羟胺衍生物的制备方法
| 专利类型 | 发明公开 | 法律事件 | 公开; 实质审查; |
| 专利有效性 | 实质审查 | 当前状态 | 实质审查 |
| 申请号 | CN202280085388.2 | 申请日 | 2022-12-23 |
| 公开(公告)号 | CN118434710A | 公开(公告)日 | 2024-08-02 |
| 申请人 | 英特维特国际股份有限公司; | 申请人类型 | 企业 |
| 发明人 | C·P·A·查塞恩格; T·达蒙; C·斯彻伊佩斯; | 第一发明人 | C·P·A·查塞恩格 |
| 权利人 | 英特维特国际股份有限公司 | 权利人类型 | 企业 |
| 当前权利人 | 英特维特国际股份有限公司 | 当前权利人类型 | 企业 |
| 省份 | 当前专利权人所在省份： | 城市 | 当前专利权人所在城市： |
| 具体地址 | 当前专利权人所在详细地址：荷兰博克斯梅尔 | 邮编 | 当前专利权人邮编： |
| 主IPC国际分类 | C07C211/27 | 所有IPC国际分类 | C07C211/27 ; C07C259/06 ; C07C271/22 ; C07D213/00 ; C07D213/36 ; C07D213/38 |
| 专利引用数量 | 0 | 专利被引用数量 | 0 |
| 专利权利要求数量 | 15 | 专利文献类型 | A |
| 专利代理机构 | 北京市金杜律师事务所 | 专利代理人 | 陈文平; |
| 摘要 | 一种制备式(I)化合物或其盐的方法，减少了 羧酸 副产物的产生。 | ||
| 权利要求 | 1.一种制备式(I)化合物 |
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| 说明书全文 | 羟胺衍生物的制备方法技术领域[0001] 制备羟胺衍生物化合物的改进方法。 背景技术[0002] 羟肟酸类抗生素是负责革兰阴性微生物中脂质A生物合成的酶的小分子抑制剂(参见Kalinin DV,Holl R.Expert Opin Ther Pat.2017Nov；27(11):1227‑1250.doi:10.1080/13543776.2017.1360282.Epub2017Aug 4.PMID:28742403)。 [0003] WO 2018/115432公开了羟肟酸类抗生素化合物，其可用于治疗动物的呼吸系统疾病，尤其是牛或猪呼吸系统疾病(BRD和SRD)。实施例1Q、1R和1S公开了制备这些化合物的方法，其中羟肟酸基团在合成的最后或倒数第二个步骤形成。 [0004] EP 3 750 881公开了表现出优异的抗细菌(尤其是抗革兰氏细菌)活性的抗生素化合物及其制备。具体而言，公开了酯中间体向相应羟肟酸终产物的转化。 [0005] Mohammad A.Alam,“Methods for Hydroxamic Acid Synthesis”,Curr Org Chem.2019；23(9):978–993公开了由酯和羧酸前体制备羟肟酸化合物的方法。 [0006] Fei等人,A,Org.Process Res.Dev.2012,16,1436‑1441公开了产生羟肟酸化合物的合成路线。在该合成中，在最后一步引入羟肟酸基团。 [0007] Ho等人,J.Org.Chem.2005,70,4873‑4875公开了向溶液以及固相酯的THF/MeOH/50％ NH2OH水溶液中加入少量固体KCN提高了它们转化为相应羟肟酸的效率。还公开了类似的羧酸作为副产物形成(见表1)。 [0008] Park等人Eur.J.Org.Chem.2013,1973–1978公开了使用钯催化剂(特别是Pd(PPh3)4)由芳基溴化物和炔羧酸合成芳基炔羧酸。 [0009] DeVasher等人,J.Org.Chem.,Vol.69,No.23,2004,pp7919‑7927公开了利用钯催化剂的芳基溴化物与苯基炔的薗头偶联(Sonogashira Coupling)。该参考文献未公开具有羟肟酸取代基的芳基溴化物的薗头偶联。 [0010] 然而，没有公开使用Pd(PPh3)4催化剂由具有羟肟酸取代基的芳基溴化物和芳基炔制备芳基炔羟肟酸酯。 [0011] 需要产生羟肟酸类抗生素的方法，同时减少相应羧酸副产物的形成。发明内容 [0012] 本发明涉及一种制备式(I)化合物 [0013] [0014] 或其盐的方法，其包括 [0015] 将式(III)化合物 [0016] [0017] 转化为式(IV)化合物 [0018] [0019] 并将式(IV)化合物与式(IX)化合物 [0020] 或其盐偶联 [0021] 以生成式(I)化合物，作为副产物产生的式(XI)化合物 [0022] [0023] 少于2％，其中 [0024] R1和R2各自独立地为氢或C1至C4烷基； [0025] R3为NH2或OH； [0026] R4为NH2或CH2‑NH‑R5； [0027] R5为氢、环丙基或被‑CH2OCH3、‑CHF2、‑CF3、3‑吡啶基或4‑吡啶基取代的‑CH2‑；和[0028] R6为‑NHC(O)OC(CH3)3或‑OC(CH3)3。 具体实施方式[0029] 通常通过在相应酯的转化的最终反应步骤之一中引入羟肟酸基团来产生羟肟酸类抗生素。这些产生羟肟酸衍生物的方法通常产生相应的羧酸作为副产物。需要对所需的羟肟酸进行进一步繁琐的纯化，以去除不需要的羧酸。本发明要求保护一种产生羟肟酸衍生物的方法，其显著减少了不合需要的羧酸副产物的产生。 [0030] 在最终阶段形成羟肟酸导致在存在3至8％羧酸的情况下分离出所需产物。 [0031] 方案C1 [0032] [0033] 参见下文的对比实施例1。 [0034] 尝试在Boc保护的中间体上形成羟肟酸产生了更大量的羧酸副产物(14‑20％)。 [0035] 方案C2 [0036] [0037] 参见下文的对比实施例2。 [0038] 在反应步骤顺序的早期引入羟肟酸减少了与终产物一起产生的羧酸的量，并且能够通过选择性结晶进行简单纯化。 [0039] 与对比实施例相反，要求保护的方法以可再生的方式产生<2％的羧酸，并且允许通过选择性结晶所需的羟肟酸衍生物而进行该副产物的简单分离。方案1显示了在反应顺序的第二步中引入羟肟酸酯基团的整个发明方法。 [0040] 方案1 [0041] [0042] 方案2显示了当R4为环丙基胺时的完整方法。 [0043] 方案2 [0044] [0046] [0047] 与羟胺反应以产生式(IV)化合物 [0048] 的步骤。 [0050] [0051] 与式(IX)化合物 [0052] 或其盐 [0053] 偶联以生成式(X)化合物 [0054] 的步骤； [0055] 以及随后再将式(X)化合物转化为 [0056] 式(I)化合物或其盐。 [0057] 在本发明的实施方案中，制备式(I)化合物的方法包括通过将式(II)化合物[0058] [0059] 与4‑溴苯甲酸反应以生成式(III)化合物的形成式(III)化合物的步骤。 [0060] 在本发明的实施方案中，制备式(I)化合物的方法包括以下步骤 [0061] a)将式(II)化合物 [0062] [0063] 与4‑溴苯甲酸反应以生成式(III)化合物 [0064] [0065] b)在存在氢氧化锂的情况下，将式(III)化合物与羟胺反应，以产生式(IV)化合物[0066] [0067] c)在存在钯催化剂、碱和任选的碘化铜的情况下，将式(IV)化合物与式(IX)化合物 [0068] 或其盐反应 [0069] 以生成式(X)化合物 [0070] 和 [0071] d)将式(X)化合物与酸反应，以生成式(I)化合物或其盐 [0072] 其中 [0073] R1和R2各自独立地为氢或C1至C4烷基； [0074] R3为NH2或OH； [0075] R4为NH2或CH2‑NH‑R5； [0076] R5为氢、环丙基或被‑CH2OCH3、‑CHF2、‑CF3、3‑吡啶基或4‑吡啶基取代的‑CH2‑；和[0077] R6为‑NHC(O)OC(CH3)3或‑OC(CH3)3。 [0078] 在本发明的实施方案中，钯催化剂是零价钯催化剂。在实施方案中，钯催化剂为Pd2(dba)3、Pd(tBu3P)2、Pd(Cy3P)2或Pd(PPh3)4，优选Pd(PPh3)4。 [0079] 在本发明的实施方案中，钯催化剂是Pd(PPh3)4。 [0080] 在本发明的实施方案中，式I化合物选自由以下各项组成的组 [0081] [0082] [0084] 本发明的另一实施方案为式(X)化合物 [0085] 或其盐 [0086] 其中 [0087] R1和R2各自独立地为氢或任选被NH2或OH取代的C1至C4烷基； [0088] R4为NH2或CH2‑NH‑R5； [0089] R5为氢、环丙基或被‑CH2OCH3、‑CHF2、‑CF3或‑吡啶取代的‑CH2‑；和[0090] R6为‑NHC(O)OC(CH3)3或‑OC(CH3)3。 [0091] 在本发明的实施方案中，式X的化合物选自由以下各项组成的组 [0092] [0093] [0094] 在本发明的实施方案中，化合物为氢溴酸盐、二氢溴酸盐、盐酸盐或二盐酸盐。 [0095] 本发明的另一实施方案是制备式(X)化合物 [0096] 或其盐的方法， [0097] 其包括在存在钯催化剂、碱和任选的碘化铜的情况下将式(IX)化合物 [0098] [0099] 与式(IV)化合物 [0100] [0101] 反应以生成式(X)化合物，并且任选地将其转化为盐， [0102] 其中 [0103] R1和R2各自独立地为氢或任选被NH2或OH取代的C1至C4烷基； [0104] R4为NH2或CH2‑NH‑R5； [0105] R5为氢、环丙基或被‑CH2OCH3、‑CHF2、‑CF3、3‑吡啶基或4‑吡啶基取代的‑CH2‑；和[0106] R6为‑NHC(O)OC(CH3)3或‑OC(CH3)3。 [0107] 在本发明的实施方案中，钯催化剂是零价钯催化剂。在实施方案中，钯催化剂为Pd2(dba)3、Pd(tBu3P)2、Pd(Cy3P)2或Pd(PPh3)4，优选Pd(PPh3)4。 [0108] 在本发明的实施方案中，钯催化剂是Pd(PPh3)4。 [0109] 本发明的另一个实施方案是式(IX)化合物 [0110] 或其盐，其中 [0111] R4为CH2‑NH‑R5或NH2； [0112] R5为氢、环丙基或被‑CH2OCH3、‑CHF2、‑CF3、3‑吡啶基或4‑吡啶基取代的‑CH2‑。 [0113] 在本发明的实施方案中，式IX的化合物选自由以下各项组成的组 [0114] [0115] 本发明的另一实施方案是制备式(IX)化合物 [0116] [0117] 或其盐的方法，其包括 [0118] a)在存在钯催化剂、碱和任选的碘化铜的情况下，将式(V)化合物 [0119] [0120] 与HC≡C‑C(CH3)2OH反应以生成式(VI)化合物 [0121] [0122] b)在存在还原剂的情况下，将式(VI)化合物与式(VII)化合物 [0123] R8‑NH2反应 [0124] 以生成式(VIII)化合物 [0125] [0126] c)将式(VI)化合物或式(VIII)化合物与KOH和K3PO4反应，以生成式(IX)化合物[0127] 其中 [0128] R4为CH2‑NH‑R5； [0129] R5为氢、环丙基或被‑CH2OCH3、‑CHF2、‑CF3、3‑吡啶基或4‑吡啶基取代的‑CH2‑； [0130] R7为C(O)H；和 [0131] R8为环丙基或被‑CH2OCH3、‑CHF2、‑CF3、3‑吡啶基或4‑吡啶基取代的‑CH2‑。 [0132] 本发明的另一实施方案为制备式(IX)化合物 [0133] [0134] 或其盐的方法，其包括 [0135] a)在存在钯催化剂、碱和任选的碘化铜的情况下，将式(V)化合物 [0136] [0137] 与HC≡C‑C(CH3)2OH反应，以生成式(VI)化合物 [0138] [0139] b)将式(VI)化合物与KOH和K3PO4反应，以生成式(IX)化合物，其中R4和R7为NH2。 [0140] 本发明的另一实施方案是式(III)化合物 [0141] 或其盐 [0142] 其中R1和R2各自独立地为氢或C1至C4烷基，并且 [0143] R6为‑NHC(O)OC(CH3)3或‑OC(CH3)3。 [0144] 在本发明的实施方案中，R1和R2为CH3，并且R6为‑NHC(O)OC(CH3)3。 [0145] 在本发明的实施方案中，R1为CH3，R2为氢，并且R6为‑‑OC(CH3)3。 [0146] 本发明的另一实施方案为式(IV)化合物 [0147] 或其盐 [0148] 其中R1和R2各自独立地为氢或C1至C4烷基，和 [0149] R6为‑NHC(O)OC(CH3)3或‑OC(CH3)3。 [0150] 在本发明的实施方案中，R1和R2为CH3，并且R6为‑NHC(O)OC(CH3)3。 [0151] 在本发明的实施方案中，R1为CH3，R2为氢，并且R6为‑‑OC(CH3)3。 [0152] 本发明的另一实施方案为式(VI)化合物 [0153] 或其盐 [0154] 其中R7为NH2。 [0155] 本发明的另一实施方案为式(VIII)化合物 [0156] 或其盐 [0157] 其中R8为环丙基或被‑CH2OCH3、‑CHF2、‑CF3、3‑吡啶基或4‑吡啶基取代的‑CH2‑。 [0158] 在本发明的实施方案中，式VIII化合物选自由以下各项组成的组 [0159] [0160] 羟肟酸‑羟肟酸是一类带有RC(O)N(OH)R'官能团的有机化合物，其中R和R'作为有机残基，并且CO作为羰基。它们是其中NH中心具有OH取代的酰胺(RC(O)NHR')。它们通常被用作金属螯合剂。 [0161] 薗头偶联反应：末端炔烃与芳基或乙烯基卤化物的这种偶联是在钯催化剂和任选的铜(I)助催化剂的作用下进行的(Rafael Chinchilla and CarmenNájera Chem.Rev.2007,107,3,874–922Publication Date:February 17,2007https://doi.org/ 10.1021/cr050992x)。 [0163] 零价钯催化剂是钯金属原子具有完整价电子层的催化剂。这类催化剂的示例为Pd2(dba)3、Pd(tBu3P)2、Pd(Cy3P)2或Pd(PPh3)4。 [0164] 另外的实施方案 [0165] 实施方案1.一种制备式(I)化合物 [0166] [0167] 或其盐的方法，其包括 [0168] 将式(III)化合物 [0169] [0170] 转化为式(IV)化合物 [0171] [0172] 并将所述式(IV)化合物与式(IX)化合物 [0173] 或其盐偶联 [0174] 以生成所述式(I)化合物，具有少于2％的作为副产物产生的式(XI)化合物[0175] [0176] 其中 [0177] R1和R2各自独立地为氢或C1至C4烷基； [0178] R3为NH2或OH； [0179] R4为NH2或CH2‑NH‑R5； [0180] R5为氢、环丙基或被‑CH2OCH3、‑CHF2、‑CF3、3‑吡啶基或4‑吡啶基取代的‑CH2‑；和[0181] R6为‑NHC(O)OC(CH3)3或‑OC(CH3)3。 [0182] 实施方案2.根据实施方案1所述的方法，其包括在存在氢氧化锂的情况下使所述式(III)化合物 [0183] [0184] 与羟胺反应以产生所述式(IV)化合物 [0185] 的步骤。 [0186] 实施方案3.根据实施方案1至2中任一项所述的方法，其包括在存在钯催化剂、碱和任选的碘化铜的情况下将所述式(IV)化合物 [0187] [0188] 与所述式(IX)化合物 [0189] [0190] 或其盐偶联以生成式(X)化合物 [0191] 的步骤； [0192] 以及随后再将所述式(X)化合物转化为 [0193] 所述式(I)化合物或其盐。 [0194] 实施方案4.根据实施方案1至3中任一项所述的方法，其包括通过将式(II)化合物[0195] [0196] 与4‑溴苯甲酸反应以生成式(III)化合物来形成所述式(III)化合物的步骤。 [0197] 实施方案5.