一种哺乳动物细胞培养基及其添加剂
阅读：673发布：2020-05-13
专利汇可以提供一种哺乳动物细胞培养基及其添加剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及体外培养 哺乳动物 细胞时所使用的培养基以及用于构成该培养基的添加剂，所述培养基在培养哺乳动物的 体细胞 时在不使用血清的情况下可以使哺乳动物体细胞有效增殖。通过在培养基中掺混 鹿茸 活性多糖，即使在培养基完全不含血清的情况下也可以使哺乳动物的体细胞有效增殖。，下面是一种哺乳动物细胞培养基及其添加剂专利的具体信息内容。
1.哺乳动物细胞培养基，该培养基含有鹿茸活性多糖。
2.权利要求1所述的培养基，该培养基为无血清培养基。
3.权利要求2中所述的无血清培养基，该培养基含有血清替代物。
4.权利要求2或3中任一项所述的无血清培养基，其中，血清替代物包括KSR(一种商业化的带血清培养添加剂)、N2(一种商业化的血清替代添加剂，成分为胰岛素、转铁蛋白、孕酮、腐胺、亚硒酸钠)和B27(一种用于培养神经细胞的无血清培养添加剂)等代血清培养添加剂，但不限于这几种。
5.权利要求3或4中任一项所述的血清替代物，该培养基采用N2(一种商业化的血清替代添加剂，成分为胰岛素、转铁蛋白、孕酮、腐胺、亚硒酸钠)作为血清替代物。
6.权利要求1或2所述的培养基，其中，鹿茸活性多糖包括：香菇多糖、虫草多糖及硫酸鹿茸软骨素。
7.权利要求1-6中任一项所述的培养基，该培养基进一步含有抗氧化剂。
8.权利要求7中所述的培养基，其中，上述抗氧化剂为L-半胱氨酸。
9.权利要求8所述的培养基，该培养基进一步含有生长因子。
10.利要求9所述的培养基，其中，上述生长因子为转化生长因子(TGF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)及表皮生长因子(EGF)。
11.哺乳动物细胞培养基的添加剂，该添加剂为鹿茸活性多糖。
12.权利要求11所述的添加剂，该鹿茸活性多糖在细胞培养基中的终浓度为
0.01mM-10mM。
13.权利要求11-12中任一项所述的添加剂，该添加剂进一步含有抗氧化剂。
14.权利要求11-13中任一项所述的添加剂，该添加剂进一步含有生长因子。
15.权利要求11-14中任一项所述的添加剂，该添加剂具有通过溶解于水或者基础培养基而形成权利要求1-10中任一项所述的培养基的组成。
一种哺乳动物细胞培养基及其添加剂
技术领域
[0001] 本发明属于细胞培养基领域，具体地涉及体外培养哺乳动物细胞时所使用的培养基以及用于构成该培养基的添加剂。
背景技术
[0002] 哺乳动物细胞是细胞治疗和再生医学领域研究的基础。其所述细胞含有包括人在内的哺乳类的具有多分化功能的细胞以及这些细胞分化出来的细胞。推进培养这些细胞，使其快速增殖，成为该领域研究性和生产性的关键。
[0003] 已知哺乳动物细胞离体后，通常培养在添加了10％左右的血清的培养基中培养增殖。但是作为血清，通常来自于所培养的细胞的自体血液(例如采集了要培养的体细胞的患者血液)，或牛血清等其他来源血清。但是，使用来自自体的血清时，必须较大量地使用患者的血液，因此加重了患者的负担。而使用来自其他种的血清时，存在可能混入未知的病毒或者朊病毒等感染性病原体的问题。由于任何血清的成分都尚未完全了解，根据所使用的血清的来源或者市售产品批次的不同，其所含有的成分也可能不同，因此在大量使用血清进行培养时，难以使培养所得的细胞品质一致。因此，人们希望能够在不使用血清情况下使体细胞同样能够快速稳定增殖。
