[0001]本文所用的术语″杂环″、″杂环基″或″杂环的″指的是带有 5-14个环原子的非芳族的单环、双环或三环的环系，其中一个或多 个环原子是杂原子，其中该环系中的各环含有3-7个环原子。

[0002]单独使用或作为与″杂芳烷基″或″杂芳烷氧基″同样较大部 分的部分使用的术语″杂芳基″指的是带有总计为5-14个环原子的单 环、双环和三环系，其中在该环系中至少有一个环是芳香环、在该环 系中至少有一个环含有一个或多个杂原子且其中在该环系中的各环含 有3-7个环原子。术语″杂芳基″可以与术语″杂芳基环″或术语″杂芳 族″互换使用。芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳 烷基和杂芳烷氧基等)可以含有一个或多个取代基。芳基、杂芳基、芳 烷基或杂芳烷基中的不饱和碳原子上的适宜取代基选自卤素、-RO、 -ORO、-SRO、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、被护OH(诸如酰氧基)、 苯基(Ph)、被RO取代的Ph、-O(Ph)、被RO取代的O-(Ph)、-CH2(Ph)、 被RO取代的-CH2(Ph)、-CH2CH2(Ph)、被RO取代的-CH2CH2(Ph)、 -NO2、-CN、-N(RO)2、-NROC(O)RO、-NROC(O)N(RO)2、-NROCO2RO、 -NRONROC(O)RO、-NRONROC(O)N(RO)2、-NRONROCO2RO、 -C(O)C(O)RO、-C(O)CH2C(O)RO、-CO2RO、-C(O)RO、-C(O)N(RO)2、 -OC(O)N(RO)2，-S(O)2RO、-SO2N(RO)2，-S(O)RO、-NROSO2N(RO)2、 -NROSO2RO、-C(＝S)N(RO)2、-C(＝NH)-N(RO)2、-(CH2)yNHC(O)RO或 -(CH2)yNHC(O)CH(V-RO)(RO)，其中RO各自独立地选自氢、未被取代 或取代的C1-6脂族、未被取代的5-6元杂芳基和杂环、苯基(Ph)、-O(Ph) 或-CH2(Ph)CH2(Ph)，其中y是0-6；且V是连接基。RO的脂族基上的 取代基选自NH2、NH(C1-4脂族)、N(C1-4脂族)2、卤素、C1-4脂族、OH、 O-(C1-4脂族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族)、-O(卤代C1-4脂 族)或卤代C1-4脂族。
脂族基或非芳族杂环可以含有一个或多个取代基。脂族基或非芳 族杂环中的饱和碳上的适宜取代基选自上述对芳基或杂芳基中不饱和 碳所列的那些取代基和如下取代基：＝O、＝S、＝NNHR＊、＝NN(R＊)2、 ＝N-、＝NNHC(O)R＊、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)或＝NR＊，其 中R＊各自独立地选自氢或未被取代或取代的C1-6脂族。R＊脂族基上的 取代基选自NH2、NH(C1-4脂族)、N(C1-4脂族)2、卤素、C1-4脂族、OH、 O-(C1-4脂族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族)、-O(卤代C1-4脂族) 或卤代C1-4脂族。
非芳族杂环中氮上的取代基选自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、 -C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、 -C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+；其中R+是氢、未被取代或取代的C1-6 脂族、未被取代或取代的苯基(Ph)、未被取代或取代的-O(Ph)、未被 取代或取代的-CH2(Ph)、未被取代或取代的-CH2CH2(Ph)或未取代的 5-6元杂芳基或杂环基。R+的脂族基或苯环上的取代基选自NH2、 NH(C1-4脂族)、N(C1-4脂族)2、卤素、C1-4脂族、OH、O-(C1-4脂族)、 NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族)、-O(卤代C1-4脂族)或卤代C1-4脂 族。
术语″亚烷基链″指的是可以是完全饱和或带有一个或多个不饱 和单元的未被取代或取代的直链或支链碳链。可选的取代基如上对脂 族基所述。
术语″间隔基″指的是隔离与之连接的分子的其它部分并使之定 向的基团，使得该化合物有利地与酶活性位点上的官能基发生相互作 用。本文所用的间隔基隔离所述活性位置内的环A和QR2并使它们定 向，使得它们可以形成与存在于ERK2酶活性位置内的官能基的有利 相互作用。当所述的间隔基是5-元杂芳香环时，环A和QR2如下所说 明的连接在非相邻位置″B″和″C″上且5-元环在位置″D″上与环A连 接且在位置″E″上与QR2连接。

优选″D″与″C″之间的距离为″D″与″E″之间的距离为 ″B″与″C″之间的距离为且″B″与″E″之间的距离为其中上 述各距离可在的范围。
所述的间隔基本身也可以在所述活性位点上形成其它的相互作用 以进一步提高所述化合物的抑制活性。例如，当Sp是吡咯时，吡咯-NH 可以在ERK2酶的活性位点上形成另一氢键。
术语″连接基″指的是连接化合物两个部分的有机部分。连接基一 般由诸如氧或硫这样的原子、诸如-NH-、-CH2-、-CO-这样的单元或 诸如亚烷基链这样的原子链组成。连接基的分子量一般在约14-200 的范围。连接基的实例包括未被取代或取代的饱和或不饱和C1-6亚烷 基链，且其中所述链中的至多两个饱和碳未被取代或被-C(O)-、 -C(O)C(O)-、-CONR7-，CONR7NR7-、-CO2-、-OC(O)-、-NR7CO2-、 -O-、-NR7CONR7-、-OC(O)NR7-、-NR7NR7-、-NR7CO-、-S-、-SO-、 -SO2-、-NR7-、-SO2NR7-或-NR7SO2-取代。
本文所用的连接基Q连接Sp与R2。Q也可以在ERK2结合位点 上形成其它的相互作用以进一步提高所述化合物的抑制活性。当Q 是诸如-C(O)-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)C(O)-、-CONH-、-CO2NH-、 -CONHNH-、-NHCO-、-OC(O)NH-或-NHCO2-这样含羰基的部分或 诸如-SO2-、-SO2NH-或-NHSO2-这样含磺酰基的部分时，所述的羰基 或磺酰氧基与ERK2结合位点上的54位赖氨酸形成氢键。当Q是诸 如-CH2NH-或-NHNH-这样含NH的部分时，NH-基与ERK2结合位点 上的167位天冬氨酸残基形成氢键。当Q是诸如烷基链、-O-或-S- 这样的疏水基时，Q在ERK2结合位点上形成其它疏水相互作用。
R2在ERK2结合位点内形成疏水相互作用，尤其是与54位赖氨 酸和167位天冬氨酸的侧链碳发生相互作用。R2还可以与由33-38位 氨基酸残基构成的富含甘氨酸的环形成疏水相互作用。当R2被取代时， 取代基可以在所述结合位点上形成其它相互作用以便提高所述化合物 的抑制活性。例如，当R2上的取代基是氢键给体或氢键受体时，所述 的取代基与存在于结合位点上的酶结合水分子形成氢键。
本文所用的连接基T在存在时连接Sp与R1。T还可以在ERK2 结合位点上形成其它相互作用以便进一步提高所述化合物的抑制活 性。当T是诸如-CO-、-CO2-、-OCO-、-COCO-、-CONH-、-CO2NH-、 -CONHNH-、-NHCO-或-NHCO2-这样含羰基的基团或诸如-SO2-、 -SO2NH-或-NHSO2-这样含磺酰基的基团时，所述的羰基或磺酰氧基 与ERK2结合位点上第105位谷氨酰胺的NH形成氢键。当T是诸如 -CH2NH-或-NHNH-这样含NH的基团时，所述的NH基与105位谷氨 酰胺的羰基形成氢键。当T是诸如烷基链、-O-或-S-这样的疏水基时，T 与105位谷氨酰胺和84位异亮氨酸的侧链碳形成其它的疏水相互作 用。
已经通过本领域技术人员所公知的制作分子模型程序测定了本发 明化合物与ERK2结合位点之间的本文所述的结合相互作用。这些制 作分子模型程序包括QUANTA[“分子模拟”(Molecular Simulations)， Inc.，Burlington，Mass.，1992]和SYBYL[“制作分子模型软件” (Molecular Modeling Software)，Tripos Associates，Inc.，St.Louis， Mo.，1992]。本文对ERK2酶所用的氨基酸编号相当于检索寄存号 #P28482的Swiss-Prot数据库入口。Swiss-Prot数据库是由瑞士日内 瓦的“欧洲生物信息学研究院(EBI)”(European Bioinformatics Institute(EBI))发布的国际蛋白质序列数据库。可以在www.ebi.ac. uk/swissprot下找到该数据库。
本发明的化合物限于那些在化学上适宜和稳定的化合物。因此， 仅允许上述化合物上的取代基或变化的组合，条件是这类组合产生稳 定或化学上适宜的化合物。稳定的化合物或化学上适宜的化合物是温 度在40℃或40℃以下、没有水分或其它化学反应条件保持至少1周时 化学结构基本上不发生改变的一种化合物。
除非另有说明，本文所述的结构还指包括该结构的所有立体化学 形式；即各不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立 体化学异构体以及对映体和非对映体混合物属于本发明范围内。除非 另有说明，本文所述的结构还指包括仅在一个或多个富含同位素的原 子存在下不同的化合物。例如，具有除氢被氘或氚取代或碳被富含13C- 或14C-的碳取代外的本结构的化合物属于本发明的范围。
可以将通式I的化合物或其盐配制成组合物。在一个优选的实施 方案中，所述的组合物是药物上可接受的组合物。在一个实施方案中， 该组合物包括有效抑制生物样品或患者体内的蛋白激酶、特别是 ERK2的用量的蛋白激酶抑制剂。在另一个实施方案中，可以配制本 发明的化合物及其包括有效治疗或预防ERK-2-介导的疾病的用量的 蛋白激酶抑制剂和药物上可接受的载体、佐剂或赋形剂的药物组合物 以便对患者给药。
术语″患者″包括人和兽的受治疗者。
本文所用的术语″生物样品″包括但不限于：细胞培养物或其提取 物；适合于体外试验的酶制备物；获自哺乳动物的活检物或其提取物； 和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。
本发明的另一个方面涉及ERK-2-介导的疾病的治疗或预防方法， 该方法包括根据患者对这类治疗的需求对其给予治疗有效量的通式I 化合物或包括所述化合物的药物上可接受的组合物的步骤。
本文所用的术语″ERK-2-介导的疾病″或″疾病″指的是已知 ERK-2起作用的任意疾病或其它有害情况。术语″ERK-2-介导的疾病″ 或″疾病″还指那些通过用ERK-2抑制剂治疗而得到缓解的疾病或情 况。这类疾病包括但不限于：癌症；中风；糖尿病；肝大；心血管疾 病，包括心肥大；阿尔茨海默病；囊性纤维化；病毒性疾病；自身免 疫病；动脉粥样硬化；再狭窄；银屑病；过敏性疾病，包括哮喘；炎 症；神经性疾病；和与激素相关的疾病。术语″癌症″包括但不限于：乳 腺癌；卵巢癌；宫颈癌；前列腺癌；睾丸癌；生殖泌尿道癌；食道癌； 喉癌；成胶质细胞瘤；成神经细胞瘤；胃癌；皮肤癌；角化棘皮瘤； 肺癌；表皮样瘤；大细胞癌；小细胞癌；肺腺癌；骨癌；结肠癌；腺 瘤；胰腺癌；腺癌；甲状腺癌；滤泡性癌；未分化癌；乳头状癌；精 原细胞瘤；黑素瘤；肉瘤；膀胱癌；肝癌和胆道癌；肾癌；骨髓疾病； 淋巴样疾病；霍金奇病；毛发细胞癌；口腔癌和咽癌(口腔)；唇癌； 舌癌；口腔癌；咽癌；小肠癌；结肠直肠癌；大肠癌；直肠癌；脑和 中枢神经系统癌；和白血病。
本方法尤其用于治疗通过使用ERK2或其它蛋白激酶抑制剂而得 到缓解的疾病。尽管将本发明的化合物指定为ERK2抑制剂，但是已 经发现本发明的某些化合物也抑制其它蛋白激酶，诸如GSK3、 Aurora2、Lck、CDK2和AKT3。
本发明的另一个方面涉及抑制生物样品中ERK-2活性的方法，该 方法包括使所述的生物样品与通式I的化合物或包括所述化合物的药 物上可接受的组合物接触的步骤。
本发明的另一个方面涉及患者体内ERK-2活性的抑制方法，该方 法包括对患者给予通式I的化合物或包括所述化合物的药物上可接受 的组合物的步骤。
本发明的另一个方面涉及Aurora-2-介导的疾病的治疗或预防方 法，该方法包括根据患者对这类治疗的需求对其给予治疗有效量的通 式I化合物或包括所述化合物的药物上可接受的组合物的步骤。
本文所用的术语″Aurora-2-介导的疾病″或″疾病″指的是已知 Aurora起作用的任意疾病或其它有害情况。术语″Aurora-2-介导的疾 病″或″疾病″还指那些通过用Aurora-2抑制剂治疗而得到缓解的疾病 或情况。这类疾病包括但不限于癌症。术语″癌症″包括但不限于下列 癌症：结肠癌、乳腺癌、胃癌和卵巢癌。
本发明的另一个方面涉及抑制生物样品中Aurora-2活性的方法， 该方法包括使所述的生物样品与通式I的化合物或包括所述化合物的 药物上可接受的组合物接触的步骤。
本发明的另一个方面涉及患者体内Aurora-2活性的抑制方法，该 方法包括对患者给予通式I的化合物或包括所述化合物的药物上可接 受的组合物的步骤。
本发明的另一个方面涉及GSK-3-介导的疾病的治疗或预防方法， 该方法包括根据患者对这类治疗的需求对其给予治疗有效量的通式I 化合物或包括所述化合物的药物上可接受的组合物的步骤。
本文所用的术语″GSK-3-介导的疾病″或″疾病″指的是已知 GSK-3起作用的任意疾病或其它有害情况。这类疾病或情况包括但不 限于糖尿病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、与AIDS相 关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化(AML)、多发性硬化(MS)、精神分裂症、 心肌肥大(cardiomycete hypertrophy)、再灌注/局部缺血和脱毛症。
本发明的一个方面涉及根据患者需求促进患者体内糖原合成和/ 或降低血糖水平的方法，该方法包括对患者给予治疗有效量的通式I 的化合物或其药物上可接受的组合物步骤。该方法尤其用于糖尿病患 者。另一种方法涉及抑制超磷酸化Tau蛋白产生，该方法用于使阿尔 茨海默病停止或时缓解。另一种方法涉及抑制β-连环蛋白磷酸化，该 方法用于治疗精神分裂症.
本发明的另一个方面涉及抑制生物样品中GSK-3活性的方法，该 方法包括使所述的生物样品与通式I的化合物接触的步骤。
本发明的另一个方面涉及抑制患者体内GSK-3活性的方法，该方 法包括对患者给予通式I的化合物或包括所述化合物的药物上可接受 的组合物的步骤。
抑制生物样品中ERK2、Aurora2、CDK2、GSK-3、Lck或AKT3 激酶活性用于本领域技术人员所公知的公知目的。这类目的的实例包 括但不限于输血、器官移植、生物样本的储存和生物试验。
术语″药物上可接受的载体、佐剂或赋形剂″指的是可以与本发明 化合物一起对患者给予且不会破坏所述化合物药理活性的无毒性载 体、佐剂或赋形剂。
有效抑制蛋白激酶、例如Aurora-2和GSK-3的量是与没有抑制 剂情况下的该酶活性相比可适度抑制该激酶活性的用量。可以将任意 方法用于测定抑制作用，诸如：例如下述的生物试验例。
可以用于这些药物组合物的药物上可接受的载体包括但不限于： 离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，诸如人血清清 蛋白；缓冲物质，诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾；饱和植 物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，诸如硫酸钾、磷酸 氢二钠、磷酸氢二钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁；聚 乙烯吡咯烷酮；基于纤维素的物质；聚乙二醇；羧甲基纤维素钠；聚 丙烯酸酯类；蜡类；聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物；聚乙二醇；和羊 毛脂。
可以通过口服、非肠道、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻部、口 含、阴道内或通过植入的储蓄器给予本发明的组合物。本文所用的术 语″非肠道″包括皮下、静脉内、肌内、关节、滑膜内、胸骨内、鞘内、 肝内、损害内和颅内注射或输注技术。优选通过口服、腹膜内或静脉 内给予该组合物。
本发明的组合物的无菌可注射剂型可以是水或油状混悬液。可以 按照本领域中公知的技术、使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配 制这些混悬液。这种无菌可注射制剂也可以是含无毒性非肠道可接受 的稀释剂或溶剂的无菌可注射溶液或混悬液、例如作为1，3-丁二醇的 溶液。在可以使用的可接受载体和溶剂中有水、林格液和等渗氯化钠 溶液。此外，通常将无菌固定油类用作溶剂或混悬介质。为了这一目 的，可以使用包括合成单或二甘油酯类在内的任意温和的固定油。诸 如油酸及其甘油酯衍生物这样的脂肪酸类在作为诸如橄榄油或蓖麻油 这样的天然药物上可接受的油、尤其是以其聚氧乙撑化形式时用于制 备可注射的制剂。这些油溶液或混悬液还可以含有长链醇稀释剂或分 散剂，诸如羧甲基纤维素或常用于配制包括乳剂和混悬剂在内的药物 上可接受剂型的相似分散剂。还可以将诸如吐温、司盘或其它乳化剂 这样其它常用的表面活性剂和常用于配制药物上可接受的固体、液体 或其它剂型这样的生物利用度促进剂用于配制目的。
可以通过口服给予任意口服可接受的剂型形式的本发明药物组合 物，包括但不限于胶囊、片剂、含水混悬剂或溶液。就口服应用的片 剂而言，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。一般也可以添加诸如硬脂 酸镁这样的润滑剂。为了以胶囊剂型形式进行口服给药，可用的稀释 剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服应用需要含水混悬剂时，将活 性组分与乳化剂和混悬剂混合。如果需要，也可以加入某些增甜剂、 香料和着色剂。
另一方面，可以以用于直肠给药的栓剂形式给予本发明的药物组 合物。可以通过将活性剂与合适的非刺激性赋形剂混合来制备它们， 所述的非刺激性赋形剂在室温下是固体，而在直肠稳定下是液体且由 此在直肠中熔化以释放所述药物。这类物质包括可可脂、蜂蜡和聚乙 二醇类。
还可以通过局部给予本发明的药物组合物，尤其是当治疗靶包括 易于通过局部施用进入的区域或器官时更是如此，所述的区域或器官 包括眼睛、皮肤或下部肠道。易于为这些区域后器官中的每一种制备 合适的局部用制剂。
可以对下部肠道局部施用直肠栓剂(参见上文)或合适的灌肠剂。
为了进行局部施用，可以将所述的药物组合物配制成含有悬浮于 或溶于一种或多种载体中的活性组分的合适软膏。局部给予本发明化 合物的载体包括但不限于矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚 氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。另一方面，可以将该药物组 合物配制成含有悬浮于或溶于一种或多种药物上可接受的载体的活性 组分的合适的洗剂或霜剂。合适的载体包括但不限于矿物油、失水山 梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡基酯类蜡、鲸蜡醇、2-辛基 十二醇、苄醇和水。
为了眼部应用，可以使用或不使用诸如benzylalkonium chloride 这样的防腐剂将所述的药物组合物配制成等渗的pH调节的无菌盐水 的微粉化混悬液或优选配制成等渗的pH调节的无菌盐水的溶液。另 一方面，为了眼部应用，可以将该药物组合物配制成软膏、诸如凡士 林软膏。
还可以通过鼻部喷雾或吸入给予本发明的药物组合物。按照药物 制剂领域中众所周知的技术来制备这类组合物且可以使用苄醇或其它 合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它 加溶剂或分散剂将它们制成盐水溶液。
除本发明的化合物外，本发明化合物的药物上可技术的衍生物也 可以用于治疗或预防上述确定的疾病或疾患的组合物。
″药物上可接受的衍生物″指的是本发明化合物的任意药物上可 接受的盐、酯或酯的盐或其它衍生物，在对接受者给药时，它们能够 直接或间接提供本发明的化合物或其抑制性代谢物或其残余物。特别 有利的衍生物是在将这类化合物给予患者(例如通过使口服给予的化 合物更易于吸收入血液)时提高本发明化合物生物利用度或促进母体 化合物转运至相对于母体种类的生物隔室(例如大脑或淋巴系统)的那 些化合物。
本发明化合物的药物上可接受的盐包括那些来源于药物上可接受 的无机和有机酸和碱的盐。合适的酸式盐的实例包括乙酸盐、己二酸 盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、 柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十 二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷 酸盐、甘醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酰酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、 氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸 盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐(palmoate)、果 胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新 戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸 盐甲苯磺酸盐和十一酸盐。诸如草酸这样的其它酸可以用于制备用作 获得本发明化合物及其药物上可接受的酸加成的盐的中间体的盐而并 非使用其自身药物上可接受的形式。
来源于合适的碱的盐包括碱金属(例如钠和钾)、碱土金属(例如 镁)、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还关注本文公开的化合物中含任意 碱性氮的基团的季铵化。可以通过这类季铵化获得水或油溶性或可分 散产品。
可以与载体物质合并而生产单一剂型的蛋白激酶抑制剂的量随所 治疗的患者和特定的给药方式而改变。优选应将该组合物进行配制， 使得可以将0.01-100mg/kg体重/天的抑制剂用量给予接受这些组合物 的患者。
还应理解用于任意特定患者的特定剂量和治疗方案取决于各种因 素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康情况、性别、 饮食、给药时间、排泄率、药物组合和治疗的临床医师的判断以及所 治疗特定疾病的严重程度。
还可以将本发明的激酶抑制剂或药物组合物制成用于涂敷可植入 医用装置的组合物，所述的医用装置诸如有假体、人造瓣膜、血管植 入物、支架和导管。例如，已经将血管支架用于克服再狭窄(术后血管 壁重新变窄)。然而，使用支架或其它可植入装置的患者会冒血块形成 或血小板活化的危险。可以通过用包括激酶抑制剂的药物上可接受的 组合物预涂敷所述装置来预防或减轻这些不需要的副作用。合适的涂 敷材料和涂敷的可植入装置的一般制品描述在美国专利US 6,099,562、 US 5,886,026和US 5,304,121中。所述的涂敷材料一般是生物相容性 聚合物材料，诸如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙 二醇、聚乳酸、乙烯乙酸乙烯酯及其混合物。可以可选地用氟硅氧烷、 多糖类(polysaccarides)、聚乙二醇、磷脂类或其组合进一步覆盖这 些涂敷材料以赋予该组合物控释特性。用本发明激酶抑制剂涂敷的可 植入装置是本发明的另一个实施方案。
随特定蛋白激酶介导的所治疗或预防疾病的不同，可以将一般给 药用于治疗或预防该病的其它治疗剂与本发明的抑制剂一起给药。例 如，在治疗癌症的过程中，可以将其它化学治疗剂或抗增殖剂与本发 明的蛋白激酶抑制剂联用以治疗癌症。这些活性剂包括但不限于阿霉 素、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、托泊替康、紫杉醇、 干扰素和铂衍生物。
还可以与本发明抑制剂联用的其它活性剂的实例包括但不限于： 用于治疗糖尿病的可注射或吸入剂型的活性剂，诸如胰岛素或胰岛素 类似物、glitazones、α糖苷酶抑制剂、双胍类、胰岛素致敏物和磺酰 脲类；消炎药，诸如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、 环磷酰胺和柳氮磺吡啶；免疫调节剂和免疫抑制剂，诸如环孢素、他 克莫司、雷帕霉素、麦考酚酸吗乙酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰 胺和柳氮磺吡啶；神经营养因子，诸如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑 制剂、干扰素、抗惊厥药、离子通道阻断剂、利鲁唑和抗帕金森药；用 于治疗心血管疾病的活性剂，诸如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿药、 硝酸酯类、钙通道阻断剂和抑制素；用于治疗肝病的活性剂，诸如皮 质类固醇、考来烯胺、干扰素和抗病毒药；用于治疗血液病的活性剂， 诸如皮质类固醇、抗白血病药和生长因子；以及用于治疗免疫缺陷疾 病的活性剂，诸如β球蛋白。
可以将那些其它活性剂与含有蛋白激酶抑制剂的组合物分开给药 作为多剂量方案的组成部分。另一方面，这些活性剂可以作为混有单 一组合物中本发明蛋白激酶抑制剂的单一剂型的组成部分。
本发明的化合物可以以可选的互变异构形式存在。除非另有说明， 互变异构体的代表用以指包括另一种互变异构体。
因此，本发明涉及通式I的化合物或其药物上可接受的衍生物， 其中环A是如下所示的吡啶(II)、嘧啶(III)或三嗪(IV)环：