根据实施方案1至4中任一项所述的方法，其包括以下步骤： [0198] a)将式(II)化合物 [0199] [0200] 与4‑溴苯甲酸反应以生成式(III)化合物 [0201] [0202] b)在存在氢氧化锂的情况下，将所述式(III)化合物与羟胺反应以产生式(IV)化合物 [0203] [0204] c)在存在钯催化剂、碱和任选的碘化铜的情况下，将所述式(IV)化合物与式(IX)化合物 [0205] 或其盐反应 [0206] 以生成式(X)化合物 [0207] 和 [0208] d)将所述式(X)化合物与酸反应以生成所述式(I)化合物或其盐 [0209] 其中 [0210] R1和R2各自独立地为氢或C1至C4烷基； [0211] R3为NH2或OH； [0212] R4为NH2或CH2‑NH‑R5； [0213] R5为氢、环丙基或被‑CH2OCH3、‑CHF2、‑CF3、3‑吡啶基或4‑吡啶基取代的‑CH2‑；和[0214] R6为‑NHC(O)OC(CH3)3或‑OC(CH3)3。 [0215] 实施方案6.根据实施方案3‑5中任一项所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(PPh3)4。 [0216] 实施方案7.根据实施方案1‑6中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物选自由以下组成的组 [0217] [0218] 实施方案8.根据实施方案1‑7中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物为氢溴酸盐、二氢溴酸盐、盐酸盐或二盐酸盐。 [0219] 实施方案9.式(X)化合物 [0220] 或其盐 [0221] 其中 [0222] R1和R2各自独立地为氢或任选被NH2或OH取代的C1至C4烷基； [0223] R4为NH2或CH2‑NH‑R5； [0224] R5为氢、环丙基或被‑CH2OCH3、‑CHF2、‑CF3或‑3‑吡啶基或4‑吡啶基取代的‑CH2‑；和[0225] R6为‑NHC(O)OC(CH3)3或‑OC(CH3)3。 [0226] 实施方案10.根据实施方案9所述的化合物，其中所述式X化合物选自由以下组成的组 [0227] [0228] [0229] 或其盐。 [0230] 实施方案11.根据实施方案9‑10中任一项所述的化合物，其中所述化合物为氢溴酸盐、二氢溴酸盐、盐酸盐或二盐酸盐。 [0231] 实施方案12.制备根据实施方案9‑11中任一项所述的化合物的方法，其包括在存在钯催化剂、碱和任选的碘化铜的情况下，将式(IX)化合物 [0232] 或其盐 [0233] 与式(IV)化合物 [0234] [0235] 反应，以生成式(X)化合物，并任选地将其转化为盐， [0236] 其中 [0237] R1和R2各自独立地为氢或任选被NH2或OH取代的C1至C4烷基； [0238] R4为NH2或CH2‑NH‑R5； [0239] R5为氢、环丙基或被‑CH2OCH3、‑CHF2、‑CF3、3‑吡啶基或4‑吡啶基取代的‑CH2‑；和[0240] R6为‑NHC(O)OC(CH3)3或‑OC(CH3)3。 [0241] 实施方案13.根据实施方案12所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(PPh3)4。 [0242] 实施方案14.式(IX)化合物 [0243] 或其盐，其中 [0244] R4为CH2‑NH‑R5或NH2； [0245] R5为氢、环丙基或被‑CH2OCH3、‑CHF2、‑CF3、3‑吡啶基或4‑吡啶基取代的‑CH2‑。 [0246] 实施方案15.根据实施方案14所述的化合物，其中所述式IX化合物选自由以下组成的组 [0247] [0248] 实施方案16.制备根据实施方案14或15中任一项所述的化合物或其盐的方法，其包括 [0249] a)在存在钯催化剂、碱和任选的碘化铜的情况下，将式(V)化合物 [0250] [0251] 与HC≡C‑C(CH3)2OH反应以生成式(VI)化合物 [0252] [0253] b)在存在还原剂的情况下，将式(VI)化合物与式(VII)化合物 [0254] R8‑NH2反应 [0255] 以生成式(VIII)化合物 [0256] [0257] c)将式(VI)化合物或式(VIII)化合物与KOH和K3PO4反应，以生成式(IX)化合物[0258] 其中 [0259] R4为CH2‑NH‑R5； [0260] R5为氢、环丙基或被‑CH2OCH3、‑CHF2、‑CF3、3‑吡啶基或4‑吡啶基取代的‑CH2‑； [0261] R7为C(O)H；和 [0262] R8为环丙基或被‑CH2OCH3、‑CHF2、‑CF3、3‑吡啶基或4‑吡啶基取代的‑CH2‑。 [0263] 实施方案17.制备根据实施方案14或15中任一项所述的化合物 [0264] [0265] 或其盐的方法，其包括 [0266] a)在存在钯催化剂、碱和任选的碘化铜的情况下，将式(V)化合物 [0267] [0268] 与HC≡C‑C(CH3)2OH反应，以生成式(VI)化合物 [0269] [0270] b)将式(VI)化合物与KOH和K3PO4反应，以生成式(IX)化合物， [0271] 其中R4和R7为NH2。 [0272] 实施方案18.式(III)化合物 [0273] 或其盐 [0274] 其中R1和R2各自独立地为氢或C1至C4烷基，并且 [0275] R6为‑NHC(O)OC(CH3)3或‑OC(CH3)3。 [0276] 实施方案19.根据实施方案18所述的化合物，其中R1和R2为CH3，并且R6为‑NHC(O)OC(CH3)3。 [0277] 实施方案20.根据实施方案18所述的化合物，其中R1为CH3，R2为氢，并且R6为‑‑OC(CH3)3。 [0278] 实施方案21.式(IV)化合物 [0279] 或其盐 [0280] 其中R1和R2各自独立地为氢或C1至C4烷基，和 [0281] R6为‑NHC(O)OC(CH3)3或‑OC(CH3)3。 [0282] 实施方案22.根据实施方案21所述的化合物，其中R1和R2为CH3，并且R6为‑NHC(O)OC(CH3)3。 [0283] 实施方案23.根据实施方案21所述的化合物，其中R1为CH3，R2为氢，并且R6为‑OC(CH3)3。 [0284] 实施方案24.式(VI)化合物 [0285] 或其盐 [0286] 其中R7为NH2。 [0287] 实施方案25.式(VIII)化合物 [0288] 或其盐 [0289] 其中R8为环丙基或被‑CH2OCH3、‑CHF2、‑CF3、3‑吡啶基或4‑吡啶基取代的‑CH2‑。 [0290] 实施方案26.根据实施方案25所述的化合物，其中所述式VIII化合物选自由以下各项组成的组 [0291] [0292] 实施例 [0293] HPLC方法： [0294] 方法A [0295] Agilent Technologies UHPLC/MSD 6130B Series 1290，其组成如下二元泵G7120A，包括脱气器 [0296] 孔板进样器G4226A [0297] 柱温箱G1316B [0299] 具有ESI‑源的质量检测器G6130B Quadrupole LC/MS [0300] 柱：Waters XP，2.1x 50mm Xbridge BEH C18 2.5μ，T＝40℃；洗脱液：A：含0.05％(vol./vol.)甲酸的乙腈 [0301] B：含0.05％甲酸(vol./vol.)的水； [0302] 流速：0.8mL/min； [0303] 梯度：2至100％洗脱液A1.2分钟，0.5分钟100％洗脱液A； [0304] 运行时间：2.2分钟； [0305] 检测：ESI/MS，正负离子扫描：100‑1000m/z； [0306] 254和210nm处的UV； [0307] 方法B Agilent Technologies UHPLC/MS1260Series，其组成如下二元泵G7120A，包括脱气器 [0308] 孔板进样器G4226A [0309] 柱温箱G7116B [0310] 二极管阵列检测器G7117B [0311] 具有ESI‑喷气流‑源的质量检测器G6130B Quadrupole LC/MS柱：Waters XP，2.1x 50mm Xbridge BEH C18 2.5μ，T＝40℃；洗脱液：A：含0.05％(vol./vol.)