发明领域

本发明涉及治疗哺乳动物脱发的方法，所述治疗哺乳动物脱发包括阻止 和/或逆转脱发并促进毛发生长。

                           背景技术

脱发是一种常见问题，这是由于例如自然过程而产生的或因使用某些为 减轻疾病如癌症而设计的治疗药物而通常由化学方法促使产生的。这类脱发 通常伴随有毛发再生长的缺乏，从而引起部分秃或全秃。这类秃发从美观的 角度上考虑缺乏吸引力，且经历脱发的人特别苦恼。

正如本领域公知的那样，毛发生长是由包括生长和休息的交替时期的活 动周期引起的。该周期通常分成公知为毛发生长初期、毛发生长中期和毛发 生长终期的三个主要阶段。毛发生长初期是所述周期的生长期，其可以被表 征为毛囊穿入真皮深处，同时正在分化的细胞快速增殖而形成毛发。下一阶 段是毛发生长中期，该阶段是过渡阶段，其标志是细胞分裂的停止，在该阶 段毛囊穿过真皮而退化且毛发生长停止。下一阶段，即毛发生长终期的特征 通常是休止阶段，在该阶段退化的毛囊含有具有压紧的真皮乳头细胞的芽 胞。在毛发生长终期，新毛发生长初期的启动由芽胞内细胞的快速增殖、真 皮乳头的扩增和基膜组分的精制而引起。在毛发生长的过程中该周期重复进 行。当毛发生长停止时，大部分毛囊处于毛发生长终期而不进入毛发生长初 期，从而导致全部或部分秃发的发生。

在文献中已经有许多试图引起毛发再生长的记载，例如试图通过促进或 延长毛发生长初期而实现。目前，美国联邦食品和药物管理局已经批准了两 种用于治疗男性秃发的药物：外用米诺地尔(minoxidil)(由Pharmacia& Upjohn以Rogaine销售)和口服非那司提(finasteride)(由Merck & Co.,Inc.以 Propecia销售)。

但是，关于米诺地尔具有使毛发生长的能力，有两种互相矛盾的报导。 事实上，通过使用米诺地尔来降低血压的早期临床研究甚至没有提到多毛症 (毛发生长)为一种副作用。参见，Dormois等人，“严重高血压中的米诺地尔： 当常规药物不能起作用时的价值”，American Heart Journal，第90卷，第360 -368页(1975)。确实，米诺地尔的生产商已经报导使用米诺地尔只在一部分 病人中有有限的毛发生长。参见，如Physician’s Desk Reference，第49 版(1995)，第2580页。而且，米诺地尔可能有严重的副作用，包括血管舒张 (其导致流体保持在心脏周围并增加心率)、呼吸困难和体重增加。 Physician’s Desk Reference，第49版(1995)，第2581页。

而且，尽管早期的指示者表明Propecia可能比Rogaine更有效，使用 Propecia的病人经历有限的毛发生长。参见，The New England Journal of Medicine，第338卷，第9期，1998年2月26日。而且，Propecia有严重 的潜在副作用。Propecia可能引起阳萎、性欲降低、射精量降低、乳房触痛 和增大和超敏反应，包括嘴唇肿胀和皮肤疹。而且，妇女和儿童被指示不能 使用Propecia。事实上，怀孕或可能怀孕的妇女甚至不应当处置含有该药 物的压碎的或破碎的药片。参见，Physician’s Desk Reference，第52版 (1998)，第1737页和The New England Journal ofMedicine，第338卷，第9 期，1998年2月26日。

有趣的是，公知免疫抑制剂环孢菌素A和FK506会引起显著的多毛副作 用。参见，Iwabuchi等人，“免疫抑制性的肽基-脯氨酰基顺反异构酶(PPIase) 抑制剂，环孢菌素A、FK506、子囊霉素(Ascomycin)和雷怕霉素(Rapamycin) 对小鼠中毛发生长起始的影响：新生毛发的生长不需要免疫抑制”，Joumal of Dermatological Science，第9卷，第64-69页(1995)；Yamamoto等人，“环孢 菌素A和FK506，有效的免疫抑制剂，刺激毛发生长的作用”，Journal of Dermatological Science，第7卷(增刊)，第S47-S54页(1994)；Yamamoto等 人，“通过局部施用FK506，有效的免疫抑制剂，刺激毛发生长”，Joumal of Investigational Dermatology，第102卷，第160-164页(1994)；Jiang等人， “通过局部施用FK506，有效的免疫抑制剂，在毛发生长终期的小鼠皮肤中 诱导毛发生长初期”，Journal ofInvestigational Dermatology，第104卷，第523 -525页(1995)；McElwee等人，“局部FK506：用于脱发簇(AlopeciaAreata) 的有效的免疫治疗？使用Dundee实验秃鼠模型的研究”，British Journal of Dermatology，第137卷，第491-497页(1997)；Maurer等人，“通过局部亲 免素配体调节毛发生长”，American Joumal of Pathology，第150卷，第4期， 第1433-1441(1997)；和Paus等人，“通过免疫抑制控制毛发生长”，Arch. Dermatol.Res.，第288卷，第408-410页(1996)。但是，由于这些化合物用 作免疫抑制剂的显著效力，所以将它们用作毛发生长活性物质可能不是理想 的。

FK506是具有下列结构的复杂大环分子：

Stocks等人，“在FK-506的切除的结合域内对结合吡喃糖苷取代基的贡 献”，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，第4卷，第12期，第1457 一1460页(1994)。已经公开了具有毛发生长性能呈例如脱发簇和/或男性秃发 形式的非常类似该复杂大环的类似物。参见，如Kawai等人，US5,541,193, 转让给Abbott Laboratories,1996年7月30日授权；Asakura等人， US5,496,564,转让给Fujisawa Pharmaceutical Co.,1996年3月5日授权； Baumann等人，US5,352,671，转让给Sandoz Ltd.,1994年10月4日授权和 Rupprecht等人，US5,550,233，转让给Merck & Co.,Inc.,1996年8月27日 授权。

但是，涉及环孢菌素A和FK506的多毛活性的兴奋，在某种程度上，被 有关结构不如FK506复杂的、各种更小、非大环的免疫抑制和非免疫抑制化 合物多毛症的报导的缺乏所平息。参见，Steiner等人，WO96/40140，转让 给Guilford Pharmaceuticals,Inc.,1996年12月19日公开；Hamilton等人， WO96/40633，转让给Guilford Pharmaceuticals,Inc.,1996年12月19日公 开；Steiner等人，US 5,696,135，转让给GPI NIL Holdings,Inc.,1997年12 月9日授权；Hamilton等人，US 5,614,547，转让给Guilford Pharmaceuticals, Inc,1997年3月25日公开；Steiner等人，WO97/16190，转让给Guilford Pharmaceuticals,Inc.,1997年5月9日公开；Zelle等人，WO96/36630，转 让给Vertex Pharmaceuticals,Inc.,1996年11月21日公开；Armistead等人， WO97/36869，转让给Vertex Pharmaceuticals,Inc.,1997年10月9日公开； Zelle等人，WO96/15101，转让给Vertex Pharmaceuticals,Inc.,1996年5月 23日公开；Armistead等人，WO92/19593，转让给Vertex Pharmaceuticals, Inc.,1992年11月1 2日公开；Arimistead等人，WO94/07858，转让给Vertex Pharmaceuticals,Inc.,1994年4月14日公开；Zelle等人，WO95/26337, 转让给Vertex Phannaceuticals,Inc.,1995年10月5日公开；Duffy等人，WO 92/21313，转让给Vertex Pharmaceuticals,Inc.,1992年12月10日公开； Armistead等人，US 5,192,773，转让给Vertex Pharmaceuticals,Inc.,1993年 3月9日公开；Armistead等人，US 5,330,993，转让给Vertex Pharmaceuticals, Inc.,1994年7月19日授权；Arrnistead等人，US 5,622,970，转让给Vertex Pharmaceuticals,Inc.,1997年4月22日授权；Armistead等人，US 5,654,332, 转让给Vertex Pharmaceuticals,Inc.,1997年8月5日授权；Armistead等人， US 5,620,971，转让给Vertex Pharmaceuticals,Inc.,1997年4月15日授权； Zelle等人,US 5,543,423，转让给Vertex Pharmaceuticals,Inc.,1996年8月6 日授权；Armistead等人，US 5,516,797，转让给Vertex Pharmaceuticals,Inc., 1996年5月14日授权；Armistead等人，US 5,665,774，转让给Vertex  Pharmaceuticals,Inc.,1997年9月9日授权；Andres等人，“脯氨酰胺的构 象限定的类似物，反式脯氨酰肽拟态”,Journal of Organic Chemistry，第58 卷，第6609-6613页(1993)；和Armistead等人，“FKBP12非大环抑制剂的 设计、合成和结构，用于免疫抑制剂FK506的主要结合蛋白”,Acta Crystallographica,D51，第522-528页(1995)。