[0004] 目前市面上共知的无血清基础培养基有：Eagle培养基等的最小必需培养基(MEM)、Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)、最小必需培养基α(MEM-α)、间叶系细胞基础培养基(MSCBM)、Ham’s F-12和F-10培养基、DMEM/F12培养基、Williams培养基E、RPMI-1640培养基、MCDB培养基、199培养基、Fisher培养基、Iscove改良Dulbecco培养基(IMDM)、McCoy改良培养基等，其中RPMI-1640培养基由于适用性强，被广泛用于哺乳动物细胞培养。但是，由于RPMI-1640培养基往往在培养动物细胞时会添加血清，进而容易造成细胞污染或病原体侵染。同时，由于RPMI-1640培养基不具有所培养细胞种类的专一性，所以针对某些特殊细胞而言，反而造成细胞增殖能力的相对下降。
发明内容
[0005] 发明所需解决的问题
[0006] 本发明的课题在于提供哺乳动物细胞培养基及其添加剂，所述培养基在培养哺乳动物细胞时，在尽可能地抑制在培养基中添加血清的情况下可以有效地使哺乳动物的体细胞增殖。用于解决课题的方法
[0007] 本发明人进行了深入的研究，结果发现：通过在培养基中掺混鹿茸活性多糖成分，可以使哺乳动物的体细胞有效增殖。从而完成了本发明。即，本发明提供哺乳动物细胞用培养基，该培养基含有鹿茸活性多糖成分。本发明还提供哺乳动物细胞用培养基的添加剂，该添加剂含有鹿茸活性多糖。
[0008] 发明的效果
[0009] 本发明的培养基和培养基添加剂可以在不使用血清的条件下，有效地使哺乳动物细胞增殖。因此，可以解决由于使用血清而产生的问题。即，对患者的负担、感染性病原体的混入等问题。通过本发明的培养方法，可以抑制血清的使用量来培养哺乳动物细胞，可以提供稳定品质的培养体细胞。因此，所得到的培养细胞是感染性病原体混入问题被抑制到最小限度的稳定品质的培养体细胞。
[0010] 实施发明的最佳方式
[0011] 本说明书中，“哺乳动物细胞”是指哺乳动物细胞中除了增殖细胞以外的细胞，包括为某种目的进行特化而不会成为除此以外的细胞的分化细胞，以及具有分化为具有几种不同功能细胞能力的细胞。前者的细胞是成体的功能性细胞，包括皮肤细胞、神经细胞、肌细胞、血液系细胞、成纤维细胞、肝细胞、软骨细胞、脂肪细胞等形成生物体内各器官的细胞。后者称为干细胞，是可分化转换为上述已分化的细胞中至少一种以上的分化细胞的细胞，包含胚胎干细胞和成体干细胞。“成体干细胞”是具有分化为具有几种不同功能的细胞的能力的干细胞和前体细胞中除了胚胎干细胞以外的细胞，包括诱导多功能干细胞、造血干细胞、间叶系干细胞、神经干细胞、皮肤干细胞、肝脏干细胞、胰腺干细胞等。
[0012] 作为在本发明的培养基中培养的细胞，只要是哺乳动物的体细胞即可，没有任何限定。优先的实例可例T淋巴细胞、骨髓干细胞等成体干细胞，但并不受其限定。
[0013] 本发明的培养基中含有鹿茸活性多糖作为必须成分。鹿茸活性多糖与其它多糖相比，除具有其它活性多糖的生物功能外，还有独特的生物活性，硫酸鹿茸软骨素是其主要成分之一，同时它还含有生长因子。它们能促进骨生长、伤口愈合和治疗肿瘤。此外，通过我们的实验研究发现，鹿茸活性多糖可以促进细胞增殖，并且效果显著。
[0015] 图1是表示人血液中单个核细胞的群体倍增数量的变化(鹿茸活性多糖的浓度为0.01mM)
[0016] 图2是表示人血液中单个核细胞的群体倍增数量的变化(鹿茸活性多糖的浓度为0.1mM)
[0017] 图3是表示人血液中单个核细胞的群体倍增数量的变化(鹿茸活性多糖的浓度为5mM)
[0018] 图4是表示人血液中单个核细胞的群体倍增数量的变化(鹿茸活性多糖的浓度为10mM)
[0019] 图5是表示人血液中单个核细胞的群体倍增数量的变化(鹿茸活性多糖的浓度为100mM)
