双环酮磺酰胺化合物
阅读：744发布：2020-07-30
专利汇可以提供双环酮磺酰胺化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供式(I)化合物，其中：式(II)为如本 说明书 中所定义的，其中：其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，这些化合物是 电压 门 控钠通道、具体地为Nav 1.7的 抑制剂 。所述化合物适用于 治疗 可通过抑制钠通道治疗的 疾病 ，例如 疼痛 病症、咳嗽或 瘙痒 症。本文还提供含有本发明化合物的药物组合物。，下面是双环酮磺酰胺化合物专利的具体信息内容。
1.一种式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，
其中基团：
R1是5元、6元、7元、8元、9元或10元芳基或杂芳基、或3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元或
10元环烷基或杂环烷基，其中所述杂芳基或所述杂环烷基可具有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子，或者所述环烷基或所述杂环烷基中的碳原子可为C＝O基团的一部分，并且所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基或所述杂环烷基被0个、1个、2个、3个或4个独立地选自以下的取代基取代：卤代基、-CN、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-OH、-O-C1-6烷基、-O-卤代C1-6烷基、-C(＝O)ORa或-(CRbRb)nNRaRa；
R2是C1-6烷基、或5元、6元、7元、8元、9元、10元芳基或杂芳基、或3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元环烷基或杂环烷基，其中所述杂芳基或所述杂环烷基可具有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子，或者所述环烷基或所述杂环烷基中的碳原子可为C＝O基团的一部分，并且所述烷基、所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基或所述杂环烷基任选地被1至5个独立地选自以下的R6取代基取代：卤代基、-CN、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-OH、-O-C1-6烷基、-O-卤代C1-6烷基、-(CRbRb)mA、-C2-6烯基-A、-C2-6炔基-A或-O(CRbRb)m-A；
每个R3独立地选自H、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基或卤代基；
每个R4独立地选自H、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基或卤代基；
每个R5独立地选自H、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基或卤代基；
A是4元至9元芳基、杂芳基或杂环烷基、或3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元环烷基，其中所述杂芳基或所述杂环烷基可具有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子；并且所述芳基、所述杂芳基、所述杂环烷基或所述环烷基被0个、1个、2个、3个或4个独立地选自以下的R7取代基取代：卤代基、-NRaRa、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-(CRbRb)mOH、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-O-卤代C1-6烷基、-CN、-C(＝O)NRaRa、-O-(CRbRb)mB或-(CRbRb)mB；
B是5元至6元芳基、杂芳基或杂环烷基或3元至5元环烷基，其中所述杂芳基或所述杂环烷基可具有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子；并且所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基或所述杂环烷基被0个、1个、2个、3个或4个独立地选自以下的R8取代基取代：卤代基、-NRaRa、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羟基C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN或-C(＝O)NRaRa；
每个Ra均独立地为H、卤代基、-CN、-NRcRc、-OH、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基或-OC1-6烷基；
b c c
每个R 均独立地为H、卤代基、-CN、-NR R、-OH、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基或-OC1-6烷基；
每个Rc均独立地为H或-C1-6烷基；
每个n均独立地为0、1、2、3或4；并且
每个m均独立地为0、1、2、3或4。
2.如权利要求1所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中基团
是
3.如权利要求1所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中基团
是
4.如权利要求1所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中基团
是
5.如权利要求1所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中基团
是
6.如权利要求1所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中基团
是
7.如权利要求1所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中基团
是
8.如权利要求1所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中基团
是
9.如权利要求1所述的化合物、其对映异构体或非对映异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中基团
是
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中R2是6元芳基或6元杂芳基。
11.如权利要求1至9中任一项所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构
2
体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中R是苯基。
12.如权利要求1至9中任一项所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中R2是吡啶基。
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构
2 6
体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中R被1至3个独立地选自以下的R 取代基取代：-OC1-6烷基、卤代基、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CRbRb)m-A或-C2-6炔基-A。
14.如权利要求13所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中在所述R6-(CRbRb)m-A基团中，A是选自苯基、吡啶基或嘧啶基的环，其中所述环被0个、1个、2个、3个或4个独立地选自以下的R7取代基取代：氯、氟、甲基、甲氧基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3或-CN；每个Rb均独立地为H或-C1-6烷基；并且m为0或1。
15.如权利要求13所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中在所述R6-C2-6炔基-A基团中，A是被0个、1个、2个、3个或4个选自以下的R7取代基取代的C3-8环烷基环：氯、氟、甲基、甲氧基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-CN。
16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中R2是被3个R6取代基取代的苯基或吡啶基环，R6取代基包含：
(a)在环D的邻位：R6选自甲基、甲氧基或乙氧基；
(b)在环D的间位：R6选自不存在、甲基、F或Cl；以及
(c)在环D的对位：R6选自卤代基、苯基环或吡啶基环；其中所述苯基环或所述吡啶基环中的每一个均被0个、1个、2个、3个或4个选自以下的R7取代基取代：F、Cl、甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-CN。
17.如权利要求16所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中所述R2是苯基环。
18.如权利要求16所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中所述R2是吡啶基环。
19.如权利要求1至18中任一项所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构
3 4 5
体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中R、R和R中的每一个均独立地选自H或甲基。
20.如权利要求1至19中任一项所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中R1是5元至6元杂芳基。
21.如权利要求1至20中任一项所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构
1
体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中R是异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡啶基或嘧啶基环，其中所述环是未取代的或被0个、1个、2个、3个或4个独立地选自卤代基或-C1-6烷基的取代基取代。
22.如权利要求1至21中任一项所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构
1
体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中R是：
其中所述环是未取代的或被0个、1个、2个、3个或4个独立地选自卤代基或-C1-6烷基的取代基取代。
23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其选自：
1-(4′-氯-2-氟-3′，5-二甲氧基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
1-(4′-氯-2-氟-3′，5-二甲氧基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，
6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
1-(2-氟-5-甲氧基-3′-(三氟甲基)-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
1-(2-氟-5-甲氧基-3′-(三氟甲基)-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，
6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基)苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-4-联苯基)-2-氧代-N-2-嘧啶基-1，5，7，8-四氢-
1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
2-氧代-N-3-哒嗪基-1-(2，3′，4′--三氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-
1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-4-联苯基)-2-氧代-N-1，3-噻唑-2-基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
1-(2，3′-二氟-5-甲氧基-5′-(三氟甲基)-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
1-(3′-环丙基-2-氟-5-甲氧基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
1-(2-氟-5-甲氧基-3′-(三氟甲基)-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-
1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
2-氧代-N-3-哒嗪基-1-(2，3′，4′，5′-四氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
1-(2，4′-二氯-3′，5-二甲氧基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，
6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
1-(2，3′-二氯-5′-氟-5-甲氧基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，
6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
1-(2-氯-5-甲氧基-3′-(三氟甲基)-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；以及
1-(2-氟-3′，5-二甲氧基-4′-甲基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-
1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺。
24.如权利要求23所述的化合物，其中所述化合物是P阻转异构体。
25.一种药物组合物，其包含如权利要求1至24中任一项所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
26.一种治疗疼痛、咳嗽或瘙痒症的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疼痛选自慢性疼痛、急性疼痛、神经病性疼痛、与类风湿性关节炎相关的疼痛、与骨关节炎相关的疼痛、与癌症相关的疼痛或与糖尿病相关的疼痛；其中所述咳嗽选自病毒感染后咳嗽、病毒性咳嗽或急性病毒性咳嗽；并且其中所述瘙痒症选自a)牛皮癣性瘙痒、由血液透析引起的瘙痒症、水因性瘙痒和由皮肤病症、全身性病症、神经病变、精神因素或其混合因素造成的瘙痒，b)由过敏反应、昆虫叮咬、超敏反应、炎性病状或损伤造成的瘙痒症，c)与外阴前庭炎相关的瘙痒症，d)因施用选自抗生素、抗病毒剂或抗组织胺的另一种治疗剂所致的皮肤刺激或发炎效应，或e)由PAR-2 G-蛋白质偶联受体的活化引起的瘙痒症。
双环酮磺酰胺化合物
技术领域
[0001] 本发明提供作为电压门控钠通道(Nav)、具体地为Nay 1.7的抑制剂的化合物，并且所述化合物适用于治疗可通过抑制钠通道治疗的疾病，例如疼痛病症。本文还提供含有本发明的化合物的药物组合物。
[0002] 发明背景
[0003] 美国医学研究所的2011年度报导估计美国1亿成年人(大约人口的30％)罹患慢性疼痛(C&E News，Bethany Halford，“Changing the Channel”，发布于3月24日)。慢性疼痛在定义上涉及疼痛路径中神经元的异常电尖峰：外周感觉神经元、脊髓神经元、脑疼痛基质(例如，躯体感觉皮质、岛叶皮质、前带皮质)中的神经元和/或脑干中的神经元。尽管这些神经元的放电可受到许多不同的受体、酶和生长因子的调节和管控，但在大多数神经元中，电尖峰的快速上升支是通过钠离子经由电压门控钠通道进入来产生的(Hille B，Ion Channels of Excitable Membranes.Sinauer Associates公司：Sunderland MA，第3版，
2001)。电压门控钠通道存在9种不同的同种型(Nav 1.1-Nav 1.9)，并且其在组织(包括神经元和心脏以及骨骼肌)中具有不同的表达模式(Goldin，A.L，“Resurgence of sodium channel research，”Ann Rev Physiol 63：871-894，2001；Wood，J.N.和Boorman，J.“Voltage-gated sodium channel blockers；target validation and therapeutic potential”Curr.Top Med.Chem.5：529-537，2005)。
2001)。电压门控钠通道存在9种不同的同种型(Nav 1.1-Nav 1.9)，并且其在组织(包括神经元和心脏以及骨骼肌)中具有不同的表达模式(Goldin，A.L，“Resurgence of sodium channel research，”Ann Rev Physiol 63：871-894，2001；Wood，J.N.和Boorman，J.“Voltage-gated sodium channel blockers；target validation and therapeutic potential”Curr.Top Med.Chem.5：529-537，2005)。
[0004] Nav1.1和Nav1.2高度表达于脑中(Raymond，C.K.等人，J.Biol.Chem.(2004)279(44)：46234-41)并且对正常脑功能至关重要。人类中由Nav 1.1突变引起的一些功能丧失可造成癫痫，可能是由于这些通道表达于抑制性神经元中(Yu，F.H.等人，Nat.Neuroscience(2006)，9(9)1142-1149)。Nav1.1还表达于周围神经系统中并且对外周中的Nav1.1的抑制可提供对疼痛的缓解。因此，尽管抑制Nav1.1可提供用于治疗疼痛的用途，但其也可不合意地可能导致焦虑和过度兴奋。Nav1.3主要表达于胎儿中枢神经系统中，并且在大鼠中发现表达在神经损伤后有所上调(Hains，B.D.等人，J.Neuroscience(2030)
23(26)：8881-8892)。Nav1.4主要表达于骨骼肌中。基因及其产物的突变对肌肉功能具有显著影响，包括瘫痪(Tamaoka A.，Internal Medicine(2003)，(9)：769-770)。Nav1.5主要表达于心肌细胞中，包括心房、心室、窦房结、房室结和心脏浦氏纤维。心脏动作电位的快速上升支(rapid upstroke)和经由心脏组织的快速脉冲传导是由于Nav1.5通道的开放引起。
Nav1.5通道的突变造成心律不齐综合征，包括QTc延长、布鲁格达氏综合征(Brugada syndrome，BS)、突发性夜间意外猝死综合征(SUNDS)和婴儿猝死综合征(SIDS)(Liu，H.等人，Am.J.Pharmacogenomics(2003)，3(3)：173-179)。Nav1.6是遍及中枢和周围神经系统表达的广泛分布的电压门控钠通道。Nav1.8主要表达于周围神经系统的感觉神经节中，例如背根神经节。未鉴别出可在人类中产生变化疼痛反应的Nav1.8突变。Nav1.8与大多数神经元Nav同种型的不同的处在于其对河豚毒素的抑制不敏感。Nav1.9与Nav1.8类似，也是主要表达于背根神经节神经元中的河豚毒素不敏感型钠通道(Dib-Hajj，S.D.等人，
Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1998)，95(15)：8963-8968)。
23(26)：8881-8892)。Nav1.4主要表达于骨骼肌中。基因及其产物的突变对肌肉功能具有显著影响，包括瘫痪(Tamaoka A.，Internal Medicine(2003)，(9)：769-770)。Nav1.5主要表达于心肌细胞中，包括心房、心室、窦房结、房室结和心脏浦氏纤维。心脏动作电位的快速上升支(rapid upstroke)和经由心脏组织的快速脉冲传导是由于Nav1.5通道的开放引起。
Nav1.5通道的突变造成心律不齐综合征，包括QTc延长、布鲁格达氏综合征(Brugada syndrome，BS)、突发性夜间意外猝死综合征(SUNDS)和婴儿猝死综合征(SIDS)(Liu，H.等人，Am.J.Pharmacogenomics(2003)，3(3)：173-179)。Nav1.6是遍及中枢和周围神经系统表达的广泛分布的电压门控钠通道。Nav1.8主要表达于周围神经系统的感觉神经节中，例如背根神经节。未鉴别出可在人类中产生变化疼痛反应的Nav1.8突变。Nav1.8与大多数神经元Nav同种型的不同的处在于其对河豚毒素的抑制不敏感。Nav1.9与Nav1.8类似，也是主要表达于背根神经节神经元中的河豚毒素不敏感型钠通道(Dib-Hajj，S.D.等人，
Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1998)，95(15)：8963-8968)。
[0005] 来自若干独立遗传研究的最新证据已显示感觉疼痛需要河豚毒素敏感型电压门控钠离子通道Nav 1.7(SCN9A)。严重慢性疼痛的罕见遗传形式即原发性红斑性肢端痛症和阵发性剧痛病症由增加Nav 1.7的活性的突变引起(Fertleman C.R.，Baker M.D.，Parker K.A.，Moffatt S.等人，“SCN9A mutations in paroxysmal extreme pain disorder：allelic variants underlie distinct channel defects and phenotypes，”Neuron 52：
767-774，2006；Yang Y.，Wang Y.，Li S等人，“Mutations in SCN9A，encoding a sodium channel alpha subunit，in patients with primary erythermalgia，”J.Med.Genet.41：
171-174，2004；Drenth J.P.H.，te Morsche R.H.M.，Guillet G.，Taieb A.等人，“SCN9A mutations define primary erythermalgia as a neuropathic disorder of voltage gated sodium channels，”J Invest Dermatol 124：1333-1338)。相反，两个单独临床研究已确定遗传病症先天性痛觉丧失(CIP)的根本原因是经由将蛋白质截短并破坏功能的突变而丧失Nav 1.7的功能(Cox J.J.，Reimann F，Nicholas A.K.等人“An SCN9A
channelopathv causes congenital inability to experience pain，”Nature 444：894-
898，2006；Goldberg Y.P.，MacFarlane J.，MacDonald M.L.，Thompson J.等人“Loss-of-function mutations in the Nav1.7 gene underlie congenital indifference to pain in multiple human populations，”Clin Genet 71：311-319，2007)。所述病症是以孟德尔隐性(Mendelian recessive)方式以100％外显率遗传的。与CIP相关的表型具有极端性：报告受影响个体已经历无痛烧伤、分娩、阑尾炎和骨折，以及对疼痛的临床测量(例如针刺或腱压力)不敏感。但是，感觉、运动、自主功能和其他所测量功能均正常，并且所报告的唯一异常为嗅觉缺失(无法嗅闻)。这些研究指示，在疼痛路径中的许多可能的靶标中，Nav 1.7管控对于疼痛知觉至关重要的一个或多个控制点。
767-774，2006；Yang Y.，Wang Y.，Li S等人，“Mutations in SCN9A，encoding a sodium channel alpha subunit，in patients with primary erythermalgia，”J.Med.Genet.41：
171-174，2004；Drenth J.P.H.，te Morsche R.H.M.，Guillet G.，Taieb A.等人，“SCN9A mutations define primary erythermalgia as a neuropathic disorder of voltage gated sodium channels，”J Invest Dermatol 124：1333-1338)。相反，两个单独临床研究已确定遗传病症先天性痛觉丧失(CIP)的根本原因是经由将蛋白质截短并破坏功能的突变而丧失Nav 1.7的功能(Cox J.J.，Reimann F，Nicholas A.K.等人“An SCN9A
channelopathv causes congenital inability to experience pain，”Nature 444：894-
898，2006；Goldberg Y.P.，MacFarlane J.，MacDonald M.L.，Thompson J.等人“Loss-of-function mutations in the Nav1.7 gene underlie congenital indifference to pain in multiple human populations，”Clin Genet 71：311-319，2007)。所述病症是以孟德尔隐性(Mendelian recessive)方式以100％外显率遗传的。与CIP相关的表型具有极端性：报告受影响个体已经历无痛烧伤、分娩、阑尾炎和骨折，以及对疼痛的临床测量(例如针刺或腱压力)不敏感。但是，感觉、运动、自主功能和其他所测量功能均正常，并且所报告的唯一异常为嗅觉缺失(无法嗅闻)。这些研究指示，在疼痛路径中的许多可能的靶标中，Nav 1.7管控对于疼痛知觉至关重要的一个或多个控制点。
[0006] 非选择性钠通道抑制剂(例如利多卡因(lidocaine)、美西律(mexiletine)和卡巴咪嗪(carbamazepine))显示在慢性疼痛(包括神经病性疼痛)中的临床功效，但其剂量和用途有限，这可能是由于对疼痛路径外的钠通道的效应引起的。利多卡因是医生针对小手术使用的局部麻醉剂。牙医诊所常用的努佛卡因(novocaine)也是如此。但这些化合物不能区分各种钠通道亚型，这使得它们不适合用作全身性止痛药。在澳大利亚昆士兰大学(Australia’s University of Queensland)研究阻断离子通道的毒液的教授Glenn F.King表示，“如果给予阻断Nav1.7并且还阻断Nav1.5的药物，则患者将死于心力衰竭”。
“这将是完全无痛死亡，但所述患者依然将死亡”。因此，期望对Nav1.7的选择性、具体地为优于Nav1.5的选择性。研究者已调整其工作以发现仅抑制或阻断Nav1.7的活性的分子。电压门控钠通道蛋白质的每个亚型的一致性、每个位置、每个功能和/或三级结构尚未知晓或完全了解，使得此问题复杂化。
“这将是完全无痛死亡，但所述患者依然将死亡”。因此，期望对Nav1.7的选择性、具体地为优于Nav1.5的选择性。研究者已调整其工作以发现仅抑制或阻断Nav1.7的活性的分子。电压门控钠通道蛋白质的每个亚型的一致性、每个位置、每个功能和/或三级结构尚未知晓或完全了解，使得此问题复杂化。
[0007] 因此，众多研究者正尝试鉴别Nav1.7的小分子抑制剂。例如，Chafeev等人在美国专利号8,101,647中公开用于治疗和/或预防钠通道介导的疾病(例如疼痛)的螺-羟吲哚化合物。国际公布WO 2013/134518和WO 2014/201206公开与本发明的磺酰胺衍生物不同的磺酰胺衍生物。因此，需要鉴别对Nav1.7的选择性至少超过Nav1.5的抑制剂来治疗疼痛。本发明提供对Nav 1.7的选择性至少超过Nav1.5的抑制剂的化合物。
发明内容
[0008] 在实施方案1中，本发明提供一种式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，
[0009]
[0010] 其中基团：
[0011]
[0012] R1是5元、6元、7元、8元、9元或10元芳基或杂芳基、或3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元环烷基或杂环烷基，其中所述杂芳基或杂环烷基可具有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子，或者所述环烷基或所述杂环烷基中的碳原子可为C＝O基团的一部分，并且所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基或所述杂环烷基被0个、1个、2个、3个或4个独立地选自以下的取代基取代：卤代基、-CN、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-OH、-O-C1-6烷基、-O-卤代C1-6烷基、-C(＝O)ORa或-(CRbRb)nNRaRa；
[0013] R2是C1-6烷基、或5元、6元、7元、8元、9元、10元芳基或杂芳基、或3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元环烷基或杂环烷基，其中所述杂芳基或杂环烷基可具有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子，或者所述环烷基或所述杂环烷基中的碳原子可为C＝O基团的一部分，并且所述烷基、所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基或所述杂环烷基被1至5个独立地选自以下的R6取代基取代：卤代基、-CN、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-OH、-O-C1-6烷基、-O-卤代C1-6烷基、-(CRbRb)mA、-C2-6烯基-A、-C2-6炔基-A或-O(CRbRb)m-A；
[0014] R3独立地选自H、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基或卤代基；
[0015] R4独立地选自H、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基或卤代基；
[0016] R5独立地选自H、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基或卤代基；
[0017] A是4至9元芳基、杂芳基或杂环烷基、或3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元环烷基，其中所述杂芳基或杂环烷基可具有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子；并且所述芳基、所述杂芳基、所述杂环烷基或所述环烷基被0个、1个、2个、3个或4个独立地选自以下的R7取代基取代：卤代基、-NRaRa、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-(CRbRb)mOH、羟基C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-C(＝O)NRaRa、-O-(CRbRb)mB或-(CRbRb)mB；
[0018] B是5元至6元芳基、杂芳基或杂环烷基或3元至5元环烷基，其中所述杂芳基或所述杂环烷基可具有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子；并且所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基或所述杂环烷基被0个、1个、2个、3个或4个独立地选自以下的R8取代基取代：卤代基、-NRaRa、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羟基C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN或-a aC(＝O)NRR；
[0019] 每个Ra均独立地为H、卤代基、-CN、-NRcRc、-OH、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基或-OC1-6烷基；
[0020] 每个Rb均独立地为H、卤代基、-CN、-NRcRc、-OH、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基或-OC1-6烷基；
[0021] 每个Rc均独立地为H或-C1-6烷基；
[0022] 每个n均独立地为0、1、2、3或4；并且
[0023] 每个m均独立地为0、1、2、3或4。
[0024] 在实施方案1a中，本发明提供式(I)-a化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中
[0025] 是
[0026] 在实施方案1b中，本发明提供式(I)-b化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中
[0027] 是
[0028] 在实施方案1c中，本发明提供式(I)-c化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中
[0029] 是
[0030] 在实施方案1d中，本发明提供式(I)-d化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中
[0031] 是
[0032] 在实施方案1e中，本发明提供式(I)-e化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中
[0033] 是
[0034] 在实施方案1f中，本发明提供式(I)-f化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中
[0035] 是
[0036] 在实施方案1g中，本发明提供式(I)-g化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中
[0037] 是
[0038] 在实施方案1h中，本发明提供式(I)-h化合物、其对映异构体或非对映异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中
[0039] 是
[0040] 在实施方案1i中，本发明提供式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐：
[0041]
[0042] 其中基团：
[0043] 是
[0044] R1是5元、6元、7元、8元、9元或10元芳基或杂芳基、或3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元环烷基或杂环烷基，其中所述杂芳基或杂环烷基可具有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子，或者所述环烷基或杂环烷基中的碳原子可为C＝O基团的一部分，并且所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基或所述杂环烷基被0个、1个、2个、3个或4个独立地选自以下的取代基取代：卤代基、-CN、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-OH、-O-C1-6烷基、-O-卤代C1-6烷基、-C(＝O)ORa或-(CRbRb)nNRaRa；
[0045] R2是C1-6烷基、或5元、6元、7元、8元、9元、10元芳基或杂芳基、或3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元环烷基或杂环烷基，其中所述杂芳基或所述杂环烷基可具有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子，或者所述环烷基或杂环烷基中的碳原子可为C＝O基团的一部分，并且所述烷基、所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基或所述杂环烷基任选地被1至5个独立地选自以下的R6取代基取代：卤代基、-CN、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-OH、-O-C1-6烷基、-O-卤代C1-6烷基、-(CRbRb)mA、-C2-6烯基-A、-C2-6炔基-A或-O(CRbRb)m-A；
[0046] R3、R4和R5中的每一个均独立地选自H、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基或卤代基；
[0047] A是4元至9元芳基、杂芳基或杂环烷基、或3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元环烷基，其中所述杂芳基或杂环烷基可具有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子；并且所述芳基、所述杂芳基、所述杂环烷基或所述环烷基被0个、1个、2个、3个或4个独立地选自以下的R7取代基取代：卤代基、-NRaRa、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-(CRbRb)mOH、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-O-卤代C1-6烷基、-CN、-C(＝O)NRaRa、-O-(CRbRb)mB或-(CRbRb)mB；
[0048] B是5元至6元芳基、杂芳基、或杂环烷基、或3元至5元环烷基，其中所述杂芳基或杂环烷基可具有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子；并且所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基或所述杂环烷基被0个、1个、2个、3个或4个独立地选自以下的R8取代基取代：卤代基、-NRaRa、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羟基C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN或-C(＝O)NRaRa；
[0049] 每个Ra和Rb均独立地是H、卤代基、-CN、-NRcRc、-OH、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基或-OC1-6烷基；
[0050] 每个Rc均独立地为H或-C1-6烷基；
[0051] 每个n均独立地为0、1、2、3或4；并且
[0052] 每个m均独立地为0、1、2、3或4。
[0053] 在实施方案2中，本发明提供根据实施方案1、1a至1i中任一者的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中每个R2均是6元芳基或6元杂芳基。
[0054] 在实施方案2a中，本发明提供根据实施方案1、1a至1i中任一者的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中每个R2均为苯基。
[0055] 在实施方案2b中，本发明提供根据实施方案1、1a至1i中任一者的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中每个R2均为吡啶基。
[0056] 在实施方案3中，本发明提供根据实施方案1、1a至1i、2、2a至2b中任一者的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中每个R2被1至3个独立地选自以下的R6取代基取代：-OC1-6烷基、卤代基、-C1-6烷基、卤代C1-6烷b b基、-(CRR)m-A或-C2-6炔基-A。
[0057] 在实施方案3a中，本发明提供根据实施方案3的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中在所述R6-(CRbRb)m-A基团中，A是选自苯基、吡啶基或嘧啶基的环，其中所述环被0个、1个、2个、3个或4个独立地选自以下7
的R取代基取代：氯、氟、甲基、甲氧基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-CN；每个Rb均独立地为H或-C1-6烷基；并且m为0或1。
的R取代基取代：氯、氟、甲基、甲氧基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-CN；每个Rb均独立地为H或-C1-6烷基；并且m为0或1。
[0058] 在实施方案3b中，本发明提供根据实施方案3的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中在所述R6-C2-6炔基-A基团中，A是被0个、1个、2个、3个或4个选自以下的R7取代基取代的C3-8环烷基环，例如环戊基或环己基环：氯、氟、甲基、甲氧基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-CN。
[0059] 在实施方案3c中，本发明提供根据实施方案3的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中在所述R6-(CRbRb)m-A基团中，A是选自苯基、吡啶基或嘧啶基的环，其中所述环被0个、1个、2个、3个或4个独立地选自以下的R7取代基取代：氯、氟、甲基、甲氧基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3b或-CN；每个R均独立地为H或-C1-6烷基；并且m为0或1。
[0060] 在实施方案4中，本发明提供根据实施方案1、1a至1i、2、2a至2b、3、3a至3c中任一者的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中R2是被3个R6取代基取代的苯基或吡啶基环，所述R6取代基包含：
[0061] (a)在环D的邻位：R6选自甲基、甲氧基或乙氧基；
[0062] (b)在环D的间位：R6选自甲基、F或Cl；以及
[0063] (c)在环D的对位：R6选自被0个、1个、2个、3个或4个选自以下的R7取代基取代的苯基或吡啶基环：F、Cl、甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-CN。
[0064] 在实施方案4a中，本发明提供根据实施方案4的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中在环D的邻位的所述R6是甲氧基。
[0065] 在实施方案4b中，本发明提供根据实施方案4的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中在环D的间位的所述R6是F或Cl。
[0066] 在实施方案4c中，本发明提供根据实施方案4的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中在环D的对位的所述R6是被1至3个选自以下的R7取代基取代的苯基：F、Cl、甲基、环丙基、甲氧基或-CF3。
[0067] 在实施方案4d中，本发明提供根据实施方案1、1a至1i、2、2a至2b、3、3a至3c中任一者的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中R2是被3个R6取代基取代的苯基或吡啶基环，所述R6取代基包含：
[0068] (a)在环D的邻位：R6选自甲基、甲氧基或乙氧基；
[0069] (b)在环D的间位：R6选自不存在、甲基、F或Cl；以及
[0070] (c)在环D的对位：R6选自卤代基、苯基环或吡啶基环；其中所述苯基环或所述吡啶基环中的每一个均被0个、1个、2个、3个或4个选自以下的R7取代基取代：F、Cl、甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-CN。
[0071] 在实施方案5中，本发明提供根据实施方案1、1a至1i、2、2a至2b、3、4a至4d的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中R2是苯基环。
[0072] 在实施方案5a中，本发明提供根据实施方案5的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物具有下式：
[0073]
[0074] 在实施方案5b中，本发明提供根据实施方案1、1a至1i、2、2a至2b、3、3a至3c、4a至4d的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中R2是吡啶基环。
[0075] 在实施方案6中，本发明提供根据实施方案1、1a至1i、2、2a至2b、3、3a至3c、4a至4d、5、5a至5b的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中R3、R4和R5中的每一个均独立地选自H或甲基。
[0076] 在实施方案7中，本发明提供根据实施方案1、1a至1i、2、2a至2b、3、3a至3c、4a至4d、5、5a至5b、6的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学
1
上可接受的盐，其中R是5元至6元杂芳基。
1
上可接受的盐，其中R是5元至6元杂芳基。
[0077] 在实施方案7a中，本发明提供根据实施方案7的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中所述R1是异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡啶基、或嘧啶基环，其中所述环是未取代的或被0个、1个、2个、3个或4个独立地选自卤代基或-C1-6烷基的取代基取代。
[0078] 在实施方案7b中，本发明提供根据实施方案7的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中所述R1是
[0079]
[0080] 其中所述环是未取代的或被0个、1个、2个、3个或4个独立地选自卤代基或-C1-6烷基的取代基取代。
[0081] 在实施方案7c中，本发明提供根据实施方案7的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中所述R1是未取代的
[0082]
[0083] 在实施方案7d中，本发明提供根据实施方案7的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中R1是未取代的或被1至3个独立地选自卤代基或-C1-6烷基的取代基取代的
[0084] 在实施方案7e中，本发明提供根据实施方案7的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中R1是未取代的或被1至3个独立地选自卤代基或-C1-6烷基的取代基取代的
[0085] 在实施方案7f中，本发明提供根据实施方案7的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中R1是未取代的或被1至3个独立地选自卤代基或-C1-6烷基的取代基取代的
[0086] 在实施方案7g中，本发明提供根据实施方案7的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中R1是未取代的或被1至3个独立地选自卤代基或-C1-6烷基的取代基取代的
[0087] 在实施方案7h中，本发明提供根据实施方案7的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中R1是未取代的或被1至3个独立地选自卤代基或-C1-6烷基的取代基取代的
[0088] 在实施方案7i中，本发明提供根据实施方案7的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中R1是未取代的或被1至4个独立地选自卤代基或-C1-6烷基的取代基取代的
[0089] 在实施方案7j中，本发明提供根据实施方案7的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中R1是未取代的或被1至4个独立地选自卤代基或-C1-6烷基的取代基取代的
[0090] 在实施方案7k中，本发明提供根据实施方案7的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中R1是未取代的或被1至4个独立地选自卤代基或-C1-6烷基的取代基取代的
[0091] 在实施方案71中，本发明提供根据实施方案7的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中R1是未取代的或被1至4个独立地选自卤代基或-C1-6烷基的取代基取代的
[0092] 在实施方案7m中，本发明提供根据实施方案7的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其中R1是未取代的或被1至4个独立地选自卤代基或-C1-6烷基的取代基取代的
[0093] 在实施方案8中，本发明提供一种化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，其选自：
[0094] 外消旋-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-4-联苯基)-2-氧代-N-4-嘧啶基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0095] P-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-4-联苯基)-2-氧代-N-4-嘧啶基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0096] M-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-4-联苯基)-2-氧代-N-4-嘧啶基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0097] 外消旋-1-(4′-氯-2-氟-3′，5-二甲氧基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0098] P-1-(4′-氯-2-氟-3′，5-二甲氧基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0099] M-1-(4′-氯-2-氟-3′，5-二甲氧基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0100] 外消旋-(5R)-N-3-异噁唑基-5-甲基-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0101] P-(5R)-N-3-异噁唑基-5-甲基-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0102] M-(5R)-N-3-异噁唑基-5-甲基-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0103] 外消旋-(5S)-N-3-异噁唑基-5-甲基-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0104] P-(5S)-N-3-异噁唑基-5-甲基-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0105] M-(5S)-N-3-异噁唑基-5-甲基-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0106] 外消旋-(7S)-N-3-异噁唑基-7-甲基-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0107] P-(7S)-N-3-异噁唑基-7-甲基-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0108] M-(7S)-N-3-异噁唑基-7-甲基-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0109] 外消旋-(7R)-N-3-异噁唑基-7-甲基-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0110] P-(7R)-N-3-异噁唑基-7-甲基-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0111] M-(7R)-N-3-异噁唑基-7-甲基-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0112] 外消旋-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-N-(6-甲基-4-嘧啶基)-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0113] P-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-N-(6-甲基-4-嘧啶基)-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0114] M-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-N-(6-甲基-4-嘧啶基)-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0115] 外消旋-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-2-氧代-N-1，2，4-噻二唑-5-基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0116] P-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-2-氧代-N-1，2，4-噻二唑-5-基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0117] M-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-2-氧代-N-1，2，4-噻二唑-5-基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0118] 外消旋-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-N-(2-甲基-4-嘧啶基)-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0119] P-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-N-(2-甲基-4-嘧啶基)-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0120] M-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-N-(2-甲基-4-嘧啶基)-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0121] 外消旋-1-(3′-氯-5′-氟-3-甲氧基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0122] P-1-(3′-氯-5′-氟-3-甲氧基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0123] M-1-(3′-氯-5′-氟-3-甲氧基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0124] 外消旋-1-(3′-氯-5′-氟-3-甲氧基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0125] P-1-(3′-氯-5′-氟-3-甲氧基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0126] M-1-(3′-氯-5′-氟-3-甲氧基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0127] 外消旋-1-(5′-氯-2-氟-5-甲氧基-2′-甲基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0128] P-1-(5′-氯-2-氟-5-甲氧基-2′-甲基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0129] M-1-(5′-氯-2-氟-5-甲氧基-2′-甲基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0130] 外消旋-N-(5-氟-2-嘧啶基)-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0131] P-N-(5-氟-2-嘧啶基)-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0132] M-N-(5-氟-2-嘧啶基)-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0133] 外消旋-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-2-氧代-N-2-吡啶基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0134] P-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-2-氧代-N-2-吡啶基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0135] M-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-2-氧代-N-2-吡啶基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0136] 外消旋-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-N-(5-氟-2-吡啶基)-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0137] P-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-N-(5-氟-2-吡啶基)-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0138] M-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-N-(5-氟-2-吡啶基)-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0139] 外消旋-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-N-(6-氟-2-吡啶基)-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0140] P-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-N-(6-氟-2-吡啶基)-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0141] M-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-N-(6-氟-2-吡啶基)-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0142] 外消旋-N-(6-氟-2-吡啶基)-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0143] P-N-(6-氟-2-吡啶基)-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0144] M-N-(6-氟-2-吡啶基)-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0145] 外消旋-1-(4′-氯-2-氟-3′，5-二甲氧基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0146] P-1-(2-氟-3′，5-二甲氧基-4′-甲基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0147] M-1-(2-氟-3′，5-二甲氧基-4′-甲基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0148] P-1-(4′-氯-2-氟-3′，5-二甲氧基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0149] M-1-(4′-氯-2-氟-3′，5-二甲氧基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0150] 外消旋-1-(2-氟-5-甲氧基-3′-(三氟甲基)-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0151] P-1-(2-氟-5-甲氧基-3′-(三氟甲基)-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0152] M-1-(2-氟-5-甲氧基-3′-(三氟甲基)-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0153] 外消旋-N-1，2，4-噁二唑-3-基-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0154] P-N-1，2，4-噁二唑-3-基-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0155] M-N-1，2，4-噁二唑-3-基-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0156] 外消旋-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0157] P-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0158] M-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0159] 外消旋-1-(3′-(二氟甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0160] P-1-(3′-(二氟甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0161] M-1-(3′-(二氟甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0162] 外消旋-N-3-异噁唑基-2-氧代-1-(2，3′，4′-三氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0163] P-N-3-异噁唑基-2-氧代-1-(2，3′，4′-三氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0164] M-N-3-异噁唑基-2-氧代-1-(2，3′，4′-三氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0165] 外消旋-1-(2，3′-二氟-5-甲氧基-4′-甲基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0166] P-1-(2，3′-二氟-5-甲氧基-4′-甲基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0167] M-1-(2，3′-二氟-5-甲氧基-4′-甲基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0168] 外消旋-1-(2，4′-二氟-5-甲氧基-3′-甲基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0169] P-1-(2，4′-二氟-5-甲氧基-3′-甲基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0170] M-1-(2，4′-二氟-5-甲氧基-3′-甲基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0171] 外消旋-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基)苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0172] P-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基)苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0173] M-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基)苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0174] 外消旋-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0175] P-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0176] M-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0177] 外消旋-N-3-异噁唑基-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0178] P-N-3-异噁唑基-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0179] M-N-3-异噁唑基-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0180] 外消旋-N-3-异噁唑基-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0181] P-N-3-异噁唑基-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0182] M-N-3-异噁唑基-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0183] 外消旋-N-3-异噁唑基-1-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0184] P-N-3-异噁唑基-1-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0185] M-N-3-异噁唑基-1-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0186] 外消旋-2-氧代-N-2-嘧啶基-1-(2，3′，4′-三氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0187] P-2-氧代-N-2-嘧啶基-1-(2，3′，4′-三氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0188] M-2-氧代-N-2-嘧啶基-1-(2，3′，4′-三氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0189] 外消旋-1-(2，4′-二氟-5-甲氧基-3′-甲基-4-联苯基)-2-氧代-N-2-嘧啶基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0190] P-1-(2，4′-二氟-5-甲氧基-3′-甲基-4-联苯基)-2-氧代-N-2-嘧啶基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0191] M-1-(2，4′-二氟-5-甲氧基-3′-甲基-4-联苯基)-2-氧代-N-2-嘧啶基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0192] 外消旋-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-4-联苯基)-2-氧代-N-2-嘧啶基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0193] P-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-4-联苯基)-2-氧代-N-2-嘧啶基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0194] M-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-4-联苯基)-2-氧代-N-2-嘧啶基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0195] 外消旋-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-4-联苯基)-2-氧代-N-2-嘧啶基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0196] P-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-4-联苯基)-2-氧代-N-2-嘧啶基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0197] M-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-4-联苯基)-2-氧代-N-2-嘧啶基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0198] 外消旋-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-2-氧代-N-2-嘧啶基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0199] P-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-2-氧代-N-2-嘧啶基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0200] M-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-2-氧代-N-2-嘧啶基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0201] 