可用作TRPM8受体调节剂的取代的氮杂双环咪唑衍生物
阅读：337发布：2020-07-19
专利汇可以提供可用作TRPM8受体调节剂的取代的氮杂双环咪唑衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及取代的氮杂双环咪唑衍 生物 ，含有所述衍生物的药物组合物以及它们在 治疗 由TRP M8介导的 疾病 和病症中的用途，所述疾病和病症包括例如炎性 疼痛 、炎性痛觉过敏、炎性超敏病症、神经性疼痛、神经性冷异常性疼痛、炎性身体痛觉过敏、炎性内脏痛觉过敏、因冷而恶化的心 血管疾病 和因冷而恶化的 肺 部疾病。，下面是可用作TRPM8受体调节剂的取代的氮杂双环咪唑衍生物专利的具体信息内容。
1.一种式(I)化合物或其互变异构体或可药用盐，
(I)
其中
1
R选自氢、氟、氯、氟化C1-4烷基和氟化C1-4烷氧基；
2 2
R选自氢、氯、溴；前提条件是当R 不为氢时，则 为 ；
选自
、 、 、 和 ；
3
其中R选自氢、氯、氰基、C1-4烷基、氟化C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟化C1-4烷氧基、–O-(CA B
H2)2-OH、-O-CH2-CO2H、–O-(CH2)2-O-(C1-4烷基)、-O-CH2-(氟化C1-2烷基)、–O-(CH2)2-NRRA B
和-NRR；
A B
其中R和R 各自独立地选自氢和C1-4烷基；
A B
作为另一种选择，R和R 与它们所键合的氮原子一起形成环状结构，所述环状结构选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基和吗啉-4-基；
Q为选自式(a)至(h)的任选取代的环状结构
(a) ；
(b) ；
其中R5为C1-4烷基；R6选自C1-4烷基和氟化C1-4烷基；且R7选自氢、氯、氟、氰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
(c) ；
8 9
其中R和R 各自独立地选自C1-4烷基；
(d) ；
10 11
其中R 为C1-4烷基；且R 选自氢和氰基；
(e) ；
其中R12和R13各自独立地选自氢和C1-4烷基；
(f) ；
14
其中R 为C1-4烷基；
(g) ；
其中R15为C1-4烷基；且R16选自氢、氯和溴；及
(h) ；
17
其中R 为C1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体或可药用盐，其中
1
R选自氢、氟、氯、氟化C1-2烷基和氟化C1-2烷氧基；
2 2
R选自氢、氯；前提条件是当R 不为氢时，则 为 ；
选自
、 、 、 和 ；
3
其中R选自氢、氯、氰基、C1-2烷基、氟化C1-2烷基、C1-4烷氧基、氟化C1-2烷氧基、–O-(CA B
H2)2-OH、-O-CH2-CO2H、–O-(CH2)2-O-(C1-4烷基)、-O-CH2-(氟化C1-2烷基)、–O-(CH2)2-NRRA B
和-NRR；
A B A B
其中R和R 各自独立地选自氢和C1-2烷基；作为另一种选择，R 和R 与它们所键合的氮原子一起形成环状结构，所述环状结构选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基和吗啉-4-基；
Q为选自式(a)至(h)的任选取代的环状结构
(a) ，
(b) ；其中R5为C1-4烷基；R6选自C1-4烷基和氟化C1-4烷基；且R7选自氢、
氯、氟、氰基、C1-2烷基和C1-2烷氧基；
8 9
(c) ；其中R和R 各自独立地选自C1-4烷基；
10 11
(d) ；其中R 为C1-4烷基；且R 选自氢和氰基；
12 13
(e) ；其中R 和R 各自独立地选自氢和C1-4烷基；
14
(f) ；其中R 选自C1-4烷基；
(g) ；其中R15为C1-4烷基；且R16选自氢、氯和溴；及
17
(h) ；其中R 为C1-2烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其互变异构体或可药用盐，其中
1
R选自氢、氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基；
2 2
R选自氢和氯；前提条件是当R 为氯时，则 为 ；
选自
、 、 、 和 ；
3
其中R选自氢、氯、氰基、C1-2烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基、-O-(CH2)2-OH、-O-CH2-CO2H、-OA B
-(CH2)2-O-(C1-2烷基)、O-CH2-(氟化C1-2烷基)、-O-(CH2)2-NRR、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基和吗啉-4-基；
A B A B
且其中R和R 各自为独立选择的C1-2烷基；作为另一种选择，R 和R 与它们所键合的氮原子一起形成环状结构，所述环状结构选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基和吗啉-4-基；
Q为选自式(a)至(h)的任选取代的环状结构
(a) ；
5 6 7
(b) ；其中R为C1-4烷基；R 选自C1-4烷基和氟化C1-4烷基；且R 选自氢、
氯、氟、氰基、C1-2烷基和C1-2烷氧基；
8 9
(c) ；其中R和R 各自独立地选自C1-4烷基；
10 11
(d) ；其中R 为C1-4烷基；且R 选自氢和氰基；
12 13
(e) ；其中R 为氢且R 选自C1-4烷基；
14
(f) ；其中R 选自C1-4烷基；
(g) ；其中R15为C1-4烷基；且R16选自氢和溴；及
17
(h) ；其中R 为C1-2烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其互变异构体或可药用盐，其中
1
R选自氢、氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基；
2 2
R选自氢和氯；前提条件是当R 为氯时，则 为 ；
选自
、 、 、 、 、 、 、
、 、 、 、 、 、
、 、 、 、 、
、 、 、 、 、 、
、 和 ；
Q选自1-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-氯-吡唑-5-基、
1-甲基-3-叔丁基-4-氟-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-氰基-吡唑-5-基、1-甲基-3-三氟甲基-4-氯-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-甲氧基-吡唑-5-基、1-甲基-3-(1,1-二甲基-2-氟-乙基)-4-氯-吡唑-5-基、1-叔丁基-吡唑-4-基、1-叔丁基-5-甲基-吡唑-4-基、1-甲基-3-叔丁基-咪唑-2-基、3-叔丁基-异噁唑-5-基、
3-叔丁基-4-氰基-异噁唑-5-基、4-异丙基-噻吩-2-基、5-异丙基-噻吩-3-基、4-叔丁基-呋喃-2-基、4-叔丁基-5-溴-呋喃-2-基和 。
5.根据权利要求4所述的化合物或其互变异构体或可药用盐，其中
1
R选自氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基；
2 2
R选自氢和氯；前提条件是当R 为氯时，则 为 ；
选自 、 、 、 、 、
、 、 、 、 、 、
、 、 、 、 、 、
、 、 和 ；
Q选自1-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-氯-吡唑-5-基、
1-甲基-3-叔丁基-4-氟-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-氰基-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-甲氧基-吡唑-5-基、1-甲基-3-(1,1-二甲基-2-氟-乙基)-4-氯-吡唑-5-基、3-叔丁基-异噁唑-5-基、3-叔丁基-4-氰基-异噁唑-5-基、4-异丙基-噻吩-2-基、5-异丙基-噻吩-3-基、4-叔丁基-呋喃-2-基、4-叔丁基-5-溴-呋喃-2-基和 。
6.根据权利要求4所述的化合物或其互变异构体或可药用盐，其中
1
R选自氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基；
2 2
R选自氢和氯；前提条件是当R 为氯时，则 为 ；
选自 、 、 、 、 、
、 、 、 、 、 和
；
Q选自1-甲基-3-叔丁基-4-氯-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-氰基-吡
唑-5-基、1-甲基-3-(1,1-二甲基-2-氟-乙基)-4-氯-吡唑-5-基、3-叔丁基-异噁唑-5-基和 。
7.根据权利要求4所述的化合物或其互变异构体或可药用盐，其中
1
R选自氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基；
2
R为氢；
选自 、 、 、 、
、 、 和 ；
Q选自1-甲基-3-叔丁基-4-氯-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-氰基-吡
唑-5-基和1-甲基-3-(1,1-二甲基-2-氟-乙基)-4-氯-吡唑-5-基。
8.根据权利要求4所述的化合物或其互变异构体或可药用盐，其中
1
R选自氯和三氟甲基；
2
R为氢；
选自 、 和 ；
Q选自1-甲基-3-叔丁基-4-氯-吡唑-5-基和1-甲基-3-叔丁基-4-氰基-吡
唑-5-基。
1 2
9.根据权利要求4所述的化合物或其互变异构体或可药用盐，其中R 为氯；R 为氢；
为 ；且Q为1-甲基-3-叔丁基-4-氯-吡唑-5-基。
10.根据权利要求8所述的化合物，其中所述可药用盐选自钠盐、钾盐和甲磺酸盐。
11.一种药物组合物，所述药物组合物包含可药用载体和根据权利要求1所述的化合物。
12.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将根据权利要求1所述的化合物与可药用载体混合。
13.治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的炎性疼痛或神经性疼痛。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述炎性疼痛是由于以下原因所致：炎性肠疾病、内脏疼痛、偏头痛、术后疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、下腰痛、关节痛、腹痛、胸痛、分娩、肌肉骨骼疾病、皮肤病、牙痛、发热、烧伤、晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫叮咬、神经性膀胱功能障碍、间质性膀胱炎、尿道感染、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、瘙痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、过敏性肠综合征、胆囊炎、胰腺炎、乳房切除术后疼痛综合征、痛经、子宫内膜异位、窦性头痛、紧张性头痛或蛛网膜炎。
15.根据权利要求13所述的用途，其中所述炎性疼痛为炎性痛觉过敏。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述炎性痛觉过敏为炎性身体痛觉过敏或炎性内脏痛觉过敏。
17.根据权利要求15所述的用途，其中所述炎性痛觉过敏是由于以下原因所致：炎症、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、关节痛、腹痛、肌肉骨骼疾病、皮肤病、术后痛、头痛、纤维肌痛、牙痛、烧伤、晒伤、昆虫叮咬、神经性膀胱功能障碍、尿失禁、间质性膀胱炎、尿道感染、咳嗽、哮喘、慢性阻塞性肺病、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、搔痒、湿疹、咽炎、肠炎、过敏性肠综合征、克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。
18.根据权利要求13所述的用途，其中所述炎性疼痛为内脏疼痛。
19.根据权利要求13所述的用途，其中所述神经性疼痛是由于以下原因所致：癌症、神经障碍、脊神经和周围神经手术、脑肿瘤、创伤性脑损伤(TBI)、脊髓创伤、慢性疼痛综合征、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、神经痛、狼疮、肉样瘤病、周围神经病变、双侧周围神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、与脊髓损伤相关的神经病变、中风、ALS、帕金森氏病、多发性硬化症、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多发性神经炎、残肢痛、幻肢痛、骨折、口部神经性疼痛、夏科氏痛、I型和II型复杂性区域疼痛综合征(CRPS I/II)、神经根病变、格-巴二氏综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、贡博神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅部神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、摩顿氏神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、外阴痛或翼管神经痛。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述神经痛为三叉神经痛、舌咽神经痛、带状疱疹后神经痛或灼痛。
21.根据权利要求13所述的用途，其中所述神经性疼痛为神经性冷异常性疼痛。
22.根据权利要求21所述的用途，其中所述神经性冷异常性疼痛是由于以下原因引起的疼痛：脊神经和周围神经手术或创伤、创伤性脑损伤(TBI)、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、灼痛、周围神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、中风、周围神经炎、多发性神经炎、I和II型复杂性区域疼痛综合征(CRPS I/II)或神经根病变。
23.治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的因冷而恶化的心血管疾病，所述心血管疾病包括外周血管疾病、血管性高血压、肺高血压、雷诺氏病和冠状动脉疾病。
24.根据权利要求1所述的化合物用于制备供在有需要的受试者中治疗(a)炎性疼痛、(b)神经性疼痛、(c)因冷而恶化的心血管疾病或(d)因冷而恶化的肺部疾病的药物中的用途。
25.式(I-B)化合物或其互变异构体或可药用盐
(I-B)
其中
R1选自氢、氟、氯、氟化C1-4烷基和氟化C1-4烷氧基；
R2选自氢、氯、溴；
R3选自氢、氯、氰基、C1-4烷基、氟化C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟化C1-4烷氧基、–O-(CH2)
2-OH、-O-CH2-CO2H、–O-(CH2)2-O-(C1-4烷基)、-O-CH2-(氟化C1-2烷基)、–O-(CH2)2-NRARB和-NRARB；
其中RA和RB各自独立地选自氢和C1-4烷基；作为另一种选择，RA和RB与它们所键合的氮原子一起形成环状结构，所述环状结构选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基和吗啉-4-基；
Q为选自式(a)至(h)的任选取代的环状结构
(a) ；
(b) ；
5 6 7
其中R为C1-4烷基；R 选自C1-4烷基和氟化C1-4烷基；且R 选自氢、氯、氟、氰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
(c) ；
8 9
其中R和R 各自独立地选自C1-4烷基；
(d) ；
10 11
其中R 为C1-4烷基；且R 选自氢和氰基；
(e) ；
其中R12和R13各自独立地选自氢和C1-4烷基；
(f) ；
14
其中R 为C1-4烷基；
(g) ；
其中R15为C1-4烷基；且R16选自氢、氯和溴；及
(h) ；
17
其中R 为C1-4烷基。
26.根据权利要求25所述的化合物或其互变异构体或可药用盐，其中
1
R选自氢、氟、氯、氟化C1-2烷基和氟化C1-2烷氧基；
2
R选自氢、氯；
3
R选自氢、氯、氰基、C1-2烷基、氟化C1-2烷基、C1-4烷氧基、氟化C1-2烷氧基、–O-(CH2)A B
2-OH、-O-CH2-CO2H、–O-(CH2)2-O-(C1-4烷基)、-O-CH2-(氟化C1-2烷基)、–O-(CH2)2-NRRA B
和-NRR；
A B A B
其中R和R 各自独立地选自氢和C1-2烷基；作为另一种选择，R 和R 与它们所键合的氮原子一起形成环状结构，所述环状结构选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基和吗啉-4-基；
Q为选自式(a)至(h)的任选取代的环状结构
(a) ，
5 6 7
(b) ；其中R为C1-4烷基；R 选自C1-4烷基和氟化C1-4烷基；且R 选自氢、
氯、氟、氰基、C1-2烷基和C1-2烷氧基；
8 9
(c) ；其中R和R 各自独立地选自C1-4烷基；
(d) ；其中R10为C1-4烷基；且R11选自氢和氰基；
12 13
(e) ；其中R 和R 各自独立地选自氢和C1-4烷基；
14
(f) ；其中R 选自C1-4烷基；
15 16
(g) ；其中R 为C1-4烷基；且R 选自氢、氯和溴；及
(h) ；其中R17为C1-2烷基。
27.根据权利要求26所述的化合物或其互变异构体或可药用盐，其中
1
R选自氢、氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基；
2
R选自氢和氯；
3
R选自氢、氯、氰基、C1-4烷氧基、-O-(CH2)2-OH、-O-CH2-CO2H、-O-(CH2)2-O-(C1-2烷A B
基)、-O-CH2-(氟化C1-2烷基)、-O-(CH2)2-NRR、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、
4-甲基-哌嗪-1-基和吗啉-4-基；
A B A B
其中R和R 各自为独立选择的C1-2烷基；作为另一种选择，R 和R 与它们所键合的氮原子一起形成环状结构，所述环状结构选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基和吗啉-4-基；
Q为选自式(a)至(h)的任选取代的环状结构
(a) ；
5 6 7
(b) ；其中R为C1-4烷基；R 选自C1-4烷基和氟化C1-4烷基；且R 选自氢、
氯、氟、氰基、C1-2烷基和C1-2烷氧基；
8 9
(c) ；其中R和R 各自独立地选自C1-4烷基；
10 11
(d) ；其中R 为C1-4烷基；且R 选自氢和氰基；
12 13
(e) ；其中R 为氢且R 选自C1-4烷基；
14
(f) ；其中R 选自C1-4烷基；
15 16
(g) ；其中R 为C1-4烷基；且R 选自氢和溴；及
17
(h) ；其中R 为C1-2烷基。
28.根据权利要求27所述的化合物或其互变异构体或可药用盐，其中
1
R选自氢、氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基；
2
R选自氢和氯；
3
R选自氢、氯、氰基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-O-CH2-CF3、-O-(CH2)2-OCH3、-O-(CH2)2-OH、-O-(CH2)2-CO2H、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、-O-(CH2)2-N(CH3)2、-O-(CH2)2-(吗啉-4-基)、-O-(CH2)2-(吡咯烷-1-基)和-O-(CH2)2-(4-甲基-哌嗪-1-基)；
Q选自1-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-氯-吡唑-5-基、
1-甲基-3-叔丁基-4-氟-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-氰基-吡唑-5-基、1-甲基-3-三氟甲基-4-氯-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-甲氧基-吡唑-5-基、1-甲基-3-(1,1-二甲基-2-氟-乙基)-4-氯-吡唑-5-基、1-叔丁基-吡唑-4-基、1-叔丁基-5-甲基-吡唑-4-基、1-甲基-3-叔丁基-咪唑-2-基、3-叔丁基-异噁唑-5-基、
3-叔丁基-4-氰基-异噁唑-5-基、4-异丙基-噻吩-2-基、5-异丙基-噻吩-3-基、4-叔丁基-呋喃-2-基、4-叔丁基-5-溴-呋喃-2-基和 。
29.根据权利要求28所述的化合物或其互变异构体或可药用盐，其中
1
R选自氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基；
2
R选自氢和氯；
3
R选自氢、氯、氰基、甲氧基、异丙氧基、-O-CH2-CF3、-O-(CH2)2-OCH3、-O-(CH2)2-OH、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、-O-(CH2)2-N(CH3)2和-O-(CH2)2-(吗啉-4-基)；
Q选自1-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-氯-吡唑-5-基、
1-甲基-3-叔丁基-4-氟-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-氰基-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-甲氧基-吡唑-5-基、1-甲基-3-(1,1-二甲基-2-氟-乙基)-4-氯-吡唑-5-基、3-叔丁基-异噁唑-5-基、3-叔丁基-4-氰基-异噁唑-5-基、4-异丙基-噻吩-2-基、5-异丙基-噻吩-3-基、4-叔丁基-呋喃-2-基、4-叔丁基-5-溴-呋喃-2-基和 。
30.根据权利要求28所述的化合物或其互变异构体或可药用盐，其中
1
R选自氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基；
2
R选自氢和氯；
3
R选自氯、甲氧基、异丙氧基、-O-CH2-CF3、-O-(CH2)2-OCH3、-O-(CH2)2-OH、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基和-O-(CH2)2-(吗啉-4-基)；
Q选自1-甲基-3-叔丁基-4-氯-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-氰基-吡
唑-5-基、1-甲基-3-(1,1-二甲基-2-氟-乙基)-4-氯-吡唑-5-基、3-叔丁基-异噁唑-5-基和 。
31.根据权利要求28所述的化合物或其互变异构体或可药用盐，其中
1
R选自氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基；
2
R为氢；
3
R选自氯、甲氧基、异丙氧基、-O-CH2-CF3、-O-(CH2)2-OCH3、-O-(CH2)2-OH、吗啉-4-基、哌啶-1-基和-O-(CH2)2-(吗啉-4-基)；
Q选自1-甲基-3-叔丁基-4-氯-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-氰基-吡
唑-5-基和1-甲基-3-(1,1-二甲基-2-氟-乙基)-4-氯-吡唑-5-基。
32.根据权利要求4所述的化合物或其互变异构体或可药用盐，其中
1 2 3
R选自氯和三氟甲基；R 为氢；R 为–OCH3；Q选自1-甲基-3-叔丁基-4-氯-吡
唑-5-基和1-甲基-3-叔丁基-4-氰基-吡唑-5-基。
33.一种式(I-S)化合物或其可药用盐
(I-S)。
34.式(I-S)化合物的晶体形式
(I-S)
其具有以下pXRD峰：
。
35.一种用于制备式(I-S)化合物或其可药用盐的方法，
(I-S)
所述方法包括以下步骤：
(a) 使6-氯-2-甲氧基-3-硝基-4-吡啶胺与2-氯苯基硼酸在(1,1’-双-(二叔丁
基膦基)二茂铁氯化钯(II)存在下，在碳酸钠存在下，在水、甲苯和乙醇的混合物中进行反应，得到6-(2-氯苯基)-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-胺；
(b) 使6-(2-氯苯基)-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-胺与3-叔丁基-1-甲基-1H-吡
唑-4-碳酰氯在氢化钠存在下在四氢呋喃中进行反应，得到3-叔丁基-4-氯-N-(6-(2-氯苯基)-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(c) 使3-叔丁基-4-氯-N-(6-(2-氯苯基)-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-基)-1-甲
基-1H-吡唑-5-甲酰胺与氢在Pt(硫化)/C存在下在乙酸乙酯中进行反应，得到N-(3-氨基-6-(2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-叔丁基-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；及
(d) 使N-(3-氨基-6-(2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-叔丁基-4-氯-1-甲
基-1H-吡唑-5-甲酰胺与冰乙酸进行反应，得到式(I-S)化合物。
可用作TRPM8受体调节剂的取代的氮杂双环咪唑衍生物
[0002] 本申请要求2010年3月5日提交的第61/310,870号美国临时申请的权利。藉此为了所有目的将上述相关专利申请的全部公开内容以引用的方式并入本文。
技术领域
[0003] 本发明涉及取代的氮杂双环咪唑衍生物，含有所述衍生物的药物组合物以及它们在治疗由TRPM8(瞬时受体电位，melastatin亚家族，8型)通道介导的疾病和病症中的用途。更具体地讲，本发明的化合物可用于治疗炎性疼痛、炎性痛觉过敏、炎性超敏病症、神经性疼痛、神经性冷异常性疼痛、炎性身体痛觉过敏、炎性内脏痛觉过敏、因冷而恶化的心血管疾病和因冷而恶化的肺部疾病。
背景技术
[0004] 瞬时受体电位(TRP)通道是由多种刺激激活的非选择性阳离子通道。到目前为止已经鉴定了离子通道家族的许多成员，包括冷薄荷醇受体，也称TRPM8(MCKEMY，D.D.等人，“冷受体的鉴定揭示了TRP通道在热感觉中的一般角色”(“Identification of a cold receptorreveals a general role for TRP channels in thermosensation”)，《自然》(Nature)，2002年，第52-58页，第416卷第6876期)。热敏TRP通道和相关的TRP样受体(如TRPV1/2/3和TRPM8)共同地具有对热暴露的整个持续过程的感觉反应性，选择性地响应从有害高温到有害低温的阀值温度以及某些模拟这些感觉的化学品。具体地讲，已知TRPM8可被凉至冷温度以及化学药剂如薄荷醇和icilin所刺激，这可能是这些药剂引起的治疗性冷却感觉的原因。
[0005] TRPM8定位于原代伤害感受神经元(Aδ纤维和C纤维)上，也被炎症介导的第二信使信号调节(ABE，J.等人，“Ca2+依赖性PKC激活能介导薄荷醇诱导
的瞬时受体电位M8的脱敏作用”(“Ca2+-dependent PKC activation mediates menthol-induceddesensitization of transient receptor potential M8”)，
《神 经 科 学 通 讯》(Neurosci.Lett.)，2006年，第 140-144页，第397 卷 第1-2 期；
PREMKUMAR，L.S.等人，“蛋白激酶C介导的去磷酸化对瞬时受体电位melastatin 8的下调”(“Downregulation of Transient ReceptorPotential Melastatin 8by Protein Kinase C-MediatedDephosphorylation”)，《神经科学杂志》(J.Neurosci.)，2005年，第
11322-11329页，第25卷第49期)。TRPM8在A Aδ纤维和C纤维上的定位可在这样的病理状况中提供异常冷敏感性的基础，在这类病理状况中，这些神经元被改变而导致疼痛，常常是烧灼性疼痛(KOBAYASHI，K.等人，“TRPM8、TRPA1和TRPV1的mRNA在具有a c纤维的大鼠原代传入神经元中的不同表达和与trk受体的共定位”(“Distinct expression of TRPM8，TRPA1 and TRPV1mRNAs in ratprimary afferent neurons with a c-fibers and colocalization with trkreceptors”)，《比较神经病学杂志》(J.Comp.Neurol.)，
2005年，第596-606页，第493卷第4期，596-606；ROZA，C.等人，“小鼠中实验性神经瘤的接受过轴索显微外科术的纤维中的冷敏感性”(“Coldsensitivity in axotomized fibers of experimental neuromas in mice”)，《疼痛》(Pain)，2006年，第24-36页，第
120卷第1-2期；和XING，H.等人，“表达TRPM8的体觉神经元的两种不同的群体的化学敏感性和冷敏感性”(“Chemical and Cold Sensitivity of Two Distinctpopulations of TRPM8-Expressing Somatosensory Neurons”)，《神经生理学杂志》(J.Neurophysiol.)，
2006年，第1221-1230页，第95卷第2期)。由化学致冷或热致冷诱导的寒冷耐受不良和反常烧灼感与广泛范围的临床病症中所见的症状极度相似，因而提供了用于开发TRPM8调节剂作为新型抗痛觉过敏剂或抗异常性疼痛剂的有力理论根据。TRPM8也已知是在脑、肺、膀胱、肠胃道、血管、前列腺和免疫细胞中表达，从而提供了治疗性调节广泛范围的疾病的可能性。
的瞬时受体电位M8的脱敏作用”(“Ca2+-dependent PKC activation mediates menthol-induceddesensitization of transient receptor potential M8”)，
《神 经 科 学 通 讯》(Neurosci.Lett.)，2006年，第 140-144页，第397 卷 第1-2 期；
PREMKUMAR，L.S.等人，“蛋白激酶C介导的去磷酸化对瞬时受体电位melastatin 8的下调”(“Downregulation of Transient ReceptorPotential Melastatin 8by Protein Kinase C-MediatedDephosphorylation”)，《神经科学杂志》(J.Neurosci.)，2005年，第
11322-11329页，第25卷第49期)。TRPM8在A Aδ纤维和C纤维上的定位可在这样的病理状况中提供异常冷敏感性的基础，在这类病理状况中，这些神经元被改变而导致疼痛，常常是烧灼性疼痛(KOBAYASHI，K.等人，“TRPM8、TRPA1和TRPV1的mRNA在具有a c纤维的大鼠原代传入神经元中的不同表达和与trk受体的共定位”(“Distinct expression of TRPM8，TRPA1 and TRPV1mRNAs in ratprimary afferent neurons with a c-fibers and colocalization with trkreceptors”)，《比较神经病学杂志》(J.Comp.Neurol.)，
2005年，第596-606页，第493卷第4期，596-606；ROZA，C.等人，“小鼠中实验性神经瘤的接受过轴索显微外科术的纤维中的冷敏感性”(“Coldsensitivity in axotomized fibers of experimental neuromas in mice”)，《疼痛》(Pain)，2006年，第24-36页，第
120卷第1-2期；和XING，H.等人，“表达TRPM8的体觉神经元的两种不同的群体的化学敏感性和冷敏感性”(“Chemical and Cold Sensitivity of Two Distinctpopulations of TRPM8-Expressing Somatosensory Neurons”)，《神经生理学杂志》(J.Neurophysiol.)，
2006年，第1221-1230页，第95卷第2期)。由化学致冷或热致冷诱导的寒冷耐受不良和反常烧灼感与广泛范围的临床病症中所见的症状极度相似，因而提供了用于开发TRPM8调节剂作为新型抗痛觉过敏剂或抗异常性疼痛剂的有力理论根据。TRPM8也已知是在脑、肺、膀胱、肠胃道、血管、前列腺和免疫细胞中表达，从而提供了治疗性调节广泛范围的疾病的可能性。
[0006] 本领域中对于可用于治疗哺乳动物中的疾病或病症的TRPM8拮抗剂仍存在需求，其中所述疾病或病症受TRPM8受体的调节所影响，如慢性或急性疼痛，或者造成这种疼痛的疾病，以及肺或血管功能障碍。
发明内容
[0009] 其中
[0011] R2选自氢、氯、溴、C1-4烷基、氟化C1-4烷基和氟化C1-4烷氧基；
[0012] 前提条件是当R2不为氢时，则 为
[0013] 选自
[0014] 其中R3选自氢、氯、氰基、C1-4烷基、氟化C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟化C1-4烷氧基、-O-A B(CH2)2-OH、-O-CH2-CO2H、-O-(CH2)2-O-(C1-4烷基)、-O-CH2-(氟化C1-2烷基)、-O-(CH2)2-NRRA B
和-NRR；
和-NRR；
[0015] 其中RA和RB各自独立地选自氢和C1-4烷基；
[0016] 作为另外一种选择，RA和RB与它们所键合的氮原子一起形成环状结构，所述环状结构选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基和吗啉-4-基；
[0017] Q为选自下式(a)至(h)的任选取代的环状结构
[0018] (a) (任选取代的5-吡唑基)
[0019] (b) (任选取代的4-吡唑基)
[0020] 其中R5为C1-4烷基；R6选自C1-4烷基和氟化C1-4烷基；且
[0021] R7选自氢、氯、氟、氰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
[0022] (c) (任选取代的2-咪唑基)
[0023] 其中R8和R9各自独立地选自C1-4烷基；
[0024] (d) (任选取代的5-异噁唑基)
[0025] 其中R10为C1-4烷基；且R11选自氢和氰基；
[0026] (e) (任选取代的2-噻吩基)
[0027] 其中R12和R13各自独立地选自氢和C1-4烷基；
[0028] (f) (任选取代的3-噻吩基)14
[0029] 其中R 为C1-4烷基；
[0030] (g) (任选取代的2-呋喃基)
[0031] 其中R15为C1-4烷基；且R16选自氢、氯和溴；及
[0032] (h) (任选取代的螺三环基团)
[0033] 其中R17为C1-4烷基。
[0034] 本发明还涉及制备式(I)化合物的方法。本发明还涉及根据本文所述的方法制备的产物。
[0035] 本发明还涉及式(I-S)化合物及其溶剂化物、水合物、互变异构体和可药用盐。
[0036]
[0037] 本发明还涉及制备式(I-S)化合物或其可药用盐的方法。本发明还涉及式(I-S)化合物的晶形，这在本文中有更详细的描述。
[0038] 本发明示出了一种药物组合物，该药物组合物包含药用载体和根据本文所述的方法制备的产物。本发明的一个例子是一种通过将根据本文所述的方法制备的产物与药用载体混合而制得的药物组合物。本发明的一个例子是一种制备药物组合物的方法，该方法包括将根据本文所述的方法制备的产物与药用载体混合。
[0039] 本发明的一个例子是在有需要的受试者中治疗受TRPM8调节的疾病(选自炎性疼痛(包括内脏疼痛)、神经性疼痛(包括神经性冷异常性疼痛)、因冷而恶化的心血管疾病和因冷而恶化的肺部疾病)的方法，所述方法包括给予该受试者治疗有效量的上述化合物或药物组合物中的任何一种。
[0040] 本发明的另一个例子是本文所述化合物中的任何一种在制备药物中的用途，其中该药物被制备用来在有需要的受试者中治疗：(a)炎性疼痛，(b)神经性疼痛，(c)因冷而恶化的心血管疾病，或(d)因冷而恶化的肺部疾病。附图说明
[0041] 图1示出按实例35的步骤H制备的式(I-S)化合物的代表性pXRD谱。
具体实施方式
[0042] 本发明涉及式(I)化合物及其溶剂化物、水合物、互变异构体和可药用盐[0043]1 2
[0044] 其中R、R、 和Q如本文所定义。本发明的化合物可用于治疗由TRPM8介导的疾病，包括炎性疼痛(包括内脏疼痛)、炎性痛觉过敏、神经性疼痛(包括神经性冷异常性疼痛)、炎性身体痛觉过敏、炎性内脏痛觉过敏、因冷而恶化的心血管疾病和因冷而恶化的肺部疾病。
[0045] 在一个实施例中，本发明涉及式(I-A)化合物及其可药用盐
[0046]
[0047] 其中所有变量如本文所定义。在另一个实施例中，本发明涉及式(I-B)化合物及其可药用盐
[0048]
[0049] 其中所有变量如本文所定义。在另一个实施例中，本发明涉及式(I-C)化合物及其可药用盐
[0050]
[0051] 其中所有变量如本文所定义。在另一个实施例中，本发明涉及式(I-D)化合物及其可药用盐
[0052]
[0053] 其中所有变量如本文所定义。在另一个实施例中，本发明涉及式(I-E)化合物及其可药用盐
[0054]
[0055] 其中所有变量如本文所定义。
[0056] 在一个实施例中，本发明涉及式(I-S)化合物及其溶剂化物、水合物、互变异构体或可药用盐
[0057]
[0058] 在另一个实施例中，本发明涉及式(I-S)化合物或其可药用盐。在另一个实施例中，本发明涉及式(I-S)化合物或其可药用盐，其中所述其可药用盐选自其钠盐、钾盐、盐酸盐、三氟乙酸盐和甲磺酸盐，优选其钠盐。
[0059] 在本发明的一个实施例中，R1选自氢、氟、氯、氟化C1-2烷基和氟化C1-2烷氧基。在1
本发明的另一个实施例中，R选自氢、氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基。在本发明的另一个实
1 1
施例中，R选自氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基。在本发明的另一个实施例中，R 选自氯和三氟甲基。
本发明的另一个实施例中，R选自氢、氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基。在本发明的另一个实
1 1
施例中，R选自氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基。在本发明的另一个实施例中，R 选自氯和三氟甲基。
[0060] 在本发明的一个实施例中，R2选自氢、氯、三氟甲基和三氟甲氧基；前提条件是当R2不为氢时，则 为 在本发明的另一个实施例中，R2选自氢和氯；前提条2 2
件是当R为氯时，则 为 在本发明的另一个实施例中，R为氢。
件是当R为氯时，则 为 在本发明的另一个实施例中，R为氢。
[0061] 在本发明的一个实施例中， 为 在本发明的另一个实施例中， 为 在本发明的另一个实施例中， 为 在本发
明的另一个实施例中， 为 在本发明的另一个实施例中， 为
明的另一个实施例中， 为 在本发明的另一个实施例中， 为
[0062] 本领域技术人员会认识到，在 基团的定义中，变量X、Y和Z是二价的并经选择以产生期望的环状结构。更具体而言，X选自CH和N；Y选自CH和N；Z选自CH-R3和N，其中R3如本文所定义。
[0063] 在本发明的一个实施例中， 选自3
其中R选自氢、氯、氰基、C1-2烷基、氟
化C1-2烷基、C1-4烷氧基、氟化C1-2烷氧基、-O-(CH2)2-OH、-O-CH2-CO2H、-O-(CH2)2-O-(C1-4烷A B A B A B
基)、-O-CH2-(氟化C1-2烷基)、-O-(CH2)2-NRR和-NR R；其中R 和R 各自独立地选自氢A B
和C1-2烷基；作为另一种选择，R 和R 与它们所键合的氮原子一起形成环状结构，所述环状结构选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基和吗啉-4-基。
其中R选自氢、氯、氰基、C1-2烷基、氟
化C1-2烷基、C1-4烷氧基、氟化C1-2烷氧基、-O-(CH2)2-OH、-O-CH2-CO2H、-O-(CH2)2-O-(C1-4烷A B A B A B
基)、-O-CH2-(氟化C1-2烷基)、-O-(CH2)2-NRR和-NR R；其中R 和R 各自独立地选自氢A B
和C1-2烷基；作为另一种选择，R 和R 与它们所键合的氮原子一起形成环状结构，所述环状结构选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基和吗啉-4-基。
[0064] 在本发明的另一个实施例中， 选自3
其中R选自氢、氯、氰基、C1-2烷基、三
氟甲基、C1-4烷氧基、-O-(CH2)2-OH、-O-CH2-CO2H、-O-(CH2)2-O-(C1-2烷基)、O-CH2-(氟化C1-2A B
烷基)、-O-(CH2)2-NRR、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基和吗A B A B
啉-4-基；且其中R和R 各自为独立选择的C1-2烷基；作为另一种选择，R 和R 与它们所键合的氮原子一起形成环状结构，所述环状结构选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、
4-甲基-哌嗪-1-基和吗啉-4-基。
其中R选自氢、氯、氰基、C1-2烷基、三
氟甲基、C1-4烷氧基、-O-(CH2)2-OH、-O-CH2-CO2H、-O-(CH2)2-O-(C1-2烷基)、O-CH2-(氟化C1-2A B
烷基)、-O-(CH2)2-NRR、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基和吗A B A B
啉-4-基；且其中R和R 各自为独立选择的C1-2烷基；作为另一种选择，R 和R 与它们所键合的氮原子一起形成环状结构，所述环状结构选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、
4-甲基-哌嗪-1-基和吗啉-4-基。
[0065] 在本发明的另一个实施例中， 选自
[0066] 在本发明的另一个实施例中， 选自在本发明的另一个实施例中，
选自
选自
[0067] 在本发明的另一个实施例中， 选自在本发明的另一个实施例中， 选自
3
3
[0068] 在本发明的一个实施例中，R选自氢、氯、氰基、C1-2烷基、氟化C1-2烷基、C1-4烷氧基、氟化C1-2烷氧基、-O-(CH2)2-OH、-O-CH2-CO2H、-O-(CH2)2-O-(C1-4烷基)、-O-CH2-(氟化C1-2A B A B 3烷基)、-O-(CH2)2-NRR和-NR R。在本发明的另一个实施例中，R选自氢、氯、氰基、C1-2烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基、-O-(CH2)2-OH、-O-CH2-CO2H、-O-(CH2)2-O-(C1-2烷基)、-O-CH2-(氟A B
化C1-2烷基)、-O-(CH2)2-NRR、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基
3
和吗啉-4-基。在本发明的另一个实施例中，R选自氢、氯、氰基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-O-(CH2)2-OH、-O-CH2-CO2H、-O-(CH2)2-OCH3、-O-CH2-CF3、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、-O-(CH2)2-N(CH3)2、-O-(CH2)2-(吡咯烷-1-基)、-O-(CH2)2-(4-甲基-哌嗪-11-基)和-O-(CH2)2-(吗啉-4-基)。
3
化C1-2烷基)、-O-(CH2)2-NRR、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基
3
和吗啉-4-基。在本发明的另一个实施例中，R选自氢、氯、氰基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-O-(CH2)2-OH、-O-CH2-CO2H、-O-(CH2)2-OCH3、-O-CH2-CF3、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、-O-(CH2)2-N(CH3)2、-O-(CH2)2-(吡咯烷-1-基)、-O-(CH2)2-(4-甲基-哌嗪-11-基)和-O-(CH2)2-(吗啉-4-基)。
3
[0069] 在本发明的另一个实施例中，R选自氢、氯、氰基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、异丙氧基、-O-(CH2)2-OH、-O-(CH2)2-OCH3、-O-CH2-CF3、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、-O-(CH2)2-N(CH3)2和-O-(CH2)2-(吗啉-4-基)。在本发明的3
另一个实施例中，R选自氢、氯、氰基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、异丙氧基、-O-(CH2)2-OH、-O-(CH2)2-OCH3、-O-CH2-CF3、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吗
3
啉-4-基和-O-(CH2)2-(吗啉-4-基)。在本发明的另一个实施例中，R选自甲氧基、异丙氧基、-O-(CH2)2-OH、-O-(CH2)2-OCH3、-O-CH2-CF3、哌啶-1-基、吗啉-4-基和-O-(CH2)2-(吗
3
啉-4-基)。在本发明的另一个实施例中，R选自氯、甲基和甲氧基。
A B
另一个实施例中，R选自氢、氯、氰基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、异丙氧基、-O-(CH2)2-OH、-O-(CH2)2-OCH3、-O-CH2-CF3、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吗
3
啉-4-基和-O-(CH2)2-(吗啉-4-基)。在本发明的另一个实施例中，R选自甲氧基、异丙氧基、-O-(CH2)2-OH、-O-(CH2)2-OCH3、-O-CH2-CF3、哌啶-1-基、吗啉-4-基和-O-(CH2)2-(吗
3
啉-4-基)。在本发明的另一个实施例中，R选自氯、甲基和甲氧基。
A B
[0070] 在本发明的一个实施例中，R和R 各自独立地选自氢和C1-2烷基；作为另一种选A B择，R和R 与它们所键合的氮原子一起形成环状结构，所述环状结构选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基和吗啉-4-基。在本发明的另一个实施例A B A B
中，R和R 各自为独立选择的C1-2烷基；作为另一种选择，R 和R 与它们所键合的氮原子一起形成环状结构，所述环状结构选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌A B
嗪-1-基和吗啉-4-基。在本发明的另一个实施例中，R和R 各自为乙基。在本发明的另A B
一个实施例中，R和R 与它们所键合的氮原子一起形成环状结构，所述环状结构选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基和吗啉-4-基。
中，R和R 各自为独立选择的C1-2烷基；作为另一种选择，R 和R 与它们所键合的氮原子一起形成环状结构，所述环状结构选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌A B
嗪-1-基和吗啉-4-基。在本发明的另一个实施例中，R和R 各自为乙基。在本发明的另A B
一个实施例中，R和R 与它们所键合的氮原子一起形成环状结构，所述环状结构选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基和吗啉-4-基。
[0071] 在本发明的一个实施例中，Q为一个或多个选自如本文所定义的式(a)至(h)的环状结构。
[0072] 在本发明的一个实施例中，Q为(a) 在本发明的另一个实施例中，Q为(b)
[0073] 在本发明的一个实施例中，R5为C1-4烷基。在本发明的另一个实施例中，R5为C1-25 5
烷基。在本发明的另一个实施例中，R选自叔丁基和甲基。在本发明的另一个实施例中，R为甲基。
烷基。在本发明的另一个实施例中，R选自叔丁基和甲基。在本发明的另一个实施例中，R为甲基。
[0074] 在本发明的一个实施例中，R6选自C1-4烷基和氟化C1-4烷基。在本发明的另一个6
实施例中，R选自叔丁基、三氟甲基和1，1-二甲基-2-氟-乙基。在本发明的另一个实施
6 6
例中，R选自叔丁基和1，1-二甲基-2-氟-乙基。在本发明的另一个实施例中，R 为叔丁基。
实施例中，R选自叔丁基、三氟甲基和1，1-二甲基-2-氟-乙基。在本发明的另一个实施
6 6
例中，R选自叔丁基和1，1-二甲基-2-氟-乙基。在本发明的另一个实施例中，R 为叔丁基。
[0075] 在本发明的一个实施例中，R7选自氢、氯、氟、氰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。在本发7
明的另一个实施例中，R选自氢、氯、氟、氰基、C1-2烷基和C1-2烷氧基。在本发明的另一个
7 7
实施例中，R选自氢、氯、氟、氰基、甲基和甲氧基。在本发明的另一个实施例中，R 选自氢、
7
氯、氟、氰基和甲氧基。在本发明的另一个实施例中，R选自氯和氰基。
8 9
明的另一个实施例中，R选自氢、氯、氟、氰基、C1-2烷基和C1-2烷氧基。在本发明的另一个
7 7
实施例中，R选自氢、氯、氟、氰基、甲基和甲氧基。在本发明的另一个实施例中，R 选自氢、
7
氯、氟、氰基和甲氧基。在本发明的另一个实施例中，R选自氯和氰基。
8 9
[0076] 在本发明的另一个实施例中，Q为(c) ；其中R和R 各自独立地选自C1-4烷基。在本发明的另一个实施例中，R8和R9各自独立地选自甲基和叔丁基在本发明的另一个实施例中，R8为甲基，R9为叔丁基。
[0077] 在本发明的另一个实施例中，Q为(d) 其中R10为C1-4烷基；且R1110
选自氢和氰基。在本发明的另一个实施例中，R 为C1-4烷基。在本发明的另一个实施例中，
10 11
R 为叔丁基。在本发明的另一个实施例中，R 选自氢和氰基。在本发明的另一个实施例
11
中，R 是氢。
选自氢和氰基。在本发明的另一个实施例中，R 为C1-4烷基。在本发明的另一个实施例中，
10 11
R 为叔丁基。在本发明的另一个实施例中，R 选自氢和氰基。在本发明的另一个实施例
11
中，R 是氢。
[0078] 在本发明的另一个实施例中，Q为(e) 其中R12和R13各自独立地选自氢和C1-4烷基。在本发明的一个实施例中，R12为氢。在本发明的另一个实施例中，R13为C1-4烷基。在本发明的另一个实施例中，R13为叔丁基和异丙基。在本发明的另一个实施例中，R13为异丙基。
14
14
[0079] 在本发明的另一个实施例中，Q为(f) 其中R 为C1-4烷基。在本14 14
发明的另一个实施例中，R 为叔丁基和异丙基。在本发明的另一个实施例中，R 为异丙基。
发明的另一个实施例中，R 为叔丁基和异丙基。在本发明的另一个实施例中，R 为异丙基。
[0080] 在本发明的另一个实施例中，Q为(g) 其中R15为C1-4烷基；且R16选自氢、氯和溴。在本发明的另一个实施例中，R15为C1-4烷基。在本发明的另一个实施例中，R15为叔丁基。在本发明的另一个实施例中，R16选自氢、氯和溴。在本发明的另一个实施例中，R16选自氢和溴。
17
17
[0081] 在本发明的另一个实施例中，Q为(h) 其中R 为C1-4烷基。在17 17
本发明的另一个实施例中，R 为C1-2烷基。在本发明的另一个实施例中，R 为甲基。
本发明的另一个实施例中，R 为C1-2烷基。在本发明的另一个实施例中，R 为甲基。
[0082] 在本发明的一个实施例中，Q为选自式(a)至(h)的任选取代的环状结构
[0083] (a)5 6 7
[0084] (b) 其中R为C1-4烷基；R 选自C1-4烷基和氟化C1-4烷基；且R 选自氢、氯、氟、氰基、C1-2烷基和C1-2烷氧基；
8 9
8 9
[0085] (c) 其中R和R 各自独立地选自C1-4烷基；10 11
[0086] (d) 其中R 为C1-4烷基；且R 选自氢和氰基；
[0087] (e) 其中R12和R13各自独立地选自氢和C1-4烷基；14
[0088] (f) 其中R 选自C1-4烷基；
[0089] (g) 其中R15为C1-4烷基；且R16选自氢、氯和溴；及
[0090] (h) 其中R17为C1-2烷基。
[0091] 在本发明的另一个实施例中，Q为选自式(a)至(h)的任选取代的环状结构[0092] (a)
[0093] (b) 其中R5为C1-4烷基；R6选自C1-4烷基和氟化C1-4烷基；且R7选自氢、氯、氟、氰基、C1-2烷基和C1-2烷氧基；
[0094] (c) 其中R8和R9各自独立地选自C1-4烷基；10 11
[0095] (d) 其中R 为C1-4烷基；且R 选自氢和氰基；
[0096] (e) 其中R12为氢且R13选自C1-4烷基；
[0097] (f) 其中R14选自C1-4烷基；15 16
[0098] (g) 其中R 为C1-4烷基；且R 选自氢和溴；及
[0099] (h) 其中R17为C1-2烷基。
[0100] 在本发明的另一个实施例中，Q选自1-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-氯-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-氟-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-氰基-吡唑-5-基、1-甲基-3-三氟甲基-4-氯-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁
基-4-甲氧基-吡唑-5-基、1-甲基-3-(1，1-二甲基-2-氟-乙基)-4-氯-吡唑-5-基、
1-叔丁基-吡唑-4-基、1-叔丁基-5-甲基-吡唑-4-基、1-甲基-3-叔丁基-咪
唑-2-基、3-叔丁基-异噁唑-5-基、3-叔丁基-4-氰基-异噁唑-5-基、4-异丙基-噻吩-2-基、5-异丙基-噻吩-3-基、4-叔丁基-呋喃-2-基、4-叔丁基-5-溴-呋喃-2-基和
基-4-甲氧基-吡唑-5-基、1-甲基-3-(1，1-二甲基-2-氟-乙基)-4-氯-吡唑-5-基、
1-叔丁基-吡唑-4-基、1-叔丁基-5-甲基-吡唑-4-基、1-甲基-3-叔丁基-咪
唑-2-基、3-叔丁基-异噁唑-5-基、3-叔丁基-4-氰基-异噁唑-5-基、4-异丙基-噻吩-2-基、5-异丙基-噻吩-3-基、4-叔丁基-呋喃-2-基、4-叔丁基-5-溴-呋喃-2-基和
[0101] 在本发明的另一个实施例中，Q选自1-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-氯-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-氟-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-氰基-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-甲氧基-吡唑-5-基、1-甲基-3-(1，
1-二甲基-2-氟-乙基)-4-氯-吡唑-5-基、3-叔丁基-异噁唑-5-基、3-叔丁基-4-氰基-异噁唑-5-基、4-异丙基-噻吩-2-基、5-异丙基-噻吩-3-基、4-叔丁基-呋喃-2-基、
4-叔丁基-5-溴-呋喃-2-基和 在本发明的另一个实施例中，Q选
自1-甲基-3-叔丁基-4-氯-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-氰基-吡唑-5-基、
1-甲基-3-(1，1-二甲基-2-氟-乙基)-4-氯-吡唑-5-基、3-叔丁基-异噁唑-5-基
和 在本发明的另一个实施例中，Q选自1-甲基-3-叔丁基-4-氯-吡
唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-氰基-吡唑-5-基和1-甲基-3-(1，1-二甲基-2-氟-乙基)-4-氯-吡唑-5-基。在本发明的另一个实施例中，Q选自1-甲基-3-叔丁基-4-氯-吡唑-5-基和1-甲基-3-叔丁基-4-氰基-吡唑-5-基。
1-二甲基-2-氟-乙基)-4-氯-吡唑-5-基、3-叔丁基-异噁唑-5-基、3-叔丁基-4-氰基-异噁唑-5-基、4-异丙基-噻吩-2-基、5-异丙基-噻吩-3-基、4-叔丁基-呋喃-2-基、
4-叔丁基-5-溴-呋喃-2-基和 在本发明的另一个实施例中，Q选
自1-甲基-3-叔丁基-4-氯-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-氰基-吡唑-5-基、
1-甲基-3-(1，1-二甲基-2-氟-乙基)-4-氯-吡唑-5-基、3-叔丁基-异噁唑-5-基
和 在本发明的另一个实施例中，Q选自1-甲基-3-叔丁基-4-氯-吡
唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-氰基-吡唑-5-基和1-甲基-3-(1，1-二甲基-2-氟-乙基)-4-氯-吡唑-5-基。在本发明的另一个实施例中，Q选自1-甲基-3-叔丁基-4-氯-吡唑-5-基和1-甲基-3-叔丁基-4-氰基-吡唑-5-基。
[0102] 在一个实施例中，本发明涉及式(I-B)化合物及其溶剂化物、水合物、互变异构体和可药用盐
[0103]
[0104] 其中R1、R2和R3如本文所定义。
[0105] 在一个实施例中，本发明涉及式(I-B)化合物，其中R1选自氢、氟、氯、氟化C1-2烷1