其中Sp、TmR1、R2、UnR3、Q和T如上所述。
通式I中合适的Sp基团的实例包括如下所示的吡咯(a)、咪唑(b)、 吡唑(c)、三唑(d)、噁唑(e)、异噁唑(f)、1，3-噻唑(g)、1，2-噻唑(h)、呋 喃(i)和噻吩(j)：

其中a-j中的每一个未被取代或被R6取代。
通式I中优选的TmR1基团选自氢、N(R4)2、OH、3-6元碳环基 或选自C1-6脂族或5-6元芳基或杂芳基环的未被取代或取代的基团。 当R1未被取代或取代的苯基或脂族基团时，该苯基或脂族基团上的优 选取代基是R7、卤素、硝基、烷氧基和氨基。优选的TmR1基团是甲 基、乙基、丙基、环丙基、环己基、CH2OCH3、CH2OH、NH2、NHCH3、 NHAc、NHC(O)NHCH3和CH2NHCH3。通式I中更优选的TmR1基 团是下表1中所列的那些基团。
通式I中优选的R3基团是氢、碳环基、-CH(R8)R或选自C1-4脂 族基、3-6元杂环或5-6元芳基或杂芳基环的未被取代或取代的基团。 这类基团的实例包括甲基、乙基、丙基、环丙基、环己基、苄基、异噁 唑基、四氢呋喃基和异丙基。当R3是未被取代或取代的苯基时，该苯 环上优选的取代基是卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、O苄基、O苯 基、OCF3、OH、SO2NH2和亚甲二氧基。当R3是-CH(R8)R时，这 类基团的实例包括-CH(CH2OH)苯基、-CH(CH2OH)乙基、 -CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)异丙基和-CH(CH2OH)CH2环丙基。优 选的Un基团在存在时是-CH2-、-O-、-NR7-、-NHCO-和-NHCO2-。通 式I中更优选的UnR3基团是下表1中所列的那些基团。
当R2是R5时，优选的R5基团是吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、哌啶-1- 基和哌嗪-1-基、4-甲基[1，4]二吖庚环(diazepan)-1-基、4-苯基哌嗪-1- 基，其中各基团未被取代或被取代。当R2是(CH2)yR5、(CH2)yCH(R5)2 或-N(R4)2时，优选的R5基团进一步选自吡啶-3-基、吡啶-4-基、咪唑 基、呋喃-2-基、1，2，3，4-四氢异喹啉、四氢呋喃-2-基、环己基、苯基、 苄基、-CH2OH、-(CH2)2OH和异丙基，其中各基团未被取代或被取代。 R5上优选的取代基是-OH、吡啶基、哌啶基和未被取代或取代的苯基。 当R2是-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2时，优选的R8基团是R7和OR7、诸 如OH和CH2OH且优选的R5如上所述。通式I中优选的 -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2基团是-CH(OH)CH(OH)苯基和 -CH(Me)CH(OH)苯基。其它优选的-QR2基团是下表1中所列的那些 基团。
通式I的优选化合物是具有一个或多个、更优选一个以上且最优 选所有选自下列特征组成的组的特征的那些化合物：
(a)R3是氢、碳环基、-CH(R8)R或选自C1-4脂族、3-6元杂环或 5-6元芳基或杂芳基环的未被取代或取代的基团；
(b)TmR1是氢、氨基、OH、3-6元碳环基或选自C1-6脂族或5-6 元芳基或杂芳基环的未被取代或取代的基团；
(c)Q是-CO-、-CO2-、-CONH-、-SO2-、-SO2NH-、-OC(O)NH-、 -C(O)ONH-或-CONHNH-；
(d)R2是-NR4(CH2)yN(R4)2、-(CH2)yR5、-(CH2)yCH(R5)2或 -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2；
(f)R4是R、R7或-(CH2)yCH(R5)2；和
(g)R5是选自C1-6脂族基、苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基的 未被取代或取代的基团。
通式I的更优选的化合物是具有一个或多个、更优选一个以上或 最优选所有选自下列特征组成的组的特征的那些化合物：
(a)R3选自氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、环己基、异丙基、 -CH(CH2OH)苯基、-CH(CH2OH)乙基、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH) 异丙基、-CH(CH2OH)CH2环丙基或未被取代或取代的苯基、苄基或 异噁唑基；
(b)TmR1选自未被取代或取代的苯基、甲基、乙基、丙基、环丙 基、环己基、CH2OCH3、CH2OH、OH、NH2、NHCH3、NHAc、 NHC(O)NHCH3或CH2NHCH3；
(c)Q是-CO-、-CONH-、-SO2-或-SO2NH-；
(d)R2是-(CH2)yR5、-(CH2)yCH(R5)2或-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2，其 中R8是OH或CH2OH；和
(e)R5是-CH2OH、-(CH2)2OH、异丙基或选自吡咯烷-1-基、吗啉 -4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基[1，4]二吖庚环(diazepan)-1-基、 4-苯基哌嗪-1-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、咪唑基、呋喃-2-基、1，2，3，4- 四氢异喹啉、四氢呋喃-2-基、环己基、苯基或苄基的未被取代或被取 代的基团。
本发明优选的实施方案涉及通式I′的化合物或其药物上可接受 的衍生物：

其中：
Sp是含有5-元杂芳环的间隔基，其中环A和Q′R2′在非邻位上与 Sp连接；且其中Sp至多带有两个R6取代基，条件是Sp上的两个可取 代的碳环原子不同时被R6取代；
Z1和Z2各自独立地选自N或CH；
Q′选自-CO2-、-C(O)NR7-或-SO2NR7-；
T是连接基；
U选自-NR7-、-NR7CO-、-NR7CONR7-、-NR7CO2-、-O-、-CONR7-、 -CO-、-CO2-、-OC(O)-、-NR7SO2-、-SO2NR7-、-NR7SO2NR7-或-SO2-；
m和n各自独立地选自0或1；
R1选自氢、CN、卤素、R、N(R7)2、OR或OH；
R2′选自-(CH2)yCH(R5)2或-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2；
y是0-6；
R3选自R7、R、-(CH2)yCH(R8)R、CN、-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2 或-(CH2)yCH(R8)N(R4)2；
R各自独立地选自未被取代或取代的基团，这些基团选自C1-6脂 族基、C6-10芳基、含有5-10个环原子的杂芳基环或含有3-10个环原 子的杂环基环；
R4各自独立地选自R、R7、-COR7、-CO2R、-CON(R7)2、-SO2R7、 -(CH2)yR5或-(CH2)yCH(R5)2；
R5各自独立地选自R、OR、CO2R、(CH2)yN(R7)2、N(R7)2、OR7、 SR7、NR7COR7、NR7CON(R7)2、CON(R7)2、SO2R7、NR7SO2R7、COR7、 CN或SO2N(R7)2；
R6各自独立地选自R7、F、Cl、(CH2)yN(R7)2、N(R7)2、OR7、SR7、 NR7COR7、NR7CON(R7)2、CON(R7)2、SO2R7、NR7SO2R7、COR7、 CN或SO2N(R7)2；
R7各自独立地选自氢或未被取代或取代的C1-6脂族基或同一氮上 的两个R7与单连接成5-8元杂环基或杂芳环；
R8选自R、(CH2)wOR7、(CH2)wN(R4)2或(CH2)wSR7；且
w各自独立地选自0-4。
通式I′中合适的Sp基团的实例包括如下所示的吡咯(a)、咪唑 (b)、吡唑(c)、三唑(d)、噁唑(e)、异噁唑(f)、1，3-噻唑(g)、1，2-噻唑(h)、 呋喃(i)和噻吩(j)：

其中a-j中的每一个未被取代或被R6取代。
因此，本发明涉及通式I′的化合物，其中环A是如下所示的吡啶 (II′)、嘧啶(III′)或三嗪(IV′)环或其药物上可接受的衍生物：