外消旋-2-氧代-N-3-哒嗪基-1-(2，3′，4′-三氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0202] P-2-氧代-N-3-哒嗪基-1-(2，3′，4′-三氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0203] M-2-氧代-N-3-哒嗪基-1-(2，3′，4′-三氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0204] 外消旋-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0205] P-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0206] M-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0207] 外消旋-1-(4-(环戊基乙炔基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0208] P-1-(4-(环戊基乙炔基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0209] M-1-(4-(环戊基乙炔基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0210] 外消旋-1-(4′-氯-3′-氰基-2-氟-5-甲氧基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0211] P-1-(4′-氯-3′-氰基-2-氟-5-甲氧基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0212] M-1-(4′-氯-3′-氰基-2-氟-5-甲氧基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0213] 外消旋-1-(6-(3-氯-5-氟苯基)-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0214] P-1-(6-(3-氯-5-氟苯基)-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0215] M-1-(6-(3-氯-5-氟苯基)-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0216] 外消旋-1-(6-(3-氯-5-氟苯基)-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0217] P-1-(6-(3-氯-5-氟苯基)-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0218] M-1-(6-(3-氯-5-氟苯基)-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0219] 外消旋-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0220] P-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0221] M-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0222] 外消旋-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-4-联苯基)-2-氧代-N-1，3-噻唑-2-基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0223] P-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-4-联苯基)-2-氧代-N-1，3-噻唑-2-基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0224] M-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-4-联苯基)-2-氧代-N-1，3-噻唑-2-基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0225] 外消旋-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-4-联苯基)-N-(6-甲基-4-嘧啶基)-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0226] P-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-4-联苯基)-N-(6-甲基-4-嘧啶基)-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0227] M-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-4-联苯基)-N-(6-甲基-4-嘧啶基)-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0228] 外消旋-1-(2，3′-二氟-5-甲氧基-5′-(三氟甲基)-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0229] P-1-(2，3′-二氟-5-甲氧基-5′-(三氟甲基)-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0230] M-1-(2，3′-二氟-5-甲氧基-5′-(三氟甲基)-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0231] 外消旋-1-(3′-环丙基-2-氟-5-甲氧基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0232] P-1-(3′-环丙基-2-氟-5-甲氧基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0233] M-1-(3′-环丙基-2-氟-5-甲氧基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0234] 外消旋-1-(2′-氯-2-氟-5-甲氧基-5′-甲基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0235] P-1-(2′-氯-2-氟-5-甲氧基-5′-甲基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0236] M-1-(2′-氯-2-氟-5-甲氧基-5′-甲基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0237] 外消旋-1-(3′-氯-2-氟-5-甲氧基-4′-甲基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0238] P-1-(3′-氯-2-氟-5-甲氧基-4′-甲基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0239] M-1-(3′-氯-2-氟-5-甲氧基-4′-甲基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0240] 外消旋-1-(2-氟-5-甲氧基-3′-(三氟甲基)-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0241] P-1-(2-氟-5-甲氧基-3′-(三氟甲基)-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0242] M-1-(2-氟-5-甲氧基-3′-(三氟甲基)-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0243] 外消旋-2-氧代-N-3-哒嗪基-1-(2，3′，4′，5′-四氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0244] P-2-氧代-N-3-哒嗪基-1-(2，3′，4′，5′-四氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0245] M-2-氧代-N-3-哒嗪基-1-(2，3′，4′，5′-四氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0246] 外消旋-1-(4′-氯-2，3′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0247] P-1-(4′-氯-2，3′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0248] M-1-(4′-氯-2，3′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0249] 外消旋-1-(3′-氯-2，4′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0250] P-1-(3′-氯-2，4′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0251] M-1-(3′-氯-2，4′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0252] 外消旋-1-(3′-氯-2，2′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0253] P-1-(3′-氯-2，2′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0254] M-1-(3′-氯-2，2′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0255] 外消旋-1-(4-(5-氯-6-甲氧基-3-吡啶基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0256] P-1-(4-(5-氯-6-甲氧基-3-吡啶基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0257] M-1-(4-(5-氯-6-甲氧基-3-吡啶基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0258] 外消旋-1-(2-氯-3′，4′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0259] P-1-(2-氯-3′，4′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0260] M-1-(2-氯-3′，4′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0261] 外消旋-1-(2，4′-二氯-3′，5-二甲氧基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0262] P-1-(2，4′-二氯-3′，5-二甲氧基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0263] M-1-(2，4′-二氯-3′，5-二甲氧基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0264] 外消旋-1-(2，3′-二氯-5′-氟-5-甲氧基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0265] P-1-(2，3′-二氯-5′-氟-5-甲氧基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0266] M-1-(2，3′-二氯-5′-氟-5-甲氧基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0267] 外消旋-1-(2-氯-5-甲氧基-3′-(三氟甲基)-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0268] P-1-(2-氯-5-甲氧基-3′-(三氟甲基)-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0269] M-1-(2-氯-5-甲氧基-3′-(三氟甲基)-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0270] 外消旋-1-(3′-氯-4-甲氧基-4′-甲基-3-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0271] P-1-(3′-氯-4-甲氧基-4′-甲基-3-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0272] M-1-(3′-氯-4-甲氧基-4′-甲基-3-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0273] 外消旋-1-(4′-氯-4-甲氧基-3′-甲基-3-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0274] P-1-(4′-氯-4-甲氧基-3′-甲基-3-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0275] M-1-(4′-氯-4-甲氧基-3′-甲基-3-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0276] 外消旋-1-(3′-氯-4-甲氧基-2′-甲基-3-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0277] P-1-(3′-氯-4-甲氧基-2′-甲基-3-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0278] M-1-(3′-氯-4-甲氧基-2′-甲基-3-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0279] 外消旋-1-(2-氟-3′，5-二甲氧基-4′-甲基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0280] P-1-(2-氟-3′，5-二甲氧基-4′-甲基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0281] M-1-(2-氟-3′，5-二甲氧基-4′-甲基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0282] 外消旋-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-2-嘧啶基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0283] P-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-2-嘧啶基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0284] M-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-2-嘧啶基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0285] 外消旋-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0286] P-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0287] M-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0288] (外消旋)-1-(5′-氯-2-氟-2′，5-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0289] P-1-(5′-氯-2-氟-2′，5-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0290] M-1-(5′-氯-2-氟-2′，5-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0291] (外消旋)-1-(4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0292] P-1-(4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0293] M-1-(4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0294] (外消旋)-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0295] P-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0296] M-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0297] (外消旋)-1-(3′-氯-2-氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0298] P-1-(3′-氯-2-氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0299] M-1-(3′-氯-2-氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0300] (外消旋)-1-(3′-氯-2-氟-4′，5-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0301] P-1-(3′-氯-2-氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0302] M-1-(3′-氯-2-氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0303] (外消旋)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0304] P-1-(3′-氯-2-氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0305] M-1-(3′-氯-2-氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0306] (外消旋)-1-(3′-氯-2-氟-2′，5-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0307] P-1-(3′-氯-2-氟-2′，5-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0308] M-1-(3′-氯-2-氟-2′，5-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0309] (外消旋)-1-(2-氟-5-甲氧基-3′-(三氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0310] P-1-(2-氟-5-甲氧基-3′-(三氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0311] M-1-(2-氟-5-甲氧基-3′-(三氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0312] (外消旋)-1-(2-氟-5-甲氧基-4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0313] P-1-(2-氟-5-甲氧基-4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0314] M-1-(2-氟-5-甲氧基-4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0315] (外消旋)-1-(2-氟-5-甲氧基-3′-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0316] P-1-(2-氟-5-甲氧基-3′-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0317] M-1-(2-氟-5-甲氧基-3′-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0318] (外消旋)-1-(3′-氯-2-氟-5-甲氧基-5′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0319] P-1-(3′-氯-2-氟-5-甲氧基-5′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0320] M-1-(3′-氯-2-氟-5-甲氧基-5′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0321] (外消旋)-1-(3′-氯-2-氟-5，5′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0322] P-1-(3′-氯-2-氟-5，5′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0323] M-1-(3′-氯-2-氟-5，5′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0324] (外消旋)-1-(2，4′-二氟-5-甲氧基-3′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0325] P-1-(2，4′-二氟-5-甲氧基-3′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0326] M-1-(2，4′-二氟-5-甲氧基-3′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0327] (外消旋)-1-(3′-(二氟甲基)-2-氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0328] P-1-(3′-(二氟甲基)-2-氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0329] M-1-(3′-(二氟甲基)-2-氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0330] (外消旋)-1-(2，4′-二氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0331] P-1-(2，4′-二氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0332] M-1-(2，4′-二氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0333] (外消旋)-1-(2-氟-2′，5-二甲氧基-5′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0334] P-1-(2-氟-2′，5-二甲氧基-5′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0335] M-1-(2-氟-2′，5-二甲氧基-5′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0336] (外消旋)-1-(2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-5′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0337] P-1-(2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-5′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0338] M-1-(2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-5′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0339] (外消旋)-1-(2-氟-3′，5-二甲氧基-5′-(三氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0340] P-1-(2-氟-3′，5-二甲氧基-5′-(三氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0341] M-1-(2-氟-3′，5-二甲氧基-5′-(三氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0342] (外消旋)-1-(3′-氯-2-氟-5-甲氧基-5′-(三氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0343] P-1-(3′-氯-2-氟-5-甲氧基-5′-(三氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0344] M-1-(3′-氯-2-氟-5-甲氧基-5′-(三氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0345] (外消旋)-1-(2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-5′-(三氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0346] P-1-(2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-5′-(三氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0347] M-1-(2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-5′-(三氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0348] (外消旋)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1-(2，3′，4′-三氟-5，5′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0349] P-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1-(2，3′，4′-三氟-5，5′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0350] M-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1-(2，3′，4′-三氟-5，5′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0351] (外消旋)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0352] P-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0353] M-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0354] (外消旋)-1-(2，4′-二氟-5-甲氧基-3′-(三氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0355] P-1-(2，4′-二氟-5-甲氧基-3′-(三氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0356] M-1-(2，4′-二氟-5-甲氧基-3′-(三氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0357] (外消旋)-1-(2-氟-4′，5-二甲氧基-3′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0358] P-1-(2-氟-4′，5-二甲氧基-3′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0359] M-1-(2-氟-4′，5-二甲氧基-3′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0360] (外消旋)-1-(2-氟-3′，5-二甲氧基-5′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0361] P-1-(2-氟-3′，5-二甲氧基-5′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0362] M-1-(2-氟-3′，5-二甲氧基-5′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0363] (外消旋)-1-(3′-(二氟甲基)-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0364] P-1-(3′-(二氟甲基)-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0365] M-1-(3′-(二氟甲基)-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0366] (外消旋)-1-(3′-(二氟甲基)-2，4′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0367] P-1-(3′-(二氟甲基)-2，4′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0368] M-1-(3′-(二氟甲基)-2，4′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0369] (外消旋)-1-(3′-(二氟甲基)-2，4′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0370] P-1-(3′-(二氟甲基)-2，4′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0371] M-1-(3′-(二氟甲基)-2，4′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0372] (外消旋)-1-(4′-(二氟甲基)-2，3′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0373] P-1-(4′-(二氟甲基)-2，3′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0374] M-1-(4′-(二氟甲基)-2，3′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0375] (外消旋)-2-氧代-N-(嘧啶-4-基)-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0376] P-2-氧代-N-(嘧啶-4-基)-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0377] M-2-氧代-N-(嘧啶-4-基)-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0378] (外消旋)-1-(3′-氯-2-氟-5，5′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0379] P-1-(3′-氯-2-氟-5，5′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0380] M-1-(3′-氯-2-氟-5，5′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0381] (外消旋)-1-(2-氟-3′，5，5′-三甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0382] P-1-(2-氟-3′，5，5′-三甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0383] M-1-(2-氟-3′，5，5′-三甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0384] (外消旋)-1-(2-氯-5-甲氧基-3′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0385] P-1-(2-氯-5-甲氧基-3′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0386] M-1-(2-氯-5-甲氧基-3′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0387] (外消旋)-1-(2-氯-4′-氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0388] P-1-(2-氯-4′-氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0389] M-1-(2-氯-4′-氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0390] (外消旋)-1-(4′-氟-5-甲氧基-2，3′-二甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0391] P-1-(4′-氟-5-甲氧基-2，3′-二甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0392] M-1-(4′-氟-5-甲氧基-2，3′-二甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0393] (外消旋)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基)苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0394] P-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基)苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0395] M-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基)苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0396] (外消旋)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基)苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0397] P-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基)苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0398] M-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基)苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0399] (外消旋)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基)苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0400] P-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基)苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0401] M-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基)苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0402] (外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(嘧啶-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0403] P-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(嘧啶-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0404] M-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(嘧啶-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0405] (外消旋)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；
[0406] P-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及
[0407] M-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺。
[0408] 在实施方案9中，本发明提供一种化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
[0409] P-1-(4′-氯-2-氟-3′，5-二甲氧基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0410] P-1-(4′-氯-2-氟-3′，5-二甲氧基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0411] 外消旋-1-(2-氟-5-甲氧基-3′-(三氟甲基)-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0412] P-1-(2-氟-5-甲氧基-3′-(三氟甲基)-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0413] P-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0414] 外消旋-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基)苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0415] P-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0416] P-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-4-联苯基)-2-氧代-N-2-嘧啶基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0417] P-2-氧代-N-3-哒嗪基-1-(2，3′，4′-三氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0418] P-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0419] P-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0420] 外消旋-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-4-联苯基)-2-氧代-N-1，3-噻唑-2-基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0421] P-1-(2，3′-二氟-5-甲氧基-5′-(三氟甲基)-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0422] P-1-(3′-环丙基-2-氟-5-甲氧基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0423] P-1-(2-氟-5-甲氧基-3′-(三氟甲基)-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0424] P-2-氧代-N-3-哒嗪基-1-(2，3′，4′，5′-四氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0425] P-1-(2，4′-二氯-3′，5-二甲氧基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0426] P-1-(2，3′-二氯-5′-氟-5-甲氧基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0427] P-1-(2-氯-5-甲氧基-3′-(三氟甲基)-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；以及
[0428] P-1-(2-氟-3′，5-二甲氧基-4′-甲基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺。
[0429] 在实施方案9a中，本发明提供一种化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
[0430] 1-(4′-氯-2-氟-3′，5-二甲氧基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0431] 1-(4′-氯-2-氟-3′，5-二甲氧基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0432] 1-(2-氟-5-甲氧基-3′-(三氟甲基)-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0433] 1-(2-氟-5-甲氧基-3′-(三氟甲基)-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0434] 1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0435] 1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基)苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0436] 1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0437] 1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-4-联苯基)-2-氧代-N-2-嘧啶基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0438] 2-氧代-N-3-哒嗪基-1-(2，3′，4′-三氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0439] 1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0440] 1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0441] 1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-4-联苯基)-2-氧代-N-1，3-噻唑-2-基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0442] 1-(2，3′-二氟-5-甲氧基-5′-(三氟甲基)-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0443] 1-(3′-环丙基-2-氟-5-甲氧基-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0444] 1-(2-氟-5-甲氧基-3′-(三氟甲基)-4-联苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0445] 2-氧代-N-3-哒嗪基-1-(2，3′，4′，5′-四氟-5-甲氧基-4-联苯基)-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0446] 1-(2，4′-二氯-3′，5-二甲氧基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0447] 1-(2，3′-二氯-5′-氟-5-甲氧基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；
[0448] 1-(2-氯-5-甲氧基-3′-(三氟甲基)-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺；以及
[0449] 1-(2-氟-3′，5-二甲氧基-4′-甲基-4-联苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-磺酰胺。
[0450] 在实施方案10中，本发明提供在实施方案8和9至9a中列举的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐。
[0451] 在实施方案11中，本发明独立地提供在实施方案8和9至9a中列举的每个个别化合物的P阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐。
[0452] 在实施方案12中，本发明独立地提供在实施方案8和9至9a中列举的每个个别化合物的M阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐。
[0453] 在实施方案13中，本发明提供药物组合物，其包含根据实施方案1、1a至1i、2、2a至2b、3、4a至4d、5、5a至5b、6、7、7a至7m、8、9至9a、10、11、12中任一者的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
[0454] 在实施方案14中，本发明提供治疗疼痛、咳嗽或瘙痒症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据实施方案1、1a至1i、2、2a至2b、3、4a至4d、5、5a至5b、6、7、7a至7m、8、9至9a、10、11、12中任一者的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐。
[0455] 在实施方案15中，本发明提供实施方案14的方法，其中所述疼痛选自慢性疼痛、急性疼痛、神经病性疼痛、与类风湿性关节炎相关的疼痛、与骨关节炎相关的疼痛、与癌症相关的疼痛、癌症或与糖尿病相关的疼痛。
[0456] 在实施方案16中，本发明提供实施方案30的方法，其中所述咳嗽选自病毒感染后咳嗽、病毒性咳嗽或急性病毒性咳嗽。参见Dib-Hajj等人，“The Nav1.7 sodium channel：from molecule to man”，Nature Reviews Neuroscience(2013)，14，49-62。
[0457] 在实施方案17中，本发明提供一种制备如上文所述的式(I)化合物的方法。在子实施方案中，所述方法是如下文方案A中的任一者所描述。
[0458] 在实施方案18中，本发明提供一种用于制备如上文所述的式(I)化合物的方法中的中间体化合物。在子实施方案中，所述中间体化合物是如下文方案A中所描述。
[0459] 发明详述
[0460] 本发明提供如上文所定义的式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供药物组合物，其包含式(I)化合物、化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐，并且提供使用式(I)化合物、化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物或其药学上可接受的盐治疗疾病和/或病状(例如疼痛)的方法。
[0461] 术语“烷基”意指直链或支链烃。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基和己基。典型烷基是具有1至8个碳原子的烷基，所述基团通常表示为C1-8烷基。
[0462] 术语“卤代C1-6烷基”意指具有一个至六个碳并被一个或多个卤代基取代的直链或支链烷基链。卤代C1-6烷基的代表性实例包括甲基溴(-CH2Br)、2-氟乙基、3-氯丙基、2，3-二氯丙基(-CH2CH(Cl)CH2Cl)、3-碘异丙基、4-氟丁基以及类似物。典型烷基是具有1至8个碳原子的烷基，所述基团通常表示为C1-8烷基。
[0463] 术语“羟基C1-6烷基”意指具有一个至六个碳并被一个或多个羟基取代的直链或支链烷基链。羟基C1-6烷基的代表性实例包括羟基甲基(-CH2OH)、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2，3-二羟基丙基(-CH2CH(OH)CH2OH)、3-羟基异丙基、4-羟基丁基以及类似物。典型烷基是具有
1至8个碳原子的烷基，所述基团通常表示为C1-8烷基。
1至8个碳原子的烷基，所述基团通常表示为C1-8烷基。
[0464] 术语“烷氧基”意指与氧原子键合的烷基。烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、丙氧基和异丁氧基。常见烷氧基是C1-8烷氧基。
[0465] 术语“卤素”或“卤代基”意指氯、氟、溴或碘。
[0466] 术语“烯基”意指具有一个或多个碳-碳双键的支链或直链烃。烯基的代表性实例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基和4-甲基丁烯基。常见烯基是C2-8烯基。
[0467] 术语“炔基”意指具有一个或多个碳-碳三键的支链或直链烃。炔基的代表性实例包括乙炔基、丙炔基(炔丙基)和丁炔基。常见炔基是C2-8炔基。
[0468] 术语“环烷基”意指环状、非芳香族烃。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。常见环烷基是C3-8环烷基。
[0469] 术语“全氟烷基”意指其中所有氢原子皆被氟原子置换的烷基。常见全氟烷基是C1-8全氟烷基。常见全氟烷基的实例是-CF3。
[0470] 术语“酰基”意指通过去除羟基(-OH)而从有机酸衍生的基团。例如，酰基CH3C(＝O)-是通过从CH3C(＝O)OH去除羟基而形成的。
[0471] 术语“芳基”意指环状、芳香族烃。芳基的实例包括苯基和萘基。常见芳基为6元至13元环。
[0472] 如本文所用的术语“杂原子”意指氧、氮或硫原子。
[0473] 术语“杂芳基”意指其中芳基的一个或多个碳原子已被杂原子置换的环状、芳香族烃。如果杂芳基含有一个以上的杂原子，则这些杂原子可以是相同或不同的。杂芳基的实例包括吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、吲哚基、三唑基、哒嗪基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、萘啶基、喹喔啉基、异噻唑基以及苯并[b]噻吩基。常见杂芳基为含有1至4个杂原子的五元至十三元环。含有1至3个杂原子的5元和6元环的杂芳基尤其常见。
[0474] 术语“杂环烷基”意指其中一个或多个碳原子已被杂原子置换的环烷基。如果杂环烷基含有一个以上的杂原子，则这些杂原子可以是相同或不同的。杂环烷基的实例包括四氢呋喃基、吗啉基、哌嗪、哌啶基和吡咯烷基。杂环烷基也可能具有一个或多个双键，但它不是芳香族的。含有双键的杂环烷基的实例包括二氢呋喃。常见杂环烷基为含有1至4个杂原子的三元至十元环。含有1至2个杂原子的五元和六元环的杂环烷基尤为常见。
[0475] 还应注意环基团(即，芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基)可包含一个以上的环。例如，萘基是稠合二环系统。本发明还意图包括具有桥接原子的环基团或具有螺定向的环基团。
[0476] 任选地具有一个或两个杂原子的五元至六元芳香族环的代表性实例是苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基以及吡嗪基。
[0477] 任选地具有一个至三个杂原子的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五元至八元环的代表性实例是环戊基、环己基、环庚基、环辛基以及苯基。其他示例性五元环是呋喃基、噻吩基、吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、2H-咪唑基、2-咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑啶基、异噁唑基、异噻唑基、1，2-二硫代环戊二烯基、1，3-二硫代环戊二烯基、3H-1，2-氧杂硫环戊二烯基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基、3H-1，2，3-二噁唑基、1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基、1，3，4-二噁唑基、5H-1，2，5-噁噻唑基以及1，3-噁硫代环戊二烯基。
[0478] 其他示例性六元环是2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1，2-二氧杂环己烯基、1，3-二氧杂环己烯基、1，4-二噁烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、4H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、1，4-噁嗪基、2H-1，2-噁嗪基、
4H-1，4-噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，4-噁嗪基、邻异噁嗪基、对异噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、
1，2，6-(3氧杂噻嗪基和1，4，2-噁二嗪基。
4H-1，4-噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，4-噁嗪基、邻异噁嗪基、对异噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、
1，2，6-(3氧杂噻嗪基和1，4，2-噁二嗪基。
[0479] 其他示例性七元环是氮杂环丁烯基、氧杂环庚烯基、硫杂环庚烯基和1，2，4-三氮杂环丁烯基。
[0480] 其他示例性八元环是环辛基、环辛烯基和环辛二烯基。
[0481] 任选地具有一个至四个杂原子的由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五元和/或六元环组成的示例性二环是吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、环戊(b)吡啶基、吡喃并(3，4-b)吡咯基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并(b)噻吩基、苯并(c)噻吩基、1H-吲唑基、吲哚噁嗪基(indoxazinyl)、苯并噁唑基、苯邻甲内酰氨基氨基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、呔嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、茚基、异茚基、萘基、四氢萘基、十氢萘基、2H-1-苯并吡喃基、吡啶并(3，4-b)吡啶基、吡啶并(3，2-b)吡啶基、吡啶并(4，3-b)-吡啶基、2H-1，3-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪基、
1H-2，3-苯并噁嗪基、4H-3，1-苯并噁嗪基、2H-1，2-苯并噁嗪基和4H-1，4-苯并噁嗪基。
1H-2，3-苯并噁嗪基、4H-3，1-苯并噁嗪基、2H-1，2-苯并噁嗪基和4H-1，4-苯并噁嗪基。
[0482] 环状基团可以一种以上的方式键合至其他基团。如果不指定具体键合排列，则预期所有可能排列。例如，术语“吡啶基”包括2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，并且术语“噻吩基”包括2-噻吩基或3-噻吩基。
[0483] 术语“未取代的”意味着分子或基团上的氢原子。术语“取代的”意味着分子或基团上的氢原子被基团或原子置换。典型取代基包括：卤素、C1-8烷基、羟基、C1-8烷氧基、-NRXRX、硝基、氰基、卤代基或全卤代C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、-SRX、-S(＝O)2RX、-C(＝O)ORX、-C(＝O)RX，其中每个RX独立地是氢或C1-C8烷基。应注意当取代基为-NRXRX时，RX基团可与氮原子连接在一起以形成环。
[0484] 术语“氧基”在作为取代基使用时意指＝O基团，其通常附接至碳原子。
[0485] 置换氢原子的基团或原子也称为取代基。
[0486] 任一个具体分子或基团均可根据可被置换的氢原子数量而具有一个或多个取代基。
[0487] 符号“-”表示共价键并且还可用于在基团中指示与其他基团的附接点。在化学结构中，所述符号通常用于表示分子中的甲基。
[0488] 术语“治疗有效量”意指化合物改善、减轻或消除具体疾病或病状的一种或多种症状，或预防或延迟具体疾病或病状的一种或多种症状的发作的量。
[0489] 可以治疗有效量将本发明化合物施用于患者。可单独或作为药学上可接受的组合物或制剂的一部分施用所述化合物。此外，所述化合物或这些组合物可通过(例如)多次浓注(例如通过一系列片剂)同时施用，或使用(例如)经皮递送在一定时段内基本上一致的递送。还应注意，化合物的剂量可随时间而变化。
[0490] 另外，可单独、与本发明的其他化合物组合或与其他药物活性化合物组合地施用本发明化合物。其他药物活性化合物可旨在治疗与本发明化合物相同的疾病或病状或不同的疾病或病状。如果患者将接受或正接受多种药物活性化合物，则可同时或依次施用这些化合物。例如，在片剂的情况下，这些活性化合物可见于一个片剂或单独片剂中，这些单独片剂可同时或以任一顺序依次施用。此外，应认识到这些组合物可为不同的形式。例如，可通过片剂递送一种或多种化合物，而通过注射或以糖浆形式经口施用另一化合物。涵盖所有组合、递送方法和施用顺序。
[0491] 本发明化合物可用于制造用以治疗由Nav 1.7介导的疾病和/或病状(例如疼痛、慢性咳嗽或瘙痒症)的药剂。
[0492] 基于疼痛的持续时间，通常将疼痛分为以下主要类型：慢性和急性疼痛。通常，慢性疼痛持续3个月以上。慢性疼痛的实例包括与类风湿性关节炎、骨关节炎、腰骶神经根病或癌症相关的疼痛。慢性疼痛还包括特发性疼痛，其为无可鉴别原因的疼痛。特发性疼痛的实例是纤维肌痛。
[0493] 另一种类型的疼痛是伤害性疼痛。伤害性疼痛是由响应于高度有害事件(例如热刺激、机械刺激或化学刺激)而刺激周围神经纤维所造成的。
[0494] 又一种类型的疼痛是神经病性疼痛。神经病性疼痛是由影响一部分神经系统的损害或疾病造成的疼痛。幻肢疼痛是一种类型的神经病性疼痛。在幻肢疼痛中，身体察觉来自身体不再存在的一部分的疼痛。例如，腿被截肢的人可感觉到腿痛，即使腿已不存在。
[0495] 在本发明所提供的使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐的治疗方法的一个实施方案中，疾病是慢性疼痛。在另一方面中，慢性疼痛与以下疾病相关但不限于这些疾病：疱疹后神经痛(带状疱疹)、类风湿性关节炎、骨关节炎、糖尿病性神经病变、复杂性区域性疼痛综合征(CRPS)、癌症或化学疗法诱导的疼痛、慢性背痛、幻肢疼痛、三叉神经痛、HIV诱导的神经病变、丛集性头痛病症和偏头痛、原发性肢端红痛症以及阵发性剧痛病症。Nav
1.7抑制剂的其他适应症包括但不限于抑郁症(Morinville等人，J Comp Neurol.，504：
680-689(2007))、双极性病症和其他CNS病症(Ettinger和Argoff，Neurotherapeutics，4：
75-83(2007))、癫痫(同上，以及Gonzalez，Termin，Wilson，Methods and Principles in Medicinal Chemistry，29：168-192(2006))、多发性硬化(Waxman，Nature Neurosci.7：
932-941(2006))、帕金森氏病(Parkinson’s)(Do和Bean，Neuron 39：109-120(2003)；
Puopolo等人，J.Neurosci.27：645-656(2007))、不宁腿综合征、共济失调、颤抖、肌无力、肌张力障碍、破伤风(Hamann M.等人，Exp.Neurol.184(2)：830-838，2003)、焦虑、抑郁症(McKinney B.C等人，Genes Brain Behav.7(6)：629-638，2008)、学习和记忆、认知(Woodruff-Pak D.S.等人，Behav.Neurosci.120(2)：229-240，2006)、心律不齐和纤维性颤动、收缩、充血性心脏衰竭、病态窦房结综合征(Haufe V.等人，.J Mol.Cell Cardiol.42(3)：469-477，2007)、精神分裂症、中风后神经保护、药物和酒精滥用(Johannessen L.C.，CNS Drugs 22(1)27-47，2008)、阿兹海默氏病(Alzheimer’s)(Kim D.Y.等人，
Nat.Cell.Biol.9(7)：755-764，2007)以及癌症(Gillet L.等人，J Biol Chem 2009年1月
28日(epub))。
1.7抑制剂的其他适应症包括但不限于抑郁症(Morinville等人，J Comp Neurol.，504：
680-689(2007))、双极性病症和其他CNS病症(Ettinger和Argoff，Neurotherapeutics，4：
75-83(2007))、癫痫(同上，以及Gonzalez，Termin，Wilson，Methods and Principles in Medicinal Chemistry，29：168-192(2006))、多发性硬化(Waxman，Nature Neurosci.7：
932-941(2006))、帕金森氏病(Parkinson’s)(Do和Bean，Neuron 39：109-120(2003)；
Puopolo等人，J.Neurosci.27：645-656(2007))、不宁腿综合征、共济失调、颤抖、肌无力、肌张力障碍、破伤风(Hamann M.等人，Exp.Neurol.184(2)：830-838，2003)、焦虑、抑郁症(McKinney B.C等人，Genes Brain Behav.7(6)：629-638，2008)、学习和记忆、认知(Woodruff-Pak D.S.等人，Behav.Neurosci.120(2)：229-240，2006)、心律不齐和纤维性颤动、收缩、充血性心脏衰竭、病态窦房结综合征(Haufe V.等人，.J Mol.Cell Cardiol.42(3)：469-477，2007)、精神分裂症、中风后神经保护、药物和酒精滥用(Johannessen L.C.，CNS Drugs 22(1)27-47，2008)、阿兹海默氏病(Alzheimer’s)(Kim D.Y.等人，
Nat.Cell.Biol.9(7)：755-764，2007)以及癌症(Gillet L.等人，J Biol Chem 2009年1月
28日(epub))。
[0496] 本发明的另一个方面涉及治疗以下疾病的方法：急性和/或慢性发炎性和神经病性疼痛、牙痛、正头痛、偏头痛、丛集性头痛、混合血管和非血管综合征、紧张性头痛、全身性炎症、关节炎、风湿性疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、炎性眼部病症、炎性或不稳定性膀胱病症、牛皮癣、具有炎性组成的皮肤疾病、慢性炎性病状、炎性疼痛和相关性痛觉过敏以及触诱发痛、神经病性疼痛和相关性痛觉过敏和触诱发痛、糖尿病性神经病变疼痛、灼痛、交感神经维持性疼痛、传入神经阻滞综合征、哮喘、上皮组织损害或功能障碍、单纯型疱疹、在呼吸道、泌尿道、胃肠道或血管区域处内脏活动的扰动、创伤、烧伤、过敏性皮肤反应、瘙痒症、白癜风、一般胃肠道病症、胃溃疡、十二指肠溃疡、腹泻、由坏死性药剂诱导的胃部病灶、毛发生长、血管舒缩或过敏性鼻炎、支气管病症或膀胱病症，所述方法包括施用本发明化合物的步骤。待治疗的优选类型的疼痛是慢性神经病性疼痛。待治疗的另一种优选类型的疼痛是慢性发炎性疼痛。
[0497] 在本发明的另一个方面中，本发明化合物可与用于治疗疼痛的其他化合物组合使用。此类其他化合物的实例包括但不限于阿斯匹林(aspirin)、塞来昔布(celecoxib)、氢可酮(hydrocodone)、羟考酮(oxycodone)、可待因(codeine)、芬太尼(fentanyl)、布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、加巴喷丁(gabapentin)以及普瑞巴林(pregabalin)。含有可与本发明化合物组合使用的化合物的药物类别的实例包括非类固醇抗炎化合物(NSAIDS)、类固醇化合物、环氧化酶抑制剂以及阿片样止痛药。
[0498] 本发明化合物还可用于治疗糖尿病、肥胖症和/或促进体重减轻。
[0499] 本发明化合物可与其他药物活性化合物组合使用。应注意术语“药物活性化合物”可包括生物制剂，例如蛋白质、抗体和肽体。
[0500] 由于本发明的一个方面涵盖利用可单独施用的药物活性化合物的组合治疗疾病/病状，所以本发明进一步涉及将单独药物组合物组合成试剂盒形式。所述试剂盒包含两种单独的药物组合物：本发明化合物和第二药物化合物。所述试剂盒包括含有这些单独组合物的容器，例如分开瓶或分开箔包。容器的其他实例包括注射器、盒和袋。通常，所述试剂盒包括使用单独组份的说明书。在单独组份优选地以不同剂型(例如经口和肠胃外)施用时，以不同剂量间隔施用时，或在开方医师或兽医期望逐步增加组合中的个别组份时，试剂盒形式尤其有利。
[0501] 此试剂盒的实例是所谓的泡罩包装。泡罩包装已为包装工业所熟知并且广泛用于包装药物单位剂型(片剂、胶囊和类似物)。泡罩包装通常由覆盖有优选地透明塑胶材料箔的相对坚硬的材料薄片组成。在包装过程期间，在塑胶箔中形成凹陷。所述凹陷具有待包装片剂或胶囊的大小和形状。接着，将片剂或胶囊置于凹陷中并使相对坚硬的材料薄片在与形成凹陷的方向相对的箔面上紧靠塑胶箔密封。因此，将片剂或胶囊密封于塑胶箔与薄片之间的凹陷中。优选地，薄片的强度应使得可通过在凹陷上手动施加压力借此在凹陷处的薄片中形成开口而将片剂或胶囊从泡罩包装移出。然后可通过所述开口移出片剂或胶囊。
[0502] 可以期望在试剂盒上提供记忆辅助物，例如呈数字形式紧挨着片剂或胶囊，由此这些数字与应摄取所指定的片剂或胶囊的方案天数一致。此记忆辅助物的另一实例是印刷于卡片上的日历，例如如下“第一周，星期一、星期二......等......第二周，星期一、星期二......”等。将容易了解记忆辅助物的其他变化形式。“日剂量”可为待在给定日期服用的单一片剂或胶囊或若干丸剂或胶囊。另外，本发明化合物的日剂量可由一个片剂或胶囊组成，而第二化合物的日剂量可由若干片剂或胶囊组成，并且反之亦然。记忆辅助物应反映此情况并且辅助正确施用活性药剂。
[0503] 在本发明的另一个特定实施方案中，提供被设计来按其预期使用顺序一次一个分配日剂量的分配器。优选地，分配器配备有记忆辅助物，以便进一步促进对方案的顺从。此记忆辅助物的实例是指示已分配日剂量的数量的机械计数器。此记忆辅助物的另一实例是与液晶读数器耦联的电池供电的微型芯片记忆体，或可听信号提醒装置，其(例如)读出最后一次服用日剂量的日期和/或在下次该服用剂量时加以提醒。
[0504] 本发明化合物和其他药物活性化合物(如果需要的话)可以经口、经直肠、肠胃外(例如，静脉内、肌内或皮下)、脑池内、阴道内、腹膜内、膀胱内、局部(例如，散剂、软膏或滴剂)或作为颊或鼻喷雾剂施用于患者。涵盖本领域技术人员用于施用药物活性剂的所有方法。
[0505] 适用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重构成为无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。适合水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油和类似物)、其适合混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)。可通过(例如)以下方式来维持适当流动性：使用诸如卵磷酯等包衣、在分散液的情况下维持所需粒径以及使用表面活性剂。
[0506] 这些组合物还可含有佐剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过添加各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸和类似物)来预防微生物污染。还可以期望其包括等渗剂，例如糖、氯化钠和类似物。可通过使用延迟吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射药物组合物的延长吸收。
[0507] 用于经口施用的固体剂型包括胶囊、片剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，将活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)或以下物质混合：(a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖和阿拉伯树胶；(c)保湿剂，例如甘油；(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；(e)溶液阻滞剂，例如石蜡；(f)吸收促进剂，例如，季铵化合物；(g)润湿剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土和膨润土；以及(i)润滑剂，例如，滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠或其混合物。在胶囊和片剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
[0508] 在使用赋形剂诸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇和类似物的软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中，还可使用类似类型的固体组合物作为填充剂。
