| 专利类型 | 发明授权 | 法律事件 | 公开; 实质审查; 授权; 权利转移; |
| 专利有效性 | 有效专利 | 当前状态 | 授权 |
| 申请号 | CN201380013322.3 | 申请日 | 2013-01-07 |
| 公开(公告)号 | CN104159581B | 公开(公告)日 | 2017-09-01 |
| 申请人 | 阿比德治疗公司; 斯克利普斯研究所; | 申请人类型 | 企业 |
| 发明人 | 贾斯汀·S·奇萨; 谢丽尔·A·格莱斯; 托德·K·琼斯; 迈卡·J·尼普哈基斯; 杰·尹·昌; 肯尼思·M·卢姆; 本杰明·F·克拉瓦特; | 第一发明人 | 贾斯汀·S·奇萨 |
| 权利人 | 阿比德治疗公司,斯克利普斯研究所 | 权利人类型 | 企业 |
| 当前权利人 | 灵北拉荷亚研究中心公司,斯克利普斯研究所 | 当前权利人类型 | 企业 |
| 省份 | 当前专利权人所在省份： | 城市 | 当前专利权人所在城市： |
| 具体地址 | 当前专利权人所在详细地址：美国加利福尼亚州; | 邮编 | 当前专利权人邮编： |
| 主IPC国际分类 | A61K31/27 | 所有IPC国际分类 | A61K31/27 ; A61K31/325 ; C07C269/00 ; C07C271/62 ; C07C271/00 ; C07D203/20 |
| 专利引用数量 | 1 | 专利被引用数量 | 0 |
| 专利权利要求数量 | 10 | 专利文献类型 | B |
| 专利代理机构 | 北京安信方达知识产权代理有限公司 | 专利代理人 | 王思琪; 郑霞; |
| 摘要 | 本 发明 提供了可为MAGL和/或ABHD6的调节剂的化合物和组合物及其作为药剂的用途、其制备方法和包含所公开的化合物作为至少一种活性剂的药物组合物。本发明还提供了 治疗 有此需要的患者的方法，其中所述患者患有诸如 疼痛 、实体瘤癌症和/或肥胖等适应证，该方法包括施用所公开的化合物或组合物。 | ||
| 权利要求 | 1.一种由下式表示的化合物： |
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| 说明书全文 | 氨基甲酸酯化合物及其制备和使用方法[0001] 相关申请的交叉引用 [0002] 本申请要求于2012年1月6日提交的美国临时申请No.61/631,558的优先权，其由此通过引用以其整体并入。 背景技术[0003] 单酰甘油脂肪酶(MAGL)是神经系统中负责水解内源性大麻素类如2-AG(2-花生四烯酰甘油)——一种基于花生四烯酸酯的脂质——的主要酶。内源性大麻素系统调节一系 列的生理过程，包括，例如，食欲、痛觉、炎症和记忆。此外，诸如肥胖、慢性疼痛、焦虑和抑郁的病症已与内源性大麻素系统的信号活动的调节相关联。 [0004] 例如，MAGL调节化合物可用于刺激2-AG介导的信号活动，以及与这类信号活动相关的病症，包括疼痛、炎症、代谢性疾病等。 [0005] 然而，MAGL调节化合物迄今为止通常缺乏广泛用作体内药学上可接受的药剂、特别是相对于脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)——一种主要的N-花生四烯酰乙醇酰胺(AEA)水解 酶——具有选择性的药剂所需的选择性。FAAH的遗传学或药理学破坏可导致一种或多种大 麻素依赖性行为影响，例如，炎症、焦虑、抑郁或痛觉的减弱。 [0006] 此外，近来已经发现，MAGL及其游离脂肪酸产物在侵袭性癌细胞和原发性肿瘤(它在其中调节促进癌细胞迁移和肿瘤生长的脂肪酸网络)中得到上调。因此，MAGL的新的选择性抑制剂在癌症的治疗中可能是有用的。 [0007] 丝氨酸水解酶α-β-水解酶结构域6(ABHD6)是另一种脂质介质，并且还可控制2-AG在大麻素受体处的累积和功效。ABHD6可以是2-AG信号传导的限速步骤，并因此是内源性大麻素信号系统的成员。因此，单独地或与MAGL和/或另一种丝氨酸水解酶一起，ABHD6还可为大麻素依赖性病症的有用靶标。发明内容 [0008] 本发明提供了例如可为MAGL和/或ABHD6的调节剂的化合物和组合物，及其作为药剂的用途，其制备方法，以及包含所公开的化合物作为至少一种活性成分的药物组合物。本发明还提供了所公开的化合物作为药物的用途和/或在制备用于抑制温血动物例如人的 MAGL和/或ABHD6活性的药物中的用途。 [0009] 在一个实施方案中，本文提供了由式I表示的化合物： [0010] [0011] 或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯或前药，其中R1、R2、T和X如本文所定义。 [0012] 本发明还提供了通过施用所公开的化合物治疗诸如疼痛、实体瘤癌症或肥胖等适应证的方法。还提供了包含至少一种所公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合 物。 [0013] 发明详述 [0014] 本发明至少部分地涉及MAGL和/或ABHD6调节剂或抑制剂。例如，本文提供了能够抑制MAGL和/或ABHD6的化合物。 [0015] 现将更加具体地描述本发明的特征和其他细节。在进一步描述之前，将在本说明书、实施例和所附权利要求书中使用的某些术语汇集于此。应根据本公开内容的其余部分 并且如本领域技术人员所理解的那样来理解这些定义。除非另有定义，本文中使用的所有 技术和科学术语均具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。 [0016] 定义 [0017] “治疗”包括导致状况、疾病、病症等的改善的任何效果，例如，减轻、减少、调节或消除。 [0018] 如本文所使用的术语“烯基”指具有至少一个碳-碳双键的不饱和的直链或支链烃。示例性的烯基包括但不限于2-6或3-4个碳原子的直链或支链基团，在本文中分别被称 为C2-6烯基和C3-4烯基。示例性的烯基包括但不限于乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基等。 [0019] 如本文所使用的术语“烷氧基”指与氧连接的直链或支链烷基(烷基-O-)。示例性的烷氧基包括但不限于1-6或2-6个碳原子的烷氧基，在本文中分别被称为C1-6烷氧基和C2-6烷氧基。示例性的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。 [0020] 如本文所使用的术语“烷氧基烷基”指与连接至第二直链或支链烷基的氧连接的直链或支链烷基(烷基-O-烷基-)。示例性的烷氧基烷基包括但不限于其中各个烷基独立地 含有1-6个碳原子的烷氧基烷基，在本文中被称为C1-6烷氧基-C1-6烷基。示例性的烷氧基烷基包括但不限于甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、乙氧基甲基、2-异丙氧基乙基等。 [0021] 如本文所使用的术语“烷氧基羰基”指与连接至羰基的氧连接的直链或支链烷基(烷基-O-C(O)-)。示例性的烷氧基羰基包括但不限于1-6个碳原子的烷氧基羰基，在本文中被称为C1-6烷氧基羰基。示例性的烷氧基羰基包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。 [0022] 本文中使用的术语“烯氧基”指与氧连接的直链或支链烯基(烯基-O-)。示例性的烯氧基包括但不限于具有3-6个碳原子的烯基的基团，在本文中被称为C3-6烯氧基。示例性的“烯氧基”包括但不限于烯丙氧基、丁烯氧基等。 [0023] 本文中使用的术语“炔氧基”指与氧连接的直链或支链炔基(炔基-O)。示例性的炔氧基包括但不限于具有3-6个碳原子的炔基的基团，在本文中被称为C3-6炔氧基。示例性的炔氧基包括但不限于丙炔氧基、丁炔氧基等。 [0024] 如本文所使用的术语“烷基”指饱和的直链或支链烃。示例性的烷基包括但不限于1-6、1-4或1-3个碳原子的直链或支链烃，在本文中分别被称为C1-6烷基、C1-4烷基和C1-3烷基。示例性的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-2-丁基、 2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基- 2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。 [0025] 如本文所使用的术语“烷基羰基”指与羰基连接的直链或支链烷基(烷基-C(O)-)。示例性的烷基羰基包括但不限于1-6个原子的烷基羰基，在本文中被称为C1-6烷基羰基。示例性的烷基羰基包括但不限于乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基等。 [0026] 如本文所使用的术语“炔基”指具有至少一个碳-碳三键的不饱和的直链或支链烃。示例性的炔基包括但不限于2-6或3-6个碳原子的直链或支链基团，在本文中分别被称 为C2-6炔基和C3-6炔基。示例性的炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基等。 [0027] 如本文所使用的术语“芳基”指具有3-14个碳原子且具有一个或两个芳环的单环或双环的碳环环系，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。 [0028] 如本文所使用的术语“羰基”指基团-C(O)-。 [0029] 如本文所使用的术语“氰基”指基团-CN。 [0030] 如本文所使用的术语“环烷氧基”指与氧连接的环烷基(环烷基-O-)。示例性的环烷氧基包括但不限于3-7个碳原子的环烷氧基，在本文中被称为C3-7环烷氧基。示例性的环烷氧基包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环己氧基等。 [0031] 如本文所使用的术语“环烷基”或“碳环基”指例如3-7、3-6或4-6个碳的饱和或部分不饱和的烃基，在本文中例如分别被称为C3-7环烷基或C4-6环烷基。示例性的环烷基包括但不限于环己基、环戊基、环戊烯基、环丁基或环丙基。 [0032] 如本文所使用的术语“卤代”或“卤素”指F、Cl、Br或I。 [0033] 如本文所使用的术语“杂芳基”或“杂芳族基团”指含有一个或多个杂原子例如1-3个杂原子如氮、氧和硫的单环芳族5-6元环系。在可能的情况下，所述杂芳基环可通过碳或氮连接至相邻的基团。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、噁二唑、异噻唑、异噁唑、咪唑、吲唑、吡唑、喹啉、三唑、吡啶或嘧啶等。 [0034] 术语“杂环基”或“杂环基团”是本领域公认的，并指饱和或部分不饱和的4-7元环结构或8-10元二环或螺环结构，其环结构包含1-3个杂原子，如氮、氧和硫。在可能的情况下，杂环基环可通过碳或氮连接到相邻的基团。杂环可稠合至一个或多个芳基或部分不饱和的或饱和的环。杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷、苯并二氧杂环戊烯、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪二氢苯并呋喃、二氢呋喃、二氢异苯并呋喃、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶、二氢吲哚、吗啉、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷、氧杂环丁烷、2,3-二氢苯并呋喃、哌嗪、哌啶、吡咯烷、四氢呋喃、四氢吡喃、硫代吗啉等。 [0035] 如本文所使用的术语“杂环氧基”指与氧连接的杂环基(杂环基-O-)。 [0036] 如本文所使用的术语“杂芳氧基”指与氧连接的杂芳基(杂芳基-O-)。 [0037] 如本文所使用的术语“羟基”指基团-OH。 [0038] 如本文所使用的术语“氧代”指基团＝O。 [0039] “药学上或药理学上可接受的”包括当适当地施用于动物或人时，不产生不良反应、变态反应或其他不利反应的分子实体和组合物。对于人体施用，制剂应符合如FDA生物制品标准办公室(FDA Office of Biologics standards)所要求的无菌、致热原性以及一 般的安全性和纯度标准。 [0040] 如本文所使用的术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”指与药物施用相容的任何及所有的溶剂、分散介质、包衣、等渗和吸收延迟剂等。这些介质和药剂用于药学活性物质的用途是本领域公知的。该组合物还可含有其他提供补充的、额外的或增强的治疗功能的活性化合物。 [0041] 如本文所使用的术语“药物组合物”指这样的组合物：其包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的至少一种如本文所公开的化合物。 [0042] “个体”、“患者”或“受试者”可互换使用，并且包括任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其他啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，且最优选人。公开的化合物可施用于哺乳动物，如人，但也可施用于其他哺乳动物如需要兽医治疗的动物，例如，家养动物(如狗、猫等)、农场动物(例如，牛、羊、猪、马等)和实验动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。“调节”包括拮抗作用(例如，抑制)、激动作用、部分拮抗作用和/或部分激动作用。 [0043] 在本说明书中，术语“治疗有效量”指将引起研究人员、兽医、医师或其他临床医生所寻求的组织、系统或动物(例如，哺乳动物或人)的生物或医学反应的本发明化合物的量。本发明的化合物以治疗有效量进行施用来治疗疾病。或者，化合物的治疗有效量为达到期 望的治疗和/或预防效果所需要的量。 [0044] 如本文所使用的术语“药学上可接受的盐”指可存在于在组合物中使用的化合物中的酸性或碱性基团的盐。包括在本发明组合物中、在性质上为碱性的化合物能够与各种 无机和有机酸形成很多种盐。可用于制备这类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸 是形成无毒的酸加成盐的那些酸，该盐例如是，含有药理学上可接受的阴离子的盐，包括但不限于苹果酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐(glucaronate)、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸 盐))。包括在本发明组合物中、在性质上为酸性的化合物能够与各种药理学上可接受的阳 离子形成碱盐。这类盐的实例包括碱金属化物或碱土金属盐，特别是钙、镁、钠、锂、锌、钾和铁盐。包括在本发明组合物中、包含碱性或酸性部分的化合物也可与各种氨基酸形成药学 上可接受的盐。本发明的化合物可同时含有酸性和碱性基团；例如，一个氨基和一个羧酸基团。在这种情况下，该化合物可作为酸加成盐、两性离子或碱盐存在。 [0045] 本发明的化合物可含有一个或多个手性中心，并因此作为立体异构体存在。当在本文中使用时，术语“立体异构体”由所有的对映异构体或非对映异构体组成。这些化合物可根据立体源碳原子周围的取代基的构型用符号“(+)”、“(-)”、“R”或“S”来命名，但本领域技术人员将认识到结构可隐含指示手性中心。本发明包括这些化合物的各种立体异构体及 其混合物。对映异构体或非对映异构体的混合物在命名法中可被指定为“(±)”，但本领域技术人员将认识到结构可隐含指示手性中心。 [0046] 本发明的化合物可含有一个或多个双键，并因此作为由碳-碳双键周围的取代基的排列或环烷基或杂环周围的取代基的排列所产生的几何异构体存在。符号 表示键，其 可为如本文所述的单、双或三键。碳-碳双键周围的取代基被命名为处于“Z”或“E”构型，其中按照IUPAC标准使用术语“Z”和“E”。除非另外指明，描述双键的结构同时包括“E”和“Z”异构体。非此即彼地，碳-碳双键周围的取代基可称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示在双键的同一侧的取代基，而“反式”表示在双键的相对侧的取代基。 [0047] 所涉及的化合物的各个对映异构体和非对映异构体可从含有非对称或立体源中心的市售原材料合成地制备，或通过制备外消旋混合物并随后进行本领域普通技术人员公 知的拆分方法来制备。这些拆分方法由以下例示：(1)将对映异构体的混合物附接至手性助剂，通过重结晶或色谱法对得到的非对映体的混合物进行分离，并从助剂中释放光学纯的 产物，(2)采用旋光性拆分剂形成盐，(3)在手性液相色谱柱上直接分离光学对映异构体的 混合物，或(4)使用立体选择性化学或酶试剂进行动力学拆分。也可通过公知的方法，例如手性液相色谱法或使化合物在手性溶剂中结晶来将外消旋混合物拆分成其组分对映异构 体。立体选择性合成是本领域公知的，这是一种化学或酶促反应，其中在新的立构中心的形成过程中或在预先存在的立构中心的转变过程中，单个反应物形成立体异构体的不相等的 混合物。立体选择性合成包括对映和非对映选择性转变，并且可能涉及使用手性助剂。举例而言，参见Carreira和Kvaerno,Classics in Stereoselective Synthesis,Wiley-VCH: Weinheim,2009。 [0048] 本文所公开的化合物可与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等以溶剂化和非溶剂化形式存在，并且意在使本发明涵盖溶剂化和非溶剂化这两种形式。在一个实施方案中，所述化合物是无定形的。在一个实施方案中，所述化合物是单一的多晶型物。在另一个实施方案中，所述化合物是多晶型物的混合物。在另一个实施方案中，所述化合物处于结晶形式。 [0049] 本发明还涵盖同位素标记的如本文所公开的化合物，它们与本文所列举的那些化合物相同，不同之处在于一个或多个原子被具有不同于大自然中通常所发现的原子质量或 质量数的原子质量或质量数的原子所替代。可掺入本发明的化合物中的同位素的实例分别 包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和 36Cl。例如，本发明的化合物可具有被氘替代的一个或多个H原子。 [0050] 公开的某些同位素标记的化合物(例如，用3H和14C标记的那些化合物)在化合物和/或底物组织分布分析中是有用的。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素是特别优选的，因为它们易于制备和检测。此外，用较重的同位素例如氘(即，2H)替代可产生由较高的代谢稳定性(例如，延长的体内半衰期或降低的剂量需求)所带来的某些治疗优势，并因此在一些情 况下可以是优选的。本发明的同位素标记的化合物通常可按照以下与本文实施例中公开的 那些相类似的程序，通过用同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂来制备。 [0051] 术语“前药”指在体内转变以产生所公开的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的化合物。该转变可通过各种机制(例如通过酯酶、酰胺酶、磷酸酶、氧化和或还原性代谢)在各个位置(如在肠腔内或在肠、血液或肝脏的转运时)发生。前药是本领域公知的(例如，参见Rautio,Kumpulainen等,Nature Reviews Drug Discovery 2008,7,255)。例如，如果本发明的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物含有羧酸官能团，则前药可包括通过用诸如(C1-8)烷基、(C2-12)烷基羰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷基羰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷基羰氧基)-乙 基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰 基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆内酯基(crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C1-2)烷基氨基(C2-3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-2)烷基、N,N-二(C1-2)烷基氨基甲酰基-(C1-2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗啉基(C2-3)烷基的基团替代酸基团的氢原子而形成的酯。 [0052] 类似地，如果本发明的化合物含有醇官能团，则前药可通过用诸如(C1-6)烷基羰氧基甲基、1-((C1-6)烷基羰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6)烷基羰氧基)乙基(C1-6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-6)烷氧基羰基氨基甲基、丁二酰基(succinoyl)、(C1-6)烷基羰基、α-氨基(C1-4)烷基羰基、芳基烷基羰基和α-氨基烷基羰基或α-氨基烷基羰基-α-氨基烷基羰基的基团替代醇基团中的氢原子而形成，其中每个α-氨基烷基羰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(通过去除碳水化合物的半缩醛形式的羟基而产生的基团)。 [0053] I.氨基甲酸酯化合物 [0054] 在某些实施方案中，本发明提供诸如由式I所表示的那些的化合物： [0055] [0056] 及其药学上可接受的盐或立体异构体； [0057] 其中X在每次出现时独立地选自H、F、Cl或Br；其中至少三个出现的X为F； [0058] T为CX3或 [0059] V为O或NRa； [0060] RV选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-6环烷基、苯基、杂芳基和杂环基，或当Ra和Rv与它们所连接的氮一起出现时，形成可具有另外的选自O、S或N的杂原子的4-6元杂环；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、苯基、杂环和杂环基任选地被独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、氰基、苯基的一个、两个或三个部分所取代；且其中 [0061] a) [0062] R1为–L1-R6； [0063] R2为H或C1-C6烷基； [0064] L1为C1-C6亚烷基或键； [0065] R6选自苯基、萘基、单环或双环杂芳基、以及单环或双环杂环，其中杂环或杂芳基具有独立地选自O、S或N的1、2或3个杂原子；且R6任选地被独立地选自下组的一个、两个、三个或四个部分所取代：卤素、苯基(任选地被独立地选自Rc的一个、两个或三个部分所取代)、苯氧基(任选地被独立地选自Rc的一个、两个或三个部分所取代)、苯胺基(任选地在碳上被独立地选自Rc的一个、两个或三个部分所取代)、羟基、氰基、C1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、RaRbN-、RaRbN-SO2-、RaRbN-C(O)-、C1-6烷基-C(O)NRa-、Ra-S(O)w-、Ra-S(O)w-NRb-(其中w为0、1或2)、杂芳基(任选地被独立地选自Rc的一个、两个或三个部分所取代)或杂芳氧基； [0066] 或 [0067] b) [0068] R1和R2与它们所连接的氮一起形成选自下组的部分： [0069] 4-7元杂环A；或 [0070] 具有另外的氮的4-7元杂环B； [0071] 其中环A的一个碳具有由下式表示的取代基： [0072] [0073] L2为C1-C6亚烷基或C1-C6亚烷基-NRa-； [0074] R3和R5各自独立地选自苯基、萘基、单环或双环杂芳基和单环或双环杂环，其中杂环或杂芳基具有独立地选自O、S或N的1、2或3个杂原子；且其中R3和R5可独立且任选地被各自独立地选自Rg的一个、两个、三个或四个部分所取代； [0075] R4选自H、卤素、羟基、氰基或C1-C5烷氧基； [0076] A任选地在另一个碳上被各自独立地选自Rd的一个、两个、三个或四个取代基所取代； [0077] 环B的另外的氮具有由下式表示的取代基： [0078] [0079] L3选自：键、C1-C6亚烷基、-C(O)-、C1-C6亚烷基-C(O)-、C(O)-C1-C6亚烷基-、NRa-C(O)-C1-C6亚烷基-、C1-C6亚烷基-O-C(O)-、-S(O)w-和C1-C6亚烷基-S(O)w-，其中w为0、1或2，7 且其中C1-C6亚烷基任选地被选自：卤素、羟基、氰基和另外的R 的一个或两个取代基所取代，其中当L3为-S(O)w-时，R7不为H； [0080] R7选自：H、苯基、萘基、单环或双环杂芳基和单环或双环杂环基，其中杂芳基或杂环基具有独立地选自O、S或N的1、2或3个杂原子；其中R7任选地被各自独立地选自Rh的一个、两个、三个或四个部分所取代； [0081] B任选地在一个或多个碳上被各自独立地选自Rd的一个、两个、三个或四个部分所取代； [0082] Ra和Rb在每次出现时可独立地选自氢和C1-3烷基；其中C1-3烷基可任选地被选自卤素、氰基、氧代、羟基、杂环和苯基的一个或多个取代基所取代； [0083] 或者，当Ra和Rb与它们所连接的氮一起出现时，形成可具有选自O、S或N的另外的杂原子的4-6元杂环或9-10元双环杂环或螺环；其中4-6元杂环或9-10元双环杂环或螺环可任选地被选自卤素、氰基、氧代、C1-6烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或2)、羟基、-NH2、-NH-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基和NH-C(O)-C1-6烷基的一个或多个取代基所取代； [0084] Rc选自卤素、氰基、羟基、硝基、C1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C2-6烯基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)、C2-6炔基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)、C3-6环烷基、C1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)、RaRbN-、RaRbN-SO2-、RaRbN-C(O)-、Ra-C(O)-NRa-、Ra-C(O)-、Ra-S(O)w-NRb-(其中w为0、1或2)a或R-S(O)w-(其中w为0、1或2)。 [0085] Rd选自：C1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素或羟基所取代)或RaRbN-C(O)-； [0086] Rg选自：卤素、苯基、苯氧基、苯胺基、羟基、氰基、C1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C3-6环烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C2-6烯基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C2-6炔基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、Ra-C(O)NRa-、RaRbN-、RaRbN-SO2-、Ra-S(O)w-(其中w为0、1或2)、Ra-SO2-NRb-、RaRbN-C(O)-、杂环(任选地被各自独立地选自Rc的一个、两个或三个部分所取代，且通过碳或杂原子连接至R3或R5)或杂芳基(任选地被各自独立地选自Rc的一个、两个或三个部分所取代，且通过碳或杂原子连接至R3或R5)，或者两个相邻的Rg基团可与它们所连接的碳一起形成5元或6元杂环或杂芳基环，该5元或6元杂环或杂芳基环任选地被选自F或Cl的0、1或2个卤素所取代且可具有选自O、S或N的一个或两个另外的杂原子； [0087] Rh选自：卤素、苯基(任选地被各自独立地选自Rc的一个、两个或三个部分所取代)、苯氧基(任选地被各自独立地选自Rc的一个、两个或三个部分所取代)、羟基、氰基、C1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C2-6烯基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C2-6炔基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取a b a代)、C1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、R R N-、R -C(O)NRa-、RaRbN-SO2-、RaRbN-C(O)-、Ra-S(O)w-(其中w为0、1或2)、Ra-SO2-NRb-、杂芳基(任选地被各自独立地选自Rc的一个、两个或三个部分所取代，且通过碳或杂原子连接至R7)、杂环(任选地被各自独立地选自Rc的一个、两个或三个部分所取代，且通过碳或杂原子连接至R7)或c h 杂芳氧基(任选地被各自独立地选自R的一个、两个或三个部分所取代)，或者两个相邻的R 基团可与它们所连接的碳一起形成5元或6元杂环或杂芳基环，该5元或6元杂环或杂芳基环 任选地被选自F或Cl的0、1或2个卤素所取代且可具有选自O、S或N的一个或两个另外的杂原子。 [0088] 在一些实施方案中，T为CX3，和/或RV选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基和苯基。例如，本文涉及式I所示的化合物，其中至少一个、两个或三个出现的X为卤素，例如，其中至少两个出现的X为卤素，或者三个出现的X为卤素，例如，其中对于至少一次、两次或三次，或至少一次出现，X为氟。在一些实施方案中，例如，式I可由下式表示： [0089] [0090] 其中R1和R2如上所提供；例如，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成4-7元杂环，例如，具有可如本文所述被取代的另外的氮的如上所述的环B。 [0091] 在另一个实施方案中，所提供的化合物由下式表示： [0092] 其中： [0093] R2为H或C1-C3烷基； [0094] L1为–CH2-或–CH2-CH2-；且 [0095] R6选自苯基、萘基、茚满基、苯并二氧杂环戊烯、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并咪唑、苯并三唑、噁二唑、吲唑、异噁唑、喹啉、异喹啉、吡啶、吡嗪、嘧啶、噻吩基、噻唑、苯并噻吩、吲哚、苯并噻二唑、吡唑或3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪，其中R6可任选地被各自独立地选自下组的一个、两个、三个或四个部分所取代：卤素、苯基(任选地被卤素、氰基、甲基或CF3取代)、苯氧基、羟基、氰基、C1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素或羟基所取代)、C1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素或羟基所取代)、RaRbN-、RaRbN-SO2-、Ra-S(O)w-(其中w为0、1或2)、Ra-S(O)w-NRb-(其中w为0、1或2)、RaRbN-C(O)-、C1-6烷基-C(O)NRa-、杂芳基(任选地被C1-6烷基所取代)或杂芳氧基。 [0096] 例如，R6可为，例如，任选地被卤素、氰基、羟基、甲氧基、吡啶(任选地被甲基取代)、苯基或苯氧基所取代的苯基。例如，R6可由以下中的一个所表示： [0097] [0098] 和/或R2为甲基或乙基。在某些实施方案中，L1可为–CH2-。 [0099] 在一些实施方案中，R6选自： [0100]如上所述，各R6部分任选地在游离碳上被取代。 [0101] 在其他实施方案中，R1和R2与它们所连接的氮一起形成4-7元杂环A，其中环A的一个碳具有由下式表示的取代基： [0102] 其中R3、R4、R5如上所述。例如，所涉及的化合物可由下式表示： [0103] 例如，其中R3和R5如上所述，或者例如，各自独立地选自： [0104](如上所述， 各个部分任选地在游离碳上被取代)；且 [0105] p为0、1、2、3或4； [0106] Rd选自：H、C1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素或羟基所取代)或RaRbN-C(O)-； [0107] 在一些实施方案中，式I或IIa的R4可选自H、羟基和甲氧基。在另外的或其他的实施方案中，R1和R2与它们所连接的氮一起形成具有另外的氮的4-7元杂环B(其中，如上所述，环B可在碳和/或氮上被取代)。 [0108] 本文还涉及由下式表示的化合物： [0109] [0110] 及其药学上可接受的盐和立体异构体； [0111] 其中p为0、1或2； [0112] T选自–C(O)-O-甲基、–C(O)-O-乙基、–C(O)-O-异丙基、-C(O)-O-叔丁基、–C(O)-O-苄基和–C(O)-O-苯基和CX3，其中X在每次出现时为H或卤素(例如，F)； [0113] L3如上所提供，例如，其中L3为–CH(苯基)-、–CH(杂芳基)-或–CH(杂环)-，或者例3 如，L选自键、C1-C3亚烷基(或者例如，C1-C2亚烷基或–CH2-)、-C(O)-、-CH-C(O)-NH、-S(O)w-(例如，-S(O)2-)和C1-C6亚烷基-S(O)w-如C1-C2亚烷基-S(O)w-)，其中，w为0、1或2，且其中C1-C3亚烷基(或者例如，-CH2-)，例如任选地被选自下组的取代基所取代：苯基、联苯基、苯氧基苯基(各自任选地被卤素、C1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素或羟基所取代)、具有独d 立地选自O、S或N的1、2或3个杂原子的单环或双环杂芳基所取代)；R如上所提供，且 [0114] R7选自苯基、联苯基、苯氧基苯基、单环或双环杂芳基或单环或双环杂环，其中杂芳基或杂环具有独立地选自O、S或N的1、2或3个杂原子；其中R7任选地被选自下组的一个、两个、三个或四个取代基所取代：卤素、氰基、苯基(任选地被选自卤素、甲基、乙基、丙基、叔丁基、氰基或CF3的一个、两个或三个取代基所取代)、苯氧基、羟基、氰基、C1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素或羟基所取代)、C1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)、RaRbN-、RaRbN-SO2-、Ra-S(O)w-NRb-(其中w为0、1或2)、RaRbN-C(O)-、C1-6烷基-C(O)NRa-、杂芳基(任选地被各自选自C1-6烷基或卤素的一个或两个取代基所取代)或杂芳氧基(任选地被各自选自C1-6烷基或卤素的一个或两个取代基所取代)。 [0115] 在某些实施方案中，L3可为(例如，式I或III的)–CH-R10，其中R10选自苯基、萘基、茚满基、苯并二氧杂环戊烯、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并咪唑、苯并三唑、噁二唑、吲唑、异噁唑、喹啉、异喹啉、吡啶、吡嗪、嘧啶、噻吩基、噻唑、苯并噻吩、吲哚、苯并噻二唑、吡唑或3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪，其中R10可任选地被各自独立地选自下组的基团的一个、两个或三个部分所取代：卤素、苯基(任选地被卤素、氰基、甲基、甲氧基或CF3所取代)、苯氧基(任选地被卤素、氰基、甲基或CF3所取代)、羟基、氰基、C1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素或羟基所取代)、C1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、RaRbN-、RaRbN-SO2-、Ra-S(O)w-NRb-(其中w为0、1或2)、RaRbN-C(O)-、C1-6烷基-C(O)NRa-、杂芳3 基(任选地被C1-6烷基所取代)或杂芳氧基。在其他实施方案中，L 选自键、–CH2-、-S(O)2-或–C(O)-。 [0116] 例如，在某些实施方案中，式I或III的R7和/或R10可选自： [0117]其中，如 上所述，上述各个部分可任选地在游离碳上被独立地选自Rh的一个、两个、三个或四个取代基所取代。 [0118] 在其他实施方案中，式I或III的R7和/或R10(或式II的R3和/或R5)可选自： [0119] [0120] 其中 [0121] Re选自：H、苯基(任选地被各自独立地选自卤素、C1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)和C1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)的一个、两个或三个取代基所取代)和C1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)； [0122] Ri和Rj可独立地选自：H、CH3、C2-6烷基(任选地被独立地选自Rc的一个、两个或三个部分所取代))、苯基(任选地被独立地选自Rc的一个、两个或三个部分所取代)和C3-6环烷基(任选地被独立地选自Rc的一个、两个或三个部分所取代)，其中Rc如上所述。应理解，如上所述，上述各个部分也可任选地在游离碳(如果存在)上被独立地选自Rh的一个、两个、三个或四个取代基所取代。 [0123] 在某些实施方案中，R7可选自苯基、萘基、茚满基、吲唑、异噁唑、喹啉、异喹啉、吡啶、吡嗪、嘧啶、噻吩基、噻唑、苯并噻吩、吲哚、苯并噻二唑、吡唑或3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪，且R7可任选地被选自下组的一个、两个、三个或四个取代基所取代：卤素、苯基(任选地被选自卤素、甲基、乙基、丙基、叔丁基、氰基或CF3的一个、两个或三个取代基所取代)、苯氧基、羟基、氰基、C1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素或羟基所取代)、C1-6烷氧基、RaRbN-、RaRbN-SO2-、Ra-S(O)w-NRb-(其中w为0、1或2)、RaRbN-C(O)-、C1-6烷基-C(O)NRa-、杂环(任选地被C1-6烷基所取代)、杂芳基(任选地被C1-6烷基所取代)或杂芳氧基。 [0124] 本文还涉及由下式表示的化合物： [0125] [0126] 其中： [0127] p为0、1、2、3或4； [0128] Rd在每次出现时独立地选自：H、C1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)和RaRbN-C(O)-； [0129] L3选自：键、C1-C6亚烷基、-C(O)-、C1-C6亚烷基-C(O)-、C1-C6亚烷基-O-C(O)-、NRa-C(O)-C1-C6亚烷基-、-S(O)w-和C1-C6亚烷基-S(O)w-，其中w为0、1或2，且其中C1-C6亚烷基任选地被选自卤素、羟基、氰基和另外的R7的一个或两个取代基所取代； [0130] R7选自：H、苯基、萘基、单环或双环杂芳基或单环或双环杂环，其中杂芳基或杂环具有独立地选自O、S或N的1、2或3个杂原子；其中R7任选地被独立地选自下组的一个、两个、三个或四个部分所取代：卤素、苯基(任选地被各自独立地选自Rc的一个、两个或三个部分c所取代)、苯氧基(任选地被各自独立地选自R 的一个、两个或三个部分所取代)、羟基、氰基、C1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C2-6烯基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、RaRbN-、Ra-C(O)NRa-、RaRbN-SO2-、RaRbN-C(O)-、Ra-S(O)w-(其中w为0、1或a b c 2)、R-S(O)w-NR-(其中w为0、1或2)、杂芳基(任选地被各自独立地选自R的一个、两个或三个部分所取代)或杂芳氧基(任选地被各自独立地选自Rc的一个、两个或三个部分所取代)； [0131] Ra和Rb在每次出现时可独立地选自氢和C1-3烷基；其中C1-3烷基可任选地被选自卤素、氰基、氧代、羟基、杂环和苯基的一个或多个取代基所取代； [0132] 或者，当Ra和Rb与它们所连接的氮一起出现时，形成可具有选自O、S或N的另外的杂原子的4-6元杂环或9-10元双环杂环或螺环；其中4-6元杂环或9-10元双环杂环或螺环可任选地被选自卤素、氰基、氧代、C1-6烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或2)、羟基、-NH2和NH-C(O)-C1-6烷基的一个或多个取代基所取代； [0133] Rc选自卤素、氰基、羟基、硝基、C1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C2-6烯基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)、C3-6环烷基、C1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)、RaRbN-、RaRbN-SO2-、RaRbN-C(O)-、Ra-C(O)-、Ra-C(O)-NRa-；Ra-S(O)w-NRb-(其中w为0、1或2)或Ra-S(O)w-(其中w为0、1或2)。 [0134] 在一个实施方案中，本文提供的化合物可由下式表示： [0135] [0136] 其中p为0、1、2、3或4； [0137] Rd在每次出现时独立地选自：H、C1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)和RaRbN-C(O)-，其中Ra和Rb在每次出现时可独立地选自氢和C1-3烷基；其中C1-3烷基可任选地被选自卤素、氰基、氧代、羟基、杂环和苯基的一个或多个取代基所取代；或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成可具有选自O、S或N的另外的杂原子的4-6元杂环或9-10元双环杂环或螺环；其中4-6元杂环或9-10元双环杂环或螺环可任选地被选自卤素、氰基、氧代、C1-6烷基、羟基、-NH2、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或2)、C1-6烷基-C(O)-和NH-C(O)-C1-6烷基的一个或多个取代基所取代； [0138] Rf在每次出现时独立地选自H、RaRbN-、RaRbN-C(O)-、苯氧基、苯基(任选地被一个、两个或三个卤素或甲基所取代)；吡啶基(任选地被一个、两个或三个卤素或甲基所取代)、卤素、C1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)和C1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)，其中Ra和Rb在每次出现时可独立地选自氢和C1-3烷基；其中C1-3烷基可任选地被选自卤素、氰基、氧代、羟基、杂环和苯基的一个或多个取代基所取代；或Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成可具有选自O、S或N的另外的杂原子的4-6元杂环或9-10元双环杂环或螺环；其中4-6元杂环或9-10元双环杂环或螺环可任选地被选自卤素、氰基、氧代、C1-6烷基、羟基、-NH2、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或2)、C1-6烷基-C(O)-和NH-C(O)-C1-6烷基的一个或多个取代基所取代； [0139] Ri和Rj可独立地选自：H、C1-6烷基(任选地被独立地选自Rc的一个、两个或三个部分所取代)、苯基(任选地被独立地选自Rc的一个、两个或三个部分所取代)和C3-6环烷基(任选地被独立地选自Rc的一个、两个或三个部分所取代)，其中Rc如上所述。应理解，如上所述，上述各个部分也可任选地在游离碳(如果存在)上被独立地选自Rh的一个、两个、三个或四个取代基所取代 [0140] 及其药学上可接受的盐和立体异构体。例如，在例如化合物IV中，一个Rf可为选自哌啶基、吡咯烷基、吗啉基和吡唑的杂环。 [0141] 在另一个实施方案中，所涉及的化合物可由下式表示： [0142] 其中 [0143] T为CX3或 [0144] X在每次出现时独立地为卤素或H； [0145] V为O或NRa； [0146] RV选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、苯基和杂环基；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、苯基和杂环基任选地被独立地选自卤素、羟基、氰基、苯基和杂环基的一个、两个或三个部分所取代； [0147] RE选自H、C1-C6烷基、杂环基或苯基；其中RE任选地被独立地选自卤素、硝基、C1-C6烷基、苯基和杂环基的一个、两个或三个部分所取代，及其立体异构体或药学上可接受的盐。 [0148] 本文涉及由下式表示的化合物： [0149] 及其药学上可接受的盐和立体异构体；其中 [0150] T为CX3或 [0151] X在每次出现时独立地为卤素或H； [0152] V为O或NRa； [0153] RV选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、苯基和杂环基；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、苯基和杂环基任选地被独立地选自卤素、羟基、氰基、苯基和杂环基的一个、两个或三个部分所取代。 [0154] R7选自：H、苯基、萘基、具有独立地选自O、S或N的1、2或3个杂原子的单环或双环杂芳基，或具有独立地选自O、S或N的1、2或3个杂原子的单环或双环杂环；其中R7任选地被独立地选自下组的一个、两个或三个部分所取代：卤素、苯基(任选地被各自独立地选自Rc的一个、两个或三个部分所取代)、苯氧基(任选地被各自独立地选自Rc的一个、两个或三个部分所取代)、羟基、氰基、C1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C2-6烯基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、RaRbN-、Ra-C(O)NRa-、RaRbN-SO2-、RaRbN-C(O)-、Ra-S(O)w-(其中w为0、1或2)、Ra-S(O)w-NRb-(其中w为0、1或2)、杂芳基(任选地被各自独立地选自Rc的一个、两个或三个部分所取代)或杂芳氧基(任选地被各自独立地选自Rc的一个、两个或三个部分所取代)； [0155] Ra和Rb在每次出现时可独立地选自氢和C1-3烷基；其中C1-3烷基可任选地被选自氟、氰基、氧代和羟基的一个或多个取代基所取代； [0156] 或者， [0157] 当Ra和Rb与它们所连接的氮一起出现时，可形成可具有选自O、S或N的另外的杂原子的4-6元杂环；其中4-6元杂环可任选地被选自氟、氰基、氧代或羟基的一个或多个取代基所取代； [0158] Rc选自卤素、氰基、羟基、硝基、C1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C2-6烯基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)、C3-6环烷基、C1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)、RaRbN-、RaRbN-SO2-、RaRbN-C(O)-、Ra-S(O)w-NRb-(其中w为0、1或2)或Ra-S(O)w-(其中w为0、1或2)。 [0159] 下文结合方案1-15的示例性参考提供了用于制备本文所述化合物的程序。在下文所述的反应中，保护活性官能团(诸如羟基、氨基、巯基或羧基基团)以避免它们不必要地参与反应可能是有必要的。这些基团的并入以及引入和除去它们所需的方法是本领域技术人 员已知的[例如，参见Greene,Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第二版 (1999)]。在下列方案中使用的原材料可购买，或通过化学文献中描述的方法制备，或通过使用本领域技术人员已知的方法对这些方法进行修改而得到的方法来制备。其中步骤进行 的顺序可根据引入的基团和使用的试剂而变化，这对本领域技术人员是显而易见的。 [0160] 在方案1中描述了用于制备式I的氨基甲酸酯化合物的一般合成策略。可在诸如二异丙基乙胺或2,6-二甲基吡啶的碱的存在下，在诸如二氯甲烷或乙腈的溶剂中，使用催化 性的二甲基氨基吡啶，通过使六氟异丙醇B与三光气A反应来制备活化的氯甲酸六氟异丙酯 C。可通过使活化的氯甲酸酯与适当的胺D反应来引入氨基甲酸酯的期望的-NR1R2基团(其中R1和R2如上文所述)。基于最终氨基甲酸酯产物E中期望的基团来选择具体的R1和R2基团。 [0161] [0162] 方案2提供了用于制备在方案1中使用的胺原材料的示例性合成程序。期望的胺取代基C衍生自Boc-保护的变体F。通过Boc-保护的胺与N-甲基吗啉和碘代三甲基硅烷反应， 或者通过在诸如CH2Cl2的溶剂中在0-25℃范围的温度下采用4N的在二噁烷中的HCl溶液进 行处理，或通过在诸如CH2Cl2的溶剂中采用三氟乙酸进行处理，来实现Boc-基团的去除。 [0163] [0164] 方案3提供了用于制备具有通式结构K的哌啶基的氨基甲酸酯衍生物的详细示例性合成程序。芳基溴G可从商业来源获得并在低温下使用叔丁基锂转化为芳基锂。芳基锂与酯H反应生成醇I。根据方案2中描述的典型流程，醇I可转化为中间体J。Rg如上文所述。可根据以上针对方案1所述的典型流程来制备通式结构K的化合物。可使用杂芳基溴来进行类似 的化学反应。 [0165] [0166] 方案4提供了用于制备通式结构M、O和Q的氨基甲酸酯的详细示例性合成程序。Rg如上文所述。可通过采用NaH或类似的碱和甲基碘在诸如THF的溶剂中进行处理将中间体I 转化为甲醚，从而生成中间体L。可根据上述方案1和方案2中描述的典型流程，将中间体L转化为产物M。或者，可将中间体I经Et3SiH处理随后经三氟乙酸处理转化为N。可根据上文方案1中描述的典型流程，将中间体N转化为产物O。另外，可使用三氟乙酸在诸如CH2Cl2的溶剂中，将中间体I转化为P。可根据方案1中描述的典型流程来实现P到所期望的产物Q的转化。 可使用杂芳基溴进行类似的化学反应。 [0167] [0168] 方案5提供了用于制备通式结构W的具有哌嗪基的氨基甲酸酯衍生物的详细示例性合成程序。Rg如上文所述。芳基溴G可从商业来源获得，并且对于本领域技术人员，在降低的温度下使用叔丁基锂或正丁基锂将其转化为芳基锂，或使用标准条件将其转化为格氏试 剂，或从商业来源购买。使芳基锂或格氏试剂与甲酸乙酯或适当的醛R反应以提供醇S，该醇S可以是对称的(利用甲酸乙酯，其中Rg是等同的(equivalent))或不对称的(使用醛R，其中Rg不是等同的)。可使用亚硫酰氯将根据上述方法制备的或商业购买的醇S转化为氯代变体 T，此时，通过使用Boc-保护的哌嗪在溶剂(诸如乙腈)中在加入或不加入碱(如碳酸钾)的情况下处理T而引入期望的哌嗪，以生成二芳基甲基哌嗪产物U。或者，可将市售的酮在用 NaBH4或类似试剂在诸如MeOH或CH2Cl2的溶剂中还原后得到醇S。将受保护的二芳基甲基哌 嗪U转化为中间体V，随后根据上文方案1和2中描述的典型流程形成期望的氨基甲酸酯产物 W。可使用杂芳基溴进行类似的化学反应。 [0169] [0170] 此外，可使用烷基锂(诸如方案6中所示的正丁基锂)通过市售的芳香族杂环X(诸如噁唑)的金属化作用而得到通式结构I的化合物。使芳基锂与适当的醛Y反应以提供醇Z。 可使用甲磺酰氯将醇Z转化为氯代变体AA，此时，通过使用Boc-保护的哌嗪处理AA而引入期望的哌嗪以生成二芳基甲基哌嗪产物AB。根据上文方案1和2中描述的典型流程，将受保护 的二杂芳基甲基哌嗪AB转化为期望的氨基甲酸酯产物AD。 [0171] [0172] 方案7提供了用于制备具有磺酰胺基的哌嗪氨基甲酸酯衍生物的示例性合成程序。可利用上文所述的方法制备Boc-保护的哌嗪氨基甲酸酯AE。可利用方案2中描述的典型流程来实现Boc基团的去除。可通过使游离胺与适当的芳基磺酰氯AF反应而引入期望的磺 酰基从而到终产物AG。Rh如上文所述。可使用杂芳基磺酰氯进行类似的化学反应。 [0173] [0174] 方案8提供了用于制备具有哌嗪或取代的哌嗪基团如胺取代基的氨基甲酸酯衍生物的详细示例性合成程序。可使用诸如NaBH(OAc)3的还原剂，在二氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺等中，在存在或不存在分子筛的情况下，使市售的或根据方案9、10、11中所述的一般方法制备的任选地被1-3个Rh基团(如上文所述)取代的醛AH与胺反应以生成中间体 AI。可如方案2所述实现Boc-保护基团的去除以提供AJ。可根据上文方案1中所述的典型流 程实现向期望的氨基甲酸酯产物AK的转化。可使用杂芳基醛进行类似的化学反应。 [0175] [0176] 可根据方案9中描述的示例性合成程序，在升高的温度下，在DMSO或二甲基乙酰胺中存在诸如碳酸钾的碱的情况下，使用适当地取代的氟代苯甲醛和期望的胺或苯酚，使取 代的氟代苯甲醛AL经历亲核性芳香取代条件以提供醛AM或AN。Rh如上文所述并可独立地选 择。这些醛可用作醛AH的变体(方案8)而用于制备取代的哌嗪氨基甲酸酯衍生物AK(方案 8)。 [0177] [0178] 可根据方案10中描述的示例性合成程序，在升高的温度下，在Pd催化剂如Pd2(dba)3、配体如BINAP和碱如叔丁醇钠的存在下，并且在诸如甲苯的溶剂中，使用适当地取代的溴代苯甲醛AO和期望的胺，在钯交叉耦合反应下制备取代的醛AP。Ra、Rb和Rh如上文所述。这些醛可用作醛AH的变体(方案8)而用于制备取代的哌嗪氨基甲酸酯衍生物AK(方案 8)。可使用杂芳基醛和杂芳基硼酸进行类似的化学反应。 [0179] [0180] 或者，如方案11所示的示例性合成程序所述，可在与Boc-哌嗪进行还原性胺化后，对取代的芳基溴化物进行钯催化的交叉耦合。