甲酸的乙腈[0312] B：含0.05％甲酸(vol./vol.)的水； [0313] 流速：0.8mL/min； [0314] 梯度：2至100％洗脱液A1.2分钟，0.5分钟100％洗脱液A； [0315] 运行时间：2.2分钟； [0316] 检测：ESI/MS，正负离子扫描：100‑1000m/z； [0317] 254和210nm处的UV； [0318] 方法C Agilent Technologies UHPLC/MS1260Series，其组成如下二元泵G4220A，包括脱气器 [0319] 孔板进样器G4226A [0320] 柱温箱G7116B [0321] 二极管阵列检测器G4212A [0322] 具有ESI/APCI‑多模式源的质量检测器G6130B Quadrupole LC/MS柱：Waters XP，2.1x 50mm Xbridge BEH C18 2.5μ，T＝40℃；洗脱液：A：含0.05％(vol./vol.)甲酸的乙腈[0323] B：含0.05％甲酸(vol./vol.)的水； [0324] 流速：0.8mL/min； [0325] 梯度：2至100％洗脱液A1.2分钟，0.5分钟100％洗脱液A； [0326] 运行时间：2.2分钟； [0327] 检测：ESI/MS，正负离子扫描：100‑1000m/z； [0328] 254和210nm处的UV； [0329] 对比实施例1：(S)‑N‑(3‑氨基‑1‑(羟基氨基)‑3‑甲基‑1‑氧代丁‑2‑基)‑4‑((4‑((环丙胺基)甲基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺的制备 [0330] [0331] 将(S)‑3‑氨基‑2‑(4‑((4‑((环丙胺基)甲基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺基)‑3‑甲基丁酸甲酯盐酸盐(1g，2.19mmol)溶解于甲醇(10mL)中。将所得溶液冷却至0℃，逐滴加入50％羟胺水溶液(1.61mL，26.3mmol)，同时保持温度低于2℃。随后分批加入氢氧化锂一水合物(0.28g，6.58mmol)，同时保持温度低于2℃。反应2小时后，让反应混合物升温至环境温度并进一步搅拌18小时。用水(40mL)稀释反应混合物，并通过减压蒸发除去挥发性物质。通过加入1M盐酸水溶液将剩余水层的pH调节至pH 8.5，并用二氯甲烷和2‑丙醇(2×50mL)的 2:1混合物提取水层。用盐水(20mL)洗涤有机层，并在8面积％相应羧酸的存在下减压浓缩，以得到所需产物(775mg，1.70mmol)，为黄色固体。 [0332] [0333] LC/MS(方法A)：Rt＝0.53min,m/z 419(所需产物)和Rt＝0.57min,m/z 404(羧酸)[0334] 对比实施例2：叔丁基(S)‑(3‑(4‑((4‑((环丙胺基)甲基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺)‑4‑(羟基氨基)‑2‑甲基‑4‑氧代丁‑2‑基)氨基甲酸酯的制备 [0335] [0336] 将(S)‑3‑((叔丁氧基羰基)氨基)‑2‑(4‑((4‑((环丙胺基)甲基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺基)‑3‑甲基丁酸甲酯(0.50g，0.96mmol)溶于甲醇(5mL)中。将所得溶液冷却至‑5℃，逐滴加入50％羟胺水溶液(0.71mL，11.55mmol)，同时保持温度低于‑2℃。加入氢氧化锂一水合物(0.081g，1.92mmol)，反应15分钟后，使反应混合物达到室温。在室温下反应19小时后，加入水(5mL)，减压蒸发除去挥发性物质。通过加入1N盐酸水溶液将含水残留物的pH调节至pH 9.5，用甲基叔丁基醚(2×20mL)提取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩，在14面积％相应羧酸的存在下，得到所需产物(500mg，0.86mmol)，为淡黄色固体。 [0337] [0338] LC/MS(方法A)：Rt＝0.82min,m/z 519(所需产物)和Rt＝0.90min,m/z 504(羧酸)[0339] 式(IX)化合物的制备 [0340] [0341] 式(IX)化合物可按照实施例1中公开的合成方法制备。如实施例1‑6中所公开的，式(IX)化合物可以作为游离碱或盐酸盐方便地分离。 [0342] 实施例1：N‑(4‑乙炔基苄基)环丙胺盐酸盐的制备 [0343] 步骤1：4‑(3‑羟基‑3‑甲基丁‑1‑炔‑1‑基)苯甲醛的制备 [0344] 向夹套玻璃反应器(2L)中加入取代的4‑溴代苯甲醛(100g，540mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(3.12g，2.70mmol)和碘化铜(I)(1.029g，5.40mmol)，并用氮气吹扫。加入干燥的四氢呋喃(1L)，将所得混合物在环境温度下搅拌。15分钟后，依次加入三乙胺(151mL，1081mmol)和2‑甲基丁‑3‑炔‑2‑醇(53.9mL，540mmol)。加入醇后，反应混合物的温度升高。 但是，混合物的温度保持在30℃以下。加入完成后，将反应混合物回流(约62℃)。反应70分钟后，将反应混合物的温度降至15℃，并将混合物通过填充有纤维素和硅藻土薄层的玻璃料漏斗过滤。用乙酸乙酯(约750mL)洗涤滤饼，并在40℃下减压干燥，得到所需化合物。将母液的体积减少至约2体积，随后用乙酸乙酯(750mL)稀释浓缩物，并用水(2×300mL)提取有机层，使有机层浓缩后分离出第二批所需产物。合并得到的所需产物(105g，530mmol)无需进一步纯化即可进入下一步。 [0345] 1H NMR(300MHz,d3‑二甲基亚砜)δ(ppm):10.0(1H,s),7.90(2H,J＝8.3Hz,bd),7.60(2H,J＝8.3Hz,bd),5.59(1H,s),1.49(6H,s)。 [0346] LC/MS(方法B)：Rt＝0.95min,m/z 230 [0347] 步骤2：4‑(4‑((环丙胺基)甲基)苯基)‑2‑甲基丁‑3‑炔‑2‑醇的制备[0348] 向夹套玻璃反应器(5L)中加入甲醇(1750mL)、4‑(3‑羟基‑3‑甲基丁‑1‑炔‑1‑基)苯甲醛(105g，530mmol)和环丙胺(44.7mL，636mmol)，并将所得混合物在环境温度下搅拌3小时。然后在分批加入硼氢化钠(14.2g，371mmol)之前，将反应混合物的温度降至5℃，以保持反应混合物的温度在5‑10℃之间。完成加入后，将反应混合物在5‑10℃之间搅拌1小时，并加入水(500mL)，同时保持温度低于10℃。然后将反应混合物通过填充有纤维素和硅藻土薄层的玻璃料漏斗过滤，并用水(60mL)和甲醇(210mL)的混合物(用于洗涤湿饼)冲洗反应器两次。向滤液中加入盐酸水溶液，同时保持温度低于10℃，直至达到pH 1。将所得混合物搅拌30分钟，使各相沉淀。收集水层，用甲苯(1L)稀释，通过加入氢氧化钠水溶液将pH调节至pH 8.5。搅拌15分钟后，让各相沉淀，收集有机层。向水层中加入氯化钠(150g)，并加入甲苯(400mL)。将所得混合物搅拌30分钟，并在分离各相之后，将第二有机层与第一有机层合并。合并的有机层用于下一步。 [0349] 1H NMR(300MHz,d3‑二甲基亚砜)δ(ppm):8.20(1H,s),7.33(4H,s),3.78(2H,s),2.14–2.07(1H,m),1.45(6H,s),0.42–0.37(2H,m),0.34–0.29(2H,m)。 [0350] LC/MS(方法B)：Rt＝0.95min,m/z 230 [0351] 步骤3：N‑(4‑乙炔基苄基)环丙烷胺盐酸盐的制备 [0352] 向夹套玻璃反应器(5L)中加入4‑(4‑((环丙胺基)甲基)苯基)‑2‑甲基丁‑3‑炔‑2‑醇(121g，527mmol)的甲苯(2500mL)溶液，并加入氢氧化钾(30g，535mmol)和磷酸三钾(112g，528mmol)。