新型6-芳氨基吡啶酮磺酰胺和6-芳氨基吡嗪酮磺酰胺MEK抑制剂
阅读：5发布：2021-03-31
专利汇可以提供新型6-芳氨基吡啶酮磺酰胺和6-芳氨基吡嗪酮磺酰胺MEK抑制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了由式I表示的取代的6-芳 氨 基吡啶 酮 磺酰胺和6-芳氨基吡嗪酮磺酰胺类新型化合物，或其在药学上可接受的盐、 溶剂 化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，以及所述化合物的组合物。这些化合物可作为MEK 抑制剂 并可用于 治疗 炎症 性 疾病 、癌症及其它过度增殖性疾病。本发明还提供了治疗 哺乳动物 (特别是人类)的炎症性疾病、癌症和其它过度增生性疾病的方法。式I，下面是新型6-芳氨基吡啶酮磺酰胺和6-芳氨基吡嗪酮磺酰胺MEK抑制剂专利的具体信息内容。
1.由式I表示的化合物，或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药：
式I
其中，R0为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C5-C6环烯基或C2-C6炔基；其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基基团任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基组成的组，并且所述C3-C6环烷基的一个或两个成环碳原子任选独立地替换为O、N或S；并且R1为H、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C5-C6环烯基，C2-C6炔基或卤素；其中所述烷氧基、烷基、环烷基、烯基、烯基、环烯基或炔基基团任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基组成的组；或者，R1为五元或六元的饱和杂环基、不饱和杂环基或芳香杂环基，所属杂环基含有1-5个杂原子，所述杂原子独立地选自由O、N或S组成的组，并且所述杂环基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基组成的组；或
R1为-CH2X，其中X表示式II的基团：
式II
其中，Y1和Y2可相同或不同，各自表示单键、-CO-、-COO、-O-、-OCO-、-NRa或-SO2-；
Y3表示可被1-3个由Z表示的基团取代的C1-5烷基；
Z可相同或不同，并表示可任选地被一个或多个取代基取代的C1-5烷基、卤素原子、氧代基团、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-卤素原子、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、单环或双环的杂环基、或单环或双环的杂芳基，所述取代基选自由C1-5烷基、-ORa和NRaRb组成的组；各个烷基可被羟基、C1-5烷氧基或氨基取代；除氧代基团和卤素外，上述取代基可相互连接而形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基可具有一个或多个取代基，所述取代基选自由-ORa、NRaRb和可被-ORa取代的C1-5烷基组成的组；
Ra和Rb可相同或不同，各自表示氢原子或可被1-3个取代基取代的C1-5烷基基团，所述取代基选自由羟基、C1-5烷氧基和氨基组成的组；
式II中使用的符号“●”表示连接位点；
X为C或N；
当X＝C时，R2为H、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C5-C6环烯基或C2-C6炔基；其中所述烷氧基、烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基组成的组；或者，
R2为五元或六元的饱和杂环基、不饱和杂环基或芳香杂环基，其中，所述杂环基具有
1-5个杂原子，所述杂原子选自O、N和S组成的组，并且所述杂环基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基组成的组；或者
当X＝N时，R2不存在；或者
R1和R2共同形成一个五元或六元的不饱和杂环基或包含1-3个杂原子的芳香杂环基，
所述杂原子独立地选自由O、N或S组成的组，所述杂环基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基组成的组；并且
R3选自由三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基环烷基、杂环基和杂环烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基烷基、杂芳环烷基以及杂环基未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、苯基或具有1-3个取代基的取代苯基，所述取代苯基的取代基独立选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基、或二氟甲氧基；
R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、SR9、OR9、C(O)R9、NR10C(O)OR12、OC(O)R9、NR10S(O)jR12、S(O)jNR9R10、S(O)jNR10C(O)R9、C(O)NR10S(O)jR12、S(O)jR12、NR10C(O)R9、C(O)NR9R10、NR11C(O)NR9R10、NR11C(NCN)NR9R10、NR9R10以及C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、S(O)j(C1-C6烷基)、S(O)j(CR10R11)m-芳基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、O(CR10R10)m-芳基、NR10(CR10R11)m-芳基、O(CR10R11)m-杂芳基、NR10(CR10R11)m-杂芳基、O(CR10R11)m-杂环基、NR10(CR10R11)m-杂环基以及S(C1-C2烷基)，上述基团任选被1-5的氟原子取代；
R9选自由氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、C1-C4烷基、羟基、氨基组成的组；
R10选自由氢或C1-C6烷基，所述烷基可以是未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、C1-C4烷基、羟基和氨基组成的组；或
R9、R10和与其相连的原子一起形成4-10元的杂芳环或杂环，所述各个环未被取代或被
1-3个取代基所取代，所述取代基独立地自由卤素、C1-C4烷基、羟基和氨基组成的组；
R11选自氢或C1-C6烷基，其中烷基可以是未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、C1-C4烷基、羟基和氨基组成的组；或
R10、R11和与其相连的原子一起形成4-10元的碳环、杂芳环或杂环，各个环未被取代或被1-3个取代基所取代，所述取代基独立地选自由卤素、C1-C4烷基、羟基和氨基组成的组；
R12选自由三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，其中各个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、C1-C4烷基、羟基和氨基组成的组；
m为0、1、2、3、4或5；并且
j为1或2；
或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R0为H或C1-C6烷基；或其在药学上可接受的
盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为H或C1-C6烷基；或其在药学上可接受的
盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中X为N时则没有R2；或者X为C时，R2为H或
C1-C6烷氧基；或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
5.如权利要求1所述的化合物，其中X为C时，R2为C1-C4烷氧基或五元或六元的饱和
杂环基、不饱和杂环基或芳香杂环基，其中所述杂环基包含独立地选自O、N和S的1-5个杂原子，并且所述杂环基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基组成的组；或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R3选自由以下基团组成组：任选地被一个或多
个卤素或羟基取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；任选地被C1-C6烷基或C2-C6烯基取代的C3-C6环烷基；具有杂原子O、N或S的五元或六元单环或9-13元的双环杂芳基、任选地被一个或多个取代基取代的五元或六元单环或9-13元的双环芳基，其中所述取代基选自由卤素、氰基、C1-C6烷氧基和羟基、芳基环烷基组成的组，其中所述芳基为五元或六元单环或9-13元的双环芳基，并且环烷基上的1-6个碳原子任选的被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由卤素、氰基、C1-C6烷氧基和羟基组成的组；杂芳基环烷基，其中杂芳基为五元或六元单环或9-13元的双环芳基，并且环烷基上的1-6个碳原子任选的被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由卤素、氰基、C1-C6烷氧基和羟基组成的组；和C1-C6烷基C1-C6环烷基任选的被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由卤素、氰基、C1-C6烷氧基和羟基组成的组；或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H或卤素；或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R0为H或C1-C6烷基；R1为H或C1-C6烷基；当
X为N时，R2不存在，当X为C时，R2为H或C1-C6烷氧基；R3为选自由以下基团组成的组：
任选被一个或多个卤素或羟基取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；任选地被C1-C6烷基或C2-C6烯基取代的C3-C6环烷基、具有杂原子O、N或S的五元或六元单环或9-13元的双环杂芳基；任选地被一个或多个取代基取代的五元或六元单环或9-13元的双环芳基，其中所述取代基选自由卤素、氰基、C1-C6烷氧基和羟基组成的组；芳基环烷基，其中芳基为五元或六元单环或9-13元的双环芳基，环烷基具有1-6个碳原子；和C1-C6烷基C1-C6环烷基；并且
R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H或卤素；
或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
9.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式结构：
其中，R0、R1、R2、R4～R8的定义与式I相同；
R13选自由H、C2-C6烯基和C1-C6炔基所组成的组，其中，所述基团可任选的被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由卤素和羟基组成的组；
R14选自由H、C1-C6烷基、五元或六元单环或9-13元的双环芳基和具有杂原子O，N或S
的五元或六元单环或9-13元的双环杂芳基组成的组，其中，所述基团可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由卤素、氰基、羟基、任选被卤素取代的C1-C6烷基，和C1-C6烷氧基；
或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R0为H或C1-C6烷基；R1为H、C1-C6烷基或卤
素；R2为H或C1-C6烷氧基；R3选自由以下基团组成的组：任选地被一个或多个卤素或羟基取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；任选地被C1-C6烷基或C2-C6烯基取代的C3-C6环烷基；具有杂原子O，N或S的五元或六元单环或9-13元的双环杂芳基；任选地被一个或多个取代基取代的五元或六元单环或9-13元的双环芳基，所述取代基选自由卤素、氰基、C1-C6烷氧基和羟基组成的组；芳基环烷基，其中芳基为具有杂原子O，N或S的五元或六元单环或9-13元的双环芳基，环烷基具有1-6个碳原子；C1-C6烷基C1-C6环烷基；和
R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H或卤素；
或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药：
11.根据权利要求9所述的化合物，其具有下式结构：
其中，R1、R2、R13和R14定义同权利要求9；
或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
12.根据权利要求11所述的化合物，其具有下式结构：
其中，R13、R14定义同权利要求9；
或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
13.根据权利要求12所述的化合物，其具有下式结构：
或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
14.根据权利要求11所述的化合物，其具有下式结构：
其中，R13、R14定义同权利要求9；
或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
15.根据权利要求14所述的化合物，其具有下式结构：
或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
16.一种药物组合物，其包含药学上有效量的权利要求1至15的任意一项化合物，或
其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，和药学上可接受的载体。
17.权利要求1至15的任意一项化合物，或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型
物、酯、互变异构体或前药在制备用于抑制MEK酶的药物组合物中的应用。
18.权利要求1至15的任意一项化合物，或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型
物、酯、互变异构体或前药在制备用于治疗或预防MEK介导的疾病或病症的药物组合物中的应用。
19.权利要求1至15的任意一项化合物，或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型
物、酯、互变异构体或前药在制备用于治疗或预防增殖性疾病的药物组合物中的应用。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述增殖性疾病选自炎症性疾病或癌症。
21.权利要求1至15的任意一项化合物，或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型
物、酯、互变异构体或前药在足以抑制MEK酶量下与其接触从而达到抑制其的方法。
22.权利要求1至15的任意一项化合物，或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型
物、酯、互变异构体或前药所组成的合成物在有效量下治疗或预防MEK介导的疾病或病症对个体的调节的方法。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述的疾病或病症为增殖性疾病。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述增殖性疾病选自由炎症性疾病和癌症组成
的组。
新型6-芳氨基吡啶酮磺酰胺和6-芳氨基吡嗪酮磺酰胺
MEK抑制剂
技术领域
[0001] 本发明涉及一系列取代的6-芳氨基吡啶酮磺酰胺和6-芳氨基吡嗪酮磺酰胺，其为MEK抑制剂并可用于治疗炎症性疾病、癌症及其它过度增殖性疾病。本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物、本发明化合物在制药中的用途以及使用本发明在治疗哺乳动物(特别是人类)的过度增殖性疾病的方法。
背景技术
[0002] 蛋白激酶构成了结构相关的、通过将磷酸基团从三磷酸核苷转移到蛋白受体的Ser、Thr或Tyr残基而发挥作用的酶家族。由蛋白激酶接到的蛋白质可逆磷酸化事件调控着多种细胞功能，包括DNA复制，细胞周期进程、能量代谢以及细胞生长和分化。此外，蛋白激酶的活性与包括癌症在内的多种疾病相关。在迄今已知的100多个主要致癌基因中，有很多是编码已知在人类癌症中突变和/或过表达的受体和细胞质蛋白激酶(Blume-Jensen and Hunter，Nature，411：355-365(2001))。因此，今年来蛋白激酶标靶吸引了大部分的药物研发注意力，并且有若干蛋白激酶抑制剂获得了监管部门的批准(有关综述参见Fischer，Curr.Med.Chem.，11：1563(2004)；Dancey and Sausville，Nature Rev.Drug Disc.，2：296(2003))。
[0003] Ras/Raf/MEK/ERK通路是中央信号转导通路，其将信号从多个细胞表面受体传送到细胞核内调控基因表达的转录因子。该通路常被称为MAP激酶通路，MAPK表示丝裂原活化蛋白激酶，说明该通路可由丝裂原、细胞因子以及生长因子刺激(Steelman et al.，Leukemia 2004，18，189-218)。该通路可根据刺激物和细胞类型来传送导致凋亡或细胞周期进程被抑制或诱导的信号。现已发现Ras/Raf/MEK/ERK通路在细胞增殖和抑制调往方面具有重要的作用。在恶性转化的细胞中常常会观察到该通路的异常活化。在约30％的人类癌症中观察到Ras原癌基因的扩增和导致表达具有组成活性的Ras蛋白的激活突变(Stirewalt et al.，Blood 2001，97，3589-95)。在50％的结直肠癌、90％以上的胰腺癌以及其它多种癌症中都发现了突变的致癌形式的Ras(Kohl et al.，Science 1993，260，
1834-1837)。现已在永生细胞系中证明了Ras对增殖和肿瘤形成的作用(McCubrey et
al.，Int J Oncol 1995，7，295-310)。现已在60％以上的恶性黑色素瘤中鉴定出bRaf突变(Davies，H et al.，Nature 2002，417，949954)。由于已经检测到高水平的Ras突变，该通路一直被视为进行干预治疗的重要靶标(Chang etal.，Leukemia 2003，17，1263-93)。
1834-1837)。现已在永生细胞系中证明了Ras对增殖和肿瘤形成的作用(McCubrey et
al.，Int J Oncol 1995，7，295-310)。现已在60％以上的恶性黑色素瘤中鉴定出bRaf突变(Davies，H et al.，Nature 2002，417，949954)。由于已经检测到高水平的Ras突变，该通路一直被视为进行干预治疗的重要靶标(Chang etal.，Leukemia 2003，17，1263-93)。
[0004] 由于MAP激酶级联的组成性激活或过度激活在细胞增殖和分化中具有关键作用，抑制该通路无疑是有利于过度增殖性疾病的治疗。由于位于Ras和Raf的下游，MEK是该通路的关键成员。此外，MEK是引人注目的治疗靶标还因为MAP激酶、ERK1和ERK2是MEK磷酸化的仅知底物。现已有多个研究发现抑制MEK具有潜在的治疗效果。例如现已发现小分子MEK抑制剂在小鼠一种移植模型中抑制人肿瘤的生长，(Seebolt-Leopold et.al.，Nature-Medicine，1999 5(7)，810-816；Trachet et al.AACR April 6-10，2002，Poster & num；5426)并且抑制急性髓细胞性白血病细胞的生长(Milella et.al.，J.Clin.Invest.，2001，108(6)851-859)。
[0005] 适合作为MEK抑制剂的化合物还公开于WO 00/41994；WO 00/42022；WO00/42029；WO 00/68201；WO 01/68619；WO 02/06213，WO 03/077914，WO05/023251，WO 05/121142，WO07/014011，WO 07/071951，WO 07/123939，WO08/021389，WO 08/078086，WO 08/120004，WO 08/124085，WO 08/125180，WO09/018233，WO07/044084，WO07/121481 and WO
09/018238。
09/018238。
发明内容
[0006] 本发明提供了由式I表示的化合物，或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药：
[0007]
[0008] 式I
[0009] 其中，R0为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C5-C6环烯基或C2-C6炔基；其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基基团任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基组成的，并且所述C3-C6环烷基的一个或两个成环碳原子任选独立地替换为O、N或S；并且[0010] R1为H、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C5-C6环烯基，C2-C6炔基或卤素；其中所述烷氧基、烷基、环烷基、烯基、烯基、环烯基或炔基基团任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基组成的组；或者，R1为五元或六元的饱和杂环基、不饱和杂环基或芳香杂环基，所属杂环基含有1-5个杂原子，所述杂原子独立地选自由O、N或S组成的组，并且所述杂环基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基组成的组；或
[0011] R1为-CH2X，其中X表示式II的基团：
[0012]
[0013] 式II
[0014] 其中，Y1和Y2可相同或不同，各自表示单键、-CO-、-COO、-O-、-OCO-、-NRa或-SO2-；
[0015] Y3表示可被1-3个由Z表示的基团取代的C1-5烷基；
[0016] Z可相同或不同，并表示可任选地一个或多个取代基取代的C1-5烷基、卤素原子、氧代基团、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-卤素原子、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、单环或双环的杂环基、或单环或双环的杂芳基，所述取代基选自由C1-5烷基、-ORa和NRaRb组成的组；各个烷基可被羟基、C1-5烷氧基或氨基取代；除氧代基团和卤素外，上述取代基可相互连接而形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基可具有一个或多个取代基，所述取代基选自由-ORa、NRaRb和可被-ORa取代的C1-5烷基组成的组；
[0017] Ra和Rb可相同或不同，各自表示氢原子或可被1-3个取代基取代的C1-4烷基基团，所述取代基选自由羟基、C1-5烷氧基和氨基组成的组；
[0018] 式II中使用的符号“●”表示连接位点；
[0019] X为C或N；
[0020] 当X＝C时，R2为H、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C5-C6环烯基或C2-C6炔基；其中所述烷氧基、烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基组成的组；或者，R2为五元或六元的饱和杂环基、不饱和杂环基或芳香杂环基，其中，所述杂环基具有1-5个杂原子，所述杂原子选自O、N和S组成的组，并且所述杂环基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基组成的组；或者
[0021] 当X＝N时，R2不存在；或者
[0022] R1和R2共同形成一个五元或六元的不饱和杂环基或包含1-3个杂原子的芳香杂环基，所述杂原子独立地选自由O、N或S组成的组，所述杂环基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基组成的组；并且
[0023] R3选自由三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基环烷基、杂环基和杂环烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基烷基、杂芳环烷基以及杂环基未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、苯基或具有1-3个取代基的取代苯基，所述取代苯基的取代基独立选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基；
[0024] R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、SR9、OR9、C(O)R9、NR10C(O)OR12、OC(O)R9、NR10S(O)jR12、S(O)jNR9R10、S(O)jNR10C(O)R9、C(O)NR10S(O)jR12、S(O)jR12、NR10C(O)R9、C(O)NR9R10、NR11C(O)NR9R10、NR11C(NCN)NR9R10、NR9R10以及C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、S(O)j(C1-C6烷基)、S(O)j(CR10R11)m-芳基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、O(CR10R10)m-芳基、NR10(CR10R11)m-芳基、O(CR10R11)m-杂芳基、NR10(CR10R11)m-杂芳基、O(CR10R11)m-杂环基、NR10(CR10R11)m-杂环基以及S(C1-C2烷基)，上述基团任选被1-5的氟原子取代；
[0025] R9选自由氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、C1-C4烷基、羟基、氨基组成的组；
[0026] R10选自由氢或C1-C6烷基，所述烷基可以是未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、C1-C4烷基、羟基和氨基组成的组；或
[0027] R9、R10和与其相连的原子一起形成4-10元的杂芳环或杂环，所述各个环未被取代或被1-3个取代基所取代，所述取代基独立地自由卤素、C1-C4烷基、羟基和氨基组成的组；
[0028] R11选自氢或C1-C6烷基，其中烷基可以是未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、C1-C4烷基、羟基和氨基组成的组；或
[0029] R10、R11和与其相连的原子一起形成4-10元的碳环、杂芳环或杂环，各个环未被取代或被1-3个取代基所取代，所述取代基独立地选自由卤素、C1-C4烷基、羟基和氨基组成的组；
[0030] R12选自由三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，其中各个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、C1-C4烷基、羟基和氨基组成的组；
[0031] m为0、1、2、3、4或5；并且
[0032] j为1或2；
[0033] 在另一方面，本发明提供了式I的化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，其中R0为H或C1-C6。
[0034] 在另一方面，本发明提供了式I的化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，其中R1为H或C1-C6。
[0035] 在另一方面，本发明提供了式I的化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，其中X为N时则没有R2；或者X为C时，R2为H或C1-C6烷氧基。
[0036] 在另一方面，本发明提供了式I的化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，其中X为C时，R2为C1-C4烷氧基或五元或六元的饱和杂环基、不饱和杂环基或芳香杂环基，其中所述杂环基包含独立地选自O、N和S的1-5个杂原子，并且所述杂环基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基组成的组。
[0037] 在另一方面，本发明提供了式I的化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，其中R3选自由以下基团组成组：任选地被一个或多个卤素或羟基取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；任选地被C1-C6烷基或C2-C6烯基取代的C3-C6环烷基；具有杂原子O、N或S的五元或六元单环或9-13元的双环杂芳基、任选地被一个或多个取代基取代的五元或六元单环或9-13元的双环芳基，其中所述取代基选自由卤素、氰基、C1-C6烷氧基和羟基、芳基环烷基组成的组，其中所述芳基为五元或六元单环或9-13元的双环芳基，并且环烷基上的1-6个碳原子任选的被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由卤素、氰基、C1-C6烷氧基和羟基组成的组；杂芳基环烷基，其中杂芳基为五元或六元单环或9-13元的双环芳基，并且环烷基上的1-6个碳原子任选的被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由卤素、氰基、C1-C6烷氧基和羟基组成的组；和C1-C6烷基C1-C6环烷基任选的被一个获多个取代基取代，所述取代基选自由卤素、氰基、C1-C6烷氧基和羟基组成的组。
[0038] 在另一方面，本发明提供了式I的化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，其中R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H或卤素。
[0039] 在另一方面，本发明提供了式I的化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，其中R4和R8为氟，且R6为碘。
[0040] 在另一方面，本发明提供了式I的化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，其中R0为H或C1-C6烷基；R1为H或C1-C6烷基；当X为N时，R2不存在，当X为C时，R2为H或C1-C6烷氧基；R3为选自由以下基团组成的组：任选被一个或多个卤素或羟基取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；任选地被C1-C6烷基或C2-C6烯基取代的C3-C6环烷基、具有杂原子O、N或S的五元或六元单环或9-13元的双环杂芳基；任选地被一个或多个取代基取代的五元或六元单环或9-13元的双环芳基，其中所述取代基选自由卤素、氰基、C1-C6烷氧基和羟基组成的组；芳基环烷基，其中芳基为五元或六元单环或9-13元的双环芳基，环烷基具有1-6个碳原子；和C1-C6烷基C1-C6环烷基；并且R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H或卤素。
[0041] 在另一方面，本发明提供了由下式表示化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药：
[0042]
[0043] 其中，
[0044] R0、R1、R2、R4～R8的定义与式I相同；
[0045] R13选自由H、C2-C6烯基和C1-C6炔基所组成的组，其中，所述基团刻任选的被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由卤素和羟基组成的组；
[0046] R14选自由H、C1-C6烷基、五元或六元单环或9-13元的双环芳基和具有杂原子O，N或S的五元或六元单环或9-13元的双环杂芳基组成的组，其中，所述基团可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由卤素、氰基、羟基、任选被卤素取代的C1-C6烷基，和C1-C6烷氧基；
[0047] 在另一方面，R0为H或C1-C6烷基；R1为H、C1-C6或卤素；R2为H或C1-C6烷氧基；R3选自由以下基团组成的组：任选地被一个或多个卤素或羟基取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；任选地被C1-C6烷基或C2-C6烯基取代的C3-C6环烷基；具有杂原子O，N或S的五元或六元单环或9-13元的双环杂芳基；任选地被一个或多个取代基取代的五元或六元单环或9-13元的双环芳基，所述取代基选自由卤素、氰基、C1-C6烷氧基和羟基；芳基环烷基，其中芳基为具有杂原子O，N或S的五元或六元单环或9-13元的双环芳基，环烷基具有1-6个碳原子；
C1-C6烷基C1-C6环烷基；和R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H或卤素；并且
C1-C6烷基C1-C6环烷基；和R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H或卤素；并且
[0048] R13和R14定义如上；
[0049] 或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
[0050] 在另一方面，本发明提供了由下式表示化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药：
[0051]
[0052] 其中，
[0053] R1为H、C1-C6烷基或卤素；R2为H或C1-C6烷氧基；R13选自H、C2-C6烯基和C1-C6组成的组，其中，所述基团选自由一个或多个取代基取代，所述取代基选自由卤素和羟基组成的组；R14选自由H、C1-C6烷基、五元或六元单环或9-13元的双环芳基和具有杂原子O、N或S的五元或六元单环或9-13元的双环杂芳基，其中，所述基团被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由卤素、氰基、羟基、被卤素任选取代的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基组成的组。
[0054] 在另一方面，本发明提供了由下式表示化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药：
[0055]
[0056] 其中，
[0057] R13选自由H、C2-C6烯基和C1-C6烷基所组成的组，其中，所述基团被任选一个或多个取代基取代，所述取代基选自由卤素和羟基组成的组；R14选自由H、C1-C6烷基、五元或六元单环或9-13元的双环芳基和具有杂原子O、N或S的五元或六元单环或9-13元的双环杂芳基，其中上述基团任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由卤素、氰基、羟基、被卤素任选取代的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基所组成的组。
[0058] 在其他实施方案中，本发明提供下式表示的化合物：
[0059]
[0060]
[0061] 或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
[0062] 在另一方面，本发明提供了由下式表示化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药：
[0063]
[0064] 其中，
[0065] R13为选自由H、C2-C6烯基和C1-C6烷基所组成的组，其中，所述基团被任选一个或多个取代基取代，所述基团选自由卤素和羟基所组成的组；R14为选自H、C1-C6烷基、五元或六元单环或9-13元的双环芳基和具有杂原子O、N或S的五元或六元单环或9-13元的双环杂芳基，其中上述基团任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、氰基和C1-C6烷氧基。
[0066] 在其他实施方案中，本发明提供下式表示的化合物：
[0067]
[0068]
[0069] 或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
[0070] 本发明的化合物为MEK抑制剂，因此，可用于治疗癌症和其他过度增殖性疾病。
[0071] 在其他方面，本发明涉及包含有效量的式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体、助剂和/或赋形剂。在一些实施方案中，此类组合可包含防腐剂、吸收延迟剂、填料、粘合剂、吸附剂、缓冲剂、崩解剂、增溶剂、其他载体以及助剂和/或赋形剂作为惰性成分的至少一种。此组合物的配制方法是本领域熟知的技术。
[0072] 在一些方面，本发明涉及治疗患有所述疾病的个体的方法，所述方法包含向所述个体使用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
[0073] 在其他方面，本发明涉及治疗哺乳动物病症的方法，所述方法包含向所述哺乳动物使用治疗有效量的式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
[0074] 在其他方面，本发明涉及治疗人类病症的方法，所述方法包含向所述人类患者使用治疗有效量的式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
[0075] 在其他方面，本发明涉及治疗哺乳动物(包括人类)的炎症性疾病、病状或病症的方法，所述方法包含向所述哺乳动物使用治疗有效量的式I化合物或其在药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物(包括水合物)、多晶型物或互变异构体。
[0076] 在其他方面，本发明涉及治疗哺乳动物(包括人类)受MEK级联调控的病症或病状的方法，所述方法包含向所述哺乳动物使用治疗有效量的式I化合物或其在药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物(包括水合物)、多晶型物或互变异构体。本领域的技术人员能够根据已知方法确定对特定患者的合适剂量。
[0077] 在其他方面，本发明涉及式I化合物或其在药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物(包括水合物)、多晶型物或互变异构体在制备药物组合物中的应用。所述药物组合物可用于治疗哺乳动物(包括人类)受MEK级联调控的病症或病状。所述药物组合物可用于治疗癌症、炎症性疾病和其他过度增殖性疾病。
[0078] 在其他方面，本发明涉及包含式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物为口服剂型。在其他实施方案中，所述药物组合物为片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释制剂、溶液和悬浮液。在其他实施方案中，所述药物组合无为胃肠外注射的无菌溶液、悬浮液或乳液；用于局部给药的软膏或乳膏，或者用于直肠给药的栓剂。在其他实施方案中，所述药物组合物为适合单次施予精确剂量的单位剂型。在其他实施方案中，式I化合物的量在约0.001～约1000毫克/千克体重/天的范围内。在其他实施方案中，式I化合物的量在约0.5～约50
毫克/千克体重/天的范围内。在其他实施方案中，式I化合物的量在约0.001～约7克/
天。在其他实施方案中，式I化合物的量在约0.002～约6克/天。在其他实施方案中，式I化合物的量在约0.005～约5克/天。在其他实施方案中，式I化合物的量在约0.01～
约5克/天。在其他实施方案中，式I化合物的量在约0.02～约5克/天。在其他实施方
案中，式I化合物的量在约0.05～约2.5克/天。在其他实施方案中，式I化合物的量在约
0.1～约1克/天。在其他实施方案中，低于上述范围下限的剂量水平可能已经是足够的。
在其他实施方案中，可能需要高于上述范围上限的剂量水平。在其他实施方案中，以单剂量施用式I的化合物，每天一次。在其他实施方案中，以多剂量施用式I的化合物，每天不止一次。在其他实施方案中，每天施用二次式I的化合物。在其他实施方案中，每天施用三次式I的化合物。在其他实施方案中，每天施用四次式I的化合物。在其他实施方案中，每天施用四次以上式I的化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物施用于哺乳动物。在其他实施方案中，所述哺乳动物是人。在其他实施方案中，所述药物组合物还包含药物载体、赋形剂和/或助剂。在其他实施方案中，所述药物组合物还包含至少一种治疗剂。在其他实施方案中，所述治疗剂选自由细胞毒物质、抗血管形成剂和抗肿瘤剂组成的组。在其他实施方案中，抗肿瘤剂选自由烷基化剂、抗代谢物、替尼泊苷(epidophyllotoxin)、抗肿瘤酶类、拓扑异构酶抑制剂、甲基苄肼、米托蒽醌(mitoxantrones)、铂配合物、生物应答调节剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂和造血生长因子组成的组。在其他实施方案中，治疗剂为紫杉醇(taxol)、硼替佐米(bortezomib)或两者皆有。在其他实施方案中，所述药物组合物的施用于其他治疗联合进行。在其他实施方案中，所述其他治疗为放疗、化疗或二者的组合。
在其他实施方案中，所述药物组合物包含式I化合物在药学上可接受的盐。
毫克/千克体重/天的范围内。在其他实施方案中，式I化合物的量在约0.001～约7克/
天。在其他实施方案中，式I化合物的量在约0.002～约6克/天。在其他实施方案中，式I化合物的量在约0.005～约5克/天。在其他实施方案中，式I化合物的量在约0.01～
约5克/天。在其他实施方案中，式I化合物的量在约0.02～约5克/天。在其他实施方
案中，式I化合物的量在约0.05～约2.5克/天。在其他实施方案中，式I化合物的量在约
0.1～约1克/天。在其他实施方案中，低于上述范围下限的剂量水平可能已经是足够的。
在其他实施方案中，可能需要高于上述范围上限的剂量水平。在其他实施方案中，以单剂量施用式I的化合物，每天一次。在其他实施方案中，以多剂量施用式I的化合物，每天不止一次。在其他实施方案中，每天施用二次式I的化合物。在其他实施方案中，每天施用三次式I的化合物。在其他实施方案中，每天施用四次式I的化合物。在其他实施方案中，每天施用四次以上式I的化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物施用于哺乳动物。在其他实施方案中，所述哺乳动物是人。在其他实施方案中，所述药物组合物还包含药物载体、赋形剂和/或助剂。在其他实施方案中，所述药物组合物还包含至少一种治疗剂。在其他实施方案中，所述治疗剂选自由细胞毒物质、抗血管形成剂和抗肿瘤剂组成的组。在其他实施方案中，抗肿瘤剂选自由烷基化剂、抗代谢物、替尼泊苷(epidophyllotoxin)、抗肿瘤酶类、拓扑异构酶抑制剂、甲基苄肼、米托蒽醌(mitoxantrones)、铂配合物、生物应答调节剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂和造血生长因子组成的组。在其他实施方案中，治疗剂为紫杉醇(taxol)、硼替佐米(bortezomib)或两者皆有。在其他实施方案中，所述药物组合物的施用于其他治疗联合进行。在其他实施方案中，所述其他治疗为放疗、化疗或二者的组合。
在其他实施方案中，所述药物组合物包含式I化合物在药学上可接受的盐。
[0079] 在其他方面，本发明涉及抑制MEK酶的方法。所述方法包括使所述MEK酶接触有效抑制量的组合物，从而抑制MEK酶，其中所述组合物包含式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。在一些实施方案中，本发明涉及选择性抑制MEK酶的方法。
[0080] 在其他方面，本发明涉及式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药在植被用于抑制MEK酶的药物组合物中的应用。
[0081] 在其他实施方案中，所述酶被抑制至少1％。在其他实施方案中，所述酶被抑制至少2％。在其他实施方案中，所述酶被抑制至少3％。在其他实施方案中，所述酶被抑制至少4％。在其他实施方案中，所述酶被抑制至少5％。在其他实施方案中，所述酶被抑制至少10％。在其他实施方案中，所述酶被抑制至少20％。在其他实施方案中，所述酶被抑制至少25％。在其他实施方案中，所述酶被抑制至少30％。在其他实施方案中，所述酶被抑制至少40％。在其他实施方案中，所述酶被抑制至少50％。在其他实施方案中，所述酶被抑制至少60％。在其他实施方案中，所述酶被抑制至少70％。在其他实施方案中，所述酶被抑制至少75％。在其他实施方案中，所述酶被抑制至少80％。在其他实施方案中，所述酶被抑制至少90％。在其他实施方案中，所述酶基本完全被抑制。在其他实施方案中，MEK酶为MEK激酶。在其他实施方案中，MEK酶为MEK1。在其他实施方案中，MEK酶为MEK2。在一些实施方案中，本发明的化合物可选择性的抑制MEK1酶或MEK2酶。在一些其他实施方案中，本发明的化合物可能在MEK1酶和MEK2酶间没有选择性。在其他实施方案中，在细胞内发生接触。在其他实施方案中，所述细胞为哺乳动物细胞。在其他实施方案中，所述哺乳动物细胞为人类细胞。在其他实施方案中，MEK酶被式I化合物或其在药学上可接受的盐抑制。
[0082] 在其他方面，本发明涉及治疗患有由MEK介导的病症的个体的方法，所述方法包含向所述个体施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
[0083] 在其他方面，本发明涉及式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药在制备用于抑制由MEK介导的病症的药物组合物中的应用。
[0084] 在一些实施方案中，包含式I化合物的药物组合物通过口服、经十二指肠、肠胃外(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或通过输注方式)、局部使用(topicaladministration)或经直肠施用。在一些实施方案中，所述药物组合物为口服剂型。在其他实施方案中，所述实施方案中，所述药物组合物的剂型为口服的片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释剂型、溶液和悬浮液，用于胃肠外注射的无菌溶液、悬浮液或乳液，用于局部给药的软膏或乳膏，或者用于直肠给药的栓剂。在其他实施方案中，所述药物组合物为适合施予单次精确剂量的单位剂型。在其他实施方案中，所述药物组合物还包含药物载体、赋形剂和/或助剂。在其他实施方案中，式I化合物的量在约0.001～约1000毫克/千克体重/天的范围内。在其他实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.5～约50毫克/千克体重/天。在一些实施方案中，式I化合物的量在约0.001～约7克/天。在其他实施方案中，式I化合物的量在约0.01～约7克/天。在其他实施方案中，式I化合物的量在约0.02～约5克/天。在其他实施方
案中，式I化合物的量在约0.05～约2.5克/天。在其他实施方案中，式I化合物的量在约
0.1～约1克/天。在其他实施方案中，低于上述范围下限的剂量水平可能已经是足够的。
在其他实施方案中，可能需要高于上述范围上限的剂量水平。在其他实施方案中，以单剂量施予式I化合物，每天一次。在其他实施方案中，以多剂量施予式I化合物，每天不止一次。
在其他实施方案中，每天施用二次式I化合物。在其他实施方案中，每天施用三次式I化合物。在其他实施方案中，每天施用四次式I化合物。在其他实施方案中，每天施用四次以上式I化合物。在一些实施方案中，所述患有MEK介导的病症的个体为哺乳动物。在其他实施方案中，所述个体是人。在一些实施方案中，包含式I化合物的组合物的施用与其他治疗联合进行。在其他实施方案中，所述其他治疗为放疗、化疗或二者的组合。在一些实施方案中，将包含式I化合物的组合物与至少一种治疗剂组合施用。在一些实施方案中，所述治疗剂选自细胞毒物质、抗血管形成剂和抗肿瘤剂的组。在其他实施方案中，抗肿瘤剂选自由烷基化剂、抗代谢物、替尼泊苷、抗肿瘤酶类、拓扑异构酶抑制剂、甲基苄肼、米托蒽醌、铂配合物、生物应答调节剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂和造血生长因子组成的组。在其他实施方案中，所述治疗剂选自紫杉醇、硼替佐米或两者皆有。在一些实施方案中，所述由MEK介导的病症选自由炎症性疾病、感染、自身免疫性疾病、中风、缺血、心脏病、神经系统疾病、纤维化疾病、增殖性疾病、过度增殖性疾病、非癌症的过度增殖性疾病、肿瘤(tumor)、白血病、赘生物(neopalsms)、癌症(cancer)、恶性瘤(carcinoma)、代谢疾病、恶性疾病、血管再狭窄、银屑病、动脉硬化症、类风湿性关节炎、骨关节炎、心力衰竭、慢性疼痛、神经性疼痛、干眼症、闭角型青光眼和宽角型青光眼所组成的组。在其他实施方案中，所述MEK介导的疾病为炎症性疾病。在其他实施方案中，所述MEK介导的疾病为过度增殖性疾病。在其他实施方案中，所述MEK介导的疾病选自由肿瘤、白血病、赘生物、癌症、恶性瘤和恶性疾病组成的组。在其他实施方案中，所述癌症为脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、结直肠癌或白血病。在其他实施方案中，所述纤维化疾病为硬皮病、多发性肌炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、肝硬化、瘢痕形成、间质性肾炎或肺纤维化。在其他实施方案中，施用的是有效量的包含式I化合物在药学上可接受的盐的组合物。
案中，式I化合物的量在约0.05～约2.5克/天。在其他实施方案中，式I化合物的量在约
0.1～约1克/天。在其他实施方案中，低于上述范围下限的剂量水平可能已经是足够的。
在其他实施方案中，可能需要高于上述范围上限的剂量水平。在其他实施方案中，以单剂量施予式I化合物，每天一次。在其他实施方案中，以多剂量施予式I化合物，每天不止一次。
在其他实施方案中，每天施用二次式I化合物。在其他实施方案中，每天施用三次式I化合物。在其他实施方案中，每天施用四次式I化合物。在其他实施方案中，每天施用四次以上式I化合物。在一些实施方案中，所述患有MEK介导的病症的个体为哺乳动物。在其他实施方案中，所述个体是人。在一些实施方案中，包含式I化合物的组合物的施用与其他治疗联合进行。在其他实施方案中，所述其他治疗为放疗、化疗或二者的组合。在一些实施方案中，将包含式I化合物的组合物与至少一种治疗剂组合施用。在一些实施方案中，所述治疗剂选自细胞毒物质、抗血管形成剂和抗肿瘤剂的组。在其他实施方案中，抗肿瘤剂选自由烷基化剂、抗代谢物、替尼泊苷、抗肿瘤酶类、拓扑异构酶抑制剂、甲基苄肼、米托蒽醌、铂配合物、生物应答调节剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂和造血生长因子组成的组。在其他实施方案中，所述治疗剂选自紫杉醇、硼替佐米或两者皆有。在一些实施方案中，所述由MEK介导的病症选自由炎症性疾病、感染、自身免疫性疾病、中风、缺血、心脏病、神经系统疾病、纤维化疾病、增殖性疾病、过度增殖性疾病、非癌症的过度增殖性疾病、肿瘤(tumor)、白血病、赘生物(neopalsms)、癌症(cancer)、恶性瘤(carcinoma)、代谢疾病、恶性疾病、血管再狭窄、银屑病、动脉硬化症、类风湿性关节炎、骨关节炎、心力衰竭、慢性疼痛、神经性疼痛、干眼症、闭角型青光眼和宽角型青光眼所组成的组。在其他实施方案中，所述MEK介导的疾病为炎症性疾病。在其他实施方案中，所述MEK介导的疾病为过度增殖性疾病。在其他实施方案中，所述MEK介导的疾病选自由肿瘤、白血病、赘生物、癌症、恶性瘤和恶性疾病组成的组。在其他实施方案中，所述癌症为脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、结直肠癌或白血病。在其他实施方案中，所述纤维化疾病为硬皮病、多发性肌炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、肝硬化、瘢痕形成、间质性肾炎或肺纤维化。在其他实施方案中，施用的是有效量的包含式I化合物在药学上可接受的盐的组合物。
[0085] 在其他方面，本发明涉及使癌细胞退化(degrade)、抑制癌细胞生长或杀死癌细胞的方法，所述方法包括所述细胞接触，其量可有效使癌细胞退化、抑制癌细胞生长或杀死癌细胞的组合物，所述组合物包含式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
[0086] 在其他方面，本发明涉及式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药在制备用于使癌细胞退化、抑制癌细胞生长或杀死癌细胞的药物组合物上的应用。
[0087] 在一些实施方案中，所述癌细胞包括脑癌细胞、乳腺癌细胞、肺癌细胞、卵巢癌细胞、前列腺癌细胞、肾癌细胞或结直肠癌细胞。在其他实施方案中，所述组合物与至少一种治疗剂一起使用。在其他实施方案中，所述治疗剂为紫杉醇、硼替佐米或两者皆有。在其他实施方案中，所述治疗剂选自由细胞毒物质、抗血管形成剂和抗肿瘤剂组成的组。在其他实施方案中，抗肿瘤剂选自由烷基化剂、抗代谢物、替尼泊苷、抗肿瘤酶类、拓扑异构酶抑制剂、甲基苄肼、米托蒽醌、铂配合物、生物应答调节剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂和造血生长因子组成的组。在一些实施方案中，癌细胞被退化。在其他实施方案中，1％的癌细胞被退化。在其他实施方案中，2％的癌细胞被退化。在其他实施方案中，3％的癌细胞被退化。在其他实施方案中，4％的癌细胞被退化。在其他实施方案中，5％的癌细胞被退化。在其他实施方案中，10％的癌细胞被退化。在其他实施方案中，20％的癌细胞被退化。在其他实施方案中，25％的癌细胞被退化。在其他实施方案中，30％的癌细胞被退化。在其他实施方案中，40％的癌细胞被退化。在其他实施方案中，50％的癌细胞被退化。在其他实施方案中，60％的癌细胞被退化。在其他实施方案中，70％的癌细胞被退化。在其他实施方案中，75％的癌细胞被退化。在其他实施方案中，80％的癌细胞被退化。在其他实施方案中，90％的癌细胞被退化。在其他实施方案中，100％的癌细胞被退化。在其他实施方案中，基本所有的癌细胞都被退化。在一些实施方案中，癌细胞被杀死。在其他实施方案中，1％的癌细胞被杀死。在其他实施方案中，2％的癌细胞被杀死。在其他实施方案中，3％的癌细胞被杀死。在其他实施方案中，4％的癌细胞被杀死。在其他实施方案中，5％的癌细胞被杀死。在其他实施方案中，10％的癌细胞被杀死。在其他实施方案中，20％的癌细胞被杀死。在其他实施方案中，25％的癌细胞被杀死。在其他实施方案中，30％的癌细胞被杀死。在其他实施方案中，40％的癌细胞被杀死。在其他实施方案中，50％的癌细胞被杀死。在其他实施方案中，60％的癌细胞被杀死。在其他实施方案中，70％的癌细胞被杀死。在其他实施方案中，
80％的癌细胞被杀死。在其他实施方案中，90％的癌细胞被杀死。在其他实施方案中，100％的癌细胞被杀死。在其他实施方案中，基本所有的癌细胞都被杀死。在一些实施方案中，癌细胞的生长被抑制。在其他实施方案中，癌细胞的生长被抑制1％。在其他实施方案中，癌细胞的生长被抑制2％。在其他实施方案中，癌细胞的生长被抑制3％。在其他实施方案中，癌细胞的生长被抑制4％。在其他实施方案中，癌细胞的生长被抑制5％。在其他实施方案中，癌细胞的生长被抑制10％。在其他实施方案中，癌细胞的生长被抑制20％。在其他实施方案中，癌细胞的生长被抑制25％。在其他实施方案中，癌细胞的生长被抑制30％。
