酪氨酸激酶是受体型或非受体型蛋白质，它们将ATP的末端磷酸 基传递到蛋白质酪氨酸残基，从而激活信号转导通路或使之失活。这 些蛋白质被认为参与多种细胞机理，它一旦被破坏，会引起异常细胞 增殖、迁移以及炎症。
到目前为止，大约有58种受体酪氨酸激酶。包括著名的VEGF受 体(Kim et al.Nature 362，pp.841-844，1993)，PDGF受体，c-kit，Flt-3 和FLK受体家族。这些受体可以将信号转导至其他酪氨酸激酶，如Src， Raf，Frk，Btk，Csk，Abl，Fes/Fps，Fak，Jak，Ack等。
在这些酪氨酸激酶受体中，c-kit(干细胞因子受体)受到广泛关注。 c-kit是激活肥大细胞的关键受体，在大量注册专利中，如WO 03/004007， WO 03/004006，WO 03/003006，WO 03/003004，WO 03/002114，WO 03/002109，WO 03/002108，WO 03/002107，WO 03/002106，WO 03/002105，WO 03/039550，WO 03/035050，WO 03/035049，US 60/359652，US 60/359651和US 60/449861都证明肥大细胞直接或间接 的参与许多病理过程。
已经发现，患者组织中出现肥大细胞，则预示着患者患有或有可 能导致患有以下疾病，如自身免疫性疾病(类风湿性关节炎、肠炎 (IBD))、过敏性疾病、骨质疏松、癌症如实体肿瘤、白血病和GIST、 肿瘤血管生成、炎症、间质性膀胱炎、肥大细胞增多症、移植物抗宿 主病、侵染性疾病、代谢异常、纤维症、糖尿病和CNS疾病。在这些 疾病中，已经证明肥大细胞通过释放一系列不同的蛋白酶或中介物而 参与对组织的破坏，这些蛋白酶或中介物包括：组胺、中性蛋白酶、 脂质衍生的介质(前列腺素、凝血噁烷和白三烯)，以及不同的细胞因 子(IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF、 MIP-1a、MIP-1b、MIP-2和IFN-γ)。
c-kit受体也可以通过突变被组成性激活，导致细胞异常增殖并发 展成诸如肥大细胞增多症(D816V突变)等疾病，和多种癌症如GIST (c-kitΔ27，近膜缺失)。
在60％～70％患有AML的患者中具有表达c-kit的原始细胞，即干 细胞因子(SCF)(Broudy，1997)受体。SCF促进造血源的生长，并且 作为AML原始细胞的生存因子。已有文献报道在患有AML的一些(1％ 至2％)病例中，激酶区保守残基(Kit816)发生突变将会组成性激活 c-kit(Beghini et al.2000；Longley et al.2001)。这种功能突变(从Asp 到Val/Tyr的置换)已经在肥大细胞、白血病细胞系和从肥大细胞增多 症患者提取的样品中得到证实(Longley et al.1996)。初步结果显示这 种突变表现在全身性肥大细胞增多症的大多数病例中([～60％]，P Dubreuil，AFIRMM，对大约300名患者进行研究)。
因此，本发明计划以c-kit为靶标减少引起这些疾病的肥大细胞。
因此，本发明的主要目的是找到能抑制野生型和/或突变类型c-kit 的有效且具有选择性的化合物。
目前已经有公开了许多可作为酪氨酸激酶抑制剂的不同化合物， 如，双单环、双环或杂环芳基化合物(WO 92/20642)、1，2-亚乙烯基 -氮杂吲哚衍生物(WO 94/14808)、1-环丙基-4-吡啶基-喹诺酮(US 5,330,992)、苯乙烯化合物(US 5,217,999)、苯乙烯基取代的吡啶化合 物(US 5,302,606)、硒基吲哚和硒醚(WO 94/03427)、三环多羟基化 合物(WO 92/21660)、苄基膦酸化合物(WO 91/15495)、嘧啶衍生物 (US 5,521,184和WO 99/03854)、吲哚满酮衍生物和吡咯取代的吲哚 满酮(US 5,792,783，EP 934 931，US 5,834,504，US 5,883,116，US 5,883,113，US 5,886,020，WO 96/40116和WO 00/38519)，以及双单环、 双环芳基和芳杂环化合物(EP 584222，US 5,656,643和WO 92/20642)、 喹唑啉衍生物(EP 602 851，EP 520 722，US 3,772,295和US 4,343,940)、 芳基和芳杂环喹唑啉(US 5,721,237，US 5,714,493，US 5,710,158和WO 95/15758)。
以上所有化合物都没有被报道可以作为c-kit或c-kit通路有效且具 有选择性的抑制剂。
在本发明中，我们发现具有特殊取代基团的噁唑衍生物可以有效 且选择性地抑制c-kit、bcr-abl、Flt-3或c-kit通路(pathway)。这些化 合物是很好的能治疗诸如自身免疫性疾病、炎症、癌症和肥大细胞增 多症的候选物。

本发明涉及的化合物属于经取代的噁唑衍生物。这些化合物可以 选择性地抑制与酪氨酸膦酸激酶c-kit、bcr-abl、Flt-3以及它们突变形 式有关的信号转导。
首先，本发明所指的化合物为结构通式I，其既可以代表该物质的 游离碱形式或代表其药学可接受的盐形式。

