醛糖还原酶参与调节将醛糖类、诸如葡萄糖和半乳糖还原成其相应的多 元醇类、诸如山梨醇和半乳糖醇。本发明式I的磺酰基哒嗪酮化合物、这类 化合物的前体药物和这类化合物和前体药物的药物上可接受的盐用作治疗 和预防与患病的人和其它哺乳动物的某些组织(例如神经、肾、晶状体和视 网膜组织)中多元醇水平升高有关的人和其它哺乳动物糖尿病并发症的醛糖 还原酶抑制剂。
一般转让的美国临时专利申请60/280,051号中公开了下列式的化合物， 将该文献引入本文作为参考：

其中A、R1、R2和R3如该申请中所定义。
发明概述
本发明涉及式I化合物的制备方法：

其中R1和R2各自独立为氢或甲基；且R3、R4、R5和R6各自独立为H、卤 素、甲酰基、任选被至多3个氟取代的(C1-C6)烷基、任选被至多3个氟取代 的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烯氧羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4) 烷基、(C1-C4)烷基羰基酰氨基、(C3-C7)环烷基羰基酰氨基、苯基羰基酰氨基、 苄基、苯基或萘基，其中所述的苄基、苯基和萘基任选独立地被至多2个取 代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、任选被至多3个氟取代的(C1-C6) 烷基、任选被至多3个氟取代的(C1-C6)烷氧基，和(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基，
该方法包括如下连续步骤：
(a)使式II的化合物在有硫源存在的第一种惰性反应溶剂中与有机锂化 合物反应，

其中R3、R4、R5和R6各自独立地如上述所定义，
形成式IIa的活性中间体：

(b)使所述的活性中间体IIa与式III的化合物反应：

生成式IV的化合物：

(c)使所述式IV的化合物与碱性(C1-C2)醇盐在(C1-C2)链烷醇中反应而 生成式V的醚化合物：

其中Alk是(C1-C2)烷基；
(d)使所述式V的化合物与无机酸反应而生成式VI的化合物：

和
(e)在第二种惰性反应溶剂中将所述式VI的化合物氧化成式I的化合 物。
在本发明优选的方法中，使步骤(c)和(d)都在原位进行。在本发明另一个 优选的方法中，在步骤(a)中，所述的有机锂化合物是正丁基锂，所述的第 一种惰性反应溶剂是四氢呋喃且所述的硫源是S8；在步骤(c)中，所述的碱性 (C1-C2)醇盐是甲醇钠且所述的(C1-C2)链烷醇是甲醇；且在步骤(d)中，在有三 氟乙酐存在的情况下用脲-过氧化氢氧化所述式VI的化合物且所述的第二种 惰性反应溶剂是四氢呋喃。
在本发明另一个优选的方法中，R3、R4、R5和R6各自独立为氢、甲基、 甲氧基、氯、氟、乙基、4-氟苯基、三氟甲基、异丙基或苯基。在本发明另 一个优选的方法中，R1、R2、R4和R5各自为氢；R3为3-甲基且R6为5-氯。
本发明涉及式IV的化合物及其药物上可接受的盐：

其中R1和R2各自独立为氢或甲基；且R3、R4、R5和R6各自独立为H、卤 素、甲酰基、任选被至多3个氟取代的(C1-C6)烷基、任选至多被3个氟取代 的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烯氧羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4) 烷基、(C1-C4)烷基羰基酰氨基、(C3-C7)环烷基羰基酰氨基、苯基羰基酰氨基、 苄基、苯基或萘基，其中所述的苄基、苯基和萘基任选独立地被至多2个取 代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、任选被至多3个氟取代的(C1-C6) 烷基、任选被至多3个氟取代的(C1-C6)烷氧基和(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基。
本发明式IV优选的一组化合物是称为A组的那些化合物及其药物上可 接受的盐，其中R3、R4、R5和R6各自独立为氢、甲基、甲氧基、氯、氟、 乙基、4-氟苯基、三氟甲基、异丙基或苯基。
本发明优选的化合物是具有如下结构的化合物，其中R1、R2、R4和R5 各自为氢；R3为3-甲基且R6为5-氯：

