作为αV整合素抑制剂的3-经取代的丙酸
阅读：360发布：2022-08-25
专利汇可以提供作为αV整合素抑制剂的3-经取代的丙酸专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或 溶剂 合物，其中所有变量皆如本文中所定义。这些化合物为含αV整合素的拮抗剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物和通过使用这些化合物和药物组合物来 治疗 与含αV整合素的失调有关的 疾病 、病症或病状诸如病理性 纤维 化、移植排斥、癌症、骨质疏松症和炎性病症的方法。，下面是作为αV整合素抑制剂的3-经取代的丙酸专利的具体信息内容。
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
A、E和G独立地为N、O、S、NR6a、CHR6b或CR6b；
L1和L2各自独立地为C1-4亚烷基；
M和L独立地为N或C，条件是M和L不皆为N；
X为经0、1或2个R7b取代的C1-6亚烷基；
Z为共价键、O、S、NH、-O-(C1-3亚烷基)-、-S-(C1-3亚烷基)-或-NH-(C1-3亚烷基)-，其中所述C1-3亚烷基各自独立地经0、1或2个R7a取代；
n为整数1或2；
r为整数0、1、2或3；
R1为选自以下基团的精氨酸模拟物部分：
每个所述精氨酸模拟物部分中的一个星号为与X的附接点，且其他两个星号为氢；
R2为氢或C1-6烷基；
R3为氢、C1-6烷基、3员至10员碳环基、碳环基烷基、6员至10员芳基、芳基烷基、3员至14员杂环基、杂环基烷基、5员至14员杂芳基、杂芳基烷基，其中所述烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基自身或作为另一基团的一部分各自独立地经0、1、2或3个R8取代；
或R2和R3与其所附接的原子一起形成碳环基或杂环基，其中所述碳环基和杂环基各自独立地经0、1、2或3个R12取代；
R4为氢、C1-10烷基、3员至10员碳环基、碳环基烷基、3员至10员杂环基、杂环基烷基、6员a b a 10 a b
至10员芳基、芳基烷基、5员至14员杂芳基、杂芳基烷基、NRR 、OR、S(O)nR 、C(O)NRR、NHC(O)ORa、NHC(O)NRaRb、NHC(O)R10、OC(O)NRaRb、OC(O)R10、NHS(O)nNRaRb或NHS(O)nR10；其中所述烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基自身或作为另一基团的一部分各自独立地经0、1、2或3个R9取代；
5 5a
R为H、R 或选自以下的结构部分：
R5a和R5b各自独立地为C1-6烷基、苯基或5员至7员杂环基；其中所述烷基、苯基和杂环基
5d
各自独立地经0至3个R 取代；
R5c为C1-6烷基或5员至7员碳环基，其中所述烷基和碳环基各自独立地经0至3个R5d取代；
R5d在每次出现时独立地为卤素、OH、烷氧基、氧代或烷基；或可选择地，两个毗邻的R5d与其所附接的原子一起形成碳环基部分；
R6a各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、卤代烷氧基、羟基烷基、氨基烷基或C3-5环烷基，其中所述环烷基经0、1、2或3个卤素、氰基、硝基、氨基或OH取代；
R6b各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、氨基、OH、C1-6烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷基、氨基烷基或C3-5环烷基，其中所述环烷基经0、1、2或3个卤素、氰基、硝基、氨基或OH取代；
R7a和R7b各自独立地为卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰氨基、氨基甲酸酯基团或磺酰胺基团；
R8各自独立地为卤素、氰基、氧代、硝基、OH、NRaRb、C1-6烷基、烷氧基、烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代氨基烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基磺酰基、磺酰胺基团、3员至6员碳环基、3员至6员杂环基、6员至10员芳基或5员至10员杂芳基；或可选择地，毗邻位置的两个R8与其所附接的原子一起形成碳环基或杂环基；其中所述芳基和杂芳基自身或作为另一基团的一部分各自独立地经一或多个独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰氨基、氨基甲酸酯基团和磺酰胺基团的基团取代；且所述碳环基和杂环基自身或作为另一基团的一部分各自独立地经一或多个独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰氨基、氨基甲酸酯基团和磺酰胺基团的基团取代；
R9在每次出现时独立地为卤素、氰基、硝基、OH、NRaRb、C1-6烷基、烷氧基、烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代氨基烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基磺酰基、磺酰胺基团、3员至6员碳环基、3员至6员杂环基、6员至10员芳基或5员至10员杂芳基；或可选择地，毗邻位置的两
9
个R与其所附接的原子一起形成碳环基或杂环基；其中所述芳基和杂芳基自身或作为另一基团的一部分各自独立地经一或多个独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰氨基、氨基甲酸酯基团和磺酰胺基团的基团取代；且所述碳环基和杂环基自身或作为另一基团的一部分各自独立地经一或多个独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰氨基、氨基甲酸酯基团和磺酰胺基团的基团取代；
R10为C1-6烷基、3员至10员碳环基、3员至10员杂环基、6员至10员芳基或5员至10员杂芳基；其中所述烷基、碳环基、杂环基各自独立地经0、1、2或3个R11取代；
R11为卤素、氰基、硝基、OH、氨基、C1-6烷基、烷氧基、3员至10员碳环基、3员至10员杂环基、6员至10员芳基或5员至10员杂芳基；其中所述芳基、烷基、环烷基、杂芳基和环杂烷基各自独立地经0、1、2或3个R13取代；
R12、R13和R14在每次出现时独立地为卤素、氰基、硝基、OH、氨基、C1-6烷基、烷氧基、氨基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代氨基烷基、3员至6员碳环基或3员至6员杂环基、6员至10员芳基或5员至10员杂芳基；其中所述芳基和杂芳基自身或作为另一基团的一部分各自独立地经一或多个独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰氨基、氨基甲酸酯基团和磺酰胺基团的基团取代；且所述碳环基和杂环基自身或作为另一基团的一部分各自独立地经一或多个独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰氨基、氨基甲酸酯基团和磺酰胺基团的基团取代；
Ra和Rb在每次出现时独立地为氢、C1-10烷基、3员至10员碳环基或3员至10员杂环基；其中所述烷基、碳环基、杂环基各自独立地经0、1、2或3个R14取代；
e
R为OH、C1-4烷基、卤素、卤代烷基、C1-4环烷基、氨基、酰氨基、氨基甲酸酯基团或磺酰胺基团；
Rf为H、Me、Et或COOEt；且
Rg选自CH3、CH2CH3、CH2CCl3、苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、苄基、
2.权利要求1的化合物，其中A、L、E、G和L形成选自吡唑、吡咯、噻唑、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、三唑、噁二唑、噻二唑、吡咯烷、四氢呋喃、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷和二氧杂环戊烷的环部分；且其中所述环部分经0、1或2个R6a或R6b取代。
3.权利要求1的化合物，其中所述式(I)化合物选自式(IIa)、(IIb)、(IIc)和(IId)：
4.权利要求1的化合物，其中所述式(I)化合物由结构式(IVa)或(IVb)表示：
5.权利要求1的化合物，其中所述式(I)化合物由结构式(IIIa)或(IIIb)表示：
6.权利要求1的化合物，其中R1选自：
7.权利要求1的化合物，其中R3选自氢、
8.权利要求1的化合物，其中R4选自氢和下列结构部分：
9.权利要求1的化合物，其中R5为H或R5a；且R5a为甲基、乙基、异丙基、正丁基、异戊基或选自以下的结构部分：
10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
(±)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)-
1H-吡唑-1-基)丙酸；
(±)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-
1H-吡唑-1-基)丙酸；
(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-
1H-吡唑-1-基)丙酸；
(R)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-
1H-吡唑-1-基)丙酸；
(±)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-(1-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)丙酸；
(±)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-(1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)丙酸；
(±)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-
1H-吡唑-4-基)丙酸；
(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-
1H-吡唑-4-基)丙酸；
(R)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-
1H-吡唑-4-基)丙酸；
(±)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-
1H-吡咯-2-基)丙酸；
(±)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)-
1H-吡唑-4-基)丙酸；
(S)-3-(6-羟基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸；
(R)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸；
(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸；
(R)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸；
(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(5-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸；
(R)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(5-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸；
(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸；
(R)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸；
(3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)吡咯烷-1-基)丙酸；
(±)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-
1H-吡唑-1-基)丙酸；
(±)-2-((丁氧基羰基)氨基)-3-(1-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)-
1H-吡唑-4-基)丙酸；
(±)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-
1H-吡唑-4-基)丙酸；
(±)-3-(1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-((2,4,
6-三甲基苯基)磺酰氨基)丙酸；
(±)-3-(3,5-二氯苯基)-3-(1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)丙酸；
(±)-3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-
1H-吡唑-1-基)丙酸；
(±)-3-(喹喔啉-2-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
(±)-3-(喹啉-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-
1-基)丙酸；
(±)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
(±)-3-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
(±)-3-(3-吗啉代苯基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
(±)-3-(吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
(±)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-
1H-吡唑-1-基)丙酸；
(±)-3-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
(S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸；
(R)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸；
(S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸；
(R)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸；
(S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸；
(R)-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸；
(S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸；
(R)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸；
3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(1-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)-1H-吡唑-4-基)丙酸；
(S)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
(±)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)苯基)-
1H-吡唑-1-基)丙酸；
(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-
1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯；
(±)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙氧
基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
(±)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-
1H-吡唑-1-基)丙酸；
(±)-3-(2-(氮杂环丁-1-基)嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
(S)-3-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
(R)-3-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
(±)-3-(2-(氮杂环丁-1-基)嘧啶-5-基)-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
(S)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
(R)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
(S)-3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-
1H-吡唑-1-基)丙酸；
(±)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-
1H-吡唑-1-基)丙酸；
(±)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-
1H-吡唑-1-基)丙酸；
(±)-3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-
1H-吡唑-1-基)丙酸；
(±)-3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-
1H-吡唑-1-基)丙酸；
(±)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)-
1H-吡唑-1-基)丙酸；
(±)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-
1H-吡唑-1-基)丙酸；
(±3)-(5-甲氧基吡啶-3-基)-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-
1H-吡唑-1-基)丙酸；
(S)-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-
1H-吡唑-1-基)丙酸；
(R)-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-
1H-吡唑-1-基)丙酸；
(±)-3-[5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-3-{3-[3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-
基)丙基]-1H-吡唑-1-基}丙酸；
(S)-3-[5-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-3-{3-[3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基]-1H-吡唑-1-基}丙酸；
(R)-3-[5-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-3-{3-[3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基]-1H-吡唑-1-基}丙酸；
(S)-3-(5-甲基吡啶-3-基)-3-{3-[3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基]-1H-吡唑-1-基}丙酸；
(R)-3-(5-甲基吡啶-3-基)-3-{3-[3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基]-1H-吡唑-1-基}丙酸；
(±)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-{5-[3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基]-
1H-吡唑-1-基}丙酸；
(±)-3-[5-(二甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]-3-{5-[3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-
2-基)丙基]-1H-吡唑-1-基}丙酸；
(±)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-{5-[3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基]-
1H-吡唑-1-基}丙酸；
(±)-3-[5-(二甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]-3-{3-[3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-
2-基)丙基]-1H-吡唑-1-基}丙酸；
(±)-3-(3,5-二氯苯基)-3-{5-[3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基]-1H-吡唑-1-基}丙酸；
(±)-4-{[4-(2-羧基-1-{3-[3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基]-1H-吡唑-
1-基}乙基)吡啶-2-基]氨基}丁酸；
(±)-3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-{5-[3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基]-1H-吡唑-1-基}丙酸；
(±)-3-(5-甲基吡啶-3-基)-3-{5-[3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基]-
1H-吡唑-1-基}丙酸；
(±)-4-{[4-(2-羧基-1-{5-[3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基]-1H-吡唑-
1-基}乙基)吡啶-2-基]氨基}丁酸；
3-(5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
(R)-3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-
1H-吡唑-1-基)丙酸；
(S)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-
1H-吡唑-1-基)丙酸；
(R)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-
1H-吡唑-1-基)丙酸；
3-(嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
(S)-3-(2-羟基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
(S)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-((S)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙
基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(3-((S)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
(S)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-((R)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙
基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
(S)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-((S)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
(S)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-((R)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(3-((R)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(5-(3-((S)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-
1H-吡唑-1-基)丙酸；
3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(5-(3-((R)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-
1H-吡唑-1-基)丙酸；
3-(5-吗啉代吡啶-3-基)-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
3-(5-吗啉代吡啶-3-基)-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
(±)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂 -2-
基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
(S)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂 -2-
基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
(R)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂 -2-
基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
(±)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(3-(6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂 -2-
基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
(±)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂 -
2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂 -2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
(R)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂 -2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
(±)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂 -
2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
(S)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂 -2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
(R)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂 -2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
(±)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(5-(3-(6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂 -
2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
(±)-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂 -
2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
(±)-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-3-(5-(3-(6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂 -
2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
(S)-3-(1-苄基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
(S)-3-(6-(苄基氧基)吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸酯；
(S)-3-(1-(环丙基甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,
8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
(S)-3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-3-基)丙酸；
(R)-3-(4-氟-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙酸；
(S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-
1H-吡唑-3-基)丙酸；
(R)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-
1H-吡唑-3-基)丙酸；
(S)-3-(3-(二甲基氨甲酰基)苯基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸；
(R)-3-(3-(二甲基氨甲酰基)苯基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸；
(S)-3-(喹喔啉-6-基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸；
(R)-3-(喹喔啉-6-基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸；
(S)-3-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸；
(R)-3-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸；
(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸；
(R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸；
(S)-3-(3-吗啉代苯基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸；
(R)-3-(3-吗啉代苯基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸；
(S)-3-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸；
(R)-3-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸；
(S)-3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸；
(R)-3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸；
(S)-3-(4-(二甲基氨甲酰基)-3-氟苯基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸；
(R)-3-(4-(二甲基氨甲酰基)-3-氟苯基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸；
(S)-3-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸；
(R)-3-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸；
(S)-3-(4-(二甲基氨甲酰基)-3-氟苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸；
(R)-3-(4-(二甲基氨甲酰基)-3-氟苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸；
(S)-3-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸；
(R)-3-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸；
(S)-3-(3-(二甲基氨甲酰基)苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸；
(R)-3-(3-(二甲基氨甲酰基)苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸；
(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸；
(R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸；
(S)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸；
(R)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸；
(S)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸；
(R)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸；
(±)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸；
(S)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸；
(R)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸；
(S)-3-(5-甲基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸；
(R)-3-(5-甲基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸；
(S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-4-基)丙酸；
(R)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-4-基)丙酸；
(S,S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸；
(S,R)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸；
(R,S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸；
(R,R)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸；
(S,S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸；
(S,R)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸；
(R,S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸；
(R,R)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸；
(S)-3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸；
(R)-3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸；
(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-甲基-5-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)-1H-咪唑-2-基)丙酸；
(R)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-甲基-5-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)-1H-咪唑-2-基)丙酸；
(S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基-5-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)-1H-咪唑-2-基)丙酸；
(R)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基-5-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)-1H-咪唑-2-基)丙酸；
(S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)-1H-咪唑-2-基)丙酸；
(R)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)-1H-咪唑-2-基)丙酸；
(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-
2H-1,2,3-三唑-2-基)丙酸；
(R)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-
2H-1,2,3-三唑-2-基)丙酸；
(S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-
2H-1,2,3-三唑-2-基)丙酸；
(R)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-
2H-1,2,3-三唑-2-基)丙酸；
(S)-3-(喹啉-3-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)丙酸；
(R)-3-(喹啉-3-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)丙酸；
(S)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-
2H-1,2,3-三唑-2-基)丙酸；
(R)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-
2H-1,2,3-三唑-2-基)丙酸；
(S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噁唑-2-基)丙酸；
(R)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噁唑-2-基)丙酸；
(S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-甲基-4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噁唑-2-基)丙酸；和
(R)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-甲基-4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噁唑-2-基)丙酸。
11.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和载体。
12.治疗选自病理性纤维化、移植排斥、癌症、骨质疏松症或炎性病症的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
13.权利要求12的方法，其中所述病理性纤维化为肺、肝、肾、心脏、真皮、眼睛或胰脏的纤维化。
14.权利要求12的方法，其中所述疾病、病症或病状为特发性肺纤维化(IPF)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、慢性肾病、糖尿病性肾病和全身性硬化。
15.权利要求12的方法，其中所述癌症为膀胱、血液、骨、脑、乳房、中枢神经系统、子宫颈、结肠、子宫内膜、食道、胆囊、生殖器、泌尿生殖道、头、肾、喉、肝、肺、肌肉组织、颈、口腔粘膜或鼻粘膜、卵巢、胰脏、前列腺、皮肤、脾、小肠、大肠、胃、睾丸或甲状腺的癌症。
作为αV整合素抑制剂的3-经取代的丙酸
[0001] 对相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2016年11月8日提交的美国临时申请序列号62/418,848的优先权，在此将其引入作为参考。
技术领域
背景技术
[0004] 整合素属于α/β异二聚体跨膜蛋白的大家族，所述α/β异二聚体跨膜蛋白涉及细胞粘附至众多种细胞外基质蛋白、细胞-细胞相互作用、细胞迁移、增殖、存活和维持组织完整
性(Barczyk等人，Cell and Tissue Research 2010,339,269；Srichai,M.B.；Zent,
R.Cell-Extracellular Matrix Intereactions in Cancer,2010)。在哺乳动物中，存在自
18种α亚基和8种β亚基的各种组合已知的24种α/β整合素异二聚体。转化生长因子-β(TGF-
β)在驱动纤维化、细胞生长和自身免疫疾病的诸多潜在病理性过程中具有主要作用。阿尔
法V(αV)整合素包含αVβ1、αVβ3、αVβ5、αVβ6和αVβ8，其涉及将潜伏性TGF-β转化成其活性形式的关键途径(Henderson,N.C.；Sheppard,D.Biochim,Biophys.Acta 2013,1832,891)。因
此，潜伏性TGF-β的这种αV整合素介导的活化的拮抗作用提供干预TGF-β驱动性病理性状态
的可行治疗方式(Sheppard,D.Eur.Resp.Rev.2008,17,157；Goodman,S.L.；Picard,
M.Trends Pharmacol.Sciences 2012,33(7),405；Hinz,B.Nature Medicine 2013,19
(12),1567；Pozzi,A.；Zent,R.J.Am.Soc.Nephrol.2013,24(7),1034)。所有5种αV整合素皆
属于识别存在于其天然配体(诸如纤连蛋白、玻连蛋白和潜在相关肽(LAP))中的精氨酸-甘
氨酸-天冬氨酸(RGD)基序的整合素的小亚组(8/24)。
性(Barczyk等人，Cell and Tissue Research 2010,339,269；Srichai,M.B.；Zent,
R.Cell-Extracellular Matrix Intereactions in Cancer,2010)。在哺乳动物中，存在自
18种α亚基和8种β亚基的各种组合已知的24种α/β整合素异二聚体。转化生长因子-β(TGF-
β)在驱动纤维化、细胞生长和自身免疫疾病的诸多潜在病理性过程中具有主要作用。阿尔
法V(αV)整合素包含αVβ1、αVβ3、αVβ5、αVβ6和αVβ8，其涉及将潜伏性TGF-β转化成其活性形式的关键途径(Henderson,N.C.；Sheppard,D.Biochim,Biophys.Acta 2013,1832,891)。因
此，潜伏性TGF-β的这种αV整合素介导的活化的拮抗作用提供干预TGF-β驱动性病理性状态
的可行治疗方式(Sheppard,D.Eur.Resp.Rev.2008,17,157；Goodman,S.L.；Picard,
M.Trends Pharmacol.Sciences 2012,33(7),405；Hinz,B.Nature Medicine 2013,19
(12),1567；Pozzi,A.；Zent,R.J.Am.Soc.Nephrol.2013,24(7),1034)。所有5种αV整合素皆
属于识别存在于其天然配体(诸如纤连蛋白、玻连蛋白和潜在相关肽(LAP))中的精氨酸-甘
氨酸-天冬氨酸(RGD)基序的整合素的小亚组(8/24)。
[0005] αV整合素亚型的表达显著不同。举例而言，αVβ6以极低浓度表达于健康组织中的上皮细胞上，但在炎症和伤口愈合期间显著上调。αVβ3和αVβ5表达于破骨细胞、内皮细胞、平滑肌细胞和实体肿瘤细胞以和周细胞和足细胞上，而αVβ1表达于活化成纤维细胞和系膜
细胞上。
细胞上。
[0006] 代表主要未满足医学需求的纤维化病状是特发性肺纤维化(IPF)、肝和肾纤维化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以和全身性硬化。通过非整合素介
导机制发挥作用的两种药物吡非尼酮(pirfenidone)和尼达尼布(nintedanib)最近已经批
准用于治疗IPF。本发明涉和抑制或拮抗一或多种αV整合素的作用的化合物，其可治疗由所
述整合素介导的病理性病状(诸如纤维化和癌症)。
导机制发挥作用的两种药物吡非尼酮(pirfenidone)和尼达尼布(nintedanib)最近已经批
准用于治疗IPF。本发明涉和抑制或拮抗一或多种αV整合素的作用的化合物，其可治疗由所
述整合素介导的病理性病状(诸如纤维化和癌症)。
[0007] 已在文献中报导αV整合素的诸多选择性或非限制性小分子、肽和抗体基拮抗剂(Kapp,T.G.等人，Expert Opin.Ther.Patents 2013,23(10),1273；O’Day,S.等人，
Brit.J.Cancer 2011,105(3),346；Pickarski,M.等人，Oncol.Rep.2015,33,2737；Wirth,
M.等人，Eur.Urol.2014,897；Henderson,N.C.等人，Nature Medicine 2012,19(12),1617；
Horan,G.S.等人，Am.J.Resp.Crit.Care Med.2008,177,56；Puthawala,K.等人，
Am.J.Resp.Crit.Care Med.2008,177,82；Reed,N.I.等人，Sci.Transl.Med.2015,7(288),
288ra79；Anderson,N.A.等人，WO 2014/154725 A1、WO 2016/046225 A1、WO 2016/046226
A1、WO 2016/046230 A1、WO 2016/046241 A1)。
Brit.J.Cancer 2011,105(3),346；Pickarski,M.等人，Oncol.Rep.2015,33,2737；Wirth,
M.等人，Eur.Urol.2014,897；Henderson,N.C.等人，Nature Medicine 2012,19(12),1617；
Horan,G.S.等人，Am.J.Resp.Crit.Care Med.2008,177,56；Puthawala,K.等人，
Am.J.Resp.Crit.Care Med.2008,177,82；Reed,N.I.等人，Sci.Transl.Med.2015,7(288),
288ra79；Anderson,N.A.等人，WO 2014/154725 A1、WO 2016/046225 A1、WO 2016/046226
A1、WO 2016/046230 A1、WO 2016/046241 A1)。
发明内容
[0008] 在一方面中，本发明提供式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)和(IVb)的化合物以及其亚类和种类(包含其立体异构体、互变异构
体、药学上可接受的盐和溶剂合物)，其可用作αV整合素拮抗剂。
体、药学上可接受的盐和溶剂合物)，其可用作αV整合素拮抗剂。
[0009] 在另一方面中，本发明还提供用于制备本发明化合物的方法和中间体。
[0010] 在另一方面中，本发明还提供药物组合物，其包括药学上可接受的载体和本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物中的至少一者。
[0011] 在另一方面中，本发明化合物可单独或与一或多种其他治疗剂组合用于疗法中。
[0012] 本发明化合物可用于通过向患者给药治疗有效量的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物治疗需要治疗的患者的与含αV整合素失调有关的
疾病、病症或病状。该疾病、病症或病状可与病理性纤维化相关。本发明化合物可单独使用，
与一或多种本发明化合物组合使用，或与一或多种(例如一至两种)其他治疗剂组合使用。
疾病、病症或病状。该疾病、病症或病状可与病理性纤维化相关。本发明化合物可单独使用，
与一或多种本发明化合物组合使用，或与一或多种(例如一至两种)其他治疗剂组合使用。
[0013] 本发明化合物可用以制备用于治疗患者的与含αV整合素失调有关的疾病、病症或病状的药物。
具体实施方式
[0015] 本申请提供式I化合物，包含其所有立体异构体、溶剂合物、前药和药学上可接受的盐和溶剂合物形式。本申请还提供含有至少一种式I化合物或其立体异构体、互变异构体
或药学上可接受的盐或溶剂合物和任选地至少一种其他治疗剂的药物组合物。另外，本申
请提供通过向需要该治疗的患者给药治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异
构体或药学上可接受的盐或溶剂合物和任选地与至少一种其他治疗剂的组合治疗患有αV
整合素调节性疾病或病症(例如特发性肺纤维化(IPF)、肝和肾纤维化、非酒精性脂肪肝病
(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心脏纤维化和全身性硬化)的患者的方法。
或药学上可接受的盐或溶剂合物和任选地至少一种其他治疗剂的药物组合物。另外，本申
请提供通过向需要该治疗的患者给药治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异
构体或药学上可接受的盐或溶剂合物和任选地与至少一种其他治疗剂的组合治疗患有αV
整合素调节性疾病或病症(例如特发性肺纤维化(IPF)、肝和肾纤维化、非酒精性脂肪肝病
(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心脏纤维化和全身性硬化)的患者的方法。
[0016] I.本发明化合物
[0017] 在一个实施方案中，本发明尤其提供式(I)化合物：
[0018]
[0019] 或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
[0020] A、E和G独立地为N、O、S、NR6a、CHR6b或CR6b；
[0021] M和L独立地为N或C；条件是M和L不皆为N；
[0022] 如由虚线圆所指示，由A、E、G、M和L形成的环可完全饱和、部分饱和或不饱和；且由A、E、G、M和L形成的环可为芳香族或非芳香族的；
[0023] R1为选自以下基团的精氨酸模拟物部分：
[0024]
[0025] 每一精氨酸模拟物部分中的一个星号为与X的附接点，且其他两个星号为氢；
[0026] Rf＝H、Me、Et、COOEt；
[0028]
[0029] Re为OH、C1-4烷基、卤素、卤代烷基、C1-4环烷基、氨基、酰氨基、氨基甲酸酯基团或磺酰胺基团；
[0030] r为整数0、1、2或3；
[0031] X为经0、1或2个R7b取代的C1-6亚烷基；
[0032] Z为共价键、O、S、NH、-O-(C1-3亚烷基)-、-S-(C1-3亚烷基)-或-NH-(C1-3亚烷基)-，其中C1-3亚烷基各自独立地经0、1或2个R7a取代；
[0034] R3为氢、C1-6烷基、3员至10员碳环基、碳环基烷基、6员至10员芳基、芳基烷基、3员至14员杂环基、杂环基烷基、5员至14员杂芳基、杂芳基烷基，其中烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基自身或作为另一基团的一部分各自独立地经0、1、2或3个R8取代；
[0035] R4为氢、C1-10烷基、3员至10员碳环基、碳环基烷基、3员至10员杂环基、杂环基烷基、6员至10员芳基、芳基烷基、5员至14员杂芳基、杂芳基烷基、NRaRb、ORa、S(O)nR10、C(O)NRaRb、NHC(O)ORa、NHC(O)NRaRb、NHC(O)R10、OC(O)NRaRb、OC(O)R10、NHS(O)nNRaRb或NHS(O)nR10；其中烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基自身或作为另一基团的一部分各自独立地经0、1、2或3
个R9取代；
个R9取代；
[0036] n为整数1或2；
[0037] R5为H、R5a或选自以下的结构部分：
[0038]
[0039] L1和L2各自独立地为C1-4亚烷基；
[0040] R5a和R5b各自独立地为C1-6烷基、苯基或5员至7员杂环基；其中烷基、苯基和杂环基各自独立地经0至3个R5d取代；
[0041] R5c为C1-6烷基或5员至7员碳环基；其中烷基和碳环基各自独立地经0至3个R5d取代；
[0042] R5d在每次出现时独立地为卤素、OH、烷氧基、氧代或烷基；或可选择地，两个毗邻的R5d与其所附接的原子一起形成碳环基部分；
[0043] R6a各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、卤代烷氧基、羟基烷基、氨基烷基或C3-5环烷基，其中环烷基经0、1、2或3个卤素、氰基、硝基、氨基或OH取代；
[0044] R6b各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、氨基、OH、C1-6烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷基、氨基烷基或C3-5环烷基，其中环烷基经0、1、2或3个卤素、氰基、硝基、氨基或OH取代；
[0045] R7a和R7b各自独立地为卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰氨基、氨基甲酸酯基团或磺酰胺基团；
[0046] R8各自独立地为卤素、氰基、氧代、硝基、OH、NRaRb、C1-6烷基、烷氧基、烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代氨基烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基磺酰基、磺酰胺基团、3员至6员碳环基、3员至6员杂环基、6员至10员芳基或5员至10员杂芳基；或可选择地，毗邻位置的两个R8与其所附接的原子一起形成碳环基或杂环基；其中芳基和杂芳基自身或作为另一基
团的一部分各自独立地经一或多个独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰氨基、氨基甲酸酯基团和磺酰胺基团的基团取
代；且碳环基和杂环基自身或作为另一基团的一部分各自独立地经一或多个独立地选自卤
素、氰基、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰氨基、氨基甲酸酯基团和磺酰胺基团的基团取代；
团的一部分各自独立地经一或多个独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰氨基、氨基甲酸酯基团和磺酰胺基团的基团取
代；且碳环基和杂环基自身或作为另一基团的一部分各自独立地经一或多个独立地选自卤
素、氰基、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰氨基、氨基甲酸酯基团和磺酰胺基团的基团取代；
[0047] R9在每次出现时独立地为卤素、氰基、硝基、OH、NRaRb、C1-6烷基、烷氧基、烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代氨基烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基磺酰基、磺酰胺基团、3员至6员碳环基、3员至6员杂环基、6员至10员芳基或5员至10员杂芳基；或可选择地，毗邻位置的两个R9与其所附接的原子一起形成碳环基或杂环基；其中芳基和杂芳基自身或作为另一
基团的一部分各自独立地经一或多个独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代烷
基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰氨基、氨基甲酸酯基团和磺酰胺基团的基
团取代；且碳环基和杂环基自身或作为另一基团的一部分各自独立地经一或多个独立地选
自卤素、氰基、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰氨基、氨基甲酸酯基团和磺酰胺基团的基团取代；
基团的一部分各自独立地经一或多个独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代烷
基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰氨基、氨基甲酸酯基团和磺酰胺基团的基
团取代；且碳环基和杂环基自身或作为另一基团的一部分各自独立地经一或多个独立地选
自卤素、氰基、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰氨基、氨基甲酸酯基团和磺酰胺基团的基团取代；
[0048] R10为C1-6烷基、3员至10员碳环基、3员至10员杂环基、6员至10员芳基或5员至10员杂芳基；其中烷基、碳环基、杂环基各自独立地经0、1、2或3个R11取代；
[0049] R11为卤素、氰基、硝基、OH、氨基、C1-6烷基、烷氧基、3员至10员碳环基、3员至10员杂环基、6员至10员芳基或5员至10员杂芳基；其中芳基、烷基、环烷基、杂芳基和环杂烷基各自独立地经0、1、2或3个R13取代；
[0050] Ra和Rb在每次出现时独立地为氢、C1-10烷基、3员至10员碳环基或3员至10员杂环基；其中烷基、碳环基、杂环基各自独立地经0、1、2或3个R14取代；且
[0051] R12、R13和R14在每次出现时独立地为卤素、氰基、硝基、OH、氨基、C1-6烷基、烷氧基、氨基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代氨基烷基、3员至6员碳环基或3员至6员杂环基、6员至10员芳基或5员至10员杂芳基；其中芳基和杂芳基自身或作为另一基团的一部分各自独
立地经一或多个独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰氨基、氨基甲酸酯基团和磺酰胺基团的基团取代；且碳环基和杂
环基自身或作为另一基团的一部分各自独立地经一或多个独立地选自卤素、氰基、羟基、氨
基、氧代、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰氨基、氨基甲酸酯基团和磺酰胺基团的基团取代。
立地经一或多个独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰氨基、氨基甲酸酯基团和磺酰胺基团的基团取代；且碳环基和杂
环基自身或作为另一基团的一部分各自独立地经一或多个独立地选自卤素、氰基、羟基、氨
基、氧代、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰氨基、氨基甲酸酯基团和磺酰胺基团的基团取代。
[0052] 在式(I)的一个实施方案中，Z为共价键。
[0053] 在式(I)的一个实施方案中，A、L、E、G和L形成选自吡唑、吡咯、噻唑、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、三唑、噁二唑、噻二唑、吡咯烷、四氢呋喃、咪唑烷、吡唑烷、噁唑6a 6b
烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷和二氧杂环戊烷的环部分；其中环部分经0、1或2个R 或R
取代。
烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷和二氧杂环戊烷的环部分；其中环部分经0、1或2个R 或R
取代。
[0054] 在式(I)的一个实施方案中，A、L、E、G和L形成选自下列结构式的环部分：
[0055]
[0056] 其中R6a与技术方案1中所定义相同(举例而言，R6a为氢)；R6c为卤素、氰基、硝基、氨基、OH、C1-6烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷基、氨基烷基或C3-5环烷基，其中环烷基经0、1、2或3个卤素、氰基、硝基、氨基或OH取代；且t为整数0、1或2。
[0057] 在式(I)的一个实施方案中，R3选自氢、
[0058]
[0059]
[0060] 在式(I)的一个实施方案中，R4选自氢和下列结构部分：
[0061]
[0062] 在式(I)的一个实施方案中，R3和R4不皆为氢。
[0063] 在式(I)的一个实施方案中，R5为H或R5a；且R5a为甲基、乙基、异丙基、正丁基、异戊基或选自以下的结构部分：
[0064]
[0065] 在式(I)的一个实施方案中，该化合物由结构式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)表示：
[0066]
[0067] 其中X、R1、R2、R3和R4与式(I)中所定义相同；且
[0068] R5为H、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异戊基或选自以下的结构部分：
[0069]
[0070] 在式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)的一个实施方案中，R1选自于选自以下基团的结构式：
[0071]
[0072] 在式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)的一个实施方案中，X为C2-5亚烷基。
[0073] 在式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)的一个实施方案中，R2为氢。
[0074] 在式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)的一个实施方案中，R3为C1-6烷基、3员至6员碳环基、碳环基烷基、6员至10员芳基、芳基烷基、3员至10员杂环基、杂环基烷基、5员至10员杂芳基、杂芳基烷基，其中烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基自身或作为另一基团的一部分各
自独立地经0、1、2或3个R8取代；且R4为氢。
自独立地经0、1、2或3个R8取代；且R4为氢。
[0075] 在式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)的一个实施方案中，R3为氢；且R4为C1-10烷基、3员至10员碳环基、碳环基烷基、3员至10员杂环基、杂环基烷基、6员至10员芳基、芳基烷基、5员至10员杂芳基、杂芳基烷基、NRaRb、ORa、S(O)nR10、C(O)NRaRb、NHC(O)ORa、NHC(O)NRaRb、NHC(O)R10、OC(O)NRaRb、OC(O)R10、NHS(O)nNRaRb或NHS(O)nR10；其中烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂9
芳基自身或作为另一基团的一部分各自独立地经0、1、2或3个R取代。
芳基自身或作为另一基团的一部分各自独立地经0、1、2或3个R取代。
[0076] 在式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)的一个实施方案中，R5为氢。
[0077] 在式(I)的一个实施方案中，该化合物由结构式(IIe)或(IIf)表示：
[0078]
[0079] 其中
[0080] X为C3或C4亚烷基；
[0081] R3系3员至6员碳环基、6员至12员芳基、3员至12员杂环基、5员至12员杂芳基，其中碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地经0、1、2或3个R8取代；
[0082] R8各自独立地为卤素、氰基、OH、氨基、C1-6烷基、烷氧基、氨基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代氨基烷基、5员或6员杂环基或5员或6员杂芳基；其中杂环基和杂芳基各自独立地经0、1或2个卤素、氰基、OH、氨基、C1-6烷基、烷氧基、氨基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代氨基烷基取代；且
[0083] R1选自于选自以下基团的结构式：
[0084]
[0085] 在式(IIe)或(IIf)的一个实施方案中，该化合物由下列结构式表示：
[0086]
[0087] 在式(IIe)或(IIf)的一个实施方案中，X为-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-；
[0088] 在式(IIe)或(IIf)的一个实施方案中，R3为苯基、5员至6员单环杂环基、10员至12员双环杂环基、5员或6员单环杂芳基或10员至12员双环杂芳基；其中杂环基、苯基和杂芳基
各自独立地经0、1、2或3个R8取代。在另一个实施方案中，R3为苯基、吡啶基、嘧啶基、二氢苯并呋喃基、二氢二氧杂环己烯并吡啶基或喹啉基，其中的每一者任选地经0、1、2或3个R8取
代。
各自独立地经0、1、2或3个R8取代。在另一个实施方案中，R3为苯基、吡啶基、嘧啶基、二氢苯并呋喃基、二氢二氧杂环己烯并吡啶基或喹啉基，其中的每一者任选地经0、1、2或3个R8取
代。
[0089] 在式(IIe)或(IIf)的一个实施方案中，R1为
[0090] 在式(I)的一个实施方案中，该化合物由结构式(IIIa)或(IIIb)表示：
[0091]
[0092] 其中X、R1、R2、R3和R4与上文式(I)中所定义相同；且
[0093] R5为H、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异戊基或选自以下的结构部分：
[0094]
[0095] 在式(IIIa)的一个实施方案中，该化合物由结构式(IIIa-1)或(IIIa-2)表示：
[0096]
[0097] 其中X、R1、R2、R3、R4和R5与上文式(IIIa)中所定义相同。
[0098] 在式(IIIb)的一个实施方案中，该化合物由结构式(IIIb-1)或(IIIb-2)表示：
[0099]
[0100] 其中X、R1、R2、R3、R4和R5与上文式(IIIb)中所定义相同。
[0101] 在式(IIIa)或(IIIb)的一个实施方案中，R1选自于选自以下基团的结构式：
[0102]
[0103] 在式(IIIa)或(IIIb)的一个实施方案中，X为C2-5亚烷基。
[0104] 在式(IIIa)或(IIIb)的一个实施方案中，R2为氢。
[0105] 在式(IIIa)或(IIIb)的一个实施方案中，R3为C1-6烷基、3员至6员碳环基、碳环基烷基、6员至10员芳基、芳基烷基、3员至10员杂环基、杂环基烷基、5员至10员杂芳基、杂芳基烷基，其中烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基自身或作为另一基团的一部分各自独立地
经0、1、2或3个R8取代；且R4为氢。
经0、1、2或3个R8取代；且R4为氢。
[0106] 在式(IIIa)或(IIIb)的一个实施方案中，R3为氢；且R4为C1-10烷基、3员至10员碳环基、碳环基烷基、3员至10员杂环基、杂环基烷基、6员至10员芳基、芳基烷基、5员至10员杂芳基、杂芳基烷基、NRaRb、ORa、S(O)nR10、C(O)NRaRb、NHC(O)ORa、NHC(O)NRaRb、NHC(O)R10、OC(O)NRaRb、OC(O)R10、NHS(O)nNRaRb或NHS(O)nR10；其中烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基自身或作为另一基团的一部分各自独立地经0、1、2或3个R9取代。
[0107] 在式(IIIa)或(IIIb)的一个实施方案中，R5为氢。
[0108] 在式(I)的一个实施方案中，该化合物由结构式(IVa)或(IVb)表示：
[0109]
[0110] 其中X、R1、R2、R3和R4与上文式(I)中所定义相同；且
[0111] R5为H、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异戊基或选自以下的结构部分：
[0112]
[0113] 在式(IVa)或(IVb)的一个实施方案中，R1选自于选自以下基团的结构式：
[0114]
[0115] 在式(IVa)或(IVb)的一个实施方案中，X为C2-5亚烷基。
[0116] 在式(IVa)或(IVb)的一个实施方案中，R2为氢。
[0117] 在式(IVa)或(IVb)的一个实施方案中，R3为C1-6烷基、3员至6员碳环基、碳环基烷基、6员至10员芳基、芳基烷基、3员至10员杂环基、杂环基烷基、5员至10员杂芳基、杂芳基烷基，其中烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基自身或作为另一基团的一部分各自独立地经
0、1、2或3个R8取代；且R4为氢。
0、1、2或3个R8取代；且R4为氢。
[0118] 在式(IVa)或(IVb)的一个实施方案中，R3为氢；且R4为C1-10烷基、3员至10员碳环基、碳环基烷基、3员至10员杂环基、杂环基烷基、6员至10员芳基、芳基烷基、5员至10员杂芳基、杂芳基烷基、NRaRb、ORa、S(O)nR10、C(O)NRaRb、NHC(O)ORa、NHC(O)NRaRb、NHC(O)R10、OC(O)NRaRb、OC(O)R10、NHS(O)nNRaRb或NHS(O)nR10；其中烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基自身
9
或作为另一基团的一部分各自独立地经0、1、2或3个R取代。
9
或作为另一基团的一部分各自独立地经0、1、2或3个R取代。
[0119] 在式(IVa)或(IVb)的一个实施方案中，R5为氢。
[0120] 在式(I)的一个实施方案中，该化合物由结构式(Va)或(Vb)表示：
[0121]
[0122] 其中X、R1、R2、R3和R4与上文式(I)中所定义相同；且
[0123] R5为H、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异戊基或选自以下的结构部分：
[0124]
[0125] 在式(Va)或(Vb)的一个实施方案中，R1选自于选自以下基团的结构式：
[0126]
[0127]
[0128] 在式(Va)或(Vb)的一个实施方案中，X为C2-5亚烷基。
[0129] 在式(Va)或(Vb)的一个实施方案中，R2为氢。
[0130] 在式(Va)或(Vb)的一个实施方案中，R3为C1-6烷基、3员至6员碳环基、碳环基烷基、6员至10员芳基、芳基烷基、3员至10员杂环基、杂环基烷基、5员至10员杂芳基、杂芳基烷基，其中烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基自身或作为另一基团的一部分各自独立地经0、1、
8 4
2或3个R取代；且R为氢。
8 4
2或3个R取代；且R为氢。
[0131] 在式(Va)或(Vb)的一个实施方案中，R3为氢；且R4为C1-10烷基、3员至10员碳环基、碳环基烷基、3员至10员杂环基、杂环基烷基、6员至10员芳基、芳基烷基、5员至10员杂芳基、杂芳基烷基、NRaRb、ORa、S(O)nR10、C(O)NRaRb、NHC(O)ORa、NHC(O)NRaRb、NHC(O)R10、OC(O)a b 10 a b 10
NRR 、OC(O)R 、NHS(O)nNRR 或NHS(O)nR ；其中烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基自身
或作为另一基团的一部分各自独立地经0、1、2或3个R9取代。
NRR 、OC(O)R 、NHS(O)nNRR 或NHS(O)nR ；其中烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基自身
或作为另一基团的一部分各自独立地经0、1、2或3个R9取代。
[0132] 在式(Va)或(Vb)的一个实施方案中，R5为氢。
[0134] II.药物组合物、治疗用途和组合
[0135] 在另一个实施方案中，本发明提供包含至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物的组合物。
[0136] 在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0137] 在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐
或溶剂合物。
或溶剂合物。
[0138] 在另一个实施方案中，本发明提供制备本发明化合物的方法。
[0139] 在另一个实施方案中，本发明提供用于制备本发明化合物的中间体。
[0140] 在另一个实施方案中，本发明提供进一步包括一或多种其他治疗剂的如上文所定义的药物组合物。
[0141] 在另一个实施方案中，本发明提供治疗需要治疗的患者的与αV整合素失调有关的疾病、病症或病状的方法，其包括向该患者给药治疗有效量的本发明化合物或其立体异构
体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物。
体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0142] 在另一个实施方案中，本发明提供治疗疾病、病症或病状的方法，其包括向需要该治疗的患者单独或任选地与另一本发明化合物和/或至少一种其他类型治疗剂组合给药治
疗有效量的至少一种本发明化合物。
疗有效量的至少一种本发明化合物。
[0143] 在另一个实施方案中，本发明提供诱发患者中的整合素受体拮抗效应的方法，其包括向该患者给药治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接
受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，整合素受体拮抗效应是针对以下的拮抗效应：αVβ
6、αVβ1、αVβ3、αVβ5和αVβ8中的任一者；或αVβ6、αVβ1、αVβ3、αVβ5和αVβ8中的一或多者的组合。
举例而言，整合素受体拮抗效应可为αVβ6、αVβ1、αVβ3、αVβ5和αVβ8拮抗效应。
受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，整合素受体拮抗效应是针对以下的拮抗效应：αVβ
6、αVβ1、αVβ3、αVβ5和αVβ8中的任一者；或αVβ6、αVβ1、αVβ3、αVβ5和αVβ8中的一或多者的组合。
举例而言，整合素受体拮抗效应可为αVβ6、αVβ1、αVβ3、αVβ5和αVβ8拮抗效应。
[0144] 在一些实施方案中，该疾病、病症或病状与纤维化(包含肺、肝、肾、心脏、真皮、眼睛和胰脏的纤维化)有关。
[0145] 在其他实施方案中，该疾病、病症或病状与细胞增殖性病症(例如癌症)有关。在一些实施方案中，癌症包含实体肿瘤生长或赘瘤形成。在其他实施方案中，癌症包含肿瘤转
移。在一些实施方案中，癌症为膀胱、血液、骨、脑、乳房、中枢神经系统、子宫颈、结肠、子宫内膜、食道、胆囊、生殖器、泌尿生殖道、头、肾、喉、肝、肺、肌肉组织、颈、口腔粘膜或鼻粘膜、卵巢、胰脏、前列腺、皮肤、脾、小肠、大肠、胃、睾丸或甲状腺的癌症。在其他实施方案中，癌症为癌瘤、肉瘤、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤或精原细胞瘤。
移。在一些实施方案中，癌症为膀胱、血液、骨、脑、乳房、中枢神经系统、子宫颈、结肠、子宫内膜、食道、胆囊、生殖器、泌尿生殖道、头、肾、喉、肝、肺、肌肉组织、颈、口腔粘膜或鼻粘膜、卵巢、胰脏、前列腺、皮肤、脾、小肠、大肠、胃、睾丸或甲状腺的癌症。在其他实施方案中，癌症为癌瘤、肉瘤、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤或精原细胞瘤。
[0146] 可根据本发明预防、调节或治疗的与αV整合素活性有关的疾病、病症或病状的实例包括(但不限于)移植注射、纤维化病症(例如特发性肺纤维化(IPF)、间质性肺疾病、肝纤
维化、肾纤维化、皮肤纤维化、全身性硬化)、炎性病症(例如急性肝炎、慢性肝炎、非酒精性
脂肪性肝炎(NASH)、牛皮癣、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD))、骨质疏松症以和细胞增
殖性病症(例如癌症、骨髓瘤、纤维瘤、肝癌、白血病、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、实体肿瘤)。
维化、肾纤维化、皮肤纤维化、全身性硬化)、炎性病症(例如急性肝炎、慢性肝炎、非酒精性
脂肪性肝炎(NASH)、牛皮癣、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD))、骨质疏松症以和细胞增
殖性病症(例如癌症、骨髓瘤、纤维瘤、肝癌、白血病、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、实体肿瘤)。
[0147] 适于由本发明化合物预防或治疗的纤维化病症、炎性病症以和细胞增殖性病症包括(但不限于)特发性肺纤维化(IPF)、间质性肺病、非特异性间质性肺炎(NSIP)、寻常性间
质性肺炎(UIP)、辐射诱导的纤维化、家族性肺纤维化、气道纤维化、慢性阻塞性肺病
(COPD)、糖尿病性肾病变、局灶节段性肾小球硬化、IgA肾病变、由药物或移植诱导的肾病
变、自身免疫肾病变、狼疮性肾炎、肝纤维化、肾纤维化、慢性肾病(CKD)、糖尿病性肾病
(DKD)、皮肤纤维化、瘢痕瘤、全身性硬化、硬皮症、病毒诱导的纤维化、非酒精性脂肪肝病
(NAFLD)、酒精性或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、原发性硬化
性胆管炎、药物诱导的肝炎、胆管肝硬化、门静脉高血压、再生衰竭、肝机能减退、肝血流病
症、肾病变、肺炎、牛皮癣、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胰脏分泌异常、良性前列腺增生、神经病变性膀胱病、骨髓肿瘤、椎间盘突出症、脊椎管狭窄症、心脏衰竭、心脏纤维化、血管纤维化、血管周纤维化、口蹄疫疾病、癌症、骨髓瘤、纤维瘤、肝癌、白血病、慢性淋巴球性白血病、卡波西氏肉瘤、实体肿瘤、脑梗塞、脑出血、神经病变性疼痛、周边神经病变、年龄相关性黄斑变性(AMD)、青光眼、眼部纤维化、角膜瘢痕形成、糖尿病性视网膜病变、增殖性
玻璃体视网膜病变(PVR)、瘢痕性类天疱疮、青光眼过滤性手术瘢痕形成、克罗恩氏病
(Crohn's disease)或全身性红斑狼疮；源自异常伤口愈合的瘢痕瘤形成；在器官移植之后
发生的纤维化；骨髓纤维化和纤维瘤。在一个实施方案中，本发明提供治疗纤维化病症、炎
性病症或细胞增殖性病症的方法，其包括向需要该治疗的患者给药治疗有效量的单独或任
选地与另一本发明化合物和/或至少一种其他类型治疗剂组合的至少一种本发明化合物。
质性肺炎(UIP)、辐射诱导的纤维化、家族性肺纤维化、气道纤维化、慢性阻塞性肺病
(COPD)、糖尿病性肾病变、局灶节段性肾小球硬化、IgA肾病变、由药物或移植诱导的肾病
变、自身免疫肾病变、狼疮性肾炎、肝纤维化、肾纤维化、慢性肾病(CKD)、糖尿病性肾病
(DKD)、皮肤纤维化、瘢痕瘤、全身性硬化、硬皮症、病毒诱导的纤维化、非酒精性脂肪肝病
(NAFLD)、酒精性或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、原发性硬化
性胆管炎、药物诱导的肝炎、胆管肝硬化、门静脉高血压、再生衰竭、肝机能减退、肝血流病
症、肾病变、肺炎、牛皮癣、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胰脏分泌异常、良性前列腺增生、神经病变性膀胱病、骨髓肿瘤、椎间盘突出症、脊椎管狭窄症、心脏衰竭、心脏纤维化、血管纤维化、血管周纤维化、口蹄疫疾病、癌症、骨髓瘤、纤维瘤、肝癌、白血病、慢性淋巴球性白血病、卡波西氏肉瘤、实体肿瘤、脑梗塞、脑出血、神经病变性疼痛、周边神经病变、年龄相关性黄斑变性(AMD)、青光眼、眼部纤维化、角膜瘢痕形成、糖尿病性视网膜病变、增殖性
玻璃体视网膜病变(PVR)、瘢痕性类天疱疮、青光眼过滤性手术瘢痕形成、克罗恩氏病
(Crohn's disease)或全身性红斑狼疮；源自异常伤口愈合的瘢痕瘤形成；在器官移植之后
发生的纤维化；骨髓纤维化和纤维瘤。在一个实施方案中，本发明提供治疗纤维化病症、炎
性病症或细胞增殖性病症的方法，其包括向需要该治疗的患者给药治疗有效量的单独或任
选地与另一本发明化合物和/或至少一种其他类型治疗剂组合的至少一种本发明化合物。
[0148] 在另一个实施方案中，本发明提供用于疗法中的本发明化合物。
[0149] 在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗纤维化病症、炎性病症或其细胞增殖性病症的疗法中的本发明化合物。
[0150] 在另一个实施方案中，本发明还提供本发明化合物的用途，其用以制备用于治疗纤维化病症、炎性病症或其细胞增殖性病症的药物。
[0151] 在另一个实施方案中，本发明提供治疗纤维化病症、炎性病症或细胞增殖性病症的方法，其包括向有需要的患者给药治疗有效量的第一和第二治疗剂，其中第一治疗剂为
本发明化合物。
本发明化合物。
[0152] 在另一个实施方案中，本发明提供同时、分开或依序用于疗法中的本发明化合物及其他治疗剂的组合制剂。
[0153] 在另一个实施方案中，本发明提供同时、分开或依序用于治疗纤维化病症、炎性病症或细胞增殖性病症的本发明化合物及其他治疗剂的组合制剂。
[0154] 本发明化合物可与其他治疗剂(例如一或多种抗纤维化和/或抗炎性治疗剂)组合采用。
[0155] 在一个实施方案中，用于组合药物组合物或组合方法或组合用途中的其他治疗剂选自下列治疗剂中的一或多者、优选一至三者：TGFβ合成抑制剂(例如吡非尼酮)、血管内皮
生长因子(VEGF)抑制剂、血小板源生长因子(PDGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)受体激酶
(例如尼达尼布)、人源化抗αVβ6单克隆抗体(例如3G9)、人类重组正五聚蛋白(pentraxi)-
2、重组人类血清类淀粉P、抵抗TGFβ-1、-2和-3的重组人类抗体、内皮素受体拮抗剂(例如马
西替坦(macitentan))、干扰素γ、c-Jun氨基末端激酶(JNK)抑制剂(例如4-[[9-[(3S)-四
氢-3-呋喃基]-8-[(2,4,6-三氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-2-基]氨基]-反式-环己醇、3-戊基苯
乙酸(PBI-4050)、含锰(III)的四取代卟啉衍生物)、靶向嗜酸性粒细胞趋化因子-2的单克
隆抗体、白介素-13(IL-13)抗体(例如莱布基珠单抗(lebrikizumab)、塔罗基奴单抗
(tralokinumab))、靶向白介素4(IL-4)和白介素13(IL-13)的双特异性抗体、NK1速激肽受
体激动剂(例如Sar9,Met(O2)11-物质P)、贝辛白介素(Cintredekin Besudotox)、结缔生长
因子的人类重组DNA源IgG1κ单克隆抗体和CC-趋化因子配体2的选择性全人类IgG1κ抗体
(例如卡鲁单抗(carlumab)、CCX140)、抗氧化剂(例如N-乙酰基半胱氨酸)、磷酸二酯酶5
(PDE5)抑制剂(例如西地那非(sildenafil))、用于治疗阻塞性气道病的药物(诸如毒蕈碱
拮抗剂(例如噻托溴铵(tiotropium)、异丙托溴铵(ipatropium bromide)))、肾上腺素能β2
激动剂(例如沙丁胺醇(salbutamol)、沙美特罗(salmeterol))、皮质类固醇(例如曲安奈德
(triamcinolone)、地塞米松(dexamethasone)、氟替卡松(fluticasone))、免疫阻抑剂(例
如他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、吡美莫司(pimecrolimus))和可用于治
疗纤维化病状(诸如特发性肺纤维化(IPF)、肝和肾纤维化、非酒精性脂肪肝病(NALFD)、非
酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心脏纤维化和全身性硬化)的治疗剂。用于治疗所述纤维化病状
的治疗剂可包括(但不限于)FXR激动剂(例如OCA、GS-9674和LJN452)、LOXL2抑制剂(例如司
妥佐单抗(simtuzumab))、LPA1拮抗剂(例如SAR 100842)、PPAR调节剂(例如艾拉力诺
(elafibrinor)、吡格列酮(pioglitazone)和萨格列扎(saroglitazar)、IVA337)、SSAO/
VAP-1抑制剂(例如PXS-4728A和SZE5302)、ASK-1抑制剂(例如GS-4997)、ACC抑制剂(例如
CP-640186和NDI-010976)、FGF21激动剂(例如LY2405319)、半胱天冬酶(caspase)抑制剂
(例如恩利卡生(emricasan))、NOX4抑制剂(例如GKT137831)、MGAT2抑制剂和胆汁酸/脂肪
酸缀合物(例如阿拉克尔(aramchol))。本发明的各个实施方案的αV抑制剂还可与一或多种
诸如以下的治疗剂组合使用：CCR2/5抑制剂(例如西克维罗(cenicriviroc))、半乳糖凝集
素-3抑制剂(例如TD-139、GR-MD-02)、白三烯受体拮抗剂(例如替布卡特(tipelukast)、孟
鲁司特(montelukast))、SGLT2抑制剂(例如达帕格嗪(dapagliflozin)、瑞格列净
(remogliflozin))、GLP-1激动剂(例如利拉鲁肽(liraglutide)和索马鲁肽
(semaglutide))、FAK抑制剂(例如GSK-2256098)、CB1反激动剂(例如JD-5037)、CB2激动剂
(例如APD-371和JBT-101)、自分泌运动因子抑制剂(例如GLPG1690)、脯胺酰基t-RNA合成酶
抑制剂(例如氯嗪苯乙氰(halofugenone))、FPR2激动剂(例如ZK-994)和THR激动剂(例如
MGL:3196)。在另一个实施方案中，用于组合药物组合物或组合方法或组合用途中的其他治
疗剂选自一或多种、优选一至三种免疫肿瘤学药物，诸如阿伦单抗(Alemtuzumab)、阿替珠
单抗(Atezolizumab)、伊匹单抗(Ipilimumab)、尼沃鲁单抗(Nivolumab)、奥法木单抗
(Ofatumumab)、派姆单抗(Pembrolizumab)和利妥昔单抗(Rituximab)。
生长因子(VEGF)抑制剂、血小板源生长因子(PDGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)受体激酶
(例如尼达尼布)、人源化抗αVβ6单克隆抗体(例如3G9)、人类重组正五聚蛋白(pentraxi)-
2、重组人类血清类淀粉P、抵抗TGFβ-1、-2和-3的重组人类抗体、内皮素受体拮抗剂(例如马
西替坦(macitentan))、干扰素γ、c-Jun氨基末端激酶(JNK)抑制剂(例如4-[[9-[(3S)-四
氢-3-呋喃基]-8-[(2,4,6-三氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-2-基]氨基]-反式-环己醇、3-戊基苯
乙酸(PBI-4050)、含锰(III)的四取代卟啉衍生物)、靶向嗜酸性粒细胞趋化因子-2的单克
隆抗体、白介素-13(IL-13)抗体(例如莱布基珠单抗(lebrikizumab)、塔罗基奴单抗
(tralokinumab))、靶向白介素4(IL-4)和白介素13(IL-13)的双特异性抗体、NK1速激肽受
体激动剂(例如Sar9,Met(O2)11-物质P)、贝辛白介素(Cintredekin Besudotox)、结缔生长
因子的人类重组DNA源IgG1κ单克隆抗体和CC-趋化因子配体2的选择性全人类IgG1κ抗体
(例如卡鲁单抗(carlumab)、CCX140)、抗氧化剂(例如N-乙酰基半胱氨酸)、磷酸二酯酶5
(PDE5)抑制剂(例如西地那非(sildenafil))、用于治疗阻塞性气道病的药物(诸如毒蕈碱
拮抗剂(例如噻托溴铵(tiotropium)、异丙托溴铵(ipatropium bromide)))、肾上腺素能β2
激动剂(例如沙丁胺醇(salbutamol)、沙美特罗(salmeterol))、皮质类固醇(例如曲安奈德
(triamcinolone)、地塞米松(dexamethasone)、氟替卡松(fluticasone))、免疫阻抑剂(例
如他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、吡美莫司(pimecrolimus))和可用于治
疗纤维化病状(诸如特发性肺纤维化(IPF)、肝和肾纤维化、非酒精性脂肪肝病(NALFD)、非
酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心脏纤维化和全身性硬化)的治疗剂。用于治疗所述纤维化病状
的治疗剂可包括(但不限于)FXR激动剂(例如OCA、GS-9674和LJN452)、LOXL2抑制剂(例如司
妥佐单抗(simtuzumab))、LPA1拮抗剂(例如SAR 100842)、PPAR调节剂(例如艾拉力诺
(elafibrinor)、吡格列酮(pioglitazone)和萨格列扎(saroglitazar)、IVA337)、SSAO/
VAP-1抑制剂(例如PXS-4728A和SZE5302)、ASK-1抑制剂(例如GS-4997)、ACC抑制剂(例如
CP-640186和NDI-010976)、FGF21激动剂(例如LY2405319)、半胱天冬酶(caspase)抑制剂
(例如恩利卡生(emricasan))、NOX4抑制剂(例如GKT137831)、MGAT2抑制剂和胆汁酸/脂肪
酸缀合物(例如阿拉克尔(aramchol))。本发明的各个实施方案的αV抑制剂还可与一或多种
诸如以下的治疗剂组合使用：CCR2/5抑制剂(例如西克维罗(cenicriviroc))、半乳糖凝集
素-3抑制剂(例如TD-139、GR-MD-02)、白三烯受体拮抗剂(例如替布卡特(tipelukast)、孟
鲁司特(montelukast))、SGLT2抑制剂(例如达帕格嗪(dapagliflozin)、瑞格列净
(remogliflozin))、GLP-1激动剂(例如利拉鲁肽(liraglutide)和索马鲁肽
(semaglutide))、FAK抑制剂(例如GSK-2256098)、CB1反激动剂(例如JD-5037)、CB2激动剂
(例如APD-371和JBT-101)、自分泌运动因子抑制剂(例如GLPG1690)、脯胺酰基t-RNA合成酶
抑制剂(例如氯嗪苯乙氰(halofugenone))、FPR2激动剂(例如ZK-994)和THR激动剂(例如
MGL:3196)。在另一个实施方案中，用于组合药物组合物或组合方法或组合用途中的其他治
疗剂选自一或多种、优选一至三种免疫肿瘤学药物，诸如阿伦单抗(Alemtuzumab)、阿替珠
单抗(Atezolizumab)、伊匹单抗(Ipilimumab)、尼沃鲁单抗(Nivolumab)、奥法木单抗
(Ofatumumab)、派姆单抗(Pembrolizumab)和利妥昔单抗(Rituximab)。
[0156] 可通过任一适宜方式给药本发明化合物以用于本文所述的任一用途，例如经口，诸如片剂、胶囊(各包含持续释放或定时释放的制剂)、丸剂、粉剂、粒剂、酏剂、酊剂、悬浮
液、糖浆和乳液；经舌下；经颊；肠胃外，诸如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如以无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液形式)；经鼻，包含给药于鼻膜，诸如通过
吸入喷雾；经局部，诸如以乳霜或软膏形式；或经直肠，诸如以栓剂形式。其可单独给药，但
通常使用基于所选给药途径和标准医药实践选择的医药载体给药。
液、糖浆和乳液；经舌下；经颊；肠胃外，诸如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如以无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液形式)；经鼻，包含给药于鼻膜，诸如通过
吸入喷雾；经局部，诸如以乳霜或软膏形式；或经直肠，诸如以栓剂形式。其可单独给药，但
通常使用基于所选给药途径和标准医药实践选择的医药载体给药。
[0157] 术语“药物组合物”意指包括本发明化合物与至少一种其他药学上可接受的载体的组合的组合物。“药学上可接受的载体”是指本领域公认用于将生物活性剂递送至动物
(特定而言哺乳动物)的介质，包括(即)佐剂、赋形剂或媒介物，诸如稀释剂、防腐剂、填充
剂、流动调控剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，其取决于给药模式和剂型性质。药学上可接受的载体根据本领域普
通技术人员熟知的多种因素来调配。这些因素包括(但不限于)：所调配活性剂的类型和性
质；含有活性剂的组合物拟给药的受试者；组合物的预期给药途径；和所靶向的治疗适应
症。药学上可接受的载体包含水性和非水性液体介质二者以和多种固体和半固体剂型。所
述载体除活性剂外可包含多种不同成分和添加剂，所述其他成分由于本领域普通技术人员
所熟知的各种原因(例如稳定活性剂、粘合剂等)包含于制剂中。关于药学上可接受的适宜
载体及其选择中所涉及的因素的说明参见多个易于获得的来源，诸如Remington's
Pharmaceutical Sciences，第18版(1990)。
(特定而言哺乳动物)的介质，包括(即)佐剂、赋形剂或媒介物，诸如稀释剂、防腐剂、填充
剂、流动调控剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，其取决于给药模式和剂型性质。药学上可接受的载体根据本领域普
通技术人员熟知的多种因素来调配。这些因素包括(但不限于)：所调配活性剂的类型和性
质；含有活性剂的组合物拟给药的受试者；组合物的预期给药途径；和所靶向的治疗适应
症。药学上可接受的载体包含水性和非水性液体介质二者以和多种固体和半固体剂型。所
述载体除活性剂外可包含多种不同成分和添加剂，所述其他成分由于本领域普通技术人员
所熟知的各种原因(例如稳定活性剂、粘合剂等)包含于制剂中。关于药学上可接受的适宜
载体及其选择中所涉及的因素的说明参见多个易于获得的来源，诸如Remington's
Pharmaceutical Sciences，第18版(1990)。
[0158] 本文使用的术语“治疗(treating或treatment)”是指通过使用本发明的化合物或组合物来获得有益或期望结果(包括临床结果)的方式。出于本发明目的，有益或期望临床
结果包括(但不限于)下列中的一或多者：降低源自疾病、病症或病状的一或多种症状的严
重程度和/或频率；减弱疾病、病症或病状的程度或使其消退；稳定疾病、病症或病状(例如
预防或延迟疾病、病症或病状的恶化)；延迟或减缓疾病、病症或病状的进展；改善疾病、病
症或病状状态；降低治疗疾病、病症或病状所需的一或多种其他药物的剂量；和/或增加生
活品质。
结果包括(但不限于)下列中的一或多者：降低源自疾病、病症或病状的一或多种症状的严
重程度和/或频率；减弱疾病、病症或病状的程度或使其消退；稳定疾病、病症或病状(例如
预防或延迟疾病、病症或病状的恶化)；延迟或减缓疾病、病症或病状的进展；改善疾病、病
症或病状状态；降低治疗疾病、病症或病状所需的一或多种其他药物的剂量；和/或增加生
活品质。
[0159] 当然，本发明化合物的剂量方案将取决于诸如以下等已知因素而变：特定药物的药效动力学特征及其给药模式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康状况、医学状况和体
重；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗频率；给药途径、患者的肾和肝功能和期望效
应。
重；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗频率；给药途径、患者的肾和肝功能和期望效
应。
[0160] 根据一般导则，在用于指示效应时，每一活性成分的日口服剂量介于约0.01mg/天至约5000mg/天之间，优选介于约0.1mg/天至约1000mg/天之间，且最优选介于约0.1mg/天
至约250mg/天之间。在恒速输注期间，静脉内最优选剂量将介于约0.01mg/kg/分钟至约
10mg/kg/分钟之间。本发明化合物可以单一日剂量给药，或总日剂量可以每日两次、三次或
四次的分开剂量给药。
至约250mg/天之间。在恒速输注期间，静脉内最优选剂量将介于约0.01mg/kg/分钟至约
10mg/kg/分钟之间。本发明化合物可以单一日剂量给药，或总日剂量可以每日两次、三次或
四次的分开剂量给药。
[0161] 化合物通常以与根据预期给药形式(例如口服片剂、胶囊、酏剂和糖浆)适当选择且符合常规医药实践的适宜医药稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为医药载体)的混合
物来给药。
物来给药。
[0162] 适于给药的剂型(药物组合物)可含有约1毫克至约2000毫克活性成分/剂量单位。在这些药物组合物中，以组合物的总重量计，活性成分的存在量通常为约0.1重量％至95重
量％。
量％。
[0163] 用于经口给药的典型胶囊含有至少一种本发明化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。使混合物通过60网目筛且封装入1号明胶胶囊。
[0164] 典型可注射制剂通过将至少一种本发明化合物(250mg)无菌置于小瓶中、无菌冷冻-干燥和密封来产生。为进行使用，将小瓶内容物与2mL生理盐水混合以产生可注射制剂。
[0165] 本发明在其范围内包含药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的单独或与医药载体组合的至少一种本发明化合物作为活性成分。任选地，本发明化合物可单独使用，
与其他本发明化合物组合使用，或与一或多种、优选一至三种其他治疗剂(例如FXR激动剂
或其他医药活性材料)组合使用。
与其他本发明化合物组合使用，或与一或多种、优选一至三种其他治疗剂(例如FXR激动剂
或其他医药活性材料)组合使用。
[0167] 特定而言，在以单一剂量单位形式提供时，组合的活性成分之间可能存在化学相互作用。出于此原因，在本发明化合物和第二治疗剂以单一剂量单位组合时，其经调配使得
尽管活性成分以单一剂量单位进行组合，但活性成分之间的物理接触降至最低(即减小)。
举例而言，一种活性成分可包肠衣。通过将一种活性成分包肠衣，不仅可将组合活性成分之
间的接触降至最低，还可控制这些组分中的一者在胃肠道中的释放，从而这些组分中的一
者并不在胃中释放而是在肠中释放。一种活性成分还可经一种材料包覆，该材料影响在整
个胃肠道内的持续释放且还用于使组合活性成分之间的物理接触降至最低。另外，持续释
放的组分可另外包肠衣，从而仅在肠中释放此组分。另一方式会涉及组合产物的调配，其中
一种组分经持续释放和/或肠释放聚合物包衣，且另一组分还经聚合物(例如低粘度等级的
羟丙基甲基纤维素(HPMC)或如本领域已知的其他适当材料)包衣以进一步分离活性组分。
聚合物包衣用于形成与另一组分相互作用的额外屏障。
尽管活性成分以单一剂量单位进行组合，但活性成分之间的物理接触降至最低(即减小)。
举例而言，一种活性成分可包肠衣。通过将一种活性成分包肠衣，不仅可将组合活性成分之
间的接触降至最低，还可控制这些组分中的一者在胃肠道中的释放，从而这些组分中的一
者并不在胃中释放而是在肠中释放。一种活性成分还可经一种材料包覆，该材料影响在整
个胃肠道内的持续释放且还用于使组合活性成分之间的物理接触降至最低。另外，持续释
放的组分可另外包肠衣，从而仅在肠中释放此组分。另一方式会涉及组合产物的调配，其中
一种组分经持续释放和/或肠释放聚合物包衣，且另一组分还经聚合物(例如低粘度等级的
羟丙基甲基纤维素(HPMC)或如本领域已知的其他适当材料)包衣以进一步分离活性组分。
聚合物包衣用于形成与另一组分相互作用的额外屏障。
[0168] 借助本公开内容，本领域技术人员将易于明了，可将本发明组合产物中各组分(以单一剂型给药抑或在相同时间通过相同方式以分开形式给药)之间的接触降至最低的这些
以及其他方式。
以及其他方式。
[0169] 本发明化合物可单独给药或与一或多种、优选一至三种其他治疗剂组合给药。“组合给药”或“组合疗法”意指将本发明化合物和一或多种、优选一至三种其他治疗剂同时给
药所治疗哺乳动物。在组合给药时，每一组分可同时给药或在不同时间点以任一顺序依序
给药。因此，每一组分可分开给药但时间足够接近以提供期望治疗效应。
药所治疗哺乳动物。在组合给药时，每一组分可同时给药或在不同时间点以任一顺序依序
给药。因此，每一组分可分开给药但时间足够接近以提供期望治疗效应。
[0170] 本发明化合物还可用作涉及αV整合素的测试或测定中的标准或参考化合物，例如用作质量标准或对照。这些化合物可提供于商业试剂盒中以(例如)用于涉及αV整合素活性
的医药研究。举例而言，本发明化合物可在测定中用作参考以比较其已知活性与具有未知
活性的化合物。这可确保实验者合理实施测定且提供比较依据，尤其在测试化合物是参考
化合物的衍生物的情形下。在研发新的测定或方案时，可使用本发明化合物测试其有效性。
的医药研究。举例而言，本发明化合物可在测定中用作参考以比较其已知活性与具有未知
活性的化合物。这可确保实验者合理实施测定且提供比较依据，尤其在测试化合物是参考
化合物的衍生物的情形下。在研发新的测定或方案时，可使用本发明化合物测试其有效性。
[0171] 本发明还涵盖制品。本文使用的制品意欲包括(但不限于)试剂盒和包装。本发明制品包括：(a)第一容器；(b)位于该第一容器内的药物组合物，其中该组合物包括：包括本
发明化合物或其药学上可接受的盐形式的的第一治疗剂；和(c)包装插页，其陈述，该药物
组合物可用于治疗血脂异常或其后遗症。在另一个实施方案中，包装插页陈述，药物组合物
可与第二治疗剂组合(如先前所定义)以治疗纤维化及其后遗症。制品可进一步包括：(d)第
二容器，其中组分(a)和(b)位于该第二容器内且组分(c)位于该第二容器内或外侧。位于第
一和第二容器内意指各别容器将物品容纳于其边界内。
发明化合物或其药学上可接受的盐形式的的第一治疗剂；和(c)包装插页，其陈述，该药物
组合物可用于治疗血脂异常或其后遗症。在另一个实施方案中，包装插页陈述，药物组合物
可与第二治疗剂组合(如先前所定义)以治疗纤维化及其后遗症。制品可进一步包括：(d)第
二容器，其中组分(a)和(b)位于该第二容器内且组分(c)位于该第二容器内或外侧。位于第
一和第二容器内意指各别容器将物品容纳于其边界内。
[0172] 第一容器是用于容纳药物组合物的贮器。此容器可用于制造、储存、运送和/或零售/批发。第一容器意欲涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如用于乳霜制备)或用于制
造、容纳、储存或分配医药产品的任何其他容器。
造、容纳、储存或分配医药产品的任何其他容器。
[0173] 第二容器是用于容纳第一容器和任选地包装插页的贮器。第二容器的实例包括(但不限于)盒(例如纸板盒或塑胶盒)、条板箱、纸板箱、袋(例如纸袋或塑胶袋)、小袋和包。
包装插页可经由胶带、胶水、U形钉或另一附接方法以物理方式附接至第一容器外侧，或其
可位于第二容器内侧且未经任何物理方式附接至第一容器。或者，包装插页位于第二容器
外侧。在位于第二容器外侧时，包装插页优选经由胶带、胶水、U形钉或另一附接方法以物理
方式附接。或者，其可不经物理附接而毗邻或接触第二容器外侧。
包装插页可经由胶带、胶水、U形钉或另一附接方法以物理方式附接至第一容器外侧，或其
可位于第二容器内侧且未经任何物理方式附接至第一容器。或者，包装插页位于第二容器
外侧。在位于第二容器外侧时，包装插页优选经由胶带、胶水、U形钉或另一附接方法以物理
方式附接。或者，其可不经物理附接而毗邻或接触第二容器外侧。
[0174] 包装插页是标记、标签、标记物等，其列举与位于第一容器内的药物组合物相关的信息。所列举信息通常将由管理欲出售制品的地区的管理机构(例如美国食品与药物管理
局(United States Food and Drug Administration))确定。优选地，包装插页明确列举已
批准使用药物组合物的适应症。包装插页可由任一材料制得，可在该材料上阅读其中或其
上所含的信息。优选地，包装插页是其上已形成(例如印刷或施加)期望信息的可印刷材料
(例如纸、塑胶、纸板、箔、粘着剂背衬纸或塑胶等)。
局(United States Food and Drug Administration))确定。优选地，包装插页明确列举已
批准使用药物组合物的适应症。包装插页可由任一材料制得，可在该材料上阅读其中或其
上所含的信息。优选地，包装插页是其上已形成(例如印刷或施加)期望信息的可印刷材料
(例如纸、塑胶、纸板、箔、粘着剂背衬纸或塑胶等)。
[0175] III.定义
[0176] 在说明书和随附权利要求书通篇中，给定化学式或名称应涵盖所有立体异构体和光学异构体及其外消旋体(若存在这些异构体)。除非另外指示，否则所有手性(对映异构体
和非对映异构体)和外消旋形式皆在本发明范围内。化合物中也可存在C＝C双键、C＝N双
键、环系统和诸如此类的多种几何异构体，且所有这些稳定异构体皆涵盖于本发明内。阐述
本发明化合物的顺式和反式(或E-和Z-)几何异构体且可分离成异构体混合物或分离异构
体形式。本发明化合物可以光学活性或外消旋形式加以分离。可通过拆分外消旋形式或通
过自光学活性起始材料合成来制备光学活性形式。用于制备本发明化合物的所有方法及其
中制得的中间体皆视为本发明的一部分。在制备对映异构体或非对映异构体产物时，其可
通过常规方法(例如通过色谱或分段结晶)进行分离。取决于方法条件，本发明的最终产物