通式I
其中，通式I中的取代基A，B，B′，Q以及R1-R5定义如下：
A和B′是以下结构之一：
i)(R6)N(CH2)n，其中n为0或1
ii)O(CH2)n，其中n为0或1
iii)S(CH2)n，其中n为0或1
iv)(CH2)n，其中n为0，1或2
v)C(O)(CH2)n，其中n为0或1
或者当A和B′均为氮原子时，它们可以共同形成一个有如下结构 式的二价基团：
-(CH2)s-X1-(CH2)t-(a)
其中s和t彼此独立地是1或2，X1是O、S、NR10、N[C(＝O)R10] 或(CH2)n，其中n是0或1，其中所述(a)式中的每个氢原子都可以被卤 素或含C1-4烷基取代。
B是以下结构之一：
i)(R6)N
ii)氧
iii)S(O)n其中n是0，1或2
iv)CH(R6)(R7)
v)C＝δ，其中δ是氧、硫、NH或N-CN
vi)C(R6)＝C(R7)
vii)N＝C(R6)
R6和R7彼此独立地是氢、C1-4烷基、C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7 环烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4羟烷基，C1-4烷基氨基。
R1选自：
i)氢、卤素(选自F、Cl、Br或I)，或
ii)烷基1，该烷基定义为含1至10个碳原子的直链烷基、支链烷 基或环烷基，这些烷基选择性地被一个或多个杂原子取代，所述杂原 子如卤素(选自F、Cl、Br或I)、氧和氮(后者任选地以侧链碱性氮官 能团的形式存在)；  以及三氟甲基、羧基、氰基、硝基、甲酰基；以 及CO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R和SO2NH-R，其中R为含有1 至10个碳原子的直链或支链烷基，这些烷基任选地经至少一个杂原子 取代，特别是卤素(选自F，Cl，Br或I)、氧和氮，后者任选地采用侧链 碱性氮官能团形式；以及任选地经侧链碱性氮官能团所取代的环烷基 或芳基1或杂芳基1，或
iii)芳基1，定义为苯基或其经取代的衍生物，其在环上任意一个 位置具有一个或多个取代基的组合，所述取代基如
-卤素(选自F，Cl，Br或I)；
-烷基1
-任选地被侧链碱性氮官能团所取代的环烷基、芳基或杂 芳基；
-三氟甲基、O-烷基1、羧基、氰基、硝基、甲酰基、羟基、 NH-烷基1、N(烷基1)(烷基1)和氨基，后者氮取代基团任选 地采用碱性氮官能团的形式；
-NHCO-R或NHCOO-R或NHCONH-R或NHSO2-R或 NHSO2NH-R或CO-R或COO-R或CONH-R或SO2-R或 SO2NH-R，其中R为氢、烷基1、芳基或杂芳基，或
iv)杂芳基1，定义为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、 噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、三 唑基、四唑基、吲哚基、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、喹啉基， 这些基团在环上任意一个位置具有一个或多个取代基，如
-卤素(选自F，Cl，Br或I)；
-烷基1
-任选地被侧链碱性氮官能团所取代的环烷基或芳基或杂 芳基，
-三氟甲基、O-烷基1、羧基、氰基、硝基、甲酰基、羟基、 NH-烷基1、N(烷基1)(烷基1)和氨基，后者氮取代基团任选 地采用碱性氮官能团形式；
-NHCO-R或NHCOO-R或NHCONH-R或NHSO2-R或 NHSO2NH-R或CO-R或COO-R或CONH-R或SO2-R或 SO2NH-R，其中R为氢，烷基1，或
v)O-芳基1或NH-芳基1或O-杂芳基1或NH-杂芳基1
vi)三氟甲基、O-烷基1、羧基、氰基、硝基、甲酰基、羟基、NH- 烷基1、N(烷基1)(烷基1)和氨基，后者氮取代基团任选地采用碱 性氮官能团形式，或
vii)NHCO-R或NHCOO-R或NHCONH-R或NHSO2-R或 NHSO2NH-R或CO-R或COO-R或CONH-R或SO2-R或SO2NH-R， 其中R为氢、烷基1、芳基1或杂芳基1。
R2，R3，R4和R5彼此独立地选自氢、卤素(选自F，Cl，Br或I)， 含1至10个碳原子的直链烷基或支链烷基，这些烷基任选地被一个或 多个杂原子所取代，如卤素(选自F，Cl，Br或I)、氧、氮，后者任选地 采用侧链碱性氮官能团形式；  以及三氟甲基，C1-6烷氧基、氨基、C1-6 烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、羧基、氰基、硝基、甲酰基、羟基和 CO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R和SO2NH-R其中R为氢、烷基1、 芳基或杂芳基。
其中Q选自如上所定义的：
i)烷基1
ii)芳基1
iii)杂芳基1
在特定实施方案中，基团Q为经取代的烷基、芳基或杂芳基，具 有侧链碱性氮官能团的，该基团例如由如下的a至m所示结构表示， 其中波浪线和箭线标示的为与通式I的核心结构结合的位置。

而且，从g至m，箭头亦可包括通过苯基与核心结构相结合的位 置。
此外，在通式I，II，III和IV的优选化合物中，本发明涉及其中R1 为吡啶基或苯基氰的化合物，所述化合物另外在环上任意位置具有一 个或多个取代基的任意组合，所述取代基如
-氢；
-卤素(选自F，Cl，Br或I)；
-烷基1；
-芳基1；
-三氟甲基、O-烷基1、羧基、氰基、硝基、甲酰基、羟基、 NH-烷基1、N(烷基1)(烷基1)和氨基，后者氮取代基团任选地采用 碱性氮官能团形式；
-NHCO-R或NHCOO-R或NHCONH-R或NHSO2-R或 NHSO2NH-R或CO-R或COO-R或CONH-R或SO2-R或SO2NH-R， 其中R为氢、烷基1或芳基1。
若无另外说明，为了达到本发明的目的，术语“烷基”是指任何直 链或支链、取代或非取代的C1-C10烷基，如C1-C4或C1-C6，特别是 甲基、乙基、丙基，优选甲基。本发明中使用的“烷烯基”是指C1-C6， 特别是C1-C4，含有1至30个碳原子的直链或支链取代或非取代的烷 烯基，包括但不仅限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基以 及相似物。术语“烷氧基”是指任何含有1至6个的碳原子的直链或支 链、取代或非取代的烷氧基，特别是OCH3。术语“芳基”是指一个或多 个含有5至6个碳原子的芳环，这些芳环彼此键合或稠合，经取代或 非取代的。特别地，所述芳基可为苯基或吡啶基，所述取代基可为卤 素原子、氰基、氨基、上文定义的烷氧基、上文定义的烷基或硝基。
上面通式优选的化合物实例描述如下：
001：N-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基-]-C-苯基-甲磺 酰胺

m.p.＝258℃
002：4-{2-[5-(苯并噁唑-2-基氨基)-2-甲基-苯基氨基]-噁唑-5-基}- 苄腈

m.p.＝236℃
003：4-{2-[5-(苯并噻唑-2-基氨基)-2-甲基-苯基氨基]-噁唑-5-基}- 苄腈

m.p.＝216-220℃
004：N1-苯并噁唑-2-基-4-甲基-N3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基)-苯-1，3- 二胺

m.p.＝238℃
005：N1-(5-氯-苯并噁唑-2-基)-4-甲基-N3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)- 苯-1，3-二胺

m.p.＝229℃
006：N1-(6-氯-苯并噁唑-2-基)-4-甲基-N3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)- 苯-1，3-二胺

m.p.＞260℃
007：N1-(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-4-甲基-N3-(5-吡啶-4-基-噁唑 -2-基)-苯-1，3-二胺

m.p.＝252℃
008：4-甲基-N1-(5-甲基-苯并噁唑-2-基)-N3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2- 基)-苯-1，3-二胺

