一种香芹酚与L-赖氨酸的共晶体及其制备方法和应用 |
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| 申请号 | CN202311870592.8 | 申请日 | 2023-12-29 | 公开(公告)号 | CN117924043A | 公开(公告)日 | 2024-04-26 |
| 申请人 | 乐威医药(江苏)股份有限公司; | 发明人 | 李巍; 王斌; 刘津鹏; 孙旭旺; 陈文霆; | ||||
| 摘要 | 本 发明 提供了一种香芹酚与L‑赖 氨 酸的共晶体及其制备方法和应用，香芹酚与L‑赖氨酸的共晶体包含香芹酚以及L‑赖氨酸；其中所述香芹酚与L‑赖氨酸的摩尔比为1：0.5～1：2。本发明以L‑赖氨酸为共晶形成物、与香芹酚形成共晶体，具有熔点高、 水 溶解度 值高、水溶解速率高的优点，尤其是将熔点提高到了56.7℃、水中溶解度提高到1530mg/100mL以上，并且在水中的溶解速率也得到了提升，适合应用于 饲料 添加剂生产过程中，解决了 现有技术 中因香芹酚较低的 水溶性 和较低的熔点而导致的饲料添加剂制备及储存过程中产生的不便。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种香芹酚与L‑赖氨酸的共晶体，其特征在于：包含：香芹酚以及L‑赖氨酸；其中所述香芹酚与L‑赖氨酸的摩尔比为1：0.5～1：2。 |
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| 说明书全文 | 一种香芹酚与L‑赖氨酸的共晶体及其制备方法和应用技术领域[0001] 本发明属于化合物共晶体制备技术领域，尤其是涉及一种香芹酚与L‑赖氨酸的共晶体及其制备方法和应用。 背景技术[0002] 香芹酚又名2‑甲基‑5‑异丙基苯酚，是一种芳香酚单萜类化合物，普遍存在于许多芳香植物的挥发油中，如牛至、百香果等。香芹酚具有分子小、脂溶性高、易通过细胞膜、低剂量对动物体无毒及临床耐受性好等特点。由于兽用饲料中抗生素滥用导致的巨大问题，目前国内外均已明确提出禁止在饲料生产中加入抗生素，因此作为理想的抗生素代替物的香芹酚已受到越来越多研究者的关注。然而，香芹酚难溶于水，且熔点较低，常温下为液态，这对香芹酚的应用有着重大的限制。因此，如何能够简单有效的改善其理化性质，对于香芹酚进一步扩大应用范围是极为关键的因素。 [0003] 目前常用的改变其性质的方法，通常需要改变其结构、或添加助剂等方式，不仅成本较高，而且效果不确定。例如专利申请CN101331915A公开了百里酚和香芹酚与苯甲酸直接混合使用；CN107753462A公开了采用高分子材料基质保护百里酚和香芹酚。但是上述现有技术均无法显著提高香芹酚的加工稳定性和生物活性。目前常用的改变药物性质的方法，往往需要通过改变共价结构或添加助剂等方式，不仅成本较高，而且效果不确定。近年来，药物共晶技术因其在改善药物理化性质，提高药物生物利用度上所展现出的优异能力而受到了广大研究人员的关注。申请人发现，利用共晶的方式，在不改变香芹酚共价结构的前提下，将香芹酚与饲料添加剂L‑赖氨酸相结合，制备香芹酚共晶，能有效改善香芹酚的理化性质，提高香芹酚的水溶性和熔点，增强其稳定性和可加工能力，并对其生物活性有很大提高，对于香芹酚的进一步发展和应用，有着一定的促进作用。 发明内容[0005] 为达到上述目的，本发明创造的技术方案是这样实现的： [0006] 第一方面，本发明提供了一种香芹酚与L‑赖氨酸的共晶体，包含：香芹酚以及L‑赖氨酸；其中所述香芹酚与L‑赖氨酸的摩尔比为1：0.5～1：2。 [0007] 优选地，所述香芹酚与L‑赖氨酸的摩尔比为1：0.5～1：1；最优选地，所述香芹酚与L‑赖氨酸的摩尔比为1：1。 [0008] 优选地，所述香芹酚与L‑赖氨酸的共晶体在谱图中显示下列以2θ值给出的衍射峰中的至少5个：8.655°±0.2、13.464°±0.2、15.392°±0.2、17.237°±0.2、19.651°±0.2、20.112°±0.2、21.469°±0.2、23.562°±0.2、25.561°±0.2、25.954°±0.2、26.297°± 0.2、28.736°±0.2、30.029°±0.2、30.377°±0.2、30.974°±0.2、32.852°±0.2。 [0009] 更优选地，所述香芹酚与L‑赖氨酸的共晶体在谱图中显示下列以2θ值给出的衍射峰中的至少5个：8.655°±0.1、13.464°±0.1、15.392°±0.1、17.237°±0.1、19.651°±0.1、20.112°±0.1、21.469°±0.1、23.562°±0.1、25.561°±0.1、25.954°±0.1、26.297°±0.1、28.736°±0.1、30.029°±0.1、30.377°±0.1、30.974°±0.1、32.852°±0.1。 [0010] 最优选地，所述香芹酚与L‑赖氨酸的共晶体在谱图中显示下列以2θ值给出的衍射峰中的至少5个：8.655°、13.464°、15.392°、17.237°、19.651°、20.112°、21.469°、23.562°、25.561°、25.954°、26.297°、28.736°、30.029°、30.377°、30.974°、32.852°。 [0011] 优选地，所述香芹酚与L‑赖氨酸的共晶体的熔点不小于56.7℃。 [0012] 优选地，所述香芹酚与L‑赖氨酸的共晶体在水中溶解度不小于1530mg/100mL。 [0013] 第二方面，本发明提供了上述香芹酚与L‑赖氨酸的共晶体的制备方法，该制备方法包括如下步骤： [0014] 将香芹酚与L‑赖氨酸混合，加入醇类溶剂，加热条件下搅拌后过滤，滤液静置后收集固体为所述共晶体。 [0015] 优选地，所述加热条件为30‑70℃条件下加热； [0016] 优选地，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇中的任一种或几种的混合物；更优选为甲醇或乙醇。 [0017] 优选地，所述香芹酚与L‑赖氨酸的混合物与甲醇的比例为0.15g：(3～10)mL。 [0018] 优选地，所述加热条件下搅拌的时间为2‑5小时。 [0019] 优选地，所述滤液静置的时间为3‑5天。 [0020] 第三方面，本发明提供了上述香芹酚与L‑赖氨酸的共晶体在制备农业配制品中的应用。 [0021] 优选地，所述农业配制品为兽用饲料。 [0022] 第四方面，本发明还提供了一种兽用饲料，所述兽用饲料包含有效量的上述香芹酚与L‑赖氨酸的共晶体以及兽用饲料基质。 [0023] 本发明的技术方案以L‑赖氨酸为共晶形成物、与香芹酚形成共晶体，具有熔点高、水溶解度值高、水溶解速率高的优点，适合应用于兽用饲料添加制剂生产过程中，并能对其生物活性有一定程度的改善。 [0024] 相对于现有技术，本发明具有以下优势： [0025] (1)本发明以L‑赖氨酸为共晶形成物、与香芹酚形成共晶体，具有熔点高、水溶解度值高、水溶解速率高的优点，尤其是将熔点提高到了56.7℃、水中溶解度提高到1530mg/100mL以上，并且在水中的溶解速率也得到了提升，适合应用于饲料添加剂生产过程中，解决了现有技术中因香芹酚较低的水溶性和较低的熔点而导致的饲料添加剂制备及储存过程中产生的不便； [0026] (2)本发明采用的L‑赖氨酸为常用饲料添加剂，L‑赖氨酸属于第一限制性氨基酸，是饲料中重要的氨基酸添加剂，对牲畜的生长具有重要作用，将其作为共晶形成物与香芹酚形成共晶体，有助于提高L‑赖氨酸的稳定性，解决了L‑赖氨酸在贮存和运输过程中不稳定的导致的不便； [0027] (3)本发明的香芹酚与L‑赖氨酸的共晶体的制备方法，采用溶剂挥发法和降温法制备高纯度的共晶，并对共晶进行了PXRD、熔点测定等相关表征及溶出速率测试，所制备的香芹酚‑L‑赖氨酸共晶拥有很高的纯度及结晶度、可保持长期稳定不变质，制备工艺简单、成本低廉，适用于规模化生产。附图说明 [0028] 图1为本发明的香芹酚与L‑赖氨酸的共晶的PXRD图谱； [0029] 图2为本发明的香芹酚与L‑赖氨酸与L‑赖氨酸的PXRD图谱的对比图； [0030] 图3为本发明的香芹酚与L‑赖氨酸共晶与香芹酚在水中的溶出度对比图。 具体实施方式[0031] 除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明创造所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。 [0032] 下面结合实施例来详细说明本发明创造。 [0033] 实施例1 [0034] 本实施方式香芹酚‑L‑赖氨酸共晶的制备方法按以下步骤实施： [0035] 按摩尔比为1:1将0.150g的香芹酚原料药与0.146g的L‑赖氨酸置于圆底烧瓶中，向混合粉末中加入5mL甲醇，混合粉末与甲醇的固液比为0.15g：5mL，于50℃水浴锅内加热搅拌3h后过滤，将滤液静置3天使溶剂挥发，收集固相物，得到香芹酚‑L‑赖氨酸共晶。使用德国BRUKER公司D8型X‑射线衍射仪进行测定，测试条件为Cu‑Kα靶管电压40kV、管电流10mA、扫描速度为2°/min，产品的PXRD衍射图谱参见图1。以及如图2所示，通过对所得的香芹酚‑L‑赖氨酸共晶与L‑赖氨酸的PXRD相比较可知，其特征衍射峰位置及衍射强度均发生了显著的变化，表明产生了新的物相。 [0036] 本实施例采用降温法制备的香芹酚‑L‑赖氨酸共晶，产率为82.5％。所制备的共晶为白色结晶性粉末，具有良好的化学稳定性，室温下长期放置能保持其晶体的骨架结构，且无任何变质现象。 [0037] 利用上海佳航WRS‑1C型熔点仪测定该共晶化合物的熔点为56.7℃，而香芹酚的熔点为3‑4℃，表明相较于香芹酚，共晶中香芹酚的熔点提高了54.7℃，并直接改变了香芹酚室温状态下的理化状态，这对香芹酚在制剂中的稳定性有着一定的促进作用。 [0038] 实施例2 [0039] 本实施方式香芹酚‑L‑赖氨酸共晶的制备方法按以下步骤实施： [0040] 按摩尔比为1:1将1.50g的香芹酚原料药与1.46g的L‑赖氨酸置于圆底烧瓶中，向混合粉末中加入50mL甲醇，香芹酚与甲醇的固液比为0.15g：5mL，于50℃水浴加热搅拌3h，趁热过滤，滤液静置挥发3天收集固相物，得到香芹酚‑L‑赖氨酸共晶，白色结晶粉末。使用德国BRUKER公司D8型X‑射线衍射仪进行测定，测试条件为Cu‑Kα靶管电压40kV、管电流10mA、扫描速度为2°/min，产品的PXRD衍射图谱与实施例1相同。熔点与实施例1相同。 [0041] 实施例3 [0042] 本实施方式香芹酚‑L‑赖氨酸共晶的制备方法按以下步骤实施： [0043] 按摩尔比为1:0.5将香芹酚原料药1.50g与L‑赖氨酸0.73g置于圆底烧瓶内，向圆底烧瓶内加入甲醇30mL，混合粉末与甲醇的固液比为0.15g：3mL，于50℃水浴加热搅拌2h后过滤，滤液冷却至室温后有固相物析出，收集固相物，得到香芹酚‑L‑赖氨酸共晶，白色结晶粉末。