令人惊奇的是，本发明的发明人已经发现了一类的化合物，其阻止和/ 或逆转脱发或促进毛发生长，但不具有FK506的复杂的大环结构。本发明的 发明人进一步发现了在该类化合物中引起毛发生长但令人惊奇地是非免疫 抑制性的或具有微小免疫抑制性的化合物。与免疫抑制化合物环孢菌素A和 FK506相比，这些多毛化合物的免疫抑制活性的降低和/或缺少是明显的好 处。因此，本发明的发明人通过给药包括本发明描述的化合物的组合物而提 供了治疗脱发的方法。

                            发明概述

本发明涉及用于治疗脱发的方法，所述治疗脱发的方法包括给药本发明 发明人发现的特别适用于治疗哺乳动物脱发的化合物，所述治疗哺乳动物脱 发包括阻止和/或逆转脱发并促进毛发生长。用于本发明方法的化合物具有下 列结构： 及其可药用的盐、水合物和可生物水解的酰胺、酯和亚酰胺，其中取代基G、 J、K、A、B、D如本文所定义。

                          发明详述

本发明涉及使用特别适用于治疗哺乳动物脱发的化合物和组合物的方 法，所述治疗哺乳动物脱发包括阻止和/或逆转脱发并促进毛发生长。

除了发现本发明的化合物可用于治疗脱发外，本发明的发明人还惊奇地 发现对于毛发生长刺激并不需要免疫抑制。本发明的发明人进一步发现了用 于治疗脱发但令人惊奇地是非免疫抑制性的化合物。因此，本发明的优选化 合物，本文所定义的那些，是非免疫抑制性的。

公开文件和专利在本公开内容的全文中用作参考。引入本文所引用的所 有参考文件作为参考。

除非另外指明，本文所用的所有百分数、比例和比值都是重量比。

                       术语的定义和使用

下文是本文所用的术语的定义：

本文所用的术语“盐”是在任何酸性基团(如羧基)上形成的阳离子盐， 或在任何碱性基团(如，氨基)上形成的阴离子盐。这类盐中的许多是本领域 公知的。优选的阳离子盐包括碱金属盐(如，钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如镁 盐和钙盐)和有机盐。优选的阴离子盐包括卤化物(如氯盐)。当给药时，这类 可接受的盐必须适用于哺乳动物使用。

本文所用的术语“链烯基”是不饱和的烃链残基。链烯基至少具有一个 烯属双键。除非特别指明，链烯基具有2至约15个碳原子(C2-C15)、优选2 至约10个碳原子(C2-C10)、更优选2至约8个碳原子(C2-C8)并最优选约2至 约6个碳原子(C2-C6)。链烯基的非限制性的实例包括乙烯基、烯丙基和丁烯 基。

本文所用的术语“烃氧基(alkoxy)”是具有烷基、链烯基或炔基，优选 烷基或链烯基，最优选是烷基取代基的氧残基。烃氧基残基的实例包括-O- 烷基和-O-链烯基。

本文所用的术语“烷基”是饱和的烃链残基。除非特别指明，烷基具有 1至约15个碳原子(C1-C15)、优选1至约10碳原子(C1-C10)、更优选1至约6 个碳原子(C1-C6)；最优选约1至约4个碳原子(C1-C4)。优选的烷基例如包括 甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。

本文所用的术语“亚烃基(allkylene)”指为双残基(diradical)的烷基、链烯 基或炔基。例如，“亚甲基”是-CH2-。

本文所用的术语“炔基”是不饱和的烃链残基。炔基至少具有一个三键。 除非特别指明，炔基具有2至约15个碳原子(C2-C15)、优选2至约10个碳原 子(C2-C10)、更优选2至约8个碳原子(C2-C8)并最优选约2至约6个碳原子 (C2-C6)。

本文所用的术语“可生物水解的酰胺”是不干扰所述化合物活性或者是 容易被哺乳动物主体体内转化成活性化合物的用于本发明的化合物的酰 胺。

本文所用的术语“可生物水解的酯”是不干扰所述化合物活性或者是容 易被哺乳动物主体体内转化成活性化合物的用于本发明的化合物的酯。

本文所用的术语“可生物水解的亚酰胺”是不干扰所述化合物活性或者 是容易被哺乳动物主体体内转化成活性化合物的用于本发明的化合物的亚 酰胺。

本文所用的术语“碳环”或类似术语是烃环残基。碳环是单环或稠合环、 桥联环或螺多环。除非特别指明，单环含有3至约9个原子、优选约4至约 7个原子、最优选5或6个原子。多环含有约7至约17个原子、优选约7至 约14个原子、最优选约9或10个原子。

本文所用的术语“环烷基”是饱和的碳环或杂环残基。优选的环烷基包 括例如环丁基、环戊基和环己基。

本文所用的术语“杂链烯基”是在链烯基链内含有碳原子和一个或多个 杂原子的链烯基残基，其中杂原子选自氧、硫、氮和磷，更优选是氧、硫和 氮。

本文所用的术语“杂烷基”是在烷基链内含有碳原子和一个或多个杂原 子的烷基残基，其中杂原子选自氧、硫、氮和磷，更优选是氧、硫和氮。

本文所用的术语“杂环”或类似术语是由环内的碳原子和一个或多个杂 原子构成的环残基，其中杂原子选自氧、硫、氮和磷，更优选是氧、硫和氮。 杂环是单环或稠合环、桥环或螺多环。除非特别指明，单环含有3至约9个 原子、优选约4至约7个原子、最优选5或6个原子。多环含有约7至约17 个原子、优选约7至约14个原子、最优选约9或10个原子。杂环可以是取 代的或未取代的。

本文所用的术语“低级”部分(如“低级”烷基)是具有1至约6个、优 选1至约4个碳原子的部分。

本文所用的术语“可药用的”指适用于人类或其它哺乳动物。

本文所用的术语“安全有效量的化合物”(或组合物等)指呈现生物活性 的有效量，优选其中的生物活性是在哺乳动物主体中的活性部位阻止和/或逆 转脱发并促进毛发生长，而不会有不当的不利副作用(如毒性、刺激或过敏反 应)，当用于本发明的方法中时，考虑合理的利害比。

正如本文所使用的，当在任何变量或结构中任何变量、部分、基团等出 现次数多于一次时，在每次出现时其定义独立于另一次出现时它的定义。

                         本发明的方法

本发明涉及治疗脱发的方法，包括给服一种组合物，所述组合物包括：

(a)具有下列结构的化合物： 及其可药用的盐、水合物和可生物水解的酰胺、酯和亚酰胺，其中：

(ⅰ)Q是第一杂原子，其中第一杂原子是氮；

(ⅱ)G选自C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C5-C7环烷基、C1-C4烷基取代 的C5-C7环链烯基、C2-C4链烯基取代的C5-C7环链烯基、烷基取代的Ar、 链烯基取代的Ar和Ar；

(ⅲ)Ar选自苯基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3- 噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、哌嗪基、哌啶基、单环杂环 和双环杂环，其中Ar任选地被一个或多个各自独立地选自下列的取代 基取代：氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、 C2-C6链烯基、C1-C4烷氧基、苄氧基、苯氧基、1,2-亚甲二氧基、氨基、 羧基和苯基；

(ⅳ)J选自氢、C1-C2烷基和苄基；K选自C1-C4烷基、苄基和环己基甲 基；或J和K可以连接在一起形成5-、6-或7-元杂环，其中该环可任选 地包含选自O、S、S(O)、S(O2)的其它杂原子；

(ⅴ)A选自CH2、O、NR1，其中R1选自氢和C1-C4烷基；

(ⅵ)B和D各自独立地选自氢、Ar、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C5-C7 环烷基取代的C1-C6烷基、C5-C7环烷基取代的C2-C6链烯基、C5-C7环 烯基取代的C1-C6烷基、C5-C7环烯基取代的C2-C6链烯基、C1-C6烷基 取代的Ar、C1-C6链烯基取代的Ar、C1-C6杂烷基、C2-C6杂链烯基、C5-C7 环烷基取代的C1-C6杂烷基、C5-C7环烷基取代的C2-C6杂链烯基、C5- C7环烯基取代的C1-C6杂烷基、C5-C7环烯基取代的C2-C6杂链烯基、 C1-C6杂烷基取代的Ar、C2-C6杂链烯基取代的Ar，以及

其中Z选自氢、C1-C6烷基和C2-C6链烯基，并且其中T选自Ar和5-、6-或7-元环烷基，其被选自氢、羟基、C1-C4烷氧基和氧代 的至少一个取代基取代；其中B和D中的至少一个不是氢；并且