其中Sp、TmR1、Q′R2′和UnR3如上所述。
通式I′中优选的R5基团是R或OR7。这类基团的实例包括OH、 CH2OH、碳环基或未被取代或取代的5或6-元芳基或杂芳基环，诸如 苯基、吡啶基和环己基。
通式I′中优选的R8基团是R或OR7，其中R是选自C1-4脂族基、 3-6元杂环或5-6元芳基或芳基环的未被取代或取代的基团。这类基团 的是包括苯基、甲基、乙基、OH和CH2OH。R5芳基或杂芳基环上优 选的取代基是卤素、卤代烷基、ORo和Ro。
通式I′中优选的TmR1基团是氢、N(R4)2、OH、3-6元碳环基或选 自C1-6脂族或5-6元芳基或杂芳基环的未被取代或取代的基团。当R1 未被取代或取代的苯基或脂族基团时，该苯基或脂族基团上的优选取 代基是R7、卤素、硝基、烷氧基和氨基。优选的TmR1基团包括甲基、 乙基、丙基、环丙基、环己基、CH2OCH3、CH2OH、NH2、NHCH3、 NHAc、NHC(O)NHCH3和CH2NHCH3。通式I′中更优选的TmR1基 团是下表1中所列的那些基团。
通式I′中优选的R3基团是氢、碳环基、-CH(R8)R或选自C1-4脂 族基、3-6元杂环或5-6元芳基或杂芳基环的未被取代或取代的基团。 这类基团的实例包括甲基、乙基、丙基、环丙基、环己基、苄基、异噁 唑基、四氢呋喃基和异丙基。当R3是未被取代或取代的苯基时，该苯 环上优选的取代基是卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、O苄基、O苯 基、OCF3、OH、SO2NH2和亚甲二氧基。当R3是-CH(R8)R时，这 类基团的实例包括-CH(CH2OH)苯基、-CH(CH2OH)乙基、 -CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)异丙基和-CH(CH2OH)CH2环丙基。优 选的Un基团在存在时是-CH2-、-O-、-NR7-、-NHCO-和-NHCO2-。通 式I′中更优选的UnR3基团是下表1中所列的那些基团。
通式I′的优选化合物是具有一个或多个、更优选一个以上且最优 选所有选自下列特征组成的组的特征的那些化合物：
(a)R3是氢、碳环基、-CH(R8)R或选自C1-4脂族、3-6元杂环或 5-6元芳基或杂芳基环的未被取代或取代的基团；
(b)TmR1是氢、氨基、OH、3-6元碳环基或选自C1-6脂族或5-6 元芳基或杂芳基环的未被取代或取代的基团；
(c)R5是R或OR7，其中R是碳环基或未被取代或取代的5-6元 芳基或芳基环。
通式I′的更优选的化合物是具有一个或多个、更优选一个以上或 最优选所有选自下列特征组成的组的特征的那些化合物：
(a)R3选自氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、环己基、异丙基、 -CH(CH2OH)苯基、-CH(CH2OH)乙基、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH) 异丙基、-CH(CH2OH)CH2环丙基或未被取代或取代的苯基、苄基或 异噁唑基；
(b)TmR1选自未被取代或取代的苯基、甲基、乙基、丙基、环丙 基、环己基、CH2OCH3、CH2OH、OH、NH2、NHCH3、NHAc、 NHC(O)NHCH3或CH2NHCH3；
(c)R5是OH、CH2OH、碳环基或未被取代或取代的苯基或吡啶 基环，且Q′是C(O)NH。
本发明的另一个优选的实施方案涉及通式I″的化合物或其药物 上可接受的衍生物：

其中：
Sp是含有5-元杂芳环的间隔基，其中环A和 C(O)NHCH[(CH2)1-2OH]R5在非邻位上与Sp连接；且其中Sp至多带 有两个R6取代基，条件是Sp上的两个可取代的碳环原子不同时被R6 取代；
Z1和Z2各自独立地选自N或CH；
T是连接基；
U选自-NR7-、-NR7CO-、-NR7CONR7-、-NR7CO2-、-O-、-CONR7-、 -CO-、-CO2-、-OC(O)-、-NR7SO2-、-SO2NR7-、-NR7SO2NR7-或-SO2-；
m和n各自独立地选自0或1；
R1选自氢、CN、卤素、R、N(R7)2、OR或OH；
R3选自R7、R、-(CH2)yCH(R8)R、CN、-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2 或-(CH2)yCH(R8)N(R4)2；
R各自独立地选自未被取代或取代的基团，这些基团选自C1-6脂 族基、C6-10芳基、含有5-10个环原子的杂芳基环或含有3-10个环原 子的杂环基环；
R4各自独立地选自R、R7、-COR7、-CO2R、-CON(R7)2、-SO2R7、 -(CH2)yR5或-(CH2)yCH(R5)2；
R5各自独立地选自R、OR、CO2R、(CH2)yN(R7)2、N(R7)2、OR7、 SR7、NR7COR7、NR7CON(R7)2、CON(R7)2、SO2R7、NR7SO2R7、COR7、 CN或SO2N(R7)2；
R6各自独立地选自R7、F、Cl、(CH2)yN(R7)2、N(R7)2、OR7、SR7、 NR7COR7、NR7CON(R7)2、CON(R7)2、SO2R7、NR7SO2R7、COR7、 CN或SO2N(R7)2；
R7各自独立地选自氢或未被取代或取代的C1-6脂族基或同一氮上 的两个R7与单连接成5-8元杂环基或杂芳基环；
R8选自R、(CH2)wOR7、(CH2)wN(R4)2或(CH2)wSR7；且
w各自独立地选自0-4。
通式I″中合适的Sp基团的实例包括如下所示的吡咯(a)、咪唑 (b)、吡唑(c)、三唑(d)、噁唑(e)、异噁唑(f)、1，3-噻唑(g)、1，2-噻唑(h)、 呋喃(i)和噻吩(j)：

其中a-j中的每一个未被取代或被R6取代。
因此，本发明涉及通式I″的化合物或其药物上可接受的衍生物， 其中环A是如下所示的吡啶(II″)、嘧啶(III″)或三嗪(IV″)环：

其中Sp、TmR1、UnR3和R5如上所述。
通式I″中优选的TmR1基团选自氢、N(R4)2、OH、3-6元碳环基 或选自C1-6脂族或5-6元芳基或杂芳基环的未被取代或取代的基团。 当R1未被取代或取代的苯基或脂族基团时，该苯基或脂族基团上的优 选取代基是R7、卤素、硝基、烷氧基和氨基。优选的TmR1基团包括 甲基、乙基、丙基、环丙基、环己基、CH2OCH3、CH2OH、NH2、NHCH3、 NHAc、NHC(O)NHCH3和CH2NHCH3。通式I″中更优选的TmR1基 团是下表1中所列的那些基团。
通式I″中优选的R3基团是氢、碳环基、-CH(R8)R或选自C1-4脂 族基、3-6元杂环或5-6元芳基或杂芳基环的未被取代或取代的基团。 这类基团的实例包括甲基、乙基、丙基、环丙基、环己基、苄基、异噁 唑基、四氢呋喃基和异丙基。当R3是未被取代或取代的苯基时，该苯 环上优选的取代基是卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、O苄基、O苯 基、OCF3、OH、SO2NH2和亚甲二氧基。当R3是-CH(R8)R时，这 类基团的实例包括-CH(CH2OH)苯基、-CH(CH2OH)乙基、 -CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)异丙基和-CH(CH2OH)CH2环丙基。优 选的Un基团在存在时是-CH2-、-O-、-NR7-、-NHCO-和-NHCO2-。通 式I″中更优选的UnR3基团是下表1中所列的那些基团。
通式II″中优选的R5基团是未被取代或取代的6-元芳基、杂芳基 和碳环基环，诸如苯基、吡啶基和环己基。
通式I″的优选化合物是具有一个或多个、更优选一个以上且最优 选所有选自下列特征组成的组的特征的那些化合物：
(a)R3是氢、碳环基、-CH(R8)R或选自C1-4脂族基、3-6元杂环 或5-6元芳基或杂芳基环的未被取代或取代的基团；
(b)TmR1是氢、N(R4)2、OH、3-6元碳环基或选自C1-6脂族或5-6 元芳基或杂芳基环的未被取代或取代的基团；和
(c)R5是未被取代或取代的6-元芳基、杂芳基或碳环基环。
通式I″的更优选的化合物是具有一个或多个、更优选一个以上或 最优选所有选自下列特征组成的组的特征的那些化合物：
(a)R3选自氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、环己基、异丙基、 -CH(CH2OH)苯基、-CH(CH2OH)乙基、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH) 异丙基、-CH(CH2OH)CH2环丙基或未被取代或取代的苯基或苄基；
(b)TmR1选自未被取代或取代的苯基、甲基、乙基、丙基、环丙 基、环己基、CH2OCH3、CH2OH、NH2、NHCH3、NHAc、NHC(O)NHCH3 或CH2NHCH3；和
(c)R5是环己基或未被取代或取代的苯基或吡啶基环。
本发明的另一个优选的实施方案涉及通式Io的化合物或其药物 上可接受的衍生物：

其中：
Sp是含有5-元杂芳环的间隔基，其中环A和 C(O)NHCH(R8)CH(R5)2在非邻位上与Sp连接；且其中Sp至多带有两 个R6取代基，条件是Sp上的两个可取代的碳环原子不同时被R6取代；
Z1和Z2各自独立地选自N或CH；
T是连接基；
U选自-NR7-、-NR7CO-、-NR7CONR7、-NR7CO2-、-O-、-CONR7-、 -CO-、-CO2-、-OC(O)-、-NR7SO2-、-SO2NR7-、-NR7SO2NR7-或-SO2-；
m和n各自独立地选自0或1；
R1选自氢、CN、卤素、R、N(R7)2、OR或OH；
y是0-6；
R3选自R7、R、-(CH2)yCH(R8)R、CN、-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2 或-(CH2)yCH(R8)N(R4)2；
R4各自独立地选自R、R7、-COR7、-CO2R、-CON(R7)2、-SO2R7、 -(CH2)yR5或-(CH2)yCH(R5)2；
R各自独立地选自未被取代或取代的基团，这些基团选自C1-6脂 族基、C6-10芳基、含有5-10个环原子的杂芳基环或含有3-10个环原 子的杂环基环；
R5各自独立地选自R、OR、CO2R、(CH2)yN(R7)2、N(R7)2、OR7、 SR7、NR7COR7、NR7CON(R7)2、CON(R7)2、SO2R7、NR7SO2R7、COR7、 CN或SO2N(R7)2；
R6各自独立地选自R7、F、Cl、(CH2)yN(R7)2、N(R7)2、OR7、SR7、 NR7COR7、NR7CON(R7)2、CON(R7)2、SO2R7、NR7SO2R7、COR7、 CN或SO2N(R7)2；
R7各自独立地选自氢或未被取代或取代的C1-6脂族基或同一氮上 的两个R7与单连接成5-8元杂环基或杂芳基环；
R8选自R、(CH2)wOR7、(CH2)wN(R4)2或(CH2)wSR7；且
w各自独立地选自0-4。
通式Io中合适的Sp基团的实例包括如下所示的吡咯(a)、咪唑 (b)、吡唑(c)、三唑(d)、噁唑(e)、异噁唑(f)、1，3-噻唑(g)、1，2-噻唑(h)、 呋喃(i)和噻吩(j)：

其中a-j中的每一个未被取代或被R6取代。
因此，本发明涉及通式Io的化合物或其药物上可接受的衍生物， 其中环A是如下所示的吡啶(IIo)、嘧啶(IIIo)或三嗪(IVo)环：

其中Sp、TmR1、R5、UnR3和R8如上所述。
通式Io中优选的R5基团是R或OR7。这类基团的实例包括OH、 CH2OH、碳环基或未被取代或取代的5或6-元芳基或杂芳基环，诸如 苯基、吡啶基和环己基。
通式Io中优选的R8基团是R或OR7，其中R是选自C1-4脂族基、 3-6元杂环或5-6元芳基或芳基环的未被取代或取代的基团。这类基团 的是包括苯基、甲基、乙基、OH和CH2OH。R5芳基或杂芳基环上优 选的取代基是卤素、卤代烷基、ORo和Ro。
通式Io中优选的TmR1基团选自氢、N(R4)2、OH、3-6元碳环基或 选自C1-6脂族或5-6元芳基或杂芳基环的未被取代或取代的基团。当 R1未被取代或取代的苯基或脂族基团时，该苯基或脂族基团上的优选 取代基是R7、卤素、硝基、烷氧基和氨基。优选的TmR1基团是甲基、 乙基、丙基、环丙基、环己基、CH2OCH3、CH2OH、NH2、NHCH3、 NHAc、NHC(O)NHCH3和CH2NHCH3。通式Io中更优选的TmR1基 团是下表1中所列的那些基团。
通式Io中优选的R3基团是氢、碳环基、-CH(R8)R或选自C1-4脂 族基、3-6元杂环或5-6元芳基或杂芳基环的未被取代或取代的基团。 这类基团的实例包括甲基、乙基、丙基、环丙基、环己基、苄基、异噁 唑基、四氢呋喃基和异丙基。当R3是未被取代或取代的苯基时，该苯 环上优选的取代基是卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、O苄基、O苯 基、OCF3、OH、SO2NH2和亚甲二氧基。当R3是-CH(R8)R时，这 类基团的实例包括-CH(CH2OH)苯基、-CH(CH2OH)乙基、 -CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)异丙基和-CH(CH2OH)CH2环丙基。优 选的Un基团在存在时是-CH2-、-O-、-NR7-、-NHCO-和-NHCO2-。通 式Io中更优选的UnR3基团是下表1中所列的那些基团。
通式Io的优选化合物是具有一个或多个、更优选一个以上且最优 选所有选自下列特征组成的组的特征的那些化合物：
(a)R3是氢、碳环基、-CH(R8)R或选自C1-4脂族基、3-6元杂环 或5-6元芳基或杂芳基环的未被取代或取代的基团；
(b)TmR1是氢、氨基、OH、3-6元碳环基或选自C1-6脂族或5-6 元芳基或杂芳基环的未被取代或取代的基团；和
(c)R5是R或OR7，其中R是碳环基或未被取代的5或6-元芳基 或杂芳基环。
通式Io的更优选的化合物是具有一个或多个、更优选一个以上或 最优选所有选自下列特征组成的组的特征的那些化合物：
(a)R3选自氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、环己基、异丙基、 -CH(CH2OH)苯基、-CH(CH2OH)乙基、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH) 异丙基、-CH(CH2OH)CH2环丙基或未被取代或取代的苯基、苄基或 异噁唑基；
(b)TmR1选自未被取代或取代的苯基、甲基、乙基、丙基、环丙 基、环己基、CH2OCH3、CH2OH、OH、NH2、NHCH3、NHAc、 NHC(O)NHCH3或CH2NHCH3；和
(c)R5是OH、CH2OH、碳环基或未被取代或取代的苯基或吡啶 基环。
一个优选的实施方案涉及通式III-a的化合物或其药物上可接受 的衍生物：

通式III-a中优选的TmR1基团是氢、N(R4)2、OH、3-6元碳环基 或选自C1-6脂族或5-6元芳基或杂芳基环的未被取代或取代的基团。 当R1未被取代或取代的苯基或脂族基团时，该苯基或脂族基团上的优 选取代基是R7、卤素、硝基、烷氧基和氨基。这类优选的TmR1基团 的实例包括甲基、乙基、丙基、环丙基、环己基、CH2OCH3、CH2OH、 NH2、NHCH3、NHAc、NHC(O)NHCH3和CH2NHCH3。通式III-a 中更优选的TmR1基团是下表1中所列的那些基团。
通式III-a中优选的R3基团是氢、碳环基、-CH(R8)R或选自C1-4 脂族基、3-6元杂环或5-6元芳基或杂芳基环的未被取代或取代的基团。 这类基团的实例包括甲基、乙基、丙基、环丙基、环己基、苄基、异噁 唑基、四氢呋喃基和异丙基。当R3是未被取代或取代的苯基时，该苯 环上优选的取代基是卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、O苄基、O苯 基、OCF3、OH、SO2NH2和亚甲二氧基。当R3是-CH(R8)R时，这 类基团的实例包括-CH(CH2OH)苯基、-CH(CH2OH)乙基、 -CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)异丙基和-CH(CH2OH)CH2环丙基。优 选的Un基团在存在时是-CH2-、-O-、-NR7-、-NHCO-和-NHCO2-。通 式III-a中更优选的UnR3基团是下表1中所列的那些基团。
当R2是R5时，优选的R5基团是吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、哌啶-1- 基和哌嗪-1-基、4-甲基[1，4]二吖庚环(diazepan)-1-基、4-苯基-哌嗪 -1-基，其中各基团未被取代或被取代。当R2是(CH2)yR5、 (CH2)yCH(R5)2或-N(R4)2时，优选的R5基团选自吡啶-3-基、吡啶-4- 基、咪唑基、呋喃-2-基、1，2，3，4-四氢异喹啉、四氢呋喃-2-基、环己基、 苯基、苄基、-CH2OH、-(CH2)2OH和异丙基，其中各基团未被取代或 被取代。R5上优选的取代基是-OH、吡啶基、哌啶基和未被取代或取 代的苯基。当R2是-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2时，优选的R8基团是R7 和OR7、诸如OH和CH2OH其它优选的-QR2基团是下表1中所列的 那些基团。
通式III-a的优选化合物是具有一个或多个、更优选一个以上且最 优选所有选自下列特征组成的组的特征的那些化合物：
(a)R3是氢、碳环基、-CH(R8)R或选自C1-4脂族基、3-6元杂环 或5-6元芳基或杂芳基环的未被取代或取代的基团；
(b)TmR1是氢、N(R4)2、OH、3-6元碳环基或选自C1-6脂族或5-6 元芳基或杂芳基环的未被取代或取代的基团；
(c)Q是-CO-、-CO2-、-CONH-、-SO2-、-SO2NH-、-OC(O)NH-、 -C(O)ONH-或-CONHNH-；
(d)R2是-NR4(CH2)yN(R4)2、-(CH2)yR5、-(CH2)yCH(R5)2或 -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2；
(f)R4是R、R7或-(CH2)yCH(R5)2；和
(g)R5是选自苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基的未被取代或取 代的基团。
通式III-a的更优选的化合物是具有一个或多个、更优选一个以上 或最优选所有选自下列特征组成的组的特征的那些化合物：
(a)R3选自氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、环己基、异丙基、 -CH(CH2OH)苯基、-CH(CH2OH)乙基、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH) 异丙基、-CH(CH2OH)CH2环丙基或未被取代或取代的苯基或苄基；
(b)TmR1选自未被取代或取代的苯基、甲基、乙基、丙基、环丙 基、环己基、CH2OCH3、CH2OH、OH、NH2、NHCH3、NHAc、 NHC(O)NHCH3或CH2NHCH3；
(c)Q是-CO-、-CONH-、-SO2-或-SO2NH-；
(d)R2是-(CH2)yR5、-(CH2)yCH(R5)2或-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2，其 中R8是OH或CH2OH；和
(e)R5是-CH2OH、-(CH2)2OH、异丙基或选自吡咯烷-1-基、吗啉 -4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基[1，4]二吖庚环(diazepan)-1-基、 4-苯基哌嗪-1-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、咪唑基、呋喃-2-基、1，2，3，4- 四氢异喹啉、四氢呋喃-2-基、环己基、苯基或苄基的未被取代或被取 代的基团。
通式III-a的优选化合物包括通式III-a’的那些化合物或其药物上 可接受的衍生物：