Ra、Rb、Rc和Rh如上文所述。如方案8所述，使适当地取代的芳基溴甲醛AQ与Boc-哌嗪反应以提供AR。在升高的温度下，在Pd催化剂如Pd2(dba)3、配体如BINAP和碱如叔丁醇钠的存在下，并且在诸如甲苯的溶剂中，使用期望的胺处理芳基溴化物AR以提供中间体AS，继而如方案8所示，将AS转化为AK的变体。还可在升高的温度下，在诸如碳酸钾的碱和诸如二噁烷或THF/水混合物的溶剂的存在下，在存在Pd催 化剂如Pd(PPh3)4或PdCl2(dppf)·CH2Cl2的钯交叉耦合反应下，采用适当地取代的芳基硼酸(其任选地被Rc取代)对中间体AR进行处理以生成AT，继而如方案8所示，可将AT转化为AK的变体。可使用杂芳基醛进行类似化学反应。 [0181] [0182] 或者，如方案12所示，可在存在或不存在分子筛的情况下，在二氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺等中，使用诸如NaBH(OAc)3的还原剂，使通式结构AU的醛与胺反应以生成中间体AV。Ra、Rb和Rh如上文所述。可将中间体AV与诸如氢氧化锂或氢氧化钠的碱在诸如MeOH/水的溶剂中进一步反应以提供通式结构AW的化合物。在标准的酰胺耦合条件下，使用 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺或类似试剂和羟基苯并三唑在诸如CH2Cl2的溶 剂中，用胺处理AW以产生中间体AX。可根据方案1和方案2中描述的流程实现向式I产物的转化。可使用杂芳基醛进行类似的化学反应。 [0183] [0184] 可根据方案13制备通式BB的化合物。R1、R2、Ra和Rb如上文所述。可在诸如二氯甲烷或乙腈的溶剂中，在诸如二异丙基乙胺或2,6-二甲基吡啶的碱的存在下，采用催化性的二甲基氨基吡啶，通过使3,3,3-三氟-2-羟基丙酸甲酯与三光气A反应来制备活化的2-((氯代 羰基)氧基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯AY。可通过使AY与适当的胺D反应来引入氨基甲酸酯上期 望的-NR1R2基团。基于在最终的氨基甲酸酯产物AZ中所期望的基团来选择具体的R1和R2基 团。在诸如与水混合的二噁烷的溶剂中，使用NaOH或类似的碱在水解条件下对AZ进行进一 步的改性以提供BA。可使用类似于方案11中描述的条件或通过在THF中采用甲胺进行处理 来实现向酰胺BB的转化从而提供化合物BB，其中Ra等于H且Rb等于Me。 [0185] [0186] 通式BF的取代的杂芳基醛可如方案14所示制备，并如方案8所示用于制备AK的杂芳基类似物，例如BG。Ri和Rj可独立地进行选择，并可为例如，C1-6烷基、芳基、C3-6环烷基等的任何取代基或如上所述。可将市售的甲基酮BC采用市售的肼或肼盐BD在室温下在醇溶剂中 回流数小时至过夜进行浓缩来提供腙BE。继而可在诸如N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中用N- (氯代亚甲基)-N-甲基-甲基氯化铵处理腙并在室温至100℃下搅拌过夜。在水后处理后，产生醛BF。如方案8所述，这些醛可进一步转化为化合物BG。 [0187] [0188] 通式BK的取代的杂芳基醛可如方案15所示制备，并如方案8所示用于制备AK的杂芳基类似物，例如BL。Ri和Rj可独立地进行选择，并可为例如，C1-6烷基、芳基、C3-6环烷基等的任何取代基或如上所述。可将市售的2,4-二氧代-戊酸酯BH采用市售的O-甲基羟基胺或其 盐在室温下在醇溶剂中及在分子筛的存在下回流数小时至过夜进行浓缩来提供肟BI。继而 可将肟在诸如乙醇的醇溶剂中用例如市售的肼或肼盐进行处理并在室温下搅拌回流过夜 来提供酯BJ。可通过本领域技术人员已知的各种路线将酯转化为醛BK，所述路线包括在-78℃至0℃下，在诸如甲苯或二氯甲烷的溶剂中，用二异丁基氢化铝进行直接还原并随后进行水后处理；或者在-78℃至室温下，在诸如四氢呋喃或乙醚的溶剂中，用诸如硼氢化锂或氢化铝锂的还原剂还原成醇，随后进行水后处理，并在诸如二氯甲烷的溶剂中用试剂如氯铬 酸吡啶盐或重铬酸吡啶盐在0℃回流氧化成醛。其他适当的氧化剂包括具有适当的活化剂 的二甲基亚砜，如在诸如二氯甲烷的溶剂中的在-78℃至0℃下的草酰氯或在室温下在诸如 二氯甲烷的溶剂中的戴斯-马丁高碘烷(periodinane)。如方案8所述，可将得到的醛进一步转化为化合物BL。 [0189] [0190] 表1、表2、表3、表4和表5列出了所涉及的典型的化合物，包括盐和/或立体异构体。 [0191] 表1 [0192] [0193] [0194] [0195] [0196] [0197] [0198] [0199] 在另一个实施方案中，化合物可由下式表示： [0200] [0201] 其中R1和R2如上文所述。 [0202] 表2 [0203] [0204] [0205] [0206] [0207] [0208] [0209] 表3 [0210] [0211] [0212] [0213] [0214] [0215] [0216] [0217] [0218] [0219] 表4 [0220] [0221] [0222] 表5 [0223] [0224] [0225] [0226] [0227] [0228] II.方法 [0229] 本发明的另一方面提供了调节MAGL和/或ABHD6的活性的方法。涉及的方法例如包括将所述酶暴露于本文所述的化合物。在一些实施方案中，一种或多种前述方法所使用的 化合物为本文所述的属、亚属或具体化合物中的一种，诸如式I的化合物。本文所述化合物调节或抑制MAGL和/或ABHD6的能力可以通过本领域已知的和/或本文所述的方法进行评 估。本发明的另一方面提供了治疗患者的与MAGL和/或ABHD6的表达或活性相关的疾病的方 法。例如，本文提供了与其他丝氨酸水解酶例如FAAH的抑制相比，可选择性抑制MAGL或 ABHD6或者两者的化合物，例如对MAGL的抑制超过对FAAH的抑制10倍、100倍、1000倍或更多倍。在其他实施方案中，与ABHD6相比，公开的化合物在MAGL的抑制方面更具选择性。 [0230] 本文还涉及在有此需要的患者中治疗和/或预防障碍的方法，该障碍诸如以下障碍中的一种或多种：急性或慢性疼痛、肥胖、代谢性疾病(诸如X综合征)、呕吐(vomiting)或恶心、进食障碍如厌食症和/或贪食症；异常脂血症(dislipidaemia)、神经病诸如糖尿病性神经病、糙皮病性(pellagric)神经病、酒精性神经病、脚气病性神经病、灼热足综合征、神经退化疾病诸如多发性硬化、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、癫痫、睡眠障碍、心血管疾病、高血压、血脂异常、动脉粥样硬化、骨质疏松症、骨关节炎、呕吐(emesis)、癫痫、精神障碍诸如精神分裂症和抑郁症、青光眼、恶病质、失眠症、创伤性脑损伤、脊髓损伤、发作、兴奋毒素暴露(excitotoxin exposure)、局部缺血，AIDS消耗综合征、肾缺血、癌症(例如，实体瘤癌症诸如乳腺癌、肺癌、头颈癌、卵巢癌、肉瘤、黑素瘤和/或前列腺癌)；癌症诸如黑素瘤、转移性肿瘤、肾或膀胱癌、脑癌、胃肠道癌(例如结肠癌)、白血病或血癌(例如，骨髓癌、淋巴癌或单核细胞癌)、炎性疾病(例如膀胱炎症)，包括炎性疼痛，和/或心理障碍，包括焦虑症(例如惊恐性障碍、急性应激障碍、创伤后应激障碍、物质诱发的焦虑症、强迫性障碍、广场恐惧症、特异性恐怖症、社交恐怖症)。所涉及的方法包括施用治疗有效量的公开的化合物。 [0231] 在一个实施方案中，本文提供了在有此需要的患者中治疗、改善和/或预防缺血导致的损伤，例如肝脏缺血或再灌注损伤的方法，该方法包括施用公开的化合物。本文涉及治疗患有由氧化应激和/或炎性损伤引起的肝脏状况的患者的方法，例如本文涉及在有此需 要的患者中治疗肝脏纤维化、铁过载和/或可导致肝脏损伤的皮质类固醇疗法的方法。 [0232] 例如，本文提供了用于治疗慢性疼痛的方法，该疼痛诸如炎性疼痛、内脏疼痛、手术后疼痛、与偏头痛相关的疼痛、骨关节炎或风湿性关节炎、背痛、下背痛、关节痛、腹痛、胸痛、分娩痛、肌肉骨骼疾病、皮肤疾病、牙痛、热症(pyresis)、烧伤、晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫刺伤、神经源性膀胱障碍、间质性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、疥疮、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、肠易激综合症、胆囊炎、胰腺炎、乳房切除术后疼痛综合征、痛经、子宫内膜异位症、疼痛、物理创伤引起的疼痛、头痛、窦性头痛、紧张性头痛或蛛网膜炎。 [0233] 例如，本文涉及用于在有此需要的患者中治疗神经性疼痛(例如，神经性下背痛、复合性局部疼痛综合征、后三叉神经痛、灼痛、中毒性神经病、反射性交感神经营养不良症、糖尿病性神经病、化学治疗剂引起的慢性神经病)的方法，该方法包括施用治疗有效量的公开的化合物。 [0234] 本文还涉及用于改善患有唐氏综合征或阿尔茨海默病的患者的认知功能的方法，该方法包括施用有效量的公开的化合物。患有唐氏综合征的示例性患者可以是小儿患者 (例如年龄在0-11岁、0-18岁、0-6岁或例如12至18岁的患者)、成年患者(例如18岁或年龄更大的)，或例如老年患者(例如18-40岁、20-50岁)。此类患者还可能患有可能是或可能不是由于前列腺素和/或淀粉样β蛋白的产生而引起的进一步的认知受损和/或痴呆，和/或发 作。例如，此类患者还可能患有，或可能具有与早-中期或晚期阶段的认知受损相关的下列症状中的一种或多种：语言丧失、社交技能受损、日常生活活动逐渐丧失，并可能包括精神病行为。本文提供了例如用于治疗患有具有认知受损的唐氏综合征或阿尔茨海默病的患者 的方法，该方法包括施用有效量的公开的化合物。这些公开的方法可导致例如，通过IQ或 Arizona认知测试组系所测量的(例如，通过设计用于患有唐氏综合征个体的用认知测试组 系所测量的)认知改善。例如，使用公开的方法治疗的患者可具有以下的至少一个：提高的记忆力、改善的记忆力或改善的言语。在一些实施方案中，在所述给药后，此类公开的方法可导致患者具有如通过适应行为量表所测量的提高的生活质量。 [0235] 在其他实施方案中，提供了用于向唐氏综合征患者至少部分地提供可导致神经退行性变的延迟发作或可基本预防神经退行性变的神经保护(诸如公开的化合物)的方法。可 在神经退行性变发作和/或神经退行性变症状发作前，开始向患者给药。本文涉及用于在有此需要的患者中治疗和/或改善认知下降，改善睡眠持续时间和/或质量，和/或治疗PANDAS(与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍)的方法，该方法包括施用公开的化合 物。 [0236] 在某些实施方案中，一种或多种前述方法所使用的公开的化合物为本文所述的属、亚属或具体化合物中的一种，诸如式I的化合物。 [0237] 可将所公开的化合物以提供最佳的药物功效的剂量施用于需要此治疗的患者(动物和人)。应理解，在任何特定的应用中使用的所需剂量因患者而异，不仅与选定的特定化合物或组合物有关，而且还与给药途径、正在治疗的状况的性质、患者的年龄和状况、患者随后遵循的并行用药或特殊饮食以及本领域技术人员将认识到的其他因素有关，而恰当的 剂量最终由经治医师来决定。为了治疗上述临床状况和疾病，可将本文所公开及涉及的化 合物经口服、皮下、局部、肠胃外、通过吸入喷雾或经直肠以含有常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂和赋形剂的剂量单位制剂来施用。肠胃外给药可包括皮下注射、静脉内注射或肌内注射或输注技术。 [0238] 本文还涉及联合治疗，例如，共同施用所公开的化合物和另外的活性剂，作为旨在从这些治疗剂的共同作用提供有益效果的具体治疗方案的一部分。该联合治疗的有益效果包括但不限于：由治疗剂的联合所产生的药代动力学或药效共同作用。通常这些治疗剂的 联合施用在限定的时间周期内(根据选定的组合通常为周、月或年)进行。联合治疗旨在涵 盖以顺序的方式施用多种治疗剂，也就是，其中各个治疗剂在不同的时间施用，以及旨在涵盖以基本同步的方式施用这些治疗剂或至少两种治疗剂。 [0239] 例如，通过向受试者施用单一制剂或组合物(例如，具有固定比例的各种治疗剂的片剂或胶囊)或多个单一制剂(例如，胶囊)形式的各种治疗剂)，可实现基本同时给药。各个治疗剂的顺序或基本同时的给药可通过任何适当的途径来实现，该适当的途径包括但不限 于：口服途径、静脉内途径、肌肉内途径和通过粘膜组织的直接吸收。治疗剂可以通过相同途径或通过不同途径施用。例如，选定联合的第一治疗剂可通过静脉内注射施用而该联合 的其他治疗剂可口服施用。或者，例如，所有的治疗剂可口服施用或所有的治疗剂可通过静脉内注射来施用。 [0240] 联合治疗还可涵盖施用进一步与其他生物活性成分和非药物疗法联合的如上所述的治疗剂。在联合治疗进一步包括非药物治疗的情况下，只要达到来自治疗剂与非药物 治疗的联合的共同作用的有益效果，则非药物治疗可以在任何合适的时间进行。例如，在适当的情况下，当非药物治疗暂时从治疗剂给药中除去可能数天甚至数周时，仍然达到有益 效果。 [0241] 联合的组分可同时或依次施用于患者。但应理解，这些组分可存在于相同的药学上可接受的载体中并因此同时施用。或者，活性成分可存在于可同时或依次给药的各个药 物载体中，诸如常规口服剂型。 [0242] 例如，如对于疼痛或其他涉及的适应证(例如，阿尔茨海默病或唐氏综合征)的所述治疗，可将所公开的化合物与另一种治疗疼痛的治疗剂(诸如阿片样物质、大麻素受体 (CB-1或CB-2)调节剂、COX-2抑制剂、对乙酰氨基酚和/或非甾体抗炎剂)共同施用。例如，用于治疗疼痛、可共同施用的另外的治疗剂包括吗啡、可待因、氢化吗啡酮、氢可酮、羟吗啡酮、芬太尼、曲马多和羟甲左吗喃。 [0243] 其他涉及的用于共同施用的治疗剂包括阿司匹林、萘普生、布洛芬、双水杨酸酯、二氟尼柳、右旋布洛芬、非诺洛芬、酪洛芬、奥沙普秦、氯索洛芬、吲哚美辛、托美丁、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈噁昔康(droxicam)、氯诺昔康、塞来昔布、帕瑞考昔、利莫那班和/或艾托考昔(etoricoxic)。 [0244] III.药物组合物 [0245] 本发明提供了包含与药学上可接受的载体一起配制的如本文所公开的化合物的药物组合物。特别地，本发明提供了包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的如 本文所公开的化合物的药物组合物。这些制剂包括适于经口服、直肠、局部、颊、肠胃外(例如，皮下、肌内、皮内或静脉内)、直肠、阴道或喷雾给药的制剂，但在任何给定情况下最合适的给药形式将取决于正在治疗的病况的程度和严重性以及所使用的特定化合物的性质。例 如，公开的组合物可以配制成单位剂量和/或可以配制用于口服或皮下给药。 [0246] 示例性药物组合物可以以药物制剂的形式使用，例如以固体、半固体或液体形式，该形式的药物包括作为活性成分，与有机或无机载体或赋形剂混合适于外部、肠内或肠胃外应用的一种或多种公开的化合物。活性成分可以与例如通常无毒性的、药学上可接受的 载体复合成用于片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液剂、乳剂、悬浮液以及适合应用的任何其他形式。药物组合物内包含其量足以对疾病的过程或状况产生期望的效果的活性目标化合物。 [0247] 为了制备固体组合物诸如片剂，可将主要的活性成分与药物载体(例如常规的片剂成分，诸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)和其他药物稀释剂(例如水)混合，以形成包含公开的化合物或其无毒的药学上可接受的盐的 均匀混合物的固体预制剂组合物。当提及这些预制剂组合物为均匀时，意指将活性成分均 匀地分散在整个组合物中，以使该组合物可以容易地细分成等效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。 [0248] 在用于口服给药的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、锭剂、粉剂、颗粒剂等)中，本发明的组合物与一种或多种药学上可接受的载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或以下的任何物质混合：(1)填充剂或增充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，诸如，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，诸如，例如，乙酰基醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该组合物还可包含缓冲剂。也可采用相似类型的固体组合物作为使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。 [0249] 片剂可任选地与一种或多种辅助成分通过压制或模制制成。压制的片剂可使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羧基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制的片剂可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的本发明组合物的混合物来制备。片剂及其他固体剂 型，如锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂，可任选地进行刻痕或用包衣和壳如肠溶包衣和其他药物配制领域中公知的包衣来制备。 [0250] 用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂中的溶液和悬浮液或其混合物，以及粉剂。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。除了本发明的组合物之外，所述液体剂型可含有本领域中常用的惰性稀释剂，如，例如，水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯、环糊精及其混合物。 [0251] 除了本发明的组合物之外，悬浮剂可含有助悬剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶其混合物。 [0252] 用于直肠或阴道给药的制剂可呈现为栓剂，其可通过混合本发明的组合物与一种或多种合适的非刺激性赋形剂或载体(包括，例如，可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐)来制备，且其在室温下为固体，而在体温下为液体，从而将在体腔内熔融并释放活性剂。 [0253] 本发明组合物用于经皮给药的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。活性成分可在无菌条件下与药学上可接受的载体进行混合，并与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂进行混合。 [0254] 除本发明的组合物之外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可含有赋形剂，如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。 [0255] 除本发明的组合物之外，粉剂和喷雾剂还可含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外包含常规的推进剂，如氯氟烃和挥发性的未取代烃，如丁烷和丙烷。 [0256] 或者，本文公开的组合物和化合物可通过气雾剂来施用。这是通过制备含有该化合物的水性气溶胶、脂质体制剂或固体颗粒来实现的。可使用非水性(例如碳氟化合物推进剂)悬浮液。可使用声波喷雾器，因为它们使得药剂暴露于剪切力(这可能导致包含在本发 明组合物中的化合物的降解)最小化。通常，通过将本发明组合物的水溶液或悬浮液与常规的药学上可接受的载体和稳定剂一起配制来制备水性气溶胶。载体和稳定剂随特定目标组 合物的要求而变化，但通常包括非离子表面活性剂(吐温、Pluronics或聚乙二醇)、无毒的蛋白质如血清白蛋白、脱水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸如甘氨酸、缓冲剂、盐、糖或糖醇。气雾剂通常由等渗溶液来制备。 [0257] 适合于肠胃外给药的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散剂、悬浮剂或乳剂或无菌粉末结合的本发明组合物，其在临使用前可被重新配制成无菌可注射溶液或分散液，并可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质或助悬剂或增稠剂。 [0258] 可在药物组合物中使用的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，及其合适的混合物、植物油如橄榄油，以及可注射的有机酯如油酸乙酯和环糊精。例如，通过使用包衣材料，如卵磷脂，在分散液的情况下通过维持所需要的粒径，以及通过使用表面活性剂，可保持适当的流动性。 [0259] 还涉及包含所公开的化合物和肠溶性材料及其药学上可接受的载体或赋形剂的肠溶药物制剂。肠溶性材料指在胃的酸性环境中基本上不溶，而在特定pH的肠液中基本可 溶的聚合物。小肠是胃和大肠之间的胃肠道(肠)的部分，并包括十二指肠、空肠和回肠。十二指肠的pH为约5.5，空肠的pH为约6.5，而远端回肠的pH为约7.5。相应地，肠溶性材料不是可溶性的，例如，直至pH为约5.0、约5.2、约5.4、约5.6、约5.8、约6.0、约6.2、约6.4、约6.6、约6.8、约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.8、约8.0、约8.2、约8.4、约8.6、约8.8、约9.0、约 9.2、约9.4、约9.6、约9.8或约10.0。示例性的肠溶性材料包括乙酸纤维素邻苯二甲酸酯 (CAP)；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)；聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)；乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)；乙酸纤维素偏苯三酸酯；羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯； 乙酸纤维素琥珀酸酯；乙酸纤维素六氢邻苯二甲酸酯；丙酸纤维素邻苯二甲酸酯；乙酸纤维素马来酸酯；乙酸纤维素丁酸酯；乙酸纤维素丙酸酯；甲基甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物；丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物；甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物(Gantrez ES系列)；甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲基铵丙烯酸乙酯共聚 物；天然树脂，如玉米蛋白、虫胶和柯巴脂(copal collophorium)；以及几种市售的肠溶分散系统(例如，Eudragit L30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、 Kollicoat EMM30D、Estacryl 30D、Coateric和Aquateric)。上述各材料的溶解性或者是已知的或者是在体外容易确定的。上述为可能的材料的列表，但受益于本公开内容的本领域 技术人员将认识到这是不全面的，而且存在能够达到本发明的目标的其他肠溶性材料。 实施例 [0260] 在本文中描述的化合物可以基于本文中包含的教导和本领域已知的合成程序以多种方法来制备。在下述合成方法的描述中，应该理解，所有建议的反应条件，包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理程序的选择，可以选择为该反应的标准条件，除非另有指明。有机合成领域的技术人员应理解，在分子各个部分上存在的官能团应与所提 出的试剂和反应相匹配。与反应条件不相匹配的取代基对本领域技术人员是显而易见的， 并且因此指明了替代方法。用于实施例的起始材料可以是商购获得的，或者可以由已知的 材料通过标准方法轻易地制备。 [0261] 所有可商购获得的化学品是从Aldrich、Acros、Fisher、Fluka、Maybridge等获得的，并且没有进一步纯化而直接使用，除非其中指明。干溶剂例如是通过使其穿过活性氧化铝柱而获得的。所有的反应一般在惰性氮气气氛下利用烘箱烤干的玻璃器皿进行，除非另有说明。快速色谱法是利用230-400目硅胶60进行的。NMR光谱在Varian 400MHzBruker 300、Bruker 400、Bruker 500或Bruker 600MHz等仪器上生成。化学位移一般记录为相对于四甲基硅烷(TMS)的ppm，具有如下给出的多重性：s(单峰)、bs(宽单峰)、d(双峰)、t(三峰)、dt(两个三峰)、q(四峰)、qd(双峰的四峰)、hept(六峰)、m(多重峰)。 [0262] 实施例1：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(二(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(1a) [0263] [0264] 步骤1：4-(二苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基(羟基)甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备 [0265] [0266] 向-78℃下在N2下搅拌的5-溴苯并-1,3-二氧杂环戊烯(1.77g，8.8mmol)在干THF(10mL)中的溶液中加入叔丁基锂(10.5mL，17.9mmol，在戊烷中1.7M)。在2小时后，在-78℃下向反应混合物滴加哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(1.13g，4.4mmol)，并搅拌1小时。随后将反应混合物升温至室温，并搅拌过夜。将反应用饱和NH4Cl水溶液(30mL)猝灭，用EtOAc(3×30mL)萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，并减压浓缩。用快速色谱法(10-30％ EtOAc/己烷)将混合物纯化，得到呈白色固体的4-(二(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基) (羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g，73％)：1H NMR 500MHz(CDCl3)δ6.93-6.89(m,4H), 6.73(d,J＝8.0Hz,2H),5.91(s,4H),4.14(bs,2H),2.74-2.63(m,2H),2.41-2.34(m,1H), 2.04(s,1H),1.55-1.47(m,2H),1.43(s,9H),1.32-1.23(m,2H)。 [0267] 步骤2：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(二(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(1a)的制备 [0268] [0269] 向4-(二(苯并[d][1,3]-二氧杂环戊烯-5-基)(羟基)-甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.15mmol)在干CH2Cl2(8mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉(82μL，0.75mmol)和碘代三甲基硅烷(120mg，0.60mmol)。在TLC指示起始材料完全消耗之后，将混合物倒至NaHCO3的饱和溶液上，用CH2Cl2(3x)萃取产物。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并减压浓缩，以得到粗品仲胺，其不需进一步纯化而用于下一步。 [0270] 向搅拌的三光气(8.2mg，0.028mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液中加入六氟异丙醇(10μL，0.095mmol)，之后加入N,N-二异丙基乙胺(30μL，0.18mmol)。2小时后，以在CH2Cl2(1mL)中的溶液的形式，加入仲胺(0.095mmol)，再搅拌2小时。将混合物减压浓缩，直接通过SiO2快速色谱法(EtOAc/己烷)纯化，以得到标题化合物：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ6.91-6.89(m,4H),6.76-6.74(m,2H),5.93(s,4H),5.72(m,J＝6.3,1H),4.19(t,J＝15.1,2H),2.89 (q,J＝14.7,2H),2.44(tt,J＝11.8,3.0,1H),1.97(s,1H),1.68-1.58(m,2H),1.41-1.32 (m,2H)；13C NMR 150MHz(CDCl3)δ151.4,147.97,147.94,146.5,139.62,139.58,121.8, 119.9,118.89,118.85,108.08,108.07,106.78,106.73,101.3,79.4,68.4,68.1,67.9, + 67.7,45.4,44.8,44.3,26.7,26.3；针对[M+Na] C24H21F6NO7计算的HRMS(ESI+)m/z： 572.1114，实测：572.1111。 [0271] 实施例2：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(二(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)(甲氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(1b) [0272] [0273] 步骤1：4-(二苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基(甲氧基)甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备 [0274] [0275] 向NaH(88mg，2.2mmol，在矿物油中60％)在干THF(5.0mL)中的浆液中加入4-(二(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.22mmol)。 30分钟后，加入碘代甲烷(468mg，143mmol)，将反应混合物再搅拌2小时。通过添加NH4Cl的饱和溶液(30mL)将反应猝灭，用EtOAc(3x)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，并减压浓缩。 用SiO2快速色谱法(20％EtOAc/己烷)将粗产物纯化，以得到呈澄清的粘性油的4-(二(苯并 [d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)(甲氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(94mg，91％)：1H NMR 600MHz(CDCl3)δ6.79–6.74(m,6H),5.96–5.95(m,4H),4.08(bs,2H),2.86(s,3H),2.76– 2.65(m,2H),2.48–2.43(m,1H),1.76(d,J＝13.2Hz,3H),1.38(s,9H),0.94–0.81(m,2H)。 [0276] 步骤2：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(二(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)(甲氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(1b)的制备 [0277] [0278] 根据实施例1中步骤2的代表性程序由4-(双(苯并[d][1,3]-二氧杂环戊烯-5-基)(甲氧基)甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物：1H NMR 500MHz(CDCl3)δ6.88-6.84 (m,6H),6.06(s,4H),5.79-5.71(m,1H),4.22(t,J＝15.2Hz,2H),3.06-2.96(m,2H),2.96 (s,3H),2.61(t,J＝12.0Hz,1H),1.95(d,J＝13.1Hz,2H),1.10-0.93(m,2H)；针对[M+H]+ C25H24F6NO7计算的HRMS(ESI+)m/z：564.1457，实测：564.1460。 [0279] 实施例3：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(二(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(1c) [0280] [0281] 步骤1：二苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基(哌啶-4-基)甲醇的制备 [0282] [0283] 向搅拌的N-Boc-保护的胺(0.050mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入Et3SiH(0.50mmol)。在1分钟后，滴加三氟乙酸(1mL)。2小时后，在N2气流下将反应混合物浓缩，以得到粗产物，其不需进一步纯化而用于下一步。 [0284] 步骤2：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(二(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(1c)的制备 [0285] [0286] 根据实施例1步骤2的代表性程序由粗制胺制备标题化合物：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ6.72(m,6H),5.91(s,4H),5.75(m,1H),4.12(m,2H),3.35(d,J＝3.2Hz,1H),2.88 (m,2H),2.14(m,1H),1.64(m,2H),1.13(m,2H)；针对[M+H]+C24H21F6NO6计算的HRMS m/z: 534.1346，实测：534.1341。 [0287] 实施例4：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(二(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)亚甲基)哌啶-1-甲酸酯(1d) [0288] [0289] 步骤1：二苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基(哌啶-4-基)甲醇的制备 [0290] [0291] 向搅拌的N-Boc-保护的胺(50mg，0.11mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。2小时后，在N2气流下将反应混合物浓缩，以得到粗产物，其无需进一步纯化而用于下一步。 [0292] 步骤2：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(二(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)亚甲基)哌啶-1-甲酸酯(1d)的制备 [0293] [0294] 根据实施例1步骤2的代表性程序来由粗制胺制备标题化合物：1H NMR 600MHz(CDCl3)δ6.74(dd,J＝7.9,5.4Hz,2H),6.58-6.53(m,4H),5.93(d,J＝2.1Hz,4H),5.76(dt, J＝12.3,6.1Hz,1H),3.57-3.53(m,4H),2.40(dt,J＝18.1,5.8Hz,4H)；针对[M+H]+ C24H20F6NO6计算的HRMS m/z：532.1195，实测：532.1192。 [0295] 实施例5：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(二(4-氟苯基)甲基)-哌嗪-1-甲酸酯(2a) [0296] [0297] 根据实施例1步骤2的代表性程序，直接由可商购获得的1-(二(4-氟苯基)甲基)哌嗪合成标题化合物：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.33(m,4H),6.98(m,4H),5.72(m,1H),4.25(s, 1H),3.55(m,4H),2.38(m,4H)，针对[M+H]+C21H18F8N2O2计算的HRMS m/z：483.1313，实测： 483.1315 [0298] 实施例6：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(二(4-氯苯基)甲基)-哌嗪-1-甲酸酯(2b) [0299] [0300] 根据实施例1步骤2的代表性程序，直接由可商购获得的1-(二(4-氯苯基)甲基)哌嗪合成标题化合物：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.29(m,8H),5.72(m,1H),4.23(s,1H),3.55(m, 4H),2.38(m,4H)；针对[M+H]+C21H18Cl2F6N2O2计算的HRMS m/z：515.0722，实测：515.0725。 [0301] 实施例7：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(二(4-溴苯基)甲基)-哌嗪-1-甲酸酯(2c) [0302] [0303] 步骤1-2：1-(二(4-溴苯基)甲基)哌嗪的制备 [0304] [0305] 向搅拌的二(4-溴苯基)甲醇(0.060mmol)在CH2Cl2(0.3mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(40μL，0.60mmol)，将反应混合物搅拌48小时。在N2下将反应蒸发至干，将粗产物再溶解于乙腈(1.0mL)中。加入1-Boc-哌嗪(22.3mg，0.12mmol)，将反应混合物回流4小时。将反应混合物减压浓缩，再溶解于CH2Cl2中，并穿过短SiO2垫，得到1-Boc-4-二苯基甲基哌嗪。 [0306] 根据如以上在实施例1步骤2中所述的用于Boc-去保护的代表性方案，用TMSI处理受保护的二苯基甲基-哌嗪。 [0307] 步骤3：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(二(4-溴苯基))-哌嗪-1-甲酸酯(2c)的制备 [0308] [0309] 根据实施例1步骤2的代表性程序合成标题化合物：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.42(d,J＝8.0Hz,4H),7.24(d,J＝8.4Hz,4H),5.72(m,1H),4.21(s,1H),3.55(m,4H),2.38(m, 4H)；针对[M+H]+C21H18Br2F6N2O2计算的HRMS m/z：602.9712，实测：602.9720。 [0310] 实施例8：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(二(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(2d) [0311] [0312] 步骤1：二苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲醇的制备 [0313] [0314] 将5-溴苯并-1,3-二氧杂环戊烯(1.5mmol)在THF(3mL)中的溶液滴加至-78℃下叔丁基锂(1.8mL，3.1mmol，在戊烷中1.7M)的搅拌溶液中。在30分钟后，加入在THF(1mL)中的苯并-1,3-二氧杂环戊烯-5-甲醛(1.5mmol)或甲酸乙酯(0.5mmol)。将混合物在-78℃下搅 拌1小时，随后升温至室温，再搅拌4小时。通过加入NH4Cl的饱和溶液将反应猝灭，用EtOAc(3x)萃取。将有机层合并，用Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化粗制油得到二苯基甲醇产物。 [0315] 步骤2-4：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(二(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(2d)的制备 [0316] [0317] 根据实施例7的代表性程序合成标题化合物：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ6.90(m,2H),6.80(d,J＝8.0Hz,2H),6.71(d,J＝7.6Hz,2H),5.91(s,4H),5.73(m,1H),4.08(s,1H),3.53 (m,4H),2.39(m,4H)；针对[M+H]+C23H20F6N2O6计算的HRMS m/z：535.1298，实测：535.1316。 [0318] 实施例9：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(二(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(2e)的制备 [0319] [0320] 根据实施例8的代表性程序，由5-溴-2,3-二氢苯并呋喃和甲酸乙酯合成标题化合物：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.19(s,2H),7.11(dd,J＝8.3,1.6Hz,2H),6.69(d,J＝8.2Hz, 2H),5.72(7,J＝6.2Hz,1H),4.52(t,J＝8.7Hz,4H),4.13-4.09(m,1H),3.52(d,J＝4.2Hz, 4H),3.16(t,J＝8.7Hz,4H),2.39(ddd,J＝9.8,9.8,5.1Hz,4H)。 [0321] 实施例10：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(二(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(2f)的制备 [0322] [0323] 根据实施例8的代表性程序，由5-溴-2,2-二氟苯并-[d][1,3]二氧杂环戊烯和甲1 酸乙酯合成标题化合物：H NMR 500MHz(CDCl3)δ7.13(s,2H),7.07(d,J＝8.2Hz,2H),6.98 (d,J＝8.2Hz,2H),5.72(7,J＝6.2Hz,1H),4.24(s,1H),3.57(d,J＝3.8Hz,4H),2.41(d,J＝ 17.2Hz,4H)；针对[M+H]+C23H16F10N2O6计算的HRMS m/z：607.0921，实测：607.0923。 [0324] 实施例11：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-([1,1'-联苯基]-4-基(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(2g) [0325] [0326] 根据实施例8的代表性程序，由5-溴苯并-1,3-二氧杂环戊烯和4-苯基苯甲醛合成标题化合物：1H-400MHz(CDCl3)δ7.55-7.50(m,4H),7.42(m,4H),7.34-7.30(m,1H),6.97(d,J＝1.6Hz,1H),6.87(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),5.91(dd,J＝8.8, 1.4Hz,2H),5.73(7,J＝6.2Hz,1H),4.21(s,1H),3.60-3.54(m,4H),2.44(ddd,J＝14.7, 4.8,4.8Hz,4H)；针对[M+H]+C28H24F6N2O4计算的HRMS m/z：567.1713，实测567.1712。 [0327] 实施例12：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-苯氧基苄基)哌嗪-1-甲酸酯(3a) [0328] [0329] 根据实施例1步骤2的代表性程序，直接由可商购获得的1-(3-苯氧基苄基)哌嗪合成标题化合物：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.32(m,3H),7.10(m,1H),7.02(m,4H),6.90(d,J＝ 8.0Hz,1H),5.74(m,1H),3.52(m,6H),2.45(m,4H)；针对[M+H]+C21H20F6N2O3计算的HRMS m/z： 463.1451，实测：463.1453。 [0330] 实施例13：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸酯(3b) [0331] [0332] 根据实施例1步骤2的代表性程序，直接由可商购获得的1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)哌嗪合成标题化合物：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.57(m,4H),7.41(m,5H),5.75(m,1H), 3.57(m,6H),2.50(m,4H)；针对[M+H]+C21H20F6N2O2计算的HRMS m/z：447.1502，实测： 447.1499。 [0333] 实施例14：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-([1,1'-联苯]-4-羰基)哌嗪-1-甲酸酯(3c) [0334] [0335] 根据实施例1步骤2的代表性程序，直接由可商购获得的[1,1'-联苯基]-4-基(哌1 嗪-1-基)甲酮合成标题化合物：H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.59(d,J＝ 7.6Hz,2H),7.47(m,4H),7.39(m,1H),5.76(m,1H),3.69(m,8H)；针对[M+H]+C21H18F6N2O3计算的HRMS m/z：461.1294，实测：461.1290。 [0336] 实施例15：4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸1-叔丁酯(3d) [0337] [0338] 根据实施例1步骤2的代表性程序，直接由可商购获得的1-Boc-哌嗪合成标题化合物：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ5.75(m,1H),3.49(m,8H),1.47(s,9H)；针对[M+Na]+C13H18F6N2O4计算的HRMS m/z,403.1063；实测，403.1066。 [0339] 实施例16：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-甲氧基苯基)-1-甲酸酯(3e) [0340] [0341] 根据实施例1步骤2的代表性程序，直接由可商购获得的1-(4-甲氧基苯基)哌嗪合1 成标题化合物：H NMR 400MHz(CDCl3)δ6.89(m,4H),5.77(s,1H),3.77(s,3H),3.70(m,4H), 3.06(m,4H)；针对[M+H]+C15H16F6N2O3计算的HRMS m/z：387.1138，实测：387.1143。 [0342] 实施例17：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基甲基(3-(吡啶-4-基)苄基)-氨基甲酸酯(3f) [0343] [0344] 根据实施例1步骤2的代表性程序，直接由可商购获得的N-甲基-1-(3-吡啶-4-基)苯基)甲胺合成标题化合物：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.59(m,2H),7.48(m,4H),7.30(m,2H), 5.84(m,1H),4.61(d,J＝4.8Hz,2H),3.00(s,3H)；针对[M+H]+C17H14F6N2O2计算的HRMS m/z： 393.1032，实测：393.1034。 [0345] 实施例18：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基甲基(3-(吡啶-3-基)苄基)-氨基甲酸酯(3g) [0346] [0347] 根据实施例1步骤2的代表性程序，直接由可商购获得的N-甲基-1-(3-吡啶-3-基)苯基)甲胺合成标题化合物：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.85(m,2H),7.54(m,2H),7.46(m,3H), 7.26(m,1H),5.83(m,1H),4.60(d,J＝5.2Hz,2H),3.00(s,3H)；针对[M+H]+C17H14F6N2O2计算的HRMSm/z：393.1032，实测：393.1026。 [0348] 实施例19：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-甲基喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸酯(3h) [0349] 根据实施例1步骤2的代表性程序，直接由可商购获得的2-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹啉合成标题化合物：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H), 7.65(t,J＝8.0Hz,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),6.76(s,1H),5.80(m,1H),3.86(m,6H),3.23 (m,2H),2.69(s,3H)；针对[M+H]+C18H17F6N3O2计算的HRMS m/z：422.1298，实测：422.1292。 [0350] 实施例20：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-(甲基)氨基甲酸酯(3i) [0351] [0352] 根据实施例1步骤2的代表性程序，直接由可商购获得的1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-甲基甲胺合成标题化合物：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ6.77(m,1H),6.70(m,+ 2H),5.96(s,2H),5.80(m,1H),4.41(d,J＝3.6Hz,2H),2.92(s,3H)；针对[M+H] C13H11F6NO4计算的HRMS m/z：360.0665，实测：360.0671。 [0353] 实施例21：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基甲基(3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-氨基甲酸酯(3j) [0354] [0355] 根据实施例1步骤2的代表性程序，直接由可商购获得的N-甲基-1-(3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲胺合成标题化合物：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ8.02(m,1H),7.93 (m,1H),7.49(m,1H),7.36(m,1H),5.83(m,1H),4.59(d,J＝3.2Hz,2H),2.99(s,3H),2.65 (s,3H)；针对[M+H]+C15H13F6N3O3计算的HRMS m/z：398.0926，实测：398.0929。 [0356] 实施例22：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(苯基磺酰基)-哌嗪-1-甲酸酯(4a) [0357] [0358] 步骤1：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基哌嗪-1-甲酸酯的制备 [0359] [0360] 在室温下，向4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸1-叔丁酯(3d)(42mg，0.11mmol)在CH2Cl2(3.0ml)中的溶液中加入三氟乙酸(63mg，1.54mmol)。在搅拌12小时后，用NaHCO3的饱和溶液处理反应混合物，并且用CH2Cl2(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，以得到粗品去保护的胺，其无需进一步纯化而用于后续反应。 [0361] 步骤2：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(苯基磺酰基)-哌嗪-1-甲酸酯(4a)的制备 [0362] [0363] 将粗品胺再溶解于CH2Cl2(3.0mL)中，并向该溶液加入苯磺酰氯(21mg，0.12mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.058mL，0.33mmol)。