基和氟化C1-2烷氧基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I-B)化合物，其中R 选自氢、氯、
1
氟、三氟甲基和三氟甲氧基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I-B)化合物，其中R选自
1
氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I-B)化合物，其中R选自氯和三氟甲基。
基和氟化C1-2烷氧基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I-B)化合物，其中R 选自氢、氯、
1
氟、三氟甲基和三氟甲氧基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I-B)化合物，其中R选自
1
氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I-B)化合物，其中R选自氯和三氟甲基。
[0106] 在一个实施例中，本发明涉及式(I-B)化合物，其中R2选自氢、氯、三氟甲基和三2
氟甲氧基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I-B)化合物，其中R选自氢和氯。在另一
2
个实施例中，本发明涉及式(I-B)化合物，其中R为氢。
氟甲氧基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I-B)化合物，其中R选自氢和氯。在另一
2
个实施例中，本发明涉及式(I-B)化合物，其中R为氢。
[0107] 在一个实施例中，本发明涉及式(I-B)化合物，其中R3选自氢、氯、氰基、C1-2烷基、氟化C1-2烷基、C1-4烷氧基、氟化C1-2烷氧基、-O-(CH2)2-OH、-O-CH2-CO2H、-O-(CH2)2-O-(C1-4A B A B A B烷基)、-O-CH2-(氟化C1-2烷基)、-O-(CH2)2-NRR和-NR R；其中R 和R 各自独立地选自A B
氢和C1-2烷基；作为另一种选择，R 和R 与它们所键合的氮原子一起形成环状结构，所述环状结构选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基和吗啉-4-基。
3
在另一个实施例中，本发明涉及式(I-B)化合物，其中R选自氢、氯、氰基、C1-4烷氧基、-O-(A B
CH2)2-OH、-O-CH2-CO2H、-O-(CH2)2-O-(C1-2烷基)、-O-CH2-(氟化C1-2烷基)、-O-(CH2)2-NRR、A B
吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基和吗啉-4-基；其中R和RA B
各自为独立选择的C1-2烷基；作为另一种选择，R 和R 与它们所键合的氮原子一起形成环状结构，所述环状结构选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基和吗啉-4-基。
氢和C1-2烷基；作为另一种选择，R 和R 与它们所键合的氮原子一起形成环状结构，所述环状结构选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基和吗啉-4-基。
3
在另一个实施例中，本发明涉及式(I-B)化合物，其中R选自氢、氯、氰基、C1-4烷氧基、-O-(A B
CH2)2-OH、-O-CH2-CO2H、-O-(CH2)2-O-(C1-2烷基)、-O-CH2-(氟化C1-2烷基)、-O-(CH2)2-NRR、A B
吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基和吗啉-4-基；其中R和RA B
各自为独立选择的C1-2烷基；作为另一种选择，R 和R 与它们所键合的氮原子一起形成环状结构，所述环状结构选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基和吗啉-4-基。
[0108] 在另一个实施例中，本发明涉及式(I-B)化合物，其中R3选自氢、氯、氰基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-O-CH2-CF3、-O-(CH2)2-OCH3、-O-(CH2)2-OH、-O-(CH2)2-CO2H、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、-O-(CH2)2-N(CH3)2、-O-(CH2)2-(吗啉-4-基)、-O-(CH2)2-(吡咯烷-1-基)和-O-(CH2)2-(4-甲基-哌嗪-1-基)。在另一个3
实施例中，本发明涉及式(I-B)化合物，其中R选自氢、氯、氰基、甲氧基、异丙氧基、-O-CH
2-CF3、-O-(CH2)2-OCH3、-O-(CH2)2-OH、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、-O-(CH2)2-N(CH3)2和-O-(CH2)2-(吗啉-4-基)。在另一个实施例中，本发明涉
3
及式(I-B)化合物，其中R选自氯、甲氧基、异丙氧基、-O-CH2-CF3、-O-(CH2)2-OCH3、-O-(CH2)2-OH、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基和-O-(CH2)2-(吗
3
啉-4-基)。在另一个实施例中，本发明涉及式(I-B)化合物，其中R选自氯、甲氧基、异丙氧基、-O-CH2-CF3、-O-(CH2)2-OCH3、-O-(CH2)2-OH、吗啉-4-基、哌啶-1-基和-O-(CH2)2-(吗
3
啉-4-基)。在另一个实施例中，本发明涉及式(I-B)化合物，其中R为-OCH3。
实施例中，本发明涉及式(I-B)化合物，其中R选自氢、氯、氰基、甲氧基、异丙氧基、-O-CH
2-CF3、-O-(CH2)2-OCH3、-O-(CH2)2-OH、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、-O-(CH2)2-N(CH3)2和-O-(CH2)2-(吗啉-4-基)。在另一个实施例中，本发明涉
3
及式(I-B)化合物，其中R选自氯、甲氧基、异丙氧基、-O-CH2-CF3、-O-(CH2)2-OCH3、-O-(CH2)2-OH、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基和-O-(CH2)2-(吗
3
啉-4-基)。在另一个实施例中，本发明涉及式(I-B)化合物，其中R选自氯、甲氧基、异丙氧基、-O-CH2-CF3、-O-(CH2)2-OCH3、-O-(CH2)2-OH、吗啉-4-基、哌啶-1-基和-O-(CH2)2-(吗
3
啉-4-基)。在另一个实施例中，本发明涉及式(I-B)化合物，其中R为-OCH3。
[0109] 在一个实施例中，本发明涉及式(I-B)化合物，其中Q为选自式(a)至(h)的任选取代的环状结构
[0110] (a)
[0111] (b) 其中R5为C1-4烷基；R6选自C1-4烷基和氟化C1-4烷基；且R7选自氢、氯、氟、氰基、C1-2烷基和C1-2烷氧基；
[0112] (c) 其中R8和R9各自独立地选自C1-4烷基；10 11
[0113] (d) 其中R 为C1-4烷基；且R 选自氢和氰基；
[0114] (e) 其中R12为氢且R13选自C1-4烷基；
[0115] (f) 其中R14选自C1-4烷基；
[0116] (g) 其中R15为C1-4烷基；且R16选自氢和溴；及
[0117] (h) 其中R17为C1-2烷基。
[0118] 在另一个实施例中，本发明涉及式(I-B)化合物，其中Q选自1-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-氯-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-氟-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-氰基-吡唑-5-基、1-甲基-3-三氟甲基-4-氯-吡
唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-甲氧基-吡唑-5-基、1-甲基-3-(1，1-二甲基-2-氟-乙基)-4-氯-吡唑-5-基、1-叔丁基-吡唑-4-基、1-叔丁基-5-甲基-吡唑-4-基、
1-甲基-3-叔丁基-咪唑-2-基、3-叔丁基-异噁唑-5-基、3-叔丁基-4-氰基-异噁
唑-5-基、4-异丙基-噻吩-2-基、5-异丙基-噻吩-3-基、4-叔丁基-呋喃-2-基、4-叔丁基-5-溴-呋喃-2-基和 在另一个实施例中，本发明涉及式(I-B)化合
物，其中Q选自1-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-氯-吡唑-5-基、
1-甲基-3-叔丁基-4-氟-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-氰基-吡唑-5-基、1-甲
基-3-叔丁基-4-甲氧基-吡唑-5-基、1-甲基-3-(1，1-二甲基-2-氟-乙基)-4-氯-吡唑-5-基、3-叔丁基-异噁唑-5-基、3-叔丁基-4-氰基-异噁唑-5-基、4-异丙基-噻吩-2-基、5-异丙基-噻吩-3-基、4-叔丁基-呋喃-2-基、4-叔丁基-5-溴-呋喃-2-基和 在另一个实施例中，本发明涉及式(I-B)化合物，其中Q选自1-甲
基-3-叔丁基-4-氯-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-氰基-吡唑-5-基、1-甲
基-3-(1，1-二甲基-2-氟-乙基)-4-氯-吡唑-5-基、3-叔丁基-异噁唑-5-基和
在另一个实施例中，本发明涉及式(I-B)化合物，其中Q选自1-甲
基-3-叔丁基-4-氯-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-氰基-吡唑-5-基和1-甲
基-3-(1，1-二甲基-2-氟-乙基)-4-氯-吡唑-5-基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I-B)化合物，其中Q选自1-甲基-3-叔丁基-4-氯-吡唑-5-基和1-甲基-3-叔丁
基-4-氰基-吡唑-5-基。
唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-甲氧基-吡唑-5-基、1-甲基-3-(1，1-二甲基-2-氟-乙基)-4-氯-吡唑-5-基、1-叔丁基-吡唑-4-基、1-叔丁基-5-甲基-吡唑-4-基、
1-甲基-3-叔丁基-咪唑-2-基、3-叔丁基-异噁唑-5-基、3-叔丁基-4-氰基-异噁
唑-5-基、4-异丙基-噻吩-2-基、5-异丙基-噻吩-3-基、4-叔丁基-呋喃-2-基、4-叔丁基-5-溴-呋喃-2-基和 在另一个实施例中，本发明涉及式(I-B)化合
物，其中Q选自1-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-氯-吡唑-5-基、
1-甲基-3-叔丁基-4-氟-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-氰基-吡唑-5-基、1-甲
基-3-叔丁基-4-甲氧基-吡唑-5-基、1-甲基-3-(1，1-二甲基-2-氟-乙基)-4-氯-吡唑-5-基、3-叔丁基-异噁唑-5-基、3-叔丁基-4-氰基-异噁唑-5-基、4-异丙基-噻吩-2-基、5-异丙基-噻吩-3-基、4-叔丁基-呋喃-2-基、4-叔丁基-5-溴-呋喃-2-基和 在另一个实施例中，本发明涉及式(I-B)化合物，其中Q选自1-甲
基-3-叔丁基-4-氯-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-氰基-吡唑-5-基、1-甲
基-3-(1，1-二甲基-2-氟-乙基)-4-氯-吡唑-5-基、3-叔丁基-异噁唑-5-基和
在另一个实施例中，本发明涉及式(I-B)化合物，其中Q选自1-甲
基-3-叔丁基-4-氯-吡唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-4-氰基-吡唑-5-基和1-甲
基-3-(1，1-二甲基-2-氟-乙基)-4-氯-吡唑-5-基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I-B)化合物，其中Q选自1-甲基-3-叔丁基-4-氯-吡唑-5-基和1-甲基-3-叔丁
基-4-氰基-吡唑-5-基。
[0119] 本发明的另外的实施例包括那些其中针对本文定义的一个或多个变量的取代基1 2
(即R、R、 Q等)被独立地选择为选自本文所定义的完整列表的任何单个取代
基或者任何取代基子集。
(即R、R、 Q等)被独立地选择为选自本文所定义的完整列表的任何单个取代
基或者任何取代基子集。
[0120] 代表性的式(I)化合物在下表1中列出。在另一个实施例中，本发明涉及选自下表1中列出的代表性化合物的任何单个化合物或化合物子集。
[0121] 表1：代表性的式(I)化合物
[0122]
[0123]
[0124]
[0125]
[0126]
[0127]
[0128]
[0129]
[0130]
[0131]
[0132]
[0133]
[0134]
[0135]
[0136]
[0137]
[0138] 在另一个实施例中，本发明涉及式(I)化合物，其根据下文的生物实例1中描述的程序测得在0.2μM下显示出大于或等于约10％(优选大于或等于约25％、更优选大于或等于约80％、更优选大于或等于约80％)的抑制百分数，还优选的是在0.5μM下大于或等于20％的抑制百分数，进一步优选的是在1μM大于或等于30％的抑制百分数。
[0139] 在一个实施例中，本发明涉及式(I)化合物，其根据下文的生物实例1中描述的程序测得其所显示的IC50小于或0.100μM，优选小于或等于约0.05μM，更优选小于或等于约0.025μM，更优选小于或等于约0.01μM，更优选小于或等于约0.005μM。
[0140] 本文所用的术语“烷基”无论是单独使用还是作为取代基的部分使用，均包括直链和支链。例如，烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除非另有指明，否则表示法“CX-Y烷基”(其中X和Y为整数)应表示含有X至Y个碳原子的本文所定义的烷基基团。例如，术语“C1-4烷基”应包括含有一至四个碳原子的直链和支链烷基链。
[0141] 除非另有指明，否则本申请中所用的“烷氧基”应表示上述的直链或支链的烷基基团的氧醚基。例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丙氧基、叔丁氧基、正己氧基等。类似地，术语“CX-Y烷氧基”(其中X和Y为整数)应表示含有X至Y个碳原子的本文所定义的烷氧基基团。例如，术语“C1-4烷氧基”应包括含有一至四个碳原子的直链和支链烷氧基基团，更具体而言是甲氧基和乙氧基。
[0142] 除非另有说明，否则本文所用的术语“氟化C1-4烷基”应意指被至少一个氟原子取代的任何以上定义的C1-4烷基基团。合适的例子包括但不限于-CF3、-CH2-CF3、-CF2-CF2-CF2-CF3、-CCl3、CH2CCl3等。类似地，除非另有指明，否则本文所用的术语“氟化C1-4烷氧基”应意指被至少一个氟原子取代的任何以上定义的C1-4烷基基团。合适的例子包括但不限于-OCF3、-OCH2-CF3、-OCF2-CF2-CF2-CF3等。
[0143] 当某个特定基团“被取代”时，该基团可具有一个或多个取代基，优选一至五个取代基，更优选一至三个取代基，最优选一至两个取代基，所述取代基独立地选自取代基列表。
[0144] 就取代基而言，术语“独立地”意指当可能有不止一个此类取代基时，此类取代基可以是彼此相同的或不同的。
[0145] 本文所用的符号“*”应表示存在立体中心。如果根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，则它们可因此作为对映体存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们可另外还作为非对映体存在。应当理解，所有的这类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。优选地，如果所述化合物作为对映体存在，则对映体以大于或等于约80％的对映体过量存在，更优选地，以大于或等于约90％的对映体过量存在，更优选地，以大于或等于约95％的对映体过量存在，还更优选地，以大于或等于约98％的对映体过量存在，最优选地，以大于或等于约99％的对映体过量存在。类似地，如果化合物作为非对映体存在，则该非对映体以大于或等于约80％的非对映体过量存在、更优选以大于或等于约90％的非对映体过量存在、还更优选以大于或等于约95％的非对映体过量存在、还更优选以大于或等于约
98％的非对映体过量存在、最优选以大于或等于约99％的对映体过量存在。
98％的非对映体过量存在、最优选以大于或等于约99％的对映体过量存在。
[0146] 此外，本发明化合物的一些晶体形式可以多晶型物存在，并且同样旨在包括于本发明中。此外，一些本发明的化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也旨在涵盖于本发明的范围中。
[0148]
[0150]
[0151]
[0152] 除非另有指明，否则本文所用的术语“治疗(动词)”、“治疗(名词)”等应包括出于抗击疾病、病症或障碍的目的对受试者或患者(优选哺乳动物，更优选人)进行管理和护理，和包括给予本发明的化合物以预防症状或并发症的发作、减轻症状或并发症或者消除该疾病、病症或障碍。
[0153] 除非另有指明，否则本文所用的术语“预防”应包括(a)减少一种或多种症状的频率；(b)降低一种或多种症状的严重程度；(c)延迟或避免额外的症状的发展；和/或(d)延迟或避免障碍或病症的发展。
[0154] 本领域技术人员将认识到，在其中本发明涉及预防方法的情况中，有需要的受试者(即需要进行预防的受试者)应包括任何已经历或表现出所要预防的障碍、疾病或病症的至少一种症状的受试者或患者(优选哺乳动物，更优选人)。此外，有需要的受试者还可以是没有表现出要预防的异常、疾病或病症的任何症状，但被内科医生、临床医生或其他医学专业人士认为有发展所述异常、疾病或病症的风险的受试者(优选地为哺乳动物，更优选地为人)。例如，由于该受试者的病史，包括但不限于家族史、易患病的体质、共存的障碍或病症(同时具有的病态)、遗传测试等，该受试者可被认为具有罹患障碍、疾病或病症的风险(并因此需要预防或预防性治疗)。
[0155] 本文所用的术语“受试者”指已成为治疗、观察或实验的目标的动物，优选哺乳动物，最优选人类。优选地，受试者已经历和/或表现出须治疗和/或须预防的疾病或异常的至少一种症状。
[0156] 本文所用的术语“治疗有效量”意指能在组织系统、动物或人中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物学或医学反应(包括所治疗的疾病或病症的症状的缓解)的活性化合物或药剂的量。
[0157] 本文所用的术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及任何通过规定量的规定成分的组合直接或间接得到的产品。
[0158] 出于本发明的目的，术语“拮抗剂”用于指能够视情况而定产生离子通道的功能性拮抗作用的化合物，包括但不限于竞争性拮抗剂、非竞争性拮抗剂、脱敏激动剂和部分激动剂。
[0159] 出于本发明的目的，术语“TRPM8调节的”用于指受TRPM8通道的调节所影响的病症，包括但不限于由TRPM8通道所介导的状态。
[0160] 作为TRPM8通道的拮抗剂，式(I)化合物可用于治疗和预防受试者中的疾病、综合征、病症或障碍的方法，受试者包括动物、哺乳动物和人类，其中所述疾病、综合征、病症或障碍是受TRPM8通道的调节所影响。此类方法包括如下步骤、由如下步骤组成和/或基本上由如下步骤组成：将治疗有效量的式(I)化合物、盐或溶剂化物给予需要这种治疗或预防的受试者，所述受试者包括动物、哺乳动物和人。具体地讲，式(I)化合物可用于预防或治疗疼痛或者造成这种疼痛的疾病、综合征、病症或障碍或者肺或血管功能障碍。更具体地讲，式(I)化合物可用于预防或治疗炎性疼痛、炎性超敏病症、神经性疼痛、焦虑症、抑郁症，以及因冷而恶化的心血管疾病，包括外周血管疾病、血管性高血压、肺高血压、雷诺氏病和冠状动脉疾病，这通过将治疗有效量的式(I)化合物给予有需要的受试者来预防或治疗。
[0161] 炎性疼痛的例子包括由于疾病、病症、综合征或障碍所致的疼痛，这些疾病、病症、综合征或障碍包括炎性肠疾病、内脏疼痛、偏头痛、术后疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、下背痛、关节痛、腹痛、胸痛、分娩、肌肉骨骼疾病、皮肤病、牙痛、发热(pyresis)、烧伤、晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫叮咬、神经性膀胱功能障碍、间质性膀胱炎、尿道感染、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、瘙痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、过敏性肠综合征、胆囊炎、胰腺炎、乳房切除术后疼痛综合征、痛经、子宫内膜异位、窦性头痛、紧张性头痛或蛛网膜炎。
[0162] 一种类型的炎性疼痛为炎性痛觉过敏，其可被进一步区别为炎性身体痛觉过敏或炎性内脏痛觉过敏。炎性身体痛觉过敏的特征在于存在炎性痛觉过敏状态，其中存在对热、机械和/或化学刺激的超敏性。炎性内脏痛觉过敏的特征也在于存在炎性痛觉过敏状态，其中存在增加的内脏过敏性。炎性痛觉过敏的例子包括疾病、综合征、病症、障碍或疼痛状态，其包括炎症、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、关节痛、腹痛、肌肉骨骼疾病、皮肤病、术后痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、昆虫叮咬、神经性膀胱功能障碍、尿失禁、间质性膀胱炎、泌尿道感染、咳嗽、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、搔痒、湿疹、咽炎、肠炎、过敏性肠综合征、包括克罗恩氏病或溃疡性结肠炎在内的炎性肠疾病。
[0163] 本发明的一个实施例涉及用于治疗其中存在对热、机械和/或化学刺激的超敏反应的炎性身体痛觉过敏的方法，该方法包括将治疗有效量的式(I)化合物、盐或溶剂化物给予需要这种治疗的哺乳动物的步骤。
[0164] 本发明的另一个实施例涉及用于治疗其中存在内脏过敏增加的炎性内脏痛觉过敏的方法，该方法包括将治疗有效量的式(I)化合物、盐或溶剂化物给予需要这种治疗的受试者的步骤，由该步骤组成和/或基本上由该步骤组成。
[0165] 本发明的另一个实施例涉及用于治疗其中存在对冷刺激的超敏反应的神经病性冷异常性疼痛的方法，该方法包括将治疗有效量的式(I)化合物、盐或溶剂化物给予需要这种治疗的受试者的步骤、由该步骤组成和/或基本上由该步骤组成。
[0166] 神经性疼痛的例子包括由于疾病、综合征、病症或障碍所致的疼痛，该疾病、综合征、病症或障碍包括癌症、神经障碍、脊神经和周围神经手术、脑肿瘤、创伤性脑损伤(TBI)、脊髓创伤、慢性疼痛综合征、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、神经痛(三叉神经痛、舌咽神经痛、带状疱疹后神经痛和灼痛)、狼疮、肉样瘤病、周围神经病变、双侧周围神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、与脊髓损伤相关的神经病变、中风、肌萎缩侧索硬化(ALS)、帕金森氏病、多发性硬化症、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多发性神经炎、残肢痛、幻肢痛、骨折、口部神经性疼痛、夏科氏痛、I型和II型复杂性区域疼痛综合征(CRPSI/II)、神经根病变、格-巴二氏综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、贡博神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅部神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、摩顿氏神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、外阴痛或翼管神经痛。
[0167] 一种类型的神经性疼痛为神经性冷异常性疼痛，其特征为存在神经病变相关的异常性疼痛状态，该状态中存在对冷刺激的超敏反应。神经性冷异常性疼痛的例子包括由于疾病、病症、综合征、障碍或疼痛状态所致的异常性疼痛，该疾病、病症、综合征、障碍或疼痛状态包括神经性疼痛(神经痛)、源自脊神经和周围神经手术或创伤的疼痛、创伤性脑损伤(TBI)、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、灼痛、周围神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、中风、周围神经炎、多发性神经炎、I型和II型复杂性区域疼痛综合征(CRPS I/II)或神经根病变。
[0168] 除非另有指明，否则本文所用的术语“因冷而恶化的心血管疾病”应包括外周血管疾病、血管性高血压、肺高血压、雷诺氏病和冠状动脉疾病。
[0169] 在一个实施例中，本发明涉及治疗炎性疼痛、炎性超敏病症或神经性疼痛的方法，所述方法包括将治疗有效量的式(I)化合物给予有需要的受试者。
[0170] 在本发明的一个实施例中，炎性疼痛是由于以下原因所致的疼痛：炎性肠疾病、内脏疼痛、偏头痛、术后疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、下背痛、关节痛、腹痛、胸痛、分娩、肌肉骨骼疾病、皮肤病、牙痛、发热(pyresis)、烧伤、晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫叮咬、神经性膀胱功能障碍、间质性膀胱炎、尿道感染、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、瘙痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、过敏性肠综合征、胆囊炎、胰腺炎、乳房切除术后疼痛综合征、痛经、子宫内膜异位、窦性头痛、紧张性头痛或蛛网膜炎。优选地，炎性疼痛为炎性痛觉过敏。
[0171] 在本发明的另一个实施例中，炎性痛觉过敏为炎性身体痛觉过敏或炎性内脏痛觉过敏。
[0172] 在另一个实施例中，本发明涉及治疗炎性增生的方法，其中炎性增生是由于以下原因所致：炎症、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、关节痛、腹痛、肌肉骨骼疾病、皮肤病、术后痛、头痛、纤维肌痛、牙痛、烧伤、晒伤、昆虫叮咬、神经性膀胱功能障碍、尿失禁、间质性膀胱炎、泌尿道感染、咳嗽、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、搔痒、湿疹、咽炎、肠炎、过敏性肠综合征、克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。
[0173] 在另一个实施例中，本发明涉及治疗炎性超敏病症的方法，其中炎性超敏病症为尿失禁、良性前列腺肥大、咳嗽、哮喘、鼻炎、鼻超敏反应、搔痒、接触性皮炎、皮肤过敏反应或慢性阻塞性肺病。
[0174] 在另一个实施例中，本发明涉及治疗神经性疼痛的方法，其中神经性疼痛是由于以下原因所致：癌症、神经障碍、脊神经和周围神经手术、脑肿瘤、创伤性脑损伤(TBI)、脊髓创伤、慢性疼痛综合征、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、神经痛、狼疮、肉样瘤病、周围神经病变、双侧周围神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、与脊髓损伤相关的神经病变、中风、ALS、帕金森氏病、多发性硬化症、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多发性神经炎、残肢痛、幻肢痛、骨折、口部神经性疼痛、夏科氏痛、I型和II型复杂性区域疼痛综合征(CRPSI/II)、神经根病变、格-巴二氏综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、贡博神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅部神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、摩顿氏神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、外阴痛或翼管神经痛。优选地，神经性疼痛是神经性冷异常性疼痛或神经痛。优选地，神经痛是三叉神经痛、舌咽神经痛、带状疱疹后神经痛或灼痛。
[0175] 在另一个实施例中，本发明涉及治疗神经性冷异常性疼痛的方法，其中神经性冷异常性疼痛为由脊神经和周围神经手术或创伤所引起的疼痛、创伤性脑损伤(TBI)、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、灼痛、周围神经病变、糖尿病性神经病、中枢性疼痛、中风、周围神经炎、多发性神经炎、I型和II型复杂性区域疼痛综合征(CRPSI/II)或神经根病变。
[0178] 在另一个实施例中，本发明涉及治疗炎性身体痛觉过敏的方法，在炎性身体痛觉过敏中存在对热刺激的超敏反应。在另一个实施例中，本发明涉及治疗炎性内脏痛觉过敏的方法，在炎性内脏痛觉过敏中存在增加的内脏过敏性。在另一个实施例中，本发明涉及神经性冷异常性疼痛的方法，在神经性冷异常性疼痛中存在对冷刺激的超敏反应。
[0179] 在另一个实施例中，本发明涉及治疗因冷而恶化的心血管疾病的方法，所述疾病包括外周血管疾病、血管性高血压、肺高血压、雷诺氏病和冠状动脉疾病。
[0180] 在另一个实施例中，本发明涉及治疗和/或预防哺乳动物中的偏头痛、带状疱疹后神经痛、创伤后神经痛、化疗后神经痛、I型和II型复杂性区域疼痛综合征(CRPSI/II)、纤维肌痛、炎性肠病、搔痒症、哮喘、慢性阻塞性肺病、牙痛、骨痛或发热(pyresis)的方法，所述方法包括将治疗有效量的TRPM8拮抗剂给予需要这种治疗或预防的哺乳动物。
[0181] 在另一个实施例中，本发明涉及治疗和/或预防哺乳动物中的高血压、外周血管疾病、雷诺氏病、再灌注损伤或冻疮的方法，所述方法包括将治疗有效量的TRPM8拮抗剂给予需要这种治疗或预防的哺乳动物。
[0182] 在又另一个实施例中，本发明涉及加速哺乳动物体内的麻醉后恢复或体温过低后恢复的方法，所述方法包括将治疗有效量的TRPM8拮抗剂给予需要这种治疗的哺乳动物。
[0183] 如本书面说明书所更广泛地提供，本文所用的诸如“反应”和“被反应”之类的术语是对为以下任一者的化学实体的提及：(a)此类化学实体的实际列举形式，和(b)此类化学实体在介质中的任何形式，在命名时即已考虑化合物处于该介质中。
[0184] 本领域技术人员将认识到，如果不另外指明，则反应步骤是根据已知的方法在合适的条件下进行，以提供期望的产物。本领域技术人员还将认识到，在本文所示的说明书和权利要求书中，如果某试剂或某类试剂(如碱、溶剂等)在方法的不止一个步骤中被提及，则应独立地选择各试剂以用于每个反应步骤，且各试剂可以彼此相同也可以不同。例如，如果方法的两个步骤叙及有机或无机碱作为试剂，则选择用于第一个步骤的有机或无机碱可以与第二个步骤的有机或无机碱相同或不同。另外，本领域技术人员将认识到，如果本发明的反应步骤可在多种溶剂或溶剂体系中进行，则所述反应步骤也可在合适的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。本领域技术人员还会认识到，若两个相继的反应或工艺步骤在不分离中间产物(即两个相继的反应或工艺步骤中的第一个反应或工艺步骤的产物)情况下运行，则第一个和第二个反应或工艺步骤可在相同的溶剂或溶剂系统中运行；或者可在进行溶剂交换(可按照已知的方法完成)后在不同的溶剂或溶剂系统中进行。
[0185] 为了提供更简明的描述，本文给出的一些数量表述没有用术语“约”修饰。应当理解，无论是否明确使用术语“约”，本文所给出的每个量意在指实际的给定值，并且其还意在指根据本领域一般技术将可合理推理得到的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件所引起的近似值。
[0186] 为了提供更简明的描述，本文的一些定量表述以从约数量X至约数量Y的范围来叙述。应理解，若叙述了某个范围，则该范围不限于所叙述的上限和下限，而是包括从约数量X直至约数量Y的整个范围，或者其中的任何范围。
[0187] 合适的溶剂、碱、反应温度及其他反应参数和组分在下文的详细描述中给出。本领域技术人员将认识到，列举所述实例并非意在且不应理解为以任何方式限制下文所附权利要求中阐述的本发明。
[0188] 除非另有指明，否则本文所用的术语“离去基团”应意指在取代或置换反应期间脱离的带电荷或不带电荷的原子或基团。合适的例子包括但不限于Br、Cl、I、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等。
[0189] 在任何用于制备本发明化合物的方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子上的敏感或反应性基团。这可通过常规保护基团来实现，如在以下文献中描述的那些保护基团：Protective Groups in OrganicChemistry(《有机化学中的保护基团》)，J.F.W.McOmie( 编 辑 )，Plenum Press，1973；和 T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis(《有机合成中的保护基团》)，John Wiley&Sons，1991。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段移除保护基团。除非另有指明，否则本文所用的术语“氮保护基团”应意指可连接至氮原子以保护所述氮原子避免参与反应并且可在反应后容易除去的基团。合适的氮保护基包括但不限于氨基甲酸酯，即式-C(O)O-R的基团，其中R例如为甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH2＝CH-CH2-等；酰胺，即式-C(O)-R’的基团，其中R’例如为甲基、苯基、三氟甲基等；N-磺酰基衍生物，即式-SO2-R”的基团，其中R”例如为甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基色烷-6-基-、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯等；以及苄型基团，如苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基等。其他合适的氮保护基团可见于诸如T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(《有机合成中的保护基团》)，John Wiley&Sons，1991之类的文献。
[0190] 如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可以通过常规技术如制备色谱来分离。化合物可以外消旋形式制备，或者单独的对映体可通过对映体特异性合成或通过拆分来制备。例如，可通过标准的技术，如通过与具有旋光活性的酸(如(-)-二对甲基苯甲酰基-D-酒石酸和/或(+)-二对甲基苯甲酰基-L-酒石酸)成盐来形成非对映体对，然后分级结晶并再生成游离的碱而将化合物拆分成它们的组分对映体。也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并移除手性助剂而拆分化合物。作为另一种选择，可用手性HPLC柱拆分化合物。
[0191] 另外，手性HPLC与标准品对比可用于确定对映体过量百分率(％ee)。对映体过量可根据如下公式计算
[0192] [(R摩尔-S摩尔)/(R摩尔+S摩尔)]×100％
[0193] 其中R摩尔和S摩尔是混合物中R和S对映体的摩尔份数，使得R摩尔+S摩尔＝1。作为另外一种选择，也可如下所述由所需的对映体和所制备的混合物的比旋光度来计算对映体过量：
[0194] ee＝([α-obs]/[α-max])×100。
[0195] 本发明的一个实施例涉及包含式(I)化合物的右旋对映体的组合物，其中所述组合物基本上不含所述化合物的左旋异构体。在本文中，“基本上不含”意指少于25％、优选少于10％、更优选少于5％、甚至更优选少于2％，并且甚至更优选少于1％的左旋异构体，如下计算。
[0196]
[0197] 本发明的另一个实施例为组合物包含式(I)化合物的左旋对映体的组合物，其中所述组合物基本上不含所述化合物的右旋异构体。在本文中，“基本上不含”意指少于25％，优选少于10％，更优选少于5％，甚至更优选少于2％，并且甚至更优选少于1％的右旋异构体，如下计算：
[0198]
[0199] 一般合成方法
[0200] 其中 选自 知 的式(I)化合物可按以下方案1所述进行制备。
[0201]
[0202] 方案10 1
[0203] 按该方案，使其中L为适当选择的离去基团(如氯、溴等)且其中L 为适当选择的离去基团(如氯、溴、三氟甲磺酸酯等)的式(IV)的适当取代的化合物(其为已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)与适当选择的亲核试剂按照已知的方法进行反应，以产生相应的式(V)化合物。3 A B
[0204] 更具体而言，为了制备其中R为NR R的式(V)化合物，使式(IV)化合物与式A BNHRR的适当取代的胺(其为已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)在适当选择的碱(如K2CO3、Na2CO3等)存在下，在适当选择的有机溶剂(如DMF、NMP、DMA等)中进行反
3
应。为了制备其中R为氰基的式(V)化合物，使式(IV)化合物与例如NaCN、CuCN等在适当
3
选择的有机溶剂(如NMP、DMF等)中进行反应。为了制备其中R选自C1-4烷氧基、氟化C1-4A B
烷氧基、-O-(CH2)2-OH、-O-(CH2)2-O-(C1-4烷基)、-O-CH2-(氟化C1-2烷基)和-O-(CH2)2-NRR
3 3
的式(V)化合物，使式(IV)化合物与例如相应的R-Na或R-K试剂(其为已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)进行反应，这是本领域技术人员容易认识到的。
3
应。为了制备其中R为氰基的式(V)化合物，使式(IV)化合物与例如NaCN、CuCN等在适当
3
选择的有机溶剂(如NMP、DMF等)中进行反应。为了制备其中R选自C1-4烷氧基、氟化C1-4A B
烷氧基、-O-(CH2)2-OH、-O-(CH2)2-O-(C1-4烷基)、-O-CH2-(氟化C1-2烷基)和-O-(CH2)2-NRR
3 3
的式(V)化合物，使式(IV)化合物与例如相应的R-Na或R-K试剂(其为已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)进行反应，这是本领域技术人员容易认识到的。
[0205] 本领域技术人员会认识到，其中R3为-O-CH2-C(O)OH的式(V)化合物可如下进行3
制备：将其中R为-O-(CH2)2-OH的相应的式(V)化合物按照已知的方法进行进一步氧化，以将-O-CH2-CH2-OH转化为相应的醛(即，将-O-CH2-CH2-OH转化为相应的-O-CH2-CHO)。
3
例如，可使其中R为-O-(CH2)2-OH的适当取代的式(V)化合物与适当选择的试剂(如Dess-Martin过碘烷、草酰氯/DMSO等)按照已知的方法进行反应。所得的醛化合物然后可通过例如与适当选择的试剂(如NaClO2等)在2-甲基-2-丁烯等存在下进行反应，以产生相应的式(V)化合物，其中该醛被转化为相应的羧酸(即，将-O-(CH2)2-CHO基团转化为相应的-O-CH2-C(O)OH基团)。
制备：将其中R为-O-(CH2)2-OH的相应的式(V)化合物按照已知的方法进行进一步氧化，以将-O-CH2-CH2-OH转化为相应的醛(即，将-O-CH2-CH2-OH转化为相应的-O-CH2-CHO)。
3
例如，可使其中R为-O-(CH2)2-OH的适当取代的式(V)化合物与适当选择的试剂(如Dess-Martin过碘烷、草酰氯/DMSO等)按照已知的方法进行反应。所得的醛化合物然后可通过例如与适当选择的试剂(如NaClO2等)在2-甲基-2-丁烯等存在下进行反应，以产生相应的式(V)化合物，其中该醛被转化为相应的羧酸(即，将-O-(CH2)2-CHO基团转化为相应的-O-CH2-C(O)OH基团)。
[0206] 其中R3选自氢、氯、C1-4烷基和氟化C1-4烷基的式(V)化合物为已知的化合物、可市售获得的化合物或通过已知的方法制备的化合物，并因此被选择作为原料。(因而，对于所述化合物而言，不必要从式(IV)化合物转化)。
[0207] 使式(V)化合物与其中M1为适当选择的活化基团(如(a)硼酸(-B(OH)2)，(b)适当选择的硼酸酯，如pinacolatoboryl、neopentylglycolatoboryl等，(c)适当选择的三烷基甲锡烷基，如三(正丁基)锡等，(d)适当选择的三烷基甲硅烷基，如三烯丙基甲硅烷基等，或者(e)适当选择的芳基二烷基甲硅烷基，如2-(羟甲基)苯基-二甲基甲硅烷基等)的适当取代的式(VI)化合物(其为已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)在适当的偶联条件下进行反应，以产生相应的式(VII)化合物。
[0208] 例如，对于其中M1为-B(OH)2或适当选择的硼酸酯的式(VI)化合物，使该式(V)化合物与该式(VI)化合物在Suzuki偶联条件下，更具体地讲在适当选择的钯催化剂(如乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双(乙腈)-二氯-钯(II)、烯丙基氯化钯(II)二聚体、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)、2-(二叔丁基膦基)联苯、二氯-双(二叔丁基苯基膦)-钯(II)、(1，1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁)氯化钯(II)[1，1’-双-(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯化钯(II)二氯甲烷加合物((dppf)PdCl2·DCM)、2-(二氯己基膦基)-2’，4’，6’-三-异丙基-1，1’-联苯、四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)等)存在下，任选地在适当选择的附加配体(如三苯基膦、三-邻甲苯基膦、三(叔丁基)-膦、三环己基膦、1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁、双[2-(二苯基-膦基)苯基]醚、2-二氯己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯、三(2-呋喃基)膦、1-丁基-3-甲基咪唑鎓六氟磷酸盐等)存在下，在适当选择的无机碱(如碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氟化铯、氟化钾、四丁基氟化铵、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、磷酸钾或者优选碳酸钠水溶液)存在下，在适当选择的有机溶剂(如乙醇、THF、DMF、甲苯、苯、DME、1，4-二氧杂环已烷等或者有机溶剂的混合物，例如在甲苯和乙醇的混合物中)中，优选地在约室温至约180℃的范围内的合适温度下进行反应。
[0209] 使式(VII)化合物与其中L3为适当选择的离去基团(如氯、溴、氟等，优选氯)的适当取代的式(VIII)化合物(其为已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)在适当选择的无机碱(如氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾、正丁基锂等，优选氢化钠)存在下，在适当选择的有机溶剂(如DMF、THF等)中进行反应，以产生相应的式(IX)化合物。
[0210] 使式(IX)化合物与适当选择的还原剂如氢在催化剂(如钯炭催化剂)存在下，氢在催化剂(如掺钒的铂炭催化剂、氯化锡(II)、Pt(硫化)/C等)存在下，在适当选择的有机溶剂(如甲醇、乙醇、THF、乙酸乙酯等)中进行反应，以产生相应的式(X)化合物。
[0211] 使式(X)化合物与POCl3或适当选择的酸催化剂(如(1S)-(+)-10-樟脑磺酸、对甲苯磺酸、乙酸等)在纯态下或者在适当选择的有机溶剂(如1，4-二氧杂环已烷、甲苯等)中进行反应，以产生相应的式(Ia)化合物。
[0212] 作为另外一种选择，使式(IX)化合物与适当选择的还原剂(如铁粉等)在适当选择的酸催化剂(如乙酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸等)存在下，在纯态下或者在适当选择的有机溶剂(如乙酸、1，4-二氧杂环已烷、甲苯等)中，优选地在约80℃至约100℃范围内的温度下进行反应，以产生相应的式(Ia)化合物。
[0213] 其中 为 的式(I)化合物优选如下进行制备：使其中3
为 且其中R为氢的适当取代的式(VII)化合物与SnCl2和盐酸的混合物进行反
应，以将硝基基团还原成相应的氨基基团，同时用氯取代R3氢基团，以产生相应的式(XI)化合物
为 且其中R为氢的适当取代的式(VII)化合物与SnCl2和盐酸的混合物进行反
应，以将硝基基团还原成相应的氨基基团，同时用氯取代R3氢基团，以产生相应的式(XI)化合物
[0214]
[0215] 然后使所述式(XI)化合物与如上所描述的适当取代的式(VIII)化合物进行反应，以产生相应的式(XI)和(XII)化合物的混合物
[0216]
[0217] 然后使所述化合物混合物在如上所描述的闭环条件下反应，以产生相应的期望的式(I)化合物。
[0218] 其中 为 的式(I)化合物可按照以下方案2所描述的程序进行制备。
[0219]
[0220]
[0221] 方案21 4
[0222] 按该方案，使其中L为适当选择的离去基团(如氯、溴等，优选溴)且其中L 为适1 4
当选择的离去基团(如氯、溴等，优选溴)(其中L和L 优选相同)的适当选择的式(XV)
3
化合物与其中L为适当选择的离去基团(如氯、溴、氟等，优选氯)的适当取代的式(VIII)化合物(其为已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)在适当选择的无机碱(如氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾等，优选氢化钠)存在下，在适当选择的有机溶剂(如DMF、THF等)中进行反应，以产生相应的式(XVI)化合物。
当选择的离去基团(如氯、溴等，优选溴)(其中L和L 优选相同)的适当选择的式(XV)
3
化合物与其中L为适当选择的离去基团(如氯、溴、氟等，优选氯)的适当取代的式(VIII)化合物(其为已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)在适当选择的无机碱(如氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾等，优选氢化钠)存在下，在适当选择的有机溶剂(如DMF、THF等)中进行反应，以产生相应的式(XVI)化合物。
[0223] 使式(XVI)化合物与其中PG1为适当选择的氮保护基(如4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、苄基、叔丁基等)的适当取代的式(XVII)化合物(其为已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物，优选4-甲氧基苄基胺)任选地在碱(如TEA、DIPEA等)存在下，在适当选择的有机溶剂(如THF、DMF、1，4-二氧杂环已烷等，优选1，4-二氧杂环已烷)中，优选地在约室温至约180℃范围内的温度下(优选在约65℃下)进行反应，以产生相应的式(XVIII)化合物。
[0224] 使式(XVIII)化合物与其中M1为适当选择的活化基团(如(a)硼酸(-B(OH)2)，(b)适当选择的硼酸酯，如pinacolatoboryl、neopentylglycolatoboryl等，(c)适当选择的三烷基甲锡烷基，如三(正丁基)锡等，(d)适当选择的三烷基甲硅烷基，如三烯丙基甲硅烷基等，或者(e)适当选择的芳基二烷基甲硅烷基，如2-(羟甲基)苯基-二甲基甲硅烷基等)的适当取代的式(VI)化合物(其为已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)在适当的偶联条件(例如，如以上方案1中更详细描述)下进行反应，以产生相应的式(XIX)化合物。
[0225] 按照已知的方法对式(XIX)化合物进行脱保护，以产生相应的式(XX)化合物。例1
如，若PG为4-甲氧基苄基，则式(XIX)化合物可通过与适当选择的酸(如HCl、TFA等)在纯态下或者在适当选择的有机溶剂(如DCE、氯仿等)中，优选地在约室温至约150℃范围内的温度下(优选在约65℃下)进行反应来脱保护，以产生相应的式(XX)化合物。
如，若PG为4-甲氧基苄基，则式(XIX)化合物可通过与适当选择的酸(如HCl、TFA等)在纯态下或者在适当选择的有机溶剂(如DCE、氯仿等)中，优选地在约室温至约150℃范围内的温度下(优选在约65℃下)进行反应来脱保护，以产生相应的式(XX)化合物。
[0226] 使式(XX)化合物与POCl3或适当选择的酸催化剂(如(1S)-(+)-10-樟脑磺酸、对甲苯磺酸、乙酸等)在纯态下或者在适当选择的有机溶剂(如1，4-二氧杂环已烷、甲苯等)中进行反应，以产生相应的式(Ib)化合物。
[0227] 作为另一种选择，其中 为 的式(I)化合物可按以下方案3所描述进行制备。
[0228]
[0229]
[0230]
[0231] 方案3
[0232] 按该方案，使适当取代的式(XXI)化合物(其为已知的化合物或通过已知的方法1
制备的化合物)与其中A为C1-4烷基或苯基(优选甲基或乙基)的适当取代的式(XXII)化合物(其为已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)在适当选择的碱(如氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾、正丁基锂等)存在下，在适当选择的有机溶剂(如THF、DME、DMF、1，
4-二氧杂环已烷等)中进行反应，以产生相应的式(XXIII)化合物。
制备的化合物)与其中A为C1-4烷基或苯基(优选甲基或乙基)的适当取代的式(XXII)化合物(其为已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)在适当选择的碱(如氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾、正丁基锂等)存在下，在适当选择的有机溶剂(如THF、DME、DMF、1，
4-二氧杂环已烷等)中进行反应，以产生相应的式(XXIII)化合物。
[0233] 使式(XXIII)化合物按照已知的方法进行环化，例如通过在适当选择的有机溶剂(如甲苯、二甲苯、氯苯等，优选甲苯)中加热到从约80℃至约溶剂回流温度范围内的温度来进行环化，以产生相应的式(XXIV)化合物。
[0234] 使式(XXIV)化合物与适当选择的硝化剂(如硝酸、发烟硝酸等)在适当选择的有机溶剂(如乙酸、硫酸等，优选乙酸)中，优选地在约室温至约80℃范围内的温度下(更优选在约60℃下)进行反应，以产生相应的式(XXV)化合物。
[0235] 使式(XXV)化合物与适当选择的氯化剂(如POCl3、PCl3等)在纯态下或者在适当选择的有机溶剂(如甲苯等)中，在约80℃至约120℃范围内的温度下(优选在约100℃下)进行反应，以产生相应的式(XXVI)化合物。
[0236] 本领域技术人员会认识到，作为另一种选择，可使式(XXV)化合物与适当选择的溴化剂(如POBr3、PBr3等)在纯态下或者在适当选择的溶剂(如甲苯等)中进行反应，以产生其中吡啶的4位上的氯基团被溴取代的相应的式(XXVI)化合物。所述化合物然后可如下文所述使用溴而不是氯作为离去基团来进行反应。
[0237] 使式(XXVI)化合物与其中PG1为适当选择的氮保护基(如叔丁基、苄基、4-甲氧基苄基等)的适当取代的式(XVII)化合物(其为已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)任选地在碱(如TEA、DIPEA等)存在下，在适当选择的有机溶剂(如THF、DMF、1，4-二氧杂环已烷、乙酸乙酯、NMP等，优选1，4-二氧杂环已烷)中，优选在约室温至约180℃范围内的温度下(优选在约65℃下)进行反应，以产生相应的式(XXVII)化合物。
[0238] 本领域技术人员会认识到，作为另一种选择，可使式(XXVI)化合物与氨或氨等价物(如乙酸铵等)在适当选择的溶剂(如甲醇、1，4-二氧杂环已烷、NMP、THF等)中，1
在约0℃至约100℃范围内的温度下进行反应，以产生其中PG基团被氢取代的相应的式(XXVII)化合物。
在约0℃至约100℃范围内的温度下进行反应，以产生其中PG基团被氢取代的相应的式(XXVII)化合物。
[0239] 为了制备其中R3不为氢、氯、C1-4烷基或氟化C1-4烷基的式(I)化合物，使其中R3为氯的式(XXVII)化合物与适当选择的亲核试剂按照已知的方法进行反应，以产生相应的式(XXIX)化合物。
[0240] 更具体而言，其中R3为-NRARB的式(XXIX)化合物，可通过使其中R3为氯的A B式(XXVII)化合物与式NHRR的适当取代的胺(其为已知的化合物或通过已知的方法
制备的化合物)在适当选择的碱(如K2CO3、Na2CO3等)存在下，在适当选择的有机溶剂
3
(如DMF、DMA、NMP等)中进行反应来制备。此外，其中R为氰基的式(XXIX)化合物，
3
可通过使其中R为氯的式(XXVII)化合物与例如NaCN、CuCN等在适当选择的有机溶
3
剂(如DMF、NMP等)中进行反应来制备。此外，其中R选自C1-4烷氧基、氟化C1-4烷氧A B
基、-O-(CH2)2-OH、-O-(CH2)2-O-(C1-4烷基)、-O-CH2-(氟化C1-2烷基)和-O-(CH2)2-NRR的
3 3
式(XXIX)化合物，可通过使式(XXVII)化合物与例如相应的R-Na或R-K试剂(其为已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)进行反应来制备，这是本领域技术人员容易认识到的。
制备的化合物)在适当选择的碱(如K2CO3、Na2CO3等)存在下，在适当选择的有机溶剂
3
(如DMF、DMA、NMP等)中进行反应来制备。此外，其中R为氰基的式(XXIX)化合物，
3
可通过使其中R为氯的式(XXVII)化合物与例如NaCN、CuCN等在适当选择的有机溶
3
剂(如DMF、NMP等)中进行反应来制备。此外，其中R选自C1-4烷氧基、氟化C1-4烷氧A B
基、-O-(CH2)2-OH、-O-(CH2)2-O-(C1-4烷基)、-O-CH2-(氟化C1-2烷基)和-O-(CH2)2-NRR的
3 3
式(XXIX)化合物，可通过使式(XXVII)化合物与例如相应的R-Na或R-K试剂(其为已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)进行反应来制备，这是本领域技术人员容易认识到的。
[0241] 本领域技术人员会认识到，其中R3为-O-CH2-C(O)OH的式(XXIX)化合物可如下3
进行制备：将其中R为-O-(CH2)2-OH的相应的式(XXIX)化合物按照已知的方法进一步氧化，以将-O-CH2-CH2-OH转化为相应的醛(即，将-O-CH2-CH2-OH转化为相应的-O-CH2-CHO)。
3
例如，可使其中R为-O-(CH2)2-OH的适当取代的式(V)化合物与适当选择的试剂(如Dess-Martin过碘烷、草酰氯/DMSO等)按照已知的方法进行反应。然后可使所得的醛化合物通过例如与适当选择的试剂(如NaClO2等)在2-甲基-2-丁烯等存在下进行反应来进一步氧化，以产生相应的式(XXIX)化合物，其中该醛被转化为相应的羧酸(即，将-O-(CH2)2-CHO基团转化为相应的-O-CH2-C(O)OH基团)。
进行制备：将其中R为-O-(CH2)2-OH的相应的式(XXIX)化合物按照已知的方法进一步氧化，以将-O-CH2-CH2-OH转化为相应的醛(即，将-O-CH2-CH2-OH转化为相应的-O-CH2-CHO)。
3
例如，可使其中R为-O-(CH2)2-OH的适当取代的式(V)化合物与适当选择的试剂(如Dess-Martin过碘烷、草酰氯/DMSO等)按照已知的方法进行反应。然后可使所得的醛化合物通过例如与适当选择的试剂(如NaClO2等)在2-甲基-2-丁烯等存在下进行反应来进一步氧化，以产生相应的式(XXIX)化合物，其中该醛被转化为相应的羧酸(即，将-O-(CH2)2-CHO基团转化为相应的-O-CH2-C(O)OH基团)。
[0242] 式(XXIX)化合物(或者式(XXVII)化合物，如果R3为氢的话)按照已知的方法进1
行脱保护，以产生相应的式(XXX)化合物。例如，若PG为对甲氧基苄基，则式(XXIX)化合物可通过与适当选择的酸(如HCl、TFA等)在纯态下或者在适当选择的有机溶剂(如DCE、氯仿等)中，优选地在约室温至约150℃范围内的温度下(优选在约65℃下)进行反应来脱保护，以产生相应的式(XXX)化合物。
行脱保护，以产生相应的式(XXX)化合物。例如，若PG为对甲氧基苄基，则式(XXIX)化合物可通过与适当选择的酸(如HCl、TFA等)在纯态下或者在适当选择的有机溶剂(如DCE、氯仿等)中，优选地在约室温至约150℃范围内的温度下(优选在约65℃下)进行反应来脱保护，以产生相应的式(XXX)化合物。
[0243] 使式(XXX)化合物与其中L3为适当选择的离去基团(如氯、溴、氟等，优选氯)的适当取代的式(VIII)化合物(其为已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)在适当选择的无机碱(如氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾等，优选氢化钠)存在下，在适当选择的有机溶剂(如DMF、THF等)中进行反应，以产生相应的式(XXXI)化合物。
[0244] 使式(XXXI)化合物与适当选择的还原剂如氢在催化剂(如钯炭催化剂)存在下，在催化剂(如掺钒的铂炭催化剂、氯化锡(II)、Pt(硫化)/C等)存在下，在适当选择的有机溶剂(如甲醇、乙醇、THF等)中进行反应，以产生相应的式(XXXII)化合物。
