在涉及生殖系统发育和维持的细胞过程中，雌激素是众所周知的 内分泌调节剂。已证明雌激素对很多非生殖组织具有重要作用，如骨、 肝、心血管系统和中枢神经系统。雌激素如何挥发作用的最广泛接受 的假设是结合到胞内类固醇激素受体。在受体和结合配体转移到细胞 的核后，复合体结合到DNA中的识别部位，这允许调节某些基因。 另外，显然雌激素可通过膜起始信号级联放大介导其作用，尽管很多 研究还是实验性的。Kousteni等人，Journal of Clinical Investigation， (2003)，111，1651-1664，所述文献与此教示相关的内容通过引用结 合到本文中。
已证明某些物质具有以“组织选择性”方式显示其生物活性的能 力，换句话讲，组织选择性允许官能团在某些组织中作为雌激素激动 剂，同时在其他组织中作为雌激素拮抗剂。术语“选择性雌激素受体调 节剂”(SERMs)已给予这些分子。SERMs的实例包括他莫昔芬、雷洛 昔芬、拉索昔芬、氯米芬和萘福昔定。此组织选择活性的分子原理还 不完全了解。不受任何特别理论的限制，相信配体能够使雌激素受体 置于不同构象状态和允许募集辅激活蛋白和辅阻遏蛋白以及涉及转 录调节的其他重要蛋白的差别能力起到一定作用。参见，McDonnell， D.P.，The Molecular Pharmacology of SERMs(SERMs的分子药理学)， Trends Endocrinol，Metab.1999，301-311，所述文献与此描述相关的 内容通过引用结合到本文中。
历史上相信雌激素通过单一雌激素受体(现今称为雌激素受体 α(ERα))表现其生物活性。然而新近发现雌激素受体的第二亚型，此亚 型被称为雌激素受体β(ERβ)。参见，Kuiper等人，WO 97/09348和 Kuiper等人，Cloning of a Novel Estrogen Receptor Expressed in Rat Prostate and Ovary(在鼠前列腺和卵巢中表达的新雌激素受体克隆)， Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，1996，pp.5925-5930，所述文献与此亚型 相关的内容通过引用结合到本文中。ERβ也在人类中表达。参见， Mosselman等人，ERβ：Identification and Characterization of a Novel Human Estrogen Receptor(新人雌激素受体的鉴定和表征)，FEBR S Lett.，1996，pp.49-53，所述文献与此表达相关的内容通过引用结合到 本文中。这种第二亚型雌激素受体的发现明显增加雌激素信号传导的 生物复杂性，并且可担负目前得到的SERMs的一些组织选择作用。
如上提到，雌激素在很多非生殖组织中具有重要作用。因此，相 信雌激素调节可用于治疗和/或预防与此组织有关的多种疾病和病症， 包括骨、肝和中枢神经系统。例如，骨质疏松症的特征是每单位体积 的骨质量的净损失。这种骨损失导致骨骼不能为身体提供充分的结构 支持，从而增加骨折的风险。骨质疏松症的一种最一般类型是绝经后 骨质疏松症，这种骨质疏松症与停经后骨损失加速和妇女内源性雌激 素水平下降有关。对于因雌激素水平下降，处于快速骨损失过程中的 绝经前后和绝经后妇女而言，在骨质量的密度和骨折风险之间有相反 关系。参见，Slemenda等人，Predictors of Bone Mass in Perimenopausal Women(绝经前后妇女的骨质量预示)，A Prospective Study of Clinical Data Using Photon Abrsorptiometry(利用光子吸收的临床数据远景研 究)，Ann.Intern.Med.，1990，pp.96-101和Marshall等人，Meta-Analysis of How Well Measures of Bone Mineral Density Predict Occurrence of Osteoporotic Fractures(精确测量骨矿物质密度如何预测骨质疏松性骨 折发生的统合分析)，Br Med.J.，1996，pp.1254-1259，各文献与此关 系相关的内容通过引用结合到本文中。年长的妇女通常有约75％的骨 折寿命风险。另外，在美国超过50岁的白人妇女有近40％的髋部骨 折风险。由于需要住院治疗，由骨质疏松性骨折造成的经济负担相当 大。此外，虽然一般不认为骨质疏松症有生命危险，但髋部骨折4个 月内的死亡率目前接近20-30％。目前对绝经后骨质疏松症的治疗包括 激素替代疗法或用其他抗再吸收剂治疗，如二膦酸盐或降钙素。同样， 已证明SERMS有效治疗绝经后骨质疏松症(参见，Lindsay，R.：Sex steroids in the pathogenesis and prevention of osteoporosis， In：Osteoporosis 1988，Etiology，Diagnosis and Management，Riggs BL(ed)I，Raven Press，New York，USA(1988)：333-358；Barzel US： Estrogens in the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis：a review，Am J.Med(1988)85：847-850；和Ettinger，B.， Black，D.M.等人，Reduction of Vertebral Fracture Risk in Postmenopausal Women with Osteoporosis Treated with Raloxifene， JAMA，1999，282，637-645，各文献关于此教示的内容通过引用结 合到本文中)。
又如，现已充分证明雌激素对乳腺组织具有多种作用，特别是乳 腺癌。例如，目前确定的SERM他莫昔芬降低复发性乳腺癌、对侧乳 腺癌和死亡的风险，并且增加乳腺癌患者在多个疾病期的无病存活 率。参见，Cosman，F.，Lindsay，R.Selective Estrogen Receptor Modulators：Clinical Spectrum，Endocrine Rev.，1999，pp.418-434，所 述文献与此教示相关的内容通过引用结合到本文中。然而，由于对生 殖组织(例如子宫组织)的潜在相互作用性质，他莫昔芬的特性不理想。 因此，仍有改善此类癌症治疗的空间，即对生殖组织具有减低激动性 质的SERM。
心血管疾病是绝经后妇女死亡的导因。直到最近，数据优势表明， 绝经后妇女的雌激素替代疗法降低心血管疾病的风险，虽然一些研究 报告对总体死亡率没有有益效果。参见，Barrett-Connor，E.等人，The Potential of SERMs for Reducing the Risk of Coronary Heart Disease(SERMs降低冠心病风险的可能性)，Trends Endocrinol.Metab.， 1999，pp.320-325，所述文献通过引用结合到本文中。雌激素对心血 管的系统的有利作用的机理不完全清楚。相信雌激素对血清胆固醇和 脂蛋白、抗氧化性质、血管平滑肌增殖以及抑制动脉胆固醇积累的影 响潜在起一定作用。同样参见，Cosman，F.，Lindsay，R.Selective Estrogen Receptor Modulators：Clinical Spectrum，Endocrine Rev.，1999， pp.418-434，所述文献通过引用结合到本文中。然而，根据最近HERS II和WHI的研究报告，连续组合激素治疗，即CEE+MPA[结合马雌 激素(Conjugated Equine Estrogen)+醋酸甲羟孕酮]，对绝经期的妇女 未给予心血管益处。参见，Hulley S.，Grady，D.，Bush，T.等人， Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women，Heart and Estrogen/progestin Replacement Study(HERS)Research Group，J.Am. Med.Assoc.(1998)280：605-613和Wassertheil-Smoller S.，Hendrix，S.L.， Limacher，M.，等人，对于WHI Investigators，Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women：the Women′s Health Initiative：a randomized trial.，JAMA(2003)289，2673-2684，各文献与 此教示相关的内容通过引用结合到本文中)。关于这些发现推广到 SERMs的范围还是待定问题。
其他治疗选择包括雌激素替代疗法和/或激素替代疗法，这些疗法 可用于治疗血管舒缩症状、泌尿生殖器萎缩症、抑郁和糖尿病。超过 75％的妇女在更年期经历血管舒缩症状。在用雌激素替代疗法治疗后， 这些临床体征减轻，如血管舒缩症状和泌尿生殖器萎缩症。Sagraves， R.，J.Clin.Pharmacol.(1995)，35(9Suppl)：2S—10S，所述文献与此教 示相关的内容通过引用结合到本文中。初步数据表明，在绝经前后雌 二醇可减轻抑郁，而雌激素和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的组合可 减轻绝经后期的抑郁。Soares，C.N.，Poitras，J.R.和Prouty，J.，Drugs Aging，(2003)，20(2)，85-100，所述文献与此教示相关的内容通过引 用结合到本文中。另外，激素替代疗法可改善患糖尿病妇女的血糖控 制。Palin，S.L.等人，Diabetes Research and Clinical Practice(糖尿病研 究和临床实践)，(2001)，54，67-77；Ferrara，A.等人，Diabetes Care(糖 尿病护理)，(2001)，24(7)，1144-1150，各文献与此教示相关的内容 通过引用结合到本文中。然而仍需要显示较好副作用特征的改善疗 法。
发明概述
发明人发现一类新的对称三苯基化合物，此类化合物结合到并且 调节雌激素受体α和雌激素受体β。作为SERMS，相信这些化合物可 用于治疗和/或预防以下病症，例如绝经期或绝经后紊乱、血管舒缩症 状、泌尿生殖器或外阴阴道萎缩症、萎缩性阴道炎、女性性功能障碍、 乳腺癌、抑郁性症状、糖尿病、骨脱矿质作用，并用于治疗和/或预防 骨质疏松症。
本发明提供式I的化合物

(式I)
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R1选自C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
各个R2相同，并且选自羟基、C1-C4烷氧基和卤素；
各个R3相同，并且选自氢、羟基、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧 基和C1-C6卤代烷基；
R4选自羧基、-CH＝CH-R7、-CH＝N-R7、-C≡N、-C≡Rc-R7、SOR10、 -SO2R10、-O-Rb-C(O)OH、-O-Ra-R8以及饱和或不饱和杂环，所述杂环 包含1或2个选自N和O的杂原子，且任选用一个或多个C1-C6烷基、 苯基和C1-C6烷基苯基取代；
R5选自氢、羟基、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代 烷基；
R7选自卤素、羟基、羧基、-COOR9、-C(O)NR11R12和-NR11R12；
R8选自羟基、-COOR9和-C(O)R11R12；
R9选自C1-C6烷基；
R10选自C1-C6烷基和芳基；
R11和R12独立选自H和取代或未取代的C1-C6烷基；
Ra选自C1-C6亚烷基和-(CH2)m-O-(CH2)n-，其中m和n相同或不 同，并且独立为1或2；
Rb选自C2-C6亚烷基；并且
Rc选自C0-C6亚烷基。
本发明的一个实施方案提供如任一实施例所述的式I的化合物。
本发明的另一个实施方案提供式I的化合物、其盐或溶剂化物用 作活性治疗物质。
本发明的另一个实施方案提供一种药物组合物，该组合物包含式 I的化合物、其盐或溶剂化物和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案提供用于治疗(包括预防)受选择性雌激 素受体调节影响的病症或紊乱的式I的化合物、其盐或溶剂化物。
本发明的另一个实施方案提供式I的化合物或其盐或溶剂化物用 于治疗(可包括预防)受选择性雌激素受体调节影响的病症或紊乱的用 途。
本发明的另一个实施方案提供式I的化合物或其盐或溶剂化物用 于制备药物的用途，所述药物用于治疗(后文包括预防)受选择性雌激 素受体调节影响的病症或紊乱。
本发明的另一个实施方案提供治疗(可包括预防)有需要的哺乳动 物的受选择性雌激素受体调节影响的病症或紊乱的方法，所述方法利 用式I的化合物或其盐或溶剂化物。
本发明的另一个实施方案提供一种治疗病症的方法，例如这些病 症选自绝经期或绝经后紊乱、血管舒缩症状、泌尿生殖器或外阴阴道 萎缩症、萎缩性阴道炎、子宫内膜异位症、女性性功能障碍、乳腺癌、 抑郁性症状、糖尿病、骨脱矿质作用和骨质疏松症。
发明详述
本文用本领域技术人员已知和了解的术语描述本发明。为了便于 参考，本文定义了一些术语。然而，不应将定义某些术语这一情况认 为表明未定义的术语是不确定的。相反，相信本文使用的所有术语按 照普通技术人员能够了解其范围并实施本发明的方式描述。
本文所用术语“烷基”是指具有1至12个碳原子的直链或支链烃 基。本文所用“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、 异丁基、正丁基、叔丁基、异戊基、正戊基等。
本文所用术语“亚烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链二 价烃基。本文所用“亚烷基”的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、正 亚丙基、正亚丁基等。
本文所用术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
本文所用术语“卤代烷基”是指用至少一个卤素取代的如本文定义 的烷基。本发明所用的直链或支链“卤代烷基”的实例包括但不限于独 立用一个或多个卤素(例如氟、氯、溴和碘)取代的甲基、乙基、丙基、 异丙基、正丁基和叔丁基。术语“卤代烷基”应被解释成包括例如全氟 烷基(即三氟甲基)等的取代基。
本文所用术语“烷氧基”指基团-OR，其中R为如上定义的烷基。
本文所用术语“酰基”指基团-C(O)R，其中R为烷基、芳基、杂芳 基或杂环基，这些基团分别如本文所定义。
本文所用术语“羟基”指基团-OH。
本文所用术语“羧基”指基团-C(O)OH。
本文所用术语“硝基”指基团-NO2。
本文所用术语“氨基”指基团-NH2，或者，在被称为取代的氨基时， 限定用烷基取代的那些基团。
本文所用术语“环烷基”是指具有3至10个碳原子的非芳族、饱和 或不饱和、单环或双环烃环。示例“环烷基”包括但不限于环丙基、环 丁基、环戊基、环己基和环庚基。
本文所用术语“芳基”是指苯基环，或与一个或多个其他苯基环稠 合形成例如蒽、菲或萘环系统的苯基环系统。“芳基”的实例包括但不 限于苯基、2-萘基、1-萘基、联苯基等。
本文所用术语“杂芳基”是指单环5至7元芳族环，或包含两个这 种单环5至7元芳族环的稠合双环芳族环系统。这些杂芳基环包含1 至4个选自N、O和S的杂原子，其中N-氧化物、硫氧化物和二氧化 物是可允许的杂原子取代。本文所用“杂芳基”的实例包括但不应限于 呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、噁唑、异噁唑、 噁二唑、噻二唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、 苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑等。
本文所用术语“杂环”或“杂环基”是指任选包含一个或多个不饱和 度，且包含1至4个选自N、O和/或S的杂原子的非芳族、单环或双 环环系统。“杂环”和“杂环基”也包括其中杂原子N或S由氧代取代以 提供N-氧化物和硫氧化物的变体。优选的杂原子包括N、O或二者。 优选环为3至10元，且为饱和或具有一个或多个不饱和度。这种环 可任选稠合到一个或多个其他“杂环”环、杂芳基环、芳基环或环烷基 环。“杂环”的实例包括但不限于四氢呋喃、吡喃、1，4-二氧杂环己烷、 1，3-二氧杂环己烷、哌啶、吡咯烷、吗啉、四氢噻喃和四氢噻吩。
本发明的盐一般为药学上可接受的盐。在术语“药学上可接受的 盐”内包含的盐是指本发明化合物的非毒性盐。本发明化合物的盐可包 括酸加成盐。代表性盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、 硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟磺酸 盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、 乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、依托酸盐(estolate)、乙磺酸 盐(esylate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基 阿散酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴 明盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟 乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、 扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐(methylnitrate)、甲基 硫酸盐(methylsulfate)、马来酸一钾盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、 N-甲基葡糖胺、草酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、 磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾盐、水杨酸盐、钠盐、硬脂酸 盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、 甲苯磺酸盐、三乙基碘(triethiodide)、三甲基铵和戊酸盐。不是药学上 可接受的其他盐也可用于制备本发明的化合物，应认为这些形成本发 明的另一方面。
本文所用术语“溶剂化物”是指由溶质(在本发明中为式I的化合 物、或其盐或其生理功能衍生物)和溶剂形成的可变化学计量的复合 物。按照本发明意图，此类溶剂不应干扰溶质的生物活性。适合溶剂 的非限制实例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。优选所用溶剂为 药学上可接受的溶剂。适合药学上可接受的溶剂的非限制实例包括 水、乙醇和乙酸。最优选所用溶剂为水。
本文所用取代基可用以下表示结合到环结构：