在其他实施方案中，癌细胞的生长被抑制40％。在其他实施方案中，癌细胞的生长被抑制
50％。在其他实施方案中，癌细胞的生长被抑制60％。在其他实施方案中，癌细胞的生长被抑制70％。在其他实施方案中，癌细胞的生长被抑制75％。在其他实施方案中，癌细胞的生长被抑制80％。在其他实施方案中，癌细胞的生长被抑制90％。在其他实施方案中，癌细胞的生长被抑制100％。在一些实施方案中，施用的是包含式I化合物或其在药学上可接受的盐的组合物。
80％的癌细胞被杀死。在其他实施方案中，90％的癌细胞被杀死。在其他实施方案中，100％的癌细胞被杀死。在其他实施方案中，基本所有的癌细胞都被杀死。在一些实施方案中，癌细胞的生长被抑制。在其他实施方案中，癌细胞的生长被抑制1％。在其他实施方案中，癌细胞的生长被抑制2％。在其他实施方案中，癌细胞的生长被抑制3％。在其他实施方案中，癌细胞的生长被抑制4％。在其他实施方案中，癌细胞的生长被抑制5％。在其他实施方案中，癌细胞的生长被抑制10％。在其他实施方案中，癌细胞的生长被抑制20％。在其他实施方案中，癌细胞的生长被抑制25％。在其他实施方案中，癌细胞的生长被抑制30％。
在其他实施方案中，癌细胞的生长被抑制40％。在其他实施方案中，癌细胞的生长被抑制
50％。在其他实施方案中，癌细胞的生长被抑制60％。在其他实施方案中，癌细胞的生长被抑制70％。在其他实施方案中，癌细胞的生长被抑制75％。在其他实施方案中，癌细胞的生长被抑制80％。在其他实施方案中，癌细胞的生长被抑制90％。在其他实施方案中，癌细胞的生长被抑制100％。在一些实施方案中，施用的是包含式I化合物或其在药学上可接受的盐的组合物。
[0088] 在其他方面，本发明涉及治疗或预防个体增殖性疾病的方法，所述方法包含向所述个体施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
[0089] 在其他方面，本发明涉及包含式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药在制备用于治疗和预防增殖性疾病的药物组合物中的应用。
[0090] 在一些实施方案中，所述增殖性疾病为癌症、银屑病、再狭窄、自身免疫性疾病或动脉硬化症。在其他实施方案中，所述增殖性疾病为过度增殖性疾病。在其他实施方案中，所述过度增殖性疾病选自由肿瘤、白血病、赘生物、癌、恶性瘤和恶性疾病组成的组。在其他实施方案中，所述癌症为脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、结直肠癌或白血病。在其他实施方案中，所述纤维化疾病为硬皮病、多发性肌炎、雄性红斑狼疮、类风湿性关节炎、肝硬化、瘢痕形成、间质性肾炎或肺纤维化。在其他实施方案中，所述癌症为脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、结直肠癌或白血病。在其他实施方案中，所述癌症为脑癌或肾上腺皮质癌。在其他实施方案中，所述癌症为乳腺癌。在其他实施方案中，所述癌症为卵巢癌。在其他实施方案中，所述癌症为胰腺癌。在其他实施方案中，所述癌症为前列腺癌。在其他实施方案中，所述癌症为肾癌。在其他实施方案中，所述癌症为结直肠癌。在其他实施方案中，所述癌症为髓细胞性白血病。在其他实施方案中，所述癌症为胶质母细胞瘤。在其他实施方案中，所述癌症为滤泡性淋巴瘤。在其他实施方案中，所述癌症为前B细胞性急性白血病。在其他实施方案中，所述癌症为B型淋巴细胞性慢性白血病。在其他实施方案中，所述癌症为间皮瘤。在其他实施方案中，所述癌症为小细胞系癌。在一些实施方案中，将包含式I化合物的组合物的施用于其它治疗相联合。在其他实施方案中，所述其它治疗为放疗、化疗或二者的组合。在其他实施方案中，将包含式I化合物的组合物与至少一种治疗剂组合施用。在其他实施方案中，所选治疗剂选自细胞毒物质、抗血管形成剂和抗肿瘤剂的组。在其他实施方案中，所述抗肿瘤剂，选自由烷基化剂、抗代谢物、替尼泊苷、抗肿瘤酶类、拓扑异构酶抑制剂、甲基苄肼、米托蒽醌、铂配合物、生物应答调节剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂和造血生长因子组成的组。在其他实施方案中，所述治疗剂选自紫杉醇、硼替佐米或两者皆有。在一些实施方案中，通过口服、经十二指肠、肠胃外(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或通过输注)、局部施用或经直肠使用所述组合物。
在其他实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.001～约1000毫克/千克体重/天。在
其他实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.05～约50毫克/千克体重/天。在其他
实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.001～约7克/千克体重/天。在其他实施方
案中，式I化合物的量的范围为约0.01～约7克/千克体重/天。在其他实施方案中，式
I化合物的量的范围为约0.02～约5克/千克体重/天。在其他实施方案中，式I化合物
的量的范围为约0.05～约2.5克/千克体重/天。在其他实施方案中，式I化合物的量的
范围为约0.1～约1克/千克体重/天。在其他实施方案中，低于上述范围下限的剂量水
平可能已经是足够的。在其他实施方案中，可能需要高于上述范围上显得剂量水平。在其他实施方案中，式I化合物以单剂量给药，每天一次。在其他实施方案中，式I化合物以多剂量给药，每天不止一次。在其他实施方案中，每天施用二次式I化合物。在其他实施方案中，每天施用三次式I化合物。在其他实施方案中，每天施用四次式I化合物。在其他实施方案中，每天施用四次以上式I化合物。在一些实施方案中，患有增殖性疾病的个体为哺乳动物。在其他实施方案中，所述个体是人。在其他实施方案中，施用的是有效量的包含式I化合物在药学上可接受的盐的组合物。
在其他实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.001～约1000毫克/千克体重/天。在
其他实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.05～约50毫克/千克体重/天。在其他
实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.001～约7克/千克体重/天。在其他实施方
案中，式I化合物的量的范围为约0.01～约7克/千克体重/天。在其他实施方案中，式
I化合物的量的范围为约0.02～约5克/千克体重/天。在其他实施方案中，式I化合物
的量的范围为约0.05～约2.5克/千克体重/天。在其他实施方案中，式I化合物的量的
范围为约0.1～约1克/千克体重/天。在其他实施方案中，低于上述范围下限的剂量水
平可能已经是足够的。在其他实施方案中，可能需要高于上述范围上显得剂量水平。在其他实施方案中，式I化合物以单剂量给药，每天一次。在其他实施方案中，式I化合物以多剂量给药，每天不止一次。在其他实施方案中，每天施用二次式I化合物。在其他实施方案中，每天施用三次式I化合物。在其他实施方案中，每天施用四次式I化合物。在其他实施方案中，每天施用四次以上式I化合物。在一些实施方案中，患有增殖性疾病的个体为哺乳动物。在其他实施方案中，所述个体是人。在其他实施方案中，施用的是有效量的包含式I化合物在药学上可接受的盐的组合物。
[0091] 在其他方面，本发明涉及治疗或预防个体炎症性疾病的方法，所述方法包含向所述个体施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
[0092] 在其他方面，本发明涉及包含式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药在制备用于治疗或预防炎症性疾病的药物组合物中的应用。
[0093] 在其他实施方案中，炎症性疾病选自由慢性炎症性疾病、类风湿性关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、幼年性关节炎、急性风湿性关节炎、肠病性关节炎、神经性关节炎、银屑病关节炎、化脓性关节炎、动脉硬化症、系统性红斑狼疮、发炎性肠道疾病、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、反流性食管炎、局限性肠炎(Crohn’s disease)、胃炎、哮喘、过敏症、呼吸窘迫综合征、胰腺炎、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、银屑病、湿疹或硬皮病所组成的组。在一些实施方案中，将包含式I化合物的组合物的施用与其它治疗相联合。在其他实施方案中，将包含式I化合物的组合物与至少一种治疗剂组合施用。在一些实施方案中，通过口服、经十二指肠、肠胃外(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或通过输注)、局部施用或经直肠施用所用组合物。在其他实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.001～约1000毫克/千克体重/天。在其他实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.05～约50毫克/千克体重/天。在其他实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.001～约7克/千克体
重/天。在其他实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.01～约7克/千克体重/天。
在其他实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.02～约5克/千克体重/天。在其他实
施方案中，式I化合物的量的范围为约0.05～约2.5克/千克体重/天。在其他实施方案
中，式I化合物的量的范围为约0.1～约1克/千克体重/天。在其他实施方案中，低于上述范围下限的剂量水平可能已经是足够的。在其他实施方案中，可能需要高于上述范围上显得剂量水平。在其他实施方案中，式I化合物以单剂量给药，每天一次。在其他实施方案中，式I化合物以多剂量给药，每天不止一次。在其他实施方案中，每天施用二次式I化合物。在其他实施方案中，每天施用三次式I化合物。在其他实施方案中，每天施用四次式I化合物。在其他实施方案中，每天施用四次以上式I化合物。在一些实施方案中，患有炎症性疾病的个体为哺乳动物。在其他实施方案中，所述个体为人类。在其他实施方案中，施用的是有效量的包含式I化合物在药学上可接受的盐的组合物。
重/天。在其他实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.01～约7克/千克体重/天。
在其他实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.02～约5克/千克体重/天。在其他实
施方案中，式I化合物的量的范围为约0.05～约2.5克/千克体重/天。在其他实施方案
中，式I化合物的量的范围为约0.1～约1克/千克体重/天。在其他实施方案中，低于上述范围下限的剂量水平可能已经是足够的。在其他实施方案中，可能需要高于上述范围上显得剂量水平。在其他实施方案中，式I化合物以单剂量给药，每天一次。在其他实施方案中，式I化合物以多剂量给药，每天不止一次。在其他实施方案中，每天施用二次式I化合物。在其他实施方案中，每天施用三次式I化合物。在其他实施方案中，每天施用四次式I化合物。在其他实施方案中，每天施用四次以上式I化合物。在一些实施方案中，患有炎症性疾病的个体为哺乳动物。在其他实施方案中，所述个体为人类。在其他实施方案中，施用的是有效量的包含式I化合物在药学上可接受的盐的组合物。
[0094] 在其他方面，本发明涉及治疗或预防个体癌症的方法。所述方法包含向所述个体施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
[0095] 在其他方面，本发明涉及包含式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药在制备用于治疗或预防癌症的药物组合物中的应用。
[0096] 在其他实施方案，所述癌症为脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、结直肠癌或白血病。在其他实施方案，所属纤维化疾病为硬皮病、多发性肌炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、肝硬化、瘢痕形成、间质性肾炎或肺纤维化。在其他实施方案，所述癌症为脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、结直肠癌或白血病。在其他实施方案中，所述癌症为脑癌或肾上腺皮质癌。在其他实施方案中，所述癌症为乳腺癌。在其他实施方案中，所述癌症为卵巢癌。在其他实施方案中，所述癌症为胰腺癌。在其他实施方案中，所述癌症为前列腺癌。在其他实施方案中，所述癌症为肾癌。在其他实施方案中，所述癌症为结直肠癌。在其他实施方案中，所述癌症为髓细胞性白血病。在其他实施方案中，所述癌症为胶质母细胞瘤。在其他实施方案中，所述癌症滤泡性淋巴瘤。在其他实施方案中，所述癌症为前B细胞性急性白血病。在其他实施方案中，所述癌症为B型淋巴细胞性慢性白血病。在其他实施方案中，所述癌症为间皮瘤。在其他实施方案中，所述癌症为小细胞系癌。在一些实施方案中，将包含式I化合物的组合物的施用与其它治疗相联合。在其他实施方案中，所述其它治疗为放疗、化疗或二者的组合。在其他实施方案中，将包含式I化合物的组合物与至少一种治疗剂组合施用。在其他实施方案中，所选治疗剂选自细胞毒物质、抗血管形成剂和抗肿瘤剂的组。在其他实施方案中，所述抗肿瘤剂，选自由烷基化剂、抗代谢物、替尼泊苷、抗肿瘤酶类、拓扑异构酶抑制剂、甲基苄肼、米托蒽醌、铂配合物、生物应答调节剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂和造血生长因子组成的组。在其他实施方案中，所述治疗剂选自紫杉醇、硼替佐米或两者皆有。在一些实施方案中，通过口服、经十二指肠、肠胃外(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或通过输注)、局部施用或经直肠使用所述组合物。在其他实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.001～约1000毫克/千克体重/天。在其他实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.05约50毫克/千克体重/天。
在其他实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.001～约7克/千克体重/天。在其他
实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.01～约7克/千克体重/天。在其他实施方案
中，式I化合物的量的范围为约0.02约5克/千克体重/天。在其他实施方案中，式I化
合物的量的范围为约0.05约2.5克/千克体重/天。在其他实施方案中，式I化合物的量
的范围为约0.1～约1克/千克体重/天。在其他实施方案中，低于上述范围下限的剂量
水平可能已经是足够的。在其他实施方案中，可能需要高于上述范围上显得剂量水平。在其他实施方案中，式I化合物以单剂量给药，每天一次。在其他实施方案中，式I化合物以多剂量给药，每天不止一次。在其他实施方案中，每天施用二次式I化合物。在其他实施方案中，每天施用三次式I化合物。在其他实施方案中，每天施用四次式I化合物。在其他实施方案中，每天施用四次以上式I化合物。在一些实施方案中，患有增殖性疾病的个体为哺乳动物。在其他实施方案中，所述个体是人。在其他实施方案中，施用的是有效量的包含式I化合物在药学上可接受的盐的组合物。
在其他实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.001～约7克/千克体重/天。在其他
实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.01～约7克/千克体重/天。在其他实施方案
中，式I化合物的量的范围为约0.02约5克/千克体重/天。在其他实施方案中，式I化
合物的量的范围为约0.05约2.5克/千克体重/天。在其他实施方案中，式I化合物的量
的范围为约0.1～约1克/千克体重/天。在其他实施方案中，低于上述范围下限的剂量
水平可能已经是足够的。在其他实施方案中，可能需要高于上述范围上显得剂量水平。在其他实施方案中，式I化合物以单剂量给药，每天一次。在其他实施方案中，式I化合物以多剂量给药，每天不止一次。在其他实施方案中，每天施用二次式I化合物。在其他实施方案中，每天施用三次式I化合物。在其他实施方案中，每天施用四次式I化合物。在其他实施方案中，每天施用四次以上式I化合物。在一些实施方案中，患有增殖性疾病的个体为哺乳动物。在其他实施方案中，所述个体是人。在其他实施方案中，施用的是有效量的包含式I化合物在药学上可接受的盐的组合物。
[0097] 在其他方面，本发明涉及减小个体体内肿瘤体积、抑制肿瘤体积增加、减少肿瘤增殖或抑制肿瘤增殖的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
[0098] 在其他方面，本发明涉及式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药在制备药物组合物中的应用，所述药物组合物用于减少肿瘤体积、抑制肿瘤体积增加、减少肿瘤增殖或抑制肿瘤增殖。
[0099] 在一些实施方案中，肿瘤体积减小。在其他实施方案中，肿瘤体积减小至少1％。在其他实施方案中，肿瘤体积减小至少2％。在其他实施方案中，肿瘤体积减小至少3％。在其他实施方案中，肿瘤体积减小至少4％。在其他实施方案中，肿瘤体积减小至少5％。在其他实施方案中，肿瘤体积减小至少10％。在其他实施方案中，肿瘤体积减小至少20％。
在其他实施方案中，肿瘤体积减小至少25％。在其他实施方案中，肿瘤体积减小至少30％。
在其他实施方案中，肿瘤体积减小至少40％。在其他实施方案中，肿瘤体积减小至少50％。
在其他实施方案中，肿瘤体积减小至少60％。在其他实施方案中，肿瘤体积减小至少70％。
在其他实施方案中，肿瘤体积减小至少75％。在其他实施方案中，肿瘤体积减小至少80％。
在其他实施方案中，肿瘤体积减小至少85％。在其他实施方案中，肿瘤体积减小至少90％。
在其他实施方案中，肿瘤体积减小至少95％。在其他实施方案中，所述肿瘤被根除。在一些实施方案中，肿瘤体积不再增大。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少1％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少2％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少3％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少4％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少5％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少10％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少20％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少25％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少30％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少40％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少50％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少60％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少70％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少75％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少80％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少90％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少95％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被阻止。在一些实施方案中，将包含式I化合物的组合物的施用与其它治疗相联合。在其他实施方案中，所述其它治疗为放疗、化疗或二者的组合。在其他实施方案中，将包含式I化合物的组合物与至少一种治疗剂组合施用。在其他实施方案中，所选治疗剂选自细胞毒物质、抗血管形成剂和抗肿瘤剂的组。在其他实施方案中，所述抗肿瘤剂，选自由烷基化剂、抗代谢物、替尼泊苷、抗肿瘤酶类、拓扑异构酶抑制剂、甲基苄肼、米托蒽醌、铂配合物、生物应答调节剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂和造血生长因子组成的组。在其他实施方案中，所述治疗剂选自紫杉醇、硼替佐米或两者皆有。在一些实施方案中，通过口服、经十二指肠、肠胃外(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或通过输注)、局部施用或经直肠使用所述组合物。在其他实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.001～约1000毫克/千克体重/天。在其他实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.05～约
50毫克/千克体重/天。在其他实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.001～约7克
/千克体重/天。在其他实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.01～约7克/千克体
重/天。在其他实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.02～约5克/千克体重/天。
在其他实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.05～约2.5克/千克体重/天。在其他
实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.1～约1克/千克体重/天。在其他实施方案
中，低于上述范围下限的剂量水平可能已经是足够的。在其他实施方案中，可能需要高于上述范围上显得剂量水平。在其他实施方案中，式I化合物以单剂量给药，每天一次。在其他实施方案中，式I化合物以多剂量给药，每天不止一次。在其他实施方案中，每天施用二次式I化合物。在其他实施方案中，每天施用三次式I化合物。在其他实施方案中，每天施用四次式I化合物。在其他实施方案中，每天施用四次以上式I化合物。在一些实施方案中，患有癌症的个体为哺乳动物。在其他实施方案中，所述个体是人。在其他实施方案中，施用的是有效量的包含式I化合物在药学上可接受的盐的组合物。
在其他实施方案中，肿瘤体积减小至少25％。在其他实施方案中，肿瘤体积减小至少30％。
在其他实施方案中，肿瘤体积减小至少40％。在其他实施方案中，肿瘤体积减小至少50％。
在其他实施方案中，肿瘤体积减小至少60％。在其他实施方案中，肿瘤体积减小至少70％。
在其他实施方案中，肿瘤体积减小至少75％。在其他实施方案中，肿瘤体积减小至少80％。
在其他实施方案中，肿瘤体积减小至少85％。在其他实施方案中，肿瘤体积减小至少90％。
在其他实施方案中，肿瘤体积减小至少95％。在其他实施方案中，所述肿瘤被根除。在一些实施方案中，肿瘤体积不再增大。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少1％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少2％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少3％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少4％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少5％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少10％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少20％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少25％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少30％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少40％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少50％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少60％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少70％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少75％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少80％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少90％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少95％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被阻止。在一些实施方案中，将包含式I化合物的组合物的施用与其它治疗相联合。在其他实施方案中，所述其它治疗为放疗、化疗或二者的组合。在其他实施方案中，将包含式I化合物的组合物与至少一种治疗剂组合施用。在其他实施方案中，所选治疗剂选自细胞毒物质、抗血管形成剂和抗肿瘤剂的组。在其他实施方案中，所述抗肿瘤剂，选自由烷基化剂、抗代谢物、替尼泊苷、抗肿瘤酶类、拓扑异构酶抑制剂、甲基苄肼、米托蒽醌、铂配合物、生物应答调节剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂和造血生长因子组成的组。在其他实施方案中，所述治疗剂选自紫杉醇、硼替佐米或两者皆有。在一些实施方案中，通过口服、经十二指肠、肠胃外(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或通过输注)、局部施用或经直肠使用所述组合物。在其他实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.001～约1000毫克/千克体重/天。在其他实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.05～约
50毫克/千克体重/天。在其他实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.001～约7克
/千克体重/天。在其他实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.01～约7克/千克体
重/天。在其他实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.02～约5克/千克体重/天。
在其他实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.05～约2.5克/千克体重/天。在其他
实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.1～约1克/千克体重/天。在其他实施方案
中，低于上述范围下限的剂量水平可能已经是足够的。在其他实施方案中，可能需要高于上述范围上显得剂量水平。在其他实施方案中，式I化合物以单剂量给药，每天一次。在其他实施方案中，式I化合物以多剂量给药，每天不止一次。在其他实施方案中，每天施用二次式I化合物。在其他实施方案中，每天施用三次式I化合物。在其他实施方案中，每天施用四次式I化合物。在其他实施方案中，每天施用四次以上式I化合物。在一些实施方案中，患有癌症的个体为哺乳动物。在其他实施方案中，所述个体是人。在其他实施方案中，施用的是有效量的包含式I化合物在药学上可接受的盐的组合物。
[0100] 在其他方面，本发明涉及对患者产生疗效的方法，其中所述疗效选自抑制多种癌症、抑制免疫性疾病和/或炎症性疾病，所述方法包括向所述患者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。在一些实施方案中，所述疗效为抑制多种癌症。在其他实施方案中，所述疗效为抑制免疫性疾病。在其他实施方案中，所述疗效为抑制炎症性疾病。
[0101] 在其他方面，本发明涉及包含式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药在制备用于抑制多种癌症、免疫性疾病和/或炎症性疾病的药物组合物中的应用。
[0102] 在一些实施方案中，将包含式I化合物的组合物的施用与其他治疗相联合。在其他实施方案中，所述其他治疗为放疗、化疗或二者的组合。在其他实施方案中，将包含式I化合物的组合物与至少一种治疗剂组合施用。在一些实施方案中，通过口服、经十二指肠、肠胃外(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或通过输注)、局部施用或经直肠使用所述组合物。在其他实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.001～约1000毫克/千克体重/天。在其他实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.05约50毫克/千克体重/天。在其他
实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.001～约7克/千克体重/天。在其他实施方
案中，式I化合物的量的范围为约0.01～约7克/千克体重/天。在其他实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.02约5克/千克体重/天。在其他实施方案中，式I化合物的量
的范围为约0.05～约2.5克/千克体重/天。在其他实施方案中，式I化合物的量的范围
为约0.1～约1克/千克体重/天。在其他实施方案中，低于上述范围下限的剂量水平可
能已经是足够的。在其他实施方案中，可能需要高于上述范围上显得剂量水平。在其他实施方案中，式I化合物以单剂量给药，每天一次。在其他实施方案中，式I化合物以多剂量给药，每天不止一次。在其他实施方案中，每天施用二次式I化合物。在其他实施方案中，每天施用三次式I化合物。在其他实施方案中，每天施用四次式I化合物。在其他实施方案中，每天施用四次以上式I化合物。在一些实施方案中，施用的是有效量的包含式I化合物或其在药学上可接受的盐的组合物。
实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.001～约7克/千克体重/天。在其他实施方
案中，式I化合物的量的范围为约0.01～约7克/千克体重/天。在其他实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.02约5克/千克体重/天。在其他实施方案中，式I化合物的量
的范围为约0.05～约2.5克/千克体重/天。在其他实施方案中，式I化合物的量的范围
为约0.1～约1克/千克体重/天。在其他实施方案中，低于上述范围下限的剂量水平可
能已经是足够的。在其他实施方案中，可能需要高于上述范围上显得剂量水平。在其他实施方案中，式I化合物以单剂量给药，每天一次。在其他实施方案中，式I化合物以多剂量给药，每天不止一次。在其他实施方案中，每天施用二次式I化合物。在其他实施方案中，每天施用三次式I化合物。在其他实施方案中，每天施用四次式I化合物。在其他实施方案中，每天施用四次以上式I化合物。在一些实施方案中，施用的是有效量的包含式I化合物或其在药学上可接受的盐的组合物。
[0103] 在其他方面，本发明涉及式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的制备方法。
[0104] 详细说明
[0106] 尽管本文描述了本发明的优选实施方案，但是这些实施方案仅作为示例提供。应理解本文所述的本发明实施方案的变体也可用于实施本发明。本领域普通技术人员应理解，可出现多种变体、变化和替换而不脱离本发明的范围。应理解本发明各个方面的保护范围有权利要求书决定，并且这些权利要求范围内的方法和结构以及其等价的方法和结构均在本权利要求书涵盖的范围之内。
[0107] 本文所用的小节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主体的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
[0108] 某些化学术语
[0109] 除非另有定义，否则本文所由科技术语具有的涵义与权利要求主体所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。在引用URL或其他此类标识符或地址时，应理解此类标识符可进行转变并可与互联网上的具体信息进行交换，也可通过互联网检索或其他适合的参考资料渠道获得相应的信息。所获得的参考资料证明此类信息的可获得性和公众传播性。
[0110] 应理解，上述简述和合下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主体作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数，必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所有“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其他形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
[0111] 可在参考文献(包括Carey and Sundberg″ADVANCED ORGANICCHEMISTRY 4TH ED.″Vols.A(2000)and B(2001)，Plenum Press，New York.)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/Vis光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用的标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
[0112] 当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写的结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH2O等同于OCH2。
[0113] 除非另有说明，否则所用的通用化学术语，例如但不限于，“烷基”、“胺”、“芳基”等同于其任选取代的形式。例如，本文所用的“烷基”包括任选取代的烷基。
[0114] 本文所述化合物可具有一个或多个立体异构中心，且各个异构中心可以以R或S构型或其组合的形式存在。类似地，本文所述化合物可具有一个或多个双键，且各双键可以以E(反式)或Z(顺式)构型或其组合的形式存在。一个特定的立体异构体、结构异构体(regioisomer)、非对映异构体、对映异构体或差向异构体应被理解为包括所有可能的立体异构体、结构异构体、非对映异构体、对映异构体或差向异构体及其混合物。因此，本文所述化合物包括所有构型上不同的立体异构体、结构异构体、非对映异构体、对映异构体或差向异构体以及其相应的混合物。用于转化特定立体异构体或使特定立体异构体保持原状的技术，以及拆分立体异构体混合物的技术事本领域熟知的，本领域技术人员能够就具体情况选择适合的方法。参见，例如Fumiss et al.(eds.)，VOGEL′SENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED.，Longman Scientific and Technical Ltd.，Essex，
1991，809-816；and Heller，Acc.Chem.Res.1990，23，128。
1991，809-816；and Heller，Acc.Chem.Res.1990，23，128。
[0115] 本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学式体。
[0116] 术语“键”或“单键”是指，通过键使两个原子或两个部分相连得到更大结构部分的化学键。
[0117] 术语“催化基团”是指通过其作用降低反应的活化能垒，从而帮助催化的化学官能团。
[0118] 术语“任选/任意”或“任选地/任意地”是指所后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件和情况。例如根据下文的定义，“任选取代的烷基”是指“未取代的烷基”(未被取代基取代的烷基)或“取代的烷基”(被取代基取代的烷基)。此外，任选取代的基团可以是未被取代(如CH2CH3)、完全取代(如CF3CF3)、单取代(CH2CH2F)或完全取代和单取代之间的取代程度(如CH2CHF2、CF2CH3、CFHCHF2等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会被引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式(例如，取代烷基包括任选取代的环烷基，反之，环烷基被定义为包括任选取代的烷基，如此反复)。因此，所述取代基通常应被理解为最大分子量为约1,000道尔顿，更通常地，最大约500道尔顿(除显然需要大分子取代基的情况之外，例如多肽、多糖、聚乙二醇、DNA和RNA等)。
[0119] 本文所用C1-Cn包括C1-C2、C1-C3、......C1-Cn。举例而言，所述“C1-C4”基团是指该部分中具有1-4个碳原子，即基团包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子。范围C1-C2和C1-C3的定义与此类似。因此，举例而言“C1-C4烷基”是指在有1-4个碳原子的烷基，即所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。本文中的数字范围，例如“1-10”是指给定范围中的各个整数，例如“1-10个碳原子”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个碳原子。
[0120] 本文单独或组合使用的术语“烃”是指仅包含碳原子和氢原子的化合物或化学基团。
[0121] 本文单独组合或组合使用的术语“杂原子”或“杂”是指除碳和氢之外的原子。杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不限于这些原子。在出现两个或更多杂原子的实施方案中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所属两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。
[0122] 本文单独或组合使用的术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价饱和烃，其具有1-约10个碳原子，更优选1-约6个碳原子。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及更长的烷基基团，如庚基和辛基等。本文定义的基团，如“烷基”出现数字范围时，例如“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”是指可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、
4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烷基，本文的烷基也包含未指定数字范围的情况。
4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烷基，本文的烷基也包含未指定数字范围的情况。
[0123] 本文单独或组合使用的术语“亚烷基”是指由上述定义的一价烷基衍生的二价基团。实例包括但不限于亚甲基(-CH2)、亚乙基(-CH2CH2)、亚丙基(-CH2CH2CH2)和异亚丙基(-CH(CH3)CH2)等。
[0124] 本文单独或组合使用的术语“烯基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价烃基，其具有一个或多个C＝C双键并具有2-约10个碳原子，更优选2-约6个碳原子。这些基团中的双键可以为顺式或反式构象，并应被理解为包含所述两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(CH＝CH2)、1-丙烯基(CH2CH＝CH2)、异丙烯基(C(CH3)＝CH2)、丁烯基和
1，3-丁二烯基等。本文定义的烯基出现数字范围时，例如“C2-C6烯基”或“C2-6烯基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烯基，本文的烯基也涵盖未指定数字范围的情况。
1，3-丁二烯基等。本文定义的烯基出现数字范围时，例如“C2-C6烯基”或“C2-6烯基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烯基，本文的烯基也涵盖未指定数字范围的情况。
[0125] 本文单独或组合使用的术语“亚烯基”是指由上述定义的一价烯基衍生的二价基团。实例包括但不限于亚乙烯基(CH＝CH)和亚丙烯基异构体(如CH2CH＝CH和C(CH3)＝CH)等。
[0126] 本文单独或组合使用的术语“炔基”是指任选取代的直链或支链的一价烃基，其具有一个或多个C≡C键并具有2-约10个碳原子，更优选2-约6个碳原子。实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和1，3-丁二炔基等。本文定义的炔基出现数字范围时，例如“C2-C6炔基”或“C2-6炔基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的炔基基团，本文的炔基也涵盖未指定数字范围的情况。
[0127] 本文单独或组合使用的术语“亚炔基”是指由上述定义的一价炔基衍生的二价基团。实例包括但不限于亚乙炔基(-C≡C-)和亚丙炔基(-CH2C≡C-)等。
[0128] 本文单独或组合使用的术语“脂肪族”是指任选取代的直链或支链、非环状、饱和、部分不饱和或完全不饱和的非芳香烃。因此，该术语整体上包括烷基、烯基和炔基基团。
[0129] 本文单独或组合使用的术语“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”分别指任选取代的烷基、烯基和炔基结构，如上文所述，其中一个或多个骨架链碳原子(在适当的情况下也包括相连的氢原子)分别独立地被替换成杂原子(即，除碳之外的其他原子，例如但不限于氧、氮、硫、硅、磷、锡或其组合)。
[0130] 本文单独或组合使用的术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”分别指任选取代的烷基、烯基和炔基结构，如上文所述，其中一个或多个氢原子被替换成氟、氯、溴、碘原子或其组合。在一些实施方案中，使用彼此相同的卤素原子替换两个或多个氢原子(例如二氟甲基)；在其他实施方案中，使用彼此并不完全相同的卤素原子替换两个或多个氢原子(例如1-氯-1-氟-1-碘乙基)。卤代烷基的非限定性实例为氟甲基和溴乙基。卤代烯基的非限定性实例为溴乙烯基。卤代炔基的非限定性实例为氯乙炔基。
[0131] 本文单独或组合使用的术语“全卤代”是指其所有氢原子均被替换成氟、氯、溴、碘原子或其组合的基团。因此，按照本文的定义，如术语“全卤代烷基”是指其所有氢原子均被替换成氟、氯、溴、碘原子或其组合的烷基基团。全卤代烷基的非限定性实例为溴氯氟甲基。全卤代烯基基团的非限定性实例为三氯乙烯基。全卤代炔基基团的非限定性实例为三溴丙炔基。
[0132] 本文单独或组合使用的术语“碳链”是指任何烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基或杂炔基基团，其可以为线状、环状或其任意组合。如果所述链是接头并且该接头包含作为核心骨架部分的一个或多个环，那么为了计算链长度，该“链”仅包括构成指定环下部或上部的那些碳原子而非二者都包括，在环上部和下部的长度不等的情况下，应使用较短的距离确定链长。如果所述链包含作为骨架部分的杂原子，这些杂原子不计入碳链长度。
[0133] 本文单独或组合使用的术语“环”、“环状”以及“......元环”是指如本文所述的任意共价闭合的结构，其包括脂环、杂环、芳环、杂芳环和多环稠合环系或多环非稠合环系。环可被任意取代。环可形成稠合环系部分。术语“元”是指组成环的骨架原子的数目。因此，举例而言，环己烷、吡啶、吡喃和嘧啶为六元环，而环戊烷、吡咯、四氢呋喃和噻吩为五元环。
[0134] 本文单独或组合使用的术语“稠合”是指其两个或多个环共同具有一个或多个键的环结构。
[0135] 本文单独或组合使用的术语“环烷基”是指任选取代的一价饱和烃环，其包含3-约15个成环碳原子或3-约10个成环碳原子，也可包括作为取代基的其他非成环碳原子(例如，甲基环丙基)。
[0136] “环烷基”的实例包括但不限于吖嗪基(azinyl)、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁基(oxetanyl)、硫杂环丁基(thietanyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、oxepanyl、thiepanyl、oxazepinyl、diazepinyl、thiazepinyl、1，2，3，6- 四 氢 吡 啶 基 (1，2，3，6-tetrahydropyridinyl)、2-吡咯啉基(2-pyrrolinyl)、3-吡咯啉基(3-pyrrolinyl)、吲哚基(indolinyl)、2H-吡喃基(2H-pyranyl)、4H-吡喃基(4H-pyranyl)、二氧杂环己基(dioxanyl)、1，3-二氧戊环基(1，3-dioxolanyl)、吡唑啉基(pyrazolinyl)、二硫环己基(dithianyl)、二硫环戊基(dithiolanyl)、二氢吡喃基(dihydropyranyl)、二氢噻吩基(dihydrothienyl)、二氢呋喃基(dihydrofuranyl)、吡唑烷基(pyrazolidinyl)、咪唑啉基(imidazolinyl)、咪唑啶基(imidazolidinyl)、3-氮杂二环[3.1.0]己基
(3-azabicyclo[3.1.0]hexyl)、3-氮杂二环[4.1.0]己基(3-azabicyclo[4.1.0]heptyl)、
3H-吲哚基(3H-indolyl)和喹啉基(quinolizinyl)等。该术语还包括糖类的所有环状形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。
(3-azabicyclo[3.1.0]hexyl)、3-氮杂二环[4.1.0]己基(3-azabicyclo[4.1.0]heptyl)、
3H-吲哚基(3H-indolyl)和喹啉基(quinolizinyl)等。该术语还包括糖类的所有环状形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。
[0137] 本文单独或组合使用的术语“芳香族/芳族”是指平面的一个环或多个环的环部分，其具有含4n+2n个电子的离域化电子共轭体系，其中n为证书。芳环可由5、6、7、8、9或9个以上的原子形成。芳族化合物可被任选地取代，并可为单环或稠合环的多环。术语芳族化合物包括所有含碳环(如苯环)和含一个或多个杂原子的环(如吡啶)。
[0138] 本文单独或组合使用的术语“芳香基/芳基”是指任选取代的芳香烃基，其具有6-约20个成环碳原子，并包括稠合环和非稠合芳环。稠合芳基包含2-4个芳环稠合的环，其它独立环可以为脂环、杂环、芳环、芳香杂环或其任意组合。此外，术语芳基还包括含6至约12个成环碳原子的稠合环和非稠合环，以及含6至约10个成环碳原子的稠合环和非稠合环。单环芳基的非限定性实例包括苯基；稠合环芳基包括萘基、菲基、蒽基、薁基；非稠合的双芳基包括联苯基。
[0139] 本文单独或组合所用的术语“亚芳基”是指由上述定义的一价芳基衍生的二价芳基。实例包括但不限于1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基和1，2-亚萘基等。
[0140] 本文单独或组合使用的术语“杂芳基”是指任意取代的一价芳基，其包含约5至约20个骨架成环原子，其中一个或多个成环原子为杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡中的杂原子，但不限于此；其前提是所述基团的环不包含两个相邻的O或S原子。在环中出现两个或更多杂原子的实施方案中，所属两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两各或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。术语杂芳基包括任选取代的具有至少一个杂原子的一价稠合的或非稠合杂芳基。此外，术语杂芳基还包括含5至约12个骨架成环原子的稠合的和非稠合的杂芳基，以及含5至约10个骨架成环原子的稠合的和非稠合的杂芳基。可通过碳原子或杂原子与杂芳基结合。因此，举例而言，咪唑可通过其任意的碳原子(咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基)或其氮原子(咪唑-1-基或咪唑-3-基)与母体分子相连。类似地，可通过其任意或全部碳原子和/或任意或全部杂原子进一步取代杂芳基基团。稠合的杂芳基可包含2-4个芳香杂环相稠合的稠合环，其它独立环可以为脂环、杂环、芳环、芳香杂环或其任意组合。单环杂芳基的非限定性实例包括吡啶基；稠合环杂芳基包括苯并咪唑基(benzimidazolyl)、喹啉基(quinolinyl)、吖啶基(acridinyl)，非稠合的双杂芳基包括二吡啶基(bipyridinyl)。杂芳基的其它实例包括但不限于：呋喃基(furanyl)、噻吩基(thienyl)、噁唑基(oxazolyl)、吖啶基(acridinyl)、吩嗪基(phenazinyl)、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、苯并呋喃基(benzofuranyl)、苯并噁唑基(benzoxazolyl)、苯并噻唑基(benzothiazolyl)、苯并噻二唑基(
)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁二唑基(benzoxadiazolyl)、苯并三唑基
(benzotriazolyl)、咪唑基( )、吲哚基(indolyl)、异噁唑基(isoxazolyl)、
异喹啉基(isoquinolinyl)、氮茚基(indolizinyl)、异噻唑基(isothiazolyl)、异氮杂茚基(isoindolyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、吲唑基(indazolyl)、吡啶基(pyridyl)、哒嗪基(pyridazyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、吡咯基(pyrrolyl)、吡唑基( )、嘌呤基(purinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、蝶啶基(pteridinyl)、
喹啉基(quinolinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹噁啉基(quinoxalinyl)、三唑基
(triazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、三嗪基(triazinyl)和噻二唑基(thiadiazolyl)等，及其氧化物，比如吡啶基-N-氧化物(pyridyl-N-oxide)。
)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁二唑基(benzoxadiazolyl)、苯并三唑基
(benzotriazolyl)、咪唑基( )、吲哚基(indolyl)、异噁唑基(isoxazolyl)、
异喹啉基(isoquinolinyl)、氮茚基(indolizinyl)、异噻唑基(isothiazolyl)、异氮杂茚基(isoindolyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、吲唑基(indazolyl)、吡啶基(pyridyl)、哒嗪基(pyridazyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、吡咯基(pyrrolyl)、吡唑基( )、嘌呤基(purinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、蝶啶基(pteridinyl)、
喹啉基(quinolinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹噁啉基(quinoxalinyl)、三唑基
(triazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、三嗪基(triazinyl)和噻二唑基(thiadiazolyl)等，及其氧化物，比如吡啶基-N-氧化物(pyridyl-N-oxide)。
[0141] 本文单独或组合所用的术语“亚杂芳基”是指由上述定义的杂芳基单自由基衍生的双自由基。实例包括但不限于亚吡啶基和亚嘧啶基。
[0142] 本文单独或组合使用的术语“杂环基/杂环”是脂肪杂环和杂芳基的合称。本文中指出杂环的碳原子数目时(例如C1-C6杂环)，所述环中必然存在至少一个非碳原子(杂原子)。例如“C1-C6杂环”的命名仅涉及环中碳原子的数目，而不涉及环中原子的总数。如“4-6元杂环”的命名实质环中所含的原子总数(即四、五或六元环，其中至少一个原子为碳原子，至少一个原子为杂原子，且剩余的-4个原子为碳原子或杂原子)。对于具有两个或更多杂原子的杂环而言，所属两个或更多杂原子可以彼此相同或不同。杂环可被任意取代。非芳族杂环基团包括环中仅具有3个原子的基团，而芳族杂环基团必须在环中具有至少5个原子。其余基团可通过杂原子或碳原子与杂环结合(即杂环与母体分子连接或进一步取代)。
[0143] 本文单独或组合或使用的术语“碳环基”是脂环基和芳基的合称；也就是所有由碳共价闭环的结构，其可以为饱和、部分不饱和、完全不饱和或房租化合物。可由3、4、5、6、7、8、9或9个以上的原子形成碳环。碳环可被任意取代。术语碳环与杂环之间的区别在于杂环的环骨架包含至少一个与碳不同的原子。
[0144] 本文单独或组合使用的术语“卤素”、“卤代”或“卤化物”是指氟、氯、溴和碘。
[0145] 本文单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基醚基O-烷基，其包括O-脂基和O-碳环基，其中烷基、脂基和碳环基团可被任选地取代，并且其中的术语烷基、脂基和碳环基如上文的定义。烷氧基的非限定性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。
[0146] 本文单独或组合使用的术语“亚磺酰”是指二价基团-S(-O)。
[0147] 本文单独或组合使用的术语“磺酰”是指二价基团-S(-O)2。
[0148] 本文单独或组合使用的术语“磺酰胺”和“磺酰胺基”是指二价基团-S(-O)2-NH-和-NH-S(＝O)2。
[0149] 本文单独或组合使用的术语“硫酰胺”和“硫酰胺基”是指二价基团NHS(-O)2NH。