以游离(中性)或盐形式获得。这些最终产物的游离形式和盐二者皆在本发明范围内。若期
望，则可将化合物的一种形式转化成另一形式。可将游离碱或酸转化成盐；可将盐转化成游
离化合物或另一种盐；可将本发明的异构体化合物混合物分离为个体异构体。本发明化合
物、其游离形式和盐可以多种互变异构形式存在，其中氢原子转置至分子的其他部分上且
由此重排分子中原子之间的化学键。应理解，在所有互变异构形式可存在的范围内，其皆包
含于本发明内。本文使用的“本发明化合物”意指一或多种由式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、
(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)和(IVb)中的任一者涵盖的化合物或其立体异
构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物。
和非对映异构体)和外消旋形式皆在本发明范围内。化合物中也可存在C＝C双键、C＝N双
键、环系统和诸如此类的多种几何异构体，且所有这些稳定异构体皆涵盖于本发明内。阐述
本发明化合物的顺式和反式(或E-和Z-)几何异构体且可分离成异构体混合物或分离异构
体形式。本发明化合物可以光学活性或外消旋形式加以分离。可通过拆分外消旋形式或通
过自光学活性起始材料合成来制备光学活性形式。用于制备本发明化合物的所有方法及其
中制得的中间体皆视为本发明的一部分。在制备对映异构体或非对映异构体产物时，其可
通过常规方法(例如通过色谱或分段结晶)进行分离。取决于方法条件，本发明的最终产物
以游离(中性)或盐形式获得。这些最终产物的游离形式和盐二者皆在本发明范围内。若期
望，则可将化合物的一种形式转化成另一形式。可将游离碱或酸转化成盐；可将盐转化成游
离化合物或另一种盐；可将本发明的异构体化合物混合物分离为个体异构体。本发明化合
物、其游离形式和盐可以多种互变异构形式存在，其中氢原子转置至分子的其他部分上且
由此重排分子中原子之间的化学键。应理解，在所有互变异构形式可存在的范围内，其皆包
含于本发明内。本文使用的“本发明化合物”意指一或多种由式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、
(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)和(IVb)中的任一者涵盖的化合物或其立体异
构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0177] 本文使用的术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有指定碳原子数的具支链和直链饱和脂肪族烃基团。举例而言，“C1至C10烷基”或“C1-10烷基”(或亚烷基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。另外，举例而言，“C1至C6烷基”或“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可未经取代或经取代，其中至少一个氢由另一化学基团代替。烷基的实例
包括(但不限于)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁
基、叔丁基)和戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)。在使用“C0烷基”或“C0亚烷基”时，其意欲表示直接键。
包括(但不限于)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁
基、叔丁基)和戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)。在使用“C0烷基”或“C0亚烷基”时，其意欲表示直接键。
[0178] 除非另外指示，否则本文使用的术语“低级烷基”(单独或作为另一基团的一部分)包含含有1至8个碳的直链和具支链烃，且本文使用的术语“烷基(alkyl和alk)”(单独或作
为另一基团的一部分)包含在正链中含有1至20个碳、优选1至10个碳、更优选1至8个碳的直
链和具支链烃，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、其各种具支链异构体等以和包含1至4个诸如以下等取代基的这些基团：卤素(例如F、Br、Cl或I)或
CF3、烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烷基氧基、羟基、羟基烷基、酰基、烷酰基、杂芳基、杂芳基氧基、环杂烷基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇、卤代烷基、三卤代烷基和/或烷基硫基。
为另一基团的一部分)包含在正链中含有1至20个碳、优选1至10个碳、更优选1至8个碳的直
链和具支链烃，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、其各种具支链异构体等以和包含1至4个诸如以下等取代基的这些基团：卤素(例如F、Br、Cl或I)或
CF3、烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烷基氧基、羟基、羟基烷基、酰基、烷酰基、杂芳基、杂芳基氧基、环杂烷基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇、卤代烷基、三卤代烷基和/或烷基硫基。
[0179] “杂烷基”是指一或多个碳原子经杂原子(例如O、N或S)代替的烷基。举例而言，若烷基中附接至母体分子的碳原子经杂原子(例如O、N或S)代替，则所得杂烷基分别是烷氧基
(例如-OCH3等)、胺(例如-NHCH3、-N(CH3)2等)或硫烷基(例如-SCH3)。若烷基中并不附接至母
体分子的非末端碳原子经杂原子(例如O、N或S)代替，则所得杂烷基分别是烷基醚(例如-
CH2CH2-O-CH3等)、烷基胺(例如-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2等)或硫烷基醚(例如-CH2-S-CH3)。若烷基的末端碳原子经杂原子(例如O、N或S)代替，则所得杂烷基分别是羟基烷基(例如-
CH2CH2-OH)、氨基烷基(例如-CH2NH2)或烷基硫醇基团(例如-CH2CH2-SH)。杂烷基可具有(例
如)1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。C1-C6杂烷基意指具有1至6个碳原子的
杂烷基。
(例如-OCH3等)、胺(例如-NHCH3、-N(CH3)2等)或硫烷基(例如-SCH3)。若烷基中并不附接至母
体分子的非末端碳原子经杂原子(例如O、N或S)代替，则所得杂烷基分别是烷基醚(例如-
CH2CH2-O-CH3等)、烷基胺(例如-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2等)或硫烷基醚(例如-CH2-S-CH3)。若烷基的末端碳原子经杂原子(例如O、N或S)代替，则所得杂烷基分别是羟基烷基(例如-
CH2CH2-OH)、氨基烷基(例如-CH2NH2)或烷基硫醇基团(例如-CH2CH2-SH)。杂烷基可具有(例
如)1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。C1-C6杂烷基意指具有1至6个碳原子的
杂烷基。
[0180] “烯基”或“亚烯基”意欲包括具有直链或具支链构形且具有指定碳原子数和一或多个、优选一至两个可在沿链任一稳定点存在的碳-碳双键的烃链。举例而言，“C2至C6烯基”或“C2-6烯基”(或亚烯基)意欲包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。
[0181] “炔基”或“亚炔基”意欲包括具有直链或具支链构形且具有一或多个、优选一至三个可在沿链任一稳定点存在的碳-碳三键的烃链。举例而言，“C2至C6炔基”或“C2-6炔基”(或亚炔基)意欲包括C2、C3、C4、C5和C6炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
[0182] 本文使用的“芳基烷基”(也称为芳烷基)、“杂芳基烷基”、“碳环基烷基”或“杂环基烷基”是指分别键结至碳原子、通常末端或sp3碳原子的一个氢原子经芳基、杂芳基、碳环基或杂环基代替的非环状烷基。典型芳基烷基包括(但不限于)苄基、2-苯基乙烷-1-基、萘基
甲基、2-萘基乙烷-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。芳基烷基、杂芳基烷基、碳环
基烷基或杂环基烷基可包括4至20个碳原子和0至5个杂原子，举例而言，烷基部分可含有1
至6个碳原子。
甲基、2-萘基乙烷-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。芳基烷基、杂芳基烷基、碳环
基烷基或杂环基烷基可包括4至20个碳原子和0至5个杂原子，举例而言，烷基部分可含有1
至6个碳原子。
[0183] 本文使用的术语“苄基”是指一个氢原子由苯基代替的甲基，其中该苯基可任选地经1至5个基团、优选1至3个基团OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(＝O)CH3、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H和CO2CH3取代。“苄基”也可由式“Bn”表示。
[0184] 术语“低级烷氧基”、“烷氧基”或“烷基氧基”、“芳基氧基”或“芳烷氧基”是指连接至氧原子的上述烷基、芳烷基或芳基中的任一者。“C1至C6烷氧基”或“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。类似地，“低级烷基硫基”、“烷基硫基”、“硫基烷氧基”、“芳基硫基”或“芳烷基硫基”表示指定数量的碳原子经由硫桥进行附接的如上文所定义的烷基、芳基或芳烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。
[0185] 本文使用的术语“烷酰基”或“烷基羰基”(单独或作为另一基团的一部分)是指连接至羰基的烷基。举例而言，烷基羰基可由烷基-C(O)-表示。“C1至C6烷基羰基”(或烷基羰
基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基-C(O)-基团。
基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基-C(O)-基团。
[0186] 本文使用的术语“烷基磺酰基”或“磺酰胺”(单独或作为另一基团的一部分)是指连接至磺酰基的烷基或氨基。举例而言，烷基磺酰基可由-S(O)2R’表示，而磺酰胺可由-S
(O)2NRcRd表示。R’为C1至C6烷基；且Rc和Rd与下文针对“氨基”所定义相同。
(O)2NRcRd表示。R’为C1至C6烷基；且Rc和Rd与下文针对“氨基”所定义相同。
[0187] 术语“氨基”定义为-NRcRd，其中Rc和Rd独立地为氢或C1-6烷基；或可选择地，Rc和Rd与其所附接的原子一起形成任选地经一或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、烷氧基和烷基氨基的基团取代的3员至8员碳环或杂环。烷基氨基的实例包括(但不限于)-NH2、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基等。
[0188] 术语“烷基氨基”是指一个氢原子由氨基代替的烷基。举例而言，烷基氨基可由N(RcRd)-亚烷基-表示。“C1至C6烷基氨基”或“C1-6烷基氨基”(或烷基氨基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基氨基。
[0189] 本文使用的术语“卤素”或“卤代”(单独或作为另一基团的一部分)是指氯、溴、氟和碘，其中优选氯和氟。
[0190] “卤代烷基”意欲包括具有指定碳原子数且经一或多个卤素取代的具支链和直链饱和脂肪族烃基团。“C1至C6卤代烷基”或“C1-6卤代烷基”(或卤代烷基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷基。卤代烷基的实例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲
基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括
“氟烷基”，其意欲包括具有指定碳原子数且经一或多个氟原子取代的具支链和直链饱和脂
肪族烃基团二者。本文使用的术语“多卤代烷基”是指包含2至9个、优选2至5个卤素取代基
(例如F或Cl，优选F)的如上文所定义的“烷基”，例如聚氟烷基，例如CF3CH2、CF3或CF3CF2CH2。
基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括
“氟烷基”，其意欲包括具有指定碳原子数且经一或多个氟原子取代的具支链和直链饱和脂
肪族烃基团二者。本文使用的术语“多卤代烷基”是指包含2至9个、优选2至5个卤素取代基
(例如F或Cl，优选F)的如上文所定义的“烷基”，例如聚氟烷基，例如CF3CH2、CF3或CF3CF2CH2。
[0191] “卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示指定数量的碳原子经由氧桥附接的如上文所定义的卤代烷基。举例而言，“C1至C6卤代烷氧基”或“C1-6卤代烷氧基”意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括(但不限于)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基
和五氟乙氧基。类似地，“卤代烷硫基”或“硫基卤代烷基”表示指定数量的碳原子经由硫桥
进行附接的如上文所定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。本文使用的术语
“多卤代烷基氧基”是指包含2至9个、优选2至5个卤素取代基(例如F或Cl，优选F)的如上文
所定义的“烷氧基”或“烷基氧基”，诸如聚氟烷氧基，例如CF3CH2O、CF3O或CF3CF2CH2O。
和五氟乙氧基。类似地，“卤代烷硫基”或“硫基卤代烷基”表示指定数量的碳原子经由硫桥
进行附接的如上文所定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。本文使用的术语
“多卤代烷基氧基”是指包含2至9个、优选2至5个卤素取代基(例如F或Cl，优选F)的如上文
所定义的“烷氧基”或“烷基氧基”，诸如聚氟烷氧基，例如CF3CH2O、CF3O或CF3CF2CH2O。
[0192] “羟基烷基”意欲包括具有指定碳原子数且经一或多个羟基(OH)取代的具支链和直链饱和脂肪族烃基二者。“C1至C6羟基烷基”(或羟基烷基)意欲包含C1、C2、C3、C4、C5和C6羟基烷基。
[0193] 术语“环烷基”是指环状烷基，包含单环、双环或多环系统。“C3至C7环烷基”或“C3-7环烷基”意欲包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降莰基。具支链环烷基(诸如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基)包括于“环烷基”的定义中。
[0194] 术语“环杂烷基”是指环状杂烷基，包括单环、双环或多环系统。“C3至C7环杂烷基”或“C3-7环杂烷基”意欲包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。环杂烷基的实例包括(但不限于)氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。具支链环杂烷基(诸如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡啶基甲基(pyridinylmethyl)、吡啶基甲基(pyridizylmethyl)、嘧啶基甲基和吡嗪基甲基)包括于“环杂烷基”的定义中。
[0195] 本文使用的术语“氮杂环基”是指在环中含有一或多个氮原子的环杂烷基。氮杂环基的实例包括(但不限于)吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。
[0196] 本文使用的“碳环(carbocycle)”、“碳环基”或“碳环(carbocyclic)”欲指任一稳定3员、4员、5员、6员、7员或8员单环或5员、6员、7员、8员、9员、10员、11员、12员或13员多环(包含双环或三环)烃环，其中的任一者可为饱和或部分地不饱和。即，术语“碳环
(carbocycle)”、“碳环基”或“碳环(carbocyclic)”包括(但不限于)环烷基和环烯基。这些碳环的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯
基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]双环辛烷、
[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷(十氢萘)、[2.2.2]双环辛烷、芴基、茚满基、金刚烷基
和四氢萘基(四氢萘)。如上文所示，桥接环也包括于碳环的定义中(例如[2.2.2]双环辛
烷)。除非另外指定，否则优选的碳环是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、茚满基和四氢萘
基。在一或多个、优选一至三个碳原子连接两个非毗邻碳原子时，产生桥接环。优选的桥是
一个或两个碳原子。应注意，桥总是将单环转化成三环。在桥接环时，针对该环列举的取代
基也可存在于桥上。
(carbocycle)”、“碳环基”或“碳环(carbocyclic)”包括(但不限于)环烷基和环烯基。这些碳环的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯
基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]双环辛烷、
[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷(十氢萘)、[2.2.2]双环辛烷、芴基、茚满基、金刚烷基
和四氢萘基(四氢萘)。如上文所示，桥接环也包括于碳环的定义中(例如[2.2.2]双环辛
烷)。除非另外指定，否则优选的碳环是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、茚满基和四氢萘
基。在一或多个、优选一至三个碳原子连接两个非毗邻碳原子时，产生桥接环。优选的桥是
一个或两个碳原子。应注意，桥总是将单环转化成三环。在桥接环时，针对该环列举的取代
基也可存在于桥上。
[0197] 另外，本文使用的术语“碳环基”(包含“环烷基”和“环烯基”)(单独或作为另一基团的一部分)包括含有1至3个环的饱和或部分地不饱和(含有1或2个双键)的环状烃基团
(包括单环烷基、双环烷基和三环烷基)，其含有总共3至20个形成环的碳，优选含有3至10个
形成环的碳，且其可稠合至1或2个芳香族环(如针对芳基所述)，包含环丙基、环丁基、环戊
基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基和环十二烷基、环己烯基、
(包括单环烷基、双环烷基和三环烷基)，其含有总共3至20个形成环的碳，优选含有3至10个
形成环的碳，且其可稠合至1或2个芳香族环(如针对芳基所述)，包含环丙基、环丁基、环戊
基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基和环十二烷基、环己烯基、
[0198]
[0199] 这些基团中的任一者可任选地经1至4个诸如以下的取代基取代：卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳基氧基、芳基烷基、环烷基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、氧代、酰基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇和/或烷基硫基和/或任一烷基取代基。
[0200] 本文使用的术语“双环碳环”或“双环碳环基团”欲指含有两个稠合环且由碳原子组成的稳定的9员或10员碳环系统。在两个稠合环中，一个环是稠合至第二环的苯并环；且
第二环是饱和或部分地不饱和的5员或6员碳环。双环碳环基团可在任一碳原子处附接至其
侧基，从而得到稳定结构。若所得化合物稳定，则本文所述双环碳环基团可在任一碳上经取
代。双环碳环基团的实例是(但不限于)1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基和茚满基。
第二环是饱和或部分地不饱和的5员或6员碳环。双环碳环基团可在任一碳原子处附接至其
侧基，从而得到稳定结构。若所得化合物稳定，则本文所述双环碳环基团可在任一碳上经取
代。双环碳环基团的实例是(但不限于)1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基和茚满基。
[0201] 本文使用的本文使用的术语“芳基”(单独或作为另一基团的一部分)是指单环或多环(包含双环和三环)芳香族烃，包括(例如)苯基、萘基、蒽基和菲基。芳基部分为人所熟
知且阐述于(例如)Lewis,R.J.编辑，Hawley's Condensed Chemical Dictionary，第13版，
John Wiley&Sons,Inc.,New York(1997)中。在一个实施方案中，术语“芳基”表示在环部分
中含有6至10个碳的单环和双环芳香族基团(诸如苯基或萘基，包含1-萘基和2-萘基)。举例
而言，“C6或C10芳基”或“C6-10芳基”是指苯基和萘基。除非另外指定，否则“芳基”、“C6或C10芳基”、“C6-10芳基”或“芳香族残基”可未经取代或经1至5个选自-OH、-OCH3、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NH2、-N(CH3)H、-N(CH3)2、-CF3、-OCF3、-C(O)CH3、-SCH3、-S(O)CH3、-S(O)2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CO2H和-CO2CH3的基团，优选1至3个基团取代。
知且阐述于(例如)Lewis,R.J.编辑，Hawley's Condensed Chemical Dictionary，第13版，
John Wiley&Sons,Inc.,New York(1997)中。在一个实施方案中，术语“芳基”表示在环部分
中含有6至10个碳的单环和双环芳香族基团(诸如苯基或萘基，包含1-萘基和2-萘基)。举例
而言，“C6或C10芳基”或“C6-10芳基”是指苯基和萘基。除非另外指定，否则“芳基”、“C6或C10芳基”、“C6-10芳基”或“芳香族残基”可未经取代或经1至5个选自-OH、-OCH3、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NH2、-N(CH3)H、-N(CH3)2、-CF3、-OCF3、-C(O)CH3、-SCH3、-S(O)CH3、-S(O)2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CO2H和-CO2CH3的基团，优选1至3个基团取代。
[0202] 本文使用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环基团”欲指稳定的饱和或部分地不饱和3员、4员、5员、6员或7员单环或5员、6员、7员、8员、9员、10员、11员、12员、13员或14员多环(包括双环和三环)杂环，且其含有碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子；且包
括任何其中任一上文所定义的杂环稠合至碳环或芳基(例如苯)环的多环基团。即，术语“杂
环”、“杂环基”或“杂环基团”包括非芳香族环系统，诸如杂环烷基和杂环烯基。氮和硫杂原子可任选地经氧化(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可经取代或未经取代(即，若
定义，则为N或NR，其中R为H或另一取代基)。杂环可在任一杂原子或碳原子处附接至其侧
基，从而得到稳定结构。若所得化合物稳定，则本文所述杂环可在碳原子上或氮原子上经取
代。杂环中的氮可任选地经季铵化。优选地，在杂环中S和O原子的总数超过1，则这些杂原子
并不彼此毗邻。优选地，杂环中S和O原子的总数不大于1。
括任何其中任一上文所定义的杂环稠合至碳环或芳基(例如苯)环的多环基团。即，术语“杂
环”、“杂环基”或“杂环基团”包括非芳香族环系统，诸如杂环烷基和杂环烯基。氮和硫杂原子可任选地经氧化(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可经取代或未经取代(即，若
定义，则为N或NR，其中R为H或另一取代基)。杂环可在任一杂原子或碳原子处附接至其侧
基，从而得到稳定结构。若所得化合物稳定，则本文所述杂环可在碳原子上或氮原子上经取
代。杂环中的氮可任选地经季铵化。优选地，在杂环中S和O原子的总数超过1，则这些杂原子
并不彼此毗邻。优选地，杂环中S和O原子的总数不大于1。
[0203] 杂环基的实例包括(但不限于)氮杂环丁基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、胡椒基、吡喃基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、吗啉基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃。
[0204] 本文使用的术语“双环杂环”或“双环杂环基团”欲指稳定的9或10员杂环系统，其含有两个稠合环且由碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子组成。在该两个稠合
环中，一个环是各自稠合至第二环的5或6员单环芳香族环，其包括5员杂芳基环、6员杂芳基
环或苯并环。第二环是饱和、部分地不饱和或不饱和的5或6员单环，且包括5员杂环、6员杂
环或碳环(条件是在第二环是碳环时第一环并非苯并环)。
环中，一个环是各自稠合至第二环的5或6员单环芳香族环，其包括5员杂芳基环、6员杂芳基
环或苯并环。第二环是饱和、部分地不饱和或不饱和的5或6员单环，且包括5员杂环、6员杂
环或碳环(条件是在第二环是碳环时第一环并非苯并环)。
[0205] 双环杂环基团可在任一杂原子或碳原子处附接至其侧基，从而得到稳定结构。若所得化合物稳定，则本文所述的双环杂环基团可在碳原子或氮原子上经取代。优选地，在杂
环中S和O原子的总数超过1，则这些杂原子并不彼此毗邻。优选地，杂环中S和O原子的总数
不大于1。双环杂环基团的实例(但不限于)1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、
5,6,7,8-四氢-喹啉基、2,3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1,2,3,4-四氢-喹喔啉基和1,2,3,
4-四氢-喹唑啉基。
环中S和O原子的总数超过1，则这些杂原子并不彼此毗邻。优选地，杂环中S和O原子的总数
不大于1。双环杂环基团的实例(但不限于)1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、
5,6,7,8-四氢-喹啉基、2,3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1,2,3,4-四氢-喹喔啉基和1,2,3,
4-四氢-喹唑啉基。
[0206] 桥接环也包括于杂环的定义中。在一或多个、优选一至三个原子(即C、O、N或S)连接两个非毗邻碳原子或氮原子时，出现桥接环。桥接环的实例包括(但不限于)一个碳原子、
两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应注意，桥总是将单环转化成三环。在
桥接环时，针对该环列举的取代基也可存在于桥上。
两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应注意，桥总是将单环转化成三环。在
桥接环时，针对该环列举的取代基也可存在于桥上。
[0207] 本文使用的术语“杂芳基”欲指包含至少一个诸如硫、氧或氮的杂原子环成员的稳定单环和多环(包含双环和三环)芳香族烃。杂芳基包括(但不限于)吡啶基、嘧啶基、吡嗪
基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,
2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧戊环基和苯
并二噁烷。杂芳基经取代或未经取代。氮原子经取代或未经取代(即，若定义，则为N或NR，其
中R为H或另一取代基)。氮和硫杂原子可任选地经氧化(亦即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或
2)。
基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,
2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧戊环基和苯
并二噁烷。杂芳基经取代或未经取代。氮原子经取代或未经取代(即，若定义，则为N或NR，其
中R为H或另一取代基)。氮和硫杂原子可任选地经氧化(亦即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或
2)。
[0208] 杂环的实例包括(但不限于)吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯
基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、吲哚烯基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑
基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基 啶基、羟吲哚基、嘧啶
基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-
噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨
基。
基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、吲哚烯基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑
基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基 啶基、羟吲哚基、嘧啶
基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-
噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨
基。
[0209] 5员至10员杂芳基的实例包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。5员至6员杂环的
实例包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。
实例包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。
[0210] 除非另外指示，否则“碳环基”或“杂环基”包括一至三个稠合至碳环或杂环的其他环，诸如芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基环，例如
[0211]
[0212] 且可任选地经由可用碳原子经1、2或3个选自以下的基团取代：氢、卤素、卤代烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、环烷基-烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳基烯基、氨基羰基芳基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基偶氮基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基杂芳基、杂芳基氧基、羟基、硝基、氰基、硫醇、烷基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳基硫基烷基、烷氧基芳基硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰
基氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基氨基和芳基磺酰基氨基羰基和/或
本文所陈述的任一烷基取代基。
基氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基氨基和芳基磺酰基氨基羰基和/或
本文所陈述的任一烷基取代基。
[0213] 根据本领域所用惯例，如本文的结构式中使用的指向粗线的键(诸如 )绘示作为部分或取代基与核心或主链结构的附接点的键。
[0214] 根据本领域所用惯例，结构式中的波浪键(诸如 )用于绘示X’、Y’和Z’所附接的碳原子的立体中心且意欲表示单个图中的两种对映异构体。即，具有(诸如)波浪键的
结构式表示(单独地)对映异构体中的每一者(诸如 或 )以及其外消旋混合
物。
结构式表示(单独地)对映异构体中的每一者(诸如 或 )以及其外消旋混合
物。
[0215] 在本文中应理解，若碳环或杂环部分可经由不同环原子键结或另外附接至指定基质(substrate)且不指示具体附接点，则意欲涵盖所有可能点，不论经由碳原子或(例如)三
价氮原子。举例而言，术语“吡啶基”意指2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，且术语“噻吩基”意指2-噻吩基或3-噻吩基，等等。
价氮原子。举例而言，术语“吡啶基”意指2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，且术语“噻吩基”意指2-噻吩基或3-噻吩基，等等。
[0216] 在环结构内使用虚环时，这表明该环结构可为饱和的、部分饱和的或不饱和的。
[0217] 在键结至取代基的键显示为与连结环中两个原子的键交叉时，则该取代基可键结至该环的任一原子上。在列示取代基但未指示该取代基中键结至具有给定式的化合物的其
余部分上的原子时，则该取代基可经由该取代基中的任一原子来键结。取代基和/或变量的
组合仅在这些组合产生稳定化合物时才容许存在。
余部分上的原子时，则该取代基可经由该取代基中的任一原子来键结。取代基和/或变量的
组合仅在这些组合产生稳定化合物时才容许存在。
[0219] 术语“抗衡离子”用于表示带负电物质，诸如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根和硫酸根。术语“金属离子”是指碱金属离子(诸如钠离子、钾离子或锂离子)和碱土金属离子(诸
如镁离子和钙离子)以和锌离子和铝离子。
如镁离子和钙离子)以和锌离子和铝离子。
[0220] 本文提和的术语“经取代”意指至少一个氢原子经非氢基团代替，条件是维持正常化合价且该取代得到稳定化合物。在取代基是酮基(即＝O)时，则原子上的2个氢可被代替。
酮基取代基不存在于芳香族部分上。在提和环系统(例如碳环或杂环)经羰基或双键取代
时，羰基或双键意欲是环的一部分(亦即在环内)。本文使用的环双键是在两个毗邻环原子
之间形成的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
酮基取代基不存在于芳香族部分上。在提和环系统(例如碳环或杂环)经羰基或双键取代
时，羰基或双键意欲是环的一部分(亦即在环内)。本文使用的环双键是在两个毗邻环原子
之间形成的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
[0221] 在本发明化合物上存在氮原子(例如胺)的情形下，这些氮原子可通过使用氧化剂(例如mCPBA和/或过氧化氢)处理而转化成N-氧化物以得到本发明的其他化合物。因此，所
显示和主张的氮原子皆视为涵盖所显示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物二者。
显示和主张的氮原子皆视为涵盖所显示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物二者。
[0222] 在任何变量在化合物的任何组成或式中出现一次以上时，其每次出现时的定义皆独立于其在其他每种情况下出现时的定义。因此，举例而言，若某一基团显示为经0、1、2或3
个R基团取代，则该基团在经0个R基团取代时未经取代，或经最多三个R基团取代，且在每次
出现时R独立于R的定义进行选择。
个R基团取代，则该基团在经0个R基团取代时未经取代，或经最多三个R基团取代，且在每次
出现时R独立于R的定义进行选择。
[0223] 同样，取代基和/或变量的组合仅在该组合可产生稳定化合物时才容许存在。
[0224] 本文使用的术语“互变异构体”是指化合物的一起平衡存在的两种或更多种异构体中的每一者，且易于通过分子内的原子或基团的迁移发生互变。举例而言，本领域技术人
员易于理解，1,2,3-三唑以如上文所定义的两种互变异构体形式存在：
员易于理解，1,2,3-三唑以如上文所定义的两种互变异构体形式存在：
[0225]
[0226] 因此，即使在结构仅绘示所有可能互变异构体之一时，本发明也意欲涵盖所有可能的互变异构体。
[0227] 短语“药学上可接受的”在本文中用于指那些如下化合物、材料、组合物和/或剂型：在合理医学判断的范围内，其适于接触人类和动物的组织而无过度毒性、刺激性、过敏
反应和/或其他问题或并发症，且与合理的益处/风险比相称。
反应和/或其他问题或并发症，且与合理的益处/风险比相称。
[0228] 本发明化合物可以盐形式存在，其也在本发明范围内。优选药学上可接受的盐。本文使用的“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过制备其酸式或碱式盐
来修饰母体化合物。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法自含有碱性或酸性部
分的母体化合物合成。通常，可通过在水或有机溶剂或二者的混合物中使这些化合物的游
离酸或碱形式与化学计量量的适宜碱或酸进行反应来制备这些盐；通常，优选如乙醚、乙酸
乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水性介质。适宜盐的列表可参见Remington's
Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company，Easton,PA(1990)，该文献
的公开内容以引用方式并入本文中。
来修饰母体化合物。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法自含有碱性或酸性部
分的母体化合物合成。通常，可通过在水或有机溶剂或二者的混合物中使这些化合物的游
离酸或碱形式与化学计量量的适宜碱或酸进行反应来制备这些盐；通常，优选如乙醚、乙酸
乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水性介质。适宜盐的列表可参见Remington's
Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company，Easton,PA(1990)，该文献
的公开内容以引用方式并入本文中。
[0229] 若本发明化合物具有(例如)至少一个碱性中心，则其可形成酸加成盐。这些盐(例如)使用以下酸所形成：强无机酸，诸如矿物酸(例如硫酸、磷酸或氢卤酸)；有机羧酸，诸如
具有1至4个碳原子的烷烃羧酸(例如乙酸，其未经取代或经(例如)卤素取代，如氯乙酸)、诸
如饱和或不饱和二羧酸(例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二
甲酸)、诸如羟基羧酸(例如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸)、诸如氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸或赖氨酸或精氨酸)或苯甲酸或有机磺酸(诸如(C1-C4)烷基或芳基
磺酸，其未经取代或经(例如)卤素取代，例如甲基-磺酸或对甲苯-磺酸)。若期望，则也可形
成存在另一碱性中心的相应酸加成盐。具有至少一种酸基团(例如COOH)的本发明化合物也
可与碱形成盐。使用碱形成的适宜盐是(例如)金属盐(诸如碱金属或碱土金属盐，例如钠、
钾或镁盐)或使用氨或有机胺(诸如吗啉、硫吗啉、哌啶、吡咯烷、单-、二-或三低级烷基胺
(例如乙胺、叔丁基胺、二乙胺、二异丙基胺、三乙胺、三丁胺或二甲基-丙基胺)或单-、二-或三羟基低级烷基胺(例如单-、二-或三乙醇胺))形成的盐。可另外形成相应内盐。还包括不
适用于医药应用但可用于(例如)分离或纯化游离的式I化合物或其药学上可接受的盐的
盐。
具有1至4个碳原子的烷烃羧酸(例如乙酸，其未经取代或经(例如)卤素取代，如氯乙酸)、诸
如饱和或不饱和二羧酸(例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二
甲酸)、诸如羟基羧酸(例如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸)、诸如氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸或赖氨酸或精氨酸)或苯甲酸或有机磺酸(诸如(C1-C4)烷基或芳基
磺酸，其未经取代或经(例如)卤素取代，例如甲基-磺酸或对甲苯-磺酸)。若期望，则也可形
成存在另一碱性中心的相应酸加成盐。具有至少一种酸基团(例如COOH)的本发明化合物也
可与碱形成盐。使用碱形成的适宜盐是(例如)金属盐(诸如碱金属或碱土金属盐，例如钠、
钾或镁盐)或使用氨或有机胺(诸如吗啉、硫吗啉、哌啶、吡咯烷、单-、二-或三低级烷基胺
(例如乙胺、叔丁基胺、二乙胺、二异丙基胺、三乙胺、三丁胺或二甲基-丙基胺)或单-、二-或三羟基低级烷基胺(例如单-、二-或三乙醇胺))形成的盐。可另外形成相应内盐。还包括不
适用于医药应用但可用于(例如)分离或纯化游离的式I化合物或其药学上可接受的盐的
盐。
[0231] 含有酸基团的式I化合物的优选盐包括钠、钾和镁盐和药学上可接受的有机胺。
[0232] 另外，本发明化合物可具有前药形式。任一在活体内发生转化以得到生物活性剂的化合物是本发明的范围和精神内的前药。本文使用的术语“前药”涵盖基于羧酸残基的前
药(即“前药酯”)和基于精氨酸模拟物部分的前药(即“精氨酸模拟物的前药”)。优选经口给
药这些前药，这是因在许多情形下主要在消化酶的影响下发生水解。肠胃外给药可用于酯
自身具有活性的情形或那些在血液中发生水解的情形。
药(即“前药酯”)和基于精氨酸模拟物部分的前药(即“精氨酸模拟物的前药”)。优选经口给
药这些前药，这是因在许多情形下主要在消化酶的影响下发生水解。肠胃外给药可用于酯
自身具有活性的情形或那些在血液中发生水解的情形。
[0233] 本发明化合物含有可形成生理上可水解酯的羧基，这些生理上可水解酯因可在身体中发生水解以产生本发明化合物本身而用作前药(即“前药酯”)。本发明化合物的生理上
可水解酯的实例包括C1至C6烷基、C1至C6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、
甲氧基甲基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基(例如乙酰氧基甲基、新戊酰基氧基甲基或丙酰基氧
基甲基)、C1至C6烷氧基羰基氧基-C1至C6烷基(例如甲氧基羰基氧基甲基或乙氧基羰基氧基
甲基、甘胺酰基氧基甲基、苯基甘胺酰基氧基甲基、(5-甲基2-氧代1.3-二氧杂环戊烯4-
基)-甲基)的酯和用于(例如)青霉素(penicillin)和头孢菌素(cephalosporin)技术中的
其他熟知的生理上可水解酯。这些酯可通过本领域已知的常规技术制得。可通过采用本领
域技术人员已知的操作使本发明化合物的羧酸部分与烷基或芳基醇、卤化物或磺酸酯进行
反应来形成“前药酯”。这些前药酯的实例包括：
可水解酯的实例包括C1至C6烷基、C1至C6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、
甲氧基甲基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基(例如乙酰氧基甲基、新戊酰基氧基甲基或丙酰基氧
基甲基)、C1至C6烷氧基羰基氧基-C1至C6烷基(例如甲氧基羰基氧基甲基或乙氧基羰基氧基
甲基、甘胺酰基氧基甲基、苯基甘胺酰基氧基甲基、(5-甲基2-氧代1.3-二氧杂环戊烯4-
基)-甲基)的酯和用于(例如)青霉素(penicillin)和头孢菌素(cephalosporin)技术中的
其他熟知的生理上可水解酯。这些酯可通过本领域已知的常规技术制得。可通过采用本领
域技术人员已知的操作使本发明化合物的羧酸部分与烷基或芳基醇、卤化物或磺酸酯进行
反应来形成“前药酯”。这些前药酯的实例包括：
[0234]
[0235] 本发明化合物含有可形成生理上可水解酯的精氨酸模拟物部分，这些生理上可水解酯因可在身体中发生水解以产生本发明化合物本身而用作前药(即“精氨酸模拟物的前
药”)。精氨酸模拟物的前药的的代表性实例包含：
药”)。精氨酸模拟物的前药的的代表性实例包含：
[0236]
[0237] 其中，每一精氨酸模拟物部分中的一个星号是与母体分子的附接点且其他两个星f g
号为氢；R＝H、Me、Et、COOEt；R ＝CH3、CH2CH3、CH2CCl3、苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、苄e
基、 R为OH、C1-4烷基、卤素、卤代烷基或C1-4环烷基；且r为
整数0、1、2或3。
号为氢；R＝H、Me、Et、COOEt；R ＝CH3、CH2CH3、CH2CCl3、苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、苄e
基、 R为OH、C1-4烷基、卤素、卤代烷基或C1-4环烷基；且r为
整数0、1、2或3。
[0238] 另外，前药的各种形式为本领域所熟知。关于这些前药衍生物的实例，参见以下文献：
[0239] Bundgaard,H.编辑，Design of Prodrugs,Elsevier(1985)，和Widder,K.等人编辑，Methods in Enzymology,112:309-396,Academic Press(1985)；
[0240] Bundgaard,H.第5章，“Design and Application of Prodrugs”,Krosgaard-Larsen,P.等人编辑，A Textbook of Drug Design and Development，第113-191页，
Harwood Academic Publishers(1991)；
Harwood Academic Publishers(1991)；
[0241] Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1-38(1992)；
[0242] Bundgaard,H.等人，J.Pharm.Sci.,77:285(1988)；和
[0243] Kakeya,N.等人，Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)。
[0244] 前药的制备在本领域已众所周知且阐述于(例如)King,F.D.编辑，Medicinal Chemistry:Principles and Practice,The Royal Society of Chemistry,Cambridge,UK
(1994)；Testa,B.等人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry,
Biochemistry and Enzymology,VCHA and Wiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003)；
Wermuth,C.G.编辑，The Practice of Medicinal Chemistry,Academic Press,San
Diego,CA(1999)。
(1994)；Testa,B.等人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry,
Biochemistry and Enzymology,VCHA and Wiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003)；
Wermuth,C.G.编辑，The Practice of Medicinal Chemistry,Academic Press,San
Diego,CA(1999)。
[0245] 本发明意欲包括在本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包含那些具有相同原子序数但具有不同质量数的原子。概括举例而言但不加以限制，氢的同位素包含
氘和氚。碳的同位素包含13C和14C。经同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人
员已知的常规技术来制备，或可通过与本文中所述方法类似的方法使用适当同位素标记试
剂代替原本采用的未标记试剂来制备。这些化合物具有多种潜在用途，例如，用作测定潜在
医药化合物结合至靶蛋白或受体的能力的标准和试剂，或用于在活体内或活体外使结合至
生物受体的本发明化合物成像。
氘和氚。碳的同位素包含13C和14C。经同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人
员已知的常规技术来制备，或可通过与本文中所述方法类似的方法使用适当同位素标记试
剂代替原本采用的未标记试剂来制备。这些化合物具有多种潜在用途，例如，用作测定潜在
医药化合物结合至靶蛋白或受体的能力的标准和试剂，或用于在活体内或活体外使结合至
生物受体的本发明化合物成像。
[0246] “稳定化合物”和“稳定结构”意欲表示化合物足够强健从而可自反应混合物中分离出达到可用纯度，且可将其调配成有效治疗剂。优选地，本发明化合物不含N-卤素、S(O)
2H或S(O)H基团。
2H或S(O)H基团。
[0247] 术语“溶剂合物”意指本发明化合物与一或多种溶剂分子(无论有机抑或无机)的物理缔合。该物理缔合包含氢键。在某些情况下，举例而言，在结晶固体的晶格中纳入一或
多种、优选一至三种溶剂分子时，溶剂合物能够分离。溶剂合物中的溶剂分子可以规则排列
和/或无序排列存在。溶剂合物可包括化学计量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂合物”涵
盖溶液相和可分离溶剂合物二者。实例性溶剂合物包括(但不限于)水合物、乙醇合物、甲醇
合物和异丙醇合物。溶剂化方法在本领域已众所周知。
多种、优选一至三种溶剂分子时，溶剂合物能够分离。溶剂合物中的溶剂分子可以规则排列
和/或无序排列存在。溶剂合物可包括化学计量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂合物”涵
盖溶液相和可分离溶剂合物二者。实例性溶剂合物包括(但不限于)水合物、乙醇合物、甲醇
合物和异丙醇合物。溶剂化方法在本领域已众所周知。
[0248] 如本文使用的缩写如下文所定义：“1×”表示1次，“2×”表示2次，“3×”表示3次，“℃”表示摄氏度，“eq”表示当量，“g”表示克，“mg”表示毫克，“L”表示升，“mL”表示毫升，“μL”表示微升，“N”表示当量浓度，“M”表示摩尔浓度，“mmol”表示毫摩尔，“min”表示分钟，“h”表示小时，“rt”表示室温，“RBF”表示圆底烧瓶，“atm”表示大气压，“psi”表示磅/平方英寸，“conc.”表示浓缩的，“RCM”表示闭环易位，“sat”或“sat’d”表示饱和，“SFC”表示超临界流体色谱，“MW”表示分子量，“mp”表示熔点，“ee”表示对映异构体过量，“MS”或“Mass Spec”表示质谱，“ESI”表示电喷雾离子化质谱，“HR”表示高分辨率，“HRMS”表示高分辨质谱，“LCMS”表示液相色谱质谱，“HPLC”表示高压液相色谱，“RP HPLC”表示反相HPLC，“TLC”或“tlc”表示薄层色谱，“NMR”表示核磁共振光谱，“nOe”表示核奥佛豪瑟效应光谱(nuclear
1
Overhauser effect spectroscopy)，“H”表示质子，“δ”表示德尔塔，“s”表示单峰，“d”表示二重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹，且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”是本领域技术人员所熟习的立体化学标识。
1
Overhauser effect spectroscopy)，“H”表示质子，“δ”表示德尔塔，“s”表示单峰，“d”表示二重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹，且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”是本领域技术人员所熟习的立体化学标识。
[0249] Me 甲基
[0250] Et 乙基
[0251] Pr 丙基
[0252] i-Pr 异丙基
[0253] Bu 丁基
[0254] i-Bu 异丁基
[0255] t-Bu 叔丁基
[0256] Ph 苯基
[0257] Bn 苄基
[0258] Boc或BOC 叔丁氧基羰基
[0259] Boc2O 一缩二碳酸二叔丁基酯
[0260] ACN 乙腈
[0261] AcOH或HOAc 乙酸
[0262] AlCl3 氯化铝
[0263] AIBN 偶氮双异丁腈
[0264] BBr3 三溴化硼
[0265] BCl3 三氯化硼
[0266] BEMP 2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1,3-二甲基全氢-1,3,2-二氮杂磷杂苯
[0267] BOP试剂 六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻
[0268] 伯吉斯试剂(Burgess 1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲烷氨基甲酸
[0269] reagent) 酯
[0270] CBz 苄氧羰酰基
[0271] DCM或CH2Cl2 二氯甲烷
[0272] CH3CN或ACN 乙腈
[0273] CDCl3 氘代-氯仿
[0274] CHCl3 氯仿
[0275] mCPBA或m-CPBA 间-氯过苯甲酸
[0276] Cs2CO3 碳酸铯
[0277] Cu(OAc)2 乙酸铜(II)
[0278] Cy2NMe N-环己基-N-甲基环己胺
[0279] DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
[0280] DCE 1,2二氯乙烷
[0281] DEA 二乙胺
[0282] DMP或戴斯-马丁高碘烷 1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯并碘杂噁
[0283] (Dess-Martin Periodinane) 唑-3-(1H)-酮
[0284] DIC或DIPCDI 二异丙基碳二亚胺
[0285] DIEA、DIPEA或许尼希 二异丙基乙胺
[0286] 碱(Hunig's base)
[0287] DMAP 4-二甲基氨基吡啶
[0288] DME 1,2-二甲氧基乙烷
[0289] DMF 二甲基甲酰胺
[0290] DMSO 二甲基亚砜
[0291] cDNA 互补DNA
[0292] Dppp (R)-(+)-1,2-双(二苯基膦基)丙烷
[0293] DuPhos (+)-1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊基)苯
[0294] EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺
[0295] EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐
[0296] EDTA 乙二胺四乙酸
[0297] (S,S)-EtDuPhosRh(I) (+)-1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊基)苯(1,5-环辛二烯)铑(I)三氟甲烷磺酸盐
[0298] Et3N或TEA 三乙胺
[0299] EtOAc 乙酸乙酯
[0300] Et2O 乙醚
[0301] EtOH 乙醇
[0302] GMF 玻璃微纤维过滤器
[0303] Grubbs II (1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)钌
[0304] HCl 盐酸
[0305] HATU 六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓
[0306] HEPES 4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙烷磺酸
[0307] Hex 己烷
[0308] HOBt或HOBT 1-羟基苯并三唑
[0309] H2O2 过氧化氢
[0310] IBX 2-碘氧基苯甲酸
[0311] H2SO4 硫酸
[0312] 琼斯试剂(Jones reagent) CrO3/H2SO4水溶液，2M
[0313] K2CO3 碳酸钾
[0314] K2HPO4 磷酸氢二钾
[0315] KOAc 乙酸钾
[0316] K3PO4 磷酸钾
[0317] LAH 氢化铝锂
[0318] LG 离去基团
[0319] LiOH 氢氧化锂
[0320] MeOH 甲醇
[0321] MgSO4 硫酸镁
[0322] MsCl 甲烷磺酰氯
[0323] MsOH或MSA 甲基磺酸
[0324] NaCl 氯化钠
[0325] NaH 氢化钠
[0326] NaHCO3 碳酸氢钠
[0327] Na2CO3 碳酸钠
[0328] NaOH 氢氧化钠
[0329] Na2SO3 亚硫酸钠
[0330] Na2SO4 硫酸钠
[0331] NBS N-溴琥珀酰亚胺
[0332] NCS N-氯琥珀酰亚胺
[0333] NH3 氨
[0334] NH4Cl 氯化铵
[0335] NH4OH 氢氧化铵
[0336] NH4COOH 甲酸铵
[0337] NMM N-甲基吗啉
[0338] OTf 三氟甲磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯
[0339] Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
[0340] Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
[0341] Pd/C 碳载钯
[0343] Ph3PCl2 三苯基二氯化膦
[0344] PG 保护基团
[0345] POCl3 氧氯化磷
[0346] PPTS 对-甲苯磺酸吡啶鎓
[0347] i-PrOH或IPA 异丙醇
[0348] PS 聚苯乙烯
[0349] PtO2 氧化铂
[0350] rt 室温
[0352] SiO2 二氧化硅
[0353] SnCl2 氯化锡(II)
[0354] TBAI 四-正丁基碘化铵
[0355] TFA 三氟乙酸
[0356] THF 四氢呋喃
[0357] TMSCHN2 三甲基硅烷基重氮甲烷
[0358] T3P 丙烷膦酸酐
[0359] TRIS 三(羟甲基)氨基甲烷
[0360] pTsOH 对-甲苯磺酸
[0361] TsCl 对-甲苯磺酰氯
[0362] IV.制备方法
[0363] 可以有机合成领域技术人员所熟知的诸多方式使用下文所述方法以和合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员所了解的其变化形式来制备本发明化合物。
优选的方法包括(但不限于)阐述于下文中者。本文所引用的所有参考文献的全部内容皆以
引用方式并入本文中。在适用于所用试剂和材料且适用于所实现转化的溶剂或溶剂混合物
中实施反应。有机合成领域的技术人员将理解，分子上存在的官能团应与所建议转化保持
一致。有时此需要进行判断以修改合成步骤的顺序或选择一种特定方法方案而非另一种以
获得本发明的期望化合物。本领域技术人员可容易地了解对与反应条件相容的取代基的限
制且则必须使用替代方法。还应认识到，在该领域中计划任一合成途径时，另一主要考虑因
素是慎重选择用于保护存在于本发明所述化合物中的反应官能团的保护基团。可适于制备
本发明化合物的合成方法的尤其有用纲要可参见Larock,R.C.,Comprehensive Organic
Transformations，第2版，VCH,New York(1999)。
优选的方法包括(但不限于)阐述于下文中者。本文所引用的所有参考文献的全部内容皆以
引用方式并入本文中。在适用于所用试剂和材料且适用于所实现转化的溶剂或溶剂混合物
中实施反应。有机合成领域的技术人员将理解，分子上存在的官能团应与所建议转化保持
一致。有时此需要进行判断以修改合成步骤的顺序或选择一种特定方法方案而非另一种以
获得本发明的期望化合物。本领域技术人员可容易地了解对与反应条件相容的取代基的限
制且则必须使用替代方法。还应认识到，在该领域中计划任一合成途径时，另一主要考虑因
素是慎重选择用于保护存在于本发明所述化合物中的反应官能团的保护基团。可适于制备
本发明化合物的合成方法的尤其有用纲要可参见Larock,R.C.,Comprehensive Organic
Transformations，第2版，VCH,New York(1999)。
[0364] 可使用该部分中所述的反应和技术来制备本发明化合物。在适用于所用试剂和材料且适用于所实现转化的溶剂中实施反应。同样，在下述合成方法的说明中，应理解，选择
使提出的所有反应条件(包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理操作)皆为
该反应的标准条件，本领域技术人员应易于了解这些条件。有机合成领域的技术人员应理
解，所示分子各部分上所存在的官能基必须与所提出的试剂和反应相容。并非落入给定种
类的所有式I化合物皆可与一些所述方法中所需的一些反应条件相容。本领域技术人员可
容易地了解对与反应条件相容的取代基的这些限制且必须使用替代方法。可适于制备本发
明化合物的合成方法的尤其有用纲要可参见Larock,R.C.,Comprehensive Organic
Transformations，第2版，VCH,New York(1999)。
使提出的所有反应条件(包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理操作)皆为
该反应的标准条件，本领域技术人员应易于了解这些条件。有机合成领域的技术人员应理
解，所示分子各部分上所存在的官能基必须与所提出的试剂和反应相容。并非落入给定种
类的所有式I化合物皆可与一些所述方法中所需的一些反应条件相容。本领域技术人员可
容易地了解对与反应条件相容的取代基的这些限制且必须使用替代方法。可适于制备本发
明化合物的合成方法的尤其有用纲要可参见Larock,R.C.,Comprehensive Organic
Transformations，第2版，VCH,New York(1999)。
[0365] 一般方案
[0366] 可根据方案1至7中所示的一般路线来制备由式(I’)表示的本发明化合物。可如方案1中所示自溴化物1起始来获得其中L＝N且M＝C的化合物。使1氮杂-迈尔克加成(aza-
Michael addition)至不饱和酯2可产生酯3。然后可使用标准Heck偶联条件使化合物3与适
当烯烃(诸如4)偶联(Felpin,F.-X.；Nassar-Hardy,L.；Le Callonnec,F.；Fouquet,
E.Tetrahedron 2011,67,2815-2831)以提供酯5。还原二氮杂萘和烯烃且随后实施酯脱保
护可产生式(I’)化合物。本领域普通技术人员将明了，可经由来自此序列的适宜中间体(诸
如3或5)或式(I’)的最终酸的手性HPLC或SFC制备型纯化来获得单一立体异构体。
Michael addition)至不饱和酯2可产生酯3。然后可使用标准Heck偶联条件使化合物3与适
当烯烃(诸如4)偶联(Felpin,F.-X.；Nassar-Hardy,L.；Le Callonnec,F.；Fouquet,
E.Tetrahedron 2011,67,2815-2831)以提供酯5。还原二氮杂萘和烯烃且随后实施酯脱保
护可产生式(I’)化合物。本领域普通技术人员将明了，可经由来自此序列的适宜中间体(诸
如3或5)或式(I’)的最终酸的手性HPLC或SFC制备型纯化来获得单一立体异构体。
[0367] 方案1：用于制备其中L＝N，M＝C的式(I’)的一般方案
[0368]
[0369] 方案2阐述其中M＝C，L＝N且X＝(CH2)3的式(I’)化合物的合成。因此，如方法A中所示，可在方案2中经由Heck偶联方案在乙酸钯和膦配体存在下使溴化物3与适宜烯烃(例如
4-羟基-1-丁烯)进行偶联。随后氧化醇且还原双键可产生酮6。或者，可在方案2中经由使溴
化物3与适宜炔烃(例如4-羟基-1-丁炔)进行Sonogashira偶联、随后还原三键且将醇氧化
成酮来获得酮6。使用2-氨基-3-甲酰基吡啶在 条件下缩合6(Jose Marco-
Contelles；Elena Perez-Mayoral；Abdelouahid Samadi；Mara do Carmo Carreiras；
Elena Soriano(2009)“. Recent Advances in the Friedlander Reaction”.Chemical
Reviews.109(6):2652-71)可产生相应二氮杂萘，该二氮杂萘在部分还原且将酯脱保护后
可提供式(I’)化合物。获得式(I’)化合物的替代方法示于方案2的方法B中，其中与方法A相
比，Sonogashira偶联和二氮杂萘环形成先于氮杂-迈克尔反应。因此，可使用针对方法A所
述的方案来将经N-Boc保护的溴化物7转化成8。随后，如先前所述形成 二氮杂
萘环，随后部分地还原二氮杂萘环且去除Boc基团可产生9。在碱性条件下实施氮杂-迈克尔
反应且进行酯水解可提供式(I’)化合物。
4-羟基-1-丁烯)进行偶联。随后氧化醇且还原双键可产生酮6。或者，可在方案2中经由使溴
化物3与适宜炔烃(例如4-羟基-1-丁炔)进行Sonogashira偶联、随后还原三键且将醇氧化
成酮来获得酮6。使用2-氨基-3-甲酰基吡啶在 条件下缩合6(Jose Marco-
Contelles；Elena Perez-Mayoral；Abdelouahid Samadi；Mara do Carmo Carreiras；
Elena Soriano(2009)“. Recent Advances in the Friedlander Reaction”.Chemical
Reviews.109(6):2652-71)可产生相应二氮杂萘，该二氮杂萘在部分还原且将酯脱保护后
可提供式(I’)化合物。获得式(I’)化合物的替代方法示于方案2的方法B中，其中与方法A相
比，Sonogashira偶联和二氮杂萘环形成先于氮杂-迈克尔反应。因此，可使用针对方法A所
述的方案来将经N-Boc保护的溴化物7转化成8。随后，如先前所述形成 二氮杂
萘环，随后部分地还原二氮杂萘环且去除Boc基团可产生9。在碱性条件下实施氮杂-迈克尔
反应且进行酯水解可提供式(I’)化合物。
[0370] 方案2：用于制备其中X＝(CH2)3，L＝N、M＝C的式(I’)的一般方法
[0371] 方法A:
[0372]
[0373] 方法B:
[0374]
[0375] 可如方案3中所示来合成其中M＝N，L＝C和R4≠H的式(I’)化合物，例如R4＝NHCbz的化合物。使用适宜R4取代的Horner-Emmons试剂(11)缩合醛10，随后还原烯烃且再保护胺
可产生中间体12。使用氯化物13对12实施N-烷基化，随后裂解缩酮可提供酮14。随后经由
缩合形成二氮杂萘环，随后实施部分还原可提供15。实施3步骤序列(亦即去除
Boc基团，通过与CbzCl进行反应来再官能化伯胺，且水解所得酯)可产生式(I’)化合物。可
经由以下方式来获得X＝(CH2)2的式(I’)化合物：使用醇16实施Mitsunobu偶联，随后脱保护
Boc基团，使用CBzCl对游离胺实施酰基化，且最终进行酯水解。使用方案3中所示的任一方
法，也可获得X＝(CH2)3-6的式(I’)化合物。
可产生中间体12。使用氯化物13对12实施N-烷基化，随后裂解缩酮可提供酮14。随后经由
缩合形成二氮杂萘环，随后实施部分还原可提供15。实施3步骤序列(亦即去除
Boc基团，通过与CbzCl进行反应来再官能化伯胺，且水解所得酯)可产生式(I’)化合物。可
经由以下方式来获得X＝(CH2)2的式(I’)化合物：使用醇16实施Mitsunobu偶联，随后脱保护
Boc基团，使用CBzCl对游离胺实施酰基化，且最终进行酯水解。使用方案3中所示的任一方
法，也可获得X＝(CH2)3-6的式(I’)化合物。
[0376] 方案3：用于制备其中L＝C，M＝N的式(I’)的一般方案
[0377]
[0378] 可通过自醛10起始来获得其中M＝N，L＝C且R3≠H的式(I’)化合物。使用适宜磷试剂缩合10可产生可经保护(例如经甲苯磺酰基保护)的相应不饱和酯以获得17。使用适宜硼
酸在铑催化剂存在下实施Hayashi反应(Hayashi,T.Synlett 2001,879-887)可以偶联方式
添加R3基团以在去除保护基团之后产生18。如前所述进一步官能化以加载纳入不同长度的
接头的期望精氨酸模拟物可提供式(I’)化合物。
酸在铑催化剂存在下实施Hayashi反应(Hayashi,T.Synlett 2001,879-887)可以偶联方式
添加R3基团以在去除保护基团之后产生18。如前所述进一步官能化以加载纳入不同长度的
接头的期望精氨酸模拟物可提供式(I’)化合物。
[0379] 方案4：用于制备其中X＝(CH2)2-4，L＝C、M＝N的式(I’)的一般方案
[0380]
[0381] 可如方案5中所示使用先前方案中所述的方法来合成其中L＝M＝C且R3≠H的式(I’)化合物。
[0382] 方案5：用于制备其中L＝C，M＝C的式(I’)的一般方案
[0383]
[0384] 方案6阐述其中L＝M＝C且R3≠H的式(I’)化合物的合成，这些化合物可使用类似于方案2中所述的那些方法的方法来制备。
[0385] 方案6：用于制备其中L＝C，M＝C的式(I’)的一般方案
[0386]
[0387] 方案7表示其中L＝N且A、G、E、M为CHR6b的式(I’)化合物的合成。对γ-丁内酯(32)实施去质子化和烷基化，随后实施还原性开环可产生二醇，可将该二醇转化成双-甲磺酸酯
34。也可利用其他离去基团(例如甲苯磺酸酯、氯化物或溴化物)代替甲磺酸酯来促进随后
使用2-氨基酯35形成吡咯烷环。可使用文献中的已知方法来制备氨基酯(例如35)(例如
Hutchinson,J.H.等人，J.Med Chem.2003,46,4790；Henderson,N.C.等人，Nature
Medicine 2013,19,1617)。对所得烯烃(36)实施Wacker氧化，随后类似于先前所述进一步
进行转化可产生式(I’)化合物。
34。也可利用其他离去基团(例如甲苯磺酸酯、氯化物或溴化物)代替甲磺酸酯来促进随后
使用2-氨基酯35形成吡咯烷环。可使用文献中的已知方法来制备氨基酯(例如35)(例如
Hutchinson,J.H.等人，J.Med Chem.2003,46,4790；Henderson,N.C.等人，Nature
Medicine 2013,19,1617)。对所得烯烃(36)实施Wacker氧化，随后类似于先前所述进一步
进行转化可产生式(I’)化合物。
[0388] 方案7：用于制备其中L＝N且A、G、E和M＝CHR6b的式(I’)的一般方案
[0389]
[0390] 实施例
[0391] 提供下列实施例以阐释本发明的部分范围和特定实施方案且并不意欲限制本发明范围。除非另外指示，否则缩写和化学符号具有其常用和习惯含义。除非另外指示，否则
已使用本文所公开的方案及其他方法来制备、分离和表征本文所述的化合物或可使用这些
方案或方法来制得。
已使用本文所公开的方案及其他方法来制备、分离和表征本文所述的化合物或可使用这些
方案或方法来制得。
[0392] 在适当时，在干燥氮(或氩)气氛下实施反应。对于无水反应而言，采用来自EM的溶剂。对于其他反应而言，利用试剂级或HPLC级溶剂。除非另外陈述，否则按
接收状态使用所有在商业上获得的试剂。
接收状态使用所有在商业上获得的试剂。
[0393] 用于实施例的表征或纯化的HPLC/MS和制备型/分析型HPLC方法
[0394] 通常在Bruker或JEOL 400MHz和500MHz仪器上于指示溶剂中获得NMR(核磁共振)光谱。所有化学位移皆以相对于四甲基硅烷的ppm来报告且使用溶剂共振作为内部标准。
1HNMR光谱数据通常报告如下：化学位移，多样性(s＝单峰，br s＝宽单峰，d＝二重峰，dd＝
双二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，sep＝七重峰，m＝多重峰，app＝表观)，偶合常数(Hz)，和积分。
1HNMR光谱数据通常报告如下：化学位移，多样性(s＝单峰，br s＝宽单峰，d＝二重峰，dd＝
双二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，sep＝七重峰，m＝多重峰，app＝表观)，偶合常数(Hz)，和积分。
[0395] 术语HPLC是指使用下列方法之一的Shimadzu高效液相色谱仪器：
[0396] HPLC-1：Sunfire C18柱(4.6×150mm)，3.5μm，梯度：10％至100％B:A12min，然后保持于100％B 3min。
[0397] 流动相A：于水:CH3CN(95:5)中的0.05％TFA
[0398] 流动相B：于CH3CN:水(95:5)中的0.05％TFA
[0399] TFA缓冲液，pH＝2.5；流速：1mL/min；波长：254nm、220nm。
[0400] HPLC-2：XBridge Phenyl(4.6×150mm)，3.5μm，梯度：10％至100％B:A12min，然后保持于100％B 3min。
[0401] 流动相A：于水:CH3CN(95:5)中的0.05％TFA
[0402] 流动相B：于CH3CN:水(95:5)中的0.05％TFA
[0403] TFA缓冲液，pH＝2.5；流速：1mL/min；波长：254nm、220nm。
[0404] HPLC-3：Chiralpak AD-H,4.6×250mm,5μm。
[0405] 流动相：30％EtOH-庚烷(1:1)/70％CO2
[0406] 流速＝40mL/min，100巴，35℃；波长：220nm
[0407] HPLC-4：Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7-μm颗粒；
[0408] 流动相A：含有10mM NH4OAc的5:95CH3CN:水；
[0409] 流动相B：含有10mM NH4OAc的95:5CH3CN:水；
[0410] 温度：50℃；梯度：在3min内0-100％B，然后在0.75-min内保持于100％B；流速：1.11mL/min；检测：UV,220nm。
[0411] HPLC-5：Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7-μm颗粒；
[0412] 流动相A：含有0.1％TFA的5:95CH3CN:水；
[0413] 流动相B：含有0.1％TFA的95:5CH3CN:水；
[0414] 温度：50℃；梯度：在3min内0-100％B，然后在0.75-min内保持于100％B；流速：1.11mL/min；检测：UV,220nm。
[0415] 实施例1
[0416] (±)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)-1H-吡唑-1-基)丙酸
[0417]
[0418] 实施例1A：使用Ar将5-溴-2-甲氧基吡啶(2.5g,13.30mmol)、丙烯酸叔丁基酯(6.75mL,46.5mmol)、三乙胺(5.00mL,35.9mmol)、乙酸钯(II)(0.336g,1.498mmol)和三-
邻-甲苯基膦(0.673g,2.211mmol)于MeCN(3.09mL)中的溶液脱气10分钟。然后将反应混合
物在90℃加热18小时。在真空中去除溶剂，添加甲苯(10mL)且浓缩混合物。添加乙醚且经由
使用乙醚洗脱的硅胶垫过滤混合物。去除溶剂且通过快速色谱(0至60％乙酸乙酯/己烷)纯
化残余物以产生浅黄色固体形式的实施例1A(1.125g,4.78mmol,36％产率)。LCMS(ES):m/z
236.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝15.8Hz,1H),7.31-7.18(m,3H),6.95(t,J
＝8.5Hz,1H),6.24(d,J＝16.1Hz,1H),3.93(s,3H),1.54(s,9H)。
邻-甲苯基膦(0.673g,2.211mmol)于MeCN(3.09mL)中的溶液脱气10分钟。然后将反应混合
物在90℃加热18小时。在真空中去除溶剂，添加甲苯(10mL)且浓缩混合物。添加乙醚且经由
使用乙醚洗脱的硅胶垫过滤混合物。去除溶剂且通过快速色谱(0至60％乙酸乙酯/己烷)纯
化残余物以产生浅黄色固体形式的实施例1A(1.125g,4.78mmol,36％产率)。LCMS(ES):m/z
236.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝15.8Hz,1H),7.31-7.18(m,3H),6.95(t,J
＝8.5Hz,1H),6.24(d,J＝16.1Hz,1H),3.93(s,3H),1.54(s,9H)。
[0419] 实施例1B：在Ar下，向3-溴-1H-吡唑(94mg,0.638mmol)和碳酸铯(208mg,0.638mmol)于乙腈(4mL)中的溶液中添加实施例1A(150mg,0.638mmol)且将混合物在80℃
于微波反应器中加热60分钟。在冷却至室温之后，将混合物分配于EtOAc(20mL)与H2O
(20mL)之间。干燥(无水MgSO4)合并的有机相且在真空中去除溶剂。通过快速色谱(0至20％
乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物以产生白色固体形式的实施例1B(126.5mg,0.331mmol,52％产
率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.21-8.10(m,1H),7.64(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.32(d,J＝
2.2Hz,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),6.26(d,J＝2.5Hz,1H),5.65(dd,J＝8.8,6.3Hz,1H),
3.95(s,3H),3.54-3.42(m,1H),3.03(s,1H),1.38(s,9H)
于微波反应器中加热60分钟。在冷却至室温之后，将混合物分配于EtOAc(20mL)与H2O
(20mL)之间。干燥(无水MgSO4)合并的有机相且在真空中去除溶剂。通过快速色谱(0至20％
乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物以产生白色固体形式的实施例1B(126.5mg,0.331mmol,52％产
率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.21-8.10(m,1H),7.64(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.32(d,J＝
2.2Hz,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),6.26(d,J＝2.5Hz,1H),5.65(dd,J＝8.8,6.3Hz,1H),
3.95(s,3H),3.54-3.42(m,1H),3.03(s,1H),1.38(s,9H)
[0420] 实施例1C：使用Ar将实施例1B(25mg,0.065mmol)、2-(丁-3-烯-1-基)-1,8-二氮杂萘(12.05mg,0.065mmol)、三乙胺(0.025mL,0.177mmol)、乙酸钯(II)(1.655mg,7.37μmol)
和三-邻-甲苯基膦(3.31mg,10.88μmol)于ACN(0.6mL)中的溶液脱气10分钟。然后将反应混
合物在90℃加热12小时。浓缩反应混合物且通过快速色谱(0至100％乙酸乙酯/己烷)纯化
粗产物以得到黄色固体形式的实施例1C(22.7mg,0.047mmol,72％产率)。LCMS(ES):m/
z486.1[M+H]+。
和三-邻-甲苯基膦(3.31mg,10.88μmol)于ACN(0.6mL)中的溶液脱气10分钟。然后将反应混
合物在90℃加热12小时。浓缩反应混合物且通过快速色谱(0至100％乙酸乙酯/己烷)纯化
粗产物以得到黄色固体形式的实施例1C(22.7mg,0.047mmol,72％产率)。LCMS(ES):m/
z486.1[M+H]+。
[0421] 实施例1D：将实施例1C(20mg,0.041mmol)和PtO2(1.871mg,8.24μmol)于EtOH(0.4mL)中的溶液在H2(气囊，1atm)下搅拌16小时。在 垫上过滤之后，浓缩以提
供灰白色固体形式的实施例1D(20.2mg,0.041mmol,100％产率)，其未经进一步纯化即用于
下一步骤中。LCMS(ES):m/z 492.1[M+H]+。
供灰白色固体形式的实施例1D(20.2mg,0.041mmol,100％产率)，其未经进一步纯化即用于
下一步骤中。LCMS(ES):m/z 492.1[M+H]+。
[0422] 实施例1：向实施例1D(20mg,0.041mmol)的溶液中添加硫酸(3M水溶液)(0.098mL,0.297mmol)。将混合物在40℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并使用50％NaOH水溶液
调节至pH 6。使用CHCl3(3×)萃取反应混合物且使用盐水洗涤合并的有机层，通过无水
Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型LC/MS(柱：XBridge C18,19×200mm,5-μm颗粒；流动相
A：含有0.1％三氟乙酸的5:95乙腈:水；流动相B：含有0.1％三氟乙酸的95:5乙腈:水；梯度：
在20分钟内10-50％B，然后在5分钟内保持于100％B；流速：20mL/min)纯化混合物以得到实
施例1(11.4mg,0.026mmol,64％产率)。LC/MS(m/z)＝436.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-
d6)δ8.11(s,1H),7.76-7.56(m,2H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H),6.74(d,J＝8.6Hz,1H),6.24
(d,J＝7.2Hz,1H),5.99(s,1H),5.76-5.66(m,1H),3.80(s,2H),3.60-3.50(m,1H),3.39-
3.28(m,1H),3.26-3.20(m,2H),3.11-3.02(m,1H),2.63-2.57(m,2H),2.50-2.47(m,4H),
2.42(br.s.,1H),1.91(s,1H),1.80-1.69(m,2H),1.53(br.s.,4H)。人类αVβ6IC50(nM)＝
6.0；人类αVβ3IC50(nM)＝2.4；人类αVβ5IC50(nM)＝1.5；且人类αVβ8IC50(nM)＝262。
调节至pH 6。使用CHCl3(3×)萃取反应混合物且使用盐水洗涤合并的有机层，通过无水
Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型LC/MS(柱：XBridge C18,19×200mm,5-μm颗粒；流动相
A：含有0.1％三氟乙酸的5:95乙腈:水；流动相B：含有0.1％三氟乙酸的95:5乙腈:水；梯度：
在20分钟内10-50％B，然后在5分钟内保持于100％B；流速：20mL/min)纯化混合物以得到实
施例1(11.4mg,0.026mmol,64％产率)。LC/MS(m/z)＝436.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-
d6)δ8.11(s,1H),7.76-7.56(m,2H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H),6.74(d,J＝8.6Hz,1H),6.24
(d,J＝7.2Hz,1H),5.99(s,1H),5.76-5.66(m,1H),3.80(s,2H),3.60-3.50(m,1H),3.39-
3.28(m,1H),3.26-3.20(m,2H),3.11-3.02(m,1H),2.63-2.57(m,2H),2.50-2.47(m,4H),
2.42(br.s.,1H),1.91(s,1H),1.80-1.69(m,2H),1.53(br.s.,4H)。人类αVβ6IC50(nM)＝
6.0；人类αVβ3IC50(nM)＝2.4；人类αVβ5IC50(nM)＝1.5；且人类αVβ8IC50(nM)＝262。
[0423] 实施例2
[0424] (±)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸
[0425]
[0426] 实施例2A：使用Ar将1B(50mg,0.131mmol)、戊-4-烯-2-醇(0.047mL,0.458mmol)、三乙胺(0.049mL,0.353mmol)、乙酸钯(II)(3.31mg,0.015mmol)和三-邻-甲苯基膦
(6.62mg,0.022mmol)于ACN(1.3mL)中的溶液脱气10分钟。然后将混合物在90℃加热16小
时。浓缩粗制混合物并通过快速色谱(0至50％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到黄色固体形式的
+
实施例2A(29.1mg,0.075mmol,58％产率)。LCMS(ES):m/z 388.3[M+H]。
(6.62mg,0.022mmol)于ACN(1.3mL)中的溶液脱气10分钟。然后将混合物在90℃加热16小
时。浓缩粗制混合物并通过快速色谱(0至50％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到黄色固体形式的
+
实施例2A(29.1mg,0.075mmol,58％产率)。LCMS(ES):m/z 388.3[M+H]。
[0427] 实施例2B：在室温，向实施例2A(29mg,0.075mmol)于CH2Cl2(0.7mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(38.1mg,0.090mmol)。使用Et2O稀释混合物且经由 垫过滤
并浓缩。通过快速色谱(0至30％乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物以产生白色固体形式的实施例
2B(20mg,0.052mmol,69％产率)。LCMS(ES):m/z 386.1[M+H]+。
并浓缩。通过快速色谱(0至30％乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物以产生白色固体形式的实施例
2B(20mg,0.052mmol,69％产率)。LCMS(ES):m/z 386.1[M+H]+。
[0428] 实施例2C：将实施例2B(20mg,0.052mmol)和PtO2(2.357mg,10.38μmol)于EtOH(0.4mL)中的溶液在H2(1atm)下搅拌16小时。在 垫上过滤之后，浓缩混合物，该
混合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(ES):m/z 388.1[M+H]+。
混合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(ES):m/z 388.1[M+H]+。
[0429] 实施例2D：向实施例2C(20mg,0.052mmol)于CH2Cl2(0.1mL)和MeOH(0.300mL)中的溶液中添加吡咯烷(1.2当量，9.4μL)，随后添加2-氨基烟碱醛(6.30mg,0.052mmol)。然后将
混合物在室温搅拌16小时。浓缩反应混合物以得到深褐色油状物形式的实施例2D(24.4mg,
0.052mmol,100％产率)。该化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(ES):m/z
444.2[M+H]+。
混合物在室温搅拌16小时。浓缩反应混合物以得到深褐色油状物形式的实施例2D(24.4mg,
0.052mmol,100％产率)。该化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(ES):m/z
444.2[M+H]+。
[0430] 实施例2E：将实施例2D(24mg,0.051mmol)和PtO2(2.302mg,10.14μmol)于EtOH(0.4mL)中的溶液在H2(1atm)(0.102mg,0.051mmol)下搅拌16小时。在 垫上过滤
并浓缩之后，分离出灰白色固体形式的实施例2E，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
LCMS(ES):m/z 478.1[M+H]+。
并浓缩之后，分离出灰白色固体形式的实施例2E，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
LCMS(ES):m/z 478.1[M+H]+。
[0431] 实施例2：向实施例2E(24.2mg,0.051mmol)于乙酸乙酯(0.2mL)中的溶液中添加硫酸(3M水溶液，0.122mL,0.370mmol)。分离水层并在40℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室
温并使用50％NaOH水溶液调节至pH 6。使用CHCl3(3×)萃取反应混合物且使用盐水洗涤合
并的有机层，通过无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经由制备型LC/MS使用下列条件纯化混合
物：柱：XBridge C18,19×200mm,5-μm颗粒；流动相A：含有10-mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流
动相B：含有10-mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：在30分钟内10-50％B，然后在5分钟内保持
于100％B；流速：20mL/min，从而产生实施例2(4.9mg,0.012mmol,23％产率)。LCMS(ES):m/z
422.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,)δ8.50(s,1H),7.59(d,J＝2.2Hz,1H),7.45(d,J＝8.9Hz,
1H),7.29(d,J＝7.7Hz,1H),6.92(d,J＝8.9Hz,1H),6.57(d,J＝7.7Hz,1H),6.26(d,J＝
2.2Hz,1H),5.74(dd,J＝8.7,5.7Hz,1H),3.91(s,3H),3.42(dtd,J＝11.3,5.5,3.2Hz,1H),
3.40(dd,J＝14.9,5.7Hz,1H),3.35(dtd,J＝11.3,5.5,4.4Hz,1H),3.29(dd,J＝14.9,
8.7Hz,1H),2.82(t,J＝7.5Hz,2H),2.66(t,J＝7.5Hz,2H),2.53(td,J＝7.0,-16.4Hz,1H),
2.45(td,J＝7.0,-16.4Hz,1H),1.96(quin,J＝7.5Hz,2H),1.94(dtt,J＝13.4,7.0,5.5Hz,
1H),1.94-1.89(m,1H),1.87(dtt,J＝13.4,7.0,5.5Hz,1H)。人类αVβ6IC50(nM)＝6.8；人类
αVβ3IC50(nM)＝2.7；人类αVβ5IC50(nM)＝0.34；且人类αVβ8IC50(nM)＝420。
温并使用50％NaOH水溶液调节至pH 6。使用CHCl3(3×)萃取反应混合物且使用盐水洗涤合
并的有机层，通过无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经由制备型LC/MS使用下列条件纯化混合
物：柱：XBridge C18,19×200mm,5-μm颗粒；流动相A：含有10-mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流
动相B：含有10-mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：在30分钟内10-50％B，然后在5分钟内保持
于100％B；流速：20mL/min，从而产生实施例2(4.9mg,0.012mmol,23％产率)。LCMS(ES):m/z
422.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,)δ8.50(s,1H),7.59(d,J＝2.2Hz,1H),7.45(d,J＝8.9Hz,
1H),7.29(d,J＝7.7Hz,1H),6.92(d,J＝8.9Hz,1H),6.57(d,J＝7.7Hz,1H),6.26(d,J＝
2.2Hz,1H),5.74(dd,J＝8.7,5.7Hz,1H),3.91(s,3H),3.42(dtd,J＝11.3,5.5,3.2Hz,1H),
3.40(dd,J＝14.9,5.7Hz,1H),3.35(dtd,J＝11.3,5.5,4.4Hz,1H),3.29(dd,J＝14.9,
8.7Hz,1H),2.82(t,J＝7.5Hz,2H),2.66(t,J＝7.5Hz,2H),2.53(td,J＝7.0,-16.4Hz,1H),
2.45(td,J＝7.0,-16.4Hz,1H),1.96(quin,J＝7.5Hz,2H),1.94(dtt,J＝13.4,7.0,5.5Hz,
1H),1.94-1.89(m,1H),1.87(dtt,J＝13.4,7.0,5.5Hz,1H)。人类αVβ6IC50(nM)＝6.8；人类
αVβ3IC50(nM)＝2.7；人类αVβ5IC50(nM)＝0.34；且人类αVβ8IC50(nM)＝420。
[0432] 实施例3和实施例4
[0433] 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(实施例3，对映异构体1)
[0434] 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(实施例4，对映异构体2)
[0435]
[0436] 实施例3A：向6-甲氧基烟碱醛(24g,175mmol)于THF(420mL)中的悬浮液中添加60g分子筛 随后添加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(42.0mL,210mmol)和LiOH(5.03g,
210mmol)。将反应液在室温搅拌过夜。经由 过滤反应液并浓缩。将残余物溶于
EtOAc中并使用饱和NaHCO3(2×)洗涤，随后使用盐水(2×)洗涤。干燥(无水Na2SO4)有机层
并浓缩。通过快速色谱纯化以得到实施例3A(31g,85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J
＝2.4Hz,1H),7.79(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.65(d,J＝16.1Hz,1H),6.79(d,J＝8.6Hz,
1H),6.36(d,J＝16.1Hz,1H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),3.99(s,3H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H)
210mmol)。将反应液在室温搅拌过夜。经由 过滤反应液并浓缩。将残余物溶于
EtOAc中并使用饱和NaHCO3(2×)洗涤，随后使用盐水(2×)洗涤。干燥(无水Na2SO4)有机层
并浓缩。通过快速色谱纯化以得到实施例3A(31g,85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J
＝2.4Hz,1H),7.79(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.65(d,J＝16.1Hz,1H),6.79(d,J＝8.6Hz,
1H),6.36(d,J＝16.1Hz,1H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),3.99(s,3H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H)
[0437] 实施例3B：将3-溴-1H-吡唑(22.62g,154mmol)、DABCO(15.70g,140mmol)、实施例3A(29g,140mmol)、碳酸钾(0.193g,1.399mmol)和乙腈(280mL)的混合物在75℃搅拌过夜。
使用盐水终止反应并使用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)有机层并浓缩。通过快速色谱纯化以得
到实施例3B(25g,50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.63(dd,J＝8.7,
2.6Hz,1H),7.33(d,J＝2.3Hz,1H),6.74(d,J＝8.6Hz,1H),6.25(d,J＝2.3Hz,1H),5.70
(dd,J＝8.5,6.4Hz,1H),4.28-4.03(m,2H),3.93(s,3H),3.57(dd,J＝16.4,8.6Hz,1H),
3.08(dd,J＝16.5,6.4Hz,1H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)
使用盐水终止反应并使用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)有机层并浓缩。通过快速色谱纯化以得
到实施例3B(25g,50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.63(dd,J＝8.7,
2.6Hz,1H),7.33(d,J＝2.3Hz,1H),6.74(d,J＝8.6Hz,1H),6.25(d,J＝2.3Hz,1H),5.70
(dd,J＝8.5,6.4Hz,1H),4.28-4.03(m,2H),3.93(s,3H),3.57(dd,J＝16.4,8.6Hz,1H),
3.08(dd,J＝16.5,6.4Hz,1H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)
[0438] 实施例3C：将实施例3B(6.0g,16.94mmol)、戊-4-炔-2-醇(2.396mL,25.4mmol)、三乙胺(9.44mL,67.8mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.713g,1.016mmol)和碘化亚铜(I)
(0.129g,0.678mmol)于DMF(33.9mL)中的混合物在80℃搅拌2小时。使用EtOAc稀释反应液，
使用盐水洗涤3次，通过无水Na2SO4干燥，过滤固体，且浓缩滤液。通过快速色谱纯化以得到
实施例3C(4g,68％)。LCMS(ES):m/z 358.3[M+H]+。
(0.129g,0.678mmol)于DMF(33.9mL)中的混合物在80℃搅拌2小时。使用EtOAc稀释反应液，
使用盐水洗涤3次，通过无水Na2SO4干燥，过滤固体，且浓缩滤液。通过快速色谱纯化以得到
实施例3C(4g,68％)。LCMS(ES):m/z 358.3[M+H]+。
[0439] 实施例3D：将实施例3C(22g,61.6mmol)和Pd-C(9.17g,8.62mmol)于EtOH(308mL)中的溶液在H2(气囊，1atm)下搅拌过夜。在 垫上过滤并浓缩之后，分离出褐色油
状物形式的实施例3D(20g,55.3mmol,90％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
LCMS(ES):m/z 362.2[M+H]+。
状物形式的实施例3D(20g,55.3mmol,90％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
LCMS(ES):m/z 362.2[M+H]+。
[0440] 实施例3E：在室温，向实施例3D于CH2Cl2(277mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(32.9g,77mmol)。在1小时之后，使用Et2O稀释混合物，过滤，并浓缩滤液。通过快速色谱纯
化以得到实施例3E(15.7g,79％)。LCMS(ES):m/z 360.1[M+H]+。
化以得到实施例3E(15.7g,79％)。LCMS(ES):m/z 360.1[M+H]+。
[0441] 实施例3F：向实施例3E(15.7g,43.7mmol)于CH2Cl2(21.84mL)和EtOH(65.5mL)中的溶液中添加吡咯烷(7.95mL,96mmol)，随后添加2-氨基烟碱醛(5.87g,48.0mmol)。然后将混
合物在室温搅拌20小时。在45℃浓缩混合物以得到实施例3F。
合物在室温搅拌20小时。在45℃浓缩混合物以得到实施例3F。
[0442] 将粗制材料原样用于下一步骤中。LCMS(ES):m/z 446.1[M+H]+。
[0443] 实施例3G：将实施例3F(19.47g,43.7mmol)和PtO2(1.489g,6.56mmol)于EtOH(146mL)中的溶液在H2下搅拌16小时。在经由 垫过滤并浓缩之后，获得深色油状
物形式的实施例3G(19.60g,43.60mmol,100％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤
中。LCMS(ES):m/z 450.1[M+H]+。
物形式的实施例3G(19.60g,43.60mmol,100％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤
中。LCMS(ES):m/z 450.1[M+H]+。
[0444] 实施例3和实施例4：将实施例3G(580mg,1.290mmol)和1M氢氧化钠溶液(3871μL,3.87mmol)于MeOH(8601μL)中的混合物在室温搅拌1小时。在减压下去除甲醇。使用水稀释
残余物且使用1N HCl逐滴将pH调节至5-6。使用氯仿将产物萃取三次，通过Na2SO4干燥并浓
缩。通过SFC(Chiralpak AD-H(3×25cm,5μm)，100巴，45℃，160mL/min,CO2/含有0.1％NH4OH
的MeOH:ACN[1:1(v/v)](60/40))分离粗制材料以得到实施例3(210mg,38％)和实施例4
(190mg,34％)。实施例3：LCMS(ES):m/z 422.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18-8.08
(m,1H),7.79-7.63(m,2H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),6.36-6.19(m,
2H),6.03(d,J＝2.2Hz,1H),5.72(dd,J＝8.8,6.4Hz,1H),3.82(s,3H),3.53-3.04(m,7H),
2.64-2.57(m,2H),2.48-2.39(m,3H),1.96-1.70(m,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝3.2；人类αVβ
1IC50(nM)＝65；人类αVβ3IC50(nM)＝3.2；人类αVβ5IC50(nM)＝11；且人类αVβ8IC50(nM)＝
1,120。实施例4：LCMS(ES):m/z 422.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝2.3Hz,
1H),8.23-7.96(m,1H),7.78-7.59(m,2H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),
6.32-6.20(m,2H),6.03(d,J＝2.2Hz,1H),5.72(dd,J＝8.7,6.4Hz,1H),3.81(s,3H),3.51-
2.99(m,7H),2.63-2.56(m,2H),2.44(dd,J＝14.9,7.5Hz,3H),1.91-1.64(m,2H)。人类αVβ
6IC50(nM)＝210。
残余物且使用1N HCl逐滴将pH调节至5-6。使用氯仿将产物萃取三次，通过Na2SO4干燥并浓
缩。通过SFC(Chiralpak AD-H(3×25cm,5μm)，100巴，45℃，160mL/min,CO2/含有0.1％NH4OH
的MeOH:ACN[1:1(v/v)](60/40))分离粗制材料以得到实施例3(210mg,38％)和实施例4
(190mg,34％)。实施例3：LCMS(ES):m/z 422.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18-8.08
(m,1H),7.79-7.63(m,2H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),6.36-6.19(m,
2H),6.03(d,J＝2.2Hz,1H),5.72(dd,J＝8.8,6.4Hz,1H),3.82(s,3H),3.53-3.04(m,7H),
2.64-2.57(m,2H),2.48-2.39(m,3H),1.96-1.70(m,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝3.2；人类αVβ
1IC50(nM)＝65；人类αVβ3IC50(nM)＝3.2；人类αVβ5IC50(nM)＝11；且人类αVβ8IC50(nM)＝
1,120。实施例4：LCMS(ES):m/z 422.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝2.3Hz,
1H),8.23-7.96(m,1H),7.78-7.59(m,2H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),
6.32-6.20(m,2H),6.03(d,J＝2.2Hz,1H),5.72(dd,J＝8.7,6.4Hz,1H),3.81(s,3H),3.51-
2.99(m,7H),2.63-2.56(m,2H),2.44(dd,J＝14.9,7.5Hz,3H),1.91-1.64(m,2H)。人类αVβ
6IC50(nM)＝210。
[0445] 实施例5
[0446] (±)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-(1-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)丙酸