[0509] 固体剂型诸如片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂可使用包衣和外壳(例如肠溶包衣和本领域中已熟知的其他包衣)来制备。所述固体剂型还可含有遮光剂，并且还可具有在肠道某一部分中以延迟方式释放一种或多种活性化合物的组成。可使用的包埋组合物的实例是聚合物质和蜡。如果适当的话，活性化合物还可呈具有上述赋形剂中的一种或多种的微囊封形式。
[0510] 用于经口施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可含有本领域常使的惰性稀释剂(例如水或其他溶剂)、增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨糖醇酐的脂肪酸酯，或这些物质的混合物，以及类似物。
[0511] 除此类惰性稀释剂以外，组合物还可包含佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。除活性化合物外，悬浮液还可含有悬浮剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨糖醇酐酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶或这些物质的混合物，以及类似物。
[0512] 用于直肠施用的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明化合物与适合无刺激性赋形剂或载体(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，所述栓剂在普通室温下为固体但在体温下为液体，并且因此可在直肠或阴道腔内融化并释放活性组份。
[0513] 用于局部施用本发明化合物的剂型包括软膏、散剂、喷雾剂和吸入剂。可在无菌条件下将活性化合物或适合的化合物与生理上可接受的载体和可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼用软膏、散剂和溶液还涵盖在本发明的范围内。
[0514] 发明化合物可以约0.1mg/天至约3,000mg/天范围内的剂量水平施用于患者。对于体重约70kg的正常人类成人而言，在约0.01mg/公斤体重至约100mg/公斤体重范围内的剂量通常是充足的。例如，可使用的特定剂量和剂量范围取决于多种因素，包括患者的要求、所治疗病状或疾病的严重程度和所施用化合物的药理学活性。本领域技术人员可确定具体患者的剂量范围和最佳剂量。
[0515] 本发明化合物可作为药学上可接受的盐、共晶体、酯、酰胺或前药来施用。术语“盐”是指本发明化合物的无机盐和有机盐。所述盐可在化合物的最后分离和纯化期间原位制备，或通过使呈游离碱或酸形式的纯化化合物与适合的有机或无机碱或酸单独反应并分离由此形成的盐来制备。代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐类以及类似物。所述盐可包括基于碱金属和碱土金属(例如钠、锂、钾、钙、镁和类似物)的阳离子，以及包括(但不限于)铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙胺、乙基胺和类似物的无毒性铵、季铵和胺阳离子。例如参见S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts，”J Pharm Sci，66：1-19(1977)。
[0516] 本发明化合物的药学上可接受的酯的实例包括C1-C8烷基酯。可接受的酯还包括C5-C7环烷基酯以及芳基烷基酯(例如苯甲基酯)。通常使用C1-C4烷基酯。本发明化合物的酯可根据本领域熟知的方法来制备。
[0517] 本发明化合物的药学上可接受的酰胺的实例包括衍生自氨、C1-C8烷基伯胺和C1-C8二烷基仲胺的酰胺。在仲胺的情况下，胺还可呈含有至少一个氮原子的5元或6元杂环烷基的形式。通常使用衍生自氨、C1-C3烷基伯胺和C1-C2二烷基仲胺的酰胺。本发明化合物的酰胺可根据本领域技术人员所熟知的方法来制备。
[0518] 术语“前药”意指在体内转化产生本发明化合物的化合物。可通过各种机制(例如藉助在血液中水解)发生转化。关于前药用途的论述提供于T.Higuchi和W.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，A.C.S Symposium Series的第14卷，以及Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche编辑，American
Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中。
Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中。
[0519] 为了进行说明，如果本发明化合物含有羧酸官能团，则前药可包含通过利用诸如以下的基团置换酸基团的氢原子来形成的酯：(C1-C8)烷基、(C2-Cl2)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基甲基、3-酞基、4-巴豆酰内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶基(C2-3)烷基、吡咯烷基(C2-3)烷基或吗啉基(C2-3)烷基。
[0520] 类似地，如果本发明化合物包含醇官能团，则前药可通过使用诸如以下的基团置换醇基团的氢原子来形成：(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基均独立地选自天然存在的L-氨基酸、-P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(所述基团通过从半缩醛形式的碳水化合物中去除羟基而获得)。
[0521] 另外，如果本发明化合物包含磺酰胺部分，则前药可通过利用诸如-CH2P(O)(O(C1-C6)烷基)2或-CH2OC(O)(C1-C6)烷基的基团置换磺酰胺N(H)来形成。
[0522] 本发明化合物还包括前药的互变异构物形式。
[0523] 本发明化合物可含有不对称或手性中心，并且因此以不同立体异构形式存在。预期所述化合物的所有立体异构形式以及其混合物(包括外消旋混合物)构成本发明的一部分。另外，本发明涵盖所有几何和位置异构体。例如，如果化合物含有双键，则涵盖顺式和反式形式(分别指定为S和E)以及混合物。
[0524] 可基于物理化学差异通过已知方法(例如色谱和/或分步结晶)将立体异构物的混合物(例如非对映异构混合物)分离为其个别立体化学组份。对映异构体还可通过以下来分离：通过与适当光学活性化合物(例如醇)发生反应将对映异构混合物转化为非对映异构混合物、分离非对映异构体并将个别非对映异构体转化(例如水解)成相应纯的对映异构体。
[0525] 通式(I)的化合物还可以阻转异构体形式存在。阻转异构体是具有相同结构式但具有由围绕单键的有限旋转产生的具体空间构型的化合物，所述有限旋转是由此单键的任一侧上的主要立体阻碍引起的。阻转异构并不依赖立体元素(例如不对称碳)的存在。术语“P阻转异构体”或“M阻转异构体”在本文中使用以便能够清楚命名同对的两种阻转异构体。例如，可通过手性柱将具有以下结构的实施例28的以下化合物分离成阻转异构体实施例
28-P和实施例28-M的对：
28-P和实施例28-M的对：
[0526]
[0527] 本发明化合物可以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂(例如水(水合物)、乙醇和类似物)形成的溶剂化形式存在。本发明涵盖并囊括溶剂化形式和非溶剂化形式。
[0528] 本发明化合物还可以不同的互变异构形式存在。涵盖本发明化合物的所有互变异构物。例如，本发明包括四唑部分的所有互变异构形式。另外，例如，本发明包括所述化合物的所有酮-烯醇或亚胺-烯胺形式。互变异构的其他实例如下：
[0529]
[0530] 本领域技术人员将认识到，本文所含有的化合物名称和结构可以基于化合物的具体互变异构物。尽管仅可使用具体互变异构物的名称或结构，但除非另有说明，否则本发明意图涵盖所有互变异构物。
[0531] 本发明还意图涵盖使用实验室技术(例如合成化学家所熟知的那些技术)体外合成的化合物；或使用体内技术通过(例如)代谢、发酵、消化和类似技术合成的化合物。还预期本发明化合物可使用体外技术与体内技术的组合来合成。
[0532] 本发明还包括同位素标记的化合物，除了一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子置换的事实以外，这些化合物与本文所列举的那些化合物相同。可并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟2 3 13 14 15 16 17 31 32 35 18 36
和氯的同位素，例如H、H、C、C、N、O、O、P、P、S、F和 Cl。在另一方面中，本发明化合物含有一个或多个氘原子(2H)代替一个或多个氢原子。
和氯的同位素，例如H、H、C、C、N、O、O、P、P、S、F和 Cl。在另一方面中，本发明化合物含有一个或多个氘原子(2H)代替一个或多个氢原子。
[0533] 含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物是在本发明的范围内。某些同位素标记的本发明化合物，例如并入放射性同位素诸如3H和14C的那些化合物适用于药物和/或基质组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易于制备和检测而尤其优选。此外，用较重同位素诸如氘(即2H)进行取代因具有更强的代谢稳定性而能够提供某些治疗优势，例如，体内半衰期增加或剂量需要减少，并且因此在一些情况中可能是优选。同位素标记的本发明化合物通常可通过用易于获得的同位素标记的试剂取代未同位素标记的试剂来制备。
[0534] 本发明化合物可以各种固体状态(包括结晶状态)以及作为非晶形状态存在。不同结晶状态也称为多晶型，并且预期本发明化合物的非晶形状态为本发明的一部分。
[0535] 在合成本发明化合物中，可期望使用某些离去基团。术语“离去基团”(“LG”)通常是指可通过亲核试剂置换的基团。这些离去基团为本领域已知的。离去基团的实例包括但不限于卤化物(例如I、Br、F、Cl)、磺酸酯(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯)、硫化物(例如SCH3)、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑以及类似物。亲核试剂的实例包括但不限于胺、硫醇、醇、格氏试剂(Grignard reagent)、阴离子物质(例如烷氧化物、酰胺、碳阴离子)以及类似物。
[0536] 本文所述所有专利和其他出版物均以引用方式整体并入本文中。
[0538] 应注意当百分比(％)是相对于液体使用时，其为相对于溶液的体积百分比。当相对于固体使用时，其为相对于固体组成的百分比。从商业供应商获得的材料通常未被进一步纯化即使用。涉及空气或水分敏感试剂的反应通常是在氮或氩气氛下实施。纯度使用高效液相色谱(HPLC)系统利用254nm和215nm下的UV检测进行测量(系统A：Agilent Zorbax Eclipse XDB-C8 4.6×150mm，5μm，具有0.1％TFA的5％至100％CH3CN水溶液，以1.5mL/min保持15min；系统B：Zorbax SB-C8，4.6×75mm，具有0.1％甲酸的10％至90％CH3CN水溶液，以1.0mL/min保持12min)(Agilent Technologies，Santa Clara，CA)。通常利用预先充填的硅胶筒柱(Biotage，Uppsala，Sweden或Teledyne-Isco，Lincoln，NE)实施硅胶色谱。在环境温度下在Bruker AV-400(400MHz)光谱仪(Bruker公司，Madison，WI)或Varian(Agilent Technologies，Santa Clara，CA)400MHz光谱仪上记录1H NMR光谱。所有观察的质子均报告为所指示的适当溶剂中的四甲基硅烷(TMS)或其他内部参照的百万份数(ppm)低磁场。数据报告如下：化学位移、多重性(s＝单峰、d＝双重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、br＝宽峰、m＝多重峰)、偶合常数和质子数目。在Agilent 1100 Series(Agilent Technologies，Santa Clara，CA)LC/MS上利用254nm和215nm下的UV检测和低共振电喷射模式(ESI)测定低分辨率质谱(MS)数据。
[0539] 本文可使用以下缩写：
[0540]
[0541]
[0542]
[0543] 一般合成方案
[0544] 可通过示出于下文所示的一般反应方案中的方法来制备本发明化合物。
[0545] 除非另有说明，否则用于制备这些化合物的起始材料和试剂可购自商业供应商(例如Aldrich Chemical公司(Milwaukee，Wis.)、Bachem(Torrance，Calif.)或Sigma(St.Louis，Mo.))，或通过本领域技术人员已知的方法遵循诸如以下的参考文献中所阐述的程序制备：Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，第1卷至第17卷(John Wiley and Sons，1991)；Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，第1卷至第5卷和增刊(Elsevier Science Publishers，1989)；Organic Reactions，第1卷至第40卷(John Wiley and Sons，1991)，March′s Advanced Organic Chemistry，(John Wiley and Sons，第4版)以及Larock′s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers公司，1989)。这些方案仅阐释可合成本发明化合物的一些方法，并且可对这些方案进行各种修改并且向涉及此公开内容的本领域技术人员提供建议。反应的起始材料和中间体以及最终产物可使用常规技术进行分离和纯化(如果需要的话)，这些技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱以及类似技术。这些材料可使用常规方式(包括物理常数和光谱数据)进行表征。
[0547] 如本发明的发明内容中所定义的式(I)化合物及其亚属(即，式(Ia)和式(Ib))可如下文所说明和描述地制备。
[0548]
[0549] 步骤1：烷基化步骤。在步骤1中，可在碱(例如t-BuOK)存在下在有机溶剂(例如极性醚溶剂，例如THF)中在-78℃至室温下使酮(例如起始材料1，其中R3、R4和R5是如本发明的发明内容中所定义，例如H或甲基，并且PG是氨基保护基团，例如叔丁基氧基羰基(BOC)或苄基(Bn))与化合物2(例如3-甲氧基丙烯酸甲酯)反应，以形成中间体化合物3。
[0550] 步骤2：环形成步骤。可在催化剂(例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0))存在下在碱(例如碳酸铯)存在下在各种溶剂(例如甲苯、1，4-二噁烷、THF或DME)中在高温(例如室温至100℃)下使中间体化合物3与胺试剂4反应，以形成化合物5。
[0551] 步骤3：去保护步骤。化合物5可与去保护剂(例如叔丁基氧基羰基保护基团(Boc)去除剂，例如三氟乙酸)在溶剂(例如THF、二氯甲烷、CCl4)中或纯净的在环境温度下反应，或者可选地与苄基保护基团(Bn)去除剂(例如在碳和氢气存在下利用钯进行氢解)在溶剂(例如乙酸乙酯、甲醇、乙醇或THF)中反应，以形成化合物6。
[0552] 步骤4：磺酰化步骤：可在碱存在(例如二异丙基乙胺或三乙胺)下在各种溶剂(例如乙腈或苯甲腈)中在高温(例如130℃)下使化合物6与磺酰胺中间体化合物7(例如N-(异噁唑-3-基)-2-氧代噁唑烷-3-磺酰胺)反应，以形成外消旋化合物8。
[0553] 步骤5：分离步骤：可通过手性柱(例如手性SFC分离((S，S)Whelk-O柱)在溶剂(例如35％甲醇)中将外消旋化合物8分离为一对阻转异构体8P和8M。
[0554] 交叉偶合步骤：
[0555] 在方案A内，化合物8可含有其他取代。此化合物8可通过在方案A内添加交叉偶合步骤来制备
[0556] 在一个实施方案中，可在氨基试剂化合物4的制备中实施此交叉偶合步骤。具有式1 2 6 6
的化合物4(其中X 是CH或N；X 是CH或CR (例如，其中R 是甲基、乙氧基
3 6 6 4 6 6
或甲氧基)；X是CH或CR (例如，其中R是卤代基或卤代C1-6烷基)；X是CH或CR (例如，其中R是F、Cl、Br、甲基、或-CH2F)；并且X5是CH或CR6(例如，其中R6是F、Cl、Br或甲基))可商购获得或可根据本领域技术人员已知的方法制备。
的化合物4(其中X 是CH或N；X 是CH或CR (例如，其中R 是甲基、乙氧基
3 6 6 4 6 6
或甲氧基)；X是CH或CR (例如，其中R是卤代基或卤代C1-6烷基)；X是CH或CR (例如，其中R是F、Cl、Br、甲基、或-CH2F)；并且X5是CH或CR6(例如，其中R6是F、Cl、Br或甲基))可商购获得或可根据本领域技术人员已知的方法制备。
[0557] 如上文所述的式4-1化合物(其中X3是CH或CR6(例如，其中R6是-(CRbRb)mA或-C2-6炔基-A)，在下文中为化合物4-2)可通过实施如下交叉偶合步骤来制备：
[0558]
[0559] 类似地，如上文所述的式4-1化合物(其中X4是CH或CR6(例如，其中R6是-(CRbRb)mA或-C2-6炔基-A)，在下文中为化合物4-3)可通过实施如下交叉偶合步骤来制备：
[0560]
[0561] 确切地说，在如上文所述的式4-2和式4-3化合物的制备中，可在催化剂(例如1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物)存在下在碱(例如碳酸钠水溶液)存在下在溶剂(例如二噁烷/水或DMF)中在高温(例如50℃或80℃)下使具有式NH2-R2的起始材料(其中R2是 其中X1、X2、X3、X4和X5是如在式4-
1化合物中所述的，并且Z可为卤代基，例如溴)与偶合剂(例如分别为式(OH)2-B-(CRbRb)mA或(OH)2-B-C2-6炔基-A的硼酸或酯试剂，其中B为硼，并且A、Rb和m是如本发明的发明内容中所定义的)反应，以形成式4-2或式4-3的化合物。
1化合物中所述的，并且Z可为卤代基，例如溴)与偶合剂(例如分别为式(OH)2-B-(CRbRb)mA或(OH)2-B-C2-6炔基-A的硼酸或酯试剂，其中B为硼，并且A、Rb和m是如本发明的发明内容中所定义的)反应，以形成式4-2或式4-3的化合物。
[0562] 在另一个实施方案中，可在方案A中在步骤2、3、4或5中的任一者之后实施此交叉偶合步骤。例如，可在方案A的步骤3(去保护步骤)之后在步骤4(磺酰化步骤)之前如下实施此交叉偶合步骤：
[0563]
[0564] 确切地说，可在催化剂(例如1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物)存在下在碱(例如碳酸钠水溶液)存在下在溶剂(例如二噁烷/水或DMF)中在高温1 2 4 5
(例如50℃或80℃)下使化合物6(其为方案A步骤3的产物，其中X、X 、X 和X是如式4-1的化合物中所述的，并且X3是C-Z，其中Z是卤代基(例如溴))与偶合剂(例如分别为式(OH)2-B-(CRbRb)mA或(OH)2-B-C2-6炔基-A的硼酸或酯试剂，其中B是硼，并且A、Rb和m是如本发明的发明内容中所定义的)反应，以形成化合物6-1，其中X3是CR6，其中R6是(CRbRb)mA或-C2-6炔基-A。
(例如50℃或80℃)下使化合物6(其为方案A步骤3的产物，其中X、X 、X 和X是如式4-1的化合物中所述的，并且X3是C-Z，其中Z是卤代基(例如溴))与偶合剂(例如分别为式(OH)2-B-(CRbRb)mA或(OH)2-B-C2-6炔基-A的硼酸或酯试剂，其中B是硼，并且A、Rb和m是如本发明的发明内容中所定义的)反应，以形成化合物6-1，其中X3是CR6，其中R6是(CRbRb)mA或-C2-6炔基-A。
[0565]
[0566] 或者，可在催化剂(例如1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物)存在下在碱(例如碳酸钠水溶液)存在下在溶剂(例如二噁烷/水或DMF)中在高温(例如50℃或80℃)下使化合物6-2(其是方案A步骤3的产物，其中X1、X2、X3和X5是如式4-1的化合物中所述的，并且X4是C-Z，其中Z是卤代基(例如溴))与偶合剂(例如分别为式(OH)2-B-(CRbRb)mA或(OH)2-B-C2-6炔基-A的硼酸或酯试剂，其中B是硼，并且A、Rb和m是如本发明的发
4 6 6 b b
明内容中所定义的)反应，以形成化合物6-3，其中X是CR ，其中R 是(CRR)mA或-C2-6炔基-A。
4 6 6 b b
明内容中所定义的)反应，以形成化合物6-3，其中X是CR ，其中R 是(CRR)mA或-C2-6炔基-A。
[0567] 或者，可在方案A的步骤4(磺酰化步骤)之后在步骤5(分离步骤)之前如下实施此交叉偶合步骤：
[0568]
[0569] 确切地说，可在催化剂(例如1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物)存在下在碱(例如碳酸钠水溶液)存在下在溶剂(例如二噁烷/水或DMF)中在高温(例如50℃或80℃)下使化合物8(其是方案A步骤4的产物，其中X1、X2、X4和X5是如式4-1的化合物中所述的，并且X3是C-Z，其中Z是卤代基(例如溴))与偶合剂(例如分别为式(OH)2-B-(CRbRb)mA或(OH)2-B-C2-6炔基-A的硼酸或酯试剂，其中B是硼，并且A、Rb和m是如本发明的发明内容中所定义的)反应，以形成化合物8-1，其中X3是CR6，其中R6是(CRbRb)mA或-C2-6炔基-A。
[0570]
[0571] 或者，可在催化剂(例如1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物)存在下在碱(例如碳酸钠水溶液)存在下在溶剂(例如二噁烷/水或DMF)中在高温(例如50℃或80℃)下使化合物8-2(其是方案A步骤4的产物，其中X1、X2、X3和X5是如式4-1的化合
4
物中所述的，并且X 是C-Z，其中Z是卤代基(例如溴))与偶合剂(例如分别为式(OH)2-B-(CRbRb)mA或(OH)2-B-C2-6炔基-A的硼酸或酯试剂，其中B是硼，并且A、Rb和m是如本发明的发明内容中所定义的)反应，以形成化合物8-3，其中X4是CR6，其中R6是(CRbRb)mA或-C2-6炔基-A。
4
物中所述的，并且X 是C-Z，其中Z是卤代基(例如溴))与偶合剂(例如分别为式(OH)2-B-(CRbRb)mA或(OH)2-B-C2-6炔基-A的硼酸或酯试剂，其中B是硼，并且A、Rb和m是如本发明的发明内容中所定义的)反应，以形成化合物8-3，其中X4是CR6，其中R6是(CRbRb)mA或-C2-6炔基-A。
[0572] 再或者，可在方案A的步骤5(分离步骤)之后如下实施此交叉偶合步骤：
[0573]
[0574] 确切地说，可在催化剂(例如1，1-双[(二-叔丁基-对甲基氨基苯基]氯化钯(II))和CuCl存在下在碱(例如碳酸铯)存在下在溶剂(例如二噁烷/水)中在高温(例如50℃)下使化合物8P(其是方案A步骤5的产物，其中X1、X2、X4和X5是如式4-1的化合物中所述的，并且X3是C-Z，其中Z是卤代基(例如溴))与偶合剂(例如分别为式(OH)2-B-(CRbRb)mA或(OH)2-B-C2-6炔基-A的硼酸或酯试剂，其中B是硼，并且A、Rb和m是如本发明的发明内容中所定义的)反应，以形成化合物8P-1，其中X3是CR6，其中R6是(CRbRb)mA或-C2-6炔基-A。
[0575]
[0576] 或者，可在催化剂(例如1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物)存在下在碱(例如碳酸钠水溶液)存在下在溶剂(例如二噁烷/水或DMF)中在高温(例如50℃)下使化合物8P-2(其是方案A步骤5的产物，其中X1、X2、X3和X5是如式4-1的化合物中所述的，并且X4是C-Z，其中Z是卤代基(例如溴))与偶合剂(例如分别为式(OH)2-B-(CRbRb)mA或(OH)2-B-C2-6炔基-A的硼酸或酯试剂，其中B是硼，并且A、Rb和m是如本发明的发明内容中所定义的)反应，以形成化合物8P-3，其中X4是CR6，其中R6是(CRbRb)mA或-C2-6炔基-A。
[0577] 式3化合物的制备：
[0578] 根据一般方案A，如下制备式3化合物：
[0579] 制备3a：(E)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
[0580]
[0581] 用4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(Sigma Aldrich，20.0g，100mmol)装填1L圆底烧瓶并用氮气吹扫。引入THF(57ml)，并在干冰-丙酮浴中使所得溶液冷却至-78℃。在5min内通过注射器将叔丁醇钾的溶液(1.6M于THF中，80mL，128mmol，1.28当量)添加至反应混合物中。在添加后，在冰水浴中使反应混合物升温至0℃。在30min后，使桃色反应混合物冷却至-78℃。在5min内通过注射器将3-甲氧基丙烯酸甲酯(22.8mL，212mmol，2.11当量)逐滴添加至反应混合物中。在添加后，使反应混合物升温至环境温度。在2h后，使所得红色反应混合物冷却至-78℃。将N-苯基双-三氟甲烷磺酰亚胺(56.7g，159mmol，1.58当量)一次性地添加至剧烈搅拌的冷却反应混合物中，并且随后在冰水浴中使所得反应混合物升温至0℃。在1h后，将饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和EtOAc(200mL)添加至反应混合物中，并分离各层。用EtOAc(3×150mL)萃取水层，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过快速柱色谱以两份形式(340-g硅胶Biotage柱，洗脱剂：含有1％Et3N作为添加剂的含0至
30％EtOAc的庚烷的梯度)纯化残余物，从而得到灰白色固体状(E)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(38.0g，
91mmol，91％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.45(d，J＝16.07Hz，1H)6.22(d，J＝
16.07Hz，1H)4.23(s，2H)3.65-3.81(m，3H)3.32(s，2H)2.62(d，J＝5.91Hz，2H)1.42(s，9H)。
m/z(ESI)438.0(M+Na)+。
30％EtOAc的庚烷的梯度)纯化残余物，从而得到灰白色固体状(E)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(38.0g，
91mmol，91％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.45(d，J＝16.07Hz，1H)6.22(d，J＝
16.07Hz，1H)4.23(s，2H)3.65-3.81(m，3H)3.32(s，2H)2.62(d，J＝5.91Hz，2H)1.42(s，9H)。
m/z(ESI)438.0(M+Na)+。
[0582] 式4化合物的制备：
[0583] 根据一般方案A，如下制备式4化合物：
[0584] 制备4a：2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-胺
[0585]
[0586] 步骤1：N-(二苯基亚甲基)-2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-胺[0587] 用三(二亚苄基丙酮)二-钯(0)-氯仿加合物(0.14g，0.14mmol)、(+/-)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1-联萘(0.26g，0.41mmol)装填200-mL圆底烧瓶并用氮气吹扫。引入THF(54.9ml)并将所得反应混合物在环境温度下搅拌30min，之后在5min内通过套管逐滴添加管二苯甲酮亚胺(2.77ml，16.5mmol)、叔丁醇钠(2.35ml，19.2mmol)和2，3′，5′-三氟-4-碘-5-甲氧基-1，1′-联苯(5.00g，13.7mmol)于甲苯(36.0mL)中的溶液。用回流冷凝器配备反应器皿并在油浴中升温至回流。在6h后，使反应混合物冷却至环境温度并通过 垫过滤反应混合物，随后用EtOAc(2×50ml)进行洗涤。在减压下去除溶剂并通过快速柱色谱(100-g Biotage柱，洗脱剂：含0至30％EtOAc的庚烷的梯度)纯化残余物，从而得到黄色油状N-(二苯基亚甲基)-2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-胺(5.7g，13.7mmol，99％产率)，其未进一步纯化即使用。m/z(ESI)418.2(M+H)+。
[0588] 步骤2：2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-胺
[0589] 用N-(二苯基亚甲基)-2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-胺(5.7g，13.7mmol)、1，4-二噁烷(30mL)和HCl水溶液(1.0M，13.7mL，13.7mmol)装填100-mL圆底烧瓶，并使混合物升温至60℃。在2h后，使反应混合物冷却至环境温度并将其转移至500mL锥形烧瓶中。引入碳酸钠的水溶液(1.9M，50mL)。使用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，并通过快速柱色谱(100-g硅胶Biotage柱，洗脱剂：含0至50％EtOAc的庚烷的梯度)纯化，从而得到褐色非晶形固体状2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-胺(825mg，3.26mmol，23.7％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.20-7.28(m，2H)7.13(tt，J＝9.36，2.36Hz，1H)6.95(d，J＝
7.46Hz，1H)6.50(d，J＝13.06Hz，1H)3.83(s，3H)。m/z(ESI)254.2。(M+H)+。
7.46Hz，1H)6.50(d，J＝13.06Hz，1H)3.83(s，3H)。m/z(ESI)254.2。(M+H)+。
[0590] 制备4b：3′-氯-4-甲氧基-4′-甲基-[1，1′-联苯]-3-胺
[0591]
[0592] 用5-溴-2-甲氧基苯胺(Alfa Aesar，1.00g，4.95mmol)、3-氯-4-甲基苯基硼酸(Acros，1.69g，9.90mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.81g，0.99mmol)装填50mL圆底烧瓶，并用氮气吹扫。引入1，4-二噁烷(37.1ml)和碳酸钠水溶液(1.9M，12.4mL)并使反应混合物升温至80℃。在90min后，使反应混合物冷却至环境温度并用HCl水溶液(1.0M，25mL)和EtOAc(25mL)稀释。分离各层并用额外EtOAc(2×25mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩并通过快速柱色谱(100-g硅胶Biotage柱，洗脱剂：含有DCM作为5％添加剂的含0至40％EtOAc的庚烷的梯度)纯化，从而得到褐色固体状3′-氯-4-甲氧基-4′-甲基-[1，1′-联苯]-3-胺(1.03g，4.16mmol，84.0％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.53(d，J＝1.8Hz，1H)，7.44-7.33(m，2H)，6.95(d，J＝2.0Hz，1H)，6.90-6.80(m，2H)，4.93-4.72(m，2H)，3.91-3.71(m，
3H)，2.42-2.25(m，3H)。m/z(ESI)248.0(M+H)+。
3H)，2.42-2.25(m，3H)。m/z(ESI)248.0(M+H)+。
[0593] 制备4c：4′-氯-4-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-3-胺
[0594]
[0595] 用5-溴-2-甲氧基苯胺(Alfa Aesar，1.00g，4.95mmol)、3-氯-4-甲基苯基硼酸(Alfa Aesar，1.69g，9.90mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.81g，0.99mmol)装填50-mL圆底烧瓶，并用氮气吹扫。引入1，4-二噁烷(37.1ml)和碳酸钠水溶液(1.9M，12.4mL)并使反应混合物升温至80℃。在90min后，使反应混合物冷却至环境温度并用HCl水溶液(1.0M，25mL)和EtOAc(25mL)稀释。分离各层并用额外EtOAc(2×25mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，并通过快速柱色谱(100-g硅胶Biotage柱，洗脱剂：含有DCM作为5％添加剂的含0至40％EtOAc的庚烷的梯度)纯化，从而得到褐色固体状4′-氯-4-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-
1
3-胺(0.91g，3.65mmol，73.8％产率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.51(d，J＝2.2Hz，1H)，
7.46-7.39(m，1H)，7.38-7.32(m，1H)，6.93(d，J＝2.2Hz，1H)，6.89-6.79(m，2H)，4.98-4.68(m，2H)，3.92-3.64(m，3H)，2.38(s，3H)。m/z(ESI)248.0(M+H)+。
1
3-胺(0.91g，3.65mmol，73.8％产率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.51(d，J＝2.2Hz，1H)，
7.46-7.39(m，1H)，7.38-7.32(m，1H)，6.93(d，J＝2.2Hz，1H)，6.89-6.79(m，2H)，4.98-4.68(m，2H)，3.92-3.64(m，3H)，2.38(s，3H)。m/z(ESI)248.0(M+H)+。
[0596] 制备4d：3′-氯-4-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-3-胺
[0597]
[0598] 用5-溴-2-甲氧基苯胺(Alfa Aesar，259mg，1.28mmol)、(3-氯-2-甲基苯基)硼酸(Combi-Blocks公司，240mg，1.41mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(209mg，0.26mmol)装填50-mL圆底烧瓶，并用氮气吹扫。引入1，4-二噁烷(9.60ml)和碳酸钠水溶液(1.9M，3.20mL)并使反应混合物升温至80℃。在90min后，使反应混合物冷却至环境温度并用HCl水溶液(1.0M，25mL)和EtOAc(25mL)稀释。分离各层并用额外EtOAc(2×25mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，并通过快速柱色谱(100-g硅胶Biotage柱，洗脱剂：含有DCM作为5％添加剂的含0至40％EtOAc的庚烷的梯度)纯化，从而得到褐色固体状3′-氯-4-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-3-胺(226mg，0.91mmol，71.3％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.39(dd，J＝1.0，8.0Hz，
1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，7.12(dd，J＝1.0，7.6Hz，1H)，6.85(d，J＝8.2Hz，1H)，6.58(d，J＝2.2Hz，1H)，6.46(dd，J＝2.2，8.1Hz，1H)，4.90-4.72(m，2H)，3.96-3.66(m，3H)，2.34-
2.07(m，3H)。m/z(ESI)248.2(M+H)+。
1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，7.12(dd，J＝1.0，7.6Hz，1H)，6.85(d，J＝8.2Hz，1H)，6.58(d，J＝2.2Hz，1H)，6.46(dd，J＝2.2，8.1Hz，1H)，4.90-4.72(m，2H)，3.96-3.66(m，3H)，2.34-
2.07(m，3H)。m/z(ESI)248.2(M+H)+。
[0599] 式6化合物的制备：
[0600] 根据一般方案A，如下制备式6化合物：
[0601] 制备6a：(外消旋)-1-(6-(3-氯-5-氟苯基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮。
[0602]
[0603] 步骤1：(外消旋)-1-(6-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯。
[0604] 用(E)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(制备3a，2.15g，5.18mmol)、6-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-胺(1.26g，5.70mmol)、xantphos(0.38g，0.65mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.24g，0.26mmol)和碳酸铯(5.05g，15.5mmol)装填小瓶。用Ar(g)吹扫小瓶，然后添加1，4-二噁烷(25.9ml)。密封小瓶并在环境温度下剧烈搅拌。在3h后，通过硅藻土借助于EtOAc过滤反应混合物，并在减压下浓缩滤液。将残余物溶解于MeOH(52mL)和甲醇钠(于甲醇中的25重量％溶液(0.58ml，2.59mmol))中。将回流冷凝器附接至烧瓶，并将混合物加热至50℃。在16h后，在减压下浓缩反应混合物并通过硅胶色谱法(100-g SNAP Ultra柱，使用含有10％DCM的含
20％至70％3∶1 EtOAc/EtOH混合物的庚烷)纯化残余物，从而得到不纯的固体。通过硅胶色谱法(100-g SNAP Ultra柱，使用含有10％DCM的含0-50％3∶1EtOAc/EtOH混合物的庚烷)再纯化此物质，从而得到褐色泡沫状(外消旋)-1-(6-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-
1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(807mg，1.78mmol，34.3％产率)。m/z(ESI)
454.0(M+H)+。
20％至70％3∶1 EtOAc/EtOH混合物的庚烷)纯化残余物，从而得到不纯的固体。通过硅胶色谱法(100-g SNAP Ultra柱，使用含有10％DCM的含0-50％3∶1EtOAc/EtOH混合物的庚烷)再纯化此物质，从而得到褐色泡沫状(外消旋)-1-(6-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-
1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(807mg，1.78mmol，34.3％产率)。m/z(ESI)
454.0(M+H)+。
[0605] 步骤2：(外消旋)-1-(6-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮2，2，2-三氟乙酸酯。
[0606] 在环境温度下，用(外消旋)-1-(6-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(0.81g，1.77mmol)和三氟乙酸(5.91ml)装填圆底烧瓶。在1h后，在减压下浓缩混合物，并在高真空下干燥残余物，从而得到含有三氟乙酸杂质的褐色固体状(外消旋)-1-(6-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮2，2，2-三氟乙酸酯(0.95g)。m/z(ESI)354.9(M+H)+。
[0607] 步骤3：(外消旋)-1-(6-(3-氯-5-氟苯基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮。
[0608] 用(外消旋)-1-(6-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮2，2，2-三氟乙酸酯(228mg，0.49mmol)、(3-氯-5-氟苯基)硼酸(102mg，0.59mmol)、1，1-双[(二-叔丁基-对甲基氨基苯基]氯化钯(II)(34.5mg，0.05mmol)和磷酸钾(310mg，
1.46mmol)装填小瓶。用氩气(g)吹扫小瓶，然后添加1，4-二噁烷(1.95mL)和水(487μL)。密封小瓶并在Biotage Initiator微波反应器中加热至60℃并保持1h。用EtOAc(4×)萃取混合物。浓缩合并的有机萃取物。通过硅胶色谱法(50-g SNAP Ultra柱，使用0-10％MeOH/DCM)纯化残余物，从而得到浅黄色固体状(外消旋)-1-(6-(3-氯-5-氟苯基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(246mg)，其通过LCMS分析法测定为+
80％-90％纯度。m/z(ESI)404.2(M+H) 。
1.46mmol)装填小瓶。用氩气(g)吹扫小瓶，然后添加1，4-二噁烷(1.95mL)和水(487μL)。密封小瓶并在Biotage Initiator微波反应器中加热至60℃并保持1h。用EtOAc(4×)萃取混合物。浓缩合并的有机萃取物。通过硅胶色谱法(50-g SNAP Ultra柱，使用0-10％MeOH/DCM)纯化残余物，从而得到浅黄色固体状(外消旋)-1-(6-(3-氯-5-氟苯基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(246mg)，其通过LCMS分析法测定为+
80％-90％纯度。m/z(ESI)404.2(M+H) 。
[0609] 式7化合物的制备：
[0610] 根据一般方案A，如下制备式7化合物：
[0611] 制备7a：N-(4-甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-磺酰胺
[0612]
[0613] 用N-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(类似于中间体A(WO2013122897的第43页至第44页)而制得，其中1，2，4-噻二唑-5-胺被嘧啶-4-胺置换并且2，4-二甲氧基苯甲醛被4-甲氧基苯甲醛置换)(500mg，2.32mmol)和1，1′-磺酰基双(1H-咪唑)(1.84g，9.29mmol)装填20-mL小瓶，然后用氮气吹扫。通过注射器将2-甲基四氢呋喃(10.0mL)和六甲基二硅基氨基锂于THF中的溶液(1.0M，6.97mL，6.97mmol)添加至搅拌的反应混合物中。用特氟龙(Teflon)涂覆的盖密封小瓶并且使反应物升温至90℃并剧烈搅拌。在1h后，使红色反应混合物冷却至环境温度。用水(25mL)和EtOAc(25mL)稀释反应混合物。分离各层并用额外EtOAc(2×25mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，并通过快速柱色谱(100-g硅胶Biotage柱，洗脱剂：含有DCM作为10％添加剂的含20％至
80％3∶1 EtOAc/EtOH的庚烷的梯度)纯化，从而得到混合有1，1′-磺酰基双(1H-咪唑)的黄色固体状N-(4-甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-磺酰胺(制备7a，1.12g，
3.24mmol，140％产率)(50％纯度，通过LCMS测得)。m/z(ESI)346.2(M+H)+。
80％3∶1 EtOAc/EtOH的庚烷的梯度)纯化，从而得到混合有1，1′-磺酰基双(1H-咪唑)的黄色固体状N-(4-甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-磺酰胺(制备7a，1.12g，
3.24mmol，140％产率)(50％纯度，通过LCMS测得)。m/z(ESI)346.2(M+H)+。
[0614] 制备7b：N-(4-甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-1H-咪唑-1-磺酰胺
[0615]
[0616] 用N-(4-甲氧基苄基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(1.0g，4.52mmol)和1，1′-磺酰基双(1H-咪唑)(1.791g，9.04mmol)装填100-mL圆底烧瓶，然后用氮气吹扫。引入二甲基亚砜(20.0mL)，随后引入氢化钠(0.11g，4.52mmol)。在环境温度下剧烈搅拌所得绿色反应混合物。在45分钟后，将反应混合物倒入水(300mL)中并通过真空过滤收集白色沉淀物。在真空中干燥沉淀物，从而得到白色粉末状N-(4-甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-1H-咪唑-1-磺酰胺(1.05g，2.99mmol，66.1％产率)。m/z(ESI)352.0(M+H)+。
[0617] 制备7c：N-(异噁唑-3-基)-2-氧代噁唑烷-3-磺酰胺
[0618]
[0619] 用二氯甲烷(376ml)和异氰酸氯磺酰基酯(9.82ml，113mmol)装填1-L圆底烧瓶。在冰水浴中使反应混合物冷却至0℃，之后在20min内通过加料漏斗逐滴添加2-溴乙醇(8.0mL，113mmol)。在1h后，在20min内通过加料漏斗逐滴添加异噁唑-3-胺(8.40ml，
113mmol)、三乙胺(47.1ml，339mmol)于DCM(50mL)中的溶液。在完成添加后，去除冷却浴并使反应混合物升温至环境温度。在16h后，在减压下浓缩反应混合物，从而得到黄色油状固体。用HCl水溶液(1.0M，250mL)稀释残余物并用DCM(4×150mL)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩，从而得到黄色固体。于DCM(25mL)和庚烷(2mL)中研磨所述固体。过滤所得悬浮液，并用庚烷和DCM洗涤所收集固体，从而得到自由流动的白色固体状N-(异噁唑-3-基)-2-氧代噁唑烷-3-磺酰胺(7.24g，31.0mmol，27.5％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.77-12.81(m，1H)8.84(d，J＝1.76Hz，1H)6.37(d，J＝1.87Hz，
1H)4.38-4.49(m，2H)4.13(dd，J＝9.12，6.74Hz，2H)。m/z(ESI)234.0(M+H)+。
113mmol)、三乙胺(47.1ml，339mmol)于DCM(50mL)中的溶液。在完成添加后，去除冷却浴并使反应混合物升温至环境温度。在16h后，在减压下浓缩反应混合物，从而得到黄色油状固体。用HCl水溶液(1.0M，250mL)稀释残余物并用DCM(4×150mL)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩，从而得到黄色固体。于DCM(25mL)和庚烷(2mL)中研磨所述固体。过滤所得悬浮液，并用庚烷和DCM洗涤所收集固体，从而得到自由流动的白色固体状N-(异噁唑-3-基)-2-氧代噁唑烷-3-磺酰胺(7.24g，31.0mmol，27.5％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.77-12.81(m，1H)8.84(d，J＝1.76Hz，1H)6.37(d，J＝1.87Hz，
1H)4.38-4.49(m，2H)4.13(dd，J＝9.12，6.74Hz，2H)。m/z(ESI)234.0(M+H)+。
[0620] 制备7d：N-(5-氟嘧啶-2-基)-2-氧代噁唑烷-3-磺酰胺
[0621]
[0622] 用二氯甲烷(100ml)和异氰酸氯磺酰基酯(1.82ml，21.0mmol)装填500-mL圆底烧瓶。在冰水浴中使反应混合物冷却至0℃，之后在5min内通过注射器逐滴添加2-溴乙醇(1.49mL，21.0mmol)。在1h后，引入5-氟嘧啶-2-胺(2.37g，21.0mmol)和三乙胺(8.33ml，59.9mmol)。在完成添加后，去除冷却浴并使反应混合物升温至环境温度。在48h后，在减压下浓缩反应混合物，从而得到黄色油状固体。用HCl水溶液(2.0M，150mL)稀释残余物并用DCM(4×100mL)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，从而得到黄色固体。于DCM(25mL)和庚烷(2mL)中研磨所述固体。过滤所得悬浮液，并用庚烷和DCM洗涤所收集固体，从而得到灰白色固体状N-(5-氟嘧啶-2-基)-2-氧代噁唑烷-3-磺酰胺(711mg，
1
2.71mmol，13.6％产率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.77-12.81(m，1H)8.84(d，J＝
1.76Hz，1H)6.37(d，J＝1.87Hz，1H)4.38-4.49(m，2H)4.13(dd，J＝9.12，6.74Hz，2H)m/z(ESI)261.2(M-H)-。
1
2.71mmol，13.6％产率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.77-12.81(m，1H)8.84(d，J＝
1.76Hz，1H)6.37(d，J＝1.87Hz，1H)4.38-4.49(m，2H)4.13(dd，J＝9.12，6.74Hz，2H)m/z(ESI)261.2(M-H)-。
[0623] 制备7e：N-(4-甲氧基苄基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-磺酰胺
[0624]
[0625] 用N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶-4-胺(制备7i，500mg，2.181mmol)和1，1′-磺酰基双(1H-咪唑)(864mg，4.36mmol)装填20-mL小瓶，然后用氮气吹扫。通过注射器将2-甲基四氢呋喃(10.0mL)和六甲基二硅基氨基锂于THF(1.0M，4.27mL，4.27mmol)中的溶液添加至搅拌的反应混合物中。用特氟龙涂覆的盖密封小瓶并且使反应物升温至90℃并剧烈搅拌。在1h后，使红色反应混合物冷却至环境温度。用水(25mL)和EtOAc(25mL)稀释反应混合物。
分离各层并用额外EtOAc(2×25mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，并通过快速柱色谱(100-g硅胶Biotage柱，洗脱剂：含有DCM作为10％添加剂的含20％至80％3∶1 EtOAc/EtOH的庚烷的梯度)纯化，从而得到红色油状N-(4-甲氧基苄基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-磺酰胺(0.64g，1.78mmol，82％产率)。m/z(ESI)360.2(M+H)+。
分离各层并用额外EtOAc(2×25mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，并通过快速柱色谱(100-g硅胶Biotage柱，洗脱剂：含有DCM作为10％添加剂的含20％至80％3∶1 EtOAc/EtOH的庚烷的梯度)纯化，从而得到红色油状N-(4-甲氧基苄基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-磺酰胺(0.64g，1.78mmol，82％产率)。m/z(ESI)360.2(M+H)+。
[0626] 制备7f：2-氧代-N-(哒嗪-3-基)噁唑烷-3-磺酰胺
[0627]
[0628] 用MeCN(600ml)和异氰酸氯磺酰基酯(13.7ml，158mmol))装填2-L圆底烧瓶。在冰水浴中使反应混合物冷却至0℃，之后在20min内通过注射器逐滴添加2-溴乙醇(11.2ml，158mmol)。在30min后，使黄色溶液升温至环境温度。在1h后，将哒嗪-3-胺(15g，158mmol)和
4-甲基吗啉(69.4ml，631mmol)一次性添加至搅拌的反应混合物中。用回流适配器配备反应器皿。在5min后，使反应混合物升温至50℃。在16h后，使反应混合物冷却至环境温度并在减压下去除溶剂。引入HCl水溶液(0.5M，900mL)和DCM(500mL)并分离各层。用DCM(4×300mL)进一步萃取水层。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，从而得到褐色固体。于DCM(50mL)和庚烷(5mL)中研磨所述固体。过滤所得悬浮液，并用庚烷和DCM洗涤所收集固体，从而得到褐色固体状2-氧代-N-(哒嗪-3-基)噁唑烷-3-磺酰胺(19.3g，39.7mmol，
50.2％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.45(d，J＝3.11Hz，1H)8.16(d，J＝9.54Hz，
1H)7.84(dd，J＝9.59，4.20Hz，1H)4.28-4.41(m，2H)3.97(t，J＝7.83Hz，2H)。m/z(ESI)
245.0(M-H)+。
4-甲基吗啉(69.4ml，631mmol)一次性添加至搅拌的反应混合物中。用回流适配器配备反应器皿。在5min后，使反应混合物升温至50℃。在16h后，使反应混合物冷却至环境温度并在减压下去除溶剂。引入HCl水溶液(0.5M，900mL)和DCM(500mL)并分离各层。用DCM(4×300mL)进一步萃取水层。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，从而得到褐色固体。于DCM(50mL)和庚烷(5mL)中研磨所述固体。过滤所得悬浮液，并用庚烷和DCM洗涤所收集固体，从而得到褐色固体状2-氧代-N-(哒嗪-3-基)噁唑烷-3-磺酰胺(19.3g，39.7mmol，
50.2％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.45(d，J＝3.11Hz，1H)8.16(d，J＝9.54Hz，
1H)7.84(dd，J＝9.59，4.20Hz，1H)4.28-4.41(m，2H)3.97(t，J＝7.83Hz，2H)。m/z(ESI)
245.0(M-H)+。
[0629] 制备7g：2-氧代-N-(嘧啶-2-基)噁唑烷-3-磺酰胺
[0630]
[0631] 用二氯甲烷(100ml)和异氰酸氯磺酰基酯(2.47mL，28.4mmol)装填500-mL圆底烧瓶。在冰水浴中使反应混合物冷却至0℃，之后在20min内通过加料漏斗逐滴添加2-溴乙醇(2.01ml，28.4mmol)。在1h后，一次性添加2-氨基嘧啶(2.70g，28.4mmol)。在20min内通过加料漏斗逐滴添加三乙胺(11.3ml，81.0mmol)和DCM(50mL)的溶液。在完成添加后，去除冷却浴并使反应混合物升温至环境温度。在48h后，在减压下浓缩反应混合物，从而得到黄色油状固体。将残余物悬浮于HCl水溶液(2.0M，150mL)中，过滤，并用水(3×50mL)洗涤所收集固体，从而得到灰白色固体状2-氧代-N-(嘧啶-2-基)噁唑烷-3-磺酰胺(4.21g，17.2mmol，63.8％产率)。m/z(ESI)245.0(M+H)+。
[0632] 制备7h：N-(4-甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-磺酰胺
[0633]
[0634] 用N-(4-甲氧基苄基)噻唑-2-胺(类似于中间体A(WO2013122897的第43页至第44页)而制备，其中1，2，4-噻二唑-5-胺被噻唑-2-胺置换并且2，4-二甲氧基苯甲醛被4-甲氧基苯甲醛置换)(1g，4.54mmol)和1，1′-磺酰基双(1H-咪唑)(0.99g，4.99mmol)装填40-mL小瓶，然后用氮气吹扫。引入二甲基亚砜(20mL)，随后引入氢化钠(于矿物油中的60％分散液，0.11g，2.72mmol)。用特氟龙涂覆的盖密封小瓶并且使反应物升温至50℃并剧烈搅拌。在
16h后，使反应混合物冷却至环境温度。用水(25mL)和EtOAc(25mL)小心稀释反应混合物。分离各层并用额外EtOAc(2×25mL)萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，并通过快速柱色谱(100-g硅胶Biotage柱，洗脱剂：含有DCM作为10％添加剂的含
20％至80％3∶1 EtOAc/EtOH的庚烷的梯度)纯化，从而得到黄色油状N-(4-甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-磺酰胺(0.96g，1.65mmol，60.4％产率)。m/z(ESI)351.0(M+H)+。
16h后，使反应混合物冷却至环境温度。用水(25mL)和EtOAc(25mL)小心稀释反应混合物。分离各层并用额外EtOAc(2×25mL)萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，并通过快速柱色谱(100-g硅胶Biotage柱，洗脱剂：含有DCM作为10％添加剂的含
20％至80％3∶1 EtOAc/EtOH的庚烷的梯度)纯化，从而得到黄色油状N-(4-甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-磺酰胺(0.96g，1.65mmol，60.4％产率)。m/z(ESI)351.0(M+H)+。
[0635] 制备7i：N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶-4-胺
[0636]
[0637] 用4-氯-6-甲基-嘧啶(1g，7.78mmol)、三乙胺(1.63mL，11.7mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的溶液装填40-mL小瓶。引入4-甲氧基苄基胺(1.51mL，11.7mmol)，用特氟龙涂覆的盖密封小瓶，并使反应混合物升温至40℃。在16小时后，使反应混合物冷却至环境温度并用水(25mL)和EtOAc(25mL)稀释。分离各层并用额外EtOAc(2×25mL)萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，并通过快速柱色谱(50-g硅胶Biotage柱，洗脱剂：含50％至100％3∶1 EtOAc/EtOH的庚烷的梯度)纯化，从而得到灰白色固体状N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶-4-胺(0.50g，2.18mmol，28.0％产率)。m/z(ESI)230.2(M+H)+。
[0638] 制备7j：N-(4-甲氧基苄基)-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-磺酰胺
[0639]
[0640] 用N-(4-甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4-胺(类似于中间体A(WO2013122897的第43页至第44页)而制备，其中1，2，4-噻二唑-5-胺被2-甲基嘧啶-4-胺置换并且2，4-二甲氧基苯甲醛被4-甲氧基苯甲醛置换)(864mg，4.36mmol)装填20-mL小瓶，然后用氮气吹扫。通过注射器将2-甲基四氢呋喃(10.0mL)和六甲基二硅基氨基锂于THF(1.0M，4.27mL，4.27mmol)中的溶液添加至搅拌的反应混合物中。用特氟龙涂覆的盖密封小瓶并且使反应物升温至90℃并剧烈搅拌。在2h后，使红色反应混合物冷却至环境温度。用水(25mL)和EtOAc(25mL)稀释反应混合物。分离各层并用额外EtOAc(2×25mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，并通过快速柱色谱(100-g硅胶Biotage柱，洗脱剂：含有DCM作为10％添加剂的含20％至80％3∶1 EtOAc/EtOH的庚烷的梯度)纯化，从而得到浅黄色固体状N-(4-甲氧基苄基)-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-磺酰胺(450mg，1.25mmol，57.4％产率)。m/z(ESI)360.2(M+H)+。
[0641] 式8化合物的制备：注意：根据一般方案A，式8化合物是最终化合物，并且描述于以下实施例部分中。制备8a至8f的化合物是作为制备描述于下文中，因为尽管它们是最终化合物，但其还用作以下实施例部分中的中间体化合物。
[0642]
[0643] 制备8a：(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(嘧啶-2-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺。
[0644] 步骤1：(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯
[0645] 用(E)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(制备3a，10.4g，25.0mmol)、xantphos(1.81g，3.13mmol)、碳酸铯(24.4g，75.0mmol)、4-溴-5-氟-2-甲氧基苯胺(Alfa Aesar，6.06g，27.5mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.15g，1.25mmol)和1，4-二噁烷(125mL)装填500-mL圆底烧瓶，然后用氮气吹扫15min。将反应混合物在环境温度下剧烈搅拌20h。随后通过1.0cm硅胶塞真空过滤反应混合物并用EtOAc(3×150mL)冲洗所述垫。在减压下浓缩滤液，从而得到棕色泡沫状物，其未进一步纯化即立即使用。
[0646] 用MeOH(250mL)稀释棕色泡沫状物并将其转移至配备有搅拌棒的350-mL压力器皿。随后用甲醇钠(25重量％于MeOH中，2.79ml，12.5mmol)装填反应器皿并用配备有减压阀的特氟龙盖密封。将反应器皿置于70℃油浴中并剧烈搅拌。在5h后，使反应混合物冷却至环境温度，利用额外MeOH将其转移至1-L圆底烧瓶并在减压下浓缩。将棕色油重新溶解于DCM(150mL)中并通过 垫(3cm)过滤，以促进物质负载至柱上。用DCM(3×50mL)冲洗垫。在减压下浓缩棕色滤液，并通过快速柱色谱(340-g Biotage柱，洗脱剂：含有
DCM作为10％添加剂的含5％至70％3∶1 EtOAc/EtOH的庚烷的梯度)纯化，从而得到褐色泡沫状(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(6.1g，13.5mmol，53.7％产率)。
DCM作为10％添加剂的含5％至70％3∶1 EtOAc/EtOH的庚烷的梯度)纯化，从而得到褐色泡沫状(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(6.1g，13.5mmol，53.7％产率)。
[0647] 步骤2：(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮
[0648] 用(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(1.50g，3.31mmol)和三氟乙酸(33.1mL)装填100-mL圆底烧瓶，然后在环境温度下搅拌30min。在减压下浓缩反应混合物，将其溶解于DCM(50mL)中并小心倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中。分离各层并用额外DCM(3×50mL)萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，从而得到褐色泡沫状(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(1.27g，3.60mmol，定量)，其未进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.55(d，J＝6.32Hz，1H)7.42(d，J＝8.60Hz，1H)7.25(d，J＝9.43Hz，1H)6.31(d，J＝9.33Hz，1H)3.76(s，3H)3.52-3.65(m，2H)2.80(t，J＝5.86Hz，2H)2.05-2.21(m，1H)1.76-1.96(m，1H)。m/z(ESI)355.0(M+H)+。
[0649] 步骤3：(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(嘧啶-2-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0650] 用(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(520mg，1.473mmol)、2-氧代-N-(嘧啶-2-基)噁唑烷-3-磺酰胺(制备7g，899mg，3.68mmol)和乙腈(7.4mL)装填微波小瓶，从而得到悬浮液。添加三乙胺(2.05mL，14.7mmol)，从而形成黄色溶液。密封小瓶并在130℃下在Biotage Initiator微波反应器中加热30min。浓缩混合物。将残余物溶解于1N HCl水溶液和DCM中。分离各层，并使用DCM(2×)萃取水层。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(50-g SNAP Ultra柱，含有10％DCM的含20％-70％3∶1 EtOAc/EtOH的庚烷)纯化残余物。收集主要斑点以及少量较低斑点，从而得到灰白色固体状(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(嘧啶-2-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(451mg，0.884mmol，60.0％产率)，其通过1H NMR为
90％纯度。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.99-11.59(m，1H)8.52(d，J＝4.90Hz，2H)7.53(d，J＝6.22Hz，1H)7.29-7.46(m，2H)7.08(t，J＝4.89Hz，1H)6.35(d，J＝9.43Hz，1H)4.25-
4.39(m，2H)3.69(s，3H)3.41-3.52(m，2H)2.28-2.37(m，1H)1.98-2.10(m，1H)1.17(t，J＝
7.10Hz，1H)。m/z(ESI)510.0(M+H)+。
90％纯度。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.99-11.59(m，1H)8.52(d，J＝4.90Hz，2H)7.53(d，J＝6.22Hz，1H)7.29-7.46(m，2H)7.08(t，J＝4.89Hz，1H)6.35(d，J＝9.43Hz，1H)4.25-
4.39(m，2H)3.69(s，3H)3.41-3.52(m，2H)2.28-2.37(m，1H)1.98-2.10(m，1H)1.17(t，J＝
7.10Hz，1H)。m/z(ESI)510.0(M+H)+。
[0651] 制备8b：(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-
3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-
2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-
2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0652]
[0653] 用1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(参见制备8a，步骤1，5.65g，16.0mmol)、2-氧代-N-(哒嗪-3-基)噁唑烷-3-磺酰胺(制备7f，5.86g，
24.0mmol)、N，N-二异丙基乙胺(19.5ml，112mmol)和苯甲腈(32.0ml)装填250mL密封管。密封反应器皿并升温至130℃。在1h后，使反应物冷却至环境温度并转移至250-mL圆底烧瓶中并在减压(1毫巴在80℃-90℃下)下浓缩。用DCM(200mL)稀释所得黑色油状物并用HCl水溶液(1.0M，100mL)洗涤。用DCM(3×50mL)反萃取水层。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，并纯化(200-g硅胶Grace，含0至10％MeOH的DCM)，从而得到棕色固体状1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(6.53g，12.80mmol，80％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.66(dd，J＝4.1，9.6Hz，
1H)，7.56(d，J＝6.3Hz，1H)，7.45(d，J＝8.6Hz，1H)，7.37(d，J＝9.4Hz，1H)，6.36(d，J＝
9.3Hz，1H)，4.15-3.97(m，2H)，3.76(s，3H)，3.29-3.18(m，2H)，2.40(td，J＝5.7，17.0Hz，
1H)，2.10(td，J＝5.5，17.4Hz，1H)。m/z(ESI)510.0(M+H)+。
24.0mmol)、N，N-二异丙基乙胺(19.5ml，112mmol)和苯甲腈(32.0ml)装填250mL密封管。密封反应器皿并升温至130℃。在1h后，使反应物冷却至环境温度并转移至250-mL圆底烧瓶中并在减压(1毫巴在80℃-90℃下)下浓缩。用DCM(200mL)稀释所得黑色油状物并用HCl水溶液(1.0M，100mL)洗涤。用DCM(3×50mL)反萃取水层。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，并纯化(200-g硅胶Grace，含0至10％MeOH的DCM)，从而得到棕色固体状1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(6.53g，12.80mmol，80％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.66(dd，J＝4.1，9.6Hz，
1H)，7.56(d，J＝6.3Hz，1H)，7.45(d，J＝8.6Hz，1H)，7.37(d，J＝9.4Hz，1H)，6.36(d，J＝
9.3Hz，1H)，4.15-3.97(m，2H)，3.76(s，3H)，3.29-3.18(m，2H)，2.40(td，J＝5.7，17.0Hz，
1H)，2.10(td，J＝5.5，17.4Hz，1H)。m/z(ESI)510.0(M+H)+。
[0654] 分离步骤：使制备8b的外消旋产物经受手性SFC(Regis Whelk-O(s，s)，50％甲醇)，从而得到褐色固体状(制备8b-P，1.78g，3.49mmol，21.8％产率)(峰1)和(制备8b-M，1.99g，3.90mmol，24.4％产率)(峰2)。
[0655] 制备8c：(外消旋)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0656]
[0657] 步骤1：(外消旋)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯
[0658] 用(E)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(制备3a，(10.8g，26.0mmol)、xantphos(1.88g，3.25mmol)、碳酸铯(25.4g，78.0mmol)、4-溴-5-氯-2-甲氧基苯胺(6.15g，26.0mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.19g，1.30mmol)和1，4-二噁烷(130mL)装填500-mL圆底烧瓶，然后用氮气吹扫15min。将反应混合物在环境温度下剧烈搅拌20h。随后通过1.0cm硅胶塞真空过滤反应混合物并用EtOAc(3×150mL)冲洗所述垫。在减压下浓缩滤液，从而得到棕色泡沫状物，其未进一步纯化即立即使用。