[0245] 使式(XXXII)化合物与POCl3或适当选择的酸催化剂(如(1S)-(+)-10-樟脑磺酸、对甲苯磺酸、乙酸等)在纯态下或者在适当选择的有机溶剂(如1，4-二氧杂环已烷、甲苯等)中进行反应，以产生相应的式(Ic)化合物。
[0246] 作为另外一种选择，使式(XXXI)化合物与适当选择的还原剂(如铁粉等)在适当选择的酸催化剂(如乙酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸等)存在下，在纯态下或者在适当选择的有机溶剂(如乙酸、1，4-二氧杂环已烷、甲苯等)中，优选地在约80℃至约100℃范围内的温度下进行反应，以产生相应的式(Ic)化合物。
[0247] 其中 为 的式(I)化合物可如以下方案4所描述进行制备。
[0248]
[0249]
[0250] 方案4
[0251] 按该方案，使其中L5为适当选择的离去基团(如氯、溴、三氟甲磺酸酯等)的适当取代的式(XXXIII)化合物(其为已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)与其中M1为适当选择的活化基团(如(a)硼酸(-B(OH)2)，(b)适当选择的硼酸酯，如pinacolatoboryl、neopentylglycolatoboryl等，(c)适当选择的三烷基甲锡烷基，如三(正丁基)锡等，(d)适当选择的三烷基甲硅烷基，如三烯丙基甲硅烷基等，或者(e)适当选择的芳基二烷基甲硅烷基，如2-(羟甲基)苯基-二甲基甲硅烷基等)的适当取代的式(VI)化合物(其为已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)在适当的偶联条件下进行反应，以产生相应的式(XXXIV)化合物。
[0252] 例如，对于其中M1为-B(OH)2或适当选择的硼酸酯的式(VI)化合物，使该式(XXXIII)化合物与该式(VI)化合物在Suzuki偶联条件下，更具体地讲在适当选择的钯催化剂(如乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双(乙腈)-二氯-钯(II)、烯丙基氯化钯(II)二聚体、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)、2-(二叔丁基膦基)联苯、二氯-双(二叔丁基苯基膦)-钯(II)、[1，1’-双-(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯化钯(II)二氯甲烷加合物((dppf)PdCl2·DCM)、2-(二氯己基膦基)-2’，4’，6’-三-异丙基-1，1’-联苯、四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)、(1，1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁氯化钯(II)等)存在下，任选地在适当选择的附加配体(如三苯基膦、三-邻甲苯基膦、三(叔丁基)-膦、三环己基膦、1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁、双[2-(二苯基-膦基)苯基]醚、2-二氯己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯、三(2-呋喃基)膦、1-丁基-3-甲基咪唑鎓六氟磷酸盐等)存在下，在适当选择的无机碱(如碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氟化铯、氟化钾、四丁基氟化铵、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、磷酸钾或者优选碳酸钠水溶液)存在下，在适当选择的有机溶剂(如乙醇、THF、DMF、甲苯、苯、DME、1，4-二氧杂环已烷等)中，优选地在约室温至约180℃的范围内的合适温度下进行反应。
[0253] 使式(XXXIV)化合物与其中L3为适当选择的离去基团(如氯、溴、氟等，优选氯)的适当取代的式(VIII)化合物(其为已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)在适当选择的无机碱(如氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾、正丁基锂等，优选氢化钠)存在下，在适当选择的有机溶剂(如DMF、THF等)中进行反应，以产生相应的式(XXXV)化合物。
[0254] 使式(XXXV)化合物与适当选择的还原剂如氢在催化剂(如钯炭催化剂)存在下，氢在催化剂(如掺钒的铂炭催化剂、氯化锡(II)、Pt(硫化)/C等)存在下，在适当选择的有机溶剂(如甲醇、乙醇、THF等)中进行反应，以产生相应的式(XXXVI)化合物。
[0255] 使式(XXXVI)化合物与POCl3或适当选择的酸催化剂(如(1S)-(+)-10-樟脑磺酸、对甲苯磺酸、乙酸等)在纯态下或者在适当选择的有机溶剂(如1，4-二氧杂环已烷、甲苯等)中进行反应，以产生相应的式(Id)化合物。
[0256] 作为另外一种选择，使式(XXXV)化合物与适当选择的还原剂(如铁粉等)在适当选择的酸催化剂(如乙酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸等)存在下，在纯态下或者在适当选择的有机溶剂(如乙酸、1，4-二氧杂环已烷、甲苯等)中，优选地在约80℃至约100℃范围内的温度下进行反应，以产生相应的式(Id)化合物。
[0257] 其中 为 的式(I)化合物可按照以下方案5中所示的方法进行制备。
[0258]
[0259] 方案5
[0260] 按该方案，使其中L4为适当选择的离去基团(如氯、溴等)且其中E1选自氢、氯、C1-4烷基和氟化C1-4烷基的适当取代的式(XL)化合物(其为已知的化合物或通过已知的方1
法制备的化合物)与其中M为适当选择的活化基团(如(a)硼酸(-B(OH)2)，(b)适当选择的硼酸酯，如pinacolatoboryl、neopentylglycolatoboryl等，(c)适当选择的三烷基甲锡烷基，如三(正丁基)锡等，(d)适当选择的三烷基甲硅烷基，如三烯丙基甲硅烷基等，或者(e)适当选择的芳基二烷基甲硅烷基，如2-(羟甲基)苯基-二甲基甲硅烷基等)的适当取代的式(VI)化合物(其为已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)在适当的偶联条件下进行反应，以产生相应的式(XLI))化合物。
法制备的化合物)与其中M为适当选择的活化基团(如(a)硼酸(-B(OH)2)，(b)适当选择的硼酸酯，如pinacolatoboryl、neopentylglycolatoboryl等，(c)适当选择的三烷基甲锡烷基，如三(正丁基)锡等，(d)适当选择的三烷基甲硅烷基，如三烯丙基甲硅烷基等，或者(e)适当选择的芳基二烷基甲硅烷基，如2-(羟甲基)苯基-二甲基甲硅烷基等)的适当取代的式(VI)化合物(其为已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)在适当的偶联条件下进行反应，以产生相应的式(XLI))化合物。
[0261] 例如，对于其中M1为-B(OH)2或适当选择的硼酸酯的式(VI)化合物，使该式(XL)化合物与该式(VI)化合物在Suzuki偶联条件下，更具体地讲在适当选择的钯催化剂(如乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双(乙腈)-二氯-钯(II)、烯丙基氯化钯(II)二聚体、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)、2-(二叔丁基膦基)联苯、二氯-双(二叔丁基苯基膦)-钯(II)、[1，1’-双-(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯化钯(II)二氯甲烷加合物((dppf)PdCl2·DCM)、2-(二氯己基膦基)-2’，4’，6’-三-异丙基-1，1’-联苯、四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)、(1，1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁氯化钯(II)等)存在下，任选地在适当选择的附加配体(如三苯基膦、三-邻甲苯基膦、三(叔丁基)-膦、三环己基膦、1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁、双[2-(二苯基-膦基)苯基]醚、2-二氯己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯、三(2-呋喃基)膦、1-丁基-3-甲基咪唑鎓六氟磷酸盐等)存在下，在适当选择的无机碱(如碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氟化铯、氟化钾、四丁基氟化铵、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、磷酸钾或者优选碳酸钠水溶液)存在下，在适当选择的有机溶剂(如乙醇、THF、DMF、甲苯、苯、DME、1，4-二氧杂环已烷等)中，优选地在约室温至约180℃的范围内的合适温度下进行反应。
[0262] 使式(XLI)化合物与适当选择的硝化剂(如硝酸、硝酸钾等)在适当选择的有机3
溶剂(如浓硫酸等)中进行反应，以产生相应的式(XLIII)化合物，其中R为选自氢、氯、
1
C1-4烷基和氟化C1-4烷基的相应的E 取代基。本领域技术人员会认识到，可使式(XLI)化合物与其他已知的硝化剂按照已知的方法进行反应(例如与四氟硼酸硝鎓在DCM中反应)，以产生相应的式(XLIII)化合物。
溶剂(如浓硫酸等)中进行反应，以产生相应的式(XLIII)化合物，其中R为选自氢、氯、
1
C1-4烷基和氟化C1-4烷基的相应的E 取代基。本领域技术人员会认识到，可使式(XLI)化合物与其他已知的硝化剂按照已知的方法进行反应(例如与四氟硼酸硝鎓在DCM中反应)，以产生相应的式(XLIII)化合物。
[0263] 作为另外一种选择，若式(XLI)化合物E1为氯，则可使该式(XLI)化合物与适当选择的硝化剂(如硝酸、硝酸钾等)在适当选择的有机溶剂(如浓硫酸等)中进行反应，以产生相应的式(XLII)化合物。
[0264] 然后可使式(XLII)化合物与适当选择的亲核试剂按照已知的方法进行反应，3 A B
以产生相应的式(XLIII)化合物，其中R为选自-NR R、氰基、C1-4烷氧基、氟化C1-4烷氧A B
基、-O-(CH2)2-OH、-O-(CH2)2-O-(C1-4烷基)、-O-CH2-(氟化C1-2烷基)和-O-(CH2)2-NRR的相应的取代基。
以产生相应的式(XLIII)化合物，其中R为选自-NR R、氰基、C1-4烷氧基、氟化C1-4烷氧A B
基、-O-(CH2)2-OH、-O-(CH2)2-O-(C1-4烷基)、-O-CH2-(氟化C1-2烷基)和-O-(CH2)2-NRR的相应的取代基。
[0265] 更具体而言，为了制备其中R3为-NRARB的式(XLV)化合物，使式(XLII)化合物与A B式NHRR的适当取代的胺(其为已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)在适当选择的碱(如K2CO3、Na2CO3等)存在下，在适当选择的有机溶剂(如DMF、DMA、NMP等)中
3
进行反应。为了制备其中R为氰基的式(XLIII)化合物，使式(XLII)化合物与例如NaCN、
3
CuCN等在适当选择的有机溶剂(如DMF、NMP等)中进行反应。为了制备其中R选自C1-4烷氧基、氟化C1-4烷氧基、-O-(CH2)2-OH、-O-(CH2)2-O-(C1-4烷基)、-O-CH2-(氟化C1-2烷基)A B 3 3
和-O-(CH2)2-NRR的式(XLIII)化合物，使式(XLII)化合物与例如相应的R -Na或R-K试剂(其为已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)进行反应，这是本领域技术人员容易认识到的。
3
进行反应。为了制备其中R为氰基的式(XLIII)化合物，使式(XLII)化合物与例如NaCN、
3
CuCN等在适当选择的有机溶剂(如DMF、NMP等)中进行反应。为了制备其中R选自C1-4烷氧基、氟化C1-4烷氧基、-O-(CH2)2-OH、-O-(CH2)2-O-(C1-4烷基)、-O-CH2-(氟化C1-2烷基)A B 3 3
和-O-(CH2)2-NRR的式(XLIII)化合物，使式(XLII)化合物与例如相应的R -Na或R-K试剂(其为已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)进行反应，这是本领域技术人员容易认识到的。
[0266] 本领域技术人员会认识到，其中R3为-O-CH2-C(O)OH的式(XLV)化合物可如下进3
行制备。使其中R为-O-(CH2)2-OH的相应的式(XLV)化合物按照已知的方法进行进一步氧化，以将-O-CH2-CH2-OH转化为相应的醛(即，将-O-CH2-CH2-OH转化为相应的-O-CH2-CHO)。
3
例如，使其中R为-O-(CH2)2-OH的适当取代的式(XLV)化合物与适当选择的试剂(如Dess-Martin过碘烷、草酰氯/DMSO等)按照已知的方法进行反应。然后可使所得的醛化合物通过例如与适当选择的试剂(如NaClO2等)在2-甲基-2-丁烯等存在下进行进一步氧化，以产生相应的式(XLV)化合物，其中该醛被转化为相应的羧酸(即，将-O-(CH2)2-CHO基团转化为相应的-O-CH2-C(O)OH基团)。
行制备。使其中R为-O-(CH2)2-OH的相应的式(XLV)化合物按照已知的方法进行进一步氧化，以将-O-CH2-CH2-OH转化为相应的醛(即，将-O-CH2-CH2-OH转化为相应的-O-CH2-CHO)。
3
例如，使其中R为-O-(CH2)2-OH的适当取代的式(XLV)化合物与适当选择的试剂(如Dess-Martin过碘烷、草酰氯/DMSO等)按照已知的方法进行反应。然后可使所得的醛化合物通过例如与适当选择的试剂(如NaClO2等)在2-甲基-2-丁烯等存在下进行进一步氧化，以产生相应的式(XLV)化合物，其中该醛被转化为相应的羧酸(即，将-O-(CH2)2-CHO基团转化为相应的-O-CH2-C(O)OH基团)。
[0267] 使式(XLIII)化合物如本文所述进行进一步反应，以产生相应的式(Ie)化合物。更具体而言，将式(XLIII)化合物取代式(VII)化合物，如以上方案1中所描述进行反应，以产生相应的式(Ie)化合物。(更具体而言，使式(XLIII)化合物与适当选择的式(VIII)化合物进行反应，然后按照所描述的一步或两步方法进行进一步反应，将硝基基团还原为相应的胺并闭环，以产生相应的式(Ie)化合物。)
[0268] 对于医学中的使用，本发明化合物的盐是指无毒的“可药用盐”。然而，其他盐也可用于制备根据本发明的化合物或它们的可药用盐。化合物的合适的可药用盐包括酸加成盐，其可以(例如)通过将化合物的溶液与诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸之类的可药用酸的溶液混合而形成。此外，如果本发明的化合物携带酸性部分，则其合适的可药用盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，如季铵盐。因此，代表性的可药用盐包括但不限于如下：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、esultin、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二氢氯化物、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基苯间二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。
[0269] 可用于制备可药用盐的代表性的酸包括但不限于如下：酸，包括乙酸、2，2--二氯乙酸、乙酰化的氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2--二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一碳烯酸。
[0270] 可用于制备可药用盐的代表性碱包括但不限于以下：碱，包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨丁三醇和氢氧化锌。
[0271] 本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。通常，此类前药为化合物的官能化衍生物，其可以在体内容易地转化为所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给予(给药)”应涵盖使用具体描述的化合物或未具体描述的化合物来治疗多种疾病，而该未具体描述的化合物可在给予给患者后，在体内转化为具体描述的化合物。例如，在“Design of Prodrugs”(“前药的设计”)，H·Bundgaard(编辑)，Elsevier，1985中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序。
[0272] 本发明还包括含有一种或多种式(I)化合物和可药用载体的药用组合物。可根据常规的药物配混技术，通过将化合物与药用载体紧密混合而制备含有一种或多种本文所述的本发明化合物作为活性成分的药物组合物。取决于期望的给药途径(如经口给药、肠胃外给药)，载体可采取多种形式。因而对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂之类的液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇、油脂、醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂还可包覆有诸如糖之类的物质或包覆有肠溶衣，以便调节主要的吸收位点。对于非肠道施药，载体通常由无菌水组成并且可添加其他成分以增加溶解度或防腐。还可利用水性载体连同合适的添加剂来制备注射用混悬剂或溶液剂。
[0273] 为了制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的一种或多种本发明组合物与药用载体紧密混合，所述载体取决于给药(如经口给药或诸如肌内给药之类的肠胃外给药)期望的制剂形式可采取多种形式。在制备口服剂型的组合物时，可采用任何常用的药用介质。因而，对于液体口服制剂例如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油脂、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂例如散剂、胶囊剂、小胶囊剂、软胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于其在给药方面的方便性，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在该情形中显然采用固体药用载体。如果需要，片剂可通过标准的技术包糖衣或包肠溶衣。对于肠胃外给药剂型，载体将通常包含无菌水，但还可包含其他成分，例如用于诸如帮助溶解或防腐之类的目的。还可以制备注射用混悬剂，在该情形中，可以采用合适的液态载体、助悬剂等。本文的药物组合物每剂量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每茶匙等)将含有为递送上述有效剂量所需的活性成分的量。本发明的药物组合物每单位剂量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每支栓剂、每茶匙等)将含有约0.01至约1000mg或其中的任何量或范围，并且可以约0.01至约300mg/kg/天或其中的任何量或范围，优选地约0.1至约50mg/kg/天或其中的任何量或范围，更优选地约0.1至约10mg/kg/天或其中的任何量或范围，更优选地约0.1至约5mg/kg/天或其中的任何量或范围的剂量给药。然而，取决于患者的要求、正在治疗的病症的严重性和所采用的化合物，剂量可以变化。可采用每日给药或者周期后投药(post-periodic dosing)。
[0274] 优选地，这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、粒剂、肠胃外用无菌溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于肠胃外经口给药、鼻内给药、舌下或直肠给药，或用于经吸入或吹入给药。或者，组合物可以适用于每周一次或每月一次给药的形式存在；例如所述活性化合物的不溶性盐，如癸酸盐，可适于提供用于肌内注射的贮库型制剂(depotpreparation)。为制备诸如片剂之类的固体组合物，将主要的活性成分与药用载体(如常规的制片成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)以及其他药用稀释剂(如水)混合，以形成含有本发明化合物或其药用盐的均匀混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均匀时，其意指活性成分在整个组合物中均匀分散，使得该组合物可容易细分成诸如片剂、丸剂和胶囊剂之类的等效剂型。然后将该固体预配制组合物细分成含有0.01至约1000mg或者其中的任何量或范围的本发明活性成分的上述类型的单位剂量形式。可将该新组合物的片剂或丸剂进行包覆或以别的方式配混，以得到能提供长效优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者为覆盖前者的包层的形式。这两种组分可由肠溶层分开，该肠溶层起到防止在胃中崩解的作用，从而使内部组分完整地进入十二指肠或得以延迟释放。有多种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括与诸如紫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素之类的材料一起的多种聚合酸材料。
[0275] 可掺入本发明新型组合物用于口服或注射给药的液体制剂包括水溶液剂、适当矫味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和用食用油(棉籽油、芝蔴油、椰子油或花生油)矫味的乳剂，以及酏剂和类似药用介质。适用于水混悬剂的合适分散剂或助悬剂包括合成的或天然的胶，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
[0276] 本发明中描述的治疗TRP M8介导的疾病的方法，也可用包含本文中定义的任何化合物和可药用载体的药物组合物来进行。该药物组合物可含有约0.01mg至约1000mg的化合物或其中的任何量或范围；优选约0.1至约500mg的化合物或其中的任何量或范围，且可构造成任何适于所选的给药模式的形式。载体包括必要且惰性的药用赋形剂，包括但不限于粘合剂、助悬剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣材料。适于口服给药的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、胶囊形片剂、胶囊剂(各自包括速释型、定时释放型和持续释放型)、颗粒剂和散剂；以及液体形式，如溶液剂、糖浆剂、乳剂和混悬剂。可用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
[0277] 有利的是，本发明的组合物可以单次日剂量给药，或总的日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量给药。此外，本发明的化合物可通过局部使用合适的鼻内溶媒以鼻内形式给药，或通过本领域普通技术人员所熟知的透皮药贴剂给药。以透皮递送体系的形式给药，在整个给药方案中剂量给药将当然是连续的而不是间断的。
[0278] 例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服来说，可以将活性药物组分与口服、无毒性的药用惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)组合。此外，在希望或必要时，也可以将合适的粘结剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的崩解剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然的和合成的胶(例如阿拉伯树胶、黄蓍胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
[0279] 液体形式为经适当调味的助悬剂或分散剂，如合成和天然胶，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等。对于肠胃外给药，无菌混悬剂和溶液剂是期望的。当需要进行静脉内给药时，采用通常含有合适的防腐剂的等渗制剂。
[0280] 为制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的式(I)化合物与药用载体紧密混合，所述载体根据给药(如口服或肠胃外给药)所需的制剂形式可呈多种形式。合适的药用载体是本领域所熟知的。有关一些这些药用载体的描述可在美国药学协会和英国药学会出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients(《药用辅料手册》)中找到。
[0281] 配制药物组合物的方法已在众多出版物中有描述，如《药物剂型：片剂》(Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets)，第二版，修订和增补版，第1-3卷，Lieberman等 人 编 辑；《药 物 剂 型：注 射 药 物》(PharmaceuticalDosage Forms：Parenteral Medications)，第1-2卷，Avis等人编辑；和《药物剂型：分散体系》(Pharmaceutical Dosage Forms：DisperseSystems)，第1-2卷，Lieberman等人编辑；由Marcel Dekker，Inc出版。
[0282] 无论何时需要治疗TRP M8介导的疾病，都可用任何上述的组合物并根据本领域确立的剂量方案来给予本发明的化合物。
[0283] 产品的日剂量可以在每个成人每日约0.01至约1000mg的宽范围内变化，或在其中的任何量或范围内变化。对于口服给药，组合物优选以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、500和1000毫克活性成分的片剂形式提供给待治疗的患者，以根据症状调节剂量。有效量的药物通常以每天每千克体重约
0.01mg至约300mg或其中的任何量或范围的剂量水平给药。优选地，该范围为约0.1至约
50.0mg/kg体重/天或其中的任何量或范围。更优选地，该范围为约0.1至约10mg/kg/天或其中的任何量或范围。更优选地，该范围为约0.1至约5mg/kg/天或其中的任何量或范围。在一个实施例中，该范围为约0.5至约10mg/kg体重/天或其中的任何量或范围。可以将化合物按每天1至4次的方案给药。
0.01mg至约300mg或其中的任何量或范围的剂量水平给药。优选地，该范围为约0.1至约
50.0mg/kg体重/天或其中的任何量或范围。更优选地，该范围为约0.1至约10mg/kg/天或其中的任何量或范围。更优选地，该范围为约0.1至约5mg/kg/天或其中的任何量或范围。在一个实施例中，该范围为约0.5至约10mg/kg体重/天或其中的任何量或范围。可以将化合物按每天1至4次的方案给药。
[0284] 本领域技术人员可容易地确定待给予的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、给予方式、制剂强度、给予方式和疾病状况的进展而变化。此外，与正在治疗的具体患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食以及给药时间，将导致需要调节剂量。
[0285] 本领域技术人员将认识到，使用合适的、已知的且普遍接受的细胞和/或动物模型的体内和体外实验均能预测试验化合物治疗或预防给定疾病的能力。本领域技术人员还将认识到，在健康患者和/或患有给定疾病的患者中进行的人体临床试验(包括人体首次使用试验、剂量探索试验和疗效试验)可以按照临床和医学领域熟知的方法来完成。
[0286] 以下实例是为了帮助理解本发明而给出的，并无意于且不应该被解释为以任何方式限制实例后面的权利要求书中所列出的本发明。
[0287] 在随后的实例中，列出了一些已经作为残余物分离出来的合成产物。本领域技术人员应该理解，“残余物”不限制产物被分离时的物理状态，并且可包括例如固体、油状物、泡沫、胶状物、浆状物等。
[0288] 下文实例A至O描述式(I)化合物的合成中的中间体的合成。
[0289] 实例A
[0290] 5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
[0291]
[0292] 步骤A：5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯
[0293] 将5，5-二甲基-2，4-二氧代-己酸乙酯(1.02g，5.09mmol)溶于无水EtOH(20mL)中。滴加CH3NHNH2(0.270mL，5.09mmol)，所得混合物在室温下搅拌2小时。将所得混合物升温至80℃保持4小时，然后冷却到室温。减压除去溶剂，所得残余物用70g预填充SiO2柱以1
1∶19EtOAc-己烷洗脱进行色谱纯化，得到标题化合物，为无色油。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.68(s，1H)，4.33(q，J＝7.2Hz，2H)，4.12(s，3H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，1.30(s，9H)。
1∶19EtOAc-己烷洗脱进行色谱纯化，得到标题化合物，为无色油。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.68(s，1H)，4.33(q，J＝7.2Hz，2H)，4.12(s，3H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，1.30(s，9H)。
[0294] 步骤B：5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
[0295] 将5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.08g，5.14mmol，如前一步骤中所描述制备)溶于MeOH(15mL)中，加入H2O(15mL)和2.5M NaOH水溶液(5.00mL，12.5mmol)。所得混合物在室温下搅拌72小时，然后用Et2O(2×10mL)萃取。水层用3M HCl水溶液酸化至大约pH 2，并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水MgSO4干燥，过滤，减压
1
除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.80(s，1H)，4.15(s，
3H)，1.32(s，9H)。
1
除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.80(s，1H)，4.15(s，
3H)，1.32(s，9H)。
[0296] 实例B
[0297] 5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
[0298]
[0299] 步骤A：5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯
[0300] 在氩气下，向5-叔丁基-2-甲基-吡唑-3-甲酸乙酯(2.10g，10.0mmol)于25mL DCM中的溶液缓慢加入硫酰氯(1.05mL，13.0mmol)。在氩气下室温下搅拌3小时后，所得混合物用DCM(30mL)处理，用冰H2O、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。减压除1
去溶剂，得到标题化合物，为白色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.40(q，J＝7.2Hz，2H)，
4.07(s，3H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)，1.40(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C11H17ClN2O2计算值：245.1(M+H)，测量值：245.1。
去溶剂，得到标题化合物，为白色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.40(q，J＝7.2Hz，2H)，
4.07(s，3H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)，1.40(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C11H17ClN2O2计算值：245.1(M+H)，测量值：245.1。
[0301] 步骤B：5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
[0302] 将5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(如前一步骤中所描述制备，2.20g，9.00mmol)和3N NaOH水溶液(7.50mL，22.5mmol)于MeOH(40mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。减压除去溶剂，残余物用H2O(30mL)处理，并用Et2O洗涤。然后将水层用
2N HCl水溶液酸化至pH 7，并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。
1
真空除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.41(br s，1H)，
4.12(s，3H)，1.42(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C9H13ClN2O2计算值：217.1(M+H)，测量值：217.1。
2N HCl水溶液酸化至pH 7，并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。
1
真空除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.41(br s，1H)，
4.12(s，3H)，1.42(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C9H13ClN2O2计算值：217.1(M+H)，测量值：217.1。
[0303] 实例C
[0304] 5-叔丁基-4-氰基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
[0305]
[0306] 步骤A：4-溴-5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯
[0307] 在氩气下，在暗处向5-叔丁基-2-甲基-吡唑-3-甲酸乙酯(2.00g，9.51mmol)和K2CO3(3.94g，28.5mmol)于DCM(120mL)中的混合物缓慢加入Br2(1.46mL，28.5mmol)。在氩气下室温下搅拌3小时后，所得混合物用饱和Na2S2O3水溶液(50mL)猝灭。将有机层分离出来，用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，得到白色固1
体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.40(q，J＝7.1Hz，2H)，4.08(s，3H)，1.43(t，J＝7.1Hz，
3H)，1.42(m，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C11H17BrN2O2计算值：289.1(M+H)，测量值：
289.1。
体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.40(q，J＝7.1Hz，2H)，4.08(s，3H)，1.43(t，J＝7.1Hz，
3H)，1.42(m，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C11H17BrN2O2计算值：289.1(M+H)，测量值：
289.1。
[0308] 步骤B：5-叔丁基-4-氰基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯
[0309] 将4-溴-5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.00g，3.46mmol)和CuCN(372mg，4.15mmol)于NMP(10mL)中的混合物在微波辐射下200℃下搅拌1小时。冷却到室温后，将混合物用DCM(100mL)处理，并经硅藻土过滤。滤液真空浓缩，残余物通过硅胶快速色谱纯化(0∶100-10∶90EtOAc-己烷)，得到标题化合物，为白色固体。
1
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.45(q，J＝7.2Hz，2H)，4.14(s，3H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H)，
1.43(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C12H17N3O2计算值：236.1(M+H)，测量值：236.1。
1
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.45(q，J＝7.2Hz，2H)，4.14(s，3H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H)，
1.43(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C12H17N3O2计算值：236.1(M+H)，测量值：236.1。
[0310] 步骤C：5-叔丁基-4-氰基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
[0311] 使用以上实例A步骤B的程序，从5-叔丁基-4-氰基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(如前一步骤中所描述制备，610mg，2.59mmol)和1.0N NaOH水溶液(4.00mL，4.00mmol)于MeOH(10mL)中的混合物制备标题化合物。所得标题化合物，为白色固体。
1
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.17(s，3H)，1.45(s，9H)。
1
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.17(s，3H)，1.45(s，9H)。
[0312] 实例D
[0313] 5-叔丁基-4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
[0314]
[0315] 步骤A：5-叔丁基-4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯
[0316] 在氩气氛下，将5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(210mg，1.00mmol)滴加到搅拌下的 (531mg，1.50mmol)于无水乙腈(4mL)中的溶液。然后将所得混合物在80℃下搅拌12小时，然后冷却到室温，用EtOAc(2mL)稀释，过滤。减压除去溶剂，所得残余物在24g SiO2预填充柱上以0∶1-1∶4EtOAc/己烷洗脱进行色谱纯化，
1
得到5-叔丁基-4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯。H-NMRH-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，4.03(d，J＝1.0Hz，3H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，1.34(s，9H)。
1
得到5-叔丁基-4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯。H-NMRH-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，4.03(d，J＝1.0Hz，3H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，1.34(s，9H)。
[0317] 步骤B：5-叔丁基-4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
[0318] 将5-叔丁基-4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(61.4mg，0.269mmol，如前一步骤中所描述制备)溶于MeOH(1mL)中，然后加入2M NaOH(175μL，0.350mmol)。所得混合物在室温下搅拌18小时，减压除去溶剂。将所得残余物溶于H2O(10mL)中，用3M HCl酸化至pH～2。将水层用DCM(3×5mL)萃取，将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤。减压除1
去溶剂，得到5-叔丁基-4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸。H-NMRH-NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.89(br.s.，1H)，4.06(d，J＝1.0Hz，3H)，1.36(s，9H)。
去溶剂，得到5-叔丁基-4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸。H-NMRH-NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.89(br.s.，1H)，4.06(d，J＝1.0Hz，3H)，1.36(s，9H)。
[0319] 实例E
[0320] 5-叔丁基-4-甲氧基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
[0321]
[0322] 步骤A：5-叔丁基-4-甲氧基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯
[0323] 将[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(430mg，1.00mmol)溶于无水MeOH(4mL)中，所得溶液在室温下搅拌3分钟。然后通过注射器加入BF3·OEt2(0.123mL，1.00mmol)。通过注射器滴加三甲基乙酰丙酮酸乙酯(200mg，1.00mmol)，所得混合物在室温下搅拌12小时。减压除去溶剂，所得残余物溶于干EtOH(2mL)中。通过注射器加入CH3NHNH2(52.6μL，1.00mmol)，所得混合物在80℃下搅拌8小时。减压除去溶剂，所得残余物在24g SiO2预填充柱上以0∶1-3∶7EtOAc/己烷洗脱进行色谱纯化，得到5-叔丁基-4-甲氧基-2-甲基-2H-吡
1
唑-3-甲酸乙酯。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，4.03(s，3H)，3.83(s，
3H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)，1.34(s，9H)。
1
唑-3-甲酸乙酯。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，4.03(s，3H)，3.83(s，
3H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)，1.34(s，9H)。
[0324] 步骤B：5-叔丁基-4-甲氧基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
[0325] 将5-叔丁基-4-甲氧基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(52.8mg，0.220mmol，如前一步骤中所描述制备)溶于MeOH(1mL)中，然后加入2M NaOH(143μL，0.286mmol)。所得混合物在室温下搅拌18小时，减压除去溶剂。将残余物溶于H2O(10mL)中，用3M HCl酸化至pH～2。将水层用EtOAc(3×5mL)萃取，并将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤。1
减压除去溶剂，得到5-叔丁基-4-甲氧基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：11.65(br.s.，1H)，4.08(s，3H)，3.89(s，3H)，1.37(s，9H)。
减压除去溶剂，得到5-叔丁基-4-甲氧基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：11.65(br.s.，1H)，4.08(s，3H)，3.89(s，3H)，1.37(s，9H)。
[0326] 注：后来使用这个材料发现，这个产物污染有少量的5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸。据怀疑这是由于前面步骤A中存在少量的5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯造成的，但在使用后没有这种材料可供证实这个怀疑。
[0327] 实例F
[0328] 4-氯-5-(2-氟-1，1-二甲基-乙基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
[0329]
[0330] 步骤A：5-(2-氟-1，1-二甲基-乙基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯
[0331] 将NaOEt(3.15mL的21重量％EtOH溶液，8.43mmol)溶于无水甲苯(10mL)中，加入(CO2CH2CH3)2(0.881mL，6.49mmol)。加入4，4，4-三氟-3，3-二甲基-2-丁酮(1.00g，6.49mmol)，所得混合物在室温下搅拌24小时。然后用3M HCl水溶液将所得混合物酸化至pH～5，用EtOAc(3×40mL)萃取水相。将合并的萃取物用MgSO4干燥，过滤。减压除去溶剂。
[0332] 将所得残余物溶于无水EtOH(20mL)中，通过注射器向搅拌下的混合物滴加CH3NHNH2(0.342mL，6.49mmol)。将所得混合物加热到80℃保持16小时，然后冷却到室温。减压除去溶剂，所得残余物用70g SiO2预填充柱以0∶1-1∶4EtOAc/己烷洗脱进行色谱纯化，得到5-(2-氟-1，1-二甲基-乙基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯。1
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.74(s，1H)，4.38(d，J ＝ 48Hz，2H)，4.33(q，J ＝ 7.1Hz，2H)，
19 1
4.13(s，3H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，1.34(d，J＝1.7Hz，6H)。 F NMR(376MHz，H-偶合，CDCl3)δ：-221(t，J＝48Hz，1F)。
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.74(s，1H)，4.38(d，J ＝ 48Hz，2H)，4.33(q，J ＝ 7.1Hz，2H)，
19 1
4.13(s，3H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，1.34(d，J＝1.7Hz，6H)。 F NMR(376MHz，H-偶合，CDCl3)δ：-221(t，J＝48Hz，1F)。
[0333] 注：该产物的1H-NMR谱表明仅存在1个氟，因此认为所购买的原料酮是不正确的，实际上是4-氟-3，3-二甲基-2-丁酮，但没有这种原料可供证实这个怀疑。
[0334] 步骤B：4-氯-5-(2-氟-1，1-二甲基-乙基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯[0335] 将5-(2-氟-1，1-二甲基-乙基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(722mg，3.16mmol，如前一步骤中所描述制备)溶于DCM(5mL)中，并向该搅拌下的溶液滴加SO2Cl2(0.256mL，3.16mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后减压除去溶剂。将所得残余物在40g SiO2预填充柱上以0∶1-1∶4EtOAc/庚烷洗脱进行色谱纯化，得到
1
4-氯-5-(2-氟-1，1-二甲基-乙基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.59(d，J＝47Hz，2H)，4.40(q，J＝7.1Hz，2H)，4.08(s，3H)，1.43(d，J＝1.7Hz，
6H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)。
1
4-氯-5-(2-氟-1，1-二甲基-乙基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.59(d，J＝47Hz，2H)，4.40(q，J＝7.1Hz，2H)，4.08(s，3H)，1.43(d，J＝1.7Hz，
6H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)。
[0336] 步骤C：4-氯-5-(2-氟-1，1-二甲基-乙基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
[0337] 将4-氯-5-(2-氟-1，1-二甲基-乙基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(738mg，2.81mmol，如前一步骤中所描述制备)溶于MeOH(3mL)中，加入2M NaOH(1.83mL，
3.65mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18小时，然后减压除去溶剂。将所得残余物溶于H2O(10mL)中，然后用浓HCl酸化至pH～2。从溶液中析出产物油，其在静置时固化。过滤分离固体，用H2O(2×20mL)洗涤，然后在高真空下干燥，得到4-氯-5-(2-氟-1，1-二甲
1
基-乙基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.89(br.s.，1H)，
4.56(d，J＝48Hz，2H)，4.00(s，3H)，1.35(d，J＝1.2Hz，6H)。
3.65mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18小时，然后减压除去溶剂。将所得残余物溶于H2O(10mL)中，然后用浓HCl酸化至pH～2。从溶液中析出产物油，其在静置时固化。过滤分离固体，用H2O(2×20mL)洗涤，然后在高真空下干燥，得到4-氯-5-(2-氟-1，1-二甲
1
基-乙基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.89(br.s.，1H)，
4.56(d，J＝48Hz，2H)，4.00(s，3H)，1.35(d，J＝1.2Hz，6H)。
[0338] 实例G
[0339] 1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
[0340]
[0341] 本标题化合物是按照Anderson，K.W.等人的PCT公布WO2007/107470(2007年9月27日出版)中第97-98页的实例54步骤2和3所描述的程序进行制备。即，用三乙胺取代步骤2)中的乙酸钠试剂，从乙酰乙酸甲酯(1.14mL，10.6mmol)、DMFDMA (1.48mL，11.1mmol)、叔丁基肼盐酸盐(1.32g，10.6mmol)和TEA(4.43mL，31.8mmol)进行反应，用80g SiO2预填充柱以0∶1-3∶7EtOAc/庚烷洗脱进行色谱纯化后，得到1-叔丁基-5-甲基-1H-吡
1
唑-4-甲酸甲酯。所述产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.78(s，1H)，3.80(s，3H)，2.75(s，3H)，1.66(s，9H)。
1
唑-4-甲酸甲酯。所述产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.78(s，1H)，3.80(s，3H)，2.75(s，3H)，1.66(s，9H)。
[0342] 将1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯于MeOH(20mL)中的溶液用2MNaOH水溶液(7.95mL，15.9mmol)在室温下处理48小时。减压除去溶剂，所得残余物溶于H2O(20mL)中。然后用2M HCl将所得溶液酸化至pH～2。过滤分离所得的沉淀物，用H2O(20mL)洗涤一次，将固体在高真空下干燥，得到1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。
1
H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：12.16(br.s.，1H)，7.67(s，1H)，2.69(s，3H)，1.59(s，9H)。
1
H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：12.16(br.s.，1H)，7.67(s，1H)，2.69(s，3H)，1.59(s，9H)。
[0343] 实例H
[0344] 2-甲基-6，6-螺环己基-2，4，5，6-四氢-环戊并吡唑-3-甲酸
[0345]
[0346] 步 骤A：2-甲基-2H-6，6-螺环己基-2，4，5，6-四氢-环戊并吡唑-3-甲酸乙酯[0347] 向-10℃下的NaOEt于EtOH中的溶液(2.5mL，6.5mmol，21％EtOH溶液)加入螺[4.5]癸-1-酮(432mg，2.83mmol，如Molander，G.A.等人，《有机化学杂志》(J. Org.Chem.)，1993年，第58卷第7216-7227页中所述，按照第7225页上描述的一般程序制备)和草酸二乙酯(0.85mL， 6.2mmol)于EtOH(5mL)中的混合物。15分钟后，让所得的混合物升温至室温，然后搅拌6小时。所得混合物用1N HCl水溶液(10mL)处理，产物用20mL DCM萃取三次。将有机层合并，干燥(Na2SO4)并浓缩。将获得的残余物溶于EtOH(10mL)和HOAc(2mL)中。向此混合物滴加无水肼(0.46mL，14mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌过夜。加入水(20mL)，用20mL EtOAc萃取产物两次。将有机层合并，干燥(Na2SO4)并浓缩。将所获得的残余物在二氧化硅上(0∶100-100∶0v/v EtOAc-己烷)进行纯化，得到1
6，6-螺环己基-2，4，5，6-四氢-环戊并吡唑-3-甲酸乙酯，为粘稠的油。H-NMR(400MHz，)δ：4.34(q，J ＝ 7.2Hz，2H)，2.72-2.79(m，2H)，2.22-2.29(m，2H)，1.40-1.80(m，
13H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)。
6，6-螺环己基-2，4，5，6-四氢-环戊并吡唑-3-甲酸乙酯，为粘稠的油。H-NMR(400MHz，)δ：4.34(q，J ＝ 7.2Hz，2H)，2.72-2.79(m，2H)，2.22-2.29(m，2H)，1.40-1.80(m，
13H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)。
[0348] 向6，6-螺环己基-2，4，5，6-四氢-环戊并吡唑-3-甲酸乙酯(185mg，0.747mmol，如上制备)于DMF(10mL)中的溶液加入K2CO3(206mg，1.49mmol)。将所得混合物搅拌10分钟，然后用CH3I(0.046mL，1.49mmol)处理。将所得混合物搅拌过夜，然后倒入水中(10mL)。用EtOAc(20mL)萃取产物三次。将有机层合并，干燥(Na2SO4)并浓缩。将所获得的残余物
1
在硅胶上(0∶100-100∶0EtOAc-己烷)进行纯化，得到标题化合物。H-NMR(400MHz；
CDCl3)δ：4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，4.05(s，3H)，2.66(t，J＝7.1Hz，2H)，2.12-2.17(m，2H)，
1.59-1.72(m，4H)，1.36-1.48(m，6H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)。
1
在硅胶上(0∶100-100∶0EtOAc-己烷)进行纯化，得到标题化合物。H-NMR(400MHz；
CDCl3)δ：4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，4.05(s，3H)，2.66(t，J＝7.1Hz，2H)，2.12-2.17(m，2H)，
1.59-1.72(m，4H)，1.36-1.48(m，6H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)。