(ⅶ)m是0至3的整数；并且

(b)可药用的载体。

G部分

G部分直接和磺酰胺部分相连，如本发明所示。优选的G部分包括取代 或未取代的苯基、4-甲基苯基、2-噻吩基、2,4,6-三异丙基苯基、4-氟苯基、 3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、 甲基、1-萘基、8-喹啉基、1-(5-N,N-二甲基氨基)萘基、4-甲氧基苯基、4- 碘代苯基、2,4,6-三甲基苯基、苄基、2-萘基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、 4-氯代苯基和E-苯乙烯基。最优选的G部分是3,4,5-三甲氧基苯基。

J和K部分

J和K部分可以相互独立地具有如上所述的结构，或者如上所述可以连 接在一起形成5-、6-或7-元杂环，该杂环任选地含有其它选自O、S、S(O)和S(O)2的杂原子。优选，J和K连接在一起形成任选地含有其它选自O、S、 S(O)和S(O)2的杂原子的5-、6-或7-元杂环。当J和K形成杂环时，该环优 选是5-或6-元环。当J和K形成杂环时，该杂环不含有在该环的1-位所需的 非Q氮的任何其它杂原子，如本文所述。

A部分

A选自CH2、O和NR1，其中R1选自氢和C1-C4烷基。优选，A选自 O和NR1。最优选，A是NR1。R1最优选是氢。

R和D侧链

B和D是侧链，选自各种如上所述的部分。

优选的B部分选自氢、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、3-(2-吡啶基)丙基、3- 苯基丙基、2-苯氧基丙基、3-苯氧基苯基、苯基、苄基、2-(3-吡啶基)乙基、 E-3-[反式-(4-羟基环己基)]-2-甲基-丙-2-烯基、E-3-[反式-(4-羟基环己基)]-2- 甲基-乙-2-烯基、3-(3-吡啶基)丙基、2-苯基乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、3- (N-苯并咪唑基)丙基、3-(4-甲氧基苯基)乙基、3-[N-(7-氮杂吲哚基)]丙基、3-(N- 嘌呤基)丙基、3-(3-吡啶基)-N-氧化物、3-(4-羟基甲基苯基)丙基、3-(2-噻吩基) 丙基、3-(4-羧基苯基)丙基、4-苯基甲基、2-羟甲基苯基、2-烯丙基氧苯基、 3-(3-羟甲基苯基)丙基、3-(3-羧基苯基)丙基、3-羟甲基苯基、2-羟基苯基、3- 吡啶基、5-苯基戊基、4-(4-甲氧基苯基)丁基、4-环己基丁基、3-环己基丙基、 3-环戊基丙基、3-苯氧基苄基和3-(3-吲哚基)丙基。

优选的D部分选自零、氢、3-苯基丙基、2-苯氧基苯基、3-(3-吲哚基)- 丙基、2-苯基乙基、4-苯基丁基、3，5-双(苄氧基)苯基、C1-C6烷基、C1-C6 链烯基、苯基和3-(甲氧基苯基)丙基。

整数m

整数m为0至3，优选为0至1。

优选的用于本发明方法中的化合物示于下表中：     B     D     G     氢     苯基     苯基     氢     苯基     4-甲基苯基     3-苯基丙基     3-苯基丙基     3,4二甲氢基苯基

                                         表2     B     D     G     氢     苯基     苯基     氢     苯基     4-甲基苯基     3-苯基丙基     3-苯基丙基 3,4-二甲氧基苯基

                                 表3     B     D     G     氢     苯基     4-甲基苯基     氢     3-苯基丙基     4-甲基苯基     氢     3-苯基丙基     4-甲氧基苯基     氢     3-苯基丙基     2-噻吩基     氢     3-苯基丙基     2,4,6-三异丙基苯基     氢     3-苯基丙基     4-氟苯基     氢     3-苯基丙基     苯基     氢     3-苯基丙基     3-甲氧基苯基     氢     3-苯基丙基     2-甲氧基苯基     氢     3-苯基丙基     3,5二甲氧基苯基     氢     3-苯基丙基     3,4,5-三甲氧基苯基     氢     3-苯基丙基     甲基     氢     3-苯基丙基     8-喹啉基     氢     3-苯基丙基     1-(5-N,N-二甲基氨基)萘基     氢     4-苯氧基苯基     4-甲氧基苯基     氢     4-苯氧基苯基     5-甲基苯基     氢     3-苯氧基苯基     2-噻吩基     氢     3-苯氧基苯基     8-喹啉基     氢     3-苯氧基苯基     4-碘代苯基     氢     3-苯氧基苯基     2,4,6-三甲基苯基     氢     3-苯氧基苯基     苄基     氢     3-苯氧基苯基     2-萘基     苄基     3-苯基丙基     4-氟苯基     2-苯基乙基     3-苯基丙基     4-氟苯基     3-苯基丙基     3-苯基丙基     4-甲基苯基     3-苯基丙基     3-苯基丙基     4-硝基苯基     3-苯基丙基     3-苯基丙基     3-硝基苯基     3-苯基丙基     3-苯基丙基     4-氯苯基     3-苯基丙基     3-苯基丙基     4-甲氧基苯基     3-苯基丙基     3-苯基丙基     4-氟苯基     3-苯基丙基     3-苯基丙基     2-噻吩基     氢     3-苯基丙基     E-苯乙烯基     苄基     苯基     2-乙基苯基     苄基     氢-     2-乙基(3-4-5-三甲氧基)苯基     3-苯基丙基     3-苯基丙基     3,4-二甲氧基苯基

                                    表4     B     D     G     氢     苯基     4-甲基苯基     氢     3-苯基丙基     4-甲基苯基     氢     3-苯基丙基     4-甲氧基苯基     氢     3-苯基丙基     2-噻吩基     氢     3-苯基丙基     2,4,6-三异丙基苯基     氢     3-苯基丙基     4-氟苯基     氢     3-苯基丙基     苯基     氢     3-苯基丙基     3-甲氧基苯基     氢     3-苯基丙基     2-甲氧基苯基     氢     3-苯基丙基     3,5-二甲氧基苯基     氢     3-苯基丙基     3,4,5-三甲氧基苯基     氢     3-苯基丙基     甲基     氢     3-苯基丙基     8-喹啉基     氢     3-苯基丙基     1-(5-N,N-二甲基氨基)萘基     氢     4-苯氧基苯基     4-甲氧基苯基     氢     4-苯氧基苯基     5-甲基苯基     氢     3-苯氧基苯基     2-噻吩基     氢     3-苯氧基苯基     8-喹啉基     氢     3-苯氧基苯基     4-碘代苯基     氢     3-苯氧基苯基     2,4,6-三甲基苯基     氢     3-苯氧基苯基     苄基     氢     3-苯氧基苯基     2-萘基     苄基     3-苯基丙基     4-氟苯基     2-苯基乙基     3-苯基丙基     4-氟苯基     3-苯基丙基     3-苯基丙基     4-甲基苯基     3-苯基丙基     3-苯基丙基     4-硝基苯基     3-苯基丙基     3-苯基丙基     3-硝基苯基     3-苯基丙基     3-苯基丙基     4-氯苯基     3-苯基丙基     3-苯基丙基     4-甲氧基苯基     3-苯基丙基     3-苯基丙基     4-氟苯基     3-苯基丙基     3-苯基丙基     2-噻吩基     氢     3-苯基丙基     E-苯乙烯基     苄基     苯基     2-乙基苯基     苄基     氢     2-乙基(3,4,5-三甲氧基)苯基     3-苯基丙基     3-苯基丙基     3,4-二甲氧基苯基

分析方法

本发明涉及通过给药具有本发明所述结构的化合物而治疗脱发的方 法。在这些化合物中，优选的化合物是非免疫抑制性的。可以使用下述方法 测试化合物(测试化合物)诱导毛发生长初期的能力和其免疫抑制活性(或其 缺乏)。或者，可以使用本领域公知的其它方法(但是，术语“非免疫抑制性 的”根据本文所公开的方法进行定义)。

毛发生长终期转换检测

毛发生长终期转换检测(Telogen Conversion Assay)测量的是测试化合物 将小鼠的毛发发生长周期的休止阶段(“毛发生长终期”)转换成毛发生长周 期的生长阶段(“毛发生长初期”)的潜能。

不希望受理论的束缚，毛发生长周期有三个主要阶段：毛发生长初期、 毛发生长中期和毛发生长终期。相信，约40天龄至约75天龄的C3H小鼠 (Harlan Sprague Dawley,Inc.,Indianapolis,IN)有较长的毛发生长终期，此时毛 发生长同时存在。相信在75天龄后，毛发生长不再同时出现。当在毛发生 长实验中使用具有黑色毛皮(棕或黑)的约40天龄的小鼠时，伴随毛发(毛皮) 生长出现黑素原生成，其中评估局部施用的毛发生长促进剂。使用下文的毛 发生长终期转换检测通过测量黑素原生成来筛选具有毛发生长潜势的化合 物。