[0447]
[0448] 实施例5A：向7-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酸叔丁基酯(1g,3.26mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加于THF中的2M硼氢化锂溶液(2.122mL,
4.24mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将水缓慢添加至反应混合物中且将所得混合物
在室温搅拌10分钟。使用EtOAc稀释混合物，然后使用EtOAc萃取3次。通过Na2SO4干燥合并的
有机层，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化以得到实施例5A(782mg,86％)。LCMS(ES):m/z
279.1[M+H]+。
4.24mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将水缓慢添加至反应混合物中且将所得混合物
在室温搅拌10分钟。使用EtOAc稀释混合物，然后使用EtOAc萃取3次。通过Na2SO4干燥合并的
有机层，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化以得到实施例5A(782mg,86％)。LCMS(ES):m/z
279.1[M+H]+。
[0449] 实施例5B：向2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(101mg,0.306mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DBU(0.042mL,0.280mmol)。将反应混合物在Ar和室
温下搅拌10分钟。将4-甲酰基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁基酯(50mg,0.255mmol)于DCM(0.5mL)
中的溶液添加至反应混合物中。将反应混合物在室温和Ar下搅拌1小时。浓缩混合物并通过
快速色谱纯化以得到实施例5B(76mg,74％)。LCMS(ES):m/z 402.2[M+H]+。
温下搅拌10分钟。将4-甲酰基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁基酯(50mg,0.255mmol)于DCM(0.5mL)
中的溶液添加至反应混合物中。将反应混合物在室温和Ar下搅拌1小时。浓缩混合物并通过
快速色谱纯化以得到实施例5B(76mg,74％)。LCMS(ES):m/z 402.2[M+H]+。
[0450] 实施例5C：向实施例5B(90mg,0.299mmol)于MeOH(7mL)中的溶液中添加HOAc(0.1mL)和10％Pd/C(40mg,0.038mmol)。将混合物在H2(1atm)下搅拌过夜。过滤混合物并浓
缩。粗制混合物未经纯化即用于下一步骤中。LCMS(ES):m/z 170.1[M+H]+。
缩。粗制混合物未经纯化即用于下一步骤中。LCMS(ES):m/z 170.1[M+H]+。
[0451] 实施例5D：向实施例5C(50mg,0.296mmol)于THF(3mL)和H2O(1.5mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(74.5mg,0.887mmol)和Boc2O(0.106mL,0.458mmol)。将反应混合物在室温搅拌
1小时。使用EtOAc(30mL)萃取混合物。合并有机层并浓缩。通过制备型HPLC(Phenomenex
Luna Axia 5μC1830×100mm；自85％A:15％B至0％A:100％B的10min梯度(A＝90％H2O/
10％ACN+0.1％TFA)；(B＝90％ACN/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm检测)纯化混合物以得到
+
实施例5D(35mg,44％)。LCMS(ES):m/z 270.1[M+H]。
1小时。使用EtOAc(30mL)萃取混合物。合并有机层并浓缩。通过制备型HPLC(Phenomenex
Luna Axia 5μC1830×100mm；自85％A:15％B至0％A:100％B的10min梯度(A＝90％H2O/
10％ACN+0.1％TFA)；(B＝90％ACN/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm检测)纯化混合物以得到
+
实施例5D(35mg,44％)。LCMS(ES):m/z 270.1[M+H]。
[0452] 实施例5E：向实施例5D和实施例5A(20.67mg,0.074mmol)于甲苯(619μL)中的混合物中添加三(丁基)膦(37.1μL,0.149mmol)和1,1'-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)(25.6mg,
0.149mmol)。将混合物在室温和Ar下搅拌过夜。浓缩反应混合物且通过制备型HPLC
(Phenomenex Luna Axia 5μC18 30×100mm；自85％A:15％B至0％A:100％B的10min梯度(A
＝90％H2O/10％ACN+0.1％TFA)；(B＝90％ACN/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm检测)纯化粗制
物以得到实施例5E(4mg,10％)。LCMS(ES):m/z 530.4[M+H]+。
0.149mmol)。将混合物在室温和Ar下搅拌过夜。浓缩反应混合物且通过制备型HPLC
(Phenomenex Luna Axia 5μC18 30×100mm；自85％A:15％B至0％A:100％B的10min梯度(A
＝90％H2O/10％ACN+0.1％TFA)；(B＝90％ACN/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm检测)纯化粗制
物以得到实施例5E(4mg,10％)。LCMS(ES):m/z 530.4[M+H]+。
[0453] 实施例5F：将实施例5E(4mg,7.55μmol)于TFA(0.2mL)和DCM(1mL)中的溶液在室温搅拌4小时。去除溶剂且残余物未经进一步纯化即用于下一反应中。LCMS(ES):m/z 430.3[M
+H]+。
+H]+。
[0454] 实施例5G：向实施例5F(2.48mg,7.53μmol)、碳酸氢钠(5mg,0.060mmol)于THF(1.5mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中添加氯甲酸苄基酯(5mg,0.029mmol)。将反应混合物在室
温搅拌1小时。蒸发溶剂。使用EtOAc(2×5mL)萃取水性残余物。合并有机层并浓缩以得到粗
制实施例5F，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(ES):m/z 463.3[M+H]+。
温搅拌1小时。蒸发溶剂。使用EtOAc(2×5mL)萃取水性残余物。合并有机层并浓缩以得到粗
制实施例5F，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(ES):m/z 463.3[M+H]+。
[0455] 实施例5：将实施例5G(3.5mg,7.55μmol)、LiOH(3mg,0.125mmol)于THF(1mL)和H2O(0.5mL)中的溶液在室温搅拌过夜。通过制备型LC/MS使用下列条件纯化反应混合物：柱：
XBridge C18,19×200mm，5-μm颗粒；流动相A：含有10-mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：
含有10-mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：在15分钟内15-55％B，然后在3分钟内保持于100％
B；流速：20mL/min，从而得到实施例5(3.3mg,96％)。LCMS(ES):m/z 450.3[M+H]+。1H NMR
(500MHz,CD3OD)δ7.45-7.20(m,9H),6.35(br d,J＝7.3Hz,1H),5.21-5.00(m,2H),4.66-
4.49(m,2H),4.34(td,J＝6.4,1.4Hz,2H),4.20(t,J＝5.4Hz,1H),3.43-3.37(m,2H),3.02
(t,J＝6.3Hz,2H),2.93(br dd,J＝8.0,5.9Hz,2H),2.71(br t,J＝6.0Hz,2H),1.87(quin,
J＝5.6Hz,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝5,000。
XBridge C18,19×200mm，5-μm颗粒；流动相A：含有10-mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：
含有10-mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：在15分钟内15-55％B，然后在3分钟内保持于100％
B；流速：20mL/min，从而得到实施例5(3.3mg,96％)。LCMS(ES):m/z 450.3[M+H]+。1H NMR
(500MHz,CD3OD)δ7.45-7.20(m,9H),6.35(br d,J＝7.3Hz,1H),5.21-5.00(m,2H),4.66-
4.49(m,2H),4.34(td,J＝6.4,1.4Hz,2H),4.20(t,J＝5.4Hz,1H),3.43-3.37(m,2H),3.02
(t,J＝6.3Hz,2H),2.93(br dd,J＝8.0,5.9Hz,2H),2.71(br t,J＝6.0Hz,2H),1.87(quin,
J＝5.6Hz,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝5,000。
[0456] 实施例6
[0457] (±)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-(1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)丙酸
[0458]
[0459] 实施例6A：向实施例5D(26mg,0.065mmol,59％产率)于乙腈(1mL)中的溶液中添加2-(3-氯丙基)-2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷(40mg,0.243mmol)和Cs2CO3(100mg,0.307mmol)。
将反应混合物在110℃加热1小时。过滤混合物，浓缩滤液，且通过制备型HPLC(Phenomenex
Luna Axia 5μC18 30×100mm；自85％A:15％B至0％A:100％B的10min梯度(A＝90％H2O/
10％ACN+0.1％TFA)；(B＝90％ACN/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm检测)进一步纯化粗产物
以得到实施例6A(26mg,59％)。LCMS(ES):m/z 398.3[M+H]+。
将反应混合物在110℃加热1小时。过滤混合物，浓缩滤液，且通过制备型HPLC(Phenomenex
Luna Axia 5μC18 30×100mm；自85％A:15％B至0％A:100％B的10min梯度(A＝90％H2O/
10％ACN+0.1％TFA)；(B＝90％ACN/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm检测)进一步纯化粗产物
以得到实施例6A(26mg,59％)。LCMS(ES):m/z 398.3[M+H]+。
[0460] 实施例6B：向实施例6A(10mg,0.028mmol,94％产率)于THF(0.5mL)中的溶液中添加1N HCl(0.5mL,0.500mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。蒸发溶剂且添加水(1mL)。
使用EtOAc(3×5mL)萃取混合物。合并有机层并浓缩以得到粗制实施例6B，其未经进一步纯
化即用于下一步骤中。LCMS(ES):m/z 354.2[M+H]+。
使用EtOAc(3×5mL)萃取混合物。合并有机层并浓缩以得到粗制实施例6B，其未经进一步纯
化即用于下一步骤中。LCMS(ES):m/z 354.2[M+H]+。
[0461] 实施例6C：向实施例6B(22mg,0.062mmol)于EtOH(1mL)中的溶液中添加2-氨基烟碱醛(11.40mg,0.093mmol)和吡咯烷(10.30μl,0.125mmol)。将混合物在室温搅拌2h并在回
流下加热1小时。蒸发溶剂且通过制备型HPLC(Phenomenex Luna Axia 5μC18 30×100mm；
自85％A:15％B至0％A:100％B的10min梯度(A＝90％H2O/10％ACN+0.1％TFA)；(B＝90％
ACN/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm检测)纯化粗产物以得到实施例6C(3.5mg,13％)。LCMS
(ES):m/z 440.1[M+H]+。
流下加热1小时。蒸发溶剂且通过制备型HPLC(Phenomenex Luna Axia 5μC18 30×100mm；
自85％A:15％B至0％A:100％B的10min梯度(A＝90％H2O/10％ACN+0.1％TFA)；(B＝90％
ACN/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm检测)纯化粗产物以得到实施例6C(3.5mg,13％)。LCMS
(ES):m/z 440.1[M+H]+。
[0462] 实施例6D：向实施例6C(3.5mg,7.96μmol)于乙醇(2mL)中的溶液中添加PtO2(0.362mg,1.593μmol)。将混合物在H2气氛(气囊，1atm)下搅拌过夜。经由 垫过
滤混合物并浓缩滤液以得到粘性油状物形式的实施例6D。LCMS(ES):m/z 444.3[M+H]+。
滤混合物并浓缩滤液以得到粘性油状物形式的实施例6D。LCMS(ES):m/z 444.3[M+H]+。
[0463] 实施例6E：向实施例6D(3.5mg,7.89μmol)于CH2Cl2(1mL)中的溶液中添加TFA(0.4mL)。将混合物在室温搅拌2小时。浓缩混合物且粗制材料未经纯化即用于下一步骤中。
LCMS(ES):m/z 344.1[M+H]+。
LCMS(ES):m/z 344.1[M+H]+。
[0464] 实施例6F：向实施例6E(2.7mg,7.86μmol)、碳酸氢钠(5mg,0.060mmol)于THF(1.5mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中添加氯甲酸苄基酯(5mg,0.029mmol)。将反应混合物在室
温搅拌1小时。蒸发溶剂。使用EtOAc(2×5mL)萃取水性残余物。收集有机层并浓缩以得到实
施例6F，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(ES):m/z 478.3[M+H]+。
温搅拌1小时。蒸发溶剂。使用EtOAc(2×5mL)萃取水性残余物。收集有机层并浓缩以得到实
施例6F，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(ES):m/z 478.3[M+H]+。
[0465] 实施例6：向实施例6F(3.75mg,7.85μmol)于THF(1mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加氢氧化锂(3mg,0.125mmol)和MeOH(0.1mL)。将反应混合物在室温搅拌40分钟。在减压下
去除溶剂并通过制备型LC/MS使用下列条件纯化：柱：XBridge C18,19×200mm，5-μm颗粒；
流动相A：含有10-mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：含有10-mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯
度：在25分钟内3-40％B，然后在5分钟内保持于100％B；流速：20mL/min，从而得到实施例6
+ 1
(1.2mg,30％)。LCMS(ES):m/z 464.1[M+H] 。H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.62-7.15(m,8H),
6.55(d,J＝7.3Hz,1H),5.39-4.97(m,3H),4.19(br t,J＝5.1Hz,1H),4.13-3.93(m,2H),
3.46(t,J＝5.6Hz,2H),2.96(br d,J＝5.2Hz,2H),2.78(t,J＝6.2Hz,2H),2.54-2.39(m,
1H),2.31-2.10(m,3H),2.01-1.87(m,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝80。
去除溶剂并通过制备型LC/MS使用下列条件纯化：柱：XBridge C18,19×200mm，5-μm颗粒；
流动相A：含有10-mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：含有10-mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯
度：在25分钟内3-40％B，然后在5分钟内保持于100％B；流速：20mL/min，从而得到实施例6
+ 1
(1.2mg,30％)。LCMS(ES):m/z 464.1[M+H] 。H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.62-7.15(m,8H),
6.55(d,J＝7.3Hz,1H),5.39-4.97(m,3H),4.19(br t,J＝5.1Hz,1H),4.13-3.93(m,2H),
3.46(t,J＝5.6Hz,2H),2.96(br d,J＝5.2Hz,2H),2.78(t,J＝6.2Hz,2H),2.54-2.39(m,
1H),2.31-2.10(m,3H),2.01-1.87(m,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝80。
[0466] 实施例7
[0467] (±)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)丙酸(外消旋体)
[0468]
[0469] 实施例7A：向1H-吡唑-4-甲醛(300mg,3.12mmol)的溶液中添加于甲苯(10mL)中的2-(三苯基膦烯)乙酸乙酯(1360mg,3.90mmol)。将混合物在90下加热2小时。在真空中去除
溶剂。通过快速色谱纯化粗制材料以提供白色固体形式的实施例7A(450mg,2.71mmol,87％
产率)。LCMS(ES):m/z 167.1[M+H]+。
溶剂。通过快速色谱纯化粗制材料以提供白色固体形式的实施例7A(450mg,2.71mmol,87％
产率)。LCMS(ES):m/z 167.1[M+H]+。
[0470] 实施例7B：向实施例7A于CH2Cl2(35mL)中的混合物中添加4-甲基苯-1-磺酰氯(952mg,4.99mmol)和TEA(2.088mL,14.98mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。蒸发溶剂
且使用30mL水稀释混合物并使用EtOAc(50×3mL)萃取。合并有机层，浓缩并通过快速色谱
+ 1
纯化以得到实施例7B(1.15g,72％)。LCMS(ES):m/z 321.2[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ
8.24(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.89(s,1H),7.51(d,J＝16.1Hz,1H),7.38(d,J＝
8.1Hz,2H),6.27(d,J＝16.0Hz,1H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),2.46(s,3H),1.33(t,J＝
7.1Hz,3H)。
且使用30mL水稀释混合物并使用EtOAc(50×3mL)萃取。合并有机层，浓缩并通过快速色谱
+ 1
纯化以得到实施例7B(1.15g,72％)。LCMS(ES):m/z 321.2[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ
8.24(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.89(s,1H),7.51(d,J＝16.1Hz,1H),7.38(d,J＝
8.1Hz,2H),6.27(d,J＝16.0Hz,1H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),2.46(s,3H),1.33(t,J＝
7.1Hz,3H)。
[0471] 实施例7C：向(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(477mg,3.12mmol)和实施例7B(500mg,1.56mmol)于二噁烷(7804μL)和THF(7804μL)中的经脱气溶液中添加1N氢氧化钾(3121μl,
3.12mmol)和氯(1,5-环辛二烯)铑(l)二聚体(92mg,0.187mmol)。将混合物在80℃加热2小
时。使用10mL水稀释混合物并使用EtOAc(25×3mL)萃取。合并有机部分，浓缩，并通过快速
+
色谱纯化以得到实施例7C(206mg,30％)。LCMS(ES):m/z 430.0[M+H]。
3.12mmol)和氯(1,5-环辛二烯)铑(l)二聚体(92mg,0.187mmol)。将混合物在80℃加热2小
时。使用10mL水稀释混合物并使用EtOAc(25×3mL)萃取。合并有机部分，浓缩，并通过快速
+
色谱纯化以得到实施例7C(206mg,30％)。LCMS(ES):m/z 430.0[M+H]。
[0472] 实施例7D：向实施例7C(206mg,0.480mmol)的溶液中添加于二噁烷中的4M HCl(1mL)和乙醇(0.3mL)。将反应混合物搅拌0.5小时。浓缩混合物并通过制备型HPLC
(Phenomenex Luna Axia 5μC18 30×100mm；自85％A:15％B至0％A:100％B的10min梯度(A
＝90％H2O/10％ACN+0.1％TFA)；(B＝90％ACN/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm检测)纯化以得
到实施例7D(578mg,87％)。LCMS(ES):m/z 276.1[M+H]+。
(Phenomenex Luna Axia 5μC18 30×100mm；自85％A:15％B至0％A:100％B的10min梯度(A
＝90％H2O/10％ACN+0.1％TFA)；(B＝90％ACN/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm检测)纯化以得
到实施例7D(578mg,87％)。LCMS(ES):m/z 276.1[M+H]+。
[0473] 自实施例7D根据实施例6中所述的方法来制备实施例7。LCMS(ES):m/z 422.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.04(d,J＝1.9Hz,1H),7.63(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.50(s,
1H),7.41-7.20(m,2H),6.75(d,J＝8.6Hz,1H),6.45(br d,J＝7.2Hz,1H),4.38(br t,J＝
8.0Hz,1H),4.11(td,J＝13.7,7.1Hz,2H),3.87(s,3H),3.51-3.38(m,2H),2.89-2.68(m,
3H),2.53-2.45(m,1H),2.42-2.30(m,1H),2.28-2.04(m,2H),1.98-1.79(m,3H),1.40-1.21
(m,1H)。人类αVβ6IC50(nM)＝323。
1H),7.41-7.20(m,2H),6.75(d,J＝8.6Hz,1H),6.45(br d,J＝7.2Hz,1H),4.38(br t,J＝
8.0Hz,1H),4.11(td,J＝13.7,7.1Hz,2H),3.87(s,3H),3.51-3.38(m,2H),2.89-2.68(m,
3H),2.53-2.45(m,1H),2.42-2.30(m,1H),2.28-2.04(m,2H),1.98-1.79(m,3H),1.40-1.21
(m,1H)。人类αVβ6IC50(nM)＝323。
[0474] 实施例8
[0475] (S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)丙酸
[0476] 实施例9
[0477] (R)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)丙酸
[0478]
[0479] 实施例8和实施例9：通过SFC[Berger MGII SFC Prep，柱：Chiralpak AD-H,21×250mm,5微米，流动相：20％B＝于(50:50)乙腈/MeOH中的10mM乙酸铵-80％CO2,150巴，流动
条件：45mL/min,120巴，40℃。检测器波长：265nm；注射细节：0.5mL，22.2mg/mL，于MeOH/ACN中]分离实施例7(110mg,0.26mmol)以得到实施例8(38mg,28％)和实施例9(41mg,30％)。实
施例8：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(br d,J＝8.4Hz,1H),7.53(s,
1H),7.43-7.26(m,2H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),6.48(d,J＝7.5Hz,1H),4.40(t,J＝7.9Hz,
1H),4.22-4.02(m,2H),3.89(s,3H),3.56-3.41(m,2H),2.91-2.71(m,3H),2.59-2.33(m,
2H),2.28-2.08(m,2H),2.06-1.85(m,3H)。人类αVβ6IC50(nM)＝64。
条件：45mL/min,120巴，40℃。检测器波长：265nm；注射细节：0.5mL，22.2mg/mL，于MeOH/ACN中]分离实施例7(110mg,0.26mmol)以得到实施例8(38mg,28％)和实施例9(41mg,30％)。实
施例8：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(br d,J＝8.4Hz,1H),7.53(s,
1H),7.43-7.26(m,2H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),6.48(d,J＝7.5Hz,1H),4.40(t,J＝7.9Hz,
1H),4.22-4.02(m,2H),3.89(s,3H),3.56-3.41(m,2H),2.91-2.71(m,3H),2.59-2.33(m,
2H),2.28-2.08(m,2H),2.06-1.85(m,3H)。人类αVβ6IC50(nM)＝64。
[0480] 实施例9：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(br d,J＝8.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.43-7.26(m,2H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),6.48(d,J＝7.5Hz,1H),4.40
(t,J＝7.9Hz,1H),4.22-4.02(m,2H),3.89(s,3H),3.56-3.41(m,2H),2.91-2.71(m,3H),
2.59-2.33(m,2H),2.28-2.08(m,2H),2.06-1.85(m,3H)。人类αVβ6IC50(nM)＝213。
(t,J＝7.9Hz,1H),4.22-4.02(m,2H),3.89(s,3H),3.56-3.41(m,2H),2.91-2.71(m,3H),
2.59-2.33(m,2H),2.28-2.08(m,2H),2.06-1.85(m,3H)。人类αVβ6IC50(nM)＝213。
[0481] 实施例10
[0482] (±)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡咯-2-基)丙酸
[0483]
[0484] 实施例10A：在23℃，向NaH(60％，于矿物油中)(0.138g,3.45mmol)于THF(19.16mL)中的经搅拌悬浮液中添加4-溴-1H-吡咯-2-甲醛(0.500g,2.87mmol)并将反应混
合物在23℃和N2下搅拌1小时。添加TsCl(0.603g,3.16mmol)并将反应混合物在23℃和N2下
搅拌23小时。使用饱和NH4Cl将反应混合物淬灭反应并使用EtOAc萃取。使用水、盐水洗涤有
机层，通过无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过色谱(0至25％己烷/EtOAc)纯化粗产物以产生
白色固体形式的实施例10A(0.774g,2.358mmol,82％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.96
(s,1H),7.84-7.78(m,2H),7.58(d,J＝1.7Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J＝
1.9Hz,1H),2.45(s,3H)。LCMS(ES):m/z330.1[M+H]+。
合物在23℃和N2下搅拌1小时。添加TsCl(0.603g,3.16mmol)并将反应混合物在23℃和N2下
搅拌23小时。使用饱和NH4Cl将反应混合物淬灭反应并使用EtOAc萃取。使用水、盐水洗涤有
机层，通过无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过色谱(0至25％己烷/EtOAc)纯化粗产物以产生
白色固体形式的实施例10A(0.774g,2.358mmol,82％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.96
(s,1H),7.84-7.78(m,2H),7.58(d,J＝1.7Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J＝
1.9Hz,1H),2.45(s,3H)。LCMS(ES):m/z330.1[M+H]+。
[0485] 实施例10B：将实施例10A(0.544g,1.658mmol)和2-(三苯基膦烯)乙酸乙酯(0.722g,2.072mmol)于甲苯(5.31mL)中的溶液在90℃加热2小时。将反应混合物冷却至室
温且在真空中去除溶剂。通过色谱(0至30％己烷/EtOAc)纯化粗产物以产生实施例10B
(0.347g,0.871mmol,53％产率)。LCMS(ES):m/z 398.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.89
(d,J＝16.0Hz,1H),7.85(d,J＝1.4Hz,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),
7.26(d,J＝1.4Hz,1H),6.46(d,J＝16.0Hz,1H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),2.39(s,3H),1.25
(t,J＝7.2Hz,3H)。
温且在真空中去除溶剂。通过色谱(0至30％己烷/EtOAc)纯化粗产物以产生实施例10B
(0.347g,0.871mmol,53％产率)。LCMS(ES):m/z 398.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.89
(d,J＝16.0Hz,1H),7.85(d,J＝1.4Hz,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),
7.26(d,J＝1.4Hz,1H),6.46(d,J＝16.0Hz,1H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),2.39(s,3H),1.25
(t,J＝7.2Hz,3H)。
[0486] 实施例10C：向(3-氟-4-甲氧基苯基)硼酸(0.296g,1.743mmol)和实施例10B(0.347g,0.871mmol)于二噁烷(8.71mL)中的经脱气溶液中添加KOH(1M水溶液)(1.743mL,
1.743mmol)和氯(1,5-环辛二烯)铑(l)二聚体(0.052g,0.105mmol)。将混合物脱气10min并
在100℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，使用水稀释并使用EtOAc(3×)萃取。通过无
水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过快速色谱(0至25％己烷/EtOAc)纯化粗制物
以产生澄清油状物形式的实施例10C(0.264g,0.503mmol,58％产率)。LCMS(ES):m/z 524.3
[M+H]+。
1.743mmol)和氯(1,5-环辛二烯)铑(l)二聚体(0.052g,0.105mmol)。将混合物脱气10min并
在100℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，使用水稀释并使用EtOAc(3×)萃取。通过无
水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过快速色谱(0至25％己烷/EtOAc)纯化粗制物
以产生澄清油状物形式的实施例10C(0.264g,0.503mmol,58％产率)。LCMS(ES):m/z 524.3
[M+H]+。
[0487] 实施例10D：将实施例10C(0.264g,0.503mmol)、戊-4-炔-2-醇(0.071mL,0.755mmol)、三乙胺(0.281mL,2.014mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.021g,0.030mmol)
和碘化亚铜(I)(3.84mg,0.020mmol)于DMF(2.52mL)中的混合物在80℃搅拌18小时。将反应
混合物冷却至室温，使用EtOAc稀释并使用10％LiCl水溶液洗涤。使用盐水洗涤有机层，通
过无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(0至50％己烷/乙酸乙酯)纯化粗产物以产生
黄色油状物形式的实施例10D(0.122g,0.231mmol,46％产率)。LCMS(ES):m/z528.5[M+H]+。
和碘化亚铜(I)(3.84mg,0.020mmol)于DMF(2.52mL)中的混合物在80℃搅拌18小时。将反应
混合物冷却至室温，使用EtOAc稀释并使用10％LiCl水溶液洗涤。使用盐水洗涤有机层，通
过无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(0至50％己烷/乙酸乙酯)纯化粗产物以产生
黄色油状物形式的实施例10D(0.122g,0.231mmol,46％产率)。LCMS(ES):m/z528.5[M+H]+。
[0488] 实施例10E：将实施例10D(0.120g,0.227mmol)和Pd/C(0.073g,0.068mmol)于EtOH(1.995mL)中的混合物在H2气氛(气囊，1atm,0.458mg,0.227mmol)下搅拌2.5小时。在经由
垫过滤并浓缩之后，分离出澄清油状物形式的实施例10E(0.110g,0.207mmol,
91％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(ES):m/z 532.2[M+H]+。
垫过滤并浓缩之后，分离出澄清油状物形式的实施例10E(0.110g,0.207mmol,
91％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(ES):m/z 532.2[M+H]+。
[0489] 实施例10F：在室温，向实施例10E(0.110g,0.207mmol)于CH2Cl2(1.035mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(0.105g,0.248mmol)且将反应混合物在室温搅拌2小时。使用
Et2O稀释混合物，经由 过滤且浓缩滤液。通过快速色谱(0至35％己烷/乙酸乙
酯)纯化粗产物以产生浅黄色油状物形式的实施例10F(0.0613g,0.116mmol,56％产率)。
+ 1
LCMS(ES):m/z 530.5[M+H] 。H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.36(d,J＝8.3Hz,2H),7.15(d,J＝
8.3Hz,2H),7.12(s,1H),6.89-6.80(m,1H),6.79-6.72(m,1H),6.56(dd,J＝12.5,2.1Hz,
1H),6.21(d,J＝1.1Hz,1H),4.98(t,J＝8.1Hz,1H),4.01(q,J＝7.2Hz,2H),3.82(s,3H),
2.89-2.69(m,2H),2.45(dt,J＝18.1,7.3Hz,4H),2.35(s,3H),2.11(s,3H),1.85-1.75(m,
2H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H)。
Et2O稀释混合物，经由 过滤且浓缩滤液。通过快速色谱(0至35％己烷/乙酸乙
酯)纯化粗产物以产生浅黄色油状物形式的实施例10F(0.0613g,0.116mmol,56％产率)。
+ 1
LCMS(ES):m/z 530.5[M+H] 。H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.36(d,J＝8.3Hz,2H),7.15(d,J＝
8.3Hz,2H),7.12(s,1H),6.89-6.80(m,1H),6.79-6.72(m,1H),6.56(dd,J＝12.5,2.1Hz,
1H),6.21(d,J＝1.1Hz,1H),4.98(t,J＝8.1Hz,1H),4.01(q,J＝7.2Hz,2H),3.82(s,3H),
2.89-2.69(m,2H),2.45(dt,J＝18.1,7.3Hz,4H),2.35(s,3H),2.11(s,3H),1.85-1.75(m,
2H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H)。
[0490] 实施例10G：向实施例10F(60mg,0.113mmol)于CH2Cl2(0.100mL)和EtOH(0.300mL)中的溶液中添加吡咯烷(0.011mL,0.136mmol)，随后添加2-氨基烟碱醛(13.84mg,
0.113mmol)。然后将混合物在室温搅拌过夜。通过快速色谱(0至50％DCM/EtOAc)纯化粗产
物以得到实施例10G(58mg,83％)。LCMS(ES):m/z 616.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ
9.12(dd,J＝4.1,1.9Hz,1H),8.19(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.48
(dd,J＝8.1,4.3Hz,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,3H),7.16-7.04(m,3H),6.80-6.76(m,2H),6.62
(dd,J＝12.4,1.9Hz,1H),6.09(s,1H),4.98(t,J＝8.0Hz,1H),4.08-3.99(m,2H),3.84(s,
3H),3.10(t,J＝7.7Hz,2H),2.83(d,J＝7.4Hz,1H),2.76-2.67(m,1H),2.56(t,J＝7.6Hz,
2H),2.36(s,3H),2.25-2.14(m,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
0.113mmol)。然后将混合物在室温搅拌过夜。通过快速色谱(0至50％DCM/EtOAc)纯化粗产
物以得到实施例10G(58mg,83％)。LCMS(ES):m/z 616.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ
9.12(dd,J＝4.1,1.9Hz,1H),8.19(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.48
(dd,J＝8.1,4.3Hz,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,3H),7.16-7.04(m,3H),6.80-6.76(m,2H),6.62
(dd,J＝12.4,1.9Hz,1H),6.09(s,1H),4.98(t,J＝8.0Hz,1H),4.08-3.99(m,2H),3.84(s,
3H),3.10(t,J＝7.7Hz,2H),2.83(d,J＝7.4Hz,1H),2.76-2.67(m,1H),2.56(t,J＝7.6Hz,
2H),2.36(s,3H),2.25-2.14(m,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
[0491] 实施例10H：将实施例10G(57.9mg,0.094mmol)和PtO2(4.27mg,0.019mmol)于EtOH(1.710mL)中的溶液在H2(气囊，1atm)下搅拌20小时。在真空中去除溶剂。通过制备型HPLC
(XBridge Prep C18 5u OBD 19×100mm,10min梯度，15min运行，15％至100％溶剂B＝90％
MeOH-10％H2O-0.1％TFA，溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)纯化此材料以产生实施例
10H(49.6mg,0.068mmol,72％产率)。LCMS(ES):m/z 620.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ
7.54(d,J＝7.4Hz,1H),7.38-7.30(m,2H),7.19-7.08(m,3H),6.82(d,J＝8.5Hz,1H),6.78-
6.73(m,1H),6.57(d,J＝7.4Hz,1H),6.52(dd,J＝12.5,2.1Hz,1H),6.22(d,J＝1.4Hz,1H),
4.96(t,J＝8.0Hz,1H),4.01(q,J＝7.1Hz,2H),3.81(s,3H),3.53-3.46(m,2H),2.84-2.75
(m,4H),2.71(t,J＝7.7Hz,2H),2.54(t,J＝7.3Hz,2H),2.34(s,3H),2.01-1.92(m,4H),
1.10(t,J＝7.2Hz,3H)。
(XBridge Prep C18 5u OBD 19×100mm,10min梯度，15min运行，15％至100％溶剂B＝90％
MeOH-10％H2O-0.1％TFA，溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)纯化此材料以产生实施例
10H(49.6mg,0.068mmol,72％产率)。LCMS(ES):m/z 620.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ
7.54(d,J＝7.4Hz,1H),7.38-7.30(m,2H),7.19-7.08(m,3H),6.82(d,J＝8.5Hz,1H),6.78-
6.73(m,1H),6.57(d,J＝7.4Hz,1H),6.52(dd,J＝12.5,2.1Hz,1H),6.22(d,J＝1.4Hz,1H),
4.96(t,J＝8.0Hz,1H),4.01(q,J＝7.1Hz,2H),3.81(s,3H),3.53-3.46(m,2H),2.84-2.75
(m,4H),2.71(t,J＝7.7Hz,2H),2.54(t,J＝7.3Hz,2H),2.34(s,3H),2.01-1.92(m,4H),
1.10(t,J＝7.2Hz,3H)。
[0492] 实施例10：向实施例10H(49.6mg,0.068mmol)于EtOH(0.500mL)中的溶液中添加NaOH(0.169mL,0.338mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。在真空中去除溶剂并通过制
备型LC/MS使用下列条件纯化：柱：XBridge C18,19×200mm，5-μm颗粒；流动相A：含有10-mM
乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：含有10-mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：在25分钟内3-
40％B，然后在5分钟内保持于100％B；流速：20mL/min，从而得到实施例10(14mg,44％)。
LCMS(ES):m/z 438.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.43(d,J＝7.4Hz,1H),7.02-6.83(m,
4H),6.51(d,J＝7.3Hz,1H),5.86(s,1H),4.36(dd,J＝9.3,6.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.45
(t,J＝5.5Hz,2H),2.86-2.80(m,1H),2.76(t,J＝6.1Hz,2H),2.73-2.68(m,1H),2.58(t,J
＝7.7Hz,2H),2.53-2.40(m,2H),1.95-1.86(m,4H)。人类αVβ6IC50(nM)＝136。
备型LC/MS使用下列条件纯化：柱：XBridge C18,19×200mm，5-μm颗粒；流动相A：含有10-mM
乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：含有10-mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：在25分钟内3-
40％B，然后在5分钟内保持于100％B；流速：20mL/min，从而得到实施例10(14mg,44％)。
LCMS(ES):m/z 438.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.43(d,J＝7.4Hz,1H),7.02-6.83(m,
4H),6.51(d,J＝7.3Hz,1H),5.86(s,1H),4.36(dd,J＝9.3,6.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.45
(t,J＝5.5Hz,2H),2.86-2.80(m,1H),2.76(t,J＝6.1Hz,2H),2.73-2.68(m,1H),2.58(t,J
＝7.7Hz,2H),2.53-2.40(m,2H),1.95-1.86(m,4H)。人类αVβ6IC50(nM)＝136。
[0493] 实施例11
[0494] (±)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)-1H-吡唑-4-基)丙酸
[0495]
[0496] 实施例11A：向实施例7D(70mg,0.139mmol)于乙腈(3mL)中的溶液中添加6-氯己烷-2-酮(70mg,0.520mmol)和Cs2CO3(200mg,0.614mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。过滤固
体并浓缩滤液。通过快速色谱纯化以得到实施例11A(58mg,61％)。LCMS(ES):m/z 374.4[M+
H]+。
体并浓缩滤液。通过快速色谱纯化以得到实施例11A(58mg,61％)。LCMS(ES):m/z 374.4[M+
H]+。
[0497] 自实施例11A根据实施例10中所述的方法来制备实施例11。LCMS(ES):m/z 436.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.04(s,1H),7.75(s,1H),7.67-7.59(m,1H),7.40(br d,J
＝7.2Hz,1H),7.30(s,1H),6.75(d,J＝8.6Hz,1H),6.43(br d,J＝7.2Hz,1H),4.37(br dd,
J＝10.4,6.2Hz,1H),4.26-4.04(m,2H),3.87(s,3H),3.44(br t,J＝5.3Hz,2H),2.89-2.68
(m,4H),2.57-2.40(m,2H),1.95-1.77(m,4H),1.49-1.14(m,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝100。
＝7.2Hz,1H),7.30(s,1H),6.75(d,J＝8.6Hz,1H),6.43(br d,J＝7.2Hz,1H),4.37(br dd,
J＝10.4,6.2Hz,1H),4.26-4.04(m,2H),3.87(s,3H),3.44(br t,J＝5.3Hz,2H),2.89-2.68
(m,4H),2.57-2.40(m,2H),1.95-1.77(m,4H),1.49-1.14(m,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝100。
[0498] 实施例12
[0499] (S)-3-(6-羟基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸
[0500]
[0501] 实施例12：将实施例3(10mg,0.024mmol)和吡啶盐酸盐(34.3mg,0.297mmol)的混合物在125℃加热7.5分钟。将反应混合物冷却至室温。通过制备型HPLC(Phenomenex Luna
AXIA5u C18 21.2×100mm,10min梯度，12min运行，0％至100％溶剂B＝90％ACN-10％H2O-
0.1％TFA，溶剂A＝10％ACN-90％H2O-0.1％TFA)纯化此材料以得到实施例12(2.8mg,
29％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.62-7.53(m,2H),7.42-7.34(m,2H),6.51-6.42(m,2H),
6.10(d,J＝2.4Hz,1H),5.62(dd,J＝9.0,6.4Hz,1H),3.48-3.40(m,2H),3.10(dd,J＝14.7,
9.0Hz,1H),2.94(dd,J＝14.6,6.3Hz,1H),2.76(t,J＝6.2Hz,2H),2.64-2.55(m,4H),2.04-
1.95(m,2H),1.89(br.s.,2H)。LCMS(ES):m/z 408.4[M+H]+。人类αVβ6IC50(nM)＝31。
AXIA5u C18 21.2×100mm,10min梯度，12min运行，0％至100％溶剂B＝90％ACN-10％H2O-
0.1％TFA，溶剂A＝10％ACN-90％H2O-0.1％TFA)纯化此材料以得到实施例12(2.8mg,
29％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.62-7.53(m,2H),7.42-7.34(m,2H),6.51-6.42(m,2H),
6.10(d,J＝2.4Hz,1H),5.62(dd,J＝9.0,6.4Hz,1H),3.48-3.40(m,2H),3.10(dd,J＝14.7,
9.0Hz,1H),2.94(dd,J＝14.6,6.3Hz,1H),2.76(t,J＝6.2Hz,2H),2.64-2.55(m,4H),2.04-
1.95(m,2H),1.89(br.s.,2H)。LCMS(ES):m/z 408.4[M+H]+。人类αVβ6IC50(nM)＝31。
[0502] 实施例13(对映异构体1)和实施例14(对映异构体2)
[0503] 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸(手性)
[0504]
[0505] 实施例13A：在氮气氛下，向4-溴噻唑-2-甲醛(2g,10.41mmol)于甲苯(30mL)中的经搅拌溶液中添加(乙氧羰基亚甲基)三苯基磷烷(4.35g,12.5mmol)且将所得反应混合物
在100℃搅拌16小时。浓缩反应混合物且通过CombiFlash色谱(24g SiO2柱，使用
23％EtOAc/正己烷洗脱)纯化粗产物以提供白色固体形式的13A(2g,73％)。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝16.00Hz,1H),7.29(s,1H),6.75(d,J＝15.6Hz,1H),4.28(q,J
＝7.20Hz,2H),1.33(t,J＝7.20Hz,3H)。LCMS(ES):m/z 264.2[M+H]+。
在100℃搅拌16小时。浓缩反应混合物且通过CombiFlash色谱(24g SiO2柱，使用
23％EtOAc/正己烷洗脱)纯化粗产物以提供白色固体形式的13A(2g,73％)。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝16.00Hz,1H),7.29(s,1H),6.75(d,J＝15.6Hz,1H),4.28(q,J
＝7.20Hz,2H),1.33(t,J＝7.20Hz,3H)。LCMS(ES):m/z 264.2[M+H]+。
[0506] 实施例13B：使用氩气将实施例13A于1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中的经搅拌溶液吹扫5分钟。添加氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚体(47mg,0.095mmol)和TEA(0.53mL,
3.81mmol)且将所得反应混合物在85℃搅拌16小时。将反应混合物缓慢倾倒至水(50mL)中
并使用EtOAc(2×20mL)萃取。使用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓
缩。通过CombiFlash色谱(12g SiO2柱，使用22％EtOAc/正己烷洗脱)纯化粗产物
以提供浅褐色油状物形式的13B(230mg,33％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝2.40Hz,
1H),7.55(dd,J＝2.80,8.60Hz,1H),7.10(s,1H),6.71(d,J＝8.40Hz,1H),4.75(t,J＝
7.60Hz,1H),4.07(q,J＝6.40Hz,2H),3.91(s,3H),3.42(dd,J＝7.20,16.00Hz,1H),2.96
(dd,J＝7.20,16.80Hz,1H),1.17(t,J＝7.20Hz,3H)。LCMS(ES):m/z 371.0[M+H]+。
3.81mmol)且将所得反应混合物在85℃搅拌16小时。将反应混合物缓慢倾倒至水(50mL)中
并使用EtOAc(2×20mL)萃取。使用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓
缩。通过CombiFlash色谱(12g SiO2柱，使用22％EtOAc/正己烷洗脱)纯化粗产物
以提供浅褐色油状物形式的13B(230mg,33％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝2.40Hz,
1H),7.55(dd,J＝2.80,8.60Hz,1H),7.10(s,1H),6.71(d,J＝8.40Hz,1H),4.75(t,J＝
7.60Hz,1H),4.07(q,J＝6.40Hz,2H),3.91(s,3H),3.42(dd,J＝7.20,16.00Hz,1H),2.96
(dd,J＝7.20,16.80Hz,1H),1.17(t,J＝7.20Hz,3H)。LCMS(ES):m/z 371.0[M+H]+。
[0507] 实施例13C：在氩气氛下，向实施例13B(300mg,0.81mmol)和2-(丁-3-烯-1-基)-1,8-二氮杂萘(149mg,0.81mmol)于乙腈(4mL)中的经搅拌溶液中添加三-邻-甲苯基膦
(36.9mg,0.121mmol)、乙酸钯(II)(18.14mg,0.081mmol)和TEA(0.282mL,2.0mmol)和且将
所得反应混合物在80℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，过滤，浓缩且通过
CombiFlash色谱(24g SiO2柱，使用4％MeOH/CHCl3洗脱)纯化粗产物以提供褐色
油状物形式的13C(320mg,83％)。LCMS(ES):m/z 475.0[M+H]+。
(36.9mg,0.121mmol)、乙酸钯(II)(18.14mg,0.081mmol)和TEA(0.282mL,2.0mmol)和且将
所得反应混合物在80℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，过滤，浓缩且通过
CombiFlash色谱(24g SiO2柱，使用4％MeOH/CHCl3洗脱)纯化粗产物以提供褐色
油状物形式的13C(320mg,83％)。LCMS(ES):m/z 475.0[M+H]+。
[0508] 实施例13D：在氮气氛下，向实施例3C(200mg,0.421mmol)于乙醇(8mL)中的溶液中添加氧化铂(IV)(2mg,8.81μmol)。使用氢吹扫反应混合物并在氢气囊压力和室温下搅拌16
小时。过滤反应混合物且浓缩滤液以提供浅黄色油状物形式的13D(180mg,63％，粗制物)。
LCMS(ES):m/z 481.4[M+H]+。
小时。过滤反应混合物且浓缩滤液以提供浅黄色油状物形式的13D(180mg,63％，粗制物)。
LCMS(ES):m/z 481.4[M+H]+。
[0509] 实施例13和实施例14：向实施例13D(150mg,0.312mmol)于THF(3mL)和甲醇(3mL)混合物中的经搅拌溶液中添加LiOH.H2O(15mg,0.31mmol)的水溶液(3mL)且将所得反应混
合物在室温搅拌4小时。然后添加柠檬酸(120mg,0.624mmol)且将混合物在室温进一步搅拌
1小时。过滤反应混合物，浓缩且通过制备型HPLC(柱：INTERSIL ODS C18(250×19)mm，5微
米；流动相A：10mM NH4OAc/水；流动相B：乙腈；流速：17.0mL/min；时间(min)/％B:0/20,8/
40,14/60；检测：UV,254nm)纯化粗制外消旋产物，随后通过手性制备型HPLC(柱：Lux-
cellulose C4(250×21.2)mm，5微米柱；流速：19.0mL/min；流动相B：0.1％DEA/MeOH；时间
(min)/％B:0/100,20/100，温度：35℃；检测：UV,254nm)以提供白色固体形式的实施例13
(35mg,27％)(第一洗脱异构体)。LCMS(ES):m/z 453.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.14
(d,J＝1.20Hz,1H),7.72(dd,J＝8.60和2.40Hz,1H),7.42(d,J＝5.20Hz,1H),6.99(s,1H),
6.78(d,J＝7.20Hz,1H),6.46(d,J＝7.60Hz,1H),4.81-4.81(m,1H),3.90(s,3H),3.48-
3.47(m,2H),3.30-3.40(m,1H),2.77-2.86(m,5H),2.56-2.65(m,2H),1.91-1.95(m,3H),
1.71-1.74(m,1H),1.46-1.49(m,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝77。分离出白色固体形式的实施
例14(32mg,24％)作为第二洗脱异构体。LCMS(ES):m/z 453.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,
CD3OD)δ8.14(d,J＝1.20Hz,1H),7.72(dd,J＝8.60和2.40Hz,1H),7.42(d,J＝5.20Hz,1H),
6.99(s,1H),6.78(d,J＝7.20Hz,1H),6.46(d,J＝7.60Hz,1H),4.81-4.81(m,1H),3.90(s,
3H),3.48-3.47(m,2H),3.30-3.40(m,1H),2.77-2.86(m,5H),2.56-2.65(m,2H),1.91-1.95
(m,3H),1.71-1.74(m,1H),1.46-1.49(m,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝2.1；人类αVβ1IC50(nM)＝241；人类αVβ3IC50(nM)＝1.9；人类αVβ5IC50(nM)＝11；且人类αVβ8IC50(nM)＝510。
合物在室温搅拌4小时。然后添加柠檬酸(120mg,0.624mmol)且将混合物在室温进一步搅拌
1小时。过滤反应混合物，浓缩且通过制备型HPLC(柱：INTERSIL ODS C18(250×19)mm，5微
米；流动相A：10mM NH4OAc/水；流动相B：乙腈；流速：17.0mL/min；时间(min)/％B:0/20,8/
40,14/60；检测：UV,254nm)纯化粗制外消旋产物，随后通过手性制备型HPLC(柱：Lux-
cellulose C4(250×21.2)mm，5微米柱；流速：19.0mL/min；流动相B：0.1％DEA/MeOH；时间
(min)/％B:0/100,20/100，温度：35℃；检测：UV,254nm)以提供白色固体形式的实施例13
(35mg,27％)(第一洗脱异构体)。LCMS(ES):m/z 453.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.14
(d,J＝1.20Hz,1H),7.72(dd,J＝8.60和2.40Hz,1H),7.42(d,J＝5.20Hz,1H),6.99(s,1H),
6.78(d,J＝7.20Hz,1H),6.46(d,J＝7.60Hz,1H),4.81-4.81(m,1H),3.90(s,3H),3.48-
3.47(m,2H),3.30-3.40(m,1H),2.77-2.86(m,5H),2.56-2.65(m,2H),1.91-1.95(m,3H),
1.71-1.74(m,1H),1.46-1.49(m,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝77。分离出白色固体形式的实施
例14(32mg,24％)作为第二洗脱异构体。LCMS(ES):m/z 453.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,
CD3OD)δ8.14(d,J＝1.20Hz,1H),7.72(dd,J＝8.60和2.40Hz,1H),7.42(d,J＝5.20Hz,1H),
6.99(s,1H),6.78(d,J＝7.20Hz,1H),6.46(d,J＝7.60Hz,1H),4.81-4.81(m,1H),3.90(s,
3H),3.48-3.47(m,2H),3.30-3.40(m,1H),2.77-2.86(m,5H),2.56-2.65(m,2H),1.91-1.95
(m,3H),1.71-1.74(m,1H),1.46-1.49(m,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝2.1；人类αVβ1IC50(nM)＝241；人类αVβ3IC50(nM)＝1.9；人类αVβ5IC50(nM)＝11；且人类αVβ8IC50(nM)＝510。
[0510] 实施例15(对映异构体1)和实施例16(对映异构体2)
[0511] 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸
[0512]
[0513] 实施例15A：在氮气氛下，向实施例13B(400mg,1.08mmol)、戊-4-炔-2-醇(109mg,1.29mmol)于TEA(8mL)中的经搅拌溶液中添加碘化亚铜(I)(10.26mg,0.05mmol)，随后添加
双(三苯基膦)二氯化钯(II)(38mg,0.05mmol)并使用氩气将所得反应混合物脱气2分钟且
然后在80℃搅拌16小时。过滤反应混合物，浓缩且通过CombiFlash色谱(24g SiO2
柱，使用54％EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗产物以提供浅黄色油状物形式的15A(190mg,
47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝2.40Hz,1H),7.56(dd,J＝8.80和2.40Hz,1H),
7.27(s,1H),6.71(d,J＝8.40Hz,1H),4.73(t,J＝7.20Hz,1H),4.08(q,J＝7.20Hz,2H),
3.90-4.00(m,1H),3.92(s,3H),3.44(dd,J＝16.00和6.80Hz,1H),2.96(dd,J＝12.40和
8.00Hz,1H),2.50-2.60(m,2H),1.28(d,J＝12.00Hz,3H),1.19(t,J＝7.20Hz,3H)。LCMS
(ES):m/z 375.0[M+H]+。
双(三苯基膦)二氯化钯(II)(38mg,0.05mmol)并使用氩气将所得反应混合物脱气2分钟且
然后在80℃搅拌16小时。过滤反应混合物，浓缩且通过CombiFlash色谱(24g SiO2
柱，使用54％EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗产物以提供浅黄色油状物形式的15A(190mg,
47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝2.40Hz,1H),7.56(dd,J＝8.80和2.40Hz,1H),
7.27(s,1H),6.71(d,J＝8.40Hz,1H),4.73(t,J＝7.20Hz,1H),4.08(q,J＝7.20Hz,2H),
3.90-4.00(m,1H),3.92(s,3H),3.44(dd,J＝16.00和6.80Hz,1H),2.96(dd,J＝12.40和
8.00Hz,1H),2.50-2.60(m,2H),1.28(d,J＝12.00Hz,3H),1.19(t,J＝7.20Hz,3H)。LCMS
(ES):m/z 375.0[M+H]+。
[0514] 实施例15B：向实施例15A(200mg,0.534mmol)于EtOH(5mL)中的经脱气溶液中添加10％碳载钯(2mg,0.019mmol)且将所得反应混合物在氢气囊压力和室温下搅拌16小时。经
由 垫过滤反应混合物并浓缩滤液以提供浅黄色油状物形式的15B(170mg,
84％)。LCMS(ES):m/z 379.4[M+H]+。
由 垫过滤反应混合物并浓缩滤液以提供浅黄色油状物形式的15B(170mg,
84％)。LCMS(ES):m/z 379.4[M+H]+。
[0515] 实施例15C：在0℃向实施例15B(300mg,0.79mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加DMP(672mg,1.59mmol)且将所得混合物在室温搅拌60分钟。使用二氯甲烷(20mL)稀释
反应物质，使用20％碳酸氢钠溶液(20mL)、盐水溶液(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩
滤液。通过CombiFlash色谱(24g SiO2柱，使用62％EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗产
物以提供浅黄色油状物形式的15C(150mg,50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝
2.40Hz,1H),7.58(dd,J＝8.80和2.40Hz,1H),6.75(s,1H),6.70(d,J＝8.40Hz,1H),4.76
(t,J＝7.60Hz,1H),4.11(q,J＝7.20Hz,2H),3.94(s,3H),3.40(dd,J＝16.40和6.80Hz,
1H),2.95(dd,J＝16.0和8.40Hz,1H),2.70-2.80(m,2H),2.45-2.55(m,2H),2.15(s,3H),
1.90-2.00(m,2H),1.12(t,J＝7.20Hz,3H)。LCMS(ES):m/z 377.0[M+H]+。
反应物质，使用20％碳酸氢钠溶液(20mL)、盐水溶液(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩
滤液。通过CombiFlash色谱(24g SiO2柱，使用62％EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗产
物以提供浅黄色油状物形式的15C(150mg,50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝
2.40Hz,1H),7.58(dd,J＝8.80和2.40Hz,1H),6.75(s,1H),6.70(d,J＝8.40Hz,1H),4.76
(t,J＝7.60Hz,1H),4.11(q,J＝7.20Hz,2H),3.94(s,3H),3.40(dd,J＝16.40和6.80Hz,
1H),2.95(dd,J＝16.0和8.40Hz,1H),2.70-2.80(m,2H),2.45-2.55(m,2H),2.15(s,3H),
1.90-2.00(m,2H),1.12(t,J＝7.20Hz,3H)。LCMS(ES):m/z 377.0[M+H]+。
[0516] 实施例15D：在氮气下，向实施例15C(130mg,0.35mmol)和2-氨基烟碱醛(51mg,0.41mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中添加吡咯烷(0.029mL,0.35mmol)且将所得混合物在70
℃搅拌4小时。浓缩反应混合物且通过CombiFlash色谱(24g SiO2柱，使用100％
EtOAc洗脱)纯化粗产物以提供浅黄色油状物形式的15D(150mg,82％)。1H NMR(400MHz,
CDCl3)δ9.08(d,J＝2.40Hz,1H),8.15(d,J＝1.60Hz,1H),8.14(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(d,J
＝8.4Hz,1H),7.57(dd,J＝8.80和2.40Hz,1H),7.45(dd,J＝8.80和2.80Hz,1H),7.38(d,J
＝8.40Hz,1H),6.79(s,1H),6.70(d,J＝8.40Hz,1H),4.76(t,J＝7.60Hz,1H),4.06(q,J＝
7.20Hz,2H),3.92(s,3H),3.40(dd,J＝16.40和6.80Hz,1H),3.10(dd,J＝16.0和7.60Hz,
2H),2.99(dd,J＝16.0和8.40Hz,1H),2.86(t,J＝7.20Hz,2H),2.33(m,2H),1.15(t,J＝
7.20Hz,3H)。LCMS(ES):m/z 463.2[M+H]+。
℃搅拌4小时。浓缩反应混合物且通过CombiFlash色谱(24g SiO2柱，使用100％
EtOAc洗脱)纯化粗产物以提供浅黄色油状物形式的15D(150mg,82％)。1H NMR(400MHz,
CDCl3)δ9.08(d,J＝2.40Hz,1H),8.15(d,J＝1.60Hz,1H),8.14(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(d,J
＝8.4Hz,1H),7.57(dd,J＝8.80和2.40Hz,1H),7.45(dd,J＝8.80和2.80Hz,1H),7.38(d,J
＝8.40Hz,1H),6.79(s,1H),6.70(d,J＝8.40Hz,1H),4.76(t,J＝7.60Hz,1H),4.06(q,J＝
7.20Hz,2H),3.92(s,3H),3.40(dd,J＝16.40和6.80Hz,1H),3.10(dd,J＝16.0和7.60Hz,
2H),2.99(dd,J＝16.0和8.40Hz,1H),2.86(t,J＝7.20Hz,2H),2.33(m,2H),1.15(t,J＝
7.20Hz,3H)。LCMS(ES):m/z 463.2[M+H]+。
[0517] 实施例15E：在氮气氛下，向实施例15D(180mg,0.39mmol)于乙醇(8mL)中的经搅拌溶液中添加氧化铂(IV)(2mg,8.81μmol)且使用氢吹扫反应混合物并在氢气囊压力和室温
下搅拌16小时。过滤反应混合物并浓缩滤液以提供浅黄色油状物形式的15E(170mg,94％)。1H
NMR(400MHz,CD3OD)δ8.13(d,J＝3.20Hz,1H),7.68(dd,J＝11.20和3.20Hz,1H),7.35(d,J
＝10.0Hz,1H),7.05(s,1H),6.77(d,J＝11.0Hz,1H),6.49(d,J＝8.40Hz,1H),4.80-4.90
(m,1H),4.06(q,J＝7.20Hz,2H),3.90(s,3H),3.40-3.50(m,3H),3.10(dd,J＝16.0和
7.60Hz,1H),2.70-2.80(m,4H),2.65(t,J＝10.0Hz,2H),2.06(t,J＝10.0Hz,2H),1.90-
2.00(m,2H),1.15(t,J＝7.20Hz,3H)。LCMS(ES):m/z 467.2[M+H]+。
下搅拌16小时。过滤反应混合物并浓缩滤液以提供浅黄色油状物形式的15E(170mg,94％)。1H
NMR(400MHz,CD3OD)δ8.13(d,J＝3.20Hz,1H),7.68(dd,J＝11.20和3.20Hz,1H),7.35(d,J
＝10.0Hz,1H),7.05(s,1H),6.77(d,J＝11.0Hz,1H),6.49(d,J＝8.40Hz,1H),4.80-4.90
(m,1H),4.06(q,J＝7.20Hz,2H),3.90(s,3H),3.40-3.50(m,3H),3.10(dd,J＝16.0和
7.60Hz,1H),2.70-2.80(m,4H),2.65(t,J＝10.0Hz,2H),2.06(t,J＝10.0Hz,2H),1.90-
2.00(m,2H),1.15(t,J＝7.20Hz,3H)。LCMS(ES):m/z 467.2[M+H]+。
[0518] 实施例15和实施例16：向实施例15E(150mg,0.32mmol)于THF(3mL)和甲醇(3mL)中的经搅拌溶液中添加LiOH.H2O(15mg,0.64mmol)的水(3mL)溶液且将所得反应混合物在室
温搅拌4小时。然后添加柠檬酸(124mg,0.64mmol)并将混合物在室温进一步搅拌1小时。过
滤反应混合物，浓缩和且通过制备型HPLC(柱：SYMMETRY C18(250×19)mm，5微米；流动相A：
10mM NH4OAc/水(pH＝4.5)；流动相B：乙腈；流速：18.0mL/min；时间(min)/％B:0/20,5/40,
14/60；检测：UV,254nm)纯化粗制外消旋产物且然后通过手性SFC(Chiralpak AD-H(250×
21)mm,5u；％CO2:60％；％共溶剂：40％(0.2％DEA/甲醇)；总流速：70g/min；背压：100巴；温度：25℃；检测：UV,238nm)分离成个体对映异构体以提供白色固体形式的实施例15(30mg,
21％)(第一洗脱异构体)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.14(d,J＝1.20Hz,1H),7.69(dd,J＝
2.80,8.60Hz,1H),7.47(d,J＝7.20Hz,1H),7.04(s,1H),6.80(d,J＝8.80Hz,1H),6.56(d,J
＝7.60Hz,1H),4.75-4.80(m,1H),3.91(s,3H),3.42-3.50(m,2H),3.15-3.16(m,1H),2.76-
2.87(m,5H),2.55-2.61(m,2H),1.95-2.14(m,2H),1.92-1.93(m,2H)。LCMS(ES):m/z 439.2
[M+H]+。人类αVβ6IC50(nM)＝0.7；人类αVβ1IC50(nM)＝55；人类αVβ3IC50(nM)＝1.4；且人类αVβ8IC50(nM)＝330。分离出实施例16(31mg,22％，白色固体)作为第二洗脱异构体。1H
NMR(400MHz,CD3OD)δ8.14(d,J＝1.20Hz,1H),7.69(dd,J＝2.80,8.60Hz,1H),7.47(d,J＝
7.20Hz,1H),7.04(s,1H),6.80(d,J＝8.80Hz,1H),6.56(d,J＝7.60Hz,1H),4.75-4.80(m,
1H),3.91(s,3H),3.42-3.50(m,2H),3.15-3.16(m,1H),2.76-2.87(m,5H),2.55-2.61(m,
2H),1.95-2.14(m,2H),1.92-1.93(m,2H)。LCMS(ES):m/z 439.2[M+H]+。人类αVβ6IC50(nM)
＝36。
温搅拌4小时。然后添加柠檬酸(124mg,0.64mmol)并将混合物在室温进一步搅拌1小时。过
滤反应混合物，浓缩和且通过制备型HPLC(柱：SYMMETRY C18(250×19)mm，5微米；流动相A：
10mM NH4OAc/水(pH＝4.5)；流动相B：乙腈；流速：18.0mL/min；时间(min)/％B:0/20,5/40,
14/60；检测：UV,254nm)纯化粗制外消旋产物且然后通过手性SFC(Chiralpak AD-H(250×
21)mm,5u；％CO2:60％；％共溶剂：40％(0.2％DEA/甲醇)；总流速：70g/min；背压：100巴；温度：25℃；检测：UV,238nm)分离成个体对映异构体以提供白色固体形式的实施例15(30mg,
21％)(第一洗脱异构体)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.14(d,J＝1.20Hz,1H),7.69(dd,J＝
2.80,8.60Hz,1H),7.47(d,J＝7.20Hz,1H),7.04(s,1H),6.80(d,J＝8.80Hz,1H),6.56(d,J
＝7.60Hz,1H),4.75-4.80(m,1H),3.91(s,3H),3.42-3.50(m,2H),3.15-3.16(m,1H),2.76-
2.87(m,5H),2.55-2.61(m,2H),1.95-2.14(m,2H),1.92-1.93(m,2H)。LCMS(ES):m/z 439.2
[M+H]+。人类αVβ6IC50(nM)＝0.7；人类αVβ1IC50(nM)＝55；人类αVβ3IC50(nM)＝1.4；且人类αVβ8IC50(nM)＝330。分离出实施例16(31mg,22％，白色固体)作为第二洗脱异构体。1H
NMR(400MHz,CD3OD)δ8.14(d,J＝1.20Hz,1H),7.69(dd,J＝2.80,8.60Hz,1H),7.47(d,J＝
7.20Hz,1H),7.04(s,1H),6.80(d,J＝8.80Hz,1H),6.56(d,J＝7.60Hz,1H),4.75-4.80(m,
1H),3.91(s,3H),3.42-3.50(m,2H),3.15-3.16(m,1H),2.76-2.87(m,5H),2.55-2.61(m,
2H),1.95-2.14(m,2H),1.92-1.93(m,2H)。LCMS(ES):m/z 439.2[M+H]+。人类αVβ6IC50(nM)
＝36。
[0519] 实施例17(对映异构体1)和实施例18(对映异构体2)
[0520] 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(5-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸
[0521]
[0522] 实施例17A：在0℃向膦酰基乙酸三乙酯(12.88g,57.5mmol)于THF(100mL)中的溶液中逐份添加NaH(2.12g,53mmol)且将所得反应混合物在相同温度搅拌1小时。添加于THF
(100mL)中的噻唑-2-甲醛(5g,44mmol)且将所得反应混合物在室温搅拌16小时。使用冰冷
水(100mL)将反应混合物淬灭反应并使用EtOAc(2×200mL)萃取。使用水、盐水洗涤合并的
1
有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩滤液以提供无色油状物形式的17A(6g,74％)。H NMR
(300MHz,CDCl3)δ7.20(d,J＝3.30Hz,1H),7.80(d,J＝15.0Hz,1H),7.42(d,J＝3.30Hz,
1H),6.71(d,J＝15.0Hz,1H),4.28(q,J＝7.20Hz,2H),1.34(t,J＝7.20Hz,3H)。
(100mL)中的噻唑-2-甲醛(5g,44mmol)且将所得反应混合物在室温搅拌16小时。使用冰冷
水(100mL)将反应混合物淬灭反应并使用EtOAc(2×200mL)萃取。使用水、盐水洗涤合并的
1
有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩滤液以提供无色油状物形式的17A(6g,74％)。H NMR
(300MHz,CDCl3)δ7.20(d,J＝3.30Hz,1H),7.80(d,J＝15.0Hz,1H),7.42(d,J＝3.30Hz,
1H),6.71(d,J＝15.0Hz,1H),4.28(q,J＝7.20Hz,2H),1.34(t,J＝7.20Hz,3H)。
[0523] 实施例17B：向实施例17A(2g,10.92mmol)于二噁烷(45mL)和水(15mL)中的经搅拌溶液中添加(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(2.50g,16.37mmol)且使用氩气将所得反应混合物
吹扫10分钟。添加TEA(1.37mL,9.82mmol)和氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚体(0.27g,
0.55mmol)且将所得反应混合物加热至80℃并搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，使用
水(50mL)稀释并使用EtOAc(2×50mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并浓缩滤液。
通过CombiFlash色谱(40g SiO2柱，使用25％EtOAc/正己烷洗脱)纯化粗产物以提
供浅褐色固体形式的17B(1g,31％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝2.8Hz,1H),7.70
(d,J＝3.2Hz,1H),7.55(dd,J＝8.4和2.40Hz,1H),7.21(s,1H),6.69(s,1H),4.82(t,J＝
7.60Hz,1H),4.08(q,J＝7.20Hz,2H),3.92(s,3H),3.42(dd,J＝16.0和7.20Hz,1H),2.99
(dd,J＝16.0和7.20Hz,1H),1.17(t,J＝7.20Hz,3H)。LCMS(ES):m/z 293.2[M+H]+。
吹扫10分钟。添加TEA(1.37mL,9.82mmol)和氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚体(0.27g,
0.55mmol)且将所得反应混合物加热至80℃并搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，使用
水(50mL)稀释并使用EtOAc(2×50mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并浓缩滤液。
通过CombiFlash色谱(40g SiO2柱，使用25％EtOAc/正己烷洗脱)纯化粗产物以提
供浅褐色固体形式的17B(1g,31％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝2.8Hz,1H),7.70
(d,J＝3.2Hz,1H),7.55(dd,J＝8.4和2.40Hz,1H),7.21(s,1H),6.69(s,1H),4.82(t,J＝
7.60Hz,1H),4.08(q,J＝7.20Hz,2H),3.92(s,3H),3.42(dd,J＝16.0和7.20Hz,1H),2.99
(dd,J＝16.0和7.20Hz,1H),1.17(t,J＝7.20Hz,3H)。LCMS(ES):m/z 293.2[M+H]+。
[0524] 实施例17C：在室温向实施例17B(700mg,2.39mmol)于DMF(10mL)中的经搅拌溶液中逐份添加NBS(639mg,3.59mmol)且将所得反应混合物在室温搅拌40小时。使用冰冷水
(10mL)稀释反应混合物并使用EtOAc(2×25mL)萃取。使用水、盐水洗涤合并的有机层，干燥
(Na2SO4)，过滤并浓缩滤液。通过CombiFlash色谱(12g SiO2柱，使用10％EtOAc/正
己烷洗脱)纯化粗产物以提供褐色油状物形式的17C(300mg,34％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ
8.11(s,1H),7.45-7.60(m,2H),6.71(d,J＝8.70Hz,1H),4.71(t,J＝7.60Hz,1H),4.09(q,J
＝7.20Hz,2H),3.92(s,3H),3.38(dd,J＝16.0和7.2Hz,1H),2.92(dd,J＝16.0和7.2Hz,
1H),1.18(t,J＝7.20Hz,3H)。LCMS(ES):m/z 373.0[M+H]+。
(10mL)稀释反应混合物并使用EtOAc(2×25mL)萃取。使用水、盐水洗涤合并的有机层，干燥
(Na2SO4)，过滤并浓缩滤液。通过CombiFlash色谱(12g SiO2柱，使用10％EtOAc/正
己烷洗脱)纯化粗产物以提供褐色油状物形式的17C(300mg,34％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ
8.11(s,1H),7.45-7.60(m,2H),6.71(d,J＝8.70Hz,1H),4.71(t,J＝7.60Hz,1H),4.09(q,J
＝7.20Hz,2H),3.92(s,3H),3.38(dd,J＝16.0和7.2Hz,1H),2.92(dd,J＝16.0和7.2Hz,
1H),1.18(t,J＝7.20Hz,3H)。LCMS(ES):m/z 373.0[M+H]+。
[0525] 实施例17D：向实施例17C(100mg,0.27mmol)于乙腈(5mL)中的经搅拌溶液中添加2-(丁-3-烯-1-基)-1,8-二氮杂萘(74.4mg,0.4mmol)且使用氮气将反应混合物吹扫10分
钟。添加三乙胺(82mg,0.808mmol)、三-邻-甲苯基膦(8.20mg,0.027mmol)、乙酸钯(6.1mg,
0.027mmol)且将反应混合物加热至90℃并搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，经由
过滤，且使用水(5mL)稀释滤液并使用DCM(2×10mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的
有机层，过滤并浓缩滤液。通过CombiFlash色谱(4g SiO2柱，使用3％甲醇/氯仿洗
+
脱)纯化粗产物以提供浅褐色油状物形式的17D(85mg,49％)。LCMS(ES):m/z 475.2[M+H]。
钟。添加三乙胺(82mg,0.808mmol)、三-邻-甲苯基膦(8.20mg,0.027mmol)、乙酸钯(6.1mg,
0.027mmol)且将反应混合物加热至90℃并搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，经由
过滤，且使用水(5mL)稀释滤液并使用DCM(2×10mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的
有机层，过滤并浓缩滤液。通过CombiFlash色谱(4g SiO2柱，使用3％甲醇/氯仿洗
+
脱)纯化粗产物以提供浅褐色油状物形式的17D(85mg,49％)。LCMS(ES):m/z 475.2[M+H]。
[0526] 实施例17E：使用氮气将于乙醇(5mL)中的实施例17D(85mg,0.13mmol)吹扫5分钟。添加氧化铂(IV)(10mg,0.044mmol)且将所得反应混合物在室温和氢气囊气氛下搅拌16小
时。经由 垫过滤反应混合物并浓缩滤液以提供浅褐色油状物形式的17E(70mg,
81％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.11(s,1H),7.67(dd,J＝8.80和2.40Hz,1H),7.40(s,1H),
7.16(d,J＝7.20Hz,1H),6.78(d,J＝8.40Hz,1H),6.35(d,J＝7.20Hz,1H),4.75-4.85(m,
1H),4.08(q,J＝7.20Hz,2H),3.91(s,3H),3.35-3.45(m,2H),3.00-3.10(m,1H),2.80-2.90
(m,2H),2.65-2.75(m,2H),2.50-2.60(m,2H),1.90-2.00(m,2H),1.60-1.70(m,3H),1.25-
1.40(m,2H),1.15(t,J＝7.20Hz,3H)。LCMS(ES):m/z 481.0[M+H]+。
时。经由 垫过滤反应混合物并浓缩滤液以提供浅褐色油状物形式的17E(70mg,
81％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.11(s,1H),7.67(dd,J＝8.80和2.40Hz,1H),7.40(s,1H),
7.16(d,J＝7.20Hz,1H),6.78(d,J＝8.40Hz,1H),6.35(d,J＝7.20Hz,1H),4.75-4.85(m,
1H),4.08(q,J＝7.20Hz,2H),3.91(s,3H),3.35-3.45(m,2H),3.00-3.10(m,1H),2.80-2.90
(m,2H),2.65-2.75(m,2H),2.50-2.60(m,2H),1.90-2.00(m,2H),1.60-1.70(m,3H),1.25-
1.40(m,2H),1.15(t,J＝7.20Hz,3H)。LCMS(ES):m/z 481.0[M+H]+。
[0527] 实施例17和实施例18：向实施例17E(70mg,0.146mmol)于THF(2mL)和MeOH(2mL)中的经搅拌溶液中添加LiOH.H2O(12.22mg,0.29mmol)的水(1mL)溶液且将所得反应混合物在
室温搅拌40小时。在完成反应之后，添加柠檬酸(22.39mg,0.117mmol)且将反应混合物在室
温进一步搅拌10分钟。浓缩反应混合物且通过制备型反相HPLC(Sunfire C18(150×19)mm，
5微米)；流动相A：10mM CH3COONH4水溶液；流动相B：乙腈；流速：17mL/min；时间(min)/％B:
0/20,24/70)纯化粗产物且然后通过手性SFC(Chiralpak AD-H(250×21)mm,5u；60％CO2和
40％DEA/甲醇(作为共溶剂))；总流速：75g/min；背压：100巴；温度：25℃；检测：UV,247nm)分离成个体对映异构体以提供白色固体形式的实施例17(9mg,13％)(第一洗脱异构体)。
LCMS(ES):m/z 453.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01(d,J＝2.40Hz,1H),7.60(dd,J＝
2.40,8.80Hz,1H),7.27(s,1H),7.24(d,J＝3.20Hz,1H),6.65(d,J＝8.80Hz,1H),6.34(d,J
＝7.20Hz,1H),4.66(dd,J＝6.80,9.20Hz,1H),3.77(s,3H),3.29-3.36(m,2H),3.01-3.15
(m,1H),2.71-2.84(m,3H),2.65(t,J＝6.27Hz,2H),2.41(t,J＝7.28Hz,2H)1.71-1.88(m,
2H),1.43-1.67(m,4H)。人类αVβ6IC50(nM)＝16。分离出实施例18(8mg,12％，白色固体)作
为第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01(d,J＝2.40Hz,1H),7.60(dd,J＝2.40,
8.80Hz,1H),7.27(s,1H),7.24(d,J＝3.20Hz,1H),6.65(d,J＝8.80Hz,1H),6.34(d,J＝
7.20Hz,1H),4.66(dd,J＝6.80,9.20Hz,1H),3.77(s,3H),3.29-3.36(m,2H),3.01-3.15(m,
1H),2.71-2.84(m,3H),2.65(t,J＝6.27Hz,2H),2.41(t,J＝7.28Hz,2H)1.71-1.88(m,2H),
1.43-1.67(m,4H)。LCMS(ES):m/z 453.2[M+H]+。人类αVβ6IC50(nM)＝6.7。
室温搅拌40小时。在完成反应之后，添加柠檬酸(22.39mg,0.117mmol)且将反应混合物在室
温进一步搅拌10分钟。浓缩反应混合物且通过制备型反相HPLC(Sunfire C18(150×19)mm，
5微米)；流动相A：10mM CH3COONH4水溶液；流动相B：乙腈；流速：17mL/min；时间(min)/％B:
0/20,24/70)纯化粗产物且然后通过手性SFC(Chiralpak AD-H(250×21)mm,5u；60％CO2和
40％DEA/甲醇(作为共溶剂))；总流速：75g/min；背压：100巴；温度：25℃；检测：UV,247nm)分离成个体对映异构体以提供白色固体形式的实施例17(9mg,13％)(第一洗脱异构体)。
LCMS(ES):m/z 453.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01(d,J＝2.40Hz,1H),7.60(dd,J＝
2.40,8.80Hz,1H),7.27(s,1H),7.24(d,J＝3.20Hz,1H),6.65(d,J＝8.80Hz,1H),6.34(d,J
＝7.20Hz,1H),4.66(dd,J＝6.80,9.20Hz,1H),3.77(s,3H),3.29-3.36(m,2H),3.01-3.15
(m,1H),2.71-2.84(m,3H),2.65(t,J＝6.27Hz,2H),2.41(t,J＝7.28Hz,2H)1.71-1.88(m,
2H),1.43-1.67(m,4H)。人类αVβ6IC50(nM)＝16。分离出实施例18(8mg,12％，白色固体)作
为第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01(d,J＝2.40Hz,1H),7.60(dd,J＝2.40,
8.80Hz,1H),7.27(s,1H),7.24(d,J＝3.20Hz,1H),6.65(d,J＝8.80Hz,1H),6.34(d,J＝
7.20Hz,1H),4.66(dd,J＝6.80,9.20Hz,1H),3.77(s,3H),3.29-3.36(m,2H),3.01-3.15(m,
1H),2.71-2.84(m,3H),2.65(t,J＝6.27Hz,2H),2.41(t,J＝7.28Hz,2H)1.71-1.88(m,2H),
1.43-1.67(m,4H)。LCMS(ES):m/z 453.2[M+H]+。人类αVβ6IC50(nM)＝6.7。
[0528] 实施例19(对映异构体1)和实施例20(对映异构体2)
[0529] 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸
[0530]
[0531] 实施例19A：在氮气氛下，向实施例17C(300mg,0.808mmol)、戊-4-炔-2-醇(204mg,2.424mmol)于TEA(10mL)中的经搅拌溶液中添加碘化亚铜(I)(15mg,0.081mmol)，随后添加
PdCl2(PPh3)2(57mg,0.081mmol)并使用氩气将反应混合物脱气2分钟且然后在80℃加热16
小时。过滤反应混合物，使用EtOAc(5mL)洗涤，浓缩滤液。通过CombiFlash色谱(24g
SiO2柱，使用20％EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗产物以提供褐色油状物形式的19A
(300mg,94％)。LCMS(ES):m/z 375.0[M+H]+。
PdCl2(PPh3)2(57mg,0.081mmol)并使用氩气将反应混合物脱气2分钟且然后在80℃加热16
小时。过滤反应混合物，使用EtOAc(5mL)洗涤，浓缩滤液。通过CombiFlash色谱(24g
SiO2柱，使用20％EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗产物以提供褐色油状物形式的19A
(300mg,94％)。LCMS(ES):m/z 375.0[M+H]+。
[0532] 实施例19B：向实施例19A(280mg,0.748mmol)于EtOH(2mL)中的经脱气溶液中添加10％碳载钯(28mg,0.026mmol)且将所得反应混合物在氢气压力和室温下搅拌40小时。经由
垫过滤反应混合物并浓缩滤液以提供浅黄色油状物形式的19B(250mg,88％)。
LCMS(ES):m/z 379.0[M+H]+。
垫过滤反应混合物并浓缩滤液以提供浅黄色油状物形式的19B(250mg,88％)。
LCMS(ES):m/z 379.0[M+H]+。
[0533] 实施例19C：在0℃向实施例19B(250mg,0.661mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(560mg,1.321mmol)且将所得混合物在室温搅拌16小时。使用二氯甲
烷(20mL)稀释反应物质，使用20％碳酸氢钠溶液(20mL)、盐水溶液(10mL)洗涤，通过硫酸钠
干燥，过滤并浓缩滤液。通过CombiFlash色谱(12g SiO2柱，使用45％EtOAc/石油
醚洗脱)纯化粗产物以提供浅褐色油状物形式的19C(170mg,68％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ
8.12(d,J＝2.80Hz,1H),7.67(dd,J＝8.80和2.80Hz,1H),7.41(s,1H),6.78(d,J＝8.80Hz,
1H),4.80-4.90(m,1H),4.10(q,J＝7.20Hz,2H),3.91(s,3H),3.35-3.45(m,1H),3.00-3.10
(m,1H),2.80-2.90(m,2H),2.50-2.60(m,2H),2.12(s,3H),1.80-1.90(m,2H),1.18(t,J＝
7.20Hz,3H)。LCMS(ES):m/z 377.0[M+H]+。
烷(20mL)稀释反应物质，使用20％碳酸氢钠溶液(20mL)、盐水溶液(10mL)洗涤，通过硫酸钠
干燥，过滤并浓缩滤液。通过CombiFlash色谱(12g SiO2柱，使用45％EtOAc/石油
醚洗脱)纯化粗产物以提供浅褐色油状物形式的19C(170mg,68％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ
8.12(d,J＝2.80Hz,1H),7.67(dd,J＝8.80和2.80Hz,1H),7.41(s,1H),6.78(d,J＝8.80Hz,
1H),4.80-4.90(m,1H),4.10(q,J＝7.20Hz,2H),3.91(s,3H),3.35-3.45(m,1H),3.00-3.10
(m,1H),2.80-2.90(m,2H),2.50-2.60(m,2H),2.12(s,3H),1.80-1.90(m,2H),1.18(t,J＝
7.20Hz,3H)。LCMS(ES):m/z 377.0[M+H]+。
[0534] 实施例19D：在氮气下，向实施例19C(130mg,0.345mmol)、2-氨基烟碱醛(46mg,0.380mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中添加吡咯烷(0.029mL,0.345mmol)且将所得反应混合
物在80℃搅拌16小时。浓缩反应混合物且通过CombiFlash色谱(12g SiO2柱，使用
3％MeOH/CHCl3洗脱)纯化粗产物以提供褐色油状物形式的19D(100mg,63％)。1H NMR
(400MHz,CD3OD)δ9.05(s,1H),8.42(s,1H),8.33(d,J＝8.40Hz,1H),8.12(s,1H),7.60-
7.70(m,2H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.40Hz,1H),6.78(d,J＝8.80Hz,1H),
4.75-4.80(m,1H),4.10(q,J＝7.20Hz,2H),3.91(s,3H),2.95-3.20(m,4H),2.20-2.30(m,
2H),1.30-1.45(m,2H),1.15(t,J＝7.20Hz,3H)。LCMS(ES):m/z 463.3[M+H]+。
物在80℃搅拌16小时。浓缩反应混合物且通过CombiFlash色谱(12g SiO2柱，使用
3％MeOH/CHCl3洗脱)纯化粗产物以提供褐色油状物形式的19D(100mg,63％)。1H NMR
(400MHz,CD3OD)δ9.05(s,1H),8.42(s,1H),8.33(d,J＝8.40Hz,1H),8.12(s,1H),7.60-
7.70(m,2H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.40Hz,1H),6.78(d,J＝8.80Hz,1H),
4.75-4.80(m,1H),4.10(q,J＝7.20Hz,2H),3.91(s,3H),2.95-3.20(m,4H),2.20-2.30(m,
2H),1.30-1.45(m,2H),1.15(t,J＝7.20Hz,3H)。LCMS(ES):m/z 463.3[M+H]+。
[0535] 实施例19E：在氮气氛下，向实施例19D(100mg,0.216mmol)于乙醇(25mL)中的经搅拌溶液中添加氧化铂(IV)(10mg,0.044mmol)且使用氢吹扫反应混合物并在氢气囊压力和
室温下搅拌16小时。过滤反应混合物并浓缩滤液以提供浅黄色油状物形式的19E(80mg,
79％)。LCMS(ES):m/z 467.2[M+H]+。
室温下搅拌16小时。过滤反应混合物并浓缩滤液以提供浅黄色油状物形式的19E(80mg,
79％)。LCMS(ES):m/z 467.2[M+H]+。
[0536] 实施例19和实施例20：将实施例19E(80mg,0.171mmol)于THF(2mL)和甲醇(2mL)中的溶液添加至LiOH.H2O(29mg,0.686mmol)的水(1mL)溶液中且将所得反应混合物在室温搅
拌16小时。在完成反应之后，添加柠檬酸(99mg,0.514mmol)且将混合物在室温搅拌10分钟。
过滤反应混合物，浓缩且通过制备型HPLC(Inertsil ODS(250×20)mm，5微米)；流动相A：
10mM CH3COONH4水溶液；流动相B：乙腈；流速：17mL/min；时间(min)/％B:0/10,12/55)纯化
粗产物且然后通过手性制备型SFC(Chiralpak AD-H(250×21)mm,5u；60％CO2和40％DEA/
甲醇(作为共溶剂))；总流速：75g/min；背压：100巴；温度：25℃；检测：UV,247nm)分离成个体对映异构体以提供实施例19(23mg,20％,白色固体)作为第一洗脱异构体。1H NMR
(400MHz,CD3OD)δ8.11(d,J＝2.51Hz,1H),7.68(dd,J＝8.53,2.51Hz,1H),7.38(s,1H),
7.32(d,J＝7.03Hz,1H),6.75(d,J＝8.53Hz,1H),6.45(d,J＝7.53Hz,1H),4.73-4.80(m,
1H),3.86(s,3H),3.38-3.44(m,2H),3.14-3.26(m,1H),2.90-2.94(m,1H),2.78-2.85(m,
2H),2.72(t,J＝6.27Hz,2H),2.56-2.64(m,2H),1.82-2.01(m,4H)。LCMS(ES):m/z 439.2[M
+H]+。人类αVβ6IC50(nM)＝44。分离出实施例20(21mg,18％，白色固体)作为第二洗脱异构
体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.11(br.s.,1H),7.68(dd,J＝8.53,2.51Hz,1H),7.38(br.s.,
1H),7.32(d,J＝7.53Hz,1H),6.75(d,J＝8.53Hz,1H),6.45(d,J＝7.03Hz,1H),4.73-4.80
(m,1H),3.88(s,3H),3.37-3.43(m,2H),3.20(dd,J＝14.81,6.27Hz,1H),2.79-2.98(m,
3H),2.73(t,J＝6.02Hz,2H),2.61(t,J＝7.78Hz,2H),1.78-2.06(m,4H)。LCMS(ES):m/z
439.2[M+H]+。人类αVβ6IC50(nM)＝18。
拌16小时。在完成反应之后，添加柠檬酸(99mg,0.514mmol)且将混合物在室温搅拌10分钟。
过滤反应混合物，浓缩且通过制备型HPLC(Inertsil ODS(250×20)mm，5微米)；流动相A：
10mM CH3COONH4水溶液；流动相B：乙腈；流速：17mL/min；时间(min)/％B:0/10,12/55)纯化
粗产物且然后通过手性制备型SFC(Chiralpak AD-H(250×21)mm,5u；60％CO2和40％DEA/
甲醇(作为共溶剂))；总流速：75g/min；背压：100巴；温度：25℃；检测：UV,247nm)分离成个体对映异构体以提供实施例19(23mg,20％,白色固体)作为第一洗脱异构体。1H NMR
(400MHz,CD3OD)δ8.11(d,J＝2.51Hz,1H),7.68(dd,J＝8.53,2.51Hz,1H),7.38(s,1H),
7.32(d,J＝7.03Hz,1H),6.75(d,J＝8.53Hz,1H),6.45(d,J＝7.53Hz,1H),4.73-4.80(m,
1H),3.86(s,3H),3.38-3.44(m,2H),3.14-3.26(m,1H),2.90-2.94(m,1H),2.78-2.85(m,
2H),2.72(t,J＝6.27Hz,2H),2.56-2.64(m,2H),1.82-2.01(m,4H)。LCMS(ES):m/z 439.2[M
+H]+。人类αVβ6IC50(nM)＝44。分离出实施例20(21mg,18％，白色固体)作为第二洗脱异构