[0659] 用MeOH(260mL)稀释产物并将其转移至配备有搅拌棒的350-mL压力器皿。随后用甲醇钠(25重量％于MeOH中，2.97ml，13.00mmol)装填反应器皿并用配备有减压阀的特氟龙盖密封。将反应器皿置于70℃油浴中并剧烈搅拌。在5h后，使反应混合物冷却至环境温度，利用额外MeOH转移至1-L圆底烧瓶并在减压下浓缩。将棕色油重新溶解于DCM(150mL)中并通过 垫(3cm)过滤，以促进物质负载至柱上。用DCM(3×50mL)冲洗 垫。在减压下浓缩棕色滤液，并通过快速柱色谱(340-g Biotage柱，洗脱剂：含有DCM作为10％添加剂的含5％至35％3∶1 EtOAc/EtOH的庚烷的梯度)纯化，从而得到褐色固体状(外消旋)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(9.12g，
19.4mmol，74.7％产率)。
19.4mmol，74.7％产率)。
[0660] 步骤2：(外消旋)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮
[0661] 用(外消旋)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(4.5g，9.58mmol)和三氟乙酸(47.9mL)装填100-mL圆底烧瓶，然后在环境温度下搅拌30min。在减压下浓缩反应混合物，将其溶解于DCM(100mL)中并小心倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中。分离各层并用额外DCM(4×25mL)萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，从而得到褐色泡沫状(外消旋)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(3.2g，8.66mmol，90％产率)，其未进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.62(s，1H)，7.56(s，1H)，7.25(d，J＝9.3Hz，1H)，6.31(d，J＝9.3Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.68-3.51(m，2H)，2.80(t，J＝5.8Hz，2H)，2.11(td，J＝5.4，17.1Hz，1H)，1.88(td，J＝5.5，17.1Hz，1H)。m/z(ESI)369.0(M+H)+。
[0662] 步骤3：(外消旋)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0663] 用(外消旋)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(2.72g，7.36mmol)、N-(异噁唑-3-基)-2-氧代噁唑烷-3-磺酰胺(制备7c，3.6g，15.44mmol)、(8.96ml，51.5mmol)和苯甲腈(14.7mL)装填75-mL密封管。密封反应器皿并升温至130℃。在1h后，使反应物冷却至环境温度并转移至250-mL圆底烧瓶并在减压(1毫巴在
80-90℃下)下浓缩。用DCM(200mL)稀释所得黑色油状物并用HCl水溶液(1.0M，100mL)洗涤。
用DCM(3×50mL)反萃取水层。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，并纯化(100-g硅胶Biotage柱，洗脱剂：含0至5％MeOH的DCM的梯度)，从而得到褐色固体状(外消旋)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(4.05g，79％纯度(通过1H NMR))。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.74(d，J＝
1.76Hz，1H)7.62(s，1H)7.52(s，1H)7.32(d，J＝9.43Hz，1H)6.39(d，J＝1.76Hz，1H)6.35(d，J＝9.43Hz，1H)4.17-4.25(m，2H)3.76(s，3H)3.35-3.43(m，2H)2.30-2.46(m，1H)1.96-2.11(m，1H)。m/z(ESI)515.0(M+H)+。
80-90℃下)下浓缩。用DCM(200mL)稀释所得黑色油状物并用HCl水溶液(1.0M，100mL)洗涤。
用DCM(3×50mL)反萃取水层。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，并纯化(100-g硅胶Biotage柱，洗脱剂：含0至5％MeOH的DCM的梯度)，从而得到褐色固体状(外消旋)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(4.05g，79％纯度(通过1H NMR))。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.74(d，J＝
1.76Hz，1H)7.62(s，1H)7.52(s，1H)7.32(d，J＝9.43Hz，1H)6.39(d，J＝1.76Hz，1H)6.35(d，J＝9.43Hz，1H)4.17-4.25(m，2H)3.76(s，3H)3.35-3.43(m，2H)2.30-2.46(m，1H)1.96-2.11(m，1H)。m/z(ESI)515.0(M+H)+。
[0664] 分离步骤：使制备8c的外消旋产物经受手性SFC(Regis Whelk-O(s，s)，40％甲醇)，从而得到褐色固体状(制备8c-P，1.05g，2.04mmol，27.7％产率)(峰1)和(制备8c-M，1.13g，2.19mmol，29.8％产率)(峰2)。
[0665] 制备8d：(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0666]
[0667] 用咪唑(922mg，13.6mmol)和3-氨基异噁唑(320μL，4.34mmol)装填40-mL小瓶，然后用氮气吹扫。引入CH2Cl2(10mL)并在干冰-丙酮浴中使反应混合物冷却至-78℃。通过注射器将磺酰氯(352.0μL，4.32mmol)逐滴添加至反应混合物中。在添加后，去除冰浴并使所得混合物升温至环境温度。在30分钟后，一次性引入(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(参见制备8a，步骤1，957mg，2.71mmol)，随后引入CH2Cl2(10.0mL)。用PTFE内衬盖密封小瓶并使反应混合物升温至80℃。在30min后，使反应混合物冷却至环境温度并用柠檬酸水溶液(1.0M，25mL)、盐水(25mL)和EtOAc(50mL)稀释。分离各层并用EtOAc(3×25mL)萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩并纯化(100-g硅胶SNAP Ultra柱，含有DCM作为10％添加剂的含0至50％3∶1 EtOAc/EtOH的庚烷)，从而得到黄色固体状(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(1.01g，2.023mmol，74.7％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.13(s，1H)8.73(d，J＝1.76Hz，1H)7.55(d，J＝6.22Hz，1H)
7.37(d，J＝8.60Hz，1H)7.32(d，J＝9.54Hz，1H)6.38(d，J＝1.76Hz，1H)6.34(d，J＝9.43Hz，
1H)4.12-4.30(m，2H)3.73(s，3H)3.32-3.44(m，2H)2.33-2.44(m，1H)2.03(dt，J＝17.62，
5.75Hz，1H)。m/z(ESI)499.0(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.13(s，1H)8.73(d，J＝1.76Hz，1H)7.55(d，J＝6.22Hz，1H)
7.37(d，J＝8.60Hz，1H)7.32(d，J＝9.54Hz，1H)6.38(d，J＝1.76Hz，1H)6.34(d，J＝9.43Hz，
1H)4.12-4.30(m，2H)3.73(s，3H)3.32-3.44(m，2H)2.33-2.44(m，1H)2.03(dt，J＝17.62，
5.75Hz，1H)。m/z(ESI)499.0(M+H)+。
[0668] 制备8e：(外消旋)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0669]
[0670] 用1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(参见制备8c，步骤2，6.00g，16.2mmol)、2-氧代-N-(哒嗪-3-基)噁唑烷-3-磺酰胺(7.93g，32.5mmol)(制备7f，5.86g，24.0mmol)、N，N-二异丙基乙胺(19.8ml，114mmol)和苯甲腈(32.5ml)装填
125-mL密封管。密封反应器皿并使其升温至130℃。在1h后，使反应物冷却至环境温度并转移至250-mL圆底烧瓶并在减压(1毫巴在80-90℃下)下浓缩。用DCM(200mL)稀释所得黑色油状物并用HCl水溶液(1.0M，100mL)洗涤。用DCM(3×50mL)反萃取水层。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，并纯化(200-g硅胶Grace，含0至10％MeOH的DCM)，从而得到棕色固体状(外消旋)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(3g，5.69mmol，35.1％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝
14.22(br.s.，1H)，7.84(dd，J＝4.2，9.6Hz，1H)，7.70-7.58(m，3H)，7.37(d，J＝9.5Hz，1H)，
6.36(d，J＝9.4Hz，1H)，4.05(d，J＝11.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.22(br.s.，2H)，2.47-2.27(m，1H)，2.18-2.02(m，1H)。m/z(ESI)526.0(M+H)+。
125-mL密封管。密封反应器皿并使其升温至130℃。在1h后，使反应物冷却至环境温度并转移至250-mL圆底烧瓶并在减压(1毫巴在80-90℃下)下浓缩。用DCM(200mL)稀释所得黑色油状物并用HCl水溶液(1.0M，100mL)洗涤。用DCM(3×50mL)反萃取水层。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，并纯化(200-g硅胶Grace，含0至10％MeOH的DCM)，从而得到棕色固体状(外消旋)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(3g，5.69mmol，35.1％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝
14.22(br.s.，1H)，7.84(dd，J＝4.2，9.6Hz，1H)，7.70-7.58(m，3H)，7.37(d，J＝9.5Hz，1H)，
6.36(d，J＝9.4Hz，1H)，4.05(d，J＝11.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.22(br.s.，2H)，2.47-2.27(m，1H)，2.18-2.02(m，1H)。m/z(ESI)526.0(M+H)+。
[0671] 制备8f：(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(嘧啶-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(嘧啶-
4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-
2-氧代-N-(嘧啶-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-
2-氧代-N-(嘧啶-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0672]
[0673] 用N-(4-甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-磺酰胺(制备7a，978mg，2.83mmol)、1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(500mg，
1.42mmol)、乙腈(7.10mL)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.73mL，9.91mmol)装填20-mL小瓶。
用PTFE内衬盖密封小瓶并将其加热至130℃。在5h 30min后，使所得棕色反应混合物冷却至环境温度并用EtOAc(10mL)稀释并用1M HCl(20mL)洗涤。使用EtOAc(3×15mL)萃取水层。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，用DMSO稀释并通过0.45微米过滤器过滤。通过反相HPLC以2个单独注入液纯化滤液(XBridge Prep Shield RP1819×100mm；流动相：含0.1％甲酸的水/乙腈；流速：40ml/min；注入：1500uL；梯度：12min 25％-90％)。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到含有期望产物的级分，将其合并并冻干，从而得到褐色固体状(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(嘧啶-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，
6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(50mg，0.098mmol，6.9％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.61(br.s.，1H)8.33(br.s.，1H)7.56(d，J＝6.22Hz，1H)7.31-7.45(m，2H)6.97(br.s.，1H)6.36(d，J＝9.43Hz，1H)4.20(d，J＝11.92Hz，2H)3.73(s，3H)2.28-2.45(m，1H)1.98-2.18(m，
1H)。m/z(ESI)511.0(M+H)+。
1.42mmol)、乙腈(7.10mL)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.73mL，9.91mmol)装填20-mL小瓶。
用PTFE内衬盖密封小瓶并将其加热至130℃。在5h 30min后，使所得棕色反应混合物冷却至环境温度并用EtOAc(10mL)稀释并用1M HCl(20mL)洗涤。使用EtOAc(3×15mL)萃取水层。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，用DMSO稀释并通过0.45微米过滤器过滤。通过反相HPLC以2个单独注入液纯化滤液(XBridge Prep Shield RP1819×100mm；流动相：含0.1％甲酸的水/乙腈；流速：40ml/min；注入：1500uL；梯度：12min 25％-90％)。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到含有期望产物的级分，将其合并并冻干，从而得到褐色固体状(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(嘧啶-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，
6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(50mg，0.098mmol，6.9％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.61(br.s.，1H)8.33(br.s.，1H)7.56(d，J＝6.22Hz，1H)7.31-7.45(m，2H)6.97(br.s.，1H)6.36(d，J＝9.43Hz，1H)4.20(d，J＝11.92Hz，2H)3.73(s，3H)2.28-2.45(m，1H)1.98-2.18(m，
1H)。m/z(ESI)511.0(M+H)+。
[0674] 分离步骤：使外消旋8f-Rac经受手性SFC(Regis Whelk-O(s，s)，40％甲醇)，从而得到灰白色固体状制备8f-P(峰1)和制备8f-M(峰2)。
[0675] 实施例1
[0676] (外消旋)-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(嘧啶-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(嘧啶-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(嘧啶-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0677]
[0678] 步骤1：(外消旋)-1-(4’-氯-2-氟-5-甲氧基-3’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯
[0679] 用(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(参见制备8a，步骤1，528mg，1.17mmol)、(4-氯-3-甲基苯基)硼酸(Sigma Aldrich，595mg，3.49mmol)、碳酸铯(1.52g，4.66mmol)、氯化铜(346mg，3.49mmol)、1，1-双[(二-叔丁基-对甲基氨基苯基]氯化钯(II)(165mg，0.23mmol)装填50-mL圆底烧瓶，然后用氮气吹扫。引入DMF(5.82mL)并使所得橙色反应混合物升温至50℃。在1.5h后，使反应混合物冷却至环境温度并用乙二胺四乙酸饱和水溶液和水的1∶1混合物(25mL)和EtOAc(15mL)稀释。通过 垫过滤混合物，然后用EtOAc(2×10mL)冲洗。分离各层并用EtOAc(3×5mL)萃取水层。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，并通过快速柱色谱(25-g硅胶Biotage柱，洗脱剂：含有DCM作为10％添加剂的含0％至
50％3∶1 EtOAc/EtOH的庚烷的梯度)纯化，从而得到褐色固体状(外消旋)-1-(4’-氯-2-氟-
5-甲氧基-3’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(407mg，0.82mmol，70.0％产率)。m/z(ESI)499.0(M+H)+。
50％3∶1 EtOAc/EtOH的庚烷的梯度)纯化，从而得到褐色固体状(外消旋)-1-(4’-氯-2-氟-
5-甲氧基-3’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(407mg，0.82mmol，70.0％产率)。m/z(ESI)499.0(M+H)+。
[0680] 步骤2：(外消旋)-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮
[0681] 用(外消旋)-1-(4’-氯-2-氟-5-甲氧基-3’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(407mg，0.82mmol)和三氟乙酸(8.16mL)装填50-mL圆底烧瓶，然后在环境温度下搅拌30min。在减压下浓缩反应混合物，将其溶解于DCM(25mL)中并小心倒入饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)中。分离各层并且用额外DCM(3×25mL)萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，从而得到褐色泡沫状(外消旋)-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-
2(1H)-酮(307mg，0.77mmol，94％产率)，其未进一步纯化即使用。m/z(ESI)399.2(M+H)+。
2(1H)-酮(307mg，0.77mmol，94％产率)，其未进一步纯化即使用。m/z(ESI)399.2(M+H)+。
[0682] 步骤3：(外消旋)-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(嘧啶-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺。
[0683] 用N-(4-甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-磺酰胺(制备性7a，260mg，0.75mmol)、1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(100mg，0.251mmol)、乙腈(1.25ml)和三乙胺(245μL，1.76mmol)装填3-mL小瓶。用PTFE内衬盖密封小瓶并将其加热至130℃。在1h后，使所得棕色反应混合物冷却至环境温度并用DMSO稀释至3mL总体积并通过0.4微米过滤器过滤。通过反相HPLC以2个单独注入液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm；流动相：含0.1％TFA的水/乙腈；流速：40ml/min；注入：1500uL；梯度：12min 25％-70％)纯化滤液。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到灰白色固体状1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(嘧
1
啶-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(23.0mg，0.04mmol，16.5％产率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.60(br.s.，1H)，7.66(s，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.52-7.47(m，
1H)，7.42-7.35(m，1H)，7.28(d，J＝7.2Hz，2H)，6.38(d，J＝9.4Hz，1H)，4.22(d，J＝10.9Hz，
2H)，3.84-3.71(m，4H)，3.39(br.s.，2H)，2.47-2.31(m，4H)，2.22-2.05(m，1H)。m/z(ESI)+
556.0(M+H) 。
1
啶-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(23.0mg，0.04mmol，16.5％产率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.60(br.s.，1H)，7.66(s，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.52-7.47(m，
1H)，7.42-7.35(m，1H)，7.28(d，J＝7.2Hz，2H)，6.38(d，J＝9.4Hz，1H)，4.22(d，J＝10.9Hz，
2H)，3.84-3.71(m，4H)，3.39(br.s.，2H)，2.47-2.31(m，4H)，2.22-2.05(m，1H)。m/z(ESI)+
556.0(M+H) 。
[0684] 分离步骤：使实施例1的外消旋产物经受手性SFC(RegisWhelk-O(s，s)，50％甲醇)，从而得到灰白色固体状实施例1-P(峰1)。
[0685] 此实施例中未分离(M)-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(嘧啶-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(实施例1-M)。
[0686] 实施例2
[0687] (外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮；(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮；以及(M)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮
[0688]
[0689] 用(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b，100mg，0.20mmol)、(Matrix Scientific，4-氯-3-甲氧基苯基)硼酸(110mg，0.59mmol)、碳酸铯(255mg，0.784mmol)、氯化铜(58.2mg，0.588mmol)和1，1-双[(二-叔丁基-对甲基氨基苯基]氯化钯(II)(27.7mg，0.039mmol)装填
3-mL小瓶，然后用氮气吹扫。引入DMF(980μL)，用PTFE内衬盖密封小瓶，并使所得橙色反应混合物升温至50℃。在1.5h后，使反应混合物冷却至环境温度并用HCl水溶液(1.0M，5mL)和EtOAc(5mL)稀释。分离各层并用额外EtOAc(2×5mL)萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩并通过反相HPLC以2个单独注入液纯化(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm；流动相：含0.1％TFA的水/乙腈；流速：40ml/min；注入：1000uL；梯度：
12min 25％-70％)。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到灰白色固体状(外消旋)-1-(4′-氯-2-氟-3′，5-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，
6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(24.0mg，0.042mmol，21.4％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm
7.67(dd，J＝9.54，4.15Hz，1H)7.57(d，J＝8.19Hz，1H)7.29-7.44(m，4H)7.23(dt，J＝8.16，
1.83Hz，1H)6.39(d，J＝9.43Hz，1H)4.01-4.17(m，2H)3.95(s，3H)3.81(s，3H)3.21-3.29(m，
2H)2.40-2.46(m，1H)2.07-2.23(m，1H)。m/z(ESI)572.1(M+H)+。
3-mL小瓶，然后用氮气吹扫。引入DMF(980μL)，用PTFE内衬盖密封小瓶，并使所得橙色反应混合物升温至50℃。在1.5h后，使反应混合物冷却至环境温度并用HCl水溶液(1.0M，5mL)和EtOAc(5mL)稀释。分离各层并用额外EtOAc(2×5mL)萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩并通过反相HPLC以2个单独注入液纯化(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm；流动相：含0.1％TFA的水/乙腈；流速：40ml/min；注入：1000uL；梯度：
12min 25％-70％)。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到灰白色固体状(外消旋)-1-(4′-氯-2-氟-3′，5-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，
6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(24.0mg，0.042mmol，21.4％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm
7.67(dd，J＝9.54，4.15Hz，1H)7.57(d，J＝8.19Hz，1H)7.29-7.44(m，4H)7.23(dt，J＝8.16，
1.83Hz，1H)6.39(d，J＝9.43Hz，1H)4.01-4.17(m，2H)3.95(s，3H)3.81(s，3H)3.21-3.29(m，
2H)2.40-2.46(m，1H)2.07-2.23(m，1H)。m/z(ESI)572.1(M+H)+。
[0690] 分离步骤：使实施例2的外消旋产物经受手性SFC(Regis Whelk-O(s，s)，50％甲醇)，从而得到灰白色固体状(实施例2-P)(峰1)和(实施例2-M)(峰2)。
[0691] 实施例3
[0692] (外消旋)-N-(异噁唑-3-基)-5-甲基-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺和(外消旋)-N-(异噁唑-3-基)-
7-甲基-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺的混合物
7-甲基-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺的混合物
[0693]
[0694]
[0695] 步骤1：(外消旋)-(E)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-6-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯和(外消旋)-(E)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
[0696] 用(外消旋)-3-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.00g，23.4mmol)装填250-mL圆底烧瓶并用氮气吹扫。引入THF(47.0ml)并在干冰-丙酮浴中使反应混合物冷却至-78℃。在5min内通过注射器将叔丁醇钾的溶液(1.6M于THF中，19.0mL，29.9mmol)添加至反应混合物中。在添加后，在冰水浴中使反应混合物升温至0℃。在30min后，使反应混合物冷却至-78℃。在5min内通过注射器将3-甲氧基丙烯酸甲酯(5.29ml，49.2mmol)逐滴添加至反应混合物中。在添加后，使反应混合物升温至环境温度。在2h后，使所得红色反应混合物冷却至-78℃。将N-苯基双-三氟甲烷磺酰胺(13.2g，37.0mmol)一次性添加至剧烈搅拌的冷却的反应混合物中并且随后在冰水浴中使反应混合物升温至0℃。在1h后，将饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和EtOAc(100mL)添加至反应混合物中，并分离各层。用EtOAc(3×50mL)萃取水层并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过快速柱色谱以两份形式(100-g硅胶Biotage柱，洗脱剂：含0至30％EtOAc的庚烷的梯度)纯化残余物，从而得到(外消旋)-(E)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-6-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-
5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯和(外消旋)-(E)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-
2-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(11.75g，
27.4mmol，117％产率)的黄色固体状混合物。
5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯和(外消旋)-(E)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-
2-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(11.75g，
27.4mmol，117％产率)的黄色固体状混合物。
[0697] 步骤2：(外消旋)-7-甲基-2-氧代-1-(2，3’，5’-三氟-5-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯和(外消旋)-5-甲基-2-氧代-1-(2，3’，5’-三氟-5-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯[0698] 用(外消旋)-(E)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-6-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯和(外消旋)-(E)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的混合物(716mg，1.668mmol)、2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-胺(制备4h，
352mg，1.39mmol)、(9，9-二甲基-9H-氧杂蒽-4，5-二基)双(二苯基膦)(101mg，0.174mmol)、碳酸铯(1.36g，4.17mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(63.9mg，0.07mmol)和1，4-二噁烷(6.95mL)装填20-mL小瓶，然后用氮气吹扫10min。然后去除针状物并将反应物加热至100℃。在3h后，使反应混合物冷却至环境温度并用EtOAc(15mL)稀释并通过 垫过滤。用EtOAc(3×15mL)冲洗所述垫。在减压下浓缩滤液，并通过快速柱色谱(50-g硅胶Biotage柱，洗脱剂：含有DCM作为10％添加剂的含0％至35％3∶1 EtOAc/EtOH的庚烷的梯度)纯化，从而得到(外消旋)-7-甲基-2-氧代-1-(2，3’，5’-三氟-5-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-1，2，7，
8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯和(外消旋)-5-甲基-2-氧代-1-(2，3’，5’-三氟-5-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(587mg，1.17mmol，
84.0％)的棕色固体状混合物。m/z(ESI)501.2(M+H)+。
352mg，1.39mmol)、(9，9-二甲基-9H-氧杂蒽-4，5-二基)双(二苯基膦)(101mg，0.174mmol)、碳酸铯(1.36g，4.17mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(63.9mg，0.07mmol)和1，4-二噁烷(6.95mL)装填20-mL小瓶，然后用氮气吹扫10min。然后去除针状物并将反应物加热至100℃。在3h后，使反应混合物冷却至环境温度并用EtOAc(15mL)稀释并通过 垫过滤。用EtOAc(3×15mL)冲洗所述垫。在减压下浓缩滤液，并通过快速柱色谱(50-g硅胶Biotage柱，洗脱剂：含有DCM作为10％添加剂的含0％至35％3∶1 EtOAc/EtOH的庚烷的梯度)纯化，从而得到(外消旋)-7-甲基-2-氧代-1-(2，3’，5’-三氟-5-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-1，2，7，
8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯和(外消旋)-5-甲基-2-氧代-1-(2，3’，5’-三氟-5-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(587mg，1.17mmol，
84.0％)的棕色固体状混合物。m/z(ESI)501.2(M+H)+。
[0699] 步骤3：(外消旋)-7-甲基-2-氧代-1-(2，3’，5’-三氟-5-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯和(外消旋)-5-甲基-2-氧代-1-(2，3’，5’-三氟-5-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯[0700] 在环境温度下用(外消旋)-7-甲基-2-氧代-1-(2，3’，5’-三氟-5-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯和(外消旋)-5-甲基-2-氧代-1-(2，3’，5’-三氟-5-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的混合物(587mg，1.173mmol)和三氟乙酸(5.86mL)装填20-mL小瓶。在30min后，在减压下浓缩反应混合物，将其溶解于DCM(15mL)中并小心倒入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)中。分离各层并且用额外DCM(3×15mL)萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，从而得到(外消旋)-7-甲基-2-氧代-1-(2，3’，5’-三氟-5-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯和(外消旋)-5-甲基-2-氧代-1-(2，3’，
5’-三氟-5-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(400mg，1.00mmol，85.0％)的褐色非晶形固体状混合物，其未进一步纯化即使用。
5’-三氟-5-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(400mg，1.00mmol，85.0％)的褐色非晶形固体状混合物，其未进一步纯化即使用。
[0701] 步骤4：(外消旋)-N-(异噁唑-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺和(外消旋)-N-(异噁唑-3-基)-5-甲基-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-
1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺用(外消旋)-7-甲基-2-氧代-1-(2，3’，5’-三氟-5-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯和(外消旋)-5-甲基-2-氧代-1-(2，3’，5’-三氟-5-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的混合物(400mg，1.00mmol)、N-(异噁唑-3-基)-2-氧代噁唑烷-3-磺酰胺(制备7c，
349mg，1.50mmol)、乙腈(5.00mL)和三乙胺(975μL，6.99mmol)装填20-mL小瓶。用PTFE内衬盖密封小瓶并将其加热至130℃。在1h后，使所得棕色反应混合物冷却至环境温度并用DMSO稀释至3mL总体积并通过0.4微米过滤器过滤。通过反相HPLC以3个单独注入液纯化滤液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm；流动相：含0.1％TFA的水/乙腈；流速：40ml/min；
注入：2000uL；梯度：12min 25％-70％)。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到橙色固体状(外消旋)-N-(异噁唑-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-
4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺和(外消旋)-N-(异噁唑-3-基)-5-甲基-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(212mg，0.39mmol，38.8％产率)，所述固体是8种异构物的混合物。
1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺用(外消旋)-7-甲基-2-氧代-1-(2，3’，5’-三氟-5-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯和(外消旋)-5-甲基-2-氧代-1-(2，3’，5’-三氟-5-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的混合物(400mg，1.00mmol)、N-(异噁唑-3-基)-2-氧代噁唑烷-3-磺酰胺(制备7c，
349mg，1.50mmol)、乙腈(5.00mL)和三乙胺(975μL，6.99mmol)装填20-mL小瓶。用PTFE内衬盖密封小瓶并将其加热至130℃。在1h后，使所得棕色反应混合物冷却至环境温度并用DMSO稀释至3mL总体积并通过0.4微米过滤器过滤。通过反相HPLC以3个单独注入液纯化滤液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm；流动相：含0.1％TFA的水/乙腈；流速：40ml/min；
注入：2000uL；梯度：12min 25％-70％)。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到橙色固体状(外消旋)-N-(异噁唑-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-
4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺和(外消旋)-N-(异噁唑-3-基)-5-甲基-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(212mg，0.39mmol，38.8％产率)，所述固体是8种异构物的混合物。
[0702] 分离步骤：实施例3a-P、3a-M、3b-P、3b-M、3c-P、3c-M、3d-P和3d-M；这些异构物如下命名：
[0703] 实施例3a-P：(P)-(R)-N-(异噁唑-3-基)-5-甲基-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0704] 实施例3a-M：(M)-(R)-N-(异噁唑-3-基)-5-甲基-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0705] 实施例3b-P：(P)-(S)-N-(异噁唑-3-基)-5-甲基-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0706] 实施例3b-M：(M)-(S)-N-(异噁唑-3-基)-5-甲基-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0707] 实施例3c-P：(P)-(S)-N-(异噁唑-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0708] 实施例3c-M：(M)-(S)-N-(异噁唑-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0709] 实施例3d-P：(P)-(R)-N-(异噁唑-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0710] 实施例3d-M：(M)-(R)-N-(异噁唑-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0711]
[0712]
[0713] 使实施例3的外消旋产物的混合物经受手性SFC(Regis Whelk-O(s，s)，5％至55％甲醇梯度)，从而得到以下峰：
[0714] 峰1：实施例3a-P；
[0715] 峰2：实施例3a-M；
[0716] 峰3：实施例3a-P和实施例3d-P的1∶1混合物。(通过手性SFC(Chiralpak IC(s，s)，55％乙醇)进一步纯化此级分，从而得到以下灰白色固体：峰1：实施例3a-P；峰2：实施例3d-P)
[0717] 峰4：实施例3b-M；
[0718] 峰5：实施例3c-P；
[0719] 峰6：实施例3c-M；
[0720] 峰7：实施例3d-M。
[0721] 实施例3a-P1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.10(br.s.，1H)，8.70(d，J＝1.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝1.2，6.5Hz，2H)，7.40-7.34(m，2H)，7.29(dd，J＝9.9，15.7Hz，2H)，6.38-
6.30(m，2H)，4.40(d，J＝16.6Hz，1H)，4.25-4.14(m，1H)，4.11(d，J＝16.6Hz，1H)，3.80(s，
3H)，2.60(dd，J＝6.1，17.5Hz，1H)，1.74(d，J＝17.5Hz，1H)，1.07(d，J＝6.8Hz，3H)。m/z(ESI)547.2(M+H)+。
6.30(m，2H)，4.40(d，J＝16.6Hz，1H)，4.25-4.14(m，1H)，4.11(d，J＝16.6Hz，1H)，3.80(s，
3H)，2.60(dd，J＝6.1，17.5Hz，1H)，1.74(d，J＝17.5Hz，1H)，1.07(d，J＝6.8Hz，3H)。m/z(ESI)547.2(M+H)+。
[0722] 实施例3a-M1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.02(s，1H)8.68(s，1H)7.44(d，J＝7.77Hz，2H)7.34-7.40(m，2H)7.32(d，J＝9.54Hz，1H)7.14(d，J＝10.37Hz，1H)6.36(d，J＝
1.76Hz，1H)6.31(d，J＝9.54Hz，1H)4.69-4.84(m，1H)3.81(s，3H)3.71(dd，J＝14.72，
6.84Hz，1H)3.21-3.29(m，1H)2.39-2.47(m，1H)1.75-1.87(m，1H)1.37(d，J＝6.63Hz，3H)。
m/z(ESI)547.2(M+H)+。
1.76Hz，1H)6.31(d，J＝9.54Hz，1H)4.69-4.84(m，1H)3.81(s，3H)3.71(dd，J＝14.72，
6.84Hz，1H)3.21-3.29(m，1H)2.39-2.47(m，1H)1.75-1.87(m，1H)1.37(d，J＝6.63Hz，3H)。
m/z(ESI)547.2(M+H)+。
[0723] 实施例3b-P1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.17(br.s.，1H)，8.74(d，J＝1.5Hz，1H)，7.47-7.42(m，3H)，7.40-7.35(m，2H)，7.33(d，J＝7.0Hz，1H)，6.39(d，J＝9.5Hz，1H)，6.29(d，J＝1.8Hz，1H)，4.80(q，J＝6.4Hz，1H)，3.77-3.62(m，4H)，3.27-3.14(m，1H)，2.17-2.09(m，2H)，1.36(d，J＝6.4Hz，3H)。m/z(ESI)547.1(M+H)+。
[0724] 实施例3b-M1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.01(s，1H)8.68(s，1H)7.30-7.48(m，5H)7.14(d，J＝10.37Hz，1H)6.36(d，J＝1.87Hz，1H)6.31(d，J＝9.33Hz，1H)4.76(q，J＝
6.81Hz，1H)3.81(s，3H)3.71(dd，J＝14.93，7.15Hz，1H)2.40-2.46(m，1H)1.81(dd，J＝
17.88，4.20Hz，1H)1.37(d，J＝6.84Hz，3H)。m/z(ESI)547.2(M+H)+。
6.81Hz，1H)3.81(s，3H)3.71(dd，J＝14.93，7.15Hz，1H)2.40-2.46(m，1H)1.81(dd，J＝
17.88，4.20Hz，1H)1.37(d，J＝6.84Hz，3H)。m/z(ESI)547.2(M+H)+。
[0725] 实施例3c-P1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.10(s，1H)8.70(s，1H)7.42-7.49(m，2H)7.34-7.41(m，2H)7.31(d，J＝9.43Hz，1H)7.27(d，J＝10.47Hz，1H)6.31-6.39(m，2H)
4.40(d，J＝15.45Hz，1H)4.19(d，J＝6.74Hz，1H)4.11(d，J＝16.07Hz，1H)3.80(s，3H)2.54-
2.65(m，1H)1.74(d，J＝17.10Hz，1H)1.07(d，J＝6.84Hz，3H)。m/z(ESI)547.2(M+H)+。
4.40(d，J＝15.45Hz，1H)4.19(d，J＝6.74Hz，1H)4.11(d，J＝16.07Hz，1H)3.80(s，3H)2.54-
2.65(m，1H)1.74(d，J＝17.10Hz，1H)1.07(d，J＝6.84Hz，3H)。m/z(ESI)547.2(M+H)+。
[0726] 实施例3c-M1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.14(br.s.，1H)8.74(d，J＝1.76Hz，1H)7.27-7.49(m，6H)6.40(d，J＝9.23Hz，1H)6.30(d，J＝1.76Hz，1H)4.43(d，J＝16.27Hz，
1H)4.13-4.22(m，1H)4.09(d，J＝16.38Hz，1H)2.29-2.45(m，1H)2.02(d，J＝17.21Hz，1H)
1.08(d，J＝6.74Hz，3H)。m/z(ESI)547.2(M+H)+。
1H)4.13-4.22(m，1H)4.09(d，J＝16.38Hz，1H)2.29-2.45(m，1H)2.02(d，J＝17.21Hz，1H)
1.08(d，J＝6.74Hz，3H)。m/z(ESI)547.2(M+H)+。
[0727] 实施例3d-P1H NMR(600MHz，DMSO)δ＝11.20(br.s.，1H)，8.76(d，J＝1.8Hz，1H)，7.50-7.32(m，6H)，6.40(d，J＝9.5Hz，1H)，6.31(d，J＝1.8Hz，1H)，4.43(d，J＝15.9Hz，1H)，
4.21-4.13(m，1H)，4.09(d，J＝15.9Hz，1H)，3.75(s，3H)，2.38(dd，J＝5.8，17.4Hz，1H)，
2.02(d，J＝17.1Hz，1H)，1.08(d，J＝7.0Hz，3H)。m/z(ESI)547.1(M+H)+。
4.21-4.13(m，1H)，4.09(d，J＝15.9Hz，1H)，3.75(s，3H)，2.38(dd，J＝5.8，17.4Hz，1H)，
2.02(d，J＝17.1Hz，1H)，1.08(d，J＝7.0Hz，3H)。m/z(ESI)547.1(M+H)+。
[0728] 实施例3d-M1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.13(s，1H)8.74(d，J＝1.76Hz，1H)7.22-7.49(m，6H)6.39(d，J＝9.43Hz，1H)6.29(d，J＝1.76Hz，1H)4.81(q，J＝6.57Hz，1H)
3.60-3.78(m，4H)3.15-3.26(m，1H)2.08-2.19(m，2H)1.37(d，J＝6.74Hz，3H)。m/z(ESI)
547.2(M+H)+。
3.60-3.78(m，4H)3.15-3.26(m，1H)2.08-2.19(m，2H)1.37(d，J＝6.74Hz，3H)。m/z(ESI)
547.2(M+H)+。
[0729] 实施例4
[0730] (外消旋)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0731]
[0732] 步骤1：(外消旋)-1-(3’-氯-2，5’-二氟-5-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯
[0733] 用(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(参见制备8a，步骤1，800mg，1.765mmol)、(3-氯-5-氟苯基)硼酸(Matrix Scientific，923mg，5.29mmol)、碳酸铯(2.30g，7.06mmol)、氯化铜(524mg，5.29mmol)、1，1-双[(二-叔丁基-对甲基氨基苯基]氯化钯(II)(250mg，0.35mmol)装填50-mL圆底烧瓶，然后用氮气吹扫。引入DMF(8.90mL)并使所得橙色反应混合物升温至50℃。在1.5h后，使反应混合物冷却至环境温度，并用乙二胺四乙酸的饱和水溶液和水的1∶1昆合物(25mL)和EtOAc(15mL)稀释。通过 垫过滤混合物，然后用EtOAc(2×10mL)冲洗。分离各层并用EtOAc(3×5mL)萃取水层。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，并通过快速柱色谱(25-g硅胶Biotage柱，洗脱剂：含有DCM作为10％添加剂的含0至50％3∶1 EtOAc/EtOH的庚烷的梯度)纯化，从而得到褐色固体状(外消旋)-1-(3’-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(678mg，1.35mmol，76％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.61-7.65(m，1H)7.57(dd，J＝9.02，1.55Hz，1H)7.36-7.45(m，2H)6.41(d，J＝9.43Hz，1H)4.30(s，2H)3.82(s，3H)3.48-
3.60(m，1H)3.37-3.48(m，1H)2.26-2.39(m，1H)1.97-2.10(m，1H)1.42(s，9H)。m/z(ESI)+
503.2(M+H) 。
3.60(m，1H)3.37-3.48(m，1H)2.26-2.39(m，1H)1.97-2.10(m，1H)1.42(s，9H)。m/z(ESI)+
503.2(M+H) 。
[0734] 步骤2：(外消旋)-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮
[0735] 用(外消旋)-1-(3’-氯-2，5’-二氟-5-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(678mg，1.35mmol)和三氟乙酸(10.0mL)装填50-mL圆底烧瓶，然后在环境温度下搅拌30min。在减压下浓缩反应混合物，将其溶解于DCM(25mL)中并小心倒入饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)中。分离各层并用额外DCM(3×25mL)萃取水层。
将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，从而得到棕色泡沫状(外消旋)-
1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(500mg，1.24mmol，92％产率)，其未进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.63(d，J＝1.35Hz，1H)7.53-7.60(m，2H)7.31-7.40(m，2H)7.26(d，J＝9.33Hz，1H)6.34(d，J＝
9.33Hz，1H)3.55-3.73(m，2H)3.33(s，3H)2.83(t，J＝5.44Hz，2H)2.09-2.25(m，1H)1.85-
1.99(m，1H)。m/z(ESI)403.2(M+H)+。
将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，从而得到棕色泡沫状(外消旋)-
1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(500mg，1.24mmol，92％产率)，其未进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.63(d，J＝1.35Hz，1H)7.53-7.60(m，2H)7.31-7.40(m，2H)7.26(d，J＝9.33Hz，1H)6.34(d，J＝
9.33Hz，1H)3.55-3.73(m，2H)3.33(s，3H)2.83(t，J＝5.44Hz，2H)2.09-2.25(m，1H)1.85-
1.99(m，1H)。m/z(ESI)403.2(M+H)+。
[0736] 步骤3：(外消旋)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0737] 用(外消旋)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(100mg，0.25mmol)、N-(4-甲氧基苄基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-磺酰胺(制备7e，134mg，0.37mmol)、乙腈(2mL)和三乙胺(242μL，1.74mmol)装填3-mL小瓶。用PTFE内衬盖密封小瓶并将其加热至130℃。在30min后，使所得棕色反应混合物冷却至环境温度并用DMSO稀释至3mL总体积并通过0.4微米过滤器过滤。通过反相HPLC以单独2个注入液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm；流动相：含0.1％TFA的水/乙腈；流速：
40ml/min；注入：1500uL；梯度：12min 25％-70％)纯化滤液。将含有产物的级分冷冻并冻干，从而得到灰白色固体状(外消旋)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(45.6mg，
0.08mmol，32.0％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.54(s，1H)7.62(d，J＝1.24Hz，1H)
7.53-7.59(m，2H)7.35-7.42(m，2H)7.31(d，J＝10.37Hz，1H)6.86(s，1H)6.39(d，J＝
9.43Hz，1H)4.17-4.28(m，2H)3.80(s，3H)3.38(br.s.，2H)2.41(d，J＝18.04Hz，1H)2.05-
2.17(m，1H)。m/z(ESI)574.0(M+H)+。
40ml/min；注入：1500uL；梯度：12min 25％-70％)纯化滤液。将含有产物的级分冷冻并冻干，从而得到灰白色固体状(外消旋)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(45.6mg，
0.08mmol，32.0％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.54(s，1H)7.62(d，J＝1.24Hz，1H)
7.53-7.59(m，2H)7.35-7.42(m，2H)7.31(d，J＝10.37Hz，1H)6.86(s，1H)6.39(d，J＝
9.43Hz，1H)4.17-4.28(m，2H)3.80(s，3H)3.38(br.s.，2H)2.41(d，J＝18.04Hz，1H)2.05-
2.17(m，1H)。m/z(ESI)574.0(M+H)+。
[0738] 分离步骤：使实施例4的外消旋产物经受手性SFC分离((s，s)Whelk-O柱，40％甲醇)，从而得到灰白色固体状实施例4-P(峰1)和实施例4-M(峰2)。
[0739] 实施例5
[0740] (外消旋)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0741]
[0742] 用(外消旋)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(参见实施例4，步骤2，100mg，0.25mmol)、N-(4-甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-1H-咪唑-1-磺酰胺(制备7b，174mg，0.50mmol)、乙腈(2.0mL)和三乙胺(0.24mL，1.74mmol)装填3-mL小瓶。用PTFE内衬盖密封小瓶并将其加热至130℃。在30min后，使所得棕色反应混合物冷却至环境温度并用DMSO稀释至3mL总体积并通过0.4微米过滤器过滤。通过反相HPLC以2个单独注入液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm；流动相：
含0.1％TFA的水/乙腈；流速：40ml/min；注入：1500uL；梯度：12min 25％-70％)纯化滤液。
冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到灰白色固体状(外消旋)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(39.4mg，0.07mmol，28.0％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.87(s，1H)
7.62(d，J＝1.35Hz，1H)7.52-7.59(m，2H)7.41(d，J＝10.47Hz，1H)7.29-7.38(m，2H)6.34(d，J＝9.43Hz，1H)3.86-3.99(m，2H)3.82(s，3H)3.17(d，J＝4.25Hz，2H)3.07-3.15(m，2H)
2.34-2.46(m，1H)2.01-2.16(m，1H)。m/z(ESI)566.0(M+H)+。
含0.1％TFA的水/乙腈；流速：40ml/min；注入：1500uL；梯度：12min 25％-70％)纯化滤液。
冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到灰白色固体状(外消旋)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(39.4mg，0.07mmol，28.0％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.87(s，1H)
7.62(d，J＝1.35Hz，1H)7.52-7.59(m，2H)7.41(d，J＝10.47Hz，1H)7.29-7.38(m，2H)6.34(d，J＝9.43Hz，1H)3.86-3.99(m，2H)3.82(s，3H)3.17(d，J＝4.25Hz，2H)3.07-3.15(m，2H)
2.34-2.46(m，1H)2.01-2.16(m，1H)。m/z(ESI)566.0(M+H)+。
[0743] 分离步骤：使实施例5的外消旋产物经受手性SFC分离((S，S)AS-H柱，50％甲醇)，从而得到灰白色固体状(实施例5-P)(峰1)和(实施例5-M)(峰2)。
[0744] 实施例6
[0745] (外消旋)-1-(3’-氯-2，5’-二氟-5-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-1-(3’-氯-2，5’-二氟-5-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-1-(3’-氯-2，5’-二氟-5-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0746]
[0747] 用(外消旋)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(参见实施例4，步骤2，100mg，0.248mmol)、N-(4-甲氧基苄基)-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-磺酰胺(制备7j，134mg，0.372mmol)、乙腈(1.24mL)和三乙胺(242μL，1.74mmol)装填3-mL小瓶。用PTFE内衬盖密封小瓶并将其加热至130℃。在30min后，使所得棕色反应混合物冷却至环境温度并用DMSO稀释至3mL总体积并通过0.4微米过滤器过滤。通过反相HPLC以2个单独注入液(Xbridge Prep Shield RP18 19×100mm；流动相：含0.1％TFA的水/乙腈；流速：40ml/min；注入：1500uL；梯度：12min25-70％)纯化滤液。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到褐色固体状1-(3’-氯-2，5’-二氟-5-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(30.3mg，0.05mmol，21.3％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.11(br.S.，1H)7.62(d，J＝1.35Hz，1H)7.56(dd，J＝9.07，1.61Hz，2H)6.83(br.S.，1H)6.39(d，J＝9.33Hz，1H)4.06-
4.24(m，2H)3.80(s，1H)3.27-3.34(m，2H)2.39-2.45(m，1H)2.04-2.18(m，1H)。m/z(ESI)
574.0(M+H)+。
4.24(m，2H)3.80(s，1H)3.27-3.34(m，2H)2.39-2.45(m，1H)2.04-2.18(m，1H)。m/z(ESI)
574.0(M+H)+。
[0748] 分离步骤：使实施例6的外消旋产物经受手性SFC分离((S，S)AS-H柱，50％甲醇)，从而得到灰白色固体状实施例6-P(峰1)和实施例6-M(峰2)。
[0749] 实施例7
[0750] (外消旋)-1-(3′-氯-5′-氟-3-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-1-(3′-氯-5′-氟-3-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-1-(3′-氯-5′-氟-3-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0751]
[0752] 步骤1：(外消旋)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯
[0753] 用(E)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(制备3a，3.00g，7.22mmol)、2-氨基-5-溴茴香醚(Alfa Asear，1.61g，7.94mmol)、xantphos(0.52g，0.90mmol)、碳酸铯(7.06g，21.7mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.33g，0.36mmol)和1，4-二噁烷(36mL)装填100-mL圆底烧瓶，然后用氮气吹扫15min。在环境温度下将反应混合物剧烈搅拌20h。随后通过1.0cm硅胶塞真空过滤反应混合物并用EtOAc(3×50mL)冲洗所述垫。在减压下浓缩滤液，从而得到棕色泡沫状物，其未进一步纯化即立即使用。
[0754] 用MeOH(72mL)稀释棕色泡沫状物并将其转移至配备有搅拌棒的125mL压力器皿。随后用甲醇钠(25重量％于MeOH中，0.80ml，3.61mmol)装填反应器皿并用配备有减压阀的特氟龙盖密封。将反应器皿置于70℃油浴中并剧烈搅拌。在5h后，使反应混合物冷却至环境温度，用额外MeOH将其转移至250-mL圆底烧瓶并在减压下浓缩。将棕色油状物重新溶解于DCM(50mL)中并通过 垫(3cm)过滤，以促进物质负载至柱上。用DCM(3×50mL)冲洗
垫。在减压下浓缩棕色滤液，并通过快速柱色谱(100-g硅胶Biotage柱，洗脱剂：含有DCM作为10％添加剂的含5％至70％3∶1 EtOAc/EtOH的庚烷的梯度)纯化，从而得到褐色泡沫状(外消旋)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(933mg，2.143mmol，29.7％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.42-7.43(m，1H)
7.36(d，J＝9.32Hz，1H)7.27(dd，J＝4.77Hz，1H)7.17(d，J＝8.19Hz，1H)6.38(d，J＝
9.43Hz，1H)4.27(s，2H)3.76(s，3H)3.36-3.55(m，2H)2.12-2.28(m，1H)1.94-2.03(m，1H)
1.35-1.47(m，9H)。m/z(ESI)437.2(M+H)+。
垫。在减压下浓缩棕色滤液，并通过快速柱色谱(100-g硅胶Biotage柱，洗脱剂：含有DCM作为10％添加剂的含5％至70％3∶1 EtOAc/EtOH的庚烷的梯度)纯化，从而得到褐色泡沫状(外消旋)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(933mg，2.143mmol，29.7％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.42-7.43(m，1H)
7.36(d，J＝9.32Hz，1H)7.27(dd，J＝4.77Hz，1H)7.17(d，J＝8.19Hz，1H)6.38(d，J＝
9.43Hz，1H)4.27(s，2H)3.76(s，3H)3.36-3.55(m，2H)2.12-2.28(m，1H)1.94-2.03(m，1H)
1.35-1.47(m，9H)。m/z(ESI)437.2(M+H)+。
[0755] 步骤2：(外消旋)-1-(3’-氯-5’-氟-3-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯
[0756] 用(外消旋)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(450mg，1.03mmol)、(3-氯-5-氟苯基)硼酸(541mg，3.10mmol)、碳酸铯(1.35g，4.13mmol)、氯化铜(307mg，3.10mmol)、1，1-双[(二-叔丁基-对甲基氨基苯基]氯化钯(II)(146mg，0.21mmol)装填50-mL圆底烧瓶，然后用氮气吹扫。引入DMF(8.9ml)并使剧烈搅拌的反应混合物升温至50℃。在1.5h后，使反应混合物冷却至环境温度并用乙二胺四乙酸饱和水溶液和水的1∶1混合物(50mL)和EtOAc(25mL)稀释。通过 垫过滤混合物，然后用
EtOAc(2×20mL)冲洗。分离各层并用EtOAc(3×15mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，并通过快速柱色谱(50-g硅胶Biotage柱，洗脱剂：含有DCM作为10％添加剂的含0％至50％3∶1 EtOAc/EtOH的庚烷的梯度)纯化，从而得到褐色固体状(外消旋)-1-(3’-氯-5’-氟-3-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-2-氧代-
1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(292mg，0.60mmol，58.2％产率)。m/z(ESI)
485.2(M+H)+。
EtOAc(2×20mL)冲洗。分离各层并用EtOAc(3×15mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，并通过快速柱色谱(50-g硅胶Biotage柱，洗脱剂：含有DCM作为10％添加剂的含0％至50％3∶1 EtOAc/EtOH的庚烷的梯度)纯化，从而得到褐色固体状(外消旋)-1-(3’-氯-5’-氟-3-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-2-氧代-