这一表示表明，R取代基可位于未另外由明确指定取代基或基团 占据的环结构上的任何点。
本发明提供式I的化合物：
(式I)
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R1选自C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
各个R2相同，并且选自羟基、C1-C4烷氧基和卤素；
各个R3相同，并且选自氢、羟基、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧 基和C1-C6卤代烷基；
R4选自羧基、-CH＝CH-R7、-CH＝N-R7、-C≡N、-C≡Rc-R7、-SOR10、 -SO2R10、-O-Rb-C(O)OH、-O-Ra-R8以及饱和或不饱和杂环，所述杂环 包含1或2个选自N和O的杂原子，且任选用一个或多个C1-C6烷基、 苯基和C1-C6烷基苯基取代；
R5选自氢、羟基、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代 烷基；
R7选自卤素、羟基、羧基、-COOR9、-C(O)NR11R12和-NR11R12；
R8选自羟基、-COOR9和-C(O)R11R12；
R9选自C1-C6烷基；
R10选自C1-C6烷基和芳基；
R11和R12独立选自H和取代或未取代的C1-C6烷基。
Ra选自C1-C6亚烷基和-(CH2)m-O-(CH2)n-，其中m和n相同或不 同，并且独立为1或2；
Rb选自C2-C6亚烷基；并且
Rc选自C0-C6亚烷基。
根据本发明的一个实施方案，各个R2为羟基。
根据另一个实施方案，R1为C1-6烷基，有利为乙基。
根据另一个实施方案，R4为-CH＝CH-R7。
根据另一个实施方案，R4为饱和或不饱和杂环，所述杂环包含1 或2个选自N和O的杂原子，且任选用一个或多个C1-C6烷基、苯基 和C1-C6烷基苯基取代。
根据另一个实施方案，R4为-O-Rb-C(O)OH和-O-Ra-R8。
根据另一个实施方案，R4为羧基。
根据另一个实施方案，R3为氢。
根据另一个实施方案，R1选自C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；各 个R2相同，并且选自羟基和C1-C4烷氧基；各个R3为氢；R4选自羧 基、-CH＝CH-R7、-CH＝N-R7、-C≡N、-C≡Rc-R7、-SO2R10、-O-Rb-C(O)OH、 -O-Ra-R8以及饱和或不饱和杂环，所述杂环包含1或2个选自N和O 的杂原子，且任选用一个或多个C1-C6烷基、苯基和C1-C6烷基苯基取 代；R5选自氢和C1-C6烷氧基；R7选自羟基、羧基和-C(O)NH2；R8 选自羟基和-C(O)NH2；R9选自C1-C6烷基；R10选自C1-C6烷基和芳基； Ra选自C1-C6亚烷基和-(CH2)m-O-(CH2)n-，其中m和n相同或不同， 并且独立为1或2；Rb选自C2-C6亚烷基；并且Rc选自C0-C6亚烷基。
根据另一个实施方案，R1选自C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；各 个R2相同，并且选自羟基、C1-C4烷氧基和卤素；各个R3相同，并且 选自氢、羟基、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基； R4选自羧基、-CH＝CH-R7、-CH＝N-R7、-C≡N、-C≡Rc-R7、-SO2R10、 -O-Rb-C(O)OH、-O-Ra-R8以及饱和或不饱和杂环，所述杂环包含1或 2个选自N和O的杂原子，且任选用一个或多个C1-C6烷基、苯基和 C1-C6烷基苯基取代；R5选自氢、羟基、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷 氧基或C1-C6卤代烷基；R7选自卤素、羟基、羧基、-COOR9、 -C(O)NR11R12和-NR11R12；R8选自羟基、-COOR9和-C(O)R11R12；R9 选自C1-C6烷基；R10选自C1-C6烷基和芳基；R11和R12独立选自H和 取代或未取代的C1-C6烷基；Ra选自C1-C6亚烷基和-(CH2)m-O-(CH2)n-， 其中m和n相同或不同，并且独立为1或2；Rb选自C2-C6亚烷基； 并且Rc选自C0-C6亚烷基。
本发明的特别优选的化合物包括：
(2E)-3-{4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸；
(2E)-3-{4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酰胺；
4，4′-{2-[4-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯 酚；
4，4′-{2-[4-(3-呋喃基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚；
(2E)-3-{4-[1-(2-氯乙基)-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯 酸；
4，4′-{4-氯-2-[4-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二 苯酚；
4，4′-{4-氯-2-[4-(3-呋喃基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚；
4，4′-(4-氯-2-{4-[1-(苯基甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-1-丁烯-1，1-二 基)二苯酚；
4-{4-[1-(2-氯乙基)-2，2-双(4-氟苯基)乙烯基]苯基}-3，5-二甲基异噁 唑；
(2E)-3-{4-[1-乙基-2，2-双(4-氟苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸；
4，4′-(2-{4-[(2-羟基乙基)氧基]苯基}-1-丁烯-1，1-二基)二苯酚；
2-({4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}氧基)乙酰胺；
4-({4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}氧基)丁酸；
4，4′-(2-{4-[(4-羟基丁基)氧基]苯基}-1-丁烯-1，1-二基)二苯酚；
4，4′-{2-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]-1-丁烯-1，1-二 基}二苯酚；
4，4′-{2-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]-1-己烯-1，1-二 基}二苯酚；
4，4′-(2-{4-[(2-羟基乙基)氧基]苯基}-1-己烯-1，1-二基)二苯酚；
4-({4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}氧基)丁酸；
4，4′-(2-{4-[(4-羟基丁基)氧基]苯基}-1-己烯-1，1-二基)二苯酚；
4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯甲酸；
4，4′-(2-{4-[(2-羟基乙基)氧基]苯基}-1-戊烯-1，1-二基)二苯酚；
4-({4-[2，2-双(4-羟基苯基)-1-丙基乙烯基]苯基}氧基)丁酸；
2-[(4-{1-乙基-2，2-双[4-(甲基氧基)苯基]乙烯基}苯基)氧基]乙醇；
4，4′-{2-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)-3-(甲基氧基)苯 基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚；
4-{[4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]氧基} 丁酸；
4-{[4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]氧基} 丁酸；
4，4′-{2-[4-[(2-羟基乙基)氧基]-3-(甲基氧基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基} 二苯酚；
(2E)-3-{4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸；
4，4′-{2-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]-1-戊烯-1，1-二 基}二苯酚；和
(2E)-3-[4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯 基]-2-丙烯酸。
本发明的其他特别优选的化合物包括：
(2E)-3-{4-[2，2-双(4-羟基苯基)-1-丙基乙烯基]苯基}-2-丙烯酸；
(2E)-3-[4-[2，2-双(4-羟基苯基)-1-丙基乙烯基]-2-(甲基氧基)苯 基]-2-丙烯酸；
(2E)-3-[4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(2，2，2-三氟乙基) 苯基]-2-丙烯酸；
(2E)-3-[4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯 基]-2-丙烯酸；
4，4′-{2-[4-[(2-羟基乙基)氧基]-3-(甲基氧基)苯基]-1-戊烯-1，1-二基} 二苯酚；
4，4′-{2-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)-3-(甲基氧基)苯 基]-1-戊烯-1，1-二基}二苯酚；
4，4′-{2-[4-[(2-羟基乙基)氧基]-3-(甲基氧基)苯基]-1-己烯-1，1-二基} 二苯酚；
4，4′-{2-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)-3-(甲基氧基)苯 基]-1-己烯-1，1-二基}二苯酚；
4-{[4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]氧基} 丁酸；
4-{[4-[2，2-双(4-羟基苯基)-1-丙基乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]氧基} 丁酸；
4-{[4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]氧基} 丁酸；
4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯甲醛肟；
4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯甲腈；
4，4′-{2-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-己烯-1，1-二基}二苯酚；
3-{4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙炔酸；
4，4′-{2-[4-(3-羟基-1-丙炔-1-基)苯基]-1-己烯-1，1-二基}二苯酚；
4，4′-{2-[3-(甲基氧基)-4-(甲磺酰基)苯基]-1-己烯-1，1-二基}二苯 酚；
4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯甲腈；和
4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯甲腈。
式(I)的化合物可以超过一种晶形结晶，这一性质被称为多晶型现 象，并且这种多晶型(“多晶型物”)在式(I)的范围内。多晶型现象一般 可作为对温度、压力或二者变化的响应发生。多晶型现象也可起因于 结晶过程的变化。多晶型物可由本领域已知多种物理性质相区别，例 如x-射线粉末衍射图、红外光谱、溶解度和熔点。
本文所述的某些化合物包含一个或多个手性中心，或者可另外能 够作为多种立体异构体存在。本发明的范围包括立体异构体的混合物 以及纯化的对映异构体或对映异构/非对映异构浓化的混合物。在本发 明的范围内也包括由式I表示的化合物的单独异构体及其任何全部或 部分平衡混合物。本发明也包括由上式表示的化合物的单独异构体作 为与其中一个或多个手性中心反置的异构体的混合物。
根据另一个实施方案，在各种情况下，可任选取代各个烷基、烷 氧基、卤代烷基和亚烷基。在整个说明书中使用的短语“任选取代”或 其变体表示用一个或多个取代基任选取代，包括多个取代度。不应将 这一短语解释为不准确或本文明确描述或描绘的取代模式的复制。相 反，本领域的技术人员应了解，包括这一短语准备进行明显变化，这 些变化在附加权利要求书的范围内。
本发明包括用于治疗有需要的哺乳动物(例如人)的受选择性雌激 素受体调节影响的病症或紊乱的一种或多种式I的化合物。在一个实 施方案中，本发明提供治疗选自清单A的病症或紊乱的方法：
清单A(受选择性雌激素受体调节影响并且可由式I化合物治疗的 病症或紊乱)：骨质疏松症、骨脱矿质作用、骨质量、密度或生长降低、 骨关节炎、骨折修复和治愈加速、关节复位治愈加速、牙周病、牙齿 修复或生长加速、佩吉特病(Paget′s disease)、骨软骨发育不良、肌肉 损耗、肌力和功能的保持和增强、脆弱或年龄相关的功能衰退 (“ARFD”)、少肌症(sarcopenia)、慢性疲劳综合征、慢性肌痛、急性疲 劳综合征、加速伤口愈合、感觉功能维持、慢性肝病、AIDS、失重、 烧伤和创伤恢复、血小板减少、短肠综合征、过敏性肠综合征、炎性 肠病、克罗恩氏病(Crohn′s disease)和溃疡性结肠炎、肥胖症、进食障 碍(包括与恶病质或衰老相关的厌食)、皮质醇过多症和库欣综合征 (Cushing′s syndrome)、心血管病或心功能障碍、充血性心力衰竭、高 血压、乳腺癌、包含雄激素受体的恶性肿瘤细胞包括乳腺癌、脑癌、 皮肤癌、卵巢癌、膀胱癌、淋巴癌、肝癌、肾癌、子宫癌、胰腺癌、 子宫内膜癌、肺癌、结肠癌和前列腺癌、前列腺增生、多毛症(hirsutism)、 痤疮、皮脂溢、雄激素源性脱发、贫血、超多毛(hyperpilosity)、前列 腺腺瘤和赘瘤、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、糖尿病、X综合征、血 脂异常、尿失禁、动脉硬化(artherosclerosis)、性欲增强、性功能障碍、 抑郁、抑郁性症状、神经过敏、易怒、紧张、脑力下降和自尊下降、 认知功能改善、子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征、对抗先兆子痫、 经前期综合征、避孕、子宫纤维样疾病、和/或主动脉平滑肌细胞增生、 阴道干燥、痒症、性交疼痛、排尿困难、尿频、尿道感染、高胆固醇 血症、高脂血症、外周血管病、再狭窄、血管痉挛、由免疫反应导致 的血管壁损伤、阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)、骨病、衰老、炎 症、类风湿性关节炎、呼吸系统疾病、肺气肿、再灌注损伤、病毒性 肝炎、结核病、银屑病、系统性红斑狼疮、肌萎缩侧索硬化、中风、 CNS创伤、痴呆、神经变性、乳房疼痛和痛经、绝经期或绝经后紊乱、 血管舒缩症状、泌尿生殖器或外阴阴道萎缩、萎缩性阴道炎、女性性 功能障碍、用于增强性欲、用于治疗活动减退性性功能障碍、性唤起 障碍、用于增加性高潮频率和强度、阴道痉挛、骨质减少、子宫内膜 异位症、BPH(良性前列腺肥大)、痛经、自身免疫疾病、桥本甲状腺 炎(Hashimoto′s thyroiditis)、SLE(系统性红斑狼疮)、重症肌无力、或缺 血性心肌的再灌注损伤。更优选治疗涉及绝经期或绝经后紊乱、血管 舒缩症状、泌尿生殖器或外阴阴道萎缩症、萎缩性阴道炎、子宫内膜 异位症、女性性功能障碍、乳腺癌、抑郁性症状、糖尿病、骨脱矿质 作用或骨质疏松症。
本发明也包括一种或多种式I的化合物用于制备药物的用途，所 述药物用于治疗选择性雌激素受体调节相关的病症或紊乱。优选所述 药物用于治疗以上清单A的那些病症和紊乱。
本发明包括用于治疗选择性雌激素受体调节相关的病症或紊乱 的方法，所述方法包括给予至少一种式I的化合物。优选所述治疗涉 及以上清单A的病症和紊乱。
式I的化合物或其盐或溶剂化物可有利地治疗绝经期或绝经后紊 乱。
式I的化合物或其盐或溶剂化物可有利地治疗血管舒缩症状。
式I的化合物或其盐或溶剂化物可有利地治疗泌尿生殖器或外阴 阴道萎缩症。
式I的化合物或其盐或溶剂化物可有利地治疗萎缩性阴道炎。
式I的化合物或其盐或溶剂化物可有利地治疗子宫内膜异位症。
式I的化合物或其盐或溶剂化物可有利地治疗女性性功能障碍。
式I的化合物或其盐或溶剂化物可有利地治疗乳腺癌。
式I的化合物或其盐或溶剂化物可有利地治疗抑郁性症状。
式I的化合物或其盐或溶剂化物可有利地治疗糖尿病。
式I的化合物或其盐或溶剂化物可有利地治疗骨脱矿质作用。
式I的化合物或其盐或溶剂化物可有利地治疗骨质疏松症。
尤其是，相信本发明的化合物可单独或与其他剂组合治疗绝经期 或绝经后紊乱、血管舒缩症状、泌尿生殖器或外阴阴道萎缩症、萎缩 性阴道炎、女性性功能障碍、乳腺癌、抑郁性症状、糖尿病、骨脱矿 质作用，并用于治疗骨质疏松症。
本文所用术语“有效量”是指例如研究人员或临床医师寻求引起组 织、系统、动物或人的生物或医学反应的药物或药剂的量。术语“治疗 有效量”是指与未接受这种量的相应受试者比较，治疗、治愈、预防或 改善疾病、紊乱或副作用或降低疾病或紊乱进展速度的量。该术语也 在其范围内包括有效增强正常生理功能的量。
本发明化合物的治疗有效量依赖多种因素。例如，动物的年龄和 体重、需要治疗的准确病症及其严重性、制剂的性质及给药途径都是 要考虑的因素。治疗有效量最终应由巡诊医生或兽医判断。例如，式 1化合物治疗患有骨质疏松症的人的有效量一般应为0.1至100mg/kg 体重接受者(哺乳动物)/日。有效量更通常应为1至10mg/kg体重/日。 因此，对于70kg成年哺乳动物，每天的实际量通常为70至700mg。 这一用量可按每日单一剂量给药，或者以每日总剂量相同的多个亚剂 量给药(例如二次、三次、四次、五次或更多次)，。式1化合物的盐或 溶剂化物的有效量可按照式1化合物本身的有效量比例决定。类似剂 量应适于治疗雌激素介导的本文涉及的其他病症。
对于治疗应用，治疗有效量的式I化合物及其盐和溶剂化物可作 为原化学药给药。另外，活性成分可表现为药物组合物。因此，本发 明还提供药物组合物，该组合物包含有效量的式I化合物及其盐和溶 剂化物以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。式I 的化合物及其盐或溶剂化物如上所述。在与制剂的其他成分相容和对 药物组合物的接受者无害的意义上，载体、稀释剂或赋形剂必须是可 接受的。
本发明的另一方面还提供一种制备药物制剂的方法，所述方法包 括混合式I的化合物或其盐和溶剂化物与一种或多种药学上可接受的 载体、稀释剂或赋形剂。
药物制剂可以每单位剂量包含预定量活性成分的单位剂型存在。 作为非限制实例，这种单位可包含0.5mg至1g式1的化合物，这要 根据所治疗的病症、给药途径以及患者的年龄、体重和状况而定。优 选的单位剂量制剂为包含活性成分的如上所述每日剂量或亚剂量或 其适合部分的制剂。此类药物制剂可通过在药学领域熟知的任何方法 制备。
药物制剂可通过任何适合途径给药，例如口服(包括口腔含化或舌 下给药)、直肠、鼻、局部(包括口腔含化、舌下或透皮)、阴道或胃肠 外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)途径。此类制剂可通过在药学领 域已知的任何方法制备，例如使活性成分与载体或赋形剂结合。
适用于口服给药的药物制剂可作为离散单位存在，例如胶囊剂或片 剂；散剂或颗粒剂；溶液或混悬剂，分别为含水或非水液体；可食泡沫 或搅打食品(whips)；水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。例如， 为了以片剂或胶囊形式口服给药，可将活性药物组分与口服、非毒性的 药学上可接受的惰性载体混合，载体如乙醇、甘油、水等。一般通过将 化合物粉碎成适合精细大小并与适合的药物载体混合制备散剂，载体 如食用碳水化合物，例如淀粉或甘露醇。也可存在调味剂、防腐剂、 分散剂和着色剂。
胶囊剂可通过制备粉末、液体或悬浮体混合物，并且用明胶或一 些其他适合的壳材包囊来制备。可在包囊前向混合物中加入助流剂和 润滑剂，例如胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚 乙二醇。也可加入崩解剂或增溶剂，如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以提 高摄入胶囊时药物的有效性。此外，在需要或必要时，也可向混合物 中加入适合的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。适合粘合剂的实例 包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合 成胶如阿拉伯胶、黄芪胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。 这些剂型所用的润滑剂包括例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲 酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、 琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂例如通过制备粉末混合物，制粒或压 缩成块(slugging)，加入润滑剂和崩解剂，并压片制成。通过将适当磨 粉的化合物与上述稀释剂或基质混合，可制备粉末混合物。任选的成 分包括粘合剂(如羧甲基纤维素、藻酸盐(aliginate)、明胶或聚乙烯吡咯 烷酮)、缓溶剂(如石蜡)、再吸收加速剂(如季盐)和/或吸收剂(如膨润土、 高岭土或磷酸二钙)。粉末混合物可用粘合剂湿法制粒，粘合剂如糖浆、 淀粉浆、阿拉伯胶浆(acadia mucilage)或纤维素或聚合物质的溶液，并 迫使其过筛。作为制粒的替代，可使粉末混合物通过制粒机，结果是 不完全形成的块破碎成粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或 矿物油将颗粒润滑，以防止粘着到成片模。然后将润滑的混合物压成 片。也可不通过制粒或压缩成块步骤，直接将本发明的化合物与自由 流动的惰性载体混合，并压成片。可提供由虫胶密封衣料组成的透明 或不透明保护衣、糖或聚合物衣和蜡抛光衣。可将染料加入这些衣中， 以区分不同的单位剂量。
可以剂量单位形式制备口服流体，如溶液、糖浆和酏剂，以便所 给量包含预定量的化合物。糖浆可例如通过在适当调味的水溶液中溶 解化合物制备，而酏剂则用无毒的醇载体制备。混悬剂一般可通过在 无毒的载体中使化合物分散配制。也可以加入增溶剂和乳化剂，如乙 氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚，防腐剂；调味剂，如薄荷油或 天然甜味剂、糖精或其他人工甜味剂等。
适当时，可将用于口服给药的剂量单位制剂包微囊。通过在聚合 物、蜡等中将颗粒物质包衣或包埋，也可制备所述制剂，以延长或维 持释放。
式I的化合物及其盐和溶剂化物也可以脂质体递药系统形式给 药，如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可由多种磷脂形 成，如胆甾醇、硬脂基胺或磷脂酰胆碱。
式I的化合物及其盐或溶剂化物也可用化合物分子偶合的单克隆 抗体作为单独载体递送。所述化合物也可与作为可靶定药物载体的可 溶性聚合物偶合。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、吡喃共 聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚或用棕 榈酰基残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可偶 合到用于实现药物控释的一类可生物降解聚合物，例如聚乳酸、聚ε- 己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯 酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适于透皮给药的药物制剂可表现为旨在与接受者表皮保持长期 紧密接触的离散的贴剂。例如，可通过离子导入从贴剂递送活性成分， 如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)所概述，所述文献与此递 药系统相关的内容通过引用结合到本文中。
适于局部给药的药物制剂可配制成软膏、乳膏剂、混悬剂、洗剂、 散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
为了治疗眼或其他外部组织，例如口和皮肤，可将制剂作为局部 软膏剂或乳膏剂涂敷。在软膏剂中配制时，活性成分可利用石蜡烃或 水混溶性软膏基质。或者，在乳膏剂中，活性成分可利用水包油乳膏 基质或油包水基质配制。适用于对眼局部给药的药物制剂包括滴眼 剂，其中活性成分溶于或悬浮于适合载体，尤其是含水溶剂。适用于 在口中局部给药的药物制剂包括糖锭剂、软锭剂和漱口剂。
其中载体为固体的适用于鼻腔给药的药物制剂包括例如20至500 微米颗粒大小的粗粉末。散剂以鼻吸方式给药，即，从接近鼻子保持 粉末的容器通过鼻道快速吸入。其中载体为液体的作为鼻喷剂或滴鼻 剂给药的适合制剂包括活性成分的含水或油溶液。
适用于吸入给药的药物制剂包括可由各种计量、剂量加压气雾 剂、雾化吸入器或吹入器产生的微粒尘或雾。
适用于直肠给药的药物制剂可表现为栓剂或灌肠剂。
适用于阴道给药的药物制剂可表现为阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、 凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂。
适用于胃肠外给药的药物制剂包括含水和非水无菌注射液，注射 液可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和给予与预期接受者血液制剂等 渗性的溶质；和可包含悬浮剂和增稠剂的含水和非水无菌混悬剂。所 述制剂可呈现于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶， 并且可储存于冷冻干燥(冻干)条件，只需要刚好在使用前加入无菌液 体载体，例如注射用水。临时注射液和混悬液可用无菌粉末、颗粒和 片制备。
除了以上特别提到的成分外，制剂还可包含所讨论制剂类型相关 的领域常用的其他剂。例如，适用于口服给药的制剂可包含调味剂。
本发明的化合物及其盐或溶剂化物可单独或与治疗以上清单A 所述病症的其他治疗剂组合使用。例如，在骨质疏松症治疗中可设想 与其他骨质疏松治疗剂组合。因此，本发明的骨质疏松症组合疗法包 括给予至少一种式I的化合物或其盐或溶剂化物，并且使用至少一种 其他骨质疏松治疗方法。优选本发明的组合疗法包括给予至少一种式 I的化合物或其盐或溶剂化物和至少一种其他骨质疏松治疗剂，例如 建骨剂。又如，本发明的组合疗法包括给予至少一种本发明的化合物 或其盐或溶剂化物和至少一种其他骨质疏松治疗剂，例如抗骨再吸收 剂。如上提到，一种可能的其他骨质疏松治疗剂为建骨(同化)剂。建 骨剂可导致一些参数增加，比如骨矿物质密度比用抗再吸收剂得到的 大。在某些情况下，这种同化剂可增加小梁连接性，产生骨的更大结 构完整性。
式I化合物和其他药物活性剂可一起或单独给药，并且在单独给 药时，可同时或以任何次序依次给药。为了取得所需组合治疗效果， 应选择式I的化合物和其他药物活性剂的量和给药的相对时间。式I 的化合物或其盐或溶剂化物与其他骨质疏松治疗剂组合给药可通过 伴随给予：(1)包含每种化合物的单一药物组合物；或(2)各包含一种化 合物的多种单独药物组合物进行组合。或者，可按顺序方式单独给予 组合，其中首先给予一种治疗剂，然后给予其他治疗剂，或者反之亦 然。这种顺序给药可在时间上接近或远离。
其他可能的治疗组合包括本发明的化合物与本发明的其他化合 物，生长促进剂、生长激素促分泌素、生长激素释放因子及其类似物、 生长激素及其类似物、生长调节素、α-肾上腺素能激动剂、5-羟色胺 5-HTD激动剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、抑制促生长素抑制素 或其释放的药剂、5-α-还原酶抑制剂、芳香酶抑制剂、GnRH抑制剂、 甲状旁腺激素、二膦酸盐、雌激素、睾酮、SERMs、黄体酮受体激动 剂和/或与其他核激素受体的调节剂的组合。
在治疗以上所述各种疾病的情况下，本发明的化合物也可与治疗 其他症状或病症选择的其他治疗剂组合，这些其他症状或病症可伴随 本文所述病症或疾病或与本文所述病症或疾病一起存在，其治疗也是 本发明的主题。例如，使用本发明的化合物可组合抗糖尿病剂、抗骨 质疏松剂、抗肥胖剂、抗炎剂、抗焦虑剂、抗抑郁剂、抗高血压剂、 抗血小板剂、抗血栓形成剂和溶栓剂、强心苷、降胆固醇剂或降脂剂、 盐皮质激素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、激酶抑制剂、甲状腺模 拟药、同化剂、病毒治疗、认知障碍治疗、睡眠紊乱治疗、性功能障 碍治疗、避孕品、细胞毒剂、辐射治疗、抗增殖剂和抗肿瘤剂。此外， 本发明的化合物可与营养添加剂组合，如氨基酸、甘油三酯、维生素、 矿物质、肌酸、piloic acid、卡尼汀或辅酶Q10。
本发明的化合物可用多种方法制备，包括熟悉的标准合成法。一 般示例合成法以下描述，本发明的具体化合物在工作实施例中制备。
在以下所述的所有实施例中，在根据一般合成化学原理需要时， 对敏感或反应性基团使用保护基。保护基根据标准有机合成方法操作 (T.W.Greene和P.G.M.Wuts(1991)，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，与保护基相关的内容通过引用结合到 本文中)。可以用对本领域的技术人员显而易见的方法，在化合物合成 的方便阶段去除这些基团。方法的选择和反应条件以及执行次序应与 I化合物的制备一致。
本领域的技术人员应认识到，在式I化合物中存在手性中心。因 此，本发明包括所有可能的立体异构体，不仅包括外消旋化合物，而 且包括单独的对映异构体。当需要化合物作为单一对映异构体时，异 构体可通过本领域已知的立体有择合成、终产物或任何合适中间体拆 分或手性层析法获得。终产物、中间体或原料的拆分可通过本领域已 知的任何适合方法实现。参见例如Stereochemistry of Organic Compounds，E.L.Eliel，S.H.Wilen和L.N.Mander(Wiley-Interscience， 1994)，所述文献与立体化学相关的内容通过引用结合到本文中。
试验部分
缩略语：
如本文所用，在这些方法、方案和实施例中使用的符号和约定与 现代科技文献一致，例如Journal of the American Chemical Society或 Journal of Biological Chemistry。具体地讲，可在实施例和整个说明书 中使用以下缩略语：
g(克)；                    mg(毫克)；
L(升)；                    mL(毫升)；
μL(微升)；                     psi(磅/平方英寸)；
M(摩尔浓度)；                  mM(毫摩尔浓度)；
Hz(赫兹)；                     MHz(兆赫兹)；
mol(摩尔)；                    mmol(毫摩尔)；
RT(室温)；                     h(小时)；
d(天)；                        EI(电子碰撞)；
min(分钟)；                    TLC(薄层层析)；
mp(熔点)；                     RP(反相)；
Tr(保留时间)；                 TFA(三氟乙酸)；
TEA(三乙胺)；                  THF(四氢呋喃)；
TFAA(三氟乙酸酐)；             CD3OD(氘化甲醇)；
CDCl3(氘化氯仿)；              DMSO(二甲亚砜)；
SiO2(二氧化硅)；               atm(大气压)；
EtOAc(EtOAc)；                 CHCl3(氯仿)；
HCl(盐酸)；                    Ac(乙酰基)；
DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；       Me(甲基)；
Cs2CO3(碳酸铯)；               EtOH(乙醇)；
Et(乙基)；                     tBu(叔丁基)；
MeOH(甲醇)；                   CH2Cl2(二氯甲烷)；
MgSO4(硫酸镁)；                CH3CN(乙腈)；
K2CO3(碳酸钾)；                TiCl4(四氯化钛)；
EtOAc(EtOAc)；                 CO2(二氧化碳)；
Pd(OAc)2(乙酸钯)；             Et2O(乙醚)；
P(o-tolyl)3(三-邻甲苯基膦)；    Na2SO4(硫酸钠)；
NaH(氢化钠)；                  DME(1，2-二甲氧基乙烷)；
NaI(碘化钠)；                  NaOH(氢氧化钠)；
NH4Cl(氯化铵)；                NaHCO3(碳酸氢钠)；
AlCl3(氯化铝)；                (C2H5O)2P(O)H(亚磷酸二乙酯)；
NaN3(叠氮化钠)；             CBr4(四溴化碳)；
PPh3(三苯基膦)；             CuI(碘化铜(I))；
Pd(Ph3P)4(四(三苯基膦)合钯(0))；
CuCN(氰化铜)；               (iPrO)3B(硼酸三异丙酯)；
nBuLi(丁基锂)；              Na2CO3(碳酸钠)；
DMAP(4-(二甲基氨基)吡啶)；eq(当量)；
HRMS(高分辨质谱)；
LCMS(液相色谱质谱)；
LRMS(低分辨质谱)；
APCI(大气压化学电离)；
LiHMDS(双(三甲硅基)氨基锂)；
Pd(Ph3P)2Cl2(二氯化双(三苯基膦)合钯(II))；
EDC(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺；
dpppe(1，5-双(二苯基膦基)戊烷)；
DMAc(N，N-二甲基乙酰胺)；
HPLC(高效液相色谱)；
tmeda(N，N，N’，N’-四甲基乙二胺)；
Pd2(dba)3(三(二苄叉基丙酮)合二钯)；
NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)；
Opv(Pivolyl)；
OTBS(O-叔丁基二甲基硅烷)；
OBn(O-苄基)；
OBz(O-苯甲酰基)；和
OMOM(O-甲氧基-O-甲基)。
除非另外提到，试剂和溶剂从供应商获得，使用无需进一步纯化。 除非另外指明，所有反应均在室温进行，所有温度均为℃(摄氏度)。
薄层层析(TLC)在硅胶60F254预涂板上进行。由曝露于UV光 (254nm)进行检测。快速柱层析用硅胶60进行。反相制备和分析HPLC 使用C18柱，乙腈：水梯度，0.05％ TFA作为改性剂。
化合物纯度和表征使用1H-NMR、液相色谱-质谱(LCMS)、高分 辨质谱(HRMS)、燃烧(元素)分析、HPLC和熔点确定。一般发现通式 I的化合物具有>90％纯度。
在Varian INOVA-300和Varian INOVA-400仪器上记录1H NMR 谱图。化学位移用百万分率表示(ppm，δ单位)。偶合常数单位为赫兹 (Hz)。分裂图案描述表观多重性，并被指定为s(单峰)、d(二重峰)、dd(双 二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)或br(增宽)。
低分辨质谱在购自Micromass Ltd.，Altricham，UK的Micromass ZQ、Micromass ZMD、Micromass QuattroMicro和Micromass GCT仪 器上获得，使用大气压化学电离(APCI)或ESI电离(ESI)。
高分辨质谱数据(HRMS)用Micromass LCT和Micromass GCT仪 器报告。
燃烧分析用Atlantic Microlab，Inc.(Norcross，Georgia)进行。
熔点在开放毛细管中进行，并且未校正。
粗体数字指以下方案中描绘的化合物。对于以下方案，根据随后 化学和官能团相容性，可能需要用本领域技术人员了解的合成方法保 护特定中间体的酚基。
合成方案
方案1
McMurry路线合成对称三苯基烯烃基ER配体