1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝2.25(s，3H)；2.50(s，3H)；6.91(d，J＝8.1， 1H)；7.14(s，1H)；7.20(d，J＝8.4，1H)；7.33(d，J＝8.1，1H)；7.47-7.53(m，3H)； 7.79(s，1H)；8.13(d，J＝2.1，1H)；8.53(s，1H)；8.55(s，1H)；9.60(s，1H)； 10.53(s，1H)。
009：N1-(5-氟-苯并噁唑-2-基)-4-甲基-N3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)- 苯-1，3-二胺

m.p.＝170℃
010：N1-(6-氟-苯并噁唑-2-基)-4-甲基-N3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)- 苯-1，3-二胺

m.p.＝260℃
在式I的上述特定化合物中，本发明所指的化合物如下面通式II 所示：

通式II
其中Y为氧、硫、NH或N-CN，Z为氧、硫、N(R6)或(CH2)n其 中n为0，1或2。
L选自上文定义的烷基1、芳基1或杂芳基1。
R1，R2，R3，R4，R5和R6的定义如上文所述。
上式中优选化合物的实例描述如下：
011：4-(2-{5-[3-(3-氟-苯基)-2-酮-咪唑烷-1-基]-2-甲基-苯基氨基}- 噁唑-5-基)-苄腈

m.p.＝221℃
012：4-(2-{5-[3-(3-氰基-苯基)-2-酮-咪唑烷-1-基]-2-甲基-苯基氨 基}-噁唑-5-基)-苄腈

m.p.＞260℃
013：4-(2-{5-[3-(3-氟-苯基)-2-酮-咪唑烷-1-基]-2-甲基-苯基氨基}- 噁唑-5-基)-苯甲酰胺

m.p.＞260℃
014：1-(4-氟-苯基)-3-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]- 咪唑烷-2-酮

015：1-(4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-(3-三氟甲基 -苯基)-咪唑烷-2-酮

m.p.＝198-200℃
016：1-(4-氟-苯基)-3-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]- 四氢-嘧啶-2-酮

在通式I的特定化合物中，本发明所指的化合物如下面通式III所 示：

通式HI
其中n为整数0、1或2。
M为氧，硫或(CH2)n，其中n为0、1或2。
P选自N(R8)(R9)、烷基1、芳基1或杂芳基1。
R8和R9彼此独立地是氢、烷基1、芳基1或杂芳基1。
R8和R9可以共同形成有如下结构式的二价基团：
-(CH2)v-X2-(CH2)w-(b)
其中v和w彼此独立地是1或2，X2是CH2、O、S、NR10或 N[C(＝O)R10]，其中所述(b)式中的每个氢原子都可以被卤素或C1-4烷基 取代。
R10是氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4卤代 烷基、C1-6烷氧基、C1-4羟烷基。
R1，R2，R3，R4和R5的定义如上文所述。
实施例：
017：1-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-苯基-丙烷 -1-酮

m.p.＝138℃
018：4-[2-(5-乙酰基-2-甲基-苯基氨基)-噁唑-5-基]-苄腈

m.p.＝240℃
019：4-(2-{5-[3-(4-氟-苯基)-丙酰基]-2-甲基-苯基氨基}-噁唑-5-基)- 苄腈

m.p.＝175℃
020：4-{2-[2-甲基-5-(3-苯基-丙酰基)-苯基氨基]-噁唑-5-基}-苄腈

m.p.＝138℃
021：4-(2-{5-[3-(3-氟-苯基)-丙酰基]-2-甲基-苯基氨基}-噁唑-5-基)- 苄腈

m.p.＝157℃
022：4-[2-(5-乙酰基-2-甲基-苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯甲酰胺

m.p.＞260℃
在通式I的特定化合物中，本发明所指的化合物如下面通式IV所 示：

通IV
G是氧、硫、N(R11)或(CH2)n，其中n是1或2。
H是氧、N(R11)或(CH2)n，其中n是1或2。
J选自N(R12)(R13)、烷基1、芳基1或杂芳基1。
R12和R13彼此独立地是氢、烷基1、芳基1或杂芳基1。
R12和R13可以共同形成一个有如下结构式的二价基团：
-(CH2)v-X2-(CH2)w-(c)
其中v和w彼此独立地是1或2，X2是CH2、O、S、NR14或 N[C(＝O)R14]，其中上述(c)式中的每个氢原子都可以被卤素或C1-4烷基 取代。
R11和R14彼此独立地是氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7 环烷基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-4羟烷基。
R1，R2，R3，R4和R5的定义如上文所述。
实施例：
023：1-(4-氟-苯基)-2-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基 氧基]-乙酮

m.p.＝202℃
024：1-(4-氟-苯基)-2-{甲基-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨 基)-苯基]-氨基}-乙酮

m.p.＝230℃
025：4-({甲基-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-氨基}- 乙酰基)-苄腈

m.p.＝218℃
026：2-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基氨基]-1-苯基- 乙酮

m.p.＝152℃
027：4-(2-{5-[2-(4-氟-苯基)-2-酮-乙基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-噁 唑-5-基)-苄腈

m.p.＝199℃
028：4-(2-{5-[2-(4-氰基-苯基)-2-酮-乙基氨基]-2-氯-苯基氨基}-噁 唑-5-基)-苄腈

029：N-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苄基]-苯甲酰胺

1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝2.25(s，3H)；4.45(d，J＝5.7，2H)； 6.99(d，J＝7.2，1H)；7.17(d，J＝7.2，1H)；7.45-7.52(m，5H)；7.72(s，2H)； 7.88(d，J＝7.2，2H)；8.49(d，J＝5.1，2H)；9.05(t，J＝5.7，1H)；9.54(s，1H).
030：2-{甲基-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-氨 基}-1-苯基-乙酮

1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝2.14(s，3H)；3.00(s，3H)；4.96(s，2H)； 6.37(d，J＝9.2，1H)；6.95(d，J＝8.4，1H)；7.13(s，1H)；7.42(d，J＝5.4，2H)； 7.52-7.65(m，4H)；7.99(d，J＝7.2，2H)；8.5 1(d，J＝5.7，2H)；9.37(s，1H).
本发明中的化合物可用如下常规试验方案制备：
通式4中的化合物通过类型2的异氰酸酯或类型3的异硫氰酸酯 与通式1的叠氮化物进行缩合反应制备。

通式2和通式3中的基团E是指硝基、氰基、CH2OH，CO2CH3、 CONH2、COCH3或A-B-B′-Q基团。A-B-B′-Q基团如通式I所述。
1与2或3的反应是在三苯膦存在下在溶剂中如二氯甲烷或 1，4-二氧六环进行的，得到了一种通式4的噁唑型产物。

R1，R2，R3，R4和R5的定义如上文所述。
以下的实施例进一步阐述本发明。
化合物合成实施例
概括：本发明所用的化学试剂均为商业级产品。溶剂为未经进一 步纯化的无水商业级产品。1，4-二氧六环在使用前于氩气保护下新鲜蒸 馏。反应过程通过薄层色谱法监测，所用层析板为Merck公司生产的 预涂层硅胶60F 254的TLC板，其在紫外光下可见的。1H NMR谱中 峰数表示为：单峰(s)，宽单峰(br s)，双重峰(d)，三重峰(t)，四重峰(q)， 多重峰(m)。所用仪器为300MHz的Bruker光谱仪。
4-叠氮乙酰基-苄腈的制备

将市售4-溴乙酰基-苄腈(5g，22.32mmol)溶解于150ml甲醇中， 向该溶液中加入叠氮化钠(1.74g，26.78mmol)，于室温搅拌2小时。 移除溶剂后，向残余物中加入水(50ml)，二氯甲烷萃取(3×50ml)。 将合并的有机层用MgSO4干燥，浓缩得到黄色固体(3.9g，94％)。该 化合物不经任何纯化用于下一步反应。
4-[2-(2-甲基-5-硝基-苯基氨基)-噁唑-5-基]-苄腈的制备