通式III-a’中优选的R5基团是未被取代或取代的6-元芳基、杂芳 基和碳环基环，诸如苯基、吡啶基和环己基。
通式III-a’中优选的TmR1基团是氢、N(R4)2、OH、3-6元碳环基 或选自C1-6脂族或5-6元芳环或杂芳环的未被取代或取代的基团。当 R1未被取代或取代的苯基或脂族基团时，该苯基或脂族基团上的优选 取代基是R7、卤素、硝基、烷氧基和氨基。优选的TmR1基团是甲基、 乙基、丙基、环丙基、环己基、CH2OCH3、CH2OH、NH2、NHCH3、 NHAc、NHC(O)NHCH3和CH2NHCH3和下表1中所列的那些基团。
通式III-a’中优选的R3基团是氢、碳环基、-CH(R8)R或选自C1-4 脂族基、3-6元杂环或5-6元芳基或杂芳基环的未被取代或取代的基团。 这类基团的实例包括甲基、乙基、丙基、环丙基、环己基、苄基、异噁 唑基、四氢呋喃基和异丙基。当R3是未被取代或取代的苯基时，该苯 环上优选的取代基是卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、O苄基、O苯 基、OCF3、OH、SO2NH2和亚甲二氧基。当R3是-CH(R8)R时，这 类基团的实例包括-CH(CH2OH)苯基、-CH(CH2OH)乙基、 -CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)异丙基和-CH(CH2OH)CH2环丙基。优 选的Un基团在存在时是-CH2-、-O-、-NR7-、-NHCO-和-NHCO2-。通 式III-a’中更优选的UnR3基团是下表1中所列的那些基团。
通式III-a’的优选化合物是具有一个或多个、更优选一个以上且 最优选所有选自下列特征组成的组的特征的那些化合物：
(a)R3是氢、碳环基、-CH(R8)R或选自C1-4脂族基、3-6元杂环 或5-6元芳基或杂芳基环的未被取代或取代的基团；
(b)TmR1基团是氢、N(R4)2、OH、3-6元碳环基或选自C1-6脂族 或5-6元芳基或杂芳基环的未被取代或取代的基团；和
(c)R5是未被取代或取代的6-元芳基、杂芳基或碳环基环。
通式III-a’的更优选的化合物是具有一个或多个、更优选一个以 上或最优选所有选自下列特征组成的组的特征的那些化合物：
(a)R3选自氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、环己基、异丙基、 -CH(CH2OH)苯基、-CH(CH2OH)乙基、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH) 异丙基、-CH(CH2OH)CH2环丙基或未被取代或取代的苯基或苄基；
(b)TmR1选自未被取代或取代的苯基、甲基、乙基、丙基、环丙 基、环己基、CH2OCH3、CH2OH、OH、NH2、NHCH3、NHAc、 NHC(O)NHCH3或CH2NHCH3；和
(c)R5是环己基或未被取代或取代的苯基或吡啶基环。
通式III-a的优选化合物包括通式III-ao的那些化合物或其药物上 可接受的衍生物：

通式III-ao中优选的R5基团是R或OR7。这类基团的实例包括 OH、CH2OH、碳环基或未被取代或取代的6-元芳基或杂芳基环，诸 如苯基、吡啶基和环己基。通式III-ao中优选的R8基团是R或OR7， 其中R是选自C1-4脂族基、3-6元杂环或5-6元芳基或芳基环的未被取 代或取代的基团。这类基团的是包括苯基、甲基、乙基、OH和CH2OH。
通式III-ao中优选的TmR1基团选自氢、N(R4)2、OH、3-6元碳环 基或选自C1-6脂族或5-6元芳基或杂芳基环的未被取代或取代的基团。 当R1未被取代或取代的苯基或脂族基团时，该苯基或脂族基团上的优 选取代基是R7、卤素、硝基、烷氧基和氨基。优选的TmR1基团包括 甲基、乙基、丙基、环丙基、环己基、CH2OCH3、CH2OH、NH2、NHCH3、 NHAc、NHC(O)NHCH3和CH2NHCH3。通式III-ao中更优选的TmR1 基团是下表1中所列的那些基团。
通式III-ao中优选的R3基团是氢、碳环基、-CH(R8)R或选自C1-4 脂族基、3-6元杂基或5-6元芳基环或杂芳环未被取代或取代的基团。 这类基团的实例包括甲基、乙基、丙基、环丙基、环己基、苄基、异噁 唑基、四氢呋喃基和异丙基。当R3是未被取代或取代的苯基时，该苯 环上优选的取代基是卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、O苄基、O苯 基、OCF3、OH、SO2NH2和亚甲二氧基。当R3是-CH(R8)R时，这 类基团的实例包括-CH(CH2OH)苯基、-CH(CH2OH)乙基、 -CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)异丙基和-CH(CH2OH)CH2环丙基。优 选的Un基团在存在时是-CH2-、-O-、-NR7-、-NHCO-和-NHCO2-。通 式III-ao中更优选的UnR3基团是下表1中所列的那些基团。
通式III-ao的优选化合物是具有一个或多个、更优选一个以上且 最优选所有选自下列特征组成的组的特征的那些化合物：
(a)R3是氢、碳环基、-CH(R8)R或选自C1-4脂族基、3-6元杂环 或5-6元芳基或杂芳基环的未被取代或取代的基团；
(b)TmR1是氢、N(R4)2、OH、3-6元碳环基或选自C1-6脂族或5-6 元芳基或杂芳基环的未被取代或取代的基团；和
(c)R5是R或OR7且R8是R7或OR7。
通式III-ao的更优选的化合物是具有一个或多个、更优选一个以 上或最优选所有选自下列特征组成的组的特征的那些化合物：
(a)R3选自氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、环己基、异丙基、 -CH(CH2OH)苯基、-CH(CH2OH)乙基、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH) 异丙基、-CH(CH2OH)CH2环丙基或未被取代或取代的苯基或苄基；
(b)TmR1选自未被取代或取代的苯基、甲基、乙基、丙基、环丙 基、环己基、CH2OCH3、CH2OH、OH、NH2、NHCH3、NHAc、 NHC(O)NHCH3或CH2NHCH3；和
(c)R5是OH、CH2OH、苯基、吡啶基或环己基且R8是甲基、乙 基、OH或CH2OH。
通式III-a的优选化合物如下表1中所列。表1中更优选的化合 物是通式III-a′或III-ao的那些化合物。
表1 A .通式III-a的化合物


















A将用于上表1中所示的通式III-a化合物的化合物名称列在附录A 中。
上述通式III-a化合物是这样一些化合物，其中环A是嘧啶环且 Sp是吡咯环。环A是带有如上所示的另一Sp环的吡啶、嘧啶或三嗪 的通式I的抑制剂在结构上也与通式III-a化合物相似且由下表2中所 示的下列一般通式II-b-II-j、III-b-III-j和IV-b-IV-j代表：
表2




上述表2中所示的化合物在结构上与通式III-a的化合物相似， 其中通式III-a的吡咯环被下列各Sp环所取代：咪唑(b)、吡唑(c)、 三唑(d)、噁唑(e)、异噁唑(f)、1，3-噻唑(g)、1，2-噻唑(h)、呋喃(i) 和噻吩(j)。因此，上述表2中所示的化合物中的优选QR2、TmR1和 UnR3如上述对通式III-a化合物所述。
本发明在另一个实施方案中提供了包括上述表2中所示的化合物 和药物上可接受的载体的药物上可接受的组合物。
本发明的另一个方面涉及ERK2-介导的疾病的治疗或预防方法， 该方法包括根据患者对这类治疗的需要对其给予治疗有效量的上表2 中所示的化合物或包括所述化合物的药物上可接受的组合物的步骤。
本发明的另一个方面涉及抑制患者体内ERK2活性的方法，该方 法包括对患者给予上表2中所示的化合物或包括所述化合物的药物上 可接受的组合物的步骤。
本发明的另一个方面涉及Aurora-2-介导的疾病的治疗或预防方 法，该方法包括根据患者对这类治疗的需要对其给予治疗有效量的上 表2中所示的化合物或包括所述化合物的药物上可接受的组合物的步 骤。
本发明的另一个方面涉及抑制患者体内Aurora-2活性的方法，该 方法包括对患者给予上表2中所示的化合物或包括所述化合物的药物 上可接受的组合物的步骤。
本发明的另一个方面涉及GSK-3-介导的疾病的治疗或预防方法， 该方法包括根据患者对这类治疗的需要对其给予治疗有效量的上表2 中所示的化合物或包括所述化合物的药物上可接受的组合物的步骤。
本发明的一个方面涉及根据患者需要促进其糖原合成和/或降低 其血糖水平的方法，该方法包括对所述患者给予治疗有效量的上表2 中所示的化合物或包括所述化合物的药物上可接受的组合物的步骤。 该方法尤其用于糖尿病患者。另一种方法涉及抑制超磷酸化Tau蛋白 的产生，该方法用于终止或减缓阿尔茨海默病的进展。另一种方法涉 及抑制β-连环蛋白的磷酸化。该方法用于治疗精神分裂症。
本发明的另一个方面涉及抑制患者体内GSK-3活性的方法，该方 法包括对所述患者给予上表2中所示的化合物或包括所述化合物的药 物上可接受的组合物的步骤。
另一种方法涉及抑制生物样品中ERK2、Aurora-2或GSK-3活性 的方法，该方法包括使所述的生物样品与有效抑制ERK2、Aurora-2 或GSK-3用量的上表2中所示的化合物或其药物上可接受的组合物接 触的步骤。
上述各方法均涉及如上所述优选使用上表2中所示的优选化合物 抑制ERK2、Aurora-2或GSK-3或治疗由此减轻的疾病。
一般可以按照本领域技术人员所公知的对类似化合物的方法来制 备本发明的化合物，正如通过下面所示的一般反应流程I-XII和合成 实施例所说明的。
反应流程I

试剂和条件：(a)TmR1CH2COCl，AlCl3，CH2Cl2，2小时，RT；(b)DMF， 24小时，室温；(c)(Me2N)2-CHOt-Bu，THF，24小时，室温；(d)胍， EtOH，12小时，回流；(e)硫脲，EtOH，K2CO3，12小时，回流；(f) m-CPBA，EtOH；(g)UnR3-NH2，DMSO，130℃。
上述反应流程I表示用于制备本发明通式III-a的吡咯-3-基化合 物的一般合成途径，此时R2是未被取代或取代的苯基或脂族基。在步 骤(a)中，将未被取代或取代的酰基氯与化合物1、二氯甲烷和三氯化 铝混合而生成化合物2。在使用苯甲酰基酰基氯的情况中，可将苯环 上的各种取代基用于该反应。在许多情况中也可以使用脂族酰基氯。 合适的R2基团的实例包括但不限于上述表1中所列的那些基团。
通过用胺3的DMF溶液处理化合物2来形成酰胺4。当胺3是伯 胺时，该反应在环境温度下进行。当胺3是仲胺时，将该反应在50℃ 下加热而使反应完全且得到酰胺4。
通过在环境温度下用(Me2N)2-CHOt-Bu处理酰胺4来形成步骤(c) 中的烯胺5。另一方面，还通过使用二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛 (DMF-DMA)使该反应生成步骤(c)中的烯胺5。使用DMF-DMA的反 应一般需要升温来得到烯胺5，而使用(Me2N)2-OtBu具有在环境温度 下进行反应而得到较高纯度的烯胺5的优点。
通过在升温下用胍处理烯胺5而形成步骤(d)中的嘧啶化合物6。 另一方面，应用取代的胍产生氨基取代基，正如8所解释的。
作为可选的方法，在步骤(e)中可以用S-甲基硫脲使中间体5环化 成2-硫代甲基嘧啶7，可以依次用m-CPBA将其氧化成砜。随后磺酰 基可以被胺取代而生成取代的氨基嘧啶8。
通过制备型HPLC(反相，10-90％MeCN水溶液、15分钟内)分离 作为表1中典型的由该方法合成的通式III-a的化合物。将用于生产这 些化合物的具体条件列在实施例中。
反应流程II

试剂和条件：(a)K2CO3，DMA，100℃。
上述反应流程II表示由中间体5和N-取代的胍(9)制备化合物8 的一般方法。可以按照如上所示的流程图I的步骤(a)、(b)和(c)来制备 中间体5。用N-取代的胍(9)和碳酸钾的二甲基乙酰胺溶液处理化合物 5而生成化合物8。该反应适合于使各种N-取代的胍类形成通式III-a 的化合物。将用于生产这些化合物的具体条件列在实施例中。
反应流程III

试剂和条件：(a)纯AlCl3，RT；(b)DMF，24小时，室温；(c)多磷酸，1小 时，25-140℃；(d)POCl3，DMF，回流；(e)NH2-UnR3，iPrOH，回 流。
上述反应流程III表示用于制备本发明通式II-a的吡咯-3-基化合 物的一般合成途径。可以通过步骤(c)、(d)、和(e)、按照JACS，1957，pp 79中所述的方法将中间体5转化成产物8。
反应流程IV

试剂和条件：(a)MeOH，吡啶，Cl2；(b)胍；(c)溴，乙酸；(d)NaCN， DMF；(e)6，多磷酸，1小时，25-140℃；(f)POCl3，DMF，回流；(g) NH2-UnR3，iPrOH，回流；(h)SeO2；(i)MeNH。
上述反应流程IV表示可以用于制备本发明通式II-b的咪唑-4-基 化合物的一般合成途径。可以通过步骤(e)、(f)、和(g)、按照JACS，1957， pp 79中所述的方法将中间体5转化成产物8。
反应流程V

试剂和条件：(a)MeOH，吡啶，Cl2；(b)3；(c)溴，乙酸；(d)NaCN， DMF；(e)6，多磷酸，1小时，25-140℃；(f)POCl3，DMF，回流；(g) NH2-UnR3，iPrOH，回流。
上述反应流程V表示可以用于制备本发明通式II-b′的咪唑-2-基 化合物的一般合成途径。可以通过步骤(e)、(f)、和(g)、按照JACS，1957， pp 79中所述的方法将中间体5转化成产物8。
反应流程VI

试剂和条件：(a)(b)3；(c)5，多磷酸，1小时，25-140℃；(d)POCl3，DMF， 回流；(g)NH2-UnR3，iPrOH，回流；(f)硝酸铈铵
上述反应流程VI表示可以用于制备本发明通式II-c的吡唑-3-基 化合物的一般合成途径。可以通过步骤(c)、(d)、和(e)、按照JACS，1957， pp 79中所述的方法将中间体4转化成产物7。
流程图VII

试剂和条件：(a)1，1′-羰基二咪唑(CDI)，三乙胺，THF；(b)N-丁基 锂，THF，-78℃；(c)6，多磷酸，1小时，25-140℃；(d)POCl3， DMF，回流；(e)NH2-UnR3，iPrOH，回流。
上述反应流程VII表示可以用于制备本发明通式II-e′的噁唑-2- 基化合物的一般合成途径。可以通过步骤(c)、(d)、和(e)、按照JACS， 1957，pp 79中所述的方法将中间体5转化成产物8。
流程图VIII