使用德国BRUKER公司D8型X‑射线衍射仪进行测定，测试条件为Cu‑Kα靶管电压40kV、管电流10mA、扫描速度为2°/min，产品的PXRD衍射图谱与实施例1相同。熔点与实施例1相同。 [0044] 实施例4 [0045] 本实施方式香芹酚‑L‑赖氨酸共晶的制备方法按以下步骤实施： [0046] 按摩尔比为1:1将香芹酚原料药1.50g与L‑赖氨酸1.46g置于圆底烧瓶内，向圆底烧瓶内加入乙醇80mL，混合粉末与乙醇的固液比为0.15g：8mL，于70℃水浴加热搅拌3h后过滤，滤液冷却至室温后有固相物析出，收集固相物，得到香芹酚‑L‑赖氨酸共晶，白色结晶粉末。使用德国BRUKER公司D8型X‑射线衍射仪进行测定，测试条件为Cu‑Kα靶管电压40kV、管电流10mA、扫描速度为2°/min，产品的PXRD衍射图谱与实施例1相同。熔点与实施例1相同。 [0047] 实施例5 [0048] 本实施方式香芹酚‑L‑赖氨酸共晶的制备方法按以下步骤实施： [0049] 按摩尔比为1:2将香芹酚原料药1.50g与L‑赖氨酸2.92g置于圆底烧瓶内，向圆底烧瓶内加入乙醇100mL，混合粉末与乙醇的固液比为0.15g：10mL，于70℃水浴加热搅拌2h后过滤，滤液静置挥发5天收集固相物，得到香芹酚‑L‑赖氨酸共晶，白色结晶粉末。使用德国BRUKER公司D8型X‑射线衍射仪进行测定，测试条件为Cu‑Kα靶管电压40kV、管电流10mA、扫描速度为2°/min，产品的PXRD衍射图谱与实施例1相同。熔点与实施例1相同。 [0050] 以上各个实施例的收率见下表： [0051] 表1实施例1‑5的收率 [0052]分组 收率 实施例1 82.5％ 实施例2 84.3％ 实施例3 75.7％ 实施例4 80.6％ 实施例5 69.0％ [0053] 从上表可以看出，当香芹酚与L‑赖氨酸的摩尔比为1:1时，得到香芹酚‑L‑赖氨酸共晶的收率最高。 [0054] 对比例1 [0055] 按摩尔比为1：3将1.50g的香芹酚原料药与L‑赖氨酸4.38g置于圆底烧瓶中，向混合粉末中加入50mL甲醇，香芹酚与甲醇的固液比为0.15g：5mL，于50℃水浴加热搅拌3h，趁热过滤，滤液静置挥发5天无法得到固相物。 [0056] 对比例2 [0057] 按摩尔比为1：0.25将1.50g的香芹酚原料药与0.37g的L‑赖氨酸置于圆底烧瓶中，向混合粉末中加入50mL甲醇，香芹酚与甲醇的固液比为0.15g：5mL，于50℃水浴加热搅拌3h，趁热过滤，滤液静置挥发5天无法得到固相物。 [0058] 对比例3 [0059] 按摩尔比为1：1将1.50g的香芹酚原料药与1.92g的柠檬酸置于圆底烧瓶中，向混合粉末中加入50mL甲醇，香芹酚与甲醇的固液比为0.15g：5mL，于50℃水浴加热搅拌3h，趁热过滤，滤液静置挥发5天无法得到固相物。 [0060] 对比例4 [0061] 按摩尔比为1：1将1.50g的香芹酚原料药与1.34g的苹果酸置于圆底烧瓶中，向混合粉末中加入50mL甲醇，香芹酚与甲醇的固液比为0.15g：5mL，于50℃水浴加热搅拌3h，趁热过滤，滤液静置挥发5天无法得到固相物。 [0062] 对比例5 [0063] 按摩尔比为1：1将1.50g的香芹酚原料药与1.16g的富马酸置于圆底烧瓶中，向混合粉末中加入50mL甲醇，香芹酚与甲醇的固液比为0.15g：5mL，于50℃水浴加热搅拌3h，趁热过滤，滤液静置挥发5天收集固相物，为白色粉未，但不是香芹酚‑富马酸共晶。 [0064] 对比例6 [0065] 将10mmol香芹酚和10mmol L‑脯氨酸按摩尔比1:1加入10mL乙醇中，在40℃搅拌1h后，重结晶得到白色沉淀，过滤取沉淀物将其放入真空干燥箱常温干燥，得到香芹酚与L‑脯氨酸形成的共晶体。 [0066] 对比例7 [0067] 将10mmol香芹酚和10mmol肌氨酸按摩尔比1:1加入10mL乙醇中，在40℃搅拌1h后，重结晶得到白色沉淀，过滤取沉淀物将其放入真空干燥箱常温干燥，得到香芹酚与肌氨酸形成的共晶体。 [0068] 试验例1溶解性试验： [0069] 通过过量粉体溶出度的方法在水中分别测定了实施例1‑5制得的香芹酚与L‑赖氨酸共晶样品、对比例1‑7制得的样品和香芹酚的溶出度。将等重量的过量香芹酚与L‑赖氨酸共晶样品及香芹酚样品分别置于2个100mL茄形烧瓶中，并将茄形烧瓶置于水浴锅中，同时加入20ml水并开始计时，水浴温度为25±0.5℃。试验持续180分钟，在第1、2、3、4、5、10、15、30、60、120、180分钟时取样0.5mL，结果如图3所示。 [0070] 由该图可以看出，香芹酚与L‑赖氨酸共晶在水中的最大溶解度1530mg/100mL高于香芹酚125mg/100mL，表明本发明药物共晶可改善香芹酚的溶解性质，研究结果为提高香芹酚的生物利用度及在低温条件下进一步发挥香芹酚的杀菌效果提供了科学依据。 [0071] 另外，采用上述同样的方法分别测定实施例1制得的香芹酚与L‑赖氨酸共晶样品与对比例6‑7制得的样品于180分钟时的溶解度，结果见表2。 [0072] 表2溶解度数据结果 [0073]分组 最大溶解度(mg/100mL) 香芹酚 125 香芹酚与L‑赖氨酸共晶 1530 对比例6 1096 对比例7 967 [0074] 从上表可以看出，本发明的香芹酚与L‑赖氨酸较其与其他物质形成的共晶体在水中的溶解度显著提高。 [0075] 试验例2稳定性实验 [0077] 表3稳定性实验结果(剩余百分含量) [0078] 分组 0 3M 6M香芹酚与L‑赖氨酸共晶 100％ 99.44％ 93.03％ 对比例6 100％ 86.91％ 65.33％ 对比例7 100％ 89.19％ 60.73％ [0079] 从上表可以看出，在25℃/60％相对湿度条件下稳定性方面有显著提高。 [0080] 试验例3肉鸡饲养实验 [0081] 该试验共设置5个实验组，具体为： [0082] 实验组1：基础膳食不添加共晶体； [0083] 实验组2：基础膳食添加60mg/kg香芹酚； [0084] 实验组3：基础膳食添加60mg/kg实施例1制得共晶样品； [0085] 实验组4：基础膳食添加60mg/kg对比例6制得共晶样品； [0086] 实验组5：基础膳食添加60mg/kg对比例7制得共晶样品。 [0087] 1000只1日龄肉鸡，分成5个处理组，每个组处理10个重复，每个组重复20只肉鸡，以小麦豆粕型饲料为基础膳食，饲喂方式是每日三次喂料，自由采食，其他条件一致，试验期为21天，期初称重计数，21天后再次称重计数，最终计算日增重、死淘率，结果见表4。 [0088] 表4各个实验组对肉鸡生产性能的影响 [0089]组别 初重(kg) 末重(kg) 日增重(kg) 死淘率(％) 实验组1 0.04 0.65 0.029 7.6 实验组2 0.04 0.70 0.031 5.5 实验组3 0.04 0.95 0.043 3.8 实验组4 0.04 0.81 0.037 5.1 实验组5 0.04 0.83 0.038 4.8 [0090] 从上表可以看出，本发明的共晶样品能够显著提高肉鸡的生产性能，同时能够显著降低死淘率。 |
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