[0020] 图6是表示人脂肪组织源性干细胞的群体倍增数量的变化(鹿茸活性多糖的浓度为0.01mM)
[0021] 图7是表示人脂肪组织源性干细胞的群体倍增数量的变化(鹿茸活性多糖的浓度为0.1mM)
[0022] 图8是表示人脂肪组织源性干细胞的群体倍增数量的变化(鹿茸活性多糖的浓度为5mM)
[0023] 图9是表示人脂肪组织源性干细胞的群体倍增数量的变化(鹿茸活性多糖的浓度为10mM)
[0024] 图10是表示人脂肪组织源性干细胞的群体倍增数量的变化(鹿茸活性多糖的浓度为100mM)
[0025] 图11是表示人骨髓干细胞的群体倍增数量的变化(鹿茸活性多糖的浓度为0.01mM)
[0026] 图12是表示人骨髓干细胞的群体倍增数量的变化(鹿茸活性多糖的浓度为0.1mM)
[0027] 图13是表示人骨髓干细胞的群体倍增数量的变化(鹿茸活性多糖的浓度为5mM)[0028] 图14是表示人骨髓干细胞的群体倍增数量的变化(鹿茸活性多糖的浓度为10mM)[0029] 图15是表示人骨髓干细胞的群体倍增数量的变化(鹿茸活性多糖的浓度为100mM)
具体实施方式
[0030] 为使本发明更加容易理解，下面结合具体实例，进一步阐述本发明。应理解，这些实例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
[0031] 需要说明的是，在下列实例中，如未进行特殊说明，以下术语和培养基的组分如下所述：
[0032] 基础培养基：为人工制备的含有糖类、氨基酸、无机盐、维生素、脂质等细胞生长所需营养物质的培养品。本发明所述的基础培养基为高糖DMEM基础培养基。
[0034] 鹿茸活性多糖：为本培养基的添加剂，主要是从鹿茸干细胞中提取纯化的多糖类物质。成分较为复杂。主要含有香菇多糖、虫草多糖、硫酸鹿茸软骨素以及一些生长因子等。其中，以往的实验研究表明，硫酸鹿茸软骨素是鹿茸活性多糖的最主要成分，具有促进骨质细胞生长、伤口愈合及治疗肿瘤的功效。其用于细胞培养基的组成成分报道未曾出现。
[0035] 培养基中的鹿茸多糖成分的浓度(含有多种时，为其总浓度)通常是0.01-100mM左右，进一步优选0.1-10mM。其中，硫酸鹿茸软骨素在培养基中的浓度优选0.1-100mM，进一步优选0.25-20mM。香菇多糖在培养基中的浓度优选为0.25-10mM，进一步优选0.5-5mM。虫草多糖在培养基中的浓度优选为0.25-10mM，进一步优选0.5-5mM。
[0036] 本发明的培养基进一步优选含有抗氧化剂。抗氧化剂的优选实例是L-半胱氨酸。已知抗氧化剂具有程序性细胞死亡抑制作用，因此对于培养细胞的保持、增殖有效。抗氧化剂可以单独使用，也可以将两种以上组合使用。培养基中的抗氧化剂浓度(含有多种时，为其总浓度)优选0.01mM-10mM，进一步优选0.1mM-1mM。
[0037] 本发明的培养基优选进一步含有生长因子。通过含有生长因子，可以进一步促进细胞增殖。生长因子的优选实例是转化生长因子(TGF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)及表皮生长因子(EGF)。这些生长因子本身在该领域都是周知的。生长因子可以单独使用也可以将两种以上组合使用。培养基中的生长因子浓度(含有多种时，为其总浓度)优选0.1-100ng/mL，进一步优选1-10ng/mL。
[0038] 本发明的培养基可以进一步含有表面活性剂。可以认为，通过含有低浓度的表面活性剂，具有减少对细胞膜的不良影响的效果。已知如果将高浓度的表面活性剂添加到培养基中，则抑制细胞增殖或诱导细胞死亡。表面活性剂的优选实例是烷基苯氧基聚乙二醇。表面活性剂的浓度(含有多种时，为其总浓度)通常为0.1-100ng/mL，优选1-10ng/mL。