在搅拌6小时后，将反应混合物用NaHCO3的饱和溶液猝灭，并且用CH2Cl2(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。用快速柱色谱法(10％EtOAc/己烷)将粗产物纯化，以得到呈白色固体的标题化合物 (38mg，83％产率)：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(m,1H),7.57(m, 2H),5.67(m,1H),3.64(m,4H),3.06(m,4H)；针对[M+H]+C14H14F6N2O4S计算的HRMS m/z： 421.065，实测421.0653。 [0364] 实施例23：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-甲苯磺酰基哌嗪-1-甲酸酯(4b) [0365] [0366] 根据实施例22的代表性程序，由4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)哌嗪-1,4-二甲1 酸1-叔丁酯(3d)和4-甲苯-1-磺酰氯合成标题化合物：H NMR400MHz(CDCl3)δ7.64(d,J＝ 7.2Hz,2H),7.35(d,J＝7.6Hz,2H),5.66(m,1H),3.64(m,4H),3.04(m,4H),2.45(s,3H)；针 对[M+H]+C15H16F6N2O4S计算的HRMS m/z：435.0808，实测：435.0815。 [0367] 实施例24：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)-哌嗪-1-甲酸酯(4c) [0368] [0369] 根据实施例22的代表性程序，由4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸1-叔丁酯(3d)和4-(叔丁基)苯-1-磺酰氯合成标题化合物：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.67(d,J＝7.6Hz,2H),7.55(d,J＝7.6Hz,2H),5.68(m,1H),3.64(m,4H),3.06(m,4H),1.35(s, 9H)；针对[M+H]+C18H22F6N2O4S计算的HRMS m/z：477.1277，实测：477.1285。 [0370] 实施例25：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-((4-氰基苯基)磺酰基)-哌嗪-1-甲酸酯(4d) [0371] [0372] 根据实施例22的代表性程序，由4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸1-叔丁酯(3d)和4-氰基苯-1-磺酰氯合成标题化合物：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.88(m, 4H),5.67(m,1H),3.66(m,4H),3.11(m,4H)；针对[M+H]+C15H13F6N3O4S计算的HRMS m/z： 446.0604，实测：446.0608。 [0373] 实施例26：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-((4-乙酰氨基苯基)磺酰基)-哌嗪-1-甲酸酯(4e) [0374] [0375] 根据实施例22的代表性程序，由4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸1-叔丁酯(3d)和4-乙酰氨基苯-1-磺酰氯合成标题化合物：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.71(m,4H),7.37(s,1H),5.67(m,1H),3.63(m,4H),3.04(m,4H),2.23(s,3H)；针对[M+H]+ C16H17F6N3O5S计算的HRMS m/z：478.0866，实测：478.0868。 [0376] 实施例27：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-((2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基)-哌嗪-1-甲酸酯(4f) [0377] [0378] 根据实施例22的代表性程序，由4,6-(1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)哌嗪-1,4,6-二甲酸1-叔丁酯(3d)和4,6-三异丙基苯基-1-磺酰氯合成标题化合物：1H NMR 400MHz (CDCl3)δ7.26(s,1H),7.18(s,1H),5.72(m,1H),4.12(m,2H),3.61(m,4H),3.23(m,4H), 2.91(m,1H),1.26(d,J＝6.4Hz,18H)；针对[M+H]+C23H32F6N2O4S计算的HRMS m/z：547.206，实测：547.2064。 [0379] 实施例28：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(邻甲苯磺酰基)-哌嗪-1-甲酸酯(4g) [0380] [0381] 根据实施例22的代表性程序，由2-(1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)哌嗪-1,2-二甲酸1-叔丁酯(3d)和2-甲苯-1-磺酰氯合成标题化合物：1H NMR400MHz(CDCl3)δ7.62(m,1H), 7.48(m,3H),5.70(m,1H),3.62(m,4H),3.21(m,4H),2.45(s,3H)；针对[M+H]+C15H16F6N2O4S计算的HRMS m/z：435.0808，实测435.0813。 [0382] 实施例29：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(萘-2-基磺酰基)-哌嗪-1-甲酸酯(4h) [0383] 根据实施例22的代表性程序，由4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸1-叔丁酯(3d)和萘-2-磺酰氯合成标题化合物：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ8.34(s,1H),7.97(m,3H),7.69(m,3H),5.64(m,1H),3.65(m,4H),3.13(m,4H)；针对[M+H]+C18H16F6N2O4S计算的HRMS m/z：471.0808，实测：471.0806。 [0384] 实施例30：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-哌嗪-1-甲酸酯(4i) [0385] [0386] 根据实施例22的代表性程序，由4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸1-叔丁酯(3d)和3-(三氟甲基)-苯-1-磺酰氯合成标题化合物：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ 8.01(s,1H),7.93(m,2H),7.73(t,J＝8.0Hz,1H),5.66(m,1H),3.67(m,4H),3.10(m,4H)；针 对[M+H]+C15H13F9N2O4S计算的HRMS m/z：489.0525，实测：489.0520。 [0387] 实施例31：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[二(4-氯苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯(2h) [0388] [0389] 步骤1：1-氯-4-[氯(4-氯苯基)甲基]苯的制备 [0390] [0391] 将二(4-氯苯基)甲醇(49.6g，196mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)、二氯甲烷(100mL)装入1000mL的3颈圆底烧瓶。滴加液体亚硫酰氯(93.3g，790mmol，4.00当量)。将所得溶液在40℃油浴中搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸 乙酯/石油醚(1/5)层析，得到47.8g(88％产率)呈灰色固体的1-氯-4-[氯(4-氯苯基)甲基] 苯。1HNMR 300MHz(CDCl3)δ7.30-7.39(m,8H),6.07(s,1H)。GCMS(EI,m/z):270[M]+。 [0392] 步骤2：4-[二(4-氯苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0393] [0394] 将3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.00g，9.99mmol，1.00当量)、1-氯-4-(氯(4-氯苯基)甲基]苯(5.46g，20.1mmol，2.01当量)、碳酸钾(6.90g，49.9mmol，5.00当量)、乙腈 (30mL)加入到100mL的圆底烧瓶中。将所得溶液在82℃油浴中搅拌过夜。将所得溶液用水 (50mL)稀释。将所得溶液用二氯甲烷(3×20mL)萃取，将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/4)层析，以得到1.70g(53％产 率)呈淡黄色固体的4-[二(4-氯苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS:(ESI,m/z): + 435[M+H] 。 [0395] 步骤3：1-[二(4-氯苯基)甲基]-2-甲基哌嗪的制备 [0396] [0397] 将4-[二(4-氯苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.800g，1.84mmol，1.00当量)、二氯甲烷15mL)装入50mL的圆底烧瓶中。将混合物冷却至0℃，并滴加三氟乙酸(2mL)。 将所得溶液在室温下搅拌3小时，并减压浓缩，以得到1.60g(粗品)呈淡黄色半固体的1-[二(4-氯苯基)甲基]-2-甲基哌嗪。LCMS:(ESI,m/z):335[M+H]+。 [0398] 步骤4：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[二(4-氯苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯的制备 [0399] [0400] 将1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(336mg，2.00mmol，1.00当量)、乙腈(20mL)、三光气(198mg，0.670mmol，0.330当量)加入至50mL圆底烧瓶。滴加N,N-二异丙基乙胺(942mg，7.29mmol，3.65当量)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后，加入1-[二(4-氯苯基)甲基]-2-甲基哌嗪(670mg，2.00mmol,1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，用H2O(20mL)稀 释。将所得溶液用二氯甲烷(3×20mL)萃取，将有机层合并，用水(3×20mL)洗涤，用无水硫 酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/5)层析。使用下列梯度条件，通过制备HPLC将产物(218mg)纯化：在10分钟内将20％CH3CN/80％相A增加至 80％CH3CN，之后在0.1分钟内增加至100％CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9分钟，然后在0.1分钟内降低至20％，并在20％下保持1.9分钟，在Waters 2767-5色谱仪上。柱：X-bridge Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：相A：NH4HCO3水溶液(0.05％)；相B：CH3CN；检测器，UV220& 254nm。纯化产生56.4mg(5％产率)呈淡黄色固体的1,1,1,3,3,3,-六氟丙烷-2-基4-[二(4- 氯苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR 300MHz(CDCl3)δ7.26-7.36(m,8H),5.69- 5.77(m,1H),4.56-4.62(m,1H),3.81-3.93(m,1H),3.67-3.75(m,1H),3.34-3.38(m,1H), 3.11-3.28(m,1H),2.97(br,1H),2.39-2.58(m,2H),0.95-0.99(m,3H)。LCMS:(ESI,m/z): + 528[M+H] 。 [0401] 实施例32：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(二(噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(2i) [0402] [0403] 步骤1：二(噁唑-4-基)甲醇的制备 [0404] [0405] 将噁唑(476μL，7.2mmol)和THF(100mL)加入至圆底烧瓶。将溶液冷却至-78℃。滴加正丁基锂(在己烷中2.3M，3.5mL，8.05mmol)的溶液。在-78℃下搅拌40分钟后，滴加噁唑-4-甲醛(773mg，7.96mmol，在8mL THF中)的溶液。将反应升温至室温。30分钟后，用饱和 NH4Cl将反应猝灭，用CH2Cl2(3x)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱(100％CH2Cl2至在CH2Cl2中的10％MeOH)上层析，并产生呈现浅棕色固体的二(噁 唑-4-基)甲醇(354mg，29％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.93(s,2H),7.73(s,2H),5.87(s, 1H),3.52(s,1H)。LCMS(ESI,m/z):167[M+H]+。 [0406] 步骤2：4-(二(噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0407] [0408] 将二(噁唑-4-基)甲醇(200mg，1.20mmol)、CH2Cl2(3mL)和DIPEA(412μL，2.41mmol)装入圆底烧瓶。将溶液冷却至0℃，滴加MsCl(112μL，1.45mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，再加入MsCl(100μL，1.29mmol)。在0℃下另外30分钟后，用盐水将反应猝灭，用CH2Cl2(3x)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，并减压浓缩，得到粗制的烷基氯。将粗制的中间体溶解在CH2Cl2(3mL)中，用哌嗪-1-甲酸叔丁酯(224mg，1.20mmol)处理，并在室温下搅拌。在室温下48小时后，用盐水将反应猝灭，用CH2Cl2(3x)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱(100％CH2Cl2至在CH2Cl2中的4％MeOH)上层析，得到呈浅棕色油的4-(二(噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(114mg，28％)。1H NMR 400MHz(CDC3)δ7.87(s,2H),7.69(s,2H),4.78(s,1H),3.45–3.37(m,4H),2.53–2.40(m,4H),1.39(s,9H)。LCMS(ESI,m/z): 335[M+H]+。 [0409] 步骤3：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(二(噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(2i)的制备 [0410] [0411] 如在实施例1步骤2中所述，由4-(二(噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物(26mg，65％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.92(s,2H),7.74(s,2H),5.72(hept,J＝ 6.3Hz,1H),4.86(s,1H),3.65–3.55(m,4H),2.64–2.54(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):429[M+H]+。 [0412] 实施例33：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(二(4-氯-2-甲基苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(2j) [0413] [0414] 步骤1：二(4-氯-2-甲基苯基)甲醇的制备 [0415] [0416] 将4-氯-2-甲基苯基溴化镁溶液(10mL的0.5M THF溶液，5mmol)和THF(50mL)加入至圆底烧瓶。将溶液冷却至-78℃，并滴加甲酸乙酯溶液(200μL，2.50mmol，在10mL THF中)。 将反应在-78℃下搅拌15分钟，并缓慢升温至室温，并搅拌18小时。用EtOAc将反应稀释，并用盐水(3x)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱(己烷至在己烷中的15％EtOAc)上层析，得到呈澄清的结晶固体的二(4-氯-2-甲基苯基)甲醇(643mg， 46％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.25–7.14(m,6H),6.07(s,1H),2.26(s,6H),1.57(s,2H)。 LCMS(ESI,m/z):263[M+H]+。 [0417] 步骤2：4-(二(4-氯-2-甲基苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0418] [0419] 将二(4-氯-2-甲基苯基)甲醇(200mg，0.711mmol)和CH2Cl2(7mL)装入圆底烧瓶。加入亚硫酰氯(100μL，1.37mmol)，在室温下将反应搅拌24小时。将反应浓缩。加入乙腈，并将反应浓缩两次。加入乙腈(6mL)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，1.07mmol)和K2CO3(200mg，1.42mmol)，将反应加热至80℃保持4小时，及加热至120℃保持18小时。将反应液倒入盐水中，并用EtOAc(2X)萃取。将残余物在硅胶柱(100％己烷至20％EtOAc)上层析，得到呈澄清的油的标题物(184mg，57％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.16(d,J＝ 8.4Hz,2H),7.11(s,2H),4.65(s,1H),3.44–3.37(m,4H),2.38(s,4H),2.29(s,6H),1.46(s, + 9H)。LCMS(ESI,m/z):471[M+H] 。 [0420] 步骤3：1-(二(4-氯-2-甲基苯基)甲基)哌嗪的制备 [0421] [0422] 将4-(二(4-氯-2-甲基苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(184mg，409mmol)、CH2Cl2(5mL)和NMM(90μL，0.819mmol)装入至圆底烧瓶。冷却至0℃，并滴加TMSI(70μL， 0.491mmol)。在4℃下15分钟后，用饱和Na2CO3将反应猝灭，用CH2Cl2(3X)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将残余物在硅胶柱(100％CH2Cl2至在MeOH中的6％2MNH3)上层析，得到1-(二(4-氯-2-甲基苯基)甲基)哌嗪(143mg，70％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.47(dd,J＝8.4,1.1Hz,2H),7.16–7.11(m,1H),7.11–7.06(m,2H),4.64(s,1H),2.88–2.80(m, 4H),2.44–2.33(m,5H),2.28(s,7H)。LCMS(ESI,m/z):349[M+H]+。 [0423] 步骤4：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(二(4-氯-2-甲基苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(2j)的制备 [0424] [0425] 如在实施例1步骤2中所述，由1-(二(4-氯-2-甲基苯基)甲基)哌嗪制备标题化合物(18mg，59％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.47(dd,J＝8.4,2.1Hz,2H),7.22–7.16(m,2H), 7.16–7.10(m,2H),5.83–5.70(m,1H),4.70(s,1H),3.58–3.50(m,4H),2.51–2.40(m,4H), 2.30(s,6H)。LCMS(ESI,m/z):263[二(4-氯-2-甲基苯基)甲烷阳离子]+。 [0426] 实施例34：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(二(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(2k) [0427] [0428] 步骤1：二(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲醇的制备 [0429] [0430] 将5-溴-1-甲基-1H-吲唑(300mg，1.42mmol)和THF(45mL)装入圆底烧瓶。将溶液冷却至-78℃，并滴加正丁基锂溶液(在THF中2.3M，680μL，1.56mmol)。在30分钟后，滴加甲酸乙酯的溶液(57μL，0.697mmol，在10mL THF中)，并在-78℃下将反应搅拌10分钟，在室温下搅拌3小时。用饱和NH4Cl将反应猝灭，用EtOAc(3X)萃取。将有机物干燥(Na2CO3)，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱(100％CH2Cl2至在CH2Cl2中的10％MeOH)上层析，得到呈棕色油的二(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲醇(134mg，32％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.90(s,2H),7.77(s,2H),7.39(dd,J＝8.7,1.2Hz,2H),7.31(d,J＝8.7Hz,2H),6.07(s,1H),4.02(s,7H)。 LCMS(ESI,m/z):293[M+H]+。 [0431] 步骤2：4-(二(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0432] [0433] 将二(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲醇(50mg，0.17mmol)和CH2Cl2(5mL)装入圆底烧瓶。加入亚硫酰氯(25μL，342mmol)，产生浑浊的溶液。在15分钟后，溶液变为澄清的粉红溶液，并在室温下搅拌48小时。将溶液减压浓缩。加入乙腈，并将溶液浓缩两次。加入乙腈(7mL)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.32mmol)，将溶液在室温下搅拌过夜。将反应物减压浓缩，通过二氧化硅色谱法(100％CH2Cl2至在CH2Cl2中的3％MeOH)纯化，得到呈浅棕色油的4-(二(1- 甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(53mg，56％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.97–7.89(m,2H),7.79(s,2H),7.54(dd,J＝8.8,1.5Hz,2H),7.32(d,J＝8.7Hz,2H),4.49(s,1H), 4.03(s,6H),3.47(s,4H),2.41(s,4H),1.45(s,9H)。LCMS(ESI,m/z):483[M+H]+。 [0434] 步骤3：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(二(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(2k)的制备 [0435] [0436] 如在实施例1步骤2中所述，由4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物(12mg，35％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.92(d,J＝7.5Hz,2H),7.77(d,J＝6.7Hz,2H),7.55–7.45(m,2H),7.36–7.28(m,2H),5.80–5.67(m,1H),4.51(s,1H),4.02 (s,6H),3.58(s,4H),2.47(d,J＝5.5Hz,4H)。LCMS(ESI,m/z):555[M+H]+。 [0437] 实施例35：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(二(吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(2l) [0438] [0439] 步骤1：二(吡啶-3-基)甲醇的制备 [0440] [0441] 将二(吡啶-3-基)甲酮(500mg，2.72mmol)、MeOH(30mL)和CH2Cl2(15mL)装入圆底烧瓶，并冷却至0℃。一次性加入NaBH4(51mg，1.35mmol)。在0℃下将溶液搅拌1小时，用1N NaOH猝灭，用CH2Cl2(3X)萃取反应液。将有机层合并，用Na2SO4干燥，并减压浓缩。粗制的二(哌啶-3-基)甲醇(505mg，100％)无需进一步纯化而用于下一步。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ8.32(s,2H),8.24(d,J＝4.8Hz,2H),7.47(d,J＝7.9Hz,2H),7.09–7.01(m,2H),5.67(s, 1H)。 [0442] 步骤2：4-(二(吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0443] [0444] 将二(吡啶-3-基)甲醇(600mg，3.22mmol)和CH2Cl2(50mL)装入圆底烧瓶。加入亚硫酰氯(353μL，4.83mmol)，在室温下将反应搅拌18小时。将溶液减压浓缩。将残余物在硅胶柱(100％CH2Cl2至在MeOH中的5％2M NH3)上层析，产生3,3'-(氯亚甲基)二吡啶(415mg，64％)。1H NMR400MHz(CDCl3)δ8.66(d,J＝2.4Hz,2H),8.59(dd,J＝4.7,1.6Hz,2H),7.76(m, 2H),7.34(m,2H),6.17(s,1H)。 [0445] 步骤3：4-(二(吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0446] [0447] 将3,3'-(氯亚甲基)-二吡啶(415mg，2.03mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.20g，6.45mmol)和乙腈(50mL)装入圆底烧瓶。将反应加热至80℃保持2小时，减压浓缩，并通过二氧化硅色谱法(100％CH2Cl2至在MeOH中的5％2M NH3)纯化，产生4-(二(吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(220mg,31％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ8.64(d,J＝2.0Hz,3H),8.48(dd,J＝4.8,1.7Hz,3H),7.70(dt,J＝7.9,1.9Hz,3H),7.24(ddd,J＝7.9,4.8,0.7Hz,3H),5.28 (s,1H),4.36(s,1H),3.47–3.39(m,6H),2.34(s,6H),1.42(s,9H)。LCMS(ESI,m/z):355[M+ H]+。 [0448] 步骤4：1-(二(吡啶-3-基)甲基)哌嗪的制备 [0449] [0450] 将4-(二(吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(220mg，0.621mmol)、CH2Cl2(20mL)和NMM(136μL，1.23mmol)装入至圆底烧瓶。将反应冷却至0℃，滴加TMSI(106μL，0.745mmol)。在0℃下搅拌10分钟后，加入另外的TMSI(100μL，0.700mmol)。在0℃下搅拌10分钟后，将反应升温至室温。在室温下15分钟后，用CH2Cl2将反应稀释，并用饱和Na2CO3洗涤(1X)。将有机物干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到103mg呈黄色油的粗产物(0.406mmol, 65％)，其无需进一步纯化而用于下一步。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ8.64(d,J＝2.4Hz,2H), 8.47(dd,J＝4.8,1.6Hz,2H),7.70(dt,J＝8.0,2.0Hz,2H),7.23(dd,J＝7.9,4.8Hz,2H), 4.36(s,1H),2.91(t,J＝4.9Hz,4H),2.38(t,J＝5.0Hz,5H)。LCMS(ESI,m/z):255[M+H]+。 [0451] 步骤5：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(二(吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(2l)的制备 [0452] [0453] 如实施例1步骤2所述，由1-(二(吡啶-3-基)甲基)哌嗪制备1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(二(吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(23mg，33％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ8.66(s,3H),8.51(d,J＝4.7Hz,3H),7.75–7.67(m,3H),7.27(t,J＝6.3Hz,3H),5.72(hept,J＝ 6.2Hz,1H),4.41(s,1H),3.58(d,J＝4.4Hz,7H),2.43(dt,J＝10.4,4.4Hz,8H)。针对[M+H]+ C19H18F6N4O2计算的MS m/z：449.1，实测：449.0。 [0454] 实施例36：1,1,1-三氟-3-甲氧基-3-氧代丙烷-2-基4-(二(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(6h) [0455] [0456] 向搅拌的三光气(65mg，0.22mmol)在CH2Cl2(5.0mL)中的溶液中加入3,3,3-三氟-DL-乳酸甲酯(116mg，0.73mmol)，之后加入N,N-二异丙基乙胺(0.38μL，2.19mmol)。2小时后，以在CH2Cl2(2mL)中的溶液的形式，加入1-(二(4-氯苯基)甲基)哌嗪(160mg，0.50mmol)，再搅拌2小时。将混合物减压浓缩，直接通过SiO2快速色谱法(25％EtOAc/己烷)纯化，以得到标题化合物(156mg，62％)：1H NMR 500MHz(CDCl3)δ7.31(d,J＝8.47Hz,4H),7.26(d,J＝ 8.41Hz,4H),5.43(q,J＝7.03Hz,1H),4.23(s,1H),3.85(s,3H),3.66–3.46(m,4H),2.44– 2.32(m,4H)；针对[M+H]+C22H21Cl2F3N2O4计算的HRMS m/z：505.0903，实测：505.0905。实施例 37：2-((4-(二(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)氧基)-3,3,3-三氟丙酸(6i) [0457] [0458] 向搅拌的1,1,1-三氟-3-甲氧基-3-氧代丙烷-2-基4-(二(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(6h)(18mg，0.036mmol)在1,4-二噁烷：水的1:1混合物(1mL)中的溶液中，加入 NaOH(360μL，0.36mmol，在水中1.0N)。在室温下将反应混合物搅拌过夜之后，通过加入1N HCl水溶液(5mL)将反应猝灭，并且用二氯甲烷萃取(3x，25mL)。用Na2SO4干燥合并的有机层，并减压浓缩。通过SiO2制备TLC(50％EtOAc/己烷，1％HCO2H)将粗产物纯化，以得到呈无色油的标题化合物(9.1mg，52％)：1H NMR(600MHz(CDCl3)δ7.42(d,J＝7.32Hz,4H),7.30(d,J＝ 8.16Hz,4H),5.35(s,1H),4.53(bs,1H),3.78–3.53(m,4H),2.81–2.54(m,4H)；针对[M+H]+C21H19Cl2F3N2O4计算的HRMS m/z：491.0747，实测：491.0735。 [0459] 实施例38：1,1,1-三氟-3-(甲基氨基)-3-氧代丙烷-2-基4-(二(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(6j) [0460] [0461] 向搅拌的1,1,1-三氟-3-甲氧基-3-氧代丙烷-2-基4-(二(4-氯苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸酯(6h)(41mg，0.081mmol)在THF(2mL)中的溶液中，加入甲胺(0.81mL，0.81mmol，在THF中1.0M)。在室温下将反应混合物搅拌24小时之后，通过加入1N HCl水溶液(5mL)将反应猝灭，并且用二氯甲烷萃取(3x，25mL)。用Na2SO4干燥合并的有机层，并减压浓缩。通过SiO2制备TLC(50％EtOAc/己烷)将粗产物纯化，以得到呈无色油的标题化合物(30mg，73％)：1H NMR 600MHz(CDCl3)δ7.31(d,J＝8.50Hz,4H),7.27(d,J＝8.52Hz,4H),6.05(bs,1H),5.48 (q,J＝7.10Hz,1H),4.24(s,1H),3.66–3.51(m,3H),3.46(dd,J＝4.67,15.51Hz,1H),2.89 (d,J＝4.90Hz,3H),2.45(d,J＝8.91Hz,2H),2.34(t,J＝16.23Hz,2H)；针对[M+H]+ C22H22Cl2F3N3O3计算的HRMS m/z：504.1063，实测：504.1065。 [0462] 实施例39：3,3,3-三氟-2-((甲基(苯乙基)氨基甲酰基)氧基)丙酸甲酯(7k) [0463] [0464] 向搅拌的三光气(20mg，0.07mmol)在CH2Cl2(5.0mL)中的溶液中，加入3,3,3-三氟-DL-乳酸甲酯(36mg，0.23mmol)，之后加入N,N-二异丙基乙胺(120μL，0.69mmol)。在2小时后，以在CH2Cl2(2mL)中的溶液的形式，加入N-甲基苯乙胺(31mg，0.23mmol)，再搅拌2小时。将混合物减压浓缩，直接通过SiO2快速色谱法(25％EtOAc/己烷)纯化，以得到标题化合物 (47mg，64％)：1H NMR 500MHz(CDCl3)δ7.34–7.28(m,2H),7.25–7.18(m,3H),5.51–5.42(m, 1H),3.87(s,1.8H),3.86(s,1.2H),3.60–3.46(m,2H),2.96–2.90(m,2.5H),2.90–2.83(m, 2.5H)；针对[M+H]+C14H16F3NO4计算的HRMS m/z：320.1104，实测：320.1109。 [0465] 实施例40：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-氟-4-吗啉基苄基)哌嗪-1-甲酸酯(9a) [0466] [0467] 步骤1：4-(2-氟-4-吗啉基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0468] [0469] 在氮气下，将1-哌嗪甲酸叔丁酯(445mg，2.39mmol)装入至装备有磁性搅拌棒的50mL圆底烧瓶。将固体溶于10mL二氯甲烷(无水)中，在室温下搅拌。加入2-氟-4-吗啉基苯甲醛(500mg，2.39mmol)，之后加入分子筛(440mg，8-12目珠粒)。将反应在室温下持续搅拌1小时。在这个时间点，加入三乙酰氧基硼氢化钠(557mg，2.63mmol，1.10当量)。通过薄层色谱法监控反应的醛的消失。在15小时后，用饱和碳酸氢钠(15mL)将反应猝灭。在加入二氯甲烷(15mL)后，将混合物分配成两个相。用二氯甲烷(15mL)将水相萃取两次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将粗产物加至含有24g二氧化硅和二氯甲烷的色谱柱。使用从100％二氯甲烷至在二氯甲烷中的10％甲醇的梯度溶剂，以得到833mg(92％)呈浅黄色 固体的4-(2-氟-4-吗啉基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.22(t,J＝ 8.4Hz,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),6.57(d,J＝13.0Hz,1H),3.90-3.85(m,4H),3.53(s, 2H),3.43(bs,4H),3.20-3.15(m,4H),2.41(bs,4H),1.46(s,9H)。 [0470] 步骤2：4-(3-氟--4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)吗啉的制备 [0471] [0472] 将4-(2-氟-4-吗啉基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(819mg，2.16mmol)和二氯甲烷(14mL)装入至装备有磁性搅拌棒的100mL圆底烧瓶。将所得溶液冷却至0℃。通过注射器加 入盐酸(3.2mL，在二噁烷中4N)。除去冰浴，将所得浑浊悬浮液在室温下搅拌过夜。在20小时后，将白色悬浮液转移至250mL锥形瓶，与饱和碳酸钠水溶液(30mL)、水(20mL)和二氯甲烷(30mL)一起搅拌30分钟。将层分离，将水层用二氯甲烷(30mL)萃取两次。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤，合并，用硫酸钠干燥并浓缩。将所得黄色油在24g二氧化硅柱上使用梯度(100％二氯甲烷至90％二氯甲烷/含有2M氨的10％甲醇)层析，以得到呈黄色油的 4-(3-氟-4-哌嗪-1-基甲基)苯基)吗啉(580mg，96％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.22(t,J＝ 8.5Hz,1H),6.65(d,J＝8.5Hz,1H),6.56(d,J＝13Hz,1H)3.90-3.80(m,4H),3.49(d,J＝ 14.5Hz,2H),3.20–3.10(m,4H),2.92-2.88(m,4H),2.44(bs,4H),1.64(s,1H)。 [0473] 步骤3：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-氟-4-吗啉基苄基)哌嗪-1-甲酸酯(9a)的制备 [0474] [0475] 将三光气(22mg，0.233mmol，0.35当量)和二氯甲烷(1mL)在氮气下装入装备有磁力搅拌棒的10mL螺旋盖小瓶，并冷却至0℃。通过注射器经1分钟加入1,1,1,3,3,3-六氟异 丙醇(29μL，0.23mmol)，之后经1分钟加入2,6-二甲基吡啶(52μL，0.44mmol，2.1当量)。后面的加入是放热的，在加入期间将内部温度维持在低于5℃。然后，将N,N-二甲基氨基吡啶 (2mg，0.1当量)加入至反应混合物。溶液仍是无色的，并移去冰浴。将所得澄清溶液在室温下搅拌1小时。将4-(3-氟-4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)吗啉(59.1mg，0.212mmol)和二氯甲烷 (1mL)装入至装备有磁性搅拌棒的分离的10mL小瓶。将氯甲酸酯溶液再冷却至0℃，通过注 射器经1分钟将胺溶液加入至氯甲酸酯溶液。用二氯甲烷(0.25mL)洗涤含有胺的烧瓶，并将冲洗溶液加入至反应烧瓶。移去冰浴，将澄清的无色反应物在室温下搅拌过夜。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(1mL)，将层分离。用二氯甲烷(1mL)洗涤水层。将有机层合并，浓缩，并加至 40g硅胶柱，以得到1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-氟-4-吗啉基苄基)哌嗪-1-甲酸酯， 54mg(58％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.18(t,J＝8.5Hz,1H),6.65(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H), 6.56(dd,J＝13.0,2.2Hz,1H),5.73(hep,J＝6.2Hz,1H),3.88–3.81(m,4H),3.53(bs,6H), 3.18–3.07(m,4H),2.52–2.43(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):194.1(4-吗啉基-2-氟苄基阳离子)。 [0476] 实施例41：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-溴-2-苯氧基苄基)哌嗪-1-甲酸酯(9b) [0477] [0478] 向密封管中加入4-溴-2-氟苯甲醛(1.0g，5.0mmol，1.0当量)、苯酚(470mg，5.0mmol，1.0当量)、K2CO3(691mg，5.0mmol，1.0当量)和DMA(10mL)。将反应加热至150℃，搅拌4小时。在冷却至室温后，将反应混合物倒入含有盐水(250mL)的分液漏斗，用Et2O (250mL，3x)萃取产物。将合并的有机层用无水MgSO4干燥，并减压浓缩。剩余的残余物无需进一步纯化而用于后续步骤。向搅拌的粗醛(610mg，2.2mmol，1.0当量)和N-Boc-哌嗪 (451mg，2.42mmol，1.1当量)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(699mg，3.30mmol， 1.5当量)。在室温下搅拌反应2小时，随后加入NaOH水溶液(20mL，1.0M)来猝灭。将双相混合物剧烈搅拌30分钟，并倒入含有盐水(100mL)的分液漏斗中。将产物用CH2Cl2(100mL，3x)萃取，将合并的有机层用无水MgSO4干燥，减压浓缩，以得到粗制的无色油，其无需进一步纯化而用于后续步骤。向0℃下搅拌的粗制哌嗪(290mg，0.65mmol，1.0当量)和NMM(0.42mL， 3.9mmol，6.0当量)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中滴加TMS-1(0.28mL，1.95mmol，3.0当量)。在1小时后，用MeOH(1.0mL)将反应混合物猝灭，在N2气流下浓缩。将残余物再溶解于CH2Cl2 (10mL)中，减压浓缩，得到粗制油，其无需进一步纯化而使用。根据实施例1步骤2，由去保护的胺合成标题化合物。通过快速色谱法(15％EtOAc/己烷)纯化粗产物得到标题化合物：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.37–7.34(m,3H),7.24(s,1H),7.14-7.10(m,1H),7.03-7.02(m,1H), 6.94-6.91(m,2H),5.73(septet,J＝6.3Hz,1H),3.54(s,2H),3.51-3.48(m,4H),2.50–2.45 (m,4H)，针对[M+H]+C21H19BrF6N2O3计算的HRMS m/z：541.0561，实测：541.0558。 [0479] 实施例42：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[2-(吗啉-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(9c) [0480] [0481] 步骤1：2-(吗啉-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛 [0482] [0483] 向100mL圆底烧瓶中装入2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.90g，9.89mmol 1.00当量)、吗啉(1.30g，14.9mmol，1.51当量)、碳酸钾(3.45g，25.0mmol，2.52当量)和二甲基亚砜(20mL)。将所得溶液在100℃油浴中搅拌过夜，用H2O(30mL)稀释。将所得溶液用二氯甲烷 (2x20mL)萃取，将有机层合并，用H2O(3x20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。 将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/5)层析，以得到1.06g(41％产率)呈黄色油的 + 2-(吗啉-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛。LCMS(ESI,m/z):260[M+H] 。 [0484] 步骤2：4-[[2-(吗啉-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯 [0485] [0486] 向100mL圆底烧瓶中装入2-(吗啉-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.00g，3.86mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.650g，3.51mmol，0.91当量)、二氯甲烷(15mL)。将混合物在室温下搅拌0.5小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.23g，10.5mmol,2.73当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，用二氯甲烷(15mL)稀释。将有机层用水洗涤(2×10mL)，用无水硫酸 钠干燥，过滤并减压干燥。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/4)层析，以得到 1.30g(78％产率)呈淡黄色油的4-[[2-(吗啉-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲 酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):430[M+H]+。 [0487] 步骤3：4-[2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]吗啉 [0488] [0489] 向100mL圆底烧瓶中装入4-[[2-吗啉-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.30g，3.03mmol，1.00当量)、二氯甲烷(20mL)。将混合物冷却至0℃。滴加三氟乙酸(3mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并减压浓缩，以得到0.800g(粗产物)呈淡黄色固体的4-[2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]吗啉。LCMS(ESI,m/z):330[M+H]+。 [0490] 步骤4：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[2-(吗啉-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯 [0491] [0492] 将1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(168mg，1.00mmol，1.10当量)、三光气(99.0mg，0.330mmol，0.33当量)、二氯甲烷(10mL)加入至50mL圆底烧瓶。滴加N,N-二异丙基乙胺 (381mg，2.95mmol，3.24当量)。将混合物在室温下搅拌2小时。加入4-[2-(哌嗪-1-基甲基)- 5-(三氟甲基)苯基]吗啉(300mg，0.910mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，用二氯甲烷(20mL)稀释。将所得混合物用水洗涤(2×10mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤并减 压干燥。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/3)层析。使用下列梯度条件，通过制备HPLC将粗产物(337mg)纯化：在10分钟内将20％CH3CN/80％相A增加至80％CH3CN，之后经0.1分钟增加至100％CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9分钟，然后经0.1分钟降低至20％，并在 20％下保持1.9分钟，在Waters 2767-5色谱仪上。柱：X-bridge Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：相A：NH4HCO3水溶液(0.05％)；相B：CH3CN；检测器，UV220&254nm。纯化产生171.9mg(35％产率)呈淡黄色油的1,1,1,3,3,3,-六氟丙烷-2-基4-[[2-(吗啉-4-基)-3-(三氟甲 基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR 300MHz(CDC13)δ7.54-7.623(m,1H),7.33-7.42(m, 2H),5.72-5.85(m,1H),3.84-3.87(m,4H),3.64(s,2H),3.56-3.57(m,4H),2.96-3.00(m, + 4H),2.51-2.52(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):524[M+H] 。 [0493] 实施例43：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[3-氟-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(9d) [0494] [0495] 步骤1：3-氟-2-(吗啉-4-基)苯甲醛的制备 [0496] [0497] 向100mL圆底烧瓶中装入2,3-二氟苯甲醛(2.00g，14.1mmol，1.00当量)、吗啉(1.84g，21.1mmol，1.50当量)、碳酸钾(4.90g，35.4mmol，2.52当量)和二甲基亚砜(20mL)。 将所得溶液在100℃油浴中搅拌过夜，用H2O(50mL)稀释。将所得溶液用二氯甲烷(3x20mL) 萃取，将有机层合并，用H2O(3x50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/20)层析，以产生0.840g(28％产率)的呈黄色固体的3- 氟-2-(吗啉-4-基)-4-苯甲醛。1H NMR 300MHz,(CDC13)δ10.54(s,1H),7.63(d,J＝7.5Hz, 1H),7.18-7.34(m,2H),3.85(br,4H),3.23(br,4H)。LCMS(ESI,m/z):210[M+H]。 [0498] 步骤2：4-[[3-氟-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0499] [0500] 向50mL圆底烧瓶中装入3-氟-2-(吗啉-4-基)-4-苯甲醛(0.500g，2.39mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(404mg，2.17mmol，0.91当量)、二氯甲烷(15mL)。将混合物在室温下搅拌0.5小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.38g，6.51mmol,2.72当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，用二氯甲烷稀释。将所得混合物用水洗涤(3×10mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压干燥。