1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(292mg，0.60mmol，58.2％产率)。m/z(ESI)
485.2(M+H)+。
[0757] 步骤3：(外消旋)-1-(3′-氯-5′-氟-3-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮
[0758] 用(外消旋)-1-(3’-氯-5’-氟-3-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(292mg，0.60mmol)和三氟乙酸(6.0mL)装填50-mL圆底烧瓶，然后在环境温度下搅拌30min。在减压下浓缩反应混合物，将其溶解于DCM(25mL)中并小心倒入饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)中。分离各层并且用额外DCM(3×25mL)萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，从而得到褐色固体状(外消旋)-1-(3′-氯-5′-氟-3-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(241mg，0.63mmol，104％产率)，其未进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.77(t，J＝
1.55Hz，1H)7.67-7.73(m，1H)7.41-7.55(m，3H)7.25(dd，J＝13.58，8.71Hz，2H)6.34(d，J＝
9.23Hz，1H)3.87(s，3H)3.58-3.74(m，2H)2.86(d，J＝2.07Hz，2H)2.04-2.21(m，1H)1.85-
2.01(m，1H)。m/z(ESI)385.2(M+H)+。
1.55Hz，1H)7.67-7.73(m，1H)7.41-7.55(m，3H)7.25(dd，J＝13.58，8.71Hz，2H)6.34(d，J＝
9.23Hz，1H)3.87(s，3H)3.58-3.74(m，2H)2.86(d，J＝2.07Hz，2H)2.04-2.21(m，1H)1.85-
2.01(m，1H)。m/z(ESI)385.2(M+H)+。
[0759] 步骤4：(外消旋)-1-(3′-氯-5′-氟-3-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0760] 用(外消旋)-1-(3′-氯-5′-氟-3-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(120mg，0.312mmol)、N-(异噁唑-3-基)-2-氧代噁唑烷-3-磺酰胺(制备
7c，109mg，0.468mmol)、乙腈(1.56mL)和三乙胺(304μL，2.18mmol)装填5-mL小瓶。用PTFE内衬盖密封小瓶并将其加热至130℃。在30min后，使所得棕色反应混合物冷却至环境温度并用DMSO稀释至3mL总体积并通过0.4微米过滤器过滤。通过反相HPLC以2个单独注入液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm；流动相：含0.1％TFA的水/乙腈；流速：40ml/min；
注入：1500uL；梯度：12min 25％-95％)纯化滤液。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到白色固体状(外消旋)-1-(3′-氯-5′-氟-3-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(66.6mg，0.13mmol，40.2％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.47(s，1H)7.77(t，J＝1.50Hz，1H)7.66-7.73(m，1H)7.40-7.53(m，3H)7.33(d，J＝9.43Hz，1H)7.25(d，J＝8.09Hz，1H)6.35(d，J＝9.43Hz，1H)6.31(d，J＝
1.76Hz，1H)4.02-4.10(m，2H)3.85(s，3H)3.19-3.27(m，2H)2.23-2.33(m，1H)1.99-2.08(m，
1H)。m/z(ESI)531.0(M+H)+。
7c，109mg，0.468mmol)、乙腈(1.56mL)和三乙胺(304μL，2.18mmol)装填5-mL小瓶。用PTFE内衬盖密封小瓶并将其加热至130℃。在30min后，使所得棕色反应混合物冷却至环境温度并用DMSO稀释至3mL总体积并通过0.4微米过滤器过滤。通过反相HPLC以2个单独注入液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm；流动相：含0.1％TFA的水/乙腈；流速：40ml/min；
注入：1500uL；梯度：12min 25％-95％)纯化滤液。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到白色固体状(外消旋)-1-(3′-氯-5′-氟-3-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(66.6mg，0.13mmol，40.2％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.47(s，1H)7.77(t，J＝1.50Hz，1H)7.66-7.73(m，1H)7.40-7.53(m，3H)7.33(d，J＝9.43Hz，1H)7.25(d，J＝8.09Hz，1H)6.35(d，J＝9.43Hz，1H)6.31(d，J＝
1.76Hz，1H)4.02-4.10(m，2H)3.85(s，3H)3.19-3.27(m，2H)2.23-2.33(m，1H)1.99-2.08(m，
1H)。m/z(ESI)531.0(M+H)+。
[0761] 分离步骤：使实施例7的外消旋产物经受手性SFC分离((S，S)AS-H柱，40％甲醇)，从而得到灰白色固体状实施例7-P(峰1)和实施例7-M(峰2)。
[0762] 实施例8
[0763] (外消旋)-1-(3′-氯-5′-氟-3-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-1-(3′-氯-5′-氟-3-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-1-(3′-氯-5′-氟-3-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0764]
[0765] 用1-(3′-氯-5′-氟-3-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(参见实施例7，步骤3，120mg，0.31mmol)、2-氧代-N-(哒嗪-3-基)噁唑烷-3-磺酰胺(制备7f，114mg，0.47mmol)、乙腈(1.56mL)和三乙胺(304μL，2.18mmol)装填5-mL小瓶。用PTFE内衬盖密封小瓶并将其加热至130℃。在80min后，使所得棕色反应混合物冷却至环境温度并冷却至环境温度并用DMSO稀释至3mL总体积并通过0.4微米过滤器过滤。通过反相HPLC以2个单独注入液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm；流动相：含0.1％TFA的水/乙腈；流速：40ml/min；注入：1500uL；梯度：12min 25％-95％)纯化滤液。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到白色固体状(外消旋)-1-(3′-氯-5′-氟-3-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(64.1mg，0.118mmol，37.9％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.31(br.s.，1H)7.77(t，J＝1.50Hz，1H)7.70(dt，J＝9.69，2.15Hz，1H)7.60(dd，J＝9.59，4.09Hz，1H)7.47-7.54(m，2H)7.44(dd，J＝
8.14，1.92Hz，1H)7.37(d，J＝9.43Hz，1H)7.27(d，J＝8.09Hz，1H)6.37(d，J＝9.33Hz，1H)
4.00-4.15(m，2H)3.86(s，3H)3.22(t，J＝6.01Hz，2H)2.28-2.39(m，1H)2.06-2.16(m，1H)。
m/z(ESI)542.2(M+H)+。
8.14，1.92Hz，1H)7.37(d，J＝9.43Hz，1H)7.27(d，J＝8.09Hz，1H)6.37(d，J＝9.33Hz，1H)
4.00-4.15(m，2H)3.86(s，3H)3.22(t，J＝6.01Hz，2H)2.28-2.39(m，1H)2.06-2.16(m，1H)。
m/z(ESI)542.2(M+H)+。
[0766] 分离步骤：使实施例8的外消旋产物经受手性SFC分离((S，S)Whelk-O1柱，55％甲醇)，从而得到灰白色固体状实施例8-P(峰1)和实施例8-M(峰2)。
[0767] 实施例9
[0768] (外消旋)-1-(5′-氯-2-氟-5-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-1-(5′-氯-2-氟-5-甲氧基-
2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-1-(5′-氯-2-氟-5-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-1-(5′-氯-2-氟-5-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0769]
[0770] 步骤1：(外消旋)-1-(3’-氯-5’-氟-3-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯
[0771] 用(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(参见制备8a，步骤1，300mg，0.66mmol)、(5-氯-2-甲基苯基)硼酸(Alfa Aesar，338mg，1.99mmol)、碳酸铯(863mg，2.65mmol)、氯化铜(197mg，1.99mmol)、1，1-双[(二-叔丁基-对甲基氨基苯基]氯化钯(II)(94.0mg，0.20mmol)装填25-mL圆底烧瓶，然后用氮气吹扫。引入DMF(3.3ml)并使剧烈搅拌的反应混合物升温至50℃。在2h后，使反应混合物冷却至环境温度并用乙二胺四乙酸饱和水溶液和水的1∶1混合物(20mL)和EtOAc(10mL)稀释。通过 垫过滤混合物，然后用EtOAc(2×10mL)冲洗。分离各层并用EtOAc(3×10mL)萃取水层。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，并通过快速柱色谱(50-g硅胶Biotage柱，洗脱剂：含有DCM作为10％添加剂的含0％至
50％3∶1 EtOAc/EtOH的庚烷的梯度)纯化，从而得到褐色固体状(外消旋)-1-(5′-氯-2-氟-
5-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(278mg，0.56mmol，84％产率)。m/z(ESI)500.2(M+H)+。
50％3∶1 EtOAc/EtOH的庚烷的梯度)纯化，从而得到褐色固体状(外消旋)-1-(5′-氯-2-氟-
5-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(278mg，0.56mmol，84％产率)。m/z(ESI)500.2(M+H)+。
[0772] 步骤2：(外消旋)-1-(5′-氯-2-氟-5-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮
[0773] 用(外消旋)-1-(5′-氯-2-氟-5-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(227mg，0.46mmol)和三氟乙酸(2.3mL)装填25-mL圆底烧瓶，然后在环境温度下搅拌30min。在减压下浓缩反应混合物，将其溶解于DCM(25mL)中并小心倒入饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)中。分离各层并且用额外DCM(3×25mL)萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，从而得到褐色非晶形固体状(外消旋)-1-(5′-氯-2-氟-5-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，
6-萘啶-2(1H)-酮(187mg，0.47mmol，103％产率)，其未进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.37-7.46(m，3H)7.29(dd，J＝9.43，6.74Hz，2H)7.16(d，J＝6.63Hz，1H)
6.37(d，J＝9.33Hz，1H)3.77(s，3H)3.63-3.74(m，2H)2.89(t，J＝5.34Hz，2H)2.16-2.25(m，
1H)1.94-2.11(m，1H)。m/z(ESI)399.2(M+H)+。
6-萘啶-2(1H)-酮(187mg，0.47mmol，103％产率)，其未进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.37-7.46(m，3H)7.29(dd，J＝9.43，6.74Hz，2H)7.16(d，J＝6.63Hz，1H)
6.37(d，J＝9.33Hz，1H)3.77(s，3H)3.63-3.74(m，2H)2.89(t，J＝5.34Hz，2H)2.16-2.25(m，
1H)1.94-2.11(m，1H)。m/z(ESI)399.2(M+H)+。
[0774] 步骤3：(外消旋)-1-(5′-氯-2-氟-5-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺用(外消旋)-1-(5′-氯-2-氟-5-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(95mg，
0.24mmol)、N-(异噁唑-3-基)-2-氧代噁唑烷-3-磺酰胺(制备7c，83mg，0.36mmol)、乙腈(1.20mL)和三乙胺(232μL，1.67mmol)装填5-mL小瓶。用PTFE内衬盖密封小瓶并将其加热至
130℃。在30min后，使所得棕色反应混合物冷却至环境温度并用DMSO稀释至3mL总体积并通过0.4微米过滤器过滤。通过反相HPLC以2个单独注入液(XBridge Prep Shield RP18 19×
100mm；流动相：含0.1％TFA的水/乙腈；流速：40ml/min；注入：1500uL；梯度：12min 25％-
85％)纯化滤液。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到灰白色固体状(外消旋)-1-(5′-氯-
2-氟-5-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-
1
1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(80mg，0.147mmol，61.6％产率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm
8.75(d，J＝1.76Hz，1H)7.37-7.47(m，3H)7.34(d，J＝9.43Hz，1H)7.28(d，J＝9.43Hz，1H)
7.16(d，J＝6.53Hz，1H)6.34-6.42(m，2H)4.17-4.33(m，2H)3.74(s，3H)3.42(d，J＝5.91Hz，
2H)2.37-2.47(m，1H)2.03-2.14(m，1H)。m/z(ESI)545.0(M+H)+。
0.24mmol)、N-(异噁唑-3-基)-2-氧代噁唑烷-3-磺酰胺(制备7c，83mg，0.36mmol)、乙腈(1.20mL)和三乙胺(232μL，1.67mmol)装填5-mL小瓶。用PTFE内衬盖密封小瓶并将其加热至
130℃。在30min后，使所得棕色反应混合物冷却至环境温度并用DMSO稀释至3mL总体积并通过0.4微米过滤器过滤。通过反相HPLC以2个单独注入液(XBridge Prep Shield RP18 19×
100mm；流动相：含0.1％TFA的水/乙腈；流速：40ml/min；注入：1500uL；梯度：12min 25％-
85％)纯化滤液。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到灰白色固体状(外消旋)-1-(5′-氯-
2-氟-5-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-
1
1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(80mg，0.147mmol，61.6％产率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm
8.75(d，J＝1.76Hz，1H)7.37-7.47(m，3H)7.34(d，J＝9.43Hz，1H)7.28(d，J＝9.43Hz，1H)
7.16(d，J＝6.53Hz，1H)6.34-6.42(m，2H)4.17-4.33(m，2H)3.74(s，3H)3.42(d，J＝5.91Hz，
2H)2.37-2.47(m，1H)2.03-2.14(m，1H)。m/z(ESI)545.0(M+H)+。
[0775] 分离步骤：使实施例9的外消旋产物经受手性SFC分离((S，S)Whelk-O柱，35％甲醇)，从而得到灰白色固体状实施例9-P(峰1)和实施例9-M(峰2)。
[0776] 实施例10
[0777] (外消旋)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-
1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0778]
[0779] 步骤1：(外消旋)-2-氧代-1-(2，3’，5’-三氟-5-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯
[0780] 用(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(参见制备8a，步骤1，806mg，1.78mmol)、(3，5-二氟苯基)硼酸(Combi-Blocks，844mg，5.35mmol)、碳酸铯(2.32g，7.13mmol)、氯化铜(529mg，5.35mmol)、1，1-双[(二-叔丁基-对甲基氨基苯基]氯化钯(II)(252mg，0.36mmol)装填50-mL圆底烧瓶，然后用氮气吹扫。引入DMF(8.90mL)，用PTFE内衬盖密封小瓶，并使所得橙色反应混合物升温至50℃。在1.5h后，使反应混合物冷却至环境温度并用乙二胺四乙酸饱和水溶液和水的1∶1混合物(25mL)和EtOAc(15mL)稀释。通过 垫过滤混合物，然后用EtOAc(2×10mL)冲洗。分离各层并用EtOAc(3×5mL)萃取水层。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，并通过快速柱色谱(25-g硅胶Biotage柱，洗脱剂：含有DCM作为10％添加剂的含0至50％3∶1 EtOAc/EtOH的庚烷的梯度)纯化，从而得到褐色固体状(外消旋)-2-氧代-1-(2，3’，5’-三氟-5-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(1.08g，2.22mmol，124％产率)。m/z(ESI)487.0(M+H)+。
[0781] 步骤2：(外消旋)-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮
[0782] 用(外消旋)-1-(3’-氯-5’-氟-3-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(844mg，1.74mmol)和三氟乙酸(8.7mL)装填50-mL圆底烧瓶，然后在环境温度下搅拌30min。在减压下浓缩反应混合物，将其溶解于DCM(25mL)中并小心倒入饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)中。分离各层并用额外DCM(3×25mL)萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，从而得到黄褐色非晶形固体状(外消旋)-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(699mg，1.81mmol，104％产率)，其未进一步纯化即使用。m/z(ESI)387.2(M+H)+。
[0783] 步骤3：(外消旋)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0784] 用(外消旋)-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(127mg，0.329mmol)、N-(5-氟嘧啶-2-基)-2-氧代噁唑烷-3-磺酰胺(制备
7d，189mg，0.721mmol)、乙腈(1.80mL)和三乙胺(352μL，2.53mmol)装填5-mL小瓶。用PTFE内衬盖密封小瓶并将其加热至130℃。在30min后，使所得棕色反应混合物冷却至环境温度并用DMSO稀释至3mL总体积并通过0.4微米过滤器过滤。通过反相HPLC以2个单独注入液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm；流动相：含0.1％TFA的水/乙腈；流速：40ml/min；
注入：1500uL；梯度：12min 25％-85％)纯化滤液。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到灰白色固体状(外消旋)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(80mg，0.14mmol，39.5％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.41(s，1H)，8.65(s，2H)，7.48-7.29(m，6H)，6.39(d，J＝9.4Hz，
1H)，4.41-4.27(m，2H)，3.77(s，3H)，3.51(t，J＝5.8Hz，2H)，2.45-2.33(m，1H)，2.16-2.05(m，1H)。m/z(ESI)562.0(M+H)+。
7d，189mg，0.721mmol)、乙腈(1.80mL)和三乙胺(352μL，2.53mmol)装填5-mL小瓶。用PTFE内衬盖密封小瓶并将其加热至130℃。在30min后，使所得棕色反应混合物冷却至环境温度并用DMSO稀释至3mL总体积并通过0.4微米过滤器过滤。通过反相HPLC以2个单独注入液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm；流动相：含0.1％TFA的水/乙腈；流速：40ml/min；
注入：1500uL；梯度：12min 25％-85％)纯化滤液。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到灰白色固体状(外消旋)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(80mg，0.14mmol，39.5％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.41(s，1H)，8.65(s，2H)，7.48-7.29(m，6H)，6.39(d，J＝9.4Hz，
1H)，4.41-4.27(m，2H)，3.77(s，3H)，3.51(t，J＝5.8Hz，2H)，2.45-2.33(m，1H)，2.16-2.05(m，1H)。m/z(ESI)562.0(M+H)+。
[0785] 分离步骤：使实施例10的外消旋产物经受手性SFC分离((S，S)AS-H柱，45％甲醇)，从而得到灰白色固体状实施例10-P(峰1)和实施例10-M(峰2)。
[0786] 实施例11
[0787] (外消旋)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(吡啶-2-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(吡啶-2-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(吡啶-2-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0788]
[0789] 用咪唑(85mg，1.24mmol)和2-氨基吡啶(Sigma Aldrich，37.4mg，0.40mmol)装填5-mL小瓶，然后用氮气吹扫。引入CH2Cl2(1.24mL)并在干冰-丙酮浴中使反应混合物冷却至-
78℃。通过注射器将磺酰氯(32.2μL，0.40mmol)逐滴添加至反应混合物中。在添加后，去除冰浴并使所得混合物升温至环境温度。在30分钟后，一次性引入(外消旋)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(参见实施例4，步骤2，100mg，0.25mmol)，随后引入CH2Cl2(1.0mL)。用PTFE内衬盖密封小瓶并使反应混合物升温至80℃。在30min后，使反应混合物冷却至环境温度，使所得棕色混合物冷却至环境温度，并用柠檬酸水溶液(1.0M，5mL)、盐水(5mL)和EtOAc(15mL)稀释。分离各层并用EtOAc(3×
5mL)萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，并通过反相HPLC以2个单独注入液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm；流动相：含0.1％TFA的水/乙腈；流速：40ml/min；注入：1500uL；梯度：12min 25％-70％)纯化。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到灰白色固体状(外消旋)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(吡啶-2-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(133mg，0.24mmol，
96％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.11(br.s.，1H)7.81-7.86(m，1H)7.62-7.72(m，
4H)7.37-7.48(m，4H)6.47(d，J＝9.38Hz，1H)4.28(br.s.，2H)3.88(s，3H)3.43(br.s.，2H)+
2.42-2.52(m，1H)2.14-2.23(m，1H)。m/z(ESI)559.0(M+H) 。
78℃。通过注射器将磺酰氯(32.2μL，0.40mmol)逐滴添加至反应混合物中。在添加后，去除冰浴并使所得混合物升温至环境温度。在30分钟后，一次性引入(外消旋)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(参见实施例4，步骤2，100mg，0.25mmol)，随后引入CH2Cl2(1.0mL)。用PTFE内衬盖密封小瓶并使反应混合物升温至80℃。在30min后，使反应混合物冷却至环境温度，使所得棕色混合物冷却至环境温度，并用柠檬酸水溶液(1.0M，5mL)、盐水(5mL)和EtOAc(15mL)稀释。分离各层并用EtOAc(3×
5mL)萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，并通过反相HPLC以2个单独注入液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm；流动相：含0.1％TFA的水/乙腈；流速：40ml/min；注入：1500uL；梯度：12min 25％-70％)纯化。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到灰白色固体状(外消旋)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(吡啶-2-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(133mg，0.24mmol，
96％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.11(br.s.，1H)7.81-7.86(m，1H)7.62-7.72(m，
4H)7.37-7.48(m，4H)6.47(d，J＝9.38Hz，1H)4.28(br.s.，2H)3.88(s，3H)3.43(br.s.，2H)+
2.42-2.52(m，1H)2.14-2.23(m，1H)。m/z(ESI)559.0(M+H) 。
[0790] 分离步骤：使实施例11的外消旋产物经受手性SFC分离((S，S)Whelk-O柱，40％甲醇)，从而得到灰白色固体状实施例11-P(峰1)和实施例11-M(峰2)。
[0791] 实施例12
[0792] (外消旋)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0793]
[0794] 用咪唑(85mg，1.24mmol)和5-氟吡啶-2-胺(Acros Organics，44.5mg，0.40mmol)装填5-mL小瓶，然后用氮气吹扫。引入CH2Cl2(1.24mL)并在干冰-丙酮浴中使反应混合物冷却至-78℃。通过注射器将磺酰氯(32.2μL，0.40mmol)逐滴添加至反应混合物中。在添加后，去除冰浴并使所得混合物升温至环境温度。在30分钟后，一次性引入(外消旋)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(参见实施例4，步骤2，100mg，0.25mmol)，随后引入CH2Cl2(1.0mL)。用PTFE内衬盖密封小瓶并使反应混合物升温至80℃。在30min后，使反应混合物冷却至环境温度，使所得棕色混合物冷却至环境温度并用柠檬酸水溶液(1.0M，5mL)、盐水(5mL)和EtOAc(15mL)稀释。分离各层并用EtOAc(3×5mL)萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，并通过反相HPLC以2个单独注入液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm；流动相：含0.1％TFA的水/乙腈；流速：40ml/min；注入：1500uL；梯度：12min 25％-80％)纯化。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到褐色固体状(外消旋)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-
4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(134mg，
0.23mmol，94％产率)。δppm 10.81(br.s.，1H)8.29(d，J＝3.01Hz，1H)7.79(td，J＝8.35Hz，
1H)7.63-7.72(m，3H)7.38-7.50(m，3H)7.17(dd，J＝9.07，3.73Hz，1H)6.46(d，J＝9.38Hz，
1H)4.22-4.49(m，2H)3.87(s，3H)3.46-3.56(m，2H)2.41-2.53(m，1H)2.11-2.21(m，1H)。m/z(ESI)575.0(M+H)+。
4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(134mg，
0.23mmol，94％产率)。δppm 10.81(br.s.，1H)8.29(d，J＝3.01Hz，1H)7.79(td，J＝8.35Hz，
1H)7.63-7.72(m，3H)7.38-7.50(m，3H)7.17(dd，J＝9.07，3.73Hz，1H)6.46(d，J＝9.38Hz，
1H)4.22-4.49(m，2H)3.87(s，3H)3.46-3.56(m，2H)2.41-2.53(m，1H)2.11-2.21(m，1H)。m/z(ESI)575.0(M+H)+。
[0795] 分离步骤：使实施例12的外消旋产物经受手性SFC分离((S，S)Whelk-O柱，45％甲醇)，从而得到灰白色固体状实施例12-P(峰1)和实施例12-M(峰2)。
[0796] 实施例13
[0797] (外消旋)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0798]
[0799] 用咪唑(85mg，1.24mmol)和6-氟吡啶-2-胺(Matrix Scientific，44.5mg，0.40mmol)装填5-mL小瓶，然后用氮气吹扫。引入CH2Cl2(1.24mL)并在干冰-丙酮浴中使反应混合物冷却至-78℃。通过注射器将磺酰氯(32.2μL，0.40mmol)逐滴添加至反应混合物中。
在添加后，去除冰浴并使所得混合物升温至环境温度。在30分钟后，一次性引入(外消旋)-
1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(参见实施例4，步骤2，100mg，0.25mmol)，随后引入CH2Cl2(1.0mL)。用PTFE内衬盖密封小瓶并使反应混合物升温至80℃。在30min后，使反应混合物冷却至环境温度，使所得棕色混合物冷却至环境温度，并用柠檬酸水溶液(1.0M，5mL)、盐水(5mL)和EtOAc(15mL)稀释。分离各层并用EtOAc(3×5mL)萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，并通过反相HPLC以2个单独注入液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm；流动相：含
0.1％TFA的水/乙腈；流速：40ml/min；注入：1500uL；梯度：12min 25％-80％)纯化。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到褐色固体状(外消旋)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，
1′-联苯]-4-基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(137mg，0.24mmol，96％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.97(s，1H)7.88(q，J＝
8.12Hz，1H)7.52-7.64(m，3H)7.32-7.41(m，2H)7.28(d，J＝10.37Hz，1H)6.92(dd，J＝7.98，
1.87Hz，1H)6.75(dd，J＝7.93，2.23Hz，1H)6.37(d，J＝9.43Hz，1H)4.23-4.39(m，2H)3.77(s，3H)3.42-3.53(m，2H)2.37-2.47(m，1H)2.04-2.17(m，1H)。m/z(ESI)575.0(M+H)+。
在添加后，去除冰浴并使所得混合物升温至环境温度。在30分钟后，一次性引入(外消旋)-
1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(参见实施例4，步骤2，100mg，0.25mmol)，随后引入CH2Cl2(1.0mL)。用PTFE内衬盖密封小瓶并使反应混合物升温至80℃。在30min后，使反应混合物冷却至环境温度，使所得棕色混合物冷却至环境温度，并用柠檬酸水溶液(1.0M，5mL)、盐水(5mL)和EtOAc(15mL)稀释。分离各层并用EtOAc(3×5mL)萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，并通过反相HPLC以2个单独注入液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm；流动相：含
0.1％TFA的水/乙腈；流速：40ml/min；注入：1500uL；梯度：12min 25％-80％)纯化。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到褐色固体状(外消旋)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，
1′-联苯]-4-基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(137mg，0.24mmol，96％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.97(s，1H)7.88(q，J＝
8.12Hz，1H)7.52-7.64(m，3H)7.32-7.41(m，2H)7.28(d，J＝10.37Hz，1H)6.92(dd，J＝7.98，
1.87Hz，1H)6.75(dd，J＝7.93，2.23Hz，1H)6.37(d，J＝9.43Hz，1H)4.23-4.39(m，2H)3.77(s，3H)3.42-3.53(m，2H)2.37-2.47(m，1H)2.04-2.17(m，1H)。m/z(ESI)575.0(M+H)+。
[0800] 分离步骤：使实施例13的外消旋产物经受手性SFC分离((S，S)Whelk-O柱，40％甲醇)，从而得到灰白色固体状实施例13-P(峰1)和实施例13-M(峰2)。
[0801] 实施例14
[0802] (外消旋)-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-
1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0803]
[0804] 用咪唑(110mg，1.62mmol)和6-氟吡啶-2-胺(Matrix Scientific，58.0mg，0.52mmol)装填5-mL小瓶，然后用氮气吹扫。引入CH2Cl2(1.62mL)并在干冰-丙酮浴中使反应混合物冷却至-78℃。通过注射器将磺酰氯(42.0μL，0.52mmol)逐滴添加至反应混合物中。在添加后，去除冰浴并使所得混合物升温至环境温度。在30分钟后，一次性引入(外消旋)-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(参见实施例10，步骤2，125mg，0.32mmol)，随后引入CH2Cl2(1.0mL)。用PTFE内衬盖密封小瓶并使反应混合物升温至80℃。在30min后，使反应混合物冷却至环境温度，使所得棕色混合物冷却至环境温度，并用柠檬酸水溶液(1.0M，5mL)、盐水(5mL)和EtOAc(15mL)稀释。分离各层并用EtOAc(3×5mL)萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，并通过反相HPLC以2个单独注入液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm；流动相：含
0.1％TFA的水/乙腈；流速：40ml/min；注入：1500uL；梯度：12min 25％-70％)纯化。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到白色固体状(外消旋)-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-1-(2，
3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(47.2mg，0.08mmol，26.0％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.96(s，1H)7.88(q，J＝
7.98Hz，1H)7.26-7.47(m，6H)6.92(dd，J＝7.83，1.92Hz，1H)6.75(dd，J＝7.98，2.18Hz，1H)
6.37(d，J＝9.54Hz，1H)4.25-4.36(m，2H)3.77(s，2H)2.35-2.48(m，1H)2.05-2.14(m，1H)。
m/z(ESI)559.0(M+H)+。
0.1％TFA的水/乙腈；流速：40ml/min；注入：1500uL；梯度：12min 25％-70％)纯化。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到白色固体状(外消旋)-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-1-(2，
3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(47.2mg，0.08mmol，26.0％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.96(s，1H)7.88(q，J＝
7.98Hz，1H)7.26-7.47(m，6H)6.92(dd，J＝7.83，1.92Hz，1H)6.75(dd，J＝7.98，2.18Hz，1H)
6.37(d，J＝9.54Hz，1H)4.25-4.36(m，2H)3.77(s，2H)2.35-2.48(m，1H)2.05-2.14(m，1H)。
m/z(ESI)559.0(M+H)+。
[0805] 分离步骤：使实施例14的外消旋产物经受手性SFC分离((S，S)Whelk-O柱，35％甲醇)，从而得到灰白色固体状实施例14-P(峰1)和实施例14-M(峰2)。
[0806] 实施例15
[0807] (外消旋)-1-(2-氟-3′，5-二甲氧基-4′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-1-(2-氟-3′，5-二甲氧基-4′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-1-(2-氟-3′，5-二甲氧基-4′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0808]
[0809] 用(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8d，100mg，0.20mmol)、3-甲氧基-4-甲基苯基硼酸(Acros Organics，100mg，0.60mmol)、碳酸铯(261mg 0.80mmol)、氯化铜(59.5mg，0.60mmol)、1，1-双[(二-叔丁基-对甲基氨基苯基]氯化钯(II)(28.4mg，0.04mmol)装填5-mL小瓶，然后用氮气吹扫。引入DMF(1.0mL)，用PTFE内衬盖密封小瓶，并使所得橙色反应混合物升温至50℃。在1.5h后，使反应混合物冷却至环境温度并用乙二胺四乙酸饱和水溶液和水的1∶1混合物(5mL)和EtOAc(5mL)稀释。通过 垫过滤混合物，然后用EtOAc(2×
10mL)冲洗。分离各层并用EtOAc(3×5mL)萃取水层。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，并通过快速柱色谱(50-g硅胶Biotage柱，洗脱剂：含有DCM作为10％添加剂的含0至50％3∶1 EtOAc/EtOH的庚烷的梯度)纯化，从而得到褐色固体状(外消旋)-1-(2-氟-3′，5-二甲氧基-4′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-
2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(81.0mg，0.15mmol，74.8％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.16(s，1H)8.74(d，J＝1.76Hz，1H)7.22-7.36(m，4H)7.09-7.18(m，2H)6.35-6.42(m，2H)4.23(br.s.，2H)3.87(s，3H)3.78(s，3H)3.36-3.48(m，2H)2.43(br.s.，1H)2.22(s，3H)2.05-2.14(m，1H)。m/z(ESI)541.2(M+H)+。
10mL)冲洗。分离各层并用EtOAc(3×5mL)萃取水层。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，并通过快速柱色谱(50-g硅胶Biotage柱，洗脱剂：含有DCM作为10％添加剂的含0至50％3∶1 EtOAc/EtOH的庚烷的梯度)纯化，从而得到褐色固体状(外消旋)-1-(2-氟-3′，5-二甲氧基-4′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-
2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(81.0mg，0.15mmol，74.8％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.16(s，1H)8.74(d，J＝1.76Hz，1H)7.22-7.36(m，4H)7.09-7.18(m，2H)6.35-6.42(m，2H)4.23(br.s.，2H)3.87(s，3H)3.78(s，3H)3.36-3.48(m，2H)2.43(br.s.，1H)2.22(s，3H)2.05-2.14(m，1H)。m/z(ESI)541.2(M+H)+。
[0810] 分离步骤：使实施例15的外消旋产物经受手性SFC分离((S，S)Whelk-O柱，40％甲醇)，从而得到灰白色固体状实施例15-P(峰1)和实施例15-M(峰2)。
[0811] 实施例16
[0812] (外消旋)-1-(2-氟-5-甲氧基-3′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-3′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-1-(2-氟-5-甲氧基-3′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺：
[0813]
[0814] 此化合物是以类似于实施例15的程序由(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8d)和3-(三氟甲基)苯硼酸(购自Synthonix)(作为硼酸)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.17(s，1H)8.74(s，1H)7.97(s，J＝5.59Hz，2H)7.76-7.88(m，2H)7.26-7.45(m，3H)6.36-6.42(m，
2H)4.23(d，J＝3.21Hz，2H)3.81(s，3H)3.36-3.50(m，2H)2.38-2.49(m，1H)2.05-2.16(m，
1H)。m/z(ESI)565.2(M+H)+。
2H)4.23(d，J＝3.21Hz，2H)3.81(s，3H)3.36-3.50(m，2H)2.38-2.49(m，1H)2.05-2.16(m，
1H)。m/z(ESI)565.2(M+H)+。
[0815] 分离步骤：使实施例16的外消旋产物经受手性SFC分离((S，S)Whelk-O柱，35％甲醇)，从而得到灰白色固体状实施例16-P(峰1)和
[0816] 实施例16-m(峰2)。
[0817] 实施例17
[0818] (外消旋)-N-(1，2，4-噁二唑-3-基)-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-N-(1，2，4-噁二唑-3-基)-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-N-(1，2，4-噁二唑-3-基)-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0819]
[0820] 用咪唑(88.0mg，1.29mmol)和1，2，4-噁二唑-3-胺(烯胺，35.2mg，0.41mmol)装填5-mL小瓶，然后用氮气吹扫。引入CH2Cl2(971μL)和DMF(324μL)并在干冰-丙酮浴中使反应混合物冷却至-78℃。通过注射器将磺酰氯(55.9μL，0.41mmol)逐滴添加至反应混合物中。在添加后，去除冰浴并使所得混合物升温至环境温度。在30分钟后，引入(外消旋)-1-(2，3′，
5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(参见实施例
10，步骤2，100mg，0.26mmol)。用PTFE内衬盖密封小瓶并使反应混合物升温至80℃。在30min后，使反应混合物冷却至环境温度并用柠檬酸水溶液(1.0M，5mL)、盐水(5mL)和EtOAc(10mL)稀释。分离各层并用EtOAc(3×10mL)萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩并将合并的有机层被无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，并通过反相HPLC以2个单独注入液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm；流动相：含0.1％TFA的水/乙腈；流速：40ml/min；注入：1500uL；梯度：12min 25％-80％)纯化。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到褐色固体状(外消旋)-N-(1，2，4-噁二唑-3-基)-2-氧代-1-(2，3′，
5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(25.2mg，
0.05mmol，18.3％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.78(br.s.，1H)，9.41(s，1H)，7.47-
7.32(m，7H)，6.39(d，J＝9.4Hz，1H)，4.37-4.26(m，2H)，3.80(s，3H)，3.48(d，J＝7.7Hz，+
2H)，2.48-2.41(m，1H)，2.13(d，J＝17.8Hz，1H)。m/z(ESI)532.0(M+H) 。
5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(参见实施例
10，步骤2，100mg，0.26mmol)。用PTFE内衬盖密封小瓶并使反应混合物升温至80℃。在30min后，使反应混合物冷却至环境温度并用柠檬酸水溶液(1.0M，5mL)、盐水(5mL)和EtOAc(10mL)稀释。分离各层并用EtOAc(3×10mL)萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩并将合并的有机层被无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，并通过反相HPLC以2个单独注入液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm；流动相：含0.1％TFA的水/乙腈；流速：40ml/min；注入：1500uL；梯度：12min 25％-80％)纯化。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到褐色固体状(外消旋)-N-(1，2，4-噁二唑-3-基)-2-氧代-1-(2，3′，
5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(25.2mg，
0.05mmol，18.3％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.78(br.s.，1H)，9.41(s，1H)，7.47-
7.32(m，7H)，6.39(d，J＝9.4Hz，1H)，4.37-4.26(m，2H)，3.80(s，3H)，3.48(d，J＝7.7Hz，+
2H)，2.48-2.41(m，1H)，2.13(d，J＝17.8Hz，1H)。m/z(ESI)532.0(M+H) 。
[0821] 分离步骤：使实施例17的外消旋产物经受手性SFC分离((S，S)Whelk-O柱，35％甲醇)，从而得到灰白色固体状实施例17-P(峰1)和实施例17-M(峰2)。
[0822] 实施例18
[0823] (外消旋)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0824]
[0825] 此化合物是以类似于实施例15的程序由(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8d)和3-二羟硼基-5-氟氯苯(购自Accela ChemBio公司)(作为硼酸)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.16(s，1H)8.74(s，1H)7.54-7.64(m，3H)7.31-7.40(m，3H)6.36-6.41(m，2H)4.18-4.29(m，2H)3.81(s，3H)3.37-3.47(m，2H)2.38-2.48(m，1H)2.03-2.13(m，1H)。m/z(ESI)549.2(M+H)+。
[0826] 分离步骤：使实施例18的外消旋产物经受手性SFC分离((S，S)Whelk-O柱，40％甲醇)，从而得到灰白色固体状实施例18-P(峰1)和实施例18-M(峰2)。
[0827] 实施例19
[0828] (外消旋)-1-(3′-(二氟甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-1-(3′-(二氟甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-1-(3′-(二氟甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0829]
[0830] 此化合物是以类似于实施例15的程序由1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8d)和3-(二氟甲氧基)苯基硼酸(购自Focus合成公司)(作为硼酸)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.16(s，1H)，8.74(d，J＝1.8Hz，1H)，7.66-7.51(m，2H)，7.46(s，1H)，7.40-7.23(m，4H)，6.43-6.34(m，
2H)，4.31-4.17(m，2H)，3.80(s，3H)，3.48-3.37(m，2H)，2.15-2.03(m，1H)，1.34-1.25(m，
1H)。m/z(ESI)563.2(M+H)+。
2H)，4.31-4.17(m，2H)，3.80(s，3H)，3.48-3.37(m，2H)，2.15-2.03(m，1H)，1.34-1.25(m，
1H)。m/z(ESI)563.2(M+H)+。
[0831] 分离步骤：使实施例19的外消旋产物经受手性SFC分离((S，S)Whelk-O柱，35％甲醇)，从而得到灰白色固体状实施例19-P(峰1)和实施例19-M(峰2)。
[0832] 实施例20
[0833] (外消旋)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1-(2，3′，4′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1-(2，3′，
4′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1-(2，3′，4′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，
8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
4′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1-(2，3′，4′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，
8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0834]
[0835] 此化合物是以类似于实施例15的程序由1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8d)和(3，4-二氟苯基)硼酸(购自Sigma-Aldrich化学公司)(作为硼酸)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.17(s，1H)8.71-8.75(m，2H)8.19(d，J＝2.38Hz，1H)7.26-7.38(m，3H)6.36-6.42(m，2H)4.18-4.28(m，2H)4.00(s，3H)3.75(s，3H)3.39-3.46(m，2H)2.38-2.48(m，1H)2.05-2.14(m，1H)。
m/z(ESI)533.0(M+H)+。
m/z(ESI)533.0(M+H)+。
[0836] 分离步骤：使实施例20的外消旋产物经受手性SFC分离((S，S)Whelk-O柱，40％甲醇)，从而得到灰白色固体状实施例20-P(峰1)和实施例20-M(峰2)。
[0837] 实施例21
[0838] (外消旋)-1-(2，3′-二氟-5-甲氧基-4′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-1-(2，3′-二氟-5-甲氧基-4′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-1-(2，3′-二氟-5-甲氧基-4′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0839]
[0840] 此化合物是以类似于实施例15的程序由1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8d)和3-氟-4-甲基-苯基硼酸(购自Alfa Aesar，a Johnson Matthey公司)(作为硼酸)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.16(s，1H)8.74(d，J＝1.76Hz，1H)7.39-7.54(m，3H)7.25-7.37(m，3H)6.35-6.41(m，2H)4.22(br.s.，2H)3.79(s，3H)3.35-3.46(m，2H)2.55-2.62(m，1H)2.42(s，1H)2.30-+2.35(m，3H)。m/z(ESI)529.2(M+H) 。
[0841] 分离步骤：使实施例21的外消旋产物经受手性SFC分离((S，S)Whelk-O柱，40％甲醇)，从而得到灰白色固体状实施例21-P(峰1)和实施例21-M(峰2)。
[0842] 实施例22
[0843] (外消旋)-1-(2，4′-二氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-1-(2，4′-二氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-1-(2，4′-二氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0844]
[0845] 此化合物是以类似于实施例15的程序由1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8d)和4-氟-3-甲基-苯基硼酸(购自Acros Organics)(作为硼酸)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.15(s，1H)8.73(d，J＝2.03Hz，1H)7.47-7.60(m，2H)7.24-7.34(m，4H)6.34-6.39(m，2H)4.09-4.35(m，
2H)3.73-3.79(m，3H)3.34-3.47(m，2H)2.37-2.47(m，1H)2.32(d，J＝1.66Hz，3H)2.03-2.13(m，1H)。m/z(ESI)529.2(M+H)+。
2H)3.73-3.79(m，3H)3.34-3.47(m，2H)2.37-2.47(m，1H)2.32(d，J＝1.66Hz，3H)2.03-2.13(m，1H)。m/z(ESI)529.2(M+H)+。
[0846] 分离步骤：使实施例22的外消旋产物经受手性SFC分离((S，S)Whelk-O柱，40％甲醇)，从而得到灰白色固体状实施例22-P(峰1)和实施例22-M(峰2)。
[0847] 实施例23
[0848] (外消旋)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0849]
[0850] 此化合物是以类似于实施例15的程序由1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8d)和2-甲氧基-5-三氟甲基吡啶-3-硼酸(购自Combi-Blocks公司)(作为硼酸)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.16(s，1H)8.74(d，J＝1.76Hz，1H)7.75-7.86(m，1H)7.48-7.67(m，2H)7.27-7.38(m，3H)
6.35-6.41(m，2H)4.17-4.28(m，2H)3.79(s，3H)3.37-3.49(m，2H)2.38-2.47(m，1H)2.03-
2.14(m，1H)。m/z(ESI)596.2(M+H)+。
6.35-6.41(m，2H)4.17-4.28(m，2H)3.79(s，3H)3.37-3.49(m，2H)2.38-2.47(m，1H)2.03-
2.14(m，1H)。m/z(ESI)596.2(M+H)+。
[0851] 实施例24
[0852] (外消旋)-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-
3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0853]
[0854] 用(外消旋)-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(参见实施例1，步骤2，200mg，0.501mmol)、N-(异噁唑-3-基)-2-氧代噁唑烷-3-磺酰胺(制备7c，175mg，0.752mmol)、乙腈(2.50mL)和三乙胺(489μL，3.51mmol)装填5-mL小瓶。用PTFE内衬盖密封小瓶并将其加热至130℃。在30min后，使所得棕色反应混合物冷却至环境温度并冷却至环境温度并将其用DMSO稀释至6mL总体积并通过
0.4微米过滤器过滤。通过反相HPLC以3个单独注入液(XBridge Prep Shield RP18 19×
100mm；流动相：含0.1％TFA的水/乙腈；流速：40ml/min；注入：2000uL；梯度：12min 25％-
95％)纯化滤液。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到灰白色固体状(外消旋)-1-(4′-氯-
2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-
1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(76mg，0.14mmol，27.8％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm
8.75(d，J＝1.76Hz，1H)7.37-7.47(m，3H)7.34(d，J＝9.43Hz，1H)7.28(d，J＝9.43Hz，1H)
7.16(d，J＝6.53Hz，1H)6.34-6.42(m，2H)4.17-4.33(m，2H)3.74(s，3H)3.42(d，J＝5.91Hz，
2H)2.37-2.47(m，1H)2.03-2.14(m，1H)。m/z(ESI)545.0(M+H)+。
0.4微米过滤器过滤。通过反相HPLC以3个单独注入液(XBridge Prep Shield RP18 19×
100mm；流动相：含0.1％TFA的水/乙腈；流速：40ml/min；注入：2000uL；梯度：12min 25％-
95％)纯化滤液。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到灰白色固体状(外消旋)-1-(4′-氯-
2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-
1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(76mg，0.14mmol，27.8％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm
8.75(d，J＝1.76Hz，1H)7.37-7.47(m，3H)7.34(d，J＝9.43Hz，1H)7.28(d，J＝9.43Hz，1H)
7.16(d，J＝6.53Hz，1H)6.34-6.42(m，2H)4.17-4.33(m，2H)3.74(s，3H)3.42(d，J＝5.91Hz，
2H)2.37-2.47(m，1H)2.03-2.14(m，1H)。m/z(ESI)545.0(M+H)+。
[0855] 分离步骤：使实施例24的外消旋产物经受手性SFC分离((S，S)Whelk-O柱，40％甲醇)，从而得到灰白色固体状实施例24-P(峰1)和实施例24-M(峰2)。
[0856] 实施例25
[0857] (外消旋)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1-(2，3′，
5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，
8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，
8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0858]
[0859] 用咪唑(88.0mg，1.29mmol)和3-氨基异噁唑(30.6μL，0.41mmol)装填5-mL小瓶，然后用氮气吹扫。引入CH2Cl2(1mL)并在干冰-丙酮浴中使反应混合物冷却至-78℃。通过注射器将磺酰氯(55.9μL，0.41mmol)逐滴添加至反应混合物中。在添加后，去除冰浴并使所得混合物升温至环境温度。在30分钟后，引入(外消旋)-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(参见实施例10，步骤2，100mg，0.26mmol)。用PTFE内衬盖密封小瓶并使反应混合物升温至80℃。在30min后，使反应混合物冷却至环境温度并用柠檬酸水溶液(1.0M，5mL)、盐水(5mL)和EtOAc(10mL)稀释。分离各层并用EtOAc(3×10mL)萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩并将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，并通过反相HPLC以2个单独注入液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm；流动相：含0.1％TFA的水/乙腈；流速：40ml/min；
注入：1500uL；梯度：12min 25％-70％)纯化。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到褐色固体状(外消旋)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(35mg，0.07mmol，25.4％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.78(br.s.，1H)，9.41(s，1H)，7.47-7.32(m，7H)，6.39(d，J＝
9.4Hz，1H)，4.37-4.26(m，2H)，3.80(s，3H)，3.48(d，J＝7.7Hz，2H)，2.48-2.41(m，1H)，2.13(d，J＝17.8Hz，1H)。m/z(ESI)531.0(M+H)+。
注入：1500uL；梯度：12min 25％-70％)纯化。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到褐色固体状(外消旋)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(35mg，0.07mmol，25.4％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.78(br.s.，1H)，9.41(s，1H)，7.47-7.32(m，7H)，6.39(d，J＝
9.4Hz，1H)，4.37-4.26(m，2H)，3.80(s，3H)，3.48(d，J＝7.7Hz，2H)，2.48-2.41(m，1H)，2.13(d，J＝17.8Hz，1H)。m/z(ESI)531.0(M+H)+。
[0860] 分离步骤：使实施例25的外消旋产物经受手性SFC分离((S，S)AS-H柱，38％甲醇)，从而得到灰白色固体状实施例25-P(峰1)和实施例25-M(峰2)。
[0861] 实施例26
[0862] (外消旋)-N-(异噁唑-3-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-N-(异噁唑-3-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-N-(异噁唑-3-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0863]
[0864] 步骤1：(E)-3-(1-苄基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)丙烯酸甲酯
[0865] 用1-苄基-4-哌啶酮(Sigma Aldrich，2.68ml，15.0mmol)装填250-mL圆底烧瓶并用氮气吹扫。引入THF(75ml)，并在干冰-丙酮浴中使所得溶液冷却至-78℃。在5min内通过注射器将叔丁醇钾的溶液(1.0M于THF中，18.0mL，18.0mmol)添加至反应混合物中。在添加后，在冰水浴中使反应混合物升温至0℃。在30min后，使反应混合物冷却至-78℃。在5min内通过注射器将3-甲氧基丙烯酸甲酯(22.8mL，212mmol)逐滴添加至反应混合物中。在添加后，使反应混合物升温至环境温度。在1h后，使反应混合物冷却至-78℃。将N-苯基双-三氟甲烷磺酰亚胺(6.43g，159mmol)一次性添加至剧烈搅拌的冷却反应混合物中，并且随后在冰水浴中使反应混合物升温至0℃。在1h后，将饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)添加至反应混合物中，并分离各层。用EtOAc(3×50mL)萃取水层并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过快速柱色谱(100-g硅胶Biotage柱，洗脱剂：含0至30％EtOAc的庚烷的梯度)纯化残余物，从而得到橙色油状(E)-3-(1-苄基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(4.04g，9.97mmol，66.4％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.27-7.47(m，7H)7.18-7.25(m，1H)6.11(d，J＝16.02Hz，1H)
3.68-3.76(m，4H)3.43(br.s.，2H)2.67-2.78(m，2H)2.57-2.65(m，2H)。m/z(ESI)406.2(M+H)+。
3.68-3.76(m，4H)3.43(br.s.，2H)2.67-2.78(m，2H)2.57-2.65(m，2H)。m/z(ESI)406.2(M+H)+。
[0866] 步骤2：(外消旋)-6-苄基-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮
[0867] 用(E)-3-(1-苄基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(500mg，1.23mmol)、(9，9-二甲基-9H-氧杂蒽-4，5-二基)双(二苯基膦)(89mg，0.15mmol)、2-甲氧基-4-三氟甲基-苯胺(Matrix Scientific，354mg，1.85mmol)、三(二亚苄基丙酮)二-钯(0)-氯仿加合物(63.8mg，0.06mmol)、碳酸铯(1.21g，3.70mmol)和PhMe(6.17mL)装填20-mL小瓶，然后用氮气吹扫10min。去除针状物并将反应物加热至100℃。在
5h后，使反应混合物冷却至环境温度并用EtOAc(15mL)稀释并通过 垫过滤。使用
EtOAc(3×15mL)冲洗所述垫。在减压下浓缩滤液，并通过快速柱色谱(50-g硅胶Biotage柱，洗脱剂：含30％至100％3∶1 EtOAc/EtOH的庚烷的梯度)纯化，从而得到棕色固体状(外消旋)-6-苄基-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(359mg，0.87mmol，70.2％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.54-7.40(m，3H)，7.37-7.23(m，6H)，6.32(d，J＝9.4Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.62(s，2H)，3.32(s，2H)，2.63-2.53(m，2H)，+
2.22(td，J＝5.6，17.3Hz，1H)，2.05-1.95(m，1H)。m/z(ESI)415.2(M+H) 。
5h后，使反应混合物冷却至环境温度并用EtOAc(15mL)稀释并通过 垫过滤。使用
EtOAc(3×15mL)冲洗所述垫。在减压下浓缩滤液，并通过快速柱色谱(50-g硅胶Biotage柱，洗脱剂：含30％至100％3∶1 EtOAc/EtOH的庚烷的梯度)纯化，从而得到棕色固体状(外消旋)-6-苄基-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(359mg，0.87mmol，70.2％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.54-7.40(m，3H)，7.37-7.23(m，6H)，6.32(d，J＝9.4Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.62(s，2H)，3.32(s，2H)，2.63-2.53(m，2H)，+
2.22(td，J＝5.6，17.3Hz，1H)，2.05-1.95(m，1H)。m/z(ESI)415.2(M+H) 。
[0868] 步骤3：(外消旋)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮
[0869] 用(外消旋)-6-苄基-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(359mg，0.87mmol)、湿活性碳载钯(10重量％(以干重计)，461mg，4.33mmol)和乙酸(8.66mL)装填20-mL小瓶。将小瓶置于压力器皿中并用40psi H2气体吹扫(×5)，之后在环境温度下在40psi H2气氛下剧烈搅拌反应混合物。在18h后，使反应器皿排气，并通过垫过滤黑色反应混合物并用EtOAc(3×10mL)冲洗。在减压下浓缩滤液。将残余物溶解于DCM(30mL)中并用碳酸氢钠的饱和溶液(15mL)洗涤。用DCM(15mL)萃取水层，并用盐水(30mL)洗涤合并的有机层。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，从而得到褐色泡沫状(外消旋)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(187mg，0.58mmol，66.6％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.51(s，1H)7.24-7.47(m，3H)6.33(d，J＝9.23Hz，1H)3.84(s，3H)3.61(s，2H)2.72-2.86(m，2H)1.97-2.10(m，1H)
1.78-1.91(m，1H)。m/z(ESI)325.2(M+H)+。
1.78-1.91(m，1H)。m/z(ESI)325.2(M+H)+。
[0870] 步骤4：(外消旋)-N-(异噁唑-3-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0871] 用咪唑(105mg，1.54mmol)和3-氨基异噁唑(36.5μL，0.49mmol)装填5-mL小瓶，然后用氮气吹扫。引入CH2Cl2(1.0mL)并在干冰-丙酮浴中使反应混合物冷却至-78℃。通过注射器将磺酰氯(40.1μL，0.49mmol)逐滴添加至反应混合物中。在添加后，去除冰浴并使所得混合物升温至环境温度。在30分钟后，引入(外消旋)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(100mg，0.31mmol)。用PTFE内衬盖密封小瓶并使反应混合物升温至80℃。在30min后，使反应混合物冷却至环境温度并用柠檬酸水溶液(1.0M，5mL)、盐水(5mL)和EtOAc(10mL)稀释。分离各层并用EtOAc(3×10mL)萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩并将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，并通过反相HPLC以2个单独注入液(XBridge Prep Shield RP18 19×
100mm；流动相：含0.1％TFA的水/乙腈；流速：40ml/min；注入：1500uL；梯度：12min 25％-
70％)纯化。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到褐色固体状(外消旋)-N-(异噁唑-3-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(32.0mg，0.07mmol，22.1％产率)。(25.2mg，0.05mmol，18.3％产率)。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ＝8.59(br.s.，1H)，8.40(d，J＝1.8Hz，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.40-7.34(m，1H)，7.25(d，J＝9.5Hz，1H)，6.44-6.37(m，2H)，4.29(s，2H)，3.84(s，3H)，3.57-3.36(m，2H)，2.30(d，J＝6.6Hz，1H)，2.17-2.07(m，1H)。m/z(ESI)469.0(M+H)+。
100mm；流动相：含0.1％TFA的水/乙腈；流速：40ml/min；注入：1500uL；梯度：12min 25％-
70％)纯化。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到褐色固体状(外消旋)-N-(异噁唑-3-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(32.0mg，0.07mmol，22.1％产率)。(25.2mg，0.05mmol，18.3％产率)。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ＝8.59(br.s.，1H)，8.40(d，J＝1.8Hz，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.40-7.34(m，1H)，7.25(d，J＝9.5Hz，1H)，6.44-6.37(m，2H)，4.29(s，2H)，3.84(s，3H)，3.57-3.36(m，2H)，2.30(d，J＝6.6Hz，1H)，2.17-2.07(m，1H)。m/z(ESI)469.0(M+H)+。
[0872] 分离步骤：使实施例26的外消旋产物经受手性SFC分离((S，S)Whelk-O柱，35％甲醇)，从而得到灰白色固体状实施例26-P(峰1)和实施例26-M(峰2)。
[0873] 实施例27
[0874] (外消旋)-N-(异噁唑-3-基)-1-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0875]
[0876] 步骤1：(外消旋)-6-苄基-1-(2-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮[0877] 用(E)-3-(1-苄基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(参见实施例26，步骤1，526mg，1.30mmol)、(9，9-二甲基-9H-氧杂蒽-4，5-二基)双(二苯基膦)(94mg，0.16mmol)、2-甲氧基苯胺(Sigma Aldrich，219μL，1.95mmol)、三(二亚苄基丙酮)二-钯(0)-氯仿加合物(67.2mg，0.07mmol)、碳酸铯(1.27g，3.89mmol)和PhMe(6.5mL)装填20-mL小瓶，然后用氮气吹扫10min。去除针状物并将反应物加热至100℃。在5h后，使反应混合物冷却至环境温度并用EtOAc(15mL)稀释并通过 垫过滤。用EtOAc(3×15mL)冲洗所述垫。在减压下浓缩滤液，并通过快速柱色谱纯化(50-g硅胶Biotage柱，洗脱剂：含30％至100％3∶1 EtOAc/EtOH的庚烷的梯度)，从而得到棕色固体状(外消旋)-6-苄基-1-(2-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(290mg，0.837mmol，64.5％产1
率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.44(t，J＝7.93Hz，1H)7.15-7.37(m，8H)6.98-7.11(m，
1H)6.29(d，J＝9.33Hz，1H)3.75(s，3H)3.61(s，2H)3.31(br.s.，2H)2.53-2.60(m，2H)2.15-
2.24(m，1H)1.95-2.05(m，2H)。m/z(ESI)347.2(M+H)+。
率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.44(t，J＝7.93Hz，1H)7.15-7.37(m，8H)6.98-7.11(m，
1H)6.29(d，J＝9.33Hz，1H)3.75(s，3H)3.61(s，2H)3.31(br.s.，2H)2.53-2.60(m，2H)2.15-
2.24(m，1H)1.95-2.05(m，2H)。m/z(ESI)347.2(M+H)+。
[0878] 步骤2：(外消旋)-1-(2-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮[0879] 用(外消旋)-6-苄基-1-(2-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(189mg，0.55mmol)、湿活性碳载钯(10重量％(以干重计)，290mg，2.73mmol)和乙酸(5.5mL)装填20-mL小瓶。将小瓶置于压力器皿中并用40psi H2气体吹扫(×5)，之后在环境温度下在40psi H2气氛下剧烈搅拌反应混合物。在18h后，使反应器皿排气，并通过 垫过滤黑色反应混合物并用EtOAc(3×10mL)冲洗。在减压下浓缩滤液。将残余物溶解于DCM(30mL)中并用碳酸氢钠的饱和溶液(15mL)洗涤。用DCM(15mL)萃取水层，并用盐水(30mL)洗涤合并的有机层。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，从而得到褐色固体状(外消旋)-1-(2-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(80.2mg，0.313mmol，57.4％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.44(ddd，J＝8.34，7.20，1.97Hz，1H)7.23(d，J＝9.33Hz，1H)7.20(dd，J＝8.34，1.09Hz，1H)7.03-7.12(m，2H)6.31(d，J＝9.23Hz，1H)3.73(s，3H)3.64(d，J＝1.76Hz，2H)2.77-2.87(m，2H)1.98-2.11(m，1H)1.81-1.92(m，1H)。m/z+
(ESI)257.2(M+H) 。
(ESI)257.2(M+H) 。
[0880] 步骤3：(外消旋)-N-(异噁唑-3-基)-1-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0881] 用咪唑(96.0mg，1.41mmol)和3-氨基异噁唑(33.2μL，0.45mmol)装填5-mL小瓶，然后用氮气吹扫。引入CH2Cl2(1mL)并在干冰-丙酮浴中使反应混合物冷却至-78℃。通过注射器将磺酰氯(36.5μL，0.45mmol)逐滴添加至反应混合物中。在添加后，去除冰浴并使所得混合物升温至环境温度。在30分钟后，引入(外消旋)-1-(2-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(72.0mg，0.28mmol)。用PTFE内衬盖密封小瓶并使反应混合物升温至80℃。在30min后，使反应混合物冷却至环境温度并用柠檬酸水溶液(1.0M，5mL)、盐水(5mL)和EtOAc(10mL)稀释。分离各层并用EtOAc(3×10mL)萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩并将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，并通过反相HPLC以2个单独注入液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm；流动相：含
0.1％TFA的水/乙腈；流速：40ml/min；注入：1500uL；梯度：12min 25％-80％)纯化。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到灰白色固体状(外消旋)-N-(异噁唑-3-基)-1-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(44mg，0.11mmol，38.9％产率)。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δppm 8.82(br.s.，1H)8.37(d，J＝1.76Hz，1H)7.43-7.51(m，1H)7.29(d，J＝9.43Hz，1H)7.04-7.17(m，3H)6.49(d，J＝9.43Hz，1H)6.35(d，J＝1.87Hz，1H)4.28(s，2H)3.73(s，3H)3.34-3.51(m，2H)2.32(dt，J＝17.75，6.10Hz，1H)2.08-2.18(m，1H)。m/z(ESI)401.2(M+H)+。
0.1％TFA的水/乙腈；流速：40ml/min；注入：1500uL；梯度：12min 25％-80％)纯化。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到灰白色固体状(外消旋)-N-(异噁唑-3-基)-1-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(44mg，0.11mmol，38.9％产率)。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δppm 8.82(br.s.，1H)8.37(d，J＝1.76Hz，1H)7.43-7.51(m，1H)7.29(d，J＝9.43Hz，1H)7.04-7.17(m，3H)6.49(d，J＝9.43Hz，1H)6.35(d，J＝1.87Hz，1H)4.28(s，2H)3.73(s，3H)3.34-3.51(m，2H)2.32(dt，J＝17.75，6.10Hz，1H)2.08-2.18(m，1H)。m/z(ESI)401.2(M+H)+。
[0882] 实施例28
[0883] (外消旋)-2-氧代-N-(嘧啶-2-基)-1-(2，3′，4′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-2-氧代-N-(嘧啶-2-基)-1-(2，3′，4′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-2-氧代-N-(嘧啶-2-基)-1-(2，3′，4′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺。
[0884]
[0885] 用(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(嘧啶-2-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8a，100mg，0.196mmol)、(3，4-二氟苯基)硼酸(Matrix Scientific，61.9mg，0.392mmol)、1，1-双[(二-叔丁基-对甲基氨基苯基]氯化钯(II)(13.87mg，0.020mmol)和磷酸钾(125mg，0.588mmol)装填小瓶。用Ar(g)冲洗小瓶，然后添加1，4-二噁烷(784μL)和水(196μL)。密封小瓶并在Biotage Initiator微波反应器中加热至
80℃并保持1h。分离有机层，并用1N HCl水溶液稀释水层并用EtOAc(2x)和10％MeOH/EtOAc萃取。浓缩合并的有机萃取物。通过硅胶色谱(25-g SNAP Ultra柱，利用在具有10％DCM的含0-80％3∶1 EtOAc/EtOH混合物的庚烷)纯化残余物，从而得到黄色固体状(外消旋)-2-氧代-N-(嘧啶-2-基)-1-(2，3′，4′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.26(br.s.，1H)8.52(d，J＝4.77Hz，
2H)7.74-7.82(m，1H)7.45-7.64(m，2H)7.39(d，J＝9.43Hz，1H)7.31(d，J＝7.05Hz，1H)7.21(d，J＝10.37Hz，1H)7.08(t，J＝4.82Hz，1H)6.37(d，J＝9.43Hz，1H)4.26-4.41(m，2H)3.75(s，2H)3.41-3.56(m，3H)2.31-2.41(m，1H)2.04-2.14(m，1H)。m/z(ESI)544.2(M+H)+。
80℃并保持1h。分离有机层，并用1N HCl水溶液稀释水层并用EtOAc(2x)和10％MeOH/EtOAc萃取。浓缩合并的有机萃取物。通过硅胶色谱(25-g SNAP Ultra柱，利用在具有10％DCM的含0-80％3∶1 EtOAc/EtOH混合物的庚烷)纯化残余物，从而得到黄色固体状(外消旋)-2-氧代-N-(嘧啶-2-基)-1-(2，3′，4′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.26(br.s.，1H)8.52(d，J＝4.77Hz，
2H)7.74-7.82(m，1H)7.45-7.64(m，2H)7.39(d，J＝9.43Hz，1H)7.31(d，J＝7.05Hz，1H)7.21(d，J＝10.37Hz，1H)7.08(t，J＝4.82Hz，1H)6.37(d，J＝9.43Hz，1H)4.26-4.41(m，2H)3.75(s，2H)3.41-3.56(m，3H)2.31-2.41(m，1H)2.04-2.14(m，1H)。m/z(ESI)544.2(M+H)+。
[0886] 分离步骤：使实施例28的外消旋产物经受手性SFC分离((S，S)Whelk-O柱，40％甲醇)，从而得到灰白色固体状实施例28-P(峰1)和实施例28-m(峰2)。
[0887] 实施例29
[0888] (外消旋)-1-(2，4′-二氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(嘧啶-2-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-1-(2，4′-二氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(嘧啶-2-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-1-(2，4′-二氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(嘧啶-2-基)-
1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0889]
[0890] 用(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(嘧啶-2-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8a，100mg，0.196mmol)、(4-氟-3-甲基苯基)硼酸(Acros Organics，60.3mg，0.39mmol)、1，1-双[(二-叔丁基-对甲基氨基苯基]氯化钯(II)(13.87mg，0.020mmol)和磷酸钾(125mg，0.588mmol)装填小瓶。用Ar(g)冲洗小瓶，然后添加1，4-二噁烷(784μL)和水(196μL)。密封小瓶并在Biotage Initiator微波反应器中加热至
80℃并保持1h。分离有机层，并用1N HCl水溶液稀释水层并用EtOAc(2x)和10％MeOH/EtOAc萃取。浓缩合并的有机萃取物。通过硅胶色谱(25-g SNAP Ultra柱，利用具有10％DCM的含
20％-80％3∶1 EtOAc/EtOH混合物的庚烷)纯化残余物，从而得到浅黄色固体状(外消旋)-
1-(2，4′-二氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(嘧啶-2-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(66.1mg，0.12mmol，62.5％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.26(br.s.，1H)8.52(d，J＝4.87Hz，2H)7.57(d，J＝7.46Hz，1H)7.44-7.53(m，1H)7.38(d，J＝9.54Hz，1H)7.25-7.31(m，1H)7.24(d，J＝6.78Hz，1H)7.16(d，J＝10.37Hz，1H)7.08(t，J＝4.86Hz，1H)6.37(d，J＝9.43Hz，1H)4.26-4.40(m，2H)3.74(s，2H)3.40-3.56(m，3H)
2.32(d，J＝1.76Hz，4H)2.05-2.16(m，1H)。m/z(ESI)540.2(M+H)+。
80℃并保持1h。分离有机层，并用1N HCl水溶液稀释水层并用EtOAc(2x)和10％MeOH/EtOAc萃取。浓缩合并的有机萃取物。通过硅胶色谱(25-g SNAP Ultra柱，利用具有10％DCM的含
20％-80％3∶1 EtOAc/EtOH混合物的庚烷)纯化残余物，从而得到浅黄色固体状(外消旋)-
1-(2，4′-二氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(嘧啶-2-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(66.1mg，0.12mmol，62.5％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.26(br.s.，1H)8.52(d，J＝4.87Hz，2H)7.57(d，J＝7.46Hz，1H)7.44-7.53(m，1H)7.38(d，J＝9.54Hz，1H)7.25-7.31(m，1H)7.24(d，J＝6.78Hz，1H)7.16(d，J＝10.37Hz，1H)7.08(t，J＝4.86Hz，1H)6.37(d，J＝9.43Hz，1H)4.26-4.40(m，2H)3.74(s，2H)3.40-3.56(m，3H)
2.32(d，J＝1.76Hz，4H)2.05-2.16(m，1H)。m/z(ESI)540.2(M+H)+。
[0891] 分离步骤：使实施例29的外消旋产物经受手性SFC分离((S，S)Whelk-O柱，40％甲醇)，从而得到灰白色固体状实施例29-P(峰1)和实施例29-m(峰2)。
[0892] 实施例30
[0893] (外消旋)-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(嘧啶-2-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(嘧啶-2-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(嘧啶-2-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0894]
[0895] 用(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(嘧啶-2-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8a，99.2mg，0.194mmol)、(4-氯-3-甲基苯基)硼酸(Combi-Blocks，66.2mg，0.389mmol)、1，1-双[(二-叔丁基-对甲基氨基苯基]氯化钯(II)(13.76mg，0.019mmol)和磷酸钾(124mg，0.583mmol)装填小瓶。用Ar(g)冲洗小瓶，然后添加1，4-二噁烷(778μL)和水(194μL)。密封小瓶并在Biotage Initiator微波反应器中加热至
80℃并保持1h。分离有机层，并用1N HCl水溶液稀释水层并用EtOAc(2x)和10％MeOH/EtOAc萃取。浓缩合并的有机萃取物。通过硅胶色谱(25-g SNAP Ultra柱，利用具有10％DCM的含
0-80％3∶1 EtOAc/EtOH混合物的庚烷)纯化残余物，从而得到黄色固体状(外消旋)-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(嘧啶-2-基)-1，2，7，8-四氢-
1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(75.8mg，0.136mmol，70.1％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d)δppm8.52(d，J＝4.77Hz，2H)7.64(s，1H)7.56(d，J＝7.88Hz，1H)7.49(d，J＝8.29Hz，1H)7.39(d，J＝9.43Hz，1H)7.26(d，J＝6.73Hz，1H)7.18(d，J＝10.37Hz，1H)7.08(t，J＝4.74Hz，1H)
6.37(d，J＝9.43Hz，1H)4.26-4.41(m，2H)4.03(q，J＝7.08Hz，1H)3.74(s，3H)3.40-3.57(m，
2H)2.42(s，4H)2.03-2.14(m，1H)。m/z(ESI)556.2(M+H)+。
80℃并保持1h。分离有机层，并用1N HCl水溶液稀释水层并用EtOAc(2x)和10％MeOH/EtOAc萃取。浓缩合并的有机萃取物。通过硅胶色谱(25-g SNAP Ultra柱，利用具有10％DCM的含
0-80％3∶1 EtOAc/EtOH混合物的庚烷)纯化残余物，从而得到黄色固体状(外消旋)-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(嘧啶-2-基)-1，2，7，8-四氢-
1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(75.8mg，0.136mmol，70.1％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d)δppm8.52(d，J＝4.77Hz，2H)7.64(s，1H)7.56(d，J＝7.88Hz，1H)7.49(d，J＝8.29Hz，1H)7.39(d，J＝9.43Hz，1H)7.26(d，J＝6.73Hz，1H)7.18(d，J＝10.37Hz，1H)7.08(t，J＝4.74Hz，1H)
6.37(d，J＝9.43Hz，1H)4.26-4.41(m，2H)4.03(q，J＝7.08Hz，1H)3.74(s，3H)3.40-3.57(m，
2H)2.42(s，4H)2.03-2.14(m，1H)。m/z(ESI)556.2(M+H)+。
[0896] 分离步骤：使实施例30的外消旋产物经受手性SFC((S，S)Whelk-O，45％甲醇)，从而得到灰白色固体状实施例30-P(峰1)和实施例30-M(峰2)。
[0897] 实施例31
[0898] (外消旋)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(嘧啶-2-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(嘧啶-2-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(嘧啶-2-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0899]
[0900] 用(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(嘧啶-2-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8a，92.3mg，0.181mmol)、(3-氯-5-氟苯基)硼酸(Accela，63.1mg，0.362mmol)、1，1-双[(二-叔丁基-对甲基氨基苯基]氯化钯(II)(12.81mg，
0.018mmol)和磷酸钾(115mg，0.543mmol)装填小瓶。用Ar(g)冲洗小瓶，然后添加1，4-二噁烷(723μL)和水(181μL)。密封小瓶并在Biotage Initiator微波反应器中加热至80℃并保持1h。LCMS显示2∶1产物过偶合。LCMS显示相当纯净的转化。分离有机层，并用1N HCl水溶液稀释水层并用EtOAc(2x)和10％MeOH/EtOAc萃取。浓缩合并的有机萃取物。通过硅胶色谱(25-g SNAP Ultra柱，利用具有10％DCM的含0-80％3∶1 EtOAc/EtOH混合物的庚烷)纯化残余物。丢弃混合级分，并将含有产物的剩余级分合并并浓缩，从而得到黄色固体状(外消旋)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(嘧啶-2-基)-1，2，7，
8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(55.2mg，0.01mmol，54.5％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.28(br.s.，1H)8.53(d，J＝4.87Hz，2H)7.49-7.64(m，3H)7.33-7.49(m，3H)
7.20-7.29(m，1H)7.09(t，J＝4.82Hz，1H)6.39(d，J＝9.33Hz，1H)4.27-4.43(m，2H)3.72-
3.82(m，2H)3.57(s，1H)3.42-3.55(m，3H)2.32-2.42(m，1H)2.05-2.16(m，1H)。m/z(ESI)
560.0(M+H)+。
0.018mmol)和磷酸钾(115mg，0.543mmol)装填小瓶。用Ar(g)冲洗小瓶，然后添加1，4-二噁烷(723μL)和水(181μL)。密封小瓶并在Biotage Initiator微波反应器中加热至80℃并保持1h。LCMS显示2∶1产物过偶合。LCMS显示相当纯净的转化。分离有机层，并用1N HCl水溶液稀释水层并用EtOAc(2x)和10％MeOH/EtOAc萃取。浓缩合并的有机萃取物。通过硅胶色谱(25-g SNAP Ultra柱，利用具有10％DCM的含0-80％3∶1 EtOAc/EtOH混合物的庚烷)纯化残余物。丢弃混合级分，并将含有产物的剩余级分合并并浓缩，从而得到黄色固体状(外消旋)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(嘧啶-2-基)-1，2，7，
8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(55.2mg，0.01mmol，54.5％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.28(br.s.，1H)8.53(d，J＝4.87Hz，2H)7.49-7.64(m，3H)7.33-7.49(m，3H)
7.20-7.29(m，1H)7.09(t，J＝4.82Hz，1H)6.39(d，J＝9.33Hz，1H)4.27-4.43(m，2H)3.72-
3.82(m，2H)3.57(s，1H)3.42-3.55(m，3H)2.32-2.42(m，1H)2.05-2.16(m，1H)。m/z(ESI)
560.0(M+H)+。
[0901] 分离步骤：使实施例31的外消旋产物经受手性SFC((S，S)Whelk-O，45％甲醇)，从而得到灰白色固体状实施例31-P(峰1)和实施例31-M(峰2)。
[0902] 实施例32
[0903] (外消旋)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1-(2，3′，4′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1-(2，3′，4′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1-(2，3′，4′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0904]
[0905] 用(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b，81.7mg，0.16mmol)、(3，4-二氟苯基)硼酸(Matrix Scientific，50.6mg，0.32mmol)、1，1-双[(二-叔丁基-对甲基氨基苯基]氯化钯(II)(11.34mg，0.016mmol)和磷酸钾(102mg，0.480mmol)装填小瓶。用Ar(g)冲洗小瓶，然后添加1，4-二噁烷(640μL)和水(160μL)。密封小瓶并在Biotage Initiator微波反应器中加热至
80℃并保持1.5h。分离有机层，并用1N HCl水溶液稀释水层并用EtOAc(2x)和10％MeOH/EtOAc萃取。浓缩合并的有机萃取物。通过硅胶色谱(25-g SNAP Ultra柱，利用具有10％DCM的含20％-70％3∶1 EtOAc/EtOH混合物的庚烷)纯化残余物，从而得到黄色固体状(外消旋)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1-(2，3′，4′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(64.8mg，0.12mmol，74.5％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.21(br.s.，1H)，8.29(br.s.，1H)，7.73-7.94(m，2H)，7.51-7.70(m，3H)，7.32-7.46(m，3H)，6.37(d，J＝9.33Hz，1H)，3.99-4.15(m，2H)，3.81(s，3H)，3.30-3.25(m，2H)，2.40-
2.48(m，1H)，2.05-2.19(m，1H)。m/z(ESI)544.2(M+H)+。
80℃并保持1.5h。分离有机层，并用1N HCl水溶液稀释水层并用EtOAc(2x)和10％MeOH/EtOAc萃取。浓缩合并的有机萃取物。通过硅胶色谱(25-g SNAP Ultra柱，利用具有10％DCM的含20％-70％3∶1 EtOAc/EtOH混合物的庚烷)纯化残余物，从而得到黄色固体状(外消旋)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1-(2，3′，4′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(64.8mg，0.12mmol，74.5％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.21(br.s.，1H)，8.29(br.s.，1H)，7.73-7.94(m，2H)，7.51-7.70(m，3H)，7.32-7.46(m，3H)，6.37(d，J＝9.33Hz，1H)，3.99-4.15(m，2H)，3.81(s，3H)，3.30-3.25(m，2H)，2.40-
2.48(m，1H)，2.05-2.19(m，1H)。m/z(ESI)544.2(M+H)+。
[0906] 分离步骤：使实施例32的外消旋产物经受手性SFC((S，S)Shelk-O，40％甲醇)，从而得到灰白色固体状实施例32-P(峰1)和实施例32-M(峰2)。
[0907] 实施例33
[0908] (外消旋)-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0909]
[0910] 用(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b，86.2mg，0.169mmol)、(4-氯-3-甲基苯基)硼酸(Combi-Blocks，57.6mg，0.34mmol)、1，1-双[(二-叔丁基-对甲基氨基苯基]氯化钯(II)(11.96mg，0.017mmol)和磷酸钾(108mg，0.507mmol)装填小瓶。用Ar(g)冲洗小瓶，然后添加1，4-二噁烷(676μL)和水(169μL)。密封小瓶并在Biotage Initiator微波反应器中加热至
80℃并保持1h。将小瓶再加热30min。分离有机层，并用1N HCl水溶液稀释水层并用EtOAc(2x)和10％MeOH/EtOAc萃取。浓缩合并的有机萃取物。通过硅胶色谱(25-g SNAP Ultra柱，利用具有10％DCM的含20％-70％3∶1 EtOAc/EtOH混合物的庚烷)纯化残余物，从而得到灰白色固体状(外消旋)-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(44.3mg，0.080mmol，47.2％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.22(br.s.，1H)，8.27(br.s.，1H)，7.86(br.s.，1H)，7.61-
7.71(m，2H)，7.44-7.59(m，2H)，7.27-7.41(m，3H)，6.39(d，J＝9.30Hz，1H)，3.97-4.15(m，
2H)，3.80(s，3H)，3.25(br.s.，2H)，2.43(m，4H)，2.06-2.20(m，1H)。m/z(ESI)556.2(M+H)+。
80℃并保持1h。将小瓶再加热30min。分离有机层，并用1N HCl水溶液稀释水层并用EtOAc(2x)和10％MeOH/EtOAc萃取。浓缩合并的有机萃取物。通过硅胶色谱(25-g SNAP Ultra柱，利用具有10％DCM的含20％-70％3∶1 EtOAc/EtOH混合物的庚烷)纯化残余物，从而得到灰白色固体状(外消旋)-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(44.3mg，0.080mmol，47.2％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.22(br.s.，1H)，8.27(br.s.，1H)，7.86(br.s.，1H)，7.61-
7.71(m，2H)，7.44-7.59(m，2H)，7.27-7.41(m，3H)，6.39(d，J＝9.30Hz，1H)，3.97-4.15(m，
2H)，3.80(s，3H)，3.25(br.s.，2H)，2.43(m，4H)，2.06-2.20(m，1H)。m/z(ESI)556.2(M+H)+。
[0911] 分离步骤：使实施例33的外消旋产物经受手性SFC(Regis Whelk-O(s，s)，40％甲醇)，从而得到灰白色固体状实施例33-P(峰1)和实施例33-M(峰2)。
[0912] 实施例34
[0913] (外消旋)-1-(4-(环戊基乙炔基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-1-(4-(环戊基乙炔基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-1-(4-(环戊基乙炔基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0914]
[0915] 用(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(参见实施例15，步骤1，65.1mg，0.13mmol)、碘化铜(I)(3.72mg，0.02mmol)和Pd(PPh3)4(15.1mg，0.01mmol)装填小瓶。用Ar(g)冲洗小瓶，然后依次添加DMF(652μL)、二异丙胺(186μL，1.30mmol)和乙炔基环戊烷(61.4mg，0.652mmol)。密封小瓶并将其加热至60℃并保持3h。用2N HCl水溶液稀释混合物并用EtOAc(4x)萃取。浓缩合并的有机萃取物。通过硅胶色谱(具有10％DCM的含20％-70％3∶1 EtOAc/EtOH混合物的庚烷)纯化残余物，从而得到浅黄色固体状(外消旋)-1-(4-(环戊基乙炔基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(49.3mg，0.01mmol，73.8％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.14(s，1H)，8.73(s，1H)，7.32(d，J＝9.43Hz，1H)，7.22(d，J＝9.46Hz，1H)，7.20(d，J＝2.03Hz，1H)，6.38(d，J＝2.03Hz，1H)，
6.34(d，J＝9.46Hz，1H)，4.20(d，J＝3.32Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.34-3.46(m，2H)，2.95(t，J＝7.41Hz，1H)，2.28-2.43(m，1H)，1.96-2.08(m，3H)，1.56-1.79(m，5H)。m/z(ESI)513.2(M+H)+。
6.34(d，J＝9.46Hz，1H)，4.20(d，J＝3.32Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.34-3.46(m，2H)，2.95(t，J＝7.41Hz，1H)，2.28-2.43(m，1H)，1.96-2.08(m，3H)，1.56-1.79(m，5H)。m/z(ESI)513.2(M+H)+。
[0916] 分离步骤：使实施例34的外消旋产物经受手性SFC(Chiralpak AS-H，40％甲醇)，从而得到灰白色固体状实施例34-P(峰1)和实施例34-M(峰2)。
[0917] 实施例35
[0918] (外消旋)-1-(4′-氯-3′-氰基-2-氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0919]
[0920] 用(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(参见实施例15，步骤1，64.2mg，0.129mmol)、(4-氯-3-氰基苯基)硼酸(Aururm Pharmatech，46.6mg，0.26mmol)、1，1-双[(二-叔丁基-对甲基氨基苯基]氯化钯(II)(9.10mg，0.013mmol)和磷酸钾(82mg，0.386mmol)装填小瓶。用Ar(g)冲洗小瓶，然后添加1，4-二噁烷(514μL)和水(129μL)。密封小瓶并在Biotage Initiator微波反应器中加热至80℃并保持1h。LCMS显示产物的混合物、过偶合和其他情况。分离有机层，并用2N HCl水溶液稀释水层并用EtOAc(2x)和10％MeOH/EtOAc萃取。浓缩合并的有机萃取物。从MeOH浓缩残余物，然后将其溶解于MeOH中并过滤。浓缩滤液。通过硅胶色谱(25-g SNAP Ultra柱，利用具有10％DCM的含20％-70％3∶1 EtOAc/EtOH混合物的庚烷)纯化残余物，从而得到30mg固体。将所述物质溶解于MeOH中，并通过反相HPLC(具有0.1％TFA的25％-70％CH3CN/H2O)纯化。将含有期望产物的级分与饱和碳酸氢钠水溶液合并并且用DCM(3x)萃取。
将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，从而得到灰白色固体状(外消旋)-1-(4′-氯-3′-氰基-2-氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，
8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(13mg，0.02mmol，18.2％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.17(s，1H)，8.75(s，1H)，8.33(d，J＝1.97Hz，1H)，8.03(dt，J＝8.60，1.97Hz，1H)，
7.91(d，J＝8.50Hz，1H)，7.42(d，J＝7.05Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.33(s，1H)，6.39(s，1H)，
6.38(d，J＝10.40Hz，2H)，4.18-4.29(m，2H)，3.81(s，3H)，3.41(m，J＝5.60Hz，2H)，2.44(dt，J＝17.18，5.71Hz，1H)，2.04-2.17(m，1H)。m/z(ESI)556.2(M+H)+
将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，从而得到灰白色固体状(外消旋)-1-(4′-氯-3′-氰基-2-氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，
8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(13mg，0.02mmol，18.2％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.17(s，1H)，8.75(s，1H)，8.33(d，J＝1.97Hz，1H)，8.03(dt，J＝8.60，1.97Hz，1H)，
7.91(d，J＝8.50Hz，1H)，7.42(d，J＝7.05Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.33(s，1H)，6.39(s，1H)，
6.38(d，J＝10.40Hz，2H)，4.18-4.29(m，2H)，3.81(s，3H)，3.41(m，J＝5.60Hz，2H)，2.44(dt，J＝17.18，5.71Hz，1H)，2.04-2.17(m，1H)。m/z(ESI)556.2(M+H)+
[0921] 实施例36
[0922] (外消旋)-1-(6-(3-氯-5-氟苯基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0923]
[0924] 用(外消旋)-1-(6-(3-氯-5-氟苯基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(制备6a，126mg，0.26mmol)、N-(异噁唑-3-基)-2-氧代噁唑烷-3-磺酰胺(制备7c，174mg，0.75mmol)、乙腈(1.25mL)和三乙胺(347μL，2.49mmol)装填小瓶。密封小瓶并在Biotage Initator微波反应器中加热至130℃并保持30min。在真空中浓缩混合物。
将残余物溶解于1N HCl水溶液和DCM中。分离各层并用DCM(2×)萃取水层。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(25-g SNAP Ultra柱，具有10％DCM的含
20％-70％3∶1 EtOAc/EtOH的庚烷)纯化残余物，从而得到白色固体状(外消旋)-1-(6-(3-氯-5-氟苯基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(24.5mg，0.05mmol，17.9％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.18(s，1H)，8.71-8.79(m，1H)，8.04(d，J＝10.47Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.84(d，J＝9.63Hz，1H)，
7.65(d，J＝7.95Hz，1H)，7.38(d，J＝9.64Hz，1H)，6.38-6.43(m，2H)，4.24(br.s.，2H)，
3.98-4.13(m，2H)，3.93(s，3H)，3.41-3.50(m，1H)，2.14(d，J＝17.52Hz，1H)。m/z(ESI)
550.0(M+H)+。
将残余物溶解于1N HCl水溶液和DCM中。分离各层并用DCM(2×)萃取水层。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(25-g SNAP Ultra柱，具有10％DCM的含
20％-70％3∶1 EtOAc/EtOH的庚烷)纯化残余物，从而得到白色固体状(外消旋)-1-(6-(3-氯-5-氟苯基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(24.5mg，0.05mmol，17.9％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.18(s，1H)，8.71-8.79(m，1H)，8.04(d，J＝10.47Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.84(d，J＝9.63Hz，1H)，
7.65(d，J＝7.95Hz，1H)，7.38(d，J＝9.64Hz，1H)，6.38-6.43(m，2H)，4.24(br.s.，2H)，
3.98-4.13(m，2H)，3.93(s，3H)，3.41-3.50(m，1H)，2.14(d，J＝17.52Hz，1H)。m/z(ESI)
550.0(M+H)+。
[0925] 实施例37
[0926] (外消旋)-1-(6-(3-氯-5-氟苯基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0927]
[0928] 用(外消旋)-1-(6-(3-氯-5-氟苯基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(制备6a，127mg，0.252mmol)、2-氧代-N-(哒嗪-3-基)噁唑烷-3-磺酰胺(制备7f，123mg，0.50mmol)、乙腈(1.26mL)和三乙胺(210μL，1.51mmol)装填小瓶。密封小瓶并在Biotage Initator微波反应器中加热至130℃并保持1h。在真空中浓缩混合物。将残余物溶解于1N HCl水溶液和DCM中。分离各层并且用DCM(2×)萃取水层。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(25-g SNAP Ultra柱，具有10％DCM的含20％-
70％3∶1 EtOAc/EtOH的庚烷)纯化残余物，从而得到褐色泡沫状(外消旋)-1-(6-(3-氯-5-氟苯基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(12.5mg，0.02mmol，8.86％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.93-14.46(m，1H)8.28(d，J＝10.57Hz，1H)8.12(d，J＝10.47Hz，1H)7.91(s，1H)7.83(d，J＝9.95Hz，
1H)7.58-7.73(m，2H)7.37-7.54(m，2H)6.42(d，J＝9.54Hz，1H)3.98-4.16(m，4H)3.94(s，
3H)3.16-3.26(m，1H)2.18(d，J＝17.52Hz，1H)。m/z(ESI)561.0(M+H)+。
70％3∶1 EtOAc/EtOH的庚烷)纯化残余物，从而得到褐色泡沫状(外消旋)-1-(6-(3-氯-5-氟苯基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(12.5mg，0.02mmol，8.86％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.93-14.46(m，1H)8.28(d，J＝10.57Hz，1H)8.12(d，J＝10.47Hz，1H)7.91(s，1H)7.83(d，J＝9.95Hz，
1H)7.58-7.73(m，2H)7.37-7.54(m，2H)6.42(d，J＝9.54Hz，1H)3.98-4.16(m，4H)3.94(s，
3H)3.16-3.26(m，1H)2.18(d，J＝17.52Hz，1H)。m/z(ESI)561.0(M+H)+。
[0929] 实施例38
[0930] (外消旋)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0931]
[0932] 用(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b，61.8mg，0.12mmol)、(3-氯-5-氟苯基)硼酸(Accela，42.2mg，0.242mmol)、1，1-双[(二-叔丁基-对甲基氨基苯基]氯化钯(II)(8.57mg，
0.01mmol)和磷酸钾(77mg，0.36mmol)装填小瓶。用Ar(g)冲洗小瓶，然后添加1，4-二噁烷(484μL)和水(121μL)。密封小瓶并将其加热至60℃并保持3h，然后80℃并保持2h。在冷却后，分离各层，并用1N HCl水溶液稀释水层并用EtOAc(2x)和10％MeOH/EtOAc萃取。浓缩合并的有机萃取物。通过硅胶色谱(25-g SNAP Ultra柱，利用具有10％DCM的含20％-70％3∶1 EtOAc/EtOH混合物的庚烷)纯化残余物，从而得到浅黄色固体状(外消旋)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(26.7mg，0.05mmol，39.4％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.22(br.s.，1H)，8.26(br.s.，1H)，7.86(br.s.，1H)，7.52-7.70(m，4H)，7.34-7.44(m，3H)，6.39(d，J＝9.43Hz，1H)，4.03-4.15(m，2H)，3.82(s，3H)，3.25(br.s.，2H)，2.41-2.49(m，1H)，
2.14(d，J＝16.07Hz，1H)。m/z(ESI)560.0(M+H)+。
0.01mmol)和磷酸钾(77mg，0.36mmol)装填小瓶。用Ar(g)冲洗小瓶，然后添加1，4-二噁烷(484μL)和水(121μL)。密封小瓶并将其加热至60℃并保持3h，然后80℃并保持2h。在冷却后，分离各层，并用1N HCl水溶液稀释水层并用EtOAc(2x)和10％MeOH/EtOAc萃取。浓缩合并的有机萃取物。通过硅胶色谱(25-g SNAP Ultra柱，利用具有10％DCM的含20％-70％3∶1 EtOAc/EtOH混合物的庚烷)纯化残余物，从而得到浅黄色固体状(外消旋)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(26.7mg，0.05mmol，39.4％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.22(br.s.，1H)，8.26(br.s.，1H)，7.86(br.s.，1H)，7.52-7.70(m，4H)，7.34-7.44(m，3H)，6.39(d，J＝9.43Hz，1H)，4.03-4.15(m，2H)，3.82(s，3H)，3.25(br.s.，2H)，2.41-2.49(m，1H)，
2.14(d，J＝16.07Hz，1H)。m/z(ESI)560.0(M+H)+。
[0933] 分离步骤：(P)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(实施例38-P)和(M)-1-(3′-氯-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(实施例38-M)。
[0934] 使实施例38的外消旋产物经受手性SFC(Whelk O1，50％甲醇)，从而得到灰白色固体状实施例38-P(峰1)和实施例38-M(峰2)。
[0935] 实施例39
[0936] (外消旋)-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(噻唑-2-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0937]
[0938] 用N-(4-甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-磺酰胺(制备7h，260mg，0.75mmol)、(外消旋)-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(来自实施例1，步骤2，100mg，0.25mmol)、乙腈(1.25ml)和三乙胺(245μL，1.76mmol)装填5-mL小瓶。用PTFE内衬盖密封小瓶并在130℃下辐照1小时。在1h后，使所得棕色反应混合物冷却至环境温度并用DMSO稀释至3mL总体积并通过0.45微米过滤器过滤。通过反相HPLC(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm；流动相：含0.1％NH4OH的水/乙腈；流速：40ml/min；注入：2500uL；梯度：10min 10％-60％)纯化滤液。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到灰白色固体状(外消旋)-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(噻唑-2-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(18.3mg，
0.03mmol，13.0％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝6.68(s，1H)，6.60(d，J＝8.3Hz，1H)，
6.53(d，J＝8.4Hz，1H)，6.41(d，J＝9.6Hz，1H)，6.37(d，J＝10.2Hz，1H)，6.32(d，J＝7.0Hz，
1H)，6.24(d，J＝4.6Hz，1H)，5.83(d，J＝4.6Hz，1H)，5.42(d，J＝9.2Hz，1H)，3.10-3.01(m，
4H)，2.84(s，3H)，2.32-2.22(m，4H)。m/z(ESI)561.0(M+H)+。
0.03mmol，13.0％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝6.68(s，1H)，6.60(d，J＝8.3Hz，1H)，
6.53(d，J＝8.4Hz，1H)，6.41(d，J＝9.6Hz，1H)，6.37(d，J＝10.2Hz，1H)，6.32(d，J＝7.0Hz，
1H)，6.24(d，J＝4.6Hz，1H)，5.83(d，J＝4.6Hz，1H)，5.42(d，J＝9.2Hz，1H)，3.10-3.01(m，
4H)，2.84(s，3H)，2.32-2.22(m，4H)。m/z(ESI)561.0(M+H)+。
[0939] 实施例40
[0940] (外消旋)-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0941]
[0942] 用6-甲基嘧啶-4-胺(制备7i，60mg，0.55mmol)装填5-mL小瓶，然后用氮气吹扫。引入THF(2.0mL)并在干冰-丙酮浴中使反应混合物冷却至-78℃。通过注射器将正丁基锂的溶液(2.7M于庚烷中，0.19mL，0.50mmol)逐滴添加至搅拌的冷却反应混合物中。在添加后，去除冰浴并使所得混合物升温至环境温度。在10min后，将1，1′-磺酰基二咪唑(99.0mg，0.50mmol)一次性添加至搅拌的反应混合物中。用PTFE内衬盖密封小瓶并使反应混合物升温至90℃。在1h后，使反应混合物冷却至环境温度，之后引入(外消旋)-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(参见实施例1，步骤2，100mg，0.25mmol)和乙腈(1.25ml)。再密封所得搅拌的反应混合物并使其升温至90℃。在16h后，使反应混合物冷却至环境温度并用HCl的水溶液(1.0M，25mL)和EtOAc(25mL)稀释。分离各层并将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩并通过快速柱色谱(25-g硅胶Biotage柱，洗脱剂：含有DCM作为10％添加剂的含10％至100％3∶1 EtOAc/EtOH的庚烷的梯度)纯化，从而得到灰白色固体状(外消旋)-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(18.0mg，0.03mmol，12.6％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.47(br.s.，1H)，
7.64(s，1H)，7.59-7.18(m，2H)，7.41-7.21(m，4H)，6.82(s，1H)，6.38(d，J＝9.5Hz，1H)，
4.11(br.s.，2H)，3.77(s，3H)，3.35(br.s.，2H)，2.42(s，3H)，2.39-2.30(m，4H)，2.18-2.04(m，1H)。m/z(ESI)570.0(M+H)+。
7.64(s，1H)，7.59-7.18(m，2H)，7.41-7.21(m，4H)，6.82(s，1H)，6.38(d，J＝9.5Hz，1H)，
4.11(br.s.，2H)，3.77(s，3H)，3.35(br.s.，2H)，2.42(s，3H)，2.39-2.30(m，4H)，2.18-2.04(m，1H)。m/z(ESI)570.0(M+H)+。
[0943] 实施例41
[0944] (P)-1-(2，3′-二氟-5-甲氧基-5′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0945]
[0946] 用(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P，150mg，0.29mmol)、(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)硼酸(Combi Blocks，183mg，0.88mmol)、碳酸铯(383mg 1.18mmol)、氯化铜(87.0mg，0.88mmol)、
1，1-双[(二-叔丁基-对甲基氨基苯基]氯化钯(II)(62.4mg，0.09mmol)装填5-mL小瓶，然后用氮气吹扫。引入DMF(3.0mL)，用PTFE内衬盖密封小瓶，并使所得橙色反应混合物升温至50℃。在1.5h后，使反应混合物冷却至环境温度并用HCl水溶液(1.0M，10mL)和EtOAc(5mL)稀释。通过 垫过滤混合物，然后用EtOAc(2×10mL)冲洗。分离各层并用EtOAc(2×5mL)
萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，并通过反相HPLC以2个单独注入液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm；流动相：含0.1％甲酸的水/乙腈；流速：40ml/min；注入：3000uL；梯度：12min 25％-70％)纯化。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到灰白色固体状(P)-1-(2，3′-二氟-5-甲氧基-5′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-
2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(60.0mg，0.10mmol，
34.4％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.14(d，J＝17.21Hz，1H)2.44(d，J＝11.30Hz，
1H)3.24(br.s.，2H)3.79-3.87(m，3H)4.07(br.s.，2H)6.39(d，J＝9.23Hz，1H)7.36-7.47(m，3H)7.67(dd，J＝9.48，4.09Hz，1H)7.79-7.96(m，4H)8.26(br.s.，1H)14.23(br.s.，1H)。
m/z(ESI)594.0(M+H)+。
1，1-双[(二-叔丁基-对甲基氨基苯基]氯化钯(II)(62.4mg，0.09mmol)装填5-mL小瓶，然后用氮气吹扫。引入DMF(3.0mL)，用PTFE内衬盖密封小瓶，并使所得橙色反应混合物升温至50℃。在1.5h后，使反应混合物冷却至环境温度并用HCl水溶液(1.0M，10mL)和EtOAc(5mL)稀释。通过 垫过滤混合物，然后用EtOAc(2×10mL)冲洗。分离各层并用EtOAc(2×5mL)
萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，并通过反相HPLC以2个单独注入液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm；流动相：含0.1％甲酸的水/乙腈；流速：40ml/min；注入：3000uL；梯度：12min 25％-70％)纯化。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到灰白色固体状(P)-1-(2，3′-二氟-5-甲氧基-5′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-
2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(60.0mg，0.10mmol，
34.4％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.14(d，J＝17.21Hz，1H)2.44(d，J＝11.30Hz，
1H)3.24(br.s.，2H)3.79-3.87(m，3H)4.07(br.s.，2H)6.39(d，J＝9.23Hz，1H)7.36-7.47(m，3H)7.67(dd，J＝9.48，4.09Hz，1H)7.79-7.96(m，4H)8.26(br.s.，1H)14.23(br.s.，1H)。
m/z(ESI)594.0(M+H)+。
[0947] 实施例42
[0948] (P)-1-(3′-环丙基-2-氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0949]
[0950] 此化合物是以类似于实施例41的程序由(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P)和2-(3-环丙基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(购自小分子(Small Molecules)公司)(作为硼酸酯)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.66-0.83(m，2H)0.92-1.06(m，2H)1.93-2.08(m，1H)2.08-2.23(m，1H)2.39-2.49(m，1H)3.25(br.s.，2H)3.80(s，3H)3.98-4.16(m，2H)6.39(d，J＝9.33Hz，1H)7.09-7.18(m，1H)7.26(d，J＝7.05Hz，1H)7.30-7.34(m，2H)7.35-7.43(m，3H)7.66(dd，J＝9.59，4.09Hz，1H)。m/z(ESI)548.2(M+H)+。
[0951] 实施例43
[0952] (P)-1-(2′-氯-2-氟-5-甲氧基-5′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0953]
[0954] 此化合物是以类似于实施例41的程序由(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P)和(2-氯-5-甲基苯基)硼酸(购自Combi Blocks)(作为硼酸)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.08-2.20(m，1H)2.37(s，3H)2.40-2.48(m，1H)3.26(br.s.，2H)3.70-3.79(m，3H)3.99-4.17(m，2H)6.39(d，J＝9.33Hz，1H)7.18(d，J＝6.53Hz，1H)7.29-7.35(m，3H)7.38(d，J＝9.43Hz，1H)
7.50(d，J＝8.09Hz，1H)7.66(dd，J＝9.59，4.09Hz，1H)。m/z(ESI)556.2(M+H)+。
7.50(d，J＝8.09Hz，1H)7.66(dd，J＝9.59，4.09Hz，1H)。m/z(ESI)556.2(M+H)+。
[0955] 实施例44
[0956] (P)-1-(3′-氯-2-氟-5-甲氧基-4′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0957]
[0958] 此化合物是以类似于实施例41的程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P)和(3-氯-4-甲基苯基)硼酸(购自Sigma Aldrich)(作为硼酸)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.22(d，J＝9.54Hz，1H)8.29(br.s.，1H)7.84(br.s.，1H)7.71(s，1H)7.67(dd，J＝9.59，4.09Hz，1H)7.48-7.58(m，2H)7.28-7.41(m，3H)6.39(d，J＝9.33Hz，1H)3.93-4.20(m，2H)3.81(s，3H)+
3.25(br.s.，2H)2.38-2.49(m，4H)2.08-2.20(m，1H)。m/z(ESI)556.2(M+H) 。
3.25(br.s.，2H)2.38-2.49(m，4H)2.08-2.20(m，1H)。m/z(ESI)556.2(M+H) 。
[0959] 实施例45
[0960] (P)-1-(2-氟-5-甲氧基-3′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0961]
[0962] 此化合物是以类似于实施例41的程序由(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P)和(3-(三氟甲基)苯基)硼酸(购自Chem-Implex)(作为硼酸)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.22(br.s.，1H)8.27(br.s.，1H)7.97(s，2H)7.73-7.92(m，3H)7.67(dd，J＝9.64，4.15Hz，1H)7.34-7.48(m，3H)6.39(d，J＝9.43Hz，1H)4.07(m，J＝8.50Hz，2H)3.82(s，3H)3.18-3.30(m，
2H)2.41-2.49(m，1H)2.06-2.24(m，1H)。m/z(ESI)576.2(M+H)+。
2H)2.41-2.49(m，1H)2.06-2.24(m，1H)。m/z(ESI)576.2(M+H)+。
[0963] 实施例46
[0964] (P)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1-(2，3′，4′，5′-四氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0965]