使用三组44天龄的C3H小鼠：媒介(vehicle)对照组、阳性对照组和测 试化合物组，其中测试化合物组给服的是用于本发明方法中的化合物。检测 期至少为19天，其中有15个治疗日(其中治疗日为周一至周五)。第一天为 治疗的第一天。大多数研究将在第19天结束，但是如果黑素原生成响应看 上去是阳性但进行得较慢时，那么一些研究将进行到第24天。下表5中示 出了典型的研究设计：

                                         表5 组号 动物编号 化合物     浓度     施用量     研究期 1  1-10 测试化合物  5％，在媒介**中 400微升，局部 19或24天 2  11-20 环孢菌素A  0.19％，在媒介**中 400微升，局部 19或24天 3  21-30 媒介**     未分析 400微升，局部 19或24天

**媒介是60％乙醇、20％丙二醇和20％异山梨酸二甲酯(购自Sigma Chemical Co., St.Louis,MO)。

从周一至周五在对小鼠的背下部(从尾部底至下肋)对其进行局部治疗。 使用移液管和管头(tip)将400微升移至每个小鼠的背部。缓慢地施用400微 升施用量，同时移动小鼠上的毛发使施用到达皮肤。

当在小鼠上局部施用每次处理时，对每个动物的施用区内的皮肤颜色给 出0-4的目测级别。当小鼠从毛发生长终期转换成毛发生长初期时，其皮 肤颜色将变成更加带蓝色的黑色。如下表6所示，当皮肤由白色变成蓝黑色 时，级别0至4代表下列目测观察结果：

                           表6     目测观察结果 级别 浅白色皮肤颜色     0 皮肤是浅灰色(表示毛发生长初期开始)     1 出现蓝色斑点     2 蓝色斑点积累形成一个大蓝色区域     3 皮肤是黑蓝色(几乎是黑色)，治疗区域的主要部分被颜色覆盖 (表示小鼠在完全的毛发生长期)     4

免疫抑制检测

本文的免疫抑制检测预测了用于本发明方法中的化合物的免疫抑制活 性。如下进行检测：

从7至16周龄的安死(CO2窒息)的成年雄性C3H小鼠(活的小鼠可以从 Harlan Sprague Dawley,Inc.,Indianapolis,IN买到)切除脾。将脾立即放在冷的 Hanks Balanced Salt Solution(HBSS，购自Gibco-BRL,Gaithersburg,MD) 中。然后，将脾在冰冻的玻璃载玻片之间研磨，并通过无菌的筛网进行过滤 以除去组织碎片。将所得的细胞悬浮液放在等体积的Ficoll-Paque Plus(购自 Pharmacia Biotech,Piscataway,NJ)的下面并在400×g下在20℃离心约40分 钟以收集脾细胞。使用一次性移液管从界面处收集脾细胞，并用HBSS洗涤 两次，接着在100×g下在20℃下离心10分钟。将脾细胞再悬浮在5至10 毫升细胞培养基中，该细胞培养基由无苯酚红的RPMl1640构成(从Gibco- BRL买到的细胞培养基)，其含有10％热灭活的胎牛血清(Gibco-BRL)、青霉 素(50U/ml)、链霉素(100微克/毫升)、L-谷氨酰胺(2mM)、2-巯基乙醇(10-5M) 和N-2-羟乙基哌嗪-N＇-2-乙磺酸(HEPES)(10mM)。使用如锥虫蓝对细胞进行 计数并检查其存活性。将脾细胞以106细胞/毫升再悬浮在培养基中并以105 细胞/孔移入96孔的圆底板中。在测试化合物的存在或不存在下通过加入50 微升/孔伴刀豆凝集素A(conconavalin A)(最终检测浓度为5微克/毫升)使脾细 胞激活。将测试化合物制成为二甲基亚砜(DMSO)中的原液，然后在培养基 中稀释并以50微升/孔加入，使得检测液中DMSO的最终浓度低于0.05％。 在37℃在5％CO2下将板培养48小时。在48小时后，将细胞用1μCi/孔的 甲基-3H-胸苷(购自Amersham,Buckinghamshire,England)加脉冲并再培养24 小时。

24小时后，将细胞收获在GF/C过滤板(购自Packard,Downers Grove,IL) 上，溶解在Microscint 20(Packard)中，并在TopCount微量培养板闪烁发光板 式计数器(Packard)上进行计数。在不存在测试化合物下测量作为对照物活性 的百分数的活性，并相对于测试化合物的浓度作图。将数据应用于4-参数 曲线配合(Sigmaplot)并计算出IC50值。正如本文所使用的，如果使用该方法， (环孢菌素A IC50/测试化合物IC50)的比值×100小于或等于0.02，即非免疫 抑制测试化合物的免疫抑制活性小于环孢菌素A的2％，那么认为该测试化 合物是非免疫抑制性的。

使用MTT(3-［4,5-二甲基-噻唑基-2-基]2,5-二苯基-四唑鎓溴化物)染料检 测评估细胞存活性，正如Nelson等人所述，Journal of Immunology，第150 卷，第6期，第2139-2147页(1993)，不同之处是所述检测在无血清、无苯 酚红的RPMI1640中进行，且将染料溶解在100微升/孔DMSO中，在 SpectraMax Plus微量培养板读数仪(Molecular Devices,Menlo Park,CA)上在 650纳米的背景校正下在540纳米的光密度下进行读数。

                         制备方法

根据本领域普通技术人员公知的方法制备用于本发明方法的化合物。用 于制备这些化合物的起始物质是已知的，通过公知的方法制备的，或作为起 始物质可以从市场上买到。

应当认识到，有机化学领域的普通技术人员能够容易进行有机化合物的 标准操作，而不需进一步的指示。这类操作的实例在标准文章如J.March, Advanced Organic Chemisty,John Wiley & Sons,1992中进行了讨论。

普通技术人员容易理解，最后在掩蔽或保护化合物中的其它官能团时， 进行某些反应，从而增加反应产率和/或避免不需要的副反应。普通技术人员 通常使用保护基团来实现这类产率的增加或避免不需要的反应。这些反应在 文献中进行了描述且也在普通技术人员的范围之内。这类操作的一些实例可 以见于如T.Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons, 1981。

本发明的化合物可以具有一个或多个手性中心。结果是，人们可以优于 另一种旋光异构体选择性地制备一种旋光异构体，包括非对映异构体和对映 异构体，例如通过手性起始物质、催化剂或溶剂来得到，或可以一次同时制 备两种立体异构体或两种旋光异构体，包括非对映异构体和对映异构体(外消 旋混合物)。由于本发明的化合物可以作为外消旋混合物存在，所以可以使用 公知的方法，如通过使用如手性盐和手性色谱分离旋光异构体的混合物，包 括非对映异构体和对映异构体，或立体异构体。

另外，应当认识到，一种旋光异构体，包括非对映异构体和对映异构体， 或立体异构体，可以比另一种旋光异构体具有有利的性质。因此，当公开并 保护本发明时，当披露一种外消旋混合物时，显然打算也披露并同时保护两 种光学异构体，包括非对映异构体和对映异构体，或基本上不含其它物质的 立体异构体。

下文提供了非限制性的实例来更具体地说明制备本发明的各种化合物 的方法。

本文使用下列缩写： 试剂 缩写 N,N-二甲基甲酰胺 DMF 1-羟基苯并三唑水合物 HOBt 叔丁氧基羰基 BOC (苯并三唑-1-基氧)三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐 (购自Fluka Chemical,Switzerland) PyBOP 四氢呋喃 THF N,N-二异丙基乙基胺 i-Pr2NEt或i-Pr2EtN 三氟乙酸 TFA

                               实施例1

1a．(S)-3-苯基丁基2-哌啶酸酯：在(S)-2-哌啶酸的酒石酸酯(5.0克，17.9 毫摩尔)的50毫升干苯的浆料中加入4-苯基-1-丁醇(13.8克，89.5毫摩尔)和 对甲苯磺酸单水合物(3.8克，19.8毫摩尔)，所得的混合物在Dean Stark阱下 加热回流过夜。浓缩所得的的溶液，溶解在100毫升4∶1的醚∶乙酸乙酯 中，用0.5N的盐酸提取。酸性的含水层用100毫升4∶1的醚∶乙酸乙酯洗 涤，通过加入8毫升的30％的氢氧化铵碱化，提取入乙酸乙酯中。将合并的 有机提取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩得到游离的胺。

1b．(S)-3-苯基丁基N-(4-甲基磺酰基)-2-哌啶酸酯：向胺1a(30毫克， 0.12毫摩尔)在0.5毫升二氯甲烷中的溶液中加入i-Pr2EtN(22微升,0.13毫摩 尔)和对甲苯磺酰氯(24毫克,0.13毫摩尔)。所得的混合物在室温下搅拌1小 时。浓缩反应混合物，经色谱层析得到所需的磺酰胺。