[0349] 步骤B：2-甲基-2H-6，6-螺环己基-2，4，5，6-四氢-环戊并吡唑-3-甲酸[0350] 向2-甲基-2H-6，6-螺环己基-2，4，5，6-四氢-环戊并吡唑-3-甲酸乙酯(如前一步骤中所描述制备，124mg，0.472mmol)于MeOH(6mL)中的溶液加入LiOH(56.5mg，2.36mmol)，然后加入水(2mL)。将所得的混合物在回流下搅拌过夜。然后让所得的混合物冷却到室温，真空除去MeOH。用1N HCl水溶液酸化所得的混合物，用DCM(30mL)萃取产物三
1
次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到标题化合物，为白色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.77(br s，1H)，4.17(s，3H)，2.81(t，J ＝ 7.1Hz，2H)，2.13-2.35(m，2H)，
1.64-1.83(m，4H)，1.39-1.62(m，6H)。
1
次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到标题化合物，为白色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.77(br s，1H)，4.17(s，3H)，2.81(t，J ＝ 7.1Hz，2H)，2.13-2.35(m，2H)，
1.64-1.83(m，4H)，1.39-1.62(m，6H)。
[0351] 实例I
[0352] 3-叔丁基异噁唑-5-甲酸
[0353]
[0354] 步骤A：3-叔丁基异噁唑-5-甲酸甲酯
[0355] 将 新戊 醛(1.10mL，10.0mmol) 溶于 干 DMF(10mL)中，通过 注 射 器 加 入NH2OH·H2O(0.590mL的55重量％水溶液，10.5mmol)。所得混合物在室温下搅拌4小时，将NCS(1.40g，10.5mmol)分几个小批量加入，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。加入CuSO4·5H2O(75.0mg，0.300mmol)、丙炔酸甲酯(1.07mL，12.0mmol)和H2O(5mL)，然后加入铜粉(25.0mg，0.393mmol)。所得混合物在室温下搅拌16小时，然后用稀的NH4OH水溶液(2mL)猝灭。将水溶液用己烷(3×30mL)萃取，然后将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤。减1
压除去溶剂，得到标题化合物，为无色油。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.88(s，1H)，3.96(s，
3H)，1.36(s，9H)。
压除去溶剂，得到标题化合物，为无色油。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.88(s，1H)，3.96(s，
3H)，1.36(s，9H)。
[0356] 步骤B：3-叔丁基异噁唑-5-甲酸
[0357] 按照以上实例A步骤B中描述的程序，从3-叔丁基异噁唑-5-甲酸甲酯(1.68g，9.19mmol，如前一步骤中所描述制备)和2.5M NaOH水溶液(5.00mL，12.5mmol)制备本标
1
题化合物，为白色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.99(s，1H)，1.38(s，9H)。
1
题化合物，为白色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.99(s，1H)，1.38(s，9H)。
[0358] 实例J
[0359] 3-叔丁基-4-氰基-异噁唑-5-甲酸
[0360]
[0361] 步骤A：3-叔丁基-4-氰基-4，5-二氢-异噁唑-5-甲酸乙酯
[0362] 将新戊醛(1.63mL，15.0mmol)溶于无水DMF(15mL)中，通过注射器加入H2NOH·xH2O(0.860mL的55％水溶液，15.4mmol)。所得混合物在室温下搅拌1小时，然后将NCS(2.06g，15.4mmol)作为固体加入。所得混合物在室温下搅拌1小时，然后加入DCM(50mL)。将所得溶液放入滴液漏斗中，在4小时里滴加到搅拌下的顺式-β-氰基丙烯酸乙酯(1.98mL，16.5mmol)和TEA(4.18mL，30.0mmol)于DCM(40mL)中的溶液。加入完毕后，将所得混合物在室温下搅拌8小时，然后减压浓缩。将所得残余物溶于DCM(50mL)中，用H2O(3×30mL)和盐水(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤。减压除去溶剂。将所得残余物在
40g SiO2预填充柱上以0∶1-3∶7EtOAc/己烷洗脱进行色谱纯化，得到3-叔丁基-4-氰基-4，5-二氢-异噁唑-5-甲酸乙酯和污染物顺式-β-氰基丙烯酸乙酯的混合物(由
1 1
H-NMR测得比例约为1∶1.6)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.22(d，J＝5.1Hz，1H)，4.55(d，J＝5.1Hz，1H)，4.25-4.32(m，2H)，1.35(s，9H)，1.31-1.36(t，J＝7.1Hz，3H)。
40g SiO2预填充柱上以0∶1-3∶7EtOAc/己烷洗脱进行色谱纯化，得到3-叔丁基-4-氰基-4，5-二氢-异噁唑-5-甲酸乙酯和污染物顺式-β-氰基丙烯酸乙酯的混合物(由
1 1
H-NMR测得比例约为1∶1.6)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.22(d，J＝5.1Hz，1H)，4.55(d，J＝5.1Hz，1H)，4.25-4.32(m，2H)，1.35(s，9H)，1.31-1.36(t，J＝7.1Hz，3H)。
[0363] 步骤B：3-叔丁基-4-氰基-异噁唑-5-甲酸乙酯
[0364] 将3-叔丁基-4-氰基-4，5-二氢-异噁唑-5-甲酸乙酯(1.51g，对测得的纯度校正为2.56mmol，如前一步骤中所描述制备)溶于甲苯(10mL)中，将DDQ(2.41g，10.6mmol)作为固体加入。将所得混合物加热到110℃保持16小时，然后冷却到室温，用己烷(2mL)稀释。将所得的悬浮液过滤，用甲苯(4mL)洗涤沉淀物一次。合并滤液并减压浓缩。所得残余物在24g SiO2预填充柱上以0∶1-1∶4EtOAc-己烷洗脱进行色谱纯化，得到3-叔1
丁基-4-氰基-异噁唑-5-甲酸乙酯。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.52(q，J＝7.1Hz，2H)，
1.49(s，9H)，1.43-1.48(t，J＝7.1Hz，3H)。
丁基-4-氰基-异噁唑-5-甲酸乙酯。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.52(q，J＝7.1Hz，2H)，
1.49(s，9H)，1.43-1.48(t，J＝7.1Hz，3H)。
[0365] 步骤C：3-叔丁基-4-氰基-异噁唑-5-甲酸
[0366] 将3-叔丁基-4-氰基-异噁唑-5-甲酸乙酯(809mg，3.64mmol，如前一步骤中所描述制备)溶于MeOH(9mL)中，加入1M LiOH(4.73mL，4.73mmol)。所得混合物在室温下搅拌3小时，减压除去溶剂。将所得残余物溶于H2O(10mL)中，用DCM(3×10mL)萃取。水层用3M HCl酸化至pH～2，然后用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的萃取物用MgSO4干燥，过1
滤。减压除去溶剂，得到3-叔丁基-4-氰基-异噁唑-5-甲酸。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
9.90(br.s.，1H)，1.50(s，9H)。
滤。减压除去溶剂，得到3-叔丁基-4-氰基-异噁唑-5-甲酸。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
9.90(br.s.，1H)，1.50(s，9H)。
[0367] 实例K
[0368] 5-溴-4-叔丁基-呋喃-2-甲酸
[0369]
[0370] 步骤A：5-溴-4-叔丁基-呋喃-2-甲酸甲酯
[0371] 本化合物是按照Gilman，H.等人，《美国化学学会期刊》(J.Am.Chem.Soc.)，1939年，第61卷，第473-478页中描述的程序，更具体地讲按照第467-477页上的一般程序进行制备。即从5-溴呋喃-2-甲酸甲酯(5.00g，24.4mmol)、1-溴十八烷(8.13g，24.4mmol)和无水AlCl3(6.50g，48.8mmol)于CS2(50mL)的混合物进行反应，得到5-溴-4-叔丁基-呋1
喃-2-甲酸甲酯。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.12(s，1H)，3.88(s，3H)，1.33(s，9H)。
喃-2-甲酸甲酯。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.12(s，1H)，3.88(s，3H)，1.33(s，9H)。
[0372] 步骤B：5-溴-4-叔丁基-呋喃-2-甲酸
[0373] 将5-溴-4-叔丁基-呋喃-2-甲酸甲酯(1.45g，5.57mmol，如前一步骤中所描述制备)于THF(15mL)、MeOH(10mL)和H2O(5mL)的混合物中的溶液用3M NaOH水溶液(3.00mL，9.00mmol)处理，所得混合物在室温下搅拌16小时。减压除去溶剂，将残余物溶于H2O(60mL)中，用Et2O(2×30mL)萃取。水层用2M HCl酸化至pH～2。过滤分离沉淀物，用H2O(20mL)洗涤，风干，得到5-溴-4-叔丁基-呋喃-2-甲酸。用EtOAc(3×20mL)萃取滤液，将合并的萃取物用MgSO4干燥，过滤。减压除去溶剂，得到第二批的5-溴-4-叔丁基-呋1
喃-2-甲酸。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.25(s，1H)，1.35(s，9H)。
喃-2-甲酸。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.25(s，1H)，1.35(s，9H)。
[0374] 实例L
[0375] 4-叔丁基-呋喃-2-甲酸
[0376]
[0377] 本标题化合物按照Gilman，H.等人，《美国化学学会期刊》(J.Am.Chem.Soc.)，1935年，第57卷，第909-912页中描述的程序，更具体地讲按照第910页上描述的程序进行制备)。即，用锌粉(265mg，4.05mmol)处理5-溴-4-叔丁基-呋喃-2-甲酸(500mg，
2.02mmol，如实例K步骤B中所描述制备)的稀NH3水溶液(通过用9mL的H2O稀释1mL的
29.3％NH3水溶液制得)，得到本标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.40(d，J＝1.0Hz，
1H)，7.28(d，J＝1.2Hz，1H)，1.26(s，9H)。
2.02mmol，如实例K步骤B中所描述制备)的稀NH3水溶液(通过用9mL的H2O稀释1mL的
29.3％NH3水溶液制得)，得到本标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.40(d，J＝1.0Hz，
1H)，7.28(d，J＝1.2Hz，1H)，1.26(s，9H)。
[0378] 实例M
[0379] 5-异丙基噻吩-3-甲酸
[0380]
[0381] 对Stanetty等人，《化学月报》(Monatshefte für Chemie)，1989年，第120卷第1期，第65-72页中第70页所描述的关于化合物(21)和(22)的合成的程序加以修改，用亚硝酸叔丁酯代替亚硝酸戊酯，制备本标题化合物。
[0382] 实例N
[0383] 4-异丙基-噻吩-2-甲酸
[0384]
[0385] 按照Alcaraz，L.等人，PCT公布WO 2009/098448A1(2009年8月13日出版)的实例74步骤(a)和(b)(第282-283页)中描述的程序，制备本标题化合物。
[0386] 实例O
[0387] 4-叔丁基-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸
[0388]
[0389] 步骤A：3，3-二甲基-1-甲基氨基-丁-2-酮盐酸盐
[0390] 在氩气下，在0℃下5分钟时间里，将1-溴频哪酮(5.00g，27.9mmol)于乙腈(8mL)中的溶液加入到甲胺的溶液(6.98mL，55.9mmol，在无水酒精中约8M)。将所得混合物在0℃下搅拌3小时。加入干二乙醚(200mL)，过滤除去所产生的白色固体。将滤液真空浓缩，残余物用乙醇(20mL)处理。在10分钟时间里，向0℃下的所得溶液加入1.0NHCl/二乙醚(22.3mL)溶液。将所得混合物用二乙醚(150mL)处理，过滤收集所得白色固体并真空干1
燥，得到3，3-二甲基-1-甲基氨基-丁-2-酮盐酸盐，为白色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：4.28(s，2H)，2.72(s，3H)，1.21(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C7H15NO计算值：
130.1(M+H)，测量值：130.1。
燥，得到3，3-二甲基-1-甲基氨基-丁-2-酮盐酸盐，为白色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：4.28(s，2H)，2.72(s，3H)，1.21(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C7H15NO计算值：
130.1(M+H)，测量值：130.1。
[0391] 步骤B：4-叔丁基-1-甲基-1H-咪唑
[0392] 将3，3-二甲基-1-甲基氨基-丁-2-酮盐酸盐(1.00g，6.04mmol，如前一步骤中所描述制备)于甲酰胺(12mL，302mmol)中的混合物在微波辐射下200℃下搅拌3小时。冷却到室温后，将所得混合物用3N NaOH(30mL)处理，用甲苯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用H2O(30mL)、盐水(30mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥。真空蒸发溶剂，残余物通过硅胶快速色谱(0∶100-10∶90MeOH/DCM)进行纯化，得到4-叔丁基-1-甲基-1H-咪唑，为无1
色油。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.32(s，1H)，6.55(s，1H)，3.59(s，3H)，1.25(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C8H14N2计算值：139.1(M+H)，测量值：139.1。
色油。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.32(s，1H)，6.55(s，1H)，3.59(s，3H)，1.25(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C8H14N2计算值：139.1(M+H)，测量值：139.1。
[0393] 步骤C：4-叔丁基-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸甲酯
[0394] 在氩气下，向-30℃下的4-叔丁基-1-甲基-1H-咪唑(800mg，5.79mmol，如前一步骤中所描述制备)和三乙胺(2.00mL，14.4mmol)于乙腈(10mL)中的混合物缓慢加入氯甲酸甲酯(0.890mL，11.6mmol)。将所得混合物升温至室温并继续搅拌16小时。然后将所得混合物用EtOAc(50mL)处理，用H2O(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥。真空蒸发溶剂，残余物通过硅胶快速色谱(0∶100-10∶90MeOH/DCM)进行纯化，得到4-叔1
丁基-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸甲酯，为无色油。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.78(s，1H)，
3.95(s，3H)，3.92(s，3H)，1.30(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C10H16N2O2计算值：
197.1(M+H)，测量值：197.1。
丁基-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸甲酯，为无色油。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.78(s，1H)，
3.95(s，3H)，3.92(s，3H)，1.30(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C10H16N2O2计算值：
197.1(M+H)，测量值：197.1。
[0395] 步骤D：4-叔丁基-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸
[0396] 将4-叔丁基-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸甲酯(680mg，3.46mmol，如前一步骤中所描述制备)和1N NaOH(3.81mL，3.81mmol)于MeOH(10mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。然后向所得混合物加入1.0NHCl水溶液(3.85mL)。减压除去溶剂，用DCM(50mL)处理残余物。经硅藻土滤除固体，并用DCM洗涤。将合并的有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩，得1
到4-叔丁基-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸，为白色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.00(s，
1H)，4.18(s，3H)，1.49(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C9H14N2O2计算值：183.1(M+H)，测量值：183.1。
到4-叔丁基-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸，为白色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.00(s，
1H)，4.18(s，3H)，1.49(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C9H14N2O2计算值：183.1(M+H)，测量值：183.1。
[0397] 以下实例1至35描述代表性的式(I)化合物的合成。
[0398] 实例1
[0399] 2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-7-氯-5-(2-三氟甲基-苯基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠盐(化合物编号5)
[0400]
[0401] 步骤A：4-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺
[0402] 将4，6-二氯-吡啶-2-基胺(1.00g，6.14mmol)于DME(75mL)和水(50mL)中的溶液用Cs2CO3(6.00g，18.4mmol)和2-(三氟甲基)苯基硼酸(1.52g，7.98mmol)处理。所得混合物通过在氩气流下加热进行脱气。加入Cl2Pd(dppf)·DCM(270mg，0.368mmol)，将混合物加热到80℃保持24小时。将冷却下来的混合物用EtOAc(70mL)稀释，用水(50mL)洗涤两次。将合并的水层用EtOAc(50mL)萃取两次。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物在115g SEPRA Si 35SPE硅胶柱上进行纯化(流速＝30mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc-己烷，1∶19进行15分钟，在40分钟里从1∶19至1∶3，然后1∶3
直到产物洗脱出来)，得到4-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺，为灰白色固
1
体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(t，J＝7.5Hz，1H)，7.50(t，J＝7.7Hz，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，6.77(d，J＝1.5Hz，1H)，6.53(d，J＝1.5Hz，1H)，
4.59(br.s.，2H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C12H8N2ClF3计算值：273.0(M+H)；测量值：
273.0。
直到产物洗脱出来)，得到4-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺，为灰白色固
1
体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(t，J＝7.5Hz，1H)，7.50(t，J＝7.7Hz，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，6.77(d，J＝1.5Hz，1H)，6.53(d，J＝1.5Hz，1H)，
4.59(br.s.，2H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C12H8N2ClF3计算值：273.0(M+H)；测量值：
273.0。
[0403] 步骤B：4-氯-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺
[0404] 将4-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺(617.5mg，2.27mmol，如以上步骤A中所述制备)冷却至0℃，用H2SO4(10mL)缓慢处理。将混合物在0℃下搅拌1小时。缓慢加入硝酸(133μL，2.94mmol)，将混合物在0℃下再继续搅拌1.5小时。加入冰(50mL)。有沉淀物形成，将其过滤，溶于DCM(70mL)中，用NaHCO3(70mL)饱和水溶液洗涤。水层用DCM(30mL)萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物在40g SEPRA Si 35SPE柱上进行纯化(流速＝20mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc-己烷，1∶19进行15分钟，然后在40分钟里从1∶19到1∶3)，得到4-氯-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡
啶-2-基胺，为黄色固体。小心地将碱性母液和酸性滤液进行合并，用1N NaOH水溶液调成碱性，用DCM(100mL)萃取两次。将合并的有机萃取物用MgSO4进行干燥，真空浓缩，得到
1
额外的产物。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.76-7.90(m，1H)，7.55-7.71(m，2H)，7.46(d，J＝
7.3Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.11(br.s.，2H)。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C12H7N3O2ClF3计算值：318.0(M+H)；测量值：318.0。
啶-2-基胺，为黄色固体。小心地将碱性母液和酸性滤液进行合并，用1N NaOH水溶液调成碱性，用DCM(100mL)萃取两次。将合并的有机萃取物用MgSO4进行干燥，真空浓缩，得到
1
额外的产物。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.76-7.90(m，1H)，7.55-7.71(m，2H)，7.46(d，J＝
7.3Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.11(br.s.，2H)。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C12H7N3O2ClF3计算值：318.0(M+H)；测量值：318.0。
[0405] 步骤C：5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[4-氯-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺
[0406] 将4-氯-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺(87.5mg，0.275mmol，如以上步骤B中所述制备)于THF(10mL)中的溶液用NaH(33.1mg，0.826mmol，60％油分散液)处理，让混合物在室温下搅拌1小时。同时，将5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(77.6mg，0.358mmol，如以上实例B中所述制备)于DCM(10mL)中的溶液用草酰氯(31.2μL，0.358mmol)和DMF(两滴)处理，将混合物在室温下搅拌1小时。真空除去挥发性成分，得到5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-碳酰氯，为固体。将该固体吸收在无水THF(6mL)中，然后将此酰基氯溶液加到如上制备的苯胺钠(sodium anilide)溶液，将所得混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用NH4Cl饱和水溶液(50mL)猝灭，用EtOAc萃取两次(40mL和25mL)。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物在8g SEPRA Si 35SPE柱上进行纯化(流速＝10mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc-己烷，1∶19进行15分钟，然后在40分钟里从1∶19到1∶3)，得到5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡
唑-3-甲酸[4-氯-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺，为无色玻璃状固体。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C21H18N5O3Cl2F3计算值：516.2(M+H)；测量值：516.2。
唑-3-甲酸[4-氯-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺，为无色玻璃状固体。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C21H18N5O3Cl2F3计算值：516.2(M+H)；测量值：516.2。
[0407] 步骤D：5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-氨基-4-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺
[0408] 将5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[4-氯-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺(109mg，0.211mmol，如前一步骤中所描述制备)于
EtOH(5mL)和水(2.5mL)中的溶液用NH4Cl(113mg，2.11mmol)和铁粉(58.9mg，1.06mmol)处理。将混合物加热到60℃保持5小时，然后真空蒸发掉EtOH。将剩余的含水混合物用水(30mL)稀释，用EtOAc萃取两次(25mL)。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物在12g SEPRA Si 35SPE柱上进行纯化(流速＝15mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc-己烷，
1∶99进行10分钟，然后在40分钟里从1∶99到1∶4)，得到5-叔丁基-4-氯-2-甲
基-2H-吡唑-3-甲酸[3-氨基-4-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺，为
无色玻璃状固体。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C21H20N5OCl2F3计算值：486.1(M+H)；测量值：486.2。
EtOH(5mL)和水(2.5mL)中的溶液用NH4Cl(113mg，2.11mmol)和铁粉(58.9mg，1.06mmol)处理。将混合物加热到60℃保持5小时，然后真空蒸发掉EtOH。将剩余的含水混合物用水(30mL)稀释，用EtOAc萃取两次(25mL)。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物在12g SEPRA Si 35SPE柱上进行纯化(流速＝15mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc-己烷，
1∶99进行10分钟，然后在40分钟里从1∶99到1∶4)，得到5-叔丁基-4-氯-2-甲
基-2H-吡唑-3-甲酸[3-氨基-4-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺，为
无色玻璃状固体。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C21H20N5OCl2F3计算值：486.1(M+H)；测量值：486.2。
[0409] 步 骤E：2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-7-氯-5-(2-三氟甲基-苯基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶
[0410] 将5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-氨基-4-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺(54.0mg，0.111mmol，如以上步骤D中所述制备)于1，4-二氧杂环已烷(10mL)中的溶液用CSA(51.6mg，0.222mmol)处理，将混合物在回流冷凝器下加热到100℃保持3小时。将冷却下来的所得混合物用EtOAc(30mL)稀释，用NaHCO3饱和水溶液(20mL)洗涤。将有机萃取物用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物在8g SEPRA Si 35SPE柱上进行纯化(流速＝10mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc-己烷，1∶99进行10分钟，然后在40分钟里从1∶99到1∶4)，得到28.2mg(54％)的2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡
唑-3-基)-7-氯-5-(2-三氟甲基-苯基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C21H18N5Cl2F3计算值：468.1(M+H)；测量值：468.2。
唑-3-基)-7-氯-5-(2-三氟甲基-苯基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C21H18N5Cl2F3计算值：468.1(M+H)；测量值：468.2。
[0411] 步骤F：2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-7-氯-5-(2-三氟甲基-苯基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠盐
[0412] 将2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-7-氯-5-(2-三氟 甲基-苯基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(28.2mg，0.0602mmol)溶于无水MeOH(4mL)中，用NaOMe(120μL，0.060mmol，0.5M MeOH溶液)在室温下处理1小时。将所得混合物真空浓缩，得到2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-7-氯-5-(2-三氟甲基-苯基-1H-咪
1
唑并[4，5-b]吡啶钠盐，为白色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，
7.55-7.61(m，1H)，7.45-7.52(m，2H)，7.01(s，1H)，3.81(s，3H)，1.34(s，9H)。
1
唑并[4，5-b]吡啶钠盐，为白色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，
7.55-7.61(m，1H)，7.45-7.52(m，2H)，7.01(s，1H)，3.81(s，3H)，1.34(s，9H)。
[0413] 按照以上实例1中描述的程序，换用适当选择的和取代的试剂、原料和条件(这是本领域技术人员显而易见的)，制备以下代表性的本发明化合物。
[0414]
[0415] 实例2
[0416] 8-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-7H-嘌呤盐酸盐(化合物编号3)
[0417]
[0418] 步骤A：5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-[吡唑-3-甲酸[6-甲基-5-硝基-2-(2-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-酰胺
[0419] 将6-甲基-5-硝基-2-(2-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基胺(109mg，0.365mmol，如实例1步骤A中所描述制备)于THF(10mL)中的溶液用NaH(43.9mg，1.10mmol，60％油分散液)处理，让混合物在室温下搅拌1小时。同时，将5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(103mg，0.475mmol，如以上实例B中所述制备)于DCM(10mL)中的溶液用草酰氯(41.5μL，0.475mmol)和DMF(两滴)处理，将混合物在室温下搅拌1小时。真空除去挥发性成分，将残余物吸收在无水THF(6mL)中。将以上制备的酰基氯溶液加到以上的苯胺钠溶液，所得混合物在室温下搅拌15分钟。然后将所得混合物用NH4Cl饱和水溶液(50mL)处理，用EtOAc(50mL)萃取两次。将残余物在24g SEPRA Si 50SPE柱上进行纯化(流速＝20mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc-己烷，1∶99进行15分钟，然后在40分钟里从1∶99到3∶7)，得到5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-[吡唑-3-甲酸[6-甲基-5-硝基-2-(2-三氟
1
甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为灰白色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.59(s，1H)，
7.81-7.88(m，2H)，7.60-7.72(m，2H)，4.11(s，3H)，2.82(s，3H)，1.40(s，9H)。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C21H20N6O3ClF3计算值：497.1(M+H)；测量值：497.2。
1
甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为灰白色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.59(s，1H)，
7.81-7.88(m，2H)，7.60-7.72(m，2H)，4.11(s，3H)，2.82(s，3H)，1.40(s，9H)。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C21H20N6O3ClF3计算值：497.1(M+H)；测量值：497.2。
[0420] 步骤B：8-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-7H-嘌呤
[0421] 将5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[6-甲基-5-硝基-2-(2-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-酰胺(138mg，0.278mmol，如以上步骤A中所述制备)于AcOH(10mL)中的溶液用铁粉(77.5mg，1.39mmol)处理，将混合物加热到100℃保持4小时。
将冷却下来的混合物用EtOAc(50mL)稀释，用NaHCO3饱和水溶液(50mL)洗涤。将水层用EtOAc(50mL)再次萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物在24g SEPRA Si 50SPE柱上进行纯化(流速＝20mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc-己烷，1∶9进行
15分钟，然后在40分钟里从1∶9到2∶3)，得到8-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡
1
唑-3-基)-6-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-7H-嘌呤，为白色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.66(br.s.，1H)，7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，7.72-7.77(m，1H)，7.66(t，J＝7.5Hz，1H)，
7.54-7.62(m，1H)，4.40(s，3H)，2.95(s，3H)，1.45(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：
C21H20N6ClF3计算值：449.1(M+H)；测量值：449.1。
将冷却下来的混合物用EtOAc(50mL)稀释，用NaHCO3饱和水溶液(50mL)洗涤。将水层用EtOAc(50mL)再次萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物在24g SEPRA Si 50SPE柱上进行纯化(流速＝20mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc-己烷，1∶9进行
15分钟，然后在40分钟里从1∶9到2∶3)，得到8-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡
1
唑-3-基)-6-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-7H-嘌呤，为白色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.66(br.s.，1H)，7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，7.72-7.77(m，1H)，7.66(t，J＝7.5Hz，1H)，
7.54-7.62(m，1H)，4.40(s，3H)，2.95(s，3H)，1.45(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：
C21H20N6ClF3计算值：449.1(M+H)；测量值：449.1。
[0422] 步骤C：8-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-7H-嘌呤盐酸盐
[0423] 将8-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-7H-嘌呤(99.7mg，0.222mmol，如以上步骤B进行制备)于EtOH(6mL)中的溶液用HCl(44.4μL，0.222mmol，5M IPA溶液)在室温下处理1.5小时，真空浓缩。加入EtOH(0.5mL)，将所得玻璃状固体用超声波溶解，并进行加热。加入己烷(5mL)，将所得混合物真空浓缩。将所得泡沫状固体用己烷研磨，过滤，风干，得到8-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-7H-嘌呤盐酸盐，为白色固体。
1
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.82-8.03(m，2H)，7.65-7.82(m，2H)，4.39(s，3H)，3.34(br.s.，
3H)，1.45(s，9H)。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C21H20N6ClF3计算值：449.1(M+H)；测量值：449.2。
1
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.82-8.03(m，2H)，7.65-7.82(m，2H)，4.39(s，3H)，3.34(br.s.，
3H)，1.45(s，9H)。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C21H20N6ClF3计算值：449.1(M+H)；测量值：449.2。
[0424] 按照以上实例2中描述的程序，换用适当选择的和取代的试剂、原料和条件(这是本领域技术人员显而易见的)，制备以下代表性的本发明化合物。
[0425]
[0426] 实例3
[0427] 8-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-7H-嘌呤钠盐(化合物编号3)
[0428]
[0429] 步骤A：6-甲基-5-硝基-2-(2-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基胺
[0430] 在氩气下将2-氯-6-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基胺(920mg，4.89mmol)于1，4-二氧杂环已烷(50mL)中的溶液用(2-三氟甲基苯基)硼酸(1.3g，6.8mmol)、K3PO4(2.07g，9.78mmol)和(dppf)PdCl2·DCM(318mg，0.487mmol)处理，并加热到100℃保持4小时。
将冷却下来的混合物滤过硅藻土垫层，用水稀释，用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物在二氧化硅上进行纯化(在20分钟里从0∶100v/v到
100∶0v/v EtOAc-己烷)，得到6-甲基-5-硝基-2-(2-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基胺。
1
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.71-7.75(m，1H)，7.65(t，J＝6.9Hz，
1H)，7.57-7.62(m，1H)，2.84(s，3H)。
将冷却下来的混合物滤过硅藻土垫层，用水稀释，用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物在二氧化硅上进行纯化(在20分钟里从0∶100v/v到
100∶0v/v EtOAc-己烷)，得到6-甲基-5-硝基-2-(2-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基胺。
1
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.71-7.75(m，1H)，7.65(t，J＝6.9Hz，
1H)，7.57-7.62(m，1H)，2.84(s，3H)。
[0431] 步骤B：8-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-7H-嘌呤钠盐
[0432] 按照以上实例1步骤C、D、E中描述的程序，从5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(108mg，0.499mmol，如以上实例B中所述制备)和4-甲基-6-甲基-5-硝基-2-(2-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基胺(149mg，0.500mmol，如以上步骤A进行制
1
备)制备本标题化合物，为灰白色固体。H-NMR(400MHz；CD3OD)δ：7.78-7.83(m，1H)，
7.68-7.74(m，1H)，7.60-7.67(m，2H)，2.78-2.85(m，3H)，1.44(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C21H20ClF3N6计算值：449.1(M+H)，测量值：449.2。
1
备)制备本标题化合物，为灰白色固体。H-NMR(400MHz；CD3OD)δ：7.78-7.83(m，1H)，
7.68-7.74(m，1H)，7.60-7.67(m，2H)，2.78-2.85(m，3H)，1.44(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C21H20ClF3N6计算值：449.1(M+H)，测量值：449.2。
[0433] 实例4
[0434] 2-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-7-氯-5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(化合物编号7)
[0435]
[0436] 步骤A：3-叔丁基-异噁唑-5-甲酸[4-氯-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺
[0437] 将4-氯-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺(100mg，0.315mmol，如以上实例1步骤B中所述制备)于THF(10mL)中的溶液用NaH(37.8mg，0.944mmol，60％油分散液)处理，让混合物在室温下搅拌1小时。同时，将3-叔丁基-异噁唑-5-甲酸(69.2mg，0.409mmol，如以上实例I中所述制备)于DCM(10mL)中的溶液用草酰氯(35.7μL，
0.409mmol)和DMF(两滴)处理，将所得混合物在室温下搅拌1小时。真空除去挥发性成分，将残余物吸收在无水THF(6mL)中。将以上制备的酰基氯溶液加到以上的苯胺钠溶液，所得混合物在室温下搅拌15分钟。然后将所得混合物用NH4Cl饱和水溶液(20mL)猝灭，用EtOAc(30mL)萃取两次。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物在25g SEPRA Si 50SPE柱上进行纯化(流速＝20mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc-己烷，1∶99进行10分钟，然后在40分钟里从1∶99到1∶3)，得到3-叔丁基-异噁唑-5-甲酸[4-氯-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺，为黄色固体。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C21H16N4O4ClF3计算值：469.1(M+H)；测量值：469.1。
0.409mmol)和DMF(两滴)处理，将所得混合物在室温下搅拌1小时。真空除去挥发性成分，将残余物吸收在无水THF(6mL)中。将以上制备的酰基氯溶液加到以上的苯胺钠溶液，所得混合物在室温下搅拌15分钟。然后将所得混合物用NH4Cl饱和水溶液(20mL)猝灭，用EtOAc(30mL)萃取两次。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物在25g SEPRA Si 50SPE柱上进行纯化(流速＝20mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc-己烷，1∶99进行10分钟，然后在40分钟里从1∶99到1∶3)，得到3-叔丁基-异噁唑-5-甲酸[4-氯-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺，为黄色固体。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C21H16N4O4ClF3计算值：469.1(M+H)；测量值：469.1。
[0438] 步骤B：3-叔丁基-异噁唑-5-甲酸[3-氨基-4-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺
[0439] 将3-叔丁基-异噁唑-5-甲酸[4-氯-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺(40.7mg，0.0868mmol，如以上步骤A中所述制备)于EtOH(5mL)和水(2.5mL)中的溶液用氯化铵(46.4mg，0.868mmol)和铁粉(24.2mg，0.434mmol)处理，将混合物在50℃下搅拌3小时。将冷却下来的混合物真空浓缩，并在EtOAc(25mL)和水(20mL)之间分配。将水层用EtOAc(20mL)萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物在12g SEPRA Si 50SPE柱上进行纯化(流速＝20mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc-己烷，
1∶99进行10分钟，然后在40分钟里从1∶99到1∶3)，得到3-叔丁基-异噁唑-5-甲酸[3-氨基-4-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺，为黄色固体。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C21H18N4O2ClF3计算值：439.1(M+H)；测量值：439.1。
1∶99进行10分钟，然后在40分钟里从1∶99到1∶3)，得到3-叔丁基-异噁唑-5-甲酸[3-氨基-4-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺，为黄色固体。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C21H18N4O2ClF3计算值：439.1(M+H)；测量值：439.1。
[0440] 步骤C：2-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-7-氯-5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶
[0441] 将3-叔丁基-异噁唑-5-甲酸[3-氨基-4-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺(36.2mg，0.0825mmol，如以上步骤B中所述制备)于1，4-二氧杂环已烷(10mL)中的溶液用(+)-10-樟脑磺酸(38.3mg，0.165mmol)处理，将混合物加热到100℃保持5小时。将冷却下来的混合物用EtOAc(20mL)稀释，用NaHCO3饱和水溶液(20mL)洗涤。
将有机萃取物用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物在8g SEPRA Si 35SPE柱上进行纯化(流速＝15mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc-己烷，1∶99进行10分钟，然后在40分钟里从1∶99到1∶3)，得到2-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-7-氯-5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-咪
1
唑并[4，5-b]吡啶，为白色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，
7.58-7.64(m，1H)，7.50-7.58(m，2H)，7.49(s，1H)，7.16(s，1H)，1.88(br.s.，1H)，1.39(s，
9H)。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C20H16N4OClF3：421.1(M+H)计算值；测量值：421.1。
将有机萃取物用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物在8g SEPRA Si 35SPE柱上进行纯化(流速＝15mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc-己烷，1∶99进行10分钟，然后在40分钟里从1∶99到1∶3)，得到2-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-7-氯-5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-咪
1
唑并[4，5-b]吡啶，为白色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，
7.58-7.64(m，1H)，7.50-7.58(m，2H)，7.49(s，1H)，7.16(s，1H)，1.88(br.s.，1H)，1.39(s，
9H)。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C20H16N4OClF3：421.1(M+H)计算值；测量值：421.1。
[0442] 实例5
[0443] 2-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-4-甲氧基-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]-吡啶钠盐(化合物编号8)
[0444]
[0445] 步骤A：6-氯-2-甲氧基-3-硝基-吡啶-4-基胺
[0446] 将2，6-二氯-3-硝基-吡啶-4-基胺(733mg，3.52mmol)放入配有磁力搅拌棒的48mL压力容器中，用NaOMe(7.05mL，3.52mmol，0.5MMeOH溶液)处理。将容器密封并加热到
100℃保持2小时。将冷却下来的混合物用乙酸(0.25mL)/二乙醚(50mL)溶液处理。将沉淀物过滤，用醚洗涤，并将滤液真空浓缩。将残余物在40g SEPRA Si 35SPE柱上进行纯化(流速＝25mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc-己烷，1∶19进行15分钟，然后在40分钟里从1∶19
1
到1∶4)，得到6-氯-2-甲氧基-3-硝基-吡啶-4-基胺，为浅黄色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.36(s，1H)，6.14(br.s.，2H)，4.04(s，3H)。
100℃保持2小时。将冷却下来的混合物用乙酸(0.25mL)/二乙醚(50mL)溶液处理。将沉淀物过滤，用醚洗涤，并将滤液真空浓缩。将残余物在40g SEPRA Si 35SPE柱上进行纯化(流速＝25mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc-己烷，1∶19进行15分钟，然后在40分钟里从1∶19
1
到1∶4)，得到6-氯-2-甲氧基-3-硝基-吡啶-4-基胺，为浅黄色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.36(s，1H)，6.14(br.s.，2H)，4.04(s，3H)。
[0447] 步骤B：2-甲氧基-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-4-吡啶-4-基胺
