[0001] 本发明涉及一种环丙烷衍生物的制备方法。

[0002] 环丙烷是一种具有很好生物活性的结构单元，许多具有环丙烷结构的化合物是重要的生物代谢中间体。环丙烷还是药物设计中的“明星”分子，很多杂环药物、多肽类生物药物及农用杀虫剂如天然除虫菊素和拟除虫菊酯类杀虫剂的分子中都能见到它的身影。比如环丙烷甲酸是医药和农药行业广泛使用的中间体,可用于合成环丙氟哌酸(环丙沙星)和环丙氟啶酸等高效抗菌新药。S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸则是合成西司他丁(一种肾脱氢二肽酶抑制剂)的关键中间体。参考文献见Acc. Chem. Res.2006, 39, 433；Chem. Rev. 2003, 103, 1625；Heterocycles, 1996,42,273; Chem. Rev. 2003, 103, 1603。

[0003] 环丙烷衍生物的合成方法主要是Simmons-Smith 环丙烷化反应，过渡金属催化的用重氮甲烷实现烯烃的环丙烷基化等。由于环丙烷衍生物通常拥有较高的生物活性，而且经常能作为有机合成的重要中间体，因此进一步开发环丙烷衍生物的高效的制备方法，对新药筛选有重要意义。

[0004] 本发明的目的是提供一种反应温和、操作简便的制备环丙烷衍生物的方法。

[0005] 本发明的环丙烷衍生物的制备方法，其特征是在有机溶剂中，以α-氨基芳基酮和乙烯基二苯基三氟甲磺酸锍盐为原料，在碱存在下，在0～30℃搅拌反应1～5小时，经过水洗、萃取、浓缩、柱层析纯化过程得到环丙烷衍生物；α-氨基芳基酮、乙烯基锍盐和碱之间的摩尔比为1： 1～1.2：2～3；反应式为：；
1 2 3
式中：R 和R 选自氢、卤素、硝基、三氟甲基、C1～C4的烃基或C1～C4的烃氧基；R 选自氢、苄基或C1～C4的烃基。

[0006] 上述的有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、氯仿或二氯乙烷；所述的碱为氢化钠或1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7。

[0007] 本发明与已有的合成方法相比，具有以下优点：1）反应条件温和；
2）反应通用性强；
3）投料和后处理都非常简单；
4) 反应起始原料容易获得。

[0008] 具体实施方法以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容：
实施例1
在20毫升二氯甲烷中，加入10毫摩尔的N-苯基－α-氨基苯基酮和20毫摩尔的
1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7，冷却到0℃，搅拌下加入含有12毫摩尔乙烯基二苯基三氟甲磺酸锍盐的30毫升二氯甲烷溶液，保持0℃搅拌反应2小时，然后水洗、萃取、浓缩、硅胶快速柱层析得到环丙烷衍生物3a，产率89％，表征数据为：熔点139–140℃; IR (neat) ν 3394, 2921, 2851, 1660, 1602, 1512, 1446, 1317, 1202, 1025, 980, 748, 691 -1 1
cm ; H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.79–7.77 (m, 2 H),7.42 (t, J = 7.2 Hz, 1 H),
7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.08 (t,J = 7.6 Hz, 2 H), 6.66 (t, J = 7.2 Hz, 1 H),
6.57 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.51 (s, 1 H), 1.78–1.75 (m, 2 H), 1.24–1.21 (m,
13
2 H) ppm ; C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 203.92, 146.50, 137.55, 131.76, 129.08,
128.10, 127.91, 118.21, 113.06, 42.98, 18.93 ppm; HRMS (EI) :m/z: 237.1156.结构式为：
。

[0009] 实施例2在20毫升二氯乙烷中，加入10毫摩尔的N-（4－甲氧基）苯基－α-氨基苯基酮和20毫摩尔的1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7，冷却到5℃，搅拌下加入含有11毫摩尔乙烯基二苯基三氟甲磺酸锍盐的20毫升二氯乙烷溶液，保持5℃搅拌反应2小时，然后水洗、萃取、浓缩、硅胶快速柱层析得到环丙烷衍生物3b，产率83％，表征数据为：熔点119–120℃; IR (neat) ν 3398, 2954, 2926, 1667, 1512, 1446, 1235, 1178, 1036, 971, 822, 714 -1 1
cm ; H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.78–7.76 (m, 2 H),7.41 (t, J = 7.2 Hz, 1 H),
7.32 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 6.68–6.65 (m, 2 H), 6.53–6.50 (m, 2 H), 4.33 (s,
13
1 H), 3.67 (s, 3 H),1.73–1.70 (m, 2 H), 1.20–1.17 (m, 2 H) ppm; C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 204.23, 152.45, 140.57, 137.61, 131.71, 128.10, 127.85, 114.72,
114.09, 55.60, 43.50, 18.61 ppm; HRMS (EI): m/z: 267.1256.
结构式为：
。