                            实旋例2

2a．4-苯基-1-丁醛：在0℃，向4-苯基-1-丁醇(3.2毫升，20.8毫摩尔)在 20毫升二氯甲烷的溶液中，加入粉末化的3A分子筛(3.2克)，接着加入氯铬 酸吡啶翁(PCC)(5.37克，24.9毫摩尔)。所得的悬浮液在在0℃搅拌1小时， 在这个过程中再次加入PCC(2.16克，10毫摩尔)。加热反应混合物至室温。 搅拌0.5小时后，用醚稀释反应混合物，通过硅藻土过滤，得到粗品。

2b．3-苯基-1-丙基氯化镁：在室温下向镁循环物(736毫克，30.3毫摩尔) 在THF(50毫升)的悬浮液中加入1,2-二溴乙烷(50微升)，接下来逐滴加入 1-溴-3-苯基丙烷(5.5克，25.1毫摩尔)。在室温下搅拌0.5小时后，通过套管 将上清液转移至储存槽(100毫升)中，接下来用作0.5M的Grignard试剂的 THF溶液。

2c．1,7-二苯基-4-庚醇：在0℃下，向4-苯基-2-丁醛(700毫克，4.7毫摩 尔)在THF(5.0毫升)中的溶液中加入3-苯基-1-丙基溴化镁(10毫升，5毫摩 尔)，将所得的混合物在0℃搅拌0.5小时。通过逐滴加入饱和的氯化铵而使 混合物骤冷，并用醚稀释。分离各相，有机层用水和盐水洗涤，然后用硫酸 镁干燥。浓缩得到所需的醇。

2d．(S)-Boc-2-哌啶酰基-1,7-二苯基-4-庚基酯：在室温下，向(S)-Boc-L- 2-哌啶酸(164毫克，0.72毫摩尔)在5毫升二氯甲烷中的溶液中，加入醇2c(174 毫克，0.65毫摩尔)、EDAC(140毫克，0.72毫摩尔)和催化量的N,N-二甲 基氨基吡啶。在室温下搅拌反应混合物0.5小时，然后直接施用到硅胶柱上。 洗脱得到所需的酯。

2e．(S)-1,7-二苯基-4-庚基2-哌啶酸酯：在室温下，向酯2c(47毫克，0.10 毫摩尔)在1毫升二氯甲烷中的溶液中加入TFA(1毫升)。在室温下搅拌0.5 小时后，逐滴加入饱和的碳酸钾以中和所得的溶液。分离各层，有机相用水 洗，用硫酸镁干燥，浓缩后得到所需的产品。

2f．(S)-1,7-二苯基-4-庚基N-(4-甲氧基磺酰基)-2-哌啶酸酯：向胺2e(12.1 毫克，0.031毫摩尔)在二氯甲烷(1毫升)的溶液中加入i-Pr2EtN(6微升，0.035 毫摩尔)和4-甲氧基苯磺酰氯(7.1毫克，0.034毫摩尔)。将所得的混合物在室 温下搅拌1小时。浓缩反应混合物，通过色谱得到所需的磺酰胺。

                          实施例3

3a．(S)-(N-叔丁氧羰基)-2-哌啶酸酯1,7-二苯基-4-庚酰胺：将(S)-(N-叔丁 氧羰基)-2-哌啶酸(4.0克，17.7毫摩尔)溶解在160毫升DMF中。加入1,7- 二苯基-4-氨基庚烷(4.30克，16.1毫摩尔)和N，N-二异丙基乙基胺(4.16克， 32.2毫摩尔)，接下来加入PyBOP(8.80克，16.9毫摩尔)。在室温下搅拌反应 物18.5小时，然后倒入冰冷的0.1N盐酸(600毫升)中，用乙酸乙酯(600毫升) 提取。用盐水(100毫升)、饱和的碳酸氢钠溶液(300毫升)和盐水(2×200毫升) 连续洗涤。用硫酸镁干燥有机溶液，过滤，减压浓缩。通过硅胶色谱将产品 纯化，得到所需的酰胺3a。

3b．(S)-2-哌啶酸1,7-二苯基-4-庚基酰胺：将酰胺3a(7.3克，15.3毫摩尔) 溶解在150毫升无水二氯甲烷中。在5分钟内逐滴加入三氟乙酸(120毫升)。 两小时后，在冰浴中冷却混合物，加入饱和碳酸钾溶液直至pH大约为8为 止。将混合物转移至包含二氯甲烷(200毫升)和水(200毫升)的分液漏斗中， 摇晃。在用硫酸镁干燥后，用水(200毫升)洗涤有机层。过滤混合物，减压浓 缩得到所需的酰胺3b。

3c．(S)-N-(3’,4’-二甲氧基苯基磺酰基)-2-哌啶酸1,7-二苯基-4-庚基酰 胺：在室温下，将酰胺3b(4.4克，11.7毫摩尔)吸收在无水二氯甲烷(100毫 升)中。加入N,N-二异丙基乙胺(2.55毫升，14.7毫摩尔)，将该溶液冷却 到5℃。一次加入3’,4’-二甲氧基苯基磺酰基氯(3.47克，14.7毫摩尔)。在 室温下搅拌反应混合物18小时，然后浓缩到一半体积。将浓缩物倒在乙酸 乙酯(300毫升)上，用0.1M盐酸(100毫升)、饱和碳酸氢钠(100毫升)和盐水 (50毫升)顺序洗涤。有机溶液用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过在硅胶 上的制备性色谱纯化粗品，得到所需的磺酰胺3c。

                           实施例4

4a．(N-叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2(S)-羧酸1,7-二苯基-4-庚基酰胺：将(N- 叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2(S)-羧酸(3.8克，17.7毫摩尔)吸收在160毫升DMF 中。加入1,7-二苯基-4-氨基庚烷(4.30克，16.1毫摩尔)和N,N-二异丙基乙 胺(4.16克，32.2毫摩尔)，接着再加入PyBOP(9.20克，17.1毫摩尔)。在室 温下将反应物搅拌20.5小时，然后倒入冰冷的0.1N盐酸(600毫升)上，用乙 酸乙酯(600毫升)提取。分离各层，用盐水(100毫升)、饱和碳酸氢钠溶液(300 毫升)和盐水(2×200毫升)顺序洗涤。有机溶液用硫酸镁干燥，过滤，减压浓 缩。将该产品通过硅胶纯化，得到所需的酰胺4a。

4b．吡咯烷-2(S)-羧酸1,7-二苯基-4-庚基酰胺：将酰胺4a(7.4克，16.5 毫摩尔)吸收在160毫升的无水二氯甲烷中。在5分钟内加入三氟乙酸(130 毫升)。45分钟后，将混合物在冰浴中冷却，加入饱和碳酸钾直至pH大约为 8。将混合物转移至含有二氯甲烷(300毫升)和水(300毫升)的分液漏斗中，摇 晃。有机层用水(100毫升)洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤混合物，减压浓缩， 得到所需的酰胺4b。

4c．N-(3’,4’-二甲氧基苯基磺酰基)-吡咯烷-2(S)-羧酸1,7-二苯基-4-庚 基酰胺：在室温下，将酰胺4b(4.38克，12.0毫摩尔)吸收在无水二氯甲烷(100 毫升)中。加入N,N-二异丙基乙胺(2.6毫升，15毫摩尔)，将该溶液冷却到 5℃。一次加入3’,4’-二甲氧基苯基磺酰氯(3.5克，15毫摩尔)。在室温下 搅拌反应混合物18小时，然后浓缩到一半体积。将浓缩物倒在乙酸乙酯(300 毫升)上，用0.1M盐酸(100毫升)、饱和碳酸氢钠(100毫升)和盐水(50毫升) 顺序洗涤。干燥有机层，过滤，真空浓缩。通过制备性色谱纯化粗品，得到 所需的磺酰胺4c。

                           实施例5

5a．在搅拌下将镁(40.2克，1.65摩尔)和无水醚(3.2升)合并在反应容器 中。将1-溴-3-苯基丙烷在1.6升无水醚中的溶液加入加料漏斗中。在1小时 期间将所述溴化物溶液滴加入正在搅拌的反应容器中。在加料完成时，将混 合物搅拌1至2小时。将4-苯基丁腈(160克，1.1摩尔)在2.4升无水醚中的 溶液放入加料漏斗中。在1小时期间将所述溶液滴加入反应容器中。在加料 完成时，将溶液加热至回流10小时，然后在室温下搅拌6小时得到9a的溶 液。