体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.11(br.s.,1H),7.68(dd,J＝8.53,2.51Hz,1H),7.38(br.s.,
1H),7.32(d,J＝7.53Hz,1H),6.75(d,J＝8.53Hz,1H),6.45(d,J＝7.03Hz,1H),4.73-4.80
(m,1H),3.88(s,3H),3.37-3.43(m,2H),3.20(dd,J＝14.81,6.27Hz,1H),2.79-2.98(m,
3H),2.73(t,J＝6.02Hz,2H),2.61(t,J＝7.78Hz,2H),1.78-2.06(m,4H)。LCMS(ES):m/z
439.2[M+H]+。人类αVβ6IC50(nM)＝18。
[0537] 实施例21
[0538] (3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)吡咯烷-1-基)丙酸(非对映异构体)
[0539]
[0540] 实施例21A：在0℃，向二异丙基胺(0.994mL,6.98mmol)于THF(9.44mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(1.6M于己烷中，4.16mL,6.66mmol)。将反应混合物在该温度搅拌15分钟。
逐滴添加HMPA(5.63mL,32.3mmol)且将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后冷却至-78℃。然
后经30分钟时段经由注射泵逐滴添加溶于THF(28.3mL)中的二氢呋喃-2(3H)-酮的溶液
(0.488mL,6.34mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟。然后一次性添加TBAI(0.358g,
0.970mmol)，随后逐滴添加5-溴戊-1-烯(0.826mL,6.98mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1
小时，然后升温至0℃并搅拌3小时。使用饱和NH4Cl将反应混合物淬灭反应并升温至室温。
使用EtOAc(3×)萃取水层且使用水、盐水洗涤合并的有机层，通过无水Na2SO4干燥并在真空
中浓缩。通过快速色谱(0至25％己烷/EtOAc)纯化粗产物以产生浅黄色油状物形式的实施
例21A(0.201g,1.30mmol,21％产率)。LCMS(ES):m/z 155[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ
5.81(ddt,J＝17.0,10.3,6.7Hz,1H),5.10-4.90(m,2H),4.35(td,J＝8.7,3.0Hz,1H),4.20
(td,J＝9.4,6.9Hz,1H),2.62-2.49(m,1H),2.45-2.35(m,1H),2.18-2.06(m,2H),2.00-
1.83(m,2H),1.56-1.38(m,3H)。
逐滴添加HMPA(5.63mL,32.3mmol)且将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后冷却至-78℃。然
后经30分钟时段经由注射泵逐滴添加溶于THF(28.3mL)中的二氢呋喃-2(3H)-酮的溶液
(0.488mL,6.34mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟。然后一次性添加TBAI(0.358g,
0.970mmol)，随后逐滴添加5-溴戊-1-烯(0.826mL,6.98mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1
小时，然后升温至0℃并搅拌3小时。使用饱和NH4Cl将反应混合物淬灭反应并升温至室温。
使用EtOAc(3×)萃取水层且使用水、盐水洗涤合并的有机层，通过无水Na2SO4干燥并在真空
中浓缩。通过快速色谱(0至25％己烷/EtOAc)纯化粗产物以产生浅黄色油状物形式的实施
例21A(0.201g,1.30mmol,21％产率)。LCMS(ES):m/z 155[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ
5.81(ddt,J＝17.0,10.3,6.7Hz,1H),5.10-4.90(m,2H),4.35(td,J＝8.7,3.0Hz,1H),4.20
(td,J＝9.4,6.9Hz,1H),2.62-2.49(m,1H),2.45-2.35(m,1H),2.18-2.06(m,2H),2.00-
1.83(m,2H),1.56-1.38(m,3H)。
[0541] 实施例21B：在0℃，将LAH(1.0M THF溶液)(5.84mL,5.84mmol)逐滴添加至实施例21A(0.180g,1.17mmol)于THF(3.5mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后回
流1小时。然后将反应混合物冷却至0℃，使用乙醚稀释并使用水小心淬灭反应。过滤所形成
析出物且依次使用水和盐水洗涤滤液。分离有机层，通过无水Na2SO4干燥，在真空中浓缩并
在真空下风干以产生澄清油状物形式的实施例21B(0.183g,1.16mmol,99％产率)，其原样
用于下一步骤中。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.81(br dd,J＝17.1,10.2Hz,1H),5.05-4.90(m,
2H),3.80(ddd,J＝10.7,6.2,4.5Hz,1H),3.72-3.62(m,2H),3.52(dd,J＝10.7,6.9Hz,1H),
2.10-2.03(m,2H),1.76-1.64(m,2H),1.48-1.24(m,5H)。
流1小时。然后将反应混合物冷却至0℃，使用乙醚稀释并使用水小心淬灭反应。过滤所形成
析出物且依次使用水和盐水洗涤滤液。分离有机层，通过无水Na2SO4干燥，在真空中浓缩并
在真空下风干以产生澄清油状物形式的实施例21B(0.183g,1.16mmol,99％产率)，其原样
用于下一步骤中。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.81(br dd,J＝17.1,10.2Hz,1H),5.05-4.90(m,
2H),3.80(ddd,J＝10.7,6.2,4.5Hz,1H),3.72-3.62(m,2H),3.52(dd,J＝10.7,6.9Hz,1H),
2.10-2.03(m,2H),1.76-1.64(m,2H),1.48-1.24(m,5H)。
[0542] 实施例21C：向实施例21B(180mg,1.14mmol)、DMAP(13.9mg,0.114mmol)和三乙胺(0.476mL,3.41mmol)于DCM(2.28mL)中的溶液中添加MsCl(0.222mL,2.84mmol)并将反应混
合物在0℃搅拌30min且然后在室温搅拌过夜。使用水洗涤反应混合物，然后使用5％NaHCO3
水溶液洗涤。通过无水Na2SO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱(0至60％己
烷/EtOAc)纯化粗产物以产生浅黄色油状物形式的实施例21C(293mg,0.932mmol,82％产
率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.79(ddt,J＝17.1,10.3,6.7Hz,1H),5.08-4.95(m,2H),4.38-
4.28(m,2H),4.25(dd,J＝9.9,4.4Hz,1H),4.19-4.13(m,1H),3.04(d,J＝1.7Hz,6H),2.11-
2.05(m,2H),1.99-1.94(m,1H),1.94-1.81(m,2H),1.51-1.37(m,4H)。
合物在0℃搅拌30min且然后在室温搅拌过夜。使用水洗涤反应混合物，然后使用5％NaHCO3
水溶液洗涤。通过无水Na2SO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱(0至60％己
烷/EtOAc)纯化粗产物以产生浅黄色油状物形式的实施例21C(293mg,0.932mmol,82％产
率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.79(ddt,J＝17.1,10.3,6.7Hz,1H),5.08-4.95(m,2H),4.38-
4.28(m,2H),4.25(dd,J＝9.9,4.4Hz,1H),4.19-4.13(m,1H),3.04(d,J＝1.7Hz,6H),2.11-
2.05(m,2H),1.99-1.94(m,1H),1.94-1.81(m,2H),1.51-1.37(m,4H)。
[0543] 实施例21D：将实施例21C(268mg,0.852mmol)、(S)-3-氨基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯(287mg,1.28mmol)和三乙胺(0.356mL,2.56mmol)于1,4-二噁烷(3.12mL)中的
溶液在75℃搅拌16小时。冷却至室温时，使用水稀释反应混合物并使用EtOAc(3×)萃取。使
用盐水洗涤合并的有机层，通过无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱(0至100％
己烷/EtOAc)纯化粗产物以产生浅黄色油状物形式的实施例21D(76.5mg,0.221mmol,26％
产率)。LCMS(ES):m/z 347[M+H]+。
溶液在75℃搅拌16小时。冷却至室温时，使用水稀释反应混合物并使用EtOAc(3×)萃取。使
用盐水洗涤合并的有机层，通过无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱(0至100％
己烷/EtOAc)纯化粗产物以产生浅黄色油状物形式的实施例21D(76.5mg,0.221mmol,26％
产率)。LCMS(ES):m/z 347[M+H]+。
[0544] 实施例21E：将实施例21D(76.5mg,0.221mmol)和PdCl2(39.2mg,0.221mmol)和CuCl(65.6mg,0.662mmol)于DMF(3.53mL)和水(0.883mL)中的浆液在O2气氛(气囊，1atm)和
室温下搅拌8小时。在经由 垫过滤反应混合物且随后使用EtOAc洗涤滤饼之后，
使用10％LiCl、水和盐水洗涤滤液。通过无水Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。通过快速色谱
(0至15％DCM/MeOH)纯化粗产物以产生褐色油状物形式的实施例21E(38.4mg,0.106mmol,
48％产率)。LCMS(ES):m/z 363[M+H]+。
室温下搅拌8小时。在经由 垫过滤反应混合物且随后使用EtOAc洗涤滤饼之后，
使用10％LiCl、水和盐水洗涤滤液。通过无水Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。通过快速色谱
(0至15％DCM/MeOH)纯化粗产物以产生褐色油状物形式的实施例21E(38.4mg,0.106mmol,
48％产率)。LCMS(ES):m/z 363[M+H]+。
[0545] 实施例21F：向实施例21E(38.4mg,0.106mmol)于CH2Cl2(0.167mL)和EtOH(0.500mL)中的溶液中添加吡咯烷(0.011mL,0.127mmol)，随后添加2-氨基烟碱醛(12.9mg,
0.106mmol)。然后将混合物在室温搅拌过夜。经由制备型HPLC使用下列条件纯化粗产物：
柱：Phenomenex Luna AXIA 5u C1821.2×100mm，流动相A：含有0.1％TFA的10:90甲醇:水；
流动相B：含有0.1％TFA的90:10甲醇:水；梯度：在10分钟内5-100％B，然后在5分钟内保持
于100％B；流速：20mL/min，从而得到黄色油状物形式的实施例21F(30mg,0.067mmol,63％
产率)。LCMS(ES):m/z 449[M+H]+。
0.106mmol)。然后将混合物在室温搅拌过夜。经由制备型HPLC使用下列条件纯化粗产物：
柱：Phenomenex Luna AXIA 5u C1821.2×100mm，流动相A：含有0.1％TFA的10:90甲醇:水；
流动相B：含有0.1％TFA的90:10甲醇:水；梯度：在10分钟内5-100％B，然后在5分钟内保持
于100％B；流速：20mL/min，从而得到黄色油状物形式的实施例21F(30mg,0.067mmol,63％
产率)。LCMS(ES):m/z 449[M+H]+。
[0546] 实施例21G：将实施例21F(30.0mg,0.067mmol)和PtO2(3.04mg,0.013mmol)于EtOH(1.22mL)中的浆液在H2气氛(气囊，1atm)和室温下搅拌5小时。在经由 垫过滤反
应混合物且随后使用EtOH洗涤滤饼之后，在真空中浓缩滤液并在真空下风干以产生褐色油
状物形式的实施例21G(26.6mg,0.059mmol,88％产率)，其原样用于下一步骤中。LCMS(ES):
m/z 453[M+H]+。
应混合物且随后使用EtOH洗涤滤饼之后，在真空中浓缩滤液并在真空下风干以产生褐色油
状物形式的实施例21G(26.6mg,0.059mmol,88％产率)，其原样用于下一步骤中。LCMS(ES):
m/z 453[M+H]+。
[0547] 实施例21：向实施例21G(26.6mg,0.059mmol)于EtOH(1.73mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(0.176mL,0.176mmol)且将反应混合物在室温搅拌过夜。在真空中去除溶剂并
通过制备型HPLC使用下列条件纯化：柱：Luna AXIA C18,30×100mm,5-μm颗粒；流动相A：含
有10-mM乙酸铵的10:90甲醇:水；流动相B：含有10-mM乙酸铵的90:10甲醇:水；梯度：在10分
钟内10-100％B，然后在5分钟内保持于100％B；流速：40mL/min，从而得到浅棕色固体形式
的实施例21(13.2mg,52％)。LCMS(ES):m/z 425[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.26(d,J＝
2.5Hz,1H),7.91-7.82(m,1H),7.24(dd,J＝7.2,0.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.5Hz,1H),6.41
(dd,J＝7.3,1.5Hz,1H),4.52(br t,J＝6.2Hz,1H),3.95(s,3H),3.54-3.47(m,1H),3.44-
3.39(m,2H),3.31-3.21(m,2H),2.91(s,1H),2.82(br dd,J＝14.9,8.3Hz,2H),2.74(br t,
J＝6.2Hz,2H),2.56(t,J＝7.2Hz,2H),2.32(br dd,J＝14.9,7.4Hz,1H),2.22-2.11(m,
1H),1.91(quin,J＝5.9Hz,2H),1.71-1.56(m,3H),1.49-1.39(m,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝
1.4；人类αVβ1IC50(nM)＝6,500；人类αVβ3IC50(nM)＝4.4；人类αVβ5IC50(nM)＝10；且人类αVβ8IC50(nM)＝180。
通过制备型HPLC使用下列条件纯化：柱：Luna AXIA C18,30×100mm,5-μm颗粒；流动相A：含
有10-mM乙酸铵的10:90甲醇:水；流动相B：含有10-mM乙酸铵的90:10甲醇:水；梯度：在10分
钟内10-100％B，然后在5分钟内保持于100％B；流速：40mL/min，从而得到浅棕色固体形式
的实施例21(13.2mg,52％)。LCMS(ES):m/z 425[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.26(d,J＝
2.5Hz,1H),7.91-7.82(m,1H),7.24(dd,J＝7.2,0.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.5Hz,1H),6.41
(dd,J＝7.3,1.5Hz,1H),4.52(br t,J＝6.2Hz,1H),3.95(s,3H),3.54-3.47(m,1H),3.44-
3.39(m,2H),3.31-3.21(m,2H),2.91(s,1H),2.82(br dd,J＝14.9,8.3Hz,2H),2.74(br t,
J＝6.2Hz,2H),2.56(t,J＝7.2Hz,2H),2.32(br dd,J＝14.9,7.4Hz,1H),2.22-2.11(m,
1H),1.91(quin,J＝5.9Hz,2H),1.71-1.56(m,3H),1.49-1.39(m,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝
1.4；人类αVβ1IC50(nM)＝6,500；人类αVβ3IC50(nM)＝4.4；人类αVβ5IC50(nM)＝10；且人类αVβ8IC50(nM)＝180。
[0548] 实施例22
[0549] (±)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸
[0550]
[0551] 实施例22A：向2-甲基嘧啶-5-甲醛(1.0g,8.19mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加5g分子筛 随后添加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(1.967mL,9.83mmol)和LiOH
(0.235g,9.83mmol)。在室温搅拌过夜之后，通过 过滤反应液且去除挥发物。将
残余物溶于EtOAc中并依次使用10％NaHCO3水溶液和盐水洗涤。通过无水Na2SO4干燥有机
层，过滤，并在减压下浓缩。通过快速色谱(0至50％EtOAc/己烷)纯化粗产物以得到白色固
体形式的实施例22A(0.841g,4.38mmol,53％产率)。LCMS(ESI)m/z 193.1(M+H)+。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),7.61(d,J＝16.3Hz,1H),7.28(s,1H),6.56(d,J＝16.3Hz,
1H),4.31(d,J＝7.2Hz,2H),2.79(s,3H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)
(0.235g,9.83mmol)。在室温搅拌过夜之后，通过 过滤反应液且去除挥发物。将
残余物溶于EtOAc中并依次使用10％NaHCO3水溶液和盐水洗涤。通过无水Na2SO4干燥有机
层，过滤，并在减压下浓缩。通过快速色谱(0至50％EtOAc/己烷)纯化粗产物以得到白色固
体形式的实施例22A(0.841g,4.38mmol,53％产率)。LCMS(ESI)m/z 193.1(M+H)+。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),7.61(d,J＝16.3Hz,1H),7.28(s,1H),6.56(d,J＝16.3Hz,
1H),4.31(d,J＝7.2Hz,2H),2.79(s,3H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)
[0552] 实施例22B：向3-溴-1H-吡唑(5g,34.0mmol)于CH2Cl2(100mL)中的溶液中添加DIEA(17.82mL,102mmol)和一缩二碳酸二-叔丁基酯(11.14g,51.0mmol)。添加催化量的DMAP
(0.042g,0.340mmol)，且将反应液在室温搅拌1小时。然后将反应液分配于CH2Cl2与水之间。
分离有机层并使用饱和NaCl洗涤。使用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，并浓缩。通过快速色
谱(0至10％己烷/乙酸乙酯)纯化粗产物以产生白色固体形式的实施例22B(7.73g,
31.3mmol,92％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.07(s,2H),1.67(s,9H)
(0.042g,0.340mmol)，且将反应液在室温搅拌1小时。然后将反应液分配于CH2Cl2与水之间。
分离有机层并使用饱和NaCl洗涤。使用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，并浓缩。通过快速色
谱(0至10％己烷/乙酸乙酯)纯化粗产物以产生白色固体形式的实施例22B(7.73g,
31.3mmol,92％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.07(s,2H),1.67(s,9H)
[0553] 实施例22C：将实施例22B(7.0g,28.3mmol)、戊-4-炔-2-醇(4.01mL,42.5mmol)、三乙胺(15.79mL,113mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(1.193g,1.700mmol)和碘化亚铜(I)
(0.216g,1.133mmol)于DMF(100mL)中的混合物在80℃搅拌2小时。使用300mL EtOAc稀释反
应液，使用10％LiCl溶液和盐水洗涤，通过无水Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速色谱(0至
100％乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物以产生浅棕色固体形式的实施例22C(7.0g,28.0mmol,
99％产率)。LCMS(ESI)m/z 251(M+H)+。
(0.216g,1.133mmol)于DMF(100mL)中的混合物在80℃搅拌2小时。使用300mL EtOAc稀释反
应液，使用10％LiCl溶液和盐水洗涤，通过无水Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速色谱(0至
100％乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物以产生浅棕色固体形式的实施例22C(7.0g,28.0mmol,
99％产率)。LCMS(ESI)m/z 251(M+H)+。
[0554] 实施例22D：将实施例22C(6.60g,26.4mmol)和Pd/C(8.42g,7.91mmol)于MeOH(200mL)中的混合物在H2气氛(气囊，1atm)下搅拌16小时。在 垫上过滤并浓缩之
后，分离出浅褐色油状物形式的实施例22D(6.68g,26.3mmol,100％产率)，其未经进一步纯
化即用于下一步骤中。LCMS(ESI)m/z:277.1(M+Na)+。
后，分离出浅褐色油状物形式的实施例22D(6.68g,26.3mmol,100％产率)，其未经进一步纯
化即用于下一步骤中。LCMS(ESI)m/z:277.1(M+Na)+。
[0555] 实施例22E：在室温向实施例22D(6.60g,26.0mmol)于CH2Cl2(250mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(13.21g,31.1mmol)且将反应液搅拌1小时。使用Et2O稀释混合物，经由
垫过滤，并浓缩以得到灰白色固体。通过快速色谱(0至80％EtOAc/己烷)纯化粗
产物以产生白色固体形式的实施例22E(4.61g,18.27mmol,70％产率)。LCMS(ESI)m/z
253.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝2.8Hz,1H),6.22(d,J＝2.8Hz,1H),2.69
(t,J＝7.6Hz,2H),2.49(t,J＝7.3Hz,2H),2.13(s,3H),1.95(quin,J＝7.5Hz,2H),1.63(s,
9H)。
垫过滤，并浓缩以得到灰白色固体。通过快速色谱(0至80％EtOAc/己烷)纯化粗
产物以产生白色固体形式的实施例22E(4.61g,18.27mmol,70％产率)。LCMS(ESI)m/z
253.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝2.8Hz,1H),6.22(d,J＝2.8Hz,1H),2.69
(t,J＝7.6Hz,2H),2.49(t,J＝7.3Hz,2H),2.13(s,3H),1.95(quin,J＝7.5Hz,2H),1.63(s,
9H)。
[0556] 实施例22F：向实施例22E(4.49g,17.80mmol)于CH2Cl2(150mL)中的溶液中添加吡咯烷(3.24mL,39.20mmol)，随后添加2-氨基烟碱醛(2.173g,17.80mmol)。然后将混合物在
室温搅拌40h且然后浓缩。通过快速色谱(0至10％MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物以产生实施例
22F(4.26g,12.59mmol,71％产率)。LCMS(ESI)m/z 339.1(M+H)+。
室温搅拌40h且然后浓缩。通过快速色谱(0至10％MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物以产生实施例
22F(4.26g,12.59mmol,71％产率)。LCMS(ESI)m/z 339.1(M+H)+。
[0557] 实施例22G：在0℃和N2(1atm)下，向实施例22F(2.31g,6.83mmol)于CH2Cl2(40mL)中的溶液中添加TFA(10mL,130mmol)且将反应混合物升温至室温并在室温和N2(1atm)下搅
拌1小时。在真空下去除CH2Cl2和TFA以得到褐色油状物形式的粗产物。通过快速色谱(0至
10％MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物以得到浅褐色油状物形式的实施例22G的TFA盐(2.03g,
5.76mmol,84％产率)。LCMS(ESI)m/z 240.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.84(br.s.,
2H),9.09(dd,J＝4.3,1.5Hz,1H),8.28(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),8.16(d,J＝8.3Hz,1H),
7.66(d,J＝1.9Hz,1H),7.52(dd,J＝8.1,4.5Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),6.27-6.18(m,
1H),3.06(t,J＝7.3Hz,2H),2.85(s,2H),2.25(d,J＝7.4Hz,2H)。向实施例22G的TFA盐
(2.0g,5.68mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中添加Diaion WA21J树脂(10g,5.68mmol)且将反
应液在室温和N2(1atm)下搅拌0.5小时。过滤树脂，使用MeOH充分洗涤且浓缩滤液以得到浅
褐色油状物形式的实施例22G(1.168g,4.90mmol,86％产率)，其未经进一步纯化即用于下
一步骤中。LCMS(ESI)m/z:239.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.12(dd,J＝4.1,1.9Hz,
1H),8.20(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.16-8.11(m,1H),7.53(d,J＝1.4Hz,1H),7.58-7.52(m,
1H),7.51-7.46(m,1H),7.45-7.40(m,1H),6.16(s,1H),3.14(t,J＝7.4Hz,2H),2.83(t,J＝
7.3Hz,2H),2.31(t,J＝7.3Hz,2H)。
拌1小时。在真空下去除CH2Cl2和TFA以得到褐色油状物形式的粗产物。通过快速色谱(0至
10％MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物以得到浅褐色油状物形式的实施例22G的TFA盐(2.03g,
5.76mmol,84％产率)。LCMS(ESI)m/z 240.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.84(br.s.,
2H),9.09(dd,J＝4.3,1.5Hz,1H),8.28(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),8.16(d,J＝8.3Hz,1H),
7.66(d,J＝1.9Hz,1H),7.52(dd,J＝8.1,4.5Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),6.27-6.18(m,
1H),3.06(t,J＝7.3Hz,2H),2.85(s,2H),2.25(d,J＝7.4Hz,2H)。向实施例22G的TFA盐
(2.0g,5.68mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中添加Diaion WA21J树脂(10g,5.68mmol)且将反
应液在室温和N2(1atm)下搅拌0.5小时。过滤树脂，使用MeOH充分洗涤且浓缩滤液以得到浅
褐色油状物形式的实施例22G(1.168g,4.90mmol,86％产率)，其未经进一步纯化即用于下
一步骤中。LCMS(ESI)m/z:239.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.12(dd,J＝4.1,1.9Hz,
1H),8.20(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.16-8.11(m,1H),7.53(d,J＝1.4Hz,1H),7.58-7.52(m,
1H),7.51-7.46(m,1H),7.45-7.40(m,1H),6.16(s,1H),3.14(t,J＝7.4Hz,2H),2.83(t,J＝
7.3Hz,2H),2.31(t,J＝7.3Hz,2H)。
[0558] 实施例22H：将实施例22G(900mg,3.78mmol)和氧化铂(IV)(172mg,0.755mmol)于EtOH(8mL)中的浆液在H2气氛(气囊，1atm)下搅拌16小时。在 垫上过滤并浓缩之
后，分离出浅黄色油状物形式的实施例22H(911mg,3.76mmol,100％产率)，其未经进一步纯
化即用于下一步骤中。LCMS(ESI)m/z:243.1(M+H)+。
后，分离出浅黄色油状物形式的实施例22H(911mg,3.76mmol,100％产率)，其未经进一步纯
化即用于下一步骤中。LCMS(ESI)m/z:243.1(M+H)+。
[0559] 实施例22I：将实施例22H(100mg,0.413mmol)和碳酸铯(403mg,1.238mmol)于乙腈(2.0mL)中的混合物搅拌5分钟。添加实施例22A(79mg,0.413mmol)且将混合物在80℃加热
16小时。在冷却之后，过滤反应液且浓缩滤液。通过快速色谱(0至15％MeOH/CH2Cl2)纯化粗
产物以得到浅褐色油状物形式的实施例22I(90mg,0.207mmol,50％产率)。LCMS(ESI)m/z
435.1(M+H)+。
16小时。在冷却之后，过滤反应液且浓缩滤液。通过快速色谱(0至15％MeOH/CH2Cl2)纯化粗
产物以得到浅褐色油状物形式的实施例22I(90mg,0.207mmol,50％产率)。LCMS(ESI)m/z
435.1(M+H)+。
[0560] 实施例22：向实施例22I(63mg,0.145mmol)于MeOH(1.5mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(0.725mL,0.725mmol)且将反应混合物在室温和1atm Ar下搅拌1小时。通过制
备型HPLC(Phenomenex Luna AXIA 5u 21.2×100mm,10min梯度，17min运行，0％至70％溶
剂A：90％H2O-10％ACN-0.1％TFA，溶剂B：10％ACN-90％H2O 0.1％TFA)纯化混合物以得到浅
褐色油状物形式的实施例22A(83mg,0.111mmol,3TFA,76％产率)。LCMS(ESI)m/z 407.0(M+
H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,2H),7.83-7.70(m,1H),7.19-7.01(m,1H),6.36-
6.22(m,1H),6.13-6.01(m,1H),5.85-5.69(m,1H),3.24(d,J＝24.8Hz,2H),2.63-2.57(m,
4H),2.49-2.44(m,2H),2.43-2.37(m,2H),1.95-1.87(m,2H),1.86-1.76(m,2H),1.73
(br.s.,2H),1.05-0.93(m,1H)。人类αVβ6IC50(nM)＝64。
备型HPLC(Phenomenex Luna AXIA 5u 21.2×100mm,10min梯度，17min运行，0％至70％溶
剂A：90％H2O-10％ACN-0.1％TFA，溶剂B：10％ACN-90％H2O 0.1％TFA)纯化混合物以得到浅
褐色油状物形式的实施例22A(83mg,0.111mmol,3TFA,76％产率)。LCMS(ESI)m/z 407.0(M+
H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,2H),7.83-7.70(m,1H),7.19-7.01(m,1H),6.36-
6.22(m,1H),6.13-6.01(m,1H),5.85-5.69(m,1H),3.24(d,J＝24.8Hz,2H),2.63-2.57(m,
4H),2.49-2.44(m,2H),2.43-2.37(m,2H),1.95-1.87(m,2H),1.86-1.76(m,2H),1.73
(br.s.,2H),1.05-0.93(m,1H)。人类αVβ6IC50(nM)＝64。
[0561] 使用类似于下表中所指示方法的方法来制备下列实施例(表A中)。
[0562] 表A：
[0563]
[0564]
[0565]
[0566]
[0567]
[0568]
[0569]
[0570]
[0571]
[0572]
[0573]
[0574] 实施例45
[0575] (S)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸二-三氟乙酸盐
[0576]
[0577] 实施例45A：将SOCl2(9.93μL,0.136mmol)逐滴添加至实施例12(37.6mg,0.059mmol)于EtOH(0.592mL)中的室温溶液中。在搅拌过夜之后，在真空中去除溶剂且将残
余物溶于DCM中并使用饱和NaHCO3(2×)洗涤。通过无水Na2SO4干燥有机相，过滤并在真空中
浓缩。通过快速色谱(0至10％MeOH/DCM)纯化粗产物以提供澄清油状物形式的45A(17.2mg,
0.038mmol,64％产率)。LCMS(ES):m/z 436.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.66-7.57(m,
2H),7.39(d,J＝2.2Hz,1H),7.17(d,J＝7.4Hz,1H),6.49(d,J＝9.6Hz,1H),6.36(d,J＝
7.2Hz,1H),6.11(d,J＝2.2Hz,1H),5.64(dd,J＝9.1,6.3Hz,1H),4.10-4.01(m,2H),3.43-
3.35(m,3H),3.16(dd,J＝16.1,6.2Hz,1H),2.71(t,J＝6.2Hz,2H),2.61(t,J＝7.6Hz,2H),
2.54(t,J＝7.6Hz,2H),1.98-1.84(m,4H),1.15(t,J＝7.0Hz,3H)。
余物溶于DCM中并使用饱和NaHCO3(2×)洗涤。通过无水Na2SO4干燥有机相，过滤并在真空中
浓缩。通过快速色谱(0至10％MeOH/DCM)纯化粗产物以提供澄清油状物形式的45A(17.2mg,
0.038mmol,64％产率)。LCMS(ES):m/z 436.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.66-7.57(m,
2H),7.39(d,J＝2.2Hz,1H),7.17(d,J＝7.4Hz,1H),6.49(d,J＝9.6Hz,1H),6.36(d,J＝
7.2Hz,1H),6.11(d,J＝2.2Hz,1H),5.64(dd,J＝9.1,6.3Hz,1H),4.10-4.01(m,2H),3.43-
3.35(m,3H),3.16(dd,J＝16.1,6.2Hz,1H),2.71(t,J＝6.2Hz,2H),2.61(t,J＝7.6Hz,2H),
2.54(t,J＝7.6Hz,2H),1.98-1.84(m,4H),1.15(t,J＝7.0Hz,3H)。
[0578] 实施例45B：在室温搅拌实施例45A(10mg,0.023mmol)、4-硝基苯磺酸甲酯(5.0mg,0.023mmol)和Cs2CO3(11.2mg,0.034mmol)于DMF(0.221mL)中的混合物。在24小时之后，添加
额外的Cs2CO3(2.8mg)和4-硝基苯磺酸甲酯(1.3mg)且将反应液在室温搅拌7小时。使用DCM
稀释反应混合物并经由 垫过滤。在真空中浓缩滤液且通过制备型HPLC(柱：
Phenomenex Luna AXIA 5u C18 21.2×100mm；流动相A：10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；流
动相B：90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA；梯度：在10分钟内0％至100％B，然后在5分钟内保持
于100％B；流速：20mL/min)纯化残余物以提供澄清油状物形式的实施例45B的二-三氟乙酸
盐(10.1mg,0.013mmol,56％产率)。LCMS(ES):m/z 450.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ
7.72(d,J＝2.5Hz,1H),7.65(d,J＝2.2Hz,1H),7.59-7.49(m,2H),6.59(d,J＝7.4Hz,1H),
6.49(d,J＝9.4Hz,1H),6.13(d,J＝2.5Hz,1H),5.64(dd,J＝9.4,6.1Hz,1H),4.07(qd,J＝
7.1,3.0Hz,2H),3.54(s,3H),3.49(d,J＝5.8Hz,2H),3.41(dd,J＝16.2,9.4Hz,1H),3.16
(dd,J＝16.2,6.1Hz,1H),2.81(t,J＝6.1Hz,2H),2.68(dt,J＝15.8,7.8Hz,4H),2.07-1.89
(m,4H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)；和澄清油状物形式的实施例3G(3.2mg,4.72μmol,21％产
率)(约5:1比率，通过分析型HPLC)。
额外的Cs2CO3(2.8mg)和4-硝基苯磺酸甲酯(1.3mg)且将反应液在室温搅拌7小时。使用DCM
稀释反应混合物并经由 垫过滤。在真空中浓缩滤液且通过制备型HPLC(柱：
Phenomenex Luna AXIA 5u C18 21.2×100mm；流动相A：10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；流
动相B：90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA；梯度：在10分钟内0％至100％B，然后在5分钟内保持
于100％B；流速：20mL/min)纯化残余物以提供澄清油状物形式的实施例45B的二-三氟乙酸
盐(10.1mg,0.013mmol,56％产率)。LCMS(ES):m/z 450.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ
7.72(d,J＝2.5Hz,1H),7.65(d,J＝2.2Hz,1H),7.59-7.49(m,2H),6.59(d,J＝7.4Hz,1H),
6.49(d,J＝9.4Hz,1H),6.13(d,J＝2.5Hz,1H),5.64(dd,J＝9.4,6.1Hz,1H),4.07(qd,J＝
7.1,3.0Hz,2H),3.54(s,3H),3.49(d,J＝5.8Hz,2H),3.41(dd,J＝16.2,9.4Hz,1H),3.16
(dd,J＝16.2,6.1Hz,1H),2.81(t,J＝6.1Hz,2H),2.68(dt,J＝15.8,7.8Hz,4H),2.07-1.89
(m,4H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)；和澄清油状物形式的实施例3G(3.2mg,4.72μmol,21％产
率)(约5:1比率，通过分析型HPLC)。
[0579] 实施例45：向实施例45B(4.1mg,6.1μmol)于EtOH(0.178mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(30μL,0.030mmol)且在室温搅拌反应混合物。在1小时之后，在真空中浓缩反应
液。使用1M HCl水溶液酸化残余物且然后在真空中再浓缩。通过制备型HPLC(柱：
Phenomenex Luna AXIA5μC18 21.2x 100mm,5-μm颗粒；流动相A：含有0.1％TFA的10:
90MeOH:H2O；流动相B：含有0.1％TFA的90:10MeOH:H2O；梯度：在10分钟内5-100％B，然后在2分钟内保持于100％B；流速：20mL/min)纯化残余物以提供灰白色固体形式的实施例45的
+ 1
二-三氟乙酸盐(1.4mg,2.0μmol,34％产率)。LCMS(ES):m/z 422.6[M+H]。H NMR(500MHz,
CD3OD)δ7.71(d,J＝2.5Hz,1H),7.66(d,J＝2.2Hz,1H),7.61-7.44(m,2H),6.59(d,J＝
7.2Hz,1H),6.49(d,J＝9.4Hz,1H),6.13(d,J＝2.5Hz,1H),5.67-5.58(m,1H),3.54(s,3H),
3.52-3.46(m,2H),3.43-3.33(m,1H),3.14(dd,J＝16.5,6.1Hz,1H),2.81(br t,J＝6.2Hz,
2H),2.68(dt,J＝11.8,7.4Hz,4H),2.01-1.88(m,4H)。人类αVβ6IC50(nM)＝1.6；人类αVβ
3IC50(nM)＝1.6；且人类αVβ8IC50(nM)＝3020。
液。使用1M HCl水溶液酸化残余物且然后在真空中再浓缩。通过制备型HPLC(柱：
Phenomenex Luna AXIA5μC18 21.2x 100mm,5-μm颗粒；流动相A：含有0.1％TFA的10:
90MeOH:H2O；流动相B：含有0.1％TFA的90:10MeOH:H2O；梯度：在10分钟内5-100％B，然后在2分钟内保持于100％B；流速：20mL/min)纯化残余物以提供灰白色固体形式的实施例45的
+ 1
二-三氟乙酸盐(1.4mg,2.0μmol,34％产率)。LCMS(ES):m/z 422.6[M+H]。H NMR(500MHz,
CD3OD)δ7.71(d,J＝2.5Hz,1H),7.66(d,J＝2.2Hz,1H),7.61-7.44(m,2H),6.59(d,J＝
7.2Hz,1H),6.49(d,J＝9.4Hz,1H),6.13(d,J＝2.5Hz,1H),5.67-5.58(m,1H),3.54(s,3H),
3.52-3.46(m,2H),3.43-3.33(m,1H),3.14(dd,J＝16.5,6.1Hz,1H),2.81(br t,J＝6.2Hz,
2H),2.68(dt,J＝11.8,7.4Hz,4H),2.01-1.88(m,4H)。人类αVβ6IC50(nM)＝1.6；人类αVβ
3IC50(nM)＝1.6；且人类αVβ8IC50(nM)＝3020。
[0580] 实施例46
[0581] (±)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙酸
[0582]
[0583] 实施例46A：向实施例3B(100mg,0.282mmol)、2.0M Na2CO3水溶液(0.282mL,0.565mmol)和Pd(Ph3P)4(16.3mg,0.014mmol)于DMF(1.41mL)中的经脱气混合物中添加(3-
乙酰基苯基)硼酸(50.9mg,0.311mmol)且在90℃于密封反应小瓶中搅拌反应液。在8小时之
后，将反应液冷却至室温，使用水稀释并使用EtOAc(3×)萃取。使用10％LiCl水溶液洗涤合
并的有机层，通过无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna
AXIA5m C18 21.2×100mm,5-μm颗粒；流动相A：含有0.1％TFA的10:90MeOH:H2O；流动相B：
含有0.1％TFA的90:10MeOH:H2O；梯度：在10分钟内20-100％B，然后在5分钟内保持于100％
B；流速：20mL/min)纯化残余物以提供澄清油状物形式的实施例46A的二-三氟乙酸盐
(21.4mg,0.054mmol,19％产率)。LCMS(ES):m/z 394.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51
(d,J＝2.4Hz,1H),8.37(t,J＝1.7Hz,1H),8.08(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),8.01(dt,J＝7.9,
1.3Hz,1H),7.91(dt,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.51(t,J＝7.7Hz,1H),
6.96(d,J＝9.0Hz,1H),6.63(d,J＝2.4Hz,1H),5.90(dd,J＝8.1,6.8Hz,1H),4.13(q,J＝
7.3Hz,2H),4.05(s,3H),3.62(dd,J＝16.5,8.4Hz,1H),3.23(dd,J＝16.5,6.6Hz,1H),2.68
(s,3H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。
乙酰基苯基)硼酸(50.9mg,0.311mmol)且在90℃于密封反应小瓶中搅拌反应液。在8小时之
后，将反应液冷却至室温，使用水稀释并使用EtOAc(3×)萃取。使用10％LiCl水溶液洗涤合
并的有机层，通过无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna
AXIA5m C18 21.2×100mm,5-μm颗粒；流动相A：含有0.1％TFA的10:90MeOH:H2O；流动相B：
含有0.1％TFA的90:10MeOH:H2O；梯度：在10分钟内20-100％B，然后在5分钟内保持于100％
B；流速：20mL/min)纯化残余物以提供澄清油状物形式的实施例46A的二-三氟乙酸盐
(21.4mg,0.054mmol,19％产率)。LCMS(ES):m/z 394.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51
(d,J＝2.4Hz,1H),8.37(t,J＝1.7Hz,1H),8.08(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),8.01(dt,J＝7.9,
1.3Hz,1H),7.91(dt,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.51(t,J＝7.7Hz,1H),
6.96(d,J＝9.0Hz,1H),6.63(d,J＝2.4Hz,1H),5.90(dd,J＝8.1,6.8Hz,1H),4.13(q,J＝
7.3Hz,2H),4.05(s,3H),3.62(dd,J＝16.5,8.4Hz,1H),3.23(dd,J＝16.5,6.6Hz,1H),2.68
(s,3H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。
[0584] 实施例46B：根据针对合成实施例10G所述的方法使用实施例46A作为起始材料来+
合成标题化合物：(12.5mg,0.026mmol,48％产率，橙色油状物)。LCMS(ES):m/z 480.1[M+H] 。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.10-9.06(m,1H),8.76(t,J＝1.7Hz,1H),8.50(d,J＝8.6Hz,1H),
8.46(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),8.26-8.21(m,2H),7.84(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.81(d,J＝
2.4Hz,1H),7.69-7.54(m,4H),6.80(dd,J＝5.6,3.2Hz,2H),5.95(dd,J＝9.0,6.4Hz,1H),
4.10(q,J＝7.1Hz,2H),3.90(s,3H),3.65(dd,J＝16.2,9.1Hz,1H),3.32-3.26(m,1H),1.16
(t,J＝7.2Hz,3H)。
合成标题化合物：(12.5mg,0.026mmol,48％产率，橙色油状物)。LCMS(ES):m/z 480.1[M+H] 。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.10-9.06(m,1H),8.76(t,J＝1.7Hz,1H),8.50(d,J＝8.6Hz,1H),
8.46(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),8.26-8.21(m,2H),7.84(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.81(d,J＝
2.4Hz,1H),7.69-7.54(m,4H),6.80(dd,J＝5.6,3.2Hz,2H),5.95(dd,J＝9.0,6.4Hz,1H),
4.10(q,J＝7.1Hz,2H),3.90(s,3H),3.65(dd,J＝16.2,9.1Hz,1H),3.32-3.26(m,1H),1.16
(t,J＝7.2Hz,3H)。
[0585] 实施例46C：根据针对合成实施例10H所述的方法使用实施例46B作为起始材料来合成标题化合物：(12.0mg,0.025mmol,95％产率，橙色油状物)。LCMS(ES):m/z 484.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.25(t,J＝1.5Hz,1H),8.19(d,J＝2.6Hz,1H),7.83-7.70(m,4H),
7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.28-7.23(m,1H),6.95(d,J＝7.5Hz,1H),6.78(d,J＝8.6Hz,1H),
6.68(d,J＝2.4Hz,1H),5.91(dd,J＝9.0,6.4Hz,1H),4.08(q,J＝7.3Hz,2H),3.88(s,3H),
3.59(dd,J＝16.2,9.1Hz,1H),3.42(dd,J＝10.8,5.3Hz,2H),3.26(dd,J＝16.2,6.3Hz,
1H),2.77(t,J＝6.3Hz,2H),1.98-1.85(m,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.25(t,J＝1.5Hz,1H),8.19(d,J＝2.6Hz,1H),7.83-7.70(m,4H),
7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.28-7.23(m,1H),6.95(d,J＝7.5Hz,1H),6.78(d,J＝8.6Hz,1H),
6.68(d,J＝2.4Hz,1H),5.91(dd,J＝9.0,6.4Hz,1H),4.08(q,J＝7.3Hz,2H),3.88(s,3H),
3.59(dd,J＝16.2,9.1Hz,1H),3.42(dd,J＝10.8,5.3Hz,2H),3.26(dd,J＝16.2,6.3Hz,
1H),2.77(t,J＝6.3Hz,2H),1.98-1.85(m,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
[0586] 实施例46：向实施例46C(12mg,0.025mmol)于EtOH(0.730mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(74μL,0.074mmol)且在室温搅拌反应混合物。在5小时之后，在真空中浓缩反应
液。使用1M HCl水溶液酸化残余物且然后在真空中再浓缩。通过制备型HPLC(柱：XBridge
C18,19×200mm,5-μm颗粒；流动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：含有10mM乙
酸铵的95:5乙腈:水；梯度：在20分钟内16-56％B，然后在4分钟内保持于100％B；流速：
20mL/min)纯化残余物以提供实施例46(7.8mg,0.017mmol,67％产率)。LCMS(ES):m/z
456.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.25(s,1H),8.17(d,J＝2.1Hz,1H),7.84-7.65(m,
4H),7.43(t,J＝7.7Hz,1H),7.33(d,J＝7.4Hz,1H),6.96(d,J＝7.5Hz,1H),6.76(d,J＝
8.7Hz,1H),6.67(d,J＝2.2Hz,1H),5.89(t,J＝7.5Hz,1H),3.88(s,3H),3.50(dd,J＝16.0,
8.5Hz,1H),3.47-3.39(m,2H),3.19(dd,J＝16.0,6.5Hz,1H),2.79(t,J＝6.3Hz,2H),1.96-
1.86(m,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝28人类αVβ3IC50(nM)＝14；人类αVβ5IC50(nM)＝11；且人类αVβ8IC50(nM)＝8200。
液。使用1M HCl水溶液酸化残余物且然后在真空中再浓缩。通过制备型HPLC(柱：XBridge
C18,19×200mm,5-μm颗粒；流动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：含有10mM乙
酸铵的95:5乙腈:水；梯度：在20分钟内16-56％B，然后在4分钟内保持于100％B；流速：
20mL/min)纯化残余物以提供实施例46(7.8mg,0.017mmol,67％产率)。LCMS(ES):m/z
456.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.25(s,1H),8.17(d,J＝2.1Hz,1H),7.84-7.65(m,
4H),7.43(t,J＝7.7Hz,1H),7.33(d,J＝7.4Hz,1H),6.96(d,J＝7.5Hz,1H),6.76(d,J＝
8.7Hz,1H),6.67(d,J＝2.2Hz,1H),5.89(t,J＝7.5Hz,1H),3.88(s,3H),3.50(dd,J＝16.0,
8.5Hz,1H),3.47-3.39(m,2H),3.19(dd,J＝16.0,6.5Hz,1H),2.79(t,J＝6.3Hz,2H),1.96-
1.86(m,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝28人类αVβ3IC50(nM)＝14；人类αVβ5IC50(nM)＝11；且人类αVβ8IC50(nM)＝8200。
[0587] 实施例47
[0588] (S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯
[0589]
[0590] 实施例47：将SOCl2(0.066mL,0.906mmol)逐滴添加至实施例2(0.166g,0.394mmol)于EtOH(3.94mL)中的室温溶液中。在室温搅拌过夜之后，在真空中去除溶剂以
得到粗制黄褐色固体形式的实施例47的三盐酸盐(251mg,0.449mmol)，其未经纯化即用于
下一步骤中。通过制备型HPLC(柱：XBridge C18,19×200mm,5-μm颗粒；流动相A：含有10mM
乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：在20分钟内21-
61％B，然后在4分钟内保持于100％B；流速：20mL/min)进一步纯化15mg该粗制材料以提供
实施例47(11.9mg,0.025mmol)。LCMS(ES):m/z 450.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.07
(d,J＝2.4Hz,1H),7.65(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.61(d,J＝2.3Hz,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,
1H),6.74(d,J＝8.7Hz,1H),6.54(d,J＝7.3Hz,1H),6.11(d,J＝2.3Hz,1H),5.79(dd,J＝
9.0,6.4Hz,1H),4.06(qd,J＝7.1,1.9Hz,2H),3.88(s,3H),3.51-3.46(m,2H),3.46-3.41
(m,1H),3.20(dd,J＝16.0,6.3Hz,1H),2.79(t,J＝6.2Hz,2H),2.72-2.52(m,4H),2.06-
1.86(m,4H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H)。人类αVβ6IC50(nM)＝11；人类αVβ3IC50(nM)＝1120；且人类αVβ5IC50(nM)＝270。
得到粗制黄褐色固体形式的实施例47的三盐酸盐(251mg,0.449mmol)，其未经纯化即用于
下一步骤中。通过制备型HPLC(柱：XBridge C18,19×200mm,5-μm颗粒；流动相A：含有10mM
乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：在20分钟内21-
61％B，然后在4分钟内保持于100％B；流速：20mL/min)进一步纯化15mg该粗制材料以提供
实施例47(11.9mg,0.025mmol)。LCMS(ES):m/z 450.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.07
(d,J＝2.4Hz,1H),7.65(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.61(d,J＝2.3Hz,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,
1H),6.74(d,J＝8.7Hz,1H),6.54(d,J＝7.3Hz,1H),6.11(d,J＝2.3Hz,1H),5.79(dd,J＝
9.0,6.4Hz,1H),4.06(qd,J＝7.1,1.9Hz,2H),3.88(s,3H),3.51-3.46(m,2H),3.46-3.41
(m,1H),3.20(dd,J＝16.0,6.3Hz,1H),2.79(t,J＝6.2Hz,2H),2.72-2.52(m,4H),2.06-
1.86(m,4H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H)。人类αVβ6IC50(nM)＝11；人类αVβ3IC50(nM)＝1120；且人类αVβ5IC50(nM)＝270。
[0591] 实施例48
[0592] (±)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙氧基)-1H-吡唑-1-基)丙酸
[0593]
[0594] 实施例48A：根据专利WO 2011026937中所述的方法来合成标题化合物：(549mg,4.35mmol,73％产率，白色固体)。LCMS(ES):m/z 127.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
11.12-10.87(m,1H),8.15-8.10(m,1H),6.00(d,J＝3.1Hz,1H),2.47(s,3H)。
11.12-10.87(m,1H),8.15-8.10(m,1H),6.00(d,J＝3.1Hz,1H),2.47(s,3H)。
[0595] 实施例48B：在室温搅拌实施例48A(50mg,0.396mmol)、市售5-溴戊-1-烯(0.063mL,0.528mmol)和K2CO3(60.3mg,0.436mmol)于DMF(1.32mL)中的悬浮液。在24小时之
后，将反应混合物稀释于水中并使用乙酸乙酯(2×)萃取。通过无水Na2SO4干燥合并的有机
层并在真空中浓缩。通过快速色谱(0至25％EtOAc/己烷)纯化粗产物以提供澄清油状物形
式的实施例48B(61mg,0.314mmol,79％产率)。LCMS(ES):m/z 195.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,
CDCl3)δ8.06(d,J＝3.1Hz,1H),5.96(d,J＝3.1Hz,1H),5.92-5.67(m,1H),5.16-4.95(m,
2H),4.25(t,J＝6.5Hz,2H),2.59(s,3H),2.31-2.13(m,2H),1.95-1.80(m,2H)。
后，将反应混合物稀释于水中并使用乙酸乙酯(2×)萃取。通过无水Na2SO4干燥合并的有机
层并在真空中浓缩。通过快速色谱(0至25％EtOAc/己烷)纯化粗产物以提供澄清油状物形
式的实施例48B(61mg,0.314mmol,79％产率)。LCMS(ES):m/z 195.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,
CDCl3)δ8.06(d,J＝3.1Hz,1H),5.96(d,J＝3.1Hz,1H),5.92-5.67(m,1H),5.16-4.95(m,
2H),4.25(t,J＝6.5Hz,2H),2.59(s,3H),2.31-2.13(m,2H),1.95-1.80(m,2H)。
[0596] 实施例48C：向实施例48B(61mg,0.314mmol)于MeOH(0.785mL)中的溶液中添加6M NaOH水溶液(0.052mL,0.314mmol)且在室温搅拌反应液。在1小时之后，在真空中去除挥发
物且将残余物溶于EtOAc中并使用水(2×)洗涤。使用EtOAc(2×)反萃取水层且通过无水
Na2SO4干燥合并的有机层并在真空中浓缩以提供粗制黄色油状物形式的实施例48C
(48.7mg,0.320mmol)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(ES):m/z 153.2[M+H]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.78-8.45(m,1H),7.37(d,J＝2.5Hz,1H),5.86(ddt,J＝17.0,
10.2,6.6Hz,1H),5.74(d,J＝2.2Hz,1H),5.12-5.04(m,1H),5.00(dd,J＝10.3,1.5Hz,1H),
4.17(t,J＝6.6Hz,2H),2.28-2.17(m,2H),1.94-1.83(m,2H)。
物且将残余物溶于EtOAc中并使用水(2×)洗涤。使用EtOAc(2×)反萃取水层且通过无水
Na2SO4干燥合并的有机层并在真空中浓缩以提供粗制黄色油状物形式的实施例48C
(48.7mg,0.320mmol)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(ES):m/z 153.2[M+H]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.78-8.45(m,1H),7.37(d,J＝2.5Hz,1H),5.86(ddt,J＝17.0,
10.2,6.6Hz,1H),5.74(d,J＝2.2Hz,1H),5.12-5.04(m,1H),5.00(dd,J＝10.3,1.5Hz,1H),
4.17(t,J＝6.6Hz,2H),2.28-2.17(m,2H),1.94-1.83(m,2H)。
[0597] 实施例48D：在室温搅拌实施例48C(48.7mg,0.320mmol)和Cs2CO3(313mg,0.960mmol)于CH3CN(2.13mL)中的混合物。在5分钟之后，添加实施例3A(66.3mg,
0.320mmol)且将反应液在80℃加热5小时。在冷却至室温后，过滤反应液并在真空中浓缩滤
液。通过快速色谱(0至50％EtOAc/己烷)纯化粗产物以提供浅黄色油状物形式的实施例48D
+ 1
(35.6mg,0.099mmol,31％产率)。LCMS(ES):m/z 360.1[M+H] 。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.14
(d,J＝2.5Hz,1H),7.64(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.19(d,J＝2.2Hz,1H),6.71(d,J＝8.5Hz,
1H),5.93-5.77(m,1H),5.61(d,J＝2.2Hz,1H),5.53(dd,J＝8.4,6.5Hz,1H),5.06(dd,J＝
17.1,1.7Hz,1H),4.99(dd,J＝10.2,1.7Hz,1H),4.17-4.04(m,4H),3.92(s,3H),3.50(dd,J
＝16.2,8.5Hz,1H),3.01(dd,J＝16.2,6.6Hz,1H),2.29-2.15(m,2H),1.93-1.76(m,2H),
1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。
0.320mmol)且将反应液在80℃加热5小时。在冷却至室温后，过滤反应液并在真空中浓缩滤
液。通过快速色谱(0至50％EtOAc/己烷)纯化粗产物以提供浅黄色油状物形式的实施例48D
+ 1
(35.6mg,0.099mmol,31％产率)。LCMS(ES):m/z 360.1[M+H] 。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.14
(d,J＝2.5Hz,1H),7.64(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.19(d,J＝2.2Hz,1H),6.71(d,J＝8.5Hz,
1H),5.93-5.77(m,1H),5.61(d,J＝2.2Hz,1H),5.53(dd,J＝8.4,6.5Hz,1H),5.06(dd,J＝
17.1,1.7Hz,1H),4.99(dd,J＝10.2,1.7Hz,1H),4.17-4.04(m,4H),3.92(s,3H),3.50(dd,J
＝16.2,8.5Hz,1H),3.01(dd,J＝16.2,6.6Hz,1H),2.29-2.15(m,2H),1.93-1.76(m,2H),
1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。
[0598] 实施例48E：在O2气氛(1atm，气囊)和室温下搅拌实施例48D(35.6mg,0.099mmol)、CuCl(29.4mg,0.297mmol)和PdCl2(17.6mg,0.099mmol)于DMF(2.03mL)和水(0.508mL)中的
溶液。在7小时之后，经由 垫过滤反应液且在真空中浓缩滤液。通过制备型HPLC
(柱：Phenomenex Luna AXIA5u C18 21.2×100mm；流动相A：含有0.1％TFA的10:90MeOH:
H2O；流动相B：含有0.1％TFA的90:10MeOH:H2O；梯度：在10分钟内5-100％B，然后在2分钟内
保持于100％B；流速：20mL/min)纯化残余物以提供褐色油状物形式的实施例48E的二-三氟
乙酸盐(19.9mg,0.033mmol,33％产率)。LCMS(ES):m/z 376.1[M+H]+。
溶液。在7小时之后，经由 垫过滤反应液且在真空中浓缩滤液。通过制备型HPLC
(柱：Phenomenex Luna AXIA5u C18 21.2×100mm；流动相A：含有0.1％TFA的10:90MeOH:
H2O；流动相B：含有0.1％TFA的90:10MeOH:H2O；梯度：在10分钟内5-100％B，然后在2分钟内
保持于100％B；流速：20mL/min)纯化残余物以提供褐色油状物形式的实施例48E的二-三氟
乙酸盐(19.9mg,0.033mmol,33％产率)。LCMS(ES):m/z 376.1[M+H]+。
[0599] 实施例48F：根据针对合成实施例10G所述的方法使用实施例48E作为起始材料来合成标题化合物：(15.2mg,0.033mmol,100％产率，橙色油状物)。LCMS(ES):m/z 462.2。
[0600] 实施例48G：根据针对合成实施例10H所述的方法使用实施例48F作为起始材料来合成标题化合物(15.4mg,0.033mmol,100％产率，褐色油状物)。LCMS(ES):m/z 466.2。
[0601] 实施例48：向实施例48G(15.4mg,0.033mmol)于EtOH(0.599mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(0.099mL,0.099mmol)且在室温搅拌反应混合物。在1小时之后，在真空中浓缩
反应液。使用1M HCl水溶液酸化残余物且然后在真空中再浓缩。通过制备型HPLC(柱：
XBridge C18,19×200mm,5-μm颗粒；流动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：含
有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：在20分钟内10-50％B，然后在4分钟内保持于100％B；
流速：20mL/min)纯化残余物以提供实施例48(4.6mg,0.010mmol,31％产率)。LCMS(ES):m/z
438.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.08(s,1H),7.66(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.44-7.33
(m,2H),6.74(d,J＝8.7Hz,1H),6.51(br d,J＝6.8Hz,1H),5.62(br dd,J＝9.4,4.8Hz,
1H),5.54(s,1H),4.38-4.25(m,1H),4.17-4.07(m,1H),3.88(s,3H),3.48-3.39(m,2H),
3.35(br s,1H),3.01-2.88(m,1H),2.80-2.71(m,4H),2.17(br dd,J＝13.5,6.8Hz,1H),
2.09(br dd,J＝13.3,6.9Hz,1H),1.91(quin,J＝6.0Hz,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝29；人类
αVβ3IC50(nM)＝7.5；且人类αVβ5IC50(nM)＝2.7。
反应液。使用1M HCl水溶液酸化残余物且然后在真空中再浓缩。通过制备型HPLC(柱：
XBridge C18,19×200mm,5-μm颗粒；流动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：含
有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：在20分钟内10-50％B，然后在4分钟内保持于100％B；
流速：20mL/min)纯化残余物以提供实施例48(4.6mg,0.010mmol,31％产率)。LCMS(ES):m/z
438.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.08(s,1H),7.66(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.44-7.33
(m,2H),6.74(d,J＝8.7Hz,1H),6.51(br d,J＝6.8Hz,1H),5.62(br dd,J＝9.4,4.8Hz,
1H),5.54(s,1H),4.38-4.25(m,1H),4.17-4.07(m,1H),3.88(s,3H),3.48-3.39(m,2H),
3.35(br s,1H),3.01-2.88(m,1H),2.80-2.71(m,4H),2.17(br dd,J＝13.5,6.8Hz,1H),
2.09(br dd,J＝13.3,6.9Hz,1H),1.91(quin,J＝6.0Hz,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝29；人类
αVβ3IC50(nM)＝7.5；且人类αVβ5IC50(nM)＝2.7。
[0602]
[0603]
[0604]
[0605]
[0606]
[0607]
[0608]
[0609]
[0610]
[0611] 实施例63
[0612] 3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(外消旋，N1吡唑区域异构体)
[0613] 实施例64
[0614] 3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(对映异构体A，N2吡唑区域异构体)
[0615] 实施例65
[0616] 3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(对映异构体B，N2吡唑区域异构体)
[0617]
[0618] 实施例63A：向3-溴-5-甲氧基吡啶(2.0g,10.64mmol)、丙烯酸乙酯(4.03ml,37.2mmol)、三乙胺(4.00ml,28.7mmol)和三-邻-甲苯基膦(0.54g,1.769mmol)于ACN
(13.30ml)中的溶液(使用氮脱气10min)中添加乙酸钯(II)(0.27g,1.20mmol)。然后将小瓶
在90℃加热8小时，然后在室温搅拌过夜。使用水稀释反应液并使用EtOAc萃取。合并有机
层，使用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱(0-75％EtOAc/Hex)纯化粗产物以
得到浅黄色固体形式的实施例63A(1.83g,8.83mmol,83％产率)。LCMS(ESI)m/z 208.0(M+
H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.39-8.31(m,1H),8.26(d,J＝2.8Hz,1H),7.77-7.59(m,
2H),6.71(d,J＝16.0Hz,1H),4.28(q,J＝7.0Hz,2H),3.93(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。
(13.30ml)中的溶液(使用氮脱气10min)中添加乙酸钯(II)(0.27g,1.20mmol)。然后将小瓶
在90℃加热8小时，然后在室温搅拌过夜。使用水稀释反应液并使用EtOAc萃取。合并有机
层，使用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱(0-75％EtOAc/Hex)纯化粗产物以
得到浅黄色固体形式的实施例63A(1.83g,8.83mmol,83％产率)。LCMS(ESI)m/z 208.0(M+
H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.39-8.31(m,1H),8.26(d,J＝2.8Hz,1H),7.77-7.59(m,
2H),6.71(d,J＝16.0Hz,1H),4.28(q,J＝7.0Hz,2H),3.93(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。
[0619] 向实施例22H(0.35g,1.44mmol)和实施例63A(0.30g,1.44mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中添加碳酸铯(1.41g,4.33mmol)且将小瓶加热至80℃保持16小时。在氮气流下浓缩反
+
应液。将粗制材料[LCMS(ESI)m/z 450.4和422.3(M+H) ]溶于MeOH(7.33mL)中并使用1M
NaOH(1.466mL,1.466mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌2小时。经由硅藻土过滤反应液
并在减压下浓缩。通过反相HPLC(起始％B＝10，最终％B＝90，梯度时间＝10min，流速＝
40mL/min，波长＝220，溶剂A＝10％MeOH-90％水-0.1％TFA，溶剂B＝90％MeOH-10％水-
0.1％TFA，Phenominex Luna 5u C18 100×30MM)纯化粗产物以得到324mg黄色油状物。通
过手性SFC分离(Chromegachiral CC4,21×250mm，5微米，43％MeOH/ACN(0.1％NH4OH)/
57％CO2,45mL/min，120巴，40℃,220nm)进一步分离材料以得到实施例63(外消旋体)、实施
例64(对映异构体A)和实施例65(对映异构体B)。实施例63(外消旋体，N1吡唑区域异构体，
+ 1
31.6mg,9.8％产率):LCMS(ESI)m/z422.3(M+H)。H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.19-8.04(m,
1H),8.02-7.84(m,1H),7.42(d,J＝1.2Hz,1H),7.32-7.22(m,2H),6.41(d,J＝7.1Hz,1H),
6.06(d,J＝1.0Hz,1H),5.97(br dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),3.82(s,3H),3.53-3.35(m,3H),
3.08-2.97(m,1H),2.82(br d,J＝6.8Hz,1H),2.73(br t,J＝5.9Hz,3H),2.58(t,J＝
7.6Hz,2H),2.17(br d,J＝6.8Hz,1H),2.06-1.94(m,1H),1.94-1.84(m,2H)。人类αVβ6IC50
(nM)＝13；人类αVβ3IC50(nM)＝8.0；人类αVβ5IC50(nM)＝0.87；且人类αVβ8IC50(nM)＝
770。
+
应液。将粗制材料[LCMS(ESI)m/z 450.4和422.3(M+H) ]溶于MeOH(7.33mL)中并使用1M
NaOH(1.466mL,1.466mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌2小时。经由硅藻土过滤反应液
并在减压下浓缩。通过反相HPLC(起始％B＝10，最终％B＝90，梯度时间＝10min，流速＝
40mL/min，波长＝220，溶剂A＝10％MeOH-90％水-0.1％TFA，溶剂B＝90％MeOH-10％水-
0.1％TFA，Phenominex Luna 5u C18 100×30MM)纯化粗产物以得到324mg黄色油状物。通
过手性SFC分离(Chromegachiral CC4,21×250mm，5微米，43％MeOH/ACN(0.1％NH4OH)/
57％CO2,45mL/min，120巴，40℃,220nm)进一步分离材料以得到实施例63(外消旋体)、实施
例64(对映异构体A)和实施例65(对映异构体B)。实施例63(外消旋体，N1吡唑区域异构体，
+ 1
31.6mg,9.8％产率):LCMS(ESI)m/z422.3(M+H)。H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.19-8.04(m,
1H),8.02-7.84(m,1H),7.42(d,J＝1.2Hz,1H),7.32-7.22(m,2H),6.41(d,J＝7.1Hz,1H),
6.06(d,J＝1.0Hz,1H),5.97(br dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),3.82(s,3H),3.53-3.35(m,3H),
3.08-2.97(m,1H),2.82(br d,J＝6.8Hz,1H),2.73(br t,J＝5.9Hz,3H),2.58(t,J＝
7.6Hz,2H),2.17(br d,J＝6.8Hz,1H),2.06-1.94(m,1H),1.94-1.84(m,2H)。人类αVβ6IC50
(nM)＝13；人类αVβ3IC50(nM)＝8.0；人类αVβ5IC50(nM)＝0.87；且人类αVβ8IC50(nM)＝
770。
[0620] 实施例64(对映异构体A，N2吡唑区域异构体，52mg,16％产率)):LCMS(ESI)m/z 422.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.50-7.87(m,2H),7.67(s,1H),7.39(d,J＝7.3Hz,
1H),7.34(s,1H),6.47(br d,J＝7.3Hz,1H),6.11(d,J＝1.5Hz,1H),5.91(br s,1H),3.83
(s,3H),3.45-3.39(m,2H),3.31(dt,J＝3.2,1.7Hz,1H),3.09-2.99(m,1H),2.74(t,J＝
6.1Hz,2H),2.66-2.54(m,4H),2.05-1.84(m,4H)。人类αVβ6IC50(nM)＝19；人类αVβ3IC50
(nM)＝3.8且人类αVβ8IC50(nM)＝110。
1H),7.34(s,1H),6.47(br d,J＝7.3Hz,1H),6.11(d,J＝1.5Hz,1H),5.91(br s,1H),3.83
(s,3H),3.45-3.39(m,2H),3.31(dt,J＝3.2,1.7Hz,1H),3.09-2.99(m,1H),2.74(t,J＝
6.1Hz,2H),2.66-2.54(m,4H),2.05-1.84(m,4H)。人类αVβ6IC50(nM)＝19；人类αVβ3IC50
(nM)＝3.8且人类αVβ8IC50(nM)＝110。
[0621] 实施例65(对映异构体B，N2吡唑区域异构体，55.5mg,17％产率):LCMS(ESI)m/z 422.3(M+H)+。1H NMR(600MHz，甲醇-d4)位移：8.24-8.12(m,1H),8.08(br s,1H),7.64(s,
1H),7.52(br d,J＝7.2Hz,1H),7.38(br s,1H),6.59(br d,J＝7.2Hz,1H),6.14(d,J＝
1.8Hz,1H),5.91(br dd,J＝10.9,4.3Hz,1H),3.88(s,3H),3.49(t,J＝5.4Hz,2H),3.04(br
dd,J＝14.6,4.3Hz,1H),2.81(br t,J＝5.9Hz,2H),2.72-2.53(m,4H),2.16-2.03(m,2H),
2.01-1.89(m,3H)。人类αVβ6IC50(nM)＝410；人类αVβ3IC50(nM)＝4.3；人类αVβ5IC50(nM)＝1.1。
1H),7.52(br d,J＝7.2Hz,1H),7.38(br s,1H),6.59(br d,J＝7.2Hz,1H),6.14(d,J＝
1.8Hz,1H),5.91(br dd,J＝10.9,4.3Hz,1H),3.88(s,3H),3.49(t,J＝5.4Hz,2H),3.04(br
dd,J＝14.6,4.3Hz,1H),2.81(br t,J＝5.9Hz,2H),2.72-2.53(m,4H),2.16-2.03(m,2H),
2.01-1.89(m,3H)。人类αVβ6IC50(nM)＝410；人类αVβ3IC50(nM)＝4.3；人类αVβ5IC50(nM)＝1.1。
[0622] 表A：
[0623]
[0624]
[0625]
[0626]
[0627]
[0628]
[0629]
[0630]
[0631]
[0632]
[0633] 实施例85
[0634] 实施例85：(S)-3-(2-羟基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸
[0635]
[0636] 向于乙腈(1mL)中的(S)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(实施例82,21mg,0.050mmol)中添加1M HCl
(0.045mL,1.491mmol)。将反应混合物在室温搅拌5分钟。浓缩试样且然后冻干以得到(S)-
3-(2-羟基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-
基)丙酸-3TFA(实施例85，10mg,0.013mmol,25.5％产率)。1H NMR(400MHz，氧化氘)δ8.32-
8.28(m,2H),7.69-7.65(m,1H),7.41-7.34(m,1H),6.44-6.35(m,1H),6.17-6.11(m,1H),
5.79-5.69(m,1H),3.42-3.36(m,2H),3.33-3.17(m,2H),2.70-2.64(m,2H),2.63-2.54(m,
4H),2.00-1.91(m,2H),1.87-1.78(m,2H)。MS(ESI)(m/z):409.12(M+H)+。人类αVβ6IC50
(nM)＝52
(0.045mL,1.491mmol)。将反应混合物在室温搅拌5分钟。浓缩试样且然后冻干以得到(S)-
3-(2-羟基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-
基)丙酸-3TFA(实施例85，10mg,0.013mmol,25.5％产率)。1H NMR(400MHz，氧化氘)δ8.32-
8.28(m,2H),7.69-7.65(m,1H),7.41-7.34(m,1H),6.44-6.35(m,1H),6.17-6.11(m,1H),
5.79-5.69(m,1H),3.42-3.36(m,2H),3.33-3.17(m,2H),2.70-2.64(m,2H),2.63-2.54(m,
4H),2.00-1.91(m,2H),1.87-1.78(m,2H)。MS(ESI)(m/z):409.12(M+H)+。人类αVβ6IC50
(nM)＝52
[0637] 实施例86和实施例87
[0638] (S)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-((S)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(实施例86)
[0639] 3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(3-((S)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(实施例87)
[0640]
[0641] 2-(丙-2-炔-1-基)-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酸苄基酯(86A)。在0℃(冰水浴)，使用氯甲酸苄基酯(2.045g,11.99mmol)逐滴处理1,8-二氮杂萘(1.30g,9.99mmol)和新制三
丁基(丙-1,2-二烯-1-基)锡烷(3.90g,9.49mmol)于DCM(35mL)中的溶液。在0℃1小时之后，
移开冰浴且在室温继续搅拌。浓缩反应液并通过Biotage(40g col,10-35％EtOAc/己烷，
16CV)直接纯化以得到澄清蜡状物形式的期望产物86A(2.0g，使用约25％ETOAc/己烷洗
脱)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.44-8.30(m,1H),7.46-7.42(m,2H),7.41-7.31(m,4H),
7.05(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),6.54(d,J＝9.5Hz,1H),6.23(dd,J＝9.5,5.8Hz,1H),5.33(d,
J＝5.5Hz,2H),5.29-5.19(m,1H),2.52-2.37(m,2H),1.90(t,J＝2.5Hz,1H)。
丁基(丙-1,2-二烯-1-基)锡烷(3.90g,9.49mmol)于DCM(35mL)中的溶液。在0℃1小时之后，
移开冰浴且在室温继续搅拌。浓缩反应液并通过Biotage(40g col,10-35％EtOAc/己烷，
16CV)直接纯化以得到澄清蜡状物形式的期望产物86A(2.0g，使用约25％ETOAc/己烷洗
脱)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.44-8.30(m,1H),7.46-7.42(m,2H),7.41-7.31(m,4H),
7.05(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),6.54(d,J＝9.5Hz,1H),6.23(dd,J＝9.5,5.8Hz,1H),5.33(d,
J＝5.5Hz,2H),5.29-5.19(m,1H),2.52-2.37(m,2H),1.90(t,J＝2.5Hz,1H)。
[0642] 3-溴-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯(86B)。在0℃，向于DCM(85ml)中的3-溴-1H-吡唑(5g,34.0mmol)和DIEA(17.83ml,102mmol)中添加BOC-酐(11.85ml,51.0mmol)，随后添加
DMAP(0.042g,0.340mmol)。将反应混合物升温至室温且然后在室温搅拌3小时。添加水且分
离各层。使用盐水洗涤有机溶剂层并通过硫酸钠干燥。过滤试样，浓缩，且将残余物溶于少
量二氯甲烷中且装填至80g硅胶柱中，使用0-30％乙酸乙酯/己烷经50分钟时段洗脱该硅胶
柱。合并期望部分并在真空中干燥以得到3-溴-1H-吡唑-1-甲酸叔丁基酯86B(8.2g,
1
33.2mmol,98％产率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.05-7.96(m,1H),6.43(d,J＝2.7Hz,1H),
1.67(s,9H)。MS(ESI)(m/z):190.77(M+H-tBu)+。
DMAP(0.042g,0.340mmol)。将反应混合物升温至室温且然后在室温搅拌3小时。添加水且分
离各层。使用盐水洗涤有机溶剂层并通过硫酸钠干燥。过滤试样，浓缩，且将残余物溶于少
量二氯甲烷中且装填至80g硅胶柱中，使用0-30％乙酸乙酯/己烷经50分钟时段洗脱该硅胶
柱。合并期望部分并在真空中干燥以得到3-溴-1H-吡唑-1-甲酸叔丁基酯86B(8.2g,
1
33.2mmol,98％产率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.05-7.96(m,1H),6.43(d,J＝2.7Hz,1H),
1.67(s,9H)。MS(ESI)(m/z):190.77(M+H-tBu)+。
[0643] 2-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-炔-1-基)-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酸苄基酯86C。使用N2气泡吹扫3-溴-1H-吡唑-1-甲酸叔丁基酯86B(1.624g,6.57mmol)、
2-(丙-2-炔-1-基)-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酸苄基酯86A(2.0g,6.57mmol)和TEA(3.21mL,
23.00mmol)于乙腈(30mL)中的溶液并超声处理10分钟。然后添加固体碘化亚铜(I)
(0.063g,0.329mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.231g,0.329mmol)，将小瓶加盖且然后
加热至70℃保持6小时(具有计时器的油浴)。使用EtOAc稀释反应混合物，使用H2O、盐水洗
涤，干燥(MgSO4)并浓缩以得到深色蜡状物。通过Biotage(80g col,10-45％EtOAc/己烷，
14CV)纯化该蜡状物以得到期望产物(1.50g，黄色蜡状物)。MS(ESI)(m/z):493.03(M+Na)
2-(丙-2-炔-1-基)-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酸苄基酯86A(2.0g,6.57mmol)和TEA(3.21mL,
23.00mmol)于乙腈(30mL)中的溶液并超声处理10分钟。然后添加固体碘化亚铜(I)
(0.063g,0.329mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.231g,0.329mmol)，将小瓶加盖且然后
加热至70℃保持6小时(具有计时器的油浴)。使用EtOAc稀释反应混合物，使用H2O、盐水洗
涤，干燥(MgSO4)并浓缩以得到深色蜡状物。通过Biotage(80g col,10-45％EtOAc/己烷，
14CV)纯化该蜡状物以得到期望产物(1.50g，黄色蜡状物)。MS(ESI)(m/z):493.03(M+Na)
[0644] 3-(3-(1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁基酯(86D)。将2-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-炔-1-基)-1,8-二氮杂萘-1(2H)-
甲酸苄基酯86C(1.5g,3.19mmol)和Pd-C(100mg,0.094mmol)于乙醇(25mL)中的悬浮液在
45psi下氢化(PARR)5小时。粗制LCMS和NMR显示，三键有所减少，但大部分材料仍经Cbz保
护。然后使反应液再经受相同条件18小时以上(乙醇，100mg 10％Pd/C,45psi)。经由Celite
过滤反应混合物且然后浓缩以得到期望产物(1.02g，澄清蜡状物)。MS(ESI)(m/z):243.1
(M-Boc)
甲酸苄基酯86C(1.5g,3.19mmol)和Pd-C(100mg,0.094mmol)于乙醇(25mL)中的悬浮液在
45psi下氢化(PARR)5小时。粗制LCMS和NMR显示，三键有所减少，但大部分材料仍经Cbz保
护。然后使反应液再经受相同条件18小时以上(乙醇，100mg 10％Pd/C,45psi)。经由Celite
过滤反应混合物且然后浓缩以得到期望产物(1.02g，澄清蜡状物)。MS(ESI)(m/z):243.1
(M-Boc)
[0645] 2-(3-(1H-吡唑-3-基)丙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘(86E)。在室温，向3-(3-(1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁基酯86D(1.02g,
2.98mmol)于DCM(1mL)中的溶液中逐滴添加HCl溶液(3ml,12.00mmol)(4M，于二噁烷中)。将
澄清溶液在室温搅拌2小时。浓缩反应混合物并直接通过Biotage(40g col,0-10％MeOH/
DCM,12CV，然后10％MeOH/DCM,6CV)纯化以得到期望产物86E(835mg，白色固体)。使用配备
有Chiralcel OD-H(30×250mm,5μm)的制备型手性SFC分离异构体。使用于CO2中的15％
MeOH/0.1％DEA的等梯度方法在150巴、35℃和70mL/min流速下实施分离且在314nm监测。
2.98mmol)于DCM(1mL)中的溶液中逐滴添加HCl溶液(3ml,12.00mmol)(4M，于二噁烷中)。将
澄清溶液在室温搅拌2小时。浓缩反应混合物并直接通过Biotage(40g col,0-10％MeOH/
DCM,12CV，然后10％MeOH/DCM,6CV)纯化以得到期望产物86E(835mg，白色固体)。使用配备
有Chiralcel OD-H(30×250mm,5μm)的制备型手性SFC分离异构体。使用于CO2中的15％
MeOH/0.1％DEA的等梯度方法在150巴、35℃和70mL/min流速下实施分离且在314nm监测。
[0646] (S)-2-(3-(1H-吡唑-3-基)丙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘(86F)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66-12.20(m,1H),7.77(d,J＝5.1Hz,1H),7.55-7.37(m,1H),7.30
(br d,J＝7.1Hz,1H),6.95-6.79(m,1H),6.54-6.47(m,1H),6.05(s,1H),3.40(br d,J＝
3.4Hz,1H),2.68(br t,J＝6.2Hz,2H),2.61(br t,J＝7.3Hz,2H),1.97-1.82(m,1H),1.75-
1.65(m,2H),1.64-1.37(m,3H)
(br d,J＝7.1Hz,1H),6.95-6.79(m,1H),6.54-6.47(m,1H),6.05(s,1H),3.40(br d,J＝
3.4Hz,1H),2.68(br t,J＝6.2Hz,2H),2.61(br t,J＝7.3Hz,2H),1.97-1.82(m,1H),1.75-
1.65(m,2H),1.64-1.37(m,3H)
[0647] (R)-2-(3-(1H-吡唑-3-基)丙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘(86G)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66-12.25(m,1H),7.84-7.69(m,1H),7.52-7.39(m,1H),7.33(br d,
J＝6.8Hz,1H),7.05-6.90(m,1H),6.52(t,J＝6.2Hz,1H),6.08-6.00(m,1H),3.41(br d,J
＝3.4Hz,1H),2.69(br t,J＝6.2Hz,2H),2.60(br t,J＝7.3Hz,2H),1.93-1.83(m,1H),
1.77-1.65(m,2H),1.63-1.40(m,3H)
J＝6.8Hz,1H),7.05-6.90(m,1H),6.52(t,J＝6.2Hz,1H),6.08-6.00(m,1H),3.41(br d,J
＝3.4Hz,1H),2.69(br t,J＝6.2Hz,2H),2.60(br t,J＝7.3Hz,2H),1.93-1.83(m,1H),
1.77-1.65(m,2H),1.63-1.40(m,3H)
[0648] (E)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙烯酸叔丁基酯(86H)。向2-甲基嘧啶-5-甲醛(5.0g,40.9mmol)、二乙基膦酰基乙酸叔丁基酯(11.58mL,49.1mmol)和分子筛(4A)(20g,189mmol)
于THF(100mL)中的混合物中添加氢氧化锂(1.176g,49.1mmol)。将混合物在室温搅拌72小
时且然后过滤。使用THF洗涤滤饼。在真空中浓缩合并的有机层且将残余物溶于EtOAc中并
使用H2O洗涤。通过Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩，并对残余物实施快速柱色谱(1:1
乙酸乙酯/己烷)以提供白色固体形式的(E)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙烯酸叔丁基酯86H
(7.04g,32.0mmol,78％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.75(br s,2H),7.48(br d,J＝
16.1Hz,1H),6.47(br d,J＝16.1Hz,1H),2.75(br s,3H),1.53(br s,9H)。MS(ESI)(m/z):
221.08(M+H)+。
于THF(100mL)中的混合物中添加氢氧化锂(1.176g,49.1mmol)。将混合物在室温搅拌72小
时且然后过滤。使用THF洗涤滤饼。在真空中浓缩合并的有机层且将残余物溶于EtOAc中并
使用H2O洗涤。通过Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩，并对残余物实施快速柱色谱(1:1
乙酸乙酯/己烷)以提供白色固体形式的(E)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙烯酸叔丁基酯86H
(7.04g,32.0mmol,78％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.75(br s,2H),7.48(br d,J＝
16.1Hz,1H),6.47(br d,J＝16.1Hz,1H),2.75(br s,3H),1.53(br s,9H)。MS(ESI)(m/z):
221.08(M+H)+。
[0649] 3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-((S)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸叔丁基酯(86I)和3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(3-((S)-1,2,3,4-
四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸叔丁基酯(86J)。使用类似于实施例
22A的方法通过使(S)-2-(3-(1H-吡唑-3-基)丙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘(86F)与
丙烯酸酯(86H)进行反应来制备标题化合物。将粗产物溶于少量二氯甲烷中并装填至24g
Gold硅胶柱中。使用0-8％二氯甲烷/甲醇经60分钟时段洗脱柱。使用2.5-5％MeOH/DCM洗脱
3次的TLC显示所分离区域异构体。合并期望部分并在真空中干燥以得到3-(2-甲基嘧啶-5-
基)-3-(3-(3-(1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸叔丁基酯
(86I)(124.9mg,0.270mmol,32.7％产率，区域异构体的第2洗脱峰)和3-(2-甲基嘧啶-5-
基)-3-(5-(3-(1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸叔丁基酯
(86J)(14.9mg,0.032mmol,3.90％产率，区域异构体的第1洗脱峰)。对于86I：1H NMR
(400MHz，氯仿-d)δ8.62(s,2H),7.87(d,J＝4.9Hz,1H),7.38(d,J＝1.7Hz,1H),7.16(br d,
J＝7.1Hz,1H),6.54-6.45(m,1H),6.07(d,J＝1.2Hz,1H),5.67(t,J＝7.5Hz,1H),4.88(br
s,1H),3.43(br dd,J＝15.9,8.3Hz,2H),3.11(dd,J＝16.1,6.8Hz,1H),2.73(s,5H),2.68
(t,J＝7.5Hz,2H),2.01-1.91(m,1H),1.82-1.72(m,2H),1.64-1.57(m,3H),1.37(s,9H)。MS
(ESI)(m/z):463.33(M+H)+。7.38ppm处NOE显示具有C-αH、嘧啶H、吡唑H4和叔丁基的NOE。对
于86J：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.57(s,2H),7.86(br d,J＝4.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.17
(br d,J＝6.8Hz,1H),6.51(t,J＝6.2Hz,1H),6.06(s,1H),5.69(dd,J＝8.6,6.1Hz,1H),
4.94-4.81(m,1H),3.57(dd,J＝16.1,9.0Hz,1H),3.47-3.38(m,1H),3.06(dd,J＝16.4,
5.9Hz,1H),2.82-2.69(m,6H),2.60(dt,J＝15.3,7.6Hz,1H),1.99-1.86(m,1H),1.84-1.70
(m,2H),1.68-1.44(m,3H),1.36(s,9H)。7.5ppm处NOE显示具有吡唑H4(6.06)和tBu的NOE。
四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸叔丁基酯(86J)。使用类似于实施例
22A的方法通过使(S)-2-(3-(1H-吡唑-3-基)丙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘(86F)与
丙烯酸酯(86H)进行反应来制备标题化合物。将粗产物溶于少量二氯甲烷中并装填至24g
Gold硅胶柱中。使用0-8％二氯甲烷/甲醇经60分钟时段洗脱柱。使用2.5-5％MeOH/DCM洗脱
3次的TLC显示所分离区域异构体。合并期望部分并在真空中干燥以得到3-(2-甲基嘧啶-5-
基)-3-(3-(3-(1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸叔丁基酯
(86I)(124.9mg,0.270mmol,32.7％产率，区域异构体的第2洗脱峰)和3-(2-甲基嘧啶-5-
基)-3-(5-(3-(1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸叔丁基酯
(86J)(14.9mg,0.032mmol,3.90％产率，区域异构体的第1洗脱峰)。对于86I：1H NMR
(400MHz，氯仿-d)δ8.62(s,2H),7.87(d,J＝4.9Hz,1H),7.38(d,J＝1.7Hz,1H),7.16(br d,
J＝7.1Hz,1H),6.54-6.45(m,1H),6.07(d,J＝1.2Hz,1H),5.67(t,J＝7.5Hz,1H),4.88(br
s,1H),3.43(br dd,J＝15.9,8.3Hz,2H),3.11(dd,J＝16.1,6.8Hz,1H),2.73(s,5H),2.68
(t,J＝7.5Hz,2H),2.01-1.91(m,1H),1.82-1.72(m,2H),1.64-1.57(m,3H),1.37(s,9H)。MS
(ESI)(m/z):463.33(M+H)+。7.38ppm处NOE显示具有C-αH、嘧啶H、吡唑H4和叔丁基的NOE。对
于86J：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.57(s,2H),7.86(br d,J＝4.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.17