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/3)层析，以得到1.00g(粗产 物)呈无色油的4-[[3-氟-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z): 380[M+H]+。 [0501] 步骤3：4-[2-氟-6-(哌嗪-1-基甲基)苯基]吗啉的制备 [0502] [0503] 向100mL圆底烧瓶中装入4-[[3-氟-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.64mmol，1.00当量)、二氯甲烷(20mL)。将混合物冷却至0℃。在0℃下滴加三氟乙酸(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并减压浓缩，以得到0.600g(粗产物)呈淡黄色油的4-[2-氟-6-(哌嗪-1-基甲基)苯基]吗啉。LCMS(ESI,m/z):280[M+H]+。 [0504] 步骤4：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[3-氟-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(9d)的制备 [0505] [0506] 将1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(120mg，0.710mmol，1.00当量)、三光气(70.0mg，0.240mmol，0.33当量)、二氯甲烷(10mL)加入至50mL圆底烧瓶。滴加N,N-二异丙基乙胺 (338mg，2.62mmol，3.65当量)。将混合物在室温下搅拌2小时。加入4-[2-氟-6-(哌嗪-1-基甲基)苯基]吗啉(200mg，0.720mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，用H2O (10mL)稀释。将所得溶液用二氯甲烷(3 x 20mL)萃取，将有机层合并，用H2O(3x10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/4)层析。 使用下列梯度条件，通过制备HPLC将粗产物(217mg)纯化：在10分钟内将20％CH3CN/80％相A增加至80％CH3CN，之后经0.1分钟增加至100％CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9分钟，然后经0.1分钟降低至20％CH3CN，并在20％下保持1.9分钟，在Waters 2767-5色谱仪上。柱：X-bridge Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：相A：NH4HCO3水溶液(0.05％)；相B：CH3CN；检测器，UV220&254nm。纯化产生125.4mg(36％产率)呈淡黄色油的1,1,1,3,3,3,-六氟丙烷-2-基4- [[3-氟-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR-300MHz(CDC13)δ7.07-7.18(m, 2H),6.94-7.01(m,1H),5.71-5.83(m,1H),3.88(br,4H),3.80(br,2H),3.52-3.54(m,4H), 3.10(br,4H),2.49-2.52(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):474[M+H]+。 [0507] 实施例44：1,1,1,3,3,3-六氯丙烷-2-基4-(2-氯-4-吗啉基苄基)哌嗪-1-甲酸酯(9e) [0508] [0509] 根据实施例40的代表性程序，直接由可商购获得的2-氯-4-吗啉基苯甲醛和哌嗪-1 1-甲酸叔丁酯合成标题化合物：H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.27(m,1H),6.89(d,J＝2.5Hz, 1H),6.79(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),5.75(hept,J＝6.2Hz,1H),3.92–3.79(m,4H),3.63–3.49(m,6H),3.22–3.09(m,4H),2.53-2.48(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):210.0(4-吗啉基-2-氯苄基 阳离子)。 [0510] 实施例45：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-吗啉基苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9f) [0511] [0512] 根据实施例40的代表性程序，直接由可商购获得的4-吗啉基苯甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.14(d,J＝8.3Hz,2H),6.80(d,J＝ 8.6Hz,2H),5.79–5.51(m,1H),3.86–3.67(m,4H),3.53–3.43(m,4H),3.39(s,2H),3.15– 3.01(m,4H),2.42–2.27(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):228.5(4-吗啉基苄基阳离子)。 [0513] 实施例46：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9g) [0514] [0515] 根据实施例40的代表性程序，直接由可商购获得的4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛和哌1 嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物：H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.07(d,J＝7.9Hz,2H),6.45(d,J＝8.4Hz,2H),5.76–5.56(m,1H),3.47(s,4H),3.37(s,2H),3.26–3.13(m,4H),2.36(s, 4H),2.00–1.86(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):220.6(4-吡咯烷苄基阳离子)。 [0516] 实施例47：1,1,1,3,3,3-六氯丙烷-2-基4-(3-氯-4-吗啉基苄基)哌嗪-1-甲酸酯(9h) [0517] [0518] 根据实施例40的代表性程序，直接由可商购获得的3-氯-4-吗啉基苯甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.35(s,1H),7.17(d,J＝8.2Hz, 1H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),5.75(hept,J＝6.2Hz,1H),3.98–3.79(m,4H),3.62-3.54(m, 4H),3.45(s,2H),3.14–2.96(m,4H),2.50-2.40(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):490.1[M+H]+。 [0519] 实施例48：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(2S)-4-[[2-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(9i) [0520] [0521] 步骤1：(2S)-4-[[2-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0522] [0523] 向100mL圆底烧瓶中装入2-氟-4-(吗啉-4-基)苯甲醛(0.8000g，3.82mmol，1.00当量)、(2S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.840g，4.20mmol，1.10当量)、1,2-二氯乙烷 (20mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.40g，11.3mmol,3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，用H2O(10mL)稀释，用二氯甲烷(3x10mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(25/75)层析，以得到1.40g(93％产率)呈白色固体的(2S)-4-[[2-氟-4-(吗 啉-4-基)苯基]甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):394[M+H]+。 [0524] 步骤2：4-(4-[[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯基)吗啉的制备 [0525] [0526] 向100mL圆底烧瓶中装入(2S)-2-甲基-4-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.40g，3.16mmol，1.00当量)、二氯甲烷(15mL)。在0℃下加入三氟乙酸(3.80g，33.3mmol，9.40当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并减压浓缩，以得到 0.900g(83％产率)呈无色油的4-(4-[[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯基) 吗啉。LCMS(ESI,m/z):294[M+H]+。 [0527] 步骤3：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(2S)-4-[[2-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(9i)的制备 [0528] [0529] 向100mL圆底烧瓶中装入三光气(142mg，0.480mmol，0.70当量)、二氯甲烷(15mL)。在0℃下加入1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(229mg，1.36mmol，2.00当量)和N-乙基-N-异丙 基丙-2-胺(352mg，2.72mmol，4.00当量)。将混合物在室温下搅拌2小时。加入4-(3-氟-4-[[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基]苯基)吗啉(200mg，0.68mmol，1.00当量)和4-二甲基氨基 吡啶(83.0mg，0.680mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，用H2O(10mL)稀释，用二氯甲烷(3x10mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用下列梯度条件，通过制备HPLC将粗产物(500mg)纯化：在10分钟内将20％CH3CN/ 80％相A增加至80％CH3CN，之后经0.1分钟增加至100％CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9分 钟，然后经0.1分钟降低至20％CH3CN，并在20％下保持1.9分钟，在Waters 2767-5色谱仪 上。柱：X-bridge Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：相A：NH4HCO3水溶液(0.05％)；相B： CH3CN；检测器，UV220&254nm。纯化产生307mg(92％产率)呈橙色油的1,1,1,3,3,3,-六氟丙烷-2-基(2S)-4-[[2-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR 300MHz(CDC13)δ7.19-7.27(m,1H),6.64-6.67(m,1H),6.53-6.58(m,1H),5.72-5.84(m, 1H),4.26(br,1H),3.84(t,J＝4.8Hz,5H),3.50(s,2H),3.21-3.29(m,1H),3.15(t,J＝ 4.8Hz,4H),2.82(d,J＝10.5Hz,1H),2.65(d,J＝11.4Hz,1H),2.22-2.27(m,1H),2.05-2.13 (m,1H),1.30(d,J＝6.6Hz,3H)。LCMS(ESI,m/z):488[M+H]+。 [0530] 实施例49：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(2S)-2-甲基-4-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(9j) [0531] [0532] 步骤1：(2S)-2-甲基-4-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0533] [0534] 向100mL圆底烧瓶中装入4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲醛(1.00g，3.86mmol，1.00当量)、(2S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.850g，4.24mmol，1.10当量)、1,2-二氯乙烷(20mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.40g，11.3mmol,3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，用H2O(20mL)稀释，用二氯甲烷(3x15mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(20/80)层析，以得到1.70g(99％产率)呈黄色油的(2S)--2-甲基-4-[[4- (吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):444[M+H]+。 [0535] 步骤2：4-(4-[[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯基吗啉的制备 [0536] [0537] 向100mL圆底烧瓶中装入(2S)-2-甲基-4-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.70g，3.83mmol，1.00当量)、二氯甲烷(15mL)。在0℃下加入三氟乙酸(3.80g，33.3mmol，8.70当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并减压浓缩，以得到 1.00g(粗产物)呈棕色油的4-(4-[[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯基)吗 啉。LCMS(ESI,m/z):344[M+H]+。 [0538] 步骤3：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(2S)-2-甲基-4-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(9j)的制备 [0539] [0540] 在0℃下，将三光气(121mg，0.410mmol，0.70当量)、二氯甲烷(20mL)、1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(196mg，1.17mmol，2.00当量)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(602mg， 4.66mmol，8.00当量)加入至100mL的圆底烧瓶。将混合物在室温下搅拌2小时。加入4-(4- [[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯基)吗啉(200mg，0.580mmol，1.00当量) 和4-二甲基氨基吡啶(71.0mg，0.580mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，用H2O(10mL)稀释，用二氯甲烷(3x10mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用下列梯度条件，通过制备HPLC将粗产物(500mg)纯化：在10分钟内将20％CH3CN/80％相A增加至80％CH3CN，之后经0.1分钟增加至100％CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9分钟，然后经0.1分钟降低至20％CH3CN，并在20％下保持1.9分钟，在Waters 2767-5色谱仪上。柱：X-bridge Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：相A：NH4HCO3水溶液(0.05％)；相B：CH3CN；检测器，UV220&254nm。纯化产生228mg(73％产率)呈黄色油的1,1,1, 3,3,3,-六氟丙烷-2-基(2S)-2-甲基-4-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪- 1 1-甲酸酯。H NMR 300MHz(CDC13)δ7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.14(s,1H),7.01-7.05(m,1H), 5.72-5.84(m,1H),4.27(br,1H),3.87(t,J＝4.8Hz,5H),3.55(s,2H),3.26(br,1H),3.20 (t,J＝4.8Hz,4H),2.79(d,J＝10.5Hz,1H),2.63(d,J＝11.4Hz,1H),2.25-2.30(m,1H), 2.08-2.16(m,1H),1.31(d,J＝6.6Hz,3H)。LCMS:(ESI,m/z):538[M+H]+。 [0541] 实施例50：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(2R)-4-[[2-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(9k) [0542] [0543] 步骤1：(2R)-4-[[2-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0544] [0545] 向100mL圆底烧瓶中装入2-氟-4-(吗啉-4-基)苯甲醛(0.8000g，3.82mmol，1.00当量)、(2R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.840g，4.20mmol，1.10当量)、1,2-二氯乙烷 (20mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.40g，11.3mmol,3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，用H2O(10mL)稀释，用二氯甲烷(3x10mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(20/80)层析，以得到1.40g(93％产率)的呈白色固体的(2R)-4-[[2-氟-4- (吗啉-4-基)苯基]甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):394[M+H]+。 [0546] 步骤2：4-(3-氟-4-[[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基]苯基)吗啉的制备 [0547] [0548] 向100mL圆底烧瓶中装入(2R)-4-[[2-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.40g，3.56mmol，1.00当量)、二氯甲烷(15mL)。在0℃下加入三氟乙酸(3.80g，33.3mmol，9.40当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并减压浓缩，以得到0.90g(86％产率)的呈黄色油的4-(3-氟-4-[[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基]苯基)吗啉。LCMS (ESI,m/z):294[M+H]+。 [0549] 步骤3：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(2R)-4-[[2-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(9k)的制备 [0550] [0551] 在0℃下，将三光气(142mg，0.480mmol，0.70当量)、二氯甲烷(15mL)、1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(229mg，1.36mmol，2.00当量)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(352mg， 2.72mmol，4.00当量)加入至100mL的圆底烧瓶。将混合物在室温下搅拌2小时。加入4-(3- 氟-4-[[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基]苯基)吗啉(200mg，0.68mmol，1.00当量)和4-二甲基氨基吡啶(83.0mg，0.680mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，用H2O(10mL)稀释，用二氯甲烷(3x10mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用下列梯度条件，通过制备HPLC将粗产物(500mg)纯化：在10分钟内将20％ CH3CN/80％相A增加至80％CH3CN，之后经0.1分钟增加至100％CH3CN，在100％CH3CN下保持 1.9分钟，然后经0.1分钟降低至20％CH3CN，并在20％下保持1.9分钟，在Waters 2767-5色谱仪上。柱：X-bridge Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：相A：NH4HCO3水溶液(0.05％)；相B： CH3CN；检测器，UV220&254nm。纯化产生315mg(95％产率)的呈黄色油的1,1,1,3,3,3,-六氟丙烷-2-基(2R)-4-[[2-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR 300MHz(CDC13)δ7.19-7.26(m,1H),6.63-6.67(m,1H),6.53-6.58(m,1H),5.70-5.82(m, 1H),4.25(br,1H),3.85(t,J＝4.8Hz,5H),3.49(s,2H),3.20-3.29(m,1H),3.15(t,J＝ 4.8Hz,4H),2.81(d,J＝10.8Hz,1H),2.65(d,J＝11.4Hz,1H),2.21-2.26(m,1H),2.05-2.13 (m,1H),1.30(d,J＝6.6Hz,3H)。LCMS:(ESI,m/z):488[M+H]+。 [0552] 实施例51：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(2R)-2-甲基-4-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(9l) [0553] [0554] 步骤1：(2R)-2-甲基-4-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0555] [0556] 向100mL圆底烧瓶中装入4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲醛(1.00g，3.86mmol，1.00当量)、(2R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.850g，4.24mmol，1.10当量)、1,2-二氯乙烷(20mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.40g，11.3mmol,3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，用H2O(10mL)稀释，用二氯甲烷(3x10mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(20/80)层析，以得到1.70g(99％产率)呈黄色油的(2R)-2-甲基-4-[[4-(吗 啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):444[M+H]+。 [0557] 步骤2：4-(4-[[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯基)吗啉的制备 [0558] [0559] 向100mL圆底烧瓶中装入(2R)-2-甲基-4-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.70g，3.83mmol，1.00当量)、二氯甲烷(15mL)。在0℃下加入三氟乙酸(3.80g，33.3mmol，8.70当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并减压浓缩，以得到 1.00g(粗产物)的呈黄色油的4-(4-[[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯基) 吗啉。LCMS(ESI,m/z):344[M+H]+。 [0560] 步骤3：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(2R)-2-甲基-4-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(9l)的制备 [0561] [0562] 在0℃下，将三光气(121mg，0.410mmol，0.70当量)、二氯甲烷(15mL)、1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(196mg，1.17mmol，2.00当量)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(301mg， 2.33mmol，4.00当量)加入至100mL的圆底烧瓶。将混合物在室温下搅拌2小时。加入4-(4- [[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯基)吗啉(200mg，0.580mmol，1.00当量) 和4-二甲基氨基吡啶(71.0mg，0.580mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，用H2O(10mL)稀释，用二氯甲烷(3x10mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用下列梯度条件，通过制备HPLC将粗产物(500mg)纯化：在10分钟内将20％CH3CN/80％相A增加至80％CH3CN，之后经0.1分钟增加至100％CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9分钟，然后经0.1分钟降低至20％CH3CN，并在20％下保持1.9分钟，在Waters 2767-5色谱仪上。柱：X-bridge Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：相A：NH4HCO3水溶液(0.05％)；相B：CH3CN；检测器，UV220&254nm。纯化产生229mg(73％产率)的呈黄色油的1,1, 1,3,3,3,-六氟丙烷-2-基(2R)-2-甲基-4-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌 嗪-1-甲酸酯。1H NMR300MHz(CDC13)δ7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.13(s,1H),7.01-7.05(m, 1H),5.71-5.83(m,1H),4.26(br,1H),3.87(t,J＝4.8Hz,5H),3.55(s,2H),3.26-3.30(m, 1H),3.20(t,J＝4.8Hz,4H),2.79(d,J＝10.8Hz,1H),2.63(d,J＝11.4Hz,1H),2.25-2.33 + (m,1H),2.07-2.16(m,1H),1.30(d,J＝6.6Hz,3H)。LCMS(ESI,m/z):538[M+H] 。 [0563] 实施例52：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[2-氯-6-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(9m) [0564] [0565] 步骤1：2-氯-6-(吡咯烷-1-基)苯甲醛的制备 [0566] [0567] 向100mL圆底烧瓶中装入2-氯-6-氟苯甲醛(2.00g，12.6mmol，1.00当量)、吡咯烷(1.34g，18.8mmol，1.49当量)、碳酸钾(4.34g，31.4mmol，2.49当量)和二甲基亚砜(20mL)。 将所得溶液在100℃油浴中搅拌过夜。然后，用H2O(20mL)稀释。将所得溶液用二氯甲烷(3 x 20mL)萃取，将有机层合并，用H2O(3x10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/15)层析，以产生1.40g(53％产率)的呈黄色固体的 2-氯-6-(吡咯烷-1-基)苯甲醛。1H NMR 300MHz(CDC13)δ10.49(s,1H),7.20-7.25(m,1H), 6.73-6.78(m,2H),3.14-3.19(m,4H),1.94-2.02(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):210[M+H]+。 [0568] 步骤2：4-[[2-氯-6-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0569] [0570] 向100mL圆底烧瓶中装入2-氯-6-(吡咯烷-1-基)苯甲醛(1.40g，6.68mmol，1.10当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.13g，6.07mmol，1.00当量)、1,2-二氯乙烷(20mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.85g，18.2mmol,2.99当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，用1,2-二氯乙烷(20mL)稀释。将所得溶液用H2O(2×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压干燥。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(3/7)层析，以产生 1.95g(77％产率)的呈黄色油的4-[[2-氯-6-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁 酯。LCMS(ESI,m/z):380[M+H]+。 [0571] 步骤3：1-[[2-氯-6-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪的制备 [0572] [0573] 向100mL圆底烧瓶中装入4-[[2-氯-6-(吡咯烷-1基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.32mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)。将混合物冷却至0℃。在0℃下滴加三氟乙酸(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并减压浓缩，以产生490mg(粗产物)的呈黄色油+ 的1-[[2-氯-6-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪。LCMS(ESI,m/z):280[M+H] 。 [0574] 步骤4：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[2-氯-6-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(9m)的制备 [0575] [0576] 将1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(126mg，0.750mmol，1.00当量)、三光气(74.0mg，0.250mmol，0.33当量)、二氯甲烷(10mL)加入至50mL圆底烧瓶。滴加N,N-二异丙基乙胺 (290mg，2.24mmol，2.99当量)。将混合物在室温下搅拌2小时。加入1-[[2-氯-6-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪(210mg，0.750mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，用H2O(10mL)稀释。将所得溶液用二氯甲烷(3 x 20mL)萃取，将有机层合并，用H2O(3x10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/3)层析。 使用下列梯度条件，通过制备HPLC将粗产物(245mg)纯化：在10分钟内将20％CH3CN/80％相A增加至80％CH3CN，之后经0.1分钟增加至100％CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9分钟，然后经0.1分钟降低至20％CH3CN，并在20％下保持1.9分钟，在Waters 2767-5色谱仪上。柱：X-bridge Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：相A：NH4HCO3水溶液(0.05％)；相B：CH3CN；检测器，UV220&254nm。纯化产生119mg(33％产率)的呈淡黄色油的1,1,1,3,3,3,-六氟丙烷-2-基4- [[2-氯-6-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR 300MHz(CDC13)δ7.06-7.14 (m,1H),6.94-7.02(m,2H),5.70-5.83(m,1H),3.76(br,2H),3.48(br,4H),3.16-3.20(m, 4H),2.50-2.56(m,4H),1.85-1.95(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):474[M+H]+。 [0577] 实施例53：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[5-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(9n) [0578] [0579] 步骤1：5-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯甲醛的制备 [0580] [0581] 向100mL圆底烧瓶中装入5-氯-2-氟苯甲醛(2.00g，12.6mmol，1.00当量)、吡咯烷(1.34g，18.8mmol，1.49当量)、碳酸钾(4.34g，31.4mmol，1.92当量)和二甲基亚砜(10mL)。 将所得溶液在100℃油浴中搅拌过夜，用H2O(20mL)稀释。将所得溶液用二氯甲烷(3 x 20mL)萃取，将有机层合并，用H2O(3x10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/10)层析，以产生1.80g(68％产率)的呈棕色油的5- 氯-2-(吡咯烷-1-基)苯甲醛。1H NMR 300MHz(CDC13)δ10.05(s,1H),7.66(d,J＝2.4Hz,1H), 7.267-7.31(m,1H),6.76(d,J＝9.0Hz,1H),3.29-3.37(m,4H),1.95-2.04(m,4H)。LCMS (ESI,m/z):210[M+H]+。 [0582] 步骤2：4-[[5-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0583] [0584] 向100mL圆底烧瓶中装入5-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯甲醛(1.80g，8.58mmol，1.10当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.45g，7.79mmol，1.00当量)、1,2-二氯乙烷(20mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.96g，23.4mmol,3.01当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物用H2O(2×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压干 燥。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/4)层析，以产生2.50g(77％产率)的呈黄色油的4-[5-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):380[M+H ]+。 [0585] 步骤3：1-[[5-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪的制备 [0586] [0587] 向100mL圆底烧瓶中装入4-[5-氯-2-(吡咯烷-1基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.32mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)。将混合物冷却至0℃。在0℃下滴加三氟乙酸(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩，以产生490mg(粗产物)的呈褐色固体的1-[[5-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪。LCMS(ESI,m/z):280[M+H]+。 [0588] 步骤4：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[5-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(9n)的制备 [0589] [0590] 将1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(126mg，0.750mmol，1.00当量)、三光气(74.0mg，0.250mmol，0.33当量)、二氯甲烷(10mL)加入至50mL圆底烧瓶。在室温下，滴加N,N-二异丙基乙胺(290mg，2.24mmol，2.99当量)。将混合物在室温下搅拌2小时。加入1-[[5-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪(210mg，0.750mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，用H2O(10mL)稀释。将所得溶液用二氯甲烷(3 x 10mL)萃取，将有机层合并，用H2O (3x5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/3)层析。使用下列梯度条件，通过制备HPLC将粗产物(150mg)纯化：在10分钟内将20％CH3CN/80％相A增加至80％CH3CN，之后经0.1分钟增加至100％CH3CN，在100％CH3CN下保持 1.9分钟，然后经0.1分钟降低至20％CH3CN，并在20％下保持1.9分钟，在Waters 2767-5色谱仪上。柱：X-bridge Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：相A：NH4HCO3水溶液(0.05％)；相B： CH3CN；检测器，UV220&254nm。纯化产生51.5mg(14％产率)的呈淡黄色油的1,1,1,3,3,3,-六氟丙烷-2-基4-[[5-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR 300MHz (CDC13)δ7.42(d,J＝2.4Hz,1H),7.09-7.13(m,1H),6.85(d,J＝8.9Hz,1H),5.69-5.82(m, 1H),3.52-3.58(m,6H),3.10-3.14(m,4H),2.46-2.49(m,4H),1.86-1.96(m,4H)。LCMS(ESI, m/z):474[M+H]+。 [0591] 实施例54：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-氯苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9o) [0592] [0593] 步骤1：4-(4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0594] [0595] 如实施例40步骤1所述，由4-氯苯甲醛制备标题化合物(800mg，96％)：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.39–7.23(m,5H),3.53–3.41(m,6H),2.44–2.36(m,4H),1.47(s,9H)。LCMS(ESI,m/z):311[M+H]+。 [0596] 步骤2：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-氯苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9o)的制备 [0597] [0598] 如实施例1步骤2所述，由4-(4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物(24mg，24％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.26–7.11(m,5H),5.68(hept,J＝6.3Hz,1H),3.52– 3.38(m,6H),2.36(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):405[M+H]+。 [0599] 实施例55：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-甲基-4-吗啉基苄基)哌嗪-1-甲酸酯(9p) [0600] [0601] 步骤1：4-(2-甲基-4-吗啉基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0602] [0603] 如实施例40步骤1所述，由2-甲基-4-吗啉基苯甲醛制备标题化合物(130mg，1 16％)：H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.14(d,J＝8.3Hz,1H),6.78–6.73(m,1H),6.71(dd,J＝8.3, 2.5Hz,1H),3.91–3.84(m,4H),3.41(s,6H),3.20–3.13(m,4H),2.37(d,J＝6.4Hz,7H),1.48(s,9H),1.28(t,J＝7.1Hz,1H)。 [0604] 步骤2：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-甲基-4-吗啉基苄基)哌嗪-1-甲酸酯(9p)的制备 [0605] [0606] 如实施例1步骤2所述，由4-(2-甲基-4-吗啉基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物(25mg，20％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.13(d,J＝8.3Hz,1H),6.80–6.70(m,3H), 5.78(hept,J＝6.3Hz,1H),3.92–3.85(m,4H),3.58–3.49(m,4H),3.44(s,2H),3.21–3.14 (m,4H),2.45(dt,J＝10.2,4.9Hz,4H),2.37(s,3H)。LCMS(ESI,m/z):470[M+H]+。 [0607] 实施例56：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-溴-2-(哌啶-1-基)苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9q) [0608] [0609] 步骤1：3-溴-5-(哌啶-1-基)苯甲醛的制备 [0610] [0611] 将4-溴-2-氟苯甲醛(200mg，0.985mmol)、哌啶(116μL，1.19mmol)和DMA(1mL)装入20mL的螺旋盖小瓶。将反应加热至120℃保持3小时。将反应在EtOAc中稀释，用盐水(3x)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱(在己烷中的0％至20％ 1 EtOAc)层析，产生4-溴-2-(哌啶-1-基)苯甲醛(242g，92％)。H NMR 400MHz(CDCl3)δ10.21(s,1H),7.66(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),7.31–7.17(m,2H),4(m,4H),1.78(m,4H),1.71–1.60 (m,2H)。LCMS(ESI,m/z):268[M+H]+。 [0612] 步骤2：4-(4-溴-2-(哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0613] [0614] 如实施例40步骤1所述，由5-苯基异噁唑-3-甲醛制备标题化合物(302mg，92％)：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.33(d,J＝8.7Hz,1H),7.20–7.13(m,3H),3.50(s,2H),3.46–3.38(m,7H),2.93–2.81(m,7H),2.46–2.38(m,6H),1.78–1.63(m,8H),1.66–1.52(m,5H),1.48(s,12H)。LCMS(ESI,m/z):538[M+H]+。 [0615] 步骤3：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-溴-2-(哌啶-1-基)苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9q)的制备 [0616] [0617] 如实施例1步骤2所述，由4-(5-苯基异噁唑-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备1 标题化合物(19mg，24％)。H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.23(d,J＝8.1Hz,1H),7.12–7.05(m, 2H),5.68(hept,J＝6.2Hz,1H),3.51–3.42(m,6H),2.79–2.71(m,4H),2.45–2.35(m,4H), 1.67–1.46(m,5H)。LCMS(ESI,m/z):532[M+H]+。 [0618] 实施例57：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-溴-2-吗啉基苄基)哌嗪-1-甲酸酯(9r) [0619] [0620] 步骤1：3-溴-5-吗啉基苯甲醛的制备 [0621] [0622] 如实施例56步骤1所述，由4-溴-2-氟苯甲醛(200mg，0.985mmol)制备标题化合物(180mg，68％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ10.26(s,1H),7.69(dd,J＝8.2,2.7Hz,1H),7.35– 7.23(m,2H),3.96–3.88(m,4H),3.15–3.03(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):270[M+H]+。 [0623] 步骤2：4-(4-溴-2-吗啉基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0624] [0625] 如在实施例40步骤1中所述，由3-溴-5-吗啉基苯甲醛(200mg，0.741mmol)制备标题化合物(230mg，71％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.16–7.08(m,2H), 3.79–3.71(m,4H),3.42(s,2H),3.31(m,4H),2.92–2.85(m,4H),2.33(m,4H),1.38(s,9H)。 LCMS(ESI,m/z):440[M+H]+。 [0626] 步骤3：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-溴-2-吗啉基苄基)哌嗪-1-甲酸酯(9r)的制备 [0627] [0628] 如在实施例1步骤2中所述，由4-(4-溴-2-吗啉基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.147mmol)制备标题化合物(22mg，28％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.36–7.18(m,3H),5.82– 5.70(m,1H),3.88–3.80(m,4H),3.54(s,6H),2.99–2.91(m,4H),2.49(s,4H)。LCMS(ESI,m/z):535[M+H]+。 [0629] 实施例58：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-甲氧基-4-吗啉基苄基)哌嗪-1-甲酸酯(9s) [0630] [0631] 根据实施例40的代表性程序，直接由可商购获得的2-甲氧基-4-吗啉基苯甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物：1H NMR 400MHz(CDC13)δ7.16(d,J＝8.2Hz,1H),6.55– 6.37(m,2H),5.74(hept,J＝6.3Hz,1H),3.89–3.83(m,4H),3.81(s,3H),3.61–3.43(m,6H), 3.24–3.09(m,4H),2.51-2.44(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):206.1(吗啉基-2-甲氧基苄基阳离 子)。 [0632] 实施例59：1,1,1,3,3,3-六氯丙烷-2-基4-(4-氯-2-吗啉基苄基)哌嗪-1-甲酸酯(9t) [0633] [0634] 步骤1：3-氯-5-吗啉基苯甲醛的制备 [0635] [0636] 如在实施例56步骤1中所述，由4-氯-2-氟-苯甲醛和吗啉制备标题化合物(2.21g，77％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ10.21(s,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.20–6.96(m,2H), 4.11–3.77(m,4H),3.17–2.96(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):226[M+H]+。 [0637] 步骤2：4-(4-氯-2-吗啉基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0638] [0639] 如在实施例40步骤1中所述，由4-氯-2-吗啉基苯甲醛(2.21，9.79mmol)制备标题化合物(2.73g，70％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.11–7.04(m,3H), 3.88–3.82(m,8H),3.53(s,3H),3.43–3.37(m,6H),3.02–2.95(m,8H),2.42(s,4H),1.48(s, 9H)。LCMS(ESI,m/z):396[M+H]+。 [0640] 步骤3：1,1,1,3,3,3-六氯丙烷-2-基4-(4-氯-2-吗啉基苄基)哌嗪-1-甲酸酯(9t)的制备 [0641] [0642] 如在实施例1步骤2中所述，由4-(4-氯-2-吗啉基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物(116mg，86％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.40–7.33(m,1H),7.10–7.03(m,2H),5.74(h,J＝6.3Hz,1H),3.86–3.79(m,4H),3.53(d,J＝7.0Hz,5H),2.98–2.90(m,4H),2.47(dt,J＝9.8,5.1Hz,4H)。LCMS(ESI,m/z):490[M+H]+。 [0643] 实施例60：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-甲基-4-(吡咯烷-1-基)苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9u) [0644] [0645] 根据实施例40的代表性程序，直接由可商购获得的2-甲基-4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物：1H NMR 400MHz(CDC13)δ7.02(d,J＝8.2Hz,1H), 6.45–6.29(m,2H),5.75(hept,J＝6.2Hz,1H),3.54-3.48(m,4H),3.40(s,2H),3.30-3.24 (m,4H),2.46-2.38(m,4H),2.34(s,3H),2.02–1.94(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):454.1[M+H]+。 [0646] 实施例61：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-甲氧基苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9v) [0647] [0648] 根据实施例40的代表性程序，直接由可商购获得的4-甲氧基苯甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物：1H NMR 400MHz(CDC13)δ7.25–7.17(m,2H),6.86(dd,J＝8.7, 2.2Hz,2H),5.81–5.64(hept,J＝6.2Hz,1H),3.80(s,3H),3.59–3.49(m,4H),3.46(s,2H), 2.49–2.35(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):401.1[M+H]+。 [0649] 实施例62：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-甲基苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9w) [0650] [0651] 根据实施例40的代表性程序，直接由可商购获得的4-甲基苯甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物：1H NMR 400MHz(CDC13)δ7.23–7.10(m,4H),5.74(hept,J＝6.24Hz, 1H)3.58-3.52(m,4H),3.49(s,2H),2.48-2.41(m,4H),2.34(s,3H)。LCMS(ESI,m/z):385.0 + [M+H] 。 [0652] 实施例63：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-溴-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9x) [0653] [0654] 步骤1：4-溴-2-(吡咯烷-1-基)苯甲醛的制备 [0655] [0656] 如在实施例56步骤1中所述，由4-氯-2-氟-苯甲醛和吡咯烷制备标题化合物1 (1.0g，80％)。H NMR 400MHz(CDCl3)δ10.04(d,J＝1.2Hz,1H),7.56(dd,J＝8.4,1.5Hz, 1H),7.00(d,J＝1.4Hz,1H),6.93(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),3.41–3.33(m,4H),2.02(tt,J＝ 5.1,2.1Hz,4H)。LCMS(ESI,m/z):254[M+H]+。 [0657] 步骤2：4-(4-溴-2-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0658] [0659] 如在实施例40步骤1中所述，由4-溴-2-(吡咯烷-1基)苯甲醛制备标题化合物(1.2g，72％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.31–7.23(m,1H),7.02–6.93(m,2H),3.50–3.37(m, 6H),3.23(t,J＝6.5Hz,4H),2.39(m,4H),1.99–1.88(m,4H),1.47(s,9H)。LCMS(ESI,m/z): + 424[M+H] 。 [0660] 步骤3：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-溴-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9x)的制备 [0661] [0662] 根据实施例1步骤2的代表性程序，由4-(4-溴-2-(吡咯烷-1基)苄基)哌嗪-1甲酸叔丁酯合成标题化合物：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.26(dd,J＝8.1,3.7Hz,1H),7.05–6.95(m,2H),5.79(hept,J＝6.0Hz,1H),3.62–3.44(m,6H),3.27–3.18(m,4H),2.53–2.41(m, + 4H),2.01–1.88(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):518[M+H] 。 [0663] 实施例64：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-吗啉基苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9y) [0664] [0665] 根据实施例40的代表性程序，直接由可商购获得的2-吗啉基苯甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物：1H NMR 400MHz(CDC13)δ7.44(d,J＝6.5Hz,1H),7.36–7.26(m, 4H),7.13(dd,J＝13.2,7.3Hz,2H),5.78(hept,J＝6.3Hz,1H),3.92–3.82(m,4H),3.63(s, 2H),3.56-3.50(m,4H),3.05–2.94(m,4H),2.54-2.47(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):456.1[M+H ]+。 [0666] 实施例65：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9z) [0667] [0668] 步骤1：4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯甲醛的制备 [0669] [0670] 根据实施例56步骤1的代表性程序，直接由4-氯-2-氟苯甲醛和吡咯烷制备标题化合物：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ10.04(s,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),6.82(s,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),3.41–3.33(m,4H),2.06–1.96(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):210[M+H]+。 [0671] 步骤2：4-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0672] [0673] 根据实施例40步骤1的代表性程序，由4-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.32(d,J＝8.2Hz,1H),6.88–6.79(m, 2H),3.49(s,2H),3.43(t,J＝4.9Hz,4H),3.24(ddd,J＝6.5,4.2,2.1Hz,4H),2.39(d,J＝ 6.0Hz,4H),1.94(td,J＝5.5,4.8,2.9Hz,4H),1.47(d,J＝1.4Hz,9H)。LCMS(ESI,m/z):380 [M+H]+。 [0674] 步骤3：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9z)的制备 [0675] [0676] 根据实施例1步骤2的代表性程序，由4-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.34–7.26(m,1H),6.90–6.80(m,2H), 5.78(hept,J＝6.2Hz,1H),3.61–3.54(m,4H),3.52(s,2H),3.27–3.19(m,4H),2.47(m,4H), 2.00–1.87(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):474[M+H]+。 [0677] 实施例66：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-氟-4-(吡咯烷-1-基)苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9aa) [0678] [0679] 根据实施例40的代表性程序，直接由可商购获得的3-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物：1H NMR 400MHz(CDC13)δ7.03–6.81(m,2H),6.60(t,J＝8.7Hz,1H),5.74(hept,J＝6.3Hz,1H),3.563-3.53(m,4H),3.46–3.29(m,6H),2.51- 2.36(m,4H),2.06–1.83(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):458.1[M+H]+。 [0680] 实施例67：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[2-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(9ab) [0681] [0682] 步骤1：2-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛的制备 [0683] [0684] 向100mL圆底烧瓶中装入2-氯-4-氟苯甲醛(2.50g，15.8mmol，1.00当量)、吡咯烷(2.20g，30.9mmol，2.00当量)、碳酸钾(4.40g，31.8mmol，2.00当量)和DMSO(50mL)。将所得溶液在100℃下搅拌过夜，用H2O(50mL)稀释，用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将有机层合并，用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(20/80)层析，以得到2.40g(73％产率)的呈黄色固体的2-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛。 LCMS:(ESI,m/z):210[M+H]+。 [0685] 步骤2：4-[[2-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0686] [0687] 向100mL圆底烧瓶中装入2-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛(0.600g，2.86mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.590g，3.15mmol，1.10当量)、1,2-二氯乙烷(15mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.80g，8.49mmol,3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，用H2O(10mL)稀释，用二氯甲烷(3x10mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚 (20/80)层析，以得到0.900g(83％产率)的呈无色油的4-[[2-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯基]甲 基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):380[M+H]+。 [0688] 步骤3：1-[[2-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪的制备 [0689] [0690] 向50mL圆底烧瓶中装入4-[2-氯-4-(吡咯烷-1基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.270g，0.710mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)。在0℃下加入三氟乙酸(3.00g， 26.3mmol，37.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并减压浓缩，以产生0.160g(粗产物)的呈黄色油的1-[[2-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪。LCMS(ESI,m/z):280[M+H ]+。 [0691] 步骤4：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[2-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(9ab) [0692] [0693] 向100mL圆底烧瓶中装入三光气(119mg，0.400mmol，0.70当量)、二氯甲烷(15mL)。在0℃下加入1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(193mg，1.15mmol，2.00当量)和N-乙基-N-异丙基 丙-2-胺(592mg，4.58mmol，8.00当量)。将混合物在室温下搅拌2小时。加入1-[[2-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪(160mg，0.570mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过 夜，用H2O(10mL)稀释，用二氯甲烷(3x10mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用下列梯度条件，通过制备HPLC将粗产物(300mg)纯化：在10分钟内将20％CH3CN/80％相A增加至80％CH3CN，之后经0.1分钟增加至100％CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9分钟，然后经0.1分钟降低至20％CH3CN，并在20％下保持1.9分钟，在Waters 2767-5色谱仪上。柱：X-bridge Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：相A：NH4HCO3水溶液(0.05％)；相B：CH3CN；检测器，UV220&254nm。纯化产生106mg(39％产率)的呈黄色油的1,1, 1,3,3,3,-六氟丙烷-2-基4-[[2-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR 300MHz(CDCl3)δ7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.54(s,1H),6.40-6.44(m,1H),5.71-5.80(m,1H), 3.54-3.56(m,6H),3.23-3.33(m,4H),2.47-2.52(m,4H),1.96-2.04(m,4H)。LCMS(ESI,m/ z):474[M+H]+。 [0694] 实施例68：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[2-氯-6-(吗啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(9ac) [0695] [0696] 步骤1：2-氯-6-(吗啉-4-基)苯甲醛的制备 [0697] [0698] 向100mL圆底烧瓶中装入2-氯-6-氟苯甲醛(8.00g，50.5mmol，1.00当量)、吗啉(6.60g，75.8mmol，1.50当量)、碳酸钾(17.4g，126mmol，2.50当量)和二甲基亚砜(50mL)。将所得溶液在100℃油浴中搅拌3小时，然后用H2O(50mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取，将有机层合并，用H2O(2x50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/9)层析，以产生5.00g(44％)呈黄色固体的2-氯- 6-(吗啉-4-基)苯甲醛。LCMS(ESI,m/z):226[M+H]+。 [0699] 步骤2：4-[[2-氯-6-(吗啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0700] [0701] 向100mL圆底烧瓶中装入2-氯-6-(吗啉-4-基)苯甲醛(1.34g，5.92mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g，5.37mmol，0.910当量)、1,2-二氯乙烷(30mL)。将混合物在室温下搅拌0.5小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.42g，16.1mmol,2.72当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，用1,2-二氯乙烷(20mL)稀释。将所得混合物用水洗涤(2×30mL)，用无 水硫酸钠干燥，过滤并减压干燥。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/2)层析，以得到1.80g(77％产率)的呈无色油的4-[[2-氯-6-(吗啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁 酯。LCMS(ESI,m/z):396[M+H]+。 [0702] 步骤3：4-[3-氟-2-(哌嗪-1-基甲基)苯基]吗啉的制备 [0703] [0704] 向50mL圆底烧瓶中装入4-[2-氯-6-(吗啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.80g，4.55mmol，1.00当量)、二氯甲烷(30mL)。将混合物冷却至0℃，然后在0℃下滴加三氟乙酸(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并减压浓缩，以得到0.990g(粗产物)呈淡黄色油的4-[3-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)苯基]吗啉。LCMS(ESI,m/z):296[M+H]+。 [0705] 步骤4：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[2-氯-6-(吗啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(9ac)的制备 [0706] [0707] 将1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(168mg，1.00mmol，0.99当量)、三光气(99.0mg，0.330mmol，0.330当量)、二氯甲烷(10mL)加入至50mL圆底烧瓶。滴加N,N-二异丙基乙胺 (471mg，3.64mmol，3.59当量)。将混合物在室温下搅拌2小时。加入4-[3-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)苯基]吗啉(300mg，1.01mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，用H2O (30mL)稀释。将所得溶液用二氯甲烷(3 x 10mL)萃取，将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/1)层析。使用下列梯度条件，通过制备HPLC将粗产物(204mg)纯化：在10分钟内将20％CH3CN/80％相A增加至80％CH3CN，之后经0.1分钟增加至100％CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9分钟，然后经0.1分钟降低至 20％CH3CN，并在20％下保持1.9分钟，在Waters2767-5色谱仪上。柱：X-bridge Prep C18， 19*150mm 5μm；流动相：相A：NH4HCO3水溶液(0.05％)；相B：CH3CN；检测器，UV220&254nm。纯化产生273mg(55％产率)的呈淡黄色油的1,1,1,3,3,3,-六氟丙烷-2-基4-[[2-氯-6-(吗 啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR 300MHz(CDC13)δ7.17-7.25(m,1H),7.09-7.12(m,2H),5.73-5.86(m,1H),3.78-3.84(m,6H),3.47(d,J＝6.0Hz,4H),3.00(br,4H),2.60 (br,4H)。LCMS(ESI,m/z):490[M+H]+。 [0708] 实施例69：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[3-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(ad) [0709] [0710] 步骤1：3-氯-2-(吗啉-4-基)苯甲醛的制备 [0711] [0712] 向100mL圆底烧瓶中装入3-氯-2-氟苯甲醛(3.00g，18.9mmol,1.00当量)、吗啉(2.50g，28.7mmol，1.52当量)、碳酸钾(6.50g，47.0mmol，2.49当量)和二甲基亚砜(30mL)。 将所得溶液在100℃油浴中搅拌3小时，然后用H2O(30mL)稀释。将所得溶液用二氯甲烷(3 x 20mL)萃取，将有机层合并，用H2O(2x50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/20)层析，以得到1.40g(33％产率)的呈黄色固体的 3-氯-2-(吗啉-4-基)苯甲醛。LCMS(ESI,m/z):226[M+H]+。 [0713] 步骤2：4-[[3-甲基-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0714] [0715] 向100mL圆底烧瓶中装入3-甲基-2-(吗啉-4-基)苯甲醛(1.34g，6.51mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g，5.37mmol，0.82当量)、1,2-二氯乙烷(30mL)。将混合物在室温下搅拌0.5小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.42g，16.1mmol,2.48当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，用1,2-二氯乙烷(30mL)稀释。将所得溶液用H2O洗涤(2×30mL)，用无 水硫酸钠干燥，过滤并减压干燥。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/3)层析，以得到0.800g(34％产率)的呈淡红色油的4-[[3-甲基-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸 叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):396[M+H]+。 [0716] 步骤3：4-[2-氯-6-(哌嗪-1-基甲基)苯基]吗啉的制备 [0717] [0718] 向50mL圆底烧瓶中装入4-[[3-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(800mg，2.02mmol，1.00当量)、二氯甲烷(15mL)。将混合物冷却至0℃。在0℃下滴加三氟乙酸(2.5mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并减压浓缩，以产生580mg(粗产物)呈无色油的 4[2-氯-6-(哌嗪-1-基甲基)苯基]吗啉。LCMS(ESI,m/z):296[M+H]+。 [0719] 步骤4：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[3-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(9ad)的制备 [0720] [0721] 将1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(168mg，1.00mmol，1.02当量)、三光气(99.0mg，0.330mmol，0.33当量)、二氯甲烷(10mL)加入至50mL圆底烧瓶。滴加N,N-二异丙基乙胺 (471mg，3.64mmol，3.72当量)。将混合物在室温下搅拌2小时。滴加4-[2-氯-6-(哌嗪-1-基甲基)苯基]吗啉(290mg，0.980mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，用水 (20mL)稀释。将所得溶液用二氯甲烷(3 x 10mL)萃取，将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/1)层析。使用下列梯度条件，通过制备HPLC将粗产物(313mg)纯化：在10分钟内将20％CH3CN/80％相A增加至80％CH3CN，之后经0.1分钟增加至100％CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9分钟，然后经0.1分钟降低至 20％CH3CN，并在20％下保持1.9分钟，在Waters 2767-5色谱仪上。柱：X-bridge Prep C18， 19*150mm 5μm；流动相：相A：NH4HCO3水溶液(0.05％)；相B：CH3CN；检测器，UV220&254nm。纯化产生134mg(27％产率)的呈淡黄色油的1,1,1,3,3,3,-六氟丙烷-2-基4-[[3-氯-2-(吗 啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR 300MHz(CDC13)δ7.27(d,J＝3.0Hz,2H),7.06- 7.11(m,1H),5.71-5.84(m,1H),3.87-3.90(m,2H),3.53-3.78(m,10H),2.78(d,J＝10.8Hz, 2H),2.48-2.49(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):490[M+H]+。 [0722] 实施例70：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-氯-2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9ae) [0723] [0724] 步骤1：4-氯-2-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛的制备 [0725] [0726] 将4-溴-2-氟苯甲醛(500mg，2.70mmol)、吡唑(258mg，3.79mmol)和DMSO(3mL)装入20mL带螺旋盖的小瓶。将反应加热至120℃保持3.5小时。将反应在EtOAc中稀释，用盐水 (3x)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱(在己烷中的0至 1 10％EtOAc)层析，产生4-氯-2-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛(350mg，46％)。H NMR400MHz(CDCl3)δ10.04(s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝2.5Hz,1H),7.82(d,J＝1.8Hz,1H),7.53 (d,J＝1.9Hz,1H),7.48(ddd,J＝8.4,1.9,0.7Hz,1H),6.58(t,J＝2.2Hz,1H)。LCMS(ESI,m/ z):207[M+H]+。 [0727] 步骤2：4-(4-氯-2-(1H-吡唑-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0728] [0729] 如在实施例40步骤1中所述，由4-氯-2-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛(180mg，0.871mmol制备标题化合物(210mg，64％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.93(d,J＝2.4Hz,1H),7.71–7.68(m,2H),7.44(dd,J＝5.2,3.0Hz,3H),7.32(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.41(dd,J＝2.8, 1.4Hz,2H),3.43–3.29(m,9H),2.34–2.26(m,7H),1.42(s,11H)。LCMS(ESI,m/z):377[M+H ]+。 [0730] 步骤3：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-氯-2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9ae)的制备 [0731] [0732] 如实施例1步骤2所述，由4-(4-氯-2-(1H-吡唑-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(52mg，0.158)制备标题化合物(38mg，53％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.88(d,J＝2.3Hz, 1H),7.73(d,J＝1.7Hz,1H),7.50–7.44(m,2H),7.38(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.49–6.43(m, 1H),5.74(hept,J＝6.2Hz,1H),3.54–3.44(m,6H),2.44–2.34(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):471[M+H]+。 [0733] 实施例71：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)-4-氯苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9af) [0734] [0735] 步骤1：N-(1-(5-氯-2-甲酰基苯基)吡咯烷-3-基)乙酰胺的制备 [0736] [0737] 如在实施例70步骤1中所述，由4-氯-2-氟-苯甲醛(500mg，3.15mmol)制备标题化合物(646mg，77％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ9.95(s,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),6.91–6.75(m,2H),6.66(s,1H),4.62–4.52(m,1H),3.61–3.50(m,2H),3.37–3.22(m,2H),2.35–2.21(m,1H),2.06–2.00(m,2H),1.99(s,3H)。LCMS(ESI,m/z):267[M+H]+。 [0738] 步骤2：4-(2-(3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0739] [0740] 如实施例40步骤1所述，由N-(1-(5-氯-2-甲酰基苯基)吡咯烷-3-基)乙酰胺制备标题化合物(346mg，33％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.27(d,J＝8.5Hz,1H),6.90–6.80(m, 3H),6.14(d,J＝7.3Hz,1H),4.64–4.45(m,1H),3.49–3.34(m,8H),3.20–3.07(m,2H),2.42– 2.34(m,4H),2.34–2.23(m,1H),1.98(s,3H),1.90–1.78(m,1H),1.45(s,9H)。LCMS(ESI,m/z):437[M+H]+。 [0741] 步骤3：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)-4-氯苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9af)的制备 [0742] [0743] 如实施例1步骤2所述，由4-(2-(3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)-4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物(35mg，62％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.32–7.26(m,1H),6.89(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),6.85(d,J＝2.0Hz,1H),5.89(d,J＝7.0Hz,1H),5.76(hept,J＝ 6.2Hz,1H),4.61–4.48(m,1H),3.60–3.52(m,4H),3.51–3.43(m,3H),3.38(m,1H),3.15(td,J＝8.6,5.3Hz,2H),2.50–2.40(m,4H),2.32(m,1H),1.99(s,3H),1.91–1.78(m,1H)。LCMS (ESI,m/z):531[M+H]+。 [0744] 实施例72：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[5-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(ag) [0745] [0746] 步骤1：5-氯-2-(吗啉-4-基)苯甲醛的制备 [0747] [0748] 向50mL圆底烧瓶中装入5-氯-2-氟苯甲醛(3.00g，18.9mmol,1.00当量)、吗啉(2.50g，28.7mmol，1.52当量)、碳酸钾(6.50g，47.0mmol，2.49当量)、甲基亚砜(20mL)。将所得溶液在100℃油浴中搅拌过夜，用H2O(50mL)稀释。将所得溶液用二氯甲烷(3 x 20mL)萃 取，将有机层合并，用H2O(2x50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/9)层析，以得到3.24g(76％产率)的呈棕色油的5-氯-2- (吗啉-4-基)苯甲醛。LCMS(ESI,m/z):226[M+H]+。 [0749] 步骤2：4-[[5-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0750] [0751] 向圆底烧瓶中装入5-氯-2-(吗啉-4-基)苯甲醛(1.60g，7.09mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.20g，6.43mmol，0.910当量)、1,2-二氯乙烷(20mL)。将混合物在室温下搅拌0.5小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.09g，19.3mmol,2.72当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，用H2O(50mL)稀释。将所得溶液用二氯甲烷(2 x 20mL)萃取，将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/4)层析，以产生2.90g(粗产物)的呈黄色油的4-[[5-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁 酯。LCMS(ESI,m/z):396[M+H]+。 [0752] 步骤3：4-[4-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)苯基]吗啉 [0753] [0754] 向100mL圆底烧瓶中装入4-[5-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.90g，7.32mmol，1.00当量)、二氯甲烷(35mL)。将混合物冷却至0℃，并滴加三氟乙酸 (7mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得溶液减压浓缩，以产生2.60g(粗产物)呈淡黄色油的4-[4-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)苯基]吗啉。LCMS(ESI,m/z):296[M+H]+。 [0755] 步骤4：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[5-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(ag) [0756] [0757] 将1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(168mg，1.00mmol，1.00当量)、三光气(99.0mg，0.330mmol，0.33当量)、二氯甲烷(10mL)加入至50mL圆底烧瓶。滴加N,N-二异丙基乙胺 (417mg，3.23mmol，3.18当量)。将混合物在室温下搅拌2小时。滴加4-[4-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)苯基]吗啉(400mg，1.01mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，用水 (20mL)稀释。将所得溶液用二氯甲烷(2 x 10mL)萃取，将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/3)层析。使用下列梯度条件，通过制备HPLC将粗产物(206mg)纯化：在10分钟内将20％CH3CN/80％相A增加至80％CH3CN，之后经0.1分钟增加至100％CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9分钟，然后经0.1分钟降低至 20％CH3CN，并在20％下保持1.9分钟，在Waters 2767-5上NH4HCO3水溶液(0.05％)；相B： CH3CN；检测器，UV220&254nm。纯化产生91.9mg(18％产率)的呈白色固体的1,1,1,3,3,3,-六氟丙烷-2-基4-[[5-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯。1HNMR 300MHz(CDC13)δ7.45(s,1H),7.23(d,J＝9.0Hz,1H),7.04(d,J＝9.0Hz,1H),5.69-5.81(m,1H),3.81-3.84 (m,4H),3.56(br,6H),2.88-2.91(m,4H),2.50(br,4H)。LCMS(ESI,m/z):490[M+H]+。 [0758] 实施例73：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-吗啉基苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9ah) [0759] [0760] 根据实施例40的代表性程序，直接由可商购获得的3-吗啉基苯甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.16(t,J＝7.7Hz,1H),6.84–6.73(m, 3H),5.68(h,J＝6.2Hz,1H),3.83–3.77(m,4H),3.52–3.44(m,4H),3.42(s,2H),3.13–3.08(m,4H),2.43-2.35(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):456.1[M+1]+。 [0761] 实施例74：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-氯-2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9ai) [0762] [0763] 步骤1：4-氯-2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯甲醛的制备 [0764] [0765] 如在实施例70步骤1中所述，由4-溴-2-氟苯甲醛和4-氯吡唑制备标题化合物(478mg，63％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ10.08–10.01(m,1H),8.00(d,J＝8.3Hz,1H),7.91– 7.86(m,1H),7.76(s,1H),7.53(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):250[M+H]+。 [0766] 步骤2：4-(4-氯-2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0767] [0768] 根据实施例40步骤1的代表性程序，由4-(4-氯-2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ8.13(s,1H),7.64(s,1H),7.48(d,J＝2.1Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.35(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),3.43–3.35(m,6H), 2.38–2.31(m,4H),1.45(s,10H)。LCMS(ESI,m/z):411[M+H]+。 [0769] 步骤3：1-(4-氯-2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苄基)哌嗪的制备 [0770] [0771] 如在实施例33步骤3中所述，由4-(4-氯-2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备呈白色固体的标题化合物(227mg，88％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ8.24(s, 1H),7.63(s,1H),7.50–7.46(m,1H),7.38(d,J＝8.3Hz,1H),7.36–7.30(m,1H),3.32(s, 2H),2.84(t,J＝4.7Hz,4H),2.37(s,4H)。LCMS(ESI,m/z):311[M+H]+。 [0772] 步骤4：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-氯-2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9ai)的制备 [0773] [0774] 根据实施例1步骤2的代表性程序，由1-(4-氯-2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苄基)哌嗪制备标题化合物。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ8.00(s,1H),7.67(s,1H),7.50–7.42(m,3H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),5.75(hept,J＝6.4Hz,1H),3.53(d,J＝4.4Hz,7H),3.45(s,3H),2.44(d, J＝8.5Hz,6H)。LCMS(ESI,m/z):505[M+H]+。 [0775] 实施例75：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(aj) [0776] [0777] 步骤1：4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲醛的制备 [0778] [0779] 向100mL圆底烧瓶中装入4-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛(1.00g，5.21mmol，1.00当量)、吗啉(0.500g，5.74mmol，1.10当量)、碳酸钾(1.40g，10.1mmol，2.00当量)和DMSO (15mL)。将所得溶液在100℃下搅拌过夜，用H2O(10mL)稀释，用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将有机层合并，用盐水(1x 50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(25/75)层析，以产生1.00g(74％产率)呈黄色固体的4-(吗啉-4-基)- 2-(三氟甲基)苯甲醛。LCMS(ESI,m/z):260[M+H]+。 [0780] 步骤2：4-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0781] [0782] 向100mL圆底烧瓶中装入4-(吗啉-4-基)-2(三氟甲基)苯甲醛(1.00g，3.86mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.720g，3.86mmol，1.00当量)、1,2-二氯乙烷(15mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.40g，11.3mmol,3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，用H2O(10mL)稀释，用二氯甲烷(3x10mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(25/75)层析，以产生1.60g(97％产率)的呈黄色油的4-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯 基]甲基]哌嗪-25-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):430[M+H]+。 [0783] 步骤3：4-[4-(哌嗪-1-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]吗啉的制备 [0784] [0785] 向100mL圆底烧瓶中装入4-[[4-吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.60g，3.73mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)。在0℃下加入三氟乙酸(3.10g， 27.2mmol，7.30当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并减压浓缩，以产生1.00g(81％产率)呈黄色油的4-[4-(哌嗪-1-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]吗啉。LCMS(ESI,m/z):330[M+ H]+。 [0786] 步骤4：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(aj)的制备 [0787] [0788] 在0℃下，将三光气(126mg，0.420mmol，0.70当量)、二氯甲烷(20mL)、1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(204mg，1.21mmol，2.00当量)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(627mg， 4.86mmol，8.00当量)加入至100mL的圆底烧瓶。将混合物在室温下搅拌2小时。加入4-[4- (哌嗪-1-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]吗啉(200mg，0.610mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，用H2O(10mL)稀释，用二氯甲烷(3x10mL)萃取。将有机层合并，用盐水 (50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用下列梯度条件，通过制备HPLC将粗产物(300mg)纯化：在10分钟内将20％CH3CN/80％相A增加至80％CH3CN，之后经0.1分钟增加至 100％CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9分钟，然后经0.1分钟降低至20％CH3CN，并在20％下保持1.9分钟，在Waters 2767-5色谱仪上。柱：X-bridge Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：相A：NH4HCO3水溶液(0.05％)；相B：CH3CN；检测器，UV220&254nm。纯化产生57.4mg(18％产率)的呈黄色油的1,1,1,3,3,3,-六氟丙烷-2-基4-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲 基]哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR 300MHz(CDC13)δ7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.14(s,1H),7.01-7.04(m,1H),5.70-5.82(m,1H),3.87(t,J＝4.8Hz,4H),3.55-3.60(m,6H),3.19(t,J＝4.8Hz, 4H),2.45-2.47(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):524[M+H]+。 [0789] 实施例76：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(9ak) [0790] [0791] 步骤1：4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲醛的制备 [0792] [0793] 将500mL圆底烧瓶用氮气吹扫，并保持在氮气惰性气氛下，然后装入4-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲醛(8.00g，29.7mmol，1.00当量)、吗啉(2.59g，29.7mmol，1.00当量)、t-BuONa(4.28g，44.5mmol，1.50当量)、Pd2(dba)3(1.36g，1.49mmol,0.05当量)、BINAP(1.85g， 2.97mmol，0.10当量)、甲苯(150mL)。将所得溶液在75℃油浴中搅拌15小时。通过LCMS监控反应进展。将所得溶液用50mL水稀释，用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/4)层析，以产生 0.800g(10％产率)的呈黄色固体的4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲醛。LCMS(ESI,m/ z):276[M+H]+。 [0794] 步骤2：4-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0795] [0796] 向40mL小瓶中装入4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲醛(400mg，1.45mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(270mg，1.45mmol，1.00当量)、1,2-二氯乙烷(15mL)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(925mg，4.36mmol,3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌15小时。通过LCMS监控反应进展。用15mL水稀释所得溶液。将所得溶液用二氯甲烷(3 x 15mL)萃取，将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/3)层析，以产生590mg(91％产率)的呈黄色油的4- [[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):446[M +H]+。 [0797] 步骤3：4-[4-(哌嗪-1-基甲基)-3-(三氟甲氧基)苯基]吗啉的制备 [0798] [0799] 向50mL圆底烧瓶中装入4-[[4-吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(590mg，1.32mmol，1.00当量)在二氯甲烷(15mL)中的溶液。在0℃下滴加三氟乙酸(262mg，2.30mmol，1.74当量)。将所得溶液在室温下搅拌3小时。通过LCMS监控反应进展。 将所得混合物减压浓缩，以产生445mg(粗产物)呈淡黄色油的4-[4-(哌嗪-1-基甲基)-3- (三氟甲氧基)苯基]吗啉。LCMS(ESI,m/z):346[M+H]+。 [0800] 步骤4：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(9ak)的制备 [0801] [0802] 向50mL圆底烧瓶中装入三光气(122mg，0.410mmol，0.71当量)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。在0℃下依次滴加1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(195mg，1.16mmol，2.00当量)和N,N-二-异丙基乙胺(598mg，4.63mmol，7.99当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。加入4-[4-(哌嗪-1-基甲基)-3-(三氟甲氧基)苯基]吗啉(200mg，0.580mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌。通过LCMS监控反应进展。将所得溶液用H2O(15mL)稀释。将所得溶液用二氯甲烷(3 x 15mL)萃取，将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使用下列梯度条件，通过制备HPLC将粗产物(381mg)纯化：在10分钟内将20％CH3CN/80％相A增加至 80％CH3CN，之后经0.1分钟增加至100％CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9分钟，然后经0.1分钟降低至20％CH3CN，并在20％下保持1.9分钟，在Waters 2767-5色谱仪上。柱：X-bridge Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：相A：NH4HCO3水溶液(0.05％)；相B：CH3CN；检测器，UV220& 254nm。纯化产生185mg(59％产率)的呈淡黄色油的1,1,1,3,3,3,-六氟丙烷-2-基4-[[4- (吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯。1HNMR 300MHz(CDC13)δ7.34(d,J＝8.4Hz,1H),6.74-6.83(m,2H),5.72-5.80(m,1H),3.86(t,J＝4.6Hz,4H),3.52(s,6H), 3.16(t,J＝4.8Hz,4H),2.46(d,J＝4.2Hz,4H)。LCMS(ESI,m/z):260[M-C8H9F6N2O2]+。 [0803] 实施例77：1,1,1,3,3,3-六氯丙烷-2-基(2S)-4-[[2-氯-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(9al) [0804] [0805] 步骤1：(2S)-4-[[2-氯-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 [0806] [0807] 向100mL圆底烧瓶中装入2-氯-4-(吗啉-4-基)苯甲醛(0.8000g，3.54mmol，1.00当量)、(2S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.783g，3.91mmol，1.10当量)、1,2-二氯乙烷 (20mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.26g，10.7mmol,3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，用H2O(30mL)稀释，用二氯甲烷(3 x 30mL)萃取，将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(25/ 75)层析，以产生1.20g(74％产率)的呈白色固体的(2S)-4-[[2-氯-4-(吗啉-4-基)苯基]甲 基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):410[M+H]+。 [0808] 步骤2：4-(3-氯-4-[[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基]苯基)吗啉的制备 [0809] [0810] 向100mL圆底烧瓶中装入(2S)-4-[[2-氯-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.20g，2.93mmol，1.00当量)、三氟乙酸(4mL)、二氯甲烷(20mL)。将所得溶液在室温下搅拌1小时，并减压浓缩，以产生0.910g(粗产物)的呈淡黄色油的4-(3-氯-4-[[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基]苯基)吗啉。LCMS(ESI,m/z):310[M+H]+。 [0811] 步骤3：1,1,1,3,3,3-六氯丙烷-2-基(2S)-4-[[2-氯-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(9al)的制备 [0812] [0813] 向100mL圆底烧瓶中装入二氯甲烷(20mL)、三光气(86.0mg，0.290mmol，0.300当量)。加入1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(163mg，0.970mmol，1.00当量)和N,N-二异丙基乙胺 (238mg，1.84mmol，1.90当量)。将混合物在室温下搅拌2小时。加入4-(3-氯-4-[[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基]苯基)吗啉(300mg，0.970mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，用H2O(20mL)稀释，用二氯甲烷(3 x 15mL)萃取，将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。使用下列梯度条件，通过制备HPLC将粗产物(180mg)纯化：在10分钟内将20％ CH3CN/80％相A增加至80％CH3CN，之后经0.1分钟增加至100％CH3CN，在100％CH3CN下保持 1.9分钟，然后经0.1分钟降低至20％CH3CN，并在20％下保持1.9分钟，在Waters 2767-5色谱仪上。柱：X-bridge Prep C18，19*150mm5μm；流动相：相A：NH4HCO3水溶液(0.05％)；相B： CH3CN；检测器，UV220&254nm。纯化产生77.5mg(15％产率)的呈淡黄色油的1,1,1,3,3,3,-六氟丙烷-2-基(2S)-4-[[2-氯-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR 400MHz(CDC13)δ7.28-7.30(m,1H),6.88(d,J＝2.4Hz,1H),6.77-6.80(m,1H),5.73-5.79 (m,1H),4.26(br,1H),3.84(t,J＝4.8Hz,5H),3.48-3.56(m,2H),3.25(br,1H),3.15(t,J＝ 5.2Hz,4H),2.80-2.82(m,1H),2.66(d,J＝10.8Hz,1H),2.28-2.31(m,1H),2.10-2.16(m, 1H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS(ESI,m/z):504[M+H]+。 [0814] 实施例78：1,1,1,3,3,3-六氯丙烷-2-基(2R)-4-[[2-氯-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(9am) [0815] [0816] 根据实施例50的代表性程序，直接由可商购获得的2-氯-4-(吗啉-4-基)苯甲醛和(2R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物：1H NMR400MHz(CDC13)δ7.28(t,J＝ 7.6Hz,1H),6.88(d,J＝1.2Hz,1H),6.77-6.80(m,1H),5.74-5.80(m,1H),4.26(br,1H), 3.85(t,J＝4.8Hz,5H),3.48-3.55(m,2H),3.25(br,1H),3.15(t,J＝4.8Hz,4H),2.80-2.82 (m,1H),2.66(d,J＝7.8Hz,1H),2.28-2.31(m,1H),2.10-2.16(m,1H),1.30(d,J＝6.8Hz, 3H)。LCMS(ESI,m/z):504[M+H]+。 [0817] 实施例79：(S)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基2-甲基-4-(4-吗啉基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯(9an) [0818] [0819] 步骤1：(S)-2-甲基-4-(4-吗啉基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0820] [0821] 根据实施例48步骤1的代表性程序，利用4-吗啉基-2-(三氟甲氧基)苯甲醛合成标题化合物：LCMS(ESI,m/z):459[M+H]+。 [0822] 步骤2：(S)-4-(4-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲氧基)苯基)吗啉的制备 [0823] [0824] 根据实施例48步骤2的代表性程序，利用4-吗啉基-2-(三氟甲氧基)苯甲醛合成标题化合物：LCMS(ESI,m/z):359[M+H]+。 [0825] 步骤3：(S)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基2-甲基-4-(4-吗啉基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯(9an)的制备 [0826] [0827] 根据实施例48步骤3的代表性程序，利用4-吗啉基-2-(三氟甲氧基)苯甲醛合成标题化合物：1H NMR 300MHz(CDCl3)δ7.36(d,J＝8.4Hz,1H),6.73-6.83(m,2H),5.70-5.82(m, 1H),4.26(s,1H),3.86(t,J＝4.8Hz,5H),3.37-3.60(m,2H),3.15-3.28(m,5H),2.78(d,J＝ 9.9Hz,1H),2.64(d,J＝11.1Hz,1H),2.22-2.28(m,1H),2.05-2.13(m,1H),1.51(d,J＝ 6.9Hz,3H)。LCMS(ESI,m/z):260[M-C9H11F6N2O2]+。 [0828] 实施例80：(R)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基2-甲基-4-(4-吗啉基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯(9ao) [0829] [0830] 步骤1：(R)-2-甲基-4-(4-吗啉-2-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0831] [0832] 根据实施例50步骤1的代表性程序，由4-吗啉基-2-(三氟甲氧基)苯甲醛合成标题化合物(301mg，90％)：LCMS(ESI,m/z):459[M+H]+。 [0833] 步骤2：(R)-4-(4-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲氧基)苯基)吗啉的制备 [0834] [0835] 根据实施例50步骤2的代表性程序，由(R)-2-甲基-4-(4-吗啉基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物：LCMS(ESI,m/z):359[M+H]+。 [0836] 步骤3：(R)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基2-甲基-4-(4-吗啉基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯(9ao)的制备 [0837] [0838] 根据实施例50步骤3表示对程序，由(R)-4-(4-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲氧基)苯基)吗啉合成标题化合物(120mg，58％)：1H NMR300MHz(CDC13)δ7.36(d,J＝ 8.4Hz,1H),6.73-6.83(m,2H),5.70-5.83(m,1H),4.26(s,1H),3.86(t,J＝4.8Hz,5H), 3.42-3.52(m,2H),3.15-3.29(m,5H),2.79(d,J＝10.2Hz,1H),2.64(d,J＝11.1Hz,1H), 2.23-2.28(m,1H),2.09(t,J＝10.2Hz,1H),1.30(d,J＝6.6Hz,3H)。LCMS(ESI,m/z):260[M- C9H11F6N2O2]+。 [0839] 实施例81：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-(吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲氧基)苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9ap) [0840] [0841] 步骤1：4-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0842] [0843] 根据实施例67步骤2的代表性程序，由4-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲醛合成标题化合物(2.3g，97％)：LCMS(ESI,m/z):438[M+H]+。 [0844] 步骤2：4-(4-(吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲氧基)苄基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0845] [0846] 向用氮气吹扫并维持在氮气惰性气氛下的100mL圆底烧瓶中装入4-[[4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.28mmol，1.00当量)、吡咯烷(194mg， 2.73mmol，1.20当量)、t-BuONa(307mg，3.19mmol，1.40当量)、Pd2(dba)3(104mg，0.110mmol， 0.05当量)、BINAP(213mg，0.340mmol，0.150当量)、甲苯(20mL)。将所得溶液在70℃油浴中搅拌15小时。通过LCMS监控反应进展。将所得溶液用水(15mL)稀释。将所得溶液用二氯甲烷(3 x 15mL)萃取，将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/4)层析，以得到940mg(96％产率)的呈淡黄色油的4-[[4(吡咯烷- 1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。 [0847] 步骤3：1-(4-(吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪的制备 [0848] [0849] 根据实施例42步骤3的代表性程序，由4-(4-(吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物。 [0850] 步骤4：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-(吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲氧基)苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9ap)的制备 [0851] [0852] 如实施例42步骤4所述，由1-(4-(吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪合成标题化合物(87mg，36％)。1H NMR 300MHz(CDC13)δ7.23(d,J＝8.4Hz,1H),6.43-6.47(m, 1H),6.38(s,1H),5.68-5.80(m,1H),3.52(d,J＝9.0Hz,6H),3.27(t,J＝6.6Hz,4H),2.46 (s,4H),1.98-2.06(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):244[M-C8H9F6N2O2]+。 [0853] 实施例82：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9aq) [0854] [0855] 步骤1：2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛的制备 [0856] [0857] 如实施例67步骤1所述，由2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛和吡咯烷合成标题化合物(1.6g，63％)：LCMS(ESI,m/z):244[M+H]+。 [0858] 步骤2：4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0859] [0860] 如在实施例67步骤2中所述，由2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛合成标题化合物(2.10g，77％)：LCMS(ESI,m/z):414[M+H]+。 [0861] 步骤3：1-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪的制备 [0862] [0863] 如实施例42步骤3所述，由4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物：LCMS(ESI,m/z):314[M+H]+。 [0864] 步骤4：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9aq)的制备 [0865] [0866] 如实施例42步骤4所述，由1-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪合成标题化合物(205mg，79％)：1H NMR 300MHz(CDC13)δ7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.08-7.11(m,2H), 5.74-5.84(m,1H),3.58(br,6H),3.22-3.26(m,4H),2.46-2.49(m,4H),1.90-1.98(m,4H)。 LCMS(ESI,m/z):508[M+H]+。 [0867] 实施例83：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-氯-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9ar) [0868] [0869] 步骤1：3-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯甲醛的制备 [0870] [0871] 如实施例67步骤1中所述，由3-氯-2-氟苯甲醛和吡咯烷合成标题化合物(800mg，30％)。1H NMR 300MHz(CDCl3)□10.36(s,1H),7.71-7.73(m,1H),7.59-7.61(m,1H),7.18- 7.26(m,1H),3.33-3.42(m,4H),2.01-2.10(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):210[M+H]+。 [0872] 步骤2：4-(3-氯-2-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0873] [0874] 如在实施例67步骤2中所述，由3-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯甲醛合成标题化合物(1.14g，79％)。LCMS:(ESI,m/z):380[M+H]+。 [0875] 步骤3：1-(3-氯-2-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪的制备 [0876] [0877] 如实施例42步骤3所述，由4-(3-氯-2-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物：LCMS:(ESI,m/z):280[M+H]+。 [0878] 步骤4：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-氯-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9ar)的制备 [0879] [0880] 如实施例42步骤4所述，由1-(3-氯-2-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪合成标题化合物1 ：H NMR 300MHz(CDC13)δ7.25-7.36(m,2H),7.05-7.10(m,1H),5.71-5.84(m,1H),3.54- 3.60(m,6H),3.19-3.24(m,4H),2.46-2.47(m,4H),1.93-2.03(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):474 [M+H]+。 [0881] 实施例84：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-氟-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9as) [0882] [0883] 如实施例75步骤1-4所述，由2,3-二氟苯甲醛和吡咯烷制备标题化合物：1H NMR 300MHz(CDC13)δ7.18-7.20(m,1H),7.02-7.09(m,1H),6.90-6.97(m,1H),5.72-5.84(m, 1H),3.63(br,2H),3.54-3.55(m,4H),3.12-3.63(m,4H),2.45-2.50(m,4H),1.88-1.97(m, 4H)。LCMS(ESI,m/z):458[M+H]+。 [0884] 实施例85：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-((3-异丙基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(9at) [0885] [0886] 如在实施例118中所述，由2,3-二氟苯甲醛和吡咯烷制备标题化合物：1H NMR 300MHz(CDC13)δ7.64(m,2H),7.60-7.63(m,1H),7.49-7.50(m,2H),7.47-7.48(m,2H), 7.32-7.35(m,1H),5.75-5.83(m,1H),3.58-3.61(m,6H),3.38-3.47(m,1H),2.52-2.53(m, 4H),1.32(d,J＝6.9Hz,6H)。LCMS(ESI,m/z):489[M+H]+。 [0887] 实施例86：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-异丙基-4-(吡咯烷-1-基)苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9au) [0888] [0889] 步骤1：4-(2-异丙基-4-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0890] [0891] 向50mL圆底烧瓶中装入4-[[4-溴-2-(丙-2-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，0.130mmol，1.00当量)、吡咯烷(11.0mg，0.150mmol，1.20当量)、t-BuONa(17.5mg， 0.180mmol，1.45当量)、Pd2(dba)3(6.00mg，0.010mmol，0.050当量)、BINAP(12.0mg， 0.020mmol，0.15当量)、甲苯(2mL)。将所得溶液在惰性气氛下在80℃搅拌过夜，然后用水(5mL)稀释。将所得溶液用二氯甲烷(3 x 5mL)萃取，将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(20/80)层析，以得到31.0mg(61％产率)的呈淡黄色油的4-[[2-(丙-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁 酯。LCMS(ESI,m/z):338[M+H]+。 [0892] 步骤2：1-(2-异丙基)-4-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪的制备 [0893] [0894] 在氮气的惰性气氛中，向100mL圆底烧瓶中装入4-[[2-(丙烷-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.52mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)。在0℃下加入4-甲基吗啉(265mg，2.62mmol，5.00当量)和碘代三甲基硅烷(412mg，2.08mmol， 4.00当量)。将所得溶液在0℃下搅拌1小时。将所得混合物减压浓缩，以产生150mg(粗产物)的呈淡黄油的1-[[2-(丙-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪。LCMS(ESI,m/z):238[M +H]+。 [0895] 步骤3：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-异丙基-4-(吡咯烷-1-基)苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9au)的制备 [0896] [0897] 如实施例42步骤4所述，由1-(3-氯-2-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪合成标题化合物1 ：H NMR 300MHz(CDC13)δ7.00-7.02(m,1H),6.50(s,1H),6.33-6.36(m,1H),5.70-5.79(m, 1H),3.44-3.49(m,6H),3.29(t,J＝6.3Hz,5H),2.42(br,4H),1.97-2.01(m,4H),1.23(d,J ＝6.9Hz,6H)。LCMS(ESI,m/z):482[M+H]+。 [0898] 实施例87：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-氯-2-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2基)苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9av) [0899] [0900] 如实施例75步骤1-4所述，由4-氯-2-氟苯甲醛和8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷制备标题化合物：1H NMR 300MHz(CDC13)δ7.24(t,J＝7.05Hz,1H),6.80-6.83(m,2H),5.69-5.82(m,1H),3.62-3.77(m,4H),3.49-3.53(m,6H),3.30(t,J＝7.05Hz,2H),3.17(s,2H),2.44 (br,4H),1.83(t,J＝7.05Hz,2H),1.59-1.70(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):544[M+H]+。 [0901] 实施例88：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氯苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9aw) [0902] [0903] 如实施例75步骤1-4所述，由4-氯-2-氟苯甲醛和1-(哌嗪-1-基)乙酮制备标题化合物：1H NMR 300MHz(CDC13)δ7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.03-7.10(m,2H),5.71-5.79(m,1H), 3.74(br,2H),3.55-3.61(m,8H),2.90-2.98(m,4H),2.49(br,4H),2.14(s,3H)。LCMS(ESI, m/z):531[M+H]+。 [0904] 实施例89：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-氯-2-(1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9ax) [0905] [0906] 如实施例75步骤1-4所述，由4-氯-2-氟苯甲醛和1-(哌嗪-1-基)乙酮制备标题化合物：1H NMR 300MHz(CDCl3)δ7.35-7.37(m,1H),7.03-7.07(m,2H),6.29(s,1H),5.69-5.82(m,1H),3.55(br,6H),3.36-3.41(m,2H),3.17-3.21(m,2H),2.68-2.76(m,2H),2.49(br, + 4H),2.01-2.16(m,4H),1.53-1.57(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):557[M+H] 。 [0907] 实施例90：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-氮杂环丁-1-基)-4--氯苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9ay) [0908] [0909] 步骤1：4-(2-溴-4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0910] [0911] 根据实施例67步骤2的代表性程序，由2-溴--4-氯苯甲醛合成标题化合物(40.0g，75％)。1H NMR 300MHz(CDCl3)□7.56-7.57(m,1H),7.43-7.46(m,1H),7.29-7.30(m,1H), + 3.61(br,2H),3.46(br,4H),2.49(br,4H),1.46(s,9H)。LCMS(ESI,m/z):390[M+H] 。 [0912] 步骤2：4-(2-(氮杂环丁-1-基)4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0913] [0914] 如在实施例81步骤2中所述，由4-(2-溴4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物(670mg，89％)：LCMS(ESI,m/z):366[M+H]+。 [0915] 步骤3：1-(2-(氮杂环丁-1-基)-4-氯苄基)哌嗪的制备 [0916] [0917] 如实施例81步骤2所述，由4-(2-(氮杂环丁-1-基)-4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物：LCMS(ESI,m/z):266[M+H]+。 [0918] 步骤4：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-氮杂环丁-1-基)-4--氯苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9ay)的制备 [0919] [0920] 如实施例81步骤2所述，由1-(2-(氮杂环丁-1-基)-4-氯苄基)哌嗪制备标题化合物(54mg，12％)：1H NMR 300MHz(CDCl3)δ7.08(d,J＝8.1Hz,1H),6.68-6.72(m,1H),6.41(s, 1H),5.71-5.81(m,1H),3.95-4.00(m,4H),3.55(br,4H),3.38(br,2H),2.42-2.45(m,4H), 2.24-2.33(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):460[M+H]+。 [0921] 实施例91：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9az) [0922] [0923] 根据实施例40的代表性程序，直接由可商购获得的3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.93(s,1H),7.83–7.74(m,1H),7.67(s,1H),7.18–7.09(m,2H),6.45–6.37(m,1H),5.75–5.60(m,1H),3.58–3.34(m,6H),2.53–2.17(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):455.1[M+H]+。 [0924] 实施例92：(R)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)-4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸酯(9ba) [0925] [0926] 步骤1：(R)-(1-(5-氯-2-甲酰基苯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备 [0927] [0928] 如在实施例70步骤1中所述，由4-氯-2-氟-苯甲醛和(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔1 丁酯制备标题化合物(30.0mg，81％)。H NMR 400MHz(CDCl3)δ9.98(s,1H),7.63(d,J＝ 8.3Hz,1H),6.89–6.79(m,2H),4.77(s,1H),3.57(dd,J＝10.7,6.0Hz,2H),3.34(s,1H), 3.25–3.18(m,1H),2.28(td,J＝12.9,7.0Hz,1H),2.00(td,J＝12.5,6.4Hz,2H),1.46(s, 9H)。LCMS(ESI,m/z):325[M+H]+。 [0929] 步骤2：(R)-4-(2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)-4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0930] [0931] 如实施例40步骤1所述，由4-氯苯甲醛制备标题化合物(2.1g，38％)：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.22(d,J＝8.1Hz,1H),6.90–6.79(m,2H),5.05(d,J＝7.9Hz,1H),4.30(s, 1H),3.55–3.33(m,8H),3.29–3.21(m,1H),3.13(td,J＝8.8,5.3Hz,1H),2.36(s,4H),2.32– 2.17(m,1H),1.94–1.82(m,1H),1.46(d,J＝2.6Hz,9H)。LCMS(ESI,m/z):495[M+H]+。 [0932] 步骤3：(R)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸酯的制备 [0933] [0934] 将三光气(18mg，0.061mmol)、CH2Cl2(1mL)和1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(30mg，0.202mmol)装入圆底烧瓶。将DIPEA(104μL，0.606mmol)滴加至该溶液，使氯甲酸酯在室温下形成2小时。将(R)-4-(2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)-4-氯苄基)哌嗪-1-甲 酸叔丁酯(100mg，0.202mmol)和CH2Cl2(3mL)装入分离的烧瓶，并冷却至0℃。经1分钟滴加三氟乙酸(1mL)。在0℃下搅拌反应15分钟。将反应升温至室温。在60分钟后，将反应减压浓缩。 加入甲醇，并将溶液浓缩，产生粗制二胺。将粗制二胺溶于CH2Cl2(3mL)，冷却至4℃。经5分钟加入DIPEA(150μL，0.876mmol)，随后加入氯甲酸酯溶液。在0℃下搅拌2小时后，通过加入饱和Na2CO3将反应猝灭，用CH2Cl2(3X)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将残余物在硅胶柱上(100％CH2Cl2至在MeOH中的2MNH3)层析，产生(R)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸酯(28mg，28％)：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ 7.29–7.22(m,1H),6.92–6.76(m,2H),5.82–5.66(m,J＝6.4Hz,1H),3.54(tddd,J＝37.8, 22.2,11.8,6.2Hz,9H),3.21(ddd,J＝15.3,10.0,5.8Hz,1H),3.11–3.04(m,1H),2.49–2.34(m,4H),2.22(ddd,J＝19.5,13.0,6.6Hz,1H),1.80(dt,J＝12.7,6.4Hz,1H)。LCMS(ESI,m/ + z):489[M+H] 。 [0935] 步骤4：(R)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)-4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸酯(9ba)的制备 [0936] [0937] 将(R)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸酯(28mg，0.057mmol)、磁性搅拌棒、CH2Cl2(2mL)和DIPEA(30μL，0.172mmol)装入 4mL小瓶。将反应冷却至0℃，滴加乙酰氯溶液(7mg，0.086mmol，在1mL CH2Cl2中)。在0℃下搅拌30分钟后，用饱和Na2CO3将反应猝灭，用CH2Cl2(3X)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将残余物在硅胶柱上(100％至在CH2Cl2中的10％MeOH)层析，产生(R)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)-4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸酯(30mg，35％)： 1 H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.31(d,J＝8.2Hz,1H),6.91(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),6.86(d,J＝ 1.9Hz,1H),5.84–5.70(m,2H),4.62–4.50(m,1H),3.59–3.53(m,4H),3.50(s,2H),3.48– 3.44(m,1H),3.43–3.33(m,1H),3.20–3.10(m,2H),2.50–2.42(m,4H),2.34(td,J＝13.4, 7.6Hz,1H),2.01(s,3H),1.91–1.79(m,1H)。LCMS(ESI,m/z):531[M+H]+。 [0938] 实施例93：(S)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)-4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸酯(9bb) [0939] [0940] 如在实施例92中所述，由4-氯-2-氟-苯甲醛和(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.22(d,J＝8.2Hz,1H),6.82(dd,J＝8.1,1.8Hz, 1H),6.78(d,J＝1.9Hz,1H),5.75–5.61(m,2H),4.54–4.42(m,1H),3.51–3.45(m,4H),3.41(s,2H),3.40–3.36(m,1H),3.34–3.25(m,1H),3.12–3.02(m,2H),2.41–2.34(m,4H),2.25(td,J＝13.4,7.6Hz,1H),1.93(s,3H),1.83–1.70(m,1H)。LCMS(ESI,m/z):531[M+H]+。 [0941] 实施例94：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[4-(吗啉-4-基)-2-(丙-2-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(9bc) [0942] [0943] 根据实施例76的代表性程序，直接由4-[[4-溴-2-(丙-2-基)苯基]甲基]哌嗪-1-1 甲酸叔丁酯和吗啉合成标题化合物：H NMR 300MHz(CDC13)δ7.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.86 (d,J＝2.4Hz,1H),6.66-6.68(m,1H),5.70-5.79(m,1H),3.87(t,J＝4.8Hz,4H),3.61-3.64 (m,6H),3.36-3.39(m,1H),3.16(t,J＝4.8Hz,4H),2.42(br,4H),1.22(d,J＝6.9Hz,6H)。 LCMS:(ESI,m/z):498[M+H]+。 [0944] 实施例95：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9bd) [0945] [0946] 步骤1：4-(2-氯-4-(甲氧羰基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0947] [0948] 如实施例67步骤2所述，由3-氯-4-甲酰基苯甲酸甲酯制备标题化合物(3.5g，95％)：1H NMR 300MHz(CDC13)δ8.03(s,1H),7.90-7.92(m,1H),7.58-7.61(m,1H),3.92(s, 3H),3.66(br,2H),3.46(br,4H),2.47(br,4H),1.46(s,9H)。LCMS(ESI,m/z):369[M+H]+。 [0949] 步骤2：4-((4-叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氯苯甲酸的制备 [0950] [0951] 向100mL圆底烧瓶中装入4-[[2-氯-4-(甲氧羰基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.54g，9.60mmol，1.00当量)、甲醇(20mL)、H2O(mL)、氢氧化锂(0.690g，28.8mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。用氯化氢(1mol/L)来将溶液的pH值调节至6。用二氯甲烷(3 x 20mL)萃取所得溶液，将有机层合并，用盐水洗涤(1x 20mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，以得到2.90g(粗产物)的呈白色固体的4-([4-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1- 基]甲基)-3-氯苯甲酸。1H NMR 300MHz(CDC13)δ7.89-8.06(m,3H),3.88(s,2H),3.56(br, 4H),2.68(br,4H),1.46(s,9H)。LCMS(ESI,m/z):355[M+H]+。 [0952] 步骤3：4-(2-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0953] [0954] 将4-([4-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基]甲基)-3-氯苯甲酸(600mg，1.69mmol，1.00当量)、N-(3-二甲基氧基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(487mg，2.54mmol，1.50当 量)、1-羟基苯并三唑(342mg，2.53mmol，1.50当量)、二氯甲烷(15mL)装入100mL的圆底烧瓶。在室温下将所得溶液搅拌30分钟，加入吡咯烷(240mg，3.37mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌3小时，用H2O(10mL)稀释。将所得溶液用二氯甲烷(3 x 15mL)萃取，将有机层合并，用盐水(1x15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(80/20)层析，以得到430mg(62％产率)的呈白色固体的4-([2-氯-4- + [(吡咯烷-1-基)羰基]苯基]甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):408[M+H] 。 [0955] 步骤4：(3-氯-4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮的制备 [0956] [0957] 如实施例42步骤3所述，由4-(2-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。LCMS(ESI,m/z):308[M+H]+。 [0958] 步骤5：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9bd)的制备 [0959] [0960] 如在实施例42步骤4所述，由4-(2-氯--4-(吡咯烷-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。1H NMR 300MHz(CDC13)δ7.39-7.61(m,3H),5.69-5.81(m,1H),3.57- 3.66(m,8H),3.42-3.46(t,J＝6.4Hz,2H),2.53(br,4H),1.85-2.02(m,4H)。LCMS(ESI,m/ + z):502[M+H] 。 [0961] 实施例96：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-氯苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9be) [0962] [0963] 如在实施例95中所述，由3-氯-4-甲酰基苯甲酸甲酯和氮杂环丁烷制备标题化合物。1H NMR 300MHz(CDC13)δ7.64(s,1H),7.51(s,2H),5.71-5.81(m,1H),4.21-4.35(m,4H), 3.66(s,2H),3.56-3.58(m,4H),2.50-2.56(m,4H),2.31-2.42(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):488 [M+H]+。 [0964] 实施例97：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-氯-2-(吗啉-4-羰基)苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9bf) [0965] [0966] 如在实施例95中所述，由2-氯-6-甲酰基苯甲酸甲酯和吗啉制备标题化合物。1H NMR 300MHz(CDC13)δ7.27-7.34(m,3H),5.70-5.81(m,1H),4.05-4.12(m,1H),3.63-3.86 (m,5H),3.50-3.58(m,5H),3.30-3.34(m,1H),3.12-3.27(m,2H),2.46-2.48(m,4H)。LCMS (ESI,m/z):518[M+H]+。 [0967] 实施例98：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-氯-2-(吡咯烷-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯(9bg) [0968] [0969] 如在实施例95中所述，由2-氯-6-甲酰基苯甲酸甲酯和吡咯烷制备标题化合物。1H NMR 300MHz(CDC13)δ7.23-7.33(m,3H),5.68-5.80(m,1H),3.70-3.77(m,2H),3.47-3.67(m,5H),3.24-3.33(m,2H),3.03-3.10(m,1H),2.46-2.48(m,4H),1.85-2.06(m,4H)。LCMS (ESI,m/z):502[M+H]+。 [0970] 实施例99：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-氯-2-(5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9bh) [0971] [0972] 如实施例75步骤1-4所述，由4-氯-2-氯苯甲醛和6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶制备标题化合物：1H NMR 300MHz(CDCl3)δ8.49(s,1H),7.61(d,J＝7.5Hz,1H),7.12-7.44(m,2H),7.00(s,1H),6.88-6.90(m,1H),5.67-5.79(m,1H),4.78-4.69(m,4H),3.53-3.76 (m,6H),2.69(br,4H)。LCMS(ESI,m/z):523[M+H]+。 [0973] 实施例100：(R)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-氯-2-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-(1H)-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯(9bi) [0974] [0975] 如在实施例95中所述，由2-氯-6-甲酰基苯甲酸甲酯和吡咯烷制备标题化合物。1H NMR 300MHz(CDC13)δ7.32-7.35(m,1H),7.02-7.08(m,2H),5.71-5.80(m,1H),3.52(br,6H),3.27(d,J＝10.8Hz,1H),3.08-3.17(m,3H),2.90-2.95(m,1H),2.38-2.62(m,6H), 2.23-2.26(m,2H),1.76-1.93(m,3H),1.45-1.52(m,1H)。LCMS(ESI,m/z):529[M+H]+。 [0976] 实施例101：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-氯-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苄基)-哌嗪-1-甲酸酯(9bj) [0977] [0978] 如在实施例95中所述，由2-氯-6-甲酰基苯甲酸甲酯和吡咯烷制备标题化合物。