本发明涉及选自2-氨基芳基噁唑的新型化合物，该化合物选择性 地调节、控制和/或抑制由特定的天然和/或突变酪氨酸激酶介导的信号 转导，该激酶涉及各种人和动物的疾病如细胞增生性、代谢性、过敏 性和退化性病症。更具体地，这些化合物是有效的和选择性的c-kit、 bcr-abl、FGFR3和/或Flt-3的抑制剂。

酪氨酸激酶是受体型或非受体型蛋白质，其将ATP的末端磷酸盐 转化成蛋白质的酪氨酸残基，由此激活或钝化信号转导途径。已知这 些蛋白涉及许多细胞机理，其在破坏的情况中，会导致病症如异常的 细胞增生和迁移以及炎症。

目前，存在约58种已知受体酪氨酸激酶。包括公知的VEFG受体 (Kim等人，Nature 362，pp.841-844，1993)、PDGF受体、c-kit、Flt-3 和FLK族。这些受体可以将信号转导至其他酪氨酸激酶，包括Src、 Raf、Frk、Btk、Csk、Abl、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack等。

酪氨酸激酶受体中，对c-kit特别有兴趣。实际上，c-kit是激活肥 大细胞的关键受体，已经证明其直接或间接涉及多种病理，为此申请 了以下专利WO03/004007、WO03/004006、WO03/003006、 WO03/003004、WO03/002114、WO03/002109、WO03/002108、 WO03/002107、WO03/002106、WO03/002105、WO03/039550、 WO03/035050、WO03/035049、WO03/0720090、WO03/072106和 IB2004/000907，以及US60/495,088。

发现患者组织中存在的肥大细胞涉及或引起疾病的发生，如自身 免疫疾病(类风湿性关节炎、炎症性肠病(IBD))，过敏性疾病，骨损 失，癌症如实体肿瘤，白血病和GIST，肿瘤血管生成，炎症疾病，间 质性膀胱炎，肥大细胞病，移植对宿主疾病，传染病，代谢失调，纤 维化，糖尿病和CNS疾病。这些疾病中，已经显示肥大细胞通过释放 不同蛋白酶和介质的混合物，如组胺、中性蛋白酶，脂质衍生的介质 (前列腺素、凝血噁烷和白细胞三烯)和各种细胞因子(IL-1、IL-2、 IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF、MIP-1a、MIP-1b、 MIP-2和IFN-γ)，参与组织的破坏。

还可以通过突变来组成型激活c-kit受体，导致异常的细胞增生和 疾病的产生如肥大细胞病(D816V突变)和各种癌症如GIST(c-kitΔ27， 近膜缺失)。

此外，60％至70％呈现AML的患者具有表达c-kit的胚细胞，干 细胞因子(SCF)的受体(Broudy，1997)。SCF促进造血原始粒子的 生长，并作为AML胚细胞的存活因子。一些AML的情况中(1至2％)， 描述了激酶结构域(Kit816)保守残基中导致c-kit组成型激活的突变 (Beghini等，2000；Longley等，2001)。已经在肥大细胞白血病细胞 系中和源自肥大细胞病患者的样品中证实了该功能突变(Asp至 Val/Try置换)的增加(Longley等，1996)。

我们已经研究了约300名受全身性肥大细胞病之苦的患者，我们 已经表明在约60％的情况中表达了Kit816突变。在这点上，我们申请 了IB2004/000907，其涉及根据Kit816突变的存在或不存在对不同形式 肥大细胞病的特制治疗。

鉴于以上的，我们已经提出靶向c-kit来耗尽引起这些疾病的肥大 细胞。

此外，60至80％的AML胚细胞表达相似的受体Flt3，Flt3配体的 受体和高百分比的ALL中。Hannum等，1994和Rosnet等，1991已 经证实了配体和受体。和c-Kit一样，Flt3介导正常造血干细胞的分化 和增殖并介导AML中的增殖和存活信号。尽管Flt3最常以野生型形式 表达，但30至35％AML患者的白血病克隆(Nakao等，1996)表达 了突变形式的Flt3，该突变形式含有近膜结构域编码序列的内在衔接重 复(Flt3ITD)。该突变导致受体的组成型激活和自主的细胞因子无关性 生长。还报道了AML患者(～7％)的同伴含有Flt3激活环中氨基酸位 置Asp835的突变(FLT3835)(Yamamoto等，2001)。该突变发生在 上述c-kit的相应位置(Kit816)上，使激酶采用激活的构象。还报道 了Flt3突变在继发性AML中的频率为15％并与AML的疾病进展或复 发相关。

在此，我们第一次提供了Flt3ITD的抑制剂，用于治疗例如30至 35％的呈现该突变的AML患者。

我们的化合物中，我们还发现了引起几种致命癌症的FGFR3的抑 制剂。

作为酪氨酸激酶抑制剂，已经描述了许多不同的化合物，例如， 双单环、双环或杂环芳基化合物(WO 92/20642)，1，2-亚乙烯基-吖吲 哚衍生物(WO 94/14808)，1-环丙基-4-吡啶-喹诺酮(US 5,330,992)， 苯乙烯基化合物(US 5,217,999)，苯乙烯基取代的吡啶基化合物(US 5,302,606)，selenoindole和硒化物(WO 94/03427)，三环聚羟基化合 物(WO92/21660)，苄基磷酸化合物(WO 91/15495)，嘧啶衍生物(US 5,521,184和WO 99/03854)，吲哚满酮衍生物和吡咯取代的吲哚满酮 (US 5,792,783，EP 934 931，US 5,834,504，US 5,883,116，US 5,883,113， US 5,886,020，WO 96/40116和WO 00/38519)，以及双单环、双环芳 基和杂芳基化合物(EP 584 222，US 5,656,643和WO 92/20642)，喹 唑啉衍生物(EP 602 851，EP 520 722，US 3,772,295和US 4,343,940) 以及芳基和杂芳基喹唑啉(US 5,721,237，US 5,714,493，US 5,710,158 和WO 95/15758)。

在哺乳动物细胞中存在上百种酪氨酸激酶，其或多或少倾向于通 过上述的化合物来调节。问题在于酪氨酸激酶抑制剂对于一种或非常 少的几种激酶是非常特异性的，以避免对肺运作的毒性和副作用。这 些现有技术的酪氨酸激酶抑制剂中没有一个提供了该问题的解决方 法。此外，没有描述这些化合物中的一种可以作为c-kit或c-kit途径的 有效的和选择性的抑制剂，也不是高特异性的bcr-abl，FGFR和/或Flt-3 的抑制剂。

本发明提供了能够抑制野生型和/或突变c-kit的有效的和选择性的 化合物，以及抑制c-kit、bcr-abl、FGFR3和/或Flt-3的化合物的子集。

关于本发明，我们发现对应于2-氨基芳基噁唑的化合物是c-kit、 bcr-abl、FGFR3和/或Flt-3的有效的和选择性的抑制剂。这些化合物是 用于治疗疾病的优选侯选物，如自身免疫疾病，炎症疾病，癌症和肥 大细胞病。呈现Flt3抑制活性的本发明化合物特别适于治疗不同形式 的白血病，如AML。呈现FGFR3抑制活性的本发明化合物构成治疗 癌症如膀胱癌，骨髓瘤414和气道癌的突破。