可根据方案1所示路线制备对称三苯基烯烃化合物II。在取代的 二苯甲酮I和取代的苯基烷基酮II之间的McMurry偶合提供三苯基烯 烃II。基团R2可任选为受保护的羟基，如OAc、OPv、OTBS、OBn、 OBz和OMOM，这些基团在需要时可用本领域已知的标准反应条件 解闭，得到相应的羟基。关于McMurry反应条件，参见Mukaiyama 等人，Chem.Lett.(1973)，1041；Lenoir，Synthesis，(1977)，553；Lenoir 和Burghard，J.Chem.Res.(S)(1980)，396；McMurry，Chem.Rev.(1989)， 89，1513-1524；McMurry，Acc.Chem.Res.(1983)16，405-511；和S. Gauthier等人，J.Org.Chem.，(1996)，61，3890-3893，各文献与此教 示相关的内容通过引用结合到本文中。
酮II和III可以购得，或者可通过本领域技术人员了解的合成方 法制备(例如，方案2和3)。
方案2
苯基烷基酮II的一般制备

方案3
苯基烷基酮II的一般制备

使酸IV转化成酰氯，随后用N，O-二甲基羟胺盐酸盐处理，得到 Weinreb酰胺V。酰氯可用本领域技术人员熟悉的文献充分证明的方 法制备。用格氏试剂处理酰胺V，随后去甲基/脱保护基，提供化合物 VI。关于一般反应条件，参见S.Nahm和S.M.Weinreb Tetrahedron Lett.(1981)，22，3815.B.M.Kim等人，Tetrahedron Lett.(1994)，35， 5153，关于回顾，参见M.P.Sibi，Org.prep.Proc.Intl.(1993)，25，15， 各文献与此教示相关的内容通过引用结合到本文中。
也可用方案4所示的步骤制备三苯基烯烃III。中间体1，1-二溴-1- 烯烃VII可从烷基苯基酮II制备，使用Corey和Fuchs报告的方法(参 见E.J.Corey和P.L.Fuchs，Tetrahedron Lett.(1972)，3769，通过引用 结合到本文中)，如方案4所示。或者，制备二溴化合物VII也可以用 V.G.Nenajdenko等人，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，(2002)，883， J.F.Normant等人，Synthesis(2000)，109报告的方法，通过引用结合 到本文中。二溴烯烃VII可与多种芳基硼酸VIII偶合，偶合使用Suzuki 反应条件/金属介导的碳-碳成键反应，得到三苯基烯烃III。关于一般 Suzuki偶合反应条件，参见Miyaura，N.，Suzuki，A.Chem.Rev.(1995)， 95，2457-2483；Suzuki，A.，J.Organometallic Chem.(1999)，576， 147-168；和Suzuki，A.in Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions， Diederich，F.，和Stang，P.J.，Eds.；Wiley-VCH：New York，(1998)， pp.49-97，各文献与此教示相关的内容通过引用结合到本文中。关于 1，1-二溴-1-烯烃的Suzuki偶合反应条件，参见M.W.Miller等人， Synlett(2001)，254，所述文献与此教示相关的内容通过引用结合到本 文中。二溴烯烃VII也可转变成1，1-二硼烷基-1-烯烃中间体，此中间 体与芳基卤反应可产生1，1，2-三芳基-烯烃III。关于相关转变，参见 M.Shimizu等人，J.Am.Chem，Soc.，(2005)，127，12506，所述文献 与此教示相关的内容通过引用结合到本文中。
方案4
对称三苯基烯烃基ER配体的金属催化碳-碳成键方法