温度设定为85℃，并将反应混合物在该温度下搅拌135分钟。然后停止加热，让反应混合物在加入水(750mL)之前达到室温。将所得混合物搅拌30分钟，使各相沉淀。丢弃水层，加入1N氢氧化钠水溶液(500mL)。搅拌15分钟后，让各相沉淀，弃去水相。然后再次用水(500mL)洗涤有机层，并用甲苯(500mL)稀释。在搅拌下加入盐酸的2‑丙醇5N溶液(160mL)，同时保持温度低于25℃。在该温度下将反应混合物搅拌16小时。过滤所得悬浮液，用乙酸乙酯(500mL)和甲基叔丁基醚(500mL)冲洗湿饼。冲洗后的湿饼最终在35℃下减压干燥，以得到所需产物(79.5g，380mmol，72％收率)。 [0353] 1H NMR(300MHz,d3‑二甲基亚砜)δ(ppm):9.71(2H,s),7.61(2H,J＝8.4Hz,d),7.53(2H,J＝8.4Hz,d),4.30(1H,s),4.21(2H,s),2.66–2.56(1H,m),0.95–0.90(2H,m), 0.74–0.67(2H,m)。 [0354] LC/MS(方法B):Rt＝1.01min,m/z 172 [0355] 实施例2：N‑(4‑乙炔基苄基)‑2‑甲氧基乙‑1‑胺盐酸盐的制备 [0356] 使用合适的胺，按照实施例1中所述的一般方法制备N‑(4‑乙炔基苄基)‑2‑甲氧基乙‑1‑胺盐酸盐。分离出所需产物，为白色固体(82％收率)。 [0357] 1H NMR(300MHz,d4‑甲醇)δ(ppm):7.48–7.44(2H,m),7.41–7.38(2H,m),4.14(2H,s),3.57–3.54(2H,m),3.53(1H,s),3.31(3H,s),3.15–3.10(2H,m)。 [0358] LC/MS(方法A):Rt＝0.57min,m/z 190 [0359] 实施例3：N‑(4‑乙炔基苄基)‑1‑(吡啶‑4‑基)甲胺的制备 [0360] [0361] N‑(4‑乙炔基苄基)‑1‑(吡啶‑4‑基)甲胺的制备通过按照实施例1中所述的一般方法的步骤1和2进行，以产生2‑甲基‑4‑(4‑(((吡啶‑4‑基甲基)氨基)甲基)苯基)丁‑3‑炔‑2‑醇。步骤3的操作如下。 [0362] 步骤3：N‑(4‑乙炔基苄基)‑1‑(吡啶‑4‑基)甲胺的制备 [0363] 向夹套玻璃反应器(3L)中加入2‑甲基‑4‑(4‑(((吡啶‑4‑基甲基)氨基)甲基)苯基)丁‑3‑炔‑2‑醇(60g，213mmol)的甲苯(1300mL)溶液，并加入氢氧化钾(12g，213mmol)和磷酸三钾(45g，213mmol)。将温度设定为100℃，并将反应混合物在该温度下搅拌4小时。然后停止加热，并在加入水(350mL)之前使反应混合物达到室温。将所得混合物搅拌30分钟并过滤。让各相沉淀，并丢弃水层。依次用1N氢氧化钠水溶液(250mL)、水(2×150mL)和盐水(100mL)洗涤有机层。减压浓缩有机层最终得到所需产物(37.9g，157mmol，74％收率)。 [0364] 1H NMR(300MHz,d3‑二甲基亚砜)δ(ppm):8.49–8.47(2H,m),7.44–7.34(6H,m),4.14(1H,s),3.68(4H,s),2.90(1H,s)。 [0365] LC/MS(方法A):Rt＝0.49min,m/z 223 [0366] 实施例4：N‑(4‑乙炔基苄基)‑1‑(吡啶‑3‑基)甲胺的制备 [0367] [0368] N‑(4‑乙炔基苄基)‑1‑(吡啶‑3‑基)甲胺的制备通过按照实施例1中所述的一般方法的步骤1和2进行，以产生2‑甲基‑4‑(4‑(((吡啶‑3‑基甲基)氨基)甲基)苯基)丁‑3‑炔‑2‑醇。步骤3的操作如下。 [0369] 步骤3：N‑(4‑乙炔基苄基)‑1‑(吡啶‑3‑基)甲胺的制备 [0370] 向夹套玻璃反应器(3L)中加入2‑甲基‑4‑(4‑(((吡啶‑3‑基甲基)氨基)甲基)苯基)丁‑3‑炔‑2‑醇(60g，213mmol)的甲苯(1.2L)溶液，并加入氢氧化钾(12g，213mmol)和磷酸三钾(45g，213mmol)。设定温度以回流，并将反应混合物在该温度下搅拌3.5小时。然后停止加热，使反应混合物在加入水(350mL)之前达到室温。将所得混合物搅拌30分钟并过滤。使各相沉淀，并丢弃水层。依次用1N氢氧化钠水溶液(250mL)、水(2×125mL)和盐水(100mL)洗涤有机层。减压浓缩有机层最终得到所需产物(44g，198mmol，93％收率)。向游离碱中加入HCl，使化合物出于分析目的处理更加方便。 [0371] 从相应的盐酸盐中，1H NMR(300MHz,d3‑二甲基亚砜)δ(ppm):10.28(2H,bs),9.07(1H,J＝1.5Hz,bd),8.89(1H,J＝1.5,5.5Hz,dd),8.66(1H,J＝8.7Hz,bd),8.00–7.96(1H,m),7.63(2H,J＝8.5Hz,d),7.54(2H,J＝8.5Hz,d),4.38(2H,bs),4.24(2H,bs)。 [0372] LC/MS(方法A):Rt＝0.51min,m/z 223 [0373] 实施例5：N‑(4‑乙炔基苄基)‑2,2,2‑三氟乙‑1‑胺盐酸盐的制备 [0374] [0375] 向4‑((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲醛(7.85g，37mmol)的干燥四氢呋喃(150mL)溶液中加入2,2,2‑三氟乙‑1‑胺(2.92mL，37mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌15小时。随后，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(39.5g，186mmol)，以将反应混合物的温度保持在30℃以下。将所得悬浮液搅拌2.5小时，之后观察到原料完全转化。在剧烈搅拌下，缓慢加入水(50mL)以控制气体的释放。气体释放停止后，在剧烈搅拌下加入额外的水(100mL)、碳酸钾(41.2g，298mmol)和甲醇(200mL)。当确保完全转化为所需产物时，减压蒸发挥发性物质，并用乙酸乙酯(3×150mL)提取反应混合物。用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤合并的有机层，并浓缩至约60mL。逐滴加入盐酸的二噁烷(11mL，44.0mmol)4N溶液，并将反应混合物搅拌60分钟。过滤混合物，用乙酸乙酯(50mL)、戊烷(50mL)洗涤湿饼，并在室温下减压干燥，以得到所需产物(5.99g，23mmol，62％收率)。 [0376] 1H NMR(300MHz,d3‑甲醇)δ(ppm):7.55–7.48(4H,m),4.34(2H,s),4.02(2H,J＝9.1Hz,q),3.60(2H,s)。 [0377] LC/MS(方法A):Rt＝0.98min,m/z 214 [0378] 实施例6：N‑(4‑乙炔基苄基)‑2,2,2‑三氟乙‑1‑胺盐酸盐的制备 [0379] [0380] N‑(4‑乙炔基苄基)‑2,2,2‑三氟乙‑1‑胺盐酸盐的制备通过实施例1中描述的一般方法的步骤1至3实现。 [0381] 1H NMR(300MHz,d3‑甲醇)δ(ppm):7.62–7.52(4H,m),6.33(1H,J＝3.1,53.8Hz,tt),4.35(2H,s),3.67(1H,s),3.60(2H,J＝3.1,15.4Hz,td)。 [0382] LC/MS(方法A):Rt＝0.56min,m/z 196 [0383] 式(IV)化合物的制备 [0384] [0385] 实施例7：叔丁基(S)‑(3‑(4‑溴苯甲酰氨基)‑4‑(羟基氨基)‑2‑甲基‑4‑氧代丁‑2‑基)氨基甲酸酯的制备 [0386] [0387] 步骤1：(S)‑2‑(4‑溴苯甲酰胺基)‑3‑((叔丁氧基羰基)氨基)‑3‑甲基丁酸甲酯的制备 [0388] 向夹套玻璃反应器(2L)中加入四氢呋喃(500mL)和4‑溴苯甲酸(74.2g，365mmol)。在环境温度下，在剧烈搅拌下，向悬浮液中依次加入草酰氯(34.3mL，384mmol)和二甲基甲酰胺(0.1mL)。