发明描述

因此，本发明涉及属于2-氨基芳基噁唑的化合物。这些化合物能 够选择性地抑制抑制酪氨酸磷酸激酶c-kit、bcr-abl、Flt-3及其突变形 式的信号转导。

第一个实施方案中，本发明的目的在于通式I的化合物，其可以表 示物质的游离基础形式或其药物学上可接受的盐：

                       通式I

通式I中的取代基R1-R7和X定义如下：

R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢，卤素(选自F、Cl、Br或 I)，含有1至10个碳原子的直链或支链烷基并任意地由一个或多个杂 原子取代，如卤素(选自F、Cl、Br或I)、氧和氮，后者任意地为悬 挂碱性氮官能度的形式；以及三氟甲基，C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基 氨基，二(C1-6烷基)氨基，羧基，氰基，硝基，甲酰，羟基，和CO-R， COO-R，CONH-R，SO2-R和SO2NH-R，其中R是含有1至10个碳 原子的直链或支链烷基并任意地由至少一个杂原子取代，特别是卤素 (选自F、Cl、Br或I)、氧和氮，后者任意地为悬挂碱性氮官能度的 形式。

R5是以下之一：

(i)氢，或

(ii)含有1至10个碳原子的直链或支链烷基并任意地由一个或 多个杂原子取代，如卤素(选自F、Cl、Br或I)、氧和氮，后者任意 地为悬挂碱性氮官能度的形式，或

(iii)CO-R8或COOR8或CONHR8或SO2R8，其中R8可以是 -含有1至10个碳原子的直链或支链烷基并任意地由一个或多个杂 原子取代，如卤素(选自F、Cl、Br或I)、氧和氮，后者任意地为悬 挂碱性氮官能度的形式，或

-芳基，如苯基或其取代的变体，在任何一个环位置带有一个或多 个取代基的任何组合，如卤素(选自F、Cl、Br或I)，含有1至10个 碳原子的烷基并任意地由一个或多个杂原子取代，如卤素(选自F、 Cl、Br或I)、氧和氮，后者任意地为悬挂碱性氮官能度的形式；以及 三氟甲基，C1-6烷氧基，羧基，氰基，硝基，甲酰，羟基，C1-6烷基氨 基，二(C1-6烷基)氨基，和氨基，后者的氮取代任意地为悬挂碱性氮官 能度的形式；以及CO-R，COO-R，CONH-R，SO2-R，和SO2NH-R， 其小R是含有1至10个碳原子的直链或支链烷基并任意地由至少一个 杂原子取代，特别是卤素(选自F、Cl、Br或I)、氧和氮，后者任意 地为悬挂碱性氮官能度的形式，或

-杂芳基，如吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，噻噁基，噻唑基， 咪唑基，吡唑基，吡咯基，呋喃基，噁唑基，异噁唑基，三唑基，四 唑基，吲哚基，苯并咪唑，喹啉基，其可以在任何一个环位置另外带 有一个或多个取代基的任何组合，如卤素(选自F、Cl、Br或I)，含 有1至10个碳原子的烷基并任意地由一个或多个杂原子取代，如卤素 (选自F、Cl、Br或I)、氧和氮，后者任意地为悬挂碱性氮官能度的 形式；以及三氟甲基，C1-6烷氧基，羧基，氰基，硝基，甲酰，羟基， C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，和氨基，后者的氮取代任意地为悬 挂碱性氮官能度的形式；以及CO-R，COO-R，CONH-R，SO2-R和 SO2NH-R，其中R是含有1至10个碳原子的直链或支链烷基并任意 地由至少一个杂原子取代，特别是卤素(选自F、Cl、Br或I)、氧和 氮，后者任意地为悬挂碱性氮官能度的形式。

R6和R7各自独立地选自：

i)氢，卤素(选自F、Cl、Br或I)，或

ii)烷基1，定义为直链、支链或环烷基，含有1至10个碳原子， 或2或3至10个碳原子，(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己 基…)并任意地由一个或多个杂原子取代，如卤素(选自F、Cl、Br或I)、氧和氮，后者任意地为悬挂碱性氮官能度的形式；以及三氟甲 基，羧基，氰基，硝基，甲酰；以及CO-R，COO-R，CONH-R，SO2-R 和SO2NH-R，其中R是含有1至10个碳原子，或2或3至10个碳原 子的直链或支链烷基，(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基…) 并任意地由至少一个杂原子取代，特别是卤素(选自F、Cl、Br或I)、 氧和氮，后者任意地为悬挂碱性氮官能度的形式；以及环烷基或芳基1 或杂芳基1，任意地由悬挂的碱性氮官能度取代，

或

iii)芳基1，定义为苯基或其取代的变体，在任何一个环位置带有 一个或多个取代基的任何组合，如

-卤素(选自I、F、Cl或Br)；

-烷基1；

-环烷基，芳基或杂芳基，任意地由悬挂的碱性氮官能度取代；

-三氟甲基，O-烷基1，羧基，氰基，硝基，甲酰，羟基，NH-烷 基1，N(烷基1)(烷基1)，和氨基，后者的氮取代基任意地为碱性氮官能 度的形式；

-NHCO-R或NHCOO-R或NHCONH-R或NHSO2-R或 NHSO2NH-R或CO-R或COO-R或CONH-R或SO2-R或SO2NH-R， 其中R对应氢，烷基1，芳基或杂芳基，或

(iv)杂芳基1，定义为吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，噻噁 基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡咯基，呋喃基，噁唑基，异噁唑基， 三唑基，四唑基，吲哚基，苯并咪唑，喹啉基，其可以在任何一个环 位置另外带有一个或多个取代基的任何组合，如

-卤素(选自F、Cl、Br或I)；

-烷基1；

-环烷基，芳基或杂芳基，任意地由悬挂的碱性氮官能度取代；

-三氟甲基，O-烷基1，羧基，氰基，硝基，甲酰，羟基，NH-烷 基1，N(烷基1)(烷基1)，和氨基，后者的氮取代基任意地为碱性氮官能 度的形式；

-NHCO-R或NHCOO-R或NHCONH-R或NHSO2-R或 NHSO2NH-R或CO-R或COO-R或CONH-R或SO2-R或SO2NH-R， 其中R对应氢，烷基1，或，

(v)O-芳基1或NH-芳基1，或O-杂芳基1或NH-杂芳基1

(vi)三氟甲基，O-烷基1，羧基，氰基，硝基，甲酰，羟基，NH- 烷基1，N(烷基1)(烷基1)，和氨基，后者的氮取代基任意地为碱性氮官 能度的形式，或

(vii)NHCO-R或NHCOO-R或NHCONH-R或NHSO2-R或 NHSO2NH-R或CO-R或COO-R或CONH-R或SO2-R或SO2NH-R， 其中R对应氢，烷基1，芳基或杂芳基。