将4-叠氮乙酰基-苄腈(1.5g，8.06mmol)溶解于25mL1，4-二氧六 环，依次向该溶液中加入2-甲基-5-硝基苯基异腈酸酯(1.43mg， 8.06mmol)(市售)，三苯膦(2.11g，8.06mmol)。反应混合物于100℃ 油浴中搅拌反应30分钟。减压蒸除溶剂后，固体剩余物用乙醇重结晶， 得到目标化合物黄色微晶(1.16g，45％)。
m.p.＞260℃
4-[2-(5-氨基-2-甲基-苯基氨基)-噁唑-5-基]-苄腈的制备

将4-[2-(2-甲基-5-硝基-苯基氨基)-噁唑-5-基]-苄腈(500mg， 1.56mmol)溶解于15ml乙醇，向该溶液中加入二氯化锡(II)二水合物 (677mg，3mmol)。反应混合物加热回流4小时。然后浓缩该混合物， 加入饱和NaHCO3溶液，所得悬浮液用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。将 合并的有机层用饱和食盐水(30ml)洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩。 所得残余物经氧化铝柱层析分离(二氯甲烷/乙醇：99/1)。得到淡黄色 粉末状产物4-[2-(5-氨基-2-甲基-苯基氨基)-噁唑-5-基]-苄腈(172mg， 38％)。
m.p.＝236℃
1H NMR(DMSO-d6)δ＝2.14(s，3H)；4.91(br s，2H)；6.25(dd，J＝7.8-1.9， 1H)；6.82(d，J＝8.0，1H)；7.01(d，J＝2.4，1H)；7.68(m，3H)；7.84(d，J＝8.5， 2H)；9.22(s，1H).
4-(2-{5-[2-(4-氟-苯基)-2-酮-乙基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-噁唑-5- 基]-苄腈的制备

将4-[2-(5-氨基-2-甲基-苯基氨基)-噁唑-5-基]-苄腈(60mg， 0.207mmol)溶解于二甲基乙酰胺(3ml)，向该溶液中加入4-氟苯甲酰 甲基溴(45mg，0.207mmol)，NaHCO3(18mg，0.207mmol)。该混合物 于室温搅拌2小时。移除溶剂后，残余物中加入饱和NaHCO3溶液 (10ml)，乙酸乙脂萃取(3×10ml)。将合并的有机层用饱和食盐水 (20ml)洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩。经硅胶柱层析分离(二氯甲 烷/乙醇：98/2)得到浅褐色的固体4-(2-{5-[2-(4-氟-苯基)-2-酮-乙基氨 基]-2-甲基-苯基氨基}-噁唑-5-基]-苄腈(38mg，43％)。
m.p.＝199℃
1H NMR(DMSO-d6)δ＝2.12(s，3H)；4.62(d，J＝4.8，2H)；5.81(t，J＝4.8， 1H)；6.37(d，J＝6.0，1H)；6.91(d，J＝8.1，1H)；7.08(s，1H)；7.37(m，2H)； 7.67(m，3H)；7.83(d，J＝8.4，2H)；8.14(m，2H)；9.30(s，1H)。
4-[2-(5-乙酰基-2-甲基-苯基氨基)-噁唑-5-基]-苄腈的制备

与化合物4-[2-(2-甲基-5-硝基-苯基氨基)-噁唑-5-基]-苄腈的制备方 法相同，由4-叠氮乙酰基-苄腈(2.70g，14.5mmol)和1-(3-异氰硫基-4- 甲基-苯基)-乙酮(2.22g，11.6mmol)得到黄色固体状的目标化合物 (1.43g，31％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝2.41(s，3H)；2.59(s，3H)；7.41(d，J＝7.8， 1H)；7.67(dd，J＝7.8-1.6，1H)；7.75(s，1H)；7.79(d，J＝8.4，2H)；7.72(d， J＝8.4，2H)；8.51(d，J＝1.6，1H)；9.73(s，1H).
4-{2-[2-甲基-5-(3-苯基-丙酰基)-苯基氨基]-噁唑-5-基}-苄腈的制 备

将4-[2-(5-乙酰基-2-甲基-苯基氨基)-噁唑-5-基]-苄腈(100mg， 0.315mmol)和苯甲醛(0.035mL，0.35mmol)溶于乙醇中，搅拌，在0℃ 逐滴加入1mL 30％NaOH溶液。该混合物在室温搅拌16小时后，向其 中加入冰水(ca.10ml)。过滤得到沉淀物，用二乙醚洗涤，真空干燥。
将获得的黄色固体溶解于乙醇(2mL)和THF(2mL)中，用钯碳 (10％，20mg)氢化还原。催化剂通过硅藻土抽滤移除。减压蒸除滤 液得到黄色粉末状的目标化合物(77mg，60％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝2.41(s，3H)；2.98(t，J＝7.7，2H)； 3.36(t，J＝7.7，2H)；7.23(m，1H)；7.32(m，4H)；7.40(d，J＝7.8，1H)；7.69(dd， J＝7.8-1.6，1H)；7.72(s，1H)；7.89(d，J＝8.4，2H)；7.94(d，J＝8.4，2H)；8.52(d， J＝1.6，1H)；9.73(s，1H).
4-溴乙酰基吡啶溴酸盐的制备

将4-乙酰基吡啶(18g，148mmol)溶于含45％HBr(165ml)的醋 酸中，于70℃剧烈搅拌，向其中逐滴加入4mL含溴(24g，150mmol) 的45％HBr溶液。将混合物保持70℃剧烈搅拌3小时，冷却，过滤收 集沉淀物，用石油醚(40-65℃)/甲醇(1/1，100ml)洗涤，得到35.8g 白色晶体(85％)。
(2-甲基-5-硝基-苯基)-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-胺的制备

将4-溴乙酰基吡啶溴酸盐(5g，17.8mmol)溶解于80ml水中，并 向其中加入叠氮化钠(1.16g，17.8mmol)，该混合物在室温搅拌30分钟。 将反应混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO3溶液缓慢的调pH值至6-7， 二氯甲烷(3×30ml)萃取，收集的有机相用MgSO4干燥，在室温减压 浓缩至最终体积为25ml，用1，4-二氧六环(30ml)稀释。该产物溶液 浓缩除去残留的(低沸点)二氯甲烷。于0℃向该最终体积(25ml)加 入2-甲基-5-硝基苯基异氰酸酯(1.58g，8.9mmol)(市售)和相同当量 的三苯膦(2.62g，8.9mmol)。该反应混合物在室温搅拌1小时后，加热 至100℃再反应2小时。然后减压蒸除溶剂，残余物在二氯甲烷/乙醇 (10ml/5ml)中重结晶，得到黄色晶体状目标化合物(0.9g，34％)。
m.p.＞220℃
(2-甲基-5-氨基-苯基)-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-胺的制备