反应18小时后获得澄清溶液，通过反应混合物样品与丁胺的反应确保完全转化。在15分钟内将反应混合物加入(S)‑2‑氨基‑3‑((叔丁氧基羰基)氨基)‑3‑甲基丁酸甲酯(90g，365mmol)和三乙胺(102mL，731mmol)的四氢呋喃(360mL)冷却(0℃)溶液中。反应30分钟后，完全转化。用饱和碳酸氢钠水溶液(1.5L)和甲基叔丁基醚(1.5L)稀释反应混合物，并搅拌15分钟。让各相沉淀，收集有机层。用甲基叔丁基醚(500mL)提取水层；减压浓缩合并的有机层，以得到所需产物，为灰白色固体(161g，357mmol，98％收率)。 [0389] 1H NMR(300MHz,d3‑二甲基亚砜)δ(ppm):10.92(1H,bs),9.02(1H,s),8.72(1H,J＝8.3Hz,bd),7.83(2H,J＝7.8Hz,d),7.70(2H,J＝7.8Hz,d),6.70(1H,bs),4.58(1H,J＝8.3Hz,d),1.36(9H,s),1.33(6H,s)。 [0390] LC/MS(方法A):Rt＝0.51min,m/z 223 [0391] 步骤2：叔丁基(S)‑(3‑(4‑溴苯甲酰氨基)‑4‑(羟基氨基)‑2‑甲基‑4‑氧代丁‑2‑基)氨基甲酸酯的制备 [0392] 向夹套玻璃反应器(5L)中加入甲醇(800mL)和(S)‑2‑(4‑溴苯甲酰氨基)‑3‑((叔丁氧基羰基)氨基)‑3‑甲基丁酸甲酯(168g，356mmol)，并将所得溶液冷却至5℃。在搅拌下在5分钟内加入50％的羟胺水溶液(262mL，4.27mol)，同时保持混合物温度低于8℃。一次性加入氢氧化锂单水合物(60g，1.42mol)，观察到17℃的温度提高。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，之后观察到完全转化(剩余约800mL)。用水(300mL)稀释反应混合物，并在40℃下减压浓缩反应混合物，直至观察到开始沉淀。通过加入1N盐酸水溶液(约1.3L)将反应混合物的pH调节至pH 9.0并加入甲基叔丁基醚(2L)。将所得混合物搅拌15分钟，使各相沉淀。收集有机层，用甲基叔丁基醚(1L)提取水层。用饱和氯化钠水溶液(500mL)洗涤合并的有机层，并减压浓缩。将所得固体混悬于甲基叔丁基醚(800mL)中，将悬浮液加热至回流15分钟，并冷却至室温。过滤悬浮液，用二异丙基醚(650mL)冲洗湿饼，并在40℃下减压干燥，得到所需产物，为白色固体(117g，272mmol，76％收率)。 [0393] 1H NMR(300MHz,d3‑二甲基亚砜)δ(ppm):10.92(1H,bs),9.02(1H,s),8.72(1H,J＝8.3Hz,bd),7.83(2H,J＝7.8Hz,d),7.70(2H,J＝7.8Hz,d),6.70(1H,bs),4.58(1H,J＝8.3Hz,d),1.36(9H,s),1.33(6H,s)。 [0394] LC/MS(方法A):Rt＝1.00min,m/z 341/339 [0395] 实施例8：4‑溴‑N‑((2S,3R)‑3‑(叔丁氧基)‑1‑(羟基氨基)‑1‑氧代丁‑2‑基)苯甲酰胺的制备 [0396] [0397] 步骤1：N‑(4‑溴苯甲酰基)‑O‑(叔丁基)‑L‑苏糖酸甲酯的制备 [0398] 在室温下，将4‑溴苯甲酸(10g，49.7mmol)悬浮在干燥的四氢呋喃(50mL)中，并依次加入草酰氯(4.57mL，52.2mmol)和几滴DMF。生成的反应混合物变成澄清的溶液，在环境温度下搅拌8小时。在搅拌下，在15分钟内将反应混合物加入到冷却的(0℃)O‑(叔丁基)‑L‑苏糖酸甲酯盐酸盐(11.23g，49.7mmol)和三乙胺(20.8mL，149mmol)的干燥四氢呋喃(150mL)和TEA(20.80mL，149mmol)悬浮液中。反应20分钟后，减压浓缩反应混合物至约100mL。加入饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，并将混合物搅拌15分钟。 让各相沉淀，收集有机层。用甲基叔丁基醚(50mL)提取水层，用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，并减压浓缩，以得到所需粗产物，无需进一步纯化即可用于步骤2。 [0399] 步骤2：4‑溴‑N‑((2S,3R)‑3‑(叔丁氧基)‑1‑(羟基氨基)‑1‑氧代丁‑2‑基)苯甲酰胺的制备 [0400] 向夹套玻璃反应器(1L)中加入甲醇(200mL)和步骤1中获得的粗N‑(4‑溴苯甲酰基)‑O‑(叔丁基)‑L‑苏糖酸甲酯(47.2mmol)。将所得溶液冷却至5℃，缓慢加入50％的羟胺水溶液(35mL，566mmol)，然后加入氢氧化锂单水合物(7.9g，189mmol)。在环境温度下剧烈搅拌反应混合物，直至形成白色沉淀(约30分钟反应时间)。用水(250mL)稀释反应混合物，并减压浓缩(约100mL)。通过加入1M盐酸水溶液将混合物的pH调节至pH 9.0。用甲基叔丁基醚(500mL和2×100mL)提取所得悬浮液。用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤合并的有机层，并减压浓缩，以得到所需的灰白色固体产物(10.9g，29mmol，62％收率)。 [0401] 1H NMR(300MHz,d3‑二甲基亚砜)δ(ppm):10.66(1H,bs),8.94(1H,s),8.13(1H,J＝9.0Hz,bd),7.84(2H,J＝8.4Hz,d),7.69(2H,J＝8.4Hz,d),4.35(1H,J＝5.5,9.0Hz,dd),3.96(1H,J＝5.5,6.3Hz,qd),1.12(9H,s),1.08(6H,J＝6.3Hz,d)。 [0402] LC/MS(方法A):Rt＝0.94min,m/z 284/282 [0403] 式(X)化合物的制备 [0404] [0405] 实施例9：叔丁基(S)‑(3‑(4‑((4‑((环丙胺基)甲基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺基)‑4‑(羟基氨基)‑2‑甲基‑4‑氧代丁‑2‑基)氨基甲酸酯的制备 [0406] [0407] 向夹套玻璃反应器(2L)中加入无水二甲基亚砜(1.2L)。通过三个真空/氮气通气循环对溶剂进行脱气并加入叔丁基(S)‑(3‑(4‑溴苯甲酰氨基)‑4‑(羟基氨基)‑2‑甲基‑4‑氧代丁‑2‑基)氨基甲酸酯(117g，272mmol)、N‑(4‑乙炔基苄基)环丙烷胺盐酸盐(50.8g，245mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(15.7g，13.6mmol)和1,8‑二氮杂双环[5.4.0]十一‑7‑烯。将温度升至70℃，并将反应混合物在该温度下搅拌5小时。停止加热，并使温度达到室温。将反应混合物转移至更大的反应器(20L)，加入乙酸乙酯(6L)和0.5N盐酸水溶液(6L)。将混合物搅拌15分钟，并使各相沉淀。收集水层，用0.5N盐酸水溶液(1.2L)提取有机层。通过加入饱和碳酸钠水溶液(约0.5L)将合并的水层的pH设定为pH6.0，并用乙酸乙酯(6L和1.2L)提取合并的水层。用饱和碳酸氢钠水溶液(1.2L)对合并的有机层进行反萃取，用饱和氯化钠水溶液(1.2L)洗涤，并减压浓缩，以得到所需产物，为淡黄色固体(118.4g，225mmol，92％收率)。 [0408] 1H NMR(300MHz,d3‑二甲基亚砜)δ(ppm):7.92(2H,J＝8.3Hz,bd),7.64(2H,J＝8.3Hz,bd),),7.54(2H,J＝8.3Hz,bd),),7.41(2H,J＝8.3Hz,bd),4.72(1H,s),3.85(2H,s),2.18–2.14(1H,m),1.50(3H,s),1.47(9H,s),1.43(3H,s),0.52–0.49(2H,m),0.43–0.41(2H,m)。 [0409] LC/MS(方法A):Rt＝0.79min,m/z 521 [0410] 实施例10：叔丁基(S)‑(4‑(羟基氨基)‑3‑(4‑((4‑(((2‑甲氧基乙基)氨基)甲基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺基)‑2‑甲基‑4‑氧代丁‑2‑基)氨基甲酸酯的制备 [0411] [0412] 向夹套玻璃反应器(1L)中加入无水二甲亚砜(210mL)、叔丁基(S)‑(3‑(4‑溴苯甲酰氨基)‑4‑(羟基氨基)‑2‑甲基‑4‑氧代丁‑2‑基)氨基甲酸酯(20.5g，47.6mmol)、N‑(4‑乙基苄基)‑2‑甲氧基乙‑1‑胺盐酸盐(9.68g，42.9mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(2.75g，2.4mmol)、碘化铜(I)(0.90g，4.8mmol)和1,8‑二氮杂双环[5.4.0]十一‑7‑烯(25.1mL， 167mmol)。将温度升至70℃，并将反应混合物在该温度下搅拌1小时。停止加热，并使反应混合物冷却至环境温度。将混合物转移至较大的反应器(3L)，加入乙酸乙酯(800mL)和0.5N盐酸水溶液(800mL)。将混合物搅拌15分钟，并使各相沉淀。收集水层，用0.5N盐酸水溶液(400mL)提取有机层。合并的水层用乙酸乙酯(200mL)洗涤，并通过加入饱和碳酸钠水溶液将pH调至pH 6。用乙酸乙酯(2×600mL)提取水层，用饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤，并减压浓缩，以得到灰色固体。通过硅胶柱色谱(洗脱液二氯甲烷:甲醇90:10)纯化，得到所需产物，为米黄色固体(18.8g，34.8mmol，81％收率)。 [0413] LC/MS(方法A):Rt＝0.74min,m/z 539 [0414] 实施例11：叔丁基(S)‑(4‑(羟基氨基)‑2‑甲基‑4‑氧代‑3‑(4‑((4‑(((吡啶‑4‑基甲基)氨基)甲基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺基)丁‑2‑基)氨基甲酸酯的制备 [0415] [0416] 向夹套玻璃反应器(500mL)中加入无水脱气二甲基亚砜(150mL)、叔丁基(S)‑(3‑(4‑溴苯甲酰氨基)‑4‑(羟基氨基)‑2‑甲基‑4‑氧代丁‑2‑基)氨基甲酸酯(28.5g，66mmol)、N‑(4‑乙炔基苄基)‑1‑(吡啶‑4‑基)甲胺(15.5g，64mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(3.83g，3.3mmol)和1,8‑二氮杂双环[5.4.0]十一‑7‑烯(34.9mL，232mmol)。将温度升至50℃，在剧烈搅拌下于10分钟内分批加入碘化铜(I)(1.26g，6.6mmol)。添加完成后，将温度设定为70℃，并将反应混合物在低于该温度下搅拌30分钟，使其冷却至环境温度。在搅拌下将反应混合物倾倒在水(800mL)上，过滤形成的沉淀。向滤液中加入乙酸乙酯(800mL)，并将所得混合物搅拌15分钟。让各相沉淀，收集有机层。用乙酸乙酯(2×100mL)提取水层，用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤合并的有机层并减压浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱液乙酸乙酯)纯化，得到所需产物，为米黄色固体(22.7g，36.0mmol，56％收率)。 [0417] 1H NMR(300MHz,d3‑二甲基亚砜)δ(ppm):10.92(1H,bs),9.03(1H,s),8.73(1H,J＝9.0Hz,bd),8.50(2H,J＝5.9Hz,bd),7.93(2H,J＝8.2Hz,bd),7.55(2H,J＝8.2Hz,bd),7.43(2H,J＝8.2Hz,bd),7.38(2H,J＝5.9Hz,bd),6.73(1H,s),4.60(1H,J＝8.9Hz,bd), 3.72(4H,m),3.34(1H,m),2.55(3H,s),1.37(9H,bs),1.34(3H,bs),1.33(3H,bs)。 [0418] LC/MS(方法A):Rt＝0.70min,m/z 572 [0419] 实施例12：叔丁基(S)‑(4‑(羟基氨基)‑2‑甲基‑4‑氧代‑3‑(4‑((4‑(((吡啶‑3‑基甲基)氨基)甲基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺基)丁‑2‑基)氨基甲酸酯的制备 [0420] [0421] 向夹套玻璃反应器(500mL)中加入无水脱气二甲基亚砜(150mL)、叔丁基(S)‑(3‑(4‑溴苯甲酰氨基)‑4‑(羟基氨基)‑2‑甲基‑4‑氧代丁‑2‑基)氨基甲酸酯(29.5g，68.6mmol)、N‑(4‑乙炔基苄基)‑1‑(吡啶‑3‑基)甲胺(14.8g，66.5mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(3.96g，3.5mmol)和1,8‑二氮杂双环[5.4.0]十一‑7‑烯(36.2mL，240mmol)。将所得混合物的温度设定为50℃，并在搅拌下分批加入碘化铜(I)(1.31g，6.86mmol)。反应40分钟后，观察到完全转化，并使反应混合物达到室温。在搅拌下将反应混合物倾倒在水(500mL)上，并通过加入3N盐酸水溶液(约55mL)将pH设定为中性。过滤形成的沉淀，向滤液中加入乙酸乙酯(500mL)，并将混合物搅拌15分钟。让各相沉淀，收集有机层。用乙酸乙酯(2×100mL)提取水层，用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤合并的有机层，减压浓缩，以得到所需产物(36g， 59.8mmol，90％收率)。 [0422] 1H NMR(300MHz,d3‑甲醇)δ(ppm):8.55(1H,bs),8.48(1H,bs),7.93–7.87(3H,m),7.64(2H,J＝8.1Hz,bd),7.55(2H,J＝8.1Hz,bd),7.46–7.40(3H,m),4.72(1H,s),3.83(4H,bs),1.50(3H,s),1.47(9H,s),1.44(3H,s)。 [0423] LC/MS(方法A):Rt＝0.72min,m/z 572 [0424] 实施例13：叔丁基(S)‑(3‑(4‑((4‑(((2,2‑二氟乙基)氨基)甲基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺基)‑4‑(羟基氨基)‑2‑甲基‑4‑氧代丁‑2‑基)氨基甲酸酯的制备 [0425] [0426] 按照实施例9所述的一般方法制备叔丁基(S)‑(3‑(4‑((4‑(((2,2‑二氟乙基)氨基)甲基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺基)‑4‑(羟基氨基)‑2‑甲基‑4‑氧代丁‑2‑基)氨基甲酸酯。 [0427] 1H NMR(300MHz,d3‑甲醇)δ(ppm):8.55(1H,bs),8.48(1H,bs),7.93–7.87(3H,m),7.64(2H,J＝8.1Hz,bd),7.55(2H,J＝8.1Hz,bd),7.46–7.40(3H,m),4.72(1H,s),3.83(4H,bs),1.50(3H,s),1.47(9H,s),1.44(3H,s) [0428] LC/MS(方法A):Rt＝0.75min,m/z 545 [0429] 实施例14：N‑((2S,3R)‑3‑(叔丁氧基)‑1‑(羟基氨基)‑1‑氧代丁‑2‑基)‑4‑((4‑(((2,2‑三氟乙基)氨基)甲基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺的制备 [0430] [0431] N‑((2S,3R)‑3‑(叔丁氧基)‑1‑(羟基氨基)‑1‑氧代丁‑2‑基)‑4‑((4‑(((2,2‑三氟乙基)氨基)甲基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺的制备按照实施例9中所述的一般方法进行。 [0432] LC/MS(方法A):Rt＝1.07min,m/z 506 [0433] 式(I)化合物的制备 [0434] [0435] 实施例15：(S)‑N‑(3‑氨基‑1‑(羟基氨基)‑3‑甲基‑1‑氧代丁‑2‑基)‑4‑((4‑((环丙胺基)甲基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺二盐酸盐的制备 [0436] [0437] 向夹套玻璃反应器(1L)中加入乙腈(300mL)、水(50mL)和叔丁基(S)‑(3‑(4‑((4‑((环丙胺基)甲基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺基)‑4‑(羟基氨基)‑2‑甲基‑4‑氧代丁‑2‑基)氨基甲酸酯(90g，171mmol)。在25℃下，在5分钟内加入12N盐酸水溶液(141mL，1.71mol)，观察到温度提高33℃。反应3小时后，达到完全转化，并在约50℃下，在剧烈搅拌下，在20分钟内将反应混合物加入到丙酮(4.5L)中。获得悬浮液并加热回流10分钟，之后温度冷却至25℃并继续搅拌15小时。过滤出沉淀，用丙酮(100mL)洗涤，并在40℃下减压干燥，以得到所需产物，为淡黄色固体(73.7g，147mmol，收率86％)。 [0438] 1H NMR(300MHz,d3‑二甲基亚砜)δ(ppm):11.29(1H,s),9.89(1H,bs),9.24(1H,bs),8.86(1H,J＝9.3Hz,bd),8.38(3H,bs),8.10(2H,J＝8.4Hz,bd),7.71–7.62(6H,m),4.70(1H,J＝9.3Hz,bd),4.28–4.19(2H,m),2.62(1H,bs),1.38(3H,s),1.36(3H,s),0.99– 0.94(2H,m),0.74–0.67(2H,m)。 [0439] LC/MS(方法A):Rt＝0.53min,m/z 421 [0440] 实施例16：N‑((2S,3R)‑3‑羟基‑1‑(羟基氨基)‑1‑氧代丁‑2‑基)‑4‑((4‑(((2,2,2‑三氟乙基)氨基)甲基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺的制备 [0441] [0442] 将12N盐酸水溶液(10mL，120mmol)逐滴加入到N‑((2S,3R)‑3‑(叔丁氧基)‑1‑(羟基氨基)‑1‑氧代丁‑2‑基)‑4‑((4‑(((2,2,2‑三氟乙基)氨基)甲基)苯基)乙基)苯甲酰胺(3.09g，6.11mmol)的乙腈(30mL)搅拌悬浮液中。悬浮固体溶解，将所得溶液在环境温度下搅拌30分钟，之后观察到完全转化。用水(100mL)稀释反应混合物，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节至8‑9，并加入乙酸乙酯(250mL)。将所得混合物搅拌15分钟，使各相沉淀。收集有机层，用乙酸乙酯(250mL)提取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、氯化钠水溶液(100mL)洗涤合并的有机层，并减压浓缩。通过从乙酸乙酯(约100mL)中进行重结晶纯化所得的粗产物，随后用甲基叔丁基醚(20mL)洗涤湿饼，并在40℃下减压干燥。所需产物为灰白色固体(2.14g，4.76mmol，78％收率)。 [0443] 1H NMR(300MHz,d3‑二甲基亚砜)δ(ppm):10.70(1H,bs),8.87(1H,bs),8.16(1H,J＝8.7Hz,d),7.96(2H,J＝8.3Hz,d),7.66(2H,J＝8.3Hz,d),7.56(2H,J＝8.3Hz,d),7.42(2H,J＝8.3Hz,d),4.28(1H,J＝5.5,8.3Hz,dd),4.04(1H,J＝5.5,6.9Hz,qd),3.83(2H,J＝6.9Hz,bd),3.24–3.18(2H,m),3.04–2.99(2H,m),1.10(3H,J＝6.3Hz,d)。 [0444] LC/MS(方法A):Rt＝0.80min,m/z 450 [0445] 实施例17：(S)‑N‑(3‑氨基‑1‑(羟基氨基)‑3‑甲基‑1‑氧代丁‑2‑基)‑4‑((4‑(((2‑甲氧基乙基)氨基)甲基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺二盐酸盐的制备 [0446] [0447] 在环境温度下，在5分钟内将12N盐酸水溶液(55mL，666mmol)加入到叔丁基(S)‑(4‑(羟基氨基)‑3‑(4‑((4‑(((2‑甲氧基乙基)氨基)甲基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺基)‑2‑甲基‑4‑氧代丁‑2‑基)氨基甲酸酯(20g，33mmol)的乙腈(180mL)和水(20mL)的混合物的搅拌溶液中。反应3小时后，观察到完全转化。减压蒸馏除去挥发性物质，并将所得残留物稀释在二噁烷(200mL)中，冷冻干燥，以得到所需产物，为浅黄色固体(20.8g，40mmol，quant.)。 [0448] 1H NMR(300MHz,d3‑二甲基亚砜)δ(ppm):11.27(1H,s),9.51(2H,bs),8.82(1H,J＝9.0Hz,bd),8.30(3H,bs),8.09(2H,J＝8.4Hz,d),7.70–7.66(6H,m),4.70(1H,J＝9.0Hz,d),4.21–4.18(2H,m),3.65(2H,J＝5.1Hz,bt),3.30(3H,s),3.11–3.03(2H,m),1.37(3H,s),1.35(3H,s) [0449] LC/MS(方法A):Rt＝0.51min,m/z 439 [0450] 实施例18：(S)‑N‑(3‑氨基‑1‑(羟基氨基)‑3‑甲基‑1‑氧代丁‑2‑基)‑4‑((4‑(((2,2‑二氟乙基)氨基)甲基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺的制备 [0451] [0452] 按照实施例15中所述的一般方法制备(S)‑N‑(3‑氨基‑1‑(羟基氨基)‑3‑甲基‑1‑氧代丁‑2‑基)‑4‑((4‑(((2,2‑二氟乙基)氨基)甲基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺。 [0453] 1H NMR(300MHz,d3‑甲醇)δ(ppm):7.90(2H,J＝6.3Hz,d),7.63(2H,J＝6.3Hz,d),7.54(2H,J＝6.2Hz,d),7.40(2H,J＝6.2Hz,d),5.93(1H,J＝3.2,40.8Hz,tt),4.48(1H,s), 3.86(2H,s),2.92(2H,J＝3.2,11.6Hz,td),1.31(3H,s),1.22(3H,s)。 [0454] LC/MS(方法C):Rt＝7.66min,m/z 445 [0455] 实施例19：(S)‑N‑(3‑氨基‑1‑(羟基氨基)‑3‑甲基‑1‑氧代丁‑2‑基)‑4‑((4‑(((2,2,2‑三氟乙基)氨基)甲基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺的制备 [0456] [0457] (S)‑N‑(3‑氨基‑1‑(羟基氨基)‑3‑甲基‑1‑氧代丁‑2‑基)‑4‑((4‑(((2,2,2‑三氟乙基)氨基)甲基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺的制备按照实施例15所述的一般方法进行。 [0458] 1H NMR(300MHz,d3‑甲醇)δ(ppm):7.88(2H,J＝8.1Hz,d),7.59(2H,J＝8.1Hz,d),7.51(2H,J＝8.1Hz,d),7.38(2H,J＝8.1Hz,d),4.50(1H,s),3.87(2H,s),3.18(2H,J＝ 9.9Hz,q),1.31(3H,s),1.23(3H,s)。 [0459] LC/MS(方法C):Rt＝8.47min,m/z 463 |
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