取代基X是：

-NR9R10，其中R9和/或R10是氢，或：

i)烷基1，CF3或

ii)芳基1，杂芳基1或环烷基1，任意地为悬挂的碱性氮官能度取 代，或

iii)CO-R，COO-R，CON-RR’或SO2-R，其中R和R’是氢，烷 基1，芳基1或杂芳基1，任意地由悬挂的碱性氮官能度取代；

或：

-CO-NR9R10，其中R9和/或R10是氢，或：

i)烷基1，CF3或

ii)芳基1，杂芳基或环烷基，任意地由悬挂的碱性氮官能度取代， 或

X还可以是烷基1。

通式I的特定化合物中，本发明涉及以下通式I-2的噁唑-2-基-苯 -1，3-二胺化合物：

其中R5＝H，Y和Z表示氢，芳基1或杂芳基1，任意地由悬挂的 碱性氮官能度取代。R1、R2、R3、R4、R6和R7具有上述的意思。

上述通式的优选化合物实例如下所示：

001：4-{[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基氨基]}-苯甲酸 甲酯

1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝2.15(s，3H)；3.81(s，3H)；4.35 (s，2H)；6.19(d，J＝6.0Hz，1H)；6.70(br s，1H)；6.90(d，J＝6.0Hz， 1H)；7.23(m，1H)；7.38(d，J＝9.0，2H)；7.41(br s，1H)；7.93 (d，J＝9.0，2H)；8.88(br s，1H)；8.42(br s，1H)；8.70(br s，1H)。

014：4-甲基-N1-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基)-N3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2- 基)-苯-1，3-二胺

m.p.＞265℃

015：4-甲基-N1-(5-苯基-噁唑-2-基)-N3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-苯 -1，3-二胺

m.p.＝161℃

016：4-甲基-N1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-N3-(5-吡啶-4-基-噁唑 -2-基)-苯-1，3-二胺

m.p.＞265℃

017：N1-苯噁唑-2-基-4-甲基-N3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-苯-1，3- 二胺

m.p.＝235℃

通式I的化合物中，本发明特别包括以下的化合物：其中R5＝H， X是NHSO3R基团，R独立地是烷基1，芳基1或杂芳基1。对应于族[3-(噁 唑-2-基氨基-)-苯基]-磺酰胺和以下的通式I-3。

                        通式I-3

其中R1、R2、R3、R4、R6和R7具有上述通式I中所定义的意思。

实例

057：N-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-C-苯基-甲烷 嗍风(methanesulfon)-酰胺

m.p.＝190-192℃

通式I的化合物中，本发明特别包括通式II的化合物：

                       通式II

其中R5＝H，Y选自O、S，Z对应于H，烷基1或NRR’，其中R 和R’独立地选自H或烷基1或芳基1或杂芳基1，任意地由悬挂的碱性 氮官能度取代。R1、R2、R3、R4、R6和R7具有上述通式I所述的意 思。

还涉及通式II的化合物，其中Y选自O、S，Z对应于H，NRaRb， 烷基1，芳基1，O-烷基1，或O-芳基1，其中Ra和Rb独立地选自H或烷基1或芳基1或杂芳基1，任意地由悬挂的碱性氮官能度取代。R1、 R2、R3、R4、R5、R6和R7具有上述通式I所示的意思。

实例：

002：N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺

m.p.＝240-242℃

018：2-氰基-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰 胺

m.p.＝163℃

019：2-乙氧基-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙 酰胺

m.p.＝246-250℃

020：3-甲氧基-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-丙 酰胺

m.p.＝175-177℃

通式II的化合物中，本发明特别包括以下的化合物：其中R5＝H， Y＝O或S，Z是NRaRb基团，对应于[3-(噁唑-2-基氨基)-苯基]-脲或[3-(噁 唑-2-基氨基)-苯基]-硫脲族和以下的通式II-1：

                     通式II-1

其中Ra、Rb独立地选自H或烷基1或芳基1或杂芳基1，任意地 由悬挂的碱性氮官能度取代。R1、R2、R3、R4、R6和R7具有上述的 意思。

实例

003：1-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-对甲苯基- 脲

m.p.＝214℃

004：1-(4-氰基-苯基)-3-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯 基]-脲

m.p.＝266℃

005：1-(4-氟-苯基)-3-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]- 脲

m.p.＝240℃

006：1-(2-氟-苯基)-3-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]- 脲

m.p.＝227℃

007：1-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-(4-三氟甲基 -苯基)-脲

m.p.＝241℃

008：1-(4-氯-苯基)-3-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯 基]-脲

m.p.＝220℃

021：1-[4-甲基-3-(5-苯基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯 基)-脲

m.p.＝243℃

022：1-(4-氰基-苯基)-3-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯 基]-硫脲

m.p.＝205℃

023：1-(4-氰基-苯基)-3-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯 基]-硫脲

m.p.＝169-171℃

024：(2-{2-甲基-5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基氨基}-噁唑-5- 基)-乙酸乙酯

m.p.＝185℃

025：1-苄基-3-[4-甲基3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-硫脲

m.p.＝219℃

通式II的化合物中，本发明特别包括以下的化合物：其中R5＝H，Y 是氧，Z是芳基1，对应于N-[3-(噁唑-2-基氨基)-苯基]-酰胺族和以下的 通式II-2：

                      通式II-2

其中A是芳基1或杂芳基1，和

其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、芳基1、杂芳基1具有通式I中 所定义的意思。

实例

009：4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2- 基氨基)-苯基]-苯甲酰胺

m.p.＝218℃

010：3-二甲基氨基-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯 基]-苯甲酰胺

m.p.＝215℃

011：3-溴-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰 胺

026：N-[4-甲氧基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基 -苯甲酰胺

m.p.＝229℃

027：4-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2- 基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺

m.p.＝247℃

028：N-[4-氟-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯 甲酰胺

m.p.＞265℃

029：1H-吲哚-6-羧酸[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]- 酰胺

m.p.＝230-240℃

030：3-异丙氧基-N-4[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]- 苯甲酰胺

m.p.＝179-181℃

031：N-[4-甲基-3-(5-吡啶-2-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基- 苯甲酰胺

m.p.＝259℃

032：3，5-二甲氧基-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯 基]-苯甲酰胺

033：N-[3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰 胺

m.p.＞265℃

034：N-[4-甲基-3-(5-苯基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲 酰胺

m.p.＝212℃

035：3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑 -2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺

m.p.＝209℃

036：N-[4-氯-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯 甲酰胺

m.p.＝206℃

037：N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-对苯二亚甲 基酰胺

038：5-甲基-异噁唑-4-羧酸[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)- 苯基]-酰胺

m.p.＝218℃

039：4-氰基-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲 酰胺

m.p.＞265℃

040：N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-异烟碱酰胺

041：N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基- 苯甲酰胺

m.p.＝245℃

通式II的化合物中，本发明特别包括以下的化合物：其中Y＝O， Z为OR基团，对应于族[3-(噁唑-2-基氨基)-苯基]-氨基甲酸酯和以下的 通式II-3。

                  通式II-3

其中R独立地为烷基1，芳基1或杂芳基1。R1、R2、R3、R4、 R5、R6和R7具有上述对于通式I所述的意思。

实例

012：[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-氨基甲酸异丁 酯

m.p.＝186℃

013：(5-异丁氧基羰基氨基-2-甲基-苯基)-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基)- 氨基甲酸异丁酯

m.p.＝194℃

042：[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-氨基甲酸异丁 酯

m.p.＝170℃

通式II的化合物中，本发明特别包括以下的化合物：其中R5＝H， Y是氧，Z是烷基1，对应于族[3-(噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺和以下 的通式II-4。