将(2-甲基-5-硝基-苯基)-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-胺(1g， 3.39mmol)的乙醇溶液(50ml)用10％Pd/C(120mg)处理，再将水 和肼(3.50ml，112.5mmol)于10分钟内滴加至该溶液中。该反应混合 物于室温搅拌30分钟后回流2小时。热溶液经小块硅藻土过滤，催化 剂用热的乙醇洗涤。减压浓缩滤液得到粗品，再经硅胶柱层析分离(二 氯甲烷/乙醇：97/3)。得到720mg(80％)淡黄色粉末状的(2-甲基 -5-氨基-苯基)-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-胺。
m.p.＝158℃
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝2.14(s，3H)；4.96(bs，2H)；6.30(dd， J＝8.1-2.1，1H)；6.87(d，J＝8.1，1H)；7.04(d，J＝2.1，1H)；7.50(d，J＝6.0，2H)； 8.58(d，J＝6.0，2H)；7.76(s，1H)；9.28(s，1H).
(5-异氰硫基-2-甲基-苯基)-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-胺的制备

将(2-甲基-5-氨基-苯基)-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-胺(500mg， 1.88mmol)溶解于二氯甲烷(70ml)中，向该溶液中加入1，1’-硫代羰 基二-2(1H)-吡啶(525mg，2.26mmol)。该混合物于室温搅拌过夜后， 减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析分离(乙酸乙脂/庚烷：50/50) 得到528mg(91％)淡褐色固体状的目标化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝2.36(s，3H)；7.10(dd，J＝8.1-2.1，1H)； 7.32(d，J＝8.1，1H)；7.56(d，J＝6.0，2H)；7.86(s，1H)；8.08(d，J＝2.1，1H)； 8.62(d，J＝6.0，2H)；9.80(s，1H).
N1-(5-氯-苯并噁唑-2-基)-4-甲基-N3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-苯 -1，3-二胺的制备

将(5-异氰硫基-2-甲基-苯基)-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-胺(120mg， 0.39mmol)溶解于DMF(8ml)中，向其中加入2-氨基-4-氯-苯酚(61mg， 0.43mmol)。该混合物室温搅拌过夜，再加入黄色的氧化汞(II)(72mg， 0.39mmol)室温搅拌1小时，沉淀物经小块硅藻土过滤。滤液减压浓 缩得到粗品。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/乙醇：95/5)得到 112mg(69％)黄色固体状的目标化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝2.26(s，3H)；7.14(dd，J＝8.7-2.1，1H)； 7.22(d，J＝8.7，1H)；7.40(d，J＝2.1，1H)；7.47-7.53(m，4H)；7.79(s，1H)； 8.12(d，J＝2.1，1H)；8.53(S，1H)；8.55(s，1H)；9.61(s，1H)；10.77(s，1H).
4-(2-{5-[3-(3-氟-苯基)-2-酮-咪唑烷-1-基]-2-甲基-苯基氨基}-噁唑 -5-基)-苄腈的制备

将4-[2-(5-氨基-2-甲基-苯基氨基)-噁唑-5-基]-苄腈(558mg， 2mmol)和氯乙醛(50wt％水溶液，628mg，4mmol)溶解于乙腈(60ml) 中，在室温向其中加入NaBH3CN(253mg，4mmol)并逐滴加入醋酸 (0.4ml)。该混合物在室温搅拌1小时后，向该溶液中加入乙酸乙酯 (50ml)和饱和NaHCO3溶液(50ml)。有机层用饱和食盐水(20ml) 洗涤，MgSO4干燥并浓缩得到黄色固体。将该固体溶解于甲苯(40ml) 中，与1-氟-3-异氰酸基-苯(274mg，2mmol)加热回流2小时。减压蒸 除溶剂后，粗品溶于异丙醇(60ml)中，与叔丁醇钾(1.8g，16mmol) 于室温反应5小时。向其中加入水(20ml)，分离有机层，MgSO4干燥 并浓缩。粗品经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/乙醇：95/5)得到 408mg(45％)淡褐色固体状目标化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝2.26(s，3H)；3.98(s，4H)；6.90(t， J＝9.0，1H)；7.20(bs，2H)；7.33-7.42(m，2H)；7.65-7.85(m，6H)；8.19(s，1H)； 9.82(s，1H).
4-(2-{5-[3-(3-氟-苯基)-2-酮-咪唑烷-1-基]-2-甲基-苯基氨基}-噁唑 -5-基)-苄腈的制备