或任何金属催化的碳-碳成键反应
方案5
1，1-二溴-1-烯烃VII的一般制备

可对中间体IX(方案6)的R4取代基进行其他官能化。例如，在 R4为Br或I时，Heck偶合产生丙烯酸酯，这种丙烯酸酯水解提供丙 烯酸X。丙烯酸X又可转化成相应的酰胺XI。关于Heck偶合反应的 回顾，参见Heck，Acc.Chem.Res.(1979)，12，146-151；Heck，Pure Appl.Chem.(1978)，50，691-701；R.F.Heck，Palladium Reagents in Organic Syntheses，Academic Press，New York(1985)，179-321，Bender， Stakem和Heck，J.Org.Chem.(1982)，47，1278；Spencer，J.Organomet. Chem.(1983)，258,101；和Brase，Stefan；De Meijere，Armin. Palladium-catalyzed Coupling of organyl Halides to Alkenes-the Heck Reaction，Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions(1998)，99-166， Publisher：Wiley-VCH Verlag GmbH，Weinheim，Germany，各文献 与此教示相关的内容通过引用结合到本文中。
IX与多种硼酸的Suzuki偶合提供二芳基化合物XII。关于Suzuki 偶合反应的反应条件，参见Miyaura，N.，Suzuki，A.Chem.Rev.(1995)， 95，2457-2483；Suzuki，A.，J.Organometallic Chem.(1999)，576， 147-168；和Suzuki，A.in Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions， Diederich，F.，和Stang，P.J.，Eds.；Wiley-VCH：New York，(1998)， pp.49-97，各文献与此教示相关的内容通过引用结合到本文中。
方案6
从芳基卤IX合成对称三苯基烯烃的一般路线

IX与丙炔酸酯、丙炔酸酯醇(propiolate alcohol)或(三甲基甲硅烷 基)乙炔的Sonogashira偶合得到芳族炔XIII。关于Sonogashira反应条 件的细节，参见Campbell，I.B.“The Sonogashira Cu-Pd-catalyzed alkyne coupling reaction”in Organocopper Reagents，Taylor，Richard J.K. ed.，(1994)，217-35.Publisher：IRL Press，Oxford，UK；G.C.Nwokogu 等人，J.Org.Chem.，(1994)，59(9)，2506-2510；和A.P.Kozikowski J.Med.Chem.(2000)，43(6)，1215-1222和T.Eckert和J.Ipaktschi Synth. Commun.(1998)，28，327-336，各文献与此教示相关的内容通过引用 结合到本文中。可进一步精心设计化合物XIII提供其他的新类似物。 例如，在所述R为CO2Et时，皂化反应得到酸XIV，用LAH还原提 供相应的伯醇XV。
利用烷基卤的XVI(方案7)的O-烷基化提供化合物XVII和 XXVIII。化合物XVII和XXVIII可进一步制备其他类似物。例如，在 所述R基团为Et时，XVII水解得到XIX，XVIII提供XX，相应的链 烷酸。用LAH还原XVII和XXVIII分别提供链烷醇XXI和XXII。也 可用适合的烷化剂通过XVI烷基化得到化合物XXII。关于相关酚烷 基化反应的实例，参见Rubin，V.等人，Bioorganic & Med.Chem.(2001)， 9，1579-1586，S.Gauthier等人，J.org.Chem.(1996)，61，3890，各 文献与此教示相关的内容通过引用结合到本文中。
类似XVI用卤代乙腈烷基化得到烷基化的产物XXIII。可使化合 物XXIII转化成XXIV。或者也可用Mitsunobu条件从XVI制备化合 物XXIV。关于一般反应条件，参见O.Mitsunobu，Synthesis(1981)， 1-28，D.L.Hughes，Organic Preparations and Procedures Int.(1996)，28， 127-164，各文献与此教示相关的内容通过引用结合到本文中。
方案7
从化合物XVI合成对称三苯基烯烃的一般路线

可进一步使链烷酸转化成其相应的酰胺。可使酸转化成相应的酰 氯，然后用胺处理，以给予相应的酰胺。羧酸转化成酰胺是有机合成 领域熟知的。关于代表性细节，参见Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations(综合有机转换)，VCH Publishers，New York， 1989。
可从化合物IX(方案8)制备多种化合物。例如，金属-卤素与正丁 基锂和DMF交换提供醛XXV。关于反应条件，参见T.Mizuno等人， Tetrahedron，(1999)，55(31)，9455-9468；J.W.Lampe等人，J.Med. Chem.，(2002)，45(12)，2624-2643；R.G.Leenders等人，Bioorg.Med. Chem.(1999)，7(8)，1597-1610；和A.Endo等人，J.Amer.Chem.Soc.， (2002)，124(23)，6552-6554，各文献通过引用结合到本文中。可使醛 XXV转化成肟XXVI。可用本领域所述的方法使卤化物IX转化成烷 基或芳基砜XXVII。关于反应条件，参见Zhu，W和Ma，D，J.Org. Chem.2005，70，2696，所述文献与此教示相关的内容通过引用结合 到本文中。也可以使醛XXV转化成腈XXVIII。关于反应条件的细节， 参见R.Ballini等人，Synlett.(2003)，1841，所述文献与此教示相关的 内容通过引用结合到本文中。腈XXVIII也可用CuCN/DMF条件获得。 腈XXVIII可作为杂环化合物制备的良好前体。关于反应条件，参见 M.Chichiro等人，J.Med.Chem.(1995)，38，353，I.K.Kanna等人， J.Med.Chem.(1997)，40，1634，B.D.Judkins等人，Synth. Commun.(1996)，26，4351，各文献通过引用结合到本文中。也可进 一步使醛XXV转化成新的衍生物。例如，用本领域所述的标准条件 进行Wittig反应/Horner-Wadsworth-Emmons反应，随后将酯水解得到 X。或者，也可以通过与丙二酸、吡啶和催化量吗啉的Knoevenagel 缩合/Doebner缩合反应，从XXV获得化合物X。关于反应条件，参 见E.Knoevenagel，Ber.(1898)，31，2596，G.Jones，Org.Reactions(1967)， 15，204，R.W.Draper等人，Tetrahedron(2000)，56，1811，各文献与 此教示相关的内容通过引用结合到本文中。也可将通用中间体IX用 于多种交叉偶合反应。关于反应条件的细节，参见J.Tsuji，Palladium Reagents and Catalysts：Innovations in Organic Synthesis；John wiley & Sons；Chichester，England，1995，C.Wolf等人，J.Org.Chem.(2003)， 68，7551-7554，special issue：30 years of the cross-coupling reactions， J.Organomet.Chem.，(2002)，653，G.Y.Li，J.Org.Chem.(2002)，67， 3643-3650，G.Y.Li，Angew.Chem.Intl.Ed.，(2001)，1513-1516，各 文献与此教示相关的内容通过引用结合到本文中。
方案8
从芳基卤IX合成对称三苯基烯烃的一般路线

可用通用中间体XXX(方案9)制备多种取代的对称三苯基烯烃。 可按照本领域所述的文献方法用XXIX制备化合物XXX。关于反应条 件，参见M.Kodomari等人，Tetrahedron Lett.(2001)，3105-3107，所 述文献与此教示相关的内容通过引用结合到本文中。可用本领域所述 的过渡金属催化交叉偶合碳-碳成键反应由XXX制备化合物III。
方案9
从芳基卤XXX合成对称三苯基烯烃的一般路线

方案10
合成对称三苯基烯烃I的一般路线

也可用如方案10所示的两步序列制备三芳基化化合物I。酮II和 III的频那醇偶合提供邻位二醇XXXI。可用本领域充分证明的脱氧反 应条件将二醇化合物XXXI转变成烯烃I。关于频那醇偶合反应，参 见T.Wirth等人Angew.Chem.Int.Ed.Engl.(1996)，35，61，X.Xu等 人J.Org.Chem.(2005)，70，8594和其中引用的主要参考文献，关于 由脱氧反应条件合成烯烃，参见E.Block in Organic Reactions(1984)， 30，457，各文献与此教示相关的内容通过引用结合到本文中。
实施例
以下具体实施例作为说明包含在本发明内，不应将这些实施例解 释为对本发明范围的限制。
实施例1(3)：(2E)-3-{4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯 基}-2-丙烯酸(3)

步骤1：4，4′-[2-(4-溴苯基)-1-丁烯-1，1-二基]二苯酚(1)
在氮气气氛下将TiCl4(9.3mL，86mmol)缓慢(滴)加到室温锌粉末 (11.2g，172mmol)在THF(200mL)的搅拌悬浮液中。将所得反应混合物 加热回流1小时。然后加入双(4-羟基苯基)甲酮(3.69g，17.2mmol)和 1-(4-溴苯基)-1-丙酮(11.0g，51.62mmol)在THF(100mL)中的混合物， 随后再回流2小时。接着进行McMurry偶合反应的标准处理。本文所 用术语“标准处理”一般指如下McMurry反应标准处理：使反应混合物 冷却到室温，并缓慢倒入10％含水K2CO3(500mL)。将反应混合物通 过Celite过滤，固体用EtOAc洗涤。滤液用EtOAc(3 x 250mL)萃取。 将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减 压下浓缩，得到的粗产物为金黄色油。粗产物通过用己烷:乙酸乙酯 (100:0至3:2)在SiO2上快速层析纯化，得到的标题化合物为一种白色 泡沫。从EtOAc/己烷重结晶得到5.52g(96％)标题化合物1，为一种结 晶固体。
                                                          1H NMR(400MHz， DMSO-d6)：δ 0.82(t，J＝7.2Hz，3H)，2.37(q，J1＝14.4Hz，J2＝7.2Hz，2H)，6.41(d，J＝ 8.4Hz，2H)，6.58(d，J＝8.4Hz，2H)，6.72(d，J＝8.8Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)， 7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，9.20(s，1H)，9.41(s，1H).LCMS(APCI)： m/z 396(M+H)+.
步骤2：(2E)-3-{4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙 烯酸1，1-二甲基乙酯(2)
向圆底烧瓶中加入4，4′-[2-(4-溴苯基)-1-丁烯-1，1-二基]二苯酚 1(2.50g，6.33mmol)、丙烯酸叔丁酯(9.2mL，63.3mmol)、 Pd(OAc)2(0.300g，1.34mmol，21％摩尔)、三乙胺(5.3mL，38mmol)、 三(邻甲苯基)膦(0.828g，2.72mmol)和乙腈(25mL)。在氮气气氛下将搅 拌的反应混合物加热到80℃经历15小时。反应混合物在减压下浓缩， 粗产物通过用EtOAc/己烷(19:1至4:1)在SiO2上快速层析纯化，得到 2.10g(75％)标题化合物2，为浅黄色泡沫。
IR(薄膜)：
                                                                  3378，2976， 1680，1632，1604，1509，1153cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.84(t，J＝7.5Hz，3H)， 1.54(s，9H)，2.46(q，J1＝14.4Hz，J2＝7.2Hz，2H)，4.95(br s，1H)，5.15(br s，1H)，6.29 (d，J＝16.0Hz，1H)，6.47(d，J＝8.8Hz，2H)，6.70(d，J＝8.8Hz，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz， 2H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(app.t，J＝8.0Hz，2H)，7.51 (d，J＝16.0Hz，1H).LCMS(ESI)：m/z 441(M-H)-。
步骤3：(2E)-3-{4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙 烯酸(3)
向(2E)-3-{4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸 1，1-二甲基乙酯2(0.660g，1.49mmol)在CH2Cl2(40mL)中的搅拌溶液缓 慢加入CF3CO2H(10mL)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时，然后在 减压下浓缩。接着进行酯的酸水解标准处理。本文所用术语“标准酸处 理”指如下酯的标准酸水解：将粗产物与1:4乙醚/己烷研磨两次，然 后干燥，得到0.57g(86％)标题化合物3，为一种灰白色固体。
   m.p：280-281℃，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ 0.82(t，J＝7.6Hz，3H)，2.40(q， J＝7.2Hz，2H)，6.39(d，J＝8.4Hz，2H)，6.42(d，J＝16.0Hz，1H)，6.59(d，J＝8.4Hz，2 H)，6.72(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(d，J＝ 8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝16.0Hz，1H)，9.19(s，1H)，9.41(s，1H)，12.20(s，1H).LCMS (APCI)：m/z 385(M-H)-。
实施例2(7)：(2E)-3-{4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯 基}-2-丙烯酰胺(7)

步骤1：(2E)-3-(4-{2，2-双(乙酰基氧基)苯基]-1-乙基乙烯基}苯 基)-2-丙烯酸1，1-二甲基乙酯(4)
向(2E)-3-{4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸 1，1-二甲基乙酯2(0.500g，1.13mmol)在CH2Cl2(75mL)中的搅拌溶液缓 慢加入Et3N(2mL)、DMAP(12mg)和乙酸酐(2mL)。在室温搅拌所得混 合物1小时。将反应混合物用CH2Cl2(150mL)稀释，用水和盐水洗涤， 然后干燥(Na2SO4)，过滤。将滤液浓缩，粗产物通过SiO2柱层析纯化， 得到0.465g(78％)标题产物4，将此产物用于下一步骤，无需进一步纯 化。
步骤2：(2E)-3-(4-{2，2-双[4-(乙酰基氧基)苯基]-1-乙基乙烯基}苯 基)-2-丙烯酸(5)
利用CH2Cl2(4mL)中的叔丁酯4(0.450g，0.86mmol)和 CF3CO2H(1mL)进行对3所述的酸水解步骤。在标准处理后纯化得到 0.340g(84％)标题化合物5，为一种泡沫。
                                                                      1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ 0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，2.24(s，3H)，2.33(s，3H)，2.53(q，J＝7.5Hz，2H)，6.40 (d，J＝16.2Hz，1H)，6.78(d，J＝8.7Hz，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.11(d，J＝8.4Hz， 2H)，7.16(d，J＝8.1Hz，2H)，7.26(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(d，J＝ 16.0Hz，1H).LCMS(APCI)：m/z 469(M-H)-。
步骤3：(2-{4-[(1E)-3-氨基-3-氧代-1-丙烯-1-基]苯基}-1-丁烯-1，1- 二基)二苯-4，1-二基二乙酸酯(6)
向5(0.100g，0.21mmol)在CH2Cl2中的溶液加入草酰氯(0.150mL， 1.74mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。然后将得到的酰氯混 合物缓慢加入到NH4OH溶液(5mL，～30％水溶液)，并将混合物在室 温搅拌0.5小时。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水、盐水洗 涤，干燥(Na2SO4)，并过滤。在减压下将滤液浓缩，得到0.086g(87％) 标题产物6。
                                                  1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.95(t， J＝7.5Hz，3H)，2.23(s，3H)，2.33(s，3H)，2.52(q，J＝7.5Hz，2H)，5.51(br s，2H)，6.40 (d，J＝15.6Hz，1H)，6.77(d，J＝8.7Hz，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.11(app，t，J＝8.7 Hz，4H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，7.58(d，J＝15.9Hz，1H). LCMS(ESI)：m/z 471(M+H)+。
步骤4：(2E)-3-{4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙 烯酰胺(7)
向化合物6(48mg，0.124mmol)在无水MeOH(4mL)中的溶液加入 K2CO3(45mg，0.33mmol)，并将所得混合物在室温搅拌12小时。在减 压下将反应浓缩，然后悬浮于9:1EtOAc:H2O(100mL)。混合物用水、 盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，用正己烷:EtOAc作为洗脱液通过柱 层析纯化，得到36mg(75％)标题产物7，为一种灰白色泡沫。
                                    1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 0.91(t，J＝7.2Hz，3H)， 2.50(q，J＝7.2Hz，2H)，6.42(d，J＝8.8Hz，2H)，6.55(d，J＝16.0Hz，1H)，6.66(d，J＝8.8 Hz，2H)，6.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，7.36 (d，J＝8.0Hz，2H)，7.47(d，J＝15.6Hz，1H).LCMS(ESI)：m/z 386(M+H)+.
实施例3(8)：4，4′-{2-[4-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)苯基]-1-丁烯-1，1- 二基}二苯酚(8)

4，4′-{2-[4-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚 (8)
在氮气气氛下，向圆底烧瓶中加入4，4′-[2-(4-溴苯基)-1-丁烯-1，1- 二基]二苯酚1(0.200g，0.51mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.035g，0.051mmol)、 3，5-二甲基-4-异噁唑基)硼酸(0.141g，1.0mmol)、Na2CO3(0.107g， 1.0mmol)、THF(4mL)和水(1mL)。使反应混合物回流3小时，然后冷 却到室温，用EtOAc(100ml)稀释，用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)， 并在减压下浓缩。粗产物用己烷:EtOAc(19:1至1:1)通过SiO2层析纯 化，得到0.19g(91％)标题化合物8，为一种灰白色固体。
                                 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 0.87(t，J＝7.2Hz，3H)， 2.16(s，3H)，2.34(s，3H)，2.44(q，J1＝14.8Hz，J2＝7.6Hz，2H)，6.39(d，J＝8.4Hz，2H)， 6.59(d，J＝8.4Hz，2H)，6.73(d，J＝8.4Hz，2H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(s，4H)， 9.16(s，1H)，9.40(s，1H).LCMS(APCI)：m/z 412(M+H)+.
实施例4(9)：4，4′-{2-[4-(3-呋喃基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚 (9)

4，4′-{2-[4-(3-呋喃基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚(9)
利用对化合物8所述的Suzuki偶合步骤。向圆底烧瓶中加入 4，4′-[2-(4-溴苯基)-1-丁烯-1，1-二基]二苯酚1(0.330g，0.835mmol)、3- 呋喃基硼酸(0.280g，2.51mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.059g，0.084mmol)、 含水2N Na2CO3(2.1mL，1.0mmol)和THF(10mL)。使所得混合物回流 24小时。在标准处理后纯化得到0.226g(71％)标题化合物9，为一种 灰白色固体。
                                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 0.84(t，J＝7.6Hz，3H)， 2.40(q，J＝7.2Hz，2H)，6.39(d，J＝8.8Hz，2H)，6.61(d，J＝8.4Hz，2H)，6.72(d，J＝8.4 Hz，2H)，6.89(s，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.0 Hz，2H)，7.69(s，1H)，8.10(s，1H)，9.15(s，1H)，9.38(s，1H).LCMS(APCI)：m/z 383(M +H)+.
实施例5(12)：(2E)-3-{4-[1-(2-氯乙基)-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基] 苯基}-2-丙烯酸(12)

步骤1：4，4′-[2-(4-溴苯基)-4-氯-1-丁烯-1，1-二基]二苯酚(10)
利用双(4-羟基苯基)甲酮(0.578g，2.70mmol)和1-(4-溴苯基)-3-氯 -1-丙酮(2.0g，8.08mmol)进行对1所述的一般McMurry偶合步骤(实施 例1，步骤1)。进行标准处理并纯化得到0.86g(74％)标题化合物10， 为一种灰白色泡沫。
                                            1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.92(t，J ＝7.2Hz，2H)，3.40(t，J＝7.2Hz，2H)，6.50(d，J＝8.4Hz，2H)，6.72(d，J＝8.8Hz，2H)， 6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4 Hz，2H)，9.14(br s，1H)，9.15(br s，1H).LCMS(CI)m/z 428(M-H)-。
步骤2：(2E)-3-{4-[1-(2-氯乙基)-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯 基}-2-丙烯酸乙酯(11)
利用化合物10(0.429g，1.0mmol)和丙烯酸乙酯(1.0mL，10mmol) 进行对2所述的一般Heck偶合步骤(实施例1，步骤2)。在标准处理 后纯化得到0.285g(63％)标题化合物11，为一种灰白色泡沫。
           1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.31(t，J＝7.2Hz，2H)，2.96(t，J＝7.2Hz，2H)， 3.40(t，J＝7.2Hz，2H)，4.26(q，J＝7.2Hz，3H)，5.78(s，1H)，5.93(s，1H)，6.36(d，J＝ 16.0Hz，1H)，6.49(d，J＝8.8Hz，2H)，6.71(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H)， 7.13(d，J＝8.4Hz，4H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59(d，J＝16.0Hz，2H).
步骤3：(2E)-3-{4-[1-(2-氯乙基)-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯 基}-2-丙烯酸(12)
向(2E)-3-{4-[1-(2-氯乙基)-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙 烯酸乙酯11(0.200g，0.44mmol)在THF/EtOH(1:1，20mL)中的溶液加 入1N含水NaOH(5mL)。在70℃搅拌反应混合物1小时。使反应混合 物冷却到室温，倒入50％ HCl(100mL)中，然后用EtOAc(3 x 75mL) 萃取。将合并的有机层用盐水(1 x 30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，然后过 滤。在减压下将滤液浓缩，得到粗产物。残余物用CHCl3:MeOH(19:1 至4:1)作为洗脱液通过快速柱层析纯化，得到0.156g(83％)标题化合物 12，为一种灰白色泡沫。
                                                                        1H NMR (400MHz，DMSO-d6)：δ 2.87(t，J＝7.2Hz，2H)，3.42(t，J＝7.6Hz，2H)，6.40(d，J＝8.4 Hz，2H)，6.41(d，J＝15.6Hz，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，2H)，6.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.03 (d，J＝8.4Hz，2H)，7.12(d，J＝8.0Hz，2H)，7.36(d，J＝16.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz， 2H).LCMS(ESI)：m/z 419(M-H)-。
实施例6(13)：4，4′-{4-氯-2-[4-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)苯基]-1-丁 烯-1，1-二基}二苯酚(13)

4，4′-{4-氯-2-[4-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二 苯酚(13)
利用化合物11(1.29g，3mmol)和3，5-二甲基-4-异噁唑基)硼酸 (0.846g，6mmol)进行对9所述的一般Suzuki偶合步骤(实施例4)。进行 标准处理并纯化得到0.78mg(58％)标题化合物13，为一种灰白色泡沫。
              1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.34(s，3H)，2.38(s，3H)，2.96(t，J＝7.6Hz， 2H)，3.47(t，J＝7.2Hz，2H)，6.50(d，J＝8.8Hz，2H)，6.74(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(d，J＝ 8.8Hz，2H)，7.06(d，J＝8.0Hz，2H)，7.17(app.t，J＝8.4Hz，2H).LCMS(APCI)：m/z 446 (M+H)+。
实施例7(14)：4，4′-{4-氯-2-[4-(3-呋喃基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二 苯酚(14)

4，4′-{4-氯-2-[4-(3-呋喃基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚(14)
利用化合物11(0.430g，1.0mmol)和3-呋喃基硼酸(0.336g，3.0mmol) 进行对9所述的一般Suzuki偶合步骤(实施例4)。进行标准处理并纯 化得到0.36g(87％)标题化合物14，为一种灰白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.88(t，J＝7.6Hz，2H)，3.44(t，J＝7.2Hz，2H)，6.41(d，J ＝8.4Hz，2H)，6.63(d，J＝8.4Hz，2H)，6.75(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(s，1H)，7.04(d，J＝ 8.4Hz，2H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，7.43(d，J＝8.0Hz，2H)，7.69(s，1H)，8.13(s，1H)， 9.21(s，1H)，9.45(s，1H).LCMS(APCI)：m/z 417(M+H)+。
实施例8(15)：4，4′-(4-氯-2-{4-[1-(苯基甲基)-1H-吡唑-4-基]苯 基}-1-丁烯-1，1-二基)二苯酚(15)

4，4′-(4-氯-2-{4-[1-(苯基甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-1-丁烯-1，1-二 基)二苯酚(15)
利用化合物11(0.215g，0.5mmol)和1-(苯基甲基)-4-(4，4，5，5-四甲 基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.568g，2.0mmol)进行对9所 述的一般Suzuki偶合步骤(实施例4)。进行标准处理并纯化得到 0.13g(51％)标题化合物15，为一种灰白色固体。
                                                         1H NMR(400MHz，DMSO-d6)： δ 2.86(t，J＝7.2Hz，2H)，3.43(t，J＝7.6Hz，2H)，5.31(s，2H)，6.40(d，J＝8.4Hz，2H)， 6.62(d，J＝8.4Hz，2H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.03(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(d，J＝8.0 Hz，2H)，7.22(d，J＝7.2Hz，2H)，7.34-7.26(m，3H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，7.86(s，1 H)，8.22(s，1H)，7.19(s，1H)，9.43(s，1H).LCMS(APCI)：m/z 506(M-H)-。
实施例9(17)：4-{4-[1-(2-氯乙基)-2，2-双(4-氟苯基)乙烯基]苯 基}-3，5-二甲基异噁唑(17)

步骤1：1，1′-[2-(4-溴苯基)-4-氯-1-丁烯-1，1-二基]双(4-氟苯)(16)
利用双(4-氟苯基)甲酮(2.05g，9.40mmol)和1-(4-溴苯基)-3-氯-1- 丙酮(6.98g，28.2mmol)进行对1所述的一般McMurry偶合步骤(实施 例1，步骤1)。进行标准处理并纯化得到3.76g(92％)标题化合物16， 为一种白色泡沫。
                                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 2.92(t，J＝7.2Hz，2H)， 3.40(t，J＝7.2Hz，2H)，6.75(app，t，J＝8.8Hz，2H)，6.85-6.81(m，2H)，6.99(d，J＝8.4 Hz，2H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，7.28-7.25(m，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H).LCMS(CI) m/z 432(M-H)-。
步骤2：4-{4-[1-(2-氯乙基)-2，2-双(4-氟苯基)乙烯基]苯基}-3，5-二 甲基异噁唑(17)
利用化合物16(0.300g，0.69mmol)和3，5-二甲基-4-异噁唑基)硼酸 (0.292g，2.07mmol)进行对9所述的一般Suzuki偶合步骤(实施例4)。 在标准处理后纯化得到0.210g(68％)标题化合物17，为一种白色泡沫。
                 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.24(s，3H)，2.38(s，3H)，2.97(t，J＝ 7.2Hz，2H)，3.47(t，J＝6.8Hz，2H)，6.73(app.t，J＝8.8Hz，2H)，6.83(d，J＝5.6Hz，1H)， 6.85(d，J＝5.6Hz，1H)，7.09-7.06(m，4H)，7.17(d，J＝8.0Hz，2H)，7.30-7.26(m，2H). LCMS(APCI)：m/z 450(M+H)+。
实施例10(20)：(2E)-3-{4-[1-乙基-2，2-双(4-氟苯基)乙烯基]苯 基}-2-丙烯酸(20)

步骤1：1，1′-[2-(4-溴苯基)-1-丁烯-1，1-二基]双(4-氟苯)(18)
利用双(4-氟苯基)甲酮(2.18g，10.0mmol)和1-(4-溴苯基)-1-丙酮 (6.4g，30.0mmol)进行对1所述的一般McMurry偶合步骤(实施例1， 步骤1)。在标准处理后纯化得到3.18g(80％)标题化合物18，为一种白 色泡沫。
                                       1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.94(t，J＝7.2Hz， 3H)，2.46(q，J＝7.50Hz，2H)，6.85-6.73(m，4H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(app.t，J ＝8.7Hz，2H)，7.22-7.17(m，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H).
步骤2：(2E)-3-{4-[1-乙基-2，2-双(4-氟苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯 酸1，1-二甲基乙酯(19)
利用对2所述的一般Heck步骤(实施例1，步骤2)。在N2下，向 圆底烧瓶中加入化合物18(0.400g，1.0mmol)、PdCl2(Ph3P)2(35mg， 0.05mmol)、Et3N(0.7mL，5mmol)、丙烯酸叔丁酯(1.5mL，10mmol)和 DMF(5mL)。使所得混合物回流36小时，在对2所述的步骤(实施例1， 步骤2)后分离粗产物。通过SiO2柱层析纯化得到0.245g(55％)标题化 合物19，为一种白色泡沫。
                                                                   1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ 0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，1.54(s，3H)，2.49(t，J＝7.2Hz，2H)，6.32(d，J＝15.9 Hz，1H)，6.72(app.t，J＝8.7Hz，2H)，6.85-6.80(m，2H)，7.12-7.04(m，2H)，7.23- 7.18(m，2H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，7.53(d，J＝15.9Hz，1H).LCMS(ESI)：m/z 469(M +Na)+。
步骤3：(2E)-3-{4-[1-乙基-2，2-双(4-氟苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯 酸(20)
利用酯18(162mg，0.363mmol)和1N NaOH进行对3所述的一般 水解步骤。进行标准处理并纯化得到110mg(75％)标题化合物20，为 一种白色固体。
                                     1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 0.86(t，J＝7.5Hz，3 H)，2.41(t，J＝7.5Hz，2H)，6.46(d，J＝15.9Hz，1H)，6.89(br s，2H)，6.91(d，J＝3.0Hz，2 H)，7.16(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(d，J＝5.7Hz，2H)，7.26(d，J＝3.0Hz，2H)，7.51(d，J＝ 16.0Hz，1H)，7.52(d，J＝7.50Hz，2H).LCMS(ESI)：m/z 389(M-H)-。
实施例11(23)：4，4′-(2-{4-[(2-羟基乙基)氧基]苯基}-1-丁烯-1，1-二 基)二苯酚(23)

步骤1：[(4-丙酰基苯基)氧基]乙酸乙酯(21)
在N2下，向圆底烧瓶中加入1-(4-羟基苯基)-1-丙酮(10.0g， 0.067mol)、K2CO3(11.11g，0.080mol)、丙酮(150mL)和溴代乙酸乙酯 (22mL，0.201mol)，并使反应混合物回流4小时。在冷却到室温后， 将反应过滤，滤液在减压下浓缩。粗产物用己烷:EtOAc(19:1至4:1) 通过SiO2柱层析纯化，得到15.35g(97％)标题化合物21，为一种油。
                                                 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 1.21(t， J＝7.2Hz，3H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，2.95(q，J＝7.2Hz，2H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)， 4.68(s，2H)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H)，7.95(d，J＝9.0Hz，2H).LCMS(ESI)：m/z 237(M+ H)+，
步骤2：({4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}氧基)乙酸乙 酯(22)
利用双(4-羟基苯基)甲酮(1.42g，6.63mmol)和化合物21(4.72g， 19.98mmol)进行对1所述的一般McMurry偶合步骤(实施例1，步骤 1)。进行标准处理并纯化得到1.294g(70％)标题化合物22，为一种灰 白色泡沫。
                1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 0.83(t，J＝7.5Hz，3H)，1.19(t，J＝7.2 Hz，3H)，2.36(q，J＝7.6Hz，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，4.70(s，2H)，6.41(d，J＝8.8 Hz，2H)，6.60(d，J＝8.8Hz，2H)，6.71(d，J＝2.1Hz，2H)，6.74(d，J＝1.8Hz，2H)，6.95 (d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝8.8Hz，2H)，9.14(s，1H)，9.37(s，1H).
步骤3：4，4′-(2-{4-[(2-羟基乙基)氧基]苯基}-1-丁烯-1，1-二基)二苯 酚(23)
在室温氮气气氛下，向化合物22(0.285g，0.68mmol)在THF(20mL) 中的搅拌溶液加入LiAlH4(1M，在THF中，2.0mL，2.05mmol)。在室 温搅拌反应混合物1.5小时。用EtOAc(5ml)猝灭反应，并在倒入10％ 含水HCl(40mL)前搅拌另外10分钟。反应混合物用EtOAc(4 x 30mL) 萃取，合并的有机层用盐水(1 x 30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在减压 下浓缩。粗产物用CHCl3和MeOH(100:0至9:1)通过快速柱层析纯化， 得到0.232g(91％)标题化合物23，为一种白色固体。
                                                               1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ 0.83(t，J＝7.5Hz，3H)，2.36(q，J＝7.2Hz，2H)，3.68(q，J＝4.8Hz，2H)， 3.91(t，J＝4.8Hz，2H)，4.82(t，J＝5.8Hz，1H)，6.41(d，J＝8.4Hz，2H)，6.60(d，J＝8.4 Hz，2H)，6.73(d，J＝8.4Hz，4H)，6.97(app.t，J＝9.0Hz，4H)，9.13(s，1H)，9.37(s，1H). LCMS(ESI)：m/z 399(M+Na)+。
实施例12(25)：2-({4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}氧 基)乙酰胺(25)

步骤1：({4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}氧基)乙酸 (24)
利用在THF:EtOH(1:1，20mL)中的乙基酯22(0.420g，1.0mmol) 和1N NaOH(3mL)进行对12所述的一般水解步骤(实施例5，步骤3)。 在标准酸处理后纯化得到0.356g(91％)标题化合物24，为一种灰白色 固体。
       1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 0.83(t，J＝7.5Hz，3H)，2.36(q，J＝7.0Hz，2H)， 4.40(s，2H)，6.41(d，J＝8.8Hz，2H)，6.59(d，J＝8.4Hz，2H)，6.68(d，J＝8.4Hz，2H)， 6.73(d，J＝8.4Hz，2H)，6.96(app，t，J＝8.0Hz，2H)，9.34(br，1H).LCMS(APCI)：m/z 389(M-H)-。
步骤2：2-({4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}氧基)乙酰 胺(25)
向({4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}氧基)乙酸 24(100mg，0.256mmol)在CH2Cl2/THF(4:1，25mL)中的搅拌混合物加 入草酰氯(0.200mL，2.32mmol)，并将所得混合物在室温搅拌2小时。 将此酰氯混合物加入到30％ NH4OH水溶液(5mL)，然后搅拌0.5小时。 在标准处理后纯化得到60mg(60％)化合物25，为一种灰白色泡沫。
IR(薄膜)：
                3381，3317，1658，1605，1505，1211cm-1.1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ 0.89(t，J＝7.6Hz，3H)，2.45(q，J＝7.6Hz，2H)，4.42(s，2H)，6.41(d，J＝8.8Hz，2H)， 6.65(d，J＝8.8Hz，2H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(d，J＝8.8Hz，2H)，6.99(app，t，J＝ 8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝8.8Hz，2H).LCMS(ESI)：m/z 390(M+H)+。
实施例13(28)：4-({4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}氧 基)丁酸(28)