[0150] 某些药物术语
[0151] 本文所用术语“MEK抑制剂”是指根据本文所述MEK1激酶试验的测量，对MEK活性的IC50不大于约100μM或不大于约50μM的化合物。“IC50”是指将酶(如MEK)的活性降低至最大水平的一般的抑制剂浓度。现已发现本文所述化合物对MEK的抑制作用。根据本文所述MEK1激酶试验的测量，本发明的化合物优选显示对MEK活性的IC50不大于10μM，不大于约5μM，更优选不大于约1μM，且最优选不大于约200nM。
[0152] 本文所用术语“选择”、“选择地”、“选择性”是指与其他酶相比，本发明的化合物对MEK酶的IC50值更低(例如，至少低2倍、5倍、10倍或更多倍)。该术语还指与MEK2酶相比，本发明的化合物对MEK1酶的IC50值更低(例如，至少低2倍、5倍、10倍或更多倍)，或者，与MEK1酶相比，本发明的化合物对MEK2酶的IC50值更低(例如，至少低2倍、5倍、10倍或更多倍)。
[0153] 本文所用的有关术语“受试者”、“患者”或“个体”是指患有疾病、病症或病况等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人类，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其他猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；
家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方案中，所述哺乳动物为人。
家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方案中，所述哺乳动物为人。
[0154] 本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括缓解、减轻或改善疾病或病症症状，预防其他症状，改善或预防导致症状的潜在代谢原因，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，使疾病或病症好转，缓解由疾病或病症导致的症状，或者中止疾病或病症的症状，此外，该术语包含预防的目的。该术语还包括获得治疗效果和/或预防效果。所述治疗效果是指治愈或改善所治疗的潜在疾病。此外，对与潜在疾病相关的一种或多种生理症状的治愈或改善也是治疗效果，例如尽管患者可能仍然受到潜在疾病的影响，但观察到患者情况改善。就预防效果而言，可向具有患特定疾病风险的患者施用所述组合物，或者即便尚未作出疾病诊断，但向出现该疾病的一个或多个生理症状的患者施用所述组合物。
[0155] 本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一个药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其他所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
[0156] 本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，current ed.；Pergamon；and Remington′s，Pharmaceutical Sciences(current edition)，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.中讨论的那些。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
[0157] 本文针对制剂、组合物或成分所用术语“可接受的”是指对接受治疗的受试者的一般健康情况没有长期的有害影响。
[0158] 本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
[0159] 本文所用术语“药物组合物”是指任选地混合有至少一种药学上可接受的化学成分的生物活性化合物，所述药学上可接受的化学成分包括但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。
[0160] 本文所用术语“载体”是指相对无毒的化学化合物或试剂，其有助于将化合物引入到细胞或组织中。
[0161] 本文所用术语“激动剂”是指增强其他分子的活性或受体位点的活性的分子，例如化合物、药物、酶激活剂或激素调控剂。
[0162] 本文所用术语“拮抗剂”是指消除或抑制其他分子的活性或受体位点的活性的分子，例如化合物、药物、酶抑制剂或激素调控剂。
[0163] 本文所用术语“调控”是指与靶标直接或间接相互作用从而改变靶标的活性，举例而言，其包括增强靶标活性、抑制靶标活性或延长靶标活性。
[0164] 本文所用术语“调控剂”是指与靶标直接或间接相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于激动剂和拮抗剂得相互作用。
[0165] 本文所用术语“药学上可接受的盐”是保留了指定化合物的游离酸和游离碱的生物效力，并且在生物学或其他方面上没有不良作用的盐。本文所述的化合物可具有酸性或碱性基团，因此可与任意的多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应，从而形成药学上可接受的盐。这些盐可以通过以下方法制备：在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过本发明化合物的游离碱形式与适合的有机酸或无机酸单独反应，并分离由此形成的盐。药学上可接受的盐的实例包括通过本文所述化合物与无机酸或有机酸或无机碱或有机碱之间的反应而制备的盐。这些盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸眼、苯磺酸盐、硫酸氢盐、重亚硫酸盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯代苯甲酸盐、氯代物、柠蒙酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己炔-1，6-二酸盐(hexyne-1，6-dioate)、羟基苯甲酸盐、y-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、
2-羟乙磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲氧基本甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、果冻酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯丁酸盐、丙磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐(undeconate)和二甲苯磺酸盐。其他酸(如草酸)，尽管其本身在药学上是不可接受的，但可作为中间物在盐的制备过程中使用，以获得本发明的化合物及其在药学上可接受的酸加成盐(参见Berge et al.，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19.中的实例)。此外，本文所述的可包括游离酸基团的化合物可与合适的碱反应(例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)。与氨反应，或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。碱的说明性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化羟乙基三甲胺、碳酸钠和IV’(C1-4烷基)4等。用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺和哌嗪等。应理解，本文所述化合物还包括其可能包含的任意碱性含氮基团的季铵化物。
可通过季铵化反应获得水溶性或油溶性或可分散地产物。参见，例如上文Berge等人的文献。
2-羟乙磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲氧基本甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、果冻酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯丁酸盐、丙磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐(undeconate)和二甲苯磺酸盐。其他酸(如草酸)，尽管其本身在药学上是不可接受的，但可作为中间物在盐的制备过程中使用，以获得本发明的化合物及其在药学上可接受的酸加成盐(参见Berge et al.，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19.中的实例)。此外，本文所述的可包括游离酸基团的化合物可与合适的碱反应(例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)。与氨反应，或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。碱的说明性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化羟乙基三甲胺、碳酸钠和IV’(C1-4烷基)4等。用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺和哌嗪等。应理解，本文所述化合物还包括其可能包含的任意碱性含氮基团的季铵化物。
可通过季铵化反应获得水溶性或油溶性或可分散地产物。参见，例如上文Berge等人的文献。
[0166] 本文所用术语“溶剂化物”是指通过溶剂化作用形成的本发明化合物与溶剂分子的组合。在某些情况下，“溶剂化物”为“水合物”，即溶剂分子为水分子，本发明化合物与水的组合形成水合物。
[0167] 本文所用术语“多晶型物”或“多晶形”是指以不同的晶格形式存在的本发明化合物。
[0168] 本文所用术语“酯”是指由含氧酸基团和羟基基团衍生的本发明化合物的衍生物，本发明化合物中既可存在含氧酸基团也可存在羟基基团。
[0169] 本文所用术语“互变异构体”是指通过如氢原子迁移或质子迁移而易于由本发明化合物互变得到的异构体。
[0170] 本文所用术语“药学上可接受的衍生物或前药”是指本发明化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其他衍生物，其在向受体施用后能够直接或间接地提供本发明的化合物或其具有药学火星的代谢物或残基。特别优选的衍生物或前药是在施用于患者时可以提高本发明化合物生物利用度的那些化合物(例如，可以使口服的化合物更易于被吸收到血液中)，或者促进母体化合物向生物器官或作用位点(例如脑部或淋巴系统)递送的那些化合物。
[0171] 本文所述化合物的药学上可接受的前药包括但不限于酯、碳酸盐、硫代碳酸盐、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季铵化衍生物、N-马尼奇碱(N-Mannich bases)、锡夫氏碱(Schiff bases)、氨基酸结合物、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。各种前药形式是本领域熟知的。参见，例如Design of Prodrugs，Bundgaard，A.Ed.，Elseview，1985 and Method in Enzymology，Widder，K.et al.，Ed.；Academic，1985，vol.42，p.309-396；Bundgaard，H.″Design and Application ofProdrugs″in A Textbook of Drug Design and Development，Krosgaard-Larsen and H.Bundgaard，Ed.，1991，第五章，113-191页；以及Bundgaard，H.，Advanced Drug DeliveryReview，1992，8，1-38，以上文献通过引用并入本文。本文所述前药包括但不限于以下组中的物质和这些物质的组合：胺衍生的前药；羟基前药包括但不限于酰氧基烷基酯、烷氧羰基氧烷基酯、烷基酯、芳香酯和含有二硫化键的酯。
[0172] 本文所使用术语“增强/提高”等类似词汇是指增大所需效果的效力或延长所需效果的持续时间。因此，在表示增强治疗剂效果时，术语“增强”是指增大或延长其他治疗剂对系统作用的效力或持续时间的能力。
[0173] 本文所使用术语“增强效果的量(可有效增强作用的量)”是指足以增强其他治疗剂在所需系统中的效果的量。
[0174] 本文所使用术语“药物组合”、“施用其他治疗”、“施用其他治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂，其中此类施用在患者体内提供有效水平的两种或多种化合物。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。
[0175] 本文所用术语“联合施用”、“与......组合施用”和其同义词等是指向同一患者施用所选的治疗剂，并旨在涵盖通过相同或不同的给药途径或相同或不同的给药次数来施用药剂得治疗策略。在一些实施方案中，将本文所述的化合物与其它药剂联合施用。这些术语涵盖向动物施用两种或更多药剂以使动物体内同时存在所述药剂和/或其代谢物。这些术语包括同时施用不同的组合物，不同时间施用不同的组和物和/或施用含有不同活性成分的一种组合物。因此，在一些实施方案中，通过将本发明的化合物和其他药剂混合在一种组合物中施用。
[0176] 本文所用术语“代谢物”是指在化合物代谢时形成的该化合物的衍生物。
[0177] 本文所用术语“活性代谢物”是指在化合物代谢时形成的该化合物的具有活性的衍生物。
[0178] 本文所用术语“代谢的”是指生物体转化特定物质的所有过程“包括但不限于水解反应和酶催化反应”。因此，酶可使化合物产生特异的结构变化。例如，细胞色素P450催化多种氧化还原反应，而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子向芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基基团的转移。关于代谢的更多信息可参见The Pharmacological Basis of Therapeutics，9thEdition，McGraw-Hill(1996)。
[0179] 化合物
[0180] 本文描述了式I的化合物、其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药：
[0181]
[0182] 式I
[0183] 其中
[0184] R0为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C5-C6环烯基或C2-C6炔基；其中各个烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基基团任选地被1-3个取代基独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基组成的组，或者所述C3-C6环烷基基团中的一个或两个碳原子被任选独立地替换为O、N或S；和
[0185] R1为H、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C5-C6环烯基或C2-C6炔基；其中各个烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基基团任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基组成的组；或者，
[0186] R1为具有5或6个原子的饱和、不饱和或芳香杂环基，其中，所述杂环基团包含独立地选自由O、N和S组成的组的1-5个杂原子，并且其任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基；或者，
[0187] R1为-CH2X’，其中X’表示式II的基团：
[0188]
[0189] 式II
[0190] 其中
[0191] Y1和Y2可相同或不同，各自表示单键、-CO-、-COO、-O-、-OCO-、-NRn或-SO2-；
[0192] Y3表示可被1-3个由Z表示的基团取代的C1-5烷基；
[0193] Z可相同或不同，并表示可任选地被一个或多个取代基取代的C1-5烷基、卤素原子、氧代基团、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-卤素原子、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SO2Rn、-NRaRb、-NRaCORb、NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、单环杂环的基团或双环的杂环基或单环或双环的杂芳基，所述取代基选自由C1-5烷基基团、-ORa和NRaRb组成的组；所述各个烷基可被羟基、C1-5烷氧基或氨基取代；除氧代基团和卤素外，上述取代基可相互连接而形成环烷基或杂环基，所述烷基或杂环基可具有一个或多个取代基，所述取代基选自由-ORa、NRaRb和可被-ORa取代的C1-5烷基组成的组；
[0194] Ra和Rb可相同或不同，各自表示氢原子或可被1-3个取代基取代的C1-5烷基基团，所述取代基选自由羟基、C1-5烷氧基和氨基组成的组；
[0195] 式II中使用的符号“●”表示连接位点；
[0196] X为C或N；
[0197] 当X＝C时，R2为H、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C5-C6环烯基或C2-C6炔基；其中各个烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基组成的组；或者，R2为五元或六元的饱和杂环基、不饱和杂环基或芳香杂环基，其中，所述杂环基具有1-5个杂原子，所述杂原子独立地选自由O、N和S组成的组，并且所述杂环基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基组成的组；或者
[0198] 当X＝N时，R2不存在；或者
[0199] R1和R2共同形成一个五元或六元的不饱和杂环基或包含1-3个杂原子的芳香杂环基，所述杂原子独立地选自由O、N或S组成的组，所述杂环基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基组成的组；并且
[0200] R3选自由三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基环烷基、杂环基和杂环烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基烷基、杂芳环烷基以及杂环基未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、苯基或具有1-3个取代基的取代苯基，所述取代苯基的取代基独立选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基或二氟甲氧基；并且
[0201] R4、R5、R6、R7和R8独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、SR9、OR9、C(O)R9、NR10C(O)OR12、OC(O)R9、NR10S(O)jR12、S(O)jNR9R10、S(O)jNR10C(O)R9、C(O)NR10S(O)jR12、S(O)jR12、NR10C(O)R9、C(O)NR9R10、NR11C(O)NR9R10、NR11C(NCN)NR9R10、NR9R10以及C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、S(O)j(C1-C6烷基)、S(O)j(CR10R11)m-芳基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、O(CR10R10)m-芳基、NR10(CR10R11)m-芳基、O(CR10R11)m-杂芳基、NR10(CR10R11)m-杂芳基、O(CR10R11)m-杂环基、NR10(CR10R11)m-杂环基以及S(C1-C2烷基)，上述基团任选被1-5的氟原子取代；
[0202] R9选自由氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、C1-C4烷基、羟基、氨基组成的组；
[0203] R10选自由氢和C1-C6烷基，其中所述烷基可以是未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、C1-C4烷基、羟基和氨基组成的组；或
[0204] R9、R10和与其相连的原子一起形成4-10元的杂芳环或杂环，所述各个环未被取代或被1-3个取代基所取代，所述取代基独立地自由卤素、C1-C4烷基、羟基和氨基组成的组；
[0205] R11选自氢或C1-C6烷基，其中烷基可以是未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、C1-C4烷基、羟基和氨基组成的组；或
[0206] R10、R11和与其相连的原子一起形成4-10元的碳环、杂芳环或杂环，各个环未被取代或被1-3个取代基所取代，所述取代基独立地选自由卤素、C1-C4烷基、羟基和氨基组成的组；
[0207] R12选自由三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，其中各个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、C1-C4烷基、羟基和氨基组成的组；
[0208] m为0、1、2、3、4或5；并且
[0209] j为1或2；
[0210] 本发明提供了上述化合物的合成方法。在一些实施方案中，可通过下述方法制备本文所述的化合物。以下流程和实例是为了说明这些方法。这些流程和实例不应以任何方式被解释为对本发明的限制。也可使用本领域技术人员已知的标准合成技术合成本文所述的化合物，或者组合使用本领域已知方法和本文所述方法。
具体实施方式
[0211] 合成方法和实例
[0212] 以下为式I化合物制备的流程图：
[0213] 路线1
[0214]
[0215] 以上路线1显示了吡啶酮磺酰胺衍生物10的制备。可以通过氧化氯吡啶1，随后氯化氧化吡啶2的两步反应制备二氯吡啶衍生物3。硝化二氯吡啶3，然后与苯胺5进行SNAr反应，从而形成中间产物6。可将水解氯吡啶6获得的吡啶酮衍生物7烷基化，从而提供硝基吡啶8。还原反应后，使用磺酰氯处理氨基吡啶9，从而获得所需的吡啶酮磺酰胺10。
[0216] 路线2
[0217]
[0218] 路线2描述了环丙烷磺酰氯17的制备。环丙烷磺酰氯11与烷基醇12在碱(如吡啶)的存在条件下反应，从而获得磺酸酯13。随后通过锂化和利用卤代烷14进行的烷化而提供取代的环丙烷磺酸酯15。使用KSCN处理化合物15，从而制备钾盐16。通过钾盐16与亚硫酰氯的反应获得磺酰氯17。
[0219] 路线3
[0220]
[0221] 路线3描述了二羟丙基环丙基基磺酰氯23的制备。锂化后使用环氧化物19处理异丙基环丙烷磺酸酯18，从而获得羟丙基磺酸酯20。保护仲羟基基团并水解磺酸酯21，从而获得磺酸盐22。使用亚硫酰氯处理化合物22，从而获得受保护的二羟丙基环丙基基磺酰氯23。
[0222] 路线4
[0223]
[0224] 路线4描述了受二氧杂环戊酮保护的环丙烷磺酰氯27的制备。利用CDI或双(三氯甲基)碳酸酯对由受保护的羟丙基环丙烷磺酸酯20(路线3)脱保护获得的二羟丙基环丙烷磺酸酯24进行处理，从而形成二氧杂环戊酮丙基环丙烷磺酸酯25。在温和条件下(如NaI/丙酮或Bu4NI)下水解化合物25，从而获得磺酸盐26。在存在PPh3的条件下使用亚硫酰氯处理化合物26，从而获得受二氧杂环戊酮保护的环丙烷磺酰氯27。
[0225] 用于合成磺酰胺的方法A
[0226] 方法A：在0℃-5℃，向搅拌的含胺9(1当量)的无水吡啶(1毫升)溶液中添加磺酰氯(2-3当量)，随后添加二甲氨基吡啶(DMAP，0.1当量)。将混合物在0℃-5℃搅拌
1-2小时。减压浓缩反应液，然后加入二氯甲烷，用水清洗混合物，有机相用硫酸镁进行干燥，过滤，滤液进行减压浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化残留物，从而获得目的产物。
1-2小时。减压浓缩反应液，然后加入二氯甲烷，用水清洗混合物，有机相用硫酸镁进行干燥，过滤，滤液进行减压浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化残留物，从而获得目的产物。
[0227] 实施例1
[0228] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺
[0229]
[0230] 步骤A：2-氯-5-甲基吡啶1-氧化物
[0231]
[0232] 在0℃，在含2-氯-5-甲基吡啶(200克，1.57mol)和过氧化氢尿素加成化合物(310克，3.29mol)的二氯甲烷(2升)混合物中滴加无水三氟乙酸(679克，5.96mol)，并将该混合物在0℃搅拌1小时。搅拌48小时同时反应温度升至室温后，添加连二亚硫酸钠(326克，3.14mol)的水溶液，并将反应混合物搅拌4小时。使用氢氧化钠中和反应，由二氯甲烷萃取，是用盐水清洗，由有机相用硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，从而获得棕色固体状的标题化合物(189克，84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，
1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，2.32(s，3H)；m/z＝144[M+1]+。
1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，2.32(s，3H)；m/z＝144[M+1]+。
[0233] 步骤B：2，6-二氯-3-甲基吡啶
[0234]
[0235] 在0℃，向含2-氯-5-甲基吡啶1-氧化物(130克，905mmol)和三乙胺(110克，1087mmol)的二氯甲烷(1.5升)混合物中添加磷酰氯(100毫升，1087mmol)的二氯甲烷
(500毫升)溶液。在0℃搅拌2小时后，再在室温下搅拌24小时，加水，并用氢氧化钠溶液中和反应物。使用饱和盐水溶液清洗有机层；使用乙酸乙酯萃取水层并使用饱和盐水溶液清洗。使用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩滤液，从而获得2，6-二氯-3-甲
1
基-吡啶和2，4-二氯-5-甲基-吡啶(138克，94％，根据 H NMR测定，比例3∶1)的暗红
1
色固体混合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，+
2.33(s，3H)；m/z＝161[M+1].
(500毫升)溶液。在0℃搅拌2小时后，再在室温下搅拌24小时，加水，并用氢氧化钠溶液中和反应物。使用饱和盐水溶液清洗有机层；使用乙酸乙酯萃取水层并使用饱和盐水溶液清洗。使用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩滤液，从而获得2，6-二氯-3-甲
1
基-吡啶和2，4-二氯-5-甲基-吡啶(138克，94％，根据 H NMR测定，比例3∶1)的暗红
1
色固体混合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，+
2.33(s，3H)；m/z＝161[M+1].
[0236] 步骤C：2，6-二氯-3-甲基-5-硝基吡啶
[0237]
[0238] 在0℃及持续搅拌下，将2，6-二氯-3-甲基-吡啶和2，4-二氯-5-甲基-吡啶(26克，160mmol，1当量)的混合物缓慢添加到浓硫酸(294克，3mol，18当量)中。向此溶液中缓慢添加硝酸(95.0％，74克，1.17mol，7当量)，同时将反应温度在0℃保持0.5小时。
添加完成后，将所得混合物加热至100℃并持续3.5小时。将反应混合物冷却至50℃，并倾入冰水中。过滤所得沉淀物并用水清洗。干燥所得黄色固体，从而获得上述标题化合物
1
(17.6克，51％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，2.47(s，3H)。
添加完成后，将所得混合物加热至100℃并持续3.5小时。将反应混合物冷却至50℃，并倾入冰水中。过滤所得沉淀物并用水清洗。干燥所得黄色固体，从而获得上述标题化合物
1
(17.6克，51％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，2.47(s，3H)。
[0239] 步骤D：6-氯-N-(2-氟-4-碘-苯基)-5-甲基-3-硝基吡啶-2-胺
[0240]
[0241] 在室温下，向含氢化钠(3.55克，148mmol，3当量)的THF(四氢呋喃，500毫升)混合物中添加2-氟-4-碘-苯胺(11.68克，49.3mmol，1当量)。搅拌30分钟后，添加2，6-二氯-3-甲基-5-硝基吡啶(10.2克，49.3mmol，1当量)，并将该混合物加热回流0.5小时。冷却至室温后，缓慢加入水，使用乙酸乙酯萃取该溶液，并使用饱和盐水溶液清洗。使用硫酸镁干燥有机层，过滤，并减压除去溶剂，从而获得棕色固体状的上述标题化合物，其
1
可用于下一步反应而无需进一步的纯化。H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.24(br，1H)，8.40(s，
1H)，8.18(t，J＝8.4Hz，1H)，7.50-7.54(m，2H)，2.37(s，3H)；
1
可用于下一步反应而无需进一步的纯化。H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.24(br，1H)，8.40(s，
1H)，8.18(t，J＝8.4Hz，1H)，7.50-7.54(m，2H)，2.37(s，3H)；
[0242] 步骤E：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮
[0243]
[0244] 将6-氯-N-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(20克，49.1mmol)溶解到EtOH(400毫升)，随后缓慢添加氢氧化钾(55克，980mmol，溶于200毫升水)水溶液，再将混合物回流4小时。将混合物冷却至室温，并过滤黄色悬液，用水清洗并干燥，从而
1
获得目的产物(11.3克，59％)。H NMR(400MHz，DMSO)δ11.61(s，1H)，8.84(t，J＝8.8Hz，
1H)，7.61-7.66(m，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，1.85(s，3H)；
1
获得目的产物(11.3克，59％)。H NMR(400MHz，DMSO)δ11.61(s，1H)，8.84(t，J＝8.8Hz，
1H)，7.61-7.66(m，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，1.85(s，3H)；
[0245] 步骤F：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮
[0246]
[0247] 在室温下，向氢化钠(1.2当量)的干燥二甲基甲酰胺(DMF)(0.2mol/L)溶液中的添加6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(1当量)并搅拌35分钟，随后向该暗红色混合物中添加碘甲烷(1.05当量)。在室温下搅拌1小时后，使用饱和氯化铵淬灭反应，并使用乙酸乙酯萃取混合物。用水和盐水清洗有机相，随后使用硫酸镁干燥。
过滤、除去溶剂并用洗脱剂(DCM∶PE＝1∶1至DCM)通过硅胶柱层析纯化残留物，从而
获得目的产物(产率＝63％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.35(s，1H)，8.10(d，J＝1.2Hz，
1H)，7.54(dd，J＝1.6&9.6Hz，1H)，7.47-7.50(m，1H)，6.71(t，J＝8.0Hz，1H)，3.22(s，3H)，
2.16(s，3H)；
过滤、除去溶剂并用洗脱剂(DCM∶PE＝1∶1至DCM)通过硅胶柱层析纯化残留物，从而
获得目的产物(产率＝63％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.35(s，1H)，8.10(d，J＝1.2Hz，
1H)，7.54(dd，J＝1.6&9.6Hz，1H)，7.47-7.50(m，1H)，6.71(t，J＝8.0Hz，1H)，3.22(s，3H)，
2.16(s，3H)；
[0248] 步骤G：5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
[0249]
[0250] 将6-(2--氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(510毫克)和硫酸钠(1.96克，8当量)溶于二氧六环和水(30毫升，1∶1)，随后，在室温下添加氢氧化铵(1毫升)。2小时40分钟后，使用100毫升乙酸乙酯稀释混合物，用水和盐水清洗。
使用乙酸乙酯萃取水层两次，并用盐水清洗。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂。用洗脱剂(PE∶EA(石油醚∶乙酸乙酯)＝1∶1至DCM∶MeOH(二氯甲烷∶甲醇)
＝20∶1)通过硅胶柱层析纯化残留物，从而获得灰绿色固体状的上述标题化合物(378毫
1
克，产率＝80％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(dd，J＝2.0&10.8Hz，1H)，7.25(d，J＝
6.8Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.18(t，J＝8.4Hz，1H)，5.45(br，1H)，3.43(s，3H)，2.85(br，2H)，+
2.18(s，3H)；m/z＝373[M+1]。
使用乙酸乙酯萃取水层两次，并用盐水清洗。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂。用洗脱剂(PE∶EA(石油醚∶乙酸乙酯)＝1∶1至DCM∶MeOH(二氯甲烷∶甲醇)
＝20∶1)通过硅胶柱层析纯化残留物，从而获得灰绿色固体状的上述标题化合物(378毫
1
克，产率＝80％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(dd，J＝2.0&10.8Hz，1H)，7.25(d，J＝
6.8Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.18(t，J＝8.4Hz，1H)，5.45(br，1H)，3.43(s，3H)，2.85(br，2H)，+
2.18(s，3H)；m/z＝373[M+1]。
[0251] 步骤H：N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰基
[0252]
[0253] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与环丙烷磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(dd，J＝
1.6Hz&10.8Hz，1H)，7.28-7.29(m，2H)，7.14(s，1H)，6.13(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.02(s，
1H)，3.44(s，3H)，2.42(m，1H)，2.17(s，3H)，1.15-1.17(m，2H)，1.00-1.02(m，2H)；m/z ＝+
478[M+1]。
与环丙烷磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(dd，J＝
1.6Hz&10.8Hz，1H)，7.28-7.29(m，2H)，7.14(s，1H)，6.13(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.02(s，
1H)，3.44(s，3H)，2.42(m，1H)，2.17(s，3H)，1.15-1.17(m，2H)，1.00-1.02(m，2H)；m/z ＝+
478[M+1]。
[0254] 实施例2
[0255] 1-烯丙基-N-(2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺
[0256] 步骤A：1-丁基环丙烷磺酸酯
[0257]
[0258] 将环丙烷磺酰氯(25克，178mmol，1当量)溶于过量的n-BuOH(80毫升)并将反应混合物冷却至0℃，随后滴加吡啶(13.3毫升，160mmol，0.9当量)。将该混合物缓慢加热到室温并搅拌36小时。减压除去溶剂，并将所得白色固体溶于氯仿。用水、盐水清洗有机相，1
干燥(硫酸镁)，随后浓缩获得油(24.5克，77％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.25(t，J＝
6.4Hz，2H)，2.47(heptet，2H)，1.74(quintet，2H)，1.43(sextet，2H)，1.24(m，2H)，1.08(m，
2H)，0.96(t，J＝7.6Hz，3H)；
干燥(硫酸镁)，随后浓缩获得油(24.5克，77％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.25(t，J＝
6.4Hz，2H)，2.47(heptet，2H)，1.74(quintet，2H)，1.43(sextet，2H)，1.24(m，2H)，1.08(m，
2H)，0.96(t，J＝7.6Hz，3H)；
[0259] 步骤B：1-烯丙基环丙烷-1-磺酸丁酯
[0260]
[0261] 在-78℃、氮气气氛中，向1-丁基环丙烷磺酸酯(60克，337mmol)的THF(500毫升)溶液中缓慢添加丁基锂(150毫升，含2.5M丁基锂的己烷溶液，404mmol)，搅拌15分钟后，添加含烯丙基碘化物(31毫升，337mmol)的THF(100毫升)。反应混合物在-78℃搅拌2小时并在室温搅拌30分钟。减压蒸发挥发物，并使用二氯甲烷萃取残留物。用水清洗萃取物，干燥(硫酸镁)，过滤，除去溶剂。通过硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝10∶1)纯化
1
残留物，从而获得上述标题化合物(50克，产率：68％)的无色油。H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.71-5.81(m，1H)，5.09-5.14(m，2H)，4.22(t，J＝6.4Hz，2H)，2.65(d，J＝7.2Hz，2H)，
1.74(m，2H)，1.42(m，4H)，0.91(m，5H)；
1
残留物，从而获得上述标题化合物(50克，产率：68％)的无色油。H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.71-5.81(m，1H)，5.09-5.14(m，2H)，4.22(t，J＝6.4Hz，2H)，2.65(d，J＝7.2Hz，2H)，
1.74(m，2H)，1.42(m，4H)，0.91(m，5H)；
[0262] 步骤C：1-烯丙基环丙烷-1-磺酸钾
[0263]
[0264] 将含1-烯丙基环丙烷-1-磺酸丁酯(50克，229mmol)和硫氰酸钾(23.4克，240mmol)的二甲醚(DME，350毫升)和水(350毫升)混合物加热回流过夜。用乙酸乙酯
萃取混合物，并减压蒸发水相，从而获得粗产物，其可用于下一步反应而无需进一步的纯
1
化。H NMR(400MHz，DMSO)δ5.83-5.90(m，1H)，4.90-4.94(m，2H)，2.45(d，J＝7.6Hz，2H)，
0.82(dd，J＝3.6Hz&6.0Hz，2H)，0.36(dd，J＝3.2Hz&6.4Hz，2H)；
萃取混合物，并减压蒸发水相，从而获得粗产物，其可用于下一步反应而无需进一步的纯
1
化。H NMR(400MHz，DMSO)δ5.83-5.90(m，1H)，4.90-4.94(m，2H)，2.45(d，J＝7.6Hz，2H)，
0.82(dd，J＝3.6Hz&6.0Hz，2H)，0.36(dd，J＝3.2Hz&6.4Hz，2H)；
[0265] 步骤D：1-烯丙基环丙烷-1-磺酰氯
[0266]
[0267] 将1-烯丙基环丙烷-1-磺酸钾(44克，220mmol)溶液、亚硫酰氯(500毫升)和DMF(5毫升)溶液加热回流1.5小时。减压蒸发挥发物，并缓慢添加水。用乙酸乙酯萃取混合物，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶层析(洗脱剂：PE/EA＝10∶1)纯化残
1
留物，从而获得上述标题化合物(33克，83％)。HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.69-5.78(m，1H)，
5.17-5.23(m，2H)，2.89(d，J＝7.6Hz，2H)，1.71-1.75(m，2H)，1.18-1.21(m，2H)；
1
留物，从而获得上述标题化合物(33克，83％)。HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.69-5.78(m，1H)，
5.17-5.23(m，2H)，2.89(d，J＝7.6Hz，2H)，1.71-1.75(m，2H)，1.18-1.21(m，2H)；
[0268] 步骤E：1-烯丙基-N-(2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-1，5-二甲基-6氧代-1，6-二氯吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺
[0269]
[0270] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与1-烯丙基环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(dd，J＝2.0Hz & 10.0Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.09(s，1H)，6.10(t，J＝8.4Hz，1H)，5.88(s，1H)，
5.73-5.79(m，1H)，5.14-5.19(m，2H)，3.43(s，3H)，2.67(d，J ＝ 7.2Hz，2H)，2.17(s，3H)，+
1.25(m，2H)，0.83-0.87(m，2H)；m/z＝517[M+1] ；
与1-烯丙基环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(dd，J＝2.0Hz & 10.0Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.09(s，1H)，6.10(t，J＝8.4Hz，1H)，5.88(s，1H)，
5.73-5.79(m，1H)，5.14-5.19(m，2H)，3.43(s，3H)，2.67(d，J ＝ 7.2Hz，2H)，2.17(s，3H)，+
1.25(m，2H)，0.83-0.87(m，2H)；m/z＝517[M+1] ；
[0271] 实施例3
[0272] 2，2，2-三氟-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)乙磺酰胺
[0273]
[0274] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与2，2，2-三氟乙磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(dd，J＝2.0Hz & 6.4Hz，1H)，7.28(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.23-7.26(m，1H)，7.01(s，1H)，6.62(s，
1H)，6.13(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，3.79(q，J ＝ 8.8Hz，2H)，3.44(s，3H)，2.18(s，3H)；m/z ＝+
520[M+1]。
与2，2，2-三氟乙磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(dd，J＝2.0Hz & 6.4Hz，1H)，7.28(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.23-7.26(m，1H)，7.01(s，1H)，6.62(s，
1H)，6.13(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，3.79(q，J ＝ 8.8Hz，2H)，3.44(s，3H)，2.18(s，3H)；m/z ＝+
520[M+1]。
[0275] 实施例4
[0276] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)丙烷-2-磺酰胺
[0277]
[0278] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与丙烷-2-磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(dd，J＝2.0Hz & 9.6Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.18(m，2H)，6.11(t，J＝8.4Hz，1H)，5.30(s，1H)，3.44(s，3H)，+
3.22(m，1H)，2.18(s，3H)，1.26(m，2H)；m/z＝452[M+1]。
与丙烷-2-磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(dd，J＝2.0Hz & 9.6Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.18(m，2H)，6.11(t，J＝8.4Hz，1H)，5.30(s，1H)，3.44(s，3H)，+
3.22(m，1H)，2.18(s，3H)，1.26(m，2H)；m/z＝452[M+1]。
[0279] 实施例5
[0280] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)乙磺酰胺
[0281]
[0282] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮与1
乙磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(dd，J＝1.2Hz & 10.0Hz，
1H)，7.28(m，1H)，7.15(d，J＝9.2Hz，2H)，6.12(t，J＝8.4Hz，1H)，5.30(s，1H)，3.09(q，J+
＝7.2Hz，2H)，2.18(s，3H)，1.43(t，J＝7.6Hz，3H)；m/z＝464[M+1]。
乙磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(dd，J＝1.2Hz & 10.0Hz，
1H)，7.28(m，1H)，7.15(d，J＝9.2Hz，2H)，6.12(t，J＝8.4Hz，1H)，5.30(s，1H)，3.09(q，J+
＝7.2Hz，2H)，2.18(s，3H)，1.43(t，J＝7.6Hz，3H)；m/z＝464[M+1]。
[0283] 实施例6
[0284] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环己烷磺酰胺
[0285]
[0286] 根据方法A，5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮与环己烷磺酰氯反应，从而获得目的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(dd，J＝2.0Hz &
10.4Hz，1H)7.26(m，1H)，7.18(m，1H)，6.11(t，J ＝ 8.8Hz，1H)，5.73(s，1H)，3.44(s，3H)，
2.90(m，1H)，2.18(s，3H)，1.20-2.14(m，10H)；m/z＝520[M+1]+。
10.4Hz，1H)7.26(m，1H)，7.18(m，1H)，6.11(t，J ＝ 8.8Hz，1H)，5.73(s，1H)，3.44(s，3H)，
2.90(m，1H)，2.18(s，3H)，1.20-2.14(m，10H)；m/z＝520[M+1]+。
[0287] 实施例7
[0288] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)丁烷-1-磺酰胺
[0289]
[0290] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与丁烷-磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(dd，J＝1.2Hz &
10.0Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.16(m，1H)，6.12(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.75(s，1H)，3.45(s，3H)，
3.04(t，J ＝ 7.6Hz，2H)，2.19(s，3H)，1.79-1.81(m，2H)，1.42-1.48(m，2H)，0.95(t，J ＝+
7.22Hz，3H)；m/z＝494[M+1]。
与丁烷-磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(dd，J＝1.2Hz &
10.0Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.16(m，1H)，6.12(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.75(s，1H)，3.45(s，3H)，
3.04(t，J ＝ 7.6Hz，2H)，2.19(s，3H)，1.79-1.81(m，2H)，1.42-1.48(m，2H)，0.95(t，J ＝+
7.22Hz，3H)；m/z＝494[M+1]。
[0291] 实施例8
[0292] 3-氯-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)丙烷-1-磺酰胺
[0293]
[0294] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮与1
3-氯丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(dd，J＝1.6Hz & 9.6Hz，1H)，7.30(m，1H)，7.23(m，1H)，7.04(s，1H)，6.13(t，J＝8.4Hz，1H)，5.77(s，1H)，
3.68(t，J＝6.4Hz，2H)，3.45(s，3H)，3.25(t，J＝8.0Hz，2H)，2.31-2.36(m，2H)，2.18(m，+
3H)；m/z＝514[M+1]。
3-氯丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(dd，J＝1.6Hz & 9.6Hz，1H)，7.30(m，1H)，7.23(m，1H)，7.04(s，1H)，6.13(t，J＝8.4Hz，1H)，5.77(s，1H)，
3.68(t，J＝6.4Hz，2H)，3.45(s，3H)，3.25(t，J＝8.0Hz，2H)，2.31-2.36(m，2H)，2.18(m，+
3H)；m/z＝514[M+1]。
[0295] 实施例9
[0296] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)甲磺酰胺
[0297]
[0298] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮与1
甲磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(dd，J＝1.6Hz & 10.0Hz，
1H)，7.29(m，1H)，7.21(m，1H)，7.12(s，1H)，6.13(t，J ＝ 8.8Hz，1H)，5.91(s，1H)，3.45(s，+
3H)，2.99(s，3H)，2.18(s，3H)；m/z＝452[M+1]。
甲磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(dd，J＝1.6Hz & 10.0Hz，
1H)，7.29(m，1H)，7.21(m，1H)，7.12(s，1H)，6.13(t，J ＝ 8.8Hz，1H)，5.91(s，1H)，3.45(s，+
3H)，2.99(s，3H)，2.18(s，3H)；m/z＝452[M+1]。
[0299] 实施例10
[0300] 1-氯-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)甲磺酰胺
[0301]
[0302] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与氯甲烷磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(dd，J＝1.2Hz &
10.0Hz)，7.30(m，2H)，6.90(s，1H)，6.13(m，2H)，4.51(s，2H)，3.44(s，3H)，2.19(m，3H)；m/z+
＝486[M+1]。
与氯甲烷磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(dd，J＝1.2Hz &
10.0Hz)，7.30(m，2H)，6.90(s，1H)，6.13(m，2H)，4.51(s，2H)，3.44(s，3H)，2.19(m，3H)；m/z+
＝486[M+1]。
[0303] 实施例11
[0304] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环戊烷磺酰胺
[0305]
[0306] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与环戊烷磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(dd，J＝
1.6Hz & 10.0Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.17(s，1H)，6.11(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.77(s，1H)，
3.51(quintet，1H)，3.44(s，3H)，2.18(s，3H)，2.00-2.15(m，4H)，1.82-1.85(m，2H)，+
1.65-1.68(m，2H)；m/z＝506[M+1]。
与环戊烷磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(dd，J＝
1.6Hz & 10.0Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.17(s，1H)，6.11(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.77(s，1H)，
3.51(quintet，1H)，3.44(s，3H)，2.18(s，3H)，2.00-2.15(m，4H)，1.82-1.85(m，2H)，+
1.65-1.68(m，2H)；m/z＝506[M+1]。
[0307] 实施例12
[0308] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰胺
[0309]