试剂和条件：(a)N-丁基锂，TMEDA，-78℃；(b)N-丁基锂，THF，-78℃； (c)6，多磷酸，1小时，25-140℃；(d)POCl3，DMF，回流；(e)NH2-UnR3， iPrOH，回流。
上述反应流程VIII表示可以用于制备本发明通式II-g′的噻唑-2- 基化合物的一般合成途径。可以通过步骤(c)、(d)、和(e)、按照JACS， 1957，pp 79中所述的方法将中间体5转化成产物8。
流程图IX

试剂和条件：(a)N-丁基锂，Bu3SnCl；(b)叔丁基锂，THF，-78℃；(c) MeOCO2Me；(d)4，Pd(0)；(e)6，多磷酸，1小时，25-140℃；(f) POCl3，DMF，回流；(g)NH2-UnR3，iPrOH，回流。
上述反应流程IX  表示可以用于制备本发明通式II-g的噻唑-4- 基化合物的一般合成途径。可以通过步骤(e)、(f)、和(g)、按照JACS， 1957，pp 79中所述的方法将中间体5转化成产物8。
反应流程X

试剂和条件：(a)CH3OCH2CH2COCl，AlCl3，CH2Cl2，2.5小时，RT；(b) DMF，24小时，室温；(c)(Me2N)2-CHOt-Bu，THF，24小时，室温；(d) N-取代的胍，EtOH，12小时，回流；(e)BBr3，CH2Cl2，Na2CO3。
上述流程图X表示用于制备通式III-a化合物的一般合成途径， 其中TmR1是甲氧基甲基或羟基甲基。在步骤(a)中，将3-甲氧基丙酰 基氯与化合物1、二氯甲烷和三氯化铝混合而生成化合物2。
通过用胺3的DMF溶液处理化合物2来形成酰胺4。当胺3是 伯胺时，该反应在环境温度下进行。当胺3是仲胺时，将该反应在50 ℃下加热而使反应完全且得到酰胺4。通过在环境温度下用 (Me2N)2-CHOt-Bu处理酰胺4来形成步骤(c)中的烯胺5。
通过在升温下用胍处理烯胺5而形成步骤(d)中的嘧啶化合物6。 另一方面，应用取代的胍产生氨基取代基。
为了形成TmR1是羟基甲基的化合物，可以用BBr3的二氯甲烷溶 液处理中间体6而形成化合物7。本领域技术人员会认识到可以进一 步衍生化合物7上的羟基甲基而得到各种通式III-a的化合物。将用于 生产这些化合物的具体条件列在实施例中。
反应流程XI

试剂和条件：(a)R2NH2，MeCN，0℃-25℃，12小时；(b)AlCl3， CH2Cl2，25℃；(c)MeOH∶H2O(2∶1)，37℃。
上述反应流程XI表示用于制备通式IV-a的三嗪化合物的一般方 法。按照与上述流程图I步骤(b)中所述的方式进行步骤(a)。按照与上 述流程图I步骤(a)中所述的方式进行步骤(b)。可以按照Hirsch，J.； Petrakova，E.；Feather，M.S.在《碳水化合物化学杂志》(J Carbohydr Chem)[JCACDM]1995，14(8)，1179-1186中所述的方法形成步骤(c) 中的三嗪环。另一方面，可以按照Siddiqui，A.U.；Satyanarayana，Y.； Rao，U.M.；Siddiqui，A.H.在《化学研究综述杂志》(J Chem Res， Synop)[JRPSDC]1995(2)，43中所述的方法进行步骤(c)。
反应流程XII

试剂和条件：(a)K2CO3，DMA，100℃，24小时。
使用说明化合物III-a-226的制备方法，上述反应流程XII表示用 于制备Un是NR7的通式III-a化合物的一般合成途径。通过在升温下 用胍6处理烯胺5而形成步骤(a)中的嘧啶化合物III-a-226。另一方面， 应用取代的胍产生偕腙肼基取代基。
本发明在另一个实施方案中提供了包括通式I′、I″、Io、III-a、III-a′ 或III-ao的化合物和药物上可接受的载体的药物上可接受的组合物。
本发明的另一个方面涉及ERK2-介导的疾病的治疗或预防方法， 该方法包括根据患者对这类治疗的需要对其给予治疗有效量的通式 I′、I″、Io、III-a、III-a′或III-ao的化合物或包括所述化合物的药物上 可接受的组合物的步骤。
本发明的另一个方面涉及抑制患者体内ERK2活性的方法，该方 法包括对患者给予通式I′、I″、Io、III-a、III-a′或III-ao的化合物或包 括所述化合物的药物上可接受的组合物的步骤。
本发明的另一个方面涉及Aurora-2-介导的疾病的治疗或预防方 法，该方法包括根据患者对这类治疗的需要对其给予治疗有效量的通 式I′、I″、Io、III-a、III-a′或III-ao的化合物或包括所述化合物的药物 上可接受的组合物的步骤。
本发明的另一个方面涉及抑制患者体内Aurora-2活性的方法，该 方法包括对患者给予通式I′、I″、Io、III-a、III-a′或III-ao的化合物或 包括所述化合物的药物上可接受的组合物的步骤。
本发明的另一个方面涉及GSK-3-介导的疾病的治疗或预防方法， 该方法包括根据患者对这类治疗的需要对其给予治疗有效量的通式 I′、I″、Io、III-a、III-a′或III-ao的化合物或包括所述化合物的药物上 可接受的组合物的步骤。
本发明的一个方面涉及根据患者需要促进其糖原合成和/或降低 其血糖水平的方法，该方法包括根据患者对这类治疗的需要对其给予 治疗有效量的通式I′、I″、Io、III-a、III-a′或III-ao的化合物或包括所 述化合物的药物上可接受的组合物的步骤。该方法尤其用于糖尿病患 者。另一种方法涉及抑制超磷酸化Tau蛋白的产生，该方法用于终止 或减缓阿尔茨海默病的进展。另一种方法涉及抑制β-连环蛋白的磷酸 化。该方法用于治疗精神分裂症。
本发明的另一个方面涉及抑制患者体内GSK-3活性的方法，该方 法包括对患者给予治疗有效量的通式I′、I″、Io、III-a、III-a′或III-ao 的化合物或包括所述化合物的药物上可接受的组合物的步骤。
本发明的另一个方面涉及CDK-2-介导的疾病的治疗或预防方法， 该方法包括根据患者对这类治疗的需要对其给予治疗有效量的通式 I′、I″、Io、III-a、III-a′或III-ao的化合物或包括所述化合物的药物上 可接受的组合物的步骤。
本文所用的术语″CDK-2-介导的疾病″或″疾病″指的是已知 CDK-2起作用的任意疾病或其它有害情况。术语″CDK-2-介导的疾病 ″或″疾病″还指那些通过用CDK-2抑制剂治疗而得到缓解的疾病或情 况。这类疾病包括但不限于癌症、阿尔茨海默病、再狭窄、血管发生、 肾小球肾炎、巨细胞病毒、HIV、疱疹、银屑病、动脉粥样硬化、秃 顶或诸如类风湿性关节炎这样的自身免疫病。参见Fischer，P.M.和 Lane，D.P.，《最新药物化学》(Current Medicinal Chemistry)， 7，1213-1245(2000)；Mani，S.，Wang，C.，Wu，K.，Francis，R.和Pestell， R.，《实验药物研究观点》(Exp.Opin.Invest.Drugs)，9，1849(2000)； Fry，D.W.和Garrett，M.D.，《肿瘤、内分泌和代谢研究药物中的最新 观点》(Current Opinion in Oncologic，Endocrine  & Metabolic Investigational Drugs)，2，40-59(2000)。
本发明的另一个方面涉及Lck-介导的疾病的治疗或预防方法，该 方法包括根据患者对这类治疗的需要对其给予治疗有效量的通式I′、 I″、Io、III-a、III-a′或III-ao的化合物或包括所述化合物的药物上可 接受的组合物的步骤。
本文所用的术语″Lck-介导的疾病″或″Lck-介导的疾病情况″指 的是已知Lck起作用的任意疾病或其它有害情况。术语″Lck-介导的 疾病″或″Lck-介导的疾病情况″还指那些通过用Lck抑制剂治疗而得 到缓解的疾病或情况。Lck-介导的疾病包括但不限于自身免疫病，诸 如移植体排斥、过敏反应、类风湿性关节炎和白血病。已经描述了Lck 与各种疾病的相关性[Molina等，《自然》(Nature)，357，161(1992)]。
本发明的另一个方面涉及Lck-介导的疾病的治疗或预防方法，该 方法包括根据患者对这类治疗的需要对其给予治疗有效量的通式I′、 I″、Io、III-a、III-a′或III-ao的化合物或包括所述化合物的药物上可 接受的组合物的步骤。
本文所用的术语″AKT3-介导的疾病″或″AKT3-介导的疾病情况 ″指的是已知AKT3起作用的任意疾病或其它有害情况。术语″AKT3- 介导的疾病″或″AKT3-介导的疾病情况″还指那些通过用AKT抑制 剂治疗而得到缓解的疾病或情况。AKT3-介导的疾病或疾病情况包括 但不限于增殖性疾病、癌症和神经变性疾病。已经描述了AKT3与各 种疾病的相关性[Zang，Q.Y.等，《癌基因》(Oncogene)，19(2000)] 和[Kazuhiko，N.，等，《神经科学杂志》(The Journal of Neuroscience)， 20(2000)]。
另一种方法涉及抑制生物样品中ERK2、Aurora-2、Lck、AKT3 或GSK-3活性的方法，该方法包括使所述的生物样品与有效抑制 ERK2、Aurora-2或GSK-3用量的通式I′、I″、Io、III-a、III-a′或III-ao 的化合物或包括所述化合物的药物上可接受的组合物接触的步骤。
上述各方法均涉及如上所述优选使用如上所述的通式I′、I″、Io、 III-a、III-a′或III-ao的优选化合物抑制ERK2、Aurora-2、Lck、AKT3 或GSK-3或治疗由此减轻的疾病。更优选使用通式I′、I″、Io、III-a′ 或III-ao的优选化合物且最优选使用通式I″、Io、III-a、III-a′或III-ao 的优选化合物来实施上述各方法。
为了能够更完整地理解本文所述的本发明，列出了下面的实施例。 应理解的是这些实施例仅用于解释目的而并非以任何方式来限制本发 明。
合成实施例
就将HPLC法命名为″A″的化合物而言，使用下列方法：在22分 钟内以1mL/分钟并在214nm使水：MeCN、0.1％TFA(95∶5→0∶100) 梯度运动。就将HPLC法命名为″B″的化合物而言，使用下列方法：在 8分钟内以1mL/分钟并在214nm使水：MeCN、0.1％TFA (90∶10→0∶ 100)梯度运动。A和B方法中的每一种均使用YMC ODS-AQ 55 120A 柱、大小为3.0×150mm。本文所用的术语″Rt″指的是与使用命名的 HPLC法的化合物相关的以分钟计的保留时间。
实施例1

2，2，2-三氯-1-(4-苯基乙酰基-1H-吡咯-2-基)乙酮(1)：
在干燥的烧瓶中将苯基乙酰基氯(1当量)与2-三氯乙酰基吡咯(1 当量)在最少量的二氯甲烷(DCM)中混合以溶解反应剂。在环境温度下 向所得溶液中加入三氯化铝(1当量)。2小时后使该反应混合物直接上 硅胶柱。用10％乙酸乙酯-50％乙酸乙酯的己烷溶液进行梯度洗脱而 得到产率为60％的化合物1。1H NMR(CDCl3)δ4.0(s，2H)，7.1-7.35 (m，7H)，9.7(br s，NH)。使用方法B的HPLC得到的Rt为4.9分钟。 LC/MS(M+1)330.2，(M-1)328.1。
实施例2

2，2，2-三氯-1-(4-(3-氯苯基)乙酰基-1H-吡咯-2-基)乙酮(1)：
在干燥的烧瓶中将3-氯苯基乙酰基氯(1当量)与2-三氯乙酰基吡 咯(1当量)在最少量的二氯甲烷(DCM)中混合。在环境温度下向所得溶 液中加入三氯化铝(1当量)。2小时后使该反应混合物直接上硅胶柱。 用10％乙酸乙酯-50％乙酸乙酯的己烷溶液进行梯度洗脱而得到化合 物2。使用方法A的HPLC得到的Rt为15分钟。
LC/MS(M+1)330.2，(M-1)328.1。
实施例3

1-[5-(2，2，2-三氯-乙酰基)-1H-吡咯-3-基)-丙-1-酮(3)：
在干燥的烧瓶中将3-丙酰基氯(1当量)与2-三氯乙酰基吡咯(1当 量)在最少量的二氯甲烷(DCM)中混合。在环境温度下向所得溶液中加 入三氯化铝(1当量)。2小时后使该反应混合物直接上硅胶柱。用10％ 乙酸乙酯-50％乙酸乙酯的己烷溶液进行梯度洗脱而得到化合物3。
实施例4

4-苯基乙酰基-1H-吡咯-2-甲酸苄酰胺(4)：
在环境温度下向化合物1(1当量)溶于DMF所得到的溶液中加入 苄胺(1.2当量)。24小时后蒸发溶剂且不用纯化而使用粗产物4。使用 方法B的HPLC得到的Rt为3.8分钟。FIA/MS(M+1)319.3，(M-1) 317.2。
实施例5

2-(3-氯苯基)-1-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吡咯-3-基]-乙酮(5)：
在环境温度下向化合物2(1当量)溶于DMF所得到的溶液中加入 吗啉(1.2当量)。24小时后蒸发溶剂且不用纯化而使用粗产物5。 FIA/MS(M+1)333.3，(M-1)331.2。1H NMR与预测的结构一致。
实施例6

4-丙酰基-1H-吡咯-2-甲酸3，4-二氟苄酰胺(6)：
在环境温度下向化合物3(1当量)溶于DMF所得到的溶液中加入 3，4-二氟苄胺(1.2当量)。24小时后蒸发溶剂且不用纯化而使用粗产物 6。
实施例7

4-(3-二甲氨基-2-苯基-丙烯酰基)-1H-吡咯-2-甲酸苄酰胺(7)：
在环境温度下向化合物4(1当量)溶于THF所得到的溶液中加入 (Me2N)2CHOt-Bu(3当量)。24小时后蒸发溶剂且不用纯化而使用粗产 物7。1H NMR(CDCl3)δ4.4(s，2H)，4.8(s，NH)，6.8-7.4(m，13H)。
实施例8

2-(3-氯-苯基)-3-二甲氨基-1-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酮 (8)：
在环境温度下向化合物5(1当量)溶于THF所得到的溶液中加入 (Me2N)2CHOt-Bu(3当量)。24小时后蒸发溶剂且不用纯化而使用粗产 物8。使用方法B的HPLC得到的Rt为11.2分钟。
实施例9

4-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3，4-二氟-苄酰胺 (III-a-74)：
步骤1：在环境温度下向化合物6(1当量)溶于THF所得到的溶液中加 入(Me2N)2CHOt-Bu(3当量)。24小时后蒸发溶剂且不用纯化而使用粗 产物。
步骤2：在环境温度下向上述步骤1中形成的化合物(1当量)溶于乙醇 所得到的溶液中加入胍(3当量)并在回流状态下加热所得混合物。12 小时后蒸发溶剂并通过制备型HPLC(反相；10→90％MeCN水溶液； 15分钟)纯化粗产物而得到所需化合物III-a-74。使用方法B的HPLC 得到的Rt为7.9分钟。1H NMR与预测的结构一致。FIA/MS Obs. M+1/M1。
实施例10

{4-[2-氨基-5-(3-氯苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-吗啉-4-基-甲酮 (III-a-72)：
在环境温度下向化合物8(1当量)溶于乙醇所得到的溶液中加入 胍(3当量)并在回流状态下加热所得混合物。12小时后蒸发溶剂并通过 制备型HPLC(反相；10→90％MeCN水溶液；15分钟)纯化粗产物而得 到所需化合物III-a-72。使用方法B的HPLC得到的Rt＝7.9分钟。 1H NMR与预测的结构一致。FIA/MS Obs.(M+1)384.4amu。
实施例11

N-(2-羟基-1-(S)-苯基-乙基)-盐酸胍：
将(S)-苯基甘氨醇(glycinol)(0.38g，2.7mmol)和bis-Boc胍(N)- 三氟甲磺酸盐(0.9g，2.3mmol)与二氯甲烷(无水，5mL)混合并在环境温 度下搅拌过夜。通过HPLC验证反应完成。将该混合物用乙酸乙酯稀 释、用2M亚硫酸氢钠、盐水洗涤、然后用MgSO4干燥、过滤并在真 空中浓缩。将bis-Boc胍中间体用4N HCl/二噁烷(5mL)处理并在室温 下搅拌至完全脱保护(48小时)而得到标题化合物。
实施例12