[0010] 实施例3在20毫升二氯甲烷中，加入10毫摩尔的N-（3－氯）苯基－α-氨基苯基酮和20毫摩尔的1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7，冷却到0℃，搅拌下加入含有12毫摩尔乙烯基二苯基三氟甲磺酸锍盐的30毫升二氯甲烷溶液，保持10℃搅拌反应3小时，然后水洗、萃取、浓缩、硅胶快速柱层析得到环丙烷衍生物3g，产率96％，表征数据为：熔点105–106 ℃; IR (neat) ν 3390, 3063, 2925, 1667, 1599, 1483, 1334, 1202, 1075, 979, 884,
767, 718, 685 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77–7.75 (m, 2 H), 7.45–7.41 (m, 1 H), 7.34–7.32 (m, 2 H), 6.97 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.63–6.61 (m, 2 H),
6.45 (dd, J1= 2.0 Hz, J2= 8.0 Hz, 1 H), 4.68 (s, 1 H), 1.79–1.76 (m, 2 H),
13
1.23–1.20 (m, 2 H) ppm; C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 203.44, 147.65, 137.20,
134.74, 131.97, 130.12, 128.19, 127.82, 118.15, 112.81, 111.11, 42.76, 18.95 ppm; HRMS (EI): m/z: 409.1674.
结构式为：
。

[0011] 实施例4在20毫升四氢呋喃中，加入10毫摩尔的N-苯基－α-氨基－（4－甲氧基）苯基酮和20毫摩尔的氢化钠，冷却到0℃，搅拌下加入含有12毫摩尔乙烯基二苯基三氟甲磺酸锍盐的30毫升四氢呋喃溶液，保持0℃搅拌反应2小时，然后水洗、萃取、浓缩、硅胶快速柱层析得到环丙烷衍生物3i，产率58％，表征数据为：熔点129–130℃; IR (neat) ν 3389,
3054, 2932, 1651, 1600, 1511, 1433, 1316, 1265, 1169, 1026, 977, 840, 745, -1 1
691cm ; H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.83–6.81 (m, 1 H), 6.66 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.55 (s, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 1.74–1.71 (m, 2 H), 1.17–1.14 (m, 2 H) ppm;
13
C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 201.18, 162.65, 146.56, 130.66, 129.80, 129.09,
118.11, 113.40, 113.10, 55.27, 42.76, 18.68 ppm; HRMS (EI): m/z: 267.1261结构式为：
。

[0012] 实施例5在20毫升二氯甲烷中，加入10毫摩尔的N-甲基－N-苯基－α-氨基苯基酮和20毫摩尔的1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7，冷却到15℃，搅拌下加入含有12毫摩尔乙烯基二苯基三氟甲磺酸锍盐的30毫升二氯甲烷溶液，保持15℃搅拌反应2小时，然后水洗、萃取、浓缩、硅胶快速柱层析得到环丙烷衍生物3k，产率75％，表征数据为： IR(neat) ν 3061,
2925, 1670, 1599, 1504, 1358, 1290, 1196, 1042, 988, 750, 695 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57–7.55 (m, 2 H), 7.42–7.38 (m, 1 H), 7.30–7.20 (m, 4 H),
6.76–6.72 (m, 3 H), 2.92 ( s, 3 H), 1.95 ( b, 2 H), 1.35 ( b, 2 H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 188.20, 163.54, 159.40, 139.48, 136.85, 136.12, 135.57,
133.53, 130.65, 129.70, 129.56, 129.03, 128.80, 128.50, 117.97, 114.17,
110.41, 60.31, 55.31 ppm; HRMS (EI): m/z: 251.1312.
结构式为：
。

[0013] 实施例6