                     通式II-4

R1、R2、R3、R4、R6、R7和烷基1具有上述的意思。

实例

043：N-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-2-间甲苯基- 乙酰胺

m.p.＝212℃

044：2-(4-氟-苯基)-N-[4-甲氧基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯 基]-乙酰胺

m.p.＝222℃

045：2-(2，4-二氟-苯基)-N-[4-甲基-3-(5-苯基-噁唑-2-基氨基)-苯基]- 乙酰胺

m.p.＝230℃

046：2-(3-溴-苯基)-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-2-基-噁唑-2-基氨基)-苯 基]-乙酰胺

m.p.＝211℃

047：3-(4-氟-苯基)-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯 基]-丙酰胺

m.p.＝224℃

048：2-(4-氟-苯基)-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯 基]-乙酰胺

m.p.＝231-233℃

049：N-{3-[5-(4-氰基-苯基)-噁唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-2-(2，4- 二氟-苯基)-乙酰胺

m.p.＝240℃

050：4-甲基-戊酸[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-酰 胺

m.p.＝211℃

051：N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-2-哌嗪-1-基- 乙酰胺

m.p.＝176-178℃

052：N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-哌嗪-1-基- 丙酰胺

m.p.＝118-120℃

053：2-(2，6-二氯-苯基)-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)- 苯基]-乙酰胺

m.p.＞265℃

054：N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-吡咯烷-1- 基-丙酰胺

m.p.＝186℃

055：N-[4-甲氧基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-2-(4-三氟 甲基-苯基)-乙酰胺

m.p.＝225℃

056：2-(4-甲氧基-苯基)-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)- 苯基]-乙酰胺

m.p.＝187℃

通式I的化合物中，本发明特别包括以下通式III的化合物：

                    通式III

其中Y选自NRaRb，NHNRaRb，烷基1，芳基1或O-Ra，其中 Ra和Rb独立地选自H或烷基1或芳基1或杂芳基1，任意地由悬挂的 碱性氮官能度取代。R1、R2、R3、R4、R6和R7具有上述通式I的意 思。

实例：

058：N-(4-氰基-苯基)-4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯甲 酰胺

m.p.＞265℃

059：N-(3-二甲基氨基-苯基)-4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨 基)-苯甲酰胺

m.p.＝230℃

060：N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨 基)-苯甲酰胺

1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝2.21(s，6H)；2.33(s，3H)；2.48 (t，J＝5.9Hz，2H)；3.47(q，J＝5.6Hz，2H)；6.82(s，1H)；6.93 (s，1H)；7.20(m，2H)；725(m，1H)；7.40(dd，J＝7.6-1.5Hz， 1H)；7.74(dt，J＝8.0-1.8Hz，1H)；8.41(dd，J＝6.9-1.3Hz，2H)；8.76 (d，J＝1.8，1H)。

061：N-(3-氟-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)- 苯甲酰胺

m.p.＝203℃

062：N-(3-氯-苯基)-4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯甲酰 胺

m.p.＝247℃

063：N-苄基-4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯甲酰胺

m.p.＝212℃

064：N-(4-甲氧基-苄基)-4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯 甲酰胺

m.p.＝212-214℃

065：[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮

066：[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-哌嗪-1-基-甲酮

通式I的化合物中，本发明特别包括以下通式IV的化合物：

                        通式IV

其中烷基1，R1、R2、R3、R4、R6和R7具有上述通式I所定义 的意思。

实例：

067：N-(4-氟-苯基)-2-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯 基]-乙酰胺

m.p.＝220-222℃

上述通式I、I-2、I-3、II、II-2、II-3、II-4、III和IV所述的化合 物中，本发明更特别涉及其中R6是氢和R7是吡啶基的基团；该吡啶 基可以在任何一个环位置另外带有一个、两个或三个或四个取代基的 任意组合，取代基如

-卤素(选自F、Cl、Br或I)；

-烷基1；

-芳基1；

-三氟甲基，O-烷基1，羧基，氰基，硝基，甲酰，羟基，NH-烷基1， N(烷基1)(烷基1)，和氨基，后者的氮取代基任意地为碱性氮官能 度的形式；

-NHCO-R或NHCOO-R或NHCONH-R或NHSO2-R或 NHSO2NH-R或CO-R或COO-R或CONH-R或SO2-R或SO2NH-R， 其中R对应氢，烷基1或芳基1。

第二个实施方案中，本发明涉及制造上述通式I化合物的方法。这 需要通式10的叠氮化物与类型11的异氰酸酯或类型12的异硫氰酸酯 的缩合。

通式11和12中的基团B对应于通式I中所述的基团X以及NO2、 CO2和CH3。R1、R2、R3、R4、R6和R7具有上述通式I的意思。

在三苯基膦的存在下，在溶剂如二氯甲烷或二噁烷中的10与11 或12的反应形成通式13的噁唑型产物。

以下实施例用来说明本发明。

化合物合成的实施例

概括：所用的所有化学制品是商业试剂级产品。溶剂是无水商业 级的并可以使用而无需进一步纯化。在使用前首先将二氯甲烷和二噁 烷在氩蒸汽下蒸馏。通过薄层色谱监控反应的进程，使用预涂层的硅 胶60F 254，Merck TLC板，在UV光下对其进行观察。1H NMR光谱 中的峰裂数显示为单峰(s)，宽单峰(br s)，双峰(d)，三峰(t)，四 峰(q)和多峰(m)，在300MHz Bruker分光计上获得NMR光谱。

3-溴乙酰吡啶，HBr盐的制备

在强烈搅拌下将4mL 45％HBr中的溴(24g，150mmol)逐滴加入 70℃的含有45％HBr的3-乙酰-吡啶(18g，148mmol)的醋酸溶液中 (165mL)。将强烈搅拌的混合物保持在70℃下3小时。将混合物冷却 并通过过滤收集沉淀并用石油醚/甲醇(1/1，100mL)洗涤来获得35.8g 的白色晶体(85％)。

m.p.＝189℃

1H NMR(DMSO-d6)δ＝5.09(s，2H，CH2Br)；7.78-7.96(m， 1H，吡啶-H)；8.42-8.70(m，1H，吡啶-H)；8.79-8.99(m，1H，吡 啶-H)；9.29(m，1H，吡啶-H)；12.77(br s，1H，吡啶-H)

3-叠氮乙酰吡啶的制备

向3-溴乙酰吡啶氢溴化物(5g，17.8mmol)的20mL水溶液中加 入叠氮化钠(1.16g，17.8mmol)并将内容物在室温下搅拌2小时。用 饱和的含水NaHCO3处理反应混合物直至中性，用乙酸乙酯(3×30mL) 萃取，并将合并的有机相通过MgSO4来干燥。除去溶剂后，将粗制的 残余物进行硅胶柱色谱(二氯甲烷/乙醇/98/2)。获得黄色固体的3- 叠氮乙酰-吡啶为(2.17g，71％)。

m.p.＝69-71℃

1H NMR(CDCl3)δ＝4.50(s，2H，CH2N3)；7.38(dd，J＝7.9-4.9， 1H，吡啶-H)；8.11(d，J＝7.9，1H，吡啶-H)；8.71(d，J＝7.9，1H， 吡啶-H)；8.99(s，1H，吡啶-H)