本发明还涉及上述式IV化合物的制备方法，其中R1和R2各自独立为 氢或甲基；且R3、R4、R5和R6各自独立为H、卤素、甲酰基、任选被至多 3个氟取代的(C1-C6)烷基、任选被至多3个氟取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6) 烷氧羰基、(C1-C6)烯氧羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基酰 氨基、(C3-C7)环烷基羰基酰氨基、苯基羰基酰氨基、苄基、苯基或萘基，其 中所述的苄基、苯基和萘基任选独立地被至多2个取代基取代，所述的取代 基独立地选自卤素、任选被至多3个氟取代的(C1-C6)烷基、任选被至多3个 氟取代的(C1-C6)烷氧基和(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基；
该方法包括下列连续步骤：
(a)使式II的化合物在有硫源存在的惰性反应溶剂中与有机锂化合物反 应而生成式IIa的活性中间体，在式II中，R3、R4、R5和R6各自独立地如上 述所定义；和
(b)使所述活性中间体IIa与式III的化合物反应而生成式IV的化合物。
在该方法中，优选所述的有机锂化合物是正丁基锂，所述的惰性反应溶 剂是四氢呋喃且所述的硫源是S8。特别优选R3、R4、R5和R6各自独立为氢、 甲基、甲氧基、氯、氟、乙基、4-氟苯基、三氟甲基、异丙基或苯基。进一 步优选R1、R2、R4和R4各自为氢；R3为3-甲基且R6为5-氯。
本发明还涉及式XI化合物的制备方法：

该方法包括下列连续步骤：
(a)使式XII的化合物在S8存在的四氢呋喃中与正丁基锂反应：

生成活性中间体XIIa：

(b)使所述的活性中间体XIIa与式XIII的化合物反应：

生成式IV的化合物：

(c)使所述式XIV的化合物与甲醇钠在甲醇中反应而生成式XV的化合 物：

(d)使所述式XV的化合物与浓盐酸反应而生成式XVI的化合物：

和
(e)在有三氟乙酐存在的四氢呋喃中用过氧化氢-脲络合物氧化所述式 XVI的化合物而生成式XI的化合物。特别优选在原位进行步骤(c)和步骤(d)。
本发明还包括同位素标记的化合物，它们与式IV中所述的化合物相同， 但实际上一个或多个原子被具有与在自然界通常发现的原子量或原子数不 同的原子量或原子数的原子替代。可以结合入本发明化合物的同位素包括 氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，诸如分别是2H、3H、13C、14C、 15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子同 位素的本发明式IV化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药 物上可接受的盐属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物例如结 合入了放射性同位素、诸如3H或14C的化合物用于药物和/或底物组织分布 试验。氚化的、即3H和碳-14、即14C同位素特别优选，其易于制备和检测。 此外，用重同位素、诸如氘、即2H取代可以因较大代谢稳定性而提供一定 的治疗优势，例如体内半衰期增加或所需剂量减少且由此在某些情况中优 选。一般可以通过实现下面合成方案和/或实施例中所述公开的方法、通过用 易于得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备本发明同位 素标记的式IV化合物及其前体药物。因此本发明还包括其中使用同位素标 记的化合物的本发明的方法。
所谓″卤素″指的是氯、溴、碘或氟。
所谓″烷基″指的是直链或支链饱和烃或支链饱和烃。这类烷基的典型实 例(假定指定的链长包括特定的实例)是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、 仲-丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁 基、3-甲基丁基、己基、异己基、庚基和辛基。
所谓″烷氧基″指的是通过氧连接的直链饱和烷基或支链饱和烷基。这类 烷氧基的典型实例(假定指定的链长包括特定的实例)是甲氧基、乙氧基、丙 氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。所谓″醇盐″指的是在氧上 带有负电荷的直链饱和烷基或支链饱和烷基。这类醇盐的典型实例(假定指 定的链长包括特定的实例)是甲醇盐、乙醇盐、丙醇盐、异丙醇盐、丁醇盐、 异丁醇盐和叔丁醇盐。
术语″药物上可接受的盐″指的是药物上可接受的酸加成盐。术语″药物上 可接受的酸加成盐″包括，但不限于诸如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸 氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、甲 磺酸盐(甲磺酸盐)和对-甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)。特别优选的盐是钠盐。
易于通过使所述化合物的游离碱形式与适宜的酸反应来制备本发明化 合物药物上可接受的酸加成盐。当所述盐是一元酸的盐(例如盐酸盐、氢溴 酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐)、二元酸的氢盐(例如硫酸氢盐、琥珀酸氢盐) 或三元酸的二氢形式(例如磷酸二氢盐、柠檬酸二氢盐)时，使用至少一摩尔 当量且通常是一摩尔过量的该酸。然而，当需要硫酸盐、半琥珀酸盐、磷酸 氢盐或磷酸盐这类盐时，通常使用合适和确切的化学当量的酸。通常在所需 盐沉淀的共溶剂中使所述游离碱和酸结合，或者可以通过浓缩和/或加入非溶 剂分离所述游离碱和酸。可以通过从(C1-C6)醇溶剂、诸如甲醇、乙醇或异丙 醇或从酮溶剂、诸如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮中结晶进一步对它们 进行纯化。
本文所用的术语″惰性反应溶剂″和″惰性溶剂″指的是不以对所需产物产 率产生不利影响的方式与原料、试剂、中间体或产物发生反应的溶剂或溶 剂混合物。
本文所用的术语″活性中间体″指的是在反应过程中形成而不分离的化 合物。活性中间体一般是在普通条件下不分离且通过添加另一种与活性中间 体反应部分反应的试剂而″抑制″的化合物。
这里使用的术语″原位″，表示在一个反应容器中进行两步，但不分离如 果需要可以分离的中间体化合物。
本发明还包括本发明化合物的水合物和溶剂合物。
化学领域的技术人员也认识到本发明式I的一些化合物可以以互变异构 形式存在，即在彼此快速平衡的两种异构体之间存在一种平衡。互变异构的 常用实例是酮-烯醇互变异构，即：