[0310] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与噻吩-2-磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(dd，J＝1.2Hz & 4.8Hz，1H)，7.50(dd，J＝1.6Hz & 4.0Hz，1H)，7.42-7.45(dd，J＝ 1.6Hz & 10.0Hz，
1H)，7.250-7.27(m，2H)，7.09(m，1H)，6.79(s，1H)，6.65(s，1H)，6.01(t，J ＝ 4.0Hz，1H)，+
3.41(s，3H)，2.05(s，3H)；m/z＝520[M+1]。
与噻吩-2-磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(dd，J＝1.2Hz & 4.8Hz，1H)，7.50(dd，J＝1.6Hz & 4.0Hz，1H)，7.42-7.45(dd，J＝ 1.6Hz & 10.0Hz，
1H)，7.250-7.27(m，2H)，7.09(m，1H)，6.79(s，1H)，6.65(s，1H)，6.01(t，J ＝ 4.0Hz，1H)，+
3.41(s，3H)，2.05(s，3H)；m/z＝520[M+1]。
[0311] 实施例13
[0312] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)苯磺酰胺
[0313]
[0314] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与苯磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝7.6Hz，
2H)，7.62(m，1H)，7.49(t，J ＝ 8.0Hz，2H)，7.43(dd，J ＝ 1.6Hz& 10.0Hz，1H)，7.20(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.65(s，1H)，5.98(m，1H)，3.39(s，3H)，2.05(s，3H)；m/z ＝+
514[M+1]。
与苯磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝7.6Hz，
2H)，7.62(m，1H)，7.49(t，J ＝ 8.0Hz，2H)，7.43(dd，J ＝ 1.6Hz& 10.0Hz，1H)，7.20(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.65(s，1H)，5.98(m，1H)，3.39(s，3H)，2.05(s，3H)；m/z ＝+
514[M+1]。
[0315] 实施例14
[0316] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺
[0317]
[0318] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与4-甲基苯基-1-磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(d，J＝
8.4Hz，2H)，7.41(dd，J＝1.6Hz & 9.6Hz，1H)，7.23-7.26(m，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，
6.80(s，1H)，6.64(s，1H)，5.99(s，1H)，5.94(t，J ＝ 8.8Hz，1H)，3.38(s，3H)，2.44(s，3H)，+
2.04(s，3H)；m/z＝528[M+1]。
与4-甲基苯基-1-磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(d，J＝
8.4Hz，2H)，7.41(dd，J＝1.6Hz & 9.6Hz，1H)，7.23-7.26(m，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，
6.80(s，1H)，6.64(s，1H)，5.99(s，1H)，5.94(t，J ＝ 8.8Hz，1H)，3.38(s，3H)，2.44(s，3H)，+
2.04(s，3H)；m/z＝528[M+1]。
[0319] 实施例15
[0320] 4-氟-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)苯磺酰胺
[0321]
[0322] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮与4-氟苯基-1-磺酰氯反应，从而获得目的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73-7.76(m，
2H)，7.43(dd，J＝1.6Hz & 10.0Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(t，J＝8.4Hz，2H)，
6.76(d，J＝6.0Hz，2H)，6.16(s，1H)，5.96(t，J＝8.8Hz，1H)，3.40(s，1H)，2.04(s，3H)；m/z＝532[M+1]+。
2H)，7.43(dd，J＝1.6Hz & 10.0Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(t，J＝8.4Hz，2H)，
6.76(d，J＝6.0Hz，2H)，6.16(s，1H)，5.96(t，J＝8.8Hz，1H)，3.40(s，1H)，2.04(s，3H)；m/z＝532[M+1]+。
[0323] 实施例16
[0324] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-3-磺酰胺
[0325]
[0326] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与噻吩-3-磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(dd，J＝1.2Hz & 6.8Hz，1H)，7.41-7.45(m，2H)，7.22-7.26(m，2H)，6.77(s，2H)，6.16(s，1H)，6.01(t，J＝+
8.4Hz，1H)，3.40(s，3H)，2.05(s，3H)；m/z＝520[M+1]。
与噻吩-3-磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(dd，J＝1.2Hz & 6.8Hz，1H)，7.41-7.45(m，2H)，7.22-7.26(m，2H)，6.77(s，2H)，6.16(s，1H)，6.01(t，J＝+
8.4Hz，1H)，3.40(s，3H)，2.05(s，3H)；m/z＝520[M+1]。
[0327] 实施例17
[0328] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-异丙基-环丙烷-1-磺酰胺
[0329]
[0330] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮与1
2-异丙基-环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(dd，J＝1.6Hz & 10.0Hz，1H)，7.26(m，2H)，7,16(s，1H)，6.12(t，J＝8.4Hz，1H)，5.84(s，1H)，
3.44(s，3H)，2.19-2.22(m，1H)，2.18(s，3H)，1.22-1.26(m，1H)，1.17-1.21(m，2H)，0.96(m，+
6H)，0.84-0.99(m，1H)；m/z＝520[M+1]。
2-异丙基-环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(dd，J＝1.6Hz & 10.0Hz，1H)，7.26(m，2H)，7,16(s，1H)，6.12(t，J＝8.4Hz，1H)，5.84(s，1H)，
3.44(s，3H)，2.19-2.22(m，1H)，2.18(s，3H)，1.22-1.26(m，1H)，1.17-1.21(m，2H)，0.96(m，+
6H)，0.84-0.99(m，1H)；m/z＝520[M+1]。
[0331] 实施例18
[0332] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-异丁基-环丙烷-1-磺酰胺
[0333]
[0334] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮与1
2-异丁基-环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(dd，J＝1.2Hz & 10.0Hz，1H)，7.28-7.30(m，2H)，7.17(s，1H)，6.14(t，J＝8.8Hz，1H)，5.81(s，
1H)，3.47(s，3H)，2.21(s，3H)，2.16-2.19(m，1H)，1.67-1.73(m，1H)，1.33-1.38(m，2H)，+
1.27-1.31(m，1H)，1.08-1.15(m，6H)，0.93-0.95(m，1H)；m/z＝534[M+1]。
2-异丁基-环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(dd，J＝1.2Hz & 10.0Hz，1H)，7.28-7.30(m，2H)，7.17(s，1H)，6.14(t，J＝8.8Hz，1H)，5.81(s，
1H)，3.47(s，3H)，2.21(s，3H)，2.16-2.19(m，1H)，1.67-1.73(m，1H)，1.33-1.38(m，2H)，+
1.27-1.31(m，1H)，1.08-1.15(m，6H)，0.93-0.95(m，1H)；m/z＝534[M+1]。
[0335] 实施例19
[0336] 2-(4-乙氧基苯基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-环丙烷-1-磺酰胺
[0337]
[0338] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与2-(4-乙氧基苯基)-环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(dd，J＝1.6Hz & 10.0Hz，1H)，7.24-7.26(m，2H)，7.09(s，1H)，6.85(q，J＝8.8Hz，
4H)，6.76(s，1H)，6.08(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.81(s，1H)，4.01(q，6.8Hz，2H)，3.39(s，3H)，
2.57-2.59(m，1H)，2.50(m，1H)，2.01(s，3H)，1.70-1.73(m，1H)，1.38-1.43(m，4H)；m/z ＝+
598[M+1]。
与2-(4-乙氧基苯基)-环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(dd，J＝1.6Hz & 10.0Hz，1H)，7.24-7.26(m，2H)，7.09(s，1H)，6.85(q，J＝8.8Hz，
4H)，6.76(s，1H)，6.08(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.81(s，1H)，4.01(q，6.8Hz，2H)，3.39(s，3H)，
2.57-2.59(m，1H)，2.50(m，1H)，2.01(s，3H)，1.70-1.73(m，1H)，1.38-1.43(m，4H)；m/z ＝+
598[M+1]。
[0339] 实施例20
[0340] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-苯基-环丙烷-1-磺酰胺
[0341]
[0342] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与2-苯基-环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(dd，J＝1.6Hz & 10.0Hz，1H)，7.24-7.35(m，4H)，7.07(s，1H)，6.96(d，J＝7.2Hz，2H)，6.82(s，
1H)，6.08(t，J ＝ 8.8Hz，1H)，6.01(s，1H)，3.38(s，3H)，2.62-2.65(m，1H)，2.53-2.55(m，+
1H)，2.04(s，3H)，1.75-1.77(m，1H)，1.45(m，1H)；m/z＝554[M+1]。
与2-苯基-环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(dd，J＝1.6Hz & 10.0Hz，1H)，7.24-7.35(m，4H)，7.07(s，1H)，6.96(d，J＝7.2Hz，2H)，6.82(s，
1H)，6.08(t，J ＝ 8.8Hz，1H)，6.01(s，1H)，3.38(s，3H)，2.62-2.65(m，1H)，2.53-2.55(m，+
1H)，2.04(s，3H)，1.75-1.77(m，1H)，1.45(m，1H)；m/z＝554[M+1]。
[0343] 实施例21
[0344] 2-(3，4-二氟苯基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-环丙烷-1-磺酰胺
[0345]
[0346] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与2-(3，4-二氟苯基)-环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，
CDCl3)δ7.44(dd，J＝2.0Hz & 10.0Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.11-7.13(m，1H)，7.07(s，1H)，
6.74-6.77(m，1H)，6.12(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.30(s，1H)，3.43(s，3H)，2.57-2.63(m，2H)，+
2.05(s，3H)，1.73-1.75(m，1H)，1.38-1.42(m，1H)；m/z＝590[M+1]。
与2-(3，4-二氟苯基)-环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，
CDCl3)δ7.44(dd，J＝2.0Hz & 10.0Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.11-7.13(m，1H)，7.07(s，1H)，
6.74-6.77(m，1H)，6.12(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.30(s，1H)，3.43(s，3H)，2.57-2.63(m，2H)，+
2.05(s，3H)，1.73-1.75(m，1H)，1.38-1.42(m，1H)；m/z＝590[M+1]。
[0347] 实施例22
[0348] N-(2-(2-氟 -4-碘 苯 基 氨 基 )-1，5-二 甲 基 -6-羰 基-1，6- 二 氢 吡啶-3-基)-2-(噻吩-2-基)-环丙烷-1-磺酰胺
[0349]
[0350] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与2-(噻吩-2-基)-环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(dd，J＝2.0Hz & 10.4Hz，1H)，7.23(d，J＝5.6Hz，2H)，7.16(d，J＝5.2Hz，1H)，
6.98(s，1H)，6.94(dd，J ＝ 3.6Hz & 5.2Hz，1H)，6.75(d，J ＝ 3.2HZ，1H)，6.09(t，J ＝
8.4Hz，1H)，3.41(s，3H)，2.67-2.80(m，1H)，2.63-2.66(m，1H)，2.04(d，J ＝ 2.0Hz，3H)，+
1.76-1.81(m，1H)，1.39-1.44(m，1H)；m/z＝560[M+1]。
与2-(噻吩-2-基)-环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(dd，J＝2.0Hz & 10.4Hz，1H)，7.23(d，J＝5.6Hz，2H)，7.16(d，J＝5.2Hz，1H)，
6.98(s，1H)，6.94(dd，J ＝ 3.6Hz & 5.2Hz，1H)，6.75(d，J ＝ 3.2HZ，1H)，6.09(t，J ＝
8.4Hz，1H)，3.41(s，3H)，2.67-2.80(m，1H)，2.63-2.66(m，1H)，2.04(d，J ＝ 2.0Hz，3H)，+
1.76-1.81(m，1H)，1.39-1.44(m，1H)；m/z＝560[M+1]。
[0351] 实施例23
[0352] 2-(2，4-二氟苯基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-环丙烷-1-磺酰胺
[0353]
[0354] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与2-(2，4-二氟苯基)-环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(dd，J＝1.6Hz & 10.0Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.09(s，1H)，7.04(s，1H)，6.82-6.89(m，
3H)，6.12(t，J ＝ 8.8Hz，1H)，5.94(s，1H)，3.43(s，3H)，2.68-2.74(m，2H)，2.01(s，3H)，+
1.72-1.78(m，1H)，1.47-1.49(m，1H)；m/z＝590[M+1]。
与2-(2，4-二氟苯基)-环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(dd，J＝1.6Hz & 10.0Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.09(s，1H)，7.04(s，1H)，6.82-6.89(m，
3H)，6.12(t，J ＝ 8.8Hz，1H)，5.94(s，1H)，3.43(s，3H)，2.68-2.74(m，2H)，2.01(s，3H)，+
1.72-1.78(m，1H)，1.47-1.49(m，1H)；m/z＝590[M+1]。
[0355] 实施例24
[0356] 2-(4-氰基苯基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-环丙烷-1-磺酰胺
[0357]
[0358] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与2-(4-氰基苯基)-环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(d，J＝8.4HZ，2H)，7.44(dd，J＝1.6Hz & 10.0Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.10(d，J＝
8.4Hz，2H)，7.03(s，1H)，6.91(s，1H)，6.12(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.84(s，1H)，3.43(s，3H)，+
2.64-2.71(m，2H)，2.01(s，3H)，1.78-1.84(m，1H)，1.46-1.49(m，1H)；m/z＝579[M+1]。
与2-(4-氰基苯基)-环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(d，J＝8.4HZ，2H)，7.44(dd，J＝1.6Hz & 10.0Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.10(d，J＝
8.4Hz，2H)，7.03(s，1H)，6.91(s，1H)，6.12(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.84(s，1H)，3.43(s，3H)，+
2.64-2.71(m，2H)，2.01(s，3H)，1.78-1.84(m，1H)，1.46-1.49(m，1H)；m/z＝579[M+1]。
[0359] 实施例25
[0360] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基环丙烷-1-磺酰胺
[0361] 步骤A：环丙烷磺酰异丙酯
[0362]
[0363] 将环丙烷磺酰氯(21.6克，154mmol，1当量)溶于过量的i-PrOH(50毫升)，并将反应混合物冷却0℃。滴加吡啶(12.15克，154mmol，1当量)，将混合物缓慢加热至室温，并搅拌94小时。减压除去溶剂，并将所得白色固体溶于二氯甲烷。用水、盐水清洗
1
有机相，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩滤液得到油状物(17.8克，71％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.91-4.97(m，1H)，2.42-2.48(m，1H)，1.41-1.44(m，6H)，1.24-1.28(m，2H)，
1.04-1.10(m，2H)；
1
有机相，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩滤液得到油状物(17.8克，71％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.91-4.97(m，1H)，2.42-2.48(m，1H)，1.41-1.44(m，6H)，1.24-1.28(m，2H)，
1.04-1.10(m，2H)；
[0364] 步骤B：1-甲基-环丙烷-1-磺酸异丙酯
[0365]
[0366] 在-78℃、氮气气氛下，向环丙烷磺酸异丙脂(2克，12.18mmol)的THF(40毫升)溶液中缓慢添加丁基锂(6.1毫升，含有2.5M丁基锂的己烷，15.22mmol)。搅拌30分钟后，添加碘甲烷(1.44克，10.15mmol)的THF(5毫升)溶液。将反应混合物在-60℃搅拌2小时。用水淬灭溶液，并升温至室温。减压蒸发挥发物，并使用乙酸乙酯萃取残留物。用水清洗有机相，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发除去溶剂。通过硅胶层析(洗脱剂：PE/EA＝5∶1)
1
纯化残留物，从而获得黄色油状上述标题化合物(830毫克，产率46％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.91-4.96(m，1H)，1.54-1.56(m，2H)，1.41-1.48(m，2H)，0.83-0.88(m，2H)；
1
纯化残留物，从而获得黄色油状上述标题化合物(830毫克，产率46％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.91-4.96(m，1H)，1.54-1.56(m，2H)，1.41-1.48(m，2H)，0.83-0.88(m，2H)；
[0367] 步骤C：1-甲基-环丙烷-1-磺酸钾
[0368]
[0369] 将含1-甲基-环丙烷-1-磺酸异丙脂(810毫克，4.54mmol)和硫氰酸钾(442毫克，4.54mmol)的DME(12.5毫升)和水(12.5毫升)混合物加热回流过夜。用乙酸乙酯萃
取残留物，并减压蒸发水相，从而获得粗产物，其可用于下一步反应而无需进一步的纯化。
取残留物，并减压蒸发水相，从而获得粗产物，其可用于下一步反应而无需进一步的纯化。
[0370] 步骤D：1-甲基-环丙烷-1-磺酰氯
[0371]
[0372] 将含1-甲基-环丙烷-1-磺酸钾(349毫克，2mmol)的亚硫酰氯(5毫升)和DMF(5滴)溶液加热回流1.5小时。减压蒸发挥发物，并缓慢添加水。是用乙酸乙酯萃取残留物，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发以获得黄色油状的粗产物，其可用于下一步反应而无需进一步纯化。
[0373] 步骤E：N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-环丙烷-1-磺酰胺
[0374]
[0375] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与1-甲基-环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(dd，J ＝ 2.0Hz & 10.4Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.08(s，1H)，6.11(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.73(s，
1H)，3.44(s，3H)，2.05(s，3H)，1.58(s，3H)，1.26-1.32(m，2H)，0.78-0.80(m，2H)；m/z ＝+
492[M+1]。
与1-甲基-环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(dd，J ＝ 2.0Hz & 10.4Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.08(s，1H)，6.11(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.73(s，
1H)，3.44(s，3H)，2.05(s，3H)，1.58(s，3H)，1.26-1.32(m，2H)，0.78-0.80(m，2H)；m/z ＝+
492[M+1]。
[0376] 实施例26
[0377] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丁烷磺酰胺
[0378] 步骤A：环丁烷磺酰氯
[0379]
[0380] 向含镁屑(0.405克，16.67mmol)的5毫升无水THF悬液中添加0.3克溴代环丁烷和催化量的碘。使用电动吹风机加热混合物。溶液变为无色后，缓慢添加溶于15毫升THF的1.2克溴代环丁烷。将混合无加热回流1小时，随后冷却至室温，将上清液分批添加到含硫酰氯(4.5克，33.3mmol)的10毫升无水二氯甲烷冰冷溶液中。添加完成后，将悬液加热至室温，并在真空中除去挥发物。将残留物溶于己烷(25毫升)。将悬液过滤并蒸发溶液以获得黄色油状粗产物(1.55克，90％)，其可用于下一步反应而无需进一步纯化。
[0381] 步骤B：N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-环丁烷磺酰胺
[0382]
[0383] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与环丁烷磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(dd，J＝2.0Hz & 10.0Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.20(s，1H)，7.08(s，1H)，6.11(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.61(s，
1H)，3.84-3.88(m，1H)，3.43(s，3H)，2.52-2.57(m，2H)，2.29-2.35(m，2H)，2.17(s，3H)，+
2.03-2.08(m，2H)；m/z＝492[M+1]。
与环丁烷磺酰氯反应，从而获得目的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(dd，J＝2.0Hz & 10.0Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.20(s，1H)，7.08(s，1H)，6.11(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.61(s，
1H)，3.84-3.88(m，1H)，3.43(s，3H)，2.52-2.57(m，2H)，2.29-2.35(m，2H)，2.17(s，3H)，+
2.03-2.08(m，2H)；m/z＝492[M+1]。
[0384] 实施例27
[0385] 1-(2，3-二羟丙基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-环丙烷-1-磺酰胺
[0386] 步骤A：1-烯丙基-环丙烷磺酰基(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
[0387]
[0388] 在0℃，向含1-烯丙基-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-环丙烷磺酰胺(182毫克，0.352mmol)和而碳酸二叔丁酯(84毫克，
0.387mmol，1.1当量)的3毫升无水THF溶液中添加NaH(60％wt，31毫克，2.2当量)，随后在室温下搅拌过夜(14小时)。用水淬灭后，加入乙酸乙酯。用水清洗有机相并使用乙酸乙酯萃取水相。用盐水清洗合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩滤液。通过快速硅胶柱层析(洗脱剂为PE∶EA＝2∶1)纯化残留物，从而获得上述标题化合物(138
1
毫克，产率＝63％)的淡黄色油。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.50(m，2H)，7.32(s，1H)，
7.12(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.68-5.78(m，1H)，5.54(s，1H)，5.08-5.15(m，2H)，3.39(s，3H)，
2.68(d，J ＝ 7.6Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.15(s，9H)，1.30-1.35(m，1H)，1.23-1.27(m，1H)，+
0.85-0.92(m，2H)；m/z＝618[M+1]。
0.387mmol，1.1当量)的3毫升无水THF溶液中添加NaH(60％wt，31毫克，2.2当量)，随后在室温下搅拌过夜(14小时)。用水淬灭后，加入乙酸乙酯。用水清洗有机相并使用乙酸乙酯萃取水相。用盐水清洗合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩滤液。通过快速硅胶柱层析(洗脱剂为PE∶EA＝2∶1)纯化残留物，从而获得上述标题化合物(138
1
毫克，产率＝63％)的淡黄色油。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.50(m，2H)，7.32(s，1H)，
7.12(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.68-5.78(m，1H)，5.54(s，1H)，5.08-5.15(m，2H)，3.39(s，3H)，
2.68(d，J ＝ 7.6Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.15(s，9H)，1.30-1.35(m，1H)，1.23-1.27(m，1H)，+
0.85-0.92(m，2H)；m/z＝618[M+1]。
[0389] 步骤B：1-(2，3-二羟丙基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
[0390]
[0391] 在0℃，向1-烯丙基环丙烷磺酰基(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(100毫克，0.162mmol)溶液中添加N-甲基吗啉-N-氧化物(19毫克，0.162mmol)，随后在0℃添加氧化锇(VIII)(4％wt，103毫克，0.1当量)。将混合物在室温搅拌18小时，随后是用硫酸钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥并过滤。除去滤液中的溶剂，并通过快速硅胶柱层析(洗脱剂：DCM∶MeOH＝10∶1)
1
纯化残留物，从而获得上述标题化合物(96毫克，91％)的灰色固体。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.48(m，2H)，7.35(s，1H)，7.16(t，J＝8.4Hz，1H)，6.31(d，J＝5.2Hz，1H)，4.00(m，
1H)，3.59(d，J ＝ 11.2Hz，1H)，3.41(s，3H)，3.40-3.49(m，1H)，3.23(s，1H)，2.26(dd，J ＝
15.6&9.6Hz，1H)，2.16(s，3H)，1.77(dd，J ＝ 15.6&45.2Hz，1H)，1.15(s，9H)，1.25(m，2H)，+
1.00(m，2H)；m/z＝652[M+1]。
1
纯化残留物，从而获得上述标题化合物(96毫克，91％)的灰色固体。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.48(m，2H)，7.35(s，1H)，7.16(t，J＝8.4Hz，1H)，6.31(d，J＝5.2Hz，1H)，4.00(m，
1H)，3.59(d，J ＝ 11.2Hz，1H)，3.41(s，3H)，3.40-3.49(m，1H)，3.23(s，1H)，2.26(dd，J ＝
15.6&9.6Hz，1H)，2.16(s，3H)，1.77(dd，J ＝ 15.6&45.2Hz，1H)，1.15(s，9H)，1.25(m，2H)，+
1.00(m，2H)；m/z＝652[M+1]。
[0392] 步骤C：1-(2，3-二羟丙基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-环丙烷-1-磺酰胺
[0393]
[0394] 在室温下，向含1-(2，3-二羟丙基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(43毫克，0.066mmol)的1毫升二氯甲烷溶液中添加三氟乙酸(0.5毫升)并搅拌1小时。用饱和碳酸钠溶液淬灭反应并搅拌0.5小时。使用二氯甲烷(3x)萃取后，向水相添加氯化钠，并是用二氯甲烷(3x)萃取。是用硫酸镁干燥合并的有机层，并过滤。减压除去滤液中的溶剂，并通过快速硅胶柱层析(洗脱剂：
DCM∶MeOH＝10∶1)纯化残留物，从而获得灰色固体状上述标题化合物(24毫克，产率
1
66％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(s，1H)，7.39-7.42(dd，J＝1.6&11.2Hz，1H)，7.42(s，
1H)，7.24-7.26(m，2H)，6.10(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.66(s，1H)，3.57-3.60(m，
1H)，3.42-3.46(m，1H)，3.42(s，3H)，2.72(s，1H)，2.25(dd，J ＝ 9.6&15.2Hz，1H)，2.15(s，
3H)，1.63(d，J＝14.4Hz，1H)，1.37-1.42(m，1H)，1.22-1.33(m，1H)，0.81-0.90(m，2H)；m/z+
＝552[M+1]。
DCM∶MeOH＝10∶1)纯化残留物，从而获得灰色固体状上述标题化合物(24毫克，产率
1
66％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(s，1H)，7.39-7.42(dd，J＝1.6&11.2Hz，1H)，7.42(s，
1H)，7.24-7.26(m，2H)，6.10(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.66(s，1H)，3.57-3.60(m，
1H)，3.42-3.46(m，1H)，3.42(s，3H)，2.72(s，1H)，2.25(dd，J ＝ 9.6&15.2Hz，1H)，2.15(s，
3H)，1.63(d，J＝14.4Hz，1H)，1.37-1.42(m，1H)，1.22-1.33(m，1H)，0.81-0.90(m，2H)；m/z+
＝552[M+1]。
[0395] 实施例28
[0396] (R)-1-(2，3-二羟丙基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰胺
[0397]
[0398] 步骤A：(R)-1-(3-(苄氧基)-2-羟丙基)-环丙烷-1-磺酸异丙脂
[0399]
[0400] 在-78℃，25分钟(乙酸乙酯/N2浴)内，将n-丁基锂(2.5M，91毫升，228mmol)添加到含环丙烷磺酸异丙脂(30克，183mmol)的无水THF(450毫升)和HMPA(六甲基磷酰胺，50毫升)中并搅拌30分钟，随后在-40℃(乙腈/N2浴)搅拌黑色溶液，添加(R)-2-(苄氧
基甲基)环氧乙烷(25克，152mmol)的THF(50毫升)，并在-40℃搅拌3小时。是用水淬灭反应，用乙酸乙酯(2x)萃取，已饱和氯化钠溶液清洗，由硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂，通过硅胶柱层析纯化残留物(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1至2∶1)，从而获得棕色
1
油状上述标题化合物(37.9克，产率＝76％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.37(m，5H)，
4.95(sept，6.0Hz，1H)，4.55(s，2H)，4.16-4.20(m，1H)，3.51(dd，J ＝ 9.6Hz&4.8Hz，1H)，
3.42(dd，J＝9.6Hz&6.0Hz，1H)，2.70(d，J＝4.0Hz，1H)，2.08(dd，J＝15.6Hz&3.6Hz，1H)，
1.88(dd，J＝15.2Hz&8.8Hz，1H)，1.44-1.46(m，2H)，1.43(d，J＝6.0Hz，3H)，1.15-1.18(m，+
1H)，0.93-0.97(m，1H)；m/z＝329[M+1]。
基甲基)环氧乙烷(25克，152mmol)的THF(50毫升)，并在-40℃搅拌3小时。是用水淬灭反应，用乙酸乙酯(2x)萃取，已饱和氯化钠溶液清洗，由硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂，通过硅胶柱层析纯化残留物(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1至2∶1)，从而获得棕色
1
油状上述标题化合物(37.9克，产率＝76％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.37(m，5H)，
4.95(sept，6.0Hz，1H)，4.55(s，2H)，4.16-4.20(m，1H)，3.51(dd，J ＝ 9.6Hz&4.8Hz，1H)，
3.42(dd，J＝9.6Hz&6.0Hz，1H)，2.70(d，J＝4.0Hz，1H)，2.08(dd，J＝15.6Hz&3.6Hz，1H)，
1.88(dd，J＝15.2Hz&8.8Hz，1H)，1.44-1.46(m，2H)，1.43(d，J＝6.0Hz，3H)，1.15-1.18(m，+
1H)，0.93-0.97(m，1H)；m/z＝329[M+1]。
[0401] 步骤B：(R)-1-(2，3-双(苄氧基)丙基)-环丙烷-1-磺酸异丙脂
[0402]
[0403] 在0℃，将(R)-1-(3-(苄氧基)-2-羟丙基)-环丙烷-1-磺酸异丙脂(1.38克，4.2mmol)添加到含NaH(60％wt，210毫克，5.25mmol)的DMF混合物中，并搅拌30分钟。在0℃，向反应混合物中添加溴苄(0.75毫升，6.3mmol)，并在室温下搅拌过夜(13小时)，随后是用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，以水(2x)和饱和盐水清洗，由硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂，通过硅胶柱层析纯化残留物(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1
1
至5∶1)，从而获得棕色油的上述标题化合物(1.145克，产率＝65％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.34(m，10H)，4.89(sept，J ＝ 6.0Hz，1H)，4.63(dd，J ＝ 36.4Hz&11.2Hz，
2H)，4.55(s，3H)，4.13-4.16(m，1H)，4.15(dd，J ＝ 8.4Hz&4.4Hz，2H)，3.56(dd，J ＝
4.4Hz，&1.2Hz，1H)，2.32(dd，J ＝ 15.6Hz&4.4Hz，1H)，1.40-1.45(m，2H)，1.37(dd，J ＝+
8.0Hz&6.0Hz，6H)，1.18-1.22(m，1H)，0.87-0.92(m，1H)；m/z＝419[M+1]。
1
至5∶1)，从而获得棕色油的上述标题化合物(1.145克，产率＝65％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.34(m，10H)，4.89(sept，J ＝ 6.0Hz，1H)，4.63(dd，J ＝ 36.4Hz&11.2Hz，
2H)，4.55(s，3H)，4.13-4.16(m，1H)，4.15(dd，J ＝ 8.4Hz&4.4Hz，2H)，3.56(dd，J ＝
4.4Hz，&1.2Hz，1H)，2.32(dd，J ＝ 15.6Hz&4.4Hz，1H)，1.40-1.45(m，2H)，1.37(dd，J ＝+
8.0Hz&6.0Hz，6H)，1.18-1.22(m，1H)，0.87-0.92(m，1H)；m/z＝419[M+1]。
[0404] 步骤C：(R)-1-(2，3-双(苄氧基)丙基)-环丙烷-1-磺酸钾
[0405]
[0406] 将(R)-1-(2，3-双(苄氧基)丙基)-环丙烷-1-磺酸异丙脂(450毫克，1.075mmol)和硫氰酸钾(115毫克，1.183mmol)溶于二甲醚和水的溶液(10毫升，体积比为
2∶1)中。将反应混合物加热回流过夜，随后将混合物减压蒸发。用乙醚清洗残留物，从而获得粘稠固体状上述标题化合物。
2∶1)中。将反应混合物加热回流过夜，随后将混合物减压蒸发。用乙醚清洗残留物，从而获得粘稠固体状上述标题化合物。
[0407] 步骤D：(R)-1-(2，3-双(苄氧基)丙基)环丙烷-1-磺酰氯
[0408]
[0409] 将(R)-1-(2，3-双(苄氧基)丙基)-环丙烷-1-磺酸钾溶解于二氯化硫(7毫升)和DMF(1毫升)。将反应混合物加热回流1小时，随后将混合物减压蒸发。通过硅胶柱层析梯度洗脱(洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)纯化黄色的残留物，从而获得黄色油
1
状上述标题化合物(250毫克，两步总产率60％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.37(m，
10H)，4.60(dd，J ＝ 57.6Hz&11.6Hz，2H)4.56(s，2H)，4.14-4.20(m，1H)，3.54-3.62(m，
2H)，2.63(dd，J ＝ 16.4Hz&3.6Hz，1H)，2.17(s，3H)，2.02(dd，J ＝ 16.4Hz&9.2Hz.1H)，
1.75-1.81(m，1H)，1.65-1.71(m，1H)，1.52-1.57(m，1H)，1.14-1.19(m，1H)。
1
状上述标题化合物(250毫克，两步总产率60％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.37(m，
10H)，4.60(dd，J ＝ 57.6Hz&11.6Hz，2H)4.56(s，2H)，4.14-4.20(m，1H)，3.54-3.62(m，
2H)，2.63(dd，J ＝ 16.4Hz&3.6Hz，1H)，2.17(s，3H)，2.02(dd，J ＝ 16.4Hz&9.2Hz.1H)，
1.75-1.81(m，1H)，1.65-1.71(m，1H)，1.52-1.57(m，1H)，1.14-1.19(m，1H)。
[0410] 步骤E：(R)-1-(2，3-双(苄氧基)丙基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-环丙烷-1-磺酰胺
[0411]
[0412] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与(R)-1-(2，3-双(苄氧基)丙基)环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得目的产物。H
NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22-7.41(m，11H)，7.00(s，1H)，6.87(s，1H)，6.55(s，1H)，5.99(t，J＝8.8Hz，1H)，4.57(dd，J＝72.4Hz&10.8Hz，2H)，4.52(s，2H)，3.89-3.92(m，1H)，3.60(dd，J ＝ 9.6Hz&4.0Hz，1H)，3.50(dd，J ＝ 9.6Hz&5.6Hz，1H)，3.31(s，3H)，2.18-2.20(m，2H)，
2.08(s，3H)，1.38-1.42(m，1H)，1.24-1.30(m，1H)，0.84-0.97(m，1H)，0.84-0.87(m，1H)；m/+
z＝732[M+1]。
与(R)-1-(2，3-双(苄氧基)丙基)环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得目的产物。H
NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22-7.41(m，11H)，7.00(s，1H)，6.87(s，1H)，6.55(s，1H)，5.99(t，J＝8.8Hz，1H)，4.57(dd，J＝72.4Hz&10.8Hz，2H)，4.52(s，2H)，3.89-3.92(m，1H)，3.60(dd，J ＝ 9.6Hz&4.0Hz，1H)，3.50(dd，J ＝ 9.6Hz&5.6Hz，1H)，3.31(s，3H)，2.18-2.20(m，2H)，
2.08(s，3H)，1.38-1.42(m，1H)，1.24-1.30(m，1H)，0.84-0.97(m，1H)，0.84-0.87(m，1H)；m/+
z＝732[M+1]。
[0413] 步骤F：(R)-1-(2，3-二羟丙基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-环丙烷-1-磺酰胺
[0414]
[0415] 在0℃，将三氯化硼(含1M三氯化硼的二氯甲烷溶液，0.8毫升)添加到含(R)-1-(2，3-双(苄氧基)丙基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰
基-1，6-二氢吡啶-3-基)-环丙烷-1-磺酰胺(61毫克，0.083mmol)的8毫升二氯甲烷
中。在室温搅拌10分钟后，添加1M HCl，并使用二氯甲烷萃取混合物。使用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液清洗有机相，并用硫酸镁干燥。过滤除去滤液中的溶剂病通过硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)处理残留物，从而获得灰色固体状上述标
1
题化合物(41毫克，90％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(d，J＝10.4Hz，1H)，7.35(s，
1H)，7.26(s，1H)，7.12(s，1H)，6.84(s，1H)，6.10(t，J ＝ 8.8Hz，1H)，3.96(m，1H)，3.65(m，
1H)，3.50(m，1H)，3.44(s，3H)，3.16(s，1H)，2.34(dd，J ＝ 10.0&15.6Hz，1H)，2.18(s，3H)，
1.97(s，1H)，1.67(d，J＝15.6Hz，1H)，1.46-1.49(m，1H)，1.26-1.30(m，1H)，0.88-0.95(m，
1
2H)；H NMR(400MHz，CDCl3+2 drops of DMSO-d6)δ8.64(s，1H)，7.68(s，1H)，7.49(s，CDCl3)，7.37(s，1H)，7.32(dd，J ＝ 10.4&2.0Hz，1H)，7.17(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.05(t，J ＝ 8.8Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.90(m，1H)，3.72(m，1H)，3.31(s，3H)，3.22-3.34(m，1H)，
2.50(DMSO-d6)，1.68-1.80(m，2H)，1.10-1.18(m，1H)，0.99-1.03(m，1H)，0.80-0.82(m，+
1H)，0.73-0.76(m，1H)；m/z＝552[M+1]。
基-1，6-二氢吡啶-3-基)-环丙烷-1-磺酰胺(61毫克，0.083mmol)的8毫升二氯甲烷
中。在室温搅拌10分钟后，添加1M HCl，并使用二氯甲烷萃取混合物。使用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液清洗有机相，并用硫酸镁干燥。过滤除去滤液中的溶剂病通过硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)处理残留物，从而获得灰色固体状上述标
1
题化合物(41毫克，90％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(d，J＝10.4Hz，1H)，7.35(s，
1H)，7.26(s，1H)，7.12(s，1H)，6.84(s，1H)，6.10(t，J ＝ 8.8Hz，1H)，3.96(m，1H)，3.65(m，
1H)，3.50(m，1H)，3.44(s，3H)，3.16(s，1H)，2.34(dd，J ＝ 10.0&15.6Hz，1H)，2.18(s，3H)，
1.97(s，1H)，1.67(d，J＝15.6Hz，1H)，1.46-1.49(m，1H)，1.26-1.30(m，1H)，0.88-0.95(m，
1
2H)；H NMR(400MHz，CDCl3+2 drops of DMSO-d6)δ8.64(s，1H)，7.68(s，1H)，7.49(s，CDCl3)，7.37(s，1H)，7.32(dd，J ＝ 10.4&2.0Hz，1H)，7.17(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.05(t，J ＝ 8.8Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.90(m，1H)，3.72(m，1H)，3.31(s，3H)，3.22-3.34(m，1H)，
2.50(DMSO-d6)，1.68-1.80(m，2H)，1.10-1.18(m，1H)，0.99-1.03(m，1H)，0.80-0.82(m，+
1H)，0.73-0.76(m，1H)；m/z＝552[M+1]。
[0416] 实施例29
[0417] (S)-1-(2，3-二羟丙基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-环丙烷-1-磺酰胺
[0418] 步骤A：(S)-1-(3-(苄氧基)-2-羟丙基)-环丙烷-1-磺酸异丙酯
[0419]
[0420] 根据上述实施例28中方法的步骤A，获得上述标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.37(m，5H)，4.95(sept，6.0Hz，1H)，4.55(s，2H)，4.16-4.20(m，1H)，3.51(dd，J ＝9.6Hz&4.8Hz，1H)，3.42(dd，J ＝ 9.6Hz&6.0Hz，1H)，2.70(d，J ＝ 4.0Hz，1H)，2.08(dd，J＝ 15.6Hz&3.6Hz，1H)，1.88(dd，J ＝ 15.2Hz&8.8Hz，1H)，1.44-1.46(m，2H)，1.43(d，J ＝
6.0Hz，3H)，1.15-1.18(m，1H)，0.93-0.97(m，1H)；m/z＝329[M+1]+。
6.0Hz，3H)，1.15-1.18(m，1H)，0.93-0.97(m，1H)；m/z＝329[M+1]+。
[0421] 步骤B：(S)-1-(2，3-双(苄氧基)丙基)环丙烷-1-磺酸异丙酯
[0422]
[0423] 根据上述实施例28中方法的步骤B，获得上述标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.34(m，10H)，4.89(sept，J ＝ 6.0Hz，1H)，4.63(dd，J ＝ 36.4Hz&11.2Hz，
2H)，4.55(s，3H)，4.13-4.16(m，1H)，4.15(dd，J ＝ 8.4Hz&4.4Hz，2H)，3.56(dd，J ＝
4.4Hz，&1.2Hz，1H)，2.32(dd，J ＝ 15.6Hz&4.4Hz，1H)，1.40-1.45(m，2H)，1.37(dd，J ＝+
8.0Hz&6.0Hz，6H)，1.18-1.22(m，1H)，0.87-0.92(m，1H)；m/z＝419[M+1]。
2H)，4.55(s，3H)，4.13-4.16(m，1H)，4.15(dd，J ＝ 8.4Hz&4.4Hz，2H)，3.56(dd，J ＝
4.4Hz，&1.2Hz，1H)，2.32(dd，J ＝ 15.6Hz&4.4Hz，1H)，1.40-1.45(m，2H)，1.37(dd，J ＝+
8.0Hz&6.0Hz，6H)，1.18-1.22(m，1H)，0.87-0.92(m，1H)；m/z＝419[M+1]。
[0424] 步骤C：(S)-1-(2，3-双(苄氧基)丙基)环丙烷-1-磺酸钾
[0425]
[0426] 根据上述实施例28种方法的步骤C，获得上述标题化合物。
[0427] 步骤D：(S)-1-(2，3-双(苄氧基)丙基)环丙烷-1-磺酸氯
[0428]
[0429] 根据上述实施例28种方法的步骤D，获得上述标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.37(m，10H)，4.60(dd，J＝ 57.6Hz&11.6Hz，2H)4.56(s，2H)，4.14-4.20(m，
1H)，3.54-3.62(m，2H)，2.63(dd，J ＝ 16.4Hz&3.6Hz，1H)，2.17(s，3H)，2.02(dd，J ＝
16.4Hz&9.2Hz，1H)，1.75-1.81(m，1H)，1.65-1.71(m，1H)，1.52-1.57(m，1H)，1.14-1.19(m，
1H)。
1H)，3.54-3.62(m，2H)，2.63(dd，J ＝ 16.4Hz&3.6Hz，1H)，2.17(s，3H)，2.02(dd，J ＝
16.4Hz&9.2Hz，1H)，1.75-1.81(m，1H)，1.65-1.71(m，1H)，1.52-1.57(m，1H)，1.14-1.19(m，
1H)。
[0430] 步骤E：(S)-1-(2，3-双(苄氧基)丙基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰胺
[0431]1
[0432] 根据上述实施例28中方法的步骤E，获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22-7.41(m，11H)，7.00(s，1H)，6.87(s，1H)，6.55(s，1H)，5.99(t，J ＝ 8.8Hz，
1H)，4.57(dd，J ＝ 72.4Hz&10.8Hz，2H)，4.52(s，2H)，3.89-3.92(m，1H)，3.60(dd，J ＝
9.6Hz&4.0Hz，1H)，3.50(dd，J ＝ 9.6Hz&5.6Hz，1H)，3.31(s，3H)，2.18-2.20(m，2H)，