1H NMR 300MHz(CDC13)δ7.38-7.40(m,1H),7.07-7.12(m,2H),5.70-5.79(m,1H),3.56(br,6H),3.36-3.39(m,4H),3.05-3.08(m,4H),2.86(s,3H),2.50(br,4H)。LCMS(ESI,m/z):567 [M+H]+。 [0979] 实施例102：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-((5-(4-甲氧基苯基)异噁唑-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(10a) [0980] [0981] 步骤1：4-((5-(4-甲基苯基)异噁唑-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0982] [0983] 如在实施例40步骤1中所述，由5-(4-甲氧基苯基)异噁唑-3-甲醛制备标题化合物1 (300mg，80％)。H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.66(d,J＝8.1Hz,2H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),6.39(s,1H),3.80(s,3H),3.59(s,2H),3.41(s,4H),2.44(s,4H),1.41(s,9H)。LCMS(ESI,m/z): 374[M+H]+。 [0984] 步骤2：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-((5-(4-甲氧基苯基)异噁唑-3-基)甲基)-哌嗪-1-甲酸酯(10a)的制备 [0985] [0986] 如实施例1步骤2所述，由4-((5-(4-甲氧基苯基)异噁唑-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物(70mg，82％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.73(d,J＝8.5Hz,2H),6.99(d,J＝8.6Hz,2H),6.44(s,1H),5.77(hept,J＝6.3Hz,1H),3.88(s,3H),3.68(s,2H),3.65– 3.55(m,4H),2.74–2.41(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):468[M+H]+。 [0987] 实施例103：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-((5-苯基异噁唑-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(10b) [0988] [0989] 步骤1：4-((5-苯基异噁唑-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [0990] [0991] 如实施例40步骤1所述，由5-苯基异噁唑-3-甲醛制备标题化合物(300mg，82％)：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.74–7.66(m,2H),7.44–7.31(m,3H),6.49(s,1H),3.58(s,2H), 3.42–3.35(m,4H),2.41(s,4H),1.38(s,9H)。LCMS(ESI,m/z):344[M+H]+。 [0992] 步骤2：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-((5-苯基异噁唑-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(10b)的制备 [0993] [0994] 如在实施例1步骤2中所述，由4-((5-苯基异噁唑-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物(60mg，64％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.84–7.76(m,2H),7.55–7.40(m, 3H),6.57(s,1H),5.78(hept,J＝6.2Hz,1H),3.70(s,2H),3.68–3.57(m,4H),2.64–2.53(m, 4H)。LCMS(ESI,m/z):438[M+H]+。 [0995] 实施例104：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(4-((3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)-哌嗪-1-甲酸酯(10c) [0996] [0997] 根据实施例40的代表性程序，直接由可商购获得的3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.71(s,1H),7.56(d,J＝ 7.5,2H),7.35(t,J＝7.4,2H),7.19(t,J＝7.4,1H),5.68(hep,J＝6.2,1H),3.53-3.48(m, 4H),3.37(s,2H),2.45-2.35(m,4H),2.26(s,3H)。LCMS(ESI,m/z):451.1[M+H]+。 [0998] 实施例105：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(4-((1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)-哌嗪-1-甲酸酯(10d) [0999] [1000] 根据实施例40的代表性程序，直接由可商购获得的1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.69(d,J＝7.4,2H), 7.31(d,J＝7.4,2H),7.21(t,J＝7.4,1H),6.33(s,1H),5.68(hep,J＝6.2,1H),3.86(s, 3H),3.55-3.45(bs,6H),2.45-2.35(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):451.1[M+H]+。 [1001] 实施例106：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-((1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)-哌嗪-1-甲酸酯(10e) [1002] [1003] 根据实施例40的代表性程序，直接由可商购获得的1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.79(d,J＝7.6Hz,2H), 7.40(t,J＝7.6Hz,2H),7.37–7.28(m,2H),5.75(hep,J＝6.2Hz),3.93(s,3H),3.58–3.53 (m,4H),3.47(s,2H),2.53–2.42(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):451.1[M+H]+。 [1004] 实施例107：1,1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-((4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-哌嗪-1-甲酸酯(10f) [1005] [1006] 步骤1：4-((4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [1007] [1008] 如在实施例40步骤1中所述，由4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛(200mg，1.06mmol)制备标题化合物(310mg，81％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.37(d,J＝3.8Hz,1H),3.98–3.86(m,3H),3.50(s,2H),3.38(s,4H),2.38(s,4H),1.44(s,9H)。LCMS(ESI,m/z):359[M+H]+。 [1009] 步骤2：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-((4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-哌嗪-1-甲酸酯(10f)的制备 [1010] [1011] 如在实施例1步骤2中所述，由4-((4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物(129mg，66％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.42(s,1H),5.77(hept,J＝6.1Hz,1H),3.93(s,3H),3.55(m,4H),2.49(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):453[M+H]+。 [1012] 实施例108：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[3-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(10g) [1013] [1014] 步骤1：(Z)-1-[1-(2-氯苯基)亚乙基]-2-甲基肼 [1015] [1016] 向用氮气吹扫并维持在氮气的惰性气氛中的100mL圆底烧瓶中装入1-(2-氯苯基)乙-1-酮(3.80g，24.6mmol，1.20当量)、硫酸甲肼(3.00g，20.8mmol，1.00当量)和乙醇 (30mL)。将所得溶液加热回流过夜。通过LCMS监控反应进展。将所得混合物减压浓缩，以得到7.0g(粗产物)呈黄色油的(Z)-1-[1-(2-氯苯基)亚乙基]-2-甲基肼。LCMS(ESI,m/z):183 [M+H]+。 [1017] 步骤2：3-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛 [1018] [1019] 将100mL圆底烧瓶用氮气吹扫并维持在氮气的惰性气氛中，并装入(Z)-1-[1-(2-氯苯基)亚乙基]-2-甲基肼(2.00g，10.9mmol，1.00当量)、(氯亚甲基)二甲基氯化铵 (12.7g，99.2mmol，9.06当量)和N,N-二甲基甲酰胺(40mL)。将所得溶液在50℃下搅拌过夜。 通过LCMS监控反应进展。然后，通过加入饱和碳酸钠溶液(100mL)将反应猝灭。将所得溶液用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取，将有机层合并，用盐水(2x100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/1)层析，以得到1.00g(41％产率)的呈黄色固体的3-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛。LCMS(ESI,m/z):221[M+H]+。 [1020] 步骤3-5：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[3-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(10g)的制备 [1021] [1022] 根据实施例40的代表性程序，利用该实施例步骤2的3-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛合成标题化合物。1H NMR 300MHz(CDC13)δ7.26-7.46(m,5H),5.67-5.75(m,1H), 3.94(s,3H),3.40(br,6H),2.31(br,4H)。LCMS(ESI,m/z):485[M+H]+。 [1023] 实施例109：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[3-苯基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(10h) [1024] [1025] 根据实施例131步骤1-5的代表性程序，利用可商购获得的丙-2-基肼盐酸盐和1-苯基乙-1-酮合成标题化合物。1H NMR 300MHz(CDC13)δ7.81(d,J＝7.2Hz,2H),7.29-7.42 (m,4H),5.70-5.79(m,1H),4.48-4.57(m,1H),3.56(br,4H),3.47(s,2H),2.48-2.51(m, 4H),1.55(d,J＝6.6Hz,6H)。LCMS(ESI,m/z):479[M+H]+。 [1026] 实施例110：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[3-(2-氯苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(10i) [1027] [1028] 根据实施例131步骤1-5的代表性程序，利用可商购获得的异丙基肼盐酸盐和1-(2-氯苯基)乙-1-酮合成标题化合物。1H NMR 300MHz(CDC13)δ7.36-7.46(m,3H),7.25-7.33(m,2H),5.67-5.75(m,1H),4.48-4.57(m,1H),3.40(s,6H),2.31(br,4H),1.56(s,3H),1.54 (s,3H)。LCMS(ESI,m/z):513[M+H]+。 [1029] 实施例111：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基3-甲基-4-[(4-苯基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯(11a) [1030] [1031] 步骤1：3-甲基-4-[(4-苯基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [1032] [1033] 向100mL圆底烧瓶中装入3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g，4.99mmol，1.00当量)、4-苯基苯甲醛(1.00g，5.49mmol，1.10当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(3.18g，15.0mmol， 3.01当量)、1,2-二氯乙烷(30mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得溶液用水(1x 120mL)洗涤，用二氯甲烷(3 x 20mL)萃取，将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/5)层析，以得到1.71g(93％产率)的呈淡黄色固体的3-甲基-4-[(4-苯基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):367[M+H ]+。 [1034] 步骤2：2-甲基-1-[(4-苯基苯基)甲基]哌嗪的制备 [1035] [1036] 将3-甲基-4-[(4-苯基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.64mmol，1.00当量)、二氯甲烷(25mL)装入100mL的圆底烧瓶。滴加三氟乙酸(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得溶液减压浓缩，以产生532mg(粗产物)的呈棕色油的2-甲基-1-[(4-苯基苯 基)甲基]哌嗪。LCMS:(ESI,m/z):267[M+H]+。 [1037] 步骤3：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基3-甲基-4-[(4-苯基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯(11a)的制备 [1038] [1039] 将1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(168mg，1.00mmol，1.00当量)、三光气(99.0mg，0.330mmol，0.33当量)和乙腈(10mL)加入至50mL圆底烧瓶。滴加N,N-二异丙基乙胺(471mg， 3.64mmol，3.65当量)。将混合物在室温下搅拌2小时。加入2-甲基-1-[二(4-苯基苯基)甲 基]哌嗪(266mg，1.00mmol,1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，用水(20mL)稀释。 将所得溶液用二氯甲烷(3 x 20mL)萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/3)层析。使用下列梯度条件，通过制备HPLC将产 物(208mg)纯化：在10分钟内将20％CH3CN/80％相A增加至80％CH3CN，之后经0.1分钟增加至 100％CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9分钟，然后经0.1分钟降低至20％CH3CN，并在20％下保持1.9分钟，在Waters 2767-5色谱仪上。柱：X-bridge Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：相A：NH4HCO3水溶液(0.05％)；相B：CH3CN；检测器，UV220&254nm。纯化产生91.3mg(20％产率)的呈无色油的1,1,1,3,3,3,-六氟丙烷-2-基3-甲基-4-[(4-苯基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸 酯。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.54-7.62(m,4H),7.33-7.49(m,5H),5.75-5.80(m,1H),3.98- 4.23(m,1H),3.75-3.86(m,2H),3.01-3.48(m,3H),2.62-2.77(m,2H),2.20-2.27(m,1H), 1.19(br,3H)。LCMS(ESI,m/z):461[M+H]+。 [1040] 实施例112：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[2-甲基-6-(2-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(11b) [1041] [1042] 步骤1：4-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [1043] [1044] 向100mL圆底烧瓶中装入6-溴-2-甲基吡啶-3-甲醛(2.50g，12.6mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.34g，12.6mmol，1.00当量)和二氯甲烷(50mL)。将所得溶液在室温下搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.00g，37.8mmol,3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用水(30mL)稀释。将所得混合物用二氯甲烷(3 x 20mL)萃取，将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(22/78)层析，以得到3.80g(82％产率)的呈白色固体的4-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基]哌嗪- 22-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):370[M+H]+。 [1045] 步骤2：4-[[2-甲基-6-(2-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [1046] [1047] 将50mL圆底烧瓶用氮气吹扫，并保持在氮气的惰性气氛下，然后装入4-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(800mg，2.16mmol，1.00当量)、(2-甲基苯基)硼酸(590mg，4.34mmol，2.00当量)、四(三苯基膦)钯(250mg，0.220mmol，0.10当量)、碳酸钾(898mg，6.50mmol，3.00当量)、二噁烷(12mL)和水(2mL)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜，然后用水(10mL)稀释，用二氯甲烷(3x10mL)萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(22/78)层析，以得到800mg(97％产率)的呈黄色油的4-[[2-甲基-6-(2-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS (ESI,m/z):382[M+H]+。 [1048] 步骤3：1-[[2-甲基-6-(2-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基]哌嗪的制备 [1049] [1050] 向100mL圆底烧瓶中装入4-[[2-甲基-6-(2-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(800mg，2.40mmol，1.00当量)、二氯甲烷(20mL)，滴加三氟乙酸(4mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩，以得到590mg(粗产物)呈黄色油的1-[[2-甲基-6-(2-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基]哌嗪。LCMS(ESI,m/z):282[M+H]+。 [1051] 步骤4：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[2-甲基-6-(2-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(11b)的制备 [1052] [1053] 将三光气(63.0mg，0.200mmol，0.30当量)、二氯甲烷(10mL)、1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(119mg，0.710mmol，1.00当量)加入至100mL圆底烧瓶。滴加N,N-二-异丙基乙胺(174mg，1.35mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。加入1-[[2-甲基--6-(2-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基]哌嗪(200mg，0.710mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用水(10mL)稀释。将所得混合物用二氯甲烷(3 x 10mL)萃取，将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使用下列梯度条件，通过制备HPLC将粗产物(230mg)纯化： 在10分钟内将20％CH3CN/80％相A增加至80％CH3CN，之后经0.1分钟增加至100％CH3CN，在 100％CH3CN下保持1.9分钟，然后经0.1分钟降低至20％CH3CN，并在20％下保持1.9分钟，在Waters 2767-5色谱仪上。柱：X-bridge Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：相A：NH4HCO3水溶液(0.05％)；相B：CH3CN；检测器，UV220&254nm。纯化产生146.2mg(43％产率)的呈灰白色固体的1,1,1,3,3,3,-六氟丙烷-2-基4-[[2-甲基-6-(2-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基]哌嗪-1- 甲酸酯。1H NMR 300MHz(CDC13)δ7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.37-7.40(m,1H),7.31-7.35(m, 3H),7.19-7.28(m,1H),5.72-5.80(m,1H),3.56-3.59(m,6H),2.64(s,3H),2.51-2.56(m, 4H),2.36(s,3H)。LCMS(ESI,m/z):476[M+H]+。 [1054] 实施例113：1,1,1,6,6,6-六氟丙烷-2-基4-[[6-(2-氟苯基)-2-甲基吡啶-3-基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(11c) [1055] [1056] 根据实施例112步骤1-4的代表性程序，利用(2-氟苯基)硼酸合成标题化合物：1H NMR 300MHz(CDC13)δ7.97-8.02(m,1H),7.61(m,2H),7.32-7.40(m,1H),7.23-7.28(m,1H), 7.11-7.18(m,1H),5.72-5.80(m,1H),3.56(br,6H),2.66(s,3H),2.52(br,4H)。LCMS(ESI, m/z):480[M+H]+.。 [1057] 实施例114：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[2-甲基-6-(3-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(11d) [1058] [1059] 根据实施例112步骤1-4的代表性程序，利用(3-甲基苯基)硼酸合成标题化合物：1H NMR 300MHz(CDC13)δ7.83(s,1H),7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.60-7.63(m,1H),7.52(d,J＝ 7.8Hz,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.7Hz,1H),5.71-5.80(m,1H),3.56-3.58 (m,6H),2.67(s,3H),2.51(br,4H),2.44(s,3H)。LCMS(ESI,m/z):476[M+H]+。 [1060] 实施例115：1,1,1,6,6,6-六氟丙烷-2-基4-[[6-(3-氟苯基)-2-甲基吡啶-3-基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(11e) [1061] [1062] 根据实施例112步骤1-4的代表性程序，利用(3-氟苯基)硼酸合成标题化合物：1H NMR 300MHz(CDC13)δ7.76-7.81(m,2H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.54(d,J＝7.8Hz,1H), 7.40-7.48(m,1H),7.08-7.14(m,1H),5.57-5.84(m,1H),3.56-3.60(m,6H),2.68(s,3H), 2.49-2.55(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):480[M+H]+。 [1063] 实施例116：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-((3-吗啉-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(11f) [1064] [1065] 将1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-溴-2-吗啉基苄基)哌嗪-1-甲酸酯(实施例57，30mg，0.0562mmol)、二(二苯基膦)二茂铁-钯(II)二氯化物(5mg，6.13μmol)、苯基硼酸(10mg，82.0μmol)和K2CO3(21mg，152μmol)装入圆底烧瓶。加入THF(4mL)和H2O(0.4mL)，将反应加热至70℃保持2小时。用CH2Cl2将反应稀释，并用饱和Na2CO3(2X)和盐水(1X)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上(100％至在EtOAc中的80％己烷)层析，产生1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-吗啉基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基哌嗪- 1-甲酸酯(18mg，60％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.54–7.48(m,2H),7.45–7.34(m,3H),7.31– 7.20(m,3H),5.68(h,J＝6.3Hz,1H),3.84–3.71(m,4H),3.57(s,2H),3.53–3.39(m,4H), 3.00–2.93(m,4H),2.47(dt,J＝9.9,5.0Hz,4H)。LCMS(ESI,m/z):532[M+H]+。 [1066] 实施例117：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(11g) [1067] [1068] 步骤1：4-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯 [1069] [1070] 向500mL圆底烧瓶中加入4-溴-2-氟苯甲醛(12.0g，59.1mmol，1.10当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10.0g，53.7mmol，1.00当量)、三乙胺(8.10g，80.0mmol，1.49当量)和二氯乙烷(100mL)。将所得溶液在室温下搅拌30min。加入固体三乙酰氧基硼氢化钠(34.2g，161mmol，3.01当量)。将所得溶液在室温下搅拌5h。用LCMS监控反应进展。然后通过加入水(200mL)将反应猝灭。所得的溶液用二氯甲烷萃取(3 x 200mL)，并且合并有机层，用盐水洗涤(2 x 200mL)，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(2/3)对残余物进 行层析，以产生16.0g(产率80％)的呈黄色油的4-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔 丁酯。LCMS(ESI,m/z):373[M+H]+。 [1071] 步骤2：4-[[2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯 [1072] [1073] 将25mL圆底烧瓶用氮气吹扫，并保持在氮气的惰性气氛下，然后加入4-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.68mmol，1.00当量)、(2-甲基吡啶-4-基)硼酸(0.737g，5.38mmol，2.01当量)、四(三苯基膦)钯(0.311g，0.270mmol，0.10当量)、碳酸钾(1.10g，7.96mmol，2.97当量)、二噁烷(10mL)和水(2mL)。将所得溶液在75℃下搅拌过夜。用LCMS监控反应进展。然后通过加水(10mL)将反应猝灭。所得的溶液用乙酸乙酯萃取(3 x 10mL)，并且合并有机层，用盐水洗涤(2 x 10mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/2)对残余物进行层析，以产生0.600g(产率58％)的呈黄色油的 4-[[2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯LCMS(ESI,m/z):386[M+H ]+。 [1074] 步骤3：1-[[2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基]哌嗪 [1075] [1076] 将100mL圆底烧瓶用氮气吹扫，并保持在氮气惰性气氛下，然后加入4-[[2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.59mmol，1.00当量)和二氯甲烷(20mL)。于0℃滴加三氟乙酸(2.5mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。用LCMS监控反应进展。然后通过加水(20mL)将反应猝灭。所得的溶液用二氯甲烷萃取(3 x 20mL)，并且合并有机层，用盐水洗涤(2 x 20mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，以得到0.300g(产率41％)的呈黄色油的1-[[2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基]哌嗪。LCMS(ESI,m/z):286[M+H ]+。 [1077] 步骤4：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(11g) [1078] [1079] 将25mL圆底烧瓶用氮气吹扫，并保持在氮气惰性气氛下，然后通入三光气(55.0mg，0.190mmol，0.35当量)、1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(143mg，0.530mmol、1.00当量)和二氯甲烷(3mL)。于0℃滴加N,N-二-异丙基乙胺(205mg，1.59mmol，3.02当量)。将所得溶液在0℃下搅拌2h。于0℃滴加二氯甲烷中的1-[[2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基] 哌嗪(150mg，0.530mmol，1.00当量)(2mL)。将所得溶液在0℃下搅拌5h。用LCMS监控反应进展。然后通过加水(10mL)将反应猝灭。所得的溶液用二氯甲烷萃取(3 x 10mL)，并且合并有机层，用盐水(2 x 10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。使用以下梯度条件，通过制备HPLC对粗产物(300mg)进行纯化：在10分钟内将30％CH3CN/70％相A增加至70％CH3CN，之后在0.1分钟内增加至100％CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9分钟，然后在0.1分钟内降低至 30％CH3CN，并在30％下保持1.9分钟，在Waters 2767-5色谱仪上。柱：Xbridge Prep C18， 19*150mm 5μm；流动相：相A：NH4HCO3水溶液(0.05％)；相B：CH3CN；检测器，UV220&254nm。纯化产生120mg(产率48％)的呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[2-氟-4-(2-甲基 吡啶-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR 400MHz(CDC13)δ8.59(d,J＝5.2Hz,1H), 7.44-7.54(m,1H),7.38-7.44(m,1H),7.32-7.37(m,3H),5.74-5.80(m,1H),3.61-3.70(m, 6H),2.67(s,3H),2.51-2.58(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):480[M+H]+。 [1080] 实施例118：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[2-甲基-4-(3-甲基苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(11h) [1081] [1082] 步骤1：4-[(4-溴-2-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [1083] [1084] 向250mL圆底烧瓶中加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.80g，15.0mmol，1.00当量)、4-溴-2-甲基苯甲醛(3.28g，16.5mmol，1.10当量)、二氯甲烷(80mL)。加入三乙胺(4.56g， 45.1mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌30min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(9.60g， 45.3mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用水(100mL)稀释。所得的溶液用二氯甲烷萃取(3 x 60mL)，并且合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(20/80)对残余物进行层析，以产生5.70g(产率98％)的呈浅黄色油的 4-[(4-溴-2-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):369[M+H]+。 [1085] 步骤2：4-[[2-甲基-4-(3-甲基苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [1086] [1087] 在氮气的惰性气氛下，向100mL圆底烧瓶中加入4-[(4-溴-2-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.90g，5.14mmol，1.00当量)、(3-甲基苯基)硼酸(2.12g，15.6mmol，3.00当量)、碳酸钾(2.15g，15.6mmol，3.00当量)、Pd(PPh3)4(0.600g，0.520mmol，0.10当量)、二噁烷(25mL)、水(2.5mL)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜，用水(50mL)稀释，用二氯甲烷萃取(3 x 40mL)，并且合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(20/80)对残余物进行层析，以产生2.00g(产率95％)的呈浅黄色油的4-[[2-甲基-4- + (3-甲基苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):381[M+H] 。 [1088] 步骤3：1-[[2-甲基-4-(3-甲基苯基)苯基]甲基]哌嗪的制备 [1089] [1090] 向100mL圆底烧瓶中加入4-[[2-甲基-4-(3-甲基苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.00g，5.26mmol，1.00当量)、三氟乙酸(8mL)、二氯甲烷(40mL)。将所得溶液在室温下搅拌1h，并减压浓缩，以产生1.50g(粗产物)的呈浅黄色油的1-[[2-甲基-4-(3-甲基苯基) 苯基]甲基]哌嗪。LCMS(ESI,m/z):281[M+H]+。 [1091] 步骤4：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[2-甲基-4-(3-甲基苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(11h)的制备 [1092] [1093] 向100mL圆底烧瓶中加入三光气(160mg，0.540mmol，0.30当量)、二氯甲烷(20mL)。加入1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(302mg，1.80mmol，1.00当量)和N,N-二异丙基乙胺 (441mg，3.41mmol，1.90当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h。加入1-[[2-甲基-4-(3-甲基苯基)苯基]甲基]哌嗪(500mg，1.78mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，用水 (50mL)稀释，用二氯甲烷萃取(3 x 40mL)，并且合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。使用以下梯度条件，通过制备HPLC对粗产物(250mg)进行纯化：在10分钟内将20％ CH3CN/80％相A增加至80％CH3CN，之后在0.1分钟内增加至100％CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9分钟，然后在0.1分钟内降低至20％CH3CN，并在20％下保持1.9分钟，在Waters 2767- 5色谱仪上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：相A：NH4HCO3水溶液(0.05％)；相B：CH3CN；检测器，UV220&254nm。纯化产生141mg(产率16％)的呈无色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[2-甲基-4-(3-甲基苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR 400MHz (CDC13)δ7.30-7.42(m,6H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),5.76-5.82(m,1H),3.55-3.58(m,6H), 2.45-2.53(m,10H)。LCMS(ESI,m/z):475[M+H]+。 [1094] 实施例119：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[2-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(11i) [1095] [1096] 根据实施例118步骤1-4的代表性程序，使用(2-甲基吡啶-4-基)硼酸合成标题化合物：1H NMR 400MHz(CDC13)δ8.55(d,J＝5.2Hz,1H),7.34-7.46(m,5H),5.75-5.81(m,1H), 3.56-3.58(m,6H),3.66(s,3H),2.49-2.54(m,4H),2.47(s,3H)。LCMS(ESI,m/z):476[M+H ]+。 [1097] 实施例120：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[(2-甲氧基-4-苯基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯(11j) [1098] [1099] 步骤1：4-[(4-溴-2-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [1100] [1101] 向100mL圆底烧瓶中加入4-溴-2-甲氧苯甲醛(1.90g，8.84mmol，1.10当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.50g，8.05mmol，1.00当量)和二氯甲烷(30mL)。将所得溶液在室温下搅拌 30min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.10g，24.0mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用水(30mL)稀释。所得的混合物用二氯甲烷萃取(2 x 20mL)，并且合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(20/80)对残余物进 行层析，以产生2.66g(产率86％)的呈白色固体的4-[(4-溴-2-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1- + 甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):385[M+H] 。 [1102] 步骤2：4-[(2-甲氧基-4-苯基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [1103] [1104] 将100mL圆底烧瓶用氮气吹扫，并保持在氮气惰性气氛下，然后加入4-[(4-溴-2-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.60mmol，1.00当量)、苯基硼酸(0.640g， 5.25mmol，2.02当量)、四(三苯基膦)钯(0.300g，0.260mmol，0.10当量)、碳酸钾(1.08g， 7.81mmol，3.01当量)、二噁烷(24mL)和水(4mL)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜，然后用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3 x 5mL)。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(3/7)对残余物进行层析，以产生0.850g(产率86％)的 呈黄色油的4-[(2-甲氧基-4-苯基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):383[M+ H]+。 [1105] 步骤3：1-[(2-甲氧基-4-苯基苯基)甲基]哌嗪的制备 [1106] [1107] 向100mL圆底烧瓶中加入4-[(2-甲氧基-4-苯基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(850mg，2.22mmol，1.00当量)、二氯甲烷(15mL)、三氟乙酸(1.50mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。减压浓缩所得的混合物以产生600mg(粗产物)的呈黄色油的1-[(2-甲氧基-4-苯 基苯基)甲基]哌嗪。LCMS(ESI,m/z):283[M+H]+。 [1108] 步骤4：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[(2-甲氧基-4-苯基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯(11j)的制备 [1109] [1110] 向100mL圆底烧瓶中加入三光气(63.0mg，0.210mmol，0.30当量)、二氯甲烷(20mL)、1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(119mg，0.710mmol，1.00当量)。滴加N,N-二异丙基乙胺(174mg，1.35mmol，1.90当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h。加入1-[(2-甲氧基-4-苯基苯基)甲基]哌嗪(200mg，0.710mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用水(5mL)稀释。所得的混合物用二氯甲烷萃取(3 x 5mL)，并且合并有机层，用无水硫酸钠干 燥，过滤并减压浓缩。使用以下梯度条件，通过制备HPLC对粗产物(260mg)进行纯化：在10分钟内将20％CH3CN/80％相A增加至80％CH3CN，之后在0.1分钟内增加至100％CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9分钟，然后在0.1分钟内降低至20％CH3CN，并在20％下保持1.9分钟，在 Waters 2767-5色谱仪上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：相A：NH4HCO3水溶液(0.05％)；相B：CH3CN；检测器，UV220&254nm。纯化产生120mg(产率36％)的呈黄色油的1, 1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[(2-甲氧基-4-苯基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR 300MHz(CDC13)δ7.60(t,J＝4.2Hz,2H),7.32-7.46(m,4H),7.15-7.18(m,1H),7.60(d,J＝ 1.2Hz,1H),5.72-5.80(m,1H),3.88(s,3H),3.58-3.63(m,6H),2.51-2.57(m,4H)。LCMS: (ESI,m/z):477[M+H]+。 [1111] 实施例121：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[5-(3-氟苯基)吡啶-2-基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(11k) [1112] [1113] 步骤1：4-[(4-溴吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [1114] [1115] 向100mL圆底烧瓶中加入4-溴吡啶-2-甲醛(1.60g，8.60mmol，1.07当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.50g，8.05mmol，1.00当量)和二氯甲烷(30mL)。将混合物在室温下搅拌30min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.10g，24.1mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用水(30mL)稀释。所得的混合物用二氯甲烷萃取(2 x 20mL)，并且合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(45/55)对残余物进 行层析，以产生2.70g(产率94％)的呈黄色固体的4-[(4-溴吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-甲酸 叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):356[M+H]+。 [1116] 步骤2：4-[[5-(3-氟苯基)吡啶-2-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [1117] [1118] 将100mL圆底烧瓶用氮气吹扫，并保持在氮气的惰性气氛，然后加入4-[(5-溴吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.81mmol，1.00当量)，(3-氟苯基)硼酸 (0.790g，5.65mmol，2.00当量)、四(三苯基膦)钯(0.325g，0.280mmol，0.10当量)、碳酸钾(1.17g，8.47mmol，3.00当量)、二噁烷(24mL)和水(4mL)。将所得溶液于80℃搅拌过夜，然后用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3 x 5mL)。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/1)对残余物进行层析，以产生0.955g(产率 92％)的呈黄色油的4-[[5-(3-氟苯基)吡啶-2-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/ z):372[M+H]+。 [1119] 步骤3：1-[[5-(3-氟苯基)吡啶-2-基]甲基]哌嗪的制备 [1120] [1121] 向100mL圆底烧瓶中加入4-[[5-(3-氟苯基)吡啶-2-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(950mg，2.56mmol，1.00当量)、二氯甲烷(15mL)、三氟乙酸(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。减压浓缩所得的混合物以产生500mg(粗产物)的呈黄色油的1-[[5-(3-氟苯基)吡啶- 2-基]甲基]哌嗪。LCMS(ESI，m/z):272[M+H]+。 [1122] 步骤4：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[5-(3-氟苯基)吡啶-2-基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(11k)的制备 [1123] [1124] 向100mL圆底烧瓶中加入三光气(66.0mg，0.220mmol，0.30当量)、二氯甲烷(20mL)、1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(124mg，0.740mmol，1.00当量)。滴加N,N-二异丙基乙胺(181mg，1.40mmol，1.90当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h。加入1-[[5-(3-氟苯基)吡啶-2-基]甲基]哌嗪(200mg，0.740mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用水(5mL)稀释。