4-[2-(2-羟基-1-(S)-苯基-乙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2- 羟基1-(S)-苯基-乙基)-酰胺(III-a-155)：
将4-(3-二甲氨基-2-甲基-丙烯酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-苯 基-乙基)-酰胺(100mg，0.29mmol)与N-(S)-苯基甘氨醇盐酸胍(126 mg)和碳酸钾(121mg)在N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中混合。加热所得混 悬液并在100℃下搅拌24小时。将粗物质用乙酸乙酯稀释、用饱和 NaHCO3、盐水洗涤、用MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过制备型 HPLC(Gilson：柱＝CombiHT SB-C1895FM  21.2mm×100mm， 洗脱剂＝0.1％TFA MeCN/H2O梯度)、随后通过制备型TLC(硅胶， 5％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化而得到化合物III-a-155、为淡黄色固 体(8.0mg)。HPLC方法B，Rt＝4.76分钟；MS(FIA)458.2(M+1)， 456.1(M-1)；1H NMR与结构一致。
实施例13

4-(2-环丙基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-(S)-苯基 -乙基)-酰胺(III-a-162)：
将4-(3-二甲氨基-2-甲基-丙烯酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-苯 基-乙基)-酰胺(100mg，0.29mmol)与环丙基胍·HCl(80mg)和碳酸钾 (121mg)在N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中混合。加热所得混悬液并在100 ℃下搅拌24小时。将粗物质用乙酸乙酯稀释、用饱和NaHCO3、盐水 洗涤、用MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过制备型TLC(硅胶，1∶1 EtOAc∶己烷)纯化而得到化合物III-a-162、为黄色固体(7.8mg)。 HPLC方法B，Rt＝4.29分钟；LC/MS(m/z)378.2(M+1)，376.2(M-1)； 1H NMR与结构一致。
实施例14

3-甲氧基-1-[5-(2，2，2-三氯-乙酰基)-1H-吡咯-3-基]丙-1-酮：
向2-三氯乙酰基吡咯(1.0当量，4.67g，22mmol)溶于二氯甲烷(5 mL)所得到的溶液中加入3-甲氧基丙酰基氯(1.0当量，22mmol)、然后 分小部分加入三氯化铝(1.0当量，2.93g，22mmol)。2.5小时后，对该 粗混合物进行硅胶层析(2％MeOH的DCM溶液)而得到3.0g Friedel-Craft产物。1H NMR与结构一致。
实施例15

4-(3-甲氧基-丙酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-(S)-苯基-乙基)-酰胺：
向冷却至0℃的3-甲氧基-1-[5-(2，2，2-三氯-乙酰基)-1H-吡咯-3-基] 丙-1-酮(3.0g，10mmol)溶于乙腈(50mL)所得到的溶液中加入(S)-(+)- 苯基甘氨醇(glycinol)(1.2当量，1.65g，12mmol)并在室温下将所得 混合物搅拌3天。在减压条件下除去溶剂并通过硅胶层析纯化残余物 (5％MeOH的DCM溶液)而得到5.3g的标题化合物、为白色固体。 HPLC方法B，Rt＝4.2分钟；LC/MS(m/z)317.03(M+1)，315.00 (M-1)；1H NMR与结构一致。
实施例16

4-(3-二甲氨基-2-甲氧基甲基-丙烯酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-(S)- 苯基-乙基)-酰胺：
在室温至50℃下和THF中将4-(3-甲氧基-丙酰基)-1H-吡咯-2-甲 酸(2-羟基-1-(S)-苯基-乙基)-酰胺用过量的Bredereck试剂处理3天。 在减压条件下除去溶剂并将浓缩物直接用于下一步。HPLC方法B， Rt＝5.0分钟″宽峰″。
实施例17

4-(5-甲氧基甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-(S)- 苯基-乙基)酰胺(III-a-164)：
将4-(3-二甲氨基-2-甲氧基甲基-丙烯酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟 基-1-(S)-苯基-乙基)-酰胺(0.27mmol)与苯基胍(73mg)在N，N-二甲基 乙酰胺(2mL)中混合并在90℃下将所得混悬液加热35小时。将该反应 混合物用乙酸乙酯稀释、用饱和NaHCO3和盐水洗涤、用MgSO4干燥 并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(Gilson：柱＝CombiHT SB-C189 5FM，21.2mm ×100mm，洗脱剂＝0.1％TFA MeCN/H2O梯度)纯 化粗产物而得到III-a-164、为黄色固体(3.2mg)。
LC/MS(m/z)444.16(M+1)，442.19(M-1)；HPLC方法B，Rt＝5.16分钟： 1H NMR与结构一致。
实施例18

4-(5-羟基甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-(S)- 苯基-乙基)-酰胺(III-a-165)：
向冷却至-78℃的III-a-164(15mg，0.03mmol)溶于二氯甲烷(2 mL)所得到的溶液中加入BBr3(135μL，0.13mmol)。15分钟后将该 反应体系温至室温。45分钟后用饱和碳酸钠溶液使该反应骤停并将所 得混合物再搅拌30分钟，此后用乙酸乙酯提取。将有机层合并并用盐 水洗涤且然后用硫酸钠干燥。通过制备型TLC(硅胶，7％MeOH的 CH2Cl2溶液)纯化该粗混合物而得到III-a-165、为淡棕色固体(1.6mg)。 HPLC方法B，Rt＝4.54分钟；LC/MS (m/z)430.15(M+1)，428.03 (M-1)；1H NMR与结构一致。
实施例19

4-(2-氨基-5-甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-苯基-乙 基)-酰胺(III-a161)：
将上述实施例16中形成的烯胺(0.27mmol)与盐酸胍(51mg)和 K2CO3(100mg)在N，N-二甲基乙酰胺(4mL)中混合。加热该不均匀的 混合物并在90℃下搅拌35小时。将粗物质用乙酸乙酯稀释、用饱和 NaHCO3和盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过制备型 HPLC(Gilson：柱＝CombiHT SB-C1895FM，21.2mm×100mm， 洗脱剂＝0.1％TFA MeCN/H2O梯度)纯化而得到III-a-161、为黄 色固体(2.0mg)。LC/MS(m/z)368.12(M+1)，366.15(M-1)，Rt(HPLC) ＝3.77分钟，1H NMR与结构一致。
实施例20

4-(2-巯基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-(S)-苯基-乙基)- 酰胺：
将4-(3-二甲氨基-2-甲氧基甲基-丙烯酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟 基-1-(S)-苯基-乙基)-酰胺(17.6mmol，6.0g)与硫脲(39mmol，3.0g)和 碳酸钾(53mmol，7.3g)在乙醇(50mL)中混合并将所得混悬液在90℃ 下加热24小时。在真空中除去溶剂并将所得黑色固体用水稀释且通过 过滤滤出该固体。将该固体用乙酸乙酯洗涤两次并用HCl(2N)将水溶 液酸化至pH 5-6。通过过滤滤出形成的固体且然后用乙酸乙酯提取两 次。将合并的有机相用硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂而得到标题化 合物、为棕色固体(3.0g，产率48％)。HPLC方法B，Rt＝3.7分钟，1H NMR与结构一致。
实施例21

4-(5-甲基-2-丙基硫烷基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-(S)-苯基 -乙基)-酰胺：
在室温下向4-(2-巯基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基 -1-(S)-苯基乙基)-酰胺(7.7mmol，2.74mmol)溶于氨水(15％)所得到的 溶液中加入正丙基碘(11.6mmol，1.1mL)。在室温下将该溶液搅拌过 夜。通过过滤收集产生的固体并直接用于下一步。1H NMR与结构一 致。
实施例22

4-[5-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-(S)- 苯基-乙基)-酰胺：
将上述实施例21中制备的硫代丙基化合物(7.7mmol，3.05g)溶于 120mL乙醇。向维持在室温下的该溶液中加入m-CPBA (70％w/w％， 23.1mmol，4.0g)。在室温下将该溶液再搅拌4小时。在真空中除去溶 剂并将残余物溶于乙酸乙酯，然后用氢氧化钠水溶液(1N)洗涤4次。 用硫酸钠干燥有机相并在真空中浓缩而得到标题化合物、为白色固体 (1.7g，2步的产率为51％)。HPLC方法B，Rt＝5.4分钟。1H NMR与 结构一致。
实施例23

4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(carboylic acid)(2- 羟基-1-(S)-苯基-乙基)-酰胺：
向4-[5-甲基-2-(丙-1-磺酰基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基 -1-(S)-苯基-乙基)-酰胺(47μmol，20mg)溶于DMSO(1mL)所得到 的溶液中加入乙胺(0.5mmol，150μL)。将该混合物在1302下加热24 小时而得到标题化合物。LC/MS(m/z)366.2(M+1)；HPLC方法B， Rt＝4.2分钟；1H NMR与结构一致。
实施例24

4-[2-(N′，N′-二甲基-肼基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基 -1-(S)-苯基乙基)-酰胺(III-a-226)：
向4-(3-二甲氨基-2-甲氧基甲基-丙烯酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟 基-1-(S)-苯基-乙基)-酰胺(0.15mmol，50mg)溶于DMA(2mL)所得到 的溶液中加入二甲基-N，N-氨基胍·2HCl(0.17mmol，30mg)和碳酸钾 (0.36mmol，50mg)。将该反应混合物在100℃下搅拌48小时。通过高 真空″GeneVac″除去溶剂并通过制备型HPLC(Gilson：柱＝CombiHT SB-C1895μM 21.2mm×100mm，洗脱剂＝0.1％TFA MeCN/H2O 梯度)、随后通过制备性TLC(硅胶，5％MeOH的CH2Cl2溶液)″双洗 脱纯化″纯化残余物而得到化合物III-a-226、为淡黄色固体(1.3mg)。 HPLC方法B，Rt＝4.03分钟；LC/MS(m/z)381.1(M+1)，379.1(M-1)； 1H NMR与结构一致。
实施例25

乙醇胍：向N，N′-二-boc-N″-三氟甲基胍(800mg，2mmol)和 TEA(0.28mL，2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)所得到的混合物中加入 乙醇胺盐酸盐(200mg，2mmol)。然后将该混合物搅拌过夜，随后用 EtOAc稀释、用硫酸氢钠(2M)、饱和碳酸氢钠洗涤、用NaSO4干燥并 在真空中浓缩。通过闪蒸塔色谱法纯化粗残余物，其中使用20％ CH2Cl2/己烷洗脱而得到白色固体(0.56g，92％).)。1H NMR(CDCl3)δ 4.18(q，2H)，1.60(d，18H)，1.37(t，3H)。向这种双-Boc胍中加入4M HCl/二噁烷(5mL)。将该混合物搅拌24小时且然后浓缩而得到标题化 合物(0.26g)。1H NMR(MeOD)：δ3.92(q，2H)，1.27(t，3H).MS (M+1)104。
实施例26

4-(2-乙醇氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-(S)-苯基- 乙基)-酰胺(III-a-195)：
向4-(3-二甲氨基-2-甲基-丙烯酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基甲基 -1-(S)-苯基-乙基)酰胺(0.1mmol)和K2CO3(55mg，0.4mmol)溶于 DMF(1mL)所得到的混合物中加入乙醇胍盐酸盐(0.2mmol)。将所得 混悬液在90℃下搅拌6小时。将该反应混合物过滤并在真空中浓缩滤 液。通过制备型HPLC(Gilson：柱＝CombiHT SB-C1895μM 21.2 mm×100mm，洗脱剂＝0.1％TFA MeCN/H2O梯度)纯化粗残余物而 得到化合物III-a-195、为黄色油状物(21mg)。HPLC(方法B)Rt＝ 4.08分钟；MS(M+1)382.1。
实施例27

氨基甲酸乙酯胍：
将肼基甲酸乙酯(208mg，2mmol)加入到N′N′-二-boc N″-三氟甲 基胍(800mg，2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)所得到的溶液中。将该混 合物搅拌过夜、然后用EtOAc稀释、用硫酸氢钠，(2M)、饱和碳酸氢 钠洗涤、用NaSO4干燥并在真空中浓缩。通过闪蒸塔色谱法纯化粗残 余物，其中使用30％EtOAc/己烷洗脱而得到白色固体(0.55g)。向这种 双-boc胍中加入4M HCl/二噁烷(5mL)。将该混合物搅拌24小时且然 后浓缩至得到标题化合物。1H NMR(MeOD)：δ3.4.18(d，2H)，3.26(s， 1H)，1.28(t，3H).MS(M+1)134。
实施例28