(2-甲基-5-硝基-苯基)-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基)-胺的制备

向3-叠氮乙酰吡啶(800mg，4.94mmol)的10mL二噁烷溶液中， 加入2-甲基-5-硝基苯基异氰酸盐(880mg，4.94mmol)(可购得)，和 三苯基膦(1.29g，4.94mmol)。将反应混合物置于预热至100℃的油浴 中并搅拌30分钟。在减压下将溶剂蒸发后，将残余物在4N HCl(20mL) 和二氯甲烷(20mL)之间隔开。用15％的NaOH中和水层，并用二氯 甲烷萃取(3×20mL)。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，通过无水 MgSO4干燥，浓缩。将残余物进行硅胶色谱(二氯甲烷/乙醇：97/3) 来获得黄色微晶体的标题化合物(1.14g，78％)。

m.p.＝252℃

1H NMR(DMSO-d6)δ＝2.46(s，3H，ArCH3)；7.47-7.50(m， 2H)；7.71(s，1H)；7.81(dd，J＝8.2-2.4，1H)；7.98(d，J＝7.6，1H)； 8.48(d，J＝4.6，1H)；8.88(br s，1H)；9.07(br s，1H)；9.62(s， 1H，NH)。

(2-甲基-5-氨基-苯基)-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基)-胺的制备

向(2-甲基-5-硝基-苯基)-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基)-胺(600mg， 2.02mmol)的乙醇溶液(20mL)中，加入氯化锡(II)二水合物(2.50g， 10mmol)。在回流下将反应混合物加热6小时。然后将混合物浓缩，加 入饱和含水NaHCO3，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取所得到的悬浮液。 用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，通过无水MgSO4干燥并浓缩。将 残余物进行硅胶柱色谱(二氯甲烷/乙醇：97/3)。获得350mg(65％) 浅黄色粉末的(2-甲基-5-氨基-苯基)-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基)-胺。

m.p.＝166℃

1H NMR(CDCl3)8＝2.17(s，3H，ArCH3)；6.28-6.31(m，1H)； 6.63(br s，1H)；6.90(d，J＝8.1，1H)；7.18(s，1H)；7.24(dd，J＝8.0-5.0， 1H)；7.44(d，J＝2.1，1H)；7.72-7.75(m，1H)；8.41-8.43(m，1H)； 8.76(br s，1H)。

3-二甲基氨基-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-苯 甲酰胺的制备

向(2-甲基-5-氨基-苯基)-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基)-胺(120mg， 0.451mmol)和3-二甲基氨基苯甲酸(86mg，0.521mmol)的DMF(6mL) 溶液中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(136mg， 0.824mmol)，1-羟基苯并三唑(84mg，0.622mmol)和三乙胺(0.98ml， 0.710mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时。除去溶剂后，用饱和的 含水NaHCO3(20mL)处理残余物并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。用 盐水(20mL)洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥并浓缩。砖胶柱色 谱(二氯甲烷/乙醇：98/2)后获得黄色固体的3-二甲基氨基-N-[4-甲基 -3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺为(113mg，58％)。

m.p.＝228℃

1H NMR(DMSO-d6)δ＝2.27(s，3H，ArCH3)；2.96(s，6H，2×NCH3)； 6.90(d，J＝8.0，1H)；7.14-7.33(m，4H)；7.40-7.46(m，2H)；7.57 (s，1H)；7.95(d，J＝8.0，1H)；8.23(br s，1H)；8.43(d，J＝4.7， 1H)；(br s，1H)；8.83(br s，1H)；9.39(s，1H)；10.04(s，1H)。

[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-氨基甲酸异丁酯的 制备

在氩气氛下将(2-甲基-5-氨基-苯基)-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基)-胺 (170mg，0.639mmol)溶解于干的THF(7mL)中，并在0℃逐滴加 入氯甲酸异丁酯(1.1当量)。将反应混合物带至室温并搅拌3小时。 蒸发至干获得固体残余物，将其通过胶柱色谱(二氯甲烷/乙醇；98/2) 纯化来获得白色固体(62％)。

m.p.＝186℃

1H NMR(DMSO-d6)δ＝0.93(d，J＝6.2，6H)；1.92(m，1H)； 2.21(s，3H)；3.86(d，J＝6.2，6H)；7.10(s，2H)；7.44(br s，1H)； 7.57(s，1H)；7.95(s，1H)；8.44(s，2H)；8.85(s，1H)；9.35(s， 1H)；9.57(s，1H)。

N-(4-氰基-苯基)-4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 的制备

在氩气氛下将2M三甲基铝的己烷溶液(4mL)逐滴加入4-氨基- 苯基氰(236mg，2mmol)的无水二氯甲烷(20mL)的冷(0℃)溶液 中。将混合物温热至室温并在室温搅拌3小时。缓慢加入4-甲基-3-(5- 吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯甲酸甲酯(620mg，2mmol)的无水二二氯 甲烷(5mL)溶液，并将所得到的混合物回流加热12小时。将混合物 冷却至0℃，并通过逐滴加入4N的氢氧化钠水溶液(10mL)来淬火。 用二氯甲烷(3×30mL)来萃取混合物。用盐水(3×40mL)洗涤合并 的有机层并通过无水MgSO4来干燥。通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/乙醇： 98/2)纯化后获得78％的N-(4-氰基-苯基)-4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2- 基氨基)-苯甲酰胺。

m.p.＝203℃

1H NMR(DMSO-d6)δ＝2.39(s，3H)；7.39(d，J＝8.0，1H)；7.46 (m，1H)；7.61(s，1H)；7.64(s，1H)；7.82(d，J＝8.6，2H)；7.95 (d，J＝8.1，1H)；7.99(d，J＝8.6，2H)；8.45(s，1H)；8.48(s，1H)； 8.84(s，1H)；9.61(s，1H)；10.59(s，1H)。

N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-2-哌嗪-1-基-乙酰 胺

在氩气氛下将(2-甲基-5-氨基-苯基)-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基)-胺 (500mg，1.88mmol)溶解于丙酮(200mL)中。加入K2CO3(1.2当 量)并将悬浮液冷却至0℃。逐滴加入氯乙酰氯(1.2当量)并将混合 物带至室温并搅拌10小时。将所得到的黄色悬浮液过滤并用甲醇洗涤 K2CO3。将所得到是有机溶液蒸发至干。从Et2O中获得所期待的产物 来获得黄色粉末(90％)。向该溶解于绝对乙醇的氯衍生物(200mg， 0.583mmol)中加入NaI(0.7当量)。将该反应混合物加热至回流并加 入哌嗪(12当量)。将混合物在回流温度加热10小时。然后用二氯甲 烷稀释溶液并用饱和的NaHCO3水溶液来洗涤。用二氯甲烷(3×25mL) 萃取水层。并将合并的提取物通过MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩 至干燥。氧化铝上的柱色谱(二氯甲烷/乙醇：98/2)提供了期待的米 色固体产物(70％)。

m.p.＝176-178℃

1H NMR(CDCl3)δ＝3.73(s，3H)；4.15(br s，4H)；4.50(br s， 4H)；4.68(s，2H)；8.61(d，J＝8.3，1H)；8.78(d，J＝7.2，1H)； 8.93(m，1H)；9.06(s，1H)；9.43(d，J＝7.8，1H)；9.58(s ，1H)； 9.93(dd，J＝4.6-1.2，1H)；10.33(s，1H)；10.87(s，1H)；11.22(s， 1H)。

第三个实施方案中，本发明涉及含有上述化合物的药物组合物。

这样的药物可以采用适于口服的药物组合物形式，其可以使用合 适剂量的本领域公知的药物学上可接受的载体来配制。这样的载体能 够使药物组合物配制成适于患者消化的片剂、丸剂、糖锭、胶囊、液 体、凝胶、糖浆、软膏、悬浮液，等等。除了活性成分，这些药物组 合物可以含有合适的药物学上可接受的载体，包括赋形剂和佐剂，其 有助于将活性成分加工成可以在药物学上使用的制剂。更多关于配制 和给药技术的详细内容可以在最新版的Remington’s Pharmaceutical Science(Maack Pulishing Co.，Easton，Pa)中找到。