5b．1,7-二苯基-4-氨基庚烷：使用加料漏斗用甲醇(3.2升)稀释5a的反应 混合物。分多次加入硼氢化钠(83.4克，2.2摩尔)。在加料完成时，将反应物 在室温下搅拌6小时。通过缓慢加入水(3.2升)使反应混合物急冷。混合物用 醚(3.2升)和水(1.6升)稀释。分离醚层并用醚(3.2升×2)将含水层萃取两次。 用氯化钠溶液将合并的醚萃取物洗涤一次，干燥，过滤并进行真空浓缩得到 粗产品。将该产品稀释在醚(1.2升)中，并通过缓慢加入lM HCl(1.2升)酸化。 将混合物搅拌1小时，真空浓缩。所得沉淀物用乙腈稀释，并再搅拌16小 时。过滤收集所需的1,7-二苯基-4-氨基庚烷5b。

                      本发明化合物的用途

本发明的方法是通过给服具有本文所述结构的化合物和可药用的载体 而进行的。

本文的化合物可用于治疗这样的疾病，如哺乳动物脱发，所述治疗哺乳 动物脱发包括抑制和/或逆转脱发并促进毛发生长。这样的疾病可表现为例如 秃头症包括男性秃头和女性秃头。

尽管本发明的某些化合物可能呈现出免疫抑制活性，但如本文所定义的 本发明的优选化合物是非免疫抑制性的。

优选，在本发明的方法中，这些化合物被配制成药物组合物用于治疗或 预防如前述的各种疾病。使用标准药物配制技术，如Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA.(1990)所披露 的那些。

通常，对于系统给药来说，每天给药具有本文所述结构的化合物的剂量 为约5毫克至约3000毫克、优选约5毫克至约1000毫克、更优选约10毫 克至约100毫克。应当理解的是，这些剂量只是用作举例，可以根据各种因 素调整每天的给药量。将要给药的化合物的具体剂量以及治疗的持续时间以 及治疗是否为局部的或系统的，这些是互相依赖的。剂量和治疗方案还取决 于这类因素如所用的具体化合物、治疗指示、化合物的功效、主体的个人特 征(如主体的重量、年龄、性别和医疗状况)、与治疗方案的依从性和治疗的 任何副作用的存在和严重性。

根据本发明，主题化合物和可药用的载体(“载体”)共同给药。本文所 用的术语“可药用的载体”指的是一种或多种适合给药于哺乳动物的相容的 固体或液体填料稀释剂或包胶物质。本文所用的术语“相容的”指的是组合 物的各组分能够以一种方式与本发明的化合物掺混、彼此掺混，所述方式在 通常的使用情况下基本上没有降低组合物功效的作用。当然，载体必须具有 足够高的纯度和足够低的毒性使得其适合给药于被治疗的动物，优选是哺乳 动物。载体本身可以是惰性的或其可以具有其自身的药学好处。

本发明的组合物可以呈适合(例如)用于口服、直肠、局部、鼻、眼或非 肠道给药的各种形式的任意一种。在这些形式中，局部或口服给药是特别优 选的。取决于所需的特定给药途径，可以使用本领域公知的多种可药用的载 体。这些包括固体或液体填料、稀释剂、水溶助长剂、表面活性剂和包胶物 质。可以包括基本上不干扰本发明化合物活性的任选的药物活性物质。与化 合物联合使用的载体的量应足以给给药每单位剂量化合物提供实际的物质 量。在下列参考文件中描述了本发明方法中所用的制备剂型的技术和组合 物：Modern Pharmaceutics，第9和10章，Banker & Rhodes编辑(1979)； Lieberman等人，Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(1981)和Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第二版(1976)。

可以用作可药用的载体或其组分的物质的一些例子是糖如乳糖、葡萄糖 和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素 钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉化的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；固体润 滑剂如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油如花生油、棉籽油、芝麻油、橄 榄油、玉米油和可可油；多元醇如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露糖醇和聚乙 二醇；藻酸；乳化剂如TWEENS；润湿剂如月桂基硫酸钠；着色剂；调味剂； 压片剂、稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无焦精水；等渗盐水和磷酸盐缓冲液。

对与本发明的化合物联合使用的可药用的载体的选择基本上由化合物 的给药途径决定。

特别是，用于系统给药的可可药用的载体包括糖、淀粉、纤维素及其衍 生物、麦芽、明胶、滑石、硫酸钙、植物油、合成油、多元醇、藻酸、磷酸 盐缓冲液、乳化剂、等渗盐水和无焦精水。非肠道给药所用的优选载体包括 丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。优选的是，非肠道给药的组 合物中的可药用的载体占整个组合物重量的至少约90％。

可以使用多种口服剂型，包括这类固体形式如片剂、胶囊剂、颗粒剂和 松散的粉剂。这些口服剂型包含安全、有效量的本发明化合物，通常至少为 约5％，优选约25％至约50％。片剂可以被压实、压片研制、肠溶衣包衣、 糖包衣、薄膜包衣或多重压实，含有合适的粘结剂、润滑剂、稀释剂、崩解 剂、着色剂、矫味剂、流动引导剂和熔化剂。液体口服剂型包括水溶液、乳 剂、悬浮液、由非泡腾的颗粒再构成的溶液和/或悬浮液，由泡腾颗粒再构成 的泡腾制剂，其含有合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、增甜 剂、熔化剂、着色剂和矫味剂。

适用于制备口服的单位剂型的可药用的载体是本领域公知的。片剂通常 含有常规的药物相容的佐剂如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、甘露糖醇、 乳糖和纤维素；粘结剂如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂如淀粉、藻酸和 croscarmelaose；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。可以使用助流剂(glidant) 如二氧化硅来改善粉末混合物的流动特性。可以添加着色剂如FD & C染料 改善外观。增甜剂和调味剂如天冬甜素、糖精、薄荷醇、薄荷和水果调料用 作可咀嚼片剂的佐剂。胶囊剂(包括随时间释放剂和缓释制剂)通常包含上述 公开的一种或多种固体稀释剂。载体组分的选择取决于辅助考虑因素如味 道、成本和储存稳定性，这些因素对于本发明的目的不是重要的且能够由本 领域普通技术人员决定。

口服给药的组合物还包括液体溶液、乳剂、悬浮液、粉末、颗粒、酏剂、 酊剂、糖浆等。适用于制备这类组合物的可药用的载体是本领域公知的。用 于糖浆、酏剂、乳剂和悬浮液的载体的典型组分包括乙醇、甘油、丙二醇、 聚乙二醇、液体蔗糖、山梨醇和水。对于悬浮液而言，典型的悬浮剂包括甲 基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICEL RC-591、黄着胶和藻酸钠；典型的润 湿剂包括卵磷脂和多乙氧基醚(polysorbate 80)；典型的防腐剂包括羟苯甲酸 甲酯和苯甲酸钠。通过口服(peroral)的液体组合物也可以包含一种或多种组 分，如上文所述的增甜剂、调味剂和着色剂。

这类组合物也可以通过常规方法包衣，通常用pH或时间依赖性的包衣 进行，这样使得本发明的化合物在所需的局部使用位置附近的胃肠道中释放 或在不同的时间释放以延长所需的作用。这类剂型通常包括但不限定于一种 或多种纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯 (polyvinylacetate phthalate)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、 Eudragit包衣、蜡和紫胶。

用于实现系统性传送本发明化合物的其它组合物包括舌下、颊和鼻剂 型。这类组合物通常包含一种或多种可溶的填料物质如蔗糖、山梨醇和甘露 糖醇；粘结剂如金合欢、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。 也可以包括上文公开的助流剂、润滑剂、增甜剂、着色剂、抗氧化剂和调味 剂。

本发明的化合物也可以通过局部施用来给药。局部组合物的载体优选有 助于本发明的化合物渗透入皮肤内以到达毛囊的周围环境中。本发明的局部 组合物可以呈任何形式包括如溶液、霜膏、油膏、凝胶、露(lotion)、香波、 免洗型和漂洗型头发调理剂、奶液、清洁剂、保湿剂、喷雾剂、皮肤贴片(skin patches)等。

含有活性化合物的局部组合物可以与本领域公知的多种载体物质共 混，所述载体物质如水、醇类、芦荟凝胶、尿囊素、甘油、维生素A和E油、 矿物油、丙二醇、PPG-2肉豆蔻基丙酸酯等。

适用于局部载体的其它物质包括如润肤剂(emollient)、溶剂、保湿剂、 增稠剂和粉末。可以单独使用或作为一种或多种物质的混合物使用的这些类 型的物质中每一种的实例如下所示：