[0039] 本发明的培养基可以与常规的哺乳动物细胞用培养基同样地含有血清，但通过含有血清替代物及鹿茸多糖成分，即使是不含有血清的培养基也可以使细胞高效增殖。因此培养基为无血清培养基时，可以最良好地发挥本发明的效果。即，相对于培养基总量，本发明的培养基中的血清含量优选0％。
[0040] 本发明的培养基除含有鹿茸多糖成分，进一步优选含有上述抗氧化剂、血清替代物、生长因子和表面活性剂的一种以上之外，还可以与公知的哺乳动物细胞用培养基同样。因此基本上通过在公知的基础培养基中添加上述两种必须成分、进一步优选一种以上上述优选的成分，可以获得本发明的培养基。
[0042] 作为氨基酸类，可例举：甘氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸和L-缬氨酸。
[0044] 作为维生素类，可例举：胆碱、维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B4、维生素B5、维生素B6、维生素B7、维生素B12、维生素B13、维生素B15、维生素B17、 维生素Bh、维生素Bt、维生素Bx、维生素C、维生素D、维生素E、维生素F、维生素K、维生素M和维生素P。
[0045] 将这些添加剂添加到哺乳动物细胞用培养基中，这本身是公知的，各添加剂的添加量也可以与公知的培养基同样，还可以通过常规实验适当设定。例如氨基酸类的添加量通常是每种氨基酸为5mg/L-500mg/L左右，优选10mg/L-400mg/L左右，无机盐类的添加量通常是每种无机盐类为0mg/L-10g/L左右，优选0.01mg/L-7g/L左右，维生素的添加量是每种维生素为0.01mg/L-500mg/L左右，优选0.05mg/L-300mg/L左右。
[0046] 作为其它添加剂，可例举：(1)皮质酮、孕酮等的生长因子，(2)青霉素、链霉素、庆大霉素和卡那霉素等抗生素，(3)葡萄糖、半乳糖、果糖和蔗糖等碳源，(4)镁、铁、锌、钙、钾、钠、铜、硒、钴、锡、钼、镍和硅等微量金属元素以及腺苷5’一磷酸、皮质酮、乙醇胺、胰岛素、还原型谷胱甘肽、硫辛酸、次黄嘌呤、酚红、孕酮、腐胺、丙酮酸、胸苷、三碘甲腺原氨酸、运铁蛋白、乳铁蛋白等其它添加剂。这些添加剂的添加量也与以往同样，还可以根据各添加剂的目的通过常规实验适当设定。通常为0.001mg/L-5g/L，特别为0.1-3g/L左右。
[0047] 本发明的培养基除用于为了体细胞的增殖或保持的培养之外，当培养的细胞为干细胞时，可以用于干细胞的分化诱导。用于干细胞的分化诱导时，可以进一步添加分化诱导剂。作为分化诱导剂，可例举：细胞因子(各种白细胞介素、促红细胞生成素、血小板生成素等)、集落刺激因子(例如G-CSF等)、类固醇激素(地塞米松等)、吲哚(吲哚美辛)、噻唑烷衍生物(罗西格列酮等)等。可以使用它们的一种或多种。分化诱导剂的添加量也与以往同样，通常相对于培养基的总量可以加入1×10-10至1×10-6重量％左右。
[0048] 本发明的培养基可以含有上述各种添加剂的一种或多种。通常可以组合含有多种添加剂。
[0049] 本发明的培养基中的哺乳动物体细胞培养本身可以按照与以往同样的方法进行，通常在30-37℃的温度和5％CO2的环境下以及5-21％O2的环境下进行。
[0050] 本发明还提供用于构成上述本发明的培养基的添加剂。因此，本发明的添加剂含有鹿茸多糖。进一步优选含有上述优选的各种成分。还进一步优选含有上述各种添加剂的一种或多种。就本发明的添加剂而言，如下添加剂是简便的，因而优选，所述添加剂具有通过溶解于水或基础培养基中而可以形成上述本发明培养基的组成。这种情况下，添加剂中所含的各种成分的掺混比例与培养基中各成分的含量的比例相同。需说明的是，作为基础培养基，可例举以往在哺乳动物细胞的培养中使用的上述培养基。