将化合物4-(2-{5-[3-(3-氟-苯基)-2-酮-咪唑烷-1-基]-2-甲基-苯基氨 基}-噁唑-5-基)-苄腈(30mg，0.066mmol)于EtOH(2ml)中用3N NaOH(1ml)处理。所得反应混合物回流搅拌3小时。冷却至室温后，向 其中加入1N HCl调pH值至6-7，过滤沉淀物，得到黄色固体状的 目标化合物(9mg，29％)。
ES/MS：m/z＝471[M-H]-.
在第二个实施例中，本发明涉及包括以上所述化合物的药物组合 物。
该药物可以采取适合口服给药的药物组合物类型，其可以用制药 学中可以接受的公知的合适剂量的载体配制。该载体能将药物组合物 配制为适宜患者服用的片剂、丸剂、糖衣丸剂、胶囊、液体、凝胶、 糖浆剂、软膏、悬浮液等。除活性成分以外，这些药物组合物可包括 适宜的制药学上可以接受的载体，该载体包括有助于将活性化合物加 工成制剂的赋形剂和辅料，所得制剂可进一步用于药物领域。更多针 对配方和给药方法的详细内容可以在最新版的Remington’s Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.Easton，Pa.)中找到。
本发明中组合物还可采用用于局部给药的药物或化妆品组合物的 形式。
这些合成物可以是凝胶、糊剂、软膏、乳膏、洗剂、液体悬浮水 溶液、含酒精水溶液或油性溶液，或洗液或浆液型的分散体，或无水 或亲脂性凝胶，乳型液体或半固体密度的乳剂，其通过将脂肪相分散 在水相中得到，或反之也能得到，或软膏或凝胶型软的或半固体密度 的悬浮液或乳液，或微乳液，微型胶囊，微粒，离子和/或非离子型多 孔分散剂。这些组合物可以根据标准方法制备。
本发明的组合物中包含通常用于皮肤病学和化妆品领域的任何成 分。其可包含至少一种选自亲水性或亲脂性胶凝剂、亲水性或亲脂性 活性剂、防腐剂、润滑剂、黏度增强聚合物、保湿剂、表面活性剂、 防腐剂、抗氧化剂、溶剂或填充物、抗氧化剂、溶剂、香料、填充物、 筛选剂、杀菌剂、气味吸收剂或染料的成分。
作为本发明中应用的油，可提及矿物油(液体石蜡)、植物油(牛 油树脂的液体馏分、向日葵油)、动物油、合成油、硅酮油(环甲基硅 酮)和氟化油。脂肪醇、脂肪酸(硬脂酸)和蜡(石蜡，巴西棕榈蜡， 蜂蜡)都可以用作脂肪物质使用。
作为本发明中应用的乳化剂，可以是硬脂酸甘油酯、聚山梨醇酯 60和PEG-6/PEG-32/硬脂酸甘油酯混合物。
作为亲水性胶凝剂，可以提及羧基乙烯基聚合物(卡波姆)、丙烯 酸共聚物如丙烯酸酯/烷基丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、多聚糖如羟 丙基纤维素、粘土和天然橡胶，并且作为亲脂性胶凝剂，可以提及改 性粘土如膨润土、脂肪酸金属盐如硬脂酸铝和疏水二氧化硅，或乙基 纤维素和聚乙烯。
作为亲水性活性剂，可以使用蛋白质或蛋白质水解物、氨基酸、 多羟基化合物、尿素、尿囊素、糖和糖衍生物、维生素、淀粉和植物 提取物，特别是芦荟提取物。
作为亲脂性活性剂，可以使用视黄醇(维生素A)和它的衍生物， 生育酚(维生素E)和它的衍生物、必需脂肪酸、神经酰胺和必需的油。 当使用这些添加剂时，可使皮肤特别湿润或使皮肤软化。
另外，表面活性剂包含于这些组合物中，以此提供能减少肥大细 胞的化合物的深层渗透能力，如酪氨酸激酶抑制剂，优选c-kit和/或 bcr-abl抑制剂。
在本发明要使用的组分中，本发明包括渗透增强剂，选自例如矿 物油、水、乙醇、甘油三乙酸酯、甘油或丙二醇；粘着剂选自例如聚 异丁烯、聚乙酸乙烯酯或聚乙烯醇或增稠剂。
在本领域中增强药物局部吸收的化学方法是公知的。例如，具有 增强渗透特性的化合物，包括硫酸月桂酯钠(Dugard，P.H.and Sheuplein， R.J.“Effects of Ionic Surfactants on the Permeability of Human Epidermis：An Electrometric Study，”J.Ivest.Dermatol.V.60，pp.263-69， 1973)、月桂胺氧化物(Johnson et.al.US 4,411,893)、氮酮(Rajadhyaksha， US 4,405,616 and 3,989,816)和癸甲基亚砜(Sekura，D.L.and Scala，J. “The Percutaneous Absorption of Alkylmethyl Sulfides，”Pharmacology of the Skin，Advances In Biolocy of Skin，(Appleton-Century Craft)V.12，pp. 257-69，1972)。已经发现增加两性分子端基的极性可以使它们的渗透增 强特性增加，但是是以增加它们对皮肤的刺激性为代价。(Cooper，E.R. and Berner，B.“Interaction of Surfactants with Epidermal Tissues： Physiochemical Aspects，”Surfactant Science Series，V.16，Reiger，M.M. ed.(Marcel Dekker，Inc.)pp.195-210，1987)。
第二类化学增强剂一般是指助溶剂。这种物质的局部吸收相对容 易，并且可以通过多种机制使某些药物获得渗透增强作用。乙醇(Gale et.al.U.S.Pat.No.4,615,699和Campbell et.al.U.S.Pat.Nos. 4,460,372和4,379,454)、二甲基亚砜(US 3,740,420和3,743,727和US 4,575,515)和甘油衍生物(US 4,322,433)是几个显示出具有增强多种 化合物吸收能力的化合物的实例。
本发明中制药组合物还可设计为喷雾给药方式以靶向患者呼吸道 区域。
用于药物剂型喷雾释放的装置和方法描述于US5,906,202中。剂型 优选溶液，例如，水溶液、乙醇溶液、水/乙醇溶液、饱和食盐水溶液、 胶状悬浮液和微晶悬浮液。例如喷雾颗粒包括上文提及的活性成分和 载体(例如，制药学上具活性的呼吸类药物和载体)，这些颗粒由向制 剂施加作用力，然后通过喷嘴喷出而形成，喷嘴优选有弹性的多孔膜 形式。颗粒具有足够小的尺寸以保证当颗粒形成后悬浮于空气中足够 的时间，从而使患者能够将颗粒吸入患者的肺部。
本发明包括在US 5,556,611中描述的体系：
-在压力容器中的液体气体体系(液化气体作为推动气体(例如， 低沸点的FCHC或丙烷，丁烷)，
-悬浮气雾剂(活性物质颗粒是以固体形式悬浮于液体推动相中)，
-加压气体体系(使用的压缩气体如氮气、二氧化碳、一氧化二氮、 空气)。
因而，本发明的药物制剂能制成的原因是因为活性物质溶解或分 散于适合的无毒的介质和以上所述的溶液中或分散雾化成气雾剂，即 非常细地分散在载体气体中。这在技术上是可能的，例如采用气雾剂 推进气体包装形式，泵气雾剂或其他已知的本身是液体雾化和固体雾 化的装置，其特别允许精确的个体剂量。
因此，本发明也关注这种气雾剂装置，该装置包括以上所述的化 合物和这种剂型，优选具有量器的剂量阀。
本发明的制药组合物也能设计为鼻内给药。