本发明的组合物还可以采用用于局部给药的药物或化妆品组合物 的形式。

这样的组合物可以呈现凝胶、糊剂、膏剂、霜剂、洗剂、液体含 水悬浮液、水-醇溶液或油性溶液，或洗液或浆液型的分散剂，或无水 或亲脂性凝胶，或液体或半固体稠度的奶型乳浊液，通过将脂肪相分 散于水相中获得，反之亦然，或软的、半固体稠度的霜或凝胶型的悬 浮液或乳浊液，或者微乳剂，微胶囊，微粒，离子和/或非离子型的多 孔分散剂。根据标准方法制得这些组合物。

根据本发明的组合物含有皮肤学和化妆品中常用的任何组分。可 以包括至少一种组分选自亲水或亲脂胶凝剂、亲水或亲脂活性剂、防 腐剂、润滑剂、粘度增强聚合物、润湿剂、表面活性剂、防腐剂、抗 氧化剂、溶剂和填充剂、抗氧化剂、溶剂、芳香剂、填充剂、筛选剂、 抗菌剂、臭味吸收剂和着色物质。

作为可用于本发明中的油，可以提及矿物油(液体石蜡)、植物油 (牛油树脂的液体级分，向日葵油)、动物油、合成油、硅酮油 (cyclomethicone)和氟化的油。脂肪醇、脂肪酸(硬脂酸)和蜡(石 蜡、巴西棕榈醇、蜂蜡)也可以用作脂肪物质。

作为可用于本发明的乳化剂，考虑硬脂酸甘油酯、聚山梨酸酯60 和PFG-6/PFG-32/硬脂酸甘油酯混合物。

作为亲水性胶凝剂，提及羧基乙烯聚合物(卡波姆)，丙烯酸共聚 物如丙烯酸酯/烷基丙烯酸酯共聚物，聚丙烯酰胺，多糖如羟丙基纤维 素，黏土和天然树胶，作为亲脂凝胶剂，提及改性的黏土如膨润土， 脂肪酸的金属盐如硬脂酸铝和疏水的硅石，或乙烯纤维素和聚乙烯。

作为亲水性活性剂，可以使用蛋白质或蛋白质水解产物、氨基酸、 多元醇、脲、尿囊素、糖和糖衍生物、维生索、淀粉和植物提取物， 尤其是真芦荟的提取物。

作为亲脂性的活性剂，可以使用视黄醇(维生素A)及其衍生物， 生育酚(维生素E)及其衍生物，必需脂肪酸，神经酰胺和必需的油。 当使用时这些试剂增加了额外的润湿或皮肤软化特征。

此外，组合物中可以包括表面活性剂使得提供能够耗尽肥大细胞的 化合物的更深渗透，如酪氨酸激酶抑制剂，优选c-kit和/或bcr-abl抑 制剂。

考虑的组分中，本发明包括渗透促进剂，选自例如矿物油、水、 乙醇、三醋精、甘油或聚乙二醇；粘着剂，选自例如聚异丁烯、聚醋 酸乙烯酯或聚乙烯醇，和增稠剂。

提高药物局部吸收的化学方法是本领域公知的。例如，具有渗透 增强特性的化合物包括硫酸月桂酯钠(Dugard，P.H.和Sheuplein，R.J.， “Effects of Ionic Surfactants on the Permeability of Human Epidermis：An Electrometric Study，”J.Ivest.Dermatol.，V.60，pp.263-69，1973)，月 桂胺氧化物(Johnson等，US 4,411,893)，氮酮(Rajadhyaksha，US 4,405,616和3,989,816)和癸基甲基亚砜(Sekura，D.L.和Scala，J.，“The Percutaneous Absorption of Alkylmethyl Sulfides.”Pharmacology of the Skin，Advances In Biolocy of Skin，(Appleton-Century Craft)V.12，pp. 257-69，1972)。已经观察到提高两性分子中头部基团的极性能提高它 们渗透增强的特性，但是以提高皮肤刺激性为代价的(Cooper，E.R.和 Berner，B.，“Interaction of Surfactants with Epidermal Tissues： Physiochemical Aspects，”Surfactant Science Series，V.16，Reiger，M.M. 编辑(Marcel Dekker，Inc.)pp.195-210，1987)。

第二类化学增强剂通常称为助溶剂。这些原料的局部吸收相对容 易，通过各种机理，来获得一些药物的渗透提高。乙醇(Gale等，U.S. 专利No.4,615,699和Campbell等，U.S.专利No.4,460,372和4,379,454)， 二甲基亚砜(US 3,740,420和3,743,727，和US4,575,515)，和甘油衍 生物(US4,322,433)是显示出提高各种化合物吸收能力的一些化合物 的实例。

本发明的药物组合物还可以用于靶向患者呼吸道部分的喷雾剂给 药。

传送药物喷雾制剂释放的装置和方法描述于US5,906,202中。制剂 优选是溶液，例如，水溶液，醇溶液，水/醇溶液，盐溶液，胶体悬浮 液和微晶体悬浮液。例如，在迫使制剂通过喷嘴时形成的喷雾颗粒包 括上述的活性成分和载体，(例如，药物学上活性的呼吸药物和载体)， 该喷嘴优选是弹性多孔膜的形式。颗粒具有足够小的尺寸使得当颗粒 形成时它们保持悬浮于空气中足够的时间使得患者可以将颗粒吸入肺 中。

本发明包括US5,556,611中所述的系统：

-压力容器中的液体气体系统(液化的气体用作推进气体(例如， 低沸点的FCHC或丙烷，丁烷)，

-悬浮液气溶胶(固体形式的活性物质颗粒悬浮于液体推进相中)，

-压力气体系统(使用压缩的气体如氮气、二氧化碳、一氧化二氮、 空气)。

因此，根据本发明，制得药物制剂，其中活性物质溶解或分散在 合适的无毒性介质中，且所述的溶液或分散液雾化成气溶胶，即非常 细地分布于载体气体中。这在技术上是可能的，例如以气溶胶推进气 体包装的形式，泵气溶胶或其他对于液体雾化和固体雾化本身已知的 装置，其特别允许额外的单个剂量。

因此，本发明还涉及气溶胶装置，包括上述的化合物和这样的制 剂，优选具有计量的剂量阀。

本发明的药物组合物还可用于鼻内给药。

在这点上，将化合物给药于鼻粘膜表面的药物学上可接受的载体 对本领域技术人员是容易获知的。这些载体描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16版，1980，Arthur Osol编辑，其所公开 的在此引入作为参考。

合适载体的选择取决于所考虑的给药的特定类型。对于通过上呼 吸道的给药，可以将组合物配制成溶液，例如，水或等渗盐水，缓冲 或未缓冲的，或悬浮液，用于作为滴液或喷雾来鼻内给药。优选地， 这样的溶液或悬浮液相对于鼻分泌物是等渗的，和约相同的pH，例如， 约pH4.0至约pH7.4，或pH6.0至pH7.0。缓冲剂是生理相容的，包括， 只是举例，磷酸盐缓冲剂。例如，代表性的鼻解充血药描述为缓冲至 约6.2的pH(Remington’s，Id.第1445页)。当然，本领域技术人员容 易决定对无害的含水载体的合适盐含量和pH来用于鼻和/或上呼吸道 给药。