可以以互变异构体存在的化合物实例包括羟基吡啶类、羟基嘧啶类和羟 基喹啉类。本领域技术人员特别认识到本发明的哒嗪酮类可以以两种独立的 互变异构体存在，例如：

在本申请中，一般描述了这类化合物的互变异构体且称为哒嗪酮。不过， 本领域技术熟练人员认识到还可以将这类化合物描述和/或称为羟基哒嗪。本 领域技术熟练人员认可了解其它实例。所有这类互变异构体及其混合物均包 括在本发明方法制备的化合物中。
无论是否以从环外向环内拉的键表示环状基团的结构，本领域技术人员 均可理解该键可以与含有可利用的连接位置的环上的任意原子连接。如果该 环状基团是二环或三环基团，那么该键可以与含有可利用的连接位置的任意 环上的任意原子连接。例如：

该基团表示任意或所有下列基团：

和
从描述本发明的本说明书和权利要求中显然可以看出其它特征和优点。
发明详述
本发明式IV的化合物(合成方案I中的1-4)是合成式I的有效醛糖还原 酶化合物的中间体。已知式I的化合物用于治疗糖尿病并发症。本发明的方 法在合成方案1中所示。一般来说，如其中所述制备本发明式1-4的化合物。
合成方案1

如合成方案1中所示，如下制备式1-4的化合物。
将有机锂碱，诸如正丁基锂加入到式1-1化合物溶于惰性反应溶剂中的 溶液中。合适的惰性反应溶剂包括醚溶剂、诸如二噁烷、乙醚和四氢呋喃。 其他合适的有机锂碱包括甲基锂、叔丁基锂等。将该反应混合物在约-78℃ -约0℃的温度下搅拌5分钟-约5小时。优选在约40℃的温度下在四氢呋 喃中使该反应进行约1小时。然后通过添加硫源，诸如硫粉(S8)形成有机锂 中间体1-2。将该反应混合物在约-78℃-约0℃下搅拌约1分钟-约5小时 且优选在约-40℃下搅拌约5分钟。将该反应混合物温热至约-20℃-约室温 且优选温热至约0℃约5分钟-约1小时且优选约30分钟。加入式1-3化合 物溶于如上所述的惰性反应溶剂且优选四氢呋喃所得到的溶液并在-20℃- 约室温且优选在0℃下搅拌所得混合物。在约1小时-约5小时且优选在约 2小时内将该反应混合物温热至室温。然后在室温下将该反应混合物搅拌一 段时间、优选1-5小时且最优选1小时。如下面实施例1中所述或按照本 领域中众所周知的其它方法从该反应混合物中分离所需化合物。
正如合成方案1中所示，如下制备式1-6的化合物。将式1-4的化合物 溶于惰性反应溶剂，诸如(C1-C2)链烷醇、诸如甲醇或乙醇，且用(C1-C2)醇盐， 诸如甲醇钠或乙醇钠在约40℃-约该溶液的回流温度下处理约3小时-约 12小时。优选在约50℃下使用甲醇钠的甲醇溶液进行约5小时。该步骤形 成式1-5的中间体化合物，其中Alk是(C1-C2)烷基，随后用无机酸、优选浓 HCl在约40℃-约回流温度下处理约8小时-约20小时。优选使该反应混 合物回流约15小时。如下面实施例2中所述或按照本领域中众所周知的其 它方法从该反应混合物中分离式1-6的所需化合物。
正如合成方案1中所示，如下制备式1-7的化合物。将式1-6的化合物 溶于惰性反应溶剂，优选醚溶剂，诸如二噁烷、乙醚或四氢呋喃并用氧化剂 处理。所述氧化剂可以是能够将硫基(sulfanyl)氧化成磺酰基的任意试剂，诸 如过氧化氢、间-氯过苯甲酸和本领域技术人员众所周知的其它这类试剂。 优选使用脲过氧化氢络合物，在这种情况中，本领域技术人员认为需要在该 反应中使用活化剂，如三氟乙酐。使该反应在惰性反应溶剂，诸如四氢呋喃、 二噁烷或乙醚，优选四氢呋喃中进行。使该反应在约0℃-约35℃的温度下 进行，同时将该反应体系温热至约室温约30分钟-约5小时。优选在0℃- 约25℃的温度下进行该反应，同时将该反应体系温热至约室温约2小时。如 下面实施例1中所述或按照本领域中众所周知的其它方法从该反应混合物中 分离所需式1-7的化合物。
用于上述所述化合物的原料和试剂易于得到或易于由本领域技术人员 使用有机合成中的常用方法合成。例如，本文所用的许多化合物涉及或来源 于天然发现的存在科学上有意义和商用需求的化合物，且由此许多这类化合 物是商购的或报导在文献中或易于由通常得到的物质经文献中报导的方法 制备。在具体的实例中，可以按照本领域技术人员众所周知的方法制备5- 氯-3-甲基苯并呋喃或它可以商购自Amrutanjan(42-45，Luz Church Road，Mylapore，Chennai 600 004)或EMS Dottikon(CH-5606 Dottikon， Switzerland)。可以通过已知方法制备3，6-二氯哒嗪或购自Aldrich(P.O.Box 355，Milwaukee，WI，53201)。
将本文引用的所有杂志的论文、科学参考文献、专利和专利申请公开的 全部内容引入本文作为参考。
一般实验方法
在Thomas-Hoover毛细管熔点仪上测定熔点且未校准。用Fisons(now Micromass)Trio 1000质谱仪(Micromass Inc.，Beverly，Massachusetts)在热喷 涂(TS)条件下，用Hewlett Packard 5989A粒子束质谱仪(Hewlett Packard Co.， Palo Alto，California)在化学电离(CI)条件下，或用Fisons(now Micromass) Platform II分光计在大气压化学电离(APCI)条件得到低分辨率质谱。
实施例1
3-氯-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-基硫基)-哒嗪