在这方面，这种用于将所述化合物给药至鼻粘膜表面的制药学上 可接受的载体很容易受到一般技术人员的重视。这些载体描述于 Remington’s Pharmaceutical Sciences”第16版，1980，Ed.By Arthur Osol，其内容作为参考引入本发明中。
适当载体的选择依据预期的特定给药类型而定。对于经过上呼吸 道的给药方式，组合物可配制为液体，例如，水或等渗盐水，缓冲的 或非缓冲的，或作为悬浮液，对于鼻内给药作为滴剂或喷雾剂。这种 溶液或悬浮剂优选相对于鼻内分泌液为等渗的，且大约相同pH值，范 围为例如从大约pH4.0至大约pH7.4或，从pH6.0至pH7.0。缓冲液应 为生理学上相容的并且包括(仅举例)磷酸盐缓冲液。例如，具有代 表性的鼻内减充血剂被描述为pH约为6.2的缓冲液。(Remington’s，Id. 第1445页)。当然，一般技术人员可以很容易决定用于鼻内和/或上呼 吸道给药的针对无毒含水载体的盐水的溶质和pH值。
普通鼻内载体包括鼻凝胶、乳膏、糊剂或具有一定黏度的软膏， 例如，从约10至约3000cps，或从约2500至6500cps，或更粘，该载 体也可用于提供与鼻粘膜表面更持续的接触。这些载体粘性制剂基于 (仅举例)烷基纤维素和/或其他本领域公知的高粘性生物相容载体(参 见例如上文引用的Remington’s)。优选的烷基纤维素是，例如，在一定 浓度范围内的甲基纤维素，浓度范围大约为每100ml载体5至1000mg 或更多。甲基纤维素更为优选的浓度为(仅举例)从每100ml载体约 25mg至约mg。
其他组分，如本领域公知的防腐剂、着色剂、润滑剂或粘性的矿 物或植物油、香料、天然或合成植物提取物如芳香油、保湿剂和粘性 增强剂例如，甘油，也可以包括在所述组合物中已给制剂提供额外的 黏度，湿润保持度和舒适的质地和气味。对于本发明中用于鼻内给药 的溶剂或悬浮剂，在本领域可以有许多种设备可用于生产滴剂、滴雾 和喷雾。
制造含有单或多个要给药药物剂量的预测单位剂量分配器 (premeasured unit dosage dispenser)，其包括滴剂或喷雾装置，该装置 中含有作为滴剂或作为喷雾释放的溶液或悬浮液，该分配器是本发明 的又一目的。本发明也包括套装物，其含有所述化合物的单或多单位 无水剂量，与任何所需的盐和/或缓冲液、防腐剂、着色剂等一起，通 过添加合适当量的水配制成溶液或悬浮液。
本发明另一方面是所述化合物制备药物的用途。换句话说，本发 明包括治疗与失调c-kit转导有关的疾病的方法，该方法包括向需要这 种治疗的哺乳动物给药有效量导上述化合物。
更独特的是，本发明目的在于治疗疾病的方法，这些疾病选自自 身免疫性疾病、过敏性疾病、骨质疏松、癌症如白血病或胃肠道基质 瘤(GIST)、肿瘤血管生成、炎症、肠炎(IBD)、间质性膀胱炎、肥大细 胞增多症感染性疾病、代谢异常、纤维症、糖尿病或CNS(中枢神经系 统)紊乱，该方法包括向需要这种治疗的哺乳动物给药有效量的上述化 合物。
上述化合物可用于制备治疗与c-kit转导失调有关大疾病的药物， 所述疾病包括，但不限于：
-肿瘤疾病例如肥大细胞增多症、犬科的肥大细胞瘤、固体肿 瘤、人类胃肠道基质瘤(“GIST”)、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、 急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、脊髓发育不良综合症、 慢性髓细胞白血病、直肠癌、胃癌、胃肠道基质瘤、睾丸癌、神经 胶质瘤、实体肿瘤和星细胞瘤。
-肿瘤血管生成。
-代谢疾病例如糖尿病及其慢性并发症；肥胖症；II型糖尿病； 高脂血症和异常脂血症；动脉粥样硬化；高血压；和心血管疾病。
-过敏性疾病例如哮喘、过敏性鼻炎、过敏性窦炎、过敏性综 合症、荨麻疹、血管〔神经〕性水肿、特异性皮炎、过敏性接触性 皮炎、结节性红斑、多形红斑、皮肤坏死小静脉炎和昆虫叮咬引起 的皮肤炎症和血吸虫感染。
-间质性膀胱炎。
-骨质疏松(骨质疏松症)。
-炎症例如类风湿性关节炎，结膜炎，类风湿性脊椎炎，骨关 节炎，通风性关节炎和其他关节炎疾病。
-自身免疫性疾病例如多发性硬化，牛皮癣，肠炎，溃疡性结 肠炎，克罗恩氏病，类风湿性关节炎和多发性关节炎，局限性和全 身性硬皮病，系统性红斑狼疮，盘状红斑狼疮，皮肤狼疮，皮肌炎， 多肌炎，斯耶格伦综合症，结节性全身动脉炎，自身免疫性肠下垂， 以及增生性肾小球性肾炎。
-移植物抗宿主病或任何器官移植中的移植物排斥，包括肾 脏，胰腺，肝脏，心脏，肺和骨髓。
-本发明中的其他自身免疫性疾病为活性慢性肝炎和慢性疲 劳综合症。
-表皮下起疱疾病如天疱疮。
-脉管炎。
-HIV感染。
-黑素细胞官能障碍相关疾病例如由黑素细胞官能障碍导致 的黑素沉着病和包括痣，日光性和衰老性着色斑，Dubreuilh黑素沉 着病，胎块以及恶性黑素瘤。在这点上，本发明包括上述定义的化 合物在制备增白人类皮肤的药品或化妆品组合物中的用途。
-CNS疾病例如精神病学疾病，偏头痛，疼痛，记忆丧失和 神经细胞衰退。特别是，本发明中治疗以下疾病的有效方法：抑郁 症包括精神抑郁症，(兴奋和压抑交替的)循环性精神病患，双极抑 郁症，严重的或“患忧郁症的”抑郁症，非典型抑郁症，难控制的抑 郁症，季节性抑郁症，厌食症，贪食症，经期前综合症，经后期综 合症，其他综合症如智力迟钝和注意力衰退，悲观忧虑，焦虑，自 我藐视，性欲降低，疼痛包括锐痛，术后痛，钝痛，有疼痛反映的 疼痛，癌症疼痛，神经性疼痛，精神性疼痛综合症，焦虑疾病包括 与换气过度和心脏心律不齐有关的焦虑，恐惧症，强迫症，外伤应 激反应，剧烈应激反应，无显著特点的焦虑症，精神病急症如恐慌 发作，包括精神病，妄想症，心理机制转换疾病，恐怖症，躁狂， 精神错乱，分裂症发作包括分裂健忘症，分裂记忆丧失症和个性分 裂症，人格解体，紧张性精神分裂症，癫痫发作，严重的精神病急 症包括自杀行为，自我忽视，激烈的或攻击性行为，损伤，边缘化 人格，和急性精神病，精神分裂症包括类似妄想狂的精神分裂症， 错乱型精神分裂症，紧张症的精神分裂症，和未分类的精神分裂症。
-神经变性疾病包括阿尔海默氏病，帕金森病，亨廷顿病，朊 病毒疾病，马达神经细胞疾病(MND)和肌萎缩性〔脊髓〕侧索硬 化(ALS)。
-这里提及的用药物进行治疗的疾病包括但并不仅限于药瘾， 药物滥用，药物习惯化，药物依赖，停止服药综合症和用药过量。
-大脑局部缺血
-纤维化
-杜兴肌营养不良
关于肥大细胞增多症，本发明预期使用上述化合物治疗不同种类 的肥大细胞增多症，其分类如下：
种类I由两个亚型(IA和IB)组成。构成种类IA的疾病是 其中肥大细胞的渗透物严格定位于皮肤。该种类是该类疾病最常见的 形式并且包括：i)荨麻疹色点，其是皮肤肥大细胞增多症的最常见形 式，特别是在儿童中常常发生，ii)弥散的皮肤肥大细胞增多症，iii)孤 立性肥大细胞瘤和iv)一些罕见的亚型如大疱、赤皮和毛细血管扩张的 肥大细胞增多症。这些种类的特征是它们在儿童中具有极好的自发缓 解期预后和在成人中具有一个生长非常缓慢的过程。这种形式的疾病 长期存活，一般与正规总体的存活相当，并且其转化为其它形式的肥 大细胞增多症是罕见的。种类IB生长缓慢的全身性疾病(SM)为代 表，包含或不包含皮肤。这些形式在成人中比在儿童中更加常见。该 疾病的过程经常是生长缓慢，但有时侵略性的或恶性的肥大细胞增多 症的信号也会发生，导致渐进性地损害器官功能。