[0448] 将6-氯-2-甲氧基-3-硝基-吡啶-4-基胺(500mg，2.46mmol，如以上步骤A中所述制备)于DME(20mL)和水(6mL)中的溶液用Cs2CO3(2.40g，7.37mmol)和2-三氟甲基苯基硼酸(560mg，2.95mmol)处理。所得混合物通过在氩气流下加热到80℃进行脱气。加入Cl2Pd(dppf)·DCM(121mg，0.147mmol)，将混合物加热到80℃保持15小时。将冷却下来的混合物用水(50mL)稀释，用EtOAc(60mL)萃取两次。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物在24gSEPRA Si 50SPE柱上进行纯化(流速＝20mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc-己烷，1∶19进行5分钟，然后在40分钟里从1∶19到1∶3)，得到2-甲氧1
基-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-4-吡啶-4-基胺，为黄色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.77(d，J＝8.3Hz，1H)，7.58-7.65(m，1H)，7.52-7.58(m，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，
6.42(s，1H)，4.03(s，3H)。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C13H10N3O3F3计算值：314.1(M+H)；
测量值：314.1。
基-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-4-吡啶-4-基胺，为黄色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.77(d，J＝8.3Hz，1H)，7.58-7.65(m，1H)，7.52-7.58(m，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，
6.42(s，1H)，4.03(s，3H)。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C13H10N3O3F3计算值：314.1(M+H)；
测量值：314.1。
[0449] 步骤C：3-叔丁基-异噁唑-5-甲酸[2-甲氧基-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-4-基]-酰胺
[0450] 将2-甲氧基-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-4-基胺(163mg，0.519mmol，如以上步骤B中所述制备)于THF(10mL)中的溶液用NaH(62.2mg，1.56mmol，60％油分散液)处理，让混合物在室温下搅拌1小时。同时，将3-叔丁基-异噁唑-5-甲酸(114mg，0.674mmol，如以上实例I中所述制备)于无水DCM(10mL)中的溶液用草酰氯(58.8μL，
0.674mmol)和DMF(两滴)处理，将混合物在室温下搅拌1小时。真空除去挥发性成分，将残余物吸收在无水THF (6mL)中。将以上制备的酰基氯溶液加到以上的苯胺钠溶液，所得混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用NH4Cl饱和水溶液(20mL)猝灭，用EtOAc(25mL)萃取两次。将残余物在12g SEPRA Si 50SPE柱上进行纯化(流速＝15mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc-己烷，1∶99进行10分钟，然后在40分钟里从1∶99到1∶4)，得到3-叔丁基-异噁唑-5-甲酸[2-甲氧基-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-4-基]-酰胺，
1
为白色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.62(s，1H)，8.39(s，1H)，7.82(d，J＝7.3Hz，1H)，
7.63-7.69(m，1H)，7.58-7.63(m，1H)，7.56(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，6.98(s，1H)，4.09(s，3H)，
1.38(s，9H)。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C21H19N4O5F3计算值：465.1(M+H)；测量值：
465.1。
0.674mmol)和DMF(两滴)处理，将混合物在室温下搅拌1小时。真空除去挥发性成分，将残余物吸收在无水THF (6mL)中。将以上制备的酰基氯溶液加到以上的苯胺钠溶液，所得混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用NH4Cl饱和水溶液(20mL)猝灭，用EtOAc(25mL)萃取两次。将残余物在12g SEPRA Si 50SPE柱上进行纯化(流速＝15mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc-己烷，1∶99进行10分钟，然后在40分钟里从1∶99到1∶4)，得到3-叔丁基-异噁唑-5-甲酸[2-甲氧基-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-4-基]-酰胺，
1
为白色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.62(s，1H)，8.39(s，1H)，7.82(d，J＝7.3Hz，1H)，
7.63-7.69(m，1H)，7.58-7.63(m，1H)，7.56(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，6.98(s，1H)，4.09(s，3H)，
1.38(s，9H)。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C21H19N4O5F3计算值：465.1(M+H)；测量值：
465.1。
[0451] 步骤D：2-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-4-甲氧基-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]-吡啶
[0452] 将3-叔丁基-异噁唑-5-甲酸[2-甲氧基-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-4-基]-酰胺(110mg，0.237mmol，如以上步骤C中所述制备)于AcOH(5mL)中的溶液用铁粉(66.1mg，1.18mmol)处理，将混合物加热到100℃保持3小时。真空除去AcOH。将残余物吸收在NaHCO3饱和水溶液(50mL)中，用EtOAc(50mL)萃取两次。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物在12g SEPRA Si 50SPE柱上进行纯化(流速＝15mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc-己烷，1∶99进行10分钟，然后在40分钟里从1∶99到1∶3)。如上重复进行色谱纯化，得到2-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-4-甲氧基-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]-吡啶，为白色固体。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C21H19N4O2F3计算值：417.1(M+H)；测量值：417.1。
[0453] 步骤E：2-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-4-甲氧基-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]-吡啶钠盐
[0454] 将2-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-4-甲氧基-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(67.3mg，0.162mmol，如以上步骤D中所述制备)于MeOH(5mL)中的溶液用NaOMe(323μL，0.162mmol，0.5M MeOH溶液)处理，将混合物在室温下搅拌2小时。真空蒸发溶剂，得到2-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-4-甲氧基-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑1
并[4，5-c]-吡啶钠盐，为灰白色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，
7.49-7.57(m，2H)，7.38-7.45(m，1H)，7.13(s，1H)，6.79(s，1H)，3.97(s，3H)，1.30(s，9H)。
质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C21H19N4O2F3计算值：417.1(M+H)；测量值：417.1。
并[4，5-c]-吡啶钠盐，为灰白色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，
7.49-7.57(m，2H)，7.38-7.45(m，1H)，7.13(s，1H)，6.79(s，1H)，3.97(s，3H)，1.30(s，9H)。
质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C21H19N4O2F3计算值：417.1(M+H)；测量值：417.1。
[0455] 实例6
[0456] 2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶钠盐(化合物编号9)
[0457]
[0458] 步骤A：5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-甲氧基-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-4-基]-酰胺
[0459] 将2-甲氧基-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-4-基胺(162mg，0.517mmol，如以上实例5步骤B中所述制备)于THF(10mL)中的溶液用NaH(62.1mg，1.55mmol，60％油分散液)在室温下进行处理，让混合物搅拌1小时。同时，将5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(168mg，0.776mmol，如以上实例B中所述制备)于无水DCM(10mL)中的溶液用草酰氯(67.7μL，0.776mmol)和DMF(两滴)处理，将混合物在室温下搅拌1小时。真空除去挥发性成分，将残余物吸收在无水THF(6mL)中。将以上制备的酰基氯溶液加到以上的苯胺钠溶液，所得混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用NH4Cl饱和水溶液(20mL)猝灭，用EtOAc(25mL)萃取两次。将残余物在12g SEPRA Si 50SPE柱上进行纯化(流速＝15mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc-己烷，1∶99进行10分钟，然后在40分钟里从1∶99到3∶17)，得到5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-甲氧基-3-硝
基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-4-基]-酰胺，为白色固体。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C22H21N5O4ClF3计算值：512.1(M+H)；测量值：512.1。
基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-4-基]-酰胺，为白色固体。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C22H21N5O4ClF3计算值：512.1(M+H)；测量值：512.1。
[0460] 步骤B：2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶
[0461] 将5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-甲氧基-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-4-基]-酰胺(149mg，0.291mmol，如以上步骤A中所述制备)于AcOH(10mL)中的溶液用铁粉(81.3mg，1.46mmol)处理，将所得混合物加热到100℃保持1.5小时。将冷却下来的混合物真空浓缩，吸收在NaHCO3饱和水溶液(50mL)中，用EtOAc(40mL)萃取两次。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物在12g SEPRA Si 50SPE柱上进行纯化(流速＝15mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc-己烷，1∶99进行10分钟，然后在40分钟里从1∶99到1∶4)，得到2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧
基-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶，为白色固体。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C22H21N5OClF3计算值：464.1(M+H)；测量值：464.2。
基-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶，为白色固体。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C22H21N5OClF3计算值：464.1(M+H)；测量值：464.2。
[0462] 步骤C：2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶钠盐
[0463] 将2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(122mg，0.263mmol，如以上步骤B中所述制备)于MeOH(6mL)中的溶液用NaOMe(526μL，0.263mmol)处理，所得混合物在室温下搅拌1.5小时。真空除去溶剂，得到2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶钠盐，为白色固体。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60-7.66(m，2H)，7.49-7.56(m，1H)，7.26(s，1H)，4.08(s，3H)，3.88(s，3H)，
1.44(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C22H21N5OClF3计算值：464.1(M+H)；测量值：
464.2。
1.44(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C22H21N5OClF3计算值：464.1(M+H)；测量值：
464.2。
[0464] 按照以上实例6中描述的程序，换用适当选择的和取代的试剂、原料和条件(这是本领域技术人员显而易见的)，制备以下代表性的本发明化合物。
[0465]
[0466] 实例7
[0467] 2-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-7-三氟甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(化合物编号10)
[0468]
[0469] 步骤A：(6-氯-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苄基)-胺
[0470] 将2，6-二氯-4-三氟甲基-吡啶(5.04g，23.3mmol)于吡啶(10mL)中的溶液用4-甲氧基苄基胺(9.19mL，70.0mmol)处理，并加热到110℃保持26小时。冷却混合物，真空除去吡啶(8mL)。将剩余的物质用水(50mL)稀释，用EtOAc萃取两次(75mL和50mL)。
将合并的有机萃取物用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物在115g SEPRA Si 35SPE柱上进行纯化(流速＝35mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc-己烷，1∶99进行15分钟，然后在40分钟里从1∶99到1∶9，接着1∶9进行2分钟，然后在20分钟里从1∶9到1∶4)，得到
(6-氯-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苄基)-胺，为无色油，其在静置时固化。
1
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.26(d，J＝8.6Hz，2H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，6.77(s，1H)，
6.44(s，1H)，5.21(br.s.，1H)，4.44(d，J＝5.6Hz，2H)，3.80(s，3H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C14H12N2OClF3计算值：317.1(M+H)；测量值：317.1。
将合并的有机萃取物用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物在115g SEPRA Si 35SPE柱上进行纯化(流速＝35mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc-己烷，1∶99进行15分钟，然后在40分钟里从1∶99到1∶9，接着1∶9进行2分钟，然后在20分钟里从1∶9到1∶4)，得到
(6-氯-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苄基)-胺，为无色油，其在静置时固化。
1
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.26(d，J＝8.6Hz，2H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，6.77(s，1H)，
6.44(s，1H)，5.21(br.s.，1H)，4.44(d，J＝5.6Hz，2H)，3.80(s，3H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C14H12N2OClF3计算值：317.1(M+H)；测量值：317.1。
[0471] 步骤B：(4-甲氧基-苄基)-[4-三氟甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-胺
[0472] 将(6-氯-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苄基)-胺(7.26g，22.9mmol，如以上步骤A中所述制备)于DME(100mL)和水(50mL)中的溶液用2-三氟甲基苯基硼酸(5.66g，29.8mmol)和Cs2CO3(11.2g，34.4mmol)处理。所得混合物通过在氩气流下加热进行脱气。加入Cl2Pd(dppf)·DCM(1.13g，1.38mmol)，将混合物加热到80℃保持4小时。将冷却下来的混合物用水(100mL)稀释，用EtOAc(150mL)萃取两次。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物在115gSEPRA Si 35SPE柱上进行纯化(流速＝30mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc-己烷，1∶99进行10分钟，然后在40分钟里从1∶99到1∶4)，得到(4-甲氧基-苄基)-[4-三氟甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-胺，为黄色1
油，其在静置时固化。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57-7.63(m，1H)，
7.47-7.55(m，2H)，7.27(d，J ＝ 8.6Hz，2H)，6.85-6.91(m，3H)，6.57(s，1H)，5.11(t，J ＝
5.2Hz，1H)，4.48(d，J＝5.6Hz，2H)，3.80(s，3H)。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C21H16N2OF6计算值：427.1(M+H)；测量值：427.2。
油，其在静置时固化。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57-7.63(m，1H)，
7.47-7.55(m，2H)，7.27(d，J ＝ 8.6Hz，2H)，6.85-6.91(m，3H)，6.57(s，1H)，5.11(t，J ＝
5.2Hz，1H)，4.48(d，J＝5.6Hz，2H)，3.80(s，3H)。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C21H16N2OF6计算值：427.1(M+H)；测量值：427.2。
[0473] 步骤C：4-三氟甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺
[0474] 将(4-甲氧基-苄基)-[4-三氟甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-胺(1.00g，2.34mmol，如以上步骤B中所述制备)于MeOH(20mL)中的溶液加到烧瓶，用氩气充分冲洗烧瓶，加入Pd/C(500mg，0.235mmol，5％钯炭)，将烧瓶用氩气冲洗并装上H2气球。将所得混合物在室温下搅拌4小时。除去气球，用氩气再次冲洗烧瓶，将混合物滤过硅藻土，用MeOH充分洗涤滤饼。将滤液真空浓缩，得到4-三氟甲基-6-(2-三氟甲基-苯1
基)-吡啶-2-基胺，为棕黄色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，
7.64-7.76(m，2H)，7.59(d，J＝7.1Hz，1H)，7.25(s，1H)，6.79(s，1H)，3.22(br.s.，4H)。
基)-吡啶-2-基胺，为棕黄色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，
7.64-7.76(m，2H)，7.59(d，J＝7.1Hz，1H)，7.25(s，1H)，6.79(s，1H)，3.22(br.s.，4H)。
[0475] 步骤D：3-硝基-4-三氟甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺
[0476] 将硫酸(10mL)放入配有磁力搅拌棒和内置温度计的100mL两颈圆底烧瓶中，冷却到0℃。分批加入4-三氟甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺(720mg，2.35mmol，如以上步骤C中所述制备)，使得内部温度不超过5℃。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。缓慢加入硝酸(106μL，2.35mmol)，保持内部温度在10℃以下。将混合物在0℃下再搅拌2小时，倒在冰水(100mL)上，用6M NaOH水溶液处理至pH 10，用EtOAc(100mL)萃取两次。
将合并的有机萃取物用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物在24g SEPRA Si 50SPE柱上进行纯化(流速＝20mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc-己烷，1∶99进行10分钟，然后在40分钟里从1∶99到1∶3)，得到3-硝基-4-三氟甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基
胺，为亮黄色固体。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C13H7N3O2F6计算值：352.0(M+H)；测量值：352.0。
将合并的有机萃取物用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物在24g SEPRA Si 50SPE柱上进行纯化(流速＝20mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc-己烷，1∶99进行10分钟，然后在40分钟里从1∶99到1∶3)，得到3-硝基-4-三氟甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基
胺，为亮黄色固体。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C13H7N3O2F6计算值：352.0(M+H)；测量值：352.0。
[0477] 步骤E：3-叔丁基-异噁唑-5-甲酸[3-硝基-4-三氟甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺
[0478] 将3-硝基-4-三氟甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺(64.0mg，0.182mmol，如以上步骤D中所述制备)于THF(10mL)中的溶液用NaH(21.9mg，0.547mmol，
60％油分散液)处理，让所得混合物在室温下搅拌1小时。同时，将3-叔丁基-异噁唑-5-甲酸(40.1mg，0.237mmol，如以上实例I中所述制备)于无水DCM(10mL)中的溶液用草酰氯(20.7μL，0.237mmol)和DMF(两滴)处理，所得混合物在室温下搅拌1小时。真空除去挥发性成分，将残余物吸收在无水THF(6mL)中。将以上制备的酰基氯溶液加到以上的苯胺钠溶液，将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用NH4Cl饱和水溶液(20mL)猝灭，用EtOAc(25mL)萃取两次。将残余物在12g SEPRA Si 50SPE柱上进行纯化(流速＝15mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc-己烷，1∶99进行10分钟，然后在40分钟里从1∶99到1∶4)，得到3-叔丁基-异噁唑-5-甲酸[3-硝基-4-三氟甲基-6-(2-三氟甲基-苯
基)-吡啶-2-基]-酰胺，为灰白色固体。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C21H16N4O4F6计算值：503.1(M+H)；测量值：503.2。
60％油分散液)处理，让所得混合物在室温下搅拌1小时。同时，将3-叔丁基-异噁唑-5-甲酸(40.1mg，0.237mmol，如以上实例I中所述制备)于无水DCM(10mL)中的溶液用草酰氯(20.7μL，0.237mmol)和DMF(两滴)处理，所得混合物在室温下搅拌1小时。真空除去挥发性成分，将残余物吸收在无水THF(6mL)中。将以上制备的酰基氯溶液加到以上的苯胺钠溶液，将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用NH4Cl饱和水溶液(20mL)猝灭，用EtOAc(25mL)萃取两次。将残余物在12g SEPRA Si 50SPE柱上进行纯化(流速＝15mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc-己烷，1∶99进行10分钟，然后在40分钟里从1∶99到1∶4)，得到3-叔丁基-异噁唑-5-甲酸[3-硝基-4-三氟甲基-6-(2-三氟甲基-苯
基)-吡啶-2-基]-酰胺，为灰白色固体。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C21H16N4O4F6计算值：503.1(M+H)；测量值：503.2。
[0479] 步骤F：2-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-7-三氟甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶
[0480] 将3-叔丁基-异噁唑-5-甲酸[3-硝基-4-三氟甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺(14.6mg，0.029mmol，如以上步骤E中所述制备)于AcOH(3mL)中的溶液用铁粉(8.12mg，0.145mmol)处理，将所得混合物在100℃下搅拌2小时，真空浓缩。将残余物吸收在NaHCO3饱和水溶液(30mL)中，用EtOAc(25mL)萃取两次。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物在4g SEPRA Si 50SPE柱上进行纯化(流速＝10mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc-己烷，1∶99进行10分钟，然后在40分钟里从1∶99到1∶4)，得到2-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-7-三氟甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑并[4，1
5-b]吡啶，为白色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63-7.69(m，
1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.52-7.58(m，1H)，7.26(s，1H)，1.33(s，9H)。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C21H16N4OF6计算值：455.1(M+H)；测量值：455.1。
5-b]吡啶，为白色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63-7.69(m，
1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.52-7.58(m，1H)，7.26(s，1H)，1.33(s，9H)。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C21H16N4OF6计算值：455.1(M+H)；测量值：455.1。
[0481] 按照以上实例7中描述的程序，换用适当选择的和取代的试剂、原料和条件(这是本领域技术人员显而易见的)，制备以下代表性的本发明化合物。
[0482]
[0483] 实例8
[0484] 2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪(化合物编号95)
[0485]
[0486] 步骤A：5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[5-溴-3-(4-甲氧基-苄基氨基)-吡嗪-2-基]-酰胺
[0487] 向3，5-二溴-吡嗪-2-基胺(252mg，1.00mmol)于DME(10mL)中的溶液分批加入60％NaH(120mg，3.00mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后用5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-碳酰氯(234mg，1.00mmol，如实例1步骤C中所述制备)处理。将所得混合物在室温下搅拌2小时，用饱和NH4Cl(20mL)处理，然后用EtOAc(20mL)处理。分离有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。将所得残余物溶于1，4-二氧杂环已烷(10mL)中，用4-甲氧基苄基胺(0.650mL，5.00mmol)处理。将所得混合物在65℃下搅拌2小时。让所得混合物冷却至室温，然后用水(10mL)和EtOAc(20mL)处理。分离有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。将所得残余物在二氧化硅上进行纯化(0∶100-50∶50EtOAc∶己烷)，得到5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[5-溴-3-(4-甲氧基-苄基氨基)-吡1
嗪-2-基]-酰胺。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.77(br.s.，1H)，7.70(s，1H)，7.34(d，J＝
8.6Hz，2H)，6.88(d，J ＝ 8.6Hz，2H)，6.28-6.36(m，1H)，4.59(d，J ＝ 5.1Hz，2H)，4.08(s，
3H)，3.80(s，3H)，1.40(s，9H)。
嗪-2-基]-酰胺。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.77(br.s.，1H)，7.70(s，1H)，7.34(d，J＝
8.6Hz，2H)，6.88(d，J ＝ 8.6Hz，2H)，6.28-6.36(m，1H)，4.59(d，J ＝ 5.1Hz，2H)，4.08(s，
3H)，3.80(s，3H)，1.40(s，9H)。
[0488] 步骤B：5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-(4-甲氧基-苄基氨基)-5-(2-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-酰胺
[0489] 向5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[5-溴-3-(4-甲氧基-苄基氨基)-吡嗪-2-基]-酰胺(87mg，0.17mmol)、2-三氟甲基-苯基硼酸(36mg，0.19mmol)于DMF(0.5mL)、甲苯(2mL)和水(2mL)中的溶液加入K2CO3(33mg，0.23mmol)。将所得溶液置于氩气下，加入(dppf)PdCl2·DCM(14mg，0.02mmol)。将所得的混合物在100℃下搅拌过夜。分离有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。将所获得的残余物在二氧化硅上进行纯化(20∶80-100∶0EtOAc∶己烷)，得到5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
[3-(4-甲氧基-苄基氨基)-5-(2-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-酰胺。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C28H28ClF3N6O计算值：573.1(M+H)；测量值：573.3。
[3-(4-甲氧基-苄基氨基)-5-(2-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-酰胺。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C28H28ClF3N6O计算值：573.1(M+H)；测量值：573.3。
[0490] 步骤C：2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
[0491] 将5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[5-溴-3-(4-甲氧基-苄基氨基)-吡嗪-2-基]-酰胺(28mg，0.04mmol，如前一步骤中所描述制备)于TFA(3.5mL)中的溶液在65℃下搅拌3小时。让所得混合物冷却至室温，真空除去TFA，将所得残余物溶于EtOAc(10mL)中，用饱和NaHCO3(20mL)洗涤。分离EtOAc层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将所得残余物溶于HOAc(3.5mL)中，在100℃下搅拌过夜。让所得混合物冷却至室温，真空除去HOAc。将所得残余物溶于EtOAc(10mL)中，用饱和NaHCO3(10mL)洗涤。分离EtOAc层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将所得残余物在二氧化硅上进行纯化(0∶100-50∶50EtOAc-己烷)，得到2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑
1
并[4，5-b]吡嗪。H-NMR(CD3OD)δ：8.53-8.57(br s，1H)，7.82-7.86(m，1H)，7.68-7.74(m，
1H)，7.61-7.67(m，1H)，7.57-7.60(m，1H)，4.19(s，3H)，1.43(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C20H18ClF3N6计算值：435.1(M+H)；测量值：435.1。
1
并[4，5-b]吡嗪。H-NMR(CD3OD)δ：8.53-8.57(br s，1H)，7.82-7.86(m，1H)，7.68-7.74(m，
1H)，7.61-7.67(m，1H)，7.57-7.60(m，1H)，4.19(s，3H)，1.43(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C20H18ClF3N6计算值：435.1(M+H)；测量值：435.1。
[0492] 按照以上实例8中描述的程序，换用适当选择的和取代的试剂、原料和条件(这是本领域技术人员显而易见的)，制备以下代表性的本发明化合物。
[0493]
[0494] 例9
[0495] 2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-7-甲氧基-5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(化合物编号62)
[0496]
[0497] 步骤A：4-甲氧基-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺
[0498] 向4-氯-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺(317mg，0.998mmol，如实例1中所述制备)于MeOH(5mL)中的溶液加入NaOMe(1.99mL，0.998mmol，0.5M MeOH溶液)。将所得混合物在70℃下搅拌过夜。然后将反应混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(3×10mL)萃取。将有机层合并，干燥(MgSO4)，浓缩。将所得残余物在二氧化硅上进行纯化(0∶100-50∶50EtOAc-己烷)，得到4-甲氧基-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯1
基)-吡啶-2-基胺。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61-7.67(m，1H)，
7.54-7.60(m，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，6.46(s，1H)，6.27(br.s.，2H)，3.97(s，3H)。
基)-吡啶-2-基胺。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61-7.67(m，1H)，
7.54-7.60(m，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，6.46(s，1H)，6.27(br.s.，2H)，3.97(s，3H)。
[0499] 步骤B：2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-7-甲氧基-5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶
[0500] 按照实例1步骤C和D中描述的程序，从4-甲氧基-3-硝基-6-(2-三氟甲1 1
基-苯基)-吡啶-2-基胺制备本标题化合物。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：H-NMR(CD3OD)δ：
7.82(d，J ＝ 7.3Hz，1H)，7.66-7.73(m，1H)，7.56-7.66(m，2H)，6.99(s，1H)，4.12(s，3H)，
4.02(s，3H)，1.43(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C22H21ClF3N5O计算值：464.1(M+H)，测量值：464.3。
基-苯基)-吡啶-2-基胺制备本标题化合物。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：H-NMR(CD3OD)δ：
7.82(d，J ＝ 7.3Hz，1H)，7.66-7.73(m，1H)，7.56-7.66(m，2H)，6.99(s，1H)，4.12(s，3H)，
4.02(s，3H)，1.43(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C22H21ClF3N5O计算值：464.1(M+H)，测量值：464.3。
[0501] 按照以上实例9中描述的程序，换用适当选择的和取代的试剂、原料和条件(这是本领域技术人员显而易见的)，制备以下代表性的本发明化合物。
[0502]
[0503] 实例10
[0504] 2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪(化合物编号94)
[0505]
[0506] 步骤A：5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-氨基-5-溴-吡嗪-2-基)-酰胺
[0507] 向5-溴-吡嗪-2，3-二胺(250mg，1.32mmol)于1∶1DMF/DCM(8mL)中的混合物缓慢加入NaH(159mg，3.97mmol，60％矿物油分散液)。在室温下搅拌1小时后，将所得混合物冷却至0℃。缓慢加入固体5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-碳酰氯(373mg，1.59mmol，如实例1步骤C中所述制备)。将所得混合物升温至室温，然后搅拌18小时。
将所得混合物用50mL的EtOAc处理，用饱和NH4Cl(20mL)水溶液、H2O(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤。用Na2SO4干燥后，真空浓缩所得溶液，残余物通过硅胶快速色谱进行纯化(0∶100-20∶80EtOAc/己烷)，得到5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-氨
1
基-5-溴-吡嗪-2-基)-酰胺，为浅棕色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.88(s，1H)，
8.12(s，1H)，5.34(br.s.，2H)，4.14(s，3H)，1.42(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C13H16BrClN6O计算值：387.0(M+H)，测量值：387.0。
将所得混合物用50mL的EtOAc处理，用饱和NH4Cl(20mL)水溶液、H2O(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤。用Na2SO4干燥后，真空浓缩所得溶液，残余物通过硅胶快速色谱进行纯化(0∶100-20∶80EtOAc/己烷)，得到5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-氨
1
基-5-溴-吡嗪-2-基)-酰胺，为浅棕色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.88(s，1H)，
8.12(s，1H)，5.34(br.s.，2H)，4.14(s，3H)，1.42(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C13H16BrClN6O计算值：387.0(M+H)，测量值：387.0。
[0508] 步骤B：2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
[0509] 向5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-氨基-5-溴-吡嗪-2-基)-酰胺(45.0mg，0.116mmol，如前一步骤中所描述制备)、2-三氟甲氧基-苯基-硼酸(28.7mg，0.139mmol)、Cs2CO3(95mg，0.29mmol)和Pd(dppf)2·DCM(9.5mg，0.012mmol)于1，4-二氧杂环已烷(3mL)中的混合物加入水(1.5mL)。在100℃下搅拌16小时后，将所得混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)处理，用H2O(20mL)、盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，然后将残余物进行硅胶快速色谱纯化(0∶100-35∶65EtOAc-己烷)，得到
2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑并
1
[4，5-b]吡嗪，为浅黄色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.79(s，1H)，7.87-7.94(m，1H)，
7.45-7.64(m，3H)，4.14(s，3H)，1.44(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C20H18ClF3N6O计算值：451.1(M+H)，测量值：451.1。
2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑并
1
[4，5-b]吡嗪，为浅黄色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.79(s，1H)，7.87-7.94(m，1H)，
7.45-7.64(m，3H)，4.14(s，3H)，1.44(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C20H18ClF3N6O计算值：451.1(M+H)，测量值：451.1。
[0510] 按照以上实例10中描述的程序，换用适当选择的和取代的试剂、原料和条件(这是本领域技术人员显而易见的)，制备以下代表性的本发明化合物。
[0511]
[0512] 实例11
[0513] 2-[2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基氧基]-乙醇(化合物编号57)
[0514]
[0515] 步骤A：2-(4-氨基-6-氯-3-硝基-吡啶-2-基氧基)-乙醇
[0516] 在5分钟里，向60％氢化钠/矿物油(769mg，19.2mmol)于乙二醇(10mL)中的混合物缓慢加入2，6-二氯-3-硝基-吡啶-4-基胺(2.00g，9.62mmol)。在室温下搅拌16小时后，将所得混合物用饱和NH4Cl(20mL)处理，用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用H2O(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，所得残余物用己烷研磨。获得2-(4-氨基-6-氯-3-硝基-吡啶-2-基氧基)-乙醇，为浅黄色固体(通过过1
滤)，用己烷洗涤。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：6.50(s，1H)，4.37-4.50(m，2H)，3.80-3.93(m，
2H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C7H8ClN3O4计算值：234.0(M+H)，测量值：234.0。
滤)，用己烷洗涤。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：6.50(s，1H)，4.37-4.50(m，2H)，3.80-3.93(m，
2H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C7H8ClN3O4计算值：234.0(M+H)，测量值：234.0。
[0517] 步骤B：2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-6-氯-3-硝基-吡啶-4-基胺
[0518] 向2-(4-氨基-6-氯-3-硝基-吡啶-2-基氧基)-乙醇(4.40g，18.8mmol，如前一步骤中所描述制备)和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(3.12g，20.7mmol)于DCM(50mL)中的混合物加入咪唑(1.80g，26.4mmol)。在室温下搅拌2小时后，将所得混合物用饱和NH4Cl(50mL)处理，用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用H2O(3×50mL)、盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，残余物通过硅胶快速色谱纯化(0∶100-20∶80EtOAc/己烷)，得到2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧
1
基]-6-氯-3-硝基-吡啶-4-基胺，为浅黄色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.35(s，1H)，
6.17(br.s.，2H)，4.49(t，J ＝ 5.1Hz，2H)，3.96(t，J ＝ 5.1Hz，2H)，0.88(s，9H)，0.08(s，
6H)。
1
基]-6-氯-3-硝基-吡啶-4-基胺，为浅黄色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.35(s，1H)，
6.17(br.s.，2H)，4.49(t，J ＝ 5.1Hz，2H)，3.96(t，J ＝ 5.1Hz，2H)，0.88(s，9H)，0.08(s，
6H)。
[0519] 步骤C：2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-4-基胺
[0520] 向2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-6-氯-3-硝基-吡啶-4-基胺(1.20g，3.45mmol，如前一步骤中所述制备)、2-三氟甲基-苯基-硼酸(786mg，4.14mmol)、Cs2CO3(2.81g，8.62mmol)和Pd(dppf)2·DCM(282mg，0.345mmol)于1，4-二氧杂环已烷(12mL)中的混合物加入水(5mL)。将所得混合物在微波辐射下110℃下搅拌2小时，然后冷却到室温。将所得混合物用EtOAc(50mL)处理，然后用H2O和盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，然后将残余物进行硅胶快速色谱纯化(5∶95-40∶60EtOAc-己烷)，得到2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯
1
基)-吡啶-4-基胺，为浅棕色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，
7.51-7.65(m，2H)，7.46(d，J ＝ 7.3Hz，1H)，6.41(s，1H)，6.08(br.s.，2H)，4.50(t，J ＝
5.3Hz，2H)，3.95(t，J＝5.3Hz，2H)，0.89(s，9H)，0.07(s，6H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C20H26F3N3O4Si计算值：458.1(M+H)，测量值：458.0。
1
基)-吡啶-4-基胺，为浅棕色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，
7.51-7.65(m，2H)，7.46(d，J ＝ 7.3Hz，1H)，6.41(s，1H)，6.08(br.s.，2H)，4.50(t，J ＝
5.3Hz，2H)，3.95(t，J＝5.3Hz，2H)，0.89(s，9H)，0.07(s，6H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C20H26F3N3O4Si计算值：458.1(M+H)，测量值：458.0。
[0521] 步骤D：5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-4-基]-酰胺
[0522] 向0℃下的60％氢化钠/矿物油(120mg，3.00mmol)于THF(10mL)中的混合物缓慢加入2-[2-(叔丁基--二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-4-基胺(458mg，1.00mmol，如前一步骤中所描述制备)。将所得混合物升温至室温，然后在氩气下搅拌1小时。加入5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-碳酰
氯(259mg，1.10mmol，如实例1步骤C中所述制备)，将所得混合物在氩气下搅拌3小时。
用NH4Cl饱和水溶液(5mL)猝灭后，将混合物用EtOAc(100mL)处理，用H2O、盐水洗涤并用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，然后将残余物进行硅胶快速色谱纯化(0∶100-10∶90EtOAc/己烷)，得到5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-[2-(叔丁基-二甲基-硅
烷基氧基)-乙氧基]-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-4-基]-酰胺，为白色
1
固 体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：10.10(s，1H)，8.33(s，1H)，7.81(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，
7.62-7.70(m，1H)，7.52-7.62(m，2H)，4.51-4.61(m，2H)，4.11(s，3H)，3.94-4.01(m，2H)，
1.42(s，9H)，0.89(s，9H)，0.07(s，6H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C29H37ClF3N5O5Si计算值：656.2(M+H)，测量值：656.2。
氯(259mg，1.10mmol，如实例1步骤C中所述制备)，将所得混合物在氩气下搅拌3小时。
用NH4Cl饱和水溶液(5mL)猝灭后，将混合物用EtOAc(100mL)处理，用H2O、盐水洗涤并用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，然后将残余物进行硅胶快速色谱纯化(0∶100-10∶90EtOAc/己烷)，得到5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-[2-(叔丁基-二甲基-硅
烷基氧基)-乙氧基]-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-4-基]-酰胺，为白色
1
固 体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：10.10(s，1H)，8.33(s，1H)，7.81(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，
7.62-7.70(m，1H)，7.52-7.62(m，2H)，4.51-4.61(m，2H)，4.11(s，3H)，3.94-4.01(m，2H)，
1.42(s，9H)，0.89(s，9H)，0.07(s，6H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C29H37ClF3N5O5Si计算值：656.2(M+H)，测量值：656.2。
[0523] 步骤E：2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶
[0524] 将5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-4-基]-酰胺(428mg，
0.650mmol，如前一步骤中所描述制备)和铁粉(291mg，5.22mmol)于1∶1AcOH/EtOH(7mL)中的混合物在氩气下100℃下搅拌1小时。冷却到室温后，将混合物用EtOAc(20mL)处理并经硅藻土过滤。将滤液真空浓缩，残余物通过硅胶快速色谱纯化(0∶100-10∶90EtOAc/己烷)，得到2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶，为白色固体。