[0051] 实施例1：来自人外周血中单个核细胞(PBMC)的培养
[0052] (1-1)鹿茸活性多糖的配制
[0053] 将2mg的鹿茸活性多糖溶解于1mL PBS中，制备鹿茸活性多糖添加剂(A)。
[0054] (1-2)人外周血中单个核细胞(PBMC)的增殖
[0055] 在含有氨基酸类(上述全部氨基酸类)、无机盐类(上述全部无机盐类)、维生素类(上述全部维生素类)以及其他添加剂(腺苷5’一磷酸、皮质酮、乙醇胺、D-半乳糖、D-葡萄糖、胰岛素、还原型谷胱甘肽、硫辛酸、次黄嘌呤、酚红、孕酮、腐胺、丙酮酸、胸苷、三碘甲腺原氨酸、运铁蛋白、亚硒酸钠、L-半胱氨酸、转化生长因子、粒细胞集落刺激因子、表-4皮生长因子)的培养基中加入7×10 ％ 2-巯基乙醇(2-Me)、100U/mL青霉素·链霉素(PBS制备)，得到无血清培养基(B1)。
[0056] (1-3)以各种浓度向无血清培养基中添加(1-1)制备的A，得到无血清培养基(C1)。
[0057] 具体是按照以下浓度添加A。
[0058] 在培养基B中添加0.01mM A的无血清培养基；
[0059] 在培养基B中添加0.1mM A的无血清培养基；
[0060] 在培养基B中添加5mM A的无血清培养基；
[0061] 在培养基B中添加10mM A的无血清培养基；
[0062] 在培养基B中添加100mM A的无血清培养基；
[0063] 在RPMI-1640培养基中加入7×10-4％2-巯基乙醇(2-ME)、100U/L青霉素·链霉素(PBS制备)、2.5ng/mL的生长因子，得到以往的无血清培养基(以往无血清培养基)。
[0064] 将10mL这些培养基分别加入到直径100mm的培养皿中，以初始细胞数10000个细胞/mL接种hMADs，在37℃下、5％CO2的环境中进行培养。
[0065] 由细胞计数仪计数每天的细胞数量，自培养之日起开始的12天内细胞群体倍增n数量(10)的变化。群体倍增数量是每天观察的细胞总量。
[0066] 结果表示如下：
[0067] 图1是表示人血液中单个核细胞的群体倍增数量的变化(鹿茸活性多糖的浓度为0.01mM)
[0068] 图2是表示人血液中单个核细胞的群体倍增数量的变化(鹿茸活性多糖的浓度为0.1mM)
[0069] 图3是表示人血液中单个核细胞的群体倍增数量的变化(鹿茸活性多糖的浓度为5mM)
[0070] 图4是表示人血液中单个核细胞的群体倍增数量的变化(鹿茸活性多糖的浓度为10mM)
[0071] 图5是表示人血液中单个核细胞的群体倍增数量的变化(鹿茸活性多糖的浓度为100mM)
[0072] 实施例2：来自人脂肪组织源性干细胞(ADMSCs)的培养
[0073] (2-1)鹿茸活性多糖的配制
[0074] 将2mg的鹿茸活性多糖溶解于1mL PBS中，制备鹿茸活性多糖添加剂(A)。
[0075] (2-2)人脂肪组织源性干细胞(ADMSCs)的增殖
[0076] 从实施例1中制备的基础培养基中除去次黄嘌呤和胸苷以及一部分无机盐类(硫酸铜、硝酸铁(III)、硫酸铁、氯化镁、磷酸氢二钠、硫酸锌)，在所得的基础培养基中加入100U/mL青霉素·链霉素(PBS配制)，得到无血清培养基(B2)。
[0077] (2-3)以各种浓度向无血清培养基中添加(2-1)制备的A，得到无血清培养基(C2)。
[0078] 具体是按照以下浓度添加A。
[0079] 在培养基B2中添加0.01mM A的无血清培养基；
[0080] 在培养基B2中添加0.1mM A的无血清培养基；
[0081] 在培养基B2中添加5mM A的无血清培养基；
[0082] 在培养基B2中添加10mM A的无血清培养基；