(br d,J＝6.8Hz,1H),6.51(t,J＝6.2Hz,1H),6.06(s,1H),5.69(dd,J＝8.6,6.1Hz,1H),
4.94-4.81(m,1H),3.57(dd,J＝16.1,9.0Hz,1H),3.47-3.38(m,1H),3.06(dd,J＝16.4,
5.9Hz,1H),2.82-2.69(m,6H),2.60(dt,J＝15.3,7.6Hz,1H),1.99-1.86(m,1H),1.84-1.70
(m,2H),1.68-1.44(m,3H),1.36(s,9H)。7.5ppm处NOE显示具有吡唑H4(6.06)和tBu的NOE。
[0650] (R)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-((S)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸叔丁基酯(86K)和(S)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-((S)-1,
2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸叔丁基酯(86L)。使用配备有
Chiralpak AD-H(30×250mm,5μm)的制备型手性SFC分离3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-
((S)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸叔丁基酯86I的非对
映异构体。使用于CO2中的25％MeOH/0.1％DEA的等梯度方法在150巴、35℃和70mL/min流速
下实施分离。对于86K：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.62(s,2H),7.89-7.82(m,1H),7.38(d,J
＝2.3Hz,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),6.49(dd,J＝7.2,5.0Hz,1H),6.06(d,J＝2.3Hz,1H),
5.66(t,J＝7.6Hz,1H),4.90-4.81(m,1H),3.48-3.36(m,2H),3.17-3.06(m,1H),2.73(s,
3H),2.67(t,J＝7.6Hz,2H),1.99-1.92(m,1H),1.85-1.71(m,2H),1.57-1.52(m,3H),1.37
(s,9H)。MS(ESI)(m/z):463.3(M+H)+。对于86L：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.62(s,2H),7.86
(d,J＝3.7Hz,1H),7.38(d,J＝2.3Hz,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),6.49(dd,J＝7.2,5.0Hz,
1H),6.07(d,J＝2.3Hz,1H),5.71-5.62(m,1H),4.98-4.85(m,1H),3.48-3.37(m,2H),3.16-
3.05(m,1H),2.73(s,3H),2.67(t,J＝7.6Hz,2H),2.00-1.91(m,1H),1.83-1.71(m,2H),
+
1.58-1.53(m,3H),1.37(s,9H)。MS(ESI)(m/z):463.29(M+H) 。
2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸叔丁基酯(86L)。使用配备有
Chiralpak AD-H(30×250mm,5μm)的制备型手性SFC分离3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-
((S)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸叔丁基酯86I的非对
映异构体。使用于CO2中的25％MeOH/0.1％DEA的等梯度方法在150巴、35℃和70mL/min流速
下实施分离。对于86K：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.62(s,2H),7.89-7.82(m,1H),7.38(d,J
＝2.3Hz,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),6.49(dd,J＝7.2,5.0Hz,1H),6.06(d,J＝2.3Hz,1H),
5.66(t,J＝7.6Hz,1H),4.90-4.81(m,1H),3.48-3.36(m,2H),3.17-3.06(m,1H),2.73(s,
3H),2.67(t,J＝7.6Hz,2H),1.99-1.92(m,1H),1.85-1.71(m,2H),1.57-1.52(m,3H),1.37
(s,9H)。MS(ESI)(m/z):463.3(M+H)+。对于86L：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.62(s,2H),7.86
(d,J＝3.7Hz,1H),7.38(d,J＝2.3Hz,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),6.49(dd,J＝7.2,5.0Hz,
1H),6.07(d,J＝2.3Hz,1H),5.71-5.62(m,1H),4.98-4.85(m,1H),3.48-3.37(m,2H),3.16-
3.05(m,1H),2.73(s,3H),2.67(t,J＝7.6Hz,2H),2.00-1.91(m,1H),1.83-1.71(m,2H),
+
1.58-1.53(m,3H),1.37(s,9H)。MS(ESI)(m/z):463.29(M+H) 。
[0651] 实施例86：
[0652] (S)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-((S)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸。
[0653] 向于CH2Cl2(1.5mL)中的(S)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-((S)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸叔丁基酯86L(50mg,0.108mmol)中添加
TFA(0.4mL,5.19mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。浓缩试样并干燥。使用Sep-Pak
plus柱将试样去盐：溶剂A：含有0.1％NH4OH的95:5(水/乙腈)；溶剂B：含有0.1％NH4OH的乙
腈。
TFA(0.4mL,5.19mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。浓缩试样并干燥。使用Sep-Pak
plus柱将试样去盐：溶剂A：含有0.1％NH4OH的95:5(水/乙腈)；溶剂B：含有0.1％NH4OH的乙
腈。
[0654] Sep-Pak plus long(820mg/1.6ml)的制备：添加20mL甲醇以润湿材料且然后使用溶剂A(20mL)洗涤。加载：将于溶剂A中的试样加载至柱上，然后使用溶剂A(15mL)洗涤。洗
脱：添加含有0.1％NH4OH的乙腈(10mL)以洗脱产物，随后最后使用甲醇(6mL)洗涤。利用TLC
检测每一部分的产物洗脱。合并期望部分并冻干以得到期望产物-实施例86。1H NMR
(400MHz，甲醇-d4)δ8.62(s,2H),7.70(s,1H),7.69-7.66(m,1H),7.52(d,J＝7.1Hz,1H),
6.67(t,J＝6.6Hz,1H),6.17(s,1H),5.90(dd,J＝9.5,5.6Hz,1H),3.54(br d,J＝4.9Hz,
1H),3.43-3.35(m,1H),3.16-3.09(m,1H),2.86-2.69(m,3H),2.66(s,4H),2.03-1.94(m,
1H),1.85-1.76(m,2H),1.70-1.56(m,3H)。MS(ESI)(m/z):407.2(M+H)+。人类αVβ6IC50(nM)
＝270
脱：添加含有0.1％NH4OH的乙腈(10mL)以洗脱产物，随后最后使用甲醇(6mL)洗涤。利用TLC
检测每一部分的产物洗脱。合并期望部分并冻干以得到期望产物-实施例86。1H NMR
(400MHz，甲醇-d4)δ8.62(s,2H),7.70(s,1H),7.69-7.66(m,1H),7.52(d,J＝7.1Hz,1H),
6.67(t,J＝6.6Hz,1H),6.17(s,1H),5.90(dd,J＝9.5,5.6Hz,1H),3.54(br d,J＝4.9Hz,
1H),3.43-3.35(m,1H),3.16-3.09(m,1H),2.86-2.69(m,3H),2.66(s,4H),2.03-1.94(m,
1H),1.85-1.76(m,2H),1.70-1.56(m,3H)。MS(ESI)(m/z):407.2(M+H)+。人类αVβ6IC50(nM)
＝270
[0655] 实施例87：
[0656] 3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(3-((S)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸
[0657] 使用类似于实施例86的方法来制备试样。1H NMR显示为非对映异构体的混合物。MS(ESI)(m/z):407.2(M+H)+。人类αVβ6IC50(nM)＝1382
[0658]
[0659]
[0660]
[0661]
[0662] 实施例96、实施例97和实施例98
[0663] (±)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(实施例96)
[0664] 实施例97：来自实施例96的对映异构体1
[0665] 实施例98：来自实施例96的对映异构体2
[0666]
[0667] (1s,5s)-9-(4,4-二乙氧基丁基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(96A)如Keen等人，Journal of Organic Chemistry(2005)70,1771-1779中所述来制备标题化合物96A。
[0668] 2-氯-5,6,7,8-四氢-9H-吡啶并[2,3-b]氮杂 -9-甲酸叔丁基酯(96B)：遵循WO 2011/059839中所述的操作来制备标题化合物96B。
[0669] 2-(4,4-二乙氧基丁基)-5,6,7,8-四氢-9H-吡啶并[2,3-b]氮杂 -9-甲酸叔丁基酯(96C)如Keen等人，Journal of Organic Chemistry(2005)70,1771-1779中所述来制备
标题化合物。只是向反应混合物中添加经脱气的水。将碳酸钾(1.741g,12.60mmol)、乙酸钯
(II)(0.094g,0.420mmol)、DPPF(0.233g,0.420mmol)和2-氯-5,6,7,8-四氢-9H-吡啶并[2,
3-b]氮杂 -9-甲酸叔丁基酯96B(1.188g,4.20mmol)置于舒伦克烧瓶(Schlenk flask)中。
密封烧瓶且使用氮气吹扫其内容物。向舒伦克烧瓶的内容物中添加THF(50mL)和水(5mL)的
混合物，该混合物已通过通过氮气流而进行脱气。通过交替使用真空和氮气(3次)来将反应
混合物再次脱气。然后，添加于THF(35mL)中的(1s,5s)-9-(4,4-二乙氧基丁基)-9-硼杂双
环[3.3.1]壬烷96A(12.61mmol)的溶液。将舒伦克烧瓶的内容物再脱气一次且然后将混合
物在80℃和密封氮气氛下加热18小时。使用水稀释经冷却混合物并使用EtOAc萃取。使用盐
水洗涤有机层，通过MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶快速柱色谱(5-95％EtOAc/己烷)纯
化所得残余物以得到2-(4,4-二乙氧基丁基)-5,6,7,8-四氢-9H-吡啶并[2,3-b]氮杂 -9-
甲酸叔丁基酯96C(1.34g,3.42mmol,81％产率)。LCMS(ESI):m/z 393[M+H]+。1H NMR
(400MHz，氯仿-d)δ7.45(d,J＝7.6Hz,1H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),4.52(t,J＝5.5Hz,1H),
3.90-3.72(m,1H),3.70-3.40(m,6H,重叠的多重峰),2.78(t,J＝7.6Hz,2H),2.70(br t,J
＝5.5Hz,2H),1.94-1.62(m,8H),1.42(br s,9H),1.25-1.04(m,6H)。
标题化合物。只是向反应混合物中添加经脱气的水。将碳酸钾(1.741g,12.60mmol)、乙酸钯
(II)(0.094g,0.420mmol)、DPPF(0.233g,0.420mmol)和2-氯-5,6,7,8-四氢-9H-吡啶并[2,
3-b]氮杂 -9-甲酸叔丁基酯96B(1.188g,4.20mmol)置于舒伦克烧瓶(Schlenk flask)中。
密封烧瓶且使用氮气吹扫其内容物。向舒伦克烧瓶的内容物中添加THF(50mL)和水(5mL)的
混合物，该混合物已通过通过氮气流而进行脱气。通过交替使用真空和氮气(3次)来将反应
混合物再次脱气。然后，添加于THF(35mL)中的(1s,5s)-9-(4,4-二乙氧基丁基)-9-硼杂双
环[3.3.1]壬烷96A(12.61mmol)的溶液。将舒伦克烧瓶的内容物再脱气一次且然后将混合
物在80℃和密封氮气氛下加热18小时。使用水稀释经冷却混合物并使用EtOAc萃取。使用盐
水洗涤有机层，通过MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶快速柱色谱(5-95％EtOAc/己烷)纯
化所得残余物以得到2-(4,4-二乙氧基丁基)-5,6,7,8-四氢-9H-吡啶并[2,3-b]氮杂 -9-
甲酸叔丁基酯96C(1.34g,3.42mmol,81％产率)。LCMS(ESI):m/z 393[M+H]+。1H NMR
(400MHz，氯仿-d)δ7.45(d,J＝7.6Hz,1H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),4.52(t,J＝5.5Hz,1H),
3.90-3.72(m,1H),3.70-3.40(m,6H,重叠的多重峰),2.78(t,J＝7.6Hz,2H),2.70(br t,J
＝5.5Hz,2H),1.94-1.62(m,8H),1.42(br s,9H),1.25-1.04(m,6H)。
[0670] 2-(4-氧代丁基)-5,6,7,8-四氢-9H-吡啶并[2,3-b]氮杂 -9-甲酸叔丁基酯(96D)：在圆底烧瓶中，将2-(4,4-二乙氧基丁基)-5,6,7,8-四氢-9H-吡啶并[2,3-b]氮杂
-9-甲酸叔丁基酯96C(500mg,1.274mmol)在室温于1:1AcOH(5mL)/水(5mL)的混合物中搅拌
18小时。蒸发溶剂以去除尽可能多的AcOH。使用水稀释混合物并通过添加碳酸氢钠饱和水
溶液来调节至pH 8。使用EtOAc萃取水层且通过MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤并蒸发。
通过硅胶快速柱色谱(10-100％EtOAc/己烷)纯化以得到2-(4-氧代丁基)-5,6,7,8-四氢-
9H-吡啶并[2,3-b]氮杂 -9-甲酸叔丁基酯96D(295mg,0.926mmol,72.7％产率)。LCMS
(ESI):m/z 319[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.79(s,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),6.98
(d,J＝7.6Hz,1H),3.06-2.85(m,1H),2.81(t,J＝7.6Hz,1H),2.76-2.62(m,2H),2.51(t,J
＝7.3Hz,2H),2.15-1.98(m,2H),1.93-1.82(m,2H),1.59(br s,2H),1.80-1.52(m,4H),
1.43(s,9H)。
-9-甲酸叔丁基酯96C(500mg,1.274mmol)在室温于1:1AcOH(5mL)/水(5mL)的混合物中搅拌
18小时。蒸发溶剂以去除尽可能多的AcOH。使用水稀释混合物并通过添加碳酸氢钠饱和水
溶液来调节至pH 8。使用EtOAc萃取水层且通过MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤并蒸发。
通过硅胶快速柱色谱(10-100％EtOAc/己烷)纯化以得到2-(4-氧代丁基)-5,6,7,8-四氢-
9H-吡啶并[2,3-b]氮杂 -9-甲酸叔丁基酯96D(295mg,0.926mmol,72.7％产率)。LCMS
(ESI):m/z 319[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.79(s,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),6.98
(d,J＝7.6Hz,1H),3.06-2.85(m,1H),2.81(t,J＝7.6Hz,1H),2.76-2.62(m,2H),2.51(t,J
＝7.3Hz,2H),2.15-1.98(m,2H),1.93-1.82(m,2H),1.59(br s,2H),1.80-1.52(m,4H),
1.43(s,9H)。
[0671] 2-(3-(1H-吡唑-3-基)丙基)-5,6,7,8-四氢-9H-吡啶并[2,3-b]氮杂 -9-甲酸叔丁基酯(96E)。在圆底烧瓶中，将(E)-(2-(2-甲苯磺酰基亚肼基)乙基)膦酸二乙基酯
(1.15g,3.30mmol，如WO 2007/073503中所述制得)于THF(6mL)中的溶液缓慢添加至60％
NaH(呈于矿物油中的分散液形式)(264mg,6.60mmol)于THF(6mL)中的悬浮液中，同时在0℃
冷却。将此混合物在0℃搅拌30分钟，在此期间混合物变成黄色悬浮液。在0℃，将2-(4-氧代
丁基)-5,6,7,8-四氢-9H-吡啶并[2,3-b]氮杂 -9-甲酸叔丁基酯96D(700mg,2.198mmol)
于THF中的溶液添加至悬浮液中，然后移开冰浴。在室温搅拌1小时之后，将混合物在回流下
(82℃)加热5.5小时，随后在室温搅拌14小时。使用氯化铵饱和水溶液稀释混合物并使用
EtOAc萃取。通过MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤并蒸发。通过硅胶快速柱色谱(30-
100％EtOAc/己烷)纯化残余物以得到标题化合物，该标题化合物仍极为不纯。通过制备型
HPLC(XBridge C18 19×100mm流速：20mL/min。波长：220nM。溶剂A：于95:5H2O/CH3CN中的
0.1％TFA。溶剂B：于5:95H2O/CH3CN中的0.1％TFA)纯化，随后使期望部分通过固相萃取碳酸
盐柱(Agilent Technologies PL-HCO3MP SPE)以去除TFA并蒸发以得到标题化合物2-(3-
(1H-吡唑-3-基)丙基)-5,6,7,8-四氢-9H-吡啶并[2,3-b]氮杂 -9-甲酸叔丁基酯96E
(255mg,0.715mmol,32.5％产率)。LCMS(ESI):m/z 357[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ
7.56-7.38(m,2H),7.00(d,J＝7.6Hz,1H),6.08(s,1H),2.83-2.75(m,2H),2.75-2.70(m,
2H),2.65(br t,J＝6.7Hz,2H),2.61-2.13(m,2H),2.05(quin,J＝7.0Hz,2H),1.94-1.77
(m,2H),1.77-1.49(m,2H),1.49-1.24(br s,9H)。
(1.15g,3.30mmol，如WO 2007/073503中所述制得)于THF(6mL)中的溶液缓慢添加至60％
NaH(呈于矿物油中的分散液形式)(264mg,6.60mmol)于THF(6mL)中的悬浮液中，同时在0℃
冷却。将此混合物在0℃搅拌30分钟，在此期间混合物变成黄色悬浮液。在0℃，将2-(4-氧代
丁基)-5,6,7,8-四氢-9H-吡啶并[2,3-b]氮杂 -9-甲酸叔丁基酯96D(700mg,2.198mmol)
于THF中的溶液添加至悬浮液中，然后移开冰浴。在室温搅拌1小时之后，将混合物在回流下
(82℃)加热5.5小时，随后在室温搅拌14小时。使用氯化铵饱和水溶液稀释混合物并使用
EtOAc萃取。通过MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤并蒸发。通过硅胶快速柱色谱(30-
100％EtOAc/己烷)纯化残余物以得到标题化合物，该标题化合物仍极为不纯。通过制备型
HPLC(XBridge C18 19×100mm流速：20mL/min。波长：220nM。溶剂A：于95:5H2O/CH3CN中的
0.1％TFA。溶剂B：于5:95H2O/CH3CN中的0.1％TFA)纯化，随后使期望部分通过固相萃取碳酸
盐柱(Agilent Technologies PL-HCO3MP SPE)以去除TFA并蒸发以得到标题化合物2-(3-
(1H-吡唑-3-基)丙基)-5,6,7,8-四氢-9H-吡啶并[2,3-b]氮杂 -9-甲酸叔丁基酯96E
(255mg,0.715mmol,32.5％产率)。LCMS(ESI):m/z 357[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ
7.56-7.38(m,2H),7.00(d,J＝7.6Hz,1H),6.08(s,1H),2.83-2.75(m,2H),2.75-2.70(m,
2H),2.65(br t,J＝6.7Hz,2H),2.61-2.13(m,2H),2.05(quin,J＝7.0Hz,2H),1.94-1.77
(m,2H),1.77-1.49(m,2H),1.49-1.24(br s,9H)。
[0672] 2-(3-(1-(3-(叔丁氧基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-氧代丙基)-1H-吡唑-3-基)丙基)-5,6,7,8-四氢-9H-吡啶并[2,3-b]氮杂 -9-甲酸叔丁基酯(96F)和2-(3-(1-(3-(叔丁
氧基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-氧代丙基)-1H-吡唑-5-基)丙基)-5,6,7,8-四氢-9H-吡啶
并[2,3-b]氮杂 -9-甲酸叔丁基酯(96G)
氧基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-氧代丙基)-1H-吡唑-5-基)丙基)-5,6,7,8-四氢-9H-吡啶
并[2,3-b]氮杂 -9-甲酸叔丁基酯(96G)
[0673] 在小压力器皿中，搅拌2-(3-(1H-吡唑-3-基)丙基)-5,6,7,8-四氢-9H-吡啶并[2,3-b]氮杂 -9-甲酸叔丁基酯96E(93mg,0.261mmol)、(E)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙烯酸叔
丁基酯(86mg,0.391mmol)和碳酸铯(255mg,0.783mmol)并在70℃于CH3CN(3mL)中加热5小
时，然后在室温继续搅拌16小时。过滤反应混合物以去除碳酸铯，使用CH3CN冲洗固体，且蒸
发滤液。通过硅胶快速柱色谱(1％至10％MeOH/CH2Cl2)纯化以使得能够分离产物和丙烯酸
酯起始材料。通过制备型HPLC(XBridge C18 19×100mm；流速：20mL/min，波长：220nM,
20min梯度，25min运行，0％至100％溶剂A：于95:5H2O/CH3CN中的0.1％TFA。溶剂B：于5:
95H2O/CH3CN中的0.1％TFA)纯化含有两种区域异构体的级分。使含有所分离异构体的级分
通过SPE碳酸盐柱(Agilent Technologies PL-HCO3MP SPE)以去除TFA且蒸发以得到(2-
(3-(1-(3-(叔丁氧基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-氧代丙基)-1H-吡唑-3-基)丙基)-5,6,7,
8-四氢-9H-吡啶并[2,3-b]氮杂 -9-甲酸叔丁基酯96F(55mg,0.095mmol,36.6％产率)和
2-(3-(1-(3-(叔丁氧基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-氧代丙基)-1H-吡唑-5-基)丙基)-5,6,
7,8-四氢-9H-吡啶并[2,3-b]氮杂 -9-甲酸叔丁基酯96G(14mg,0.024mmol,9.30％产率)。
对于96F：LCMS(ESI):m/z 577[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.62(s,2H),7.49-7.44(m,
1H),7.38-7.30(m,2H),6.96(d,J＝7.6Hz,1H),6.08(d,J＝2.3Hz,1H),5.66(t,J＝7.6Hz,
1H),3.42(dd,J＝16.0,8.4Hz,1H),3.09(dd,J＝16.1,6.9Hz,1H),2.80(br d,J＝15.4Hz,
2H),2.73(s,3H),2.73-2.52(m,6H),2.09-2.02(m,1H),2.15-1.96(m,2H),1.94-1.82(m,
2H),1.63-1.41(m,1H),1.40(br s,9H),1.36(s,9H)。对于96G：LCMS(ESI):m/z 577[M+H]+。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.55(s,2H),7.49(s,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),6.92(d,J＝
7.8Hz,1H),6.07(s,1H),5.68(dd,J＝8.9,6.2Hz,1H),3.53(dd,J＝16.0,8.7Hz,1H),3.07
(dd,J＝16.4,5.9Hz,1H),2.81(br t,J＝7.1Hz,2H),2.77-2.67(m,3H),2.72(s,3H),2.66-
2.50(m,1H),2.18-1.96(m,3H),1.88(br s,3H),1.78-1.64(m,2H),1.40(br s,9H),1.36
(br s,9H)。
丁基酯(86mg,0.391mmol)和碳酸铯(255mg,0.783mmol)并在70℃于CH3CN(3mL)中加热5小
时，然后在室温继续搅拌16小时。过滤反应混合物以去除碳酸铯，使用CH3CN冲洗固体，且蒸
发滤液。通过硅胶快速柱色谱(1％至10％MeOH/CH2Cl2)纯化以使得能够分离产物和丙烯酸
酯起始材料。通过制备型HPLC(XBridge C18 19×100mm；流速：20mL/min，波长：220nM,
20min梯度，25min运行，0％至100％溶剂A：于95:5H2O/CH3CN中的0.1％TFA。溶剂B：于5:
95H2O/CH3CN中的0.1％TFA)纯化含有两种区域异构体的级分。使含有所分离异构体的级分
通过SPE碳酸盐柱(Agilent Technologies PL-HCO3MP SPE)以去除TFA且蒸发以得到(2-
(3-(1-(3-(叔丁氧基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-氧代丙基)-1H-吡唑-3-基)丙基)-5,6,7,
8-四氢-9H-吡啶并[2,3-b]氮杂 -9-甲酸叔丁基酯96F(55mg,0.095mmol,36.6％产率)和
2-(3-(1-(3-(叔丁氧基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-氧代丙基)-1H-吡唑-5-基)丙基)-5,6,
7,8-四氢-9H-吡啶并[2,3-b]氮杂 -9-甲酸叔丁基酯96G(14mg,0.024mmol,9.30％产率)。
对于96F：LCMS(ESI):m/z 577[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.62(s,2H),7.49-7.44(m,
1H),7.38-7.30(m,2H),6.96(d,J＝7.6Hz,1H),6.08(d,J＝2.3Hz,1H),5.66(t,J＝7.6Hz,
1H),3.42(dd,J＝16.0,8.4Hz,1H),3.09(dd,J＝16.1,6.9Hz,1H),2.80(br d,J＝15.4Hz,
2H),2.73(s,3H),2.73-2.52(m,6H),2.09-2.02(m,1H),2.15-1.96(m,2H),1.94-1.82(m,
2H),1.63-1.41(m,1H),1.40(br s,9H),1.36(s,9H)。对于96G：LCMS(ESI):m/z 577[M+H]+。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.55(s,2H),7.49(s,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),6.92(d,J＝
7.8Hz,1H),6.07(s,1H),5.68(dd,J＝8.9,6.2Hz,1H),3.53(dd,J＝16.0,8.7Hz,1H),3.07
(dd,J＝16.4,5.9Hz,1H),2.81(br t,J＝7.1Hz,2H),2.77-2.67(m,3H),2.72(s,3H),2.66-
2.50(m,1H),2.18-1.96(m,3H),1.88(br s,3H),1.78-1.64(m,2H),1.40(br s,9H),1.36
(br s,9H)。
[0674] 实施例96(外消旋)
[0675] (±)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸
[0676] 将2-(3-(1-(3-(叔丁氧基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-氧代丙基)-1H-吡唑-3-基)丙基)-5,6,7,8-四氢-9H-吡啶并[2,3-b]氮杂 -9-甲酸叔丁基酯96F(55mg,0.095mmol)和
TFA(0.2mL,2.60mmol)在CH2Cl2(1mL)中搅拌18小时。蒸发溶剂且在真空中干燥残余物以得
到(±)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂 -2-基)
丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸-3TFA(实施例96,68mg,0.089mmol,86％产率)。LCMS(ESI):m/z
421[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.72(s,2H),7.61(d,J＝2.2Hz,1H),7.57(d,J＝
7.6Hz,1H),6.60(d,J＝7.3Hz,1H),6.14(d,J＝2.2Hz,1H),5.85(dd,J＝9.3,5.4Hz,1H),
3.56(br t,J＝5.0Hz,2H),3.49(dd,J＝16.8,9.4Hz,1H),3.22(dd,J＝16.6,5.4Hz,1H),
2.91(br t,J＝5.4Hz,2H),2.74-2.62(m,4H),2.69(s,3H),2.07-1.85(m,6H)。人类αVβ
6IC50(nM)＝17。
TFA(0.2mL,2.60mmol)在CH2Cl2(1mL)中搅拌18小时。蒸发溶剂且在真空中干燥残余物以得
到(±)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂 -2-基)
丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸-3TFA(实施例96,68mg,0.089mmol,86％产率)。LCMS(ESI):m/z
421[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.72(s,2H),7.61(d,J＝2.2Hz,1H),7.57(d,J＝
7.6Hz,1H),6.60(d,J＝7.3Hz,1H),6.14(d,J＝2.2Hz,1H),5.85(dd,J＝9.3,5.4Hz,1H),
3.56(br t,J＝5.0Hz,2H),3.49(dd,J＝16.8,9.4Hz,1H),3.22(dd,J＝16.6,5.4Hz,1H),
2.91(br t,J＝5.4Hz,2H),2.74-2.62(m,4H),2.69(s,3H),2.07-1.85(m,6H)。人类αVβ
6IC50(nM)＝17。
[0677] 实施例97(对映异构体1)和实施例98(对映异构体2)
[0678] 3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂 -2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸的对映异构体1(97)
[0679] 3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂 -2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸的对映异构体2(98)
[0680] 通过手性SFC(Chiralpak AD-H,30×250mm,5μm，于CO2(150巴)中的20％MeOH/0.1％NH4OH，35℃,70mL/min,28min,λ220nm)将(±)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(6,
7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂 -2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸96分离成个体对
映异构体以得到白色固体形式的实施例97(第一洗脱对映异构体，12mg,32％产率)。LCMS
(ESI):m/z 421[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.65(s,2H),7.70(s,1H),7.50(d,J＝
7.6Hz,1H),6.65(d,J＝7.3Hz,1H),6.14(s,1H),5.89(br dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),3.43-
3.24(m,3H),3.18-3.01(m,1H),2.89-2.74(m,2H),2.71-2.51(m,4H),2.67(s,3H),2.14-
1.62(m,6H)。人类αVβ6IC50(nM)＝45。还分离出白色固体形式的实施例98(第二洗脱对映异
构体，14mg,35％产率)。LCMS(ESI):m/z 421[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.64(s,2H),
7.71(s,1H),7.46(d,J＝7.3Hz,1H),6.63(d,J＝7.3Hz,1H),6.14(s,1H),5.93-5.83(m,
1H),3.38-3.34(m,2H),3.27(br d,J＝9.0Hz,1H),3.15(br d,J＝6.4Hz,1H),2.85-2.75
(m,2H),2.71-2.53(m,4H),2.67(s,3H),2.11-1.75(m,6H)。人类αVβ6IC50(nM)＝595。
7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂 -2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸96分离成个体对
映异构体以得到白色固体形式的实施例97(第一洗脱对映异构体，12mg,32％产率)。LCMS
(ESI):m/z 421[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.65(s,2H),7.70(s,1H),7.50(d,J＝
7.6Hz,1H),6.65(d,J＝7.3Hz,1H),6.14(s,1H),5.89(br dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),3.43-
3.24(m,3H),3.18-3.01(m,1H),2.89-2.74(m,2H),2.71-2.51(m,4H),2.67(s,3H),2.14-
1.62(m,6H)。人类αVβ6IC50(nM)＝45。还分离出白色固体形式的实施例98(第二洗脱对映异
构体，14mg,35％产率)。LCMS(ESI):m/z 421[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.64(s,2H),
7.71(s,1H),7.46(d,J＝7.3Hz,1H),6.63(d,J＝7.3Hz,1H),6.14(s,1H),5.93-5.83(m,
1H),3.38-3.34(m,2H),3.27(br d,J＝9.0Hz,1H),3.15(br d,J＝6.4Hz,1H),2.85-2.75
(m,2H),2.71-2.53(m,4H),2.67(s,3H),2.11-1.75(m,6H)。人类αVβ6IC50(nM)＝595。
[0681] 实施例99
[0682] (±)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(3-(6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸
[0683]
[0684] 使用与针对实施例96所述相同的方法自96G来制备标题化合物以得到(±)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(3-(6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂 -2-基)丙基)-1H-吡
唑-1-基)丙酸-3TFA(实施例99，14mg,69％产率)。LCMS(ESI):m/z 421[M+H]+。1H NMR
(400MHz，乙腈-d3)δ8.55(s,2H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(s,1H),6.55(d,J＝7.6Hz,
1H),6.16(s,1H),5.81(dd,J＝10.1,4.3Hz,1H),3.69-3.50(m,3H),3.16(dd,J＝16.9,
4.4Hz,1H),2.91(br s,2H),2.86-2.65(m,4H),2.64(s,3H),2.15-1.74(m,6H)。人类αVβ
6IC50(nM)＝410。
唑-1-基)丙酸-3TFA(实施例99，14mg,69％产率)。LCMS(ESI):m/z 421[M+H]+。1H NMR
(400MHz，乙腈-d3)δ8.55(s,2H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(s,1H),6.55(d,J＝7.6Hz,
1H),6.16(s,1H),5.81(dd,J＝10.1,4.3Hz,1H),3.69-3.50(m,3H),3.16(dd,J＝16.9,
4.4Hz,1H),2.91(br s,2H),2.86-2.65(m,4H),2.64(s,3H),2.15-1.74(m,6H)。人类αVβ
6IC50(nM)＝410。
[0685]
[0686]
[0687]
[0688]
[0689] 实施例109
[0690] (S)-3-(1-苄基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸
[0691]
[0692] (S)-3-(6-(苄基氧基)吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯(109A)和(S)-3-(1-苄基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-
基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯
(109B)。
基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯
(109B)。
[0693] 使用偶氮二甲酸二异丙基酯(0.438mL,2.251mmol)逐滴处理(S)-3-(6-羟基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯(实
施例12；817mg,1.876mmol)、苄基醇(0.195mL,1.876mmol)和三苯基膦(590mg,2.251mmol)
于DCM(35mL)中的冷(0℃)溶液。在15分钟之后，移开冰浴且在室温继续搅拌过夜。使用DCM
稀释反应液并使用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过Biotage(40g col,10-80％
EtOAc/DCM,13CV)纯化所得黄色蜡状物以去除试剂。然后使用(0-8％MeOH/DCM,12CV)运行
柱以得到第1带的O-烷基化产物，即(S)-3-(6-(苄基氧基)吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-
四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯(109A)(330mg，30％产率)。LCMS
(ES)：保留时间＝0.88min,m/z 526.07[M+H]+，且得到第2带的N-烷基化产物，即(S)-3-(1-
苄基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-
1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯(109B)(690mg，70％产率)。LCMS(ES)：保留时间＝0.73min,m/z
526.07[M+H]+。
施例12；817mg,1.876mmol)、苄基醇(0.195mL,1.876mmol)和三苯基膦(590mg,2.251mmol)
于DCM(35mL)中的冷(0℃)溶液。在15分钟之后，移开冰浴且在室温继续搅拌过夜。使用DCM
稀释反应液并使用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过Biotage(40g col,10-80％
EtOAc/DCM,13CV)纯化所得黄色蜡状物以去除试剂。然后使用(0-8％MeOH/DCM,12CV)运行
柱以得到第1带的O-烷基化产物，即(S)-3-(6-(苄基氧基)吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-
四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯(109A)(330mg，30％产率)。LCMS
(ES)：保留时间＝0.88min,m/z 526.07[M+H]+，且得到第2带的N-烷基化产物，即(S)-3-(1-
苄基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-
1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯(109B)(690mg，70％产率)。LCMS(ES)：保留时间＝0.73min,m/z
526.07[M+H]+。
[0694] 实施例109：(S)-3-(1-苄基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸
[0695] 使用1N NaOH水溶液(3.42mL,3.42mmol)一次性处理(S)-3-(1-苄基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙
酸乙酯109A(600mg,1.141mmol)于MeOH(6mL)中的溶液。将悬浮液在室温搅拌30分钟。浓缩
反应液且然后使用H2O稀释溶液，使用1N HCl使其变为弱酸性，并使用DCM(5×)萃取。合并
有机层，干燥(MgSO4)并浓缩以得到556mg白色固体。经由制备型LC/MS使用下列条件纯化一
部分(15mg)粗制材料：柱：XBridge C18,19×200mm,5-μm颗粒；流动相A：含有10-mM乙酸铵
的5:95乙腈:水；流动相B：含有10-mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：在20分钟内6-46％B，然
后在4分钟内保持于100％B；流速：20mL/min，从而得到(S)-3-(1-苄基-6-氧代-1,6-二氢吡
啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(实施
例109,7.9mg)。LCMS(ES):m/z 498.19[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.86(s,1H),7.66
(d,J＝1.8Hz,1H),7.44(dd,J＝9.5,2.4Hz,1H),7.31-7.24(m,5H),7.02(d,J＝7.3Hz,1H),
6.36(d,J＝9.2Hz,1H),6.24(d,J＝7.3Hz,1H),6.00(d,J＝1.8Hz,1H),5.50(t,J＝7.5Hz,
1H),5.09-4.99(m,2H),3.91(s,1H),3.58-3.35(m,2H),3.20-3.04(m,2H),2.94(br d,J＝
6.4Hz,1H),2.90(s,1H),2.74(s,1H),2.65-2.60(m,1H),2.43(s,1H),1.90(s,2H),1.82(br
t,J＝7.5Hz,2H),1.78-1.69(m,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝4.2
酸乙酯109A(600mg,1.141mmol)于MeOH(6mL)中的溶液。将悬浮液在室温搅拌30分钟。浓缩
反应液且然后使用H2O稀释溶液，使用1N HCl使其变为弱酸性，并使用DCM(5×)萃取。合并
有机层，干燥(MgSO4)并浓缩以得到556mg白色固体。经由制备型LC/MS使用下列条件纯化一
部分(15mg)粗制材料：柱：XBridge C18,19×200mm,5-μm颗粒；流动相A：含有10-mM乙酸铵
的5:95乙腈:水；流动相B：含有10-mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：在20分钟内6-46％B，然
后在4分钟内保持于100％B；流速：20mL/min，从而得到(S)-3-(1-苄基-6-氧代-1,6-二氢吡
啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(实施
例109,7.9mg)。LCMS(ES):m/z 498.19[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.86(s,1H),7.66
(d,J＝1.8Hz,1H),7.44(dd,J＝9.5,2.4Hz,1H),7.31-7.24(m,5H),7.02(d,J＝7.3Hz,1H),
6.36(d,J＝9.2Hz,1H),6.24(d,J＝7.3Hz,1H),6.00(d,J＝1.8Hz,1H),5.50(t,J＝7.5Hz,
1H),5.09-4.99(m,2H),3.91(s,1H),3.58-3.35(m,2H),3.20-3.04(m,2H),2.94(br d,J＝
6.4Hz,1H),2.90(s,1H),2.74(s,1H),2.65-2.60(m,1H),2.43(s,1H),1.90(s,2H),1.82(br
t,J＝7.5Hz,2H),1.78-1.69(m,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝4.2
[0696] 实施例110
[0697] (S)-3-(6-(苄基氧基)吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯
[0698]
[0699] 实施例110
[0700] 以类似于制备实施例109的方式，将(S)-3-(6-(苄基氧基)吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯109B皂化以得到(S)-
3-(6-(苄基氧基)吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡
唑-1-基)丙酸(实施例110,8.2mg)。LCMS(ES):m/z498.2[M+H]+,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ
8.10(s,1H),7.74-7.65(m,2H),7.43-7.29(m,5H),7.02(br d,J＝7.0Hz,1H),6.82(d,J＝
8.5Hz,1H),6.30(br s,1H),6.23(d,J＝7.0Hz,1H),6.03-6.00(m,1H),5.72(br t,J＝
7.5Hz,1H),5.31(s,2H),3.68(br s,2H),3.32-3.25(m,2H),3.20-3.11(m,1H),3.02(br
dd,J＝16.0,6.6Hz,2H),2.90(s,1H),2.74(s,1H),2.60(br s,1H),2.50-2.42(m,1H),
1.87-1.79(m,2H),1.78-1.71(m,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝9.3
3-(6-(苄基氧基)吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡
唑-1-基)丙酸(实施例110,8.2mg)。LCMS(ES):m/z498.2[M+H]+,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ
8.10(s,1H),7.74-7.65(m,2H),7.43-7.29(m,5H),7.02(br d,J＝7.0Hz,1H),6.82(d,J＝
8.5Hz,1H),6.30(br s,1H),6.23(d,J＝7.0Hz,1H),6.03-6.00(m,1H),5.72(br t,J＝
7.5Hz,1H),5.31(s,2H),3.68(br s,2H),3.32-3.25(m,2H),3.20-3.11(m,1H),3.02(br
dd,J＝16.0,6.6Hz,2H),2.90(s,1H),2.74(s,1H),2.60(br s,1H),2.50-2.42(m,1H),
1.87-1.79(m,2H),1.78-1.71(m,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝9.3
[0701] 实施例111
[0702] (S)-3-(1-(环丙基甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸
[0703]
[0704] (S)-3-(1-(环丙基甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯(111A)和(S)-3-(6-(环丙基甲氧
基)吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸
乙酯(111B)。
基)吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸
乙酯(111B)。
[0705] 向(S)-3-(6-羟基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯(实施例12)(100mg,0.230mmol)于DMSO(2mL)中的室温溶液中
添加Cs2CO3(135mg,0.413mmol)，随后添加(溴甲基)环丙烷(31.0mg,0.230mmol)。将反应混
合物搅拌过夜。使用冰/H2O稀释反应液，然后使用EtOAc萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)并
浓缩。然后通过制备型HPLC(30X100Luna col,5-80％MeCN/H2O,10mmol NH4OAc,35ml/min,
16min梯度)纯化残余物以得到N-烷基化材料(S)-3-(1-(环丙基甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡
啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯
111A(48mg，42％产率，LCMS(ES)：保留时间＝0.69min,m/z490.08[M+H]+)以和O-烷基化
(S)-3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙
基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯111B(17mg，15％产率，LCMS(ES)：保留时间＝0.74min,m/z
490.11[M+H]+)。
添加Cs2CO3(135mg,0.413mmol)，随后添加(溴甲基)环丙烷(31.0mg,0.230mmol)。将反应混
合物搅拌过夜。使用冰/H2O稀释反应液，然后使用EtOAc萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)并
浓缩。然后通过制备型HPLC(30X100Luna col,5-80％MeCN/H2O,10mmol NH4OAc,35ml/min,
16min梯度)纯化残余物以得到N-烷基化材料(S)-3-(1-(环丙基甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡
啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯
111A(48mg，42％产率，LCMS(ES)：保留时间＝0.69min,m/z490.08[M+H]+)以和O-烷基化
(S)-3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙
基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯111B(17mg，15％产率，LCMS(ES)：保留时间＝0.74min,m/z
490.11[M+H]+)。
[0706] (S)-3-(1-(环丙基甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(实施例111)
[0707] 以类似方式，使用来自实施例109的操作且使用(S)-3-(1-(环丙基甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-
基)丙酸乙酯(111A)来制备(S)-3-(1-(环丙基甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(3-
(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸并纯化以得到实施例
111，16.5mg,LCMS(ES):m/z 462.22[M+H]+,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.76(s,1H),7.68(s,
1H),7.44(br d,J＝9.5Hz,1H),7.02(br d,J＝7.0Hz,1H),6.35(d,J＝9.2Hz,1H),6.30-
6.22(m,1H),6.03(s,1H),5.54-5.48(m,1H),3.69(br dd,J＝10.1,7.3Hz,2H),3.23(br s,
2H),3.17(s,1H),2.63-2.54(m,2H),2.49-2.40(m,2H),1.91(s,2H),1.83(br t,J＝7.5Hz,
2H),1.79-1.70(m,2H),1.24(s,2H),1.15(br dd,J＝7.5,4.1Hz,1H),0.43(br d,J＝
7.9Hz,2H),0.34(br d,J＝3.7Hz,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝19
基)丙酸乙酯(111A)来制备(S)-3-(1-(环丙基甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(3-
(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸并纯化以得到实施例
111，16.5mg,LCMS(ES):m/z 462.22[M+H]+,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.76(s,1H),7.68(s,
1H),7.44(br d,J＝9.5Hz,1H),7.02(br d,J＝7.0Hz,1H),6.35(d,J＝9.2Hz,1H),6.30-
6.22(m,1H),6.03(s,1H),5.54-5.48(m,1H),3.69(br dd,J＝10.1,7.3Hz,2H),3.23(br s,
2H),3.17(s,1H),2.63-2.54(m,2H),2.49-2.40(m,2H),1.91(s,2H),1.83(br t,J＝7.5Hz,
2H),1.79-1.70(m,2H),1.24(s,2H),1.15(br dd,J＝7.5,4.1Hz,1H),0.43(br d,J＝
7.9Hz,2H),0.34(br d,J＝3.7Hz,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝19
[0708] 实施例112
[0709] (S)-3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸
[0710]
[0711] 实施例112
[0712] 以类似方式，使用来自实施例109的操作且使用(S)-3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯
(111B)来制备(S)-3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮
杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸并纯化以得到实施例112，1.5mg,LCMS(ES):m/z
462.22[M+H]+,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.76(s,1H),7.68(s,1H),7.44(br d,J＝9.5Hz,
1H),7.02(br d,J＝7.0Hz,1H),6.35(d,J＝9.2Hz,1H),6.30-6.22(m,2H),6.03(s,1H),
5.54-5.48(m,1H),3.69(br dd,J＝10.1,7.3Hz,2H),3.23(br s,2H),3.05(br d,J＝
6.1Hz,1H),2.63-2.54(m,2H),2.49-2.40(m,2H),1.91(s,2H),1.83(br t,J＝7.5Hz,2H),
1.79-1.70(m,2H),1.24(s,2H),1.15(br d,J＝3.4Hz,1H),0.43(br d,J＝7.9Hz,2H),0.34
(br d,J＝3.7Hz,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝3.5
(111B)来制备(S)-3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮
杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸并纯化以得到实施例112，1.5mg,LCMS(ES):m/z
462.22[M+H]+,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.76(s,1H),7.68(s,1H),7.44(br d,J＝9.5Hz,
1H),7.02(br d,J＝7.0Hz,1H),6.35(d,J＝9.2Hz,1H),6.30-6.22(m,2H),6.03(s,1H),
5.54-5.48(m,1H),3.69(br dd,J＝10.1,7.3Hz,2H),3.23(br s,2H),3.05(br d,J＝
6.1Hz,1H),2.63-2.54(m,2H),2.49-2.40(m,2H),1.91(s,2H),1.83(br t,J＝7.5Hz,2H),
1.79-1.70(m,2H),1.24(s,2H),1.15(br d,J＝3.4Hz,1H),0.43(br d,J＝7.9Hz,2H),0.34
(br d,J＝3.7Hz,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝3.5
[0713] 实施例113
[0714] 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-3-基)丙酸
[0715]
[0716] 1-(3-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(113B)
[0717] 在0℃，将DMF(40mL)添加至含有1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.5g,10.70mmol)、氢化钠(0.514g,12.84mmol，于矿物油中的60％分散液)的烧瓶中。在0℃15分钟之后，将反应混合
物升温至室温并在室温搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃且添加2-(3-溴丙基)-2-甲
基-1,3-二氧杂环戊烷(2.69g,12.84mmol)和碘化钾(0.355g,2.141mmol)于DMF(20mL)中的
溶液。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后升温至室温并在室温搅拌16小时。在冷却至0℃
之后，使用NH4Cl水溶液(30mL)将反应混合物淬灭反应，且在高真空下去除所有DMF。使用
EtOAc(200mL)稀释残余物，使用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。快速色谱(EtOAc/
己烷)提供实施例113A(0.881g,3.28mmol,31％产率)和实施例113B(1.724g,6.43mmol,
60％产率)。LCMS(ES):m/z 269.10[M+H]+。实施例113A:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝
1.7Hz,1H),6.79(d,J＝2.0Hz,1H),4.55(t,J＝7.3Hz,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.88(br
d,J＝2.9Hz,4H),1.97-1.84(m,2H),1.71-1.57(m,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),1.26(s,
3H)。实施例113B:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝1.7Hz,1H),6.74(d,J＝1.7Hz,1H),
4.34(q,J＝7.1Hz,2H),4.17(br t,J＝7.2Hz,2H),3.98-3.69(m,4H),2.02-1.90(m,2H),
1.67-1.52(m,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),1.24(s,3H)。
物升温至室温并在室温搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃且添加2-(3-溴丙基)-2-甲
基-1,3-二氧杂环戊烷(2.69g,12.84mmol)和碘化钾(0.355g,2.141mmol)于DMF(20mL)中的
溶液。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后升温至室温并在室温搅拌16小时。在冷却至0℃
之后，使用NH4Cl水溶液(30mL)将反应混合物淬灭反应，且在高真空下去除所有DMF。使用
EtOAc(200mL)稀释残余物，使用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。快速色谱(EtOAc/
己烷)提供实施例113A(0.881g,3.28mmol,31％产率)和实施例113B(1.724g,6.43mmol,
60％产率)。LCMS(ES):m/z 269.10[M+H]+。实施例113A:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝
1.7Hz,1H),6.79(d,J＝2.0Hz,1H),4.55(t,J＝7.3Hz,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.88(br
d,J＝2.9Hz,4H),1.97-1.84(m,2H),1.71-1.57(m,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),1.26(s,
3H)。实施例113B:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝1.7Hz,1H),6.74(d,J＝1.7Hz,1H),
4.34(q,J＝7.1Hz,2H),4.17(br t,J＝7.2Hz,2H),3.98-3.69(m,4H),2.02-1.90(m,2H),
1.67-1.52(m,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),1.24(s,3H)。
[0718] (1-(3-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(113C)：在0℃，将LiAlH4(3.21mL,6.41mmol,2M于THF中)添加至113B(1.72g,6.41mmol)于THF(50mL)中
的溶液中。在0℃1小时之后，在0℃依次添加下列物质：H2O(1.1mL)、1N NaOH(1.1mL)和H2O
(3.3mL)。将所得悬浮液在0℃搅拌15分钟并在室温搅拌15分钟，且然后经由Celite垫过滤。
在滤液浓缩并在高真空下干燥之后，添加CH2Cl2(100mL)。将所得浅白色悬浮液在Na2SO4中
搅拌30分钟。经由Celite垫过滤，浓缩并在高真空下干燥以提供无色液体形式的实施例
113C(1.42g,6.26mmol,98％产率)，其未经进一步纯化即直接使用。LCMS(ES):m/z 227.10
[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝2.0Hz,1H),6.23(d,J＝2.2Hz,1H),4.69(s,
2H),4.12(t,J＝7.2Hz,2H),4.03-3.80(m,4H),2.45-2.23(m,1H),2.06-1.92(m,2H),1.72-
1.61(m,2H),1.32(s,3H)。
的溶液中。在0℃1小时之后，在0℃依次添加下列物质：H2O(1.1mL)、1N NaOH(1.1mL)和H2O
(3.3mL)。将所得悬浮液在0℃搅拌15分钟并在室温搅拌15分钟，且然后经由Celite垫过滤。
在滤液浓缩并在高真空下干燥之后，添加CH2Cl2(100mL)。将所得浅白色悬浮液在Na2SO4中
搅拌30分钟。经由Celite垫过滤，浓缩并在高真空下干燥以提供无色液体形式的实施例
113C(1.42g,6.26mmol,98％产率)，其未经进一步纯化即直接使用。LCMS(ES):m/z 227.10
[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝2.0Hz,1H),6.23(d,J＝2.2Hz,1H),4.69(s,
2H),4.12(t,J＝7.2Hz,2H),4.03-3.80(m,4H),2.45-2.23(m,1H),2.06-1.92(m,2H),1.72-
1.61(m,2H),1.32(s,3H)。
[0719] 1-(3-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基)-1H-吡唑-3-甲醛(113D)在室温，将戴斯-马丁高碘烷(3.17g,7.48mmol)添加至113C(1.41g,6.23mmol)于CH2Cl2(50mL)中的
溶液中。在室温搅拌1小时之后，浓缩反应混合物并对残余物实施快速色谱(EtOAc/己烷)以
提供极浅棕色液体形式的实施例113D(1.33g,5.93mmol,95％产率)。LCMS(ES):m/z 225.09
[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.89(s,1H),7.42(d,J＝2.2Hz,1H),6.72(d,J＝2.4Hz,
1H),4.19(t,J＝7.2Hz,2H),3.94-3.73(m,4H),2.15-1.80(m,2H),1.69-1.46(m,2H),1.24
(s,3H)。
溶液中。在室温搅拌1小时之后，浓缩反应混合物并对残余物实施快速色谱(EtOAc/己烷)以
提供极浅棕色液体形式的实施例113D(1.33g,5.93mmol,95％产率)。LCMS(ES):m/z 225.09
[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.89(s,1H),7.42(d,J＝2.2Hz,1H),6.72(d,J＝2.4Hz,
1H),4.19(t,J＝7.2Hz,2H),3.94-3.73(m,4H),2.15-1.80(m,2H),1.69-1.46(m,2H),1.24
(s,3H)。
[0720] (6-甲氧基吡啶-3-基)(1-(3-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(113E)：在-40℃，将(6-甲氧基吡啶-3-基)氯化镁(21.4mL,3.85mmol逐滴添加至
113D(0.665g,2.97mmol)于THF(10mL)中的溶液中。在仍维持原始冷却浴下将反应混合物经
3小时升温至10℃。去除冷却浴且将反应混合物在室温搅拌1小时。在冷却至0℃之后，使用
NH4Cl水溶液将反应混合物淬灭反应，且在真空下去除所有THF。使用EtOAc(3×)和盐水在
固体NaCl存在下萃取残余物。通过Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。快速色谱(MeOH/
CH2Cl2)得到113E(0.774g,2.32mmol,78％产率)。LCMS(ES):m/z 334.21[M+H]+。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.28(d,J＝2.0Hz,
1H),6.68(d,J＝8.6Hz,1H),6.00(d,J＝2.0Hz,1H),5.81(d,J＝2.2Hz,1H),4.06(t,J＝
7.2Hz,2H),3.92-3.83(m,5H),3.89(s,3H),1.98-1.84(m,2H),1.66-1.54(m,2H),1.26(s,
3H)。
113D(0.665g,2.97mmol)于THF(10mL)中的溶液中。在仍维持原始冷却浴下将反应混合物经
3小时升温至10℃。去除冷却浴且将反应混合物在室温搅拌1小时。在冷却至0℃之后，使用
NH4Cl水溶液将反应混合物淬灭反应，且在真空下去除所有THF。使用EtOAc(3×)和盐水在
固体NaCl存在下萃取残余物。通过Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。快速色谱(MeOH/
CH2Cl2)得到113E(0.774g,2.32mmol,78％产率)。LCMS(ES):m/z 334.21[M+H]+。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.28(d,J＝2.0Hz,
1H),6.68(d,J＝8.6Hz,1H),6.00(d,J＝2.0Hz,1H),5.81(d,J＝2.2Hz,1H),4.06(t,J＝
7.2Hz,2H),3.92-3.83(m,5H),3.89(s,3H),1.98-1.84(m,2H),1.66-1.54(m,2H),1.26(s,
3H)。
[0721] 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(3-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯(113F)：在0℃，将TiCl4(1.0M in CH2Cl2,0.774mL,0.774mmol)添加至
113E(258mg,0.774mmol)于CH2Cl2(7mL)中的溶液中。在0℃搅拌30分钟之后，逐滴添加1-(叔
丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲氧基乙烯(0.338mL,1.548mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1
小时，且通过添加饱和NaHCO3溶液来淬灭反应并使用CH2Cl2(3×)萃取。通过Na2SO4干燥合并
的有机层，过滤，并浓缩。快速色谱(MeOH/CH2Cl2)提供含有期望产物的混合物。通过制备型
HPLC使用下列条件进一步纯化：柱：SunFire Prep 19×55mm,5-μm颗粒；流动相A：含有10-
mM乙酸铵之的5:95乙腈:水；流动相B：含有10-mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：在10分钟内
20-100％B，然后在2分钟内保持于100％B；流速：20mL/min，从而得到113F(15.5mg,5.1％产
率)。LCMS(ES):m/z 390.11[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.51
(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.27(d,J＝8.6Hz,1H),6.68(d,J＝8.6Hz,1H),5.95(d,J＝2.2Hz,
1H),4.53(t,J＝7.8Hz,1H),4.09(t,J＝7.1Hz,2H),3.97-3.88(m,4H),3.92(s,3H),3.62
(s,3H),3.22(dd,J＝15.8,7.2Hz,1H),2.91(dd,J＝15.8,8.4Hz,1H),2.02-1.87(m,2H),
1.73-1.53(m,2H),1.31(s,3H)。
113E(258mg,0.774mmol)于CH2Cl2(7mL)中的溶液中。在0℃搅拌30分钟之后，逐滴添加1-(叔
丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲氧基乙烯(0.338mL,1.548mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1
小时，且通过添加饱和NaHCO3溶液来淬灭反应并使用CH2Cl2(3×)萃取。通过Na2SO4干燥合并
的有机层，过滤，并浓缩。快速色谱(MeOH/CH2Cl2)提供含有期望产物的混合物。通过制备型
HPLC使用下列条件进一步纯化：柱：SunFire Prep 19×55mm,5-μm颗粒；流动相A：含有10-
mM乙酸铵之的5:95乙腈:水；流动相B：含有10-mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：在10分钟内
20-100％B，然后在2分钟内保持于100％B；流速：20mL/min，从而得到113F(15.5mg,5.1％产
率)。LCMS(ES):m/z 390.11[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.51
(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.27(d,J＝8.6Hz,1H),6.68(d,J＝8.6Hz,1H),5.95(d,J＝2.2Hz,
1H),4.53(t,J＝7.8Hz,1H),4.09(t,J＝7.1Hz,2H),3.97-3.88(m,4H),3.92(s,3H),3.62
(s,3H),3.22(dd,J＝15.8,7.2Hz,1H),2.91(dd,J＝15.8,8.4Hz,1H),2.02-1.87(m,2H),
1.73-1.53(m,2H),1.31(s,3H)。
[0722] 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(4-氧代戊基)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯(113G)：将113F(24.5mg,0.063mmol)和对-甲苯磺酸吡啶鎓(22mg,0.088mmol)于丙酮(9mL)和水
(1mL)中的混合物在73℃加热3小时。在真空下去除丙酮。使用EtOAc(3×)萃取残余物并使
用盐水在固体NaCl存在下洗涤。通过Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩并在高真空下干
燥以提供113G(21.7mg,0.063mmol,100％产率)，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤
中。LCMS(ES):m/z 346.12[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.51(dd,
J＝8.6,2.4Hz,1H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),6.68(d,J＝8.6Hz,1H),5.96(d,J＝2.2Hz,1H),
4.52(t,J＝7.8Hz,1H),4.09(t,J＝8.0Hz,2H),3.92(s,3H),3.62(s,3H),3.20(dd,J＝
15.8,7.5Hz,1H),2.90(dd,J＝15.9,8.3Hz,1H),2.39(t,J＝7.0Hz,2H),2.11(s,3H),2.10-
2.06(m,2H)。
(1mL)中的混合物在73℃加热3小时。在真空下去除丙酮。使用EtOAc(3×)萃取残余物并使
用盐水在固体NaCl存在下洗涤。通过Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩并在高真空下干
燥以提供113G(21.7mg,0.063mmol,100％产率)，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤
中。LCMS(ES):m/z 346.12[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.51(dd,
J＝8.6,2.4Hz,1H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),6.68(d,J＝8.6Hz,1H),5.96(d,J＝2.2Hz,1H),
4.52(t,J＝7.8Hz,1H),4.09(t,J＝8.0Hz,2H),3.92(s,3H),3.62(s,3H),3.20(dd,J＝
15.8,7.5Hz,1H),2.90(dd,J＝15.9,8.3Hz,1H),2.39(t,J＝7.0Hz,2H),2.11(s,3H),2.10-
2.06(m,2H)。
[0723] 3-(1-(3-(1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-3-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯(113H)：将吡咯烷(0.056mL,0.677mmol)添加至113G和2-氨基烟碱醛(46.0mg,
0.376mmol)于CH2Cl2(4mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜之后，去除所有挥发
物并对残余物实施快速色谱(MeOH/CH2Cl2)以提供含有113H(60mg)的混合物。LCMS(ES):m/z
432.08[M+H]+。其未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
0.376mmol)于CH2Cl2(4mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜之后，去除所有挥发
物并对残余物实施快速色谱(MeOH/CH2Cl2)以提供含有113H(60mg)的混合物。LCMS(ES):m/z
432.08[M+H]+。其未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
[0724] 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯(113I)：在室温和H2气囊下，对113H(60mg，使用粗制物)和氧化铂
(IV)(16.74mg,0.074mmol)于MeOH(15mL)中的混合物实施氢化过夜。经由Celite垫过滤反
应混合物且使用MeOH将滤饼洗涤两次。浓缩合并的滤液，使用下列条件对残余物实施制备
型HPLC：柱：SunFire Prep19×55mm,5-μm颗粒；流动相A：含有10-mM乙酸铵的5:95乙腈:水；
流动相B：含有10-mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：在10分钟内20-100％B，然后在2分钟内保
持于100％B；流速：20mL/min，从而得到113I(14.3mg,0.033mmol，经两步的产率为44.6％)。
+ 1
LCMS(ES):m/z 436.12[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.52(dd,J＝
8.6,2.2Hz,1H),7.30(d,J＝2.2Hz,1H),7.11(d,J＝7.3Hz,1H),6.68(d,J＝8.6Hz,1H),
6.26(d,J＝7.1Hz,1H),5.95(d,J＝2.0Hz,1H),4.53(t,J＝7.8Hz,1H),4.10(t,J＝7.0Hz,
2H),4.05(br s,1H),3.92(s,3H),3.62(s,3H),3.43(br t,J＝5.5Hz,2H),3.22(dd,J＝
15.8,7.2Hz,1H),2.91(dd,J＝15.8,8.4Hz,1H),2.70(br t,J＝6.1Hz,2H),2.57(t,J＝
7.5Hz,2H),2.21(quin,J＝7.2Hz,2H),1.91(quin,J＝5.9Hz,2H)。
(IV)(16.74mg,0.074mmol)于MeOH(15mL)中的混合物实施氢化过夜。经由Celite垫过滤反
应混合物且使用MeOH将滤饼洗涤两次。浓缩合并的滤液，使用下列条件对残余物实施制备
型HPLC：柱：SunFire Prep19×55mm,5-μm颗粒；流动相A：含有10-mM乙酸铵的5:95乙腈:水；
流动相B：含有10-mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：在10分钟内20-100％B，然后在2分钟内保
持于100％B；流速：20mL/min，从而得到113I(14.3mg,0.033mmol，经两步的产率为44.6％)。
+ 1
LCMS(ES):m/z 436.12[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.52(dd,J＝
8.6,2.2Hz,1H),7.30(d,J＝2.2Hz,1H),7.11(d,J＝7.3Hz,1H),6.68(d,J＝8.6Hz,1H),
6.26(d,J＝7.1Hz,1H),5.95(d,J＝2.0Hz,1H),4.53(t,J＝7.8Hz,1H),4.10(t,J＝7.0Hz,
2H),4.05(br s,1H),3.92(s,3H),3.62(s,3H),3.43(br t,J＝5.5Hz,2H),3.22(dd,J＝
15.8,7.2Hz,1H),2.91(dd,J＝15.8,8.4Hz,1H),2.70(br t,J＝6.1Hz,2H),2.57(t,J＝
7.5Hz,2H),2.21(quin,J＝7.2Hz,2H),1.91(quin,J＝5.9Hz,2H)。
[0725] 实施例113：3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-3-基)丙酸：在室温，将单水合氢氧化锂(6.39μl,0.230mmol)的水溶液
(1mL)添加至113I(14.3mg,0.033mmol)于MeOH(1mL)和THF(1mL)中的溶液中。在将所得澄清
溶液在室温搅拌过夜之后，在高真空下去除所有挥发物。添加水(2mL)，随后添加HCl(1N,
0.23mL,0.23mmol)。浓缩混合物并在高真空下干燥。将残余物溶于DMF(1.5mL)中，过滤并使
用下列条件实施制备型LC/MS：柱：XBridge C18,19×200mm，5-μm颗粒；流动相A：含有10-mM
乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：含有10-mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：在15分钟内2-
42％B，然后在5分钟内保持于100％B；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分并经由离
心蒸发干燥。经由制备型LC/MS使用下列条件进一步纯化材料：柱：XBridge C18,19×
200mm，5-μm颗粒；流动相A：含有10-mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：含有10-mM乙酸铵的
95:5乙腈:水；梯度：在30分钟内0-32％B，然后在5分钟内保持于100％B；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥以得到3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(3-(5,
6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-3-基)丙酸(实施例113(13.4mg,97％产
率)。LCMS(ES):m/z 422.08[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.59(br s,2H),
7.03(br d,J＝7.0Hz,1H),6.72(d,J＝8.5Hz,1H),6.23(br d,J＝7.0Hz,1H),6.05(s,1H),
4.35(br t,J＝7.6Hz,1H),4.02(br t,J＝7.0Hz,2H),3.81(s,3H),3.25-3.17(m,2H),3.00
(br dd,J＝15.7,7.2Hz,1H),2.86-2.73(m,1H),2.61(br t,J＝5.5Hz,2H),2.36(br t,J＝
7.3Hz,2H),2.07-1.95(m,2H),1.81-1.67(m,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝35。
(1mL)添加至113I(14.3mg,0.033mmol)于MeOH(1mL)和THF(1mL)中的溶液中。在将所得澄清
溶液在室温搅拌过夜之后，在高真空下去除所有挥发物。添加水(2mL)，随后添加HCl(1N,
0.23mL,0.23mmol)。浓缩混合物并在高真空下干燥。将残余物溶于DMF(1.5mL)中，过滤并使
用下列条件实施制备型LC/MS：柱：XBridge C18,19×200mm，5-μm颗粒；流动相A：含有10-mM
乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：含有10-mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：在15分钟内2-
42％B，然后在5分钟内保持于100％B；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分并经由离
心蒸发干燥。经由制备型LC/MS使用下列条件进一步纯化材料：柱：XBridge C18,19×
200mm，5-μm颗粒；流动相A：含有10-mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：含有10-mM乙酸铵的
95:5乙腈:水；梯度：在30分钟内0-32％B，然后在5分钟内保持于100％B；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥以得到3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(3-(5,
6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-3-基)丙酸(实施例113(13.4mg,97％产
率)。LCMS(ES):m/z 422.08[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.59(br s,2H),
7.03(br d,J＝7.0Hz,1H),6.72(d,J＝8.5Hz,1H),6.23(br d,J＝7.0Hz,1H),6.05(s,1H),
4.35(br t,J＝7.6Hz,1H),4.02(br t,J＝7.0Hz,2H),3.81(s,3H),3.25-3.17(m,2H),3.00
(br dd,J＝15.7,7.2Hz,1H),2.86-2.73(m,1H),2.61(br t,J＝5.5Hz,2H),2.36(br t,J＝
7.3Hz,2H),2.07-1.95(m,2H),1.81-1.67(m,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝35。
[0726] 实施例114
[0727] (R)-3-(4-氟-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙酸(实施例114)
[0728]
[0729] (R)-3-(4-氟-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙酸叔丁基酯(114A)。在氮气氛下，向(R)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-
(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸叔丁基酯(366mg,
0.791mmol)于ACN(2.5mL)中的经搅拌溶液中添加Selectfluor(280mg,0.791mmol)。将所得
溶液在微波条件和70℃保持30分钟。再次添加Selectfluor(280mg,0.791mmol)以确保最大
产物形成且将反应液在相同条件下继续搅拌1小时。在真空下蒸发反应物质以得到粗产物。
通过制备型HPLC(Sunfire OBD(250×30)mm；5微米柱；流动相A：0.1％TFA/水；流动相B：
ACN；流速：27.0mL/min；时间(min)/％B:0/30,18/70)纯化粗产物以提供无色液体形式的标
题化合物114A(20mg,5％)。LC-MS：保留时间＝2.63min；m/z＝481.4[M+H]+KINETIX XB-
C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％
水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B；
流速：1mL/min；检测：UV,220nm。
(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸叔丁基酯(366mg,
0.791mmol)于ACN(2.5mL)中的经搅拌溶液中添加Selectfluor(280mg,0.791mmol)。将所得
溶液在微波条件和70℃保持30分钟。再次添加Selectfluor(280mg,0.791mmol)以确保最大
产物形成且将反应液在相同条件下继续搅拌1小时。在真空下蒸发反应物质以得到粗产物。
通过制备型HPLC(Sunfire OBD(250×30)mm；5微米柱；流动相A：0.1％TFA/水；流动相B：
ACN；流速：27.0mL/min；时间(min)/％B:0/30,18/70)纯化粗产物以提供无色液体形式的标
题化合物114A(20mg,5％)。LC-MS：保留时间＝2.63min；m/z＝481.4[M+H]+KINETIX XB-
C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％
水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B；
流速：1mL/min；检测：UV,220nm。
[0730] (R)-3-(4-氟-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙酸(实施例114)向(R)-3-(4-氟-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂
萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙酸叔丁基酯(114A)(20mg,
0.042mmol)于DCM(0.2mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(0.2mL,2.60mmol)且将所得混合物在
室温搅拌4小时。在减压下蒸发反应混合物以提供褐色固体(TFA盐)形式的期望产物(22mg,
+
88％)。LC-MS：保留时间＝1.09min；m/z＝425.2[M+H]KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微
米柱；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM
HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.4min内保持于20％B；流速：1mL/min；检测：
UV,220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.62(s,2H),7.75(d,J＝4.40Hz,1H),7.55(d,J＝
7.20Hz,1H),6.58(d,J＝7.20Hz,1H),5.79(dd,J＝6.00,9.00Hz,1H),3.45-3.52(m,3H),
3.24(dd,J＝6.00,16.40Hz,1H),2.81(m,2H),2.68-2.75(m,4H),2.66(s,3H),2.01-2.07
(m,2H),1.94-1.98(m,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝4800。
萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙酸叔丁基酯(114A)(20mg,
0.042mmol)于DCM(0.2mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(0.2mL,2.60mmol)且将所得混合物在
室温搅拌4小时。在减压下蒸发反应混合物以提供褐色固体(TFA盐)形式的期望产物(22mg,
+
88％)。LC-MS：保留时间＝1.09min；m/z＝425.2[M+H]KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微
米柱；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM
HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.4min内保持于20％B；流速：1mL/min；检测：
UV,220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.62(s,2H),7.75(d,J＝4.40Hz,1H),7.55(d,J＝
7.20Hz,1H),6.58(d,J＝7.20Hz,1H),5.79(dd,J＝6.00,9.00Hz,1H),3.45-3.52(m,3H),
3.24(dd,J＝6.00,16.40Hz,1H),2.81(m,2H),2.68-2.75(m,4H),2.66(s,3H),2.01-2.07
(m,2H),1.94-1.98(m,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝4800。
[0731] 实施例115和实施例116
[0732] 实施例115：3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-3-基)丙酸的第一洗脱对映异构体
[0733] 实施例116：3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-3-基)丙酸的第二洗脱对映异构体
[0734]
[0735] 3-碘-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(115A)
[0736] 在氮气氛下，向5-氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(5g,32.2mmol)于DCM(100mL)中的经搅拌溶液中添加二碘甲烷(4.54mL,56.4mmol)，随后添加叔丁基腈(5.80mL,48.3mmol)且将
反应混合物在室温搅拌14小时。在减压下浓缩反应混合物以得到粗制化合物。通过快速硅
胶柱色谱通过使用0-50％乙酸乙酯和石油醚作为流动相来纯化粗制化合物以提供浅黄色
固体形式的标题化合物115A(3.4g,39％)。LC-MS：保留时间＝1.651min；m/z＝265.0[M-H]+
柱-KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中
的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％
B，然后在0.4min内保持于50％B；流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,DMSO-
d6)δppm 14.28-13.94(br.s.,1H),7.00-6.89(br.s.,1H),4.28(br.s.,2H),1.28(t,J＝
4.00Hz,3H)。
反应混合物在室温搅拌14小时。在减压下浓缩反应混合物以得到粗制化合物。通过快速硅
胶柱色谱通过使用0-50％乙酸乙酯和石油醚作为流动相来纯化粗制化合物以提供浅黄色
固体形式的标题化合物115A(3.4g,39％)。LC-MS：保留时间＝1.651min；m/z＝265.0[M-H]+
柱-KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中
的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％
B，然后在0.4min内保持于50％B；流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,DMSO-
d6)δppm 14.28-13.94(br.s.,1H),7.00-6.89(br.s.,1H),4.28(br.s.,2H),1.28(t,J＝
4.00Hz,3H)。
[0737] 3-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(115B)
[0738] 在氮气氛和0℃下，向5-碘-1H-吡唑-3-甲酸乙酯115A(3.4g,12.78mmol)于THF(40mL)中的经搅拌溶液中以小份添加NaH(0.511g,12.78mmol)且将反应混合物在0℃搅拌1
小时。将SEM-Cl(2.267mL,12.78mmol)添加至上述反应混合物中并在室温搅拌14小时。使用
饱和氯化铵(100mL)将反应混合物淬灭反应并使用乙酸乙酯(2×80mL)萃取。使用盐水
(100mL)洗涤合并的有机层，通过无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩以得到粗制化合物。通过
CombiFlash色谱(40g SiO2柱，使用30％EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗产物以提供灰
白色固体形式的标题化合物115B(3.8g,74％)。LC-MS：保留时间＝3.667min；m/z＝397.0[M
+H]+柱-KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％
ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至
1
100％B，然后在0.4min内保持于50％B；流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。H NMR(400MHz,
CDCl3)δppm 7.05(s,1H),5.60(s,2H),4.43(q,J＝7.0Hz,2H),3.66-3.60(m,2H),1.41(t,J
＝7.1Hz,3H),0.95-0.89(m,2H),-0.01(s,9H)。
小时。将SEM-Cl(2.267mL,12.78mmol)添加至上述反应混合物中并在室温搅拌14小时。使用
饱和氯化铵(100mL)将反应混合物淬灭反应并使用乙酸乙酯(2×80mL)萃取。使用盐水
(100mL)洗涤合并的有机层，通过无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩以得到粗制化合物。通过
CombiFlash色谱(40g SiO2柱，使用30％EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗产物以提供灰
白色固体形式的标题化合物115B(3.8g,74％)。LC-MS：保留时间＝3.667min；m/z＝397.0[M
+H]+柱-KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％
ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至
1
100％B，然后在0.4min内保持于50％B；流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。H NMR(400MHz,
CDCl3)δppm 7.05(s,1H),5.60(s,2H),4.43(q,J＝7.0Hz,2H),3.66-3.60(m,2H),1.41(t,J
＝7.1Hz,3H),0.95-0.89(m,2H),-0.01(s,9H)。
[0739] (E)-3-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(115C)
[0740] 在密封管中，使用丙烯酸叔丁基酯(4.21mL,28.8mmol)处理于ACN(40mL)中的5-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯115B(3.8g,9.59mmol)且使
用氩气将溶液脱气5分钟。添加TEA(4.01mL,28.8mmol)、三-邻-甲苯基膦(0.292g,
0.959mmol)，随后添加乙酸钯(II)(0.215g,0.959mmol)且使用氩气将反应混合物再次脱气
5分钟。然后将反应混合物加热至80℃并搅拌14小时。冷却反应混合物，经由Celite垫过滤
并使用DCM(4×20mL)洗涤。在减压下浓缩滤液以得到粗制化合物。通过CombiFlash色谱
(40g SiO2柱，使用35％EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗产物以提供浅黄色液体形式的
标题化合物115C(2.4g,62％)。LC-MS：保留时间＝3.836min；m/z＝397.2[M+H]+柱-KINETIX
XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM
HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％B，然后在
0.4min内保持于50％B；流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.63(d,J＝21.60Hz,1H),7.14(s,1H),6.43(d,J＝21.20Hz,1H),5.65(s,2H),4.46(q,J＝
9.60Hz,2H),3.62(t,J＝10.80Hz,2H),1.57(s,9H),1.44(t,J＝9.60Hz,3H),0.93(t,J＝
10.80Hz,2H),-0.01(s,9H)。
用氩气将溶液脱气5分钟。添加TEA(4.01mL,28.8mmol)、三-邻-甲苯基膦(0.292g,
0.959mmol)，随后添加乙酸钯(II)(0.215g,0.959mmol)且使用氩气将反应混合物再次脱气
5分钟。然后将反应混合物加热至80℃并搅拌14小时。冷却反应混合物，经由Celite垫过滤
并使用DCM(4×20mL)洗涤。在减压下浓缩滤液以得到粗制化合物。通过CombiFlash色谱
(40g SiO2柱，使用35％EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗产物以提供浅黄色液体形式的
标题化合物115C(2.4g,62％)。LC-MS：保留时间＝3.836min；m/z＝397.2[M+H]+柱-KINETIX
XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM
HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％B，然后在
0.4min内保持于50％B；流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.63(d,J＝21.60Hz,1H),7.14(s,1H),6.43(d,J＝21.20Hz,1H),5.65(s,2H),4.46(q,J＝
9.60Hz,2H),3.62(t,J＝10.80Hz,2H),1.57(s,9H),1.44(t,J＝9.60Hz,3H),0.93(t,J＝
10.80Hz,2H),-0.01(s,9H)。
[0741] 3-(3-(叔丁氧基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(115D)