步骤1：4-[(4-丙酰基苯基)氧基]丁酸乙酯(26)
利用1-(4-羟基苯基)-1-丙酮(6.0g，40.0mmol)和4-溴代丁酸乙酯 (11.5mL，80.0mmol)进行对制备化合物21所述的一般O-烷基化步骤 (实施例11，步骤1)。使此反应进行18小时。在标准处理后纯化得到 10.5g(99％)标题化合物26，为一种白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 1.23(t，J＝7.6Hz，3H)，1.27(t，J＝7.0Hz，3H)，2.15(近似 五重峰，J＝6.6Hz，2H)，2.54(t，J＝7.2Hz，2H)，2.96(q，J＝7.6Hz，2H)，4.09(q，J＝6.0 Hz，2H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，7.95(d，J＝9.0Hz，2H).LCMS (ESI)：m/z 265(M+H)+。
步骤2：4-({4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}氧基)丁酸 乙酯(27)
利用双(4-羟基苯基)甲酮(1.07g，5.0mmol)和4-[(4-丙酰基苯基)氧 基]丁酸乙酯26(3.97g，15.0mmol)进行对1所述的一般McMurry偶合 步骤。在标准处理后纯化得到1.70g(76％)标题化合物27，为一种灰白 色泡沫。
                                                                       1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ 0.94(t，J＝7.6Hz，3H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)，2.09(近似五重峰，J＝6.3 Hz，2H)，2.48(q，J＝7.2Hz，2H)，2.52(t，J＝7.6Hz，2H)，3.97(t，J＝6.0Hz，2H)，4.16(q， J＝6.4Hz，2H)，4.81(br s，1H)，4.96(br s，1H)，6.50(d，J＝8.8Hz，2H)，6.70(d，J＝8.4 Hz，2H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H).LCMS (ESI)：m/z 269(M+Na)+.
步骤3：4-({4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}氧基)丁酸 (28)
利用在1:1 THF:EtOH(40mL)中的乙基酯27(0.500g，mmol)和1N NaOH(20mL)进行对12所述的一般皂化步骤(实施例5，步骤3)。在标 准酸处理后纯化得到0.38g(81％)标题化合物28，为一种灰白色泡沫。
                      1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 0.83(t，J＝7.6Hz，3H)，1.90(近似 五重峰，J＝7.0Hz，2H)，2.34(d，J＝3.0Hz，4H)，3.90(d，J＝6.4Hz，1H)，6.41(d，J＝8.4 Hz，2H)，6.60(d，J＝8.4Hz，2H)，6.71(d，J＝3.0Hz，2H)，7.74(d，J＝2.8Hz，2H)，6.96 (app.，J＝8.8Hz，4H)，9.13(s，1H)，9.36(s，1H)，12.13(s，1H).LCMS(ESI)：m/z 441(M+ Na)+。
实施例14(29)：4，4′-(2-{4-[(4-羟基丁基)氧基]苯基}-1-丁烯-1，1-二 基)二苯酚(29)

4，4′-(2-{4-[(4-羟基丁基)氧基]苯基}-1-丁烯-1，1-二基)二苯酚(29)
利用在THF(100mL)中的乙基酯27(0.400g，0.9mmol)和氢化铝锂 的1M THF溶液(3.0mL，3.0mmol)进行对制备23所述的一般步骤(实 施例11，步骤3)。在标准处理后纯化得到0.285g(76％)标题化合物29， 为一种白色固体。
                                          1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 0.84(t，J＝ 7.2Hz，3H)，1.54(近似五重峰，J＝8.0Hz，2H)，1.71(近似五重峰，J＝7.8Hz，2H)，2.36(q， J＝5.8Hz，2H)，3.44(q，J＝5.4Hz，2H)，3.89(t，J＝6.6Hz，1H)，4.44(t，J＝5.1Hz，1H). 6.42(d，J＝8.4Hz，2H)，6.60(d，J＝8.4Hz，2H)，6.71(d，J＝4.6Hz，2H)，6.74(d，J＝4.6 Hz，2H)，6.96(app.t，J＝7.8Hz，4H)，9.13(s，1H)，9.37(s，1H).LCMS(ESI)：m/z 403(M -H)-。
实施例15(31)：4，4′-{2-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)苯 基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚(31)

步骤1：1-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]-1-丙酮(30)
利用在丙酮(100mL)中的1-(4-羟基苯基)-1-丙酮(4.5g，30.0mmol)、 2-[(2-氯乙基)氧基]乙醇(8.0mL，75.0mmol)和K2CO3(12.44g，90.0mmol) 进行对制备化合物21所述的一般O-烷基化步骤(实施例11，步骤1)。 在标准处理后纯化得到6.360g(89％)标题化合物30，为一种白色固体。
                          1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.18(t，J＝7.6Hz，3H)，2.92(q， J＝7.2Hz，2H)，3.60(q，J＝7.4Hz，1H)，3.65(t，J＝4.0Hz，2H)，3.74(t，J＝4.8Hz，2H)， 3.86(t，J＝4.4Hz，2H)，4.17(t，J＝4.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.91(d，J＝9.2
Hz，2H).LCMS(APCI)：m/z 239(M+H)+。
步骤2：4，4′-{2-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]-1-丁烯 -1，1-二基}二苯酚(31)
利用双(4-羟基苯基)甲酮(0.240g，1.12mmol)和1-[4-({2-[(2-羟基乙 基)氧基]乙基}氧基)苯基]-1-丙酮30(0.800g，3.36mmol)进行对1所述 的一般McMurry偶合步骤。在标准处理后纯化得到0.368g(78％)标题 化合物31，为一种灰白色泡沫。
                                                                     1H NMR(400MHz， CDCl3)：δ 0.81(t，J＝7.6Hz，3H)，2.34(q，J＝7.2Hz，2H)，3.51-3.44(m，4H)，3.68(t，J＝ 4.4Hz，2H)，3.99(t，J＝4.8Hz，2H)，4.61(t，J＝5.6Hz，1H)，6.39(d，J＝8.8Hz，2H)，6.75 (d，J＝8.4Hz，2H)，6.71(d，J＝7.2Hz，4H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2 H).LCMS(APCI)：m/z 419(M-H)-。
实施例16(33)：4，4′-{2-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)苯 基]-1-己烯-1，1-二基}二苯酚(33)

步骤1：1-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]-1-戊酮(32)
利用1-(4-羟基苯基)-1-戊酮(1.78g，10.0mmol)和2-[(2-氯乙基)氧 基]乙醇(6.89g，50.0mmol)进行对制备化合物21所述的一般O-烷基化 步骤(实施例11，步骤1)。在标准处理后纯化得到2.150g(81％)标题化 合物32，为一种白色固体。
                                                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.90(t， J＝7.2Hz，3H)，1.35(近似六重峰，J＝7.6Hz，2H)，1.65(近似五重峰，J＝7.6Hz，1H)，2.58 (br d，J＝12.4Hz，1H)，2.86(t，J＝7.6Hz，2H)，3.63(t，J＝4.0Hz，2H)，3.72(t，J＝4.0 Hz，2H)，3.83(t，J＝3.6Hz，2H)，4.14(d，J＝4.8Hz，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.88(d， J＝8.4Hz，2H).LCMS(APCI)：m/z 267(M+H)+。
步骤2：4，4′-{2-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]-1-己烯 -1，1-二基}二苯酚(33)
利用双(4-羟基苯基)甲酮(0.428g，2.0mmol)和酮32(1.60g，6.0mmol) 进行对1所述的一般McMurry偶合步骤(实施例1，步骤1)。在标准 处理后纯化得到0.402g(45％)标题化合物33，为一种灰白色泡沫。
                              1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 0.71(t，J＝7.2Hz，3 H)，1.16(m，4H)，2.31(t，J＝8.0Hz，2H)，3.50-3.43(m，4H)，3.68(t，J＝4.0Hz，2H)， 3.99(t，J＝5.2Hz，2H)，4.61(t，J＝5.6Hz，1H)，6.38(d，J＝8.4Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4 Hz，2H)，6.70(d，J＝8.8Hz，4H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，9.11 (s，1H)，9.34(s，1H).LCMS(APCI)：m/z 447(M-H)-。
实施例17(36)：4，4′-(2-{4-[(2-羟基乙基)氧基]苯基}-1-己烯-1，1-二 基)二苯酚(36)

步骤1：[(4-戊酰基苯基)氧基]乙酸乙酯(34)
利用1-(4-羟基苯基)-1-戊酮(5.34g，30.0mmol)、溴代乙酸乙酯 (8.3mL，75.0mmol)、K2CO3(8.3g，60mmol)和丙酮(200mL)进行对21 所述的一般O-烷基化步骤(实施例11，步骤1)。在标准处理后纯化得 到7.90g(～100％)标题化合物34，为一种白色固体。
                                                                       1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ 0.96(t，J＝7.6Hz，3H)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H)，1.43(近似六重峰，J＝7.6 Hz，1H)，1.72(近似五重峰，J＝7.6Hz，1H)，2.93(t，J＝7.6Hz，2H)，4.30(q，J＝7.0Hz，2 H)，4.69(s，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，7.96(d，J＝8.8Hz，2H).LCMS(ESI)：m/z 265. (M+H)+。
步骤2：({4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}氧基)乙酸乙 酯(35)
利用双(4-羟基苯基)甲酮(1.07g，5.0mmol)和酮34(4.0g，15.13mmol) 进行对1所述的一般McMurry偶合步骤(实施例1，步骤1)。在标准 处理后纯化得到1.60g(72％)标题化合物35，为一种灰白色泡沫。
                                      1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 0.73(t，J＝7.2Hz，3 H)，1.89(m，7H)，2.33(br t，J＝7.6Hz，2H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，4.70(s，2H)，6.41(d， J＝8.8Hz，2H)，6.60((d，J＝8.4Hz，2H)，6.71(d，J＝3.0Hz，2H)，6.74(d，J＝2.4Hz，2 H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，9.13(s，1H)，9.36(s，1H).LCMS (ESI)：m/z 445(M-H)-。
步骤3：4，4′-(2-{4-[(2-羟基乙基)氧基]苯基}-1-己烯-1，1-二基)二苯 酚(36)
利用在THF(50mL)中的乙基酯35(0.309g，0.692mmol)和氢化铝锂 的1M THF溶液(2.5mL，2.5mmol)进行对制备23所述的一般步骤(实 施例11，步骤3)。在标准处理后纯化得到0.200g(71％)标题化合物36， 为一种灰白色固体。
                                                     1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 0.73 (t，J＝6.6Hz，3H)，1.18(br s，4H)，2.34(br s，2H)，3.67(app.q，J＝4.8Hz，2H)，3.91(t，J ＝4.8Hz，2H)，4.82(t，J＝5.4Hz，1H)，6.41(d，J＝8.0Hz，2H)，6.60(d，J＝8.0Hz，2H)， 6.73(d，J＝8.0Hz，4H)，6.96(app.t，J＝8.4Hz，4H)，9.12(s，1H)，9.35(s，1H).LCMS (APCI)：m/z 403.16(M-H)-。
实施例18(39)：4-({4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}氧 基)丁酸(39)

步骤1：4-[(4-戊酰基苯基)氧基]丁酸乙酯(37)
利用在丙酮(200mL)中的1-(4-羟基苯基)-1-戊酮(5.34g， 30.0mmol)、4-溴代丁酸乙酯(10.7mL，mmol)和K2CO3(8.3g，60.0mmol) 进行对21所述的一般O-烷基化步骤(实施例11，步骤1)。在标准处 理后纯化得到8.45g(97％)标题化合物37，为一种白色固体。
                                                                             1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.95(t，J＝7.6Hz，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，1.40(近似六重峰， J＝7.6Hz，1H)，1.70(近似五重峰，J＝7.5Hz，1H)，2.15(近似五重峰，J＝6.6Hz，2 H)，2.52(t，J＝7.2Hz，2H)，2.91(t，J＝7.8Hz，2H)，4.07(t，J＝6.0Hz，2H)，4.15(q，J＝ 7.2Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.93(d，J＝8.8Hz，2H).MS(ESI)m/z 293.(M+H)+。
步骤2：4-({4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}氧基)丁酸 乙酯(38)
利用双(4-羟基苯基)甲酮(1.43g，6.68mmol)和[(4-戊酰基苯基)氧基] 乙酸乙酯37(5.85g，20.0mmol)进行对1所述的一般McMurry偶合步 骤(实施例1，步骤1)。在标准处理后纯化得到2.10g(66％)标题化合物 38，为一种灰白色泡沫。
                                                                    1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ 0.80(t，J＝7.2Hz，3H)，1.36-1.19(m，7H)，2.08(近似六重峰，J＝4.6 Hz，2H)，2.42(t，J＝8.4Hz，2H)，2.53(t，J＝7.4Hz，2H)，3.96(t，J＝6.0Hz，2H)，4.17(q， J＝7.0Hz，2H)，6.50(d，J＝8.4Hz，2H)，6.69((d，J＝8.8Hz，2H)，6.73(d，J＝8.8Hz，2
H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H).LCMS(ESI)：m/z 497(M+Na)+.
步骤3：4-({4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}氧基)丁酸 (39)
利用乙基酯38(0.260g，0.548mmol)和1N NaOH(5mL)及 THF:EtOH(1:1，10mL)进行对12所述的一般皂化步骤(实施例5，步骤 3)。在标准酸处理后纯化得到0.177g(72％)标题化合物39，为一种灰 白色泡沫。
                                      1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 0.71(t，J＝7.2Hz，3 H)，1.19-1.09(br m，4H)，1.87(近似六重峰，J＝6.8Hz，2H)，2.35-2.29(m，4H)，3.87(t，J＝ 6.4Hz，2H)，6.38(d，J＝8.4Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，2H)，6.68(d，J＝5.6Hz，2H)， 6.70(d，J＝5.6Hz，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H).LCMS(ESI)： m/z 445(M-H)-。
实施例19(40)：4，4′-(2-{4-[(4-羟基丁基)氧基]苯基}-1-己烯-1，1-二 基)二苯酚(40)

4，4′-(2-{4-[(4-羟基丁基)氧基]苯基}-1-己烯-1，1-二基)二苯酚(40)
利用乙基酯38(0.266g，0.56mmol)和氢化铝锂(1M THF，1.4mL， 1.4mmol)进行对制备化合物23所述的一般步骤(实施例11，步骤3)。 在标准处理后纯化得到0.185g(74％)标题化合物40，为一种灰白色泡 沫。
                                     1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 0.73(t，J＝7.0Hz，3 H)，1.18-1.15(br m，4H)，1.54(近似五重峰，J＝8.0Hz，2H)，1.69(近似五重峰，J＝8.0Hz，2 H)，2.33(t，J＝7.8Hz，2H)，3.43(q，J＝5.4Hz，2H)，3.89(t，J＝6.4Hz，2H)，4.43(t，J＝ 5.2Hz，1H)，6.41(d，J＝8.8Hz，2H)，6.60(d，J＝8.4Hz，2H)，6.70(d，J＝5.4Hz，2H)， 6.73(d，J＝5.2Hz，2H)，9.96(app.t，J＝7.8Hz，4H).LCMS(APCI)：m/z 431(M-H)-。
实施例20(41)：4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯甲酸(41)

4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯甲酸(41)
利用双(4-羟基苯基)甲酮(0.400g，1.87mmol)和4-丙酰基苯甲酸 (1.0g，5.61mmol)进行对1所述的一般McMurry偶合步骤(实施例1， 步骤1)。在标准处理后纯化得到0.234g(35％)标题化合物41，为一种 灰白色固体。
                                        1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 0.82(t，J＝7.6Hz， 3H)，2.40(q，J＝7.6Hz，2H)，6.39(d，J＝8.4Hz，2H)，6.56((d，J＝8.4Hz，2H)，6.74(d，J ＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，7.74(d，J＝7.6Hz，2H). LCMS(ESI)：m/z 359(M-H)-。
实施例21(44)：4，4′-(2-{4-[(2-羟基乙基)氧基]苯基}-1-戊烯-1，1-二 基)二苯酚(44)

步骤1：[(4-丁酰基苯基)氧基]乙酸乙酯(42)
利用1-(4-羟基苯基)-1-丁酮(5.0g，30.5mmol)和溴代乙酸乙酯 (8.7g，61.0mmol)进行对21所述的一般O-烷基化步骤(实施例11，步 骤1)。在标准处理后纯化得到7.6g(99％)标题化合物42，为一种白色 固体。
                              1H NMR(300MHz，CDCl3))：δ 1.00(t，J＝7.2Hz，3H)，1.32 (t，J＝6.9Hz，3H)，1.77(近似六重峰，J＝7.5Hz，2H)，2.91(t，J＝7.2Hz，2H)，6.95(d，J＝ 8.8Hz，2H)，7.96(d，J＝9.0Hz，2H).LCMS(ESI)：m/z 251(M+H)+。
步骤2：({4-[2，2-双(4-羟基苯基)-1-丙基乙烯基]苯基}氧基)乙酸乙 酯(43)
利用双(4-羟基苯基)甲酮(1.43g，6.67mmol)和酯42(5.0g，20.0mmol) 进行对1所述的一般McMurry偶合步骤(实施例1，步骤1)。在标准 处理后纯化得到2.56g(89％)标题化合物43，为一种灰白色泡沫。
                       1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 0.75(t，J＝7.6Hz，3H)，1.26-1.15 (m，5H)，2.32(t，J＝7.2Hz，2H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，6.41(d，J＝8.4Hz，2H)，6.60(d， J＝8.8Hz，2H)，6.71(d，J＝4.2Hz，2H)，6.74(d，J＝4.0Hz，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)， 6.99(d，J＝8.8Hz，2H).LCMS(ESI)：m/z 431(M-H)-。
步骤3：4，4′-(2-{4-[(2-羟基乙基)氧基]苯基}-1-戊烯-1，1-二基)二苯 酚(44)
利用乙基酯43(0.640g，1.5mmol)和氢化铝锂的1M THF溶液 (4.4mL)进行对22所述的一般LAH还原步骤(实施例11，步骤3)。在 标准处理后纯化得到0.485g(84％)标题化合物44，为一种灰白色固体。
                                     1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 0.75(t，J＝7.6Hz，3 H)，1.23(近似六重峰，J＝7.6Hz，2H)，2.32(app.br t，J＝7.8Hz，2H)，3.67(q，J＝5.2Hz，2 H)，3.91(t，J＝5.2Hz，2H)，4.82(t，J＝5.4Hz，1H)，6.41(d，J＝8.4Hz，2H)，6.61(d，J＝ 8.4Hz，2H)，6.71(d，J＝2.4Hz，2H)，6.74(d，J＝2.0Hz，2H)，6.96(app.t，J＝9.4Hz，4 H).LCMS(ESI)：m/z 389.15(M-H)-。
实施例22(47)：4-({4-[2，2-双(4-羟基苯基)-1-丙基乙烯基]苯基}氧 基)丁酸(47)