[0083] 在培养基B2中添加100mM A的无血清培养基；
[0084] 在RPMI-1640培养基中加入7×10-4％2-巯基乙醇(2-ME)、100U/L青霉素·链霉素(PBS制备)、2.5ng/mL的生长因子，得到以往的无血清培养基(以往无血清培养基)。
[0085] 将10mL这些培养基分别加入到直径100mm的培养皿中，以初始细胞数10000个细胞/mL接种ADMSCs，在37℃下、5％CO2的环境中进行培养。
[0086] 由细胞计数仪计数每天的细胞数量，自培养之日起开始的12天内细胞群体倍增数量(10n)的变化。群体倍增数量是每天观察的细胞总量。
[0087] 结果表示如下：
[0088] 图6是表示人脂肪组织源性干细胞的群体倍增数量的变化(鹿茸活性多糖的浓度为0.01mM)
[0089] 图7是表示人脂肪组织源性干细胞的群体倍增数量的变化(鹿茸活性多糖的浓度为0.1mM)
[0090] 图8是表示人脂肪组织源性干细胞的群体倍增数量的变化(鹿茸活性多糖的浓度为5mM)
[0091] 图9是表示人脂肪组织源性干细胞的群体倍增数量的变化(鹿茸活性多糖的浓度为10mM)
[0092] 图10是表示人脂肪组织源性干细胞的群体倍增数量的变化(鹿茸活性多糖的浓度为100mM)
[0093] 实施例3：来自人骨髓干细胞(MSC)的培养
[0094] (3-1)鹿茸活性多糖的配制
[0095] 将2mg的鹿茸活性多糖溶解于1mL PBS中，制备鹿茸活性多糖添加剂(A)。
[0096] (3-2)人骨髓干细胞(MSC)的增殖
[0097] 从实施例1中制备的基础培养基中除去转化生长因子、粒细胞集落刺激因子、表皮生长因子和三碘甲腺原氨酸以及一部分无机盐类(硫酸铜、硝酸铁(III)、硫酸铁、氯化镁、磷酸 氢二钠、硫酸锌)，在所得的基础培养基中加入100U/mL青霉素·链霉素(PBS配制)，得到无血清培养基(B3)。
[0098] (3-3)以各种浓度向无血清培养基中添加(2-1)制备的A，得到无血清培养基(C3)。
[0099] 具体是按照以下浓度添加A。
[0100] 在培养基B3中添加0.01mM A的无血清培养基；
[0101] 在培养基B3中添加0.1mM A的无血清培养基；
[0102] 在培养基B3中添加5mM A的无血清培养基；
[0103] 在培养基B3中添加10mM A的无血清培养基；
[0104] 在培养基B3中添加100mM A的无血清培养基；
[0105] 在RPMI-1640培养基中加入7×10-4％2-巯基乙醇(2-ME)、100U/L青霉素·链霉素(PBS制备)、2.5ng/mL的生长因子，得到以往的无血清培养基(以往无血清培养基)。
[0106] 将10mL这些培养基分别加入到直径100mm的培养皿中，以初始细胞数10000个细胞/mL接种ADMSCs，在37℃下、5％CO2的环境中进行培养。
[0107] 由细胞计数仪计数每天的细胞数量，自培养之日起开始的12天内细胞群体倍增数量(10n)的变化。群体倍增数量是每天观察的细胞总量。
[0108] 结果表示如下：
[0109] 图11是表示人骨髓干细胞的群体倍增数量的变化(鹿茸活性多糖的浓度为0.01mM)
[0110] 图12是表示人骨髓干细胞的群体倍增数量的变化(鹿茸活性多糖的浓度为0.1mM)
[0111] 图13是表示人骨髓干细胞的群体倍增数量的变化(鹿茸活性多糖的浓度为5mM)[0112] 图14是表示人骨髓干细胞的群体倍增数量的变化(鹿茸活性多糖的浓度为10mM)[0113] 图15是表示人骨髓干细胞的群体倍增数量的变化(鹿茸活性多糖的浓度为100mM) 。
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