[0742] 使用氩气将密封管中(E)-3-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯115C(2.4g,6.05mmol)于1,4-二噁烷(40mL)
和水(10mL)中的混合物脱气5分钟。添加(3-氟-4-甲氧基苯基)硼酸(1.543g,9.08mmol)和
TEA(1.687mL,12.10mmol)且使用氩气将反应混合物再次脱气5分钟。添加氯(1,5-环辛二
烯)铑(I)二聚体(0.149g,0.303mmol)，使用氩气再脱气5分钟且将反应混合物在85℃搅拌
14小时。经由Celite过滤反应混合物且使用DCM(4×15mL)洗涤所收集固体。在减压下浓缩
合并的滤液以得到粗制化合物。通过CombiFlash色谱(24g SiO2柱，使用30％
EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗产物以提供无色液体形式的标题化合物115D(1.3g,40％)。LC-
MS：保留时间＝3.94min；m/z＝323.4[M+H]+柱-KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流
速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的
10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％B，然后在0.4min内保持于50％B；流速：1.5mL/min；
检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.03-6.95(m,3H),6.89(s,1H),5.53(d,J＝
11.0Hz,1H),5.37-5.28(d,J＝11.0Hz,1H),4.72(t,J＝7.8Hz,1H),4.47(qd,J＝7.2,
3.5Hz,2H),3.91(s,3H),3.47-3.38(m,2H),2.98(dd,J＝15.6,8.5Hz,1H),2.85(dd,J＝
15.6,7.0Hz,1H),1.46(t,J＝7.3Hz,3H),1.40(s,9H),0.91-0.74(m,2H),-0.01(s,9H)。
和水(10mL)中的混合物脱气5分钟。添加(3-氟-4-甲氧基苯基)硼酸(1.543g,9.08mmol)和
TEA(1.687mL,12.10mmol)且使用氩气将反应混合物再次脱气5分钟。添加氯(1,5-环辛二
烯)铑(I)二聚体(0.149g,0.303mmol)，使用氩气再脱气5分钟且将反应混合物在85℃搅拌
14小时。经由Celite过滤反应混合物且使用DCM(4×15mL)洗涤所收集固体。在减压下浓缩
合并的滤液以得到粗制化合物。通过CombiFlash色谱(24g SiO2柱，使用30％
EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗产物以提供无色液体形式的标题化合物115D(1.3g,40％)。LC-
MS：保留时间＝3.94min；m/z＝323.4[M+H]+柱-KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流
速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的
10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％B，然后在0.4min内保持于50％B；流速：1.5mL/min；
检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.03-6.95(m,3H),6.89(s,1H),5.53(d,J＝
11.0Hz,1H),5.37-5.28(d,J＝11.0Hz,1H),4.72(t,J＝7.8Hz,1H),4.47(qd,J＝7.2,
3.5Hz,2H),3.91(s,3H),3.47-3.38(m,2H),2.98(dd,J＝15.6,8.5Hz,1H),2.85(dd,J＝
15.6,7.0Hz,1H),1.46(t,J＝7.3Hz,3H),1.40(s,9H),0.91-0.74(m,2H),-0.01(s,9H)。
[0743] 3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-(羟甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸叔丁基酯(115E)
[0744] 在氮气氛和0℃向3-(3-(叔丁氧基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯115E(1.1g,2.105mmol)于THF
(20mL)中的经搅拌溶液中添加硼氢化锂(1.368mL,2M于THF中，2.74mmol)且将反应混合物
在室温搅拌48小时。使用水(50mL)将反应混合物淬灭反应并使用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。
使用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，通过无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩以得到粗制化合
物。通过CombiFlash色谱(24g SiO2柱，使用70％EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗产物
以提供无色液体形式的标题化合物115E(0.750g,73％)。LC-MS：保留时间＝3.517min；m/z
＝481.2[M+H]+柱-KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于
98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min
内50％B至100％B，然后在0.4min内保持于50％B；流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.15-7.01(m,3H),6.32(s,1H),5.34(d,J＝11.0Hz,1H),5.18(d,J
＝11.0Hz,1H),5.04(t,J＝5.8Hz,1H),4.48(t,J＝8.0Hz,1H),4.34(d,J＝6.0Hz,2H),3.79
(s,3H),3.33-3.24(m,2H),2.88(dd,J＝8.0,4.0Hz,2H),1.27(s,9H),0.77-0.63(m,2H),-
0.09(s,9H)。
(20mL)中的经搅拌溶液中添加硼氢化锂(1.368mL,2M于THF中，2.74mmol)且将反应混合物
在室温搅拌48小时。使用水(50mL)将反应混合物淬灭反应并使用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。
使用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，通过无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩以得到粗制化合
物。通过CombiFlash色谱(24g SiO2柱，使用70％EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗产物
以提供无色液体形式的标题化合物115E(0.750g,73％)。LC-MS：保留时间＝3.517min；m/z
＝481.2[M+H]+柱-KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于
98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min
内50％B至100％B，然后在0.4min内保持于50％B；流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.15-7.01(m,3H),6.32(s,1H),5.34(d,J＝11.0Hz,1H),5.18(d,J
＝11.0Hz,1H),5.04(t,J＝5.8Hz,1H),4.48(t,J＝8.0Hz,1H),4.34(d,J＝6.0Hz,2H),3.79
(s,3H),3.33-3.24(m,2H),2.88(dd,J＝8.0,4.0Hz,2H),1.27(s,9H),0.77-0.63(m,2H),-
0.09(s,9H)。
[0745] 3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-甲酰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸叔丁基酯(115F)
[0746] 在氮气氛下，向3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-(羟甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸叔丁基酯115E(0.750g,1.560mmol)于DCM(20mL)中的经
搅拌溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(0.993g,2.341mmol)且将所得溶液在室温搅拌14小时。
经由Celite垫过滤反应混合物并使用DCM(4×15mL)洗涤。在减压下浓缩合并的滤液以得到
粗制化合物。通过CombiFlash色谱(24g SiO2柱，使用40％EtOAc/石油醚洗脱)纯
化粗产物以提供无色液体形式的标题化合物115F(0.750g,89％)。LC-MS：保留时间＝
3.877min；m/z＝479.2[M+H]+柱-KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；
流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM
HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％B，然后在0.4min内保持于50％B；流速：1.5mL/min；检测：
UV,220nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.94(s,1H),6.94-6.86(m,3H),6.81(s,1H),5.46
(d,J＝11.0Hz,1H),5.28(d,J＝11.0Hz,1H),4.66(t,J＝7.9Hz,1H),3.85(s,3H),3.45
(ddd,J＝10.6,9.5,6.1Hz,1H),3.37(ddd,J＝10.8,9.4,6.0Hz,1H),2.92(dd,J＝15.8,
8.8Hz,1H),2.79(dd,J＝15.8,7.3Hz,1H),1.33(s,9H),0.87-0.71(m,2H),-0.04(s,9H)。
搅拌溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(0.993g,2.341mmol)且将所得溶液在室温搅拌14小时。
经由Celite垫过滤反应混合物并使用DCM(4×15mL)洗涤。在减压下浓缩合并的滤液以得到
粗制化合物。通过CombiFlash色谱(24g SiO2柱，使用40％EtOAc/石油醚洗脱)纯
化粗产物以提供无色液体形式的标题化合物115F(0.750g,89％)。LC-MS：保留时间＝
3.877min；m/z＝479.2[M+H]+柱-KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；
流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM
HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％B，然后在0.4min内保持于50％B；流速：1.5mL/min；检测：
UV,220nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.94(s,1H),6.94-6.86(m,3H),6.81(s,1H),5.46
(d,J＝11.0Hz,1H),5.28(d,J＝11.0Hz,1H),4.66(t,J＝7.9Hz,1H),3.85(s,3H),3.45
(ddd,J＝10.6,9.5,6.1Hz,1H),3.37(ddd,J＝10.8,9.4,6.0Hz,1H),2.92(dd,J＝15.8,
8.8Hz,1H),2.79(dd,J＝15.8,7.3Hz,1H),1.33(s,9H),0.87-0.71(m,2H),-0.04(s,9H)。
[0747] (E)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-(3-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙-1-烯-1-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸叔丁基酯(115G)
[0748] 在0℃向溴(2-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)三苯基-l5-磷烷(1.242g,2.72mmol)于THF(4mL)中的经搅拌溶液中添加nBuLi(1.4mL,3.40mmol，于己烷中的2.5M溶
液)且将所得溶液搅拌30分钟。将溶于THF(4mL)中的3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-甲酰
基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸叔丁基酯115F(0.650g,
1.358mmol)添加至上述溶液中并在室温搅拌2小时。使用饱和氯化铵(20mL)将反应混合物
淬灭反应并使用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。使用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，通过无水硫
酸钠干燥，在减压下浓缩以得到粗制化合物。通过CombiFlash色谱(24g SiO2柱，
使用50％EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗产物以提供浅黄色液体形式的标题化合物115G
+
(0.470g,60％)。LC-MS：保留时间＝4.090min；m/z＝577.4[M+H]柱-KINETIX XB-C18,(3×
75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：
于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％B，然后在0.4min内保持于
50％B；流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。
液)且将所得溶液搅拌30分钟。将溶于THF(4mL)中的3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-甲酰
基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸叔丁基酯115F(0.650g,
1.358mmol)添加至上述溶液中并在室温搅拌2小时。使用饱和氯化铵(20mL)将反应混合物
淬灭反应并使用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。使用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，通过无水硫
酸钠干燥，在减压下浓缩以得到粗制化合物。通过CombiFlash色谱(24g SiO2柱，
使用50％EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗产物以提供浅黄色液体形式的标题化合物115G
+
(0.470g,60％)。LC-MS：保留时间＝4.090min；m/z＝577.4[M+H]柱-KINETIX XB-C18,(3×
75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：
于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％B，然后在0.4min内保持于
50％B；流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。
[0749] 3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-(3-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸叔丁基酯(115H)
[0750] 向(E)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-(3-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙-1-烯-1-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸叔丁基酯115G
(0.470g,0.815mmol)于乙醇(10mL)中的经搅拌溶液中添加碳载氢氧化钯(47mg,
0.067mmol)且将反应混合物在室温和H2气囊下搅拌14小时。经由Celite垫过滤反应混合物
且使用MeOH(4×20mL)洗涤硅藻土。在减压下浓缩合并的滤液以提供标题化合物115H
(0.430g,91％)。LC-MS：保留时间＝4.016min；m/z＝579.4[M+H]+柱-KINETIX XB-C18,(3×
75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：
于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％B，然后在0.4min内保持于
50％B；流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.95-6.82(m,3H),
6.08(s,1H),5.29(d,J＝11.3Hz,1H),5.12(d,J＝11.3Hz,1H),4.57(t,J＝7.9Hz,1H),
3.98-3.87(m,4H),3.85(s,3H),3.45-3.28(m,2H),2.87(dd,J＝15.4,8.1Hz,1H),2.75(dd,
J＝15.4,7.9Hz,1H),2.62-2.56(m,2H),1.91(td,J＝7.6,3.9Hz,1H),1.83(br.s.,1H),
1.76-1.65(m,2H),1.56(s,3H),1.31(s,9H),0.84-0.68(m,2H),-0.07(s,9H)。
(0.470g,0.815mmol)于乙醇(10mL)中的经搅拌溶液中添加碳载氢氧化钯(47mg,
0.067mmol)且将反应混合物在室温和H2气囊下搅拌14小时。经由Celite垫过滤反应混合物
且使用MeOH(4×20mL)洗涤硅藻土。在减压下浓缩合并的滤液以提供标题化合物115H
(0.430g,91％)。LC-MS：保留时间＝4.016min；m/z＝579.4[M+H]+柱-KINETIX XB-C18,(3×
75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：
于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％B，然后在0.4min内保持于
50％B；流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.95-6.82(m,3H),
6.08(s,1H),5.29(d,J＝11.3Hz,1H),5.12(d,J＝11.3Hz,1H),4.57(t,J＝7.9Hz,1H),
3.98-3.87(m,4H),3.85(s,3H),3.45-3.28(m,2H),2.87(dd,J＝15.4,8.1Hz,1H),2.75(dd,
J＝15.4,7.9Hz,1H),2.62-2.56(m,2H),1.91(td,J＝7.6,3.9Hz,1H),1.83(br.s.,1H),
1.76-1.65(m,2H),1.56(s,3H),1.31(s,9H),0.84-0.68(m,2H),-0.07(s,9H)。
[0751] 3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-(4-氧代戊基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸叔丁基酯(115I)
[0752] 向3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-(3-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸叔丁基酯115H(0.430g,
0.743mmol)于THF(8mL)中的经搅拌溶液中添加HCl(0.991mL,1.486mmol)且将反应混合物
在室温搅拌14小时。使用10％碳酸氢钠(50mL)将反应混合物淬灭反应并使用乙酸乙酯(2×
50mL)萃取。使用盐水(40mL)洗涤合并的有机层，通过无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩以得
到粗制化合物。通过CombiFlash色谱(24g SiO2柱，使用60％EtOAc/石油醚洗脱)
纯化粗产物以提供无色液体形式的标题化合物115I(0.300g,71％)。LC-MS：保留时间＝
4.010min；m/z＝535.2[M+H]+柱-KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；
流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM
HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％B，然后在0.4min内保持于50％B；流速：1.5mL/min；检测：
UV,220nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.98-6.84(m,3H),6.10(s,1H),5.29(d,J＝11.0Hz,
1H),5.14(d,J＝11.0Hz,1H),4.59(t,J＝7.7Hz,1H),3.87(s,3H),3.47-3.31(m,2H),2.89
(dd,J＝15.5,8.2Hz,1H),2.77(dd,J＝15.3,7.7Hz,1H),2.62(t,J＝7.6Hz,2H),2.52-2.43
(m,2H),2.14(s,3H),1.93(m,2H),1.36(s,9H),0.87-0.70(m,2H),-0.04(s,9H)。
0.743mmol)于THF(8mL)中的经搅拌溶液中添加HCl(0.991mL,1.486mmol)且将反应混合物
在室温搅拌14小时。使用10％碳酸氢钠(50mL)将反应混合物淬灭反应并使用乙酸乙酯(2×
50mL)萃取。使用盐水(40mL)洗涤合并的有机层，通过无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩以得
到粗制化合物。通过CombiFlash色谱(24g SiO2柱，使用60％EtOAc/石油醚洗脱)
纯化粗产物以提供无色液体形式的标题化合物115I(0.300g,71％)。LC-MS：保留时间＝
4.010min；m/z＝535.2[M+H]+柱-KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；
流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM
HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％B，然后在0.4min内保持于50％B；流速：1.5mL/min；检测：
UV,220nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.98-6.84(m,3H),6.10(s,1H),5.29(d,J＝11.0Hz,
1H),5.14(d,J＝11.0Hz,1H),4.59(t,J＝7.7Hz,1H),3.87(s,3H),3.47-3.31(m,2H),2.89
(dd,J＝15.5,8.2Hz,1H),2.77(dd,J＝15.3,7.7Hz,1H),2.62(t,J＝7.6Hz,2H),2.52-2.43
(m,2H),2.14(s,3H),1.93(m,2H),1.36(s,9H),0.87-0.70(m,2H),-0.04(s,9H)。
[0753] 3-(5-(3-(1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-吡唑-3-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸叔丁基酯(115J)
[0754] 在氮气氛下，向3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-(4-氧代戊基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸叔丁基酯115I(0.300g,0.561mmol)于乙醇(10mL)
中的经搅拌溶液中添加吡咯烷(0.046mL,0.561mmol)且将所得混合物在室温搅拌10分钟。
向此溶液中添加2-氨基烟碱醛(0.069g,0.561mmol)且将反应混合物在75℃加热14小时。在
减压下浓缩反应混合物以得到粗制化合物。通过CombiFlash色谱(24g SiO2柱，使
用90％EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗产物以提供浅黄色液体形式的标题化合物115J(0.190g,
50％)。LC-MS：保留时间＝3.970min；m/z＝621.2[M+H]+柱-KINETIX XB-C18,(3×75)mm，
2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％
水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％B，然后在0.4min内保持于50％B；
流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.03(dd,J＝4.5,2.0Hz,
1H),8.42(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H),
7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.15-7.01(m,3H),6.28(s,1H),5.32(d,J＝11.0Hz,1H),5.17(d,J
＝11.5Hz,1H),4.51-4.42(m,1H),3.78(s,3H),3.35-3.45(m,2H),3.03-2.95(m,2H),2.90-
2.84(m,2H),2.63-2.56(m,2H),2.13-2.06(m,2H),1.25(s,9H),0.71-0.59(m,2H),-0.13
(s,9H)。
中的经搅拌溶液中添加吡咯烷(0.046mL,0.561mmol)且将所得混合物在室温搅拌10分钟。
向此溶液中添加2-氨基烟碱醛(0.069g,0.561mmol)且将反应混合物在75℃加热14小时。在
减压下浓缩反应混合物以得到粗制化合物。通过CombiFlash色谱(24g SiO2柱，使
用90％EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗产物以提供浅黄色液体形式的标题化合物115J(0.190g,
50％)。LC-MS：保留时间＝3.970min；m/z＝621.2[M+H]+柱-KINETIX XB-C18,(3×75)mm，
2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％
水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％B，然后在0.4min内保持于50％B；
流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.03(dd,J＝4.5,2.0Hz,
1H),8.42(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H),
7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.15-7.01(m,3H),6.28(s,1H),5.32(d,J＝11.0Hz,1H),5.17(d,J
＝11.5Hz,1H),4.51-4.42(m,1H),3.78(s,3H),3.35-3.45(m,2H),3.03-2.95(m,2H),2.90-
2.84(m,2H),2.63-2.56(m,2H),2.13-2.06(m,2H),1.25(s,9H),0.71-0.59(m,2H),-0.13
(s,9H)。
[0755] 3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸叔丁基酯(115K)
[0756] 向3-(5-(3-(1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸叔丁基酯115J(0.140g,0.226mmol)于乙醇
(5mL)中的经搅拌溶液中添加氧化铂(IV)(14mg,0.062mmol)且将反应混合物在室温和H2气
囊压力下搅拌14小时。经由Celite垫过滤反应混合物且使用MeOH(4×10mL)洗涤硅藻土。在
减压下浓缩合并的滤液以提供标题化合物115K(0.130g,84％)。LC-MS：保留时间＝
1.635min；m/z＝625.4[M+H]+柱-KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；
流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM
HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％B，然后在0.4min内保持于50％B；流速：1.5mL/min；检测：
UV,220nm。
(5mL)中的经搅拌溶液中添加氧化铂(IV)(14mg,0.062mmol)且将反应混合物在室温和H2气
囊压力下搅拌14小时。经由Celite垫过滤反应混合物且使用MeOH(4×10mL)洗涤硅藻土。在
减压下浓缩合并的滤液以提供标题化合物115K(0.130g,84％)。LC-MS：保留时间＝
1.635min；m/z＝625.4[M+H]+柱-KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；
流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM
HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％B，然后在0.4min内保持于50％B；流速：1.5mL/min；检测：
UV,220nm。
[0757] 实施例115：3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-3-基)丙酸的第一洗脱对映异构体
[0758] 实施例116：3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1H-吡唑-3-基)丙酸的第一洗脱对映异构体
[0759] 在氮气氛下，向3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸叔丁基酯115K
(0.150g,0.240mmol)于DCM(5mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(1.5mL,19.47mmol)并在室温
搅拌14小时。在减压下浓缩反应混合物以得到粗制化合物。通过反相HPLC(Sunfire C18
(150x 21.2)mm,5微米；流动相A：于水中的10mM乙酸铵，流动相B：ACN；流速：18mL/min，时间(min)/％B:0/20,2/20,15/35,16/100)纯化粗制化合物以提供外消旋体化合物(50mg)。通
过手性HPLC(柱：Lux Cellulose C4(250×21.2)mm；5微米；流动相：于ACN:MeOH(70:30)中
的0.4％DEA；流速：20mL/min)分离个体对映异构体。分离出白色固体形式的第一洗脱对映
异构体-实施例115(保留时间：5.52min,25mg,23％)。LC-MS：保留时间＝1.29min；m/z＝
439.2[M+H]+柱-KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％
水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内
50％B至100％B，然后在0.4min内保持于50％B；流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR
(400MHz,CD3OD)δppm 7.38(d,J＝7.0Hz,1H),7.06-6.94(m,3H),6.50(d,J＝7.5Hz,1H),
6.06(s,1H),4.48(t,J＝8.0Hz,1H),3.84(s,3H),3.45(J＝5.6Hz,2H),2.93(dd,J＝14.6,
9.0Hz,1H),2.83(dd,J＝15.1,7.0Hz,1H),2.77(t,J＝6.0Hz,2H),2.70-2.63(m,2H),2.59
(t,J＝7.5Hz,2H),2.04-1.88(m,4H)。人类αVβ6IC50(nM)＝97。分离出白色固体形式的第二
洗脱对映异构体实施例116(保留时间：7.77min,18mg,17％)。LC-MS：保留时间＝1.29min；
m/z＝439.2[M+H]+柱-KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于
98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min
内50％B至100％B，然后在0.4min内保持于50％B；流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.38(d,J＝7.0Hz,1H),7.06-6.94(m,3H),6.50(d,J＝7.5Hz,1H),
6.06(s,1H),4.48(t,J＝8.0Hz,1H),3.84(s,3H),3.45(J＝5.6Hz,2H),2.93(dd,J＝14.6,
9.0Hz,1H),2.83(dd,J＝15.1,7.0Hz,1H),2.77(t,J＝6.0Hz,2H),2.70-2.63(m,2H),2.59
(t,J＝7.5Hz,2H),2.04-1.88(m,4H)。人类αVβ6IC50(nM)＝47。
(0.150g,0.240mmol)于DCM(5mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(1.5mL,19.47mmol)并在室温
搅拌14小时。在减压下浓缩反应混合物以得到粗制化合物。通过反相HPLC(Sunfire C18
(150x 21.2)mm,5微米；流动相A：于水中的10mM乙酸铵，流动相B：ACN；流速：18mL/min，时间(min)/％B:0/20,2/20,15/35,16/100)纯化粗制化合物以提供外消旋体化合物(50mg)。通
过手性HPLC(柱：Lux Cellulose C4(250×21.2)mm；5微米；流动相：于ACN:MeOH(70:30)中
的0.4％DEA；流速：20mL/min)分离个体对映异构体。分离出白色固体形式的第一洗脱对映
异构体-实施例115(保留时间：5.52min,25mg,23％)。LC-MS：保留时间＝1.29min；m/z＝
439.2[M+H]+柱-KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％
水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内
50％B至100％B，然后在0.4min内保持于50％B；流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR
(400MHz,CD3OD)δppm 7.38(d,J＝7.0Hz,1H),7.06-6.94(m,3H),6.50(d,J＝7.5Hz,1H),
6.06(s,1H),4.48(t,J＝8.0Hz,1H),3.84(s,3H),3.45(J＝5.6Hz,2H),2.93(dd,J＝14.6,
9.0Hz,1H),2.83(dd,J＝15.1,7.0Hz,1H),2.77(t,J＝6.0Hz,2H),2.70-2.63(m,2H),2.59
(t,J＝7.5Hz,2H),2.04-1.88(m,4H)。人类αVβ6IC50(nM)＝97。分离出白色固体形式的第二
洗脱对映异构体实施例116(保留时间：7.77min,18mg,17％)。LC-MS：保留时间＝1.29min；
m/z＝439.2[M+H]+柱-KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于
98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min
内50％B至100％B，然后在0.4min内保持于50％B；流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.38(d,J＝7.0Hz,1H),7.06-6.94(m,3H),6.50(d,J＝7.5Hz,1H),
6.06(s,1H),4.48(t,J＝8.0Hz,1H),3.84(s,3H),3.45(J＝5.6Hz,2H),2.93(dd,J＝14.6,
9.0Hz,1H),2.83(dd,J＝15.1,7.0Hz,1H),2.77(t,J＝6.0Hz,2H),2.70-2.63(m,2H),2.59
(t,J＝7.5Hz,2H),2.04-1.88(m,4H)。人类αVβ6IC50(nM)＝47。
[0760]
[0761]
[0762]
[0763]
[0764]
[0765]
[0766]
[0767]
[0768]
[0769]
[0770]
[0771]
[0772]
[0773]
[0774]
[0775]
[0776]
[0777]
[0778]
[0779] 实施例137和实施例138
[0780] 实施例137：3-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸的第一洗脱对映异构体
[0781] 实施例138：3-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸的第二洗脱对映异构体
[0782]
[0783] 5-(2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)噻唑(137A)
[0784] 向RB烧瓶中的4-溴噻唑-2-甲醛(7g,36.50mmol)和乙二醇(2.72g,43.7mmol)的甲苯(120mL)溶液中添加催化量的pTsOH(0.347g,1.823mmol)。将RB烧瓶与迪安-斯脱克装置
(Dean-Stark apparatus)附接且将反应混合物加热至回流保持12小时。将混合物冷却至室
温，且使用NaHCO3饱和水溶液分配。分离有机层，使用饱和NaHCO3(2×120mL)水溶液洗涤且
然后使用盐水(100mL)洗涤一次。通过无水硫酸钠干燥有机层，过滤并在减压下浓缩滤液。
通过CombiFlash色谱(40g SiO2柱，使用20％EtOAc/石油醚洗脱)纯化残余物以提
供无色液体形式的标题化合物137A(8g,97％)。LC-MS：保留时间＝1.557min；m/z＝236.0[M
+
+2H] KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN
中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至
100％B，然后在0.5min内保持于20％B；流速：1-1.5mL/min；检测：UV,254nm。1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(s,1H),6.08(s,1H),3.99-4.08(m,4H)。
(Dean-Stark apparatus)附接且将反应混合物加热至回流保持12小时。将混合物冷却至室
温，且使用NaHCO3饱和水溶液分配。分离有机层，使用饱和NaHCO3(2×120mL)水溶液洗涤且
然后使用盐水(100mL)洗涤一次。通过无水硫酸钠干燥有机层，过滤并在减压下浓缩滤液。
通过CombiFlash色谱(40g SiO2柱，使用20％EtOAc/石油醚洗脱)纯化残余物以提
供无色液体形式的标题化合物137A(8g,97％)。LC-MS：保留时间＝1.557min；m/z＝236.0[M
+
+2H] KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN
中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至
100％B，然后在0.5min内保持于20％B；流速：1-1.5mL/min；检测：UV,254nm。1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(s,1H),6.08(s,1H),3.99-4.08(m,4H)。
[0785] 5-(2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)噻唑-4-基)戊-4-炔-2-醇(137B)
[0786] 在氮气氛下，向5-(2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)噻唑137A(5g,21.18mmol)、4-戊炔-2-醇(2.67g,31.80mmol)于TEA(100mL)中的经搅拌溶液中添加碘化亚铜(I)(0.282g,
1.483mmol)，随后添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.988g,1.483mmol)且使用氩气将反应
混合物脱气2分钟。然后将反应混合物加热至80℃并搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温
并经由Celite垫过滤。使用EtOAc(2×250mL)洗涤Celite垫且浓缩合并的滤液。通过
CombiFlash色谱(24g SiO2柱，使用90％EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗产物以提供无
色液体形式的标题化合物137B(4g,87％)。LC-MS：保留时间＝1.557min；m/z＝240.0[M+H]+
KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的
10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，
然后在0.5min内保持于20％B；流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,DMSO-
d6)δppm 7.91(s,1H),6.03(s,1H),4.84(d,J＝4.8Hz,1H),3.99-4.09(m,4H),2.41(d,J＝
6.8Hz,2H),1.193(d,J＝7.2Hz,3H)。
1.483mmol)，随后添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.988g,1.483mmol)且使用氩气将反应
混合物脱气2分钟。然后将反应混合物加热至80℃并搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温
并经由Celite垫过滤。使用EtOAc(2×250mL)洗涤Celite垫且浓缩合并的滤液。通过
CombiFlash色谱(24g SiO2柱，使用90％EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗产物以提供无
色液体形式的标题化合物137B(4g,87％)。LC-MS：保留时间＝1.557min；m/z＝240.0[M+H]+
KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的
10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，
然后在0.5min内保持于20％B；流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,DMSO-
d6)δppm 7.91(s,1H),6.03(s,1H),4.84(d,J＝4.8Hz,1H),3.99-4.09(m,4H),2.41(d,J＝
6.8Hz,2H),1.193(d,J＝7.2Hz,3H)。
[0787] 5-(2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)噻唑-4-基)戊烷-2-醇(137C)
[0788] 向5-(2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)噻唑-4-基)戊-4-炔-2-醇137B(4.0g,16.72mmol)于EtOH(50mL)中的经脱气溶液中添加10％碳载钯(71mg,0.669mmol)且将所得
反应混合物在氢气囊压力和室温下搅拌16小时。经由Celite垫过滤反应混合物且使用EtOH
(100mL)洗涤Celite垫。浓缩合并的滤液以提供无色液体形式的粗制标题化合物137C
+
(4.0g,87％)。LC-MS：保留时间＝1.29min；m/z＝244.2[M+H]KINETIX XB-C18,(3×75)mm，
2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％
水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B；
流速：1-1.5mL/min；检测：UV,254nm。
反应混合物在氢气囊压力和室温下搅拌16小时。经由Celite垫过滤反应混合物且使用EtOH
(100mL)洗涤Celite垫。浓缩合并的滤液以提供无色液体形式的粗制标题化合物137C
+
(4.0g,87％)。LC-MS：保留时间＝1.29min；m/z＝244.2[M+H]KINETIX XB-C18,(3×75)mm，
2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％
水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B；
流速：1-1.5mL/min；检测：UV,254nm。
[0789] 5-(2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)噻唑-4-基)戊烷-2-醇(137D)
[0790] 在0℃，向5-(2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)噻唑-4-基)戊烷-2-醇137C(7.5g,30.8mmol)于DCM(150mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(19.61g,42.2mmol)。然后将所
得反应混合物在室温搅拌60分钟。使用DCM(200mL)稀释反应混合物，使用20％碳酸氢钠溶
液(200mL)、盐水溶液(200mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。通过CombiFlash色
谱(24g SiO2柱，使用90％EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗产物以提供无色液体形式的
+
标题化合物137D(7.3g,86％)。LC-MS：保留时间＝1.33min；m/z＝242.2[M+H]KINETIX XB-
C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；
流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内
保持于20％B；流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.36(s,
1H),6.00(s,1H),3.96-4.08(m,4H),2.68(t,J＝7.6Hz,2H),2.44(t,J＝5.2Hz,2H),2.19
(s,3H),1.79(pent,J＝7.2Hz,2H)。
得反应混合物在室温搅拌60分钟。使用DCM(200mL)稀释反应混合物，使用20％碳酸氢钠溶
液(200mL)、盐水溶液(200mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。通过CombiFlash色
谱(24g SiO2柱，使用90％EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗产物以提供无色液体形式的
+
标题化合物137D(7.3g,86％)。LC-MS：保留时间＝1.33min；m/z＝242.2[M+H]KINETIX XB-
C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；
流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内
保持于20％B；流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.36(s,
1H),6.00(s,1H),3.96-4.08(m,4H),2.68(t,J＝7.6Hz,2H),2.44(t,J＝5.2Hz,2H),2.19
(s,3H),1.79(pent,J＝7.2Hz,2H)。
[0791] 4-(3-(1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)噻唑(137E)
[0792] 在氮气氛下，向5-(2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)噻唑-4-基)戊烷-2-醇137D(4.0g,16.44mmol)于乙醇(70mL)中的溶液中添加吡咯烷(1.268mL,15.33mmol)且将该溶液
搅拌10分钟。然后添加2-氨基烟碱醛(2.06g,16.87mmol)且将所得反应混合物在75℃搅拌
过夜。浓缩反应混合物且通过CombiFlash色谱(24g SiO2柱，使用100％EtOAc洗
脱)纯化粗产物以提供无色液体形式的标题化合物137E(4.1g,89％)。LC-MS：保留时间＝
0.805min；m/z＝328.2[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动
相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在
4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B；流速：1-1.5mL/min；检测：UV,
254nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.02-9.03(dd,J＝2.0,1.6Hz,1H),8.40-8.43(m,
1H),8.33-8.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.52-7.59(m,2H),7.41(s,1H),6.01(s,1H),3.96-4.08
(m,4H),3.00-3.04(t,J＝7.6Hz,2H),2.79-2.83(t,J＝7.2Hz,2H),2.20(m,2H)。
搅拌10分钟。然后添加2-氨基烟碱醛(2.06g,16.87mmol)且将所得反应混合物在75℃搅拌
过夜。浓缩反应混合物且通过CombiFlash色谱(24g SiO2柱，使用100％EtOAc洗
脱)纯化粗产物以提供无色液体形式的标题化合物137E(4.1g,89％)。LC-MS：保留时间＝
0.805min；m/z＝328.2[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动
相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在
4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B；流速：1-1.5mL/min；检测：UV,
254nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.02-9.03(dd,J＝2.0,1.6Hz,1H),8.40-8.43(m,
1H),8.33-8.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.52-7.59(m,2H),7.41(s,1H),6.01(s,1H),3.96-4.08
(m,4H),3.00-3.04(t,J＝7.6Hz,2H),2.79-2.83(t,J＝7.2Hz,2H),2.20(m,2H)。
[0793] 2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑(137F)
[0794] 在氮气氛下，向4-(3-(1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)噻唑137E(0.3g,0.916mmol)于乙醇(40mL)中的经搅拌溶液中添加氧化铂(IV)(42mg,0.018
μmol)。然后使用氢气将反应混合物脱气并在氢气囊压力和室温下搅拌16小时。经由Celite
垫过滤反应混合物，使用EtOH(50mL)洗涤Celite垫并浓缩合并的滤液以提供浅黄色油状物
形式的标题产物137F(270mg,53％)。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LC-MS：保
留时间＝1.705min；m/z＝332.2[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/
min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM
HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B；流速：1-1.5mL/min；检
测：UV,254nm。
μmol)。然后使用氢气将反应混合物脱气并在氢气囊压力和室温下搅拌16小时。经由Celite
垫过滤反应混合物，使用EtOH(50mL)洗涤Celite垫并浓缩合并的滤液以提供浅黄色油状物
形式的标题产物137F(270mg,53％)。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LC-MS：保
留时间＝1.705min；m/z＝332.2[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/
min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM
HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B；流速：1-1.5mL/min；检
测：UV,254nm。
[0795] 4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-甲醛(137G)
[0796] 向7-(3-(2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)噻唑-4-基)丙基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酸叔丁基酯2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂
萘-2-基)丙基)噻唑137F(3.7g,11.16mmol)于乙醇(25mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加浓
HCl(3.39mL,112mmol)且将所得溶液在室温搅拌12小时。浓缩反应混合物且使用NaHCO3饱
和水溶液(100mL)将残余物淬灭反应并在乙酸乙酯(2×250mL)中萃取。通过Na2SO4干燥合并
的有机层，过滤，浓缩并粗制期望产物137G(3.1g,69％)未经纯化即用于下一步骤中。LC-
MS：保留时间＝1.474min；m/z＝288.2[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流
速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的
10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B；流速：1-1.5mL/
min；检测：UV,254nm。
萘-2-基)丙基)噻唑137F(3.7g,11.16mmol)于乙醇(25mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加浓
HCl(3.39mL,112mmol)且将所得溶液在室温搅拌12小时。浓缩反应混合物且使用NaHCO3饱
和水溶液(100mL)将残余物淬灭反应并在乙酸乙酯(2×250mL)中萃取。通过Na2SO4干燥合并
的有机层，过滤，浓缩并粗制期望产物137G(3.1g,69％)未经纯化即用于下一步骤中。LC-
MS：保留时间＝1.474min；m/z＝288.2[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流
速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的
10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B；流速：1-1.5mL/
min；检测：UV,254nm。
[0797] (E)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙烯酸乙酯(137H)
[0798] 向4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-甲醛137G(0.14g,0.487mmol)于无水DCM(7.0mL)中的经搅拌溶液中添加(乙氧羰基亚甲基)三苯基磷烷
(0.204g,0.585mmol)且将所得反应混合物在氮气氛和室温下搅拌12小时。在真空下浓缩反
应混合物且通过CombiFlash色谱(4.0g SiO2柱，使用0-100％EtOAc/正己烷洗脱)
纯化粗产物以提供半固体形式的标题化合物137H(0.11g,74％)。LC-MS：保留时间＝
1.507min；m/z＝358.2[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动
相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在
4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B；流速：1-1.5mL/min；检测：UV,
220nm。
(0.204g,0.585mmol)且将所得反应混合物在氮气氛和室温下搅拌12小时。在真空下浓缩反
应混合物且通过CombiFlash色谱(4.0g SiO2柱，使用0-100％EtOAc/正己烷洗脱)
纯化粗产物以提供半固体形式的标题化合物137H(0.11g,74％)。LC-MS：保留时间＝
1.507min；m/z＝358.2[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动
相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在
4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B；流速：1-1.5mL/min；检测：UV,
220nm。
[0799] 3-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-噻唑-2-基)丙酸乙酯(137I)
[0800] 向(E)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙烯酸乙酯137H(300mg,0.839mmol))于1,4-二噁烷(15.0mL)和H2O(2.5mL)中的溶液中添加(4-(二
甲基氨甲酰基)苯基)硼酸(16.20mg,0.084mmol)。使用氩气将反应混合物脱气5分钟。添加
氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚体(20.69mg,0.042mmol)和TEA(0.234mL,1.678mmol)且将所
得反应混合物加热至85℃并搅拌16小时。冷却反应混合物，倾倒至水(50mL)中并使用EtOAc
(2×50mL)萃取。使用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，通过无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下
浓缩。通过CombiFlash色谱(12g SiO2柱，使用0-20％MeOH/DCM洗脱)纯化粗产物
以提供半固体形式的标题化合物137I(290mg,68％)。粗产物未经进一步纯化即用于下一步
骤中。LC-MS：保留时间＝2.024min；m/z＝507.2[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微
米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B；流速：1-
1.5mL/min；检测：UV,254nm。
甲基氨甲酰基)苯基)硼酸(16.20mg,0.084mmol)。使用氩气将反应混合物脱气5分钟。添加
氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚体(20.69mg,0.042mmol)和TEA(0.234mL,1.678mmol)且将所
得反应混合物加热至85℃并搅拌16小时。冷却反应混合物，倾倒至水(50mL)中并使用EtOAc
(2×50mL)萃取。使用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，通过无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下
浓缩。通过CombiFlash色谱(12g SiO2柱，使用0-20％MeOH/DCM洗脱)纯化粗产物
以提供半固体形式的标题化合物137I(290mg,68％)。粗产物未经进一步纯化即用于下一步
骤中。LC-MS：保留时间＝2.024min；m/z＝507.2[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微
米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B；流速：1-
1.5mL/min；检测：UV,254nm。
[0801] 实施例137：3-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸的第一洗脱对映异构体
[0802] 实施例138：3-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸的第二洗脱对映异构体
[0803] 向3-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸乙酯137I(0.29g,0.572mmol)于THF(6.0mL)和乙醇(4mL)中的经搅拌
溶液中添加LiOH.H2O(27mg,1.145mmol)于水(2.0mL)中的溶液且将溶液在室温搅拌12小
时。然后，添加柠檬酸(50mg)并在室温搅拌1小时。浓缩反应混合物且通过制备型反相制备
型HPLC(保留时间：＝14.6min，柱：INTERSIL ODS C18(250×19)mm，5微米；流动相A：于水中
的10mM NH4OAc；流动相B：ACN；流速：17.0mL/min；时间(min)/％B:0/20,8/40,14/60)纯化
粗产物以提供外消旋混合物形式的标题化合物(110mg)。然后通过制备型HPLC(柱：Lux-
cellulose C4(250×21.2)mm，5微米柱；流速：19.0mL/min；流动相B：0.1％DEA/MeOH；时间
(min)/％B:0/100,20/100，温度：35℃；检测：UV,220nm)分离个体对映异构体。分离出白色
固体形式的第一洗脱对映异构体-实施例137(保留时间：7.442min,24mg,9％)。
溶液中添加LiOH.H2O(27mg,1.145mmol)于水(2.0mL)中的溶液且将溶液在室温搅拌12小
时。然后，添加柠檬酸(50mg)并在室温搅拌1小时。浓缩反应混合物且通过制备型反相制备
型HPLC(保留时间：＝14.6min，柱：INTERSIL ODS C18(250×19)mm，5微米；流动相A：于水中
的10mM NH4OAc；流动相B：ACN；流速：17.0mL/min；时间(min)/％B:0/20,8/40,14/60)纯化
粗产物以提供外消旋混合物形式的标题化合物(110mg)。然后通过制备型HPLC(柱：Lux-
cellulose C4(250×21.2)mm，5微米柱；流速：19.0mL/min；流动相B：0.1％DEA/MeOH；时间
(min)/％B:0/100,20/100，温度：35℃；检测：UV,220nm)分离个体对映异构体。分离出白色
固体形式的第一洗脱对映异构体-实施例137(保留时间：7.442min,24mg,9％)。
[0804] LC-MS：保留时间＝1.192min；m/z＝479.2[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/
98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B；流
速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.47(m,3H),7.43(d,J＝
8.4Hz,2H),7.04(s,1H),6.56(d,J＝7.6Hz,1H),4.92(dd,J＝11.17,4.77Hz,1H),3.48(t,J
＝6.0Hz,2H),3.23(dd,J＝14.53,11.14Hz,1H),3.11(s,3H),3.01(s,3H),2.88(dd,J＝
14.4,4.8Hz,1H),2.74-2.90(m,4H),2.48-2.66(m,2H),1.91-2.01(m,1H),1.31(s,1H),
1.92-1.97(m,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝210。分离出白色固体形式的第二洗脱对映异构体-
实施例138(保留时间：8.044min,19.5mg,8％)。LC-MS：保留时间＝1.239；m/z＝479.2[M+H]
KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的
10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，
然后在0.5min内保持于20％B；流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.47(m,3H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(s,1H),6.56(d,J＝7.6Hz,1H),4.92(dd,J＝
11.17,4.77Hz,1H),3.48(t,J＝6.0Hz,2H),3.23(dd,J＝14.53,11.14Hz,1H),3.11(s,3H),
3.01(s,3H),2.88(dd,J＝14.4,4.8Hz,1H),2.74-2.90(m,4H),2.48-2.66(m,2H),1.91-
2.01(m,1H),1.31(s,1H),1.92-1.97(m,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝4.0。
98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B；流
速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.47(m,3H),7.43(d,J＝
8.4Hz,2H),7.04(s,1H),6.56(d,J＝7.6Hz,1H),4.92(dd,J＝11.17,4.77Hz,1H),3.48(t,J
＝6.0Hz,2H),3.23(dd,J＝14.53,11.14Hz,1H),3.11(s,3H),3.01(s,3H),2.88(dd,J＝
14.4,4.8Hz,1H),2.74-2.90(m,4H),2.48-2.66(m,2H),1.91-2.01(m,1H),1.31(s,1H),
1.92-1.97(m,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝210。分离出白色固体形式的第二洗脱对映异构体-
实施例138(保留时间：8.044min,19.5mg,8％)。LC-MS：保留时间＝1.239；m/z＝479.2[M+H]
KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的
10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，
然后在0.5min内保持于20％B；流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.47(m,3H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(s,1H),6.56(d,J＝7.6Hz,1H),4.92(dd,J＝
11.17,4.77Hz,1H),3.48(t,J＝6.0Hz,2H),3.23(dd,J＝14.53,11.14Hz,1H),3.11(s,3H),
3.01(s,3H),2.88(dd,J＝14.4,4.8Hz,1H),2.74-2.90(m,4H),2.48-2.66(m,2H),1.91-
2.01(m,1H),1.31(s,1H),1.92-1.97(m,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝4.0。
[0805]
[0806]
[0807]
[0808]
[0809]
[0810] 实施例143和实施例144
[0811] 实施例143：3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸的第一洗脱对映异构体
[0812] 实施例144：3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸的第二洗脱对映异构体
[0813]
[0814] 4-溴噻唑-2-基)(2-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇(143A)
[0815] 在氮气氛和-78℃下，向4-溴噻唑(50.0mg,0.305mmol)于THF(2mL)中的经搅拌溶液中添加正丁基锂(于己烷中的2.5摩尔浓度溶液)(0.183mL,0.457mmol)。将所得浅黄色溶
液在-78℃搅拌30分钟。然后，添加于0.5mL THF中的2-甲氧基嘧啶-5-甲醛(37.9mg,
0.274mmol)且将反应混合物在-78℃搅拌1小时。使用水(2mL)终止反应并使用乙酸乙酯
(5mL)稀释。分离有机层，使用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发以得到粗产
物。通过CombiFlash色谱(4g SiO2柱，使用72％EtOAc/正己烷洗脱)纯化粗产物以
提供浅黄色油状物形式的标题化合物143A(30mg,32％)。LC-MS：保留时间＝0.84min；m/z＝
304.0[M+H]+AQUITY UPLC BEH C18(3.0×50mm)1.7微米柱；流动相A：于95％水/5％ACN中
的5mM乙酸铵；流动相B：于5％水/95％ACN中的5mM乙酸铵；梯度时间：1.7min 20％B至
1.7min 90％B；流速：0.7mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.63(s,2H),
7.55(s,1H),6.05(s,1H),4.03(s,3H)。
液在-78℃搅拌30分钟。然后，添加于0.5mL THF中的2-甲氧基嘧啶-5-甲醛(37.9mg,
0.274mmol)且将反应混合物在-78℃搅拌1小时。使用水(2mL)终止反应并使用乙酸乙酯
(5mL)稀释。分离有机层，使用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发以得到粗产
物。通过CombiFlash色谱(4g SiO2柱，使用72％EtOAc/正己烷洗脱)纯化粗产物以
提供浅黄色油状物形式的标题化合物143A(30mg,32％)。LC-MS：保留时间＝0.84min；m/z＝
304.0[M+H]+AQUITY UPLC BEH C18(3.0×50mm)1.7微米柱；流动相A：于95％水/5％ACN中
的5mM乙酸铵；流动相B：于5％水/95％ACN中的5mM乙酸铵；梯度时间：1.7min 20％B至
1.7min 90％B；流速：0.7mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.63(s,2H),
7.55(s,1H),6.05(s,1H),4.03(s,3H)。
[0816] 4-溴噻唑-2-基)(2-甲氧基嘧啶-5-基)甲酮(143B)
[0817] 在氮气氛下，向(4-溴噻唑-2-基)(2-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇143A(200mg,0.662mmol)于DCM(6mL)中的经搅拌溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(562mg,1.324mmol)且将
所得混合物在室温搅拌16小时。在真空下浓缩反应混合物且通过CombiFlash色谱(12g
SiO2柱，使用32％EtOAc/正己烷洗脱)纯化所获得粗产物以提供浅黄色固体形式
的标题化合物143B(120mg,60％)。LC-MS：保留时间＝2.32min；m/z＝299.9[M+H]+KINETIX
XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于
2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％
B；流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.65(s,2H),7.68(s,
1H),4.15(s,3H)。
所得混合物在室温搅拌16小时。在真空下浓缩反应混合物且通过CombiFlash色谱(12g
SiO2柱，使用32％EtOAc/正己烷洗脱)纯化所获得粗产物以提供浅黄色固体形式
的标题化合物143B(120mg,60％)。LC-MS：保留时间＝2.32min；m/z＝299.9[M+H]+KINETIX
XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于
2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％
B；流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.65(s,2H),7.68(s,
1H),4.15(s,3H)。
[0818] (E)-3-(4-溴噻唑-2-基)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯(143C)
[0819] 在氮气氛下，向(4-溴噻唑-2-基)(2-甲氧基嘧啶-5-基)甲酮143B(300mg,1.000mmol)于甲苯(10mL)中的经搅拌溶液中添加(乙氧羰基亚甲基)三苯基磷烷(418mg,
1.199mmol)且将反应混合物在100℃搅拌16小时。在减压下浓缩反应混合物以得到粗产物。
然后通过CombiFlash色谱(24g SiO2柱，使用33％EtOAc/正己烷洗脱)纯化粗产物
以提供白色固体形式的标题化合物143C(260mg,70％，顺式异构体和反式异构体的混合
物)。LC-MS：保留时间＝2.47和2.68min；m/z＝372.0[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，
2.6微米柱；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的
10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B；流速：1-1.5mL/
min；检测：UV,220nm。
1.199mmol)且将反应混合物在100℃搅拌16小时。在减压下浓缩反应混合物以得到粗产物。
然后通过CombiFlash色谱(24g SiO2柱，使用33％EtOAc/正己烷洗脱)纯化粗产物
以提供白色固体形式的标题化合物143C(260mg,70％，顺式异构体和反式异构体的混合
物)。LC-MS：保留时间＝2.47和2.68min；m/z＝372.0[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，
2.6微米柱；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的
10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B；流速：1-1.5mL/
min；检测：UV,220nm。
[0820] (E)-3-(4-((E)-4-(1,8-二氮杂萘-2-基)丁-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯(143D)
[0821] 在氮气氛下，向(E)-3-(4-溴噻唑-2-基)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯143C(30mg,0.081mmol)于ACN(4mL)中的经搅拌溶液中添加2-(丁-3-烯-1-基)-1,8-二氮杂
萘(14.9mg,0.081mmol)、三-邻-甲苯基膦(3.70mg,0.012mmol)、乙酸钯(II)(1.81mg,
0.0081mmol)和TEA(0.028mL,0.20mmol)。使用氩气将反应混合物脱气并在80℃搅拌16小
时。过滤反应混合物，使用EtOAc(5mL)洗涤并浓缩合并的滤液。通过CombiFlash色谱(12g
SiO2柱，使用3％MeOH/CHCl3洗脱)纯化粗产物以提供褐色油状物形式的标题化合
物143D(30mg,80％)。LC-MS保留时间＝2.3和2.5min；m/z＝474.2[M+H]+KINETIX XB-C18,
(3×75)mm，2.6微米柱；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/
98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B；流
速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。
萘(14.9mg,0.081mmol)、三-邻-甲苯基膦(3.70mg,0.012mmol)、乙酸钯(II)(1.81mg,
0.0081mmol)和TEA(0.028mL,0.20mmol)。使用氩气将反应混合物脱气并在80℃搅拌16小
时。过滤反应混合物，使用EtOAc(5mL)洗涤并浓缩合并的滤液。通过CombiFlash色谱(12g
SiO2柱，使用3％MeOH/CHCl3洗脱)纯化粗产物以提供褐色油状物形式的标题化合
物143D(30mg,80％)。LC-MS保留时间＝2.3和2.5min；m/z＝474.2[M+H]+KINETIX XB-C18,
(3×75)mm，2.6微米柱；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/
98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B；流
速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。
[0822] 3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸乙酯(143E)
[0823] 在氮气氛下，向(E)-3-(4-((E)-4-(1,8-二氮杂萘-2-基)丁-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯143D(50mg,0.106mmol)于乙醇(3mL)中的经搅拌
溶液中添加氧化铂(IV)(2mg,8.81μmol)。使用氢将反应混合物脱气并在氢气囊压力和室温
下搅拌16小时。经由Celite过滤反应混合物，使用EtOH(5mL)洗涤Celite并在减压下浓缩合
并的滤液以提供浅黄色油状物形式的标题粗产物143E(150mg,57％)。LC-MS：保留时间＝
1.28min；m/z＝482.3[M+H]+AQUITY UPLC BEH C18(3.0×50mm)1.7微米柱；流动相A：于
95％水/5％ACN中的5mM乙酸铵；流动相B：于5％水/95％ACN中的5mM乙酸铵；梯度时间：
1.7min 20％B至1.7min 90％B；流速：0.7mL/min；检测：UV,220nm。
溶液中添加氧化铂(IV)(2mg,8.81μmol)。使用氢将反应混合物脱气并在氢气囊压力和室温
下搅拌16小时。经由Celite过滤反应混合物，使用EtOH(5mL)洗涤Celite并在减压下浓缩合
并的滤液以提供浅黄色油状物形式的标题粗产物143E(150mg,57％)。LC-MS：保留时间＝
1.28min；m/z＝482.3[M+H]+AQUITY UPLC BEH C18(3.0×50mm)1.7微米柱；流动相A：于
95％水/5％ACN中的5mM乙酸铵；流动相B：于5％水/95％ACN中的5mM乙酸铵；梯度时间：
1.7min 20％B至1.7min 90％B；流速：0.7mL/min；检测：UV,220nm。
[0824] 实施例143：3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸的第一洗脱对映异构体
[0825] 实施例144：3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸的第二洗脱对映异构体
[0826] 向3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸乙酯143E(80mg,0.166mmol)于THF(3mL)、MeOH(3mL)和水(3mL)中的经搅拌
溶液中添加LiOH.H2O(7.96mg,0.332mmol)且将所得混合物在室温搅拌4小时。然后，添加柠
檬酸(63.8mg,0.332mmol)并在室温搅拌10分钟。过滤反应混合物，在减压下浓缩以得到粗
产物。通过制备型HPLC(YMC Trait(150mm×20mm ID)5μ柱。流动相A：10mM NH4OAc/水；流动
相B：ACN:MeOH(1:1)。流速：18.0mL/min；时间(min)/％B:0/20,02/30,15/50,15.5/100)纯
化粗产物以提供外消旋混合物形式的纯化合物。通过手性制备型SFC(Chiralpak AD-H(250
×21)mm，5微米柱；％CO2:50％；共溶剂％：50％(0.2％DEA/IPA)；总流速：70g/min；背压：
100巴；温度：30℃；检测：UV,240nm)分离个体对映异构体以得到白色固体形式的第一洗脱
异构体-实施例143(保留时间：4.2min,7mg,8.8％)。LC-MS：保留时间＝1.46min；m/z＝
454.2[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM
HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在
0.4min内保持于20％B；流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm
8.61(s,2H),7.42(d,J＝7.20Hz,1H),7.08(s,1H),6.53(d,J＝7.20Hz,1H),4.80-4.83(m,
1H),4.01(s,3H),3.45(t,J＝5.60Hz,2H),3.17(dd,J＝14.6,11.0Hz,1H),2.91-2.96(m,
1H),2.76-2.84(m,4H),2.54-2.62(m,2H),1.92-1.96(m,3H),1.70-1.78(m,1H),1.51-1.59
(m,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝88。进一步洗脱相同柱可得到白色固体形式的第二异构体-实
施例144(保留时间：6.5min,7mg,8.8％)。LC-MS保留时间＝1.46min；m/z＝454.2[M+H]+
KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流
动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.4min内保
持于20％B；流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.61(s,2H),
7.42(d,J＝7.20Hz,1H),7.08(s,1H),6.53(d,J＝7.20Hz,1H),4.80-4.83(m,1H),4.01(s,
3H),3.45(t,J＝5.60Hz,2H),3.17(dd,J＝14.6,11.0Hz,1H),2.91-2.96(m,1H),2.76-2.84
(m,4H),2.54-2.62(m,2H),1.92-1.96(m,3H),1.70-1.78(m,1H),1.51-1.59(m,2H)。人类αV
β6IC50(nM)＝7.0。
溶液中添加LiOH.H2O(7.96mg,0.332mmol)且将所得混合物在室温搅拌4小时。然后，添加柠
檬酸(63.8mg,0.332mmol)并在室温搅拌10分钟。过滤反应混合物，在减压下浓缩以得到粗
产物。通过制备型HPLC(YMC Trait(150mm×20mm ID)5μ柱。流动相A：10mM NH4OAc/水；流动
相B：ACN:MeOH(1:1)。流速：18.0mL/min；时间(min)/％B:0/20,02/30,15/50,15.5/100)纯
化粗产物以提供外消旋混合物形式的纯化合物。通过手性制备型SFC(Chiralpak AD-H(250
×21)mm，5微米柱；％CO2:50％；共溶剂％：50％(0.2％DEA/IPA)；总流速：70g/min；背压：
100巴；温度：30℃；检测：UV,240nm)分离个体对映异构体以得到白色固体形式的第一洗脱
异构体-实施例143(保留时间：4.2min,7mg,8.8％)。LC-MS：保留时间＝1.46min；m/z＝
454.2[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM
HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在
0.4min内保持于20％B；流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm
8.61(s,2H),7.42(d,J＝7.20Hz,1H),7.08(s,1H),6.53(d,J＝7.20Hz,1H),4.80-4.83(m,
1H),4.01(s,3H),3.45(t,J＝5.60Hz,2H),3.17(dd,J＝14.6,11.0Hz,1H),2.91-2.96(m,
1H),2.76-2.84(m,4H),2.54-2.62(m,2H),1.92-1.96(m,3H),1.70-1.78(m,1H),1.51-1.59
(m,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝88。进一步洗脱相同柱可得到白色固体形式的第二异构体-实
施例144(保留时间：6.5min,7mg,8.8％)。LC-MS保留时间＝1.46min；m/z＝454.2[M+H]+
KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流
动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.4min内保
持于20％B；流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.61(s,2H),
7.42(d,J＝7.20Hz,1H),7.08(s,1H),6.53(d,J＝7.20Hz,1H),4.80-4.83(m,1H),4.01(s,
3H),3.45(t,J＝5.60Hz,2H),3.17(dd,J＝14.6,11.0Hz,1H),2.91-2.96(m,1H),2.76-2.84
(m,4H),2.54-2.62(m,2H),1.92-1.96(m,3H),1.70-1.78(m,1H),1.51-1.59(m,2H)。人类αV
β6IC50(nM)＝7.0。
[0827] 实施例145和实施例146
[0828] 实施例145：3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸的第一洗脱对映异构体
[0829] 实施例146：3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸的第二洗脱对映异构体
[0830]
[0831] (E)-3-(4-(4-羟基戊-1-炔-1-基)噻唑-2-基)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯(145A)
[0832] 在氮气氛下，向(E)-3-(4-溴噻唑-2-基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯143C(100mg,0.282mmol)和戊-4-炔-2-醇(23.75mg,0.282mmol)于TEA(6mL)中的经搅拌溶液中
添加碘化亚铜(I)(2.69mg,0.014mmol)，随后添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(9.9mg,
0.014mmol)。然后，使用氩气将反应混合物脱气2min且然后在80℃加热16小时。在冷却至室
温之后，经由Celite过滤反应混合物，使用EtOAc(5mL)洗涤Celite并在减压下浓缩合并的
滤液以得到褐色粗制油状物。通过CombiFlash色谱(12g SiO2柱，使用69％EtOAc/
石油醚洗脱)纯化粗产物以提供浅黄色油状物形式的标题化合物145A(90mg,47％)。LC-MS：
保留时间＝1.82和1.96min；m/z＝375.0[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流
动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；
在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B；流速：1-1.5mL/min；检测：UV,
220nm。
添加碘化亚铜(I)(2.69mg,0.014mmol)，随后添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(9.9mg,
0.014mmol)。然后，使用氩气将反应混合物脱气2min且然后在80℃加热16小时。在冷却至室
温之后，经由Celite过滤反应混合物，使用EtOAc(5mL)洗涤Celite并在减压下浓缩合并的
滤液以得到褐色粗制油状物。通过CombiFlash色谱(12g SiO2柱，使用69％EtOAc/
石油醚洗脱)纯化粗产物以提供浅黄色油状物形式的标题化合物145A(90mg,47％)。LC-MS：
保留时间＝1.82和1.96min；m/z＝375.0[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流
动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；
在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B；流速：1-1.5mL/min；检测：UV,
220nm。
[0833] 3-(4-(4-羟基戊基)噻唑-2-基)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)丙酸乙酯(145B)
[0834] 向(E)-3-(4-(4-羟基戊-1-炔-1-基)噻唑-2-基)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯145A(120mg,0.321mmol)于EtOH(5mL)中的经脱气溶液中添加10％碳载钯(20mg,
0.188mmol)。将所得反应混合物在氢气囊压力和室温下搅拌16小时。经由Celite垫过滤反
应混合物并在真空下浓缩滤液以提供浅黄色油状物形式的粗制标题化合物145B(120mg,
76％)。LC-MS：保留时间＝1.90min；m/z＝380.0[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微
米柱；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM
HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B；流速：1-1.5mL/min；检
测：UV,220nm。
0.188mmol)。将所得反应混合物在氢气囊压力和室温下搅拌16小时。经由Celite垫过滤反
应混合物并在真空下浓缩滤液以提供浅黄色油状物形式的粗制标题化合物145B(120mg,
76％)。LC-MS：保留时间＝1.90min；m/z＝380.0[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微
米柱；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM
HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B；流速：1-1.5mL/min；检
测：UV,220nm。
[0835] 3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(4-氧代戊基)噻唑-2-基)丙酸乙酯(145C)
[0836] 在0℃向3-(4-(4-羟基戊基)噻唑-2-基)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)丙酸乙酯145B(120mg,0.316mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(268mg,0.632mmol)且
将所得混合物在室温搅拌2小时。使用DCM(20mL)稀释反应物质，使用20％碳酸氢钠溶液
(20mL)、盐水溶液(10mL)洗涤，通过硫酸钠干燥并在减压下蒸发以得到白色粗制固体。通过
CombiFlash色谱(12g SiO2柱，使用41％EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗产物以提供浅
黄色油状物形式的标题化合物145C(100mg,76％)。LC-MS：保留时间＝1.44min；m/z＝378.2
[M+H]+LUNA 3.0C18,(4×20)mm，2.6微米柱；流动相A：0.1％TFA/水。流动相B：0.1％TFA/
ACN；在2.7min内20％B至98％B，然后在0.3min内保持于20％B；流速：1-1.5mL/min；检测：
UV,220nm。
将所得混合物在室温搅拌2小时。使用DCM(20mL)稀释反应物质，使用20％碳酸氢钠溶液
(20mL)、盐水溶液(10mL)洗涤，通过硫酸钠干燥并在减压下蒸发以得到白色粗制固体。通过
CombiFlash色谱(12g SiO2柱，使用41％EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗产物以提供浅
黄色油状物形式的标题化合物145C(100mg,76％)。LC-MS：保留时间＝1.44min；m/z＝378.2
[M+H]+LUNA 3.0C18,(4×20)mm，2.6微米柱；流动相A：0.1％TFA/水。流动相B：0.1％TFA/
ACN；在2.7min内20％B至98％B，然后在0.3min内保持于20％B；流速：1-1.5mL/min；检测：
UV,220nm。
[0837] 3-(4-(3-(1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)丙酸乙酯(145D)
[0838] 在氮气下，向3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(4-氧代戊基)噻唑-2-基)丙酸乙酯145C(130mg,0.344mmol)和2-氨基烟碱醛(50.6mg,0.414mmol)于乙醇(5mL)中的经搅拌溶
液中添加吡咯烷(0.029mL,0.345mmol)且将所得反应混合物在70℃搅拌4小时。在减压下浓
缩反应混合物且通过CombiFlash色谱(24g SiO2柱，使用100％EtOAc洗脱)纯化粗
产物以提供浅黄色液体形式的标题化合物145D(75mg,42％)。LC-MS保留时间＝1.11min；m/
z＝464.2[M+H]+LUNA 3.0C18,(4×20)mm，2.6微米柱；流动相A：0.1％TFA/水。流动相B：
0.1％TFA/ACN；在2.7min内20％B至98％B，然后在0.3min内保持于20％B；流速：1-1.5mL/
min；检测：UV,220nm。
液中添加吡咯烷(0.029mL,0.345mmol)且将所得反应混合物在70℃搅拌4小时。在减压下浓
缩反应混合物且通过CombiFlash色谱(24g SiO2柱，使用100％EtOAc洗脱)纯化粗
产物以提供浅黄色液体形式的标题化合物145D(75mg,42％)。LC-MS保留时间＝1.11min；m/
z＝464.2[M+H]+LUNA 3.0C18,(4×20)mm，2.6微米柱；流动相A：0.1％TFA/水。流动相B：
0.1％TFA/ACN；在2.7min内20％B至98％B，然后在0.3min内保持于20％B；流速：1-1.5mL/
min；检测：UV,220nm。
[0839] 3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸乙酯(145E)
[0840] 在氮气氛下，向3-(4-(3-(1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)丙酸乙酯145D(180mg,0.388mmol)于乙醇(8mL)中的经搅拌溶液中添加氧化铂
(IV)(2mg,8.81μmol)。使用氢将反应混合物脱气并在氢气囊压力和室温下搅拌16小时。经
由Celite过滤反应混合物，使用EtOH(5mL)洗涤Celite且在减压下蒸发合并的滤液以提供
浅黄色油状物形式的标题粗产物145E(150mg,94％)。LC-MS保留时间＝1.11min；m/z＝
468.3[M+H]+AQUITY UPLC BEH C18(3.0×50mm)1.7微米柱；流动相A：于95％水/5％ACN中
的5mM乙酸铵；流动相B：于5％水/95％ACN中的5mM乙酸铵；梯度时间：1.7min 20％B至
1.7min 90％B；流速：0.7mL/min；检测：UV,220nm。
(IV)(2mg,8.81μmol)。使用氢将反应混合物脱气并在氢气囊压力和室温下搅拌16小时。经
由Celite过滤反应混合物，使用EtOH(5mL)洗涤Celite且在减压下蒸发合并的滤液以提供
浅黄色油状物形式的标题粗产物145E(150mg,94％)。LC-MS保留时间＝1.11min；m/z＝
468.3[M+H]+AQUITY UPLC BEH C18(3.0×50mm)1.7微米柱；流动相A：于95％水/5％ACN中
的5mM乙酸铵；流动相B：于5％水/95％ACN中的5mM乙酸铵；梯度时间：1.7min 20％B至
1.7min 90％B；流速：0.7mL/min；检测：UV,220nm。
[0841] 实施例145：3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸的第一洗脱对映异构体
[0842] 实施例146：3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸的第二洗脱对映异构体
[0843] 向3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸乙酯145E(100mg,0.214mmol)于THF(3mL)、MeOH(3mL)和水(3mL)中的经搅
拌溶液中添加LiOH.H2O(10mg,0.428mmol)且将所得混合物在室温搅拌4小时。然后，添加柠
檬酸(82mg,0.428mmol)并在室温搅拌10分钟。在减压下浓缩反应混合物以得到粗产物。通
过制备型HPLC(Sunfire OBD(250mm×30mm ID)5μ。流动相A：10mM NH4OAc/水；流动相B：
ACN:MeOH(1:1)；流速：18mL/min；时间(min)/％B:0/20,02/20,15/60,15.5/100)纯化粗产
物以提供外消旋体形式的标题化合物。通过手性SFC(Chiralpak AD-H(250×21)mm，5微米
柱；％CO2:50％；共溶剂％：45％(于MeOH和ACN(1:1)中的0.2％NH4OH；总流速：70g/min；背
压：100巴；温度：30℃；检测：UV,245nm)分离个体对映异构体以提供白色固体形式的实施例
145(保留时间：4.5min,24mg,23％)。LC-MS保留时间＝1.24min；m/z＝440.2[M+H]+
(KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流
动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.4min内保
持于20％B，流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.61(s,2H),
7.42(d,J＝7.20Hz,1H),7.08(s,1H),6.53(d,J＝7.20Hz,1H),4.80-4.83(m,1H),4.01(s,
3H),3.45(t,J＝5.60Hz,2H),3.17(dd,J＝14.6,11.0Hz,1H),2.91(dd,J＝14.6,11.8Hz,
1H),2.76-2.84(m,4H),2.54-2.62(m,2H),2.12-2.14(m,1H),2.02-2.26(m,1H),1.92-1.96
(m,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝4.5。第二洗脱对映异构体，实施例146(保留时间：8.5min,
22mg,23％)，白色固体。LC-MS：保留时间＝1.24min；m/z＝440.2[M+H]+(KINETIX XB-C18,
(3×75)mm，2.6微米柱；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/
98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.4min内保持于20％B，流
1
速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm)。H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.61(s,2H),7.42(d,J＝
7.20Hz,1H),7.08(s,1H),6.53(d,J＝7.20Hz,1H),4.80-4.83(m,1H),4.01(s,3H),3.45(t,
J＝5.60Hz,2H),3.17(dd,J＝14.6,11.0Hz,1H),2.91(dd,J＝14.6,11.8Hz,1H),2.76-2.84
(m,4H),2.54-2.62(m,2H),2.12-2.14(m,1H),2.02-2.26(m,1H),1.92-1.96(m,2H)。人类αV
β6IC50(nM)＝140。
拌溶液中添加LiOH.H2O(10mg,0.428mmol)且将所得混合物在室温搅拌4小时。然后，添加柠
檬酸(82mg,0.428mmol)并在室温搅拌10分钟。在减压下浓缩反应混合物以得到粗产物。通
过制备型HPLC(Sunfire OBD(250mm×30mm ID)5μ。流动相A：10mM NH4OAc/水；流动相B：
ACN:MeOH(1:1)；流速：18mL/min；时间(min)/％B:0/20,02/20,15/60,15.5/100)纯化粗产
物以提供外消旋体形式的标题化合物。通过手性SFC(Chiralpak AD-H(250×21)mm，5微米
柱；％CO2:50％；共溶剂％：45％(于MeOH和ACN(1:1)中的0.2％NH4OH；总流速：70g/min；背
压：100巴；温度：30℃；检测：UV,245nm)分离个体对映异构体以提供白色固体形式的实施例
145(保留时间：4.5min,24mg,23％)。LC-MS保留时间＝1.24min；m/z＝440.2[M+H]+
(KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流
动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.4min内保
持于20％B，流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.61(s,2H),
7.42(d,J＝7.20Hz,1H),7.08(s,1H),6.53(d,J＝7.20Hz,1H),4.80-4.83(m,1H),4.01(s,
3H),3.45(t,J＝5.60Hz,2H),3.17(dd,J＝14.6,11.0Hz,1H),2.91(dd,J＝14.6,11.8Hz,
1H),2.76-2.84(m,4H),2.54-2.62(m,2H),2.12-2.14(m,1H),2.02-2.26(m,1H),1.92-1.96