种类II包括伴有相关血液病的肥大细胞增多症，如骨髓增生综合 征或脊髓发育不良综合症，或急性白血病。这些恶性的肥大细胞增多 症一般不涉及皮肤。该疾病的进展一般依赖于调控预后的相关血液病 的类型。
种类III以侵略性的全身性肥大细胞增多症为代表，其中由异常肥 大细胞对多器官块状的大量渗透是常见的。在患有这类侵略性临床疾 病的患者中，提示骨髓增生综合征的外表面血液特征更显著。该疾病 的进展可能非常迅速，类似于急性白血病，或一些患者显示了更长的 生存时间。
最后，种类IV的肥大细胞增多症包括肥大细胞白血病，其特征表 现为循环肥大细胞和代表多于白细胞10％的肥大细胞源的存在。这种 实体可能代表了人类最罕见型的白血病，和具有非常不佳的预后，类 似于恶性肥大细胞增多症的快速进程变种。肥大细胞白血病可以从一 开始就发生或作为荨麻疹色点或全身性肥大细胞增多症的最终阶段。
本发明还包括如描述那样治疗复发细菌感染，无症状期后的复活 感染如细菌性膀胱炎的方法。更特别的是，本发明可以实际用于治疗 FimH表达的细菌感染如革兰氏阴性肠细菌包括大肠杆菌(E.coli)，肺 炎杆菌(Klebsiella pneumoniae)，粘质沙雷菌(Serratia marcescens)， 弗氏柠檬酸杆菌(Citrobactor freudii)和鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella thphimurium)。
在治疗细菌感染的方法中，感兴趣的是单独的、连续的或伴 随的给药至少一种抗生素的方式，抗生素选自枯草杆菌抗生素，头孢 菌素，青霉素，氨基糖苷类抗生素，四环素，链霉素和大环内酯类抗 生素如红霉素；氟喹诺酮，放线菌素，磺胺药物和三甲氧苄二氨嘧啶。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及治疗肿瘤疾病的方法，这 些疾病如肥大细胞增多症，犬科的肥大细胞瘤，实体肿瘤，人类胃肠 道基质瘤(“GIST”)，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，急性髓细胞白血病， 急性淋巴细胞白血病，脊髓发育不良综合症，慢性髓细胞白血病，直 肠癌，胃癌，胃肠道基质瘤，睾丸癌，神经胶质瘤和星细胞瘤，所述 方法包括向需要这种治疗的人类或哺乳类，特别是狗和猫给药本文定 义的化合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及治疗过敏性疾病的方法， 这些疾病如哮喘，过敏性鼻炎，过敏性窦炎，过敏性综合症，荨麻疹， 血管〔神经〕性水肿，特异性皮炎，过敏性接触性皮炎，结节性红斑， 多形红斑，皮肤坏死小静脉炎和昆虫叮咬引起的皮肤炎症和血吸虫感 染，所述方法包括对于需要这种治疗的人类或哺乳类，特别是狗和猫 给药本文定义的化合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及治疗炎症疾病的方法， 这些疾病如类风湿性关节炎，结膜炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎， 通风性关节炎和其他关节炎疾病，所述方法包括对于需要这种治疗的 人类给药本文定义的化合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及治疗自身免疫性疾病的 方法，这些疾病如多发性硬化，牛皮癣，肠炎，溃疡性结肠炎，克罗 恩氏病，类风湿性关节炎和多发性关节炎，局限性和全身性硬皮病， 系统性红斑狼疮，盘状红斑狼疮，皮肤狼疮，皮肌炎，多肌炎，斯耶 格伦综合症，结节性全身动脉炎，自身免疫性肠下垂，以及增生性肾 小球性肾炎，所述方法向需要这种治疗的人类给药本文定义的化合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及治疗移植物抗宿主病或 任何器官移植中的移植物排斥的方法，这些器官包括肾脏，胰腺，肝 脏，心脏，肺和骨髓，所述方法包括向需要这种治疗的人类给药本文 定义的化合物。
实施例：体外TK抑制实验
●步骤
○C-Kit WT和变异的C-Kit(JM和激酶结构域816)实验 增殖实验
中以5×104个细胞每孔将细胞涂布于三个96-孔板之前，在PBS中 洗涤细胞两次，并用造血生长因子(HGF)刺激或不刺激。培养2天 后，将37Bq(1.78Tbq/mmol)的[3H]胸(腺嘧啶脱氧核)苷(Amersham Life Science，UK)加入6小时。收获细胞并通过玻璃纤维过滤器过滤并在闪 烁计数器中测量[3H]胸(腺嘧啶脱氧核)苷的结合。
为该增殖实验，将所有药物制备成在DMSO中的20mM的贮存溶 液，并于-80℃保存。在每次试验前在PBS中制得新鲜稀释液。在开始 培养时加入DMSO溶解的药物。用相应的DMSO稀释液进行对照培养。 用百分率表示结果，以没有抑制剂的增殖作为100％。
细胞
Ba/F3鼠kit和人类kit，Ba/F3 mkitΔ27(近膜缺失)，和hkitD816V 源自鼠IL-3依赖性Ba/F3 proB淋巴细胞。FMA3和P815细胞系是表 达Kit内源突变形式的肥大细胞，即鼠近膜编码区域中受体密码子573 至579的框架缺矢。人白血病MC系HMC-1表达双点突变(即突变 JM-V560G和激酶结构域突变kitD816V)，而HMC1亚克隆α155只表 达突变JM-V560G。
免疫沉淀实验和蛋白质印迹分析
对于每个实验，将5.106个Ba/F3细胞和具有各种c-kit突变的源自 Ba/F3的细胞裂解并免疫沉淀，如所述的那样(Beslu等，1996)，除了 用250ng/ml的rmKL刺激细胞。用直接对抗KIT细胞质结构域的兔免 疫血清将细胞裂解物免疫沉淀，该结构域带有抗小鼠KIT(Rottapel等， 1991)或抗人KIT(Santa Cruz)。用4G10抗磷酸酪氨酸抗体(UBI) 或用适当的兔免疫血清抗KIT或用不同的抗体(抗体段落所述的)将 蛋白质印迹杂交。然后用HRP-缀合的山羊抗小鼠IgG抗体或用HRP- 缀合的山羊抗兔IgG抗体(Immunotech)培养膜，然后通过用ECL试 剂(Amersham)培养使目标蛋白可视化。
●实验结果
利用上述方案针对本发明的各种化合物进行的实验结果列于表1 中：
表1：各种化合物对抗c-Kit WT、c-Kit JMΔ27和c-Kit D816V的 体外抑制
 靶点  IC50(μM)  化合物  c-Kit WT  IC50＜1μM  001；002；004；011；017；021；028；030  c-Kit JMΔ27  IC50＜1μM  001；017；027；028；029；030  c-Kit D816V  IC50≤1μM  001；002；011；017；021；030