1
H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.81(d，1H)，7.65-7.71(m，1H)，7.55-7.62(m，2H)，7.3l(s，1H)，
4.64(t，J＝4.9Hz，2H)，4.02-4.10(m，5H)，1.44(s，9H)，0.86(s，9H)，0.06(s，6H)。 质 谱(LCMS，ESI正离子模式)C29H37ClF3N5O2Si计算值：608.2(M+H)，测量值：608.3。
0.650mmol，如前一步骤中所描述制备)和铁粉(291mg，5.22mmol)于1∶1AcOH/EtOH(7mL)中的混合物在氩气下100℃下搅拌1小时。冷却到室温后，将混合物用EtOAc(20mL)处理并经硅藻土过滤。将滤液真空浓缩，残余物通过硅胶快速色谱纯化(0∶100-10∶90EtOAc/己烷)，得到2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶，为白色固体。
1
H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.81(d，1H)，7.65-7.71(m，1H)，7.55-7.62(m，2H)，7.3l(s，1H)，
4.64(t，J＝4.9Hz，2H)，4.02-4.10(m，5H)，1.44(s，9H)，0.86(s，9H)，0.06(s，6H)。 质 谱(LCMS，ESI正离子模式)C29H37ClF3N5O2Si计算值：608.2(M+H)，测量值：608.3。
[0525] 步骤F：2-[2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基氧基]-乙醇
[0526] 将2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(390mg，0.641mmol，如前一步骤中所描述制备)和四丁基氟化铵水合物(914mg，3.21mmol)于THF(10mL)中的混合物在50℃下搅拌18小时。冷却到室温后，将所得混合物用EtOAc(50mL)处理，用H2O(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱纯化(40∶60-60∶40EtOAc/庚烷)，得到2-[2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基氧基]-乙醇，为白色1
固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.67(dd，J＝7.3，2.0Hz，1H)，7.48-7.56(m，2H)，7.39(td，J＝ 6.7，1.8Hz，2H)，4.64-4.68(m，2H)，4.05(s，3H)，3.97-4.02(m，2H)，1.42-1.49(m，9H)。
质谱(LCMS，ESI正离子模式)C23H23ClF3N5O2计算值：492.2(M+H)，测量值：492.4。
固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.67(dd，J＝7.3，2.0Hz，1H)，7.48-7.56(m，2H)，7.39(td，J＝ 6.7，1.8Hz，2H)，4.64-4.68(m，2H)，4.05(s，3H)，3.97-4.02(m，2H)，1.42-1.49(m，9H)。
质谱(LCMS，ESI正离子模式)C23H23ClF3N5O2计算值：492.2(M+H)，测量值：492.4。
[0527] 按照以上实例11中描述的程序，换用适当选择的和取代的试剂、原料和条件(这是本领域技术人员显而易见的)，制备以下代表性的本发明化合物。
[0528]
[0529]
[0530] 实例12
[0531] [2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基氧基]-乙酸(化合物编号88)
[0532]
[0533] 步骤A：[2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基氧基]-乙醛
[0534] 向0℃下的2-[2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基氧基]-乙醇(230mg，0.466mmol，如实
例11步骤F中所述制备)于DCM(10mL)中的悬浮液加入Dess-Martin过碘烷(395mg，
0.931mmol)。将所得混合物升温至室温并搅拌2小时。然后通过加入10％Na2S2O3水溶液(20mL)猝灭反应。将所得混合物用EtOAc(50mL)处理，用饱和NaHCO3溶液(20mL)、H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤。用Na2SO4干燥后，将所得溶液真空浓缩，残余物通过硅胶快速色谱纯化(20∶80-50∶50EtOAc/己烷)，得到[2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基氧基]-乙醛，为
1
黄色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.67(dd，J＝7.5，1.9Hz，1H)，7.49-7.54(m，2H)，
7.35-7.44(m，J＝ 7.3，7.3，7.3，7.3，1.6Hz，2H)，5.07(t，J ＝ 4.9Hz，1H)，4.52(dd，J ＝
4.8，1.5Hz，2H)，4.04(s，3H)，1.45(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C23H21F3N5O2计算值：492.1(M+H)，测量值：492.1。
例11步骤F中所述制备)于DCM(10mL)中的悬浮液加入Dess-Martin过碘烷(395mg，
0.931mmol)。将所得混合物升温至室温并搅拌2小时。然后通过加入10％Na2S2O3水溶液(20mL)猝灭反应。将所得混合物用EtOAc(50mL)处理，用饱和NaHCO3溶液(20mL)、H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤。用Na2SO4干燥后，将所得溶液真空浓缩，残余物通过硅胶快速色谱纯化(20∶80-50∶50EtOAc/己烷)，得到[2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基氧基]-乙醛，为
1
黄色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.67(dd，J＝7.5，1.9Hz，1H)，7.49-7.54(m，2H)，
7.35-7.44(m，J＝ 7.3，7.3，7.3，7.3，1.6Hz，2H)，5.07(t，J ＝ 4.9Hz，1H)，4.52(dd，J ＝
4.8，1.5Hz，2H)，4.04(s，3H)，1.45(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C23H21F3N5O2计算值：492.1(M+H)，测量值：492.1。
[0535] 步骤B：[2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基氧基]-乙酸
[0536] 向[2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基氧基]-乙醛(30.0mg，0.0610mmol，如前一步骤中所描述制备)于5∶5∶2叔丁醇/2-甲基-2-丁烯/H2O(1.2mL)中的混合物加入亚氯酸
钠(11.6mg，0.128mmol)，然后加入磷酸二氢钠(17.8mg，0.183mmol)。在室温下搅拌16小时后，将所得混合物用1NNaOH(2mL)处理，真空浓缩。将所得残余物用H2O(20mL)处理，用EtOAc (2×10mL)洗涤。水层通过加入HOAc酸化至pH 5，然后用EtOAc(3×15mL)萃取。
将合并的有机层用H2O(15mL)、盐水(15mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，得到[2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，
1
5-c]吡啶-4-基氧基]-乙酸，为浅黄色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.13-8.04(m，5H)，
5.10(s，2H)，4.06(s，3H)，1.43(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C23H21ClF3N5O3计算值：
508.1(M+H)，测量值：508.1。
钠(11.6mg，0.128mmol)，然后加入磷酸二氢钠(17.8mg，0.183mmol)。在室温下搅拌16小时后，将所得混合物用1NNaOH(2mL)处理，真空浓缩。将所得残余物用H2O(20mL)处理，用EtOAc (2×10mL)洗涤。水层通过加入HOAc酸化至pH 5，然后用EtOAc(3×15mL)萃取。
将合并的有机层用H2O(15mL)、盐水(15mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，得到[2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，
1
5-c]吡啶-4-基氧基]-乙酸，为浅黄色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.13-8.04(m，5H)，
5.10(s，2H)，4.06(s，3H)，1.43(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C23H21ClF3N5O3计算值：
508.1(M+H)，测量值：508.1。
[0537] 按照以上实例12中描述的程序，换用适当选择的和取代的试剂、原料和条件(这是本领域技术人员显而易见的)，制备以下代表性的本发明化合物。
[0538]
[0539] 实例13
[0540] {2-[2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基氧基]-乙基}-二甲基-胺(化合物编号53)
[0541]
[0542] 向[2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基氧基]-乙醛(40.0mg，0.0813mmol，如实例12步骤A中所述制备)于30∶1MeOH/AcOH(2mL)中的混合物加入2.0M二甲基胺/THF(81.3μL，
0.163mmol)，然后加入氰基硼氢化钠(10.2mg，0.163mmol)。在室温下搅拌18小时后，将所得混合物用EtOAc(50mL)处理，用NH4Cl饱和水溶液(20mL)、H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱纯化(0∶100-10∶90MeOH/DCM)，得到{2-[2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡
唑-3-基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基氧基]-乙基}-二甲
1
基-胺，为浅黄色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67-7.75(m，
1H)，7.58-7.66(m，2H)，7.37-7.43(m，1H)，4.80-4.86(m，2H)，4.03(s，3H)，3.47-3.55(m，
2H)，2.88(s，6H)，1.45(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正 离子模 式)C25H28ClF3N6O计算值：
521.2(M+H)，测量值：521.2。
0.163mmol)，然后加入氰基硼氢化钠(10.2mg，0.163mmol)。在室温下搅拌18小时后，将所得混合物用EtOAc(50mL)处理，用NH4Cl饱和水溶液(20mL)、H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱纯化(0∶100-10∶90MeOH/DCM)，得到{2-[2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡
唑-3-基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基氧基]-乙基}-二甲
1
基-胺，为浅黄色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67-7.75(m，
1H)，7.58-7.66(m，2H)，7.37-7.43(m，1H)，4.80-4.86(m，2H)，4.03(s，3H)，3.47-3.55(m，
2H)，2.88(s，6H)，1.45(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正 离子模 式)C25H28ClF3N6O计算值：
521.2(M+H)，测量值：521.2。
[0543] 按照以上实例13中描述的程序，换用适当选择的和取代的试剂、原料和条件(这是本领域技术人员显而易见的)，制备以下代表性的本发明化合物。
[0544]
[0545]
[0546] 实例14
[0547] 2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(26-二氯-苯基)-4-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶钠盐(化合物编号103)
[0548]
[0549] 步骤A：6-(2，6-二氯苯基)-4-羟基-1H-吡啶-2-酮
[0550] 将NaH(400mg，10.0mmol，60％矿物油分散液)放入配有搅拌棒的100mL圆底烧瓶中，然后排空并用氩气回吹。通过注射器加入干THF(30mL)，并通过注射器向搅拌下的混合物滴加乙酰乙酸甲酯(1.08mL，10.0mmol)。一旦溶液均匀，将混合物冷却至-78℃，通过注射器滴加n-BuLi(4.20mL的2.5M己烷溶液，10.5mmol)，滴加的速度使得内部温度维持在-70℃以下。将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟，并将2，6-二氯苄腈(1.72g，10.0mmol)作为固体一次加入。将所得溶液在-78℃下搅拌，让反应过夜慢慢升温至室温(约16小时)。
[0551] 然后将所得混合物在冰浴中冷却，滴加浓HCl以使pH约为4，滴加的速度使得内部温度维持在5℃以下。将所得混合物用H2O(20mL)稀释，用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的萃取物用MgSO4干燥，过滤。减压除去溶剂。
[0552] 向残余物加入甲苯，将所得混合物回流24小时。然后将所得混合物冷却到室温，过滤分离固体。用甲苯(20mL)洗涤固体，减压除去残余溶剂，得到6-(2，6-二氯苯1
基)-4-羟基-1H-吡啶-2-酮。H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.50-7.56(m，2H)，7.43-7.49(m，
1H)，5.99(d，J＝2.2Hz，1H)，5.84(d，J＝2.2Hz，1H)。
基)-4-羟基-1H-吡啶-2-酮。H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.50-7.56(m，2H)，7.43-7.49(m，
1H)，5.99(d，J＝2.2Hz，1H)，5.84(d，J＝2.2Hz，1H)。
[0553] 步骤B：6-(2，6-二氯-苯基)-4-羟基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮
[0554] 将6-(2，6-二氯苯基)-4-羟基-1H-吡啶-2-酮(253mg，0.990mmol，如前一步骤中所描述制备)放入配有搅拌棒的8mL小瓶中，加入AcOH(4mL)。通过注射器加入浓HNO3(0.540mL，12.0mmol)，给小瓶盖上盖子，在60℃下搅拌14小时。将所得混合物冷却至室温，倒到碎冰(20mL)上。过滤分离沉淀物，用H2O洗涤(10mL)。将固体风干，得到6-(2，6-二氯-苯基)-4-羟基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮，为黄色粉末。用EtOAc(3×10mL)萃
取滤液，将合并的萃取物用H2O(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤。减压除去溶剂，得到另一
1
批6-(2，6-二氯-苯基)-4-羟基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：
7.48-7.61(m，3H)，6.13(s，1H)。
取滤液，将合并的萃取物用H2O(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤。减压除去溶剂，得到另一
1
批6-(2，6-二氯-苯基)-4-羟基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：
7.48-7.61(m，3H)，6.13(s，1H)。
[0555] 步骤C：2，4-二氯-6-(2，6-二氯-苯基)-3-硝基-吡啶
[0556] 将6-(2，6-二氯-苯基)-4-羟基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮(208mg，0.689mmol，如前一步骤中所描述制备)放入配有搅拌棒的8mL小瓶中，加入POCl3(4mL)。将所得混合物在100℃下搅拌24小时，冷却到室温，倒到碎冰上。过滤分离固体，将其溶于DCM(20mL)中，用MgSO4干燥，过滤。减压除去溶剂，将所得残余物在24g SiO2预填充柱上以0∶1-1∶0EtOAc/庚烷洗脱进行色谱纯化，得到2，4-二氯-6-(2，6-二氯-苯基)-3-硝
1
基-吡啶。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.51(s，1H)，7.41-7.48(m，2H)，7.33-7.41(m，1H)。
1
基-吡啶。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.51(s，1H)，7.41-7.48(m，2H)，7.33-7.41(m，1H)。
[0557] 步骤D：2-氯-6-(2，6-二氯苯基)-3-硝基吡啶-4-基胺
[0558] 将2，4-二氯-6-(2，6-二氯-苯基)-3-硝基-吡啶(94.4mg，0.279mmol，如前一步骤中所描述制备)放入配有搅拌棒的8mL小瓶中，通过注射器加入干MeOH(2mL)。用加热枪温和加热所得的溶液以溶解固体，通过注射器加入7M NH3/MeOH(2.00mL，14.0mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时，减压除去溶剂。将所得残余物通过制备型薄层色谱法(TLC)在2000μSiO2板上以1∶4EtOAc/庚烷展开进行纯化，得到2-氯-6-(2，6-二氯
1
苯基)-3-硝基吡啶-4-基胺。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.33-7.45(m，2H)，7.27-7.33(m，
1H)，6.68(s，1H)，5.86(br.s.，2H)。LCMS(ESI)：C11H6ClN3O2计算值：318.0(M+H)；测量值：
318.0。
1
苯基)-3-硝基吡啶-4-基胺。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.33-7.45(m，2H)，7.27-7.33(m，
1H)，6.68(s，1H)，5.86(br.s.，2H)。LCMS(ESI)：C11H6ClN3O2计算值：318.0(M+H)；测量值：
318.0。
[0559] 步骤E：6-(2，6-二氯苯基)-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-基胺
[0560] 将2-氯-6-(2，6-二氯苯基)-3-硝基吡啶-4-基胺(28.7mg，0.0901mmol，如前一步骤中所描述制备)放入配有搅拌棒的8mL小瓶中，通过注射器加入无水MeOH(1mL)。向搅拌下的混合物加入NaOMe(0.5M MeOH溶液(0.396mL，0.198mmol))，然后在65℃下搅拌4小时。减压除去溶剂，将残余物在12g SiO2预填充柱上以0∶1-2∶3EtOAc/庚烷洗脱进行色1
谱纯化，得到6-(2，6-二氯苯基)-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-基胺。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.37-7.41(m，2H)，7.25-7.30(m，1H)，6.35(s，1H)，6.15(br.s.，2H)，4.01(s，3H)。
谱纯化，得到6-(2，6-二氯苯基)-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-基胺。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.37-7.41(m，2H)，7.25-7.30(m，1H)，6.35(s，1H)，6.15(br.s.，2H)，4.01(s，3H)。
[0561] 步骤F：2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2，6-二氯-苯基)-4-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶
[0562] 按照实例25步骤C中描述的程序，从6-(2，6-二氯苯基)-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-基胺(24.2mg，0.0770mmol，如前一步骤中所描述制备)和5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-碳酰氯(18.1mg，0.0770mmol，如实例1步骤C中所述制备)制备2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2，6-二氯-苯基)-4-甲氧基-3H-咪唑并[4，1
5-c]吡啶。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.47-7.53(m，J＝8.3Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.8，
7.3Hz，1H)，7.21(s，1H)，4.12(s，3H)，4.04(s，3H)，1.45(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C21H20Cl3N5O计算值：464.1(M+H)；测量值：464.0。
5-c]吡啶。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.47-7.53(m，J＝8.3Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.8，
7.3Hz，1H)，7.21(s，1H)，4.12(s，3H)，4.04(s，3H)，1.45(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C21H20Cl3N5O计算值：464.1(M+H)；测量值：464.0。
[0563] 步骤G：2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2，6-二氯-苯基)-4-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶钠盐
[0564] 按照实例1步骤F中描述的程序，从2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2，6-二氯苯基)-4-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(11.6mg，0.0250mmol，如前一步骤中所描述制备)和0.5M NaOMe/MeOH(50.0μL，0.0.0250mmol)制备2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2，6-二氯-苯基)-4-甲氧基-3H-咪唑并[4，
1
5-c]吡啶钠盐，为白色泡沫。H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：7.51-7.55(m，2H)，7.39(dd，J＝
8.7，7.5Hz，1H)，7.00(s，1H)，4.02(s，3H)，3.89(s，3H)，1.39(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C21H20Cl3N5O计算值：464.1(M+H)；测量值：464.0。
1
5-c]吡啶钠盐，为白色泡沫。H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：7.51-7.55(m，2H)，7.39(dd，J＝
8.7，7.5Hz，1H)，7.00(s，1H)，4.02(s，3H)，3.89(s，3H)，1.39(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C21H20Cl3N5O计算值：464.1(M+H)；测量值：464.0。
[0565] 实例5
[0566] 2-(5-叔丁基-4-甲氧基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶甲磺酸盐(化合物编号79)；和2-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶甲磺酸盐(化合物编号80)
[0567] ( 化合物编号 79) 和(化合物编号80)
[0568] 步骤A：2-(5-叔丁基-4-甲氧基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶和2-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶
[0569] 将5-叔丁基-4-甲氧基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(49.7mg，0.234mmol，如实例E中所述制备)溶于DCM(2mL)中，加入DMF(10μL)。通过注射器加入草酰氯(30.6μL，0.351mmol)，将所得混合物在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂，将残余物溶于无水THF(3mL)中。
[0570] 将2-甲氧基-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-4-吡啶-4-基胺(73.3mg，0.234mmol，如实例5步骤B中所述制备)于无水THF(3mL)中的溶液在冰浴中在氩气下冷却至0℃，并用NaH(28.1mg的60％矿物油分散液，0.702mmol)处理。然后将酰基氯(如上所述制备)的THF溶液滴加到搅拌下的混合物。然后将所得混合物在0℃下搅拌1小时，接着倒到冰(20mL)上，用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的萃取物用MgSO4干燥，过滤，减压除去溶剂。
[0571] 将所得残余物溶于冰AcOH(2mL)中，加入铁粉(65.3mg，1.17mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌1小时，将冷却下来的混合物倒入冰(20mL)中。用EtOAc(3×20mL)萃取所得的水溶液，将合并的萃取物用1M LiOH(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤。减压除去溶剂，将所得残余物在24g SiO2预填充柱上以0∶1-4∶1EtOAc/己烷洗脱进行色谱纯化，得到2-(5-叔丁基-4-甲氧基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲1
氧基-6-(2-三氟-甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：
7.81(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.65-7.72(m，1H)，7.55-7.63(m，2H)，7.31(s，1H)，4.12(s，3H)，
4.03(s，3H)，3.62(s，3H)，1.39(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C23H24F3N5O2计算值：
460.2(M+H)；测量值：460.2。
氧基-6-(2-三氟-甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：
7.81(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.65-7.72(m，1H)，7.55-7.63(m，2H)，7.31(s，1H)，4.12(s，3H)，
4.03(s，3H)，3.62(s，3H)，1.39(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C23H24F3N5O2计算值：
460.2(M+H)；测量值：460.2。
[0572] 还分离得到2-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-6-(2-三氟1
甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.81(d，J＝7.8Hz，
1H)，7.69(t，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.54-7.64(m，2H)，7.26(br.s.，1H)，6.79(br.s.，1H)，
4.26(s，3H)，4.12(s，3H)，1.36(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C22H22F3N5O计算值：
430.2(M+H)；测量值：430.2。
甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.81(d，J＝7.8Hz，
1H)，7.69(t，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.54-7.64(m，2H)，7.26(br.s.，1H)，6.79(br.s.，1H)，
4.26(s，3H)，4.12(s，3H)，1.36(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C22H22F3N5O计算值：
430.2(M+H)；测量值：430.2。
[0573] 步骤B：2-(5-叔丁基-4-甲氧基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-6-(2-三氟-甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶甲磺酸盐
[0574] 将2-(5-叔丁基-4-甲氧基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-6-(2-三氟-甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(54.4mg，0.118mmol，如以上步骤A制备)溶于EtOAc(1mL)中，加入0.5M MsOH/EtOAc(237μL，0.118mmol)。将所得溶液充分混合，减压除去溶剂，得到2-(5-叔丁基-4-甲氧基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-6-(2-三
1
氟-甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶甲磺酸盐。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：
7.82-7.90(m，1H)，7.72-7.80(m，1H)，7.61-7.69(m，2H)，7.32(s，1H)，4.02(s，3H)，4.01(s，
3H)，3.61(s，3H)，2.34(s，3H)，1.35(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C23H24F3N5O2计算值：460.2(M+H)；测量值：460.2。
1
氟-甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶甲磺酸盐。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：
7.82-7.90(m，1H)，7.72-7.80(m，1H)，7.61-7.69(m，2H)，7.32(s，1H)，4.02(s，3H)，4.01(s，
3H)，3.61(s，3H)，2.34(s，3H)，1.35(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C23H24F3N5O2计算值：460.2(M+H)；测量值：460.2。
[0575] 步骤C：2-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶甲磺酸盐
[0576] 将2-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(9.2mg，0.021mmol，如步骤A制备)溶于EtOAc(1mL)中，加入
0.5M MsOH/EtOAc(41μL，0.021mmol)。将所得溶液充分混合，减压除去溶剂，得到2-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，
1
5-c]吡啶甲磺酸盐。H-NMR(400MHz，丙酮- δ：7.88(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74-7.80(m，
1H)，7.66-7.73(m，2H)，7.62(s，1H)，7.17(s，1H)，4.36(s，3H)，4.33(s，3H)，2.80(s，3H)，
1.33(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C22H22F3N5O计算值：430.2(M+H)；测量值：
430.2。
0.5M MsOH/EtOAc(41μL，0.021mmol)。将所得溶液充分混合，减压除去溶剂，得到2-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，
1
5-c]吡啶甲磺酸盐。H-NMR(400MHz，丙酮- δ：7.88(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74-7.80(m，
1H)，7.66-7.73(m，2H)，7.62(s，1H)，7.17(s，1H)，4.36(s，3H)，4.33(s，3H)，2.80(s，3H)，
1.33(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C22H22F3N5O计算值：430.2(M+H)；测量值：
430.2。
[0577] 实例16
[0578] 3-叔 丁 基-5-[4-氯 -6-(2-三 氟 甲 基- 苯 基)-3H-咪 唑 并[4，5-c] 吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈盐酸盐(化合物编号75)
[0579]
[0580] 步骤A：5-硝基-2-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-4-基胺
[0581] 将2-溴-5-硝基吡啶-4-胺(561mg，2.57mmol)、Cs2CO3(2.52g，7.72mmol)、(dppf)PdCl2·DCM(113mg，0.154mmol)和2-(三氟甲基)苯基硼酸(636mg，3.35mmol)合并，用氩气冲洗，加入无水DME(24mL)。通过注射器加入H2O(8mL)，将所得混合物在85℃下搅拌18小时。将所得混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释，所得溶液用盐水(30mL)洗涤。用EtOAc(3×25mL)萃取水相，将合并的萃取物用MgSO4干燥，过滤。减压除去溶剂，将残余物在40g SiO2预填充柱上以0∶1-2∶3EtOAc/己烷洗脱进行色谱纯化，得到5-硝基-2-(2-三
1
氟甲基-苯基)-吡啶-4-基胺。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.17(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，
1H)，7.56(t，J＝7.1Hz，1H)，7.49(t，J＝7.5Hz，1H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，7.00(br.s.，
2H)，6.71(s，1H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C12H8F3N3O2计算值：284.1(M+H)；测量值：
284.1。
1
氟甲基-苯基)-吡啶-4-基胺。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.17(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，
1H)，7.56(t，J＝7.1Hz，1H)，7.49(t，J＝7.5Hz，1H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，7.00(br.s.，
2H)，6.71(s，1H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C12H8F3N3O2计算值：284.1(M+H)；测量值：
284.1。
[0582] 步骤B：2-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-3，4-二胺
[0583] 将5-硝基-2-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-4-基胺(749mg，2.65mmol，如前一步骤制备)溶于浓HCl(12mL)中，加热到90℃，将SnCl2·2H2O(2.98g，13.2mmol)分成几小份加入到搅拌下的混合物，并将所得的混合物在90℃下搅拌1小时。加入完毕后，将所得混合物在冰浴中冷却至0℃，用6M NaOH水溶液(30mL)处理，然后用DCM(3×40mL)萃取。将合并的萃取物用MgSO4干燥，过滤。减压除去溶剂，将残余物在40g SiO2预填充柱上以0∶1-3∶2EtOAc/己烷洗脱进行色谱纯化，得到2-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡1
啶 -3，4- 二 胺。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.67(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.47-7.55(m，1H)，
7.37-7.46(m，2H)，6.57(s，1H)，4.09(br s.，2H)，3.74(br.s.，2H)。
啶 -3，4- 二 胺。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.67(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.47-7.55(m，1H)，
7.37-7.46(m，2H)，6.57(s，1H)，4.09(br s.，2H)，3.74(br.s.，2H)。
[0584] 步骤C：3-叔丁基-5-[4-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈
[0585] 将3-叔丁基-4-氰基吡唑-5-甲酸(92.6mg，0.447mmol，如实例C中制备)溶于DCM(2mL)中，加入DMF(10μL)和草酰氯(53.1μL，0.609mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，减压除去溶剂。将残余物溶于DCM(2mL)中。
[0586] 将2-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-3，4-二胺(117mg，0.406mmol，如以上步骤B进行制备)溶于DCM(3mL)中，加入DIEA(141μL，0.812mmol)。将酰基氯溶液滴加到搅拌下的混合物，然后在室温下再搅拌18小时。减压除去溶剂，将残余物溶于POCl3(1.5mL)中。将所得溶液在100℃下搅拌16小时，然后冷却到室温，倒到冰上(～20mL)。POCl3消耗掉后，将所得的沉淀物过滤分离，用H2O(2×20mL)洗涤。将固体溶于DCM(25mL)中，所得溶液用MgSO4干燥，过滤。减压除去溶剂，将粗产物在40g SiO2预填充柱上以0∶1-2∶3EtOAc/己烷洗脱进行色谱纯化，得到3-叔丁基-5-[4-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并1
[4，5-c]吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.85(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68-7.76(m，2H)，7.62-7.68(m，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，4.19(s，3H)，
1.48(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C22H18ClF3N6计算值：459.1(M+H)；测量值：
459.2。
[4，5-c]吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.85(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68-7.76(m，2H)，7.62-7.68(m，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，4.19(s，3H)，
1.48(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C22H18ClF3N6计算值：459.1(M+H)；测量值：
459.2。
[0587] 步骤D：3-叔丁基-5-[4-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈盐酸盐
[0588] 将3-叔丁基-5-[4-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(111mg，0.241mmol，如前一步骤制备)于EtOAc(1mL)中的溶液用1M HCl/Et2O溶液(0.241mL，0.241mmol)处理。将所得混合物充分混合，减压除去溶剂，得到3-叔丁基-5-[4-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡
1
啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈盐酸盐。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.80(t，J＝7.3Hz，1H)，7.71(t，J＝7.6Hz，1H)，7.66(d，J＝
7.6Hz，1H)，4.11(s，3H)，1.44(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C22H18ClF3N6计算值：
459.1(M+H)；测量值：459.2。
1
啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈盐酸盐。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.80(t，J＝7.3Hz，1H)，7.71(t，J＝7.6Hz，1H)，7.66(d，J＝
7.6Hz，1H)，4.11(s，3H)，1.44(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C22H18ClF3N6计算值：
459.1(M+H)；测量值：459.2。
[0589] 按照以上实例16中描述的程序，换用适当选择的和取代的试剂、原料和条件(这是本领域技术人员显而易见的)，制备以下代表性的本发明化合物。
[0590]
[0591] 实例17
[0592] 2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶盐酸盐(化合物编号71)
[0593]
[0594] 步骤A：2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶
[0595] 将2-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(101mg，0.232mmol，化合物编号74游离碱，按照实例16步骤A、B和C制备)于DCM(2mL)中的溶液用SO2Cl2(28.3μL，0.348mmol)处理，所得混合物在室温下搅拌14小时。然后将所得混合物用MeOH(3mL)稀释，减压除去溶剂。将残余物在25g SiO2预填充柱上以0∶1-3∶7EtOAc/己烷洗脱进行色谱纯化，得到2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]
1
吡啶。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.84(d，J＝7.8Hz，1H)，7.69-7.76(m，1H)，7.68(s，1H)，
7.62-7.67(m，1H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，4.14(s，3H)，1.45(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C21H18Cl2F3N5计算值：468.1(M+H)；测量值：468.1。
1
吡啶。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.84(d，J＝7.8Hz，1H)，7.69-7.76(m，1H)，7.68(s，1H)，
7.62-7.67(m，1H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，4.14(s，3H)，1.45(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C21H18Cl2F3N5计算值：468.1(M+H)；测量值：468.1。
[0596] 步骤B：2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶盐酸盐
[0597] 按照实例16步骤D中描述的程序，从2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基 )-4-氯-6-(2- 三 氟 甲 基 -苯 基 )-3H-咪 唑 并 [4，5-c]吡 啶 (62.7mg，
0.134mmol)和 1M HCl/Et2O(0.134mL，0.134mmol)制 备 2-(5- 叔 丁 基-4- 氯 -2- 甲基-2H-吡唑-3-基)-4-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶盐酸
1
盐。H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：7.90(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77-7.83(m，1H)，7.76(s，1H)，
7.68-7.74(m，1H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，4.07(s，3H)，1.41(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C21H18Cl2F3N5计算值：468.1(M+H)；测量值：468.1。
0.134mmol)和 1M HCl/Et2O(0.134mL，0.134mmol)制 备 2-(5- 叔 丁 基-4- 氯 -2- 甲基-2H-吡唑-3-基)-4-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶盐酸
1
盐。H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：7.90(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77-7.83(m，1H)，7.76(s，1H)，
7.68-7.74(m，1H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，4.07(s，3H)，1.41(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C21H18Cl2F3N5计算值：468.1(M+H)；测量值：468.1。
[0598] 按照以上实例17中描述的程序，换用适当选择的和取代的试剂、原料和条件(这是本领域技术人员显而易见的)，制备以下代表性的本发明化合物。
[0599]
[0600] 实例18
[0601] 3-叔丁基-5-[7-甲氧基-5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-异噁唑-4-甲腈甲磺酸盐(化合物编号70)
[0602]
[0603] 通过使4-氯-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺(如实例1中所述制备)按照实例9步骤A中描述的方法进行反应，然后使所得的化合物按照实例25步骤C和实例26中描述的方法与3-叔丁基-4-氰基-异噁唑-5-甲酸(如实例J中所述制备)1
反应，来制备本标题化合物。H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：7.89(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(t，J＝7.3Hz，1H)，7.71(t，J＝7.6Hz，1H)，7.66(d，J＝7.6Hz，1H)，7.07(s，1H)，4.15(s，3H)，
2.35(s，3H)，1.47(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C22H18F3N5O2计算值：442.2(M+H)；
测量值：442.2。
反应，来制备本标题化合物。H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：7.89(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(t，J＝7.3Hz，1H)，7.71(t，J＝7.6Hz，1H)，7.66(d，J＝7.6Hz，1H)，7.07(s，1H)，4.15(s，3H)，
2.35(s，3H)，1.47(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C22H18F3N5O2计算值：442.2(M+H)；
测量值：442.2。
[0604] 按照以上实例18中描述的程序，换用适当选择的和取代的试剂、原料和条件(这是本领域技术人员显而易见的)，制备以下代表性的本发明化合物。
[0605]
[0606] 实例19
[0607] 2-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-4-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶盐酸盐(化合物编号73)
[0608]
[0609] 步骤A：3-叔丁基-异噁唑-5-甲酸[4-氨基-2-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-酰胺和3-叔丁基-异噁唑-5-甲酸[3-氨基-2-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-4-基]-酰胺
[0610] 将3-叔丁基-4-异噁唑-5-甲酸(72.8mg，0.430mmol，如以上实例I制备)溶于DCM(2mL)中，加入DMF(10μL)和草酰氯(51.2μL，0.587mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，减压除去溶剂。将所得残余物溶于DCM(2mL)中。
[0611] 将2-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-3，4-二胺(113mg，0.391mmol，如实例16步骤B中制备)溶于DCM(3mL)中，然后加入DIEA(136μL，0.782mmol)。向搅拌下的混合物滴加以上制备的酰基氯溶液，然后在室温下搅拌18小时。减压除去溶剂，将所得残余物在24g SiO2预填充柱上以0∶1-3∶2EtOAc/己烷洗脱进行色谱纯化，得到3-叔丁基-异噁唑-5-甲酸[4-氨基-2-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-酰胺和3-叔丁基-异噁唑-5-甲酸[3-氨基-2-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-4-基]-酰胺。质
谱(LCMS，ESI正离子模式)：C20H18ClF3N4O2计算值：439.1(M+H)；测量值：439.1。
谱(LCMS，ESI正离子模式)：C20H18ClF3N4O2计算值：439.1(M+H)；测量值：439.1。
[0612] 步骤B：2-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-4-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶
[0613] 将3-叔丁基-异噁唑-5-甲酸[4-氨基-2-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-酰胺(73.9mg，0.168mmol，如前一步骤制备)溶于AcOH(1mL)中，将所得溶液加热到100℃保持14小时。将所得混合物冷却至室温，倒入H2O(20mL)中。用DCM(3×10mL)萃取水相，合并的萃取物用饱和NaHCO3溶液(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物溶于POCl3(1mL)中，在100℃下加热16小时。将所得混合物冷却至室温，倒到冰上(～20mL)。POCl3消耗掉后，过滤分离沉淀物，用H2O(2×20mL)洗涤。将固体溶于DCM(25mL)中，将溶液用MgSO4干燥，过滤。减压除去溶剂，将粗产物在24g SiO2预填充柱上以0∶1-2∶3EtOAc/己烷洗脱进行色谱纯化，得到2-(3-叔丁基-异噁
1
唑-5-基)-4-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.84(d，J＝7.8Hz，1H)，7.69-7.77(m，1H)，7.62-7.68(m，2H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，
7.30(s，1H)，1.43(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C20H16ClF3N4O计算值：421.1(M+H)；
测量值：421.1。
1
唑-5-基)-4-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.84(d，J＝7.8Hz，1H)，7.69-7.77(m，1H)，7.62-7.68(m，2H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，
7.30(s，1H)，1.43(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)：C20H16ClF3N4O计算值：421.1(M+H)；
测量值：421.1。
[0614] 实例20
[0615] 2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-5-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(化合物编号23)
[0616]
[0617] 步骤A：5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(6-溴-3-硝基-吡啶-2-基)-酰胺