润肤剂，如硬脂醇、单蓖麻油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、丙烷-1,2- 二醇、丁烷-1,3-二醇、貂油、鲸蜡醇、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸、棕榈酸异 丁酯、硬脂酸异鲸蜡酯、油醇、月桂酸异丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十 八烷-2-醇、异鲸蜡醇、棕榈酸鲸蜡酯、二甲基聚硅氧烷、癸二酸二正丁酯、 肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、 三甘醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙酰基化的羊毛醇、 石油、矿物油、肉豆蔻酸丁酯、异硬脂酸、棕榈酸、亚油酸异丙酯、乳酸月 桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯和肉豆蔻酸肉豆蔻酯；推进剂，如丙烷、丁 烷、异丁烷、二甲醚、二氧化碳和一氧化二氮；溶剂，如乙醇、二氯甲烷、 异丙醇、蓖麻油、乙二醇单乙醚、二甘醇单丁醚、二甘醇单乙醚、二甲基亚 砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃；保湿剂，如甘油、山梨醇、2-吡咯烷酮-5-羧 酸钠、可溶性的胶原、邻苯二甲酸二丁酯和明胶；粉末，如白垩、滑石、漂 白土、高岭土、淀粉、树胶(gum)、胶体二氧化硅、聚丙烯酸钠、四烷基铵绿 土、三烷基芳基铵绿土、化学改性的硅酸铝镁、有机改性的蒙脱粘土、水合 的硅酸铝、热解法二氧化硅、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠和乙二醇 单硬脂酸酯。

本发明的化合物也可以以脂质体传送系统的形式给药，如小单层脂质 体、大单层脂质体和多层脂质体的形式给药。脂质体可以由各种磷脂，如胆 固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。局部传送本发明的化合物所用的优选制剂 使用如下列文件中描述的脂质体：Dowton等人，“脂质体组分对局部传送包 胶的环孢菌素A的影响：Ⅰ．使用无毛的小鼠皮肤进行体外研究”，S.T.P Pharma Sciences,第三卷，第404-407页(1993)，Wallach和Philippot，“新型 脂小泡：Novasome”,Liposome Technology，第1卷，第141-156页(1993) 和Wallach,US 4,911,928，转让给Micro-Pak,Inc.,1990年3月27日授权。

本发明的化合物也可以通过离子电渗疗法(iontophoresis)给药。参见， 如，www.unipr.it/arpa/dipfarm/erasmus/erasm 14.html,Banga等人，“用于经皮 传送肽/蛋白质药物的基于水凝胶的离子电渗治疗传送装置”，Pharm.Res., 第10(5)卷，第697-702页(1993),Ferry L.L.,“用于经皮药物传送的离子电 渗疗法的理论模型”,Pharmaceutical Acta Helvetiae，第70卷，第279-287页 (1995),Gangarosa等人，“用于局部药物传送的现代离子电渗疗法”，Iht。J. Pharm，第123卷，第159-171(1995),Green等人，“经过皮肤体外离子电渗 疗法传送一系列三肽”，Pharm.Res.，第8卷，第1121-1127页(1991)，Jadoul 等人，“通过皮肤内的离子电渗疗法传送的芬太尼(Fentanyl)和TRH的定量和 定位”，Int.J.Pharm.，第120卷，第221-8(1995),O’Brien等人，“其抗病毒 活性、药物动力学性能和治疗功效的最新综述”，Drugs，第37卷，第233- 309页(1989)，Parry等人，“人体皮肤内阿昔洛韦的生物有效度”，J．Invest. Dermatol.，第98(6)，第856-63(1992),Santi等人，“经皮离子电渗疗法中鲑 降钙素的药物贮源组合物和传输”，Pharrn.Res.，第14(Ⅰ)卷，第63-66页 (1997)，Santi等人，“反离子电渗疗法-决定电渗流动的参数：I.pH和离子 强度”，J.Control.Release，第38卷，第159-165页(1996)，Santi等人，“反 离子电渗疗法-决定电渗流动的参数：Ⅱ．电极室组成”，J.Control.Release, 第42卷，第29-36页(1996)，Rao等人，“反离子电渗疗法-人体内非侵害葡 萄糖监控”，Pharm.Res.,第12(12)卷，第1869-1873页(1995)，Thysman等 人，“通过离子电渗疗法在大鼠内传送人类降钙素”，J.Pharm.Pharmacol.， 第46卷，第725-730页(1994)，Volpato等人，“借助电排斥和电渗离子电渗 疗法增强阿昔洛韦经过裸鼠皮肤的传输”，Phann.Res.,第12(11)卷，第 1623-1627页(1995)。

本发明的组合物还可以任选地包含活性增强剂。活性增强剂可以选自多 种分子，这些分子能够以不同方式起作用以增强本发明的化合物的毛发生长 效果。特定类型的活性增强剂包括其它毛发生长刺激剂和渗透增强剂。

附加的毛发生长刺激剂可以选自多种分子，这些分子能够以不同方式起 作用以增强本发明的化合物的毛发生长效果。这些任选的其它毛发生长刺激 剂(如果存在)通常在本发明的组合物中的用量范围是组合物重量的约0.01-15 ％、优选约0.1-10％、最优选约0.5-5％。    

血管舒张药如钾通道激动剂，包括例如米诺地尔(minoxidil)和米诺地尔 衍生物如aminexil和如下列文件中描述的那些：US 3,382,247,US 5,756,092, 1998年5月26日授权，US 5,772,990,1998年6月30日授权，US 5,760,043, 1998年6月2日授权，US 5,328,914,1994年7月12日授权，US 5,466,694, 1995年11月14日授权，US 5,438,058,1995年8月1日授权和US 4,973,474, 1990年11月27日授权(将所有这些专利引入本发明作为参考)，并且 cromakalin和二氮嗪(diazoxide)可用作本发明组合物中的附加的毛发生长刺 激剂。

适用于本发明的一种附加的毛发生长刺激剂是抗雄激素。合适的抗雄激 素的实例可以包括但不限定于5-α-还原酶抑制剂，如非那司提(finasteride)和 1996年5月14日授权的US 5,516,779(引入本发明作为参考)和Nane等人 的，Cancer Research 58,“C17,20-裂合酶和5α-还原酶的一些新抑制剂在体 外和体内的效果和其在治疗前列腺癌中的潜在作用”中描述的那些，以及环 丙孕酮醋酸酯、壬二酸及其衍生物和1996年1月2日授权的US 5,480,913 中描述的那些化合物，氟他胺(flutamide)和下列专利中描述的那些物质：US 5,411,981,1995年5月2日授权；US 5,565,467,1996年10月15日授权； 和US 4,910,226,1990年3月20日授权，将所有上述文件引入本发明作为 参考。

另一类合适的任选毛发生长刺激剂是免疫抑制剂或非免疫抑制剂如1) 环孢菌素和环孢菌素类似物，包括下列文件中描述的那些：美国暂时专利申 请流水号60/122,925,Fulmer等人，1999年3月5日提交，引入本发明作为 参考，和2)FK506类似物，如下列文件中描述的那些：美国暂时专利申请号 60/147,279,Degenhardt等人，1999年8月5日提交；美国暂时专利申请号 60/147,313,Degenhardt等人，1999年8月5日提交；美国暂时专利申请号 60/147,280,Degenhardt等人，1999年8月5日提交；美国暂时专利申请号 60/147,278,Deeenhardt等人，1999年8月5日提交；和美国暂时专利申请 号60/147,276,Eickhoff等人，1999年8月5日提交；将所有这些文件引入 本发明作为参考。

另一类合适的任选毛发生长刺激剂是抗菌剂，如硫化硒、酮康唑、三氯 卡班(triclocarbon)、三氯森(triclosan)、2-巯基吡啶氧化锌(zinc pyrithione)、伊 曲康唑、亚细亚酸(asiatic acid)、4-异丙基环庚二烯酚酮、mipirocin和EPA 0,680,745中描述的那些(引入本发明作为参考)，clinacycin盐酸盐、过氧化 苯甲酰、苄基过氧化物和米诺环素(minocyclin)。

消炎药也可以作为任选的毛发生长刺激剂加入本发明的组合物中。合适 的消炎药的实例可以包括糖皮质类固醇如氢化可的松、糠酸莫米松和强的松 龙，非类固醇消炎药包括环氧合酶或脂氧合酶抑制剂，如美国专利US 5,756,092中描述的那些，和苄达明(benzydamine)、水杨酸和下列文件中描述 的那些化合物：EPA 0,770,399(1997年5月2日公开)；WO94/06434(1994 年3月31日公开)和FR 2,268,523(1975年11月27日公开)，将所有这些文 件引入本发明作为参考。

另一类合适的任选毛发生长刺激剂是甲状腺激素及其衍生物和类似 物。适用于本发明的甲状腺激素的实例包括三碘甲状腺原氨酸。适用于本发 明的甲状腺激素类似物的实例包括下列文件中描述的那些：美国暂时专利申 请号60/136,996,Zhang等人，1999年6月1日提交，美国暂时专利申请号 60/137,024,Zhang等人，1999年6月1日提交，美国暂时专利申请号 60/137,022,Zhang等人,1999年6月1日提交，美国暂时专利申请号 60/137,023,Zhang等人，1999年6月1日提交，美国暂时专利申请号 60/137,052,Youngquist等人，1999年6月1日提交，美国暂时专利申请号 60/137,063,Youngquist等人，1999年6月1日提交和美国暂时专利申请号 60/136,958,Youngquist等人，1999年6月1日提交。