4-(2-氨基甲酸乙酯-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-(s)- 苯基-乙基)-酰胺(III-a-218)：
向4-(3-二甲氨基-2-甲基-丙烯酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基甲基 -1-(S)-苯基-乙基)酰胺(0.1mmol)和K2CO3(55mg，0.4mmol)溶于 DMF(1mL)所得到的混合物中加入氨基甲酸乙酯胍盐酸盐(0.2 mmol)。将所得混悬液在90℃下搅拌6小时。将该反应混合物过滤并 在真空中浓缩滤液。通过制备型HPLC(Gilson：柱＝CombiHT SB-C1895μM 21.2mm×100mm，洗脱剂＝0.1％TFA MeCN/H2O 梯度)纯化粗残余物而得到化合物III-a-218、为黄色油状物(10mg)。 HPLC(方法B)Rt＝4.03分钟；MS(M+1)425.1.1H NMR(MeOD) 8.08(s，1H)；7.87(s，1H)；7.7(s，1H)，7.24-7.5(m，5H)；5.15(t，1H)， 4.2(m，2H)，3.85(m，2H)；2.5(s，3H)。
实施例29
我们已经通过与上述实施例1-28中所述和流程图I-XII中所说明 的基本上相似的方法制备了通式III-a的其它化合物。将这些混合物的 特征化数据概括在下表3中且包括LC/MS、HPLC和1H NMR数据。
如果合适，将1H NMR数据概括在下表3中，其中″Y″表示可得 到1H NMR数据且发它们与结构一致。化合物编号相当于表1中所列 的化合物编号。
表3.所选择的化合物的特征化数据
  化合物序号   III-a-   M+1   M-1   HPLC方法   Rt(分钟)   1H NMR   122   352.17   -   -   -   -   136   432.2   429.8   B   5.53   -   137   444.3   442.3   B   5.00   -   138   430.2   428.3   B   4.47   Y   139   458.3   456.3   B   4.72   -   140   493.3   491.3   B   4.45   -   141   520.2   518.2   B   5.98   -   142   436.2   -   B   4.0   -   144   440.17   -   A   10.1   Y   145   446.2   444.1   B   5.45   -   146   482.2   -   B   5.69   -   147   464.2   -   B   5.87   -   148   500.1   -   B   6.12   -   149   482.2   480.4   B   6.11   -   150   428.2   426.2   B   5.13   -   153   380.2   378.2   B   4.63   Y   154   420.1   418.1   B   4.74   Y   155   458.2   456.1   B   4.76   Y   156   441.13   -   B   5.14   -   157   498.2   -   B   6.00   -   159   392.2   390.1   B   4.75   Y   162   378.2   376.2   B   4.29   Y   163   380.2   378.0   B   4.65   Y   180   338.15   -   B   3.8   -
  化合物序号   III-a-   M+1   M-1   HPLC方法   Rt(分钟)   1H NMR   181   396.22   -   B   3.9   -   182   382.18   -   B   4.1   -   183   352.17   -   -   -   -   188   367.2   -   B   2.86   Y   190   453.1   -   B   5.86   Y   191   384.1   -   B   4.46   Y   192   384.1   -   B   4.41   Y   214   428.1   -   B   4.9   -   215   415.1   -   B   4.3   Y   216   422.1   -   B   4.43   Y   217   422.1   -   B   4.44   -   219   429.3   -   B   3.64   Y   221   405.19   -   B   4.5   -   227   482.4   -   B   5.5   -   229   419.03   -   B   4.29   Y   230   510.4   -   B   5.19   -   231   432.3   -   B   5.23   Y
生物测试
可以在体外、体内或细胞系中检测作为蛋白激酶抑制剂的本发明 化合物的活性。体外试验包括测定对活化蛋白激酶的磷酸化活性或 ATP酶活性的抑制作用的试验。可选的体外试验对所述抑制剂与所述 蛋白激酶的结合能力进行定量。可以通过在结合前对抑制剂进行放射 性标记、分离抑制剂/蛋白激酶复合物并测定所结合的放射性标记的量 来确定抑制剂结合率。另一方面，可以通过进行将新抑制剂与结合已 知放射性配体的蛋白激酶一起保温的竞争性实验来测定抑制剂结合 率。将用于进行这些试验的具体条件列在实施例30-37中。
实施例30
ERK抑制试验
通过分光光度酶联试验检测化合物对ERK2的抑制作用(Fox等 (1998)《蛋白质科学》(Protein Sci)7，2249)。在该试验中，在30℃下 和pH 7.5的0.1M HEPES缓冲液中将固定浓度的活化ERK2(10nM) 与不同浓度的化合物的DMSO(2.5％)溶液一起保温10分钟，所述的 缓冲剂含有10mM MgCl2、2.5mM烯醇丙酮酸磷酸、200uM NADH、 150ug/mL丙酮酸激酶、50ug/mL乳酸脱氢酶和200uM erktide肽。 通过添加65uM ATP启动该反应。监测340nM处吸收度的下降率。 根据作为抑制剂浓度函数的下降率数据估计IC50。
表4表示ERK2抑制试验中本发明选择的化合物活性的结果。化 合物的编号相当于表1中化合物的编号。具有命名为″A″的活性的化 合物提供了小于或等于33％的抑制百分比；具有命名为″B″的活性的 化合物提供了24％-66％的抑制百分比；而具有命名为″C″的活性的 化合物提供了67％-100％的抑制百分比。具有命名为″D″的活性的化 合物提供的Ki小于0.1微摩尔；具有命名为″E″的活性的化合物提供 的Ki为0.1-1.0微摩尔；且具有命名为″F″的活性的化合物提供的 Ki大于1.0微摩尔。
表4.所选择的化合物的ERK2抑制活性
  序号   III-a-   活性   序号   III-a-   活性   序号   III-a-   活性   2   B   3   A   4   A   5   A   6   A   7   A   8   A   9   A   10   A   11   A   12   B   13   A   14   B   15   A   16   A   17   A   18   A   19   A   20   A   21   B   22   A   23   C   24   A   25   A   26   A   27   A   28   A   29   C   30   A   31   A   32   A   33   A   34   B   35   B   36   B   37   C   39   C   40   C   41   A   42   C   43   A   44   C   45   B   46   A   47   C   48   B   49   A   50   A   51   A   52   A   53   A   54   A   55   A   56   A   57   A   58   A   59   A   60   A   61   A   62   C   63   A   64   A   65   A   66   A   67   A   68   A   69   A   70   A   71   A   72   B   100   A   101   A   102   A   103   F   104   A   105   E   107   F   111   D   112   D   114   F   117   D   120   E   121   A   122   C   123   A   124   C   125   A   131   A   132   F   133   F   134   D   135   C   139   D   140   D   141   D   142   D
  序号   III-a-   活性   序号   III-a-   活性   序号   III-a-   活性   144   E   145   D   147   D   148   D   149   D   150   D   151   D   152   D   153   D   154   D   155   D   157   D   158   D   159   D   160   E   161   E   162   D   163   D   166   E   168   F   169   E   170   F   171   F   172   F   173   E   174   D   175   D   176   D   177   D   178   D   179   D   180   F   184   E   188   E   189   D   190   E   191   D   192   E   193   D   194   D   195   D   196   D   197   F   198   D   199   D   200   D   201   D   202   D   203   D   204   D   205   D   206   D   207   D   208   D   209   D   210   D   211   D   212   D   213   D   214   D   215   D   216   D   217   D   218   E   219   D   220   D   221   D   222   D   223   D   224   D   225   D   226   D   227   D   229   E   230   D   231   D   232   D   233   D   234   D   235   D   236   D   237   D   238   D   -   -
实施例31
ERK2抑制：细胞增殖试验
可以通过细胞增殖试验检测化合物对ERK2的抑制作用。在本试 验中，通过向RPMI 1640培养基(JRH Biosciences)中添加10％胎牛血 清和青霉素/链霉素溶液来制备完全培养基。将结肠癌细胞(HT-29细胞 系)以10,000个细胞/孔/150μL的接种密度加入到96孔平板的84个孔 中。通过在37℃下保温2小时使细胞与平板粘附2小时。通过在完全 培养基中连续稀释而得到下列浓度制备测试化合物溶液：20μM、 6.7μM、2.2μM、0.74uM、0.25μM和0.08μM。将测试化合物溶液 (50μL)加入到含细胞的72个各孔中。向剩余的含细胞的12个孔中仅 加入完全培养基(200μL)而得到对照组以测定最大增殖量。向剩余的12 个空孔中加入完全培养基而得到载体对照组以便测定背景。将平板在 37℃下保温3天。将3H-胸苷(1mCi/mL，New England Nuclear，Boston， MA)储备溶液在RPMI培养基中稀释至20μCi/mL，然后将20uL的 该溶液中加入到各孔中。将平板在37℃下再保温8小时，然后收集并 使用液体闪烁计数器分析3H-胸苷摄取量。
经证实化合物III-a-116、III-a-139和III-a-136各自具有小于 0.1μM的IC50。
实施例32
ERK1抑制试验
通过分光光度酶联试验检测化合物对ERK1的抑制作用(Fox等 (1998)《蛋白质科学》(Protein Sci)7，2249)。在该试验中，在30℃下 和pH 7.6的0.1M HEPES缓冲液中将固定浓度的活化ERK1(20nM) 与不同浓度的化合物的DMSO(2.0％)溶液一起保温10分钟，所述的 缓冲剂含有10mM MgCl2、2.5mM烯醇丙酮酸磷酸、200uM NADH、 150ug/mL丙酮酸激酶、50ug/mL乳酸脱氢酶和200uM erktide肽。 通过添加140uM ATP(20uL)启动该反应。监测340nM处吸收度的下 降率。根据作为抑制剂浓度函数的下降率数据估计Ki。
发现具有小于0.1uM的抑制ERK1的活性的化合物实例包括 III-a-202、III-a-204和III-a-205。
实施例33
GSK-3抑制试验
使用标准酶联系统筛选具有抑制GSK-3β(AA 1-420)活性的化合 物(Fox等(1998)《蛋白质科学》(Protein Sci.)7，2249)。反应在含有 100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、300uM NADH、1mM DTT和1.5％DMSO的溶液中进行。本试验中底物的 终浓度为20uM ATP(Sigma Chemicals，St Louis，MO)和300uM肽 (HSSPHQS(PO3H2)EDEEE，American Peptide，Sunnyvale，CA)。反应 在30℃和20nM GSK-3β下进行。酶联系统中成分的终浓度为2.5mM 烯醇丙酮酸磷酸、300uMNADH、30ug/ml丙酮酸激酶和10ug/ml乳 酸脱氢酶。
制备含有上述所列试剂、但不包括ATP和关注的测试化合物的试 验储备缓冲溶液。在30℃下将该试验储备缓冲溶液(175ul)在96孔平 板内与5ul终浓度在0.002uM-30uM的所关注的测试化合物一起保 温10分钟。一般来说，通过在子板中用测试化合物的DMSO溶液制 备连续稀释液(来自10mM化合物储备溶液)来进行12点滴定。通过 添加20ul的ATP(终浓度20uM)来启动该反应。在30℃下使用 Molecular Devices Spectramax平板读出器(Sunnyvale，CA)在10分钟 内获得反应率。根据作为抑制剂浓度函数的反应率数据确定Ki值。
表5表示ERK3抑制试验中本发明选择的化合物活性的结果。化 合物的编号相当于表1中化合物的编号。具有命名为″A″的活性的化 合物提供的Ki小于0.1微摩尔；具有命名为″B″的活性的化合物提供 的Ki为0.1-1.0微摩尔；且化合物具有命名为″C″的活性的化合物提 供的Ki大于1.0微摩尔。
表5.所选择化合物的GSK3抑制活性
  序号   IIIa-   活性   序号   IIIa-   活性   序号   IIIa-   活性   116   A   117   A   134   C   136   A   137   A   138   A   139   A   140   A   141   A   142   A   144   C   145   A   146   B   147   A   148   A   149   A   150   B   151   A   152   A   153   A   154   A   155   B   156   B   157   A   158   A   159   A   162   A   166   C   172   C   173   C   174   A   175   B   176   A   177   B   178   B   179   A   181   C   184   C   187   C   188   C   189   C   190   B   191   B   193   B   194   A   196   C   198   C   199   A   200   C   201   B   202   C   203   B   205   B   206   A   207   B   208   A   209   A   210   C   211   B   212   A   213   B   214   B   215   A   216   A   217   A   222   B   223   A   224   A   225   A   227   C   228   A   230   B   231   A   232   B   233   C
实施例34
AURORA-2抑制试验
使用标准酶联试验、按照下列方式筛选具有抑制Aurora-2的能力 的化合物(Fox等(1998)《蛋白质科学》(Protein Sci)7，2249)。
向含有0.1M HEPES 7.5、10mM MgCl2、1mM DTT、25mM NaCl、2.5mM烯醇丙酮酸磷酸、300mM NADH、30mg/ml丙酮酸激 酶、10mg/ml乳酸脱氢酶、40mM ATP和800uM肽(LRRASLG， American Peptide，Sunnyvale，CA)的试验储备缓冲溶液中加入终浓度 为30uM的本发明化合物的DMSO溶液。将所得混合物在30℃下保 温10分钟。通过添加10uL的Aurora-2储备溶液而使本试验中的终 浓度为70nM来启动该反应。通过在30℃下的5分钟内使用BioRad Ultramark平板读出器(Hercules，CA)监测340nm处的吸收度而得到 反应率。根据作为抑制剂浓度函数的反应率数据确定Ki值。
发现抑制Aurora-2化合物实例包括III-a-116、III-a-117、 III-a-136、III-a-138、IIIa-139、III-a-140和III-a-141。
实施例35
CDK-2抑制试验
使用标准酶联试验、按照下列方式筛选具有抑制CDK-2的能力的 化合物(Fox等(1998)《蛋白质科学》(Protein Sci)7，2249)。
向含有0.1M HEPES 7.5、10mM MgCl2、1mM DTT、25mM NaCl、2.5mM烯醇丙酮酸磷酸、300mM NADH、30mg/ml丙酮酸激 酶、10mg/ml乳酸脱氢酶、100mM ATP和100uM肽 (MAHHHRSPRKRAKKK，American Peptide，Sunnyvale，CA)的试验 储备缓冲溶液中加入终浓度为30uM的本发明化合物的DMSO溶液。 将所得混合物在30℃下保温10分钟。
通过添加10uL的CDK-2/Cyclin A储备溶液而使本试验中的终浓 度为25nM来启动该反应。通过在30℃下的5分钟读取时间内使用 BioRad Ultramark平板读出器(Hercules，CA)监测340nm处的吸收度 而得到反应率。根据作为抑制剂浓度函数的反应率数据确定Ki值。
证实下列化合物对CDK-2具有小于0.1μM的Ki值：III-a-116、 III-a-142、IIIa-149和III-a-152。
证实下列化合物对CDK-2具有0.1μM-1μM的Ki值：III-a-146、 IIIa-148、III-a-150、III-a-155、III-a-162和III-a-174。
证实下列化合物对CDK-2具有1.0μM-20.0μM的Ki 值：III-a-117、IIIa-156和III-a-159。
实施例36
LCK抑制试验
使用基于放射性的试验或分光光度试验评价作为人Lck激酶抑制 剂的化合物。
Lck抑制试验A：基于放射性的试验
检测作为表达并纯化自杆状病毒细胞的全长牛胸腺Lck激酶(来 自Upstate Biotechnology，目录号14-106)抑制剂的化合物。通过将来 自ATP的33P并入组成为Glu∶Tyr＝4∶1随机聚Glu-Tyr聚合物底物 的酪氨酸(Sigma，目录号P-0275)来监测Lck激酶活性。下面是检测 成分的终浓度：0.025M HEPES，pH 7.6；10mM MgCl2；2mM DTT； 0.25mg/ml BSA；10uM  ATP(1-2uCi 33P-ATP/反应)；5mg/ml聚 Glu-Tyr；和1-2个单位的重组人Src激酶。在典型试验中，将除ATP 外的全部反应成分预混合并等分入试验平板孔。向各孔中加入溶于 DMSO的抑制剂而得到2.5％的DMSO终浓度。将试验平板在30℃下 保温10分钟，此后启动与33P-ATP的反应。在反应20分钟后，用150μl 含有20mM Na3PO4的10％三氯乙酸(TCA)使该反应骤停。然后将冷却 样品转入安装在滤板真空岐管上的96-孔过滤平板(Whatman， UNI-Filter GF/F Glass Fiber Filter，目录号7700-3310)。用含有20mM Na3PO4的10％TCA将滤板洗涤4次且然后用甲醇洗涤4次。随后向 各孔中加入200μl的闪烁液体。密封该平板并在TopCount闪烁计数 器上对与滤膜结合的放射性的量进行定量。将混入的放射性绘制为抑 制剂浓度的函数。该数据适合于竞争性抑制动力学模型以得到化合物 的Ki。
Lck抑制试验B：分光光度试验
使用酶联试验对通过人重组Lck激酶-催化的聚Glu-Tyr底物磷 酸化而由ATP产生的ADP进行定量(F0x等(1998)《蛋白质科学》 (Protein Sci)7，2249)。在该试验中，就激酶反应中产生的每一个分 子而言，将一个分子的NADH氧化成NAD。随后在340nm处便利地 发现NADH消失。
下面是试验成分的终浓度：0.025M HEPES，pH 7.6；10mM MgCl2；2mM DTT；5mg/ml聚Glu-Tyr；和50nM的重组人Lck激 酶。酶联系统成分的终浓度为2.5mM烯醇丙酮酸磷酸、200uM NADH、30μg/ml丙酮酸激酶和10ug/ml乳酸脱氢酶。
在典型试验中，将除ATP外的全部反应成分预混合并等分入试验 平板孔。向各孔中加入溶于DMSO的抑制剂而得到2.5％的DMSO终 浓度。将试验平板在30℃下保温10分钟，此后启动与150μl ATP的 反应。在分子装置平板读出器上检测340nm处吸收度随时间改变的、 即反应率。使作为抑制剂浓度函数的的反应率数据适合于竞争性抑制 动力学模型以得到化合物的Ki。
证实下列化合物对Lck具有小于1μM的Ki值：III-a-170、 III-a-171、III-a-172、III-a-173、III-a-181和III-a-203。
证实下列化合物对Lck具有1.0μM-20.0μM的Ki值：III-a-204、 III-a-205、III-a-206和III-a-207。
实施例37
AKT3抑制试验
使用标准酶联试验、按照下列方式筛选具有抑制AKT3的能力的 化合物(Fox等(1998)《蛋白质科学》(Protein Sci)7，2249)。试验在 100mM HEPES 7.5、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTT和1.5％ DMSO的混合物中进行。本试验中底物终浓度为170μM ATP(Sigma Chemicals)和200uM肽(RPRAATF，American Peptide，Sunnyvale， CA)。试验在30℃和45nM AKT3下进行。酶联系统中成分的终浓度 为2.5mM烯醇丙酮酸磷酸、300μM NADH、30μg/ml丙酮酸激酶和 10μg/ml乳酸脱氢酶。
制备含有除AKT3、DTT和所关注的测试化合物外的全部试剂的 试验储备缓冲溶液。将56ul的储备溶液置于384孔平板中，随后添加 1ul的含有测试化合物(化合物终浓度30uM)的2mM DMSO储备溶 液。在30℃下将该平板预保温约10分钟并通过添加10ul酶(终浓度 45nM)和1mM DTT来启动该反应。在30℃下使用BioRad Ultramark 平板读出器(Hercules，CA)在约5分钟读取时间内得到反应率。滴定表 现出大于50％抑制作用的化合物与含有检测混合物和DMSO而不含 测试化合物的标准孔来测定IC50值。
抑制AKT3的本发明选择的化合物包括：III-a-238。
尽管我们已经列出了本发明的许多实施方案，但是显然可以改变 我们的基本构成以便提供应用本发明化合物和方法的其它实施方案。 因此，可以理解的是本发明的范围由待批权利要求而非由实施例代表 的具体实施方案来定义。
附录A：表1化合物编号III-a-的名称
1：4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸二甲基酰胺；
2：{4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-吡咯烷-1-基-甲 酮；
3：{4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-吡咯烷-1- 基-甲酮；
4：4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰 胺；
5：[4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-吗啉-4-基-甲酮；
6：[4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-[1，4′]二哌啶基-1′-基- 甲酮；
7：{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(3-羟 基-哌啶-1-基)-甲酮；
8：{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-[1，4′] 二哌啶基-1′-基-甲酮；
9：[4-(2-氨基-5-间甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基][1，4′]二哌啶基-1′- 基-甲酮；
10：{4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-[1，4′]二 哌啶基-1′-基-甲酮；
11：[4-(2-氨基-5-间甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-(4-羟基-哌啶-1- 基)-甲酮；
12：[4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪 -1-基]-甲酮；
13：[4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-(4-苯基-哌嗪-1-基)- 甲酮；
14：[4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基][4-(4-氟-苯基)-3，6-二 氢-2H-吡啶-1-基]-甲酮；
15：[4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1- 基)-甲酮；
16：{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-吗啉 -4-基-甲酮；
17：4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-吡 啶-3-基-乙基)酰胺；
18：[4-(2-氨基-5-间甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-吗啉-4-基-甲酮；
19：4-(2-氨基-5-间甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙 基)-酰胺；
20：4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-吡啶-3-基- 乙基)酰胺；
21：{4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-[4-(2-氟-苯 基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
22：{4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(4-苯基-哌嗪 -1-基)-甲酮；
23：{4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-[4-(4-氟-苯 基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-甲酮；
24：{4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基)甲酮；
25：{4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(4-吡啶-2-基- 哌嗪-1-基)-甲酮；
26：{4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-吗啉-4-基 -甲酮；
27：{4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(4-羟基-哌啶 -1-基)-甲酮；
28：{4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-[1，4′]二哌啶基 -1′-基-甲酮；
29：4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸苄基-甲基-酰胺；
30：[4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-[4-(4-甲氧基-苯基)- 哌嗪-1-基]-甲酮；
31：[4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-(2-羟基甲基-哌啶-1- 基)-甲酮；
32：[4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)1H-吡咯-2-基]-(3，4-二氢-1H-异喹啉 -2-基)-甲酮；
33：4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸苄基 -甲基-酰胺；
34：{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-[4-(4- 氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-甲酮；
35：{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮；
36：4-(2-氨基-5-间甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸苄基-甲基-酰胺；
37：[4-(2-氨基-5-间甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-(4-苯基-哌嗪-1- 基)-甲酮；
38：[4-(2-氨基-5-间甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-(4-甲基-[1，4] 二吖庚环(diazepan)-1-基)-甲酮；
39：[4-(2-氨基-5-间甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-(3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-甲酮；
40：4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸苄基-甲基-酰 胺；
41：{4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(4-甲基-[1，4] 二吖庚环(diazepan)-1-基)甲酮；
42：4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸苄基-甲酰 胺；
43：{4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-[2-(2-羟基-乙 基)-哌啶-1-基]甲酮；
44：{4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(4-苯基- 哌嗪-1-基)-甲酮；
45：[4-(2-氨基-5-间甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-[4-(2-氟-苯基)- 哌嗪-1-基]-甲酮；
46：[4-(2-氨基-5-间甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-(3-羟基-哌啶-1- 基)-甲酮；
47：[4-(2-氨基-5-间甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-[4-(4-甲氧基-苯 基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
48：[4-(2-氨基-5-间甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-[4-(4-氟-苯 基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-甲酮；
49：{4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-[4-(2-氟- 苯基)-哌嗪-1-基]甲酮；
50：{4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-[4-(4-甲 氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
51：{4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(4-甲基 -[1，4]二吖庚环(diazepan)-1-基)甲酮；
52：1-(4-{4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-羰基}-哌 嗪-1-基)-乙酮；
53：{4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(3，4-二氢 -lH-异喹啉-2-基)-甲酮；
54：{4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(3-羟基-哌啶 -1-基)-甲酮；
55：[4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基](4-甲基-[1，4]二吖庚环 (diazepan)-1-基)-甲酮；
56：1-(4-{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H--2-羰基}-哌 嗪-1-基)-乙酮；
57：{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(4-甲 基-[1，4]二吖庚环(diazepan)-1-基)甲酮；
58：[4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-(3-羟基-哌啶-1-基)- 甲酮；
59：4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸甲基-(2-吡啶 -2-基-乙基)-酰胺；
60：[4-(2-氨基-5-间甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-[2-(2-羟基-乙 基)-哌啶-1-基]-甲酮；
61：{4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-[2-(2-羟 基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮；
62：4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基 -1-甲基-2-苯基-乙基)-甲基-酰胺；
63：{4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(4-吡啶 -2-基-哌嗪-1-基)-甲酮；
64：[4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-(4-羟基-哌啶-1-基)- 甲酮；
65：{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(4-羟 基-哌啶-1-基)-甲酮；
66：{4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(4-羟基- 哌啶-1-基)-甲酮；
67：{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(4-吡 啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮；