步骤1：4-[(4-丁酰基苯基)氧基]丁酸乙酯(45)
利用1-(4-羟基苯基)-1-丁酮(4.92g，30.0mmol)和4-溴代丁酸乙酯 (8.6mL，60.0mmol)进行对21所述的一般O-烷基化步骤(实施例11， 步骤1)。在标准处理后纯化得到8.0g(96％)标题化合物45，为一种白 色固体。
                            1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 1.00(t，J＝7.6Hz，3H)，1.26 (t，J＝7.2Hz，3H)，1.76(近似六重峰，J＝7.2Hz，2H)，2.15(近似五重峰，J＝6.6Hz，2H)， 2.53(t，J＝7.2Hz，2H)，2.89(t，J＝7.6Hz，2H)，4.08(t，J＝6.0Hz，2H)，4.15(q，J＝7.2 Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.93(d，J＝8.8Hz，2H).
步骤2：4-({4-[2，2-双(4-羟基苯基)-1-丙基乙烯基]苯基}氧基)丁酸 乙酯(46)
利用双(4-羟基苯基)甲酮(0.713g，3.33mmol)和4-[(4-丁酰基苯基) 氧基]丁酸乙酯45(2.78g，mmol)进行对1所述的一般McMurry偶合步 骤。在标准处理后纯化得到1.08g(70％)标题化合物46，为一种灰白色 泡沫。
                                                                    1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ 0.74(t，J＝7.2Hz，3H)，1.26-1.15(m，5H)，1.93(t，J＝6.6Hz，2H)，2.31(br t， J＝7.8Hz，2H)，2.43(t，J＝7.6Hz，2H)，3.91(t，J＝6.4Hz，2H)，4.06(q，J＝7.2Hz，2H)， 6.41(d，J＝8.4Hz，2H)，6.61(d，J＝8.4Hz，2H)，6.72(app.t，J＝8.0Hz，2H)，6.96(app.t， J＝8.0Hz，4H)，9.13(s，1H)，9.36(s，1H).LCMS(ESI)：m/z 459(M-H)-.
步骤3：4-({4-[2，2-双(4-羟基苯基)-1-丙基乙烯基]苯基}氧基)丁酸 (47)
利用在THF∶EtOH(40mL)中的乙基酯46(1.0g，2.17mmol)和1N NaOH(15mL，15mmol)进行对12所述的一般皂化步骤(实施例5，步 骤3)。在标准酸处理后纯化得到0.860g(91％)标题化合物47，为一种 灰白色泡沫。
                                 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 0.74(t，J＝7.6Hz，3 H)，1.26-1.19(br.m，2H)，1.89(近似六重峰，J＝6.30Hz，2H)，2.31(app.t，J＝7.6Hz，4 H)，3.89(t，J＝6.6Hz，2H)，6.41(d，J＝8.4Hz，2H)，6.60(d，J＝8.4Hz，2H)，6.71(d，J＝ 6.60Hz，2H)，6.74(d，J＝6.60Hz，2H)，6.96(app.t，J＝8.8Hz，4H).LCMS(ESI)：m/z 431(M-H)-。
实施例23：2-[(4-{1-乙基-2，2-双[4-(甲基氧基)苯基]乙烯基}苯基) 氧基]乙醇(50)

步骤1：4-{1-乙基-2，2-双[4-(甲基氧基)苯基]乙烯基}苯酚(48)
利用双[4-(甲基氧基)苯基]甲酮(4.84g，20.0mmol)和1-(4-羟基苯 基)-1-丙酮(9.0g，60.0mmol)进行对1所述的一般McMurry偶合步骤。 在标准处理后纯化得到3.60g(50％)标题产物48，为一种白色固体。
                         1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.92(t，J＝7.6Hz，3H)，2.44(q，J ＝7.2Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.82(s，3H)，6.56(d，J＝8.4Hz，2H)，6.63(d，J＝8.4Hz，2H)， 6.77(d，J＝8.4Hz，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4 Hz，2H).LCMS(ESI)：m/z 361(M+H)+.
步骤2：[(4-{1-乙基-2，2-双[4-(甲基氧基)苯基]乙烯基}苯基)氧基] 乙酸乙酯(49)
利用4-{1-乙基-2，2-双[4-(甲基氧基)苯基]乙烯基}苯酚48(0.850g， 2.36mmol)、溴代乙酸乙酯(0.326mL，2.95mmol)、K2CO3(0.490g， 3.54mmol)和丙酮(50mL)进行对化合物21所述的O-烷基化步骤(实施 例11，步骤1)。在标准处理后纯化得到0.880g(83％)标题化合物49， 为一种白色固体。
          1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.94(t，J＝7.6Hz，3H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)， 2.47(q，J＝7.6Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.84(s，3H)，4.28(q，J＝7.2H，2H)，4.58(s，2H)， 6.57(d，J＝8.8Hz，2H)，6.74(d，J＝8.8Hz，2H)，6.78(d，J＝8.8Hz，2H)，6.89(d，J＝8.8 Hz，2H)，7.05(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H).LCMS(ESI)：m/z 469(M+Na) +.
步骤3：2-[(4-{2，2-双[4-(甲基氧基)苯基]-1-丙基乙烯基}苯基)氧基] 乙醇(50)
利用在THF(20mL)中的乙基酯49(0.525g，1.18mmol)和氢化铝锂 的1M THF溶液(1.0mL，2.94mmol)进行对化合物22所述的LAH还 原步骤(实施例11，步骤3)。在标准处理后纯化得到0.400g(84％)标题 化合物50，为一种白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，2.48(q，J＝7.6Hz，2H)，3.71 (s，3H)，3.84(s，3H)，3.96(br s，2H)，4.06(t，J＝4.2Hz，2H)，6.58(d，J＝8.4Hz，2 H)，6.75(d，J＝8.4Hz，2H)，6.80(d，J＝8.8Hz，2H)，6.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05 (d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H).LCMS(ESI)：m/z 427(M+Na)+和 405(M+H)+.
实施例24(52)：4，4′-{2-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)-3-(甲 基氧基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚(52)

步骤1：1-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)-3-(甲基氧基)苯 基]-1-丁酮(51)
在N2下，向圆底烧瓶中加入1-[4-羟基-3-(甲基氧基)苯基]-1-丁酮 (1.25g，6.94mmol)、2-[(2-氯乙基)氧基]乙醇(1.47g，13.88mmol)、 Cs2CO3(6.780g，20.81mmol)和DMF(20mL)。使所得混合物回流4小 时，然后冷却到室温，用水(100mL)稀释，并用EtOAc(4 x 50mL)萃取。 将合并的有机物用盐水(1 x 30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。将滤液 在减压下浓缩，粗产物通过快速SiO2柱层析纯化，得到1.54g(83％) 标题产物51，为一种白色固体。
                                                                          1H NMR(400MHz，DMSO-d8)：δ 1.04(t，J＝7.2Hz，3H)，2.97(t，J＝7.2Hz，1H)，3.50-3.47 (m，4H)，3.75(t，J＝4.4Hz，2H)，3.80(s，3H)，4.15(t，J＝4.4Hz，2H)，4.61(t，J＝5.2Hz， 1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(d，J＝1.6Hz，1H)，7.60和7.58(dd，J1＝8.0Hz，J2＝ 2.0Hz，1H).LCMS(ESI)：m/z 269(M+H)+.
步骤2：4，4′-{2-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)-3-(甲基氧基) 苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚(52)
利用双(4-羟基苯基)甲酮(0.171g，0.80mmol)和4-[(4-丁酰基苯基) 氧基]丁酸乙酯(0.610g，2.40mmol)进行对1所述的一般McMurry偶合 步骤(实施例1，步骤1)。在此试验中用固体TiCl4·2THF络合物代替纯 TiCl4。在标准处理后纯化得到0.310g(83％)标题化合物52，为一种灰 白色泡沫。
                                                        1H NMR(400MHz，DMSO-d6)： δ0.84(t，J＝7.2Hz，3H)，2.38(q，J＝7.2Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.50-3.43(m，4H)，3.68 (t，J＝4.8Hz，2H)，3.97(t，J＝4.8Hz，2H)，4.60(t，J＝5.6Hz，1H)，6.41(d，J＝8.8Hz，2 H)，6.56(d，J＝1.6Hz，1H)，6.59(d，J＝8.4Hz，2H)，6.61(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(d，J＝ 8.4Hz，2H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H).LCMS(APCI)：m/z 451(M- H)-。
实施例25(55)：4-{[4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基 氧基)苯基]氧基}丁酸(55)

步骤1：4-{[4-丁酰基-2-(甲基氧基)苯基]氧基}丁酸乙酯(53)
利用1-[4-羟基-3-(甲基氧基)苯基]-1-丁酮(1.0g，5.55mmol)和4- 溴代丁酸乙酯(2.0mL，13.9mmol)进行对21所述的一般O-烷基化步骤 (实施例11，步骤1)。在标准处理后纯化得到1.57g(96％)标题化合物 53，为一种白色固体。
                                             1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.19(t，J＝ 7.2Hz，3H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，2.17(近似五重峰，J＝6.8Hz，2H)，2.52(t，J＝7.2Hz， 2H)，2.94(q，J＝7.6Hz，2H)，3.89(s，3H)，4.15-4.10(m，4H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)， 7.52(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53和7.55(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H).
步骤2：4-{[4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯 基]氧基}丁酸乙酯(54)
利用双(4-羟基苯基)甲酮(0.266g，1.24mmol)、4-{[4-丁酰基-2-(甲 基氧基)苯基]氧基}丁酸乙酯53(1.10g，3.73mmol)和TiCl4·2THF(2.07g， 6.2mmol)进行对1所述的一般McMurry偶合步骤(实施例1，步骤1)。 在标准处理后纯化得到0.524g(89％)标题化合物54，为一种灰白色泡 沫。
LCMS(APCI)：m/z 475.26(M-H)-。
步骤3：4-{[4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯 基]氧基}丁酸(55)
利用乙基酯54(0.210g，0.44mmol)和1N水性NaOH进行对12所 述的一般水解步骤(实施例5，步骤3)。在标准处理后纯化得到 0.176g(89％)标题化合物55，为一种灰白色固体。
                                                                      1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ 0.84(t，J＝6.8Hz，3H)，1.86(brt，J＝6.0Hz，2H)，2.34(app.q，J＝7.6 Hz，4H)，3.47(s，3H)，3.86(br s，2H)，6.41(d，J＝8.0Hz，2H)，6.58(app.t，J＝8.0Hz，4 H)，6.71(app.t，J＝7.6Hz，3H)，6.93(d，J＝8.0Hz，2H).LCMS(APCI)：m/z 461(M-H)-。
实施例26(56)：4-{[4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基 氧基)苯基]氧基}丁酸(56)

4-{[4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]氧基} 丁酸(56)
利用4-{[4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基] 氧基}丁酸乙酯54(0.215g，0.45mmol)和氢化铝锂的1M THF溶液 (2.2mL，2.26mmol)进行对制备化合物23所述的一般LAH还原步骤(实 施例11，步骤3)。在标准处理后纯化得到0.182g(93％)标题化合物56， 为一种灰白色固体。
                                                         1H NMR(400MHz，DMSO-d6)： δ 0.84(t，J＝7.2Hz，3H)，1.52(m，J＝7.2Hz，2H)，1.68(m，J＝6.8Hz，2H)，2.37(q，J＝ 7.2Hz，2H)，3.42(app.t，J＝4.8Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.85(t，J＝6.0Hz，2H)，4.42(app. t，J＝4.4Hz，1H)，6.41(d，J＝8.0Hz，2H)，6.57(d，J＝11.6Hz，2H)，6.59(d，J＝8.0Hz，2 H)，6.71(d，J＝7.2Hz，2H)，6.73(d，J＝7.2Hz，1H)，6.93(d，J＝8.0Hz，2H)，9.13(s，1 H)，9.36(s，1H).MS(APCI)m/z 433(M-H)-。
实施例27(59)：4，4′-{2-[4-[(2-羟基乙基)氧基]-3-(甲基氧基)苯 基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚(59)

步骤1：{[4-丁酰基-2-(甲基氧基)}乙酸乙酯(57)
利用1-[4-羟基-3-(甲基氧基)苯基]-1-丙酮(2.60g，14.44mmol)和溴 代乙酸乙酯(6.0mL，43.33mmol)进行对21所述的一般O-烷基化步骤 (实施例11，步骤1)。在标准处理后纯化得到3.710g(96％)标题化合物 57，为一种白色固体。
                                         1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.20(t，J＝ 7.6Hz，3H)，1.27(t，J＝6.8Hz，3H)，2.94(q，J＝7.2Hz，2H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)， 4.74(s，2H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(d，J＝2.0Hz，1H)，7.55和7.53(dd，J1＝8.4 Hz，J2＝2.0Hz，1H).
步骤2：{[4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基] 氧基}乙酸乙酯(58)
利用双(4-羟基苯基)甲酮(0.885g，4.13mmol)、{[4-丁酰基-2-(甲基 氧基)苯基]氧基}乙酸乙酯57(3.30g，12.4mmol)、TiCl4·2THF络合物 (8.276g，24.78mmol)进行对1所述的一般McMurry偶合步骤。在标准 处理后纯化得到1.668g(90％)标题化合物58，为一种灰白色固体。
                        1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 0.84(t，J＝7.6Hz，3H)，1.16(t，J ＝7.2Hz，3H)，2.37(q，J＝7.6Hz，2H)，3.49(s，3H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，4.65(s，2H)， 6.40(d，J＝8.8Hz，2H)，6.60-6.58(m，4H)，6.65(d，J＝8.8Hz，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz， 2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，9.14(s，1H)，9.36(s，1H).LCMS(APCI)：m/z 471.01(M+ Na)+和449(M+H)+。
步骤3：4，4′-{2-[4-[(2-羟基乙基)氧基]-3-(甲基氧基)苯基]-1-丁烯 -1，1-二基}二苯酚(59)
利用乙基酯58(0.120g，0.268mmol)和氢化铝锂的1M THF溶液 (0.7mL，0.7mmol)进行对21所述的一般LAH步骤(实施例11，步骤 3)。在标准处理后纯化得到0.100g(92％)标题化合物59，为一种白色 固体。mp158-159℃.
                                                        1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 0.93 (t，J＝7.2Hz，3H)，2.48(q，J＝7.2Hz，2H)，3.56(s，3H)，3.83(t，J＝4.4Hz，2H)，3.99(t，J ＝5.2Hz，2H)，6.43(d，J＝8.8Hz，2H)，6.60(d，J＝1.6Hz，1H)，6.67(d，J＝8.4Hz，2H)， 6.74和6.72(dd，J1＝9.6Hz，J2＝2.0Hz，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，2H)，6.80(d，J＝8.0 Hz，1H)，7.00(d.J＝8.8Hz，2H).LCMS(ESI)：m/z 405(M-H)-。
实施例28(62)：(2E)-3-{4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯 基}-2-丙烯酸(62)

步骤1：4，4′-[2-(4-溴苯基)-1-己烯-1，1-二基]二苯酚(60)
利用双(4-羟基苯基)甲酮(1.071g，5mmol)和1-(4-溴苯基)-1-戊酮 (3.62g，15mmol)进行对1所述的一般McMurry偶合步骤(实施例1， 步骤1)。在此试验中用TiCl4·2THF络合物代替纯TiCl4。在常规处理 后层析得到1.685g(80％)标题化合物60。
                  1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 0.71(t，J＝6.8Hz，3H)，1.21-1.12(m，4 H)，2.34(t，J＝8.0Hz，2H)，6.41(d，J＝8.8Hz，2H)，6.58(d，J＝8.8Hz，2H)，6.71(d，J＝ 8.4Hz，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)， 9.19(s，1H)，9.39(s，1H).LCMS(ESI)：m/z 422(M+H)+和424(M+H)+。
步骤2：(2E)-3-{4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙 烯酸乙酯(61)
利用对实施例1所述的一般Heck偶合步骤。在N2下，向10mL 玻璃管中加入4，4′-[2-(4-溴苯基)-1-己烯-1，1-二基]二苯酚(0.300g， 0.709mmol)、PdCl2(Ph3P)2(50mg，0.071mmol)、Et3N(0.490mL)、丙烯 酸乙酯(0.710mL，7.1mmol)和DMF(3mL)。将容器用隔膜密封，在150℃ 微波Smith Synthesizer中照射30分钟，然后快速冷却到室温。在常规 处理后纯化得到0.182g(58％)标题化合物61，为一种灰白色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 0.71(t，J＝6.8Hz，3H)，1.81-1.13(m，4H)，1.22(t， J＝7.2Hz，3H)，2.37(app.t，J＝8.0Hz，2H)，6.39(d，J＝8.8Hz，2H)，6.52(d，J＝16.0Hz， 1H)，6.58(d，J＝8.4Hz，2H)，6.72(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J ＝8.0Hz，2H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝16.0Hz，1H)，9.18(s，1H)，9.40(s，1 H).LCMS(ESI)：m/z 443(M+H)+。
步骤3：(2E)-3-{4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙 烯酸(62)
利用乙基酯61(0.160g，0.36mmol)和1N NaOH进行对12所述的 一般皂化步骤(实施例5，步骤3)。进行标准酸处理得到标题化合物62， 为一种黄色固体。
                                  1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 0.71(t，J＝7.2Hz，3 H)，1.21-1.11(m，4H)，2.37(app.t，J＝8.0Hz，2H)，6.39(d，J＝8.4Hz，2H)，6.41(d，J＝ 16.0Hz，1H)，6.58(d，J＝8.4Hz，2H)，6.72(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)， 7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝16.0Hz，1H)，9.18(s，1H)， 9.39(s，1H).LCMS(ESI)：m/z 413(M-H)-。
实施例29(64)：4，4′-{2-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)苯 基]-1-戊烯-1，1-二基}二苯酚(64)