前列腺素激动剂或拮抗剂也能够用作本发明组合物中的任选毛发生长 刺激剂。合适的前列腺素激动剂或拮抗剂的实例包括latanoprost和下列文件 中描述的那些：WO98/33497,Johnstone,1998年8月6日公开；WO95/11003, Stjernschantz,1995年4月27日公开；JP 97-100091(Ueno)和JP 96- 134242(Nakamura)。

用于本发明的另一类任选的毛发生长刺激剂是类维生素A。合适的类维 生素A包括异维A酸(isotretionoin)、阿维A(acitretin)和tazarotene。

用于本发明的另一类任选的毛发生长刺激剂是三萜类，如下列文件中描 述的那些：Bradbury等人的美国专利申请流水号09/353,408，“调节毛发生长 的方法”，1999年7月15日提交和Bradbury等人，美国专利申请流水号 09/353,409，“含有用于调节毛发生长的三萜的组合物”，1999年7月15日提 交，将其全文引入本发明作为参考。    

用于本发明的其它类型的任选的毛发生长刺激剂包括类黄素 (flavinoids)、子囊霉素衍生物和类似物，组胺拮抗剂如盐酸苯海拉明，其它 三萜类如齐墩果酸(oleanolic acid)和熊果酸(ursolic acid)，如下列文件中描述 的那些：US 5,529,769、JP 10017431、WO95/35103、US 5,468,888、JP 09067253、WO92/09262、JP 62093215、US 5,631,282、US 5,679,705、JP 08193094，角甙类(saponins)，如EP 0,558,509(Bonte等人)，1993年9月8 日公开和WO97/01346(Bonte等人)，1997年1月16日公开(将这两个文件 引入本发明作为参考)中描述的那些，蛋白聚糖酶或糖胺聚糖酶抑制剂如US 5,015,470,1991年5月14日授权，US 5,300,284,1994年4月5日授权和 US 5,185,325,1993年2月9日授权(将这些专利引入本发明作为参考)，雌 激素激动剂和拮抗剂，pseudoterins，细胞因子和生长因子启动子、类似物或 抑制剂如白细胞介素-1抑制剂、白细胞介素-6抑制剂、白细胞介素-10启动 子和肿瘤坏死因子抑制剂、维生素如维生素D类似物和甲状旁腺激素拮抗 剂、维生素B12类似物和泛醇，interfuron激动剂和拮抗剂，羟基酸如US 5,550,158中所描述的那些，二苯酮和乙内酰脲抗惊厥药如苯妥英 (phenytoin)。

其它附加的毛发生长刺激剂详细描述在下列文件中：JP 09-157,139, Tsuji等人，1997年6月17日公开；EP 0277455 A1,Mirabeau,1988年8 月10日公开；WO97/05887,Cabo Soler等人，1997年2月20日公开；WO 92/16186,Bonte等人，1992年3月13日公开；JP 62-93215,Okazaki等人， 1987年4月28日公开；US 4,987,150,Kurono等人，1991年1月22日授 权；JP 290811,Ohba等人，1992年10月1 5日公开；JP 05-286,835,Tanaka 等人，1993年11月2日公开；FR 2,723,31 3,Greff.1994年8月2日公开； US 5,015,470,Gibson等人，1991年5月14日授权；US 5,559,092,1996 年9月24日授权；US 5,536,751,1 996年7月1 6日授权；US 5,714,515, 1998年2月3日授权；EPA 0,319,991,1989年6月14日公开；EPA 0,357,630, 1988年10月6日公开；EPA 0,573,253,1993年12月8日公开；JP 61-260010, 1986年11月18日公开；US 5,772,990,1998年6月30日授权；US 5,053,410, 1991年10月1日授权；US 4,761,401,1988年8月2日授权；将所有上述 文件引入本发明作为参考。

可以用于本发明的组合物中的渗透增强剂的非限制性的实例包括如2- 甲基丙-2-醇、丙-2-醇、乙基-2-羟基丙酸酯、己-2,5-二醇、POE(2)乙醚、二(2- 羟丙基)醚、戊-2,4-二醇、丙酮、POE(2)甲醚、2-羟基丙酸、2-羟基辛酸、丙 -1-醇、1,4-二噁烷、四氢呋喃、丁-1,4-二醇、丙二醇二壬酸酯、聚氧亚丙基 15硬脂醚、辛醇、油醇的POE酯、油醇、月桂醇、己二酸二辛酯、己二酸 二癸酰酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二异丙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙 酯、癸二酸二甲酯、癸二酸二辛酯、辛二酸二丁酯、壬二酸二辛酯、癸二酸 二苄酯、邻苯二甲酸二丁酯、壬二酸二丁酯、肉豆蔻酸乙酯、壬二酸二甲酯、 肉豆蔻酸丁酯、丁二酸二丁酯、邻苯二甲酸二癸酯、油酸癸酯、己酸乙酯、 水杨酸乙酯、棕榈酸异丙酯、月桂酸乙酯、壬酸2-乙基-己基酯、异硬脂酸异 丙酯、月桂酸丁酯、苯甲酸苄酯、苯甲酸丁酯、月桂酸己酯、癸酸乙酯、辛 酸乙酯、硬脂酸丁酯、水杨酸苄酯、2-羟基丙酸、2-羟基辛酸、二甲基亚砜、 N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、 5-甲基-2-吡咯烷酮、1,5-二甲基-2-吡咯烷酮、1-乙基-2-吡咯烷酮、氧化膦、 糖酯、四氢糠醇、脲、二乙基-间-甲苯酰胺和1-十二烷基氮杂环庚-2-酮。

当然，在所有上文中，用于本发明方法中的化合物可以单独给药或以混 合物的形式给药，并且本发明的组合物还可以包括适用于适应症的附加的药 物或赋形剂。

                      组合物给药的实施例

下列实施例不是限制本发明，而是给普通技术人员提供指示，来实施本 发明的方法。在每一个实施例中，除了所提到的之外的本发明化合物在实施 例中可以被取代，且具有类似的结果。

                            实施例A

制备用于局部给药的组合物，包含： 组分 用量 实施例2的化合物 5％ 乙醇 57％ 丙二醇 19％ 异山梨酸二甲酯(dimethyl isosorbide) 19％

男性秃头患者用本发明的方法治疗。具体方案是每天局部使用上述化合 物，持续6周。

                           实施例B

根据Dowton等人的“脂质体组合物对局部传送包胶的环孢菌素A的影 响：Ⅰ．使用无毛发的小鼠皮肤进行体外研究”，S.T.P Pharma Sciences，第3 卷，第404-407页(1993)，使用实施例1的化合物代替环孢菌素A且使用 Novasome 1作为非离子脂质体组成来制备根据本发明局部给药的组合物。

用上述组合物每天治疗患有男性方式的秃发的男性患者。具体方案是， 给患者局部给药上述组合物6周。

                           实施例C

制备香波，包含：     组分 实施例C-1 实施例C-2 实施例C-3 实施例C-4 月桂基硫酸铵     11.5％     11.5％     9.5％     7.5％ 月桂基聚氧乙烯醚硫酸铵     4％     3％     2％     2％ 椰油单乙醇酰胺     2％     2％     2％     2％ 乙二醇二硬脂酸酯     2％     2％     2％     2％ 鲸蜡醇     2％     2％     2％     2％ 硬脂醇     1.2％     1.2％     1.2％     1.2％ 甘油     1％     1％     1％     1％ Polyquatemium 10     0.5％     0.25％     -     - Polyquatemium 24     -     -     0.5％     0.25％ 氯化钠     0.1％     0.1％     0.1％     0.1％ 棉花酸脂肪酸的蔗糖聚酯     3％     3％     -     - 二十二烷酸脂肪酸的蔗糖聚酯     2％     3％     -     - 聚二甲基硅氧烷     -     -     3％     2％ 椰油氨基丙基甜菜碱     -     1％     3％     3％ 月桂基二甲基氧化胺     1.5％     1.5％     1.5％     1.5％ 癸基聚葡萄糖     -     -     1％     1％ DMDM乙内酰脲     0.15％     0.15％     0.15％     0.15％ 实施例3的化合物     -     -     3％     - 实施例4的化合物     -     -     -     6％ 苯氧基乙醇     0.5％     0.5％     0.5％     0.5％ 香料     0.5％     0.5％     0.5％     0.5％ 水     适量     适量     适量     适量

男性秃头患者用本发明的方法治疗。具体方案是每天局部使用上述化合 物，持续12周。

                           交叉索引

根据美国法典第119(e)第35条，本申请以1998年9月30日提交的临 时申请流水号60/102,448为优先权。