2.08(s，3H)，1.38-1.42(m，1H)，1.24-1.30(m，1H)，0.84-0.97(m，1H)，0.84-0.87(m，1H)；m/+
z＝732[M+1]。
1H)，4.57(dd，J ＝ 72.4Hz&10.8Hz，2H)，4.52(s，2H)，3.89-3.92(m，1H)，3.60(dd，J ＝
9.6Hz&4.0Hz，1H)，3.50(dd，J ＝ 9.6Hz&5.6Hz，1H)，3.31(s，3H)，2.18-2.20(m，2H)，
2.08(s，3H)，1.38-1.42(m，1H)，1.24-1.30(m，1H)，0.84-0.97(m，1H)，0.84-0.87(m，1H)；m/+
z＝732[M+1]。
[0433] 步骤F：(S)-1-(2，3-二羟丙基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰胺
[0434]
[0435] 根据上述实施例28中方法的步骤F，获得上述标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(d，J＝ 10.4Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.26(s，1H)，7.12(s，1H)，6.84(s，1H)，6.10(t，J＝ 8.8Hz，1H)，3.96(m，1H)，3.65(m，1H)，3.50(m，1H)，3.44(s，3H)，3.16(s，1H)，2.34(dd，J＝ 10.0&15.6Hz，1H)，2.18(s，3H)，1.97(s，1H)，1.67(d，J＝15.6Hz，1H)，1.46-1.49(m，+1H)，1.26-1.30(m，1H)，0.88-0.95(m，2H)；m/z＝552[M+1]。
[0436] 实施例30
[0437] N-(2-(2-氟 -4-碘 苯 基 氨 基 )-1，5-二 甲 基 -6-羰 基-1，6- 二 氢 吡啶-3-基)-1-(3-羟丙基)环丙烷-1-磺酰胺
[0438]
[0439] 在氮气气氛下搅拌三口圆底烧瓶中1-烯丙基环丙烷磺酰基(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(100毫克，
0.162mmol)和THF(2毫升)的混合物。使用注射器将BH3-THF(1毫升，1mmol)缓慢加入到反应烧瓶中。在室温下搅拌反应48小时，以冰浴进行冷却的同时，并向反应烧瓶中添加氢氧化钠水溶液(3M，1毫升)和30％H2O2水溶液(3毫升)。添加完成后，将混合物在室温下搅拌2小时，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水清洗有机相，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩滤液。通过硅胶层析(洗脱剂：乙酸乙酯)纯化残留物，从而获得上述标题产物1-OH(66毫克，
64％)和副产物2-OH(27毫克，26％)。将1-OH产物(60毫克，0.094mmol)溶解于2毫升
二氯甲烷，并缓慢添加过量的TFA(三氟乙酸，0.5毫升)。将混合物在室温下搅拌2小时，并在真空中除去挥发物。通过硅胶层析(洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化残留
1
物，从而获得目的产物(44毫克，87％)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.86(s，1H)，7.98(s，1H)，
7.58(dd，J＝1.6Hz & 10.8Hz，1H)，7.33-7.36(m，2H)，6.27(t，J＝8.8Hz，1H)，4.18(br，
1H)，3.22-3.33(m，5H)，2.03(s，3H)，1.61-1.65(m，2H)，1.28-1.32(m，2H)，0.86-0.92(m，+
2H)，0.63-0.66(m，2H)；m/z＝535[M+1]。
0.162mmol)和THF(2毫升)的混合物。使用注射器将BH3-THF(1毫升，1mmol)缓慢加入到反应烧瓶中。在室温下搅拌反应48小时，以冰浴进行冷却的同时，并向反应烧瓶中添加氢氧化钠水溶液(3M，1毫升)和30％H2O2水溶液(3毫升)。添加完成后，将混合物在室温下搅拌2小时，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水清洗有机相，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩滤液。通过硅胶层析(洗脱剂：乙酸乙酯)纯化残留物，从而获得上述标题产物1-OH(66毫克，
64％)和副产物2-OH(27毫克，26％)。将1-OH产物(60毫克，0.094mmol)溶解于2毫升
二氯甲烷，并缓慢添加过量的TFA(三氟乙酸，0.5毫升)。将混合物在室温下搅拌2小时，并在真空中除去挥发物。通过硅胶层析(洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化残留
1
物，从而获得目的产物(44毫克，87％)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.86(s，1H)，7.98(s，1H)，
7.58(dd，J＝1.6Hz & 10.8Hz，1H)，7.33-7.36(m，2H)，6.27(t，J＝8.8Hz，1H)，4.18(br，
1H)，3.22-3.33(m，5H)，2.03(s，3H)，1.61-1.65(m，2H)，1.28-1.32(m，2H)，0.86-0.92(m，+
2H)，0.63-0.66(m，2H)；m/z＝535[M+1]。
[0440] 实施例31
[0441] N-(2-(2-氟 -4-碘 苯 基 氨 基 )-1，5-二 甲 基 -6-羰 基-1，6- 二 氢 吡啶-3-基)-1-(2-羟丙基)环丙烷-1-磺酰胺
[0442]
[0443] 按照与实施例30相同的方法获得目的产物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.82(br，1H)，7.94(s，1H)，7.57(dd，J＝2.0Hz & 10.8Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，
6.25(t，J＝8.4Hz，1H)，4.45(d，J＝5.6Hz，1H)，3.60(br，1H)，3.26(s，3H)，2.00(s，3H)，+
1.78-1.83(m，1H)，1.52-1.58(m，1H)，0.81-0.94(m，5H)；m/z＝535[M+1]。
6.25(t，J＝8.4Hz，1H)，4.45(d，J＝5.6Hz，1H)，3.60(br，1H)，3.26(s，3H)，2.00(s，3H)，+
1.78-1.83(m，1H)，1.52-1.58(m，1H)，0.81-0.94(m，5H)；m/z＝535[M+1]。
[0444] 实施例32
[0445] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)丁烷-1-磺酰胺
[0446] 步骤A：2-氯-4-硝基吡啶1-氧化物
[0447]
[0448] 在0℃，向2-氯-5-甲基吡啶、过氧化氢尿素加成化合物和二氯甲烷的混合物中滴加无水三氟乙酸，并将混合物在0℃搅拌1小时。在搅拌3天并将反应温度升至室温后，添加连而亚硫酸钠(45克)的水溶液(250毫升)，并叫反应混合物搅拌15分钟。添加盐酸(0.5N，400毫升)并使用二氯甲烷(400毫升)萃取混合物。使用碳酸氢钠溶液清洗
有机相，由硫酸镁干燥，过滤，减压除去滤液中的溶剂，从而获得黄色固体状上述标题化合物，其可用于下一步反应而无需进一步纯化。产率＝90％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝
8.422-8.404(t，1H，J＝3.6Hz)，8.399-8.375(t，1H，J＝4.8Hz)，8.067-8.049(t，1H，J＝
3.6Hz)。
有机相，由硫酸镁干燥，过滤，减压除去滤液中的溶剂，从而获得黄色固体状上述标题化合物，其可用于下一步反应而无需进一步纯化。产率＝90％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝
8.422-8.404(t，1H，J＝3.6Hz)，8.399-8.375(t，1H，J＝4.8Hz)，8.067-8.049(t，1H，J＝
3.6Hz)。
[0449] 步骤B：2-氯-4-甲氧基吡啶1-氧化物
[0450]
[0451] 将由钠(21克)溶解于无水甲醇(1000毫升)而制得的甲醇钠溶液快速倾入含2-氯-4-硝基吡啶1-氧化物(151克)的甲醇(1000毫升)搅拌溶液中。在5分钟内完
成溶解，并在加塞的烧瓶中搅拌反应过夜。将黄色溶液浓缩一部分，由沉淀物产生，将该沉淀物滤出，并用甲醇(2x100毫升)清洗。将滤液和洗液蒸发至干，用煮沸的二氯甲烷萃取剩余的固体，从而获得(在过滤和浓缩后)棕黄色固体，其可用于下一步反应而无需进
1
一步纯化。产率＝95％。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.256-8.237(d，1H，J＝7.6Hz)，
7.026-7.018(d，1H，J＝3.2Hz)，6.804-6.777(dd，1H，J＝3.6 & 3.2Hz)，3.875(s，3H)。
成溶解，并在加塞的烧瓶中搅拌反应过夜。将黄色溶液浓缩一部分，由沉淀物产生，将该沉淀物滤出，并用甲醇(2x100毫升)清洗。将滤液和洗液蒸发至干，用煮沸的二氯甲烷萃取剩余的固体，从而获得(在过滤和浓缩后)棕黄色固体，其可用于下一步反应而无需进
1
一步纯化。产率＝95％。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.256-8.237(d，1H，J＝7.6Hz)，
7.026-7.018(d，1H，J＝3.2Hz)，6.804-6.777(dd，1H，J＝3.6 & 3.2Hz)，3.875(s，3H)。
[0452] 步骤C：2，6-二氯-4-甲氧基吡啶
[0453]
[0454] 在0℃，向2，6-二氯-4-甲氧基吡啶1-氧化物(130克)和三乙胺(151毫升)的二氯甲烷(1000毫升)混合物中添加磷酰氯(151克)的二氯甲烷(250毫升)溶液。在0℃搅拌2小时再在室温搅拌1小时后，加入水并使用氢氧化钠溶液(6N)中和该混合物，并使用饱和盐水溶液清洗分离的有机层。用乙酸乙酯萃取反应溶液的水层，并用饱和盐水溶液清洗。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空中浓缩滤液，获得粗产物，通过硅胶柱(石油醚
1
/乙酸乙酯＝10/1)纯化该粗产物，从而获得所需化合物。产率＝38.3％。H NMR(400MHz，+
CDCl3)：δ＝6.794(s，2H)，3.877(s，3H)；m/z＝178[M+1]。
1
/乙酸乙酯＝10/1)纯化该粗产物，从而获得所需化合物。产率＝38.3％。H NMR(400MHz，+
CDCl3)：δ＝6.794(s，2H)，3.877(s，3H)；m/z＝178[M+1]。
[0455] 步骤D：2，6-二氯-4-甲氧基-3-硝基吡啶
[0456]
[0457] 在0℃，向2，6-二氯-4-甲氧基吡啶(40克)的浓硫酸溶液中添加浓硝酸(95％)。将混合物在100℃加热3.5小时。冷却至50℃后，将混合物倾入冰中。过滤所得沉淀物并用水清洗。将白色固体溶于二氯甲烷，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，从而获得白色
1
固体状上述标题化合物，其可不经进一步纯化而进行使用。产率＝82％。H NMR(400MHz，+
CDCl3)：δ＝6.994(s，1H)，4.023(s，3H)；m/z＝223[M+1]。
1
固体状上述标题化合物，其可不经进一步纯化而进行使用。产率＝82％。H NMR(400MHz，+
CDCl3)：δ＝6.994(s，1H)，4.023(s，3H)；m/z＝223[M+1]。
[0458] 步骤E：6-氯-N-(2-氟-4-碘苯基)-4-甲氧基-3-硝基吡啶-2-胺
[0459]
[0460] 在室温下，向含氢化钠(3.0当量)的THF混合物中添加2-氟-4-碘苯胺(1.0当量)。将该混合物在60℃加热15分钟，随后添加2，6-二氯-4-甲氧基-3-硝基吡啶。加
热回流0.5小时后，将反应冷却并加入水。过滤悬液并干燥，从而获得上述标题化合物。产
1
率＝50％。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝9.529(brs，1H)，8.032-7.998(t，1H，J＝8.8Hz)，+
7.493-7.463(m，2H)，6.523(s，1H)，3.974(s，3H)；m/z＝424[M+1]。
热回流0.5小时后，将反应冷却并加入水。过滤悬液并干燥，从而获得上述标题化合物。产
1
率＝50％。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝9.529(brs，1H)，8.032-7.998(t，1H，J＝8.8Hz)，+
7.493-7.463(m，2H)，6.523(s，1H)，3.974(s，3H)；m/z＝424[M+1]。
[0461] 步骤F：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮
[0462]
[0463] 向氢氧化钾水溶液(14.4克氢氧化钾溶于52毫升水)中先后添加化合物6-氯-N-(2-氟-4-碘苯基)-4-甲氧基-3-硝基吡啶-2-胺(2克)和甲醇(150毫升)。
将混合物加热回流1.5小时。加入冷水，过滤黄色悬液并干燥，获得上述标题化合物。使用浓盐酸将滤液调制pH7，从而获得黄色沉淀物，将该黄色沉淀物过滤并干燥，从而获得
1
红色固体状上述标题化合物，其可用于下一步反应而无需进一步纯化。产率＝99％。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝10.257(brs，1H)，7.564-7.490(m，2H)，7.174-7.133(t，1H，J＝+
8.4Hz)，6.523(s，1H)，3.974(s，3H)；m/z＝405[M+1]。
将混合物加热回流1.5小时。加入冷水，过滤黄色悬液并干燥，获得上述标题化合物。使用浓盐酸将滤液调制pH7，从而获得黄色沉淀物，将该黄色沉淀物过滤并干燥，从而获得
1
红色固体状上述标题化合物，其可用于下一步反应而无需进一步纯化。产率＝99％。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝10.257(brs，1H)，7.564-7.490(m，2H)，7.174-7.133(t，1H，J＝+
8.4Hz)，6.523(s，1H)，3.974(s，3H)；m/z＝405[M+1]。
[0464] 步骤G：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮
[0465]
[0466] 在室温下，向氢化钠(2.5当量)的无水DMF(0.2mol/L)溶液中添加6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(1当量)。搅拌25分钟后，向暗红色混合物中添加碘甲烷(1.3当量)，并持续搅拌1小时，然后加入饱和氯化铵溶液。用乙酸乙酯萃取混合物，用水和盐水清洗。使用硫酸镁干燥有机层，过滤，真空中浓缩滤液，获得粗产物，并通过硅胶层析(由石油醚100％至石油醚/乙酸乙酯～1/2)纯化粗产物，从而
1
获得黄色固体状上述标题化合物。产率＝50％。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.799(brs，
1H)，7.525-7.268(dd，2H，J＝10 & 7.6Hz)，6.593-6.551(t，1H，J＝8.4Hz)，5.810(s，1H)，+
3.912(s，3H)，3.230(s，3H)；m/z＝420[M+1]。
1
获得黄色固体状上述标题化合物。产率＝50％。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.799(brs，
1H)，7.525-7.268(dd，2H，J＝10 & 7.6Hz)，6.593-6.551(t，1H，J＝8.4Hz)，5.810(s，1H)，+
3.912(s，3H)，3.230(s，3H)；m/z＝420[M+1]。
[0467] 步骤H：5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
[0468]
[0469] 将6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(220毫克)和过硫酸钠(1.96克，16当量)溶于二氧六环和水(30毫升，1∶1)，随后在室温下天价氢氧化铵(1毫升)。1小时后，使用100毫升乙酸乙酯稀释混合物，用水和盐水清洗。
用乙酸乙酯(2x)萃取水层，用盐水清洗，以硫酸钠干燥，过滤，真空中浓缩滤液，从而获得粗产物，通过制备TLC纯化该粗产物，获得上述标题化合物。产率＝50％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ ＝ 7.525-7.268(dd，2H，J ＝ 10 & 7.6Hz)，6.593-6.551(t，1H，J ＝ 8.4Hz)，
5.810(s，1H)，3.912(s，3H)，3.230(s，3H)；m/z＝390[M+1]+。
用乙酸乙酯(2x)萃取水层，用盐水清洗，以硫酸钠干燥，过滤，真空中浓缩滤液，从而获得粗产物，通过制备TLC纯化该粗产物，获得上述标题化合物。产率＝50％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ ＝ 7.525-7.268(dd，2H，J ＝ 10 & 7.6Hz)，6.593-6.551(t，1H，J ＝ 8.4Hz)，
5.810(s，1H)，3.912(s，3H)，3.230(s，3H)；m/z＝390[M+1]+。
[0470] 步骤I：N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)丁烷-1-磺酰胺
[0471]
[0472] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与丁烷-1-磺酰氯反应，从而获得目的化合物。产率＝76.6％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ ＝ 7.750(brs，1H)，7.424-7.420(d，1H，J ＝ 1.6Hz)，
7.399-7.395(d，1H，J＝1.6Hz)，6.511(brs，1H)，6.226-6.183(t，1H，J＝8.6Hz)，5.926(s，
1H)，3.849(s，3H)，3.299(s，1H)，3.048-3.008(t，3H，J ＝ 8.6Hz)，1.866-1.809(m，2H)，
1.455-1.399(m，2H)，0.994-0.960(t，3H，J＝6.8Hz)；m/z＝509.92[M+1]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ ＝ 7.750(brs，1H)，7.424-7.420(d，1H，J ＝ 1.6Hz)，
7.399-7.395(d，1H，J＝1.6Hz)，6.511(brs，1H)，6.226-6.183(t，1H，J＝8.6Hz)，5.926(s，
1H)，3.849(s，3H)，3.299(s，1H)，3.048-3.008(t，3H，J ＝ 8.6Hz)，1.866-1.809(m，2H)，
1.455-1.399(m，2H)，0.994-0.960(t，3H，J＝6.8Hz)；m/z＝509.92[M+1]+。
[0473] 实施例33
[0474] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)苯磺酰胺
[0475]
[0476] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与苯磺酰氯反应，从而获得目的化合物。产率＝25％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：
δ＝7.749-7.713(t，3H，J＝7.2Hz)，7.598-7.561(t，1H，J＝5.8Hz)，7.472-7.424(t，3H，J＝9.6Hz)，6.239-6.196(t，1H，J＝8.6Hz)，5.602(s，1H)，3.340(s，3H)，3.162(s，3H)；m/z＝529.79[M+1]+。
δ＝7.749-7.713(t，3H，J＝7.2Hz)，7.598-7.561(t，1H，J＝5.8Hz)，7.472-7.424(t，3H，J＝9.6Hz)，6.239-6.196(t，1H，J＝8.6Hz)，5.602(s，1H)，3.340(s，3H)，3.162(s，3H)；m/z＝529.79[M+1]+。
[0477] 实施例34
[0478] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环己烷磺酰胺
[0479]
[0480] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与环己烷磺酰氯反应，从而获得目的化合物。产率＝9.45％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.828(brs，1H)，7.451-7.422(d，1H，J＝2Hz)，7.289-7.269(d，1H，J＝8Hz)，
6.203-6.168(t，1H，J ＝ 7Hz)，5.903(s，1H)，5.722(brs，1H)，3.826(s，3H)，3.339(s，1H)，
2.895(m，1H)，2.245-2.216(brd，2H，J ＝ 11.6Hz)，1.933-1.920(m，2H)，1.724-1.714(br，
1H)，1.614-1.555(m，3H)，1.277-1.218(m，2H)；m/z＝535.95[M+1]+。
6.203-6.168(t，1H，J ＝ 7Hz)，5.903(s，1H)，5.722(brs，1H)，3.826(s，3H)，3.339(s，1H)，
2.895(m，1H)，2.245-2.216(brd，2H，J ＝ 11.6Hz)，1.933-1.920(m，2H)，1.724-1.714(br，
1H)，1.614-1.555(m，3H)，1.277-1.218(m，2H)；m/z＝535.95[M+1]+。
[0481] 实施例35
[0482] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺
[0483]
[0484] 根据方法A，5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡1
啶-2(1H)-酮与环丙烷磺酰氯反应，从而获得目的化合物。产率＝19.72％。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ ＝ 7.663(brs，1H)，7.434-7.409(d，1H，J ＝ 10Hz)，7.289-7.273(d，1H，J＝ 6.4Hz)，6.218-6.178(t，1H，J ＝ 8.4Hz)，5.913(s，1H)，3.865(s，3H)，3.324(s，1H)，+
2.437(brs，1H)，1.116(brs，2H)，0.946(brs，2H)；m/z＝493.96[M+1]。
啶-2(1H)-酮与环丙烷磺酰氯反应，从而获得目的化合物。产率＝19.72％。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ ＝ 7.663(brs，1H)，7.434-7.409(d，1H，J ＝ 10Hz)，7.289-7.273(d，1H，J＝ 6.4Hz)，6.218-6.178(t，1H，J ＝ 8.4Hz)，5.913(s，1H)，3.865(s，3H)，3.324(s，1H)，+
2.437(brs，1H)，1.116(brs，2H)，0.946(brs，2H)；m/z＝493.96[M+1]。
[0485] 实施例36
[0486] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-3磺酰胺
[0487]
[0488] 根据方法A，5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡1
啶-2(1H)-酮与噻吩-3-磺酰氯反应，从而获得目的化合物。产率＝34.1％。H
NMR(400MHz，CDCl3)：δ ＝ 7.897-7.880(d，1H，J ＝ 6.8Hz)，7.719-7.699(d，1H，J＝ 8Hz)，7.497-7.391(m，2H)，7.333-7.264(m，2H)，6.238-6.216(d，1H，J ＝ 8.8Hz)，+
5.689-5.666(d，1H，J＝9.2Hz)，3.392-3.375(q，6H，J＝4Hz)；m/z＝535.95[M+1]
啶-2(1H)-酮与噻吩-3-磺酰氯反应，从而获得目的化合物。产率＝34.1％。H
NMR(400MHz，CDCl3)：δ ＝ 7.897-7.880(d，1H，J ＝ 6.8Hz)，7.719-7.699(d，1H，J＝ 8Hz)，7.497-7.391(m，2H)，7.333-7.264(m，2H)，6.238-6.216(d，1H，J ＝ 8.8Hz)，+
5.689-5.666(d，1H，J＝9.2Hz)，3.392-3.375(q，6H，J＝4Hz)；m/z＝535.95[M+1]
[0489] 实施例37
[0490] 3-氯-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)丙烷-1-磺酰胺
[0491]
[0492] 根据方法A，5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与3-氯丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得目的化合物。产率＝29.8％。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)：δ ＝ 7.678(brs，1H)，7.462-7.432(dd，1H，J ＝ 1.6 & 2Hz)，
7.306-7.267(dd，1H，J＝8.4 & 0.4Hz)，6.227-6.185(t，1H，J＝ 8.4Hz)，5.916(s，1H)，
5820(brs，1H)，3.895(s，3H)，3.687-3.657(t，2H，J＝6Hz)，3.337(s，3H)，3.262-3.224(t，+
2H，J＝7.6Hz)，2.366-2.297(m，2H)；m/z＝529.75[M+1]。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)：δ ＝ 7.678(brs，1H)，7.462-7.432(dd，1H，J ＝ 1.6 & 2Hz)，
7.306-7.267(dd，1H，J＝8.4 & 0.4Hz)，6.227-6.185(t，1H，J＝ 8.4Hz)，5.916(s，1H)，
5820(brs，1H)，3.895(s，3H)，3.687-3.657(t，2H，J＝6Hz)，3.337(s，3H)，3.262-3.224(t，+
2H，J＝7.6Hz)，2.366-2.297(m，2H)；m/z＝529.75[M+1]。
[0493] 实施例38
[0494] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)丙烷-2-磺酰胺
[0495]
[0496] 根据方法A，5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡1
啶-2(1H)-酮与丙烷-2-磺酰氯反应，从而获得目的化合物。产率＝10.21％。H
NMR(400MHz，CDCl3)：δ ＝ 7.850(brs，1H)，7.455-7.426(dd，1H，J ＝ 1.6 & 2Hz)，
7.292-7.264(dd，1H，J ＝8.4 & 0.4Hz)，6.202-6.159(t，1H，J＝8.8Hz)，5.895(s，1H)，
5.716(brs，1H)，3.873(s，3H)，3.340(s，3H)，3.231-3.196(m，1H)，1.439-1.413(t，6H，J ＝+
7.2Hz)；m/z＝495.96[M+1]
啶-2(1H)-酮与丙烷-2-磺酰氯反应，从而获得目的化合物。产率＝10.21％。H
NMR(400MHz，CDCl3)：δ ＝ 7.850(brs，1H)，7.455-7.426(dd，1H，J ＝ 1.6 & 2Hz)，
7.292-7.264(dd，1H，J ＝8.4 & 0.4Hz)，6.202-6.159(t，1H，J＝8.8Hz)，5.895(s，1H)，
5.716(brs，1H)，3.873(s，3H)，3.340(s，3H)，3.231-3.196(m，1H)，1.439-1.413(t，6H，J ＝+
7.2Hz)；m/z＝495.96[M+1]
[0497] 实施例39
[0498] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2磺酰胺
[0499]
[0500] 根据方法A，5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡1
啶-2(1H)-酮与噻吩-2-磺酰氯反应，从而获得目的化合物。产率＝17.89％。H
NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.648-7.633(q，1H，J＝1.6Hz)，7.511-7.499(q，1H，J＝1.2Hz)，
7.479-7.449(dd，1H，J＝2 & 2Hz)，7.314-7.293(d，2H，J＝8.4Hz)，7.090-7.078(t，1H，J＝4Hz)，6.242-6.199(t，1H，J＝8.4Hz)，5.667(s，1H)，3.364-3.360(d，6H，J＝1.6Hz)；m/+
z＝535.93[M+1]。
啶-2(1H)-酮与噻吩-2-磺酰氯反应，从而获得目的化合物。产率＝17.89％。H
NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.648-7.633(q，1H，J＝1.6Hz)，7.511-7.499(q，1H，J＝1.2Hz)，
7.479-7.449(dd，1H，J＝2 & 2Hz)，7.314-7.293(d，2H，J＝8.4Hz)，7.090-7.078(t，1H，J＝4Hz)，6.242-6.199(t，1H，J＝8.4Hz)，5.667(s，1H)，3.364-3.360(d，6H，J＝1.6Hz)；m/+
z＝535.93[M+1]。
[0501] 实施例40
[0502] 1-氯-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)甲磺酰胺
[0503]
[0504] 根据方法A，5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡1
啶-2(1H)-酮与氯甲烷磺酰氯反应，从而获得目的化合物。产率＝29.8％。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ ＝ 7.463-7.433(dd，1H，J ＝ 1.6 & 2Hz)，7.318-7.266(dd，1H，J ＝ 8.4 &
0.4Hz)，6.260-6.218(t，1H，J ＝ 8.4Hz)，5.991(s，1H)，4.252(s，2H)，3.887(s，3H)，+
3.323(s，3H)；m/z＝501.91[M+1]。
啶-2(1H)-酮与氯甲烷磺酰氯反应，从而获得目的化合物。产率＝29.8％。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ ＝ 7.463-7.433(dd，1H，J ＝ 1.6 & 2Hz)，7.318-7.266(dd，1H，J ＝ 8.4 &
0.4Hz)，6.260-6.218(t，1H，J ＝ 8.4Hz)，5.991(s，1H)，4.252(s，2H)，3.887(s，3H)，+
3.323(s，3H)；m/z＝501.91[M+1]。
[0505] 实施例41
[0506] 4-氟-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)苯磺酰胺
[0507]
[0508] 根据方法A，5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡1
啶-2(1H)-酮与4-氟-苯-1-磺酰氯反应，从而获得目的化合物。产率＝27.3％。H
NMR(400MHz，CDCl3)：δ ＝ 7.790-7.760(m，2H)，7.677(s，1H)，7.485-7.460(d，1H，J ＝
10Hz)，7.319-7.299(d，1H，J＝8Hz)，7.185-7.146(t，2H，J＝8Hz)，6.241-6.199(t，1H，J＝+
8.4Hz)，5.911(brs，1H)，5.623(s.1H)，3.358(s，3H)，3.279(s，3H)；m/z＝547.99[M+1]。
啶-2(1H)-酮与4-氟-苯-1-磺酰氯反应，从而获得目的化合物。产率＝27.3％。H
NMR(400MHz，CDCl3)：δ ＝ 7.790-7.760(m，2H)，7.677(s，1H)，7.485-7.460(d，1H，J ＝
10Hz)，7.319-7.299(d，1H，J＝8Hz)，7.185-7.146(t，2H，J＝8Hz)，6.241-6.199(t，1H，J＝+
8.4Hz)，5.911(brs，1H)，5.623(s.1H)，3.358(s，3H)，3.279(s，3H)；m/z＝547.99[M+1]。
[0509] 实施例42
[0510] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)甲磺酰胺
[0511]
[0512] 根据方法A，5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡1
啶-2(1H)-酮与甲磺酰氯反应，从而获得目的化合物。产率＝30％。H NMR(400MHz，CDCl3)：
δ ＝ 7.660(brs，1H)，7.454-7.429(d，1H，J ＝ 10Hz)，7.304-7.270(dd，1H，J ＝ 8.4 &
1.2Hz)，6.236-6.194(t，1H，J＝8.4Hz)，5.922(s，1H)，3.889(s，3H)，3.332(s，3H)；m/z＝+
464.97[M+1]。
啶-2(1H)-酮与甲磺酰氯反应，从而获得目的化合物。产率＝30％。H NMR(400MHz，CDCl3)：
δ ＝ 7.660(brs，1H)，7.454-7.429(d，1H，J ＝ 10Hz)，7.304-7.270(dd，1H，J ＝ 8.4 &
1.2Hz)，6.236-6.194(t，1H，J＝8.4Hz)，5.922(s，1H)，3.889(s，3H)，3.332(s，3H)；m/z＝+
464.97[M+1]。
[0513] 实施例43
[0514] 2，2，2-三氟-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)乙磺酰胺
[0515]
[0516] 根据方法A，5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡1
啶-2(1H)-酮与2，2，2-三氟乙磺酰氯反应，从而获得目的化合物。产率＝48.7％。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.446-7.416(dd，1H，J＝2 & 1.6Hz)，7.310-7.291(d，2H，J＝
7.6Hz)，6.264-6.221(t，1H，J＝8.6Hz)，5.940(s，1H)，3.873(s，3H)，3.398(s，3H)；m/z＝+
535.95[M+1]。
啶-2(1H)-酮与2，2，2-三氟乙磺酰氯反应，从而获得目的化合物。产率＝48.7％。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.446-7.416(dd，1H，J＝2 & 1.6Hz)，7.310-7.291(d，2H，J＝
7.6Hz)，6.264-6.221(t，1H，J＝8.6Hz)，5.940(s，1H)，3.873(s，3H)，3.398(s，3H)；m/z＝+
535.95[M+1]。
[0517] 实施例44
[0518] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-苯基环丙烷-1-磺酰胺
[0519]
[0520] 根据方法A，5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与2-苯基环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得目的化合物。产率＝44％。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)：δ ＝ 7.661(brs，1H)，7.450-7.424(dd，1H，J ＝ 1.6 & 2Hz)，
7.321-7.219(m，4H)，6.934-6.913(t，1H，J ＝ 8.4Hz)，6.206-6.213(t，1H，J ＝ 8.4Hz)，
5.971(brs，1H)，5.617(s，1H)，3.357(s，3H)，3.109(s，3H)，2.724-2.678(m，1H)，+
2.527-2.475(m，1H)，1.782-1.729(m，1H)，1.424-1.372(m，1H)；m/z＝569.96[M+1]。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)：δ ＝ 7.661(brs，1H)，7.450-7.424(dd，1H，J ＝ 1.6 & 2Hz)，
7.321-7.219(m，4H)，6.934-6.913(t，1H，J ＝ 8.4Hz)，6.206-6.213(t，1H，J ＝ 8.4Hz)，
5.971(brs，1H)，5.617(s，1H)，3.357(s，3H)，3.109(s，3H)，2.724-2.678(m，1H)，+
2.527-2.475(m，1H)，1.782-1.729(m，1H)，1.424-1.372(m，1H)；m/z＝569.96[M+1]。
[0521] 实施例45
[0522] 2-(4-乙氧基苯基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰胺
[0523]
[0524] 根据方法A，5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与2-(4-乙氧基苯基)环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得目的化合物。产率
1
＝13.32％。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.673(brs，1H)，7.460-7.430(dd，1H，J＝1.6 &
2Hz)，7.297-7.235(dd，1H，J＝8.8 & 2.8Hz)，6.206-6.163(t，1H，J＝8.6Hz)，5.648(s，
1H)，4.028-3.975(q，2H，J ＝ 7.1Hz)，3.488(s，3H)，3.202(s，3H)，2.632-2.612(m，1H)，
2.473-2.463(m，1H)，1.719-1.681(m，1H)，1.358-1.3337(m，1H)，1.251-1.241(t，3H，J ＝+
7.1Hz)；m/z＝614.05[M+1]。
1
＝13.32％。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.673(brs，1H)，7.460-7.430(dd，1H，J＝1.6 &
2Hz)，7.297-7.235(dd，1H，J＝8.8 & 2.8Hz)，6.206-6.163(t，1H，J＝8.6Hz)，5.648(s，
1H)，4.028-3.975(q，2H，J ＝ 7.1Hz)，3.488(s，3H)，3.202(s，3H)，2.632-2.612(m，1H)，
2.473-2.463(m，1H)，1.719-1.681(m，1H)，1.358-1.3337(m，1H)，1.251-1.241(t，3H，J ＝+
7.1Hz)；m/z＝614.05[M+1]。
[0525] 实施例46
[0526] 2-(3，4-二氟苯基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰胺
[0527]
[0528] 根据方法A，5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与2-(3，4-二氟苯基)环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得目的化合物。产
1
率 ＝ 5.79 ％。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ ＝7.619(brs，1H)，7.438-7.408(dd，1H，J ＝
1.6 & 2Hz)，7.290-7.226(dd，1H，J＝ 8.8 & 2.8Hz)，7.101-7.077(t，1H，J ＝ 8.6Hz)，
6.811-6.806(d，1H，J ＝ 2Hz)，6.221-6.178(t，1H，J ＝ 8.6Hz)，5.736(s，1H)，3.387(s，
3H)，3.333(s，3H)，2.674-2.663(m，1H)，2.549-2.525(m，1H)，1.752-1.698(m，1H)，+
1.347-1.310(m，1H)；m/z＝605.99[M+1]。
1
率 ＝ 5.79 ％。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ ＝7.619(brs，1H)，7.438-7.408(dd，1H，J ＝
1.6 & 2Hz)，7.290-7.226(dd，1H，J＝ 8.8 & 2.8Hz)，7.101-7.077(t，1H，J ＝ 8.6Hz)，
6.811-6.806(d，1H，J ＝ 2Hz)，6.221-6.178(t，1H，J ＝ 8.6Hz)，5.736(s，1H)，3.387(s，
3H)，3.333(s，3H)，2.674-2.663(m，1H)，2.549-2.525(m，1H)，1.752-1.698(m，1H)，+
1.347-1.310(m，1H)；m/z＝605.99[M+1]。
[0529] 实施例47
[0530] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-异丙基-环丙烷-1-磺酰胺
[0531]
[0532] 根据方法A，5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与2-异丙基-环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得目的化合物。产率＝
1
40％。HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.743(brs，1H)，7.445-7.415(dd，1H，J＝1.6&2Hz)，
7.291-7.269(dd，1H，J＝8.8 & 2.8Hz)，6.209-6.166(t，1H，J＝8.6Hz)，5.896(brs，2H)，
3.876(s，3H)，3.336(s，3H)，2.237-2.193(m，1H)，1.499-1.438(m，1H)，1.198-1.152(m，
1H)，0.997-0.981(d，3H，J＝6.4Hz)，0.943-0.926(d，3H，J＝6.8Hz)，0.819-0.783(m，1H)；
+
m/z＝536.02[M+1]。
1
40％。HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.743(brs，1H)，7.445-7.415(dd，1H，J＝1.6&2Hz)，
7.291-7.269(dd，1H，J＝8.8 & 2.8Hz)，6.209-6.166(t，1H，J＝8.6Hz)，5.896(brs，2H)，
3.876(s，3H)，3.336(s，3H)，2.237-2.193(m，1H)，1.499-1.438(m，1H)，1.198-1.152(m，
1H)，0.997-0.981(d，3H，J＝6.4Hz)，0.943-0.926(d，3H，J＝6.8Hz)，0.819-0.783(m，1H)；
+
m/z＝536.02[M+1]。
[0533] 实施例48
[0534] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-异丁基-环丙烷-1-磺酰胺
[0535]
[0536] 根据方法A，5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与2-异丁基-环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得目的化合物。产率＝
1
35.4 ％。HNMR(400MHz，CDCl3)：δ ＝ 7.752(brs，1H)，7.444-7.4154(dd，1H，J ＝ 1.6&
2Hz)，7.291-7.270(dd，1H，J＝8.8 & 2.8Hz)，6.209-6.166(t，1H，J＝8.6Hz)，5.958(brs，
1H)，5.914(s，1H)，3.878(s，3H)，3.332(s，3H)，2.169-2.126(m，1H)，1.694-1.627(m，1H)，
1.559-1.516(m，1H)，1.327-1.229(m，2H)，1.053-0.999(m，1H)，0.919-0.900(m，6H)，+
0.943-0.926(d，3H，J＝6.8Hz)，0.774-0.724(m，1H)；m/z＝550.06[M+1]。
1
35.4 ％。HNMR(400MHz，CDCl3)：δ ＝ 7.752(brs，1H)，7.444-7.4154(dd，1H，J ＝ 1.6&
2Hz)，7.291-7.270(dd，1H，J＝8.8 & 2.8Hz)，6.209-6.166(t，1H，J＝8.6Hz)，5.958(brs，
1H)，5.914(s，1H)，3.878(s，3H)，3.332(s，3H)，2.169-2.126(m，1H)，1.694-1.627(m，1H)，
1.559-1.516(m，1H)，1.327-1.229(m，2H)，1.053-0.999(m，1H)，0.919-0.900(m，6H)，+
0.943-0.926(d，3H，J＝6.8Hz)，0.774-0.724(m，1H)；m/z＝550.06[M+1]。
[0537] 实施例49
[0538] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-(噻吩-2-基)环丙烷-1-磺酰胺
[0539]
[0540] 根据方法A，5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与2-(噻吩-2-基)环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得目的化合物。产率＝
6.67％。
6.67％。
[0541] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ ＝ 7.763(brs，1H)，7.456-7.426(dd，1H，J ＝ 1.6 &2Hz)，7.299-7.269(d，1H，J ＝ 8.4Hz)，7.130-7.128(d，1H，J ＝ 8.4Hz)，6.929-6.907(d，
1H，J＝8.4Hz)，6.216-6.273(t，1H，J＝8.4Hz)，5.737(s，1H)，3.379(s，3H)，3.337(s，3H)，+
2.780-2.716(m，2H)，1.796-1.782(m，1H)，1.396-1.375(m，1H)；m/z＝575.91[M+1]。
1H，J＝8.4Hz)，6.216-6.273(t，1H，J＝8.4Hz)，5.737(s，1H)，3.379(s，3H)，3.337(s，3H)，+
2.780-2.716(m，2H)，1.796-1.782(m，1H)，1.396-1.375(m，1H)；m/z＝575.91[M+1]。
[0542] 实施例50
[0543] 2-(2，4-二氟苯基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰胺
[0544]
[0545] 根据方法A，5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与2-(2，4-二氟苯基)-环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得目的化合物。产率
1
＝41.8％。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.662(brs，1H)，7.456-7.426(dd，1H，J＝1.6 &
2Hz)，7.300-7.273(dd，1H，J＝8.8 & 2.8Hz)，6.850-6.804(m，3H)，6.226-6.184(t，1H，J＝8.6Hz)，5.665(s，1H)，3.386(s，3H)，3.351(s，3H)，2.785-2.751(m，1H)，2.694-2.665(m，+
1H)，1.742-1.703(m，1H)，1.486-1.448(m，1H)；m/z＝605.99[M+1]。
1
＝41.8％。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.662(brs，1H)，7.456-7.426(dd，1H，J＝1.6 &
2Hz)，7.300-7.273(dd，1H，J＝8.8 & 2.8Hz)，6.850-6.804(m，3H)，6.226-6.184(t，1H，J＝8.6Hz)，5.665(s，1H)，3.386(s，3H)，3.351(s，3H)，2.785-2.751(m，1H)，2.694-2.665(m，+
1H)，1.742-1.703(m，1H)，1.486-1.448(m，1H)；m/z＝605.99[M+1]。
[0546] 实施例51
[0547] 2-(3，5-二氟苯基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰胺
[0548]
[0549] 根据方法A，5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与2-(3，5-二氟苯基)-环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得目的化合物。产
1
率＝28.9％。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.607(brs，1H)，7.455-7.425(dd，1H，J＝1.6 & 2Hz)，7.300-7.265(dd，1H，J＝8.8 & 2.8Hz)，6.738-6.685(m，1H)，6.553-6.516(m，2H，J ＝ 8.6Hz)，6.219-6.177(t，1H，J ＝ 8.6Hz)，5.752(s，1H)，3.420(s，3H)，3.323(s，3H)，
2.742-2.709(m，1H)，2.695-2.543(m，1H)，1.798-1.745(m，1H)，1.391-1.338(m，1H)；m/z+
＝605.99[M+1]。
1
率＝28.9％。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.607(brs，1H)，7.455-7.425(dd，1H，J＝1.6 & 2Hz)，7.300-7.265(dd，1H，J＝8.8 & 2.8Hz)，6.738-6.685(m，1H)，6.553-6.516(m，2H，J ＝ 8.6Hz)，6.219-6.177(t，1H，J ＝ 8.6Hz)，5.752(s，1H)，3.420(s，3H)，3.323(s，3H)，
2.742-2.709(m，1H)，2.695-2.543(m，1H)，1.798-1.745(m，1H)，1.391-1.338(m，1H)；m/z+
＝605.99[M+1]。
[0550] 实施例52
[0551] 2-(4-氰苯基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰胺
[0552]
[0553] 根据方法A，5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与2-(4-氰苯基)-环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得目的化合物。产率＝
1
2％。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.630-7.593(t，3H，J＝7.4Hz)，7.472-7.443(dd，1H，J＝1.6 & 1.6Hz)，7.312-7.270(m，1H)，7.083-7.083(d，2H，J＝8Hz)，6.219-6.176(t，1H，J＝ 8.6Hz)，5.781(s，1H)，5.664(s，1H)，3.357(s，3H)，3.236(s，3H)，2.768-2.735(m，1H)，+
2.612-2.592(m，1H)，1.866-1.828(m，1H)，1.460-1.423(m，1H)；m/z＝594.96[M+1]。
1
2％。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.630-7.593(t，3H，J＝7.4Hz)，7.472-7.443(dd，1H，J＝1.6 & 1.6Hz)，7.312-7.270(m，1H)，7.083-7.083(d，2H，J＝8Hz)，6.219-6.176(t，1H，J＝ 8.6Hz)，5.781(s，1H)，5.664(s，1H)，3.357(s，3H)，3.236(s，3H)，2.768-2.735(m，1H)，+
2.612-2.592(m，1H)，1.866-1.828(m，1H)，1.460-1.423(m，1H)；m/z＝594.96[M+1]。
[0554] 实施例53
[0555] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-(2-羟乙基)环丙烷-1-磺酰胺
[0556] 步骤A：叔丁基2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基(1-(2-氧代乙基))环丙基磺酰基)氨基甲酸酯
[0557]
[0558] 将叔丁基1-(2，3-二羟丙基)环丙基磺酰基(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸酯(230毫克，0.353mmol)的
THF∶H2O(1∶1，3毫升)溶液用NaIO4(151毫克，0.706mmol)在0℃进行处理。随后搅拌过夜，用水稀释并使用二氯甲烷萃取水相。用硫酸镁干燥有机相并浓缩得到灰色固体状上+
述标题化合物其可用于下一步反应而无需进一步纯化。m/z＝620[M+1]。
THF∶H2O(1∶1，3毫升)溶液用NaIO4(151毫克，0.706mmol)在0℃进行处理。随后搅拌过夜，用水稀释并使用二氯甲烷萃取水相。用硫酸镁干燥有机相并浓缩得到灰色固体状上+
述标题化合物其可用于下一步反应而无需进一步纯化。m/z＝620[M+1]。
[0559] 步骤B：叔丁基2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基(1-(2-羟乙基))环丙基磺酰基)氨基甲酸酯
[0560]
[0561] 将步骤A所得醛(210毫克，0.339mmol)溶于3毫升甲醇，并加入NaBH4(33毫克)。将该混合物搅拌过夜。加入水并用乙酸乙酯萃取混合物，使用硫酸镁干燥，并浓缩得到上述+
标题化合物其可用于下一步反应而无需进一步纯化。m/z＝622[M+1]。
标题化合物其可用于下一步反应而无需进一步纯化。m/z＝622[M+1]。