(m,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝4.5。第二洗脱对映异构体，实施例146(保留时间：8.5min,
22mg,23％)，白色固体。LC-MS：保留时间＝1.24min；m/z＝440.2[M+H]+(KINETIX XB-C18,
(3×75)mm，2.6微米柱；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/
98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.4min内保持于20％B，流
1
速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm)。H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.61(s,2H),7.42(d,J＝
7.20Hz,1H),7.08(s,1H),6.53(d,J＝7.20Hz,1H),4.80-4.83(m,1H),4.01(s,3H),3.45(t,
J＝5.60Hz,2H),3.17(dd,J＝14.6,11.0Hz,1H),2.91(dd,J＝14.6,11.8Hz,1H),2.76-2.84
(m,4H),2.54-2.62(m,2H),2.12-2.14(m,1H),2.02-2.26(m,1H),1.92-1.96(m,2H)。人类αV
β6IC50(nM)＝140。
[0844]
[0845]
[0846]
[0847]
[0848]
[0849]
[0850] 实施例152和实施例153
[0851] 实施例152：3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-4-基)丙酸的第一洗脱对映异构体
[0852] 实施例153：3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-4-基)丙酸的第二洗脱对映异构体
[0853]
[0854] 5-(4-溴噻唑-2-基)戊-4-炔-2-醇(152A)
[0855] 在氮气氛下，向2,4-二溴噻唑(500mg,2.058mmol)和戊-4-炔-2-醇(208mg,2.47mmol)于TEA(5mL)中的溶液中添加碘化亚铜(I)(19.6mg,103.0mmol)，随后添加双(三
苯基膦)二氯化钯(II)(72.2mg,103mmol)。使用氩气将反应混合物脱气2分钟且然后在80℃
搅拌16小时。过滤反应混合物并在减压下浓缩滤液以得到褐色油状物形式的粗产物。通过
CombiFlash色谱(24g SiO2柱，使用52％EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗产物以提供浅
褐色油状物形式的标题化合物152A(350mg,69％)。LC-MS保留时间＝1.23min；m/z＝248.0
[M+H]+LUNA 3.0C18,(4×20)mm，2.6微米柱；流动相A：0.1％TFA/水。流动相B：0.1％TFA/
ACN；在2.7min内20％B至98％B，然后在0.3min内保持于20％B；流速：1.0mL/min；检测：UV,
220nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.26(s,1H),4.11(m,1H),2.64-2.67(m,2H),1.98(s,
1H),1.34(d,J＝6.00Hz,3H)。
苯基膦)二氯化钯(II)(72.2mg,103mmol)。使用氩气将反应混合物脱气2分钟且然后在80℃
搅拌16小时。过滤反应混合物并在减压下浓缩滤液以得到褐色油状物形式的粗产物。通过
CombiFlash色谱(24g SiO2柱，使用52％EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗产物以提供浅
褐色油状物形式的标题化合物152A(350mg,69％)。LC-MS保留时间＝1.23min；m/z＝248.0
[M+H]+LUNA 3.0C18,(4×20)mm，2.6微米柱；流动相A：0.1％TFA/水。流动相B：0.1％TFA/
ACN；在2.7min内20％B至98％B，然后在0.3min内保持于20％B；流速：1.0mL/min；检测：UV,
220nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.26(s,1H),4.11(m,1H),2.64-2.67(m,2H),1.98(s,
1H),1.34(d,J＝6.00Hz,3H)。
[0856] (3-氟-4-甲氧基苯基)(2-(4-羟基戊-1-炔-1-基)噻唑-4-基)甲酮(152B)
[0857] 在氮气氛和-78℃，向5-(4-溴噻唑-2-基)戊-4-炔-2-醇152A(300mg,1.219mmol)于THF(8mL)中的经搅拌溶液中添加n-BuLi(0.731mL，于己烷中的2.5摩尔浓度溶液，
1.82mmol)且将所得深褐色溶液在相同温度搅拌30分钟。添加于3.0mL THF中的3-氟-N,4-
二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(234mg,1.097mmol)且将反应液在相同温度继续搅拌1小时。使
用水(20mL)终止反应并使用乙酸乙酯(30mL)稀释。分离有机层，使用盐水洗涤，通过无水硫
酸钠干燥并在真空下蒸发以得到粗产物。通过CombiFlash色谱(24g SiO2柱，使用
66％EtOAc/正己烷洗脱)纯化粗产物以提供浅黄色油状物形式的标题化合物152B(220mg,
+
56％)。LC-MS保留时间＝2.42min；m/z＝351.0[M+H]KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米
柱；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM
HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B，流速：1.0mL/min；检测：
UV,220nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.20(s,1H),7.65-7.72(m,2H),7.6(t,J＝8.4Hz,
1H),4.14(q,J＝6.00Hz,1H),3.99(s,3H),2.70(m,2H),2.04(s,1H),1.35(dd,J＝4.00Hz,
3H)。
1.82mmol)且将所得深褐色溶液在相同温度搅拌30分钟。添加于3.0mL THF中的3-氟-N,4-
二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(234mg,1.097mmol)且将反应液在相同温度继续搅拌1小时。使
用水(20mL)终止反应并使用乙酸乙酯(30mL)稀释。分离有机层，使用盐水洗涤，通过无水硫
酸钠干燥并在真空下蒸发以得到粗产物。通过CombiFlash色谱(24g SiO2柱，使用
66％EtOAc/正己烷洗脱)纯化粗产物以提供浅黄色油状物形式的标题化合物152B(220mg,
+
56％)。LC-MS保留时间＝2.42min；m/z＝351.0[M+H]KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米
柱；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM
HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B，流速：1.0mL/min；检测：
UV,220nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.20(s,1H),7.65-7.72(m,2H),7.6(t,J＝8.4Hz,
1H),4.14(q,J＝6.00Hz,1H),3.99(s,3H),2.70(m,2H),2.04(s,1H),1.35(dd,J＝4.00Hz,
3H)。
[0858] (E)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-(4-羟基戊-1-炔-1-基)噻唑-4-基)丙烯酸乙酯(152C)
[0859] 在氮气氛下，向(3-氟-4-甲氧基苯基)(2-(4-羟基戊-1-炔-1-基)噻唑-4-基)甲酮(200mg,0.626mmol)152B于甲苯(10mL)中的经搅拌溶液中添加(乙氧羰基亚甲基)三苯基磷
烷(262mg,0.752mmol)且将反应混合物在100℃搅拌16小时。在减压下浓缩反应混合物以得
到粗产物。通过CombiFlash色谱(12g SiO2柱，使用67％EtOAc/正己烷洗脱)纯化
粗产物以提供白色固体形式的标题化合物152C(330mg,60％)。LC-MS：保留时间＝1.86min,
(m/z＝390.2[M+H]+AQUITY UPLC BEH C18(3.0×50)mm，1.7微米柱；流动相A：于95％水/
5％ACN中的5mM乙酸铵；流动相B：于5％水/95％ACN中的5mM乙酸铵；梯度时间：1.7min 20％
B至1.7min 90％B；流速：0.7mL/min；检测：UV,220nm。
烷(262mg,0.752mmol)且将反应混合物在100℃搅拌16小时。在减压下浓缩反应混合物以得
到粗产物。通过CombiFlash色谱(12g SiO2柱，使用67％EtOAc/正己烷洗脱)纯化
粗产物以提供白色固体形式的标题化合物152C(330mg,60％)。LC-MS：保留时间＝1.86min,
(m/z＝390.2[M+H]+AQUITY UPLC BEH C18(3.0×50)mm，1.7微米柱；流动相A：于95％水/
5％ACN中的5mM乙酸铵；流动相B：于5％水/95％ACN中的5mM乙酸铵；梯度时间：1.7min 20％
B至1.7min 90％B；流速：0.7mL/min；检测：UV,220nm。
[0860] 3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-(4-羟基戊基)噻唑-4-基)丙酸乙酯(152D)
[0861] 向(E)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-(4-羟基戊-1-炔-1-基)噻唑-4-基)丙烯酸乙酯152C(200mg,0.506mmol)于EtOH(5mL)中的经脱气溶液中添加10％碳载钯(20mg,
0.303mmol)且将所得反应混合物在氢气囊压力和室温下搅拌16小时。经由Celite过滤反应
混合物并在真空下浓缩滤液以提供浅黄色油状物形式的粗制标题化合物152D(180mg,
+
96％)。LC-MS保留时间＝2.1min；m/z＝396.2[M+H]LUNA 3.0C18,(4×20)mm，2.6微米柱；
流动相A：0.1％TFA/水。流动相B：0.1％TFA/ACN；在2.7min内20％B至98％B，然后在0.3min
内保持于20％B；流速：1.0mL/min；检测：UV,220nm。
0.303mmol)且将所得反应混合物在氢气囊压力和室温下搅拌16小时。经由Celite过滤反应
混合物并在真空下浓缩滤液以提供浅黄色油状物形式的粗制标题化合物152D(180mg,
+
96％)。LC-MS保留时间＝2.1min；m/z＝396.2[M+H]LUNA 3.0C18,(4×20)mm，2.6微米柱；
流动相A：0.1％TFA/水。流动相B：0.1％TFA/ACN；在2.7min内20％B至98％B，然后在0.3min
内保持于20％B；流速：1.0mL/min；检测：UV,220nm。
[0862] 3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-(4-氧代戊基)噻唑-4-基)丙酸乙酯(152E)
[0863] 在0℃向3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-(4-羟基戊基)噻唑-4-基)丙酸乙酯152D(180mg,0.458mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(324mg,0.916mmol)且
将所得混合物在室温搅拌2小时。使用DCM(20mL)稀释反应物质，使用20％碳酸氢钠溶液
(20mL)、盐水溶液(10mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发滤液以得到白色粗产
物。通过CombiFlash色谱(12g SiO2柱，使用91％EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗产物
以提供浅黄色固体形式的标题化合物152E(100mg,66％)。LC-MS保留时间＝1.24min；m/z＝
394.3[M+H]+AQUITY UPLC BEH C18(3.0×50)mm；1.7微米柱；流动相A：于95％水/5％ACN中
的5mM乙酸铵；流动相B：于5％水/95％ACN中的5mM乙酸铵；梯度时间1.7min 20％B至
1.7min90％B；流速：0.7mL/min；检测：UV,220nm。
将所得混合物在室温搅拌2小时。使用DCM(20mL)稀释反应物质，使用20％碳酸氢钠溶液
(20mL)、盐水溶液(10mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发滤液以得到白色粗产
物。通过CombiFlash色谱(12g SiO2柱，使用91％EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗产物
以提供浅黄色固体形式的标题化合物152E(100mg,66％)。LC-MS保留时间＝1.24min；m/z＝
394.3[M+H]+AQUITY UPLC BEH C18(3.0×50)mm；1.7微米柱；流动相A：于95％水/5％ACN中
的5mM乙酸铵；流动相B：于5％水/95％ACN中的5mM乙酸铵；梯度时间1.7min 20％B至
1.7min90％B；流速：0.7mL/min；检测：UV,220nm。
[0864] 3-(2-(3-(1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-4-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-丙酸乙酯(152F)
[0865] 在氮气下，向3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-(4-氧代戊基)噻唑-4-基)丙酸乙酯152E(100mg,0.254mmol)和2-氨基烟碱醛(37.6mg,0.303mmol)于乙醇(5mL)中的经搅拌溶
液中添加吡咯烷(0.03mL,0.504mmol)且将混合物在70℃搅拌4小时。浓缩反应混合物以得
到粗制褐色油状物。通过CombiFlash色谱(12g SiO2柱，使用10％MeOH/氯仿洗脱)
纯化粗产物以提供浅黄色液体形式的标题化合物152F(75mg,42％)。LC-MS保留时间＝
1.24min；m/z＝480.4[M+H]+AQUITY UPLC BEH C18(3.0×50mm)1.7微米柱；流动相A：于
95％水/5％ACN中的5mM乙酸铵；流动相B：于5％水/95％ACN中的5mM乙酸铵；梯度时间：
1.7min 20％B至1.7min 90％B；流速：0.7mL/min；检测：UV,220nm。
液中添加吡咯烷(0.03mL,0.504mmol)且将混合物在70℃搅拌4小时。浓缩反应混合物以得
到粗制褐色油状物。通过CombiFlash色谱(12g SiO2柱，使用10％MeOH/氯仿洗脱)
纯化粗产物以提供浅黄色液体形式的标题化合物152F(75mg,42％)。LC-MS保留时间＝
1.24min；m/z＝480.4[M+H]+AQUITY UPLC BEH C18(3.0×50mm)1.7微米柱；流动相A：于
95％水/5％ACN中的5mM乙酸铵；流动相B：于5％水/95％ACN中的5mM乙酸铵；梯度时间：
1.7min 20％B至1.7min 90％B；流速：0.7mL/min；检测：UV,220nm。
[0866] 3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-4-基)丙酸乙酯(152G)
[0867] 在氮气氛下，向3-(2-(3-(1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-4-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯152F(75mg,0.154mmol)于乙醇(8mL)中的经搅拌溶液中添加氧化铂
(IV)(2mg,6.61μmol)。使用氢气将反应混合物脱气并在氢气囊压力和室温下搅拌16小时。
过滤反应混合物，使用EtOH(5mL)洗涤，在减压下蒸发滤液以提供浅黄色油状物形式的标题
粗产物152G(40mg,78％)。LC-MS保留时间＝1.31min；m/z＝484.2[M+H]+LUNA 3.0C18,(4×
20)mm，2.6微米柱；流动相A：0.1％TFA/水。流动相B：0.1％TFA/ACN；在2.7min内20％B至
98％B，然后在0.3min内保持于20％B；流速：1.0mL/min；检测：UV,220nm。
(IV)(2mg,6.61μmol)。使用氢气将反应混合物脱气并在氢气囊压力和室温下搅拌16小时。
过滤反应混合物，使用EtOH(5mL)洗涤，在减压下蒸发滤液以提供浅黄色油状物形式的标题
粗产物152G(40mg,78％)。LC-MS保留时间＝1.31min；m/z＝484.2[M+H]+LUNA 3.0C18,(4×
20)mm，2.6微米柱；流动相A：0.1％TFA/水。流动相B：0.1％TFA/ACN；在2.7min内20％B至
98％B，然后在0.3min内保持于20％B；流速：1.0mL/min；检测：UV,220nm。
[0868] 实施例152：3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-4-基)丙酸的第一洗脱对映异构体
[0869] 实施例153：3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-4-基)丙酸的第二洗脱对映异构体
[0870] 向3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-4-基)丙酸乙酯(40.0mg,0.083mmol)152G于THF(1mL)、MeOH(1mL)和水(1mL)中的经搅
拌溶液中添加LiOH.H2O(3.96mg,0.165mmol)且将所得混合物在室温搅拌4小时。然后，添加
柠檬酸(32mg,0.165mmol)并在室温搅拌10分钟。过滤反应混合物，在减压下浓缩以得到粗
产物。通过制备型HPLC(Sunfire OBD(250×30)mm；5微米；流动相A：10mM NH4OAc/水；流动
相B：ACN:MeOH(1:1)；流速：17.0mL/min；时间(min)/％B:0/20,02/20,15/60,15.5/100)纯
化粗产物以提供纯外消旋体。通过手性SFC(Chiralpak IG(250×4.6)mm，5微米柱；％CO2:
50％；共溶剂％：50％(于MeOH和ACN(1:1)中的0.2％NH4OH；总流速：4g/min；背压：100巴；温度：30℃；检测：UV,245nm)分离个体对映异构体。分离出白色固体形式的第一洗脱对映异构
体-实施例152(保留时间：8.4min,3mg,7％)。LC-MS保留时间＝1.92min；m/z＝456.2[M+H]+
KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流
动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.4min内保
持于20％B，流速：1.0mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.21(dd,J＝
1.60,12.00Hz,1H),7.09-7.11(m,3H),7.02(dd,J＝7.20,Hz,1H),6.27(bs,1H),6.26(dd,J
＝7.20,Hz,1H),4.68(t,J＝7.60Hz,1H),3.80(s,3H),3.23(t,J＝7.20Hz,2H),3.18(dd,J
＝7.60,Hz,1H),2.89(dd,J＝8.00,16.00Hz,1H),2.89(dd,J＝8.00,16.00Hz,1H),2.59-
2.69(m,4H),2.45(m,2H),1.90-1.93(m,2H),1.73-1.76(m,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝180。
第二洗脱对映异构体。实施例153(保留时间：11.0min,4mg,9％)，白色固体。LC-MS：保留时
间＝1.98min；m/z＝456.2[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流动相A：于98％
水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内
20％B至100％B，然后在0.4min内保持于20％B；流速：1.0mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.21(dd,J＝1.60,12.00Hz,1H),7.09-7.11(m,3H),7.02(dd,J＝
7.20,Hz,1H),6.27(bs,1H),6.26(dd,J＝7.20,Hz,1H),4.68(t,J＝7.60Hz,1H),3.80(s,
3H),3.23(t,J＝7.20Hz,2H),3.18(dd,J＝7.60,Hz,1H),2.89(dd,J＝8.00,16.00Hz,1H),
2.89(dd,J＝8.00,16.00Hz,1H),2.59-2.69(m,4H),2.45(m,2H),1.90-1.93(m,2H),1.73-
1.76(m,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝54。
拌溶液中添加LiOH.H2O(3.96mg,0.165mmol)且将所得混合物在室温搅拌4小时。然后，添加
柠檬酸(32mg,0.165mmol)并在室温搅拌10分钟。过滤反应混合物，在减压下浓缩以得到粗
产物。通过制备型HPLC(Sunfire OBD(250×30)mm；5微米；流动相A：10mM NH4OAc/水；流动
相B：ACN:MeOH(1:1)；流速：17.0mL/min；时间(min)/％B:0/20,02/20,15/60,15.5/100)纯
化粗产物以提供纯外消旋体。通过手性SFC(Chiralpak IG(250×4.6)mm，5微米柱；％CO2:
50％；共溶剂％：50％(于MeOH和ACN(1:1)中的0.2％NH4OH；总流速：4g/min；背压：100巴；温度：30℃；检测：UV,245nm)分离个体对映异构体。分离出白色固体形式的第一洗脱对映异构
体-实施例152(保留时间：8.4min,3mg,7％)。LC-MS保留时间＝1.92min；m/z＝456.2[M+H]+
KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流
动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.4min内保
持于20％B，流速：1.0mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.21(dd,J＝
1.60,12.00Hz,1H),7.09-7.11(m,3H),7.02(dd,J＝7.20,Hz,1H),6.27(bs,1H),6.26(dd,J
＝7.20,Hz,1H),4.68(t,J＝7.60Hz,1H),3.80(s,3H),3.23(t,J＝7.20Hz,2H),3.18(dd,J
＝7.60,Hz,1H),2.89(dd,J＝8.00,16.00Hz,1H),2.89(dd,J＝8.00,16.00Hz,1H),2.59-
2.69(m,4H),2.45(m,2H),1.90-1.93(m,2H),1.73-1.76(m,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝180。
第二洗脱对映异构体。实施例153(保留时间：11.0min,4mg,9％)，白色固体。LC-MS：保留时
间＝1.98min；m/z＝456.2[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流动相A：于98％
水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内
20％B至100％B，然后在0.4min内保持于20％B；流速：1.0mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.21(dd,J＝1.60,12.00Hz,1H),7.09-7.11(m,3H),7.02(dd,J＝
7.20,Hz,1H),6.27(bs,1H),6.26(dd,J＝7.20,Hz,1H),4.68(t,J＝7.60Hz,1H),3.80(s,
3H),3.23(t,J＝7.20Hz,2H),3.18(dd,J＝7.60,Hz,1H),2.89(dd,J＝8.00,16.00Hz,1H),
2.89(dd,J＝8.00,16.00Hz,1H),2.59-2.69(m,4H),2.45(m,2H),1.90-1.93(m,2H),1.73-
1.76(m,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝54。
[0871] 实施例154、实施例155、实施例156和实施例157
[0872] 实施例154：3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸的第一洗脱非对映异构体
[0873] 实施例155：3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸的第二洗脱非对映异构体
[0874] 实施例156：3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸的第三洗脱非对映异构体
[0875] 实施例157：3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸的第四洗脱非对映异构体
[0876]
[0877] 2-烯丙基-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酸苯基酯(154A)
[0878] 在0℃向1,8-二氮杂萘(1g,7.68mmol)于THF(35mL)中的经冷却溶液中添加氯甲酸苯基酯(1.060mL,8.45mmol)并将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。在0℃添加烯丙基
溴化铟(通过在室温将溴丙-1-烯(1.992mL,23.05mmol)逐滴添加至铟(1.764g,15.37mmol)
于DMF(10mL)中的悬浮液中并搅拌20分钟来新制)并在相同温度下搅拌10分钟。使用水
(50mL)稀释反应混合物并使用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。使用水(2×50mL)、盐水溶液
(50mL)洗涤合并的有机层，并通过无水硫酸钠干燥，过滤且然后浓缩。通过CombiFlash色谱
(24g SiO2柱，使用20％乙酸乙酯/正己烷的洗脱)纯化粗产物以提供灰白色固体
形式的标题化合物154A(1.25g,56％)。LC-MS保留时间＝2.85min；m/z＝293.2[M+H]+柱：
KINETIX XB-C18,(3×75)mm；2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的
10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％B，
然后在0.4min内保持于20％B，流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.29(dd,J＝4.77,1.76Hz,1H),7.67(dd,J＝7.53,2.01Hz,1H),7.38-7.46(m,2H),
7.23-7.29(m,1H),7.16-7.22(m,3H),6.69(d,J＝9.54Hz,1H),6.28(dd,J＝9.54,6.02Hz,
1H),5.67-5.80(m,1H),5.09(dd,J＝6.00,13.20Hz,1H),5.02(s,1H),4.99(d,J＝5.02Hz,
1H),2.28-2.37(m,1H),2.10-2.19(m,1H)。
溴化铟(通过在室温将溴丙-1-烯(1.992mL,23.05mmol)逐滴添加至铟(1.764g,15.37mmol)
于DMF(10mL)中的悬浮液中并搅拌20分钟来新制)并在相同温度下搅拌10分钟。使用水
(50mL)稀释反应混合物并使用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。使用水(2×50mL)、盐水溶液
(50mL)洗涤合并的有机层，并通过无水硫酸钠干燥，过滤且然后浓缩。通过CombiFlash色谱
(24g SiO2柱，使用20％乙酸乙酯/正己烷的洗脱)纯化粗产物以提供灰白色固体
形式的标题化合物154A(1.25g,56％)。LC-MS保留时间＝2.85min；m/z＝293.2[M+H]+柱：
KINETIX XB-C18,(3×75)mm；2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的
10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％B，
然后在0.4min内保持于20％B，流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.29(dd,J＝4.77,1.76Hz,1H),7.67(dd,J＝7.53,2.01Hz,1H),7.38-7.46(m,2H),
7.23-7.29(m,1H),7.16-7.22(m,3H),6.69(d,J＝9.54Hz,1H),6.28(dd,J＝9.54,6.02Hz,
1H),5.67-5.80(m,1H),5.09(dd,J＝6.00,13.20Hz,1H),5.02(s,1H),4.99(d,J＝5.02Hz,
1H),2.28-2.37(m,1H),2.10-2.19(m,1H)。
[0879] (E)-2-(3-(2-(3-乙氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氧代丙基)噻唑-4-基)烯丙基)-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酸苯基酯(154B)
[0880] 向2-烯丙基-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酸苯基酯154A(331mg,1.131mmol)于ACN(10mL)中的经脱气溶液中添加3-(4-溴噻唑-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯
(350mg,0.943mmol)、TEA(0.263mL,1.886mmol)、三-邻-甲苯基膦(28.7mg,0.094mmol)和乙
酸钯(II)(21.17mg,0.094mmol)。然后将反应混合物加热至80℃并搅拌16小时。在完成反应
之后，经由Celite过滤反应混合物且浓缩滤液。通过CombiFlash色谱(12g SiO2
柱，使用40％乙酸乙酯/正己烷洗脱)纯化粗产物以提供浅褐色胶状液体形式的标题化合物
154B(250mg,45％)。LC-MS保留时间＝3.54min；m/z＝583.2[M+H]+柱：KINETIX XB-C18,(3
×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相
B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％B，然后在0.4min内保持于
20％B，流速：1.5mL/min；检测：UV,254nm。
(350mg,0.943mmol)、TEA(0.263mL,1.886mmol)、三-邻-甲苯基膦(28.7mg,0.094mmol)和乙
酸钯(II)(21.17mg,0.094mmol)。然后将反应混合物加热至80℃并搅拌16小时。在完成反应
之后，经由Celite过滤反应混合物且浓缩滤液。通过CombiFlash色谱(12g SiO2
柱，使用40％乙酸乙酯/正己烷洗脱)纯化粗产物以提供浅褐色胶状液体形式的标题化合物
154B(250mg,45％)。LC-MS保留时间＝3.54min；m/z＝583.2[M+H]+柱：KINETIX XB-C18,(3
×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相
B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％B，然后在0.4min内保持于
20％B，流速：1.5mL/min；检测：UV,254nm。
[0881] 2-(3-(2-(3-乙氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氧代丙基)噻唑-4-基)丙基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酸苯基酯(154C)
[0882] 向(E)-2-(3-(2-(3-乙氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氧代丙基)噻唑-4-基)烯丙基)-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酸苯基酯154B(250mg,0.429mmol)于乙醇(10mL)中的经脱
气溶液中添加碳载钯(50mg,0.047mmol)且将反应混合物在氢气囊气氛和室温下搅拌16小
时。经由Celite垫过滤反应混合物且浓缩滤液以提供浅褐色胶状液体形式的标题化合物
(220mg,87％)。粗产物154C未经进一步纯化即用于下一步骤中。LC-MS保留时间＝1.90min；
+
m/z＝587.2[M+H]柱：KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于
98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min
内50％B至100％B，然后在0.4min内保持于50％B，流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。
气溶液中添加碳载钯(50mg,0.047mmol)且将反应混合物在氢气囊气氛和室温下搅拌16小
时。经由Celite垫过滤反应混合物且浓缩滤液以提供浅褐色胶状液体形式的标题化合物
(220mg,87％)。粗产物154C未经进一步纯化即用于下一步骤中。LC-MS保留时间＝1.90min；
+
m/z＝587.2[M+H]柱：KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于
98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min
内50％B至100％B，然后在0.4min内保持于50％B，流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。
[0883] 实施例154：3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸的第一洗脱非对映异构体
[0884] 实施例155：3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸的第二洗脱非对映异构体
[0885] 实施例156：3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸的第三洗脱非对映异构体
[0886] 实施例157：3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸的第四洗脱非对映异构体
[0887] 向2-(3-(2-(3-乙氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氧代丙基)噻唑-4-基)丙基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酸苯基酯154C(220mg,0.375mmol)于THF(4mL)和t-BuOH
(4mL)中的溶液中添加氢氧化钠(75mg,1.875mmol))的水溶液(2mL)且将所得反应混合物在
70℃搅拌40小时。在完成反应之后，添加柠檬酸(216mg,1.125mmol)且将反应混合物在室温
搅拌10分钟。浓缩反应混合物并原样用于纯化。通过制备型反相HPLC(SUNFIRE C18(150×
19)mm；5微米；流动相A：10mM乙酸铵(pH＝4.5)；流动相B：ACN；流速：15mL/min；时间
(min)/％B:0/20,25/60)纯化粗产物以提供标题化合物的外消旋体(70mg)。通过手性SFC
(Luxcellulose-2(250×30)mm；5微米；50％CO2和50％于MeOH+ACN(1:1)(作为共溶剂)中的
0.2％NH4OH；总流速：80g/min；背压：100巴；温度：30℃；检测：UV,245nm)分离3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸的个体
非对映异构体。分离出灰白色固体形式的第一洗脱非对映异构体－实施例154(保留时间：
15.2min,7mg,4％)。LC-MS保留时间＝1.68min；m/z＝439.2[M+H]+柱-KINETIX XB-C18,(3
×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相
B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％B，然后在0.4min内保持于
1
50％B，流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.15(d,J＝2.01Hz,
1H)7.71(dd,J＝8.53,2.51Hz,1H),7.67(d,J＝6.02Hz,1H),7.53(d,J＝7.03Hz,1H),7.05
(s,1H),6.80(d,J＝8.53Hz,1H),6.64(t,J＝6.53Hz,1H),4.80-4.90(m,1H),3.91(s,3H),
3.54-3.63(m,1H),3.13-3.25(m,1H),2.88(dd,J＝13.30,4.77Hz,1H),2.76-2.85(m,4H),
1.88-2.05(m,3H),1.45-1.70(m,3H)。人类αVβ6IC50(nM)＝210。分离出灰白色固体形式的
第二洗脱非对映异构体－实施例155(保留时间：17.2min,6mg,3.6％)。LC-MS保留时间＝
1.69min；m/z＝439.2[M+H]+柱-KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流
动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；
在4.6min内50％B至100％B，然后在0.4min内保持于50％B，流速：1.5mL/min；检测：UV,
220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.12(d,J＝2.01Hz,1H),7.68(d,J＝6.53Hz,1H),7.64
(dd,J＝8.53,2.01Hz,1H),7.52(d,J＝7.53Hz,1H),7.03(s,1H),6.78(d,J＝9.04Hz,1H),
6.67(t,J＝6.53Hz,1H),4.82(dd,J＝10.29,5.27Hz,1H),3.91(s,3H),3.58(m,1H),3.29-
3.33(m,1H),2.70-2.95(m,5H),1.93-2.05(m,2H),1.77-1.88(m,1H),1.56-1.74(m,2H),
1.43-1.54(m,1H)。人类αVβ6IC50(nM)＝8.1。分离出灰白色固体形式的第三洗脱非对映异
构体－实施例156(保留时间：19.3.min,6mg,3.6％),LC-MS保留时间＝1.37min；m/z＝
439.2[M+H]+柱-KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％
水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内
50％B至100％B，然后在0.4min内保持于50％B；流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR
(400MHz,CD3OD)δppm 8.12(d,J＝2.01Hz,1H),7.68(d,J＝6.02Hz,1H),7.65(dd,J＝8.53,
2.51Hz,1H),7.50(d,J＝7.03Hz,1H),7.03(s,1H),6.78(d,J＝8.53Hz,1H),6.65(t,J＝
6.53Hz,1H),4.83(dd,J＝9.79,5.27Hz,1H),3.90(s,3H),3.53-3.62(m,1H),3.29-3.33(m,
1H),2.68-2.95(m,5H),1.91-2.04(m,2H),1.76-1.88(m,1H),1.56-1.73(m,2H),1.41-1.55
(m,1H)。人类αVβ6IC50(nM)＝260。分离出灰白色固体形式的第四洗脱非对映异构体－实施
例157(保留时间：23.1min,6mg,3.6％)。LC-MS保留时间＝1.37min；m/z＝439.2[M+H]+柱-
KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的
10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％B，
然后在0.4min内保持于50％B，流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ
ppm 8.15(d,J＝2.01Hz,1H),7.71(dd,J＝8.53,2.51Hz,1H),7.66(d,J＝6.53Hz,1H),7.54
(d,J＝7.03Hz,1H),7.05(s,1H),6.80(d,J＝9.04Hz,1H),6.67(t,J＝6.53Hz,1H),4.85
(dd,J＝13.20,5.20Hz,1H),3.91(s,3H)3.55-3.63(m,1H),3.14-3.25(m,1H),2.88(dd,J＝
13.80,5.27Hz,1H),2.77-2.85(m,4H),1.89-2.05(m,3H),1.46-1.70(m,3H)。人类αVβ6IC50
(nM)＝27。
(4mL)中的溶液中添加氢氧化钠(75mg,1.875mmol))的水溶液(2mL)且将所得反应混合物在
70℃搅拌40小时。在完成反应之后，添加柠檬酸(216mg,1.125mmol)且将反应混合物在室温
搅拌10分钟。浓缩反应混合物并原样用于纯化。通过制备型反相HPLC(SUNFIRE C18(150×
19)mm；5微米；流动相A：10mM乙酸铵(pH＝4.5)；流动相B：ACN；流速：15mL/min；时间
(min)/％B:0/20,25/60)纯化粗产物以提供标题化合物的外消旋体(70mg)。通过手性SFC
(Luxcellulose-2(250×30)mm；5微米；50％CO2和50％于MeOH+ACN(1:1)(作为共溶剂)中的
0.2％NH4OH；总流速：80g/min；背压：100巴；温度：30℃；检测：UV,245nm)分离3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸的个体
非对映异构体。分离出灰白色固体形式的第一洗脱非对映异构体－实施例154(保留时间：
15.2min,7mg,4％)。LC-MS保留时间＝1.68min；m/z＝439.2[M+H]+柱-KINETIX XB-C18,(3
×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相
B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％B，然后在0.4min内保持于
1
50％B，流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.15(d,J＝2.01Hz,
1H)7.71(dd,J＝8.53,2.51Hz,1H),7.67(d,J＝6.02Hz,1H),7.53(d,J＝7.03Hz,1H),7.05
(s,1H),6.80(d,J＝8.53Hz,1H),6.64(t,J＝6.53Hz,1H),4.80-4.90(m,1H),3.91(s,3H),
3.54-3.63(m,1H),3.13-3.25(m,1H),2.88(dd,J＝13.30,4.77Hz,1H),2.76-2.85(m,4H),
1.88-2.05(m,3H),1.45-1.70(m,3H)。人类αVβ6IC50(nM)＝210。分离出灰白色固体形式的
第二洗脱非对映异构体－实施例155(保留时间：17.2min,6mg,3.6％)。LC-MS保留时间＝
1.69min；m/z＝439.2[M+H]+柱-KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流
动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；
在4.6min内50％B至100％B，然后在0.4min内保持于50％B，流速：1.5mL/min；检测：UV,
220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.12(d,J＝2.01Hz,1H),7.68(d,J＝6.53Hz,1H),7.64
(dd,J＝8.53,2.01Hz,1H),7.52(d,J＝7.53Hz,1H),7.03(s,1H),6.78(d,J＝9.04Hz,1H),
6.67(t,J＝6.53Hz,1H),4.82(dd,J＝10.29,5.27Hz,1H),3.91(s,3H),3.58(m,1H),3.29-
3.33(m,1H),2.70-2.95(m,5H),1.93-2.05(m,2H),1.77-1.88(m,1H),1.56-1.74(m,2H),
1.43-1.54(m,1H)。人类αVβ6IC50(nM)＝8.1。分离出灰白色固体形式的第三洗脱非对映异
构体－实施例156(保留时间：19.3.min,6mg,3.6％),LC-MS保留时间＝1.37min；m/z＝
439.2[M+H]+柱-KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％
水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内
50％B至100％B，然后在0.4min内保持于50％B；流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR
(400MHz,CD3OD)δppm 8.12(d,J＝2.01Hz,1H),7.68(d,J＝6.02Hz,1H),7.65(dd,J＝8.53,
2.51Hz,1H),7.50(d,J＝7.03Hz,1H),7.03(s,1H),6.78(d,J＝8.53Hz,1H),6.65(t,J＝
6.53Hz,1H),4.83(dd,J＝9.79,5.27Hz,1H),3.90(s,3H),3.53-3.62(m,1H),3.29-3.33(m,
1H),2.68-2.95(m,5H),1.91-2.04(m,2H),1.76-1.88(m,1H),1.56-1.73(m,2H),1.41-1.55
(m,1H)。人类αVβ6IC50(nM)＝260。分离出灰白色固体形式的第四洗脱非对映异构体－实施
例157(保留时间：23.1min,6mg,3.6％)。LC-MS保留时间＝1.37min；m/z＝439.2[M+H]+柱-
KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的
10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％B，
然后在0.4min内保持于50％B，流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ
ppm 8.15(d,J＝2.01Hz,1H),7.71(dd,J＝8.53,2.51Hz,1H),7.66(d,J＝6.53Hz,1H),7.54
(d,J＝7.03Hz,1H),7.05(s,1H),6.80(d,J＝9.04Hz,1H),6.67(t,J＝6.53Hz,1H),4.85
(dd,J＝13.20,5.20Hz,1H),3.91(s,3H)3.55-3.63(m,1H),3.14-3.25(m,1H),2.88(dd,J＝
13.80,5.27Hz,1H),2.77-2.85(m,4H),1.89-2.05(m,3H),1.46-1.70(m,3H)。人类αVβ6IC50
(nM)＝27。
[0888] 实施例158、实施例159、实施例160和实施例161
[0889] 实施例158：3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(3-(1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸的第一洗脱非对映异构体
[0890] 实施例159：3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(3-(1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸的第二洗脱非对映异构体
[0891] 实施例160：3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(3-(1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸的第三洗脱非对映异构体
[0892] 实施例161：3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(3-(1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸的第四洗脱非对映异构体
[0893]
[0894] 3-(4-溴噻唑-2-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯(158A)
[0895] 使用氩气将于1,4-二噁烷(35mL)和水(5mL)中的(E)-3-(4-溴噻唑-2-基)丙烯酸乙酯13A(1g,3.82mmol)吹扫5分钟。添加氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚体(0.094g,
0.191mmol)、(3-氟-4-甲氧基苯基)硼酸(0.973g,5.72mmol)和TEA(1.064mL,7.63mmol)且
将所得反应混合物在85℃搅拌16小时。使用水(50mL)稀释反应混合物且使用EtOAc(2×
50mL)萃取。使用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过
CombiFlash色谱(24g SiO2柱，使用25％EtOAc/正己烷洗脱)纯化粗产物以提供浅
褐色油状物形式的标题化合物158A(500mg,34％)。LC-MS保留时间＝3.25min；m/z＝388.0
[M+2H]+(KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％
ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至
100％B，然后在0.5min内保持于20％B，流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm)。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δppm 7.06-7.10(m,2H),7.05(s,1H),6.85-7.03(m,1H),4.74(t,J＝
10.00Hz,1H),4.08(dq,J＝9.60,6.40Hz,2H),3.87(s,3H),3.40(dd,J＝9.60,20.80Hz,H),
2.97(dd,J＝10.80,22.00Hz,H),1.18(t,J＝9.60Hz,3H)。
0.191mmol)、(3-氟-4-甲氧基苯基)硼酸(0.973g,5.72mmol)和TEA(1.064mL,7.63mmol)且
将所得反应混合物在85℃搅拌16小时。使用水(50mL)稀释反应混合物且使用EtOAc(2×
50mL)萃取。使用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过
CombiFlash色谱(24g SiO2柱，使用25％EtOAc/正己烷洗脱)纯化粗产物以提供浅
褐色油状物形式的标题化合物158A(500mg,34％)。LC-MS保留时间＝3.25min；m/z＝388.0
[M+2H]+(KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％
ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至
100％B，然后在0.5min内保持于20％B，流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm)。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δppm 7.06-7.10(m,2H),7.05(s,1H),6.85-7.03(m,1H),4.74(t,J＝
10.00Hz,1H),4.08(dq,J＝9.60,6.40Hz,2H),3.87(s,3H),3.40(dd,J＝9.60,20.80Hz,H),
2.97(dd,J＝10.80,22.00Hz,H),1.18(t,J＝9.60Hz,3H)。
[0896] (E)-2-(3-(2-(3-乙氧基-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙基)噻唑-4-基)烯丙基)-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酸苯基酯158B
[0897] 向2-烯丙基-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酸苯基酯(316mg,1.082mmol)158A于乙腈(10mL)中的经脱气溶液中添加3-(4-溴噻唑-2-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯
(350mg,0.901mmol,TEA(0.251mL,1.803mmol)、三-邻-甲苯基膦(27.4mg,0.090mmol)和乙
酸钯(II)(20.24mg,0.090mmol)。然后将反应混合物加热至80℃并搅拌16小时。在完成反应
之后，经由Celite过滤反应混合物并浓缩滤液。通过CombiFlash色谱(12g SiO2
柱，使用40％乙酸乙酯/正己烷洗脱)纯化粗产物以提供浅褐色胶状液体形式的标题化合物
158B(300mg,55％)。LC-MS保留时间＝3.73min；m/z＝600.2[M+H]+柱：KINETIX XB-C18,(3
×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相
B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％B，然后在0.4min内保持于
20％B，流速：1.5mL/min；检测：UV,254nm。
(350mg,0.901mmol,TEA(0.251mL,1.803mmol)、三-邻-甲苯基膦(27.4mg,0.090mmol)和乙
酸钯(II)(20.24mg,0.090mmol)。然后将反应混合物加热至80℃并搅拌16小时。在完成反应
之后，经由Celite过滤反应混合物并浓缩滤液。通过CombiFlash色谱(12g SiO2
柱，使用40％乙酸乙酯/正己烷洗脱)纯化粗产物以提供浅褐色胶状液体形式的标题化合物
158B(300mg,55％)。LC-MS保留时间＝3.73min；m/z＝600.2[M+H]+柱：KINETIX XB-C18,(3
×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相
B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％B，然后在0.4min内保持于
20％B，流速：1.5mL/min；检测：UV,254nm。
[0898] 2-(3-(2-(3-乙氧基-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙基)噻唑-4-基)丙基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酸苯基酯(158C)
[0899] 向(E)-2-(3-(2-(3-乙氧基-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙基)噻唑-4-基)烯丙基)-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酸苯基酯158B(300mg,0.500mmol)于乙醇(10mL)中的经脱
气溶液中添加碳载钯(60mg,0.056mmol)且将反应混合物在室温和氢气囊气氛下搅拌16小
时。经由Celite过滤反应混合物并浓缩滤液以提供浅褐色胶状液体形式的标题化合物158C
(250mg,80％)。LC-MS保留时间＝3.66min；m/z＝604.2[M+H]+柱：KINETIX XB-C18,(3×75)
mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于
2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％B，然后在0.4min内保持于50％
B，流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。
气溶液中添加碳载钯(60mg,0.056mmol)且将反应混合物在室温和氢气囊气氛下搅拌16小
时。经由Celite过滤反应混合物并浓缩滤液以提供浅褐色胶状液体形式的标题化合物158C
(250mg,80％)。LC-MS保留时间＝3.66min；m/z＝604.2[M+H]+柱：KINETIX XB-C18,(3×75)
mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于
2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％B，然后在0.4min内保持于50％
B，流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。
[0900] 实施例158：3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(3-(1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸的第一洗脱非对映异构体
[0901] 实施例159：3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(3-(1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸的第二洗脱非对映异构体
[0902] 实施例160：3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(3-(1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸的第三洗脱非对映异构体
[0903] 实施例161：3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(3-(1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸的第四洗脱非对映异构体
[0904] 向2-(3-(2-(3-乙氧基-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙基)噻唑-4-基)丙基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酸苯基酯158C(250mg,0.414mmol)于THF(4mL)和t-BuOH
(4mL)中的经搅拌溶液中添加氢氧化钠(83mg,2.071mmol))的水溶液(2mL)且将所得反应混
合物在70℃搅拌40小时。在完成反应之后，添加柠檬酸(239mg,1.242mmol)且将反应混合物
在室温搅拌10分钟。浓缩反应混合物且通过制备型反相HPLC(SUNFIRE C18(150×19)mm，5
微米；流动相A：10mM乙酸铵(pH＝4.5)；流动相B：乙腈；流速：15mL/min；时间(min)/％B:0/
10,10/40,17/40)纯化粗产物以提供非对映异构体混合物形式的标题化合物(70mg)。通过
手性SFC柱(Luxcellulose-2(250×30)mm；5微米；50％CO2和50％于甲醇+ACN(1:1)(作为共
溶剂)中的0.2％NH4OH；总流速：80g/min；背压：100巴；温度：30℃；检测：UV,245nm)分离标题化合物的个体非对映异构体。分离出白色固体形式的第一洗脱非对映异构体-实施例158
(保留时间：15.2min,10mg,5％)。LC-MS保留时间＝2.09min；m/z＝456.2[M+H]+柱-KINETIX
XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM
HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％B，然后在
0.4min内保持于50％B，流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.68(d,J＝5.02Hz,1H),7.47(d,J＝7.03Hz,1H),7.03-7.14(m,4H),6.64(t,J＝6.40Hz,1H),
4.78(dd,J＝9.54,5.52Hz,1H),3.86(s,3H),3.51-3.60(m,1H),3.26(dd,J＝15.81,
10.29Hz,1H),2.69-2.95(m,5H),1.92-2.03(m,2H),1.76-1.88(m,1H),1.56-1.71(m,2H)
1.43-1.55(m,1H)。人类αVβ6IC50(nM)＝7.0。分离出白色固体形式的第二洗脱非对映异构
体-实施例159(保留时间：17.2min,10mg,5％)。LC-MS保留时间＝2.06min；m/z＝456.2[M+
H]+柱-KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN
中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至
100％B，然后在0.4min内保持于50％B，流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,
CD3OD)δppm 7.66(br.s.,1H),7.45(d,J＝7.03Hz,1H),7.04-7.15(m,3H),7.03(s,1H),
6.63(br.s.,1H),4.77-4.86(m,1H),3.86(s,3H),3.51-3.59(m,1H),3.07-3.22(m,1H),
2.83-2.92(m,1H),2.73-2.83(m,4H),1.85-2.03(m,3H),1.50-1.67(m,3H)。人类αVβ6IC50
(nM)＝370。分离出白色固体形式的第三洗脱非对映异构体-实施例160(保留时间：
18.2.min,7mg,4％)。LC-MS保留时间＝2.07min；m/z＝456.2[M+H]+柱-KINETIX XB-C18,(3
×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相
B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％B，然后在0.4min内保持于
50％B，流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.68(br.s.,1H),
7.52(d,J＝7.03Hz,1H),7.03-7.10(m,3H),7.02(s,1H),6.68(br.s.,1H),4.78(dd,J＝
10.54,5.02Hz,1H),3.86(s,3H),3.51-3.59(m,1H),3.23-3.31(m,1H),2.68-2.96(m,5H),
1.93-2.03(m,2H),1.76-1.88(m,1H),1.56-1.73(m,2H),1.43-1.54(m,1H)。人类αVβ6IC50
(nM)＝195。分离出白色固体形式的第四洗脱非对映异构体-实施例161(保留时间：
22.3min,7mg,4％)。LC-MS保留时间＝2.05min；m/z＝456.2[M+H]+柱-KINETIX XB-C18,(3
×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相
B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％B，然后在0.4min内保持于
50％B，流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.66(d,J＝6.02Hz,
1H),7.52(d,J＝7.53Hz,1H),7.04-7.15(m,3H),7.04(s,1H),6.67(t,J＝6.40Hz,1H),4.81
(dd,J＝11.04,5.02Hz,1H),3.86(s,3H),3.55-3.63(m,1H),3.10-3.19(m,1H),2.76-2.90
(m,5H),1.89-2.04(m,3H),1.46-1.69(m,3H)。人类αVβ6IC50(nM)＝12。
(4mL)中的经搅拌溶液中添加氢氧化钠(83mg,2.071mmol))的水溶液(2mL)且将所得反应混
合物在70℃搅拌40小时。在完成反应之后，添加柠檬酸(239mg,1.242mmol)且将反应混合物
在室温搅拌10分钟。浓缩反应混合物且通过制备型反相HPLC(SUNFIRE C18(150×19)mm，5
微米；流动相A：10mM乙酸铵(pH＝4.5)；流动相B：乙腈；流速：15mL/min；时间(min)/％B:0/
10,10/40,17/40)纯化粗产物以提供非对映异构体混合物形式的标题化合物(70mg)。通过
手性SFC柱(Luxcellulose-2(250×30)mm；5微米；50％CO2和50％于甲醇+ACN(1:1)(作为共
溶剂)中的0.2％NH4OH；总流速：80g/min；背压：100巴；温度：30℃；检测：UV,245nm)分离标题化合物的个体非对映异构体。分离出白色固体形式的第一洗脱非对映异构体-实施例158
(保留时间：15.2min,10mg,5％)。LC-MS保留时间＝2.09min；m/z＝456.2[M+H]+柱-KINETIX
XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM
HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％B，然后在
0.4min内保持于50％B，流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.68(d,J＝5.02Hz,1H),7.47(d,J＝7.03Hz,1H),7.03-7.14(m,4H),6.64(t,J＝6.40Hz,1H),
4.78(dd,J＝9.54,5.52Hz,1H),3.86(s,3H),3.51-3.60(m,1H),3.26(dd,J＝15.81,
10.29Hz,1H),2.69-2.95(m,5H),1.92-2.03(m,2H),1.76-1.88(m,1H),1.56-1.71(m,2H)
1.43-1.55(m,1H)。人类αVβ6IC50(nM)＝7.0。分离出白色固体形式的第二洗脱非对映异构
体-实施例159(保留时间：17.2min,10mg,5％)。LC-MS保留时间＝2.06min；m/z＝456.2[M+
H]+柱-KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN
中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至
100％B，然后在0.4min内保持于50％B，流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,
CD3OD)δppm 7.66(br.s.,1H),7.45(d,J＝7.03Hz,1H),7.04-7.15(m,3H),7.03(s,1H),
6.63(br.s.,1H),4.77-4.86(m,1H),3.86(s,3H),3.51-3.59(m,1H),3.07-3.22(m,1H),
2.83-2.92(m,1H),2.73-2.83(m,4H),1.85-2.03(m,3H),1.50-1.67(m,3H)。人类αVβ6IC50
(nM)＝370。分离出白色固体形式的第三洗脱非对映异构体-实施例160(保留时间：
18.2.min,7mg,4％)。LC-MS保留时间＝2.07min；m/z＝456.2[M+H]+柱-KINETIX XB-C18,(3
×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相
B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％B，然后在0.4min内保持于
50％B，流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.68(br.s.,1H),
7.52(d,J＝7.03Hz,1H),7.03-7.10(m,3H),7.02(s,1H),6.68(br.s.,1H),4.78(dd,J＝
10.54,5.02Hz,1H),3.86(s,3H),3.51-3.59(m,1H),3.23-3.31(m,1H),2.68-2.96(m,5H),
1.93-2.03(m,2H),1.76-1.88(m,1H),1.56-1.73(m,2H),1.43-1.54(m,1H)。人类αVβ6IC50
(nM)＝195。分离出白色固体形式的第四洗脱非对映异构体-实施例161(保留时间：
22.3min,7mg,4％)。LC-MS保留时间＝2.05min；m/z＝456.2[M+H]+柱-KINETIX XB-C18,(3
×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相
B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％B，然后在0.4min内保持于
50％B，流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.66(d,J＝6.02Hz,
1H),7.52(d,J＝7.53Hz,1H),7.04-7.15(m,3H),7.04(s,1H),6.67(t,J＝6.40Hz,1H),4.81
(dd,J＝11.04,5.02Hz,1H),3.86(s,3H),3.55-3.63(m,1H),3.10-3.19(m,1H),2.76-2.90
(m,5H),1.89-2.04(m,3H),1.46-1.69(m,3H)。人类αVβ6IC50(nM)＝12。
[0905] 实施例162和实施例163
[0906] 实施例162：3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸的第一洗脱对映异构体
[0907] 实施例163：3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸的第二洗脱对映异构体
[0908]
[0909] (E)-7-(3-(2-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)噻唑-4-基)丙基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酸叔丁基酯(162A)
[0910] 向(E)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙烯酸乙酯137H(300mg,0.839mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加Boc2O(1.5mL,6.46mmol)且将反应
混合物在70℃搅拌12小时。在完成反应之后，浓缩反应混合物且通过CombiFlash色谱(12g
SiO2柱，使用90％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化粗产物以提供浅褐色胶状液体形
式的标题化合物162A(290mg,71％)。LC-MS保留时间＝3.2和3.4min(顺式和反式混合物)；
m/z＝458.2[M+2H]+柱：KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：
于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在
4.6min内50％B至100％B，然后在0.4min内保持于20％B；流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。
混合物在70℃搅拌12小时。在完成反应之后，浓缩反应混合物且通过CombiFlash色谱(12g
SiO2柱，使用90％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化粗产物以提供浅褐色胶状液体形
式的标题化合物162A(290mg,71％)。LC-MS保留时间＝3.2和3.4min(顺式和反式混合物)；
m/z＝458.2[M+2H]+柱：KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：
于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在
4.6min内50％B至100％B，然后在0.4min内保持于20％B；流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。
[0911] 7-(3-(2-(1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-乙氧基-3-氧代丙基)噻唑-4-基)丙基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酸叔丁基酯(162B)
[0912] 向(E)-7-(3-(2-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)噻唑-4-基)丙基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酸叔丁基酯162A(200mg,0.437mmol)于ACN中的溶液中添加3,5-二
甲基-1H-吡唑(42.0mg,0.437mmol)和碳酸铯(285mg,0.874mmol)。然后在80℃加热反应混
合物并搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并经由Celite过滤。浓缩滤液且通过制备型
反相HPLC(SYMMETRY C8(300×19)mm；7微米；流动相A：10mM乙酸铵；流动相B：三氟乙醇；流
速：18mL/min；时间(min)/％B:0/50,27/100)纯化粗产物以提供灰白色胶状液体形式的所
需化合物的标题化合物162B(30mg,12％)。LC-MS保留时间＝3.72min；m/z＝554.2[M+H]+
柱：KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中
的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％
B，然后在0.4min内保持于20％B，流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。
甲基-1H-吡唑(42.0mg,0.437mmol)和碳酸铯(285mg,0.874mmol)。然后在80℃加热反应混
合物并搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并经由Celite过滤。浓缩滤液且通过制备型
反相HPLC(SYMMETRY C8(300×19)mm；7微米；流动相A：10mM乙酸铵；流动相B：三氟乙醇；流
速：18mL/min；时间(min)/％B:0/50,27/100)纯化粗产物以提供灰白色胶状液体形式的所
需化合物的标题化合物162B(30mg,12％)。LC-MS保留时间＝3.72min；m/z＝554.2[M+H]+
柱：KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中
的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％
B，然后在0.4min内保持于20％B，流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。
[0913] 3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸乙酯(162C)
[0914] 向7-(3-(2-(1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-乙氧基-3-氧代丙基)噻唑-4-基)丙基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酸叔丁基酯162B(30mg,0.054mmol)于DCM(10mL)
中的溶液中添加TFA(0.05mL,0.649mmol)并在室温搅拌16小时。在完成反应之后，浓缩反应
混合物以提供浅褐色液体形式的标题化合物162C(24mg,99％)。LC-MS保留时间＝2.87min；
+
m/z＝454.3[M+H]柱：KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于
98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min
内50％B至100％B，然后在0.4min内保持于20％B，流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。
中的溶液中添加TFA(0.05mL,0.649mmol)并在室温搅拌16小时。在完成反应之后，浓缩反应
混合物以提供浅褐色液体形式的标题化合物162C(24mg,99％)。LC-MS保留时间＝2.87min；
+
m/z＝454.3[M+H]柱：KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于
98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min
内50％B至100％B，然后在0.4min内保持于20％B，流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。
[0915] 实施例162：3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸的第一洗脱对映异构体
[0916] 实施例163：3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸的第二洗脱对映异构体
[0917] 向3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸乙酯162C(24mg,0.055mmol)于THF(1mL)和MeOH(1mL)中的溶液中
添加单水合氢氧化锂(6.94mg,0.165mmol)的水溶液(0.5mL)且将所得反应混合物在室温搅
拌16小时。在完成反应之后，添加柠檬酸(21.18mg,0.110mmol)且将反应混合物在室温搅拌
10分钟。浓缩反应混合物且通过制备型反相HPLC(SUNFIRE C18(150×19)mm；5微米；流动相
A：10mM乙酸铵；流动相B：ACN；流速：15mL/min；时间(min)/％B:0/20,20/60)纯化粗产物以
提供外消旋混合物形式的标题化合物(10mg)。通过手性柱(Lux Cellulose C2(250×21.2)
mm，5微米；流动相：于ACN:三氟乙醇(70:30)中的0.1％DEA；流速：25mL/min)分离3-(3,5-二
甲基-1H-吡唑-1-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙
酸的个体对映异构体。分离出灰白色固体形式的第一洗脱对映异构体-实施例162(保留时
间：5.01min,1.8mg,8％)。LC-MS保留时间＝1.22min；m/z＝426.2[M+H]+柱：KINETIX XB-
C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；
流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％B，然后在0.4min内
保持于20％B，流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.49(d,J＝
7.20Hz,1H),7.10(s,1H),6.57(d,J＝7.20Hz,1H),6.06(dd,J＝9.60,5.20Hz,1H),5.91(s,
1H),3.49(m,2H),3.42(dd,J＝14.40,9.60Hz,1H),3.04(dd,J＝14.20,5.60Hz,1H),2.55-
2.85(m,6H),2.33(s,3H),2.19(s,3H),1.95-2.15(m,2H),1.86-1.95(m,2H)。人类αVβ6IC50
(nM)＝71。分离出灰白色固体形式的第二洗脱对映异构体-实施例163(保留时间：
+
10.61min,2.2mg,9％)。LC-MS保留时间＝1.22min；m/z＝426.2[M+H] 柱：KINETIX XB-C18,
(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动
相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％B，然后在0.4min内保持
于20％B，流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.49(d,J＝
7.20Hz,1H),7.10(s,1H),6.57(d,J＝7.20Hz,1H),6.06(dd,J＝9.60,5.20Hz,1H),5.91(s,
1H),3.49(m,2H),3.42(dd,J＝14.40,9.60Hz,1H),3.04(dd,J＝14.20,5.60Hz,1H),2.55-
2.85(m,6H),2.33(s,3H),2.19(s,3H),1.95-2.15(m,2H),1.86-1.95(m,2H)。人类αVβ6IC50
(nM)＝220。
添加单水合氢氧化锂(6.94mg,0.165mmol)的水溶液(0.5mL)且将所得反应混合物在室温搅
拌16小时。在完成反应之后，添加柠檬酸(21.18mg,0.110mmol)且将反应混合物在室温搅拌
10分钟。浓缩反应混合物且通过制备型反相HPLC(SUNFIRE C18(150×19)mm；5微米；流动相
A：10mM乙酸铵；流动相B：ACN；流速：15mL/min；时间(min)/％B:0/20,20/60)纯化粗产物以
提供外消旋混合物形式的标题化合物(10mg)。通过手性柱(Lux Cellulose C2(250×21.2)
mm，5微米；流动相：于ACN:三氟乙醇(70:30)中的0.1％DEA；流速：25mL/min)分离3-(3,5-二
甲基-1H-吡唑-1-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙
酸的个体对映异构体。分离出灰白色固体形式的第一洗脱对映异构体-实施例162(保留时
间：5.01min,1.8mg,8％)。LC-MS保留时间＝1.22min；m/z＝426.2[M+H]+柱：KINETIX XB-
C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；
流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％B，然后在0.4min内
保持于20％B，流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.49(d,J＝
7.20Hz,1H),7.10(s,1H),6.57(d,J＝7.20Hz,1H),6.06(dd,J＝9.60,5.20Hz,1H),5.91(s,
1H),3.49(m,2H),3.42(dd,J＝14.40,9.60Hz,1H),3.04(dd,J＝14.20,5.60Hz,1H),2.55-
2.85(m,6H),2.33(s,3H),2.19(s,3H),1.95-2.15(m,2H),1.86-1.95(m,2H)。人类αVβ6IC50
(nM)＝71。分离出灰白色固体形式的第二洗脱对映异构体-实施例163(保留时间：
+
10.61min,2.2mg,9％)。LC-MS保留时间＝1.22min；m/z＝426.2[M+H] 柱：KINETIX XB-C18,
(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动
相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内50％B至100％B，然后在0.4min内保持
于20％B，流速：1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.49(d,J＝
7.20Hz,1H),7.10(s,1H),6.57(d,J＝7.20Hz,1H),6.06(dd,J＝9.60,5.20Hz,1H),5.91(s,
1H),3.49(m,2H),3.42(dd,J＝14.40,9.60Hz,1H),3.04(dd,J＝14.20,5.60Hz,1H),2.55-
2.85(m,6H),2.33(s,3H),2.19(s,3H),1.95-2.15(m,2H),1.86-1.95(m,2H)。人类αVβ6IC50
(nM)＝220。
[0918] 实施例164和实施例165
[0919] 实施例164：3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-甲基-5-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)-1H-咪唑-2-基)丙酸的第一洗脱对映异构体
[0920] 实施例165：3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-甲基-5-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)-1H-咪唑-2-基)丙酸的第二洗脱对映异构体
[0921]
[0922] (E)-3-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸乙酯(164A)
[0923] 在氮气氛下，向5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(2.5g,13.23mmol)于甲苯(50mL)中的经搅拌溶液中添加(乙氧羰基亚甲基)三苯基磷烷(6.91g,19.84mmol)。将所得澄清溶液
加热至110℃并搅拌16小时。在完成反应之后，浓缩反应混合物且通过CombiFlash色谱(40g
SiO2柱，使用30％乙酸乙酯/正己烷洗脱)纯化粗产物以提供灰白色固体形式的
1
标题化合物164A(2g,60％)。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.56(d,J＝15.56Hz,1H),7.23
(s,1H),6.60(d,J＝15.56Hz,1H),4.21(q,J＝7.03Hz,2H),3.72(s,3H),1.27(t,J＝
7.03Hz,3H)。
加热至110℃并搅拌16小时。在完成反应之后，浓缩反应混合物且通过CombiFlash色谱(40g
SiO2柱，使用30％乙酸乙酯/正己烷洗脱)纯化粗产物以提供灰白色固体形式的
1
标题化合物164A(2g,60％)。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.56(d,J＝15.56Hz,1H),7.23
(s,1H),6.60(d,J＝15.56Hz,1H),4.21(q,J＝7.03Hz,2H),3.72(s,3H),1.27(t,J＝
7.03Hz,3H)。
[0924] 3-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯(164B)
[0925] 向(E)-3-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸乙酯164A(1g,3.86mmol)于二噁烷(30mL)和水(10mL)中的经搅拌溶液中添加(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(0.885g,5.79mmol)
且使用氩气将反应混合物吹扫10分钟。添加TEA(1.076mL,7.72mmol)和氯(1,5-环辛二烯)
铑(I)二聚体(0.095g,0.193mmol)且将反应混合物加热至80℃并搅拌16小时。将反应混合
物冷却至室温，使用水(50mL)稀释且使用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有
机层，过滤并浓缩滤液。通过CombiFlash色谱(40g SiO2柱，使用25％乙酸乙酯/正
己烷洗脱)纯化粗产物以提供浅褐色胶状液体形式的标题化合物164B(350mg,25％)。LC-MS
保留时间＝2.23min；m/z＝370.1[M+2H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：
1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的
10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B，流速：1-1.5mL/
min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.05(d,J＝2.51Hz,1H),7.44(dd,J＝
8.53,2.51Hz,1H),6.98(s,1H),6.69(d,J＝8.53Hz,1H),4.50(dd,J＝8.53,6.53Hz,1H),
4.10(q,J＝7.03Hz,2H),3.91(s,3H),3.39(s,3H),3.36-3.46(m,1H),2.85(dd,J＝16.56,
6.53Hz,1H),1.20(t,J＝7.03Hz,3H)。
且使用氩气将反应混合物吹扫10分钟。添加TEA(1.076mL,7.72mmol)和氯(1,5-环辛二烯)
铑(I)二聚体(0.095g,0.193mmol)且将反应混合物加热至80℃并搅拌16小时。将反应混合
物冷却至室温，使用水(50mL)稀释且使用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有
机层，过滤并浓缩滤液。通过CombiFlash色谱(40g SiO2柱，使用25％乙酸乙酯/正
己烷洗脱)纯化粗产物以提供浅褐色胶状液体形式的标题化合物164B(350mg,25％)。LC-MS
保留时间＝2.23min；m/z＝370.1[M+2H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：
1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的
10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B，流速：1-1.5mL/
min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.05(d,J＝2.51Hz,1H),7.44(dd,J＝
8.53,2.51Hz,1H),6.98(s,1H),6.69(d,J＝8.53Hz,1H),4.50(dd,J＝8.53,6.53Hz,1H),
4.10(q,J＝7.03Hz,2H),3.91(s,3H),3.39(s,3H),3.36-3.46(m,1H),2.85(dd,J＝16.56,
6.53Hz,1H),1.20(t,J＝7.03Hz,3H)。
[0926] (E)-3-(5-(4-(1,8-二氮杂萘-2-基)丁-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)丙酸乙酯(164C)
[0927] 向3-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯164B(300mg,0.815mmol)于乙腈(15mL)中的经搅拌溶液中添加2-(丁-3-烯-1-基)-1,8-二氮杂
萘(225mg,1.22mmol)且使用氮气将反应混合物吹扫10分钟。添加TEA(247mg,2.44mmol)、
三-邻-甲苯基磷烷(24.80mg,0.081mmol)和乙酸钯(18.3mg,0.081mmol)且将反应混合物加
热至90℃并搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并经由Celite过滤。使用水(5mL)稀释滤
液并使用DCM(2×10mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并浓缩滤液。通过
CombiFlash色谱(4g SiO2柱，使用3％甲醇/氯仿洗脱)纯化粗产物以提供浅褐色
+
液体形式的标题化合物164C(200mg,52％)。LC-MS保留时间＝2.15min；m/z＝472.4[M+H]
KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的
10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，
然后在0.5min内保持于20％B，流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。
萘(225mg,1.22mmol)且使用氮气将反应混合物吹扫10分钟。添加TEA(247mg,2.44mmol)、
三-邻-甲苯基磷烷(24.80mg,0.081mmol)和乙酸钯(18.3mg,0.081mmol)且将反应混合物加
热至90℃并搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并经由Celite过滤。使用水(5mL)稀释滤
液并使用DCM(2×10mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并浓缩滤液。通过
CombiFlash色谱(4g SiO2柱，使用3％甲醇/氯仿洗脱)纯化粗产物以提供浅褐色
+
液体形式的标题化合物164C(200mg,52％)。LC-MS保留时间＝2.15min；m/z＝472.4[M+H]
KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的
10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，
然后在0.5min内保持于20％B，流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。
[0928] 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-甲基-5-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)-1H-咪唑-2-基)丙酸乙酯(164D)
[0929] 向(E)-3-(5-(4-(1,8-二氮杂萘-2-基)丁-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯164C(200mg,0.424mmol)于乙醇(20mL)中的经脱气溶液
中添加氧化铂(IV)(20mg,0.088mmol)且将反应混合物在室温和氢气囊气氛下搅拌16小时。
经由Celite垫过滤反应混合物，并浓缩滤液以提供浅褐色液体形式的标题化合物164D
(200mg,99％)。LC-MS保留时间＝1.17min；m/z＝478.7[M+H]+AQUITY UPLC BEH C18(3.0×
50)mm；1.7微米；流动相A：10mM NH4COOCH3:ACN(95:5)；流动相B：10mM NH4COOCH3:ACN(5:
95)；方法:％B:0min-20％:1.1min-90％:1.7min-90％。
中添加氧化铂(IV)(20mg,0.088mmol)且将反应混合物在室温和氢气囊气氛下搅拌16小时。
经由Celite垫过滤反应混合物，并浓缩滤液以提供浅褐色液体形式的标题化合物164D
(200mg,99％)。LC-MS保留时间＝1.17min；m/z＝478.7[M+H]+AQUITY UPLC BEH C18(3.0×
50)mm；1.7微米；流动相A：10mM NH4COOCH3:ACN(95:5)；流动相B：10mM NH4COOCH3:ACN(5:
95)；方法:％B:0min-20％:1.1min-90％:1.7min-90％。
[0930] 实施例164：3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-甲基-5-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)-1H-咪唑-2-基)丙酸的第一洗脱对映异构体
[0931] 实施例165：3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-甲基-5-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)-1H-咪唑-2-基)丙酸的第二洗脱对映异构体
[0932] 向3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-甲基-5-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)-1H-咪唑-2-基)丙酸乙酯164D(200mg,0.419mmol)于THF(4mL)和MeOH(4mL)中的
经搅拌溶液中添加LiOH.H2O(12.22mg,0.291mmol)的水溶液(2mL)且将所得反应混合物在
室温搅拌16小时。在完成反应之后，添加柠檬酸(241mg,1.256mmol)且将反应混合物在室温
搅拌10分钟。浓缩反应混合物且通过制备型反相HPLC(Inersil ODS(250mm×19mm ID,5u)；
流动相A：10mM乙酸铵-pH-4.5；流动相B：乙腈；流速：17mL/min；时间(min)/％B:0/10,7/22,
12.5/22)纯化粗产物以提供外消旋混合物形式的标题化合物(50mg)。然后通过手性SFC
(Chiralpak AD-H(250×21)mm,5u；50％CO2和50％0.2％NH4OH/甲醇(作为共溶剂))；总流
速：70g/min；背压：100巴；温度：30℃；检测：UV,220nm)分离个体对映异构体。分离出白色固体形式的第一洗脱对映异构体-实施例164(保留时间：3.40min,17mg,9％)。LC-MS保留时间
＝1.13min；m/z＝450.4[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流
动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；
在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B，流速：1-1.5mL/min；检测：UV,
220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.04(d,J＝2.01Hz,1H),7.62(dd,J＝8.53,2.51Hz,
1H),7.28(d,J＝7.03Hz,1H),6.67-6.78(m,2H),6.39(d,J＝7.53Hz,1H),4.63(dd,J＝
9.54,5.52Hz,1H),3.87(s,3H),3.52(s,3H),3.39(t,J＝6.0Hz,2H),3.19(dd,J＝16.0,
10.4Hz,1H),2.84(dd,J＝16.0,5.6Hz,1H),2.56-2.76(m,4H),2.42-2.56(m,1H),2.21-
2.39(m,1H),1.81-1.96(m,2H),1.42-1.79(m,4H)。人类αVβ6IC50(nM)＝460。分离出白色固
体形式的第二洗脱对映异构体-实施例165(保留时间：6.80min,18mg,9％)。
经搅拌溶液中添加LiOH.H2O(12.22mg,0.291mmol)的水溶液(2mL)且将所得反应混合物在
室温搅拌16小时。在完成反应之后，添加柠檬酸(241mg,1.256mmol)且将反应混合物在室温
搅拌10分钟。浓缩反应混合物且通过制备型反相HPLC(Inersil ODS(250mm×19mm ID,5u)；
流动相A：10mM乙酸铵-pH-4.5；流动相B：乙腈；流速：17mL/min；时间(min)/％B:0/10,7/22,
12.5/22)纯化粗产物以提供外消旋混合物形式的标题化合物(50mg)。然后通过手性SFC
(Chiralpak AD-H(250×21)mm,5u；50％CO2和50％0.2％NH4OH/甲醇(作为共溶剂))；总流
速：70g/min；背压：100巴；温度：30℃；检测：UV,220nm)分离个体对映异构体。分离出白色固体形式的第一洗脱对映异构体-实施例164(保留时间：3.40min,17mg,9％)。LC-MS保留时间
＝1.13min；m/z＝450.4[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流
动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；
在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B，流速：1-1.5mL/min；检测：UV,
220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.04(d,J＝2.01Hz,1H),7.62(dd,J＝8.53,2.51Hz,
1H),7.28(d,J＝7.03Hz,1H),6.67-6.78(m,2H),6.39(d,J＝7.53Hz,1H),4.63(dd,J＝
9.54,5.52Hz,1H),3.87(s,3H),3.52(s,3H),3.39(t,J＝6.0Hz,2H),3.19(dd,J＝16.0,
10.4Hz,1H),2.84(dd,J＝16.0,5.6Hz,1H),2.56-2.76(m,4H),2.42-2.56(m,1H),2.21-
2.39(m,1H),1.81-1.96(m,2H),1.42-1.79(m,4H)。人类αVβ6IC50(nM)＝460。分离出白色固
体形式的第二洗脱对映异构体-实施例165(保留时间：6.80min,18mg,9％)。
[0933] LC-MS保留时间＝1.13；m/z＝450.4[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％
ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B，流速：1-
1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.04(d,J＝2.01Hz,1H),7.62(dd,
J＝8.53,2.51Hz,1H),7.28(d,J＝7.03Hz,1H),6.67-6.78(m,2H),6.39(d,J＝7.53Hz,1H),
4.63(dd,J＝9.54,5.52Hz,1H),3.87(s,3H),3.52(s,3H),3.39(t,J＝6.0Hz,2H),3.19(dd,
J＝16.0,10.4Hz,1H),2.84(dd,J＝16.0,5.6Hz,1H),2.56-2.76(m,4H),2.42-2.56(m,1H),
2.21-2.39(m,1H),1.81-1.96(m,2H),1.42-1.79(m,4H)。人类αVβ6IC50(nM)＝27。
ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B，流速：1-
1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.04(d,J＝2.01Hz,1H),7.62(dd,
J＝8.53,2.51Hz,1H),7.28(d,J＝7.03Hz,1H),6.67-6.78(m,2H),6.39(d,J＝7.53Hz,1H),
4.63(dd,J＝9.54,5.52Hz,1H),3.87(s,3H),3.52(s,3H),3.39(t,J＝6.0Hz,2H),3.19(dd,
J＝16.0,10.4Hz,1H),2.84(dd,J＝16.0,5.6Hz,1H),2.56-2.76(m,4H),2.42-2.56(m,1H),
2.21-2.39(m,1H),1.81-1.96(m,2H),1.42-1.79(m,4H)。人类αVβ6IC50(nM)＝27。
[0934]
[0935]
[0936]
[0937] 实施例168和实施例169
[0938] 实施例168：3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)-1H-咪唑-2-基)丙酸的第一洗脱对映异构体
[0939] 实施例169：3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)-1H-咪唑-2-基)丙酸的第二洗脱对映异构体
[0940]
[0941] (E)-3-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸乙酯(168A)