包括鼻凝胶、霜剂、糊剂或膏剂，且具有例如约10至约3000cps， 或约2500至6500cps，或更大粘度的常用的鼻内载体也可以用来提供 与鼻粘膜表面更持续的接触。这样载体的粘性制剂基于，只是举例， 烷基纤维素和/或本领域公知的其他高粘度生物相容载体(参见，例如， Remington’s，上文所引用的。)优选的烷基纤维素，例如，是浓度范围 为每100ml载体约5至约1000或更多mg的甲基纤维素。甲基纤维素 的更优选浓度是，只是举例，每100ml载体约25至约mg。

还可以包括其他组分，如本领域已知的防腐剂、着色剂、润滑剂 或粘性矿物油或植物油，芳香剂，天然或合成植物提取物如芳香油， 和润湿剂和粘度增强剂如甘油，来给制剂提供另外的粘度，保水性和 舒适的质地和香味。对于根据本发明的溶液或悬浮液的鼻给药，用于 产生汲滴、小滴或喷雾的各种装置是本领域可获得的。

制得包括点滴器或喷雾装置的预定单位剂量的分散器，会含有一 个或多个剂量的待给药药物，并且是本发明的另一目的，该点滴器或 喷雾装置含有作为液滴或作为喷雾传送的溶液或悬浮液。本发明还包 括药盒，含有一个或多个单位剂量的脱水化合物，和任何需要的盐和/ 或缓冲剂、防腐剂、着色剂等等，准备通过加入合适量的水来制备溶 液或悬浮液。

本发明的另一方面涉及所述化合物用于制造药物的用途。换句话 说，本发明涉及与失调c-kit转导相关疾病的治疗方法，包括将有效量 的上述化合物给药于需要这样治疗的哺乳动物。还涉及与bcr-abl和/ 或Flt-3相关疾病的治疗方法，包括将有效量的上述化合物给药于需要 这样治疗的哺乳动物。

更具体地，本发明目的在于治疗选自以下疾病的方法：自身免疫 疾病，过敏性疾病，骨损失，癌症如白血病和GIST，肿瘤血管生成， 炎症疾病，炎症性肠病(IBD)，间质性膀胱炎，肥大细胞病，传染病， 代谢失调，纤维化，糖尿病和CNS失调，包括将有效量的上述化合物 给药于需要这样治疗的哺乳动物。

上述化合物可用于制造治疗与失调的c-kit转导相关疾病的药物， 包括，但不限于：

-肿瘤疾病，如肥大细胞病，犬的肥大细胞病，实体肿瘤，人胃肠 道基质肿瘤(“GIST)，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，急性骨髓性白血 病，急性淋巴细胞白血病，骨髓发育异常综合征，慢性骨髓性白血病， 结直肠癌，胃癌，胃肠道基质肿瘤，睾丸癌，神经胶质瘤，实体肿瘤 和星形细胞瘤。

-肿瘤血管生成。

-代谢疾病，如糖尿病及其慢性并发症；肥胖；II型糖尿病；高脂 血症和异常脂血症；动脉粥样硬化；高血压；和冠心病。

-过敏性疾病，如哮喘，过敏性鼻炎，过敏性窦炎，过敏性综合征， 荨麻疹，血管性水肿，特应性皮炎，过敏性接触性皮炎，结节性红斑， 多形性红斑，皮肤坏死venulitis和昆虫叮咬的皮肤炎症和血吸虫感染。

-间质性膀胱炎

-骨损失(骨质疏松)

-炎症疾病，如类风湿性关节炎，结膜炎，类风湿性脊椎炎，骨关 节炎，痛风性关节炎和其他关节炎病症以及炎症肌肉病症。

-自身免疫疾病，如多发性硬化，牛皮癣，肠炎症疾病，溃疡性结 肠炎，节段性回肠炎，类风湿性关节炎和多发性关节炎，局部和全身 性硬皮病，全身性红斑狼疮，圆盘状红斑狼疮，皮肤狼疮，皮肌炎， 多肌炎，斯耶格伦综合征，结节性全身动脉炎，自身免疫肠病，以及 增生性肾小球肾炎。

-任何器官移植中的移植对宿主疾病或移植排异，包括肾脏、胰腺、 肝脏、心脏、肺和骨髓。

-本发明包括的其他自身免疫疾病，活性慢性肝炎和慢性疲劳综合 征。

-表皮下起疱病症，如天疱疮。

-脉管炎

-HIV感染

-变形体感染

-黑素细胞功能障碍相关的疾病，如由黑素细胞功能失调引起的黑 变病，包括痣，太阳斑和老年斑，Dubreuilh黑变病，黑痣以及恶性黑 素瘤。在这点上，本发明包括上述化合物用于制造美白人皮肤的药物 或化妆品组合物的用途。

-CNS病症，如精神疾病，偏头痛，疼痛，记忆力丧失和神经细胞 退化。更具体地，根据本发明的方法用于治疗以下疾病：抑郁症包括 情绪不良病症，循环精神病，两极型忧郁症，严重的或“抑郁的”抑 郁症，非典型抑郁症，难控制的抑郁症，季节性抑郁症，厌食症，贪 食症，经前期综合征，绝经后综合征，其他综合征如智力慢化和注意 力丧失，悲观忧虑，激动，自我反对，性欲降低，疼痛包括急性疼痛， 手术后的疼痛，慢性疼痛，感受伤害的疼痛，癌症疼痛，神经性疼痛， 心因性疼痛综合征，焦虑性障碍包括与换气过度和心律失常相关的焦 虑，病态恐惧症，强迫症，精神创伤后心理混乱，急性心理混乱，广 义的焦虑症，精神病急症，如恐慌发作，包括精神异常，妄想症，转 化障碍，恐怖症，躁狂症，谵妄，分离情节包括离解失忆症，分离性 神游症和分离性识别障碍，人格解体，紧张症，抽搐，严重的精神病 急症包括自杀行为，自我忽视，激烈的或侵略性行为，外伤，边缘型 人格，和急性精神异常，精神分裂症包括偏执狂精神分裂症，错乱型 精神分裂症，紧张型精神分裂症和未分类精神分裂症，

-神经退化病，包括阿尔海默氏病，帕金森病，亨廷顿病，蛋白感 染素病，马达神经细胞病(MND)，和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。

-在此涉及的物质使用疾病包括但不限于药物成瘾，药物滥用，药 物习惯化，药物依赖，停药综合征和用药过量。

-大脑局部缺血

-纤维化

-脊髓病性肌萎缩

-纤维发育不良

-ACNE

-作为男性避孕器。

关于肥大细胞病，本发明涉及上述化合物用于治疗不同种类的用 途，可以如下分类：

种类I，包括两个亚类(IA和IB)。种类IA由其中肥大细胞渗透 严格定位于皮肤的疾病形成。这类表示疾病的最常见形式并包括：i) 着色性荨麻疹，皮肤肥大细胞病最常见的形式，特别会在儿童中遇见， ii)弥散性皮肤肥大细胞病，iii)单发性肥大细胞病和iv)一些罕见的 亚型，如大疱、红皮和毛细管肥大细胞病。这些形式的特征在于儿童 中具有自发缓解的卓越预后和成人中进展非常缓慢的过程。该形式疾 病的长期存活通常比得上正常人群并转换成另一形式的肥大细胞是极 少的。种类IB由进展缓慢的全身性疾病(SM)来表示，涉及或不涉 及皮肤。这些形式在成人中比在儿童中常见。该疾病的过程通常是进 展缓慢的，但是有时候是产生侵略性或恶性肥大细胞病的信号，导致 渐进性损伤的器官功能。