[0562] 步骤C：N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-(2-羟乙基)环丙烷-1-磺酰胺
[0563]
[0564] 将1-OH产物(150毫克，0.241mmol)溶于2毫升二氯甲烷，并缓慢加入过量TFA(0.8毫升)。将该混合物在室温下搅拌2小时，并在真空中去除挥发性物质。通过硅胶层析柱纯化残留物来获得上述标题化合物(85毫克，68％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.86(s，1H)，7.93(s，1H)，7.59(dd，J ＝ 2.0 & 10Hz)，7.31-7.35(m，2H)，6.25(t，J＝ 8.8Hz，1H)，4.45(br，1H)，3.16-3.26(m，5H)，2.01(s，3H)，1.81(t，J ＝ 7.2Hz，2H)，
0.87-0.89(m，2H)，0.77-0.78(m，2H)；m/z＝522[M+1]+。
0.87-0.89(m，2H)，0.77-0.78(m，2H)；m/z＝522[M+1]+。
[0565] 实施例54
[0566] N-(2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺
[0567]
[0568] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮与环丙烷磺酰氯反应获得上述标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝1.6Hz，1H)，7.27(dd，J＝1.6 & 9.6Hz，1H)，7.26(m，2H)，6.05(d，J＝8.4Hz，1H)，5.70(s，1H)，3.42(s，
3H)，2.45(m，1H)，2.19(s，3H)，1.17-1.19(m，2H)，1.03-1.05(m，2H)；m/z＝494[M+1]+。
3H)，2.45(m，1H)，2.19(s，3H)，1.17-1.19(m，2H)，1.03-1.05(m，2H)；m/z＝494[M+1]+。
[0569] 实施例55
[0570] N-(2-(4-溴-2-氯苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺
[0571]
[0572] 根据方法A，使5-氨基-6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与环丙烷磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝2.4Hz，
1H)，7.29(m，2H)，7.19-7.22(m，1H)，6.18(dd，J＝2.4& 8.4Hz，1H)，5.73(s，1H)，3.41(d，J＝2.0Hz，3H)，2.43-2.46(m，1H)，2.19(s，3H)，1.18-1.19(m，2H)，1.03-1.05(m，2H)；m/z＝+
446[M+1]。
与环丙烷磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝2.4Hz，
1H)，7.29(m，2H)，7.19-7.22(m，1H)，6.18(dd，J＝2.4& 8.4Hz，1H)，5.73(s，1H)，3.41(d，J＝2.0Hz，3H)，2.43-2.46(m，1H)，2.19(s，3H)，1.18-1.19(m，2H)，1.03-1.05(m，2H)；m/z＝+
446[M+1]。
[0573] N-(2-(4-溴-2-氟苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺
[0574]
[0575] 根据方法A，使5-氨基-6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮与环丙烷磺酰氯反应获得上述标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝2.4Hz，
1H)，7.27(m，1H)，7.26(dd，J＝2.4 & 4.0Hz，1H)，7.08-7.11(m，1H)，6.26(t，J＝8.8Hz，
1H)，5.66(s，1H)，5.30(s，1H)，3.45(s，3H)，2.44-2.48(m，1H)，2.19(s，3H)，1.17-1.19(m，
2H)，1.04-1.08(m，2H)；m/z＝430[M+1]+。
1H)，7.27(m，1H)，7.26(dd，J＝2.4 & 4.0Hz，1H)，7.08-7.11(m，1H)，6.26(t，J＝8.8Hz，
1H)，5.66(s，1H)，5.30(s，1H)，3.45(s，3H)，2.44-2.48(m，1H)，2.19(s，3H)，1.17-1.19(m，
2H)，1.04-1.08(m，2H)；m/z＝430[M+1]+。
[0576] 实施例57
[0577] N-(2-(2，4-二氟苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺
[0578]
[0579] 根据方法A，使5-氨基-6-(2，4-二氟苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与环丙烷磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.89-6.94(m，2H)，
6.73(m，1H)，6.35-6.41(m，1H)，5.68(s，1H)，3.42(s，3H)，2.45-2.49(m，1H)，2.18(s，3H)，+
1.17-1.20(m，2H)，1.04-1.08(m，2H)；m/z＝370[M+1]。
与环丙烷磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.89-6.94(m，2H)，
6.73(m，1H)，6.35-6.41(m，1H)，5.68(s，1H)，3.42(s，3H)，2.45-2.49(m，1H)，2.18(s，3H)，+
1.17-1.20(m，2H)，1.04-1.08(m，2H)；m/z＝370[M+1]。
[0580] 实施例58
[0581] N-(2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)烯丙基-环丙烷-1-磺酰胺
[0582]
[0583] 根据方法A，使5-氨基-6-(2，4-二氟苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮与1
1-烯丙基环丙烷-1-磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，J ＝2.0Hz，1H)，7.36(dd，J ＝ 2.0 & 8.4Hz，1H)，7.23(s，1H)，6.02(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，
5.76-5.82(m，1H)，5.61(s，1H)，5.17-.521(m，2H)，3.41(s，3H)，2.69(d，J ＝ 7.6Hz，2H)，+
2.19(s，3H)，1.24-1.29(m，2H)，0.85-0.87(m，2H)；m/z＝534[M+1]。
1-烯丙基环丙烷-1-磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，J ＝2.0Hz，1H)，7.36(dd，J ＝ 2.0 & 8.4Hz，1H)，7.23(s，1H)，6.02(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，
5.76-5.82(m，1H)，5.61(s，1H)，5.17-.521(m，2H)，3.41(s，3H)，2.69(d，J ＝ 7.6Hz，2H)，+
2.19(s，3H)，1.24-1.29(m，2H)，0.85-0.87(m，2H)；m/z＝534[M+1]。
[0584] 实施例59
[0585] N-(2-(4-溴-2-氯苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)烯丙基-环丙烷-1-磺酰胺
[0586]
[0587] 根据方法A，使5-氨基-6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与1-烯丙基环丙烷-1-磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，7.18-7.26(m，2H)，6.15(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，5.76-5.80(m，1H)，5.63(s，
1H)，5.18(dd，J＝2.0 & 9.6Hz，2H)，3.41(s，3H)，2.69(d，J＝ 7.2Hz，2H)，2.19(s，3H)，+
1.26-1.30(m，2H)，0.86-0.88(m，2H)；m/z＝488[M+1]。
与1-烯丙基环丙烷-1-磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，7.18-7.26(m，2H)，6.15(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，5.76-5.80(m，1H)，5.63(s，
1H)，5.18(dd，J＝2.0 & 9.6Hz，2H)，3.41(s，3H)，2.69(d，J＝ 7.2Hz，2H)，2.19(s，3H)，+
1.26-1.30(m，2H)，0.86-0.88(m，2H)；m/z＝488[M+1]。
[0588] 实施例60
[0589] N-(2-(4-溴-2-氟苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)烯丙基-环丙烷-1-磺酰胺
[0590]
[0591] 根据方法A，使5-氨基-6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与1-烯丙基环丙烷-1-磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.09-7.12(m，1H)，7.08(m，1H)，6.23(t.，J ＝ 8.8Hz，1H)，
5.76-5.79(m，1H)，5.62(s，1H)，5.17-5.21(m，2H)，3.44(s，3H)，2.69(d，J ＝ 7.2Hz，2H)，+
2.19(s，3H))，1.27-1.30(m，2H)，0.86-0.89(m，2H)；m/z＝470[M+1]。
与1-烯丙基环丙烷-1-磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.09-7.12(m，1H)，7.08(m，1H)，6.23(t.，J ＝ 8.8Hz，1H)，
5.76-5.79(m，1H)，5.62(s，1H)，5.17-5.21(m，2H)，3.44(s，3H)，2.69(d，J ＝ 7.2Hz，2H)，+
2.19(s，3H))，1.27-1.30(m，2H)，0.86-0.89(m，2H)；m/z＝470[M+1]。
[0592] 实施例61
[0593] N-(2-(2，4-二氟苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)烯丙基-环丙烷-1-磺酰胺
[0594]
[0595] 根据方法A，使5-氨基-6-(2，4-二氟苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮与1-烯丙基环丙烷-1-磺酰氯反应获得上述标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)
δ7.25-7.26(m，1H)，6.90-6.94(m，2H)，6.71-6.73(m，1H)，6.32-6.37(m，1H)，
5.77-5.81(m，1H)，5.63(s，1H)，5.17-5.21(m，2H)，3.41(s，3H)，2.70(d，J ＝ 7.2Hz，2H)，
2.18(s，3H)，1.25-1.30(m，2H)，0.86-0.89(m，2H)；m/z＝410[M+1]+。
δ7.25-7.26(m，1H)，6.90-6.94(m，2H)，6.71-6.73(m，1H)，6.32-6.37(m，1H)，
5.77-5.81(m，1H)，5.63(s，1H)，5.17-5.21(m，2H)，3.41(s，3H)，2.70(d，J ＝ 7.2Hz，2H)，
2.18(s，3H)，1.25-1.30(m，2H)，0.86-0.89(m，2H)；m/z＝410[M+1]+。
[0596] 实施例62
[0597] N-(2-(4-溴-2-氯苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)苯磺酰胺
[0598]
[0599] 根据方法A，使5-氨基-6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与苯磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(dd，J＝1.2 &
8.4Hz，2H)，7.61-7.63(m，1H)，7.48-7.53(m，3H)，7.13(dd，J＝2.0 & 8.4Hz，1H)，6.79(s，
1H)，6.74(s，1H)，6.03(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.83(s，1H)，3.35(s，3H)，2.03(s，3H)；m/z ＝+
484[M+1]。
与苯磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(dd，J＝1.2 &
8.4Hz，2H)，7.61-7.63(m，1H)，7.48-7.53(m，3H)，7.13(dd，J＝2.0 & 8.4Hz，1H)，6.79(s，
1H)，6.74(s，1H)，6.03(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.83(s，1H)，3.35(s，3H)，2.03(s，3H)；m/z ＝+
484[M+1]。
[0600] 实施例63
[0601] N-(2-(4-溴-2-氯苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)丁烷-1-磺酰胺
[0602]
[0603] 根据方法A，使5-氨基-6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与丁烷-1-磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝2.0Hz，
1H)，7.29(s，1H)，7.19-7.22(m，2H)，6.17(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，5.65(s，1H)，3.41(s，3H)，
3.04(t，J ＝ 7.6Hz，2H)，2.19(s，3H)，1.80-1.83(m，2H)，1.45-1.47(m，2H)，0.95(t，J ＝+
7.6Hz，3H)；m/z＝464[M+1]。
与丁烷-1-磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝2.0Hz，
1H)，7.29(s，1H)，7.19-7.22(m，2H)，6.17(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，5.65(s，1H)，3.41(s，3H)，
3.04(t，J ＝ 7.6Hz，2H)，2.19(s，3H)，1.80-1.83(m，2H)，1.45-1.47(m，2H)，0.95(t，J ＝+
7.6Hz，3H)；m/z＝464[M+1]。
[0604] 实施例64
[0605] (R)-N-(2-(2-氯-4-碘苯基 氨基)-1，5-二甲 基-6-羰基-1，6-二氢 吡啶-3-基)-1-(2，3-二羟丙基)环丙烷-1-磺酰胺
[0606]
[0607] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与(R)-1-(2，3-二羟丙基)环丙烷-1-磺酰氯反应获得上述标题化合物。HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.98(s，1H)，7.77(d，J ＝ 2.0Hz，2H)，7.44-7.48(m，2H)，6.18(d，J ＝ 8.8Hz，
1H)，4.56-4.59(m，2H)，3.47(br，1H)，3.18-3.23(m，5H)，2.10-2.13(m，1H)，2.09(s，3H)，+
1.60-1.63(m，1H)，0.93-1.00(m，4H)；m/z＝568[M+1]。
与(R)-1-(2，3-二羟丙基)环丙烷-1-磺酰氯反应获得上述标题化合物。HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.98(s，1H)，7.77(d，J ＝ 2.0Hz，2H)，7.44-7.48(m，2H)，6.18(d，J ＝ 8.8Hz，
1H)，4.56-4.59(m，2H)，3.47(br，1H)，3.18-3.23(m，5H)，2.10-2.13(m，1H)，2.09(s，3H)，+
1.60-1.63(m，1H)，0.93-1.00(m，4H)；m/z＝568[M+1]。
[0608] 实施例65
[0609] (S)-N-(2-(2-氯-4-碘苯基 氨基)-1，5-二甲 基-6-羰基-1，6-二氢 吡啶-3-基)-1-(2，3-二羟丙基)环丙烷-1-磺酰胺
[0610]
[0611] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与(S)-1-(2，3-二羟丙基)环丙烷-1-磺酰氯反应获得上述标题化合物。HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.98(s，1H)，7.77(d，J ＝ 2.0Hz，2H)，7.44-7.48(m，2H)，6.18(d，J ＝ 8.4Hz，
1H)，4.56-4.60(m，2H)，3.47(br，1H)，3.18-3.22(m，5H)，2.10-2.13(m，1H)，2.09(s，3H)，+
1.60-1.63(m，1H)，0.93-0.99(m，4H)；m/z＝568[M+1]。
与(S)-1-(2，3-二羟丙基)环丙烷-1-磺酰氯反应获得上述标题化合物。HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.98(s，1H)，7.77(d，J ＝ 2.0Hz，2H)，7.44-7.48(m，2H)，6.18(d，J ＝ 8.4Hz，
1H)，4.56-4.60(m，2H)，3.47(br，1H)，3.18-3.22(m，5H)，2.10-2.13(m，1H)，2.09(s，3H)，+
1.60-1.63(m，1H)，0.93-0.99(m，4H)；m/z＝568[M+1]。
[0612] 实施例66
[0613] N-(2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)苯磺酰胺
[0614]
[0615] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与苯磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝2.0Hz，2H)，
7.72(d，J＝1.2Hz，1H)，7.68-7.69(m，1H)，7.53(t，J＝7.6Hz，2H)，7.29(dd，J＝2.0 &
8.4Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.77(s，1H)，5.94(s，1H)，5.89(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，3.35(s，3H)，+
2.04(d，J＝5.6Hz，3H)；m/z＝530[M+1]。
与苯磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝2.0Hz，2H)，
7.72(d，J＝1.2Hz，1H)，7.68-7.69(m，1H)，7.53(t，J＝7.6Hz，2H)，7.29(dd，J＝2.0 &
8.4Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.77(s，1H)，5.94(s，1H)，5.89(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，3.35(s，3H)，+
2.04(d，J＝5.6Hz，3H)；m/z＝530[M+1]。
[0616] 实施例67
[0617] N-(2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)丁烷-1-磺酰胺
[0618]
[0619] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与丁烷-1-磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝
2.0Hz，2H)，7.37(dd，J＝2.0 & 8.4Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.20(s，1H)，6.05(d，J＝8.8Hz，
1H)，5.77(s，1H)，3.41(s，3H)，3.03(t，J ＝ 8.0Hz，2H)，2.19(s，3H)，1.80-1.84(m，2H)，+
1.42-1.47(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z＝510[M+1]。
与丁烷-1-磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝
2.0Hz，2H)，7.37(dd，J＝2.0 & 8.4Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.20(s，1H)，6.05(d，J＝8.8Hz，
1H)，5.77(s，1H)，3.41(s，3H)，3.03(t，J ＝ 8.0Hz，2H)，2.19(s，3H)，1.80-1.84(m，2H)，+
1.42-1.47(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z＝510[M+1]。
[0620] 实施例68
[0621] N-(2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丁烷磺酰胺
[0622]
[0623] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与环丁烷磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝2.0Hz，
2H)，7.37(m，1H)，7.35(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.03(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.63(s，
1H)，3.83-3.88(m，1H)，3.40(s，3H)，2.52-2.57(m，2H)，2.31-2.34(m，2H)，2.18(s，3H)，+
2.03-2.08(m，2H)；m/z＝508[M+1]
与环丁烷磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝2.0Hz，
2H)，7.37(m，1H)，7.35(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.03(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.63(s，
1H)，3.83-3.88(m，1H)，3.40(s，3H)，2.52-2.57(m，2H)，2.31-2.34(m，2H)，2.18(s，3H)，+
2.03-2.08(m，2H)；m/z＝508[M+1]
[0624] 实施例69
[0625] N-(2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环己烷磺酰胺
[0626]
[0627] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮与环己烷磺酰氯反应获得上述标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝2.0Hz，
2H)，7.37(dd，J＝2.0 & 8.4Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.20(s，1H)，6.04(d，J＝ 8.8Hz，1H)，
5.64(s，1H)，3.41(s，3H)，2.86-2.92(m，1H)，2.19(s，3H)，2.14(m，2H)，1.85-1.91(m，2H)，+
1.55-1.72(m，2H)，1.21-1.26(m，3H)；m/z＝536[M+1]。
2H)，7.37(dd，J＝2.0 & 8.4Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.20(s，1H)，6.04(d，J＝ 8.8Hz，1H)，
5.64(s，1H)，3.41(s，3H)，2.86-2.92(m，1H)，2.19(s，3H)，2.14(m，2H)，1.85-1.91(m，2H)，+
1.55-1.72(m，2H)，1.21-1.26(m，3H)；m/z＝536[M+1]。
[0628] 实施例70
[0629] N-(2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-异丁基-环丙烷-1-磺酰胺
[0630]
[0631] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮与1
2-异丁基-环丙烷-1-磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝ 2.0Hz，2H)，7.36(dd，J＝ 2.0 & 8.4Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.26(s，1H)，6.05(d，J ＝
8.4Hz，1H)，5.68(s，1H)，3.42(s，3H)，2.20(s，3H)，2.15-2.17(m，1H)，1.62-1.69(m，1H)，+
1.24-1.33(m，3H)，1.12(m，1H)，0.92-0.94(m，6H)，0.82-0.86(m，1H)；m/z＝550[M+1]。
2-异丁基-环丙烷-1-磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝ 2.0Hz，2H)，7.36(dd，J＝ 2.0 & 8.4Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.26(s，1H)，6.05(d，J ＝
8.4Hz，1H)，5.68(s，1H)，3.42(s，3H)，2.20(s，3H)，2.15-2.17(m，1H)，1.62-1.69(m，1H)，+
1.24-1.33(m，3H)，1.12(m，1H)，0.92-0.94(m，6H)，0.82-0.86(m，1H)；m/z＝550[M+1]。
[0632] 实施例71
[0633] N-(2-(2-氯 -4-碘 苯 基 氨 基 )-1，5-二 甲 基 -6-羰 基-1，6- 二 氢 吡啶-3-基)-2-(2，4-二氟苯基)-环丙烷-1-磺酰胺
[0634]
[0635] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与2-(2，4-二氟苯基)-环丙烷-1-磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，
CDCl3)δ7.69(d，J ＝ 2.0Hz，2H)，7.35(dd，J ＝ 2.0 & 8.4Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.12(s，
1H)，6.82-6.90(m，3H)，6.04(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.88(s，1H)，4.10-4.15(m，1H)，3.40(s，
3H)，2.72(t，J ＝ 7.2Hz，1H)，2.04(s，3H)，1.73-1.78(m，1H)，1.48-1.52(m，1H)；m/z ＝+
606[M+1]。
与2-(2，4-二氟苯基)-环丙烷-1-磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，
CDCl3)δ7.69(d，J ＝ 2.0Hz，2H)，7.35(dd，J ＝ 2.0 & 8.4Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.12(s，
1H)，6.82-6.90(m，3H)，6.04(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.88(s，1H)，4.10-4.15(m，1H)，3.40(s，
3H)，2.72(t，J ＝ 7.2Hz，1H)，2.04(s，3H)，1.73-1.78(m，1H)，1.48-1.52(m，1H)；m/z ＝+
606[M+1]。
[0636] 实施例72
[0637] N-(2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰胺
[0638]
[0639] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与噻吩-2-磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(d，J＝2.0Hz，
1H)，7.65(dd，J＝1.6 & 8.8Hz，1H)，7.50(dd，J＝2.0 & 4.0Hz，1H)，7.27-7.34(m，1H)，
7.09(dd，J＝3.6 & 9.2Hz，1H)，6.82-6.84(m，2H)，5.93-5.97(m，2H)，3.37(s，3H)，2.07(s，+
3H)；m/z＝536[M+1]。
与噻吩-2-磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(d，J＝2.0Hz，
1H)，7.65(dd，J＝1.6 & 8.8Hz，1H)，7.50(dd，J＝2.0 & 4.0Hz，1H)，7.27-7.34(m，1H)，
7.09(dd，J＝3.6 & 9.2Hz，1H)，6.82-6.84(m，2H)，5.93-5.97(m，2H)，3.37(s，3H)，2.07(s，+
3H)；m/z＝536[M+1]。
[0640] 实施例73
[0641] N-(2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-3-磺酰胺
[0642]
[0643] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与噻吩-3-磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(dd，J＝
1.6 & 3.2Hz，1H)，7.70(d，J＝1.6Hz，1H)，7.44(dd，J＝3.2 & 8.8Hz，1H)，7.32(m，1H)，
7.25-7.26(m，1H)，6.88(s，1H)，6.80(d，J ＝ 1.6Hz，1H)，5.94-5.96(m，2H)，3.37(s，3H)，+
2.06(s，3H)；m/z＝536[M+1]。
与噻吩-3-磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(dd，J＝
1.6 & 3.2Hz，1H)，7.70(d，J＝1.6Hz，1H)，7.44(dd，J＝3.2 & 8.8Hz，1H)，7.32(m，1H)，
7.25-7.26(m，1H)，6.88(s，1H)，6.80(d，J ＝ 1.6Hz，1H)，5.94-5.96(m，2H)，3.37(s，3H)，+
2.06(s，3H)；m/z＝536[M+1]。
[0644] 实施例74
[0645] N-(2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)丙烷-2-磺酰胺
[0646]
[0647] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与丙烷-2-磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝2.0Hz，
1H)，7.35-7.38(m，2H)，7.20(s，1H)，6.03(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，5.66(s，1H)，3.41(s，3H)，+
3.21-3.24(m，1H)，2.18(s，3H)，1.42(d，J＝7.2Hz，6H)；m/z＝496[M+1]。
与丙烷-2-磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝2.0Hz，
1H)，7.35-7.38(m，2H)，7.20(s，1H)，6.03(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，5.66(s，1H)，3.41(s，3H)，+
3.21-3.24(m，1H)，2.18(s，3H)，1.42(d，J＝7.2Hz，6H)；m/z＝496[M+1]。
[0648] 实施例75
[0649] 3-氯-N-(2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)丙烷-1-磺酰胺
[0650]
[0651] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与3-氯丙烷-2-磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(d，J＝
2.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝2.0 & 8.4Hz，1H)，7.23-7.26(m，2H)，6.05(d，J＝ 8.4Hz，1H)，
5.86(s，1H)，3.67(t，J＝6.0Hz，2H)，3.42(s，3H)，3.24(t，J＝7.6Hz，2H)，2.30-2.34(m，+
2H)，2.19(s，3H)；m/z＝530[M+1]。
与3-氯丙烷-2-磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(d，J＝
2.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝2.0 & 8.4Hz，1H)，7.23-7.26(m，2H)，6.05(d，J＝ 8.4Hz，1H)，
5.86(s，1H)，3.67(t，J＝6.0Hz，2H)，3.42(s，3H)，3.24(t，J＝7.6Hz，2H)，2.30-2.34(m，+
2H)，2.19(s，3H)；m/z＝530[M+1]。
[0652] 实施例76
[0653] N-(2-(2-氟 -4-碘 苯 基 氨 基 )-1，5-二 甲 基 -6-羰 基-1，6- 二 氢 吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)环丙烷-1-磺酰胺
[0654]
[0655] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与2-(3，5-二氟苯基)-环丙烷-1-磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，
CDCl3)δ7.43-7.46(m，1H)，7.26-7.27(m，1H)，7.05(s，1H)，6.91(m，1H)，6.71-6.74(m，
1H)，6.54(dd，J＝2.0 & 8.0Hz，2H)，6.12(t，J＝8.8Hz，1H)，5.77(s，1H)，3.42(s，3H)，
2.66-2.68(m，1H)，2.58-2.61(m，1H)，2.04(s，3H)，1.77-1.79(m，1H)，1.42-1.46(m，1H)；m/+
z＝590[M+1]。
与2-(3，5-二氟苯基)-环丙烷-1-磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，
CDCl3)δ7.43-7.46(m，1H)，7.26-7.27(m，1H)，7.05(s，1H)，6.91(m，1H)，6.71-6.74(m，
1H)，6.54(dd，J＝2.0 & 8.0Hz，2H)，6.12(t，J＝8.8Hz，1H)，5.77(s，1H)，3.42(s，3H)，
2.66-2.68(m，1H)，2.58-2.61(m，1H)，2.04(s，3H)，1.77-1.79(m，1H)，1.42-1.46(m，1H)；m/+
z＝590[M+1]。
[0656] 实施例77
[0657] N-(2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)乙磺酰胺
[0658]
[0659] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与乙磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝1.6Hz，
1H)，7.37(dd，J ＝ 2.0&8.4Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.19(s，1H)，6.04(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，
5.73(s，1H)，3.41(s，3H)，3.06-3.10(m，2H)，2.19(s，1H)，1.43(t，J ＝ 7.2Hz，3H)；m/z ＝+
482[M+1]。
与乙磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝1.6Hz，
1H)，7.37(dd，J ＝ 2.0&8.4Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.19(s，1H)，6.04(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，
5.73(s，1H)，3.41(s，3H)，3.06-3.10(m，2H)，2.19(s，1H)，1.43(t，J ＝ 7.2Hz，3H)；m/z ＝+
482[M+1]。
[0660] 实施例78
[0661] (R)-N-(2-(4-溴-2-氯苯基 氨基)-1，5-二甲 基-6-羰基-1，6-二氢 吡啶-3-基)-1-(2，3-二羟丙基)环丙烷-1-磺酰胺
[0662]
[0663] 根据方法A，步骤E和F，实施例28，使5-氨基-6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-1，1
3-二甲基吡啶-2(1H)-酮与相同的磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，
CDCl3)δ7.52(d，J ＝ 4.4Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.20(dd，J ＝ 2.4&8.8Hz，1H)，6.96(br，
1H)，6.15(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，3.99(br，1H)，3.64-3.70(m，1H)，3.48-3.52(m，1H)，3.41(s，
3H)，3.17(br，1H)，2.35-2.41(m，1H)，2.19(s，3H)，1.98(m，1H)，1.63-1.67(m，1H)，+
1.47-1.51(m，1H)，1.31-1.35(m，1H)，0.88-0.97(m，2H)；m/z＝522[M+1]。
3-二甲基吡啶-2(1H)-酮与相同的磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，
CDCl3)δ7.52(d，J ＝ 4.4Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.20(dd，J ＝ 2.4&8.8Hz，1H)，6.96(br，
1H)，6.15(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，3.99(br，1H)，3.64-3.70(m，1H)，3.48-3.52(m，1H)，3.41(s，
3H)，3.17(br，1H)，2.35-2.41(m，1H)，2.19(s，3H)，1.98(m，1H)，1.63-1.67(m，1H)，+
1.47-1.51(m，1H)，1.31-1.35(m，1H)，0.88-0.97(m，2H)；m/z＝522[M+1]。
[0664] 实施例79
[0665] (R)-N-(2-(2，4-二 氟 苯 基 氨 基 )-1，5-二 甲 基-6- 羰 基-1，6-二 氢 吡啶-3-基)-1-(2，3-二羟丙基)环丙烷-1-磺酰胺
[0666]
[0667] 根据方法A，步骤E和F，实施例28，使5-氨基-6-(2，4-二氟苯基氨基)-1，3-二1
甲基吡啶-2(1H)-酮与相同的磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(s，1H)，7.00(s，1H)，6.74-6.88(m，2H)，6.70-6.72(m，1H)，6.32(t，J ＝ 5.6Hz，
1H)，3.99(br，1H)，3.65-3.66(m，1H)，3.48-3.53(m，1H)，3.41(s，3H)，2.32-2.39(m，1H)，+
2.18(s，3H)，1.46-1.50(m，2H)，1.28-1.33(m，2H)，0.84-0.97(m，3H)；m/z＝444[M+1]。
甲基吡啶-2(1H)-酮与相同的磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(s，1H)，7.00(s，1H)，6.74-6.88(m，2H)，6.70-6.72(m，1H)，6.32(t，J ＝ 5.6Hz，
1H)，3.99(br，1H)，3.65-3.66(m，1H)，3.48-3.53(m，1H)，3.41(s，3H)，2.32-2.39(m，1H)，+
2.18(s，3H)，1.46-1.50(m，2H)，1.28-1.33(m，2H)，0.84-0.97(m，3H)；m/z＝444[M+1]。
[0668] 实施例80
[0669] (R)-N-(2-(4-溴-2-氟苯基 氨基)-1，5-二甲 基-6-羰基-1，6-二氢 吡啶-3-基)-1-(2，3-二羟丙基)环丙烷-1-磺酰胺
[0670]
[0671] 根据方法A，步骤E和F，实施例28，使5-氨基-6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-1，1
3-二甲基吡啶-2(1H)-酮与相同的磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，
CDCl3)δ7.35(s，1H)，7.29(s，1H)，7.08-7.11(m，2H)，6.85(s，1H)，6.23(t，J＝8.8Hz，1H)，
3.97(br，1H)，3.65-3.68(m，1H)，3.47-3.53(m，1H)，3.44(s，3H)，3.16(d，J ＝ 4.0Hz，1H)，
2.32-2.38(m，1H)，2.19(s，3H)，1.97(t，J ＝ 5.2Hz，1H)，1.65-1.68(m，1H)，1.45-1.51(m，+
1H)，1.26-1.32(m，2H)，0.86-0.97(m，2H)；m/z＝506[M+1]。
3-二甲基吡啶-2(1H)-酮与相同的磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，
CDCl3)δ7.35(s，1H)，7.29(s，1H)，7.08-7.11(m，2H)，6.85(s，1H)，6.23(t，J＝8.8Hz，1H)，
3.97(br，1H)，3.65-3.68(m，1H)，3.47-3.53(m，1H)，3.44(s，3H)，3.16(d，J ＝ 4.0Hz，1H)，
2.32-2.38(m，1H)，2.19(s，3H)，1.97(t，J ＝ 5.2Hz，1H)，1.65-1.68(m，1H)，1.45-1.51(m，+
1H)，1.26-1.32(m，2H)，0.86-0.97(m，2H)；m/z＝506[M+1]。
[0672] 实施例81
[0673] N-(2-(4-溴-2-氯苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰胺
[0674]
[0675] 根据方法A，使5-氨基-6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与噻吩-2-磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(dd，J＝1.2 & 5.2Hz，1H)，7.51(dd，J＝1.2 & 6.0Hz，1H)，7.50(t，J＝1.6Hz，1H)，7.15(dd，J＝2.0 & 8.4Hz，1H)，7.08-7.09(m，1H)，6.85-6.87(m，2H)，6.15(s，1H)，6.06(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，+
3.37(s，3H)，2.06(s，3H)；m/z＝490[M+1]。
与噻吩-2-磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(dd，J＝1.2 & 5.2Hz，1H)，7.51(dd，J＝1.2 & 6.0Hz，1H)，7.50(t，J＝1.6Hz，1H)，7.15(dd，J＝2.0 & 8.4Hz，1H)，7.08-7.09(m，1H)，6.85-6.87(m，2H)，6.15(s，1H)，6.06(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，+
3.37(s，3H)，2.06(s，3H)；m/z＝490[M+1]。
[0676] 实施例82
[0677] N-(2-(4-溴-2-氯苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-3-磺酰胺
[0678]
[0679] 根据方法A，使5-氨基-6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与噻吩-3-磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝1.2Hz，
1H)，7.54(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，7.44-7.46(m，1H)，7.17(dd，J ＝ 2.0&8.4Hz，1H)，6.89(s，
1H)，6.79(s，1H)，6.08(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，5.93(s，1H)，3.37(s，3H)，2.06(s，3H)；m/z ＝+
490[M+1]。
与噻吩-3-磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝1.2Hz，
1H)，7.54(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，7.44-7.46(m，1H)，7.17(dd，J ＝ 2.0&8.4Hz，1H)，6.89(s，
1H)，6.79(s，1H)，6.08(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，5.93(s，1H)，3.37(s，3H)，2.06(s，3H)；m/z ＝+
490[M+1]。
[0680] 实施例83
[0681] N-(2-(4-溴-2-氯苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺
[0682]
[0683] 根据方法A，使5-氨基-6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮与4-氟苯磺酰氯反应获得上述标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73-.77(m，2H)，
7.53(d，J＝2.4Hz，1H)，7.12-7.16(m，3H)，6.91(s，1H)，6.17(s，1H)，6.00(d，J＝8.8Hz，+
1H)，3.36(s，3H)，2.05(d，J＝1.2Hz，3H)；m/z＝502[M+1]。
7.53(d，J＝2.4Hz，1H)，7.12-7.16(m，3H)，6.91(s，1H)，6.17(s，1H)，6.00(d，J＝8.8Hz，+
1H)，3.36(s，3H)，2.05(d，J＝1.2Hz，3H)；m/z＝502[M+1]。
[0684] 实施例84
[0685] N-(2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺
[0686]
[0687] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与4-氟苯磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73-7.76(m，2H)，
7.69(d，J＝2.0Hz，1H)，7.30(dd，J＝2.0 & 8.4Hz，1H)，7.14(t，J＝8.8Hz，2H)，6.88(s，
1H)，6.81(s，1H)，6.10(s，1H)，5.88(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，3.36(s，3H)，2.05(s，3H)；m/z ＝+
502[M+1]。
与4-氟苯磺酰氯反应获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73-7.76(m，2H)，
7.69(d，J＝2.0Hz，1H)，7.30(dd，J＝2.0 & 8.4Hz，1H)，7.14(t，J＝8.8Hz，2H)，6.88(s，
1H)，6.81(s，1H)，6.10(s，1H)，5.88(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，3.36(s，3H)，2.05(s，3H)；m/z ＝+
502[M+1]。
[0688] 实施例85
[0689] N-(2-(2-氯 -4-碘 苯 基 氨 基 )-1，5-二 甲 基 -6-羰 基-1，6- 二 氢 吡啶-3-基)-2-(羟甲基)环丙烷-1-磺酰胺
[0690]
[0691] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮与(2-(氯磺酰基)环丙基)甲基三甲基乙酸盐反应获得相应的磺酰胺，其可用于下一步
反应而无需进行纯化。使用LiOH氢化该中间体。减压去除溶剂，通过硅胶层析纯化残留
1
物(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)来获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(s，1H)，7.43(dd，J＝2.0 & 10.4Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.25-7.26(m，1H)，6.11(t，J＝8.8Hz，1H)，4.06(dd，J＝4.0 & 11.2Hz，1H)，3.42(s，3H)，3.15(dd，J＝8.8 & 11.2Hz，
1H)，2.42-2.44(m，1H)，2.17(s，3H)，1.72-1.73(m，1H)，1.40-1.44(m，2H)，0.99(dd，J＝2.0 +
& 6.0Hz，1H)；m/z＝508[M+1]。
反应而无需进行纯化。使用LiOH氢化该中间体。减压去除溶剂，通过硅胶层析纯化残留
1
物(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)来获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(s，1H)，7.43(dd，J＝2.0 & 10.4Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.25-7.26(m，1H)，6.11(t，J＝8.8Hz，1H)，4.06(dd，J＝4.0 & 11.2Hz，1H)，3.42(s，3H)，3.15(dd，J＝8.8 & 11.2Hz，
1H)，2.42-2.44(m，1H)，2.17(s，3H)，1.72-1.73(m，1H)，1.40-1.44(m，2H)，0.99(dd，J＝2.0 +
& 6.0Hz，1H)；m/z＝508[M+1]。
[0692] 实施例86
[0693] N-(2-(4-溴 -2-氟 苯 基 氨 基 )-1，5-二 甲 基 -6-羰 基-1，6- 二 氢 吡啶-3-基)-2-(羟甲基)环丙烷-1-磺酰胺
[0694]
[0695] 根据方法A，使5-氨基-6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮与(2-(氯磺酰基)环丙基)甲基三甲基乙酸盐反应获得相应的磺酰胺，其可用于下一步反应而无需进行纯化。使用LiOH氢化该中间体。减压去除溶剂，通过硅胶层析纯化残留物(洗1
脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)来获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(s，
1H)，7.28(dd，J＝2.0 & 11.2Hz，1H)，7.25-7.26(m，1H)，7.09-7.11(m，1H)，6.24(t，J＝
8.8Hz，1H)，5.83(br，1H)，4.05(dd，J ＝ 4.4 & 11.2Hz，1H)，3.42(s，3H)，3.18(dd，J ＝
8.4 & 11.2Hz，1H)，2.42-2.46(m，1H)，2.17(s，3H)，1.73-1.76(m，1H)，1.41-1.44(m，1H)，+
0.98-1.03(m，1H)；m/z＝460[M+1]。
脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)来获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(s，
1H)，7.28(dd，J＝2.0 & 11.2Hz，1H)，7.25-7.26(m，1H)，7.09-7.11(m，1H)，6.24(t，J＝
8.8Hz，1H)，5.83(br，1H)，4.05(dd，J ＝ 4.4 & 11.2Hz，1H)，3.42(s，3H)，3.18(dd，J ＝
8.4 & 11.2Hz，1H)，2.42-2.46(m，1H)，2.17(s，3H)，1.73-1.76(m，1H)，1.41-1.44(m，1H)，+
0.98-1.03(m，1H)；m/z＝460[M+1]。
[0696] 实施例87
[0697] N-(2-(2，4-二氟苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-(羟甲基)环丙烷-1-磺酰胺
[0698]
[0699] 根据方法A，使5-氨基-6-(2，4-二氟苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮与(2-(氯磺酰基)环丙基)甲基三甲基乙酸盐反应获得相应的磺酰胺，其可用于下一步反应而无需进行纯化。使用LiOH氢化该中间体。减压去除溶剂，通过硅胶层析纯化残留物(洗1
脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)来获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(s，
1H)，7.16(s，1H)，6.89-6.95(m，1H)，6.71-6.75(m，1H)，6.30-6.36(m，1H)，4.03(dd，J＝ 4.4 & 11.2Hz，1H)，3.41(s，3H)，3.20-3.25(m，1H)，2.44-2.48(m，1H)，2.17(s，3H)，+
1.73-1.79(m，1H)，1.39-1.43(m，1H)，1.00-1.05(m，1H)；m/z＝400[M+1]。
脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)来获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(s，
1H)，7.16(s，1H)，6.89-6.95(m，1H)，6.71-6.75(m，1H)，6.30-6.36(m，1H)，4.03(dd，J＝ 4.4 & 11.2Hz，1H)，3.41(s，3H)，3.20-3.25(m，1H)，2.44-2.48(m，1H)，2.17(s，3H)，+
1.73-1.79(m，1H)，1.39-1.43(m，1H)，1.00-1.05(m，1H)；m/z＝400[M+1]。
[0700] 实施例88
[0701] N-(2-(2-氯 -4-碘 苯 基 氨 基 )-1，5-二 甲 基 -6-羰 基-1，6- 二 氢 吡啶-3-基)-2-(羟甲基)环丙烷-1-磺酰胺
[0702]
[0703] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮与(2-(氯磺酰基)环丙基)甲基三甲基乙酸盐反应获得相应的磺酰胺，其可用于下一步反应而无需进行纯化。使用LiOH氢化该中间体。减压去除溶剂，通过硅胶层析纯化残留物(洗脱1
剂：二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)来获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝2.0Hz，1H)，7.51(d，J＝7.2Hz，2H)，7.36(dd，J＝2.0 & 8.8Hz，1H)，6.04(d，J＝8.8Hz，
1H)，5.82(br，1H)，4.03-4.07(m，1H)，3.39(s，3H)，3.15-3.18(m，1H)，2.44-2.47(m，1H)，+
2.17(s，3H)，1.55(m，1H)，1.38-1.41(m，1H)，0.98-1.01(m，1H)；m/z＝524[M+1]。
剂：二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)来获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝2.0Hz，1H)，7.51(d，J＝7.2Hz，2H)，7.36(dd，J＝2.0 & 8.8Hz，1H)，6.04(d，J＝8.8Hz，
1H)，5.82(br，1H)，4.03-4.07(m，1H)，3.39(s，3H)，3.15-3.18(m，1H)，2.44-2.47(m，1H)，+
2.17(s，3H)，1.55(m，1H)，1.38-1.41(m，1H)，0.98-1.01(m，1H)；m/z＝524[M+1]。
[0704] 实施例89
[0705] N-(2-(4-溴 -2-氯 苯 基 氨 基 )-1，5-二 甲 基 -6-羰 基-1，6- 二 氢 吡啶-3-基)-2-(羟甲基)环丙烷-1-磺酰胺
[0706]
[0707] 根据方法A，使5-氨基-6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮与(2-(氯磺酰基)环丙基)甲基三甲基乙酸盐反应获得相应的磺酰胺，其可用于下一步
反应而无需进行纯化。使用LiOH氢化该中间体。减压去除溶剂，通过硅胶层析纯化残留物(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)来获得上述标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，7.51(s，2H)，7.20(dd，J ＝ 2.0 & 8.4Hz，1H)，6.16(d，J ＝
8.4Hz，1H)，5.90(br，1H)，4.06(dd，J＝4.0 & 11.2Hz，1H)，3.39(s，3H)，3.12-3.17(m，1H)，
2.44-2.48(m，1H)，2.17(s，3H)，1.70-1.72(m，1H)，1.37-1.42(m，1H)，0.98-1.01(m，1H)；m/z＝478[M+1]+。
反应而无需进行纯化。使用LiOH氢化该中间体。减压去除溶剂，通过硅胶层析纯化残留物(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)来获得上述标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，7.51(s，2H)，7.20(dd，J ＝ 2.0 & 8.4Hz，1H)，6.16(d，J ＝
8.4Hz，1H)，5.90(br，1H)，4.06(dd，J＝4.0 & 11.2Hz，1H)，3.39(s，3H)，3.12-3.17(m，1H)，
2.44-2.48(m，1H)，2.17(s，3H)，1.70-1.72(m，1H)，1.37-1.42(m，1H)，0.98-1.01(m，1H)；m/z＝478[M+1]+。
[0708] 实施例90
[0709] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-丁基-环丙烷-1-磺酰胺
[0710]
[0711] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与1-丁基环丙烷-1-磺酰氯反应从而获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)
δ7.43(dd，J＝2.0 & 10.0Hz，1H)，7.25-7.27(m，2H)，7.05(s，1H)，6.11(t，J＝ 8.4Hz，
1H)，5.69(s，1H)，3.44(s，3H)，2.18(s，3H)，1.89(t，J ＝ 8.8Hz，2H)，1.24-1.54(m，7H)，+
0.88-0.92(t，J＝7.2Hz，3H)，0.81-0.84(m，2H)；m/z＝534[M+1]。
与1-丁基环丙烷-1-磺酰氯反应从而获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)
δ7.43(dd，J＝2.0 & 10.0Hz，1H)，7.25-7.27(m，2H)，7.05(s，1H)，6.11(t，J＝ 8.4Hz，
1H)，5.69(s，1H)，3.44(s，3H)，2.18(s，3H)，1.89(t，J ＝ 8.8Hz，2H)，1.24-1.54(m，7H)，+
0.88-0.92(t，J＝7.2Hz，3H)，0.81-0.84(m，2H)；m/z＝534[M+1]。
[0712] 实施例91
[0713] (S)-N-(2-(2，4-二 氟 苯 基 氨 基 )-1，5-二 甲 基-6- 羰 基-1，6-二 氢 吡啶-3-基)-1-(2，3-二羟丙基)环丙烷-1-磺酰胺
[0714]
[0715] 根据方法A，步骤E和F，实施例28，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮与(S)-1-(2，3二羟丙基)环丙烷-1-磺酰氯反应，使用BBr3去
1
除苯基团，从而获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(s，1H)，7.39(s，1H)，
7.15(s，1H)，6.86-6.91(m，1H)，6.69-6.73(m，1H)，6.31-6.37(m，1H)，3.96(m，1H)，3.76(s，
1H)，3.58-3.61(m，1H)，3.43-3.47(m，1H)，3.39(s，3H)，2.25(dd，J＝9.6 & 15.6Hz，1H)，
2.14(s，3H)，1.84(s，1H)，1.66(d，J ＝ 15.2Hz，1H)，1.37-1.40(m，1H)，1.22-1.30(m，1H)，+
0.84-.090(m，2H)；m/z＝444[M+1]。
1
除苯基团，从而获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(s，1H)，7.39(s，1H)，
7.15(s，1H)，6.86-6.91(m，1H)，6.69-6.73(m，1H)，6.31-6.37(m，1H)，3.96(m，1H)，3.76(s，
1H)，3.58-3.61(m，1H)，3.43-3.47(m，1H)，3.39(s，3H)，2.25(dd，J＝9.6 & 15.6Hz，1H)，
2.14(s，3H)，1.84(s，1H)，1.66(d，J ＝ 15.2Hz，1H)，1.37-1.40(m，1H)，1.22-1.30(m，1H)，+
0.84-.090(m，2H)；m/z＝444[M+1]。
[0716] 实施例92
[0717] (S)-N-(2-(4-溴-2-氟苯基 氨基)-1，5-二甲 基-6-羰基-1，6-二氢 吡啶-3-基)-1-(2，3-二羟丙基)环丙烷-1-磺酰胺
[0718]
[0719] 根据方法A，步骤E和F，实施例28，使5-氨基-6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮与(S)-1-(2，3二羟丙基)环丙烷-1-磺酰氯反应，使用BCl3去
1
除苯基团，从而获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.81(s，1H)，7.92(s，
1H)，7.49(dd，J＝2.0 & 10.8Hz，1H)，7.16(dd，J＝1.6 & 9.6Hz，1H)，6.39(t，J＝9.2Hz，
1H)，4.55(s，2H)，3.45(s，1H)，3.25(s，3H)，3.15(m，2H)，2.04(dd，J＝2.0 & 15.2Hz，1H)，+
2.00(s，3H)，1.56(dd，J＝9.6&14.8Hz，1H)，0.84-.097(m，4H)；m/z＝504[M+1]。
1
除苯基团，从而获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.81(s，1H)，7.92(s，
1H)，7.49(dd，J＝2.0 & 10.8Hz，1H)，7.16(dd，J＝1.6 & 9.6Hz，1H)，6.39(t，J＝9.2Hz，
1H)，4.55(s，2H)，3.45(s，1H)，3.25(s，3H)，3.15(m，2H)，2.04(dd，J＝2.0 & 15.2Hz，1H)，+
2.00(s，3H)，1.56(dd，J＝9.6&14.8Hz，1H)，0.84-.097(m，4H)；m/z＝504[M+1]。
[0720] 实施例93
[0721] 1-烯丙基-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-(3-氟苯基)环丙烷-1-磺酰胺
[0722]
[0723] 根据方法A，使5-氨基-6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与1-烯丙基-2-(3-氟苯基)环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得上述标题化合物。H
NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(dd，J ＝ 1.6 & 10.4Hz，1H)，7.24-7.31(m，3H)，7.09(s，1H)，
7.00(dd，J＝6.4 & 8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝6.4Hz，1H)，6.78(d，J＝9.6Hz，1H)，6.12(t，J ＝ 6.4Hz，1H)，5.75-5.85(m，2H)，5.04-5.11(m，2H)，3.46(s，3H)，3.00(dd，J ＝ 8.0 &
10.0Hz，1H)，2.64(dd，J＝6.4 & 15.6Hz，1H)，2.20(s，3H)，2.12(dd，J＝7.6 & 15.6Hz，+
1H)，1.77(dd，J＝6.4 & 10.0Hz，1H)，1.39(t，J＝6.8Hz，1H)；m/z＝612[M+1]。
与1-烯丙基-2-(3-氟苯基)环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得上述标题化合物。H
NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(dd，J ＝ 1.6 & 10.4Hz，1H)，7.24-7.31(m，3H)，7.09(s，1H)，
7.00(dd，J＝6.4 & 8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝6.4Hz，1H)，6.78(d，J＝9.6Hz，1H)，6.12(t，J ＝ 6.4Hz，1H)，5.75-5.85(m，2H)，5.04-5.11(m，2H)，3.46(s，3H)，3.00(dd，J ＝ 8.0 &
10.0Hz，1H)，2.64(dd，J＝6.4 & 15.6Hz，1H)，2.20(s，3H)，2.12(dd，J＝7.6 & 15.6Hz，+
1H)，1.77(dd，J＝6.4 & 10.0Hz，1H)，1.39(t，J＝6.8Hz，1H)；m/z＝612[M+1]。
[0724] 实施例94
[0725] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-(3-氟苯基)环丙烷-1-磺酰胺
[0726]
[0727] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与2-(3-氟苯基)环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得上述标题化合物。1H
NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(s，1H)，7.45(dd，J ＝ 1.6 & 10.0Hz，1H)，7.26-7.30(m，2H)，
6.96(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.77(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.42(d，J ＝ 10.0Hz，1H)，6.19(t，J＝ 8.0Hz，1H)，5.81(s，1H)，5.67(s，1H)，3.36(s，3H)，3.27(s，3H)，2.68-2.72(m，1H)，
2.53-2.56(m，1H)，1.75-1.81(m，1H)，1.36-1.42(m，1H)；m/z＝588[M+1]+。
NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(s，1H)，7.45(dd，J ＝ 1.6 & 10.0Hz，1H)，7.26-7.30(m，2H)，
6.96(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.77(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.42(d，J ＝ 10.0Hz，1H)，6.19(t，J＝ 8.0Hz，1H)，5.81(s，1H)，5.67(s，1H)，3.36(s，3H)，3.27(s，3H)，2.68-2.72(m，1H)，
2.53-2.56(m，1H)，1.75-1.81(m，1H)，1.36-1.42(m，1H)；m/z＝588[M+1]+。
[0728] 实施例95
[0729] 1-(2，3二羟丙基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷-1-磺酰胺
[0730] 步骤A：1-烯丙基-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷-1-磺酰胺
[0731]
[0732] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮与1-烯丙基-(3-甲氧基苯基)环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得上述标题化合物。1H
NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(d，J ＝ 10.4Hz，1H)，7.22-7.28(m，2H)，7.07(s，1H)，6.82(dd，J ＝ 2.4 & 8.4Hz，1H)，6.65(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.09(t，J ＝ 8.8Hz，1H)，
5.76-5.87(m，1H)，5.75(s，1H)，5.06-5.10(m，2H)，3.80(s，3H)，3.46(s，3H)，2.99(dd，J＝7.6 & 10.0，1H)，2.63(dd，J＝7.2 & 16.0Hz，1H)，2.20(s，3H)，2.13(dd，J＝7.6 &
16.0Hz，1H)，1.74(dd，J＝6.0 & 9.6Hz，1H)，1.39(t，J＝6.8Hz，1H)；m/z＝624[M+1]+。
NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(d，J ＝ 10.4Hz，1H)，7.22-7.28(m，2H)，7.07(s，1H)，6.82(dd，J ＝ 2.4 & 8.4Hz，1H)，6.65(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.09(t，J ＝ 8.8Hz，1H)，
5.76-5.87(m，1H)，5.75(s，1H)，5.06-5.10(m，2H)，3.80(s，3H)，3.46(s，3H)，2.99(dd，J＝7.6 & 10.0，1H)，2.63(dd，J＝7.2 & 16.0Hz，1H)，2.20(s，3H)，2.13(dd，J＝7.6 &
16.0Hz，1H)，1.74(dd，J＝6.0 & 9.6Hz，1H)，1.39(t，J＝6.8Hz，1H)；m/z＝624[M+1]+。
[0733] 步骤B：1-(2，3二羟丙基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷-1-磺酰胺
[0734]
[0735] 根据实施例27所描述的相同方法获得上述标题的化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6，two isomer 1∶1)δ8.95(s，1H)，8.93(s，1H)，7.91(s，2H)，7.52-7.56(m，2H)，
7.40(s，1H)，7.35(s，1H)，7.15-7.21(m，3H)，7.03(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.81-6.85(m，2H)，
6.58-6.60(m，2H)，6.52(s，1H)，6.48(d，J＝7.6Hz，1H)，6.14(t，J＝8.8Hz，1H)，5.88(t，J＝8.8Hz，1H)，4.64(d，J＝4.8Hz，1H)，4.54(J＝5.2Hz，1H)，4.43-4.48(m，2H)，3.71(s，
3H)，3.70(s，3H)，3.26(s，3H)，3.22(s，3H)，2.00(s，6H)，1.27-3.90(m，16H)；m/z ＝+
658[M+1]。
7.40(s，1H)，7.35(s，1H)，7.15-7.21(m，3H)，7.03(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.81-6.85(m，2H)，
6.58-6.60(m，2H)，6.52(s，1H)，6.48(d，J＝7.6Hz，1H)，6.14(t，J＝8.8Hz，1H)，5.88(t，J＝8.8Hz，1H)，4.64(d，J＝4.8Hz，1H)，4.54(J＝5.2Hz，1H)，4.43-4.48(m，2H)，3.71(s，
3H)，3.70(s，3H)，3.26(s，3H)，3.22(s，3H)，2.00(s，6H)，1.27-3.90(m，16H)；m/z ＝+
658[M+1]。
[0736] 实施例96
[0737] 2-(4-氯苯基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰胺
[0738]
[0739] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮与2-(4-氯苯基)-环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得上述标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(dd，J ＝ 1.6 & 10.0Hz，1H)，7.25-7.31(m，3H)，7.05(s，1H)，6.91-6.93(m，2H)，
6.12(s，1H)，6.10(t，J＝8.4Hz，1H)，5.91(s，1H)，3.41(s，3H)，2.54-2.63(m，2H)，2.01(s，
3H)，1.72-1.77(m，1H)，1.40-1.43(m，1H)；m/z＝588[M+1]+。
6.12(s，1H)，6.10(t，J＝8.4Hz，1H)，5.91(s，1H)，3.41(s，3H)，2.54-2.63(m，2H)，2.01(s，
3H)，1.72-1.77(m，1H)，1.40-1.43(m，1H)；m/z＝588[M+1]+。
[0740] 实施例97
[0741] N-(2-(2-氟 -4-碘 苯 基 氨 基 )-1，5-二 甲 基 -6-羰 基-1，6- 二 氢 吡啶-3-基)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-环丙烷-1-磺酰胺
[0742]
[0743] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮与2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得上述标题化合物。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(d，J ＝ 10.0Hz，1H)，7.25-7.27(m，1H)，7.09(s，1H)，
6.88-6.92(m，2H)，6.70-6.73(m，2H)，6.10(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.98(s，1H)，3.88(s，3H)，
3.42(s，3H)，2.50-2.60(m，2H)，2.03(s，3H)，1.70-1.72(m，1H)，1.35-1.39(m，1H)；m/z ＝+
602[M+1]。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(d，J ＝ 10.0Hz，1H)，7.25-7.27(m，1H)，7.09(s，1H)，
6.88-6.92(m，2H)，6.70-6.73(m，2H)，6.10(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.98(s，1H)，3.88(s，3H)，
3.42(s，3H)，2.50-2.60(m，2H)，2.03(s，3H)，1.70-1.72(m，1H)，1.35-1.39(m，1H)；m/z ＝+
602[M+1]。
[0744] 实施例98
[0745] 2-(2，4-二氯苯基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰胺
[0746]
[0747] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮与1
2-(2，4-二氯苯基)-环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.44(m，2H)，7.21-7.27(m，2H)，7.09(s，1H)，7.01(s，1H)，6.82(d，J＝ 8.4Hz，1H)，6.12(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.87(s，1H)，3.43(s，3H)，2.91-2.97(m，1H)，+
2.58-2.63(m，1H)，2.02(s，3H)，1.77-1.82(m，1H)，1.42-1.48(m，1H)；m/z＝622[M+1]。
2-(2，4-二氯苯基)-环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.44(m，2H)，7.21-7.27(m，2H)，7.09(s，1H)，7.01(s，1H)，6.82(d，J＝ 8.4Hz，1H)，6.12(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.87(s，1H)，3.43(s，3H)，2.91-2.97(m，1H)，+
2.58-2.63(m，1H)，2.02(s，3H)，1.77-1.82(m，1H)，1.42-1.48(m，1H)；m/z＝622[M+1]。
[0748] 实施例99
[0749] N-(2-(2-氟 -4-碘 苯 基 氨 基 )-1，5-二 甲 基 -6-羰 基-1，6- 二 氢 吡啶-3-基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-环丙烷-1-磺酰胺
[0750]
[0751] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得上述标题化合物。H
NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(dd，J ＝ 1.6 & 10.0Hz，1H)，7.25-7.27(m，1H)，7.10(s，1H)，
6.99(s，1H)，6.80(t，J＝8.8Hz，1H)，6.61-6.67(m，2H)，6.11(t，J＝8.8Hz，1H)，5.84(s，
1H)，3.80(s，3H)，3.42(s，3H)，2.67(t，J＝7.2Hz，2H)，1.74(dd，J＝7.2 & 13.6Hz，1H)，+
1.50(dd，J＝7.2 & 13.6Hz，1H)；m/z＝602[M+1]。
与2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得上述标题化合物。H
NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(dd，J ＝ 1.6 & 10.0Hz，1H)，7.25-7.27(m，1H)，7.10(s，1H)，
6.99(s，1H)，6.80(t，J＝8.8Hz，1H)，6.61-6.67(m，2H)，6.11(t，J＝8.8Hz，1H)，5.84(s，
1H)，3.80(s，3H)，3.42(s，3H)，2.67(t，J＝7.2Hz，2H)，1.74(dd，J＝7.2 & 13.6Hz，1H)，+
1.50(dd，J＝7.2 & 13.6Hz，1H)；m/z＝602[M+1]。
[0752] 实施例100
[0753] N-(2-(2-氟 -4-碘 苯 基 氨 基 )-1，5-二 甲 基 -6-羰 基-1，6- 二 氢 吡啶-3-基)-2-(3-氟苯基)-环丙烷-1-磺酰胺
[0754]
[0755] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与2-(3-氟苯基)-环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，
CDCl3)δ7.43(d，J ＝ 10.4Hz，1H)，7.25-7.32(m，2H)，7.06(s，1H)，6.96-7.00(m，1H)，
6.93(s，1H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，6.68(d，J＝10.0Hz，1H)，6.10(t，J＝8.4Hz，1H)，
6.02(s，1H)，3.41(s，3H)，2.63-2.68(m，1H)，2.55-2.59(m，1H)，1.99(s，3H)，1.74-1.80(m，+
1H)，1.40-1.46(m，1H)；m/z＝572[M+1]。
与2-(3-氟苯基)-环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，
CDCl3)δ7.43(d，J ＝ 10.4Hz，1H)，7.25-7.32(m，2H)，7.06(s，1H)，6.96-7.00(m，1H)，
6.93(s，1H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，6.68(d，J＝10.0Hz，1H)，6.10(t，J＝8.4Hz，1H)，
6.02(s，1H)，3.41(s，3H)，2.63-2.68(m，1H)，2.55-2.59(m，1H)，1.99(s，3H)，1.74-1.80(m，+
1H)，1.40-1.46(m，1H)；m/z＝572[M+1]。
[0756] 实施例101
[0757] (R)-1-(2-氟-3-羟丙基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰胺
[0758] 步骤A：(R)-异丙基1-(3-(苄基)-2-氟丙基)环丙烷-1-磺酸酯
[0759]
[0760] 在0℃下，将(S)-异丙基1-((3-苄基)-2-羟丙基)环丙烷-1-磺酸酯(2.0克，6.7mmol)搅拌溶于30毫升THF，并缓慢加入二乙氨基三氟化硫(1.806毫升，14.57mmol)。
将该混合物在室温下搅拌1.5小时后加入饱和碳酸氢钠溶液。使乙酸乙酯萃取混合物，用硫酸镁干燥、过滤、浓缩，并使用层析纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)从而
1
得到上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.37(m，5H)，5.54-5.59(m，0.5H)，
5.02-5.06(m，0.5H)，4.94(sept.，J ＝ 6.4Hz，1H)，4.50-4.61(m，2H)，3.58-4.13(m，
2H)，2.36-2.48(m，1H)，1.96-2.05(m，1H)，1.42-1.46(m，2H)，1.40(d，J ＝ 6.0Hz，6H)，
1.13-1.20(m，1H)，0.86-0.94(m，1H)。
将该混合物在室温下搅拌1.5小时后加入饱和碳酸氢钠溶液。使乙酸乙酯萃取混合物，用硫酸镁干燥、过滤、浓缩，并使用层析纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)从而
1
得到上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.37(m，5H)，5.54-5.59(m，0.5H)，
5.02-5.06(m，0.5H)，4.94(sept.，J ＝ 6.4Hz，1H)，4.50-4.61(m，2H)，3.58-4.13(m，
2H)，2.36-2.48(m，1H)，1.96-2.05(m，1H)，1.42-1.46(m，2H)，1.40(d，J ＝ 6.0Hz，6H)，
1.13-1.20(m，1H)，0.86-0.94(m，1H)。
[0761] 步骤B：(R)-1-(3-(苄基)-2-氟丙基)环丙烷-1-磺酸酯钾
[0762]
[0763] 将(R)-异丙基1-(3-(苄基)-2-氟丙基)环丙烷-1-磺酸酯(682毫克，2.27mmol)和硫氰化钾(232毫克，2.38mmol)的DME(6毫升)溶液和水(6毫升)的混合物加热回流过夜。使用乙酸乙酯萃取残留物，并减压蒸发水相从而获得粗产物，其可用于下一步反应而无需进一步纯化。
[0764] 步骤C：(R)-1-(3-(苄基)-2-氟丙基)环丙烷-1-磺酰氯
[0765]
[0766] 将磺酸酯(670毫克，2.26mmol)，亚硫酰氯(5毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(5滴)的混合物加热回流15分钟。减压蒸发挥发性物质同时缓慢加入水。使用乙酸乙酯(2x)萃取残留物，硫酸镁干燥混合的有机相，过滤并蒸发后获得黄色油状粗产物。通过硅胶层
1
析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)纯化后获得上述标题的化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.38(m，5H)，5.17-5.19(m，0.5H)，5.05-5.07(m，0.5H)，4.54-4.62(m，2H)，
3.49-3.74(m，2H)，2.64-2.76(m，1H)，2.17-2.27(m，1H)，1.83-1.88(m，1H)，1.72-1.78(m，
1H)，1.51-1.57(m，1H)，1.20-1.26(m，1H)。
1
析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)纯化后获得上述标题的化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.38(m，5H)，5.17-5.19(m，0.5H)，5.05-5.07(m，0.5H)，4.54-4.62(m，2H)，
3.49-3.74(m，2H)，2.64-2.76(m，1H)，2.17-2.27(m，1H)，1.83-1.88(m，1H)，1.72-1.78(m，
1H)，1.51-1.57(m，1H)，1.20-1.26(m，1H)。
[0767] 步骤D：(R)-1-(3-(苄基)-2-氟丙基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰胺
[0768]
[0769] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮与(R)-1-(3-(苄基)-2-氟丙基)环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得上述标题化合物。
[0770] 步骤E：(R)-1-(2-氟-3-羟丙基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰胺
[0771]
[0772] 将(R)-1-(3-(苄基)-2-氟丙基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰胺(61毫克，0.095mmol)溶于无水二
氯甲烷(2毫升)。在0℃缓慢加入BCl3(16.66毫克，0.142mmol，1.5当量)。将混合物在室温搅拌2小时，并加入水。分离有机相并使用二氯甲烷萃取水相。使用盐水清洗混合有机相，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶层析(洗脱剂：乙酸乙酯)纯化残留物从而获得上述标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(d，J＝10.0Hz，1H)，7.26-7.30(m，2H)，
7.02(s，1H)，6.11(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.06(s，1H)，4.84-5.04(m，1H)，3.64-3.86(m，2H)，
3.44(s，3H)，2.18(s，3H)，2.11-2.40(m，2H)，1.93(s，1H)，1.38-1.43(m，1H)，1.23-1.33(m，
1H)，1.04-1.13(m，1H)，0.94-1.00(m，1H)；m/z＝554[M+1]+。
氯甲烷(2毫升)。在0℃缓慢加入BCl3(16.66毫克，0.142mmol，1.5当量)。将混合物在室温搅拌2小时，并加入水。分离有机相并使用二氯甲烷萃取水相。使用盐水清洗混合有机相，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶层析(洗脱剂：乙酸乙酯)纯化残留物从而获得上述标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(d，J＝10.0Hz，1H)，7.26-7.30(m，2H)，
7.02(s，1H)，6.11(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.06(s，1H)，4.84-5.04(m，1H)，3.64-3.86(m，2H)，
3.44(s，3H)，2.18(s，3H)，2.11-2.40(m，2H)，1.93(s，1H)，1.38-1.43(m，1H)，1.23-1.33(m，
1H)，1.04-1.13(m，1H)，0.94-1.00(m，1H)；m/z＝554[M+1]+。
[0773] 实施例102
[0774] (R)-1-(2，3-二氟丙基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰胺
[0775] 步骤A：(S)-1-(2，3-二氟丙基)环丙烷-1-磺酰异丙酯
[0776]
[0777] 在0℃，将BCl3(12.7毫升，12.67mmol)加入(S)-异丙基1-(3-(苄基)-2-羟丙基)环丙烷-1-磺酰酯(3.2克，9.74mol)。将该混合物在室温搅拌0.5小时后，用相当量的碳酸氢钠淬灭反应。由二氯甲烷萃取混合物并用盐水氢气，使用硫酸钠干燥、过滤，减压去除溶剂，并通过层析(硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝10∶1)纯化所得残留物，从而
1
获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.98(sept，J＝6.4Hz，1H)，4.11-4.14(m，
1H)，3.66(dd，J＝10.8Hz&4.0Hz，1H)，3.49(dd，J＝10.8Hz&6.0Hz，1H)，1.90-1.94(m，2H)，
1.49-1.51(m，2H)，1.44(d，J＝6.4Hz，6H)，1.09-1.12(m，1H)，0.93-0.96(m，1H)。
1
获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.98(sept，J＝6.4Hz，1H)，4.11-4.14(m，
1H)，3.66(dd，J＝10.8Hz&4.0Hz，1H)，3.49(dd，J＝10.8Hz&6.0Hz，1H)，1.90-1.94(m，2H)，
1.49-1.51(m，2H)，1.44(d，J＝6.4Hz，6H)，1.09-1.12(m，1H)，0.93-0.96(m，1H)。
[0778] 步骤B：(R)-1-(2，3-二氟丙基)环丙烷-1-磺酰酯
[0779]
[0780] 在0℃，将二乙胺基三氟化硫缓慢加入搅拌中二醇(1.75克，7.34mmol)的30毫升THF溶液。将该混合物在室温下搅拌过夜后加入饱和碳酸氢钠溶液。分离有机相并用乙酸乙酯萃取水相。混合有机相，并用氯化钠盐水清洗，用硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂，通过层析(硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝8∶1)纯化残留物，从而获得上述标题化合1
物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.06-5.29(m，1H)，4.96(sept.，J＝6.0Hz，1H)，4.01-4.74(m，
2H)，2.31-2.42(m，1H)，2.00-2.10(m，1H)，1.49-1.53(m，2H)，1.43(d，J ＝ 6.0Hz，6H)，
1.14-1.22(m，1H)，0.94-1.00(m，1H)。
物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.06-5.29(m，1H)，4.96(sept.，J＝6.0Hz，1H)，4.01-4.74(m，
2H)，2.31-2.42(m，1H)，2.00-2.10(m，1H)，1.49-1.53(m，2H)，1.43(d，J ＝ 6.0Hz，6H)，
1.14-1.22(m，1H)，0.94-1.00(m，1H)。
[0781] 步骤C：(R)-1-(2，3-二氟丙基)环丙烷-1-磺酰酯钾
[0782]
[0783] 按照步骤B，实施例101的相同方法获得上述标题化合物，其可直接用于下一步反应。
[0784] 步骤D：(R)-1-(2，3-二氟丙基)环丙烷-1-磺酰氯
[0785]
[0786] 按照步骤C，实施例101的相同方法获得上述标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.11-5.32(m，1H)，4.42-4.78(m，2H)，2.63-2.75(m，1H)，2.17-2.27(m，1H)，
1.90-1.96(m，1H)，1.78-1.84(m，1H)，1.54-1.60(m，1H)，1.23-1.29(m，1H)。
1.90-1.96(m，1H)，1.78-1.84(m，1H)，1.54-1.60(m，1H)，1.23-1.29(m，1H)。
[0787] 步骤E：(R)-1-(2，3-二氟丙基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰胺
[0788]
[0789] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与(R)-1-(2，3-二氟丙基)环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得上述标题化合物。H
NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(dd，J ＝ 2.0 & 10.0Hz，1H)，7.25-7.29(m，2H)，6.94(s，1H)，
6.11(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.79(s，1H)，4.96-5.20(m，1H)，4.40-4.70(m，2H)，3.45(s，3H)，
2.22-2.42(m，2H)，2.18(s，3H)，1.40-1.44(m，1H)，1.28-1.34(m，1H)，1.09-1.14(m，1H)，+
0.92-0.96(m，1H)；m/z＝556[M+1]。
与(R)-1-(2，3-二氟丙基)环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得上述标题化合物。H
NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(dd，J ＝ 2.0 & 10.0Hz，1H)，7.25-7.29(m，2H)，6.94(s，1H)，
6.11(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.79(s，1H)，4.96-5.20(m，1H)，4.40-4.70(m，2H)，3.45(s，3H)，
2.22-2.42(m，2H)，2.18(s，3H)，1.40-1.44(m，1H)，1.28-1.34(m，1H)，1.09-1.14(m，1H)，+
0.92-0.96(m，1H)；m/z＝556[M+1]。
[0790] 实施例103
[0791] (R)-1-(2，3-二氟丙基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰胺
[0792]
[0793] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与(R)-1-(2，3-二氟丙基)环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得上述标题化合
1
物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(s，1H)，7.44(d，J＝10.0Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，
1H)，6.18(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.90(s，1H)，5.84(s，1H)，4.95-5.18(m，1H)，4.404.72(m，
2H)，3.88(s，3H)，3.34(s，3H)，2.21-2.48(m，2H)，1.40-1.46(m，1H)，1.25-1.32(m，1H)，+
1.01-1.12(m，1H)，0.87-0.92(m，1H)；m/z＝572[M+1]。
1
物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(s，1H)，7.44(d，J＝10.0Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，
1H)，6.18(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.90(s，1H)，5.84(s，1H)，4.95-5.18(m，1H)，4.404.72(m，
2H)，3.88(s，3H)，3.34(s，3H)，2.21-2.48(m，2H)，1.40-1.46(m，1H)，1.25-1.32(m，1H)，+
1.01-1.12(m，1H)，0.87-0.92(m，1H)；m/z＝572[M+1]。
[0794] 实施例104
[0795] 1-(2，2-二氟-3-羟丙基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰胺
[0796] 步骤A：1-(3-(苄基)-2-氧代丙基)环丙烷-1-磺酰异丙酯
[0797]
[0798] 将戴斯-马丁氧化剂(5.29克，14.27mmol)加入(S)-1-(3-(苄基)-2-氧代丙基)环丙烷-1-磺酰异丙酯(2.05克，6.24mmol)的50毫升二氯甲烷溶液，并将所得混合物在室温下搅拌3.5小时。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，干燥，减压浓缩。通过硅胶层析柱(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝2∶1∶1)对浓缩残留物进行纯化，得到黄色油状的上述标1
题的化合物(1.788克，88％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.36(m，5H)，4.91(sept.，J＝
6.0Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.16(s，2H)，2.90(s，2H)，1.51-1.54(m，2H)，1.38(d，J ＝ 6.0Hz，
6H)，1.14-1.18(m，2H)。
题的化合物(1.788克，88％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.36(m，5H)，4.91(sept.，J＝
6.0Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.16(s，2H)，2.90(s，2H)，1.51-1.54(m，2H)，1.38(d，J ＝ 6.0Hz，
6H)，1.14-1.18(m，2H)。
[0799] 步骤B：1-(3-(苄基)-2，2-二氟丙基)环丙烷-1-磺酰异丙酯
[0800]
[0801] 将酮(0.96克，2.94mmol)溶于10毫升无水二氯甲烷，并降温至0℃。氮气环境下向溶液滴加DAST(1毫升，7.76mmol)并搅拌6小时，再加入DAST(1毫升，7.76mmol)。将该溶液在室温下搅拌3天后，倾入碳酸钠溶液内。分离有机相，浓缩并通过硅胶层析(石1
油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化残留物从而获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.36(m，5H)，4.94(sept.，J＝6.0Hz，1H)，4.61(s，2H)，3.68(t，J＝12.4Hz，2H)，
2.65(t，J＝17.6Hz，2H)，1.51-1.54(m，2H)，1.39(d，J＝6.0Hz，6H)，1.23-1.26(m，2H)。
油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化残留物从而获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.36(m，5H)，4.94(sept.，J＝6.0Hz，1H)，4.61(s，2H)，3.68(t，J＝12.4Hz，2H)，
2.65(t，J＝17.6Hz，2H)，1.51-1.54(m，2H)，1.39(d，J＝6.0Hz，6H)，1.23-1.26(m，2H)。
[0802] 步骤C：1-(3-(苄基)-2，2-二氟丙基)环丙烷-1-磺酰酯钾
[0803]
[0804] 按照步骤B，实施例101描述的相同方法获得上述标题化合物并直接用于下一步。
[0805] 步骤D：1-(3-(苄基)-2，2-二氟丙基)环丙烷-1-磺酰氯
[0806]
[0807] 按照步骤C，实施例101描述的相同方法获得上述标题化合物并直接用于下一步。1
H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.38(m，5H)，4.62(s，2H)，3.68(t，J＝12.4Hz，2H)，2.92(t，J＝17.6Hz，2H)，1.84-1.86(m，2H)，1.57-1.60(m，2H)。
H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.38(m，5H)，4.62(s，2H)，3.68(t，J＝12.4Hz，2H)，2.92(t，J＝17.6Hz，2H)，1.84-1.86(m，2H)，1.57-1.60(m，2H)。
[0808] 步骤E：1-(3-(苄基)-2，2-二氟丙基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰氨
[0809]
[0810] 根据方法A：使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮与1-(3-(苄基)-2，2-二氟丙基)环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得上述标题化合物，其可用于下一步反应而无需纯化。
[0811] 步骤F：1-(2，2-二氟-3-羟丙基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰氨
[0812]
[0813] 在-10℃，将1-(3-(苄基)-2，2-二氟丙基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰氨溶于3毫升无水二氯甲烷中
并向该溶液中加入BCl3(0.45毫升，1mol/L，0.45mmol)，在室温下搅拌2小时。搅拌15分钟后，再加入-10℃的BCl3(0.9毫升，0.9mmol)和水。分离有机相，并用二氯甲烷萃取水相，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用饱和盐水清洗合并的有机相，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶层析柱(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化残留物，获得黄色晶体状的上述标
1
题的化合物(56毫克，65％)。H NMR(400MHz，acetone-D6)δ7.54(dd，J＝2.0 & 10.8Hz，
1H)，7.52(s，1H)，7.48(s，1H)，7.39(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.38(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，3.72(t，J ＝ 13.6Hz，2H)，3.40(s，3H)，2.76(t，J ＝ 18.0Hz，2H)，2.09(s，3H)，1.24-1.27(m，2H)，+
1.19-1.21(m，2H)；m/z＝572[M+1]。
并向该溶液中加入BCl3(0.45毫升，1mol/L，0.45mmol)，在室温下搅拌2小时。搅拌15分钟后，再加入-10℃的BCl3(0.9毫升，0.9mmol)和水。分离有机相，并用二氯甲烷萃取水相，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用饱和盐水清洗合并的有机相，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶层析柱(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化残留物，获得黄色晶体状的上述标
1
题的化合物(56毫克，65％)。H NMR(400MHz，acetone-D6)δ7.54(dd，J＝2.0 & 10.8Hz，
1H)，7.52(s，1H)，7.48(s，1H)，7.39(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.38(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，3.72(t，J ＝ 13.6Hz，2H)，3.40(s，3H)，2.76(t，J ＝ 18.0Hz，2H)，2.09(s，3H)，1.24-1.27(m，2H)，+
1.19-1.21(m，2H)；m/z＝572[M+1]。
[0814] 实施例105
[0815] N-(2-(2-氟 -4-碘 苯 基 氨 基 )-1，5-二 甲 基 -6-羰 基-1，6- 二 氢 吡啶-3-基)-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷-1-磺酰氨
[0816]
[0817] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与2-(3-甲氧基苯基)环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得上述标题化合物。HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(d，J ＝ 10.0Hz，1H)，7.23-7.27(m，2H)，7.07(s，1H)，6.81(dd，J ＝ 2.0 &
8.0Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.55(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.51(t，J ＝ 2.0Hz，1H)，6.08(t，J ＝
8.4Hz，1H)，5.77(s，1H)，3.80(s，3H)，3.38(s，3H)，2.66-2.69(m，1H)，2.49-2.51(m，1H)，+
1.99(s，3H)，1.74-1.79(m，1H)，1.43-1.48(m，1H)；m/z＝584[M+1]。
与2-(3-甲氧基苯基)环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得上述标题化合物。HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(d，J ＝ 10.0Hz，1H)，7.23-7.27(m，2H)，7.07(s，1H)，6.81(dd，J ＝ 2.0 &
8.0Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.55(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.51(t，J ＝ 2.0Hz，1H)，6.08(t，J ＝