所得的混合物用二氯甲烷萃取(3 x 5mL)，并且合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使用以下梯度条件，通过制备HPLC对粗产物(352mg)进行纯化：在10分钟内将20％CH3CN/80％相A增加至80％CH3CN，之后在0.1分钟内增加至100％CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9分钟，然后在0.1分钟内降低至20％CH3CN，并在20％下保持1.9分钟，在 Waters 2767-5色谱仪上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：相A：NH4HCO3水溶液(0.05％)；相B：CH3CN；检测器，UV220&254nm。纯化产生164mg(产率48％)的呈白色固体的 1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[5-(3-氟苯基)吡啶-2-基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR 300MHz(CDC13)δ8.79(s,1H),7.84-7.87(m,1H),7.42-7.49(m,2H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H), 7.29-7.30(m,1H),7.08-7.14(m,1H),5.69-5.82(m,1H),3.84(s,2H),3.62(br,4H),2.58 (br,4H)。LCMS(ESI,m/z):466[M+H]+。 [1125] 实施例122：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[2-甲基-4-(吡啶-3-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(11l) [1126] [1127] 根据实施例118步骤1-4的代表性程序，使用(吡啶-3-基)硼酸合成标题化合物：1H NMR 300MHz(CDC13)d 8.85(d,J＝1.8Hz,1H),8.58-8.60(m,1H),7.85-7.89(m,1H),7.34-7.40(m,4H),5.72-5.80(m,1H)),3.56(s,6H),2.49-2.51(m,7H)。LCMS(ESI,m/z):462[M+H ]+。 [1128] 实施例123：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-甲基苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(11m) [1129] [1130] 步骤1：4-[(4-溴-2-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [1131] [1132] 向500mL圆底烧瓶中加入4-溴-2-甲基苯甲醛(8.00g，40.2mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9.40g，50.5mmol，1.26当量)、三乙胺(6.50g，64.2mmol，1.60当量)和二氯乙烷(200mL)。将所得溶液在室温下搅拌30min。加入固体三乙酰氧基硼氢化钠(27.0g， 127mmol，3.17当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。用LCMS监控反应进展。然后通过加水(100mL)将反应猝灭。所得的溶液用二氯甲烷萃取(3 x 200mL)，并且合并有机层，用盐水洗涤(2 x 200mL)，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(2/3)对残余物进行层析，以产生10.0g(产率67％)的呈白色固体的4-[(4-溴-2-甲基苯基)甲基]哌 嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):369[M+H]+。 [1133] 步骤2：4-[[4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-甲基苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [1134] [1135] 向保持在氮气的惰性气氛下的25mL圆底烧瓶中加入4-[(4-溴-2-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(368mg，1.00mmol，1.00当量)、(2,6-二甲基吡啶-4-基)硼酸(300mg， 1.99mmol，1.99当量)、Pd(PPh3)4(116mg，0.100mmol，0.10当量)、碳酸钾(414mg，3.00mmol， 3.01当量)、二噁烷(6mL)和水(1mL)。将所得溶液在75℃下搅拌过夜。用LCMS监控反应进展。 然后通过加水(10mL)将反应猝灭。所得的溶液用乙酸乙酯萃取(3 x 10mL)，并且合并有机 层，用盐水洗涤(2 x 10mL)，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/1)对残余物进行层析，以产生350mg(产率89％)的呈黄色油的4-[[4-(2,6-二甲基吡 啶-4-基)-2-甲基苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):396[M+H]+。 [1136] 步骤3：1-[[4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-甲基苯基]甲基]哌嗪的制备 [1137] [1138] 向保持在氮气的惰性气氛下的50mL圆底烧瓶中加入4-[[4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-甲基苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(350mg，0.880mmol，1.00当量)和二氯甲烷 (5mL)。于0℃滴加三氟乙酸(0.5mL)。将所得溶液在室温下搅拌5h。用LCMS监控反应进展。然后通过加水(10mL)将反应猝灭。所得的溶液用二氯甲烷萃取(3 x 10mL)，并且合并有机层，用盐水洗涤(2 x 10mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，以产生270mg(粗产物)的呈黄色油的1-[[4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-甲基苯基]甲基]哌嗪。LCMS(ESI，m/z):296[M+H]+。 [1139] 步骤4：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-甲基苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(11m)的制备 [1140] [1141] 向保持在氮气的惰性气氛下的25mL圆底烧瓶中加入三光气(46.0mg，0.150mmol，0.35当量)、1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(111mg，0.660mmol，1.50当量)和二氯甲烷(3mL)。 于0℃滴加N,N-二异丙基乙胺(170mg，1.32mmol，2.99当量)。将所得溶液在0℃下搅拌2h。于 0℃滴加二氯甲烷中的1-[[4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-甲基苯基]甲基]哌嗪(130mg， 0.440mmol，1.00当量)(2mL)。将所得溶液在0℃下搅拌3h。然后通过加水(20mL)将反应猝 灭。所得的溶液用二氯甲烷萃取(3 x 20mL)，并且合并有机层，用盐水洗涤(2 x 20mL)，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。使用以下梯度条件，通过制备HPLC对粗产物(300mg)进行纯 化：在10分钟内将30％CH3CN/70％相A增加至70％CH3CN，然后在0.1分钟内增加至100％ CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9分钟，然后在0.1分钟内降低至30％CH3CN，并在30％下保持 1.9分钟，在Waters2767-5色谱仪上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm 5um；流动相：相A： NH4HCO3水溶液(0.05％)；相B：CH3CN；检测器，UV220&254nm。纯化产生101mg(产率47％)的呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-甲基苯基]甲基] 哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR400MHz(CDC13)δ7.42-7.45(m,2H),7.35-7.37(m,1H),7.21(s,2H), 5.75-5.81(m,1H),3.56-3.58(m,6H),3.62(s,6H),2.48-2.53(m,4H),2.46(s,3H)。LCMS (ESI,m/z):490[M+H]+。 [1142] 实施例124：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[2-甲基-4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(11n) [1143] [1144] 根据实施例118步骤1-4的代表性程序，使用(3-甲基吡啶-4-基)硼酸合成标题化合物：1H NMR 300MHz(CDC13)d 8.51(d,J＝13.6Hz,2H),7.35-7.37(m,1H),7.14-7.19(m, 3H),5.75-5.81(m,1H),3.58-3.60(m,6H),2.51-2.60(m,4H),2.44(s,3H),2.32(s,3H)。 LCMS(ESI,m/z):476[M+H]+。 [1145] 实施例125：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[2-氟-4-(3-氟苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(11o) [1146] [1147] 根据实施例117步骤1-4的代表性程序，使用(3-氟苯基)硼酸合成标题化合物：1H NMR 300MHz(CDC13)□□7.33-7.51(m,4H),7.28(s,1H),7.25-7.27(m,1H),7.03-7.10(m, 1H),5.69-5.81(m,1H),3.59-3.81(m,6H),2.54(br,4H)。LCMS(ESI,m/z):483[M+H]+。 [1148] 实施例126：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[(2-氟-4-苯基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯(11p) [1149] [1150] 根据实施例117步骤1-4的代表性程序，使用苯基硼酸合成标题化合物：1H NMR 300MHz(CDC13)d 7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.29-7.50(m,6H),5.74-5.80(m,1H),3.42-3.68 (m,6H),2.57-2.74(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):465[M+H]+。 [1151] 实施例127：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[(2-甲基-4-苯基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯(11q) [1152] [1153] 根据实施例118步骤1-4的代表性程序，使用苯基硼酸合成标题化合物：1H NMR 400MHz(CDC13)d 7.57-7.60(m,2H),7.31-7.60(m,6H),5.72-5.80(m,1H),3.53-3.55(m, 6H),2.43-2.49(m,7H)。LCMS(ESI,m/z):461[M+H]+。 [1154] 实施例128：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[4-(3-甲基苯基)-2-苯氧基苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(11r) [1155] [1156] 步骤1：4-溴-2-苯氧基苯甲醛的制备 [1157] [1158] 将250mL圆底烧瓶用氮气吹扫，并保持在氮气惰性气氛下，然后加入4-溴-2-氟苯甲醛(2.00g，9.85mmol，1.00当量)、苯酚(0.926g，9.84mmol，1.00当量)、碳酸钾(1.35g， 9.77mmol，0.99当量)和N,N-二甲基乙酰胺(30mL)。将所得溶液在150℃下搅拌4h，然后用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3 x 20mL)。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/99)对残余物进行层析，以产生2.40g(产率88％) 的呈浅黄色固体的4-溴-2-苯氧基苯甲醛。1H NMR 400MHz(CDC13)δ10.51(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.41-7.48(m,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.25-7.29(m,1H),7.12(d,J＝ 7.6Hz,2H),7.04(s,1H)。LCMS(ESI,m/z):277[M+H]+。 [1159] 步骤2：4-[(4-溴-2-苯氧基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯的制备 [1160] [1161] 向100mL圆底烧瓶中加入4-溴-2-苯氧基苯甲醛(1.00g，3.61mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.674g，3.62mmol，1.00当量)和二氯甲烷(30mL)。将所得溶液在室温下搅拌30min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.30g，10.8mmol，3.01当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用H2O(10mL)稀释。所得的混合物用二氯甲烷萃取(2 x 10mL)，并且合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(8/92)对残余物进行层析，以产生1.20g(74％产率)的呈黄色油的4-[(4-溴-2-苯氧基苯基)甲基]哌嗪- 1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):447[M+H]+。 [1162] 步骤3：4-[[4-(3-甲基苯基)-2-苯氧基苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [1163] [1164] 将100mL圆底烧瓶用氮气吹扫，并保持在氮气的惰性气氛中，然后加入4-[(4-溴-2-苯氧基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.20g，2.68mmol，1.00当量)、(3-甲基苯基)硼酸(0.730g，5.37mmol，2.00当量)、Pd(PPh3)4(0.310g，0.270mmol，0.10当量)、碳酸钾(1.10g， 7.96mmol，2.97当量)、二噁烷(12mL)和水(2mL)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜，然后用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3 x 10mL)。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/9)对残余物进行层析，以产生1.00g(产率81％)的呈黄色油的4-[[4-(3-甲基苯基)-2-苯氧基苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/ z):459[M+H]+。 [1165] 步骤4：1-[[4-(3-甲基苯基)-2-苯氧基苯基]甲基]哌嗪的制备 [1166] [1167] 向100mL圆底烧瓶中加入4-[[4-(3-甲基苯基)-2-苯氧基苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.18mmol，1.00当量)、三氟乙酸(1mL)、二氯甲烷(10mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并减压浓缩，以产生0.800g(粗产物)的呈黄色油的1-[[4-(3-甲基苯基)-2-苯氧基苯基]甲基]哌嗪。LCMS(ESI，m/z):359[M+H]+。 [1168] 步骤5：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[4-(3-甲基苯基)-2-苯氧基苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(11r)的制备 [1169] [1170] 向100mL圆底烧瓶中加入三光气(50.0mg，0.170mmol，0.30当量)、二氯甲烷(10mL)、1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(94.0mg，0.560mmol，1.00当量)。滴加N,N-二异丙基乙胺(144mg，1.00mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h。加入1-[[4-(3-甲基苯 基)-2-苯氧基苯基]甲基]哌嗪(200mg，0.560mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用水(5mL)稀释。所得的混合物用二氯甲烷萃取(2 x 10mL)，并且合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使用以下梯度条件，通过制备HPLC对粗产物(230mg)进行纯化：在10分钟内将20％CH3CN/80％相A增加至80％CH3CN，之后在0.1分钟内增加至100％ CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9分钟，然后在0.1分钟内降低至20％CH3CN，并在20％下保持 1.9分钟，在Waters 2767-5色谱仪上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：相A： NH4HCO3水溶液(0.05％)；相B：CH3CN；检测器，UV220&254nm。纯化产生173mg(产率56％)的呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[4-(3-甲基苯基)-2-苯氧基苯基]甲基]哌嗪-1- 甲酸酯。1H NMR 300MHz(CDC13)δ7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.27-7.39(m,5H),7.21-7.248(m, 1H),7.18(d,J＝1.5Hz,1H),7.12-7.14(m,1H),7.02-7.07(m,1H),6.92-6.96(m,2H),5.71- 5.79(m,1H),3.62(s,2H),3.50(br,4H),2.50-2.51(m,4H),2.37(s,3H)。LCMS(ESI,m/z): 553[M+H]+。 [1171] 实施例129：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[2-甲基-4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(11s) [1172] [1173] 根据实施例118步骤1-4的代表性程序，使用(2-甲基吡啶-3-基)硼酸合成标题化1 合物：H NMR 400MHz(CDC13)d 8.51(d,J＝4.8Hz,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝ 7.6Hz,1H),7.12-7.20(m,3H),5.76-5.82(m,1H),3.56-3.59(m,6H),2.51-2.54(m,7H), 2.43(s,3H)。LCMS(ESI,m/z):476[M+H]+。 [1174] 实施例130：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[2-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(11t) [1175] [1176] 根据实施例117步骤1-4的代表性程序，使用(2-甲基吡啶-3-基)硼酸合成标题化合物：1H NMR 300MHz(CDC13)d 8.54(d,J＝4.8Hz,1H),7.44-7.53(m,2H),7.20-7.23(m, 1H),7.04-7.12(m,2H),5.74-5.80(m,1H),3.61-3.68(m,6H),2.54-2.58(m,7H)。LCMS(ESI, + m/z):480[M+H] 。 [1177] 实施例131：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[6-甲基-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(11u) [1178] [1179] 步骤1:5-溴-6-甲基吡啶-2-甲醛 [1180] [1181] 将250mL圆底烧瓶用氮气吹扫，并保持在氮气惰性气氛下，然后加入5-溴-6-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(7.00g，30.6mmol，1.00当量)、四氢呋喃(150mL)。于-78℃滴加二异丁基氢化铝(60mL，在己烷中1mol/L)。将所得溶液在-78℃下搅拌60min，用氯化铵(50mL)猝灭，用乙酸乙酯萃取(2 x 100mL)。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(10/90)对残余物进行层析，以产生4.90g(产率76％)的呈浅黄色固 体的5-溴-6-甲基吡啶-2-甲醛。1H NMR 300MHz(CDC13)δ10.04(s,1H),8.02(d,J＝8.1Hz, 1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),2.78(s,3H)。LCMS(ESI,m/z):200[M+H]+。 [1182] 步骤2：4-[(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [1183] [1184] 向250mL圆底烧瓶中加入5-溴-6-甲基吡啶-2-甲醛(4.90g，24.6mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.60g，24.7mmol，1.01当量)、1,2-二氯乙烷(150mL)。将所得溶液在室温下搅拌30min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(15.6g，73.6mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并用水(50mL)稀释，用二氯甲烷萃取(2 x 100mL)。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(30/70)对残余物进行层析，以产生7.80g(产率82％)的呈浅黄色固体的4-[(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):370[M+H]+。 [1185] 步骤3：4-[[6-甲基-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [1186] [1187] 将40mL小瓶用氮气吹扫，并保持在氮气的惰性气氛下，然后加入4-[(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.70mmol，1.00当量)、(2-甲基苯基)硼酸 (0.730g，5.40mmol，2.00当量)、四(三苯基膦)钯(0.310g，0.270mmol，0.10当量)、碳酸钾(1.15g，8.32mmol，3.08当量)、二噁烷(15mL)、水(3mL)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜，并用水(20mL)稀释。所得的溶液用乙酸乙酯萃取(2 x 20mL)，并且有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(60/40)对残余物进行层析，以产生1.00g(产率92％)的呈黄色油的4-[[6-甲基-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁 酯。LCMS(ESI,m/z):382[M+H]+. [1188] 步骤4：1-[[6-甲基-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]甲基]哌嗪的制备 [1189] [1190] 向100mL圆底烧瓶中加入4-[[6-甲基-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.62mmol，1.00当量)、二氯甲烷(20mL)。于0℃滴加三氟乙酸(2.5mL)。 将所得溶液在室温下搅拌过夜，并减压浓缩，以产生0.800g(粗产物)的呈黄色固体的1- [[6-甲基-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]甲基]哌嗪。LCMS(ESI,m/z):282[M+H]+。 [1191] 步骤5：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[6-甲基-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(11u)的制备 [1192] [1193] 向40mL小瓶中加入三光气(83.0mg，0.280mmol，0.39当量)的二氯甲烷(20mL)溶液、1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(141mg，0.840mmol，1.18当量)。于0℃滴加N,N-二异丙基乙胺(542mg，4.19mmol，5.90当量)。将混合物在室温下搅拌2小时。加入1-[[6-甲基-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]甲基]哌嗪(200mg，0.710mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并减压浓缩。在C18柱上用乙腈/水(40/60)对残余物进行层析，以产生219mg(产率 65％)的呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[6-甲基-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基] 甲基]哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR 300MHz(CDC13)δ7.43(d,J＝7.5Hz,1H),7.28-7.34(m,4H), 7.09(d,J＝6.9Hz,1H),5.72-5.80(m,1H),3.77(s,2H),3.65(br,4H),2.63(br,4H),2.31 (s,3H),2.07(s,3H)。LCMS(ESI,m/z):476[M+H]+。 [1194] 实施例132：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[5-(3-氟苯基)吡啶-2-基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(11v) [1195] [1196] 根据实施例131步骤3-5的代表性程序，使用(2-氟苯基)硼酸合成标题化合物。1H NMR 300MHz(CDC13)δ7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.32-7.43(m,2H),7.14-7.26(m,3H),5.72- 5.82(m,1H),3.74(s,2H),3.63(br,4H),2.60(br,4H),2.44(s,3H)。LCMS(ESI,m/z):480[M+ H]+。 [1197] 实施例133：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[5-(3-氟苯基)-6-甲基吡啶-2-基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(11w) [1198] [1199] 根据实施例131步骤3-5的代表性程序，使用(3-氟苯基)硼酸合成标题化合物。1H NMR 300MHz(CDC13)δ7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.26-7.45(m,2H),7.01-7.11(m,3H),5.72- 5.80(m,1H),3.73(s,2H),3.62(br,4H),2.59(br,4H),2.50(s,3H)。LCMS(ESI,m/z):480[M+ H]+。 [1200] 实施例134：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[2-(二甲基氨基甲酰基)-4-苯基苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(11x) [1201] [1202] 步骤1：5-溴-2-甲酰基苯甲酸的制备 [1203] [1204] 向50mL圆底烧瓶中加入5-溴-2-甲酰基苯甲酸甲酯(1.00g，4.11mmol，1.00当量)、氢氧化锂(2.00g，83.5mmol，20.0当量)、四氢呋喃(10mL)和H2O(10mL)。将所得溶液在室温下搅拌3h。用氯化氢溶液(2mol/L)将溶液的pH值调成6。通过过滤收集固体，以产生0.700g(粗产物)的呈浅黄色固体的5-溴-2-甲酰基苯甲酸。LCMS(ESI,m/z):227[M-H]-。 [1205] 步骤2：5-溴-2-甲酰基-N,N-二甲基苯甲酰胺的制备 [1206] [1207] 向100mL圆底烧瓶中加入5-溴-2-甲酰基苯甲酸(350mg，1.53mmol，1.00当量)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(355mg，1.85mmol，1.20当量)、1-羟基苯并三唑(315mg，2.33mmol，1.50当量)、二氯甲烷(10mL)。将所得溶液在室温下搅拌15min。加入二甲胺(208mg，4.61mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，用水(20mL)稀释，用二氯甲烷萃取(3 x 20mL)，并且合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(50/50)对残余物进行层析，以产生86.0mg(产率22％)的呈浅黄色油的5- 溴-2-甲酰基-N,N-二甲基苯甲酰胺。LCMS(ESI,m/z):256[M+H]+。 [1208] 步骤3：4-[[4-溴-2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [1209] [1210] 向100mL圆底烧瓶中加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(86.0mg，0.460mmol，1.00当量)、5-溴-2-甲酰基-N,N-二甲基苯甲酰胺(130mg，0.510mmol，1.10当量)、二氯甲烷(10mL)。加入三乙胺(139mg，1.37mmol，3.00当量)。将混合物在室温下搅拌30min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(293mg，1.38mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，用水(15mL)稀释，用二氯甲烷萃取(3 x 15mL)，并且合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(50/50)对残余物进行层析，以产生170mg(87％产率)的呈浅黄色油的4- [[4-溴-2-(二甲基氨基甲酰)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):426[M+H]+。 [1211] 步骤4：4-[[2-(二甲基氨基甲酰基)-4-苯基苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [1212] [1213] 将100mL圆底烧瓶用氮气吹扫，并保持在氮气的惰性气氛下，加入4-[[4-溴-2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.300mmol，1.00当量)、苯基硼酸(113mg，0.930mmol，3.00当量)、碳酸钾(128mg，0.930mmol，3.00当量)、四(三苯基膦)钯(36.0mg，0.030mmol，0.10当量)、二噁烷(4mL)、H2O(0.4mL)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜，并减压浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(25/75)对残余物进行层析，以产生100mg(79％产率)的呈浅黄色油的4-[[2-(二甲基氨基甲酰基)-4-苯基苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸 叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):424[M+H]+。 [1214] 步骤5：N,N-二甲基-5-苯基-2-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺的制备 [1215] [1216] 向50mL圆底烧瓶中加入4-[[2-(二甲基氨基甲酰基)-4-苯基苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.710mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5mL)、三氟乙酸(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌1h，减压浓缩，以产生229mg(粗产物)的呈浅黄色油的N,N-二甲基-5-苯基-2- (哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺。LCMS(ESI，m/z):324[M+H]+。 [1217] 步骤6：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[2-(二甲基氨基甲酰基)-4-苯基苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(11x)的制备 [1218] [1219] 向100mL圆底烧瓶中加入二氯甲烷(10mL)中的三光气(55.0mg，0.190mmol，0.30当量)。滴加1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(104mg，0.620mmol，1.00当量)和N,N-二异丙基乙胺(152mg，1.18mmol，1.90当量)。将混合物在室温下搅拌30min。加入N,N-二甲基-5-苯基-2-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(200mg，0.620mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，用水(20mL)稀释，用二氯甲烷萃取(3 x 20mL)，并且合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。使用以下梯度条件，通过制备HPLC对粗产物(240mg)进行纯化：在10分钟内将20％ CH3CN/80％相A增加至80％CH3CN，之后在0.1分钟内增加至100％CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9分钟，然后在0.1分钟内降低至20％CH3CN，并在20％下保持1.9分钟，在Waters 2767- 5色谱仪上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：相A：NH4HCO3水溶液(0.05％)；相B：CH3CN；检测器，UV220&254nm。纯化产生93.2mg(28％产率)的呈浅黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[2-(二甲基氨基甲酰基)-4-苯基苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR 300MHz(CDC13)δ7.36-7.81(m,8H),5.70-5.80(m,1H),3.41-3.67(m,4H),3.03-3.30(m, 4H),2.84-3.02(m,4H),2.40-2.66(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):518[M+H]+。 [1220] 实施例135：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-([4-苯基-2-[(吡咯烷-1-基)羰基]苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸酯(11y) [1221] [1222] 根据实施例131步骤3-5的代表性程序，使用(3-氟苯基)硼酸合成标题化合物。1H NMR 300MHz(CDC13)δ7.26-7.70(m,8H),5.72-5.78(m,1H),3.64-3.68(m,4H),3.27-3.50 (m,4H),3.23-3.24(m,2H),2.49-2.50(m,4H),1.88-2.05(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):544[M+H ]+。 [1223] 实施例136：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[2-甲基-4-(6-甲基吡啶-2-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(11z) [1224] [1225] 根据实施例139步骤1-4的代表性程序，使用4-[(4-溴-2-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物：1H NMR 400MHz(CDC13)d7.82(s,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H), 7.63-7.67(m,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.35(m,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),5.75- 5.81(m,1H),3.56(br,6H),2.63(s,3H),2.50(br,4H),2.47(s,3H)。LCMS(ESI,m/z):476[M+ H]+。 [1226] 实施例137：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-氟苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(11aa) [1227] [1228] 根据实施例117步骤1-4的代表性程序，使用(2,6-二甲基吡啶-4-基)硼酸合成标题化合物：1H NMR 300MHz(CDC13)d 7.46-7.50(m,1H),7.40-7.42(m,1H),7.32-7.35(m, 1H),7.18(s,2H),5.74-5.80(m,1H),3.68(s,2H),3.60(br,4H),2.62(s,6H),2.52-2.58(m, 4H)。LCMS(ESI,m/z):494[M+H]+。 [1229] 实施例138：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[2-氟-4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(11ab) [1230] [1231] 根据实施例117步骤1-4的代表性程序，使用(3-甲基吡啶-4-基)硼酸合成标题化合物：1H NMR 300MHz(CDC13)d 8.51-8.55(m,2H),7.54(t,J＝14.4Hz,1H),7.13-7.18(m, 2H),7.06-7.09(m,1H),5.74-5.80(m,1H),3.66-3.74(m,6H),2.63(br,4H),2.32(s,3H)。 LCMS(ESI,m/z):480[M+H]+。 [1232] 实施例139：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[2-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(11ac) [1233] [1234] 步骤1：4-[[2-氟-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [1235] [1236] 将100mL圆底烧瓶用氮气吹扫，并保持在氮气惰性气氛下，然后加入4-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.00g，5.36mmol，1.00当量，实施例117，步骤1)、4,4,5, 5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼戊烷(1.50g， 5.91mmol，1.10当量)、醋酸钾(1.05g，10.7mmol，2.00当量)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)(0.197g，0.270mmol，0.05当量)和二甲基亚砜(20mL)。将所得溶液在75℃下搅拌过夜。用LCMS监控反应进展。然后通过加水(30mL)将反应猝灭。所得的溶液用乙酸乙酯萃取(3 x 30mL)，并且合并有机层，用盐水洗涤(2 x 30mL)，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。 在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/2)对残余物进行层析，以产生1.50g(产率67％)的呈绿 色油的4-[[2-氟-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。 LCMS(ESI,m/z):421[M+H]+ [1237] 步骤2：4-[[2-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备 [1238] [1239] 将25mL圆底烧瓶用氮气吹扫，并保持在氮气的惰性气氛下，加入4-[[2-氟-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.50g，3.57mmol，1.00 当量)、2-溴-6-甲基吡啶(0.916g，5.32mmol，1.49当量)、四(三苯基膦)钯(0.413g， 0.360mmol，0.10当量)、碳酸钾(1.50g，10.8mmol，3.04当量)、二噁烷(15mL)和水(3mL)。将所得溶液在75℃下搅拌过夜。用LCMS监控反应进展。然后通过加水(20mL)将反应猝灭。所得的溶液用乙酸乙酯萃取(3 x 20mL)，并且合并有机层，用盐水洗涤(2 x 20mL)，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/3)对残余物进行层析，以产生1.10g(产率80％)的呈黄色油的4-[[2-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁 酯。LCMS(ESI,m/z):386[M+H]+。 [1240] 步骤3：1-[[2-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)苯基]甲基]哌嗪的制备 [1241] [1242] 将50mL圆底烧瓶用氮气吹扫，并在保持氮气惰性气氛下，然后加入4-[[2-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.10g，2.85mmol，1.00当量)和二氯甲烷(12mL)。于0℃滴加三氟乙酸(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌5h。用LCMS监控反应进展。 然后通过加水(20mL)将反应猝灭。所得的溶液用二氯甲烷萃取(3 x 20mL)，并且合并有机 层，用盐水洗涤(2 x 20mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，以产生0.700g(产率86％)的呈黄色油的1-[[2-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)苯基]甲基]哌嗪。LCMS(ESI,m/z):286[M+H]+。 [1243] 步骤4：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[2-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(11ac)的制备 [1244] [1245] 将25mL圆底烧瓶用氮气吹扫，并保持在氮气惰性气氛下，然后加入三光气(55.0mg，0.190mmol，0.35当量)、1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(133mg，0.790mmol，1.51当量)和二氯甲烷(3mL)。于0℃滴加N,N-二异丙基乙胺(204mg，1.58mmol，3.00当量)。将所得溶液在0℃下搅拌2h。于0℃滴加二氯甲烷(2mL)中的1-[[2-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)苯基] 甲基]哌嗪(150mg，0.530mmol，1.00当量)。将所得溶液在0℃下搅拌3h。用LCMS监控反应进展。然后通过加水(10mL)将反应猝灭。所得的溶液用二氯甲烷萃取(3 x 10mL)，并且合并有机层，用盐水洗涤(2 x 10mL)，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。使用以下梯度条件，通过制备HPLC对粗产物(320mg)进行纯化：在10分钟内将30％CH3CN/70％相A增加至70％CH3CN，之后在0.1分钟内增加至100％CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9分钟，然后在0.1分钟内降低至 30％CH3CN，并在30％下保持1.9分钟，在Waters 2767-5色谱仪上。柱：Xbridge Prep C18， 19*150mm 5μm；流动相：相A：NH4HCO3水溶液(0.05％)；相B：CH3CN；检测器，UV220&254nm。纯化产生102mg(产率40％)的呈白色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[2-氟-4-(6-甲 基吡啶-2-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR 400MHz(CDC13)δ7.73-7.76(m,2H),7.65- 7.69(m,1H),7.47-7.53(m,2H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),5.74-5.80(m,1H),3.60-3.69(m, 6H),2.65(s,3H),2.49(br,4H)。LCMS(ESI,m/z):480[M+H]+。 [1246] 实施例140：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[[6-甲基-5-(3-甲基苯基)吡啶-2-基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(11ad) [1247] [1248] 根据实施例131步骤3-5的代表性程序，使用(3-甲基苯基)硼酸合成标题化合物。1H NMR 300MHz(CDC13)δ7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.26-7.36(m,2H),7.20(d,J＝7.8Hz,1H), 7.11-7.13(m,2H),5.72-5.80(m,1H),3.73(s,2H),3.62(br,4H),2.58-2.60(m,4H),2.51 (s,3H),2.41(s,3H)。LCMS:(ESI,m/z):476[M+H]+。 [1249] 实施例141 [1250] 采用以下体外和体内试验对化合物进行测试，以评估其MAGL和丝氨酸水解酶的活性。 [1251] 基于体外竞争活性的蛋白谱型分析。 [1252] 蛋白质组(小鼠脑膜部分或细胞裂解物)(50μL，1.0mg/mL总蛋白质浓度)与不同浓度的抑制剂在37℃下预温育。30min后，加入FP-Rh(1.0μL，在DMSO中50μM)，并在37℃下将混合物再温育30min。反应用SDS上样缓冲液(50μL-4X)猝灭，并进行SDS-PAGE。凝胶成像后，通过使用ImageJ 1.43u软件测量对应于MAGL、ABHD6和FAAH的凝胶条带的荧光强度来确定丝 氨酸水解酶的活性。 [1253] 从抑制剂治疗的小鼠中制备小鼠脑蛋白质组。 [1254] 通过口饲向野生型C57Bl/6J施用聚乙二醇载体中的抑制剂。施用4h后处死每只动物，根据先前确立的方法制备并分析脑蛋白质组(参见Niphakis，M.J.,等人(2011)ACS Chem.Neurosci.和Long,J.Z.,等人，Nat.Chem.Biol.5:37-44)。 [1255] 人MAGL在HEK293T细胞中的重组表达。 [1256] 根据先前报道的方法，在HEK293T细胞中表达hMAGL(参见Niphakis,Long和Blankman,J.L.,等人(2007)Chem.Biol.14:1347-1356)。用模拟蛋白质组稀释细胞裂解液，以在竞争性ABPP实验中使用。 [1257] 本实施例的试验中显示活性的化合物如下表所示(表6、7和8)。化合物A为4-(二苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸4-硝基苯酯。 [1258] 表6 [1259] [1260] ***为小于100nM；**为介于1000和100nM之间；*为大于1000nM [1261] 表7 [1262] [1263] [1264] ***为小于100nM；**为介于1000和100nM之间；*为大于1000nM [1265] ###为小于4mg/kg；##为介于4和8mg/kg之间；#为大于8mg/kg [1266] 表8 [1267] [1268] [1269] ***为>75％；**为介于5％和75％之间；*为<25％ [1270] 援引并入 [1271] 本文提及的所有出版物和专利，包括以下所列出的那些项目，均出于所有目的通过引用整体并入本文，如同每个单独的出版物或专利特别及单独地通过引用而并入。如有 冲突，则以本申请(包括本文中的任何定义)为准。 [1272] 等同方案 [1273] 尽管已经讨论了本发明的具体实施方案，但是上述说明书是说明性的，而非限制性的。本领域技术人员在阅读本说明书后，许多变化将成为显而易见的。本公开内容的完整范围应当参考权利要求书及其等同方案的完整范围以及说明书及这类变化来确定。 [1274] 除非另有说明，否则在说明书和权利要求书中使用的表示成分的量、反应条件等的所有数值将被理解为在所有情况下均用术语“约”来修改。因此，除非相反，在本说明书和所附权利要求书中提出的数值参数是可能根据本发明所试图获得的所需性质而变化的近 似值。 |
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