种类II包括具有相关血液病的肥大细胞病，如骨髓增生或骨髓异 常综合征或急性白血病。这些恶性肥大细胞病通常不涉及皮肤。疾病 的进展通常取决于调控预后的相关血液病的类型。

种类III由侵略性全身肥大细胞病表示，其中异常肥大细胞对多个 器官块的状渗透是常见的。具有这种侵略性临床过程的患者中，骨髓 增生性疾病的外周血特征暗示更突出。疾病的进展是非常快的；与急 性白血病相似，或一些患者可以显示较长的存活时间。

最后，肥大细胞病的种类IV包括肥大细胞白血病，其特征在于循 环肥大细胞和表示多于10％白细胞的肥大细胞原始粒子的存在。这实 质可能表示人类最罕见类型的白血病，并具有非常差的预后，与恶性 肥大细胞病的快速进展变体相似。肥大细胞白血病可以从头发生或作 为着色性荨麻疹和全身性肥大细胞病的最后阶段。

本发明还涉及所示的方法用于治疗复发的细菌感染，无症伏阶段 后的复活感染如细菌性膀胱炎。更具体地，本发明可以实践用于治疗 FimH表达细菌感染如革兰氏阴性肠细菌，包括大肠杆菌(E.coli)，肺 炎克雷白杆菌(Klebsiella pneumoniae)，粘质沙雷氏杆菌(Serratia marcescens)，弗氏柠檬酸杆菌(Citrobactor freudii)和鼠伤寒沙门氏菌 (Salmonella typhimurium)。用于治疗细菌感染的方法中，感兴趣的是 至少一种所选抗生素的分开、连续或伴随给药，抗生素选自杆菌肽， 头孢菌素，青霉素，氨基糖苷，四环素，链霉素和大环内酯抗生素如 红霉素；氟喹诺酮，放线菌素，磺胺和三甲氧苄二氨嘧啶。

一个优选实施方案中，本发明涉及治疗肿瘤疾病的方法，如肥大 细胞病，犬的肥大细胞病，实体肿瘤，人胃肠道基质肿瘤(“GIST)， 小细胞肺癌，非小细胞肺癌，急性骨髓性白血病，急性淋巴细胞性白 血病，骨髓异常综合征，慢性骨髓性白血病，结直肠癌，胃癌，胃肠 道基质肿瘤，睾丸癌，神经胶质瘤，和星形细胞瘤，包括将在此所述 的化合物给药于需要这样治疗的人或哺乳动物，尤其是狗和猫。

另一优选的实施方案中，本发明涉及治疗过敏性疾病的方法，如 哮喘，过敏性鼻炎，过敏性窦炎，过敏综合征，荨麻疹，血管性水肿， 特应性皮炎，过敏性接触性皮炎，结节性红斑，多形性红斑，皮肤坏 死venulitis和昆虫叮咬皮肤炎症和血吸虫感染，包括将在此所述的化 合物给药于需要这样治疗的人或哺乳动物，尤其是狗和猫。

另一优选的实施方案中，本发明涉及治疗炎症疾病的方法，如类 风湿性关节炎，结膜炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎，痛风性关节炎 和其他关节炎病症，包括将在此所述的化合物给药于需要这样治疗的 人。

另一优选的实施方案中，本发明涉及治疗自身免疫疾病的方法， 如多发性硬化，牛皮癣，肠炎症疾病，溃疡性结肠炎，节段性回肠炎， 类风湿性关节炎和多发性关节炎，局部和全身性硬皮病，全身性红斑 狼疮，圆盘状红斑狼疮，皮肤狼疮，皮肌炎，多肌炎，斯耶格伦综合 征，结节性全身动脉炎，自身免疫肠病，以及增生性肾小球肾炎，包 括将在此所述的化合物给药于需要这样治疗的人。

另一优选实施方案中，本发明涉及治疗任何器官移植中移植对宿 主疾病或移植排异的方法，包括肾脏，胰腺，肝脏，心脏，肺和骨髓， 包括将在此所述的化合物给药于需要这样治疗的人。

实施例：体外TK抑制实验

●方法

○C-Kit WT和突变的C-Kit(JM和激酶结构域816)实验

增殖实验

以5×104个细胞每孔涂布于三个96-孔平板之前，在PBS中洗涤细 胞两次，并用造血生长因子(HGF)刺激或不刺激。培养2天后，将 37Bq(1.78Tbq/mmol)的[3H]胸苷(Amersham Life Science，UK)加入6 小时。收集细胞并通过玻璃纤维过滤器过滤并在闪烁计数器中测量[3H] 胸苷的引入。

为了增殖实验，将所有药物制备成DMSO中的20mM储液并保 存于-80℃。在每次实验前制得PBS中的新鲜稀释液。在培养开始时加 入DMSO溶解的药物，用相应的DMSO稀释液进行对照培养。以百分 比表示结果，以没有用抑制剂的增生为100％。

细胞

Ba/F3小鼠kit和人kit，Ba/F3mkitΔ27(近膜缺失)，和hkitD816V 源自小鼠IL-3依赖性Ba/F3 proB淋巴样细胞。FMA3和P815细胞系 是表达Kit内源突变形式的肥大细胞，即，受体密码子573至579的小 鼠近膜编码区域中的框架缺失。人白血病MC系HMC-1表达双点突变 (即，突变JM-V560G和激酶结构域突变kitD816V)，而HMC1亚克 隆α155只表达突变JM-V560G。

免疫沉淀实验和蛋白质印迹分析

对于每个实验，将5×106个Ba/F3细胞和具有各种c-kit突变的源 自Ba/F3的细胞裂解并免疫沉淀，如所述的(Beslu等，1996)，除了 用250ng/ml的rmKL刺激细胞。用直接对抗KIT细胞质结构域的兔免 疫血清将细胞裂解物免疫沉淀，该结构域带有抗小鼠KIT(Rottapel等， 1991)或抗人KIT(Santa Cruz)。用4G10抗磷酸酪氨酸抗体(UBI) 或用适当的兔免疫血清抗KIT或用不同的抗体(抗体段落所述的)将 蛋白质印迹杂交。然后用HRP-缀合的山羊抗小鼠IgG抗体或用HRP- 缀合的山羊抗兔IgG抗体(Immunotech)将膜孵育，然后用ECL试剂 (Amersham)孵育来观察目标蛋白。

●实验结果

使用上述方法的根据本发明的各种化合物的实验结果列于表1中：

表1：各种化合物对抗c-Kit WT、c-Kit JMΔ27和c-Kit D816V的 体外抑制  目标   IC50(μM)   化合物  c-Kit WT           IC50＜1μM           005；006；008；019；010；011；023；   025；026；027；028；029；032；033；   035；036；038；039；040；041；042；   043；044；048；050；055；056；057；   059；061；062；  c-Kit JM  Δ27     IC50＜1μM       003；004；005；006；007；008；009；   010；011；012；019；022；042；050；   055；  c-Kit    D816V     IC50≤1μM         023；025；026；029；032；035；036；     038；039；041；042；043；044；055；   059；063；