步骤1：1-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]-1-丁酮(63)
在N2下，向圆底烧瓶中加入1-(4-羟基苯基)-1-丁酮(1.64g， 10.0mmol)、2-[(2-氯乙基)氧基]乙醇(3.2mL，30.0mmol)、K2CO3(2.76g， 20.0mmol)和丙酮(100mL)。使所得混合物回流48小时，然后冷却到 室温。将反应混合物通过Celite垫过滤，滤液在减压下浓缩，得到粗 产物。产物用正己烷和EtOAc(9.1至1:1)作为洗脱液通过快速SiO2柱 层析纯化，得到2.150g(85％)标题产物63，为一种无色油。
                                                             1H NMR(400MHz，DMSO- d6)：δ 0.89(t，J＝7.6Hz，3H)，1.59(近似六重峰，J＝7.2Hz，2H)，2.90(t，J＝7.2Hz，1H)， 3.50-3.46(m，4H)，3.74(t，J＝4.8Hz，2H)，4.15(t，J＝4.8Hz，2H)，4.61(t，J＝5.2Hz，1
H)，7.02(d，J＝8.80Hz，1H)，7.90(d，J＝9.2Hz，2H).LCMS(ESI)：m/z 253(M+H)+.
步骤2：4，4′-{2-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]-1-戊烯 -1，1-二基}二苯酚(64)
利用双(4-羟基苯基)甲酮(0.538g，2.51mmol)和1-[4-({2-[(2-羟基乙 基)氧基]乙基}氧基)苯基]-1-丁酮63(1.90g，7.53mmol)进行对1所述的 一般McMurry偶合步骤。在此试验中用TiCl4·2THF络合物代替纯 TiCl4。在标准处理后通过柱层析纯化得到胶状物质，在从Et2O和正 己烷(1:4)研磨后得到0.798g(73％)标题化合物64，为一种白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 0.72(t，J＝7.2Hz，3H)，1.20(近似六重峰，J＝7.6Hz，2H)， 2.29(d，J＝8.0Hz，2H)，3.50-3.34(m，4H)，3.68(t，J＝4.8Hz，2H)，3.99(t，J＝4.8Hz，2 H)，4.60(t，J＝5.2Hz，1H)，6.38(d，J＝8.8Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，2H)，6.70(d，J＝ 8.4Hz，4H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，9.11(s，1H)，9.34(s，1H). LCMS(ESI)：m/z 435(M+H)+。
实施例30(68)：(2E)-3-[4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲 基氧基)苯基]-2-丙烯酸(68)

步骤1：三氟甲磺酸2-(甲基氧基)-4-丙酰基苯酯(65)
向1-[4-羟基-3-(甲基氧基)苯基]-1-丙酮(3.0g，16.67mmol)在 CH2Cl2(100mL)中的冰冷却溶液加入Et3N(6.9mL，50mmol)和 DMAP(0.208g，1.67mmol)。将三氟甲磺酸酐(5.6mL，33.34mmol)滴加 到5℃的以上混合物中。在此温度搅拌反应混合物1.5小时。将反应 混合物用CH2Cl2(200mL)稀释，用水(2 x 75mL)和盐水(1 x 50mL)洗涤， 干燥(Na2SO4)，过滤。将滤液在减压下浓缩，粗产物通过SiO2柱层析 纯化，得到4.58g(88％)标题化合物65，为一种白色固体。
                                              1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.22(t，J＝ 6.8Hz，3H)，2.99(q，J＝7.2Hz，2H)，3.97(s，3H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(dd，J1＝ 8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.65(d，J＝2.0Hz，1H).LCMS(ESI)：m/z 313(M+H)+.
步骤2：三氟甲磺酸4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基 氧基)苯酯(66)
利用双(4-羟基苯基)甲酮(0.571g，2.67mmol)和三氟甲磺酸2-(甲基 氧基)-4-丙酰基苯酯65(2.50，8.0mmol)进行对1所述的一般McMurry 偶合步骤。在常规基本处理后纯化得到1.15g(87％)标题化合物66，为 一种灰白色泡沫。
                                                                        1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ 0.86(t，J＝7.6Hz，3H)，2.43(q，J＝7.6Hz，2H)，3.64(s，3H)，6.42(d，J ＝8.4Hz，1H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75-6.72(m，3H)，6.92(d，J＝1.6Hz，1H)，6.96 (J＝8.4Hz，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H).LCMS(ESI)：m/z 493(M-H)-。
步骤3：(2E)-3-[4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基) 苯基]-2-丙烯酸乙酯(67)
利用三氟甲磺酸4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧 基)苯酯66(0.430g，0.87mmol)和丙烯酸乙酯进行对2所述的一般Heck 偶合步骤(实施例1，步骤2)。在150℃微波Smith Synthesizer中将此 反应加热1.0小时。在标准处理后纯化得到标题产物67，为一种灰白 色泡沫。
                                                    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 0.86(t，J＝7.2Hz，3H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)，2.44(d，J＝7.2Hz，2H)，3.61(s，3H)， 4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，6.42(d，J＝8.8Hz，2H)，6.50(d，J＝16.0Hz，1H)，6.61(d，J＝8.8 Hz，2H)，6.71(d，J＝6.8Hz，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，2H)，6.96(d，J＝8.0Hz，2H)，6.99 (d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝16.0Hz，1H)，9.40(s，1H)，9.42(s，1H).LCMS(ESI)：m/z 443(M-H)-。
步骤4：(2E)-3-[4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基) 苯基]-2-丙烯酸(68)
利用(2E)-3-[4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯 基]-2-丙烯酸乙酯67(0.40mg，0.09mmol)和1N NaOH溶液进行对12 所述的一般皂化步骤(实施例5，步骤3)。在常规酸处理后过滤得到 0.036g(96％)标题产物68，为一种黄色固体。
                                                                           1H NMR (400MHz，DMSO-d6)：δ 0.86(t，J＝7.6Hz，3H)，2.44(q，J＝7.2Hz，2H)，3.60(s，3H)，6.40 (d，J＝16.0Hz，1H)，6.42(d，J＝8.4Hz，2H)，6.74-6.69(m，4H)，6.96(d，J＝8.0Hz，2 H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝16.0Hz，1H)，9.21(s，1H)，9.41(s，1H)，12.16(s， 1H).LCMS(ESI)：m/z 415(M-H)-。
实施例31(69)：4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯甲腈(69)

在N2下，向10mL玻璃管中加入4，4′-[2-(4-溴苯基)-1-丁烯-1，1-二 基]二苯酚(1)(791mg，2mmol)、CuCN(448mg，5mmol)和NMP(3mL)。 将密封的管加热到180℃，并搅拌15小时。使混合物冷却到室温，除 去密封，倒入H2O中(50mL)，并用EtOAc(4 x 50mL)萃取混合物。合并 的有机层用盐水(1 x 15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下 浓缩滤液。粗产物通过快速SiO2柱层析纯化，得到568mg(83％)标题 化合物69，为一种灰白色固体。
                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 0.81(t，J＝7.6Hz，3H)，2.42(q，J＝7.2 Hz，2H)，6.41(d，J＝8.4Hz，2H)，6.56(d，J＝8.4Hz，2H)，6.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.96 (d，J＝8.8Hz，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，9.25(s，1H)，9.45 (s，1H).LCMS(ESI)：m/z 359(M+H2O)+。
实施例32(70)：4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯甲腈(70)

利用4，4′-[2-(4-溴苯基)-1-己烯-1，1-二基]二苯酚(60)(0.635g， 1.5mmol)、CuCN(0.338g，3.8mmol)和NMP(4mL)进行对69所述的步 骤(实施例31)。在标准处理后纯化得到0.489g(88％)标题产物70，为 一种灰白色固体。
                   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 0.71(t，J＝6.8Hz，3H)，1.16(m，4H)， 2.39(q，J＝7.6Hz，2H)，6.41(d，J＝8.4Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，2H)，6.73(d，J＝8.4 Hz，2H)，7.95(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝8.0Hz，2H)，9.25 (s，1H)，9.44(s，1H).LCMS(ESI)：m/z 368(M-H)-。
预示实施例
通过类似于本文所述方法，可制备以下实施例：
实施例33(#)
(2E)-3-{4-[2，2-双(4-羟基苯基)-1-丙基乙烯基]苯基}-2-丙烯酸

实施例34(#)
(2E)-3-[4-[2，2-双(4-羟基苯基)-1-丙基乙烯基]-2-(甲基氧基)苯 基]-2-丙烯酸

实施例35(#)
(2E)-3-[4-[2，2-双(4-羟基苯基)-1-丙基乙烯基]-2-(三氟甲基)苯 基]-2-丙烯酸

实施例36(#)
(2E)-3-{4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-氟苯基}-2-丙烯酸

实施例37(#)
(2E)-3-[4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯 基]-2-丙烯酸

实施例38(#)
(2E)-3-[4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(三氟甲基)苯 基]-2-丙烯酸

实施例39(#)
4，4′-{2-[4-[(2-羟基乙基)氧基]-3-(甲基氧基)苯基]-1-戊烯-1，1-二基} 二苯酚

实施例40(#)
4，4′-{2-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)-3-(甲基氧基)苯 基]-1-戊烯-1，1-二基}二苯酚

实施例41(#)
4，4′-{2-[4-[(2-羟基乙基)氧基]-3-(甲基氧基)苯基]-1-己烯-1，1-二基} 二苯酚

实施例42(#)
4，4′-{2-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)-3-(甲基氧基)苯 基]-1-己烯-1，1-二基}二苯酚

实施例43(#)
4-{[4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]氧基} 丁酸

实施例44(#)
4-{[4-[2，2-双(4-羟基苯基)-1-丙基乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]氧基} 丁酸

实施例45(#)
4-{[4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]氧基} 丁酸

实施例46(#)
4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯甲醛肟

实施例47(#)
4，4′-{2-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-己烯-1，1-二基}二苯酚

实施例48(#)
3-{4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙炔酸

实施例49(#)
4，4′-{2-[4-(3-羟基-1-丙炔-1-基)苯基]-1-己烯-1，1-二基}二苯酚

实施例50(#)
4，4′-{2-[3-(甲基氧基)-4-(甲磺酰基)苯基]-1-己烯-1，1-二基}二苯酚

实施例51(#)
4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯甲腈

生物学数据
ERα荧光偏振测定
用全长度和配体结合域蛋白进行测定。
全长度ERα-使用市售的试剂盒(P3029，Invitrogen，Carlsbad， California)进行测定。测定根据制造商的规程进行，并有较小的修正。 即，将15nM ERα和1nM Fluormone EL Red在Complete ER Red Buffer(完全ER红缓冲液)中溶解并混合。将10μl混合物分配到Greiner 小容量板的各孔中(黑色固体小容量384孔板，Greiner-产品号 784076)，在二甲亚砜(DMSO)中包含10-5-10-12M浓度范围的化合物。 将板在200g旋转1分钟，覆盖使试剂避光，然后在室温培育2小时。 在Acquest，LJL Biosystems，Sunnyvale，CA上读板，使用530-25nm 激发，580-10nm发射干涉滤光片和561nm二色镜。
ERα LBD的表达和纯化
利用N端六组氨酸标签，将相当于人ERα残基297-555的cDNA 序列(检索号NP_000116.2)克隆到pET24载体(Novagen，San Diego， CA)。将质粒转入E.Coli BL21-DE3细胞。将细胞在23℃培育18小 时，并在加入250μM IPTG之前使温度降低到18℃。在收获前将细胞 再培育24小时。使细胞在50mM TRIS pH8.0/250mM NaCl/2M尿素中 溶胞并旋沉。使上清液在咪唑中为50mM，并装到Ni螯合琼脂糖柱 (Pharmicia)上，用50-500mM线性梯度咪唑洗脱。合并含ERα LBD的 部分，并相对于50mM TRIS pH 8.0/250mMNaCl/5mM DTT和10％甘 油透析。将样品分成等分部分，并在-70℃冷冻。
测定通过在测定缓冲液(Tris-HCl(50mM；pH8)、KCl(500mM)、 二硫苏糖醇(1mM)、乙二胺四乙酸(1mM)、甘油(10％v/v)、1-丙磺酸3 胆酰胺基丙基二甲基铵(3 cholamidopropyldimethylammoniol-propanesulfonate)(2mM)、原钒酸钠 (1mM—通过溶于蒸馏水，2轮连续调节pH至10，沸腾并冷却，制 备成100mM储备液))中混合15nM ERα LBD与1nM Fluormone-EL-Red(Invitrogen No.P3030)进行。将10μl混合物分配到 Greiner小容量板的各孔中(黑色固体小容量384孔板，Greiner， Longwood，FL-产品号784076)，在二甲亚砜(DMSO)中包含10-5-10-12 M浓度范围的化合物。将板在200g旋转1分钟，覆盖使试剂避光， 然后在室温培育2小时。在Acquest上读板，使用530-25nm激发， 580-10nm发射干涉滤光片和561nm二色镜。
ERβ荧光偏振测定
用全长度和配体结合域蛋白进行测定。
全长度ERβ-使用市售的试剂盒(P3032，Invitrogen)进行测定。测 定根据制造商的规程进行，并有较小的修正。即，将30nMERβ和1nM Fluormone EL Red在Complete ER Red Buffer中溶解并混合。将10μl 混合物分配到Greiner小容量板的各孔中(黑色固体小容量384孔板， 784076，Greiner)，在二甲亚砜(DMSO)中包含10-5-10-12M浓度范围 的化合物。将板在200g旋转1分钟，覆盖使试剂避光，然后在室温 培育2小时。在Acquest(Acquest/Biosystems)上读板，使用530-25nm 激发，580-10nm发射干涉滤光片和561nm二色镜。
ERβLBD的表达和纯化
利用N端六组氨酸标签，将相当于人ERβ残基257-530的cDNA 序列(检索号NP_001428.1)克隆到pRSETa(Novagen)载体。将质粒转入 E.Coli BL21-DE3细胞。将细胞在23℃培育18小时，使温度降低到 18℃，然后加入250μMIPTG。在收获前将细胞再培育24小时。使细 胞在50mM TRIS pH8.0/250mMNaCl中溶胞并旋沉。使上清液在咪唑 中为50mM，并装到Ni螯合琼脂糖柱(Amersham Pharmacia Biotech， Piscataway，N.J.)上，用50-500mM线性梯度咪唑洗脱。合并含ERβLBD 的部分，稀释到50mM NaCl，并装到用50mM TRIS pH 8.0/50mM NaCl/5mM DTT和10％甘油平衡的Q-琼脂糖柱(Pharmacia)上。用 50mM-500mM线性梯度NaCl洗脱ERβ。合并含ERβ LBD的部分， 并相对于50mMTRIS pH 8.0/250mM NaCl/5mM DTT和10％甘油透 析。将样品分成等分部分，并在-70℃冷冻。
测定通过在测定缓冲液(Tris-HCl(50mM；pH8)、KCl(500mM)、 二硫苏糖醇(1mM)、乙二胺四乙酸(1mM)、甘油(10％v/v)、1-丙磺酸3 胆酰胺基丙基二甲基铵(3 cholamidopropyldimethylammoniol-propanesulfonate)(2mM)、原钒酸钠 (1mM—通过溶于蒸馏水，2轮连续调节pH至10，沸腾并冷却，制 备成100mM储备液))中混合30nMERβ LBD与1nM Fluormone-EL-Red(Invitrogen No.P3030)进行。将10μl混合物分配到 黑色固体小容量384孔板(784076，Greiner)的各孔中，在二甲亚砜 (DMSO)中包含10-5-10-12M浓度范围的化合物。将板在200g旋转1 分钟，覆盖使试剂避光，然后在室温培育2小时。在Acquest上读板， 使用530-25nm激发，580-10nm发射干涉滤光片和561nm二色镜。
数据分析
所有数据归一化成在各板上16个高对照孔和16个低对照孔的平 均值。然后应用以下形式的四参数曲线拟合
$y=\frac{a-d}{1+{(x/c)}^b}+d$
其中a为最小值，b为Hill斜率，c为IC50，d为最大值。数据表 示为平均值pIC50，带有n次实验的平均值的标准差。
以上实施例的化合物显示pIC50值为6至8.5。
虽然本文说明和详细描述了本发明的具体实施方案，但本发明并 不限于这些实施方案。以上详述为本发明的示例，不应解释为本发明 的限制。本领域的技术人员可明显地做出修改，所有修改不应脱离本 发明的精神，并旨在包含于附加权利要求书的范围内。