[0618] 将6-溴-3-硝基-吡啶-2-基胺(750mg，3.44mmol)于THF(20mL)中的溶液在室温下用NaH(413mg，10.3mmol)处理1小时。同时，将5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(969mg，4.47mmol，如实例B中所述制备)于DCM(20mL)中的溶液用草酰氯(390μL，4.47mmol)和DMF(四滴)在室温下处理1小时。将酰基氯溶液真空浓缩至干，吸收于THF(10mL)中，然后加到苯胺钠溶液。将所得混合物在室温下搅拌15分钟，用饱和NH4Cl水溶液(50mL)猝灭，用EtOAc萃取两次(60mL，20mL)。将合并的萃取物用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物在40g SEPRA Si 50SPE柱上进行纯化(Isco系统∶流速＝25mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc/己烷，1∶99v/v进行1分钟，然后在40分钟里从1∶99到3∶17v/v)，得到5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(6-溴-3-硝基-吡啶-2-基)-酰胺，为浅黄色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.48(br.s.，1H)，8.31(d，J＝8.6Hz，1H)，7.46(d，J＝8.6Hz，1H)，4.12(s，3H)，1.42(s，9H)。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C14H15BrClN5O3计算值：416.0(M+H)；测量值：416.1。
[0619] 步骤B：5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[6-(2-氯-苯基)-3-硝基-吡啶-2-基]-酰胺
[0620] 将5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(6-溴-3-硝基-吡啶-2-基)-酰胺(200mg，0.480mmol，如前一步骤中所描述制备)于DME(20mL)和水(5mL)中的溶液用2-氯苯基硼酸(78.8mg，0.504mmol)和碳酸铯(469mg，1.44mmol)处理。将所得混合物通过超声处理进行脱气，置于氩气下，用PdCl2(dppf)·DCM(19.6mg，0.0240mmol)处理，并加热到90℃保持3小时。然后将冷却下来的混合物用水(40mL)稀释，用EtOAc(50mL)萃取两次。将合并的萃取物用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物在24g SEPRA Si 50SPE柱上进行纯化(Isco系统∶流速＝20mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc/己烷，1∶99v/v进行10分钟，然后在40分钟里从1∶99到3∶17v/v)，得到5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲
酸[6-(2-氯-苯基)-3-硝基-吡啶-2-基]-酰胺，为黄色固体。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C20H19Cl2N5O3计算值：448.1(M+H)；测量值：448.0。
酸[6-(2-氯-苯基)-3-硝基-吡啶-2-基]-酰胺，为黄色固体。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C20H19Cl2N5O3计算值：448.1(M+H)；测量值：448.0。
[0621] 步骤C：2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-5-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶
[0622] 将5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[6-(2-氯-苯基)-3-硝基-吡啶-2-基]-酰胺(157mg，0.350mmol，如前一步骤中所描述制备)于乙酸(5mL)中的溶液用铁粉(97.8mg，1.75mmol)处理并加热到100℃保持3小时。然后将冷却下来的混合物真空浓缩，吸收在水(50mL)中，用EtOAc(50mL)萃取两次。将合并的萃取物用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物在12g SEPRA Si 50SPE柱上进行纯化(Isco系统∶流速＝15mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc/己烷，1∶99v/v进行10分钟，然后在40分钟里从1∶99到3∶17v/v)，得到2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-5-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，
5-b]吡啶，为白色固体。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C20H19Cl2N5计算值：400.1(M+H)；
测量值：400.2。
5-b]吡啶，为白色固体。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C20H19Cl2N5计算值：400.1(M+H)；
测量值：400.2。
[0623] 按照以上实例20中描述的程序，换用适当选择的和取代的试剂、原料和条件(这是本领域技术人员显而易见的)，制备以下代表性的本发明化合物。
[0624]
[0625] 实例21
[0626] 8-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-7H-嘌呤三氟乙酸盐(化合物编号35)
[0627]
[0628] 步骤A：5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[6-甲基-5-硝基-2-(2-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-酰胺
[0629] 将6-甲基-5-硝基-2-(2-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基胺(150mg，0.503mmol，如实例2步骤A中所述制备)于THF(10mL)中的溶液用NaH(60.4mg，1.51mmol，60％油分散液)处理，让所得混合物在室温下搅拌30分钟。将5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-碳酰氯(131mg，0.654mmol)作为于THF(3mL)中的溶液加入。15分钟后，将混合物用NH4Cl饱和水溶液(20mL)猝灭，用EtOAc(25mL)萃取两次。将合并的萃取物用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物在12g SEPRA Si 50SPE柱上进行纯化(Isco系统∶流速＝15mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc/己烷，1∶99v/v进行10分钟，然后在40分钟里从1∶99到1∶4v/v)，得到5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[6-甲基-5-硝基-2-(2-三氟甲基-苯基)-嘧1
啶-4-基]-酰胺，为无色玻璃状固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.10(s，1H)，7.79-7.86(m，
2H)，7.60-7.72(m，2H)，6.64(s，1H)，4.14(s，3H)，2.83(s，3H)，1.33(s，9H)。 质 谱 (LCMS，APCI正离子模式)：C21H21F3N6O3计算值：463.2(M+H)；测量值：463.2。
啶-4-基]-酰胺，为无色玻璃状固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.10(s，1H)，7.79-7.86(m，
2H)，7.60-7.72(m，2H)，6.64(s，1H)，4.14(s，3H)，2.83(s，3H)，1.33(s，9H)。 质 谱 (LCMS，APCI正离子模式)：C21H21F3N6O3计算值：463.2(M+H)；测量值：463.2。
[0630] 步骤B：5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[5-氨基-6-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-酰胺
[0631] 将5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[6-甲基-5-硝基-2-(2-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-酰胺(226mg，0.490mmol，如前一步骤中所描述制备)于乙醇(10mL)和水(5mL)中的溶液用氯化铵(262mg，4.90mmol)和铁粉(137mg，2.45mmol)处理，将混合物加热到50℃保持4小时。真空除去乙醇，将所得残余物用水(20mL)稀释，用EtOAc(30mL)萃取两次。将合并的萃取物用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物在12g SEPRASi 50SPE柱上进行纯化(Isco系统∶流速＝20mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc/己烷，1∶99v/v进行10分钟，然后在40分钟里从1∶99到1∶4v/v)，得到5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[5-氨基-6-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为灰白色固体。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C21H23F3N6O计算值：433.2(M+H)；测量值：433.2。
[0632] 步骤C：8-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-7H-嘌呤三氟乙酸盐
[0633] 将5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[5-氨基-6-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-酰胺(45.8mg，0.106mmol，如前一步骤中所描述制备)于1，4-二氧杂环已烷(10mL)中的溶液用CSA(49.2mg，0.213mmol)处理，并在回流冷凝器下加热到100℃保持3小时。然后将冷却下来的混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(25mL)萃取两次。将合并的萃取物用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物在C18柱上以25分钟里10-80％CH3CN/0.1％TFA/H2O的线性梯度进行RP-HPLC纯化，得到8-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-甲1
基-2-(2-三氟甲基-苯基)-7H-嘌呤三氟乙酸盐，为灰白色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.77(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.57-7.70(m，3H)，6.87(s，1H)，4.27(s，3H)，2.80(s，3H)，
1.28(s，9H)。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C21H21F3N6计算值：415.2(M+H)；测量值：
415.2。
基-2-(2-三氟甲基-苯基)-7H-嘌呤三氟乙酸盐，为灰白色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.77(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.57-7.70(m，3H)，6.87(s，1H)，4.27(s，3H)，2.80(s，3H)，
1.28(s，9H)。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C21H21F3N6计算值：415.2(M+H)；测量值：
415.2。
[0634] 实例22
[0635] 2-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(化合物编号31)
[0636]
[0637] 步骤A：3-叔丁基-异噁唑-5-甲酸(6-溴-3-硝基-吡啶-2-基)-酰胺
[0638] 将6-溴-3-硝基-吡啶-2-基胺(500mg，2.29mmol)于THF(10mL)中的溶液用NaH(275mg，6.88mmol)在室温下处理1小时。同时，将3-叔丁基-异噁唑-5-甲酸(524mg，3.10mmol，如实例I中所述制备)于DCM(10mL)中的溶液用草酰氯(270μL，3.10mmol)和DMF(两滴)在室温下处理1小时。将酰基氯溶液真空浓缩至干，吸收于THF(10mL)中，加到苯胺钠溶液。将所得混合物在室温下搅拌15分钟，用NH4Cl饱和水溶液(50mL)猝灭，用EtOAc(50mL)萃取两次。将合并的萃取物用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物在40g SEPRA Si 50SPE柱上进行纯化(Isco系统∶流速＝25mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc/己烷，1∶99v/v进行1分钟，然后在40分钟里从1∶99到3∶17v/v)，得到3-叔丁基-异噁唑-5-甲
1
酸(6-溴-3-硝基-吡啶-2-基)-酰胺，为固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.85(br.s.，1H)，8.37(d，J＝8.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.6Hz，1H)，7.03(s，1H)，1.39(s，9H)。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C13H13BrN4O4计算值：369.0(M+H)；测量值：369.0。
1
酸(6-溴-3-硝基-吡啶-2-基)-酰胺，为固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.85(br.s.，1H)，8.37(d，J＝8.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.6Hz，1H)，7.03(s，1H)，1.39(s，9H)。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C13H13BrN4O4计算值：369.0(M+H)；测量值：369.0。
[0639] 步骤B：6-(2-三氟甲基-苯基)-3-硝基-吡啶-2-基胺
[0640] 将3-叔丁基-异噁唑-5-甲酸(6-溴-3-硝基-吡啶-2-基)-酰胺(139mg，0.377mmol，如前一步骤中所描述制备)于DME(15mL)和水(5mL)中的溶液用2-三氟甲基苯基硼酸(85.8mg，0.452mmol)和碳酸铯(245mg，0.753mmol)处理。将所得混合物通过超声处理进行脱气，置于氩气下，用PdCl2(dppf)·DCM(15.4mg，0.019mmol)处理，并加热到80℃保持18小时。将冷却下来的混合物用水(50mL)稀释，用EtOAc萃取两次(50mL，25mL)。将合并的萃取物用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物在12gSEPRA Si 50SPE柱上进行纯化(Isco系统∶流速＝15mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc/己烷，1∶99v/v进行10分钟，然后在40分钟里从1∶99到3∶17v/v)，得到6-(2-三氟甲基-苯基)-3-硝基-吡啶-2-基胺，为黄色固体。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C12H8F3N3O2计算值：284.1(M+H)；测量值：284.0。
[0641] 步骤C：3-叔丁基-异噁唑-5-甲酸[3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺
[0642] 将6-(2-三氟甲基-苯基)-3-硝基-吡啶-2-基胺(69.0mg，0.244mmol，如前一步骤中所描述制备)于THF(10mL)中的溶液用NaH(29.2mg，0.731mmol，60％油分散液)在室温下处理1小时。同时，将3-叔丁基-异噁唑-5-甲酸(49.5mg，0.292mmol，如实例L中所述制备)于DCM(10mL)中的溶液用草酰氯(25.5μL，0.292mmol)和DMF(两滴)在室温下处理1小时。将所得混合物真空浓缩，吸收于THF(10mL)中，加到苯胺钠溶液。然后让所得混合物在室温下搅拌15分钟，用NH4Cl饱和水溶液(20mL)猝灭，用EtOAc(20mL)萃取两次。将合并的萃取物用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物在4g SEPRA Si 50SPE柱上进行纯化(Isco系统∶流速＝10mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc/己烷，1∶99v/v进行5分钟，然后在40分钟里从1∶99到1∶9v/v)，得到3-叔丁基-异噁唑-5-甲酸[3-硝基-6-(2-三氟甲
基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺，为白色固体。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C20H17F3N4O4计算值：435.1(M+H)；测量值：435.1。
基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺，为白色固体。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C20H17F3N4O4计算值：435.1(M+H)；测量值：435.1。
[0643] 步骤D：2-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶
[0644] 将3-叔丁基-异噁唑-5-甲酸[3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺(78.0mg，0.180mmol，如前一步骤中所描述制备)于乙酸(5mL)中的溶液用铁粉(50.1mg，0.898mmol)处理并加热到100℃保持2小时。通过真空浓缩将乙酸的体积减少到2mL，加入NaHCO3饱和水溶液(50mL)。将所得混合物用EtOAc(60mL)萃取两次。
将合并的萃取物用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物在4g SEPRA Si 50SPE柱上进行纯化(Isco系统∶流速＝10mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc/己烷，1∶99v/v进行5分钟，然后在40分钟里从1∶99到1∶9v/v)，得到2-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-5-(2-三氟甲基-苯
1
基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，为白色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.06(br.s.，1H)，
8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52-7.60(m，
2H)，7.46(d，J＝8.3Hz，1H)，7.07(s，1H)，1.42(s，9H)。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：
C20H17F3N4O计算值：387.1(M+H)；测量值：387.1。
将合并的萃取物用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物在4g SEPRA Si 50SPE柱上进行纯化(Isco系统∶流速＝10mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc/己烷，1∶99v/v进行5分钟，然后在40分钟里从1∶99到1∶9v/v)，得到2-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-5-(2-三氟甲基-苯
1
基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，为白色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.06(br.s.，1H)，
8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52-7.60(m，
2H)，7.46(d，J＝8.3Hz，1H)，7.07(s，1H)，1.42(s，9H)。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：
C20H17F3N4O计算值：387.1(M+H)；测量值：387.1。
[0645] 按照以上实例22中描述的程序，换用适当选择的和取代的试剂、原料和条件(这是本领域技术人员显而易见的)，制备以下代表性的本发明化合物。
[0646]
[0647] 实例23
[0648] 2-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(化合物编号34)
[0649]
[0650] 步骤A：5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-[3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺
[0651] 将3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺(200mg，0.706mmol，如实例22步骤B中所述制备)于THF(15mL)中的溶液用NaH(84.7mg，2.12mmol)在室温下处理l 小时。将所得混合物用5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-碳酰氯(156mg，0.777mmol)于THF(6mL)中的溶液处理，让其在室温下搅拌15分钟。将混合物用NH4Cl饱和水溶液(25mL)猝灭，用EtOAc(35mL)萃取两次。将合并的萃取物用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物在
24g SEPRA Si 50SPE柱上进行纯化(Isco系统∶流速＝20mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc/己烷，1∶99v/v进行5分钟，然后在40分钟里从1∶99到1∶9v/v)，得到5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-[3-硝基-6-(2-三氟甲
基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺，为黄色固体。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C30H32F3N7O4计算值：612.3(M+H)；测量值：612.1。
24g SEPRA Si 50SPE柱上进行纯化(Isco系统∶流速＝20mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc/己烷，1∶99v/v进行5分钟，然后在40分钟里从1∶99到1∶9v/v)，得到5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-[3-硝基-6-(2-三氟甲
基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺，为黄色固体。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C30H32F3N7O4计算值：612.3(M+H)；测量值：612.1。
[0652] 步骤B：2-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶
[0653] 将5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-[3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺(339mg，0.554mmol，如前一步骤中所描述制备)吸收于乙酸(10mL)中，用铁粉(124mg，2.22mmol)处理，加热到90℃保持15小时。将所得混合物浓缩至3mL的体积，用NaHCO3饱和水溶液(75mL)处理，用EtOAc萃取两次(75mL，40mL)。将合并的萃取物用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物在24g SEPRA Si 50SPE柱上进行纯化(Isco系统∶流速＝20mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc/己烷，
1∶19v/v进行5分钟，然后在40分钟里从1∶19到1∶4v/v)，得到2-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，为白色固体。
1
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.13(d，J＝8.3Hz，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61-7.68(m，
1H)，7.52-7.59(m，2H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，6.56(s，1H)，4.37(s，3H)，1.37(s，9H)。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C21H20F3N5计算值：400.2(M+H)；测量值：400.2。
1∶19v/v进行5分钟，然后在40分钟里从1∶19到1∶4v/v)，得到2-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，为白色固体。
1
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.13(d，J＝8.3Hz，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61-7.68(m，
1H)，7.52-7.59(m，2H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，6.56(s，1H)，4.37(s，3H)，1.37(s，9H)。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C21H20F3N5计算值：400.2(M+H)；测量值：400.2。
[0654] 按照以上实例23中描述的程序，换用适当选择的和取代的试剂、原料和条件(这是本领域技术人员显而易见的)，制备以下代表性的本发明化合物。
[0655]
[0656] 实例24
[0657] 2-(5- 叔 丁 基 -4- 氯 -2- 甲 基 -2H- 吡 唑 -3- 基 )-4-(4- 甲 基 - 哌嗪-1-基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶甲磺酸盐(化合物编号 28)[0658]
[0659] 步骤A：6-氯-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-硝基-吡啶-4-基胺
[0660] 将2，6-二氯-3-硝基-吡啶-4-基胺(0.500g，2.40mmol)于DMF(5mL)中的溶液用K2CO3(1.66g，12.0mmol)和1-甲基哌嗪(0.267mL，2.40mmol)在室温下处理18小时。将所得混合物用水(75mL)稀释，用EtOAc(50mL)萃取三次。将合并的萃取物用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物在24g SEPRA Si 50SPE柱上进行纯化(Isco系统∶流速＝15mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc-己烷，3∶1v/v进行5分钟，然后在40分钟里从3∶1到1∶0v/v)，得到
1
6-氯-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-硝基-吡啶-4-基胺，为亮黄色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：6.22(s，1H)，3.39-3.45(m，4H)，2.49-2.55(m，4H)，2.34(s，3H)。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C10H14ClN5O2计算值：272.1(M+H)；测量值：272.1。
1
6-氯-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-硝基-吡啶-4-基胺，为亮黄色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：6.22(s，1H)，3.39-3.45(m，4H)，2.49-2.55(m，4H)，2.34(s，3H)。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C10H14ClN5O2计算值：272.1(M+H)；测量值：272.1。
[0661] 步骤B：2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-4-基胺
[0662] 将6-氯-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-硝基-吡啶-4-基胺(578mg，2.13mmol，如前一步骤中所描述制备)于1，4-二氧杂环已烷(20mL)中的溶液用K3PO4(2.03g，9.58mmol)、1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁(101mg，0.213mmol)和2-三氟甲基苯基硼酸(910mg，4.79mmol)处理。所得混合物通过超声处理进行脱气，加入Pd(OAc)2(47.8mg，
0.213mmol)，将混合物加热到80℃保持18小时。将冷却下来的混合物用水(50mL)稀释，用EtOAc(60mL)萃取两次。将合并的萃取物用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物在40g SEPRA Si 50SPE柱上进行纯化(Isco系统∶流速＝20mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc-己烷，3∶1v/v进行5分钟，然后在40分钟里从3∶1到1∶0v/v)，得到2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-硝
1
基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-4-基胺，为橙色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
7.74(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.55-7.61(m，1H)，7.45-7.54(m，2H)，6.13(s，1H)，6.02(br.s.，
2H)，3.46-3.52(m，4H)，2.44-2.50(m，4H)，2.32(s，3H)。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：
C17H18F3N5O2计算值：382.1(M+H)；测量值：382.1。
0.213mmol)，将混合物加热到80℃保持18小时。将冷却下来的混合物用水(50mL)稀释，用EtOAc(60mL)萃取两次。将合并的萃取物用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物在40g SEPRA Si 50SPE柱上进行纯化(Isco系统∶流速＝20mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc-己烷，3∶1v/v进行5分钟，然后在40分钟里从3∶1到1∶0v/v)，得到2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-硝
1
基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-4-基胺，为橙色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
7.74(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.55-7.61(m，1H)，7.45-7.54(m，2H)，6.13(s，1H)，6.02(br.s.，
2H)，3.46-3.52(m，4H)，2.44-2.50(m，4H)，2.32(s，3H)。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：
C17H18F3N5O2计算值：382.1(M+H)；测量值：382.1。
[0663] 步骤 C：5-叔 丁 基-4-氯-2-甲 基-2H-吡 唑-3-甲 酸[2-(4- 甲基- 哌嗪-1-基)-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-4-基]-酰胺
[0664] 将2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-4-基胺(240mg，0.630mmol，如前一步骤中所描述制备)于THF(10mL)中的溶液用NaH(75.6mg，
1.89mmol，60％矿物油分散液)在室温下处理1小时。同时，将5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(164mg，0.756mmol，如实例B中所述制备)于DCM(10mL)中的溶液用草酰氯(66.0μL，0.756mmol)和DMF(两滴)在室温下处理1小时。将所得混合物真空浓缩，吸收于THF(6mL)中，在室温下加到苯胺钠溶液。将溶液在室温下搅拌30分钟，用NH4Cl饱和水溶液(20mL)猝灭，用EtOAc(25mL)萃取三次。将合并的萃取物用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物在24g SEPRA Si 50SPE柱上进行纯化(Isco系统∶流速＝15mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc-己烷，3∶2v/v进行5分钟，然后在40分钟里从3∶2到4∶1v/
v)，得到5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-硝
基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-4-基]-酰胺，为橙色固体。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C26H29ClF3N7O3计算值：580.2(M+H)；测量值：580.2。
1.89mmol，60％矿物油分散液)在室温下处理1小时。同时，将5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(164mg，0.756mmol，如实例B中所述制备)于DCM(10mL)中的溶液用草酰氯(66.0μL，0.756mmol)和DMF(两滴)在室温下处理1小时。将所得混合物真空浓缩，吸收于THF(6mL)中，在室温下加到苯胺钠溶液。将溶液在室温下搅拌30分钟，用NH4Cl饱和水溶液(20mL)猝灭，用EtOAc(25mL)萃取三次。将合并的萃取物用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物在24g SEPRA Si 50SPE柱上进行纯化(Isco系统∶流速＝15mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc-己烷，3∶2v/v进行5分钟，然后在40分钟里从3∶2到4∶1v/
v)，得到5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-硝
基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-4-基]-酰胺，为橙色固体。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C26H29ClF3N7O3计算值：580.2(M+H)；测量值：580.2。
[0665] 步骤D：2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶
[0666] 将5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-4-基]-酰胺(300mg，0.517mmol，如前一步骤中所描述制备)于AcOH(10mL)中的溶液用铁粉(86.7mg，1.55mmol)处理并加热到100℃保持5小时。将混合物真空浓缩，用NaHCO3饱和水溶液(25mL)处理，用EtOAc(30mL)萃取三次。将合并的萃取物用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物在12g SEPRA Si 50SPE柱上进行纯化(Isco系统∶流速＝10mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc-己烷，1∶99v/v进行5分钟，然后在40分钟里从1∶99到3∶17v/v)，得到2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-甲
基-哌嗪-1-基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶，为棕黄色固
1
体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.99(s，1H)，7.76(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.56-7.61(m，2H)，
7.45-7.52(m，1H)，6.95(s，1H)，4.30(s，7H)，2.59(t，J＝4.9Hz，4H)，2.36(s，3H)，1.45(s，
9H)。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C26H29ClF3N7计算值：532.2(M+H)；测量值：532.2。
基-哌嗪-1-基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶，为棕黄色固
1
体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.99(s，1H)，7.76(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.56-7.61(m，2H)，
7.45-7.52(m，1H)，6.95(s，1H)，4.30(s，7H)，2.59(t，J＝4.9Hz，4H)，2.36(s，3H)，1.45(s，
9H)。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C26H29ClF3N7计算值：532.2(M+H)；测量值：532.2。
[0667] 步骤E：2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶甲磺酸盐
[0668] 将 2-(5-叔 丁 基 -4- 氯 -2- 甲 基 -2H- 吡 唑 -3- 基 )-4-(4-甲 基 - 哌嗪-1-基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(158mg，0.297mmol，如前一步骤中所描述制备)于DCM(10mL)中的溶液用甲磺酸(19.2μL，0.297mmol)在室温下处理1小时。将所得混合物真空浓缩，用己烷研磨，过滤。将固体风干，置于高真空下30分钟，得到2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(2-三
1
氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶甲磺酸盐，为棕黄色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.83(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，7.68-7.74(m，1H)，7.58-7.65(m，2H)，7.20(s，1H)，5.52(d，J＝13.1Hz，2H)，4.12(s，3H)，3.64(d，J＝11.6Hz，2H)，3.45-3.58(m，2H)，3.26(br.s.，2H)，
2.96(s，3H)，2.69(s，4H)，1.45(s，9H)。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C26H29ClF3N7计算值：
532.2(M+H)；测量值：532.2。
1
氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶甲磺酸盐，为棕黄色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.83(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，7.68-7.74(m，1H)，7.58-7.65(m，2H)，7.20(s，1H)，5.52(d，J＝13.1Hz，2H)，4.12(s，3H)，3.64(d，J＝11.6Hz，2H)，3.45-3.58(m，2H)，3.26(br.s.，2H)，
2.96(s，3H)，2.69(s，4H)，1.45(s，9H)。质谱(LCMS，APCI正离子模式)：C26H29ClF3N7计算值：
532.2(M+H)；测量值：532.2。
[0669] 按照以上实例24中描述的程序，换用适当选择的和取代的试剂、原料和条件(这是本领域技术人员显而易见的)，制备以下代表性的本发明化合物。
[0670]
[0671] 实例25
[0672] 2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-氯-苯基)-4-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(化合物编号11)
[0673]
[0674] 步骤A：6-氯-2-甲氧基-3-硝基-吡啶-4-基胺
[0675] 向搅拌下的2，6-二氯-3-硝基-吡啶-4-基胺(20.0g，96.1mmol)于MeOH(100mL)中的溶液滴加0.5M NaOMe/MeOH(423mL，211mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌3小时。然后将所得混合物浓缩至大约1/3体积，缓慢倒入饱和NH4Cl溶液(200mL)中。用EtOAc(3×150mL)萃取所得混合物。将合并的EtOAc萃取物干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到棕黄色固体，将其悬浮于己烷(500mL)中，超声处理10分钟。通过抽吸过滤收集所得固体，1
并在抽吸下干燥，得到6-氯-2-甲氧基-3-硝基-吡啶-4-基胺，为粉末。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.39(s，1H)，6.28(br s，2H)，4.05(s，3H)。
并在抽吸下干燥，得到6-氯-2-甲氧基-3-硝基-吡啶-4-基胺，为粉末。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.39(s，1H)，6.28(br s，2H)，4.05(s，3H)。
[0676] 步骤B：6-(2-氯-苯基)-2-甲氧基-3-硝基-吡啶-4-基胺
[0677] 将6-氯-2-甲氧基-3-硝基-吡啶-4-基胺(8.90g，43.7mmol，如前一步骤中所描述制备)于1，4-二-氧杂环已烷(200mL)和水(100mL)中的溶液用Cs2CO3(35.6g，109mmol)和2-氯苯基硼酸(10.2g，65.5mmol)在氩气下进行处理。向所得混合物加入Cl2Pd(dppf)·DCM(3.50g，4.30mmol)，然后将混合物加热到90℃保持15小时。将冷却下来的混合物用EtOAc(500mL)稀释，用水(500mL)洗涤。用EtOAc(3×300mL)萃取水层两次。将合并的萃取物用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物在二氧化硅上进行纯化(0∶100-50∶50EtOAc/己烷)，得到淡黄色白色固体。将固体在加热下溶于
EtOAc(200mL)中，加入己烷(150mL)。将所得溶液浓缩直到溶液变得浑浊，加热得到澄清溶液，将其在室温下放置过夜。通过抽吸过滤收集所形成的晶体。重复这个重结晶程序两
1
次，得到6-(2-氯-苯基)-2-甲氧基-3-硝基-吡啶-4-基胺。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.59-7.66(m，1H)，7.43-7.51(m，1H)，7.31-7.39(m，2H)，6.69(s，1H)，6.11(br.s.，2H)，
4.07(s，3H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C12H10N3O3Cl计算值：280.0(M+H)，测量值：280.1。
EtOAc(200mL)中，加入己烷(150mL)。将所得溶液浓缩直到溶液变得浑浊，加热得到澄清溶液，将其在室温下放置过夜。通过抽吸过滤收集所形成的晶体。重复这个重结晶程序两
1
次，得到6-(2-氯-苯基)-2-甲氧基-3-硝基-吡啶-4-基胺。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.59-7.66(m，1H)，7.43-7.51(m，1H)，7.31-7.39(m，2H)，6.69(s，1H)，6.11(br.s.，2H)，
4.07(s，3H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C12H10N3O3Cl计算值：280.0(M+H)，测量值：280.1。
[0678] 步骤C：2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-氯-苯基)-4-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶
[0679] 将6-(2-氯-苯基)-2-甲氧基-3-硝基-吡啶-4-基胺(8.10g，29.0mmol，如前一步骤中所描述制备)于THF(200mL)中的溶液用NaH(3.47g，86.8mmol，60％油分散液)在0℃下处理1小时。同时，将5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(6.90g，31.8mmol，如实例B中所述制备)于DCM(200mL)中的溶液用草酰氯(3.2mL，36mmol)和DMF(50μL)在0℃下处理，并在室温下搅拌1小时。真空除去挥发性成分，将所得残余物真空干燥15分钟，吸收于THF(20mL)中，在0℃下加到以上的苯胺钠溶液。将所得混合物在室温下搅拌
30分钟，用NH4Cl饱和水溶液(20mL)猝灭，用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的萃取物用MgSO4干燥，真空浓缩。将所得固体悬浮于己烷(200mL)中，超声处理10分钟，通过抽吸过滤进行收集，得到5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[6-(2-氯-苯基)-2-甲
氧基-3-硝基-吡啶-4-基]-酰胺，为棕黄色固体。
30分钟，用NH4Cl饱和水溶液(20mL)猝灭，用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的萃取物用MgSO4干燥，真空浓缩。将所得固体悬浮于己烷(200mL)中，超声处理10分钟，通过抽吸过滤进行收集，得到5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[6-(2-氯-苯基)-2-甲
氧基-3-硝基-吡啶-4-基]-酰胺，为棕黄色固体。
[0680] 将5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[6-(2-氯-苯基)-2-甲氧基-3-硝基-吡啶-4-基]-酰胺(9.10g，32.6mmol，如上一步骤中所述制备)于AcOH(50mL)中的溶液用铁粉(6.80g，122mmol)处理并加热到100℃保持3小时。将所得混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)处理。然后将所得混合物滤过硅藻土垫层，将滤液真空浓缩。将残余物在二氧化硅上进行纯化(0∶100-100∶0EtOAc/己烷)，得到白色固体。将所获得的固体在加热下溶于Et2O(200mL)中，进行超声处理。加入己烷(50mL)，将所得的混合物浓缩直至沉淀物开始形成。将溶液在室温下放置过夜，通过抽吸过滤收集所形成的固体，得到
2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-氯-苯基)-4-甲氧基-3H-咪唑
1
并[4，5-c]吡啶。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.76-7.58(m，1H)，7.49(m，2H)，7.39(m，2H)，
4.16(s，3H)，4.04(s，3H)，1.44(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C21H21N5OCl2计算值：
430.1(M+H)，测量值：430.2。
2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-氯-苯基)-4-甲氧基-3H-咪唑
1
并[4，5-c]吡啶。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.76-7.58(m，1H)，7.49(m，2H)，7.39(m，2H)，
4.16(s，3H)，4.04(s，3H)，1.44(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C21H21N5OCl2计算值：
430.1(M+H)，测量值：430.2。
[0681] 实例26
[0682] 2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-氯-苯基)-4-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶甲磺酸盐(化合物编号11)
[0683]
[0684] 将2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-氯-苯基)-4-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(159mg，0.370mmol，如实例25中所述制备)于DCM(10mL)中的溶液用甲磺酸(35.6mg，0.370mmol)在室温下处理1小时。将溶液真空浓缩，所得固体用己烷研磨，过滤，用己烷洗涤，风干，置于高真空下30分钟，得到2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-氯-苯基)-4-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶甲磺酸盐，为
1
白色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.64-7.69(m，2H)，7.62-7.64(m，1H)，7.50-7.61(m，
2H)，4.75-4.81(m，3H)，4.16(s，3H)，2.70(s，3H)，1.46(s，9H)。质谱(LCMS，APCI正离子模式)C21H21N5OCl2计算值：430.1(M+H)，测量值：430.2。
1
白色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.64-7.69(m，2H)，7.62-7.64(m，1H)，7.50-7.61(m，
2H)，4.75-4.81(m，3H)，4.16(s，3H)，2.70(s，3H)，1.46(s，9H)。质谱(LCMS，APCI正离子模式)C21H21N5OCl2计算值：430.1(M+H)，测量值：430.2。
[0685] 实例27
[0686] 2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-氯-苯基)-4-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶三氟乙酸盐(化合物编号11)
[0687]
[0688] 向5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[6-(2-氯-苯基)-2-甲氧基-3-硝基-吡啶-4-基]-酰胺(96.3mg，0.201mmol，如实例25步骤C中所述制备)于HOAc(10mL)中的溶液加入铁粉(56.2mg，1.01mmol)，将所得混合物加热到100℃保持5小时。然后真空除去HOAc。将所得残余物在EtOAc(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)之间分配。将有机层用MgSO4干燥并进行真空浓缩。将所得残余物在12g SEPRA Si50SPE柱上进行纯化(Isco系统∶流速＝20mL/分钟；洗脱剂＝EtOAc/己烷，1∶99v/v进行
10分钟，然后在40分钟里从1∶99到1∶4v/v)。将所得残余物进一步在C18柱上以
20分钟里40-100％CH3CN/0.1％TFA/H2O的线性梯度进行RP-HPLC纯化，得到2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-氯-苯基)-4-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-c]吡
1
啶三氟乙酸盐，为白色固体。H-NMR(CD3OD)δ：7.69(dd，J＝7.2，2.1Hz，1H)，7.50-7.56(m，
2H)，7.37-7.46(m，2H)，4.25(s，3H)，4.05(s，3H)，1.45(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C21H21N5OCl2计算值：430.1(M+H)，测量值：430.2。
10分钟，然后在40分钟里从1∶99到1∶4v/v)。将所得残余物进一步在C18柱上以
20分钟里40-100％CH3CN/0.1％TFA/H2O的线性梯度进行RP-HPLC纯化，得到2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-氯-苯基)-4-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-c]吡
1
啶三氟乙酸盐，为白色固体。H-NMR(CD3OD)δ：7.69(dd，J＝7.2，2.1Hz，1H)，7.50-7.56(m，
2H)，7.37-7.46(m，2H)，4.25(s，3H)，4.05(s，3H)，1.45(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C21H21N5OCl2计算值：430.1(M+H)，测量值：430.2。
[0689] 实例28
[0690] 2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-氯-苯基)-4-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶钾盐(化合物编号11)
[0691]
[0692] 向0℃下的2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-氯-苯基)-4-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(11.0g，25.7mmol，如实例25中所述制备)于THF(20mL)和MeOH(20mL)中的溶液滴加KOMe(1.90g，25.7mmol)于MeOH(20mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌1小时，浓缩。将所得浓稠浆液在80℃下真空干燥过夜，得到2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-氯-苯基)-4-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶钾盐，为白色泡沫。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.66-7.69(m，1H)，7.46-7.50(m，1H)，