68：{4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-[4-(2-羟基-乙 基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
69：1-{4-[4-(2-氨基-5-间甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-羰基]-哌嗪-1- 基}-乙酮；
70：{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-[4-(2- 氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
71：[4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]吡咯烷-1-基-甲酮；
72：{4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-吗啉-4-基-甲 酮；
73：4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸苄酰胺；
74：4-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3，4-二氟-苄酰胺；
75：4-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-苯基-乙基)- 酰胺；
76：4-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸-4-氟-苄酰胺；
77：4-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3-氯-苄酰胺；
78：4-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸4-甲氧基-苄酰胺；
79：4-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3-氯-4-氟-苄基酰胺；
80：4-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(四氢-呋喃-2-基甲 基)-酰胺；
81：4-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(四氢-呋喃-2-基甲 基)-酰胺；
82：4-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2甲酸(3-羟基-1-苯基-丙基)- 酰胺；
83：4-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(3-羟基-1-苯基-丙基)- 酰胺；
84：4-(2，5-二氨基-嘧啶-4-基)-lH-吡咯-2-甲酸3-氯-4-氟-苄酰胺；
85：4-(2-氨基-5-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3-氯-4-氟-苄酰 胺；
86：4-(5-乙酰氨基-2-氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3-氯-4-氟-苄酰 胺；
87：4-[2-氨基-5-(3-甲基-脲基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸3-氯-4-氟-苄 酰胺；
88：4-(2-氨基-5-羟基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3-氯-4-氟-苄酰胺；
89：4-(2-氨基-5-甲基氨基甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3-氯-4-氟苄 酰胺；
90：4-(2-氨基-5-羟基甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3-氯-4-氟苄酰 胺；
91：4-[2-环己基氨基-5-(3-甲基-脲基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸3-氯 -4-氟苄酰胺；
92：4-[2-乙酰氨基-5-(3-甲基-脲基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸3-氯 -4-氟苄酰胺；
93：4-(5-羟基-2-甲磺酰氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3-氯-4-氟苄酰 胺；
94：4-(2-氨基-5-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3-氯-4-氟苄酰 胺；
95：4-(2-氨基-5-羟基甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3，4-二氟-苄酰 胺；
96：4-(2-环己基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3，4-二氟-苄酰 胺；
97：4-[2-氨基-5-(3，5-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(吡啶-4-基 甲基)酰胺；
98：4-[5-(3，5-二氯-苯基)-2-苯基氨基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸3-三 氟甲基苄酰胺；
99：4-[2-氨基-5-(3，5-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1- 苯基乙基)-酰胺；
100：4-[2-氨基-5-(3，5-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(苯并[1， 3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-酰胺；
101：4-[2-氨基-5-(3，5-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-二甲氨 基-2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；
102：4-[2-氨基-5-(3，5-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸4-甲磺酰 基苄基酰胺；
103：4-[5-(3，5-二氯-苯基)-2-苯基氨基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(苯 并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-酰胺；
104：4-[5-(3，5-二氯-苯基)-2-苯基氨基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-吗 啉-4-基-2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；
105：4-[2-氨基-5-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸 (2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
106：4-(2-氨基-5-丙基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)- 酰胺；
107：4-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)- 酰胺；
108：4-(5-甲基-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙 基)酰胺；
109：4-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰 胺；
110：4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-二甲氨基-乙 基)-酰胺；
111：4-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸丙酰胺；
112：4-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(3-苯基-丙基)- 酰胺；
113：4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(萘-1-基甲基)-酰 胺；
114：4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸环丙基酰胺；
115：4-(2-乙氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸2-三氟甲基-苄基酰胺；
116：4-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-苯基 乙基)-酰胺；
117：4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-苯基-乙 基)-酰胺；
118：4-(2-乙氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(4-甲基-环己基)-酰胺；
119：4-(5-乙基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸异丙基酰胺；
120：4-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-氨基-乙基)- 酰胺；
121：4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸苄基-甲基-酰胺；
122：4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙 基)-甲基-酰胺；
123：1-{4-[4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-羰基]-哌嗪-1- 基}-乙酮；
124：4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(3-苯基-丙基)-酰 胺；
125：4-(2-氨基-5-乙基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[2-(6-甲氧基-1H-吲 哚-3-基)-乙基]-酰胺；
126：4-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-苯氧基-乙 基)-酰胺；
127：4-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(1-甲基-3-苯基 丙基)-酰胺；
128：4-(5-甲基-2-甲氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(1H-苯并咪唑-2- 基甲基)-酰胺；
129：4-(5-甲基-2-甲氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(1-羟基甲基-3-甲 基丁基)-酰胺；
130：4-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-羟基甲基 -2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-酰胺；
131：4-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(四氢-呋喃-2-基甲 基)-酰胺；
132：4-[2-(2-二乙氨基-乙基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸 3，4-二氟苄酰胺；
133：4-[5-甲基-2-(2-哌啶-1-基-喹唑啉-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯 -2-甲酸苄酰胺；
134：4-(5-甲基-2-甲氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氯-4-氟-苯 基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
135：4-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氯-4-氟-苯 基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
136：4-[2-(3-氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基 -1-苯基-乙基)-酰胺；
137：4-[2-(3-甲氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2- 羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
138：4-[2-(3-羟基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟 基-1-苯基-乙基)-酰胺；
139：4-[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H- 吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
140：4-[5-甲基-2-(4-氨磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸 (2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
141：4-[2-(3-苄氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2- 羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
142：4-[2-(4-羟基-环己基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2- 羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
143：4-(5-环己基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-苯 基乙基)-酰胺；
144：4-(5-环丙基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-苯 基乙基)-酰胺；
145：4-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氟-4-甲基- 苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
146：4-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[2-羟基-1-(3-三 氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
147：4-[2-(3-氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氟 -4-甲基-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
148：4-[2-(3-氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸[2-羟基 -1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
149：4-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸 (2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
150：4-(2-苄基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-苯基 乙基)-酰胺；
151：4-[2-(3，4-二甲基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2- 羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
152：4-[2-(4-苄氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2- 羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
153：4-(2-异丙基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-苯 基乙基)-酰胺；
154：4-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟 基-1-苯基-乙基)-酰胺；
155：4-[2-(2-羟基-1-苯基-乙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸 (2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
156：4-[2-(2-甲氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2- 羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
157：4-[5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸 (2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
158：4-(2-异丁基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-苯 基乙基)-酰胺；
159：4-[2-(环丙基甲基-氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟 基-1-苯基-乙基)-酰胺；
160：4-(5-甲氧基甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基 -1-苯基乙基)-酰胺；
161：4-(2-氨基-5-甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-苯 基乙基)-酰胺；
162：4-(2-环丙基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-苯 基乙基)-酰胺；
163：4-(5-甲基-2-丙氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-苯基乙 基)-酰胺；
164：4-(5-甲氧基甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基 -1-苯基乙基)-酰胺；
165：4-(5-羟基甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1- 苯基乙基)-酰胺；
166：4-[2-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸 (2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
167：4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-甲基-2- 苯基-乙基)-酰胺；
168：4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-甲基-2- 苯基-乙基)-酰胺；
169：4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-2-苯基-乙 基)-酰胺；
170：4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-羟基甲 基-2-苯基-乙基)-酰胺；
171：4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-羟基甲 基-2-苯基-乙基)-酰胺；
172：4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(3-羟基-1-苯基-丙 基)-酰胺；
173：4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(3-羟基-1-苯基-丙 基)-酰胺；
174：4-[2-(1-羟基甲基-环丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲 酸(2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
175：4-[2-(2-羟基-乙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基 -1-苯基-乙基)-酰胺；
176：4-[2-(2-羟基-1-甲基-乙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸 (2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
177：4-[2-(2-羟基-丙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基 -1-苯基-乙基)-酰胺；
178：4-[2-(2-羟基-丙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基 -1-苯基-乙基)-酰胺；
179：4-[2-(2-羟基-环己基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2- 羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
121a：4-[2-(2-羟基-1-甲基-乙氨基)-5-甲基嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸 (2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
121b：4-[2-(3-二甲氨基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸 (2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
180：4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙 基)-甲酰胺；
181：4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙 基)-甲酰胺；
183：4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-2-苯基-乙基)-甲酰 胺；
184：{[4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-苯基-乙 酸甲酯；
186：4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙 基)-甲基-酰胺；
187：4-(2-乙氨基-5-甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1- 苯基乙基)-酰胺；
188：4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-吡啶-3- 基-乙基)-酰胺；
189：4-(2-乙氨基-5-羟基甲基-嘧啶-4-基)-1H-2-甲酸(2-羟基-1-苯基 乙基)-酰胺；
190：4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氟-5-三氟甲 基-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
191：4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氟-苯基)-2- 羟基-乙基]-酰胺；
192：4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(2-氟-苯基)-2- 羟基-乙基]-酰胺；
193：4-[2-(2-环丙基-1-羟基甲基-乙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯 -2-甲酸(2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
194：4-[2-(2，3-二甲基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2- 羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
195：4-(2-乙氧基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-苯 基乙基)-酰胺；
196：4-[2-(1-羟基甲基-2-甲基-丙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2- 甲酸(2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
197：4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-氧-1-苯基-丙 基)-酰胺；
198：4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[2-羟基-1-(3-三氟 甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
199：4-[2-(3-氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸[2-羟基 -1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
200：4-[2-(2-氯-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸[2-羟基 -1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
201：4-[2-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸 [2-羟基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
200a：4-[2-(3-二甲氨基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸 [2-羟基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
202：4-(2-环丙基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[2-羟基-1-(3- 三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
203：4-(2-环丙基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[2-羟基-1-(2- 甲氧基苯基)-乙基]-酰胺；
204：4-(2-环丙基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氯-苯 基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
205：4-(2-环丙基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-间 甲苯基-乙基)-酰胺；
206：4-(2-甲氧基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-苯 基-乙基)-酰胺；
207：4-(2-异丙氧基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1- 苯基乙基)-酰胺；
208：4-[2-(3-二甲氨基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸 (2-羟基-1-间甲苯基-乙基)-酰胺；
209：4-[2-(2-氯-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基 -1-间甲苯基-乙基)-酰胺；
210：4-[2-(2-羟基-1-苯基-乙氨基)-5-甲基嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸 (2-羟基-1-间甲苯基-乙基)-酰胺；
211：4-[2-(2，3-二甲基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2- 羟基-1-间甲苯基-乙基)-酰胺；
212：4-[2-(3-氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基 -1-间甲苯基-乙基)-酰胺；
213：4-(2-乙酰基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-苯 基乙基)-酰胺；
214：4-(5-甲基-2-邻甲苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1- 苯基乙基)-酰胺；
215：4-[5-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基 -1-苯基乙基)-酰胺；
216：4-{5-甲基-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]嘧啶-4-基}-1H-吡咯-2- 甲酸(2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
217：4-{5-甲基-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]嘧啶-4-基}-1H-吡咯-2- 甲酸(2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
218：N′-4-[5-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-1H-吡咯-3-基]-5-甲基- 嘧啶-2-基}肼甲酸乙酯；
219：4-{5-甲基-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吡咯-2-甲酸 (2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
220：4-(2-环丙基甲氧基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟 基-1-苯基-乙基)-酰胺；
221：4-[2-(异噁唑-3-基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟 基-1-苯基乙基)-酰胺；
222：4-[2-(2-羟基-1-甲基-乙氨基)-5-甲基嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2- 羟基-1-间甲苯基-乙基)-酰胺；
223：4-(5-甲基-2-邻甲苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1- 间甲苯基-乙基)-酰胺；
224：4-(5-甲基-2-邻甲苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氯- 苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
225：4-[2-(2-羟基-乙氧基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2- 羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
226：4-[2-(N′，N′-二甲基-肼基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2- 羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
227：4-[5-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸 (2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
228：4-[5-甲基-2-(吗啉-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基 -1-苯基乙基)-酰胺；
229：4-[5-甲基-2-(5-甲基-异噁唑-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸 (2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
230：4-{2-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-2-羟基-乙氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基}-1H- 吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
231：4-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氟-苯 基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
232：4-[2-(1-羟基甲基-丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸 [1-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
233：4-[2-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2- 甲酸[1-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
234：4-[2-(l-羟基甲基-丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸 (2-羟基-1-间甲苯基-乙基)-酰胺；
235：4-[2-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2- 甲酸(2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
236：4-[2-(1-羟基甲基-丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸 (2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
237：4-[5-甲基-2-(2-甲基-环丙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2- 羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；和
238：4-(2-氰基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羟基-1-苯基- 乙基)-酰胺。
相关领域的交叉参考
本申请要求2001年2月9日提交的美国临时专利申请60/267,818 和2001年10月12日提交的美国临时专利申请60/328,768的优先权， 将这些文献的内容引入本文作为参考。