[0966] 此化合物是以类似于实施例41的程序由(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P)和(3，4，5-三氟苯1
基)硼酸(购自Matrix Scientific)(作为硼酸)制得。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm13.93-
14.42(m，1H)8.30(br.s.，1H)7.83(br.s.，1H)7.60-7.79(m，3H)7.30-7.48(m，3H)6.39(d，J＝9.33Hz，1H)3.94-4.24(m，2H)3.82(s，3H)3.17-3.31(m，2H)2.36-2.49(m，1H)2.04-2.24(m，1H)。m/z(ESI)562.1(M+H)+。
基)硼酸(购自Matrix Scientific)(作为硼酸)制得。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm13.93-
14.42(m，1H)8.30(br.s.，1H)7.83(br.s.，1H)7.60-7.79(m，3H)7.30-7.48(m，3H)6.39(d，J＝9.33Hz，1H)3.94-4.24(m，2H)3.82(s，3H)3.17-3.31(m，2H)2.36-2.49(m，1H)2.04-2.24(m，1H)。m/z(ESI)562.1(M+H)+。
[0967] 实施例47
[0968] (P)-1-(4′-氯-2，3′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0969]
[0970] 此化合物是以类似于实施例41的程序由(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P)和(4-氯-3-氟苯基)硼酸(购自Aurum)(作为硼酸)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.23(br.s.，1H)8.27(br.s.，1H)7.73-7.90(m，3H)7.66(dd，J＝9.59，4.09Hz，1H)7.55(d，J＝8.29Hz，1H)
7.33-7.43(m，3H)6.39(d，J＝9.43Hz，1H)3.95-4.20(m，2H)3.81(s，3H)3.17-3.30(m，2H)
2.38-2.49(m，1H)2.14(d，J＝17.21Hz，1H)。m/z(ESI)560.0(M+H)+。
7.33-7.43(m，3H)6.39(d，J＝9.43Hz，1H)3.95-4.20(m，2H)3.81(s，3H)3.17-3.30(m，2H)
2.38-2.49(m，1H)2.14(d，J＝17.21Hz，1H)。m/z(ESI)560.0(M+H)+。
[0971] 实施例48
[0972] (P)-1-(3′-氯-2，4′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0973]
[0974] 此化合物是以类似于实施例41的程序由(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P)和(3-氯-4-氟苯基)硼酸(购自Sigma Aldrich)(作为硼酸)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.23(br.s.，1H)8.28(br.s.，1H)7.81-7.95(m，2H)7.64-7.72(m，2H)7.55-7.63(m，1H)7.33-7.40(m，3H)6.39(d，J＝9.43Hz，1H)4.07(d，J＝8.71Hz，2H)3.81(s，3H)3.25(br.s.，2H)
2.39-2.49(m，1H)2.06-2.22(m，1H)。m/z(ESI)560.2(M+H)+。
2.39-2.49(m，1H)2.06-2.22(m，1H)。m/z(ESI)560.2(M+H)+。
[0975] 实施例49
[0976] (P)-1-(3′-氯-2，2′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0977]
[0978] 此化合物是以类似于实施例41的程序由(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P)和(3-氯-2-氟苯基)硼酸(购自Sigma Aldrich)(作为硼酸)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.22(s，1H)8.29(br.s.，1H)7.83(br.s.，1H)7.74(td，J＝7.57，1.66Hz，1H)7.65(dd，J＝9.28，
4.20Hz，1H)7.54-7.61(m，1H)7.37-7.45(m，3H)7.32(d，J＝6.53Hz，1H)6.39(d，J＝9.33Hz，
1H)3.97-4.17(m，2H)3.70-3.85(m，3H)3.27(d，J＝13.58Hz，2H)2.40-2.48(m，1H)2.09-
2.22(m，1H)。m/z(ESI)560.2(M+H)+。
4.20Hz，1H)7.54-7.61(m，1H)7.37-7.45(m，3H)7.32(d，J＝6.53Hz，1H)6.39(d，J＝9.33Hz，
1H)3.97-4.17(m，2H)3.70-3.85(m，3H)3.27(d，J＝13.58Hz，2H)2.40-2.48(m，1H)2.09-
2.22(m，1H)。m/z(ESI)560.2(M+H)+。
[0979] 实施例50
[0980] (P)-1-(4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0981]
[0982] 此化合物是以类似于实施例41的程序由(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P)和3-氯-2-甲氧基吡啶-5-硼酸(购自Combi-Blocks公司)(作为硼酸)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.23(br.s.，1H)8.28(br.s.，1H)7.81-7.95(m，2H)7.64-7.72(m，2H)7.55-7.63(m，1H)
7.33-7.40(m，3H)6.39(d，J＝9.43Hz，1H)4.07(d，J＝8.71Hz，2H)3.81(s，3H)3.25(br.s.，
2H)2.39-2.49(m，1H)2.06-2.22(m，1H)。m/z(ESI)573.2(M+H)+。
7.33-7.40(m，3H)6.39(d，J＝9.43Hz，1H)4.07(d，J＝8.71Hz，2H)3.81(s，3H)3.25(br.s.，
2H)2.39-2.49(m，1H)2.06-2.22(m，1H)。m/z(ESI)573.2(M+H)+。
[0983] 实施例51
[0984] (P)-1-(2-氯-3′，4′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0985]
[0986] 此化合物是以类似于实施例41的程序由(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8c-P)和(3，4-二氟苯基)硼酸(购自Sigma Aldrich)(作为硼酸)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.18(s，1H)，8.74(d，J＝1.8Hz，1H)，7.72-7.54(m，2H)，7.46(s，1H)，7.41(ddd，J＝1.8，4.3，8.2Hz，
1H)，7.34(d，J＝9.5Hz，1H)，7.27(s，1H)，6.42-6.34(m，2H)，4.32-4.14(m，2H)，3.78(s，+
3H)，3.50-3.37(m，2H)，2.48-2.37(m，1H)，2.15-2.01(m，1H)。m/z(ESI)549.0(M+H) 。
1H)，7.34(d，J＝9.5Hz，1H)，7.27(s，1H)，6.42-6.34(m，2H)，4.32-4.14(m，2H)，3.78(s，+
3H)，3.50-3.37(m，2H)，2.48-2.37(m，1H)，2.15-2.01(m，1H)。m/z(ESI)549.0(M+H) 。
[0987] 实施例52
[0988] (P)-1-(2，4′-二氯-3′，5-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0989]
[0990] 此化合物是以类似于实施例41的程序由(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8c-P)和(4-氯-3-甲1
氧基苯基)硼酸(购自Acros Organics)(作为硼酸)制得。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.18(s，1H)，8.74(d，J＝1.8Hz，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.34(d，J＝9.4Hz，
1H)，7.29-7.24(m，2H)，7.11(dd，J＝1.9，8.1Hz，1H)，6.42-6.34(m，2H)，4.31-4.15(m，2H)，
3.94(s，3H)，3.78(s，3H)，3.48-3.36(m，2H)，2.49-2.38(m，1H)，2.16-2.00(m，1H)。m/z+
(ESI)578.0(M+H) 。
氧基苯基)硼酸(购自Acros Organics)(作为硼酸)制得。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.18(s，1H)，8.74(d，J＝1.8Hz，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.34(d，J＝9.4Hz，
1H)，7.29-7.24(m，2H)，7.11(dd，J＝1.9，8.1Hz，1H)，6.42-6.34(m，2H)，4.31-4.15(m，2H)，
3.94(s，3H)，3.78(s，3H)，3.48-3.36(m，2H)，2.49-2.38(m，1H)，2.16-2.00(m，1H)。m/z+
(ESI)578.0(M+H) 。
[0991] 实施例53
[0992] (P)-1-(2，3′-二氯-5′-氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0993]
[0994] 此化合物是以类似于实施例41的程序由(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8c-P)和(3-氯-5-氟苯基)硼酸(购自Sigma Aldrich)(作为硼酸)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.18(s，1H)，8.75(d，J＝1.9Hz，1H)，7.58(td，J＝2.2，8.8Hz，1H)，7.49(t，J＝1.5Hz，1H)，7.47(s，
1H)，7.46-7.41(m，1H)，7.34(d，J＝9.4Hz，1H)，7.31(s，1H)，6.43-6.28(m，2H)，4.32-4.14(m，2H)，3.78(s，3H)，3.50-3.35(m，2H)，2.48-2.35(m，1H)，2.14-1.99(m，1H)。m/z(ESI)
567.0(M+H)+。
1H)，7.46-7.41(m，1H)，7.34(d，J＝9.4Hz，1H)，7.31(s，1H)，6.43-6.28(m，2H)，4.32-4.14(m，2H)，3.78(s，3H)，3.50-3.35(m，2H)，2.48-2.35(m，1H)，2.14-1.99(m，1H)。m/z(ESI)
567.0(M+H)+。
[0995] 实施例54
[0996] (P)-1-(2-氯-5-甲氧基-3′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[0997]
[0998] 此化合物是以类似于实施例41的程序由(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8c-P)和(3-(三氟甲1
基)苯基)硼酸(购自Acros)(作为硼酸)制得。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.18(s，1H)，
8.75(d，J＝1.8Hz，1H)，7.90-7.72(m，4H)，7.48(s，1H)，7.37-7.28(m，2H)，6.42-6.35(m，
2H)，4.32-4.15(m，2H)，3.79(s，3H)，3.49-3.35(m，2H)，2.48-2.37(m，1H)，2.16-2.01(m，
1H)。m/z(ESI)581.0(M+H)+。
基)苯基)硼酸(购自Acros)(作为硼酸)制得。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.18(s，1H)，
8.75(d，J＝1.8Hz，1H)，7.90-7.72(m，4H)，7.48(s，1H)，7.37-7.28(m，2H)，6.42-6.35(m，
2H)，4.32-4.15(m，2H)，3.79(s，3H)，3.49-3.35(m，2H)，2.48-2.37(m，1H)，2.16-2.01(m，
1H)。m/z(ESI)581.0(M+H)+。
[0999] 实施例55
[1000] (外消旋)-1-(3′-氯-4-甲氧基-4′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-1-(3′-氯-4-甲氧基-4′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-
1-(3′-氯-4-甲氧基-4′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
1-(3′-氯-4-甲氧基-4′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1001]
[1002] 步骤1：(外消旋)-1-(3’-氯-4-甲氧基-4’-甲基-[1，1’-联苯]-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯
[1003] 用(E)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(制备3a，1.00g，2.41mmol)、(9，9-二甲基-9H-氧杂蒽-4，5-二基)双(二苯基膦)(174mg，0.30mmol)、3′-氯-4-甲氧基-4′-甲基-[1，1′-联苯]-3-胺(制备4b，716mg，2.89mmol)和碳酸铯(2.35g，7.22mmol)、1，4-二噁烷(12.0 mL)装填40-mL小瓶，然后用氮气吹扫10min。然后去除针状物并将反应物加热至100℃。在1h后，使反应混合物冷却至环境温度，用EtOAc(15mL)稀释，并通过 垫过滤。用EtOAc(3×15mL)冲洗所述
垫并在减压下浓缩滤液。通过快速柱色谱(100-g Biotage柱，洗脱剂：含有DCM作为10％添加剂的含0％至35％(3∶1)EtOAc/EtOH的庚烷的梯度)纯化残余物，从而得到褐色固体状(外消旋)-1-(3’-氯-4-甲氧基-4’-甲基-[1，1’-联苯]-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(848mg，1.76mmol，73.2％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.81(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.77(d，J＝2.0Hz，1H)，7.64-7.55(m，2H)，7.39(dd，J＝9.0，
12.6Hz，2H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，6.39(d，J＝9.3Hz，1H)，4.38-4.23(m，2H)，3.78(s，
3H)，3.59-3.48(m，1H)，3.46-3.37(m，1H)，2.42-2.28(m，4H)，2.11-1.92(m，1H)。m/z(ESI)
481.2(M+H)+。
垫并在减压下浓缩滤液。通过快速柱色谱(100-g Biotage柱，洗脱剂：含有DCM作为10％添加剂的含0％至35％(3∶1)EtOAc/EtOH的庚烷的梯度)纯化残余物，从而得到褐色固体状(外消旋)-1-(3’-氯-4-甲氧基-4’-甲基-[1，1’-联苯]-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(848mg，1.76mmol，73.2％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.81(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.77(d，J＝2.0Hz，1H)，7.64-7.55(m，2H)，7.39(dd，J＝9.0，
12.6Hz，2H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，6.39(d，J＝9.3Hz，1H)，4.38-4.23(m，2H)，3.78(s，
3H)，3.59-3.48(m，1H)，3.46-3.37(m，1H)，2.42-2.28(m，4H)，2.11-1.92(m，1H)。m/z(ESI)
481.2(M+H)+。
[1004] 步骤2：(外消旋)-1-(3′-氯-4-甲氧基-4′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮
[1005] 用(外消旋)-1-(3’-氯-4-甲氧基-4’-甲基-[1，1’-联苯]-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(848mg，1.76mmol)和三氟乙酸(8.80mL)装填40mL小瓶，然后在环境温度下搅拌。在30min后，在减压下浓缩反应混合物，将其溶解于DCM(50mL)中并小心倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中。分离各层并用额外DCM(4×25mL)萃取水层。
将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，从而得到褐色泡沫状(外消旋)-
1-(3′-氯-4-甲氧基-4′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(763mg，2.00mmol，114％产率)，其未进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.80(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.75(d，J＝1.9Hz，1H)，7.58(dd，J＝1.9，7.9Hz，1H)，7.52(d，J＝
2.4Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(dd，J＝9.1，11.1Hz，2H)，6.32(d，J＝9.3Hz，1H)，
4.11(d，J＝4.5Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.70-3.52(m，2H)，2.87-2.72(m，2H)，2.35(s，3H)，
2.18(td，J＝5.2，17.5Hz，1H)，1.88(td，J＝5.2，17.0Hz，1H)。m/z(ESI)381.2(M+H)+。
将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，从而得到褐色泡沫状(外消旋)-
1-(3′-氯-4-甲氧基-4′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(763mg，2.00mmol，114％产率)，其未进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.80(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.75(d，J＝1.9Hz，1H)，7.58(dd，J＝1.9，7.9Hz，1H)，7.52(d，J＝
2.4Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(dd，J＝9.1，11.1Hz，2H)，6.32(d，J＝9.3Hz，1H)，
4.11(d，J＝4.5Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.70-3.52(m，2H)，2.87-2.72(m，2H)，2.35(s，3H)，
2.18(td，J＝5.2，17.5Hz，1H)，1.88(td，J＝5.2，17.0Hz，1H)。m/z(ESI)381.2(M+H)+。
[1006] 步骤3：(外消旋)-1-(3′-氯-4-甲氧基-4′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1007] 用(外消旋)-1-(3′-氯-4-甲氧基-4′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(200mg，0.53mmol)、2-氧代-N-(哒嗪-3-基)噁唑烷-3-磺酰胺(制备7f，
256mg，1.05mmol)、N，N-二异丙基乙胺(639μL，3.68mmol)和MeCN(1.05mL)装填5-mL小瓶。用PTFE内衬盖密封小瓶并将其加热至130℃。在1h后，使所得棕色反应混合物冷却至环境温度并用DMSO稀释至3mL总体积并通过0.4微米过滤器过滤。通过反相HPLC以2个单独注入液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm；流动相：含0.1％TFA的水/乙腈；流速：40ml/min；
注入：1500uL；梯度：12min 25％-70％)纯化滤液。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到灰白色固体状(外消旋)-1-(3′-氯-4-甲氧基-4′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(54.1mg，0.10mmol，19.2％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.41(s，1H)，8.65(s，2H)，7.48-7.29(m，6H)，6.39(d，J＝9.4Hz，
1H)，4.41-4.27(m，2H)，3.77(s，3H)，3.51(t，J＝5.8Hz，2H)，2.45-2.33(m，1H)，2.16-2.05(m，1H)。m/z(ESI)538.2(M+H)+。
256mg，1.05mmol)、N，N-二异丙基乙胺(639μL，3.68mmol)和MeCN(1.05mL)装填5-mL小瓶。用PTFE内衬盖密封小瓶并将其加热至130℃。在1h后，使所得棕色反应混合物冷却至环境温度并用DMSO稀释至3mL总体积并通过0.4微米过滤器过滤。通过反相HPLC以2个单独注入液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm；流动相：含0.1％TFA的水/乙腈；流速：40ml/min；
注入：1500uL；梯度：12min 25％-70％)纯化滤液。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到灰白色固体状(外消旋)-1-(3′-氯-4-甲氧基-4′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(54.1mg，0.10mmol，19.2％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.41(s，1H)，8.65(s，2H)，7.48-7.29(m，6H)，6.39(d，J＝9.4Hz，
1H)，4.41-4.27(m，2H)，3.77(s，3H)，3.51(t，J＝5.8Hz，2H)，2.45-2.33(m，1H)，2.16-2.05(m，1H)。m/z(ESI)538.2(M+H)+。
[1008] 分离步骤：使实施例55的外消旋产物经受手性SFC(Regis Whelk-O(s，s)，50％甲醇)，从而得到灰白色固体状实施例55-P(峰1)和实施例55-M(峰2)。
[1009] 实施例56
[1010] (外消旋)-1-(4′-氯-4-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-1-(4′-氯-4-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-
1-(4′-氯-4-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
1-(4′-氯-4-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1011]
[1012]
[1013] 步骤1：(外消旋)-1-(4’-氯-4-甲氧基-3’-甲基-[1，1’-联苯]-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯
[1014] 用(E)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(制备3a，1.00g，2.41mmol)、(9，9-二甲基-9H-氧杂蒽-4，5-二基)双(二苯基膦)(174mg，0.30mmol)、4′-氯-4-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-3-胺(制备4c，716mg，2.89mmol)和碳酸铯(2.35g，7.22mmol)、1，4-二噁烷(12.0mL)装填40-mL小瓶，然后用氮气吹扫10min.。然后去除针状物并将反应物加热至100℃。在1h后，使反应混合物冷却至环境温度，用EtOAc(15mL)稀释，并通过 垫过滤。用EtOAc(3×15mL)冲洗所述垫并在减压下浓缩滤液。通过快速柱色谱(100-g Biotage柱，洗脱剂：含有DCM作为10％添加剂的含0％至35％(3∶1)EtOAc/EtOH的庚烷的梯度)纯化残余物，从而得到褐色固体状(外消旋)-1-(4’-氯-4-甲氧基-3’-甲基-[1，1’-联苯]-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-
6(5H)-甲酸叔丁酯(799mg，1.661mmol，69.0％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.80(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.72(d，J＝2.1Hz，1H)，7.59-7.52(m，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(d，J＝9.4Hz，1H)，7.29(d，J＝8.7Hz，1H)，6.40(d，J＝9.4Hz，1H)，4.39-4.18(m，2H)，3.84-
3.69(m，3H)，3.61-3.48(m，1H)，3.45-3.35(m，1H)，2.41-2.25(m，4H)，2.09-1.93(m，1H)，
1.51-1.25(m，9H)。m/z(ESI)481.2(M+H)+。
6(5H)-甲酸叔丁酯(799mg，1.661mmol，69.0％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.80(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.72(d，J＝2.1Hz，1H)，7.59-7.52(m，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(d，J＝9.4Hz，1H)，7.29(d，J＝8.7Hz，1H)，6.40(d，J＝9.4Hz，1H)，4.39-4.18(m，2H)，3.84-
3.69(m，3H)，3.61-3.48(m，1H)，3.45-3.35(m，1H)，2.41-2.25(m，4H)，2.09-1.93(m，1H)，
1.51-1.25(m，9H)。m/z(ESI)481.2(M+H)+。
[1015] 步骤2：(外消旋)-1-(4′-氯-4-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮
[1016] 用(外消旋)-1-(4’-氯-4-甲氧基-3’-甲基-[1，1’-联苯]-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(799mg，1.66mmol)和三氟乙酸(8.31mL)装填40mL小瓶，然后在环境温度下搅拌。在30min后，在减压下浓缩反应混合物，将其溶解于DCM(50mL)中并小心倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中。分离各层并用额外DCM(4×25mL)萃取水层。
将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，从而得到褐色泡沫状(外消旋)-
1-(4′-氯-4-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮
1
(687mg，1.804mmol，109％产率)，其未进一步纯化即使用。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.80(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.71(d，J＝2.1Hz，1H)，7.57-7.51(m，1H)，7.50(d，J＝2.4Hz，1H)，
7.48-7.43(m，1H)，7.29(dd，J＝4.8，9.0Hz，2H)，6.36(d，J＝9.3Hz，1H)，3.83-3.63(m，5H)，
2.90(t，J＝5.8Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.31-2.17(m，1H)，1.97(td，J＝5.6，17.4Hz，1H)。m/z(ESI)381.2(M+H)+。
将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，从而得到褐色泡沫状(外消旋)-
1-(4′-氯-4-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮
1
(687mg，1.804mmol，109％产率)，其未进一步纯化即使用。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.80(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.71(d，J＝2.1Hz，1H)，7.57-7.51(m，1H)，7.50(d，J＝2.4Hz，1H)，
7.48-7.43(m，1H)，7.29(dd，J＝4.8，9.0Hz，2H)，6.36(d，J＝9.3Hz，1H)，3.83-3.63(m，5H)，
2.90(t，J＝5.8Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.31-2.17(m，1H)，1.97(td，J＝5.6，17.4Hz，1H)。m/z(ESI)381.2(M+H)+。
[1017] 步骤3：(外消旋)-1-(4′-氯-4-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1018] 用(外消旋)-1-(4′-氯-4-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(200mg，0.53mmol)、2-氧代-N-(哒嗪-3-基)噁唑烷-3-磺酰胺(制备7f，
256mg，1.05mmol)、N，N-二异丙基乙胺(639μL，3.68mmol)和MeCN(1.05mL)装填5-mL小瓶。用PTFE内衬盖密封小瓶并将其加热至130℃。在1h后，使所得棕色反应混合物冷却至环境温度并用DMSO稀释至3mL总体积并通过0.4微米过滤器过滤。通过反相HPLC以2个单独注入液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm；流动相：含0.1％TFA的水/乙腈；流速：40ml/min；
注入：1500uL；梯度：12min 25％-70％)纯化滤液。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到灰白色固体状(外消旋)-1-(4′-氯-4-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(91.8mg，0.17mmol，32.5％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.30(br.s.，1H)7.80(dd，J＝8.66，2.44Hz，2H)7.72(d，J＝
2.07Hz，1H)7.64(dd，J＝9.59，4.09Hz，1H)7.52-7.58(m，2H)7.45(d，J＝8.29Hz，1H)7.38(d，J＝9.43Hz，1H)7.29(d，J＝8.81Hz，1H)6.38(d，J＝9.33Hz，1H)3.96-4.16(m，2H)3.78(s，3H)3.22(br.s.，2H)2.32-2.48(m，4H)2.03-2.19(m，1H)。m/z(ESI)538.2(M+H)+。
256mg，1.05mmol)、N，N-二异丙基乙胺(639μL，3.68mmol)和MeCN(1.05mL)装填5-mL小瓶。用PTFE内衬盖密封小瓶并将其加热至130℃。在1h后，使所得棕色反应混合物冷却至环境温度并用DMSO稀释至3mL总体积并通过0.4微米过滤器过滤。通过反相HPLC以2个单独注入液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm；流动相：含0.1％TFA的水/乙腈；流速：40ml/min；
注入：1500uL；梯度：12min 25％-70％)纯化滤液。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到灰白色固体状(外消旋)-1-(4′-氯-4-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(91.8mg，0.17mmol，32.5％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.30(br.s.，1H)7.80(dd，J＝8.66，2.44Hz，2H)7.72(d，J＝
2.07Hz，1H)7.64(dd，J＝9.59，4.09Hz，1H)7.52-7.58(m，2H)7.45(d，J＝8.29Hz，1H)7.38(d，J＝9.43Hz，1H)7.29(d，J＝8.81Hz，1H)6.38(d，J＝9.33Hz，1H)3.96-4.16(m，2H)3.78(s，3H)3.22(br.s.，2H)2.32-2.48(m，4H)2.03-2.19(m，1H)。m/z(ESI)538.2(M+H)+。
[1019] 分离步骤：使实施例56的外消旋产物经受手性SFC(Regis Whelk-O(s，s)，50％甲醇)，从而得到灰白色固体状实施例56-P(峰1)和实施例56-M(峰2)。
[1020] 实施例57
[1021] (外消旋)-1-(3′-氯-4-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-1-(3′-氯-4-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-
1-(3′-氯-4-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
1-(3′-氯-4-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1022]
[1023] 步骤1：(外消旋)-1-(3’-氯-4-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯
[1024] 用(E)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(制备3a，379mg，0.91mmol)、(9，9-二甲基-9H-氧杂蒽-4，5-二基)双(二苯基膦)(66.0mg，0.11mmol)、3′-氯-4-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-3-胺(制备4d，226mg，0.91mmol)和碳酸铯(892mg，2.74mmol)、1，4-二噁烷(4.56mL)装填40-mL小瓶，然后用氮气吹扫10min。然后去除针状物并将反应物加热至100℃。在1h后，使反应混合物冷却至环境温度，用EtOAc(15mL)稀释，并通过 垫过滤。用EtOAc(3×15mL)冲洗所述垫并在减压下浓缩滤液。通过快速柱色谱(100-g Biotage柱，洗脱剂：含有DCM作为10％添加剂的含0％至35％(3∶1)EtOAc/EtOH的庚烷的梯度)纯化残余物，从而得到褐色固体状(外消旋)-1-(3’-氯-4-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-
6(5H)-甲酸叔丁酯(369mg，0.77mmol，84％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.49-7.41(m，2H)，7.36(d，J＝9.4Hz，1H)，7.32-7.19(m，4H)，6.39(d，J＝9.4Hz，1H)，4.36-4.22(m，
2H)，3.88-3.70(m，3H)，3.61-3.47(m，1H)，3.43(br.s.，1H)，2.39-2.20(m，4H)，2.05(td，J＝5.2，17.4Hz，1H)，1.53-1.30(m，9H)。m/z(ESI)481.2(M+H)+。
6(5H)-甲酸叔丁酯(369mg，0.77mmol，84％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.49-7.41(m，2H)，7.36(d，J＝9.4Hz，1H)，7.32-7.19(m，4H)，6.39(d，J＝9.4Hz，1H)，4.36-4.22(m，
2H)，3.88-3.70(m，3H)，3.61-3.47(m，1H)，3.43(br.s.，1H)，2.39-2.20(m，4H)，2.05(td，J＝5.2，17.4Hz，1H)，1.53-1.30(m，9H)。m/z(ESI)481.2(M+H)+。
[1025] 步骤2：(外消旋)-1-(3′-氯-4-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮
[1026] 用(外消旋)-1-(3’-氯-4-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(369mg，0.77mmol)和三氟乙酸(3.84mL)装填40mL小瓶，然后在环境温度下搅拌。在30min后，在减压下浓缩反应混合物，将其溶解于DCM(50mL)中并小心倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中。分离各层并用额外DCM(4×25mL)萃取水层。
将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，从而得到褐色泡沫状(外消旋)-
1-(3′-氯-4-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(238mg，0.63mmol，81％产率)，其未进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.48-
7.39(m，2H)，7.32-7.20(m，4H)，7.13(d，J＝2.2Hz，1H)，6.31(d，J＝9.3Hz，1H)，3.84-3.74(m，3H)，3.69-3.53(m，2H)，2.89-2.75(m，2H)，2.29(s，3H)，2.22-2.03(m，1H)，2.01-1.81(m，1H)。m/z(ESI)381.2(M+H)+。
将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，从而得到褐色泡沫状(外消旋)-
1-(3′-氯-4-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(238mg，0.63mmol，81％产率)，其未进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.48-
7.39(m，2H)，7.32-7.20(m，4H)，7.13(d，J＝2.2Hz，1H)，6.31(d，J＝9.3Hz，1H)，3.84-3.74(m，3H)，3.69-3.53(m，2H)，2.89-2.75(m，2H)，2.29(s，3H)，2.22-2.03(m，1H)，2.01-1.81(m，1H)。m/z(ESI)381.2(M+H)+。
[1027] 步骤3：(外消旋)-1-(3′-氯-4-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1028] 用(外消旋)-1-(3′-氯-4-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(115mg，0.30mmol)、2-氧代-N-(哒嗪-3-基)噁唑烷-3-磺酰胺(制备7f，
147mg，0.60mmol)、N，N-二异丙基乙胺(368μL，2.11mmol)和MeCN(0.60μL)装填5-mL小瓶。用PTFE内衬盖密封小瓶并将其加热至130℃。在1h后，使所得棕色反应混合物冷却至环境温度并用DMSO稀释至3mL总体积并通过0.4微米过滤器过滤。通过反相HPLC以2个单独注入液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm；流动相：含0.1％TFA的水/乙腈；流速：40ml/min；
注入：1500uL；梯度：12min 25％-70％)纯化滤液。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到灰白色固体状(外消旋)-1-(3′-氯-4-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(25mg，0.05mmol，154％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.18(br.s.，1H)8.11-8.31(m，1H)7.86(br.s.，1H)7.64(dd，J＝
9.43，4.15Hz，1H)7.40-7.47(m，2H)7.35(d，J＝9.43Hz，1H)7.16-7.31(m，4H)6.35(d，J＝
9.33Hz，1H)4.05(br.s.，2H)3.74-3.81(m，3H)3.23(br.s.，2H)2.34-2.46(m，1H)2.28(s，
3H)2.14(d，J＝18.14Hz，1H)。m/z(ESI)538.2(M+H)+。
147mg，0.60mmol)、N，N-二异丙基乙胺(368μL，2.11mmol)和MeCN(0.60μL)装填5-mL小瓶。用PTFE内衬盖密封小瓶并将其加热至130℃。在1h后，使所得棕色反应混合物冷却至环境温度并用DMSO稀释至3mL总体积并通过0.4微米过滤器过滤。通过反相HPLC以2个单独注入液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm；流动相：含0.1％TFA的水/乙腈；流速：40ml/min；
注入：1500uL；梯度：12min 25％-70％)纯化滤液。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到灰白色固体状(外消旋)-1-(3′-氯-4-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(25mg，0.05mmol，154％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.18(br.s.，1H)8.11-8.31(m，1H)7.86(br.s.，1H)7.64(dd，J＝
9.43，4.15Hz，1H)7.40-7.47(m，2H)7.35(d，J＝9.43Hz，1H)7.16-7.31(m，4H)6.35(d，J＝
9.33Hz，1H)4.05(br.s.，2H)3.74-3.81(m，3H)3.23(br.s.，2H)2.34-2.46(m，1H)2.28(s，
3H)2.14(d，J＝18.14Hz，1H)。m/z(ESI)538.2(M+H)+。
[1029] 分离步骤：使实施例57的外消旋产物经受手性SFC(Regis Whelk-O(s，s)，50％甲醇)，从而得到灰白色固体状实施例57-P(峰1)和实施例57-M(峰2)。
[1030] 实施例58
[1031] (外消旋)-1-(2-氟-3′，5-二甲氧基-4′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-1-(2-氟-3′，5-二甲氧基-4′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-1-(2-氟-3′，5-二甲氧基-4′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1032]
[1033] 此化合物是以类似于实施例15的程序由(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8d)和3-甲氧基-4-甲基苯基硼酸(购自Alfa Aesar)(作为硼酸)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.16(s，1H)8.74(d，J＝1.76Hz，1H)7.22-7.36(m，4H)7.09-7.18(m，2H)6.35-6.42(m，2H)
4.23(br.s.，2H)3.87(s，3H)3.78(s，3H)3.36-3.48(m，2H)2.43(br.s.，1H)2.22(s，3H)
2.05-2.14(m，1H)。m/z(ESI)541.2(M+H)+。
4.23(br.s.，2H)3.87(s，3H)3.78(s，3H)3.36-3.48(m，2H)2.43(br.s.，1H)2.22(s，3H)
2.05-2.14(m，1H)。m/z(ESI)541.2(M+H)+。
[1034] 分离步骤：使实施例58的外消旋产物经受手性SFC分离((s，s)Whelk-O柱，50％甲醇)，从而得到灰白色固体状实施例58-P(峰1)和实施例58-M(峰2)。
[1035] 实施例59
[1036] (P)-1-(5′-氯-2-氟-2′，5-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1037]
[1038] 此化合物是以类似于实施例41的程序由(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P)和5-氯-2-甲氧基1
苯基硼酸(购自Combi-Blocks公司)(作为硼酸)制得。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.24(br.s.，1H)8.26(br.s.，1H)7.88(d，J＝7.77Hz，1H)7.67(dd，J＝9.64，4.25Hz，1H)7.50(dd，J＝8.81，2.70Hz，1H)7.34-7.42(m，2H)7.27(d，J＝9.54Hz，1H)7.16-7.23(m，2H)6.39(d，J＝9.33Hz，1H)4.06(d，J＝9.85Hz，2H)3.81(s，3H)3.75(s，3H)3.24(br.s.，2H)2.38-+
2.48(m，1H)2.15(d，J＝16.90Hz，1H)。m/z(ESI)572.0(M+H) 。
苯基硼酸(购自Combi-Blocks公司)(作为硼酸)制得。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.24(br.s.，1H)8.26(br.s.，1H)7.88(d，J＝7.77Hz，1H)7.67(dd，J＝9.64，4.25Hz，1H)7.50(dd，J＝8.81，2.70Hz，1H)7.34-7.42(m，2H)7.27(d，J＝9.54Hz，1H)7.16-7.23(m，2H)6.39(d，J＝9.33Hz，1H)4.06(d，J＝9.85Hz，2H)3.81(s，3H)3.75(s，3H)3.24(br.s.，2H)2.38-+
2.48(m，1H)2.15(d，J＝16.90Hz，1H)。m/z(ESI)572.0(M+H) 。
[1039] 实施例60
[1040] (P)-1-(4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1041]
[1042] 此化合物是以类似于实施例41的程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P)和(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(购自Acros Organics)(作为硼酸)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.23(br.s.，1H)8.46(t，J＝2.02Hz，1H)8.25(dd，J＝2.13，1.09Hz，2H)7.88(d，J＝
9.02Hz，1H)7.67(dd，J＝9.54，4.25Hz，1H)7.30-7.44(m，3H)6.39(d，J＝9.12Hz，1H)3.97-
4.12(m，5H)3.82(s，3H)3.23(br.s.，2H)2.45(d，J＝16.79Hz，1H)2.14(d，J＝16.79Hz，1H)。
m/z(ESI)573.0(M+H)+。
9.02Hz，1H)7.67(dd，J＝9.54，4.25Hz，1H)7.30-7.44(m，3H)6.39(d，J＝9.12Hz，1H)3.97-
4.12(m，5H)3.82(s，3H)3.23(br.s.，2H)2.45(d，J＝16.79Hz，1H)2.14(d，J＝16.79Hz，1H)。
m/z(ESI)573.0(M+H)+。
[1043] 实施例61
[1044] (P)-1-(4′-氯-2-氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1045]
[1046] 此化合物是以类似于实施例41的程序由(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P)和(4-氯苯基)硼酸(购自Sigma-Aldrich化学公司)(作为硼酸)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.23(br.s.，1H)8.25(br.s.，1H)7.88(d，J＝10.05Hz，1H)7.64-7.73(m，3H)7.57-7.63(m，2H)7.34-7.42(m，2H)7.31(d，J＝7.05Hz，1H)6.39(d，J＝9.54Hz，1H)3.96-4.15(m，2H)3.80(s，+
3H)3.23(br.s.，2H)2.43(br.s.，1H)2.07-2.23(m，1H)。m/z(ESI)542.0(M+H) 。
3H)3.23(br.s.，2H)2.43(br.s.，1H)2.07-2.23(m，1H)。m/z(ESI)542.0(M+H) 。
[1047] 实施例62
[1048] (P)-1-(3′-氯-2-氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1049]
[1050] 此化合物是以类似于实施例41的程序由(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P)和(3-氯苯基)硼酸(购自Sigma-Aldrich化学公司)(作为硼酸)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.23(br.s.，1H)8.25(br.s.，1H)7.88(d，J＝8.29Hz，lH)7.73(s，1H)7.61-7.71(m，2H)7.51-7.60(m，2H)7.31-7.43(m，3H)6.39(d，J＝9.33Hz，1H)3.96-4.16(m，2H)3.82(s，3H)3.23(br.s.，2H)2.39-2.48(m，1H)2.15(d，J＝18.24Hz，1H)。m/z(ESI)542.0(M+H)+。
[1051] 实施例63
[1052] (P)-1-(3′-氯-2-氟-4′，5-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1053]
[1054] 此化合物是以类似于实施例41的程序由(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P)和(3-氯-4-甲氧基苯基)硼酸(购自Alfa Aesar)(作为硼酸)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.23(br.s.，1H)8.26(br.s.，1H)7.87(br.s.，1H)7.74(dd，J＝2.18，1.14Hz，1H)7.59-7.70(m，2H)7.26-7.42(m，4H)6.38(d，J＝9.43Hz，1H)3.98-4.14(m，2H)3.92-3.97(m，3H)3.81(s，
3H)3.23(br.s.，2H)2.40-2.48(m，1H)2.14(d，J＝17.00Hz，1H)。m/z(ESI)572.0(M+H)+。
3H)3.23(br.s.，2H)2.40-2.48(m，1H)2.14(d，J＝17.00Hz，1H)。m/z(ESI)572.0(M+H)+。
[1055] 实施例64
[1056] (P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1057]
[1058] 此化合物是以类似于实施例41的程序由(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P)和(2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸(购自Combi Blocks公司)(作为硼酸)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.24(br.s.，1H)8.72(dd，J＝2.38，1.04Hz，1H)8.25(br.s.，1H)8.19(d，J＝2.38Hz，1H)7.87(br.s.，1H)7.68(dd，J＝9.12，4.35Hz，1H)7.31-7.45(m，3H)6.40(d，J＝9.33Hz，1H)3.93-4.18(m，6H)3.77(s，3H)3.24(br.s.，2H)2.37-2.48(m，1H)2.15(d，J＝
18.45Hz，1H)。m/z(ESI)607.2(M+H)+。
18.45Hz，1H)。m/z(ESI)607.2(M+H)+。
[1059] 实施例65
[1060] (P)-1-(3′-氯-2-氟-2′，5-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1061]
[1062] 此化合物是以类似于实施例41的程序由(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P)和(3-氯-2-甲氧基苯基)硼酸(购自Acros Organics)(作为硼酸)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.24(br.s.，1H)8.72(dd，J＝2.38，1.04Hz，1H)8.25(br.s.，1H)8.19(d，J＝2.38Hz，1H)7.87(br.s.，1H)7.68(dd，J＝9.12，4.35Hz，1H)7.31-7.45(m，3H)6.40(d，J＝9.33Hz，1H)3.93-4.18(m，6H)3.77(s，3H)3.24(br.s.，2H)2.37-2.48(m，1H)2.15(d，J＝18.45Hz，1H)。m/z(ESI)572.0(M+H)+。
[1063] 实施例66
[1064] (P)-1-(2-氟-5-甲氧基-3′-(三氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1065]
[1066] 此化合物是以类似于实施例41的程序由(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P)和(3-(三氟甲氧1
基)苯基)硼酸(购自Sigma-Aldrich化学公司)(作为硼酸)制得。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.14(d，J＝17.31Hz，1H)2.39-2.46(m，1H)3.23(br.s.，2H)3.81(s，3H)4.05(d，J＝
9.38Hz，2H)6.38(d，J＝9.54Hz，1H)7.30-7.43(m，3H)7.48(d，J＝8.81Hz，1H)7.62-7.74(m，
4H)7.86(br.s.，1H)8.25(br.s.，1H)14.22(br.s.，1H)。m/z(ESI)592.2(M+H)+。
基)苯基)硼酸(购自Sigma-Aldrich化学公司)(作为硼酸)制得。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.14(d，J＝17.31Hz，1H)2.39-2.46(m，1H)3.23(br.s.，2H)3.81(s，3H)4.05(d，J＝
9.38Hz，2H)6.38(d，J＝9.54Hz，1H)7.30-7.43(m，3H)7.48(d，J＝8.81Hz，1H)7.62-7.74(m，
4H)7.86(br.s.，1H)8.25(br.s.，1H)14.22(br.s.，1H)。m/z(ESI)592.2(M+H)+。
[1067] 实施例67
[1068] (P)-1-(2-氟-5-甲氧基-4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1069]
[1070] 此化合物是以类似于实施例41的程序由(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P)和(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(购自Sigma-Aldrich化学公司)(作为硼酸)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.15(d，J＝17.05Hz，1H)2.44(br.s.，1H)3.24(br.s.，2H)3.81(s，3H)4.08(br.s.，2H)6.38(d，J＝9.38Hz，1H)7.32-7.46(m，3H)7.66(dd，J＝9.56，4.12Hz，1H)7.89(s，5H)8.25(br.s.，1H)14.22(br.s.，1H)。m/z(ESI)576.2(M+H)+。
[1071] 实施例68
[1072] (P)-1-(2-氟-5-甲氧基-3′-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1073]
[1074] 此化合物是以类似于实施例41的程序由(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P)和(3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)硼酸(购自Alfa Aesar)(作为硼酸)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.08(br.s.，1H)2.41(s，1H)3.19(br.s.，2H)3.77(s，3H)4.03(br.s.，2H)4.82(q，J＝8.93Hz，2H)6.34(d，J＝8.66Hz，1H)7.12(d，J＝8.40Hz，1H)7.24-7.36(m，4H)7.45(t，J＝8.19Hz，
1H)7.64(d，J＝3.52Hz，1H)7.86(s，1H)8.21(br.s.，1H)14.18(br.s.，1H)。m/z(ESI)606.1(M+H)+。
1H)7.64(d，J＝3.52Hz，1H)7.86(s，1H)8.21(br.s.，1H)14.18(br.s.，1H)。m/z(ESI)606.1(M+H)+。
[1075] 实施例69
[1076] (P)-1-(3′-氯-2-氟-5-甲氧基-5′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1077]
[1078] 此化合物是以类似于实施例41的程序由(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P)和3-氯-5-甲基苯基硼酸(购自Combi-Blocks公司)(作为硼酸)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.23(br.s.，1H)8.25(br.s.，1H)7.87(br.s.，1H)7.67(dd，J＝9.64，3.94Hz，1H)7.25-7.58(m，6H)6.39(d，J＝9.33Hz，1H)3.94-4.16(m，2H)3.81(s，3H)3.23(br.s.，2H)2.37-2.47(m，4H)
2.07-2.21(m，1H)。m/z(ESI)556.2(M+H)+。
2.07-2.21(m，1H)。m/z(ESI)556.2(M+H)+。
[1079] 实施例70
[1080] (P)-1-(3′-氯-2-氟-5，5′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1081]
[1082] 此化合物是以类似于实施例41的程序由(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P)和3-氯-5-甲氧基1
苯硼酸(购自Combi-Blocks公司)(作为硼酸)制得。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.23(br.s.，1H)8.26(br.s.，1H)7.96-8.10(m，2H)7.88(d，J＝7.98Hz，1H)7.61-7.78(m，2H)
7.30-7.46(m，3H)6.39(d，J＝9.54Hz，1H)3.95-4.17(m，2H)3.82(s，3H)3.36(s，3H)3.23(br.s.，2H)2.39-2.48(m，1H)2.06-2.24(m，1H)。m/z(ESI)572.2(M+H)+。
苯硼酸(购自Combi-Blocks公司)(作为硼酸)制得。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.23(br.s.，1H)8.26(br.s.，1H)7.96-8.10(m，2H)7.88(d，J＝7.98Hz，1H)7.61-7.78(m，2H)
7.30-7.46(m，3H)6.39(d，J＝9.54Hz，1H)3.95-4.17(m，2H)3.82(s，3H)3.36(s，3H)3.23(br.s.，2H)2.39-2.48(m，1H)2.06-2.24(m，1H)。m/z(ESI)572.2(M+H)+。
[1083] 实施例71
[1084] (P)-1-(2，4′-二氟-5-甲氧基-3′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1085]
[1086] 此化合物是以类似于实施例41的程序由(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P)和(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸(购自Matrix Scientific)(作为硼酸)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm14.23(br.s.，1H)8.26(br.s.，1H)7.87(br.s.，1H)7.67(dd，J＝9.59，4.20Hz，1H)7.25-7.44(m，4H)7.11-7.21(m，2H)6.39(d，J＝9.64Hz，1H)4.07(br.s.，2H)3.86(s，3H)3.81(s，
3H)3.24(br.s.，2H)2.36-2.47(m，1H)2.04-2.24(m，1H)。m/z(ESI)594.2(M+H)+。
3H)3.24(br.s.，2H)2.36-2.47(m，1H)2.04-2.24(m，1H)。m/z(ESI)594.2(M+H)+。
[1087] 实施例72
[1088] (P)-1-(3′-(二氟甲基)-2-氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1089]
[1090] 此化合物是以类似于实施例41的程序由(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P)和(3-(二氟甲基)苯基)硼酸(购自Ark Pharm)(作为硼酸)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.23(br.s.，1H)8.26(br.s.，1H)7.83(s，3H)7.62-7.76(m，3H)7.31-7.45(m，3H)7.00(s，1H)6.96-7.29(m，1H)6.39(d，J＝9.43Hz，1H)4.08(br.s.，2H)3.82(s，3H)3.25(br.s.，2H)2.40-2.49(m，
1H)2.09-2.22(m，1H)。m/z(ESI)558.2(M+H)+。
1H)2.09-2.22(m，1H)。m/z(ESI)558.2(M+H)+。
[1091] 实施例73
[1092] (P)-1-(2，4′-二氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1093]
[1094] 此化合物是以类似于实施例41的程序由(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P)和4-氟-3-甲苯硼1
酸(购自Sigma-Aldrich化学公司)(作为硼酸)制得。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.09-
2.22(m，1H)2.33(d，J＝1.55Hz，3H)2.39-2.49(m，1H)3.25(br.s.，2H)3.80(s，3H)4.07(d，J＝9.43Hz，2H)6.38(d，J＝9.43Hz，1H)7.21-7.42(m，4H)7.46-7.54(m，1H)7.59(d，J＝
7.46Hz，1H)7.67(dd，J＝9.59，4.09Hz，1H)7.87(br.s.，1H)8.26(br.s.，1H)14.23(br.s.，
1H)。m/z(ESI)540.2(M+H)+。
酸(购自Sigma-Aldrich化学公司)(作为硼酸)制得。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.09-
2.22(m，1H)2.33(d，J＝1.55Hz，3H)2.39-2.49(m，1H)3.25(br.s.，2H)3.80(s，3H)4.07(d，J＝9.43Hz，2H)6.38(d，J＝9.43Hz，1H)7.21-7.42(m，4H)7.46-7.54(m，1H)7.59(d，J＝
7.46Hz，1H)7.67(dd，J＝9.59，4.09Hz，1H)7.87(br.s.，1H)8.26(br.s.，1H)14.23(br.s.，
1H)。m/z(ESI)540.2(M+H)+。
[1095] 实施例74
[1096] (P)-1-(2-氟-2′，5-二甲氧基-5′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1097]
[1098] 此化合物是以类似于实施例41的程序由(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P)和2-甲氧基-5-三氟甲基苯基硼酸(购自Combi-Blocks公司)(作为硼酸)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.07-2.22(m，1H)2.39-2.47(m，1H)3.24(br.s.，2H)3.75(s，3H)3.90(s，3H)4.06(d，J＝
10.99Hz，2H)6.39(d，J＝8.60Hz，1H)7.23(d，J＝6.43Hz，1H)7.29(d，J＝9.23Hz，1H)7.34-
7.42(m，2H)7.62-7.72(m，2H)7.78-7.93(m，2H)8.26(br.s.，1H)14.24(br.s.，1H)。m/z(ESI)606.2(M+H)+。
10.99Hz，2H)6.39(d，J＝8.60Hz，1H)7.23(d，J＝6.43Hz，1H)7.29(d，J＝9.23Hz，1H)7.34-
7.42(m，2H)7.62-7.72(m，2H)7.78-7.93(m，2H)8.26(br.s.，1H)14.24(br.s.，1H)。m/z(ESI)606.2(M+H)+。
[1099] 实施例75
[1100] (P)-1-(2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-5′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1101]
[1102] 此化合物是以类似于实施例41的程序由(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P)和(3-甲基-5-(三1
氟甲基)苯基)硼酸(购自Matrix Scientific)(作为硼酸)制得。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm14.23(br.s.，1H)8.26(br.s.，1H)7.87(br.s.，1H)7.77(d，J＝14.20Hz，2H)7.63-7.71(m，2H)7.29-7.44(m，3H)6.39(d，J＝9.43Hz，1H)3.97-4.16(m，2H)3.82(s，3H)3.24(br.s.，
2H)240-2.48(m，1H)2.15(dt，J＝17.10，6.10Hz，1H)。m/z(ESI)590.2(M+H)+。
氟甲基)苯基)硼酸(购自Matrix Scientific)(作为硼酸)制得。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm14.23(br.s.，1H)8.26(br.s.，1H)7.87(br.s.，1H)7.77(d，J＝14.20Hz，2H)7.63-7.71(m，2H)7.29-7.44(m，3H)6.39(d，J＝9.43Hz，1H)3.97-4.16(m，2H)3.82(s，3H)3.24(br.s.，
2H)240-2.48(m，1H)2.15(dt，J＝17.10，6.10Hz，1H)。m/z(ESI)590.2(M+H)+。
[1103] 实施例76
[1104] (P)-1-(2-氟-3′，5-二甲氧基-5′-(三氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1105]
[1106] 此化合物是以类似于实施例41的程序由(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P)和(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(购自Matrix Scientific)(作为硼酸)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.23(br.s.，1H)8.26(br.s.，1H)7.87(br.s.，1H)7.67(dd，J＝9.64，4.04Hz，1H)7.31-7.43(m，3H)7.25(d，J＝1.14Hz，1H)7.20(s，1H)7.06(d，J＝0.93Hz，1H)