7.43(s，1H)，7.28-7.39(m，2H)，4.12(s，3H)，3.90(s，3H)，1.44(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C21H21N5OCl2计算值：430.1(M+H)，测量值：430.2。
7.43(s，1H)，7.28-7.39(m，2H)，4.12(s，3H)，3.90(s，3H)，1.44(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C21H21N5OCl2计算值：430.1(M+H)，测量值：430.2。
[0693] 实例29
[0694] 2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-氯-苯基)-4-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶盐酸盐(化合物编号11)
[0695]
[0696] 按照实例2步骤C描述的程序，用2M HCl/Et2O代替6M HCl/IPA，从2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-氯-苯基)-4-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(如实例25中所述制备)制备2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-氯-苯1
基)-4-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶盐酸盐。H-NMR(CD3OD)δ：7.69-7.65(m，1H)，
7.53-7.60(m，2H)，7.42-7.49(m，2H)，4.40(s，3H)，4.10(s，3H)，1.47(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C21H21N5OCl2计算值：430.1(M+H)，测量值：430.2。
基)-4-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶盐酸盐。H-NMR(CD3OD)δ：7.69-7.65(m，1H)，
7.53-7.60(m，2H)，7.42-7.49(m，2H)，4.40(s，3H)，4.10(s，3H)，1.47(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C21H21N5OCl2计算值：430.1(M+H)，测量值：430.2。
[0697] 实例30
[0698] 2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-氯-苯基)-4-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶钠盐(化合物编号11)
[0699]
[0700] 按照实例5步骤E中描述的程序，从2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-氯-苯基)-4-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(如实例25中所述
制备)制备2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-氯-苯基)-4-甲氧
基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶钠盐。1H-NMR(CD3OD)δ：7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.26-7.39(m，2H)，4.11(s，3H)，3.87(s，3H)，1.44(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C21H21N5OCl2计算值：430.1(M+H)，测量值：430.2。
制备)制备2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-氯-苯基)-4-甲氧
基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶钠盐。1H-NMR(CD3OD)δ：7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.26-7.39(m，2H)，4.11(s，3H)，3.87(s，3H)，1.44(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C21H21N5OCl2计算值：430.1(M+H)，测量值：430.2。
[0701] 按照以上实例25-30中描述的程序，换用适当选择的和取代的试剂、原料和条件(这是本领域技术人员显而易见的)，制备以下代表性的本发明化合物。
[0702]
[0703]
[0704]
[0705]
[0706]
[0707]
[0708]
[0709] 实例31
[0710] 2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-吗啉-4-基-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(化合物编号59)
[0711]
[0712] 步骤A：6-氯-2-吗啉-4-基-3-硝基-吡啶-4-基胺
[0713] 向2，6-二氯-3-硝基-吡啶-4-基胺(970mg，4.66mmol)于DMF(5mL)中的溶液加入K2CO3(3.20g，23.0mmol)，然后加入吗啉(0.410mL，4.60mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌2小时。将所得混合物用水稀释，用EtOAc(3×10mL)萃取。合并有机层，并进行干燥(Na2SO4)和浓缩。将所得残余物在二氧化硅上进行纯化(0∶100-50∶50EtOAc-己烷)，得到6-氯-2-吗啉-4-基-3-硝基-吡啶-4-基胺。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.99-6.20(m，3H)，3.72-3.82(m，4H)，3.40-3.50(m，4H)。
[0714] 步骤B：2-吗啉-4-基-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-4-基胺
[0715] 按照实例24步骤B中描述的程序，换用适当选择的和取代的试剂、原料和条件(这是本领域技术人员显而易见的)，从6-氯-2-吗啉-4-基-3-硝基-吡啶-4-基胺(如前一步骤中所述制备)制备2-吗啉-4-基-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-4-基胺。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.76(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.56-7.64(m，1H)，7.45-7.56(m，2H)，6.18(s，1H)，6.05(br.s.，2H)，3.73-3.81(m，4H)，3.44-3.52(m，4H)。
[0716] 步骤C：2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-吗啉-4-基-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶
[0717] 按照实例25步骤C中描述的程序，换用适当选择的和取代的试剂、原料和条件(这是本领域技术人员显而易见的)，制备2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-吗啉-4-基-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.76-7.80(m，1H)，7.63-7.69(m，1H)，7.52-7.61(m，3H)，4.15-4.21(m，4H)，4.10(s，3H)，3.81-3.87(m，4H)，1.44(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C25H26ClF3N5O计算值：
419.2(M+H)，测量值：419.4。
419.2(M+H)，测量值：419.4。
[0718] 实例32
[0719] 2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈(化合物编号60)
[0720]
[0721] 步骤A：4-氨基-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-甲腈
[0722] 将4-氨基-6-氯-3-硝基-吡啶-2-甲腈(186mg，0.937mmol)于1，4-二氧杂环已烷(5mL)中的溶液用K3PO4(1.00g，5.10mmol)、2-三氟甲基苯基硼酸(178mg，0.937mmol)、1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁(60.5mg，0.128mmol)和Pd(OAc)2(28.6mg，0.128mmol)处理。将所得混合物在80℃下搅拌过夜。将冷却下来的混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)洗涤。用EtOAc(30mL)萃取水层两次，将合并的萃取物用MgSO4进行干燥，真空浓缩。将所得残余物在二氧化硅上进行纯化(0∶100-100∶0EtOAc-己烷)，得到4-氨
1
基-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-甲腈。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.79(m，
1H)，7.67(m，4H)，7.52(m，1H)，7.04(s，1H)。
1
基-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-甲腈。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.79(m，
1H)，7.67(m，4H)，7.52(m，1H)，7.04(s，1H)。
[0723] 步骤B：2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈
[0724] 按照实例25步骤C中描述的程序，从4-氨基-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-甲腈(如前一步骤中所述制备)制备2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡
1
唑-3-基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.94-7.97(m，1H)，7.85-7.90(m，1H)，7.73-7.79(m，1H)，7.66-7.71(m，1H)，
7.59-7.64(m，1H)，4.61(s，3H)，1.46(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C22H18ClF3N6计算值：459.1(M+H)，测量值：459.2。
1
唑-3-基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.94-7.97(m，1H)，7.85-7.90(m，1H)，7.73-7.79(m，1H)，7.66-7.71(m，1H)，
7.59-7.64(m，1H)，4.61(s，3H)，1.46(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C22H18ClF3N6计算值：459.1(M+H)，测量值：459.2。
[0725] 按照以上实例32中描述的程序，换用适当选择的和取代的试剂、原料和条件(这是本领域技术人员显而易见的)，制备以下代表性的本发明化合物。
[0726]
[0727] 实例33
[0728] 2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-7-吗啉-4-基-5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(化合物编号61)
[0729]
[0730] 步骤A：4-吗啉-4-基-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺
[0731] 向4-氯-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺(900mg，2.83mmol，如实例1中所述制备)于DMF(5mL)中的溶液加入K2CO3(1.90g，14.0mmol)，然后加入吗啉(0.240mL，2.80mmol)。将所得的混合物在80℃下搅拌过夜。将所得混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(3×10mL)萃取。将有机层合并，干燥(MgSO4)并浓缩。将所得残余物在二氧化硅上进行纯化(0∶100-50∶50EtOAc/己烷)，得到4-吗啉-4-基-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C16H15F3N4O3计算值：369.1(M+H)，测量值：369.1。
[0732] 步骤B：2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-7-吗啉-4-基-5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶
[0733] 按照实例1中描述的程序，从4-吗啉-4-基-3-硝基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺制备2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-7-吗啉-4-基-5-(2-三1
氟甲基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.76-7.81(m，
1H)，7.59-7.66(m，1H)，7.51-7.58(m，2H)，6.57(s，1H)，4.27(s，3H)，3.98-4.05(m，4H)，
3.90-3.97(m，4H)，1.45(s，9H)质谱(LCMS，APCI正 离子模 式)C25H26ClF3N6O计算值：
519.3(M+H)，测量值：519.3。
氟甲基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.76-7.81(m，
1H)，7.59-7.66(m，1H)，7.51-7.58(m，2H)，6.57(s，1H)，4.27(s，3H)，3.98-4.05(m，4H)，
3.90-3.97(m，4H)，1.45(s，9H)质谱(LCMS，APCI正 离子模 式)C25H26ClF3N6O计算值：
519.3(M+H)，测量值：519.3。
[0734] 按照以上实例33中描述的程序，换用适当选择的和取代的试剂、原料和条件(这是本领域技术人员显而易见的)，制备以下代表性的本发明化合物。
[0735]
[0736]
[0737]
[0738] 实例34
[0739] 2-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶盐酸盐(化合物编号41)
[0740]
[0741] 步骤A：5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-溴-5-硝基-吡啶-4-基)-酰胺
[0742] 将2-溴-5-硝基-吡啶-4-基胺(62mg，0.28mmol)于THF(5mL)中的溶液在氩气下用NaH(34mg，0.85mmol)处理。将所得溶液搅拌10分钟，然后用5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-碳酰氯(62mg，0.31mmol)/THF(1mL)处理。将所得的混合物在室温下搅拌1小时。通过将所得混合物直接施加到制备型TLC硅胶板(2000微米)并用3∶7EtOAc-己烷洗脱进行纯化，得到5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-溴-5-硝基-吡啶-4-基)-酰
胺。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：11.2(s，1H)，9.18(s，1H)，9.11(s，1H)，6.65(s，1H)。4.18(s，
1H)，1.34(s，9H)。
胺。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：11.2(s，1H)，9.18(s，1H)，9.11(s，1H)，6.65(s，1H)。4.18(s，
1H)，1.34(s，9H)。
[0743] 步骤B：6-溴-2-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶
[0744] 将5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-溴5-硝基-吡啶-4-基)-酰胺(79.8mg，0.183mmol，如前一步骤中所描述制备)于乙酸(1mL)中的溶液用铁粉(102mg，
1.82mmol)处理。将所得混合物在110℃下搅拌1小时，冷却到室温，用EtOAc(10mL)和饱和NaHCO3(10mL)处理。分离有机层，用饱和NaHCO3(10mL)、H2O(10mL)洗涤，浓缩，将所得残余物真空干燥，得到6-溴-2-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-c]
1
吡啶。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.0(br s，1H)，8.80(br s，1H)，7.60(br s，1H)，6.60(m，
1H)，4.40(s，3H)，1.30(s，9H)。
1.82mmol)处理。将所得混合物在110℃下搅拌1小时，冷却到室温，用EtOAc(10mL)和饱和NaHCO3(10mL)处理。分离有机层，用饱和NaHCO3(10mL)、H2O(10mL)洗涤，浓缩，将所得残余物真空干燥，得到6-溴-2-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-c]
1
吡啶。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.0(br s，1H)，8.80(br s，1H)，7.60(br s，1H)，6.60(m，
1H)，4.40(s，3H)，1.30(s，9H)。
[0745] 步骤C：2-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶盐酸盐
[0746] 将6-溴-2-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(50mg，0.15mmol，如前一步骤中所描述制备)、2-氯苯基硼酸(47mg，0.30mmol)、
2M Na2CO3(0.60mL，1.2mmol)和DME(1mL)的溶液在90℃下搅拌18小时。让所得混
合物冷却至室温，分离有机层。将有机层通过直接施加到制备型TLC硅胶板(2000
微米)并用3∶7EtOAc-己烷洗脱进行纯化，得到2-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡
唑-3-基)-6-(2-氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶。
2M Na2CO3(0.60mL，1.2mmol)和DME(1mL)的溶液在90℃下搅拌18小时。让所得混
合物冷却至室温，分离有机层。将有机层通过直接施加到制备型TLC硅胶板(2000
微米)并用3∶7EtOAc-己烷洗脱进行纯化，得到2-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡
唑-3-基)-6-(2-氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶。
[0747] 将2-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(22.6mg，0.061mmol，如上制备)于Et2O(1mL)中的溶液用1M HCl/Et2O(0.068mL，
0.068mmol)处理。将所得混合物在室温下搅拌10分钟并浓缩。将残余物真空干燥，得到
2-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶盐
1
酸盐。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：9.28(s，1H)，8.13(s，1H)，7.66-7.71(m，2H)，7.63(td，J＝
7.7，1.8Hz，1H)，7.53-7.60(m，1H)，7.02(s，1H)，4.36(s，3H)，1.35(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C20H20ClN5计算值：366.1(M+H)，测量值：366.2。
0.068mmol)处理。将所得混合物在室温下搅拌10分钟并浓缩。将残余物真空干燥，得到
2-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶盐
1
酸盐。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：9.28(s，1H)，8.13(s，1H)，7.66-7.71(m，2H)，7.63(td，J＝
7.7，1.8Hz，1H)，7.53-7.60(m，1H)，7.02(s，1H)，4.36(s，3H)，1.35(s，9H)。质谱(LCMS，ESI正离子模式)C20H20ClN5计算值：366.1(M+H)，测量值：366.2。
[0748] 按照以上实例34中描述的程序，换用适当选择的和取代的试剂、原料和条件(这是本领域技术人员显而易见的)，制备以下代表性的本发明化合物。
[0749]
[0750]
[0751] 实例35
[0752] 2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-氯-苯基)-4-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(化合物编号11)
[0753]
[0754] 步骤A：3-叔丁基-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
[0755] 向配有顶置式空气搅拌器、正压氮气进口、热电偶和加料漏斗的5L四颈圆底烧瓶装入3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(250g，1.19mol)/二氯甲烷(2.5L)。用湿冰浴将所得溶液冷却至10℃。通过加料漏斗加入硫酰氯(149mL，1.49mol)，加入的速度使得温度保持在21-31℃之间。然后将所得混合物在室温下搅拌2小时。向另一单独的配有顶置式空气搅拌器和热电偶的12L四颈烧瓶装入H2O(3.75L)，冷却到10℃。然后通过加料漏斗加入此混合物，同时保持温度在32℃下，将所得混合物搅拌30分钟。分离各层，水层用二氯甲烷(2×1L)萃取。将有机层小心地用NaHCO3(饱和，2×2L)、盐水(1.25L)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到3-叔丁基-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，为白色固1
体。H NMR(氯仿-d)δ：4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，4.07(s，3H)，1.29-1.49(m，12H)[0756] 步骤B：3-叔丁基-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
体。H NMR(氯仿-d)δ：4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，4.07(s，3H)，1.29-1.49(m，12H)[0756] 步骤B：3-叔丁基-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
[0757] 向配有顶置式空气搅拌器、正压氮气进口、热电偶和加料漏斗的12L四颈圆底烧瓶装入3-叔丁基-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(282g，1.15mol)和EtOH(4.3L)。一次性加入3M NaOH(960mL，2.87mol)，所得浆液立即开始澄清。将所得混合物在室温下搅拌2小时，得到浑浊溶液。将浑浊溶液蒸发，用H2O(2L)稀释。用浓HCl将碱性溶液酸化至pH～2。将水层用二氯甲烷(2×800mL)萃取，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到3-叔丁
1
基-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，为灰白色固体。H NMR(氯仿-d)δ：4.11(s，3H)，
1.41(s，9H)
1
基-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，为灰白色固体。H NMR(氯仿-d)δ：4.11(s，3H)，
1.41(s，9H)
[0758] 步骤C：3-叔丁基-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氯
[0759] 向配有磁力搅拌器、正压氮气进口、通入碳酸氢钠洗涤器中的气体出口、热电偶和加料漏斗的3L四颈圆底烧瓶装入叔丁基-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(99.68g，0.460mol)、甲苯(1.50L)和二甲基甲酰胺(1.78mL)。通过加料漏斗在15分钟时间里加入草酰氯(41.50mL，60.71g，0.469mol)，观察到温度上升至23℃，有明显但得到控制的排气现象。所得混合物起初浑浊，但30分钟变为澄清。将混合物浓缩，得到3-叔丁基-4-氯-1-甲
1
基-1H-吡唑-5-甲酰氯，为黄色固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1.40(s，9H)，4.04(s，3H)[0760] 步骤D：6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-胺
1
基-1H-吡唑-5-甲酰氯，为黄色固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1.40(s，9H)，4.04(s，3H)[0760] 步骤D：6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-胺
[0761] 向配有顶置式搅拌器、正压氮气进口、带氮气进口的500ml加料漏斗和热电偶的5L四颈圆底烧瓶装入2，6-二氯-3-硝基吡啶-4-胺(150.0g，0.72mol)和MeOH(1.50L)，将所得棕色悬浮液在室温下搅拌。将NaOCH3(25％MeOH溶液，260mL，1.155mol)装到加料漏斗，并在30分钟时间里加入(温度不超过32℃)。将所得红色悬浮液搅拌1小时，然后转移到3L圆底烧瓶(带MeOH)，在旋转蒸发仪上蒸发至几乎干燥。将所得的红色淤渣用氯化铵水溶液(1.75L)稀释，用EtOAc(2×900mL)萃取。将合并的有机层用水(150mL)洗涤，水层用盐水(100mL)稀释并用EtOAc(100mL)反萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，在60℃
1
下减压浓缩，得到6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-胺，为黄色固体。H NMR(氯仿-d)δ：
6.36(s，1H)，6.14(br.s.，2H)，4.04(s，3H)
1
下减压浓缩，得到6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-胺，为黄色固体。H NMR(氯仿-d)δ：
6.36(s，1H)，6.14(br.s.，2H)，4.04(s，3H)
[0762] 步骤E：6-(2-氯苯基)-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-胺
[0763] 向配有机械搅拌器、带氮气进口的水冷凝器、热电偶和塞子的5L四颈圆底烧瓶装入6-氯-2-甲氧基-3-硝基-4-吡啶胺(125.30g，0.615mol)、2-氯苯基硼酸(116.36g，0.744mol)、碳酸钠(164.97g，1.54mol)、甲苯(1.80L)、水(0.8L)和乙醇(0.625L)，将所得混合物搅拌获得红色浆液。将浆液加热到轻微回流保持15分钟以使溶液脱气，然后使温度降低到60℃。用(1，1’-双-(二叔丁基膦基)二茂铁氯化钯(II)(40.8g，61mmol)处理所得混合物，温度提高到了69℃，产生轻微的回流。使温度回到60℃并继续搅拌17小时。将所得混合物稀释到水(2L)和乙酸乙酯(1L)中，然后经CELITE过滤，用乙酸乙酯(1L)洗涤。
分开滤液的各层，水层进一步用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩，得到深色油。将深色油溶于二氯甲烷中，用硅胶(325g)调成浆液。将浆液加载到BIOTAGE 150M(2.5kg二氧化硅)上，用二氯甲烷(3L)和乙酸乙酯-二氯甲烷1∶19(9L)洗脱。将合适纯度的级分最后从庚烷(500mL)浓缩，得到标题化合物残余物。将残余物(282g)用MTBE(0.50L)研磨，在40℃水浴中加热30分钟，转移到机械搅拌的5L圆底烧瓶，然后用庚烷(2L)稀释。将所得浆液在室温下搅拌1小时，过滤收集固体。将滤饼用MTBE-庚烷(1∶9，500mL)和庚烷(500mL)洗涤，然后在50℃真空炉中干燥45分钟，得到6-(2-氯
1
苯基)-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-胺，为黄色固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.62(s，
1H)，4.07(s，3H)，6.14(br.s.，2H)，6.69(s，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.42-7.52(m，1H)，
7.59-7.66(m，1H)
分开滤液的各层，水层进一步用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩，得到深色油。将深色油溶于二氯甲烷中，用硅胶(325g)调成浆液。将浆液加载到BIOTAGE 150M(2.5kg二氧化硅)上，用二氯甲烷(3L)和乙酸乙酯-二氯甲烷1∶19(9L)洗脱。将合适纯度的级分最后从庚烷(500mL)浓缩，得到标题化合物残余物。将残余物(282g)用MTBE(0.50L)研磨，在40℃水浴中加热30分钟，转移到机械搅拌的5L圆底烧瓶，然后用庚烷(2L)稀释。将所得浆液在室温下搅拌1小时，过滤收集固体。将滤饼用MTBE-庚烷(1∶9，500mL)和庚烷(500mL)洗涤，然后在50℃真空炉中干燥45分钟，得到6-(2-氯
1
苯基)-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-胺，为黄色固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.62(s，
1H)，4.07(s，3H)，6.14(br.s.，2H)，6.69(s，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.42-7.52(m，1H)，
7.59-7.66(m，1H)
[0764] 步 骤F：3-叔 丁 基-4- 氯-N-(6-(2- 氯 苯 基 )-2-甲 氧 基-3- 硝 基 吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
[0765] 向配有机械搅拌器、氮气进口、带塞子的加料漏斗和热电偶的5L四颈圆底烧瓶装入6-(2-氯苯基)-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-胺(111.40g，0.398mol)和四氢呋喃(1.90L)。将所得混合物在冰水浴中冷却至3℃，然后小心地一次性加入氢化钠(31.85g，
0.796mol)进行处理(观察到放热至7℃)，得到深红色浆液。将此浆液冷却至1℃，通过加料漏斗在30分钟时间里滴加3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(113.05g，0.438mol)于四氢呋喃(0.275L)中的溶液，观察到放热至10℃。将冰浴排掉，所得混合物在30分钟时间里达到8℃。然后将所得混合物倒入饱和氯化铵(2.5L)中，用乙酸乙酯(2L，2×1L)萃取。将合并的有机相用盐水(1L)洗涤，避光干燥(MgSO4)过夜。将有机相浓缩，得到标题化合物残余物。将残余物用庚烷(2.25L)在60℃下研磨30分钟，所得混合物在避光下冷却到室温。过滤收集所得固体，用庚烷(250mL)洗涤，在真空炉中干燥(50℃)5小时，得到3-叔丁基-4-氯-N-(6-(2-氯苯基)-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡
1
唑-5-甲酰胺，为黄色固体。HNMR(400MHz，氯仿-d)δ1.41(s，9H)，4.10(s，3H)，4.12(s，
3H)，7.34-7.43(m，2H)，7.47-7.55(m，1H)，7.60-7.68(m，1H)，8.49(s，1H)，10.13(br.s.，
1H)
0.796mol)进行处理(观察到放热至7℃)，得到深红色浆液。将此浆液冷却至1℃，通过加料漏斗在30分钟时间里滴加3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(113.05g，0.438mol)于四氢呋喃(0.275L)中的溶液，观察到放热至10℃。将冰浴排掉，所得混合物在30分钟时间里达到8℃。然后将所得混合物倒入饱和氯化铵(2.5L)中，用乙酸乙酯(2L，2×1L)萃取。将合并的有机相用盐水(1L)洗涤，避光干燥(MgSO4)过夜。将有机相浓缩，得到标题化合物残余物。将残余物用庚烷(2.25L)在60℃下研磨30分钟，所得混合物在避光下冷却到室温。过滤收集所得固体，用庚烷(250mL)洗涤，在真空炉中干燥(50℃)5小时，得到3-叔丁基-4-氯-N-(6-(2-氯苯基)-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡
1
唑-5-甲酰胺，为黄色固体。HNMR(400MHz，氯仿-d)δ1.41(s，9H)，4.10(s，3H)，4.12(s，
3H)，7.34-7.43(m，2H)，7.47-7.55(m，1H)，7.60-7.68(m，1H)，8.49(s，1H)，10.13(br.s.，
1H)
[0766] 步 骤G：N-(3-氨 基-6-(2-氯 苯 基)-2- 甲 氧 基 吡 啶-4- 基)-3-叔 丁基-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
[0767] 向2.25L涂覆塑料的Parr瓶装入3-叔丁基-4-氯-N-(6-(2-氯苯基)-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(55.30g，0.115mol)和乙酸乙酯(0.55L)。向所得浆液加入5％Pt(硫化)/C(2.80g)于乙酸乙酯(～20mL)中的浆液。将所得混合物在35-40psi氢气下搅动，按需补充氢气。3小时后，吸氢停止。将所得混合物经CELITE过滤以除去催化剂，用乙酸乙酯洗涤滤饼。浓缩滤液，得到N-(3-氨基-6-(2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-叔丁基-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，为灰白1
色固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1.42(s，9H)，3.98(br.s.，2H)，4.06(s，3H)，4.15(s，
3H)，7.27-7.35(m，2H)，7.44(dd，J＝7.83，1.22Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.63(dd，J＝7.58，
1.71Hz，1H)，8.54(br.s.，1H)
色固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1.42(s，9H)，3.98(br.s.，2H)，4.06(s，3H)，4.15(s，
3H)，7.27-7.35(m，2H)，7.44(dd，J＝7.83，1.22Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.63(dd，J＝7.58，
1.71Hz，1H)，8.54(br.s.，1H)
[0768] 步骤H：2-(3-叔丁基-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(2-氯苯基)-4-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶
[0769] 向配有机械搅拌器、带氮气出口的回流冷凝器、正压氮气进口和热电偶的2L四颈圆底烧瓶装入N-(3-氨基-6-(2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-叔丁基-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(156.2g，0.346mol)和冰AcOH(780mL)。将所得混合物加热到90℃保持2小时。然后将所得混合物冷却至50℃，转移到单颈圆底烧瓶，在旋转蒸发仪上浓缩(50℃浴)。将所得橙色糊状固体溶于EtOAc(1.5L)中，加到含有碳酸氢钠饱和水溶液(2L)和EtOAc(1.5L)的分液漏斗。该水溶液的pH仍为酸性，用50％wt/wt NaOH (～10mL)调至pH 8-9，然后用HCl水溶液(2M，120mL)调回中性至最终pH为6-8。分离浑浊的有机层，用EtOAc(2×500mL)萃取水层。将合并的浑浊有机层在50℃浴中轻微搅拌下进行温热，1-2分钟内产生了澄清的橙色溶液。将温热的有机层迅速地用盐水(500mL)洗涤，干燥(MgSO4)(在干燥过程中不时加温)，过滤，减压除去挥发物。所得残余物在静置时结晶出来，然后用二氯甲烷重新溶解，得到浑浊混合物。将所得的浓缩物加载到BIOTAGE 150M(2.5kg二氧化硅，用4L庚烷预湿润)上，用庚烷(4L)、10％EtOAc/庚烷(12L)洗脱，最后用20％EtOAc/庚烷(16L)洗脱，收集合适纯度的级分，浓缩得到标题化合物。
[0770] 用3L单颈圆底烧瓶实现最终的纯化。向该烧瓶加入2-(3-叔丁基-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(2-氯苯基)-4-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(166g)连同庚烷(1.66L)。将烧瓶在45-48℃旋转蒸发(rotovap)浴上漩动15分钟，刮擦烧瓶的各边侧，然后再继续漩动15分钟。关掉热源，向浴中加冰，将内容物漩动直到达到室温。过滤收集固体，用庚烷(100mL)洗涤，在真空炉(50℃)中干燥16小时，得到2-(3-叔丁基-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(2-氯苯基)-4-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶，为灰白色固体。1
H NMR(氯仿-d)δ：10.25(br.s.，1H)，7.75(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.64-7.72(m，1H)，
7.47-7.54(m，2H)，7.28-7.43(m，2H)，4.37(s，3H)，4.20(s，3H)，1.45(s，9H)。NMR附注：由于咪唑环的互变异构化或者由于受阻碍的单键旋转，对一些共振而言观察到多个信号。
H NMR(氯仿-d)δ：10.25(br.s.，1H)，7.75(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.64-7.72(m，1H)，
7.47-7.54(m，2H)，7.28-7.43(m，2H)，4.37(s，3H)，4.20(s，3H)，1.45(s，9H)。NMR附注：由于咪唑环的互变异构化或者由于受阻碍的单键旋转，对一些共振而言观察到多个信号。
[0771] 如上所述制备的产物经粉末X-射线衍射测定属晶体形式。更具体而言，将如上所述制备的灰白色产物的样品的pXRD填到零背景支持架上，在环境温度和湿度条件下进行扫描。将样品以0.0165°(2θ)的步长从3到35°(2θ)进行连续扫描，计时10.16秒。有效扫描速度为0.2067°/s。仪器的电压和电流设置为45kV和40mA。
[0772] 如上所述制备的2-(3-叔丁基-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(2-氯苯基)-4-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的晶体形式通过其粉末X-射线衍射图样进行表征，该图样包括下表XRD-1中列出的峰。
[0773] 表XRD-1：PXRD峰
[0774]
[0775] 优选地，如上所述制备的2-(3-叔丁基-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(2-氯苯基)-4-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的晶体形式由其pXRD图样表征，该图样包括相对强度大于或等于约10％的峰、更优选相对强度大于或等于约20％的峰。
[0776] 实例36
[0777] 2-(5-叔丁基-4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(2-氯-苯基)-4-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶钾盐(化合物编号11)
[0778]
[0779] 向50mL 单 颈 圆 底 烧 瓶 装 入 2-(3-叔 丁 基 -4- 氯-1- 甲 基 -1H- 吡唑-5-基)-6-(2-氯苯基)-4-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(1.99g，4.27mmol，如以上实例35中所述制备)、四氢呋喃(4.00mL)和甲醇(4.00mL)，得到溶液。用甲醇钾(～25％w/w甲醇溶液，1.20mL，4.28mmol)处理该溶液。然后将所得溶液浓缩，得到2-(3-叔丁基-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(2-氯苯基)-4-甲氧基咪唑并[4，5-c]吡
1
啶-3-化钾，为黄色泡沫。H NMR(DMSO-d6)δ：7.71(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.39(td，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.27-7.34(m，1H)，4.03(s，
3H)，3.97(s，3H)，1.39(s，9H)
1
啶-3-化钾，为黄色泡沫。H NMR(DMSO-d6)δ：7.71(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.39(td，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.27-7.34(m，1H)，4.03(s，
3H)，3.97(s，3H)，1.39(s，9H)
[0780] 生物学实例1：
[0781] 犬TRPM8体外功能测定
[0782] 通过用Ca2+敏感性荧光染料测量胞内钙浓度的变化来定量本发明代表性式(I)化TM合物的功能活性。通过荧光读板机(Molecular Devices公司的FLIPR 或者Hamamatsu公
2+
司的FDSS)监测荧光信号的变化。在用icilin激活后胞内Ca 浓度的增加容易被检测到。
2+
司的FDSS)监测荧光信号的变化。在用icilin激活后胞内Ca 浓度的增加容易被检测到。
[0783] 使稳定表达犬TRPM8的HEK293细胞在补充有10％FBS、2mML-谷氨酰胺、100单位/毫升青霉素、100ug/mL链霉素和400μg/mLG418的Dulbecco最小必需培养基中以单层形式常规生长。将细胞在5％CO2、37℃下维持。测定前24小时，将细胞在黑壁透明底的包被聚-D-赖氨酸的384孔板(美国新泽西州BD Biosciences公司)中以5000个细胞/孔的密度接种在培养基中，在5％CO2、37℃下生长过夜。在测定当天，除去生长培养基，给细胞加载钙3染料(Calcium 3Dye，Molecular Devices公司)在37℃、5％CO2下保持35分钟，TM然后在室温和大气下温育25分钟。随后，使用FLIPR 或者FDSS测试细胞的由激动剂诱导
2+
的胞内Ca 水平的增加。用不同浓度的式(I)化合物处理细胞，并在向每个孔加入icilin
2+
之前测量胞内Ca 5分钟，以获得能产生大约80％最大响应的最终浓度。通过八点浓度响应研究确定本发明化合物的EC50或IC50值，所述值分别代表诱出或抑制最大响应的50％所需的化合物浓度。
2+
的胞内Ca 水平的增加。用不同浓度的式(I)化合物处理细胞，并在向每个孔加入icilin
2+
之前测量胞内Ca 5分钟，以获得能产生大约80％最大响应的最终浓度。通过八点浓度响应研究确定本发明化合物的EC50或IC50值，所述值分别代表诱出或抑制最大响应的50％所需的化合物浓度。
[0784] 将加入icilin后达到的最大荧光强度(FI)从FLIPRTM或FDSS软件输出，用GraphPad Prism 3.02(美国加州Graph Pad Software Inc.公司)作进一步分析。减去基线FI，然后将数据归一化到最大响应的百分比。使用每一数据点的四重复孔平均值，并用S形剂量反应或S形剂量反应(可变斜率)的非线性回归生成曲线。最后，用通过GraphPad Prism确定的最佳拟合曲线计算EC50和IC50值。
[0785] 根据以上生物学实例1中所述的程序测试了本发明的代表性化合物，结果列于下表2中。
[0786] 表2：体外TRP M8活性
[0787]化合物编号 在0.2μM下的抑制百分比 IC50(NM)
1 99 27
2 100 13
3 100 17
4 37
5 99 16
6 65 69
1 99 27
2 100 13
3 100 17
4 37
5 99 16
6 65 69
[0788]7 99 38
8 99 6.0
9A 100 5.6
10 101 16
11A 100 3.5
12 101 11
13 94 46
14 99 1.2
15 100 1.8
16 99 0.59
17 99 1.7
18 99 8.2
19 100 0.84
20 99 0.95
21 99 0.69
22 99 1.4
23A 96 26
24 99 7.4
25 100 12
26 100 35
27 73 124
28 99 11
29 99 33
30 87 87
31 100 18
32 100 7.6
33 98 40
34 89 77
35 67
36 26
37 61
39 69 75
40 86 59
41 94 51
42 75 59
43 100 22
8 99 6.0
9A 100 5.6
10 101 16
11A 100 3.5
12 101 11
13 94 46
14 99 1.2
15 100 1.8
16 99 0.59
17 99 1.7
18 99 8.2
19 100 0.84
20 99 0.95
21 99 0.69
22 99 1.4
23A 96 26
24 99 7.4
25 100 12
26 100 35
27 73 124
28 99 11
29 99 33
30 87 87
31 100 18
32 100 7.6
33 98 40
34 89 77
35 67
36 26
37 61
39 69 75
40 86 59
41 94 51
42 75 59
43 100 22
[0789]44 98 37
45 98 27
46 99 19
47 56
48 59
49 100 6.4
50 91 56
51 88 72
52 80 79
53 99 27
54 99 4.2
55 95 54
56 99 24
57 101 1.6
58 101 2.0
59A 99 1.1
60 99 25
61A 100 5.3
62A 99 30
A
63 99 3.1
64A 97 14
65A 99 3.2
66A 100 6.5
67 4
68 8
70 36
71 100 8.8
72 95 63
73 100 28
74 93 96
75 100 24
76 98 5.8
77 102 20
78 100 16
79 101 20
80 100 42
45 98 27
46 99 19
47 56
48 59
49 100 6.4
50 91 56
51 88 72
52 80 79
53 99 27
54 99 4.2
55 95 54
56 99 24
57 101 1.6
58 101 2.0
59A 99 1.1
60 99 25
61A 100 5.3
62A 99 30
A
63 99 3.1
64A 97 14
65A 99 3.2
66A 100 6.5
67 4
68 8
70 36
71 100 8.8
72 95 63
73 100 28
74 93 96
75 100 24
76 98 5.8
77 102 20
78 100 16
79 101 20
80 100 42
[0790]81 67 120
83 99 1.8
84 100 1.9
85 32
86 49
87 72 131
88 36
89 100 0.53
90 99 0.73
91 99 3.8
92 99 2.8
93 99 1.2
94 99 22.5
95 100 27
96 48
97 101 4.9
98A 100 14
99 97 31.8
100 94 61.3
101 88 33.9
102 70 120
103 101 5.4
105 97 28
106 未测试
107 未测试
108 未测试
109 未测试
110A 99 24
111 62
112 98 19
83 99 1.8
84 100 1.9
85 32
86 49
87 72 131
88 36
89 100 0.53
90 99 0.73
91 99 3.8
92 99 2.8
93 99 1.2
94 99 22.5
95 100 27
96 48
97 101 4.9
98A 100 14
99 97 31.8
100 94 61.3
101 88 33.9
102 70 120
103 101 5.4
105 97 28
106 未测试
107 未测试
108 未测试
109 未测试
110A 99 24
111 62
112 98 19
[0791] A标注的化合物是作为多个批次、作为游离碱和/或作为不同的相应盐形式进行制备和测试。对于所述化合物，表2中列出的生物活性为测量值的平均值。
[0792] 生物学实例2：
[0793] 抑制大鼠中由icilin诱导的“湿狗样”抖动
[0794] Icilin最初由Delmar Chemicals Ltd公司作为“超冷却”化合物开发出来。随后证实它是TRPM8的已知最强效激动剂之一(MCKEMY，D.D.等人，“冷受体的鉴定揭示出TRP通道在热感觉中的一般作用”(“Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channelsinthermosensation”)，《自然》(Nature)，第416卷第6876期，第52-58页)，在刺激钙离子向TRPM8转染细胞中的流入方面EC50值为0.2μM(BEHRENDT，H-J.等人，“用荧光成像读板仪(FLIPR)测定法表征小鼠冷薄荷醇受体TRPM8和香草素受体1型VR1”(“Characterization ofthe mouse cold menthol receptor TRPM8and vanilloid receptor type-1VR1using a fluorometric imaging plate reader(FLIPR)assay”)，《英国药理学杂志》(Brit J Pharmacol)，2004年，第141卷第4期，第737-745页)。最初的icilin体内测试证实它会在大鼠中引起“湿狗样”抖动。类似的抖动或跳跃行为在小鼠、兔、猫、狗和猴中也明显。在人类中，icilin接触黏膜时产生凉快的感觉，当在舌头上滴0.1mg时产生冷刺痛感，当口服摄入5-10mg时在口、咽和胸部产生寒冷感持续30-60分钟(WEI，E.T.等人，“AG-3-5：一种产生寒冷感觉的化学物质”(“AG-3-5：a chemical producing sensations of cold”)，J Pharm Pharmacol.杂志，1983年，第35卷，第110-112页)。对icilin诱导的抖动行为的抑制或逆转提供了证据，证明可对TRPM8通道进行占据(engagement)和功能阻断，从而证明可将TRPM8拮抗剂用于治疗或预防哺乳动物中的为TRPM8受体的调节所影响的疾病或病症。
[0795] 用雄性Sprague Dawley大鼠(220-450g，查士睿华实验室(CharlesRiver Labs)，n＝6-9/治疗)评估试验化合物阻断icilini诱导的“湿狗样”抖动(WDS)的能力。在给予icilin前60分钟，将试验化合物在10％羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)中经口给予。然后将icilin在10％solutol/H2O中以3.0mg/kg经腹膜内给予，在注射icilin后的10分钟时间里对自发性“湿狗样”抖动进行计数10分钟。本发明代表性化合物的结果在下表
3中以抖动抑制百分比示出，该百分比如下计算：
3中以抖动抑制百分比示出，该百分比如下计算：
[0796] 抑制百分比＝[1-(试验化合物WDS计数/介质WDS计数)]×100。
[0797] 生物学实例3：慢性压迫性损伤(CCI)诱导的神经性疼痛模型-丙酮诱导的超敏反应
[0798] 用雄性Sprague-Dawley大鼠(225-450g；n＝5-8/处理)评估试验化合物逆转CCI诱导的冷超敏反应的能力。如Bennett等人所述，在吸入麻醉下在左坐骨神经周围用4-0铬肠线松扎四道(BENNETT，G.J.等人，“大鼠中的产生类似人类中所见的疼痛感觉紊乱的周围单神经病”(“peripheral mononeuropathy in rat that produces disorder of painsensation like those seen in man”)，《疼痛》杂志(Pain)，1988年，第33卷第1期，第87-107页)。在CCI手术后14至35天，将受试动物放在装有丝网门的高架观察室中，用多次剂量注射器向脚爪的跖面喷丙酮5次(0.05mL/次，间隔大约5分钟)。脚爪突然退缩或抬起被视为阳性反应。在五次试验中记录每只大鼠的阳性反应次数。在进行了基线退缩测定后，将试验化合物在10％羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)中经口给予。在给予化合物2小时后再次测定退缩次数。按照这个程序将本发明代表性化合物在10％HP-β-CD中以10mg/kg给予并进行了测试。结果在下面以抖动抑制百分比示出，该百分比是如下对每只受试动物计算然后按处理取平均值：
[0799] 抑制百分比＝[1-(试验化合物退缩次数/测试前退缩次数)]×100。
[0800] 按照以上生物学实例2和生物学实例3中描述的程序对本发明代表性化合物进行了测试，结果列于下表3中。
[0801] 表3：Icilin和CCI抑制-式(I)化合物
[0802]
[0803]
[0804] 制剂实例1
[0805] 口服固体剂型-假想实例
[0806] 作为口服组合物的一个具体实施例，将100mg的如以上实例28所制备的化合物编号11与足以提供580至590mg的总量的微细乳糖一起配制，以填充O号硬胶囊。
[0807] 尽管上述说明书教导了本发明的原理，以示例为目的提供了实例，但应该理解本发明的实施涵盖落入所附的权利要求及它们的等同形式的范围内的所有通常的变型形式、改变形式和/或修改形式。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 采用鸸鹋油和它的活性馏份作为驱虫剂的方法 | 2020-05-13 | 590 |
| 避蚊粉及其制造方法与应用 | 2020-05-17 | 561 |
| 一种长效防水驱蚊乳剂及其制备方法 | 2020-05-26 | 212 |
| 丛林防护服 | 2020-05-27 | 571 |
| 关节用创口贴 | 2020-05-27 | 542 |
| 昆虫驱避剂 | 2020-05-21 | 267 |
| 用于处理昆虫叮刺的装置 | 2020-05-24 | 586 |
| 止痒片 | 2020-05-15 | 173 |
| 用于瘙痒的高温治疗的装置 | 2020-05-20 | 883 |
| 一种防虫面料 | 2020-05-25 | 759 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
叮咬昆虫热门专利
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