[0942] 在氮气氛下，向4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(2.4g,12.70mmol)于甲苯(25mL)中的经搅拌溶液中添加乙氧羰基亚甲基)三苯基磷烷(6.64g,19.05mmol)且将所得澄清溶液
加热至110℃并搅拌16小时。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。通过
CombiFlash色谱(12g SiO2柱，使用25％乙酸乙酯/正己烷洗脱)纯化粗产物以提
供无色液体形式的标题化合物168A(2.3g,58％)。LC-MS保留时间＝1.85min；m/z＝261.0[M
+2H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN
中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至
100％B，然后在0.5min内保持于20％B，流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δppm 7.50(s,1H),7.44(d,J＝15.6Hz,1H),6.51(d,J＝15.6Hz,1H),4.18
(q,J＝7.20Hz,2H)3.76(s,3H),1.25(t,J＝7.20Hz,3H)。
加热至110℃并搅拌16小时。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。通过
CombiFlash色谱(12g SiO2柱，使用25％乙酸乙酯/正己烷洗脱)纯化粗产物以提
供无色液体形式的标题化合物168A(2.3g,58％)。LC-MS保留时间＝1.85min；m/z＝261.0[M
+2H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN
中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至
100％B，然后在0.5min内保持于20％B，流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δppm 7.50(s,1H),7.44(d,J＝15.6Hz,1H),6.51(d,J＝15.6Hz,1H),4.18
(q,J＝7.20Hz,2H)3.76(s,3H),1.25(t,J＝7.20Hz,3H)。
[0943] 3-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-丙酸乙酯(168B)
[0944] 向(E)-3-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸乙酯168A(0.700g,2.70mmol)于1,4-二噁烷(10mL)和水(2.5mL)中的经搅拌溶液中添加(3-氟-4-甲氧基苯基)硼酸(0.689g,
4.05mmol)且使用氩气将反应混合物吹扫5分钟。添加TEA(0.753mL,5.40mmol)和氯(1,5-环
辛二烯)铑(i)二聚体(0.067g,0.135mmol)且将溶液加热至85℃并搅拌14小时。冷却反应混
合物，经由Celite垫过滤，使用二氯甲烷(4×15mL)洗涤Celite垫且浓缩合并的滤液。然后
通过CombiFlash色谱(40g SiO2柱，使用70％乙酸乙酯/正己烷洗脱)纯化粗产物
以提供胶状液体形式的标题化合物168B(0.5g,23％)。LC-MS保留时间＝2.40min；m/z＝
385.0[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/
2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B
至100％B，然后在0.5min内保持于20％B，流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。
4.05mmol)且使用氩气将反应混合物吹扫5分钟。添加TEA(0.753mL,5.40mmol)和氯(1,5-环
辛二烯)铑(i)二聚体(0.067g,0.135mmol)且将溶液加热至85℃并搅拌14小时。冷却反应混
合物，经由Celite垫过滤，使用二氯甲烷(4×15mL)洗涤Celite垫且浓缩合并的滤液。然后
通过CombiFlash色谱(40g SiO2柱，使用70％乙酸乙酯/正己烷洗脱)纯化粗产物
以提供胶状液体形式的标题化合物168B(0.5g,23％)。LC-MS保留时间＝2.40min；m/z＝
385.0[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/
2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B
至100％B，然后在0.5min内保持于20％B，流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。
[0945] (E)-3-(4-(4-(1,8-二氮杂萘-2-基)丁-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯(168C)
[0946] 向3-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯168B(0.5g,0.623mmol)于乙腈(10mL)中的经搅拌溶液中添加2-(丁-3-烯-1-基)-1,8-二氮杂萘
(0.344g,1.869mmol)且使用氩气将反应混合物吹扫5分钟。添加TEA(0.261mL,1.869mmol)、
三-邻-甲苯基膦(0.019g,0.062mmol)和乙酸钯(II)(0.014g,0.062mmol)且将溶液加热至
90℃并搅拌14小时。冷却反应混合物，经由Celite垫过滤且使用二氯甲烷(4×10mL)洗涤
垫。浓缩合并的滤液且通过CombiFlash色谱(24g SiO2柱，使用90％乙酸乙酯/正
己烷洗脱)纯化粗产物以提供胶状液体形式的标题化合物168C(0.14g,35％)。LC-MS保留时
间＝2.42min；m/z＝489.2[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；
流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM
HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B，流速：1-1.5mL/min；检
测：UV,220nm。
(0.344g,1.869mmol)且使用氩气将反应混合物吹扫5分钟。添加TEA(0.261mL,1.869mmol)、
三-邻-甲苯基膦(0.019g,0.062mmol)和乙酸钯(II)(0.014g,0.062mmol)且将溶液加热至
90℃并搅拌14小时。冷却反应混合物，经由Celite垫过滤且使用二氯甲烷(4×10mL)洗涤
垫。浓缩合并的滤液且通过CombiFlash色谱(24g SiO2柱，使用90％乙酸乙酯/正
己烷洗脱)纯化粗产物以提供胶状液体形式的标题化合物168C(0.14g,35％)。LC-MS保留时
间＝2.42min；m/z＝489.2[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；
流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM
HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B，流速：1-1.5mL/min；检
测：UV,220nm。
[0947] 3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)-1H-咪唑-2-基)丙酸乙酯(168D)
[0948] 向(E)-3-(4-(4-(1,8-二氮杂萘-2-基)丁-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯168C(0.140g,0.287mmol)于乙醇(3mL)中的经脱气溶液
中添加氧化铂(IV)(14mg,0.062mmol)且将反应混合物在室温和氢气囊气氛下搅拌14小时。
经由Celite垫过滤反应混合物并浓缩滤液以提供胶状液体形式的标题化合物168D(110mg,
73％)。LC-MS保留时间＝2.69min；m/z＝495.2[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm,2.6微米
柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％
ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B，流速：1-
1.5mL/min；检测：UV,220nm。
中添加氧化铂(IV)(14mg,0.062mmol)且将反应混合物在室温和氢气囊气氛下搅拌14小时。
经由Celite垫过滤反应混合物并浓缩滤液以提供胶状液体形式的标题化合物168D(110mg,
73％)。LC-MS保留时间＝2.69min；m/z＝495.2[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm,2.6微米
柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％
ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B，流速：1-
1.5mL/min；检测：UV,220nm。
[0949] 实施例168：3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)-1H-咪唑-2-基)丙酸的第一洗脱对映异构体
[0950] 实施例169：3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)-1H-咪唑-2-基)丙酸的第二洗脱对映异构体
[0951] 向3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)-1H-咪唑-2-基)丙酸乙酯168D(0.110g,0.222mmol)于THF(1mL)和甲醇(1mL)中的
经搅拌溶液中添加LiOH.H2O(0.037g,0.890mmol)的水溶液(1mL)且将所得反应混合物在室
温搅拌14小时。在完成反应之后，添加柠檬酸(128mg,0.667mmol)且将反应混合物在室温搅
拌10分钟。浓缩反应混合物且通过制备型反相HPLC纯化粗产物以提标题化合物的外消旋体
(90mg)。通过手性制备型HPLC分离个体对映异构体。柱：Lux-cellulose C4(250×21.2)mm，
5微米，流动相：ACN:MeOH(1:1)，流速：19mL/min，时间(min)/％B:0/100,20/100。分离出灰
白色固体形式的第一洗脱对映异构体-实施例168(保留时间：3.86min,4mg,3％)。LC-MS保
留时间＝1.60min；m/z＝467.2[M+H]+KINETIX XB-C18(3×75)mm,2.6微米柱；流速：1mL/
min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM
HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B，流速：1-1.5mL/min；检
测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.38(d,J＝7.03Hz,1H),7.06-6.99(m,3H),6.79
(s,1H),6.45(d,J＝7.53Hz,1H),4.63(dd,J＝10.79,4.77Hz,1H),3.84(s,3H),3.54(s,
3H),3.42(t,J＝6.0Hz,2H),3.18(dd,J＝14.81,11.29Hz,1H),2.83(dd,J＝14.81,
11.29Hz,1H),2.73(t,J＝6.0Hz,2H),2.68-2.54(m,4H),1.93-1.87(m,3H),1.61-1.53(m,
3H)。人类αVβ6IC50(nM)＝91。分离出白色固体形式的第二洗脱对映异构体-实施例169(保
留时间：4.73min,4mg,3％)。LC-MS保留时间＝1.60min；m/z＝467.2[M+H]+KINETIX XB-C18
(3×75)mm,2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动
相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持
于20％B，流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.38(d,J＝
7.03Hz,1H),7.06-6.99(m,3H),6.79(s,1H),6.45(d,J＝7.53Hz,1H),4.63(dd,J＝10.79,
4.77Hz,1H),3.84(s,3H),3.54(s,3H),3.42(t,J＝6.0Hz,2H),3.18(dd,J＝14.81,
11.29Hz,1H),2.83(dd,J＝14.81,11.29Hz,1H),2.73(t,J＝6.0Hz,2H),2.68-2.54(m,4H),
1.93-1.87(m,3H),1.61-1.53(m,3H)。人类αVβ6IC50(nM)＝67。
经搅拌溶液中添加LiOH.H2O(0.037g,0.890mmol)的水溶液(1mL)且将所得反应混合物在室
温搅拌14小时。在完成反应之后，添加柠檬酸(128mg,0.667mmol)且将反应混合物在室温搅
拌10分钟。浓缩反应混合物且通过制备型反相HPLC纯化粗产物以提标题化合物的外消旋体
(90mg)。通过手性制备型HPLC分离个体对映异构体。柱：Lux-cellulose C4(250×21.2)mm，
5微米，流动相：ACN:MeOH(1:1)，流速：19mL/min，时间(min)/％B:0/100,20/100。分离出灰
白色固体形式的第一洗脱对映异构体-实施例168(保留时间：3.86min,4mg,3％)。LC-MS保
留时间＝1.60min；m/z＝467.2[M+H]+KINETIX XB-C18(3×75)mm,2.6微米柱；流速：1mL/
min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM
HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B，流速：1-1.5mL/min；检
测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.38(d,J＝7.03Hz,1H),7.06-6.99(m,3H),6.79
(s,1H),6.45(d,J＝7.53Hz,1H),4.63(dd,J＝10.79,4.77Hz,1H),3.84(s,3H),3.54(s,
3H),3.42(t,J＝6.0Hz,2H),3.18(dd,J＝14.81,11.29Hz,1H),2.83(dd,J＝14.81,
11.29Hz,1H),2.73(t,J＝6.0Hz,2H),2.68-2.54(m,4H),1.93-1.87(m,3H),1.61-1.53(m,
3H)。人类αVβ6IC50(nM)＝91。分离出白色固体形式的第二洗脱对映异构体-实施例169(保
留时间：4.73min,4mg,3％)。LC-MS保留时间＝1.60min；m/z＝467.2[M+H]+KINETIX XB-C18
(3×75)mm,2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动
相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持
于20％B，流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.38(d,J＝
7.03Hz,1H),7.06-6.99(m,3H),6.79(s,1H),6.45(d,J＝7.53Hz,1H),4.63(dd,J＝10.79,
4.77Hz,1H),3.84(s,3H),3.54(s,3H),3.42(t,J＝6.0Hz,2H),3.18(dd,J＝14.81,
11.29Hz,1H),2.83(dd,J＝14.81,11.29Hz,1H),2.73(t,J＝6.0Hz,2H),2.68-2.54(m,4H),
1.93-1.87(m,3H),1.61-1.53(m,3H)。人类αVβ6IC50(nM)＝67。
[0952] 实施例170和实施例171
[0953] 实施例170：3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)丙酸的第一洗脱对映异构体
[0954] 实施例171：3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)丙酸的第二洗脱对映异构体
[0955]
[0956] 2-(戊-4-炔-1-基)-1,8-二氮杂萘(170A)
[0957] 向庚-6-炔-2-酮(1g,9.08mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加吡咯烷(0.751mL,9.08mmol)且将溶液在室温和氮气氛下搅拌10min。添加2-氨基烟碱醛(1.164g,9.53mmol)
且将所得反应混合物在室温搅拌16小时。在完成反应之后，浓缩反应混合物且通过
CombiFlash色谱(40g SiO2柱，使用60％乙酸乙酯/正己烷洗脱)纯化粗产物以提
供浅胶状液体形式的标题化合物170A(1g,56％)。LC-MS保留时间＝1.55min；m/z＝197.2[M
+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中
的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％
B，然后在0.5min内保持于20％B，流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,
CDCl3)δppm 9.10(dd,J＝4.25,2.00Hz,1H),8.17(dd,J＝8.01,2.00Hz,1H),8.12(d,J＝
8.51Hz,1H),7.45(dd,J＝8.01,2.00Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),3.16-3.23(t,J＝
7.6Hz,2H),2.30-2.37(m,2H),2.13-2.23(m,2H),2.00(t,J＝2.63Hz,1H)。
且将所得反应混合物在室温搅拌16小时。在完成反应之后，浓缩反应混合物且通过
CombiFlash色谱(40g SiO2柱，使用60％乙酸乙酯/正己烷洗脱)纯化粗产物以提
供浅胶状液体形式的标题化合物170A(1g,56％)。LC-MS保留时间＝1.55min；m/z＝197.2[M
+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中
的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％
B，然后在0.5min内保持于20％B，流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,
CDCl3)δppm 9.10(dd,J＝4.25,2.00Hz,1H),8.17(dd,J＝8.01,2.00Hz,1H),8.12(d,J＝
8.51Hz,1H),7.45(dd,J＝8.01,2.00Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),3.16-3.23(t,J＝
7.6Hz,2H),2.30-2.37(m,2H),2.13-2.23(m,2H),2.00(t,J＝2.63Hz,1H)。
[0958] 2-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙基)-1,8-二氮杂萘(170B)
[0959] 在室温，向2-(戊-4-炔-1-基)-1,8-二氮杂萘170A(600mg,3.06mmol)于叔丁醇(10mL)和水(10mL)中的经搅拌溶液中添加TMSN3(0.812mL,6.11mmol)、抗坏血酸钠
(1211mg,6.11mmol)和五水硫酸铜(II)(229mg,0.917mmol)。然后将反应混合物加热至80℃
并搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，使用甲醇(50mL)稀释，经由Celite垫过滤并浓缩
滤液。通过CombiFlash色谱(24g SiO2柱，使用8-10％甲醇/氯仿洗脱)纯化粗产物
以提供褐色胶状液体形式的标题化合物170B(0.47g,60％)。LC-MS保留时间＝0.80min；m/z
+
＝240.1[M+H] 柱-Kinetex XB-C18(75×3mm-2.6μm)，流动相A：0.1％TFA/水；流动相B：
ACN，流速：1mL/min，梯度B：0min-20％,4min-100％,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.04
(dd,J＝4.52,2.01Hz,1H),8.34-8.47(m,1H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.53-7.65(m,3H),
3.03(t,J＝7.78Hz,2H),2.65-2.75(m,2H),2.09-2.23(m,2H)。
(1211mg,6.11mmol)和五水硫酸铜(II)(229mg,0.917mmol)。然后将反应混合物加热至80℃
并搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，使用甲醇(50mL)稀释，经由Celite垫过滤并浓缩
滤液。通过CombiFlash色谱(24g SiO2柱，使用8-10％甲醇/氯仿洗脱)纯化粗产物
以提供褐色胶状液体形式的标题化合物170B(0.47g,60％)。LC-MS保留时间＝0.80min；m/z
+
＝240.1[M+H] 柱-Kinetex XB-C18(75×3mm-2.6μm)，流动相A：0.1％TFA/水；流动相B：
ACN，流速：1mL/min，梯度B：0min-20％,4min-100％,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.04
(dd,J＝4.52,2.01Hz,1H),8.34-8.47(m,1H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.53-7.65(m,3H),
3.03(t,J＝7.78Hz,2H),2.65-2.75(m,2H),2.09-2.23(m,2H)。
[0960] 3-(4-(3-(1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)丙酸乙酯(170C)
[0961] 在密封管中，向2-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙基)-1,8-二氮杂萘170B(270mg,1.128mmol)于丙腈(5mL)中的经搅拌溶液中添加(Z)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯
(351mg,1.693mmol)和1,1,3,3-四甲基胍(0.425mL,3.39mmol)。在100℃加热反应混合物并
搅拌4天。浓缩反应混合物且通过CombiFlash色谱(12g SiO2柱，使用3％甲醇/氯
仿洗脱)纯化粗产物以提供浅褐色胶状液体形式的标题化合物170C(150mg,30％)。LC-MS：
保留时间＝2.23min；m/z＝447.2[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：
1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的
10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B，流速：1-1.5mL/
min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.03(dd,J＝4.40,1.96Hz,1H),8.42
(dd,J＝8.07,1.96Hz,1H),8.37(d,J＝8.31Hz,1H),8.18(d,J＝2.69Hz,1H),7.67(dd,J＝
8.56,2.69Hz,1H),7.65(s,1H),7.58(dd,J＝8.07,4.16Hz,1H),7.53(d,J＝8.07Hz,1H),
6.80(d,J＝8.80Hz,1H),6.07(dd,J＝10.03,5.38Hz,1H),3.96-4.04(m,2H),3.82(s,3H),
3.58(dd,J＝16.63,10.03Hz,1H),2.96-3.02(m,2H),2.67-2.74(m,2H),2.12(quin,J＝
7.76Hz,2H),1.06(t,J＝7.09Hz,3H)。
(351mg,1.693mmol)和1,1,3,3-四甲基胍(0.425mL,3.39mmol)。在100℃加热反应混合物并
搅拌4天。浓缩反应混合物且通过CombiFlash色谱(12g SiO2柱，使用3％甲醇/氯
仿洗脱)纯化粗产物以提供浅褐色胶状液体形式的标题化合物170C(150mg,30％)。LC-MS：
保留时间＝2.23min；m/z＝447.2[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：
1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的
10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B，流速：1-1.5mL/
min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.03(dd,J＝4.40,1.96Hz,1H),8.42
(dd,J＝8.07,1.96Hz,1H),8.37(d,J＝8.31Hz,1H),8.18(d,J＝2.69Hz,1H),7.67(dd,J＝
8.56,2.69Hz,1H),7.65(s,1H),7.58(dd,J＝8.07,4.16Hz,1H),7.53(d,J＝8.07Hz,1H),
6.80(d,J＝8.80Hz,1H),6.07(dd,J＝10.03,5.38Hz,1H),3.96-4.04(m,2H),3.82(s,3H),
3.58(dd,J＝16.63,10.03Hz,1H),2.96-3.02(m,2H),2.67-2.74(m,2H),2.12(quin,J＝
7.76Hz,2H),1.06(t,J＝7.09Hz,3H)。
[0962] 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)丙酸乙酯(170D)
[0963] 向3-(4-(3-(1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯170C(150mg,0.336mmol)于乙醇(15mL)中的经脱气溶液中添加氧化铂
(IV)(15mg,0.066mmol)。将反应混合物在室温和氢气囊气氛下搅拌16小时。经由Celite垫
过滤反应混合物并浓缩滤液以提供浅褐色液体形式的标题化合物170D(120mg,79％)。LC-
+
MS保留时间＝2.60min；m/z＝451.4[M+H] KINETIX XB-C18,(3×75)mm,2.6微米柱；流速：
1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的
10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B，流速：1-1.5mL/
min；检测：UV,220nm。
(IV)(15mg,0.066mmol)。将反应混合物在室温和氢气囊气氛下搅拌16小时。经由Celite垫
过滤反应混合物并浓缩滤液以提供浅褐色液体形式的标题化合物170D(120mg,79％)。LC-
+
MS保留时间＝2.60min；m/z＝451.4[M+H] KINETIX XB-C18,(3×75)mm,2.6微米柱；流速：
1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的
10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B，流速：1-1.5mL/
min；检测：UV,220nm。
[0964] 实施例170：3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)丙酸的第一洗脱对映异构体
[0965] 实施例171：3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)丙酸的第二洗脱对映异构体
[0966] 向3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)丙酸乙酯170D(200mg,0.444mmol)于THF(5mL)、水(2mL)和MeOH
(5mL)中的经搅拌溶液中添加LiOH.H2O(12.22mg,0.291mmol)且将所得反应混合物在室温
搅拌4小时。在完成反应之后，添加柠檬酸(171mg,0.888mmol)且将反应混合物在室温搅拌
10分钟。浓缩反应混合物且通过制备型反相制备型HPLC(Inersil ODS(250×19)mm；5微米；
流动相A：10mM乙酸铵(pH＝4.5)；流动相B：乙腈；流速：17mL/min；时间(min)/％B:0/10,7/
22,12.5/22)纯化粗产物以提供外消旋混合物形式的标题化合物(80mg)。通过手性SFC
(Luxcellulose-4(250×21.5)mm；5微米；50％CO2和50％于甲醇和ACN(1:1)(作为共溶剂)
中的0.2％NH4OH)；总流速：70g/min；背压：100巴；温度：30℃；检测：UV,225nm)分离个体对映异构体。分离出灰白色固体形式的第一洗脱对映异构体-实施例170(保留时间：7.0min,
31mg,15％)。LC-MS保留时间＝1.19min；m/z＝423.2[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm,
2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％
水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B，
1
流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.16(d,J＝2.51Hz,1H),
7.75(dd,J＝8.78,2.76Hz,1H),7.47(s,1H),7.28(d,J＝8.03Hz,1H),6.78(d,J＝8.53Hz,
1H),6.45(d,J＝7.03Hz,1H),6.11(dd,J＝9.79,5.77Hz,1H),3.90(s,3H),3.44(t,J＝
5.6Hz,2H),3.35(dd,J＝14.92,10.2Hz,1H),3.02(dd,J＝14.92,4.16Hz,1H),2.76(t,J＝
6.27Hz,2H),2.66-2.72(m,2H),2.55-2.62(m,2H),1.96-2.10(m,2H),1.87-1.96(m,2H)。人
类αVβ6IC50(nM)＝620。分离出灰白色固体形式的第二洗脱对映异构体-实施例171(保留时
间8.50min,27mg,13％),LC-MS保留时间＝1.19min；m/z＝423.2[M+H]+KINETIX XB-C18,(3
×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相
B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于
20％B；流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.16(d,J＝
2.51Hz,1H),7.75(dd,J＝8.78,2.76Hz,1H),7.47(s,1H),7.28(d,J＝8.03Hz,1H),6.78(d,
J＝8.53Hz,1H),6.45(d,J＝7.03Hz,1H),6.11(dd,J＝9.79,5.77Hz,1H),3.90(s,3H),3.44
(t,J＝5.6Hz,2H),3.35(dd,J＝14.92,10.2Hz,1H),3.02(dd,J＝14.92,4.16Hz,1H),2.76
(t,J＝6.27Hz,2H),2.66-2.72(m,2H),2.55-2.62(m,2H),1.96-2.10(m,2H),1.87-1.96(m,
2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝27。
(5mL)中的经搅拌溶液中添加LiOH.H2O(12.22mg,0.291mmol)且将所得反应混合物在室温
搅拌4小时。在完成反应之后，添加柠檬酸(171mg,0.888mmol)且将反应混合物在室温搅拌
10分钟。浓缩反应混合物且通过制备型反相制备型HPLC(Inersil ODS(250×19)mm；5微米；
流动相A：10mM乙酸铵(pH＝4.5)；流动相B：乙腈；流速：17mL/min；时间(min)/％B:0/10,7/
22,12.5/22)纯化粗产物以提供外消旋混合物形式的标题化合物(80mg)。通过手性SFC
(Luxcellulose-4(250×21.5)mm；5微米；50％CO2和50％于甲醇和ACN(1:1)(作为共溶剂)
中的0.2％NH4OH)；总流速：70g/min；背压：100巴；温度：30℃；检测：UV,225nm)分离个体对映异构体。分离出灰白色固体形式的第一洗脱对映异构体-实施例170(保留时间：7.0min,
31mg,15％)。LC-MS保留时间＝1.19min；m/z＝423.2[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm,
2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％
水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B，
1
流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.16(d,J＝2.51Hz,1H),
7.75(dd,J＝8.78,2.76Hz,1H),7.47(s,1H),7.28(d,J＝8.03Hz,1H),6.78(d,J＝8.53Hz,
1H),6.45(d,J＝7.03Hz,1H),6.11(dd,J＝9.79,5.77Hz,1H),3.90(s,3H),3.44(t,J＝
5.6Hz,2H),3.35(dd,J＝14.92,10.2Hz,1H),3.02(dd,J＝14.92,4.16Hz,1H),2.76(t,J＝
6.27Hz,2H),2.66-2.72(m,2H),2.55-2.62(m,2H),1.96-2.10(m,2H),1.87-1.96(m,2H)。人
类αVβ6IC50(nM)＝620。分离出灰白色固体形式的第二洗脱对映异构体-实施例171(保留时
间8.50min,27mg,13％),LC-MS保留时间＝1.19min；m/z＝423.2[M+H]+KINETIX XB-C18,(3
×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相
B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于
20％B；流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.16(d,J＝
2.51Hz,1H),7.75(dd,J＝8.78,2.76Hz,1H),7.47(s,1H),7.28(d,J＝8.03Hz,1H),6.78(d,
J＝8.53Hz,1H),6.45(d,J＝7.03Hz,1H),6.11(dd,J＝9.79,5.77Hz,1H),3.90(s,3H),3.44
(t,J＝5.6Hz,2H),3.35(dd,J＝14.92,10.2Hz,1H),3.02(dd,J＝14.92,4.16Hz,1H),2.76
(t,J＝6.27Hz,2H),2.66-2.72(m,2H),2.55-2.62(m,2H),1.96-2.10(m,2H),1.87-1.96(m,
2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝27。
[0967]
[0968]
[0969]
[0970]
[0971]
[0972]
[0973] 实施例178和实施例179
[0974] 实施例178：3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噁唑-2-基)丙酸的第一洗脱对映异构体
[0975] 实施例179：3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噁唑-2-基)丙酸的第二洗脱对映异构体
[0976]
[0977] (E)-2-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)噁唑-4-甲酸乙酯(178A)
[0978] 向2-甲酰基噁唑-4-甲酸乙酯(4g,23.65mmol)于甲苯(100mL)中的经搅拌溶液中添加2-(三苯基-l5-亚膦基)乙酸叔丁基酯(13.35g,35.5mmol)且将反应混合物加热至110
℃并搅拌16小时。在完成反应之后，冷却反应混合物并在真空下浓缩。通过CombiFlash色谱
(40g SiO2柱，使用45％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化粗产物以提供灰白色固体形
式的标题化合物178A(5g,79％)。LC-MS：保留时间＝2.77min；m/z＝268.2[M+H]+KINETIX
XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM
HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在
0.5min内保持于20％B，流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm
8.23(s,1H),7.37(d,J＝16.01Hz,1H),6.77(d,J＝16.01Hz,1H),4.41(q,J＝7.00Hz,2H),
1.52(s,9H),1.40(t,J＝7.13Hz,3H)。
℃并搅拌16小时。在完成反应之后，冷却反应混合物并在真空下浓缩。通过CombiFlash色谱
(40g SiO2柱，使用45％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化粗产物以提供灰白色固体形
式的标题化合物178A(5g,79％)。LC-MS：保留时间＝2.77min；m/z＝268.2[M+H]+KINETIX
XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM
HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在
0.5min内保持于20％B，流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm
8.23(s,1H),7.37(d,J＝16.01Hz,1H),6.77(d,J＝16.01Hz,1H),4.41(q,J＝7.00Hz,2H),
1.52(s,9H),1.40(t,J＝7.13Hz,3H)。
[0979] 2-(3-(叔丁氧基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙基)噁唑-4-甲酸乙酯(178B)
[0980] 向(E)-2-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)噁唑-4-甲酸乙酯178A(1g,3.74mmol)于二噁烷(30mL)和水(10mL)中的经搅拌溶液中添加(3-氟-4-甲氧基苯基)硼酸
(0.954g,5.61mmol)。使用氩气将反应混合物吹扫10min且然后添加TEA(1.043mL,
7.48mmol)和氯(1,5-环辛二烯)铑(i)二聚体(0.092g,0.187mmol)。将反应混合物加热至80
℃并搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，使用水(50mL)稀释且使用乙酸乙酯(2×50mL)
萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并浓缩滤液。通过CombiFlash色谱(40g
SiO2柱，使用35％乙酸乙酯/正己烷洗脱)纯化粗产物以提供灰白色胶状液体形式的标题化
合物178B(700mg,47％)。LC-MS保留时间＝3.13min；m/z＝338.1[M-56+H]+KINETIX XB-
C18,(3×75)mm,2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；
流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内
保持于20％B，流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。
(0.954g,5.61mmol)。使用氩气将反应混合物吹扫10min且然后添加TEA(1.043mL,
7.48mmol)和氯(1,5-环辛二烯)铑(i)二聚体(0.092g,0.187mmol)。将反应混合物加热至80
℃并搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，使用水(50mL)稀释且使用乙酸乙酯(2×50mL)
萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并浓缩滤液。通过CombiFlash色谱(40g
SiO2柱，使用35％乙酸乙酯/正己烷洗脱)纯化粗产物以提供灰白色胶状液体形式的标题化
合物178B(700mg,47％)。LC-MS保留时间＝3.13min；m/z＝338.1[M-56+H]+KINETIX XB-
C18,(3×75)mm,2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；
流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内
保持于20％B，流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。
[0981] 3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(羟甲基)噁唑-2-基)丙酸叔丁基酯(178C)
[0982] 在氮气氛和室温下，向2-(3-(叔丁氧基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙基)噁唑-4-甲酸乙酯178B(700mg,1.779mmol)于THF(20mL)和甲醇(0.5mL)中的经搅拌溶液中
添加NaBH4(202mg,5.34mmol)。将反应混合物加热至50℃并搅拌16小时。在完成反应之后，
使用冰冷水(15mL)将反应混合物淬灭反应并使用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。通过无水硫酸
钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过CombiFlash色谱(12g SiO2柱，使用45％
乙酸乙酯/正己烷洗脱)纯化粗产物以提供灰白色胶状液体形式的标题化合物178C(300mg,
48％)。LC-MS：保留时间＝2.46min；m/z＝352.3[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微
米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B，流速：1-
1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.50(d,J＝1.00Hz,1H),6.98-
7.09(m,2H),6.85-6.94(m,1H),4.58(d,J＝6.02Hz,2H),4.52(dd J＝16.2,8.03Hz,1H),
3.86(s,3H),3.19(dd,J＝16.06,8.53Hz,1H),2.85(dd,J＝16.06,7.53Hz,1H),2.01(t,J＝
6.02Hz,1H),1.36(s,9H)。
添加NaBH4(202mg,5.34mmol)。将反应混合物加热至50℃并搅拌16小时。在完成反应之后，
使用冰冷水(15mL)将反应混合物淬灭反应并使用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。通过无水硫酸
钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过CombiFlash色谱(12g SiO2柱，使用45％
乙酸乙酯/正己烷洗脱)纯化粗产物以提供灰白色胶状液体形式的标题化合物178C(300mg,
48％)。LC-MS：保留时间＝2.46min；m/z＝352.3[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微
米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B，流速：1-
1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.50(d,J＝1.00Hz,1H),6.98-
7.09(m,2H),6.85-6.94(m,1H),4.58(d,J＝6.02Hz,2H),4.52(dd J＝16.2,8.03Hz,1H),
3.86(s,3H),3.19(dd,J＝16.06,8.53Hz,1H),2.85(dd,J＝16.06,7.53Hz,1H),2.01(t,J＝
6.02Hz,1H),1.36(s,9H)。
[0983] 3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲酰基噁唑-2-基)丙酸叔丁基酯(178D)
[0984] 在0℃和氮气氛下，向3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(羟甲基)噁唑-2-基)丙酸叔丁基酯178C(250mg,0.711mmol)于DCM(5mL)中的经冷却溶液中添加戴斯-马丁高碘烷
(604mg,1.423mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温并在相同温度下搅拌16小时。在完成反
应之后，使用乙酸乙酯(10mL)稀释反应混合物，使用10％碳酸氢钠溶液(2×5mL)、水(5mL)、
盐水溶液(5mL)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。通过CombiFlash色谱(4g
SiO2柱，使用18％乙酸乙酯/正己烷洗脱)纯化粗产物以提供灰白色胶状液体形
式的标题化合物178D(120mg,48％)。LC-MS：保留时间＝2.76min；m/z＝350.2[M+H]+
KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的
10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，
然后在0.5min内保持于20％B，流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,DMSO-
d6)δppm 9.83(s,1H),8.90(s,1H),7.23(dd,J＝12.55,2.01Hz,1H),7.03-7.16(m,2H),
4.60(dd,J＝9.29,6.78Hz,1H),3.82(s,3H),3.18(dd,J＝16.31,9.29Hz,1H),2.90(dd,J＝
16.06,6.53Hz,1H),1.29(s,9H)。
(604mg,1.423mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温并在相同温度下搅拌16小时。在完成反
应之后，使用乙酸乙酯(10mL)稀释反应混合物，使用10％碳酸氢钠溶液(2×5mL)、水(5mL)、
盐水溶液(5mL)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。通过CombiFlash色谱(4g
SiO2柱，使用18％乙酸乙酯/正己烷洗脱)纯化粗产物以提供灰白色胶状液体形
式的标题化合物178D(120mg,48％)。LC-MS：保留时间＝2.76min；m/z＝350.2[M+H]+
KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的
10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，
然后在0.5min内保持于20％B，流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,DMSO-
d6)δppm 9.83(s,1H),8.90(s,1H),7.23(dd,J＝12.55,2.01Hz,1H),7.03-7.16(m,2H),
4.60(dd,J＝9.29,6.78Hz,1H),3.82(s,3H),3.18(dd,J＝16.31,9.29Hz,1H),2.90(dd,J＝
16.06,6.53Hz,1H),1.29(s,9H)。
[0985] (E)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(3-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙-1-烯-1-基)噁唑-2-基)丙酸叔丁基酯(178E)
[0986] 在0℃和氮气氛下，向溴(2-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)三苯基-l5-磷烷(785mg,1.717mmol)于THF(25mL)中的经冷却溶液中逐滴添加丁基锂(0.859mL,
2.147mmol，于己烷中的2.5M溶液)并在相同温度下搅拌30分钟。逐滴添加于THF(25mL)中的
3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲酰基噁唑-2-基)丙酸叔丁基酯178D(300mg,0.859mmol)
且将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。在完成反应之后，使用饱和氯化铵溶液(5mL)将
反应混合物淬灭反应，使用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。使用水(10mL)、盐水溶液(10mL)洗涤
合并的有机层，通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过CombiFlash色谱(4g SiO2
柱，使用18％乙酸乙酯/正己烷洗脱)纯化粗产物以提供灰白色胶状液体形式的标题化合物
178E(320mg,83％)。LC-MS保留时间＝3.46min；m/z＝448.2[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×
75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：
于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于
20％B，流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。
2.147mmol，于己烷中的2.5M溶液)并在相同温度下搅拌30分钟。逐滴添加于THF(25mL)中的
3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲酰基噁唑-2-基)丙酸叔丁基酯178D(300mg,0.859mmol)
且将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。在完成反应之后，使用饱和氯化铵溶液(5mL)将
反应混合物淬灭反应，使用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。使用水(10mL)、盐水溶液(10mL)洗涤
合并的有机层，通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过CombiFlash色谱(4g SiO2
柱，使用18％乙酸乙酯/正己烷洗脱)纯化粗产物以提供灰白色胶状液体形式的标题化合物
178E(320mg,83％)。LC-MS保留时间＝3.46min；m/z＝448.2[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×
75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：
于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于
20％B，流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。
[0987] 3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(3-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基)噁唑-2-基)丙酸叔丁基酯(178F)
[0988] 向(E)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(3-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙-1-烯-1-基)噁唑-2-基)丙酸叔丁基酯178E(320mg,0.715mmol)于乙醇(10mL)中的经脱气溶
液中添加碳载氢氧化钯(30mg,0.043mmol)且将反应混合物在室温和氢气囊气氛下搅拌16
小时。经由Celite垫过滤反应混合物并浓缩滤液以提供浅褐色液体形式的标题化合物178F
(300mg,93％)。LC-MS：保留时间＝1.48min；m/z＝450.6[M+H]+AQUITY UPLC BEH C18(3.0
×50mm,1.7μm，流动相A：10mM NH4COOCH3:ACN(95:5)；流动相B：10mM NH4COOCH3:ACN(5:
95),方法：％B:0min-20％:1.1min-90％:1.7min-90％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.55
(s,1H),7.01-7.09(m,3H),4.51(dd,J＝9.54,7.03Hz,1H),3.86-3.96(m,4H),3.86(s,3H),
3.15(dd,J＝16.06,9.04Hz,1H),2.88(dd,J＝16.06,7.03Hz,1H),2.44-2.57(m,2H),1.59-
1.78(m,4H),1.36(s,9H),1.29(s,3H)。
液中添加碳载氢氧化钯(30mg,0.043mmol)且将反应混合物在室温和氢气囊气氛下搅拌16
小时。经由Celite垫过滤反应混合物并浓缩滤液以提供浅褐色液体形式的标题化合物178F
(300mg,93％)。LC-MS：保留时间＝1.48min；m/z＝450.6[M+H]+AQUITY UPLC BEH C18(3.0
×50mm,1.7μm，流动相A：10mM NH4COOCH3:ACN(95:5)；流动相B：10mM NH4COOCH3:ACN(5:
95),方法：％B:0min-20％:1.1min-90％:1.7min-90％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.55
(s,1H),7.01-7.09(m,3H),4.51(dd,J＝9.54,7.03Hz,1H),3.86-3.96(m,4H),3.86(s,3H),
3.15(dd,J＝16.06,9.04Hz,1H),2.88(dd,J＝16.06,7.03Hz,1H),2.44-2.57(m,2H),1.59-
1.78(m,4H),1.36(s,9H),1.29(s,3H)。
[0989] 3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(4-氧代戊基)噁唑-2-基)丙酸叔丁基酯(178G)
[0990] 在0℃向3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(3-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基)噁唑-2-基)丙酸叔丁基酯178F(300mg,0.667mmol)于THF(2mL)中的经冷却溶液中添加
HCl(0.890mL,1.335mmol,1.5M)且将溶液在相同温度下搅拌6小时。在完成反应之后，使用
水(25mL)稀释反应混合物并使用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。使用10％碳酸氢钠溶液
(300mL)、水(30mL)、盐水溶液(30mL)洗涤合并的有机层，并通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓
缩以提供灰白色胶状液体形式的标题化合物178G(250mg,92％)。LC-MS：保留时间＝
3.00min；m/z＝406.2[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动
相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在
4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B，流速：1-1.5mL/min；检测：UV,
220nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.26(s,1H),6.98-7.05(m,2H),6.86-6.93(m,1H),4.49
(t,J＝8.0Hz,1H),3.86(s,3H),3.16(dd,J＝16.01,8.51Hz,1H),2.83(dd,J＝16.01,
7.50Hz,1H),2.41-2.53(m,4H),2.13(s,3H),1.87-1.93(m,2H),1.36(s,9H)。
HCl(0.890mL,1.335mmol,1.5M)且将溶液在相同温度下搅拌6小时。在完成反应之后，使用
水(25mL)稀释反应混合物并使用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。使用10％碳酸氢钠溶液
(300mL)、水(30mL)、盐水溶液(30mL)洗涤合并的有机层，并通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓
缩以提供灰白色胶状液体形式的标题化合物178G(250mg,92％)。LC-MS：保留时间＝
3.00min；m/z＝406.2[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动
相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在
4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B，流速：1-1.5mL/min；检测：UV,
220nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.26(s,1H),6.98-7.05(m,2H),6.86-6.93(m,1H),4.49
(t,J＝8.0Hz,1H),3.86(s,3H),3.16(dd,J＝16.01,8.51Hz,1H),2.83(dd,J＝16.01,
7.50Hz,1H),2.41-2.53(m,4H),2.13(s,3H),1.87-1.93(m,2H),1.36(s,9H)。
[0991] 3-(4-(3-(1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噁唑-2-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸叔丁基酯(178H)
[0992] 向3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(4-氧代戊基)噁唑-2-基)丙酸叔丁基酯178G(250mg,0.617mmol)于乙醇(15mL)中的溶液中添加吡咯烷(0.102mL,1.233mmol)并在室温
和氮气氛下搅拌10分钟。添加2-氨基烟碱醛(90mg,0.740mmol)且将所得反应混合物加热至
80℃并搅拌16小时。在完成反应之后，浓缩反应混合物且通过CombiFlash色谱(12g
SiO2柱，使用65％乙酸乙酯/正己烷洗脱)纯化粗产物以提供浅褐色胶状液体形
式的标题化合物178H(180mg,59％)。LC-MS保留时间＝2.79min；m/z＝492.2[M+H]+KINETIX
XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM
HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在
0.5min内保持于20％B，流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm
9.04(dd,J＝4.52,2.01Hz,1H),8.42(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.74
(s,1H),7.57(dd,J＝8.0.4.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(dd,J＝12.2,2.0Hz,
1H),7.10(m,1H),7.05(m,1H),4.46(dd,J＝9.54,6.53Hz,1H),3.80(s,3H),3.10(dd,J＝
14.8,11.6Hz,1H),3.03(t,J＝7.6Hz,2H),2.88(dd,J＝16.06,7.03Hz,1H),2.02-2.15(m,
2H),1.28(s,9H)。
和氮气氛下搅拌10分钟。添加2-氨基烟碱醛(90mg,0.740mmol)且将所得反应混合物加热至
80℃并搅拌16小时。在完成反应之后，浓缩反应混合物且通过CombiFlash色谱(12g
SiO2柱，使用65％乙酸乙酯/正己烷洗脱)纯化粗产物以提供浅褐色胶状液体形
式的标题化合物178H(180mg,59％)。LC-MS保留时间＝2.79min；m/z＝492.2[M+H]+KINETIX
XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM
HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，然后在
0.5min内保持于20％B，流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm
9.04(dd,J＝4.52,2.01Hz,1H),8.42(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.74
(s,1H),7.57(dd,J＝8.0.4.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(dd,J＝12.2,2.0Hz,
1H),7.10(m,1H),7.05(m,1H),4.46(dd,J＝9.54,6.53Hz,1H),3.80(s,3H),3.10(dd,J＝
14.8,11.6Hz,1H),3.03(t,J＝7.6Hz,2H),2.88(dd,J＝16.06,7.03Hz,1H),2.02-2.15(m,
2H),1.28(s,9H)。
[0993] 3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)-噁唑-2-基)丙酸叔丁基酯(178I)
[0994] 使用氮将3-(4-(3-(1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噁唑-2-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸叔丁基酯178H(80mg,0.163mmol)于THF(10mL)中的经脱气溶液吹扫5分钟。添加氧
化铂(IV)(8mg,0.035mmol)且将反应混合物在氢气囊气氛和室温下搅拌2小时。在完成反应
之后，经由Celite垫过滤反应混合物且浓缩滤液以提供浅褐色液体形式的标题化合物178I
+
(70mg,87％)。LC-MS：保留时间＝1.72min；m/z＝496.2[M+H]柱-Luna 3.0C18(2)100A°LC
柱(20×4.0mm)Mercury MS TM，流动相A：0.1％TFA/水，流动相B：0.1％TFA/ACN，流速：1mL/
min，梯度B：0min-20％,2.7min-90％。
化铂(IV)(8mg,0.035mmol)且将反应混合物在氢气囊气氛和室温下搅拌2小时。在完成反应
之后，经由Celite垫过滤反应混合物且浓缩滤液以提供浅褐色液体形式的标题化合物178I
+
(70mg,87％)。LC-MS：保留时间＝1.72min；m/z＝496.2[M+H]柱-Luna 3.0C18(2)100A°LC
柱(20×4.0mm)Mercury MS TM，流动相A：0.1％TFA/水，流动相B：0.1％TFA/ACN，流速：1mL/
min，梯度B：0min-20％,2.7min-90％。
[0995] 实施例178：3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噁唑-2-基)丙酸的第一洗脱对映异构体
[0996] 实施例179：3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噁唑-2-基)丙酸的第二洗脱对映异构体
[0997] 在0℃，向3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丙基)噁唑-2-基)丙酸叔丁基酯(130mg,0.262mmol)于DCM(5mL)中的经冷却溶液中添加
TFA(0.061mL,0.787mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌18小时。在完成反应之后，
浓缩反应混合物且通过制备型反相HPLC(SUNFIRE C18(150×19)mm；5微米；流动相A：于水
中的10mM乙酸铵；流动相B：乙腈；流速：17mL/min；时间(min)/％B:0/20,12/40)纯化粗产物
以提供外消旋混合物形式的标题化合物(60mg)。通过手性SFC(Luxcellulose-4(250×
21.5)mm；5微米；50％CO2和50％于甲醇和ACN(1:1)(作为共溶剂)中的0.2％NH4OH)；总流速：
70g/min；背压：100巴；温度：30℃；检测：UV,230nm)分离个体对映异构体。分离出灰白色固体形式的第一洗脱对映异构体-实施例178(保留时间4.7min,20mg,16％)。LC-MS保留时间
＝1.42min；m/z＝440.2[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm,2.6微米柱；流速：1mL/min；流
动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；
在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B，流速：1-1.5mL/min；检测：UV,
220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.58(s,1H),7.46(d,J＝7.03Hz,1H),7.01-7.12(m,
3H),6.54(d,J＝7.53Hz,1H),4.54(dd,J＝11.55,5.02Hz,1H),3.87(s,3H),3.47(t,J＝
5.6Hz,2H),3.10(dd,J＝14.8,11.6Hz,1H),2.71-2.82(m,3H),2.51-2.63(m,4H),1.89-
2.09(m,4H)。人类αVβ6IC50(nM)＝1.4。分离出灰白色固体形式的第二洗脱对映异构体-实
施例179(保留时间6.8min,18mg,15％)。LC-MS保留时间＝1.42min；m/z＝440.2[M+H]+
KINETIX XB-C18,(3×75)mm,2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的
10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，
然后在0.5min内保持于20％B，流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.58(s,1H),7.46(d,J＝7.03Hz,1H),7.01-7.12(m,3H),6.54(d,J＝7.53Hz,1H),4.54
(dd,J＝11.55,5.02Hz,1H),3.87(s,3H),3.47(t,J＝5.6Hz,2H),3.10(dd,J＝14.8,
11.6Hz,1H),2.71-2.82(m,3H),2.51-2.63(m,4H),1.89-2.09(m,4H)。人类αVβ6IC50(nM)＝
66。
TFA(0.061mL,0.787mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌18小时。在完成反应之后，
浓缩反应混合物且通过制备型反相HPLC(SUNFIRE C18(150×19)mm；5微米；流动相A：于水
中的10mM乙酸铵；流动相B：乙腈；流速：17mL/min；时间(min)/％B:0/20,12/40)纯化粗产物
以提供外消旋混合物形式的标题化合物(60mg)。通过手性SFC(Luxcellulose-4(250×
21.5)mm；5微米；50％CO2和50％于甲醇和ACN(1:1)(作为共溶剂)中的0.2％NH4OH)；总流速：
70g/min；背压：100巴；温度：30℃；检测：UV,230nm)分离个体对映异构体。分离出灰白色固体形式的第一洗脱对映异构体-实施例178(保留时间4.7min,20mg,16％)。LC-MS保留时间
＝1.42min；m/z＝440.2[M+H]+KINETIX XB-C18,(3×75)mm,2.6微米柱；流速：1mL/min；流
动相A：于98％水/2％ACN中的10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；
在4.6min内20％B至100％B，然后在0.5min内保持于20％B，流速：1-1.5mL/min；检测：UV,
220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.58(s,1H),7.46(d,J＝7.03Hz,1H),7.01-7.12(m,
3H),6.54(d,J＝7.53Hz,1H),4.54(dd,J＝11.55,5.02Hz,1H),3.87(s,3H),3.47(t,J＝
5.6Hz,2H),3.10(dd,J＝14.8,11.6Hz,1H),2.71-2.82(m,3H),2.51-2.63(m,4H),1.89-
2.09(m,4H)。人类αVβ6IC50(nM)＝1.4。分离出灰白色固体形式的第二洗脱对映异构体-实
施例179(保留时间6.8min,18mg,15％)。LC-MS保留时间＝1.42min；m/z＝440.2[M+H]+
KINETIX XB-C18,(3×75)mm,2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的
10mM HCO2NH4；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM HCO2NH4；在4.6min内20％B至100％B，
然后在0.5min内保持于20％B，流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.58(s,1H),7.46(d,J＝7.03Hz,1H),7.01-7.12(m,3H),6.54(d,J＝7.53Hz,1H),4.54
(dd,J＝11.55,5.02Hz,1H),3.87(s,3H),3.47(t,J＝5.6Hz,2H),3.10(dd,J＝14.8,
11.6Hz,1H),2.71-2.82(m,3H),2.51-2.63(m,4H),1.89-2.09(m,4H)。人类αVβ6IC50(nM)＝
66。
[0998] 实施例180和实施例181
[0999] 实施例180：3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-甲基-4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噁唑-2-基)丙酸的第一洗脱对映异构体
[1000] 实施例181：3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-甲基-4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噁唑-2-基)丙酸的第二洗脱对映异构体
[1001]
[1002] (5-甲基噁唑-2-基)甲醇(180A)
[1003] 在0℃，向5-甲基噁唑-2-甲酸乙酯(2.1g,13.54mmol)于MeOH(30mL)中的经搅拌溶液中逐份添加NaBH4(1.280g,33.8mmol)。将所得混合物缓慢升温至室温并搅拌16小时。然
后浓缩反应混合物且使用水(20mL)稀释残余物并使用DCM(2×50mL)萃取。使用水、盐水洗
涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩滤液以提供浅黄色油状物形式的标题化合物
180A(1.3g,85％)。LC-MS：保留时间＝0.395min；m/z＝114.2[M+H]+KINETEX XB-C18,(3×
75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM NH4COOH；流动相B：
于2％水/98％ACN中的10mM NH4COOH；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.4min内保持于
20％B；流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm6.75-6.63(s,
1H),5.53(br.s.,1H),4.40(s,2H),2.24(s,3H)。
后浓缩反应混合物且使用水(20mL)稀释残余物并使用DCM(2×50mL)萃取。使用水、盐水洗
涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩滤液以提供浅黄色油状物形式的标题化合物
180A(1.3g,85％)。LC-MS：保留时间＝0.395min；m/z＝114.2[M+H]+KINETEX XB-C18,(3×
75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM NH4COOH；流动相B：
于2％水/98％ACN中的10mM NH4COOH；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.4min内保持于
20％B；流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm6.75-6.63(s,
1H),5.53(br.s.,1H),4.40(s,2H),2.24(s,3H)。
[1004] 5-甲基噁唑-2-甲醛(180B)
[1005] 在0℃，向(5-甲基噁唑-2-基)甲醇180A(1.3g,11.49mmol)于DCM(30mL)中的经搅拌溶液中逐份添加戴斯-马丁高碘烷(7.31g,17.24mmol)。将所得反应混合物升温至室温并
搅拌16小时。使用二氯甲烷(50mL)稀释反应物质，使用20％碳酸氢钠溶液(50mL)、盐水溶液
(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩滤液。通过CombiFlash色谱(40g SiO2柱，
使用20％EtOAc/正己烷洗脱)纯化粗产物以提供黄色油状物形式的标题化合物180B(0.8g,
62.7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.68(s,1H),7.08(s,1H),2.46(s,3H)。
搅拌16小时。使用二氯甲烷(50mL)稀释反应物质，使用20％碳酸氢钠溶液(50mL)、盐水溶液
(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩滤液。通过CombiFlash色谱(40g SiO2柱，
使用20％EtOAc/正己烷洗脱)纯化粗产物以提供黄色油状物形式的标题化合物180B(0.8g,
62.7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.68(s,1H),7.08(s,1H),2.46(s,3H)。
[1006] 3-(5-甲基噁唑-2-基)丙烯酸乙酯(180C)
[1007] 在室温，向5-甲基噁唑-2-甲醛180B(100mg,0.900mmol)于甲苯(3mL)中的溶液中添加2-(三苯基-l5-亚膦基)乙酸乙酯(470mg,1.350mmol)。将所得混合物加热至110℃并搅
拌18小时。使反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。通过CombiFlash色谱(4g
SiO2柱，使用15％EtOAc/正己烷洗脱)纯化粗产物以提供黄色油状物形式的标题化合物
180C(0.1g,61％)。LC-MS：保留时间＝1.805min；m/z＝182.2[M+H]+KINETEX XB-C18,(3×
75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM NH4COOH；流动相B：
于2％水/98％ACN中的10mM NH4COOH；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.4min内保持于
20％B；流速：1-1.5mL/min；检测：UV,254nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.40(d,J＝
15.89Hz,1H),6.89(s,1H),6.66(d,J＝16.14Hz,1H),4.26(q,J＝7.09Hz,2H).2.36(s,3H),
1.34(t,J＝7.09Hz,3H)。
拌18小时。使反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。通过CombiFlash色谱(4g
SiO2柱，使用15％EtOAc/正己烷洗脱)纯化粗产物以提供黄色油状物形式的标题化合物
180C(0.1g,61％)。LC-MS：保留时间＝1.805min；m/z＝182.2[M+H]+KINETEX XB-C18,(3×
75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM NH4COOH；流动相B：
于2％水/98％ACN中的10mM NH4COOH；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.4min内保持于
20％B；流速：1-1.5mL/min；检测：UV,254nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.40(d,J＝
15.89Hz,1H),6.89(s,1H),6.66(d,J＝16.14Hz,1H),4.26(q,J＝7.09Hz,2H).2.36(s,3H),
1.34(t,J＝7.09Hz,3H)。
[1008] 3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-甲基噁唑-2-基)丙酸乙酯(180D)
[1009] 在室温，向3-(5-甲基噁唑-2-基)丙烯酸乙酯180C(0.7g,3.86mmol)于二噁烷(16mL)和水(4mL)中的经搅拌溶液中添加(3-氟-4-甲氧基苯基)硼酸(0.985g,5.79mmol)。
使用氩气将反应混合物吹扫15min，且添加三乙胺(1.077mL,7.73mmol)、氯(1,5-环辛二烯)
铑(I)二聚体(0.095g,0.193mmol)。将反应混合物升温至80℃并搅拌16小时。将反应混合物
冷却至室温，经由Celite过滤且浓缩滤液。通过CombiFlash色谱(12g SiO2柱，使
用20％EtOAc/正己烷洗脱)纯化粗产物以提供黄色油状物形式的标题化合物180D(250mg,
21％)。LC-MS：保留时间＝2.556min；m/z＝308.2[M+H]+KINETEX XB-C18,(3×75)mm，2.6微
米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM NH4COOH；流动相B：于2％水/
98％ACN中的10mM NH4COOH；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.4min内保持于20％B；流
速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.93-7.04(m,2H),6.89-
6.91(m,1H),6.65(m,1H),4.52(t,J＝7.78Hz,1H),4.12(q,J＝7.36Hz,2H),3.87(s,3H),
3.26(dd,J＝16.31,8.28Hz,1H),2.92(dd,J＝16.31,8.28Hz,1H),2.25(s,3H),1.20(t,J＝
7.2Hz,3H)。
使用氩气将反应混合物吹扫15min，且添加三乙胺(1.077mL,7.73mmol)、氯(1,5-环辛二烯)
铑(I)二聚体(0.095g,0.193mmol)。将反应混合物升温至80℃并搅拌16小时。将反应混合物
冷却至室温，经由Celite过滤且浓缩滤液。通过CombiFlash色谱(12g SiO2柱，使
用20％EtOAc/正己烷洗脱)纯化粗产物以提供黄色油状物形式的标题化合物180D(250mg,
21％)。LC-MS：保留时间＝2.556min；m/z＝308.2[M+H]+KINETEX XB-C18,(3×75)mm，2.6微
米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM NH4COOH；流动相B：于2％水/
98％ACN中的10mM NH4COOH；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.4min内保持于20％B；流
速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.93-7.04(m,2H),6.89-
6.91(m,1H),6.65(m,1H),4.52(t,J＝7.78Hz,1H),4.12(q,J＝7.36Hz,2H),3.87(s,3H),
3.26(dd,J＝16.31,8.28Hz,1H),2.92(dd,J＝16.31,8.28Hz,1H),2.25(s,3H),1.20(t,J＝
7.2Hz,3H)。
[1010] 3-(4-溴-5-甲基噁唑-2-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯(180E)
[1011] 在室温向3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-甲基噁唑-2-基)丙酸乙酯180D(900mg,2.93mmol)于DMF(5mL)中的经搅拌溶液中逐份添加NBS(1042mg,5.86mmol)且将所得反应混
合物搅拌24小时。使用冰冷水(10mL)稀释反应混合物并使用EtOAc(2×25mL)萃取。使用水、
盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩滤液。通过CombiFlash色谱(12g
SiO2柱，使用10％EtOAc/正己烷洗脱)纯化粗产物以提供黄色油状物形式的标题
化合物180E(275mg,23％)。LC-MS：保留时间＝2.978min；m/z＝386.0[M+H]+KINETEX XB-
C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM NH4COOH；
流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM NH4COOH；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.4min
内保持于20％B；流速：1-1.5mL/min；检测：UV,254nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.98-
7.03(m,2H),6.89(t,J＝8.4Hz,1H),4.48(t,J＝7.75Hz,1H),4.08(qd,J＝7.13,2.13Hz,
2H),3.86(s,3H),3.26(dd,J＝16.51,8.51Hz,1H),2.87(dd,J＝16.51,7.25Hz,1H),2.22
(s,3H),1.19(t,J＝7.13Hz,3H)。
合物搅拌24小时。使用冰冷水(10mL)稀释反应混合物并使用EtOAc(2×25mL)萃取。使用水、
盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩滤液。通过CombiFlash色谱(12g
SiO2柱，使用10％EtOAc/正己烷洗脱)纯化粗产物以提供黄色油状物形式的标题
化合物180E(275mg,23％)。LC-MS：保留时间＝2.978min；m/z＝386.0[M+H]+KINETEX XB-
C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM NH4COOH；
流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM NH4COOH；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.4min
内保持于20％B；流速：1-1.5mL/min；检测：UV,254nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.98-
7.03(m,2H),6.89(t,J＝8.4Hz,1H),4.48(t,J＝7.75Hz,1H),4.08(qd,J＝7.13,2.13Hz,
2H),3.86(s,3H),3.26(dd,J＝16.51,8.51Hz,1H),2.87(dd,J＝16.51,7.25Hz,1H),2.22
(s,3H),1.19(t,J＝7.13Hz,3H)。
[1012] (E)-3-(4-(4-(1,8-二氮杂萘-2-基)丁-1-烯-1-基)-5-甲基噁唑-2-基)-3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)丙酸乙酯(180F)
[1013] 向3-(4-溴-5-甲基噁唑-2-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯180E(250mg,0.647mmol)于乙腈(5mL)中的经搅拌溶液中添加2-(丁-3-烯-1-基)-1,8-二氮杂萘(179mg,
0.971mmol)且使用氮气将所得反应混合物吹扫15分钟。然后添加三乙胺(0.271mL,
1.942mmol)、三-邻-甲苯基膦(19.70mg,0.065mmol)和乙酸钯(2.91mg,0.013mmol)且将反
应混合物加热至85℃并搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，经由Celite床过滤且浓缩
滤液。通过CombiFlash色谱(12g SiO2柱，使用80％EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗产
物以提供黄色油状物形式的标题化合物180F(170mg,54％，异构体混合物)。LC-MS保留时间
+
＝3.22和3.313min；m/z＝490.2[M+H]KINETEX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/
min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM NH4COOH；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM
NH4COOH；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.4min内保持于20％B；流速：1-1.5mL/min；检
测：UV,220nm。
0.971mmol)且使用氮气将所得反应混合物吹扫15分钟。然后添加三乙胺(0.271mL,
1.942mmol)、三-邻-甲苯基膦(19.70mg,0.065mmol)和乙酸钯(2.91mg,0.013mmol)且将反
应混合物加热至85℃并搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，经由Celite床过滤且浓缩
滤液。通过CombiFlash色谱(12g SiO2柱，使用80％EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗产
物以提供黄色油状物形式的标题化合物180F(170mg,54％，异构体混合物)。LC-MS保留时间
+
＝3.22和3.313min；m/z＝490.2[M+H]KINETEX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/
min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM NH4COOH；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM
NH4COOH；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.4min内保持于20％B；流速：1-1.5mL/min；检
测：UV,220nm。
[1014] 3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-甲基-4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)-噁唑-2-基)丙酸乙酯(180G)
[1015] 在室温，使用氮气将(E)-3-(4-(4-(1,8-二氮杂萘-2-基)丁-1-烯-1-基)-5-甲基噁唑-2-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯180F(170mg,0.347mmol)于乙醇(10mL)中的
溶液吹扫5min且添加氧化铂(IV)(20mg,0.088mmol)。将反应混合物在室温和氢气囊气氛下
搅拌16小时。经由Celite过滤反应混合物且浓缩滤液以提供黄色油状物形式的标题化合物
180G(150mg,87％)。LC-MS保留时间＝3.385min；m/z＝496.2[M+H]+KINETEX XB-C18,(3×
75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM NH4COOH；流动相B：
于2％水/98％ACN中的10mM NH4COOH；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.4min内保持于
20％B；流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.95-7.10(m,3H),
6.83(t,J＝7.6Hz,1H),6.31(d,J＝7.6Hz,1H),4.47(t,J＝7.63Hz,1H),4.00-4.14(m,2H),
3.85(s,3H),3.38-3.40(m,2H),3.22(dd,J＝16.26,7.75Hz,1H),2.87(dd,J＝16.39,
7.88Hz,1H),2.68(t,J＝6.25Hz,2H),2.55(t,J＝7.38Hz,2H),2.39(t,J＝6.88Hz,2H),
2.14(s,3H),1.83-1.94(m,2H),1.58-1.71(m,4H),1.16(t,J＝7.13Hz,3H)。
溶液吹扫5min且添加氧化铂(IV)(20mg,0.088mmol)。将反应混合物在室温和氢气囊气氛下
搅拌16小时。经由Celite过滤反应混合物且浓缩滤液以提供黄色油状物形式的标题化合物
180G(150mg,87％)。LC-MS保留时间＝3.385min；m/z＝496.2[M+H]+KINETEX XB-C18,(3×
75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN中的10mM NH4COOH；流动相B：
于2％水/98％ACN中的10mM NH4COOH；在4.6min内20％B至100％B，然后在0.4min内保持于
20％B；流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.95-7.10(m,3H),
6.83(t,J＝7.6Hz,1H),6.31(d,J＝7.6Hz,1H),4.47(t,J＝7.63Hz,1H),4.00-4.14(m,2H),
3.85(s,3H),3.38-3.40(m,2H),3.22(dd,J＝16.26,7.75Hz,1H),2.87(dd,J＝16.39,
7.88Hz,1H),2.68(t,J＝6.25Hz,2H),2.55(t,J＝7.38Hz,2H),2.39(t,J＝6.88Hz,2H),
2.14(s,3H),1.83-1.94(m,2H),1.58-1.71(m,4H),1.16(t,J＝7.13Hz,3H)。
[1016] 实施例180：3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-甲基-4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噁唑-2-基)丙酸的第一洗脱对映异构体
[1017] 实施例181：3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-甲基-4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噁唑-2-基)丙酸的第二洗脱对映异构体
[1018] 向3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-甲基-4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)丁基)噁唑-2-基)丙酸乙酯180G(150mg,0.303mmol)于THF(2mL)和MeOH(2mL)中的经搅
拌溶液中添加LiOH.H2O(50.8mg,1.211mmol)水溶液(1mL)且将所得反应混合物在室温搅拌
18小时。在完成反应之后，向反应混合物中添加柠檬酸(174mg,0.908mmol)并在室温搅拌10
分钟。然后浓缩反应混合物且通过制备型反相HPLC(Inertsil DS(250×19)mm；5微米，流动
相A：10mM CH3COONH4(pH＝4.5)；流动相B：乙腈，流速：17mL/min，梯度：时间(Min)/％B 0/
20,20/60)纯化粗产物以提供外消旋标题化合物(85mg)。通过手性SFC(Chiralpak IC(250
×21)mm；5微米；60％CO2和于MeOH+ACN(1:1)(作为共溶剂)中的40％(0.2％NH4OH)；总流速：
70g/min；背压：100巴；温度：30℃；检测：UV,230nm)分离个体对映异构体。分离出灰白色固体形式的实施例180(保留时间4.7min,25mg,17％)。LC-MS保留时间＝1.98min；m/z＝468.2
+
[M+H]KINETEX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN
中的10mM NH4COOH；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM NH4COOH；在4.6min内20％B至
100％B，然后在0.4min内保持于20％B；流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR
(400MHz,CD3OD)δppm 7.41(d,J＝7.03Hz,1H),7.02-7.10(m,3H),6.45(d,J＝7.03Hz,1H),
4.48(dd,J＝11.80,4.77Hz,1H),3.86(s,3H),3.43(t,J＝5.6Hz,2H),3.07-3.14(dd,J＝
15.2 11.6Hz,1H),2.73-2.78(m,3H),2.57(m,2H),2.48(t,J＝7.2Hz,2H),2.19(s,3H),
1.90-1.93(m,2H),1.69-1.81(m,2H),1.50-1.54(m,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝250。分离出
灰白色固体形式的实施例181(保留时间5.6min,29mg,19％)。LC-MS保留时间＝1.983min；
m/z＝468.2[M+H]+KINETEX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于
98％水/2％ACN中的10mM NH4COOH；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM NH4COOH；在4.6min
内20％B至100％B，然后在0.4min内保持于20％B；流速：1-1.5mL/min；检测：UV,300nm。1H
NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.41(d,J＝7.03Hz,1H),7.02-7.10(m,3H),6.45(d,J＝7.03Hz,
1H),4.48(dd,J＝11.80,4.77Hz,1H),3.86(s,3H),3.43(t,J＝5.6Hz,2H),3.07-3.14(dd,J
＝15.2 11.6Hz,1H),2.73-2.78(m,3H),2.57(m,2H),2.48(t,J＝7.2Hz,2H),2.19(s,3H),
1.90-1.93(m,2H),1.69-1.81(m,2H),1.50-1.54(m,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝1060。
拌溶液中添加LiOH.H2O(50.8mg,1.211mmol)水溶液(1mL)且将所得反应混合物在室温搅拌
18小时。在完成反应之后，向反应混合物中添加柠檬酸(174mg,0.908mmol)并在室温搅拌10
分钟。然后浓缩反应混合物且通过制备型反相HPLC(Inertsil DS(250×19)mm；5微米，流动
相A：10mM CH3COONH4(pH＝4.5)；流动相B：乙腈，流速：17mL/min，梯度：时间(Min)/％B 0/
20,20/60)纯化粗产物以提供外消旋标题化合物(85mg)。通过手性SFC(Chiralpak IC(250
×21)mm；5微米；60％CO2和于MeOH+ACN(1:1)(作为共溶剂)中的40％(0.2％NH4OH)；总流速：
70g/min；背压：100巴；温度：30℃；检测：UV,230nm)分离个体对映异构体。分离出灰白色固体形式的实施例180(保留时间4.7min,25mg,17％)。LC-MS保留时间＝1.98min；m/z＝468.2
+
[M+H]KINETEX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于98％水/2％ACN
中的10mM NH4COOH；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM NH4COOH；在4.6min内20％B至
100％B，然后在0.4min内保持于20％B；流速：1-1.5mL/min；检测：UV,220nm。1H NMR
(400MHz,CD3OD)δppm 7.41(d,J＝7.03Hz,1H),7.02-7.10(m,3H),6.45(d,J＝7.03Hz,1H),
4.48(dd,J＝11.80,4.77Hz,1H),3.86(s,3H),3.43(t,J＝5.6Hz,2H),3.07-3.14(dd,J＝
15.2 11.6Hz,1H),2.73-2.78(m,3H),2.57(m,2H),2.48(t,J＝7.2Hz,2H),2.19(s,3H),
1.90-1.93(m,2H),1.69-1.81(m,2H),1.50-1.54(m,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝250。分离出
灰白色固体形式的实施例181(保留时间5.6min,29mg,19％)。LC-MS保留时间＝1.983min；
m/z＝468.2[M+H]+KINETEX XB-C18,(3×75)mm，2.6微米柱；流速：1mL/min；流动相A：于
98％水/2％ACN中的10mM NH4COOH；流动相B：于2％水/98％ACN中的10mM NH4COOH；在4.6min
内20％B至100％B，然后在0.4min内保持于20％B；流速：1-1.5mL/min；检测：UV,300nm。1H
NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.41(d,J＝7.03Hz,1H),7.02-7.10(m,3H),6.45(d,J＝7.03Hz,
1H),4.48(dd,J＝11.80,4.77Hz,1H),3.86(s,3H),3.43(t,J＝5.6Hz,2H),3.07-3.14(dd,J
＝15.2 11.6Hz,1H),2.73-2.78(m,3H),2.57(m,2H),2.48(t,J＝7.2Hz,2H),2.19(s,3H),
1.90-1.93(m,2H),1.69-1.81(m,2H),1.50-1.54(m,2H)。人类αVβ6IC50(nM)＝1060。
[1019] 生物评价
[1020] 所有结合分析皆使用来自Cisbio International的HTRF(均相时间解析荧光)技术，因此所有分析皆如HTRF结合测定所述。这些实施例的测定结果以及表征数据列示于上
文中。针对下列整合素来确立HTRF结合测定：人类αVβ6、人类αVβ1、人类αVβ3、人类αVβ5和人类αVβ8。所有分析皆使用下列分析缓冲液：20mM pH 7.4Tris、1mM MgCl2、1mM MnCl2、0.01％Tween 20和0.01％BSA。或者，使用基于SPA的测定来评价受体结合。
文中。针对下列整合素来确立HTRF结合测定：人类αVβ6、人类αVβ1、人类αVβ3、人类αVβ5和人类αVβ8。所有分析皆使用下列分析缓冲液：20mM pH 7.4Tris、1mM MgCl2、1mM MnCl2、0.01％Tween 20和0.01％BSA。或者，使用基于SPA的测定来评价受体结合。
[1021] 下文描述用于人类αVβ6HTRF结合测定的组分和代表性操作：对重组人类αVβ6整合素(R&D systems,3817-AV)实施生物素化。将生物素化的人类αVβ6整合素添加至分析器皿
中且最终浓度为1.25nM。然后添加与FITC缀合的纤连蛋白(Cytoskeleton,FNR02)且最终浓
度为5nM。使用Thermo Fisher Heraeus Multifuge X3离心器将混合物在600rpm离心三分
钟且然后在室温温育一小时。然后添加链霉亲和素铽(Streptavidin Terbium)(Cisbio
international 610STLB)且最终浓度为0.625nM。使用Thermo Fisher Heraeus Multifuge
X3离心器将所得混合物在600rpm离心三分钟且然后在室温于暗处温育过夜，然后读取HTRF
信号。
中且最终浓度为1.25nM。然后添加与FITC缀合的纤连蛋白(Cytoskeleton,FNR02)且最终浓
度为5nM。使用Thermo Fisher Heraeus Multifuge X3离心器将混合物在600rpm离心三分
钟且然后在室温温育一小时。然后添加链霉亲和素铽(Streptavidin Terbium)(Cisbio
international 610STLB)且最终浓度为0.625nM。使用Thermo Fisher Heraeus Multifuge
X3离心器将所得混合物在600rpm离心三分钟且然后在室温于暗处温育过夜，然后读取HTRF
信号。
[1022] 根据类似于下列参考文献中所述方案和操作的方案和操作且在适当修改药剂和配体(本领域技术人员易于理解)下来实施基于SPA的测定：Pachter JA,Zhang R,Mayer-
Ezell R.,“Scintillation proximity assay to measure binding of soluble
fibronectin to antibody-capturedαVβ1integrin”Anal Biochem.1995Sep 1；230(1):
101-7。
Ezell R.,“Scintillation proximity assay to measure binding of soluble
fibronectin to antibody-capturedαVβ1integrin”Anal Biochem.1995Sep 1；230(1):
101-7。
[1023] 根据示例性实施方案的上述说明应明了本发明的其他特征，这些示例性实施方案用于说明本发明且不意欲限制本发明。在不背离本发明的精神或基本属性的条件下本发明
可以其他特定形式来体现。本发明涵盖本文所述的本发明优选方面的所有组合。应理解，本
发明的任一和所有实施方案可结合任何其他实施方案来描述其他实施方案。还应理解，实
施方案的每一个体要素是自身独立的实施方案。另外，实施方案的任一要素意欲与任一实
施方案的任一和所有其他要素组合以描述另一实施方案。
可以其他特定形式来体现。本发明涵盖本文所述的本发明优选方面的所有组合。应理解，本
发明的任一和所有实施方案可结合任何其他实施方案来描述其他实施方案。还应理解，实
施方案的每一个体要素是自身独立的实施方案。另外，实施方案的任一要素意欲与任一实
施方案的任一和所有其他要素组合以描述另一实施方案。
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