6.39(d，J＝9.43Hz，1H)4.07(br.s.，2H)3.89(s，3H)3.82(s，3H)3.24(br.s.，2H)2.45(d，J＝17.21Hz，1H)2.15(d，J＝17.21Hz，1H)。m/z(ESI)622.0(M+H)+。
6.39(d，J＝9.43Hz，1H)4.07(br.s.，2H)3.89(s，3H)3.82(s，3H)3.24(br.s.，2H)2.45(d，J＝17.21Hz，1H)2.15(d，J＝17.21Hz，1H)。m/z(ESI)622.0(M+H)+。
[1107] 实施例77
[1108] (P)-1-(3′-氯-2-氟-5-甲氧基-5′-(三氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1109]
[1110] 此化合物是以类似于实施例41的程序由(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P)和3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基硼酸频哪醇酯(购自Combi-Blocks公司)(作为硼酸酯)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.23(br.s.，1H)8.25(br.s.，1H)7.80-7.95(m，2H)7.57-7.73(m，3H)7.33-7.48(m，3H)6.39(d，J＝9.54Hz，1H)3.97-4.16(m，2H)3.83(s，3H)3.23(br.s.，2H)2.37-
2.48(m，1H)2.06-2.21(m，1H)。m/z(ESI)626.2(M+H)+。
2.48(m，1H)2.06-2.21(m，1H)。m/z(ESI)626.2(M+H)+。
[1111] 实施例78
[1112] (P)-1-(2-氟-5-甲氧基-3′-甲基-5′-(三氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1113]
[1114] 此化合物是以类似于实施例41的程序由(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P)和4，4，5，5-四甲基-2-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，2-二氧杂硼烷(购自Combi-Blocks公司)(作为硼酸酯)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.23(br.s.，1H)8.26(br.s.，1H)7.88(d，J＝9.43Hz，1H)7.67(dd，J＝9.64，4.25Hz，1H)7.53(s，1H)7.26-7.47(m，6H)6.39(d，J＝
9.23Hz，1H)3.95-4.19(m，2H)3.81(s，3H)3.23(br.s.，2H)2.38-2.48(m，4H)2.15(d，J＝
17.73Hz，1H)。m/z(ESI)606.2(M+H)+。
9.23Hz，1H)3.95-4.19(m，2H)3.81(s，3H)3.23(br.s.，2H)2.38-2.48(m，4H)2.15(d，J＝
17.73Hz，1H)。m/z(ESI)606.2(M+H)+。
[1115] 实施例79
[1116] (P)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1-(2，3′，4′-三氟-5，5′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1117]
[1118] 此化合物是以类似于实施例41的程序由(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P)和(3，4-二氟-5-甲氧基苯基)硼酸(购自Combi-Blocks公司)(作为硼酸)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.21(br.s.，1H)8.25(br.s.，1H)7.86(br.s.，1H)7.66(dd，J＝9.59，4.04Hz，1H)7.22-
7.44(m，3H)6.91-7.19(m，1H)6.38(d，J＝9.38Hz，1H)4.00-4.15(m，2H)3.96(s，3H)3.81(s，
3H)3.23(br.s.，2H)2.37-2.48(m，1H)2.14(d，J＝16.95Hz，1H)。m/z(ESI)574.0(M+H)+。
7.44(m，3H)6.91-7.19(m，1H)6.38(d，J＝9.38Hz，1H)4.00-4.15(m，2H)3.96(s，3H)3.81(s，
3H)3.23(br.s.，2H)2.37-2.48(m，1H)2.14(d，J＝16.95Hz，1H)。m/z(ESI)574.0(M+H)+。
[1119] 实施例80
[1120] (P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1121]
[1122] 此化合物是以类似于实施例41的程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P)和2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶(购自Combi-Blocks公司)(作为硼酸酯)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.21(br.s.，1H)8.75(s，1H)8.34(s，1H)
8.25(br.s.，1H)7.87(br.s.，1H)7.66(dd，J＝9.56，4.07Hz，1H)7.32-7.51(m，3H)6.38(d，J＝9.38Hz，1H)3.96-4.20(m，5H)3.81(s，3H)3.25(d，J＝12.28Hz，2H)2.38-2.48(m，1H)2.14(d，J＝17.10Hz，1H)。m/z(ESI)607.0(M+H)+。
8.25(br.s.，1H)7.87(br.s.，1H)7.66(dd，J＝9.56，4.07Hz，1H)7.32-7.51(m，3H)6.38(d，J＝9.38Hz，1H)3.96-4.20(m，5H)3.81(s，3H)3.25(d，J＝12.28Hz，2H)2.38-2.48(m，1H)2.14(d，J＝17.10Hz，1H)。m/z(ESI)607.0(M+H)+。
[1123] 实施例81
[1124] (P)-1-(2，4′-二氟-5-甲氧基-3′-(三氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1125]
[1126] 此化合物是以类似于实施例41的程序由(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P)和(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(购自Chemplex Chemicals公司)(作为硼酸)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.09-2.23(m，1H)2.38-2.48(m，1H)3.17-3.30(m，2H)3.92(s，3H)3.97-4.16(m，2H)6.38(d，J＝9.43Hz，1H)7.31-7.42(m，4H)7.50(d，J＝10.94Hz，2H)7.66(dd，J＝9.59，4.15Hz，1H)7.85(br.s.，1H)8.27(br.s.，1H)14.20(br.s.，1H)。m/z(ESI)610.0(M+H)+。
[1127] 实施例82
[1128] (P)-1-(2-氟-4′，5-二甲氧基-3′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1129]
[1130] 此化合物是以类似于实施例41的程序由(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P)和(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)硼酸(购自Combi-Blocks公司)(作为硼酸)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.09-2.22(m，1H)2.40-2.49(m，1H)3.19-3.30(m，2H)3.97(s，3H)4.00-4.17(m，2H)6.38(d，J＝9.38Hz，1H)7.28-7.40(m，3H)7.43(d，J＝8.81Hz，1H)7.66(dd，J＝9.59，
4.09Hz，1H)7.84(s，2H)7.93(d，J＝8.81Hz，1H)8.30(br.s.，1H)。m/z(ESI)606.2(M+H)+。
4.09Hz，1H)7.84(s，2H)7.93(d，J＝8.81Hz，1H)8.30(br.s.，1H)。m/z(ESI)606.2(M+H)+。
[1131] 实施例83
[1132] (P)-1-(2-氟-3′，5-二甲氧基-5′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1133]
[1134] 此化合物是以类似于实施例41的程序由(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P)和(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)硼酸(购自Acros Organics)(作为硼酸)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.03-2.20(m，1H)2.29-2.42(m，1H)3.19(br.s.，2H)3.76(s，3H)4.02(d，J＝7.62Hz，2H)6.34(d，J＝9.38Hz，1H)7.25-7.40(m，3H)7.55-7.69(m，2H)7.69-7.76(m，1H)7.82(d，J＝7.26Hz，2H)8.21(br.s.，1H)14.17(br.s.，1H)。m/z(ESI)606.2(M+H)+。
[1135] 实施例84
[1136] (P)-1-(3′-(二氟甲基)-2，5′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1137]
[1138] 此化合物是以类似于实施例41的程序由(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P)和2-(3-(二氟甲基)-5-氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(购自Chemshuttle公司)(作为硼酸酯)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.21(br.s.，1H)8.26(br.s.，1H)7.86(br.s.，1H)7.63-7.81(m，3H)7.55(d，J＝8.71Hz，1H)7.34-7.45(m，3H)7.28(s，1H)7.14(s，1H)7.00(s，J＝6.65Hz，1H)6.39(d，J＝9.38Hz，1H)3.94-4.20(m，2H)3.74-3.89(m，3H)3.25(br.s.，2H)
2.43(br.s.，1H)2.14(d，J＝17.26Hz，1H)。m/z(ESI)576.1(M+H)+。
2.43(br.s.，1H)2.14(d，J＝17.26Hz，1H)。m/z(ESI)576.1(M+H)+。
[1139] 实施例85
[1140] (P)-1-(3′-(二氟甲基)-2，4′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1141]
[1142] 此化合物是以类似于实施例41的程序由(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P)和下文制备的2-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(作为硼酸酯)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.21(br.s.，1H)8.27(br.s.，1H)7.89(d，J＝6.01Hz，3H)7.66(dd，J＝9.59，4.09Hz，1H)7.56(t，J＝9.64Hz，1H)7.11-7.46(m，4H)6.38(d，J＝9.38Hz，1H)3.96-4.16(m，2H)3.81(s，3H)3.25(br.s.，2H)2.36-2.49(m，1H)2.03-2.23(m，1H)。m/z(ESI)576.2(M+H)+。
[1143] 2-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷的制备[1144]
[1145] 用4-溴-1-(二氟甲基)-2-氟苯(Combi-Blocks公司，10.0g，44.4mmol)、双(频哪醇)二硼(13.5g，53.3mmol)、乙酸钾(13.1g，133mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(3.63g，4.44mmol)和1，4-二噁烷(150ml)装填500-mL圆底烧瓶。将反应混合物用氮气吹扫15min，然后升温至90℃。在16h后，使反应混合物冷却至环境温度，通过 垫(3cm)过滤，并用EtOAc(250mL)冲洗 垫。在减压下浓缩滤液，并通过快速柱色谱(120-g硅胶Redi-Sep柱，洗脱剂：含0至10％EtOAc的己烷的梯度)纯化，从而得到黄色油状2-(4-(二氟甲基)-3-氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(7.35g，
27.0mmol，60.8％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02-7.78(m，2H)，7.44-7.02(m，2H)，
1.30(s，12H)。
27.0mmol，60.8％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02-7.78(m，2H)，7.44-7.02(m，2H)，
1.30(s，12H)。
[1146] 实施例86
[1147] (P)-1-(3′-(二氟甲基)-2，4′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1148]
[1149] 此化合物是以类似于实施例41的程序由(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P)和下文制备的2-(3-(二氟甲基)-4，5-二氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(作为硼酸酯)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.21(br.s.，1H)8.26(br.s.，1H)7.99-8.11(m，1H)7.86(br.s.，1H)7.62-7.78(m，2H)7.16-7.54(m，4H)6.38(d，J＝9.38Hz，1H)4.07(d，J＝7.26Hz，
2H)3.81(s，3H)3.24(br.s.，2H)2.44(d，J＝17.26Hz，1H)2.05-2.21(m，1H)。m/z(ESI)594.2(M+H)+。
2H)3.81(s，3H)3.24(br.s.，2H)2.44(d，J＝17.26Hz，1H)2.05-2.21(m，1H)。m/z(ESI)594.2(M+H)+。
[1150] 2-(3-(二氟甲基)-4，5-二氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷的制备：
[1151]
[1152] 步骤1：5-溴-1-(二氟甲基)-2，3-二氟苯
[1153] 用5-溴-2，3-二氟苯甲醛(Biogene Organics公司，10.0g，45.2mmol)和DCM(100ml)装填250-mL圆底烧瓶，然后冷却至-78℃。通过注射器将二乙基氨基三氟化硫(23.9mL，181mmol)逐滴添加至反应混合物中，随后使其升温至环境温度。在2h后，引入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)并分离各层。用DCM(2×100mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，从而得到黄色油状5-溴-1-(二氟甲基)-2，3-二氟苯(10.1g，41.6mmol，92％产率)，其未进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ
7.52-7.46(m，2H)，6.86(t，J＝54.4Hz，1H)。
7.52-7.46(m，2H)，6.86(t，J＝54.4Hz，1H)。
[1154] 步骤2：2-(3-(二氟甲基)-4，5-氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷[1155] 用5-溴-1-(二氟甲基)-2，3-二氟苯(10.1g，41.6mmol)、双(频哪醇)二硼(12.7g，49.9mmol)、乙酸钾(12.2g，125mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(3.39g，4.16mmol)和1，4-二噁烷(150ml)装填500-mL圆底烧瓶。将反应混合物用氮气吹扫15min，然后升温至90℃。在2h后，使反应混合物冷却至环境温度，通过 垫
(3cm)过滤，并用EtOAc(500mL)冲洗 垫。在减压下浓缩滤液，并通过快速柱色谱纯化(120-g硅胶Redi-Sep柱，洗脱剂：含0至10％EtOAc的己烷的梯度)，从而得到黄色油状2-(4-(二氟甲基)-3-氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(5.80g，20.0mmol，48.1％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83-7.57(m，2H)，7.29(t，J＝53.8Hz，1H)，1.31(s，12H)。
(3cm)过滤，并用EtOAc(500mL)冲洗 垫。在减压下浓缩滤液，并通过快速柱色谱纯化(120-g硅胶Redi-Sep柱，洗脱剂：含0至10％EtOAc的己烷的梯度)，从而得到黄色油状2-(4-(二氟甲基)-3-氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(5.80g，20.0mmol，48.1％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83-7.57(m，2H)，7.29(t，J＝53.8Hz，1H)，1.31(s，12H)。
[1156] 实施例87
[1157] (P)-1-(4′-(二氟甲基)-2，3′-二氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1158]
[1159] 此化合物是以类似于实施例41的程序由(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P)和下文制备的2-1
(4-(二氟甲基)-3-氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(作为硼酸酯)制得。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.20(br.s.，1H)8.28(br.s.，1H)7.62-7.97(m，5H)7.12-7.49(m，4H)6.39(d，J＝9.43Hz，1H)3.97-4.19(m，2H)3.81(s，3H)3.25(br.s.，2H)2.37-2.48(m，
1H)2.03-2.24(m，1H)。m/z(ESI)576.2(M+H)+。
(4-(二氟甲基)-3-氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(作为硼酸酯)制得。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.20(br.s.，1H)8.28(br.s.，1H)7.62-7.97(m，5H)7.12-7.49(m，4H)6.39(d，J＝9.43Hz，1H)3.97-4.19(m，2H)3.81(s，3H)3.25(br.s.，2H)2.37-2.48(m，
1H)2.03-2.24(m，1H)。m/z(ESI)576.2(M+H)+。
[1160] 2-(4-(二氟甲基)-3-氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷的制备[1161]
[1162] 用4-溴-1-(二氟甲基)-2-氟苯(Combi-Blocks公司，10.0g，44.4mmol)、双(频哪醇)二硼(13.5g，53.3mmol)、乙酸钾(13.09g，133mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(3.63g，4.44mmol)和1，4-二噁烷(150ml)装填500-mL圆底烧瓶。将反应混合物用氮气吹扫15min，然后升温至90℃。在16h后，使反应混合物冷却至环境温度，通过 垫(3cm)过滤，并用EtOAc(250mL)冲洗 垫。在减压下浓缩滤液，并通
过快速柱色谱(120-g硅胶Redi-Sep柱，洗脱剂：含0至10％EtOAc的己烷的梯度)纯化，从而得到黄色油状2-(4-(二氟甲基)-3-氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(7.35g，
27.0mmol，60.8％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68-7.61(m，2H)，7.48(dd，J＝10.5，
1.2Hz，1H)，7.24(t，J＝54.2Hz，1H)，1.31(s，12H)。
过快速柱色谱(120-g硅胶Redi-Sep柱，洗脱剂：含0至10％EtOAc的己烷的梯度)纯化，从而得到黄色油状2-(4-(二氟甲基)-3-氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(7.35g，
27.0mmol，60.8％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68-7.61(m，2H)，7.48(dd，J＝10.5，
1.2Hz，1H)，7.24(t，J＝54.2Hz，1H)，1.31(s，12H)。
[1163] 实施例88
[1164] (P)-2-氧代-N-(嘧啶-4-基)-1-(2，3′，5′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1165]
[1166] 此化合物是以类似于实施例1的程序由(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(参见制备8a，步骤1)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.62(s，1H)8.34(br.s.，1H)7.23-7.59(m，7H)6.98(d，J＝4.98Hz，
1H)6.39(d，J＝9.43Hz，1H)4.12-4.35(m，2H)3.79(s，3H)3.39(br.s.，2H)2.35-2.48(m，1H)
2.04-2.20(m，1H)。m/z(ESI)544.2(M+H)+。
1H)6.39(d，J＝9.43Hz，1H)4.12-4.35(m，2H)3.79(s，3H)3.39(br.s.，2H)2.35-2.48(m，1H)
2.04-2.20(m，1H)。m/z(ESI)544.2(M+H)+。
[1167] 实施例89
[1168] (P)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1-(2，3′，4′-三氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1169]
[1170] 此化合物是以类似于实施例15的程序由1-(3′-氯-2-氟-5，5′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8d-P)和(3-氯-5-甲氧基苯基)硼酸(购自Alfa Asar)(作为硼酸)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.17(s，1H)7.11-7.39(m，7H)6.31-6.42(m，2H)4.12-4.33(m，2H)3.86(s，3H)3.79(s，3H)3.36-3.49(m，2H)。m/z(ESI)561.0(M+H)+。
[1171] 实施例90
[1172] (P)-1-(2-氟-3′，5，5′-三甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1173]
[1174] 此化合物是以类似于实施例15的程序由1-(3′-氯-2-氟-5，5′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8d-P)和(3，5-二甲氧基苯基)硼酸(购自Sigma-Aldrich化学公司)(作为硼酸)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.64-8.81(m，1H)7.21-7.37(m，3H)6.76(d，J＝1.45Hz，2H)6.58-6.64(m，1H)6.34-6.41(m，2H)4.15-4.31(m，2H)3.75-3.87(m，9H)3.36-3.49(m，2H)2.40-
2.48(m，1H)2.01-2.16(m，1H)。m/z(ESI)557.0(M+H)+。
2.48(m，1H)2.01-2.16(m，1H)。m/z(ESI)557.0(M+H)+。
[1175] 实施例91
[1176] (外消旋)-1-(2-氯-5-甲氧基-3′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-1-(2-氯-5-甲氧基-3′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-1-(2-氯-5-甲氧基-3′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1177]
[1178] 用(外消旋)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8e，250mg，0.475mmol)、(3-(三氟甲基)苯基)硼酸(Chem-Implex，270mg，1.424mmol)、碳酸铯(618mg，1.90mmol)、氯化铜(141mg，1.42mmol)和1，1-双[(二-叔丁基-对甲基氨基苯基]氯化钯(II)(101mg，0.14mmol)装填4-mL小瓶，然后用氮气吹扫。引入DMF(4.7mL)，用PTFE内衬盖密封小瓶，并使所得橙色反应混合物升温至50℃。在1.5h后，使反应混合物冷却至环境温度并用HCl水溶液(1.0M，5mL)和EtOAc(5mL)稀释。分离各层并且用额外EtOAc(2×5mL)萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩并通过反相HPLC以2个单独注入液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm；流动相：含0.1％甲酸的水/乙腈；流速：40ml/min；注入：1000uL；梯度：12min 25％-70％)纯化。
冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到灰白色固体状(外消旋)-1-(2-氯-5-甲氧基-3′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(25mg，0.04mmol，8.90％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.24(br.s.，1H)8.25(br.s.，1H)7.82-7.93(m，4H)7.75-7.80(m，1H)7.68(dd，J＝9.48，4.09Hz，1H)7.56(s，1H)
7.39(d，J＝9.74Hz，1H)7.32(s，1H)6.40(d，J＝9.33Hz，1H)3.95-4.22(m，2H)3.81(s，3H)
3.25(br.s.，2H)2.44(d，J＝10.57Hz，1H)2.19(br.s.，1H)。m/z(ESI)592.0(M+H)+。
冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到灰白色固体状(外消旋)-1-(2-氯-5-甲氧基-3′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(25mg，0.04mmol，8.90％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.24(br.s.，1H)8.25(br.s.，1H)7.82-7.93(m，4H)7.75-7.80(m，1H)7.68(dd，J＝9.48，4.09Hz，1H)7.56(s，1H)
7.39(d，J＝9.74Hz，1H)7.32(s，1H)6.40(d，J＝9.33Hz，1H)3.95-4.22(m，2H)3.81(s，3H)
3.25(br.s.，2H)2.44(d，J＝10.57Hz，1H)2.19(br.s.，1H)。m/z(ESI)592.0(M+H)+。
[1179] 分离步骤：使实施例91-Rac的外消旋产物经受手性SFC(Regis Whelk-O(s，s)，45％甲醇)，从而得到灰白色固体状(实施例91-P)(峰1)和(实施例91-M)(峰2)。
[1180] 实施例92
[1181] (外消旋)-1-(2-氯-4′-氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-1-(2-氯-4′-氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-1-(2-氯-4′-氟-5-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1182]
[1183] 此化合物是以类似于实施例91的程序由(外消旋)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8e)和(4-氟-3-甲基苯基)硼酸(购自Acros Organics)(作为硼酸)制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.24(br.s.，1H)8.25(br.s.，1H)7.87(br.s.，1H)7.67(dd，J＝9.48，4.51Hz，1H)7.44-
7.53(m，2H)7.35-7.42(m，2H)7.29(d，J＝9.64Hz，1H)7.21(s，1H)6.39(d，J＝9.54Hz，1H)
3.94-4.19(m，2H)3.70-3.86(m，3H)3.24(br.s.，2H)2.44(d，J＝17.73Hz，1H)2.32(d，J＝
1.45Hz，3H)2.08-2.23(m，1H)。m/z(ESI)556.2(M+H)+。
7.53(m，2H)7.35-7.42(m，2H)7.29(d，J＝9.64Hz，1H)7.21(s，1H)6.39(d，J＝9.54Hz，1H)
3.94-4.19(m，2H)3.70-3.86(m，3H)3.24(br.s.，2H)2.44(d，J＝17.73Hz，1H)2.32(d，J＝
1.45Hz，3H)2.08-2.23(m，1H)。m/z(ESI)556.2(M+H)+。
[1184] 分离步骤：使实施例92的外消旋产物经受手性SFC(Regis Whelk-O(s，s)，45％甲醇)，从而得到灰白色固体状(实施例92-P)(峰1)和(实施例92-M)(峰2)。
[1185] 实施例93
[1186] (外消旋)-1-(4′-氟-5-甲氧基-2，3′-二甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-1-(4′-氟-5-甲氧基-2，3′-二甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-1-(4′-氟-5-甲氧基-2，3′-二甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-
1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1187]
[1188] 步骤1：(外消旋)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯
[1189] 用(E)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(制备3a，4.56g，11.0mmol)、xantphos(0.79g，1.37mmol)、碳酸铯(10.7g，32.9mmol)、4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯胺(Acros Organics，2.37g，11.0mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.50g，0.55mmol)和1，4-二噁烷(55mL)装填250-mL圆底烧瓶，然后用氮气吹扫15min。在环境温度下将反应混合物剧烈搅拌16h。随后通过1.0cm硅胶塞真空过滤反应混合物并用EtOAc(3×50mL)冲洗所述垫。在减压下浓缩滤液，从而得到棕色泡沫状物，其未进一步纯化即立即使用。
[1190] 用MeOH(110mL)稀释棕色泡沫状物并将其转移至配备有搅拌棒的350-mL压力器皿。随后用甲醇钠(25重量％于MeOH中，1.25ml，5.48mmol)装填反应器皿并用配备有减压阀的特氟龙盖密封。将反应器皿置于70℃油浴中并剧烈搅拌。在2.5h后，使反应混合物冷却至环境温度，用额外MeOH将其转移至250-mL圆底烧瓶并在减压下浓缩。将棕色油状物重新溶解于DCM(50mL)中并通过 垫(3cm)过滤，以促进物质负载至柱上。用DCM(3×50mL)冲洗 垫。在减压下浓缩棕色滤液，并通过快速柱色谱纯化(100-g Biotage柱，洗脱剂：
含有DCM作为10％添加剂的含0％至35％3∶1 EtOAc/EtOH的庚烷的梯度)，从而得到褐色泡沫状(外消旋)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(1.87g，4.16mmol，37.9％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.42(s，1H)，
7.39-7.32(m，1H)，7.39-7.32(m，1H)，7.39-7.32(m，1H)，7.25-7.18(m，1H)，7.25-7.18(m，
1H)，7.22(s，1H)，6.37(d，J＝9.4Hz，1H)，4.27(s，2H)，3.73(s，3H)，3.57-3.36(m，2H)，
2.35-2.17(m，4H)，2.08-1.89(m，1H)，1.41(s，9H)。m/z(ESI)449.0(M+H)+。
含有DCM作为10％添加剂的含0％至35％3∶1 EtOAc/EtOH的庚烷的梯度)，从而得到褐色泡沫状(外消旋)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(1.87g，4.16mmol，37.9％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.42(s，1H)，
7.39-7.32(m，1H)，7.39-7.32(m，1H)，7.39-7.32(m，1H)，7.25-7.18(m，1H)，7.25-7.18(m，
1H)，7.22(s，1H)，6.37(d，J＝9.4Hz，1H)，4.27(s，2H)，3.73(s，3H)，3.57-3.36(m，2H)，
2.35-2.17(m，4H)，2.08-1.89(m，1H)，1.41(s，9H)。m/z(ESI)449.0(M+H)+。
[1191] 步骤2：(外消旋)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮
[1192] 用(外消旋)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(1.87g，4.16mmol)和三氟乙酸(20.8mL)装填40-mL小瓶，然后在环境温度下搅拌30min。在减压下浓缩反应混合物，将其溶解于DCM(50mL)中并小心倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中。分离各层并用额外DCM(3×50mL)萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，从而得到褐色泡沫状(外消旋)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(1.45g，4.15mmol，定量)，其未进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.41(s，1H)，7.23(d，J＝9.3Hz，1H)，7.15(d，J＝0.6Hz，
1H)，6.30(d，J＝9.3Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.66-3.49(m，2H)，2.80(dt，J＝1.9，5.8Hz，2H)，
2.29(s，3H)，2.15-1.98(m，1H)，1.87(td，J＝5.6，17.4Hz，1H)。m/z(ESI)349.0(M+H)+。
1H)，6.30(d，J＝9.3Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.66-3.49(m，2H)，2.80(dt，J＝1.9，5.8Hz，2H)，
2.29(s，3H)，2.15-1.98(m，1H)，1.87(td，J＝5.6，17.4Hz，1H)。m/z(ESI)349.0(M+H)+。
[1193] 步骤3：(外消旋)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1194] 用1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(1.45g，4.15mmol)、2-氧代-N-(哒嗪-3-基)噁唑烷-3-磺酰胺(制备7f，2.028g，8.30mmol)、N，N-二异丙基乙胺(5.06ml，29.1mmol)和苯甲腈(8.30ml)装填25-mL密封管。密封反应器皿并使其升温至130℃。在30min后，使反应混合物冷却至环境温度并将其转移至100-mL圆底烧瓶中并在减压(1毫巴在80℃-90℃)下浓缩。用DCM(50mL)稀释所得黑色油状物并用HCl水溶液(1.0M，50mL)洗涤。用DCM(3×25mL)反萃取水层。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，并纯化(100-g硅胶Grace，含0至10％MeOH的DCM)，从而得到棕色固体状(外消旋)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(607mg，1.20mmol，28.9％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.34(d，J＝
2.9Hz，1H)，7.83(dd，J＝1.4，9.6Hz，1H)，7.69(dd，J＝4.1，9.5Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.36(d，J＝9.4Hz，1H)，7.19(d，J＝0.6Hz，1H)，6.35(d，J＝9.3Hz，1H)，4.14-3.99(m，2H)，3.73(s，3H)，3.22(t，J＝6.0Hz，2H)，2.39-2.25(m，4H)，2.14-2.01(m，1H)。m/z(ESI)508.0(M+H)+。
2.9Hz，1H)，7.83(dd，J＝1.4，9.6Hz，1H)，7.69(dd，J＝4.1，9.5Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.36(d，J＝9.4Hz，1H)，7.19(d，J＝0.6Hz，1H)，6.35(d，J＝9.3Hz，1H)，4.14-3.99(m，2H)，3.73(s，3H)，3.22(t，J＝6.0Hz，2H)，2.39-2.25(m，4H)，2.14-2.01(m，1H)。m/z(ESI)508.0(M+H)+。
[1195] 步骤4：(外消旋)-1-(4′-氟-5-甲氧基-2，3′-二甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1196] 用(外消旋)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(200mg，0.395mmol)、(4-氟-3-甲基苯基)硼酸(Acros Organics，182mg，1.185mmol)、碳酸铯(515mg，1.58mmol)、氯化铜(117mg，1.19mmol)和1，1-双[(二-叔丁基-对甲基氨基苯基]氯化钯(II)(84mg，0.19mmol)装填4-mL小瓶，然后用氮气吹扫。引入DMF(4.0mL)，用PTFE内衬盖密封小瓶，并使所得橙色反应混合物升温至50℃。在1.5h后，使反应混合物冷却至环境温度并用HCl水溶液(1.0M，5mL)和EtOAc(5mL)稀释。分离各层并且用额外EtOAc(2×5mL)萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩并通过反相HPLC以2个单独注入液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm；流动相：含0.1％甲酸的水/乙腈；流速：40ml/min；注入：1000uL；梯度：12min 25％-70％)纯化。
冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到灰白色固体状(外消旋)-1-(4′-氟-5-甲氧基-2，3′-二甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(15.2mg，0.028mmol，7.19％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.24(br.s.，1H)
8.25(br.s.，1H)7.87(br.s.，1H)7.67(dd，J＝9.59，4.09Hz，1H)7.33-7.42(m，2H)7.17-
7.32(m，2H)7.08(s，1H)6.99(s，1H)6.37(d，J＝9.54Hz，1H)4.06(br.s.，2H)3.73(s，3H)
3.23(br.s.，2H)2.30-2.44(m，4H)2.18(s，3H)。m/z(ESI)536.2(M+H)+。
冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到灰白色固体状(外消旋)-1-(4′-氟-5-甲氧基-2，3′-二甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(15.2mg，0.028mmol，7.19％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.24(br.s.，1H)
8.25(br.s.，1H)7.87(br.s.，1H)7.67(dd，J＝9.59，4.09Hz，1H)7.33-7.42(m，2H)7.17-
7.32(m，2H)7.08(s，1H)6.99(s，1H)6.37(d，J＝9.54Hz，1H)4.06(br.s.，2H)3.73(s，3H)
3.23(br.s.，2H)2.30-2.44(m，4H)2.18(s，3H)。m/z(ESI)536.2(M+H)+。
[1197] 分离步骤：使实施例93的外消旋产物经受手性SFC(Regis Whelk-O(s，s)，45％甲醇)，从而得到灰白色固体状(实施例93-P)(峰1)和(实施例93-M)(峰2)。
[1198] 实施例94
[1199] (P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基)苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1200]
[1201] 用(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8d-P，85.0mg，0.17mmol)、乙酸钯(II)(2.29mg，10.2μmol)和
2′-(二环己基膦基)-N2，N2，N6，N6-四甲基-[1，1′-联苯]-2，6-二胺(C-Phos)(8.92mg，
0.02mmol)装填4-mL小瓶，然后用氮气吹扫15min。引入于THF中的(3，3，3-三氟丙基)碘化锌(II)溶液(Rieke Metals公司，0.5M，1.42mL，0.68mmol)，用PTFE内衬盖密封小瓶，并使所得反应混合物升温至50℃。在16h后，使反应混合物冷却至环境温度并用HCl水溶液(1.0M，
5mL)和EtOAc(5mL)稀释。分离各层并用额外EtOAc(2×5mL)萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，用DMSO稀释并通过0.45微米过滤器过滤。通过反相HPLC以2个单独注入液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm流动相：0.1％甲酸水溶液/乙腈流速：40ml/min注入：1000uL梯度：12min 25-70％)纯化滤液。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到橙色固体状(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基)苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(10.0mg，0.02mmol，11.4％产
1
率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.13(s，1H)8.73(d，J＝1.71Hz，1H)7.30(d，J＝
9.48Hz，1H)7.25(d，J＝6.74Hz，1H)7.11(d，J＝9.64Hz，1H)6.27-6.40(m，2H)4.12-4.28(m，
2H)3.70(s，3H)3.36-3.43(m，2H)2.82-2.96(m，2H)2.59-2.76(m，2H)2.28-2.41(m，1H)
1.94-2.06(m，1H)。m/z(ESI)517.1(M+H)+。
2′-(二环己基膦基)-N2，N2，N6，N6-四甲基-[1，1′-联苯]-2，6-二胺(C-Phos)(8.92mg，
0.02mmol)装填4-mL小瓶，然后用氮气吹扫15min。引入于THF中的(3，3，3-三氟丙基)碘化锌(II)溶液(Rieke Metals公司，0.5M，1.42mL，0.68mmol)，用PTFE内衬盖密封小瓶，并使所得反应混合物升温至50℃。在16h后，使反应混合物冷却至环境温度并用HCl水溶液(1.0M，
5mL)和EtOAc(5mL)稀释。分离各层并用额外EtOAc(2×5mL)萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，用DMSO稀释并通过0.45微米过滤器过滤。通过反相HPLC以2个单独注入液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm流动相：0.1％甲酸水溶液/乙腈流速：40ml/min注入：1000uL梯度：12min 25-70％)纯化滤液。冷冻并冻干含有产物的级分，从而得到橙色固体状(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基)苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(10.0mg，0.02mmol，11.4％产
1
率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.13(s，1H)8.73(d，J＝1.71Hz，1H)7.30(d，J＝
9.48Hz，1H)7.25(d，J＝6.74Hz，1H)7.11(d，J＝9.64Hz，1H)6.27-6.40(m，2H)4.12-4.28(m，
2H)3.70(s，3H)3.36-3.43(m，2H)2.82-2.96(m，2H)2.59-2.76(m，2H)2.28-2.41(m，1H)
1.94-2.06(m，1H)。m/z(ESI)517.1(M+H)+。
[1202] 实施例95
[1203] (P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基)苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1204]
[1205] 此化合物是以类似于实施例94的程序由(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8b-P，200mg，0.392mmol)和2′-(二环己基膦基)-N2，N2，N6，N6-四甲基-[1，1′-联苯]-2，6-二胺(C-Phos)(20.5mg，0.05mmol)制得，从而得到灰白色固体状(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基)苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(12mg，0.023mmol，
5.80％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.27(br.s.，1H)7.83(br.s.，1H)7.65(dd，J＝
9.59，4.09Hz，1H)7.34(d，J＝9.43Hz，1H)7.26(d，J＝6.74Hz，1H)7.17(d，J＝9.69Hz，1H)
6.34(d，J＝9.38Hz，1H)3.94-4.17(m，2H)3.72(s，3H)3.22(br.s.，2H)2.83-2.97(m，2H)
2.59-2.77(m，2H)2.35(d，J＝17.83Hz，1H)2.06(d，J＝18.92Hz，1H)。m/z(ESI)528.0(M+H)+。
5.80％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.27(br.s.，1H)7.83(br.s.，1H)7.65(dd，J＝
9.59，4.09Hz，1H)7.34(d，J＝9.43Hz，1H)7.26(d，J＝6.74Hz，1H)7.17(d，J＝9.69Hz，1H)
6.34(d，J＝9.38Hz，1H)3.94-4.17(m，2H)3.72(s，3H)3.22(br.s.，2H)2.83-2.97(m，2H)
2.59-2.77(m，2H)2.35(d，J＝17.83Hz，1H)2.06(d，J＝18.92Hz，1H)。m/z(ESI)528.0(M+H)+。
[1206] 实施例96
[1207] (外消旋)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基)苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基)苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺；以及(M)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基)苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺
[1208]
[1209] 此化合物是以类似于实施例94的程序由(外消旋-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(制备8e，300mg，
0.569mmol)和2′-(二环己基膦基)-N2，N2，N6，N6-四甲基-[1，1′-联苯]-2，6-二胺(C-Phos)(29.8mg，0.07mmol)制得，从而得到灰白色固体状(外消旋)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基)苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(15mg，
0.028mmol，4.8％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.71(dd，J＝4.09，1.40Hz，1H)8.09(dd，J＝9.43，1.35Hz，1H)7.94(dd，J＝9.49，4.15Hz，1H)7.74-7.82(m，2H)7.69(s，1H)6.91(d，J＝9.43Hz，1H)4.61(s，2H)4.30(s，3H)3.80(t，J＝5.93Hz，2H)3.53-3.64(m，1H)3.36(q，J＝7.17Hz，1H)3.00-3.21(m，1H)2.82-2.97(m，1H)2.63-2.77(m，1H)。m/z(ESI)544.0(M+H)+。
0.569mmol)和2′-(二环己基膦基)-N2，N2，N6，N6-四甲基-[1，1′-联苯]-2，6-二胺(C-Phos)(29.8mg，0.07mmol)制得，从而得到灰白色固体状(外消旋)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基)苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1，2，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(5H)-磺酰胺(15mg，
0.028mmol，4.8％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.71(dd，J＝4.09，1.40Hz，1H)8.09(dd，J＝9.43，1.35Hz，1H)7.94(dd，J＝9.49，4.15Hz，1H)7.74-7.82(m，2H)7.69(s，1H)6.91(d，J＝9.43Hz，1H)4.61(s，2H)4.30(s，3H)3.80(t，J＝5.93Hz，2H)3.53-3.64(m，1H)3.36(q，J＝7.17Hz，1H)3.00-3.21(m，1H)2.82-2.97(m，1H)2.63-2.77(m，1H)。m/z(ESI)544.0(M+H)+。
[1210] 分离步骤：使实施例96的外消旋产物经受手性SFC(Regis Whelk-O(s，s)，40％甲醇)，从而得到灰白色固体状(实施例96-P)(峰1)和(实施例96-M)(峰2)。
[1211] 生物实施例
[1212] 使用以下测定测试本发明的示例性化合物。根据下文所述的程序测试的那些实施例的数据呈现于以下表A中。
[1213] Nav 1.7或Nav 1.5 IWQ体外测定
[1214] 利用 Quattro自动化电生理学系统(Molecular Devices，LLC，Sunnyvale，CA)以群体膜片箝模式(population patch-clamp mode)记录被人类Nav 1.7或人类Nav 1.5稳定转染的HEK293细胞。将细胞电压箝制于-110mV并保持3秒(Nav 1.7)或0.5秒(Nav 1.5)，并且通过一连串持续时间为150毫秒的26次去极化至-20mV(Nav 1.7)或0mV(Nav 1.5)以5Hz的频率引发钠电流。然后，使细胞解除箝制5分钟至8分钟的时段，同时添加单一浓度的测试化合物。在此化合物孵育时段后，然后将细胞再箝制于-110mV并保持3秒(Nav1.7)或0.5秒(Nav1.5)以恢复未结合的通道，并使其经受与上述相同的26次脉冲电压方案。将在化合物存在下在第26次脉冲至-20mV(Nav 1.7)或0mV(Nav 1.5)期间的峰值内向电流除以在化合物不存在下由第26次脉冲至-20mV(Nav1.7)或0mV(Nav1.5)所诱发的峰值内向电流，以确定抑制百分比。百分比的浓度-反应曲线。
[1215] Nav 1.7体外PatchXpress(PX)测定
[1216] 利用PatchXpress自动化电生理学系统(Molecular Devices，LLC，Sunnyvale，CA)以全细胞电压箝位模式记录被人类Nav1.7稳定转染的HEK 293细胞。测量化合物对钠通道的部分去活化状态的效应。将细胞箝制于保持电位，从而引起20％至50％去活化。为了引发钠电流，通过脉冲至-10mV并保持20毫秒来活化通道。在整个实验中以0.1Hz的速率重复此电压方案。将单一浓度的测试化合物施加至细胞并保持3分钟的持续时间。在化合物添加时段结束时测量峰值钠电流以确定抑制百分比。每个浓度测试3种至5种细胞，并将IC50曲线拟合至随浓度变化的抑制百分比。代表本发明的化合物的数据呈现于本文表A中。
[1217] Nav 1.5体外PX测定
[1218] 利用PatchXpress自动化电生理学系统根据制造商说明书(Molecular Devices，LLC，Sunnyvale，CA)以全细胞电压箝位模式记录被人类Nav 1.5稳定转染的293细胞。将细胞保持在-50mV的保持电位下以去活化钠通道。为了引发钠电流，将电压变为-120mV以恢复一部分通道，随后以0.1Hz将20毫秒持续时间的测试脉冲递送至0mV。将单一浓度的测试化合物施加至细胞并保持5分钟的持续时间。在化合物添加时段结束时测量峰值钠电流以确定抑制百分比。每个浓度测试最少两种细胞。将IC50曲线拟合至随浓度变化的抑制百分比。代表本发明的化合物的数据呈现于本文表A中。
[1219] 还可在以下体内测定中测试本发明化合物。
[1220] 大鼠福尔马林(Formalin)持续性疼痛模型
[1221] 在测试当天，可从Harlan(Indianapolis，IN)获得在测试开始时称重在260g至300g之间的动物(未处理，雄性史道二氏大鼠(Sprague Dawley rat))。所有动物皆可在12/
12h明/暗循环下图养，其中在0600时开灯。啮齿类动物可在具有玉米芯垫料的实底笼上两只圈养至一笼中并且可随意进食和饮水。在开始测试之前应使动物适应动物饲养所达至少
5天并且应在给药前至少30分钟将其带入测试室中。在期望预处理时间(通常测试起始前两小时)利用适当测试化合物通过口服灌胃或腹膜内注射预处理动物，并且然后将其返回至其居住笼。在给药后和测试起始前至少30分钟，可使动物适应个别测试室。在测试时间，可将每只动物轻轻地包裹在毛巾中，并使左后爪暴露。可利用30g针以50μL的体积将福尔马林(2.5％)于磷酸盐缓冲盐水中的稀溶液皮下注射至左后爪的背部表面中。在注射后可立即利用一滴乐泰(LOCTITE)(粘着剂)将小金属带粘附至左后爪的足底侧。然后可将动物置于测试室中，并且可在福尔马林注射后在10分钟至40分钟之间记录回缩数。回缩定义为与活动不相关的注射爪快速且自发的移动。可借助于由加州大学圣地亚哥麻醉科(the
University of California，San Diego Department of Anesthesiology)建造的自动化伤害感受分析仪对回缩进行定量。个别数据可表示为最大潜在效应％(％maximal
potential effect，MPE％)，其是利用下式进行计算：(-(个别分值-媒介物平均分值)/媒介物平均分值))*100＝MPE％
12h明/暗循环下图养，其中在0600时开灯。啮齿类动物可在具有玉米芯垫料的实底笼上两只圈养至一笼中并且可随意进食和饮水。在开始测试之前应使动物适应动物饲养所达至少
5天并且应在给药前至少30分钟将其带入测试室中。在期望预处理时间(通常测试起始前两小时)利用适当测试化合物通过口服灌胃或腹膜内注射预处理动物，并且然后将其返回至其居住笼。在给药后和测试起始前至少30分钟，可使动物适应个别测试室。在测试时间，可将每只动物轻轻地包裹在毛巾中，并使左后爪暴露。可利用30g针以50μL的体积将福尔马林(2.5％)于磷酸盐缓冲盐水中的稀溶液皮下注射至左后爪的背部表面中。在注射后可立即利用一滴乐泰(LOCTITE)(粘着剂)将小金属带粘附至左后爪的足底侧。然后可将动物置于测试室中，并且可在福尔马林注射后在10分钟至40分钟之间记录回缩数。回缩定义为与活动不相关的注射爪快速且自发的移动。可借助于由加州大学圣地亚哥麻醉科(the
University of California，San Diego Department of Anesthesiology)建造的自动化伤害感受分析仪对回缩进行定量。个别数据可表示为最大潜在效应％(％maximal
potential effect，MPE％)，其是利用下式进行计算：(-(个别分值-媒介物平均分值)/媒介物平均分值))*100＝MPE％
[1222] 可与媒介物组相比针对显著主效应使用邦弗朗尼(Bonferroni)利用事后分析通过方差分析(ANOVA)实施统计分析。每个组的数据可表示为平均MPE％+/-标准误差。
[1223] 大鼠旷场测定
[1224] 在测试当天，可从Harlan(Indianapolis，IN)获得在测试开始时称重在260g至300g之间的动物(未处理，雄性史道二氏大鼠)。所有动物皆可在12/12h明/暗循环下圈养，其中在0600时开灯。啮齿类动物可在具有玉米芯垫料的实底笼上两只圈养至一笼并且可随意进食和饮水。应在开始测试前使动物适应动物饲养所至少5天并且应在给药前至少30分钟将其带入测试室中。在与测试室分开的室中，可在期望预处理时间(通常测试起始前两小时)利用适当测试化合物通过口服灌胃或腹膜内注射预处理动物，并且然后可将其返回至其居住笼直至预处理过去为止。在测试时间，可将动物转移至其居住笼中的旷场测试室。可将每只动物置于单独测试室中并开始运动追踪系统。应关掉测试室中的室内灯光并且可使动物探索新旷场达30分钟。可使用由San Diego Instruments，San Diego，CA制造的自动化运动追踪仪借助于红外光子束捕获动物探索，以检测动物移动。这些行为包括基本移动和垂直竖起，其可用作此分析的主要终点。在测试结束时，可开启室内灯光并且应从测试装置移出动物。数据可表示为使用以下等式的与媒介物对照相比的变化百分比。
[1225] (1-(测试平均值/媒介物平均值))*100＝变化％。
[1226] 可使用邓奈特(Dunnett)利用事后分析通过方差分析(ANOVA)实施统计分析以跟踪显著主效应。
[1227] 小鼠福尔马林持续性疼痛模型
[1228] 从Harlan(Indianapolis，IN)获得在开始测试时称重在22g至30g之间的小鼠(未处理，雄性C57B1/6)。所有动物皆在12/12h明/暗循环下圈养，其中在0630时开灯。小鼠在具有玉米芯垫料的实底笼中单独圈养并且随意进食和饮水。在开始测试前使动物适应动物饲养所至少5天并在给药前至少30分钟将其带入测试室中。在期望预处理时间(通常测试起始前两小时)利用适当测试化合物通过口服灌胃或腹膜内注射预处理动物并且然后将其返回至其居住笼。在给药后和测试起始前至少5分钟，使动物适应个别测试室。在测试时间，将每只动物轻轻地包裹在布手套中，并使左后爪暴露。利用30g针以20μL的体积将福尔马林(2％)于磷酸盐缓冲盐水中的稀释溶液皮下注射至左后爪的背部表面中。然后，将动物置于观察室中，并在福尔马林注射后记录行为达60分钟。疼痛样行为定义为与活动不相关的注射后爪的舔舐和/或不承重。
[1229] 与媒介物组相比针对任一显著主效应使用邓奈特事后测试利用事后分析通过方差分析(ANOVA)实施统计分析。每个组的数据均表示为平均值+/-标准误差。
[1230] 小鼠旷场测定
[1231] 从Harlan(Indianapolis，IN)获得在开始测试时称重在22g至30g之间的小鼠(未处理，雄性C57B1/6)。所有动物皆在12/12h明/暗循环下圈养，其中在0630时开灯。小鼠是在具有玉米芯垫料的实底笼上单独圈养并且随意进食和饮水。在开始测试前使动物适应动物饲养所至少5天并在给药前至少30分钟将其带入测试室中。在与测试室分开的室中，在期望预处理时间(通常测试起始前两小时)利用适当测试化合物通过口服灌胃或腹膜内注射预处理动物，并且然后将其返回至其居住笼直至预处理过去为止。在测试时间，将动物转移至其居住笼中的旷场测试室。将每只动物置于单独测试室中并开始运动追踪系统。关掉测试室中的室内灯光并使动物探索新旷场达30分钟。使用由Kinder Scientific，Poway，CA制造的自动化运动追踪仪借助于红外光子束捕获动物探索，以检测动物移动。这些行为包括基本移动和垂直竖起，其是用作此测定的主要终点。在测试结束时，开启室内灯光并从测试装置移出动物。
[1232] 与媒介物组相比针对任一显著主效应使用邓奈特事后测试利用事后分析通过方差分析(ANOVA)实施统计分析。每个组的数据均表示为平均值+/-标准误差。数据还表示为使用以下等式的与媒介物对照相比的变化百分比：
[1233] (1-(测试平均值/媒介物平均值))*100＝变化％。
[1234] CFA热测定
[1235] 可从Harlan(Indianapolis，IN)获得在开始测试时称重在260g至300g之间的动物(未处理，雄性史道二氏大鼠)。所有动物皆可在12/12h明/暗循环下圈养，其中在0600时开灯。啮齿类动物可在具有玉米芯垫料的实底笼上两只圈养至一笼，并且可随意进食和饮水。可在开始测试前使动物适应动物饲养所至少5天并且可在给药前至少30分钟将其带入测试室中。完全弗氏佐剂(Complete Freund’s Adjuvant，CFA)热测定可使用由适应日、基线日和测试日组成的3天连续测试时间表。在第1天，可将动物带入测试室中，加以标记并将其置于测试装置上的个别测试箱中。可在实际上不测试的情况下使动物探索此环境至少1小时。
在适应后，可将动物放回其居住笼中并将其返回至动物饲养所。在第2天，可将动物带回测试室中并将其置于测试装置上并使其镇定(通常30分钟至45分钟)。然后应利用以下程序获得基础热阈值：在镇定后，将Ugo Basile足底器件置于动物左后爪下；按下开始按钮，开启稳步递增型热源和定时器；当动物达到其热阈值时，其将回缩其后爪，停止定时器和热刺激。针对每只动物可记录三次此回缩延迟，其中试验间隔至少5分钟，并且可使用平均分值作为动物基线阈值。在测试后，可利用25μg/50μl完全弗氏佐剂足底内注射至动物左后爪中。然后将动物返回至其居住笼并返回至动物饲养所。在测试当天，可将动物再次置于热测试装置上并且利用上文所述的程序获得CFA后基线。可在期望预处理时间(通常测试起始前两小时)利用适当测试化合物通过口服灌胃或腹膜内注射预处理动物，并且然后可将其返回至其居住笼。在测试前三十分钟，可将动物再次置于装置上。在预处理时间过去后，可利用上述程序再次测试动物。数据可表示为利用下式的最大潜在效应的百分比：
在适应后，可将动物放回其居住笼中并将其返回至动物饲养所。在第2天，可将动物带回测试室中并将其置于测试装置上并使其镇定(通常30分钟至45分钟)。然后应利用以下程序获得基础热阈值：在镇定后，将Ugo Basile足底器件置于动物左后爪下；按下开始按钮，开启稳步递增型热源和定时器；当动物达到其热阈值时，其将回缩其后爪，停止定时器和热刺激。针对每只动物可记录三次此回缩延迟，其中试验间隔至少5分钟，并且可使用平均分值作为动物基线阈值。在测试后，可利用25μg/50μl完全弗氏佐剂足底内注射至动物左后爪中。然后将动物返回至其居住笼并返回至动物饲养所。在测试当天，可将动物再次置于热测试装置上并且利用上文所述的程序获得CFA后基线。可在期望预处理时间(通常测试起始前两小时)利用适当测试化合物通过口服灌胃或腹膜内注射预处理动物，并且然后可将其返回至其居住笼。在测试前三十分钟，可将动物再次置于装置上。在预处理时间过去后，可利用上述程序再次测试动物。数据可表示为利用下式的最大潜在效应的百分比：
[1236] ((药物后平均值-药物前平均值)/(基线平均值-药物前平均值))*100＝MPE％[1237] 可与媒介物组相比针对显著主效应使用邦弗朗尼利用事后分析通过方差分析(ANOVA)实施统计分析。每个组的数据均可表示为平均MPE％+/-标准误差。
[1238] 脊神经结扎(Chung)
[1239] 可从Harlan(Indianapolis，IN)获得在开始第一次测试时称重在150g至200g之间的动物(未处理，雄性史道二氏大鼠)。所有动物皆可在12/12h明/暗循环下圈养，其中在0600时开灯。啮齿类动物可在具有玉米芯垫料的实底笼上两只图养至一笼且可随意进食和饮水。可在开始测试之前使动物适应动物饲养所至少5天。然后可基于Kim和Chung(1992)所述的方法实施手术。简言之，可将动物置于异氟烷麻醉下并将其置于无菌手术区。切除腰椎的区域并使L4至L5的脊神经暴露。鉴别L5脊神经并利用5-0丝缝线牢固结扎。可利用吸收性缝线封闭肌肉并且利用创伤夹封闭皮肤。可将动物返回至动物饲养所7天至14天并每天进行监测。在测试当天，可将动物带入测试室中并将其置于个别测试室中的金属丝网层上。可使这些动物适应各室直至其镇定为止。然后施加一系列西门斯-温斯坦单纤维丝(Semmes-Weinstein monofilament)(弗雷氏毛(von Frey hair))(其中弯曲力被校准)以遵循由Chaplan等人(1994)所述的方法确定痛觉过敏基线。简言之，以递增力(如果对先前的刺激无反应)或递减力(如果对先前的刺激有反应)施加纤维丝，直至达到基线值为止。然后在期望预处理时间(通常测试起始前两小时)利用适当测试化合物通过口服灌胃或腹膜内注射预处理动物，并且然后将其返回至其居住笼。在测试前三十分钟，将动物再次置于装置上。
在预处理时间过去后，重复上述程序以确定药物效能。数据可表示为引发伤害性行为的平均克力。可与媒介物组相比针对显著主效应使用邦弗朗尼利用事后分析通过方差分析(ANOVA)实施统计分析。
在预处理时间过去后，重复上述程序以确定药物效能。数据可表示为引发伤害性行为的平均克力。可与媒介物组相比针对显著主效应使用邦弗朗尼利用事后分析通过方差分析(ANOVA)实施统计分析。
[1240] Nav 1.7 IWB体外测定
[1241] 利用 Barracuda(IWB)自动化电生理学系统(Molecular Devices，LLC，Sunnyvale，CA)以群体膜片箝模式记录稳定转染有人类Nav 1.7的HEK293细胞。从-
110mV的保持电位，通过一连串持续时间为150ms的26次去极化至-20mV以5Hz的频率引发钠电流。然后在单一浓度的测试化合物存在下将细胞箝制于-20mV并保持4分钟的时段。在此化合物孵育时段后，将细胞箝制于-110mV并保持3秒以恢复未结合的通道并使其经受与上述相同的26次脉冲电压方案。将在化合物存在下在第26次脉冲至-20mV期间的峰值内向电流除以在化合物不存在下由第26次脉冲至-20mV所诱发的峰值内向电流以确定抑制百分比。生成随浓度变化的抑制百分比的浓度-反应曲线以计算IC50值。
110mV的保持电位，通过一连串持续时间为150ms的26次去极化至-20mV以5Hz的频率引发钠电流。然后在单一浓度的测试化合物存在下将细胞箝制于-20mV并保持4分钟的时段。在此化合物孵育时段后，将细胞箝制于-110mV并保持3秒以恢复未结合的通道并使其经受与上述相同的26次脉冲电压方案。将在化合物存在下在第26次脉冲至-20mV期间的峰值内向电流除以在化合物不存在下由第26次脉冲至-20mV所诱发的峰值内向电流以确定抑制百分比。生成随浓度变化的抑制百分比的浓度-反应曲线以计算IC50值。
[1242] 表A提供本申请及其优先权文件中所例示的化合物(作为本发明的代表性化合物)的数据，如下所示：化合物名称(通过ACD软体版本12命名；同时使用ChemDraw Ultra版本12对本文所呈现的书面实施例中的化合物名称进行命名)；以及生物数据，包括体外Nav 1.7 PX数据(IC50(uM))、Nav 1.7 IWQ数据(IC50(uM))、Nav 1.7 IWB数据(IC50(uM))、Nav 1.5 PX数据(IC50(uM))，其中可获得的，实施例#是指实施例编号。
[1243] 表A：生物数据
[1244]
[1245]
[1246]
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[1248]
[1249]
[1250]
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[1259]
[1260]
[1261]
[1262]
[1263] 出于清楚和理解的目的，已藉助于说明和实施例相当详细地描述了上述发明。本领域技术人员应理解可在所附权利要求书的范围内实践改变和修改。因此，应理解，以上描述意图是说明性的而非限制性的。因此，本发明范围不应参照以上描述来确定，而应参照以下所附权利要求书以及这些权利要求书所具有的全部等效内容范围来确定。
[1264] 本文中所引用的所有专利、专利申请和公开皆出于所有目的以全文引用方式并入本文中，其并入程度如同将每个个别专利、专利申请或公开如此个别地指明一样。
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