在-40℃下通过加液漏斗将n-BuLi(47.7mL，119mmol，1.1当量)加入到 5-氯-3-甲基苯并呋喃(18g，108mmol，1当量)溶于四氢呋喃(125mL)所得到的 溶液中。将该反应混合物在-40℃下搅拌1小时且然后加入硫粉(3.46g， 108mmol，1当量)。在-40℃下搅拌5分钟后，将该反应混合物温热至0℃下 30分钟。加入3，6-二氯哒嗪(48.3g，324mmol，3当量)溶于四氢呋喃(50mL) 所得到的溶液并在0℃下搅拌所得混合物，同时在2小时内温热至室温。然 后将该反应混合物在室温下再搅拌1小时。将该反应混合物浓缩至小体积并 向残余物中加入乙醇(100mL，约3个体积)和水(100mL，约3个体积)。通过 搅拌过夜使该混合物成粒。通过过滤收集固体并重新在乙醇(270mL，约8 个体积)调成淤浆，而得到实施例1的标题化合物，为黄白色粉末(29.1g， 87％)。
实施例2
6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-基硫基)-2H-哒嗪-3-酮

将甲醇钠(299mL，1.31mol，5当量)加入到3-氯-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋 喃-2-基硫基)-哒嗪(实施例1的标题化合物)溶于甲醇(500mL，6.1个体积)所 得到的溶液中。将所得混合物在50℃下加热5小时而得到3-(5-氯-3-甲基- 苯并呋喃-2-基硫基)-6-甲氧基-哒嗪，不分离该产物。将该反应混合物冷却至 室温并加入浓盐酸(12N，329mL，3.95mol，15当量)。将该反应混合物在回流 下加热15小时且然后冷却至室温。向该淤浆中加入水(400mL)并将该混合 物冷却至0℃30分钟。通过过滤收集固体、在真空中干燥并在二氯甲烷(600 mL，8个体积)和异丙醚(150mL，2个体积)中重新调成淤浆而得到实施例2的 标题化合物(71g，92％)，为黄白色固体。
实施例3
6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮

在0℃下将三氟乙酐(TFAA，31.4mL，222mmol，6.5当量)加入到6-(5-氯 -3-甲基-苯并呋喃-2-基硫基)-哒嗪-3-酮(实施例2的标题化合物，10g，34.1 mmol，1当量)和脲过氧化氢络合物(UHP，19.3g，205mmol，6当量)溶于四氢 呋喃(150mL，15个体积)所得到的淤浆中。以保持温度低于25℃的速率加入 TFAA。添加完成后，将该反应混合物温热至室温2小时。加入水(200mL，20 个体积)并将该淤浆冷却至0℃。通过过滤收集固体并在真空中干燥而两批共 得到实施例3的标题化合物(8.78g，79％)，为淡黄色固体。