8.4Hz，1H)，5.77(s，1H)，3.80(s，3H)，3.38(s，3H)，2.66-2.69(m，1H)，2.49-2.51(m，1H)，+
1.99(s，3H)，1.74-1.79(m，1H)，1.43-1.48(m，1H)；m/z＝584[M+1]。
[0818] 实施例106
[0819] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷-1-磺酰氨
[0820]
[0821] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与2-(3-甲氧基苯基)环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得上述标题化合
1
物。HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(s，1H)，7.45(d，J ＝ 10.0Hz，1H)，7.29(d，J ＝ 8.8Hz，
1H)，7.21(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.78(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.51(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.47(s，
1H)，6.18(t，J ＝ 8.8Hz，1H)，5.76(s，1H)，5.65(s，1H)，3.79(s，3H)，3.36(s，3H)，3.20(s，
3H)，2.68-2.72(m，1H)，2.46-2.53(m，1H)，1.72-1.78(m，1H)，1.37-1.42(m，1H)；m/z ＝+
600[M+1]。
1
物。HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(s，1H)，7.45(d，J ＝ 10.0Hz，1H)，7.29(d，J ＝ 8.8Hz，
1H)，7.21(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.78(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.51(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.47(s，
1H)，6.18(t，J ＝ 8.8Hz，1H)，5.76(s，1H)，5.65(s，1H)，3.79(s，3H)，3.36(s，3H)，3.20(s，
3H)，2.68-2.72(m，1H)，2.46-2.53(m，1H)，1.72-1.78(m，1H)，1.37-1.42(m，1H)；m/z ＝+
600[M+1]。
[0822] 实施例107
[0823] 2-(3-氟-4-羟基苯基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰氨
[0824]
[0825] 用BBr3处理N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环丙烷-1-磺酰氨，从而获得上述标题化合物。
[0826] 1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.85(s，1H)，8.92(s，1H)，7.95(s，1H)，7.60(d，J ＝10.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(s，1H)，6.50-6.62(m，3H)，6.34(t，J＝8.8Hz，
1H)，3.27(s，3H)，2.64-2.67(m，1H)，2.41-2.45(m，1H)，1.91(s，3H)，1.32-1.34(m，1H)，+
0.99-1.03(m，1H)；m/z＝588[M+1]。
1H)，3.27(s，3H)，2.64-2.67(m，1H)，2.41-2.45(m，1H)，1.91(s，3H)，1.32-1.34(m，1H)，+
0.99-1.03(m，1H)；m/z＝588[M+1]。
[0827] 实施例108
[0828] N-(2-(2-氟 -4-碘 苯 基 氨 基 )-1，5-二 甲 基 -6-羰 基-1，6- 二 氢 吡啶-3-基)-2-(3-羟基苯基)环丙烷-1-磺酰氨
[0829]
[0830] 用BBr3处理N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷-1-磺酰氨，从而获得上述标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.37(s，1H)，8.88(s，1H)，7.91(s，1H)，7.58(dd，J ＝ 1.6 &
10.8Hz，1H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.05(t，J＝7.6Hz，1H)，6.60(dd，J＝2.0 & 8.0Hz，1H)，6.47(s，1H)，6.32(t，J＝8.8Hz，1H)，6.29(d，J＝8.0Hz，1H)，3.26(s，3H)，
2.59-2.62(m，1H)，2.31-2.33(m，1H)，1.86(s，3H)，1.34-1.37(m，1H)，1.02-1.05(m，1H)；m/z＝570[M+1]+。
1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.37(s，1H)，8.88(s，1H)，7.91(s，1H)，7.58(dd，J ＝ 1.6 &
10.8Hz，1H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.05(t，J＝7.6Hz，1H)，6.60(dd，J＝2.0 & 8.0Hz，1H)，6.47(s，1H)，6.32(t，J＝8.8Hz，1H)，6.29(d，J＝8.0Hz，1H)，3.26(s，3H)，
2.59-2.62(m，1H)，2.31-2.33(m，1H)，1.86(s，3H)，1.34-1.37(m，1H)，1.02-1.05(m，1H)；m/z＝570[M+1]+。
[0831] 实施例109
[0832] 2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰氨
[0833]
[0834] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与2-(4-氟-3-甲氧基苯基)环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得上述标题化合物。H
NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.92(s，1H)，7.93(s，1H)，7.57-7.61(dd，J ＝ 1.6 & 10.8Hz，
1H)，7.30-7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.06-7.12(dd，J＝8.4 & 11.6Hz，1H)，
6.83-6.85(d，J＝6.8Hz，1H)，6.49-6.50(d，J＝6.4Hz，1H)，6.32-6.36(t，J＝8.8Hz，1H)，
3.81(s，3H)，3.28(s，3H)，2.78-2.83(m，1H)，2.43-2.46(m，1H)，1.86(s，3H)，1.36-1.39(m，+
1H)，1.04-1.07(m，1H)；m/z＝602[M+1]。
与2-(4-氟-3-甲氧基苯基)环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得上述标题化合物。H
NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.92(s，1H)，7.93(s，1H)，7.57-7.61(dd，J ＝ 1.6 & 10.8Hz，
1H)，7.30-7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.06-7.12(dd，J＝8.4 & 11.6Hz，1H)，
6.83-6.85(d，J＝6.8Hz，1H)，6.49-6.50(d，J＝6.4Hz，1H)，6.32-6.36(t，J＝8.8Hz，1H)，
3.81(s，3H)，3.28(s，3H)，2.78-2.83(m，1H)，2.43-2.46(m，1H)，1.86(s，3H)，1.36-1.39(m，+
1H)，1.04-1.07(m，1H)；m/z＝602[M+1]。
[0835] 实施例110
[0836] 2-(4-氯-2-氟苯基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰氨
[0837]
[0838] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮与2-(4-氯-2-氟苯基)环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得上述标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.98(s，1H)，7.94(s，1H)，7.56-7.59(dd，J＝1.6 & 10.6Hz，1H)，7.40-7.41(d，J＝2.0Hz，1H)，7.38-7.39(d，J＝2.0Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.28-7.29(d，J＝1.6Hz，1H)，
7.21-7.23(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.89-6.93(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.32-6.36(t，J ＝ 8.4Hz，
1H)，3.28(s，3H)，2.86-2.90(m，1H)，2.46-2.48(m，1H)，1.88(s，3H)，1.40-1.46(m，1H)，+
1.11-1.16(m，1H)；m/z＝607[M+1]。
7.21-7.23(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.89-6.93(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.32-6.36(t，J ＝ 8.4Hz，
1H)，3.28(s，3H)，2.86-2.90(m，1H)，2.46-2.48(m，1H)，1.88(s，3H)，1.40-1.46(m，1H)，+
1.11-1.16(m，1H)；m/z＝607[M+1]。
[0839] 实施例111
[0840] 2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰氨
[0841]
[0842] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与2-(4-氟-3-甲氧基苯基)环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得上述标题化
1
合 物。H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.75(s，1H)，7.89(s，1H)，7.56-7.61(d，J ＝ 11.2Hz，
1H)，7.36-7.38(d，J＝ 8.0Hz，1H)，7.07-7.12(dd，J ＝ 8.4& 11.2Hz，1H)，6.86-6.88(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.37-6.41(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.60(s，1H)，3.82(s，3H)，
3.24(s，3H)，3.23(s，3H)，2.85-2.89(m，1H)，2.35-2.39(m，1H)，1.33-1.44(m，2H)；m/z ＝+
618[M+1]。
1
合 物。H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.75(s，1H)，7.89(s，1H)，7.56-7.61(d，J ＝ 11.2Hz，
1H)，7.36-7.38(d，J＝ 8.0Hz，1H)，7.07-7.12(dd，J ＝ 8.4& 11.2Hz，1H)，6.86-6.88(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.37-6.41(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.60(s，1H)，3.82(s，3H)，
3.24(s，3H)，3.23(s，3H)，2.85-2.89(m，1H)，2.35-2.39(m，1H)，1.33-1.44(m，2H)；m/z ＝+
618[M+1]。
[0843] 实施例112
[0844] 2-(4-氯-2-氟苯基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰氨
[0845]
[0846] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与2-(4-氯-2-氟苯基)环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得上述标题化合物。
1
HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.81(s，1H)，7.91(s，1H)，7.57-7.59(dd，J ＝ 1.6 & 10.8Hz，
1H)，7.39-7.40(d，J＝2.0Hz，1H)，7.35-7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23-7.25(d，J＝8.4Hz，
1H)，7.07-7.11(t，J＝8.4Hz，1H)，6.37-6.42(t，J＝8.8Hz，1H)，5.64(s，1H)，3.26(s，3H)，+
3.24(s，3H)，2.94-2.98(m，1H)，2.42-2.46(m，1H)，1.41-1.50(m，2H)；m/z＝623[M+1]。
1
HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.81(s，1H)，7.91(s，1H)，7.57-7.59(dd，J ＝ 1.6 & 10.8Hz，
1H)，7.39-7.40(d，J＝2.0Hz，1H)，7.35-7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23-7.25(d，J＝8.4Hz，
1H)，7.07-7.11(t，J＝8.4Hz，1H)，6.37-6.42(t，J＝8.8Hz，1H)，5.64(s，1H)，3.26(s，3H)，+
3.24(s，3H)，2.94-2.98(m，1H)，2.42-2.46(m，1H)，1.41-1.50(m，2H)；m/z＝623[M+1]。
[0847] 实施例113
[0848] 2-(4-氟-2-羟基苯基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰氨
[0849]
[0850] 用BBr3处理2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰氨，从而获得上述标题化
1
合 物。H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.86(s，1H)，8.93(s，1H)，7.96(s，1H)，7.68-7.71(d，J＝ 13.6Hz，1H)，7.59-7.61(d，J＝ 10.4Hz，1H)，7.30-7.32(d，J＝ 8.0Hz，1H)，7.24(s，
1H)，6.50-6.62(m，3H)，6.32-6.36(t，J ＝ 8.6Hz，1H)，3.28(m，3H)，2.63-2.65(m，1H)，+
2.42-2.45(m，1H)，1.91(s，3H)，1.34-1.36(m，1H)，1.04-1.06(m，1H)；m/z＝588[M+1]。
1
合 物。H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.86(s，1H)，8.93(s，1H)，7.96(s，1H)，7.68-7.71(d，J＝ 13.6Hz，1H)，7.59-7.61(d，J＝ 10.4Hz，1H)，7.30-7.32(d，J＝ 8.0Hz，1H)，7.24(s，
1H)，6.50-6.62(m，3H)，6.32-6.36(t，J ＝ 8.6Hz，1H)，3.28(m，3H)，2.63-2.65(m，1H)，+
2.42-2.45(m，1H)，1.91(s，3H)，1.34-1.36(m，1H)，1.04-1.06(m，1H)；m/z＝588[M+1]。
[0851] 实施例114
[0852] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-(3-羟基苯基)环丙烷-1-磺酰氨
[0853]
[0854] 在-15℃，将N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷-1-磺酰氨溶于3毫升二氯甲烷并添加
BBr3。反应结束后(由TLC监控)，用水淬灭溶液，用乙酸乙酯萃取并用盐水清洗。用硫酸
1
镁干燥有机相，过滤，去除溶剂并通过硅胶层析柱纯化残留物从而获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.39(s，1H)，8.74(s，1H)，7.91(s，1H)，7.60(d，J＝ 10.8Hz，1H)，
7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(t，J＝8.0Hz，1H)，6.62(d，J＝8.0Hz，1H)，6.45-6.48(m，
1H)，6.37-6.42(t，J ＝ 8.8Hz，1H)，5.65(s，1H)，3.25(s，3H)，3.23(s，3H)，2.70-2.73(m，+
1H)，2.29-2.33(m，1H)，1.38-1.40(m，1H)，1.27-1.29(m，1H)；m/z＝586[M+1]。
BBr3。反应结束后(由TLC监控)，用水淬灭溶液，用乙酸乙酯萃取并用盐水清洗。用硫酸
1
镁干燥有机相，过滤，去除溶剂并通过硅胶层析柱纯化残留物从而获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.39(s，1H)，8.74(s，1H)，7.91(s，1H)，7.60(d，J＝ 10.8Hz，1H)，
7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(t，J＝8.0Hz，1H)，6.62(d，J＝8.0Hz，1H)，6.45-6.48(m，
1H)，6.37-6.42(t，J ＝ 8.8Hz，1H)，5.65(s，1H)，3.25(s，3H)，3.23(s，3H)，2.70-2.73(m，+
1H)，2.29-2.33(m，1H)，1.38-1.40(m，1H)，1.27-1.29(m，1H)；m/z＝586[M+1]。
[0855] 实施例115
[0856] N-(2-(2-氟 -4-碘 苯 基 氨 基 )-1，5-二 甲 基 -6-羰 基-1，6- 二 氢 吡啶-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)环丙烷-1-磺酰氨
[0857]
[0858] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与2-(4-甲氧基苯基)环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得上述标题化合物。HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.44(dd，J ＝ 2.0 & 10.0Hz，1H)，7.24-7.26(m，1H)，7.10(s，1H)，
6.83-6.90(m，5H)，6.06-6.11(t，J ＝ 8.6Hz，1H)，5.98(s，1H)，3.80(s，3H)，3.39(s，3H)，+
2.47-2.58(m，2H)，2.00(s，3H)，1.68-1.73(m，1H)，1.36-1.40(m，1H)；m/z＝584[M+1]。
与2-(4-甲氧基苯基)环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得上述标题化合物。HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.44(dd，J ＝ 2.0 & 10.0Hz，1H)，7.24-7.26(m，1H)，7.10(s，1H)，
6.83-6.90(m，5H)，6.06-6.11(t，J ＝ 8.6Hz，1H)，5.98(s，1H)，3.80(s，3H)，3.39(s，3H)，+
2.47-2.58(m，2H)，2.00(s，3H)，1.68-1.73(m，1H)，1.36-1.40(m，1H)；m/z＝584[M+1]。
[0859] 实施例116
[0860] 2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰氨
[0861]
[0862] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得上述标题化合物。H
NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(s，1H)，7.43-7.46(dd，J ＝ 1.6& 10.0Hz，1H)，7.34-7.35(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，7.25-7.28(m，1H)，7.08-7.13(m，2H)，7.01(s，1H)，6.12-6.14(t，J ＝
8.2Hz，1H)，6.08(s，1H)，3.43(s，3H)，2.66-2.69(m，2H)，2.03(s，3H)，1.75-1.80(m，1H)，+
1.40-1.45(m，1H)；m/z＝656[M+1]。
与2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得上述标题化合物。H
NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(s，1H)，7.43-7.46(dd，J ＝ 1.6& 10.0Hz，1H)，7.34-7.35(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，7.25-7.28(m，1H)，7.08-7.13(m，2H)，7.01(s，1H)，6.12-6.14(t，J ＝
8.2Hz，1H)，6.08(s，1H)，3.43(s，3H)，2.66-2.69(m，2H)，2.03(s，3H)，1.75-1.80(m，1H)，+
1.40-1.45(m，1H)；m/z＝656[M+1]。
[0863] 实施例117
[0864] 2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰氨
[0865]
[0866] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮1
与2-(3，4-二甲氧基苯基)环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得上述标题化合物。H
NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.44(d，J ＝ 10.0Hz，1H)，7.24-7.27(d，J ＝ 9.2Hz，1H)，
7.13(s，1H)，6.81-6.83(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.49-6.51(d，J ＝ 10.0Hz，1H)，
6.47(s，1H)，6.06-6.11(t，J ＝ 8.6Hz，1H)，5.93-5.94(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，3.87(s，3H)，
3.86(s，3H)，3.38(s，3H)，2.60-2.62(m，1H)，2.50-2.52(m，1H)，2.03(s，3H)，1.70-1.72(m，+
1H)，1.38-1.40(m，1H)；m/z＝614[M+1]。
与2-(3，4-二甲氧基苯基)环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得上述标题化合物。H
NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.44(d，J ＝ 10.0Hz，1H)，7.24-7.27(d，J ＝ 9.2Hz，1H)，
7.13(s，1H)，6.81-6.83(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.49-6.51(d，J ＝ 10.0Hz，1H)，
6.47(s，1H)，6.06-6.11(t，J ＝ 8.6Hz，1H)，5.93-5.94(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，3.87(s，3H)，
3.86(s，3H)，3.38(s，3H)，2.60-2.62(m，1H)，2.50-2.52(m，1H)，2.03(s，3H)，1.70-1.72(m，+
1H)，1.38-1.40(m，1H)；m/z＝614[M+1]。
[0867] 实施例118
[0868] 2-(4-氟-3-羟基苯基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰氨
[0869]
[0870] 用BBr3处理2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二1
甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰氨，从而获得上述标题化合物。H
NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.81(s，1H)，8.90(s，1H)，7.92(s，1H)，7.58-7.61(dd，J＝1.6 &
10.8Hz，1H)，7.32-7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.99-7.05(dd，J＝8.6 & 11.4Hz，
1H)，6.37-6.70(dd，J＝2.0 & 8.4Hz，1H)，6.32-6.37(t，J＝ 8.8Hz，1H)，6.30-6.32(m，
1H)，3.30(s，3H)，2.64-2.67(m，1H)，2.36-2.38(m，1H)，1.88(s，3H)，1.34-1.37(m，1H)，+
1.03-1.05(m，1H)；m/z＝588[M+1]
甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰氨，从而获得上述标题化合物。H
NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.81(s，1H)，8.90(s，1H)，7.92(s，1H)，7.58-7.61(dd，J＝1.6 &
10.8Hz，1H)，7.32-7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.99-7.05(dd，J＝8.6 & 11.4Hz，
1H)，6.37-6.70(dd，J＝2.0 & 8.4Hz，1H)，6.32-6.37(t，J＝ 8.8Hz，1H)，6.30-6.32(m，
1H)，3.30(s，3H)，2.64-2.67(m，1H)，2.36-2.38(m，1H)，1.88(s，3H)，1.34-1.37(m，1H)，+
1.03-1.05(m，1H)；m/z＝588[M+1]
[0871] 实施例119
[0872] N-(2-(2-氟 -4-碘 苯 基 氨 基 )-1，5-二 甲 基 -6-羰 基-1，6- 二 氢 吡啶-3-基)-2-(4-羟基苯基)环丙烷-1-磺酰氨
[0873]
[0874] 用BBr3处理N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)-环丙烷-1-磺酰氨，从而获得上述标题化合物。
1
HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.33(s，1H)，8.88(s，1H)，7.98(s，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，
7.34(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.72-6.74(m，2H)，6.65-6.67(m，2H)，6.33(t，J ＝
9.2Hz，1H)，3.31(s，3H)，2.44-2.51(m，1H)，2.29-2.39(m，1H)，1.90(s，3H)，1.22-1.36(m，+
1H)，0.88-0.95(m，1H)；m/z＝570[M+1]。
1
HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.33(s，1H)，8.88(s，1H)，7.98(s，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，
7.34(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.72-6.74(m，2H)，6.65-6.67(m，2H)，6.33(t，J ＝
9.2Hz，1H)，3.31(s，3H)，2.44-2.51(m，1H)，2.29-2.39(m，1H)，1.90(s，3H)，1.22-1.36(m，+
1H)，0.88-0.95(m，1H)；m/z＝570[M+1]。
[0875] 实施例120
[0876] 2-(3，4-二羟基苯基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰氨
[0877]
[0878] 用BBr3处理2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰氨，从而获得上述标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.03(s，1H)，8.90(s，1H)，8.86(s，1H)，8.12(s，1H)，7.60(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.33(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.24(s，1H)，6.65(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.49(s，
1H)，6.33(t，J ＝ 8.8Hz，1H)，6.08(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，3.27(s，3H)，2.30-2.43(m，1H)，+
2.22-2.30(m，1H)，1.91(s，3H)，1.24-1.36(m，1H)，0.86-0.92(m，1H)；m/z＝586[M+1]。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.03(s，1H)，8.90(s，1H)，8.86(s，1H)，8.12(s，1H)，7.60(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.33(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.24(s，1H)，6.65(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.49(s，
1H)，6.33(t，J ＝ 8.8Hz，1H)，6.08(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，3.27(s，3H)，2.30-2.43(m，1H)，+
2.22-2.30(m，1H)，1.91(s，3H)，1.24-1.36(m，1H)，0.86-0.92(m，1H)；m/z＝586[M+1]。
[0879] 实施例121
[0880] N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)环丙烷-1-磺酰氨
[0881]
[0882] 根据方法A，使5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯-1，2-二胺与2-(2-氟-4-甲氧基苯基)环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得上述标题化合物。1H
NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.42(m，2H)，7.07-7.17(m，2H)，6.76-6.80(m，1H)，6.72(s，
1H)，6.34-6.57(m，2H)，6.15(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.67(s，1H)，3.79(s，3H)，2.67-2.71(m，
2H)，1.68-1.72(m，1H)，1.42-1.50(m，1H)，m/z＝592[M+1]+
NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.42(m，2H)，7.07-7.17(m，2H)，6.76-6.80(m，1H)，6.72(s，
1H)，6.34-6.57(m，2H)，6.15(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.67(s，1H)，3.79(s，3H)，2.67-2.71(m，
2H)，1.68-1.72(m，1H)，1.42-1.50(m，1H)，m/z＝592[M+1]+
[0883] 实施例122
[0884] N-(5-氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰氨
[0885]
[0886] 在-10℃下，将N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰氨(190毫克，0.385mmol)与溶于5毫升MeCN的选择
性氟试剂(177毫克，0.501mmol)的混合物搅拌15分钟。减压浓缩所得溶液，并通过硅
胶层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1至乙酸乙酯)纯化残留物，从而获得上述标题化合
1
物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(s，1H)，7.43(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.28(d，J ＝ 8.4Hz，
1H)，6.12(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.93(s，1H)，4.30(s，3H)，3.40(s，3H)，2.43-2.47(m，1H)，+
1.14-1.20(m，2H)，0.92-1.10(m，2H)；m/z＝496[M+1]。
性氟试剂(177毫克，0.501mmol)的混合物搅拌15分钟。减压浓缩所得溶液，并通过硅
胶层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1至乙酸乙酯)纯化残留物，从而获得上述标题化合
1
物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(s，1H)，7.43(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.28(d，J ＝ 8.4Hz，
1H)，6.12(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.93(s，1H)，4.30(s，3H)，3.40(s，3H)，2.43-2.47(m，1H)，+
1.14-1.20(m，2H)，0.92-1.10(m，2H)；m/z＝496[M+1]。
[0887] 实施例123
[0888] 2-(2，4-二氯苯基)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)环丙烷-1-磺酰氨
[0889]
[0890] 根据方法A，使5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基-1，2-二胺与2-(2，1
4-二氯苯基)环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.41(m，3H)，7.16-7.20(m，2H)，7.06-7.12(m，1H)，6.78-6.83(m，2H)，6.19(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.80(s，1H)，2.91-2.97(m，1H)，2.61-2.91(m，1H)，1.60-1.79(m，1H)，+
1.36-1.41(m，1H)；m/z＝613[M+1]。
4-二氯苯基)环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得上述标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.41(m，3H)，7.16-7.20(m，2H)，7.06-7.12(m，1H)，6.78-6.83(m，2H)，6.19(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.80(s，1H)，2.91-2.97(m，1H)，2.61-2.91(m，1H)，1.60-1.79(m，1H)，+
1.36-1.41(m，1H)；m/z＝613[M+1]。
[0891] 实施例124
[0892] N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-2-(2-氟-4-羟基苯基)环丙烷-1-磺酰氨
[0893]
[0894] 根据实施例114，用BBr3处理N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯1
基)-2-(2-氟-4-羟基苯基)环丙烷-1-磺酰氨，从而获得上述标题的化合物。H
NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.41(m，2H)，7.17(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.07(d，J ＝ 8.8Hz，
1H)，6.80(s，1H)，6.69-6.74(m，1H)，6.55-6.58(m，2H)，6.15-6.18(m，2H)，5.75(s，1H)，+
2.60-2.69(m，2H)，1.64-1.72(m，1H)，1.40-1.48(m，1H)；m/z＝579[M+1]。
基)-2-(2-氟-4-羟基苯基)环丙烷-1-磺酰氨，从而获得上述标题的化合物。H
NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.41(m，2H)，7.17(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.07(d，J ＝ 8.8Hz，
1H)，6.80(s，1H)，6.69-6.74(m，1H)，6.55-6.58(m，2H)，6.15-6.18(m，2H)，5.75(s，1H)，+
2.60-2.69(m，2H)，1.64-1.72(m，1H)，1.40-1.48(m，1H)；m/z＝579[M+1]。
[0895] 实施例125
[0896] N-(2-(2-氟 -4-碘 苯 基 氨 基 )-1，5-二 甲 基 -6-羰 基-1，6- 二 氢 吡啶-3-基)-1-(3-羟基-2-氧代丙基)环丙烷-1-磺酰胺
[0897] 步骤A：(S)-1-(苄氧基)-3-(1-(异丙氧基磺酰基)环丙基)丙基-2-基游离物
[0898]
[0899] 将(S)-1-(3-(苄氧基)-2-羟基丙基)环丙烷-1-磺酰酯(5.0克，15.22mmol)，特戊酰氯(2.25毫升，18.27mmol)，Et3N(2.64毫升，18.87mmol)以及DMAP(186毫克，
1.522mmol)，溶于40毫升二氯甲烷，加热回流15.5小时。用水淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取，并用水(2x)清洗。用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过硅胶层析柱(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1至5∶1)纯化残留物，从而获得无色油状上述标题的化合物(4.75克，
1
76％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.36(m，5H)，5.34-5.37(m，1H)，4.95-5.00(sept.，J＝6.0Hz，1H)，4.52(s，2H)，3.55-3.63(m，2H)，2.37(dd，J＝4.8 & 15.2Hz，1H)，2.04(dd，J＝8.4 & 15.2Hz，1H)，1.40(dd，J＝6.4 & 11.2Hz，6H)，1.24-1.26(m，2H)，1.20(s，9H)，
1.02-1.05(m，1H)，0.92-0.96(m，1H)。
1.522mmol)，溶于40毫升二氯甲烷，加热回流15.5小时。用水淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取，并用水(2x)清洗。用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过硅胶层析柱(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1至5∶1)纯化残留物，从而获得无色油状上述标题的化合物(4.75克，
1
76％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.36(m，5H)，5.34-5.37(m，1H)，4.95-5.00(sept.，J＝6.0Hz，1H)，4.52(s，2H)，3.55-3.63(m，2H)，2.37(dd，J＝4.8 & 15.2Hz，1H)，2.04(dd，J＝8.4 & 15.2Hz，1H)，1.40(dd，J＝6.4 & 11.2Hz，6H)，1.24-1.26(m，2H)，1.20(s，9H)，
1.02-1.05(m，1H)，0.92-0.96(m，1H)。
[0900] 步骤B：(S)-1-(3-(苄氧基)-2-(特戊酰氧基)丙基)环丙烷-1-磺酰酯
[0901]
[0902] (S)-1-(苄氧基)-3-(1-(异丙氧酰基)环丙基)丙烷-2-基游离物(4.75克，11.51mmol)和碘化钠(2.07克，13.81mmol)溶于60毫升丙酮加热回流64小时后，减压
浓缩并用五氧化二磷干燥，从而获得4.758克黄色粘性物质可用于下一步反应而无需进
1
一步纯化。H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.28-7.35(m，5H)，5.50(m，1H)，4.40-4.49(m，2H)，
3.56-3.64(m，2H)，1.82-1.93(m，2H)，1.11(s，9H)，0.87(m，2H)，0.45(m，2H)。
浓缩并用五氧化二磷干燥，从而获得4.758克黄色粘性物质可用于下一步反应而无需进
1
一步纯化。H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.28-7.35(m，5H)，5.50(m，1H)，4.40-4.49(m，2H)，
3.56-3.64(m，2H)，1.82-1.93(m，2H)，1.11(s，9H)，0.87(m，2H)，0.45(m，2H)。
[0903] 步骤C：(S)-1-(苄氧基)-3-(1-(异丙氧酰基)环丙基)丙烷-2-基特戊酸酯
[0904]
[0905] 将钠盐(1.48克，3.58mmol)溶于5毫升SOCl2，加入4滴N，N-二甲基甲酰胺。将该混合物加热回流1.5小时后减压浓缩。用乙酸乙酯稀释残留物并用水冲洗，用乙酸乙酯(2x)萃取水相。合并有机相并用饱和氯化钠溶液清洗，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶层析柱(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)纯化残留物，从而获得上述标题化合物。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.38(m，5H)，5.33-5.37(m，1H)，4.53(s，2H)，3.57-3.62(m，
2H)，2.61(dd，J＝4.0 & 16.0Hz，1H)，2.31(dd，J＝9.2 & 16.0Hz，1H)，1.73-1.80(m，2H)，
1.33-1.36(m，1H)，1.21-1.25(m，1H)，1.21(s，9H)。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.38(m，5H)，5.33-5.37(m，1H)，4.53(s，2H)，3.57-3.62(m，
2H)，2.61(dd，J＝4.0 & 16.0Hz，1H)，2.31(dd，J＝9.2 & 16.0Hz，1H)，1.73-1.80(m，2H)，
1.33-1.36(m，1H)，1.21-1.25(m，1H)，1.21(s，9H)。
[0906] 步骤D：(S)-1-(苄氧基)-3-(1-(N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3基)磺酰基)环丙基)丙烷-2-基 特戊酸酯
[0907]
[0908] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮与(S)-1-(苄氧基)-3-(1-(氯磺酰基)环丙基)丙烷-2-基特戊酸酯，从而获得上述标
1
题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(dd，J＝2.0 &10.4Hz，1H)，7.24-7.36(m，7H)，
7.10(s，1H)，6.74(s，1H)，6.10(t，J ＝ 8.8Hz，1H)，5.36-5.39(m，1H)，4.48-4.56(m，2H)，
3.66(dd，J＝4.0 & 10.8Hz，1H)，3.52(dd，J＝4.0 & 10.8Hz，1H)，3.42(s，3H)，2.16(s，
3H)，2.14-2.16(m，2H)，1.32-1.36(m，1H)，1.22-1.28(m，1H)，1.18(s，9H)，0.85-0.89(m，
1H)，0.78-0.82(m，1H)。
1
题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(dd，J＝2.0 &10.4Hz，1H)，7.24-7.36(m，7H)，
7.10(s，1H)，6.74(s，1H)，6.10(t，J ＝ 8.8Hz，1H)，5.36-5.39(m，1H)，4.48-4.56(m，2H)，
3.66(dd，J＝4.0 & 10.8Hz，1H)，3.52(dd，J＝4.0 & 10.8Hz，1H)，3.42(s，3H)，2.16(s，
3H)，2.14-2.16(m，2H)，1.32-1.36(m，1H)，1.22-1.28(m，1H)，1.18(s，9H)，0.85-0.89(m，
1H)，0.78-0.82(m，1H)。
[0909] 步骤E：(S)-1-(苄氧基)-3-(1-(N-(叔丁氧羰基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3基)磺酰基)环丙基)丙烷-2-基特戊酸酯
[0910]
[0911] 将(S)-1-(苄氧基)-3-(1-(N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3基)磺酰基)环丙基)丙烷-2-基特戊酸酯和(Boc)2O溶于15毫升
THF，在-45℃，依次加入氢化钠，并在室温搅拌过夜(17小时)。用冰水淬灭混合物，并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化铵溶液清洗，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到1.379克棕色固体粗产物可用于下一步反应而无需进一步纯化。
THF，在-45℃，依次加入氢化钠，并在室温搅拌过夜(17小时)。用冰水淬灭混合物，并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化铵溶液清洗，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到1.379克棕色固体粗产物可用于下一步反应而无需进一步纯化。
[0912] 步骤F：(S)-1-(3-(苄氧基)-2-羟基丙基)环丙基磺酰基(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)叔丁基氨基甲酸酯
[0913]
[0914] 将一水氢氧化锂(175毫克，4.17mmol)加入粗(S)-1-(苄氧基)-3-(1-(N-(叔丁氧羰基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3基)磺酰基)环丙基)丙烷-2-基特戊酸酯(689毫克，由步骤E所得92％纯度，0.768mmol)的甲
醇(6毫升)和水(2毫升)浊溶液。在室温下搅拌3小时得到清溶液。加热到60℃过夜
(17小时)，再加入一水氢氧化锂(156毫克，3.72mmol)，并将混合物加热4小时。减压浓缩所得溶液，由乙酸乙酯萃取，由水和盐水清洗，干燥，过滤并加压浓缩得到505毫克黄色固体粗产物(89％)可用于下一步反应而无需进一步纯化。
醇(6毫升)和水(2毫升)浊溶液。在室温下搅拌3小时得到清溶液。加热到60℃过夜
(17小时)，再加入一水氢氧化锂(156毫克，3.72mmol)，并将混合物加热4小时。减压浓缩所得溶液，由乙酸乙酯萃取，由水和盐水清洗，干燥，过滤并加压浓缩得到505毫克黄色固体粗产物(89％)可用于下一步反应而无需进一步纯化。
[0915] 步骤G：(S)-1-(3-(苄氧基)-2-氧代丙基)环丙基磺酰基(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)叔丁基氨基甲酸酯
[0916]
[0917] (S)-1-(3-(苄氧基)-2-羟基丙基)环丙基磺酰基(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)叔丁基氨基甲酸酯(500毫克，0.674mmol)溶
于7毫升二氯甲烷，加入戴斯-马丁氧化剂(572毫克，1.348mmol)，并在室温下搅拌该混合物16.5小时。由饱和碳酸氢钠溶液淬灭混合物，用二氯甲烷萃取，干燥，过滤并减压浓缩。
通过硅胶层析柱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化残留物，得到黄色晶体固体状上述标
1
题的化合物(181毫克，36％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.47(m，2H)，7.31-7.40(m，
6H)，7.18(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.23(s，1H)，4.57(s，2H)，4.08(s，2H)，3.46(s，3H)，3.15(d，J ＝ 15.6Hz，1H)，2.96(d，J ＝ 15.6Hz，1H)，2.15(s，3H)，1.52-1.55(m，1H)，1.47(s，9H)，
1.41-1.47(m，1H)，0.97-1.08(m，2H)。
于7毫升二氯甲烷，加入戴斯-马丁氧化剂(572毫克，1.348mmol)，并在室温下搅拌该混合物16.5小时。由饱和碳酸氢钠溶液淬灭混合物，用二氯甲烷萃取，干燥，过滤并减压浓缩。
通过硅胶层析柱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化残留物，得到黄色晶体固体状上述标
1
题的化合物(181毫克，36％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.47(m，2H)，7.31-7.40(m，
6H)，7.18(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.23(s，1H)，4.57(s，2H)，4.08(s，2H)，3.46(s，3H)，3.15(d，J ＝ 15.6Hz，1H)，2.96(d，J ＝ 15.6Hz，1H)，2.15(s，3H)，1.52-1.55(m，1H)，1.47(s，9H)，
1.41-1.47(m，1H)，0.97-1.08(m，2H)。
[0918] 步骤H：N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-(3-羟基-2-氧代丙基)环丙烷-1-磺酰胺
[0919]
[0920] 在0℃下，将(S)-1-(3-(苄氧基)-2-氧代丙基)环丙基磺酰基(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)叔丁基氨基甲酸酯(175毫克，
0.237mmol)溶于5毫升二氯甲烷，并向该溶液中加入1毫升BCl3(1M)搅拌10分钟。之后
由水淬灭，并由二氯甲烷(x3)萃取，用饱和盐水清洗，用硫酸镁干燥。通过硅胶层析柱(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化残留物，得到64克(49％)的黄色固体状上述标题的化合物。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.45(m，2H)，7.26-7.28(m，1H)，7.04(s，1H)，6.63(s，1H)，
6.11(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，4.31(s，2H)，3.44(s，3H)，2.98(s，2H)，2.90(s，1H)，2.19(s，3H)，+
2.46-2.52(m，2H)，0.94-1.04(m，2H)；m/z＝550[M+1]。
0.237mmol)溶于5毫升二氯甲烷，并向该溶液中加入1毫升BCl3(1M)搅拌10分钟。之后
由水淬灭，并由二氯甲烷(x3)萃取，用饱和盐水清洗，用硫酸镁干燥。通过硅胶层析柱(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化残留物，得到64克(49％)的黄色固体状上述标题的化合物。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.45(m，2H)，7.26-7.28(m，1H)，7.04(s，1H)，6.63(s，1H)，
6.11(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，4.31(s，2H)，3.44(s，3H)，2.98(s，2H)，2.90(s，1H)，2.19(s，3H)，+
2.46-2.52(m，2H)，0.94-1.04(m，2H)；m/z＝550[M+1]。
[0921] 实施例126
[0922] (S)-1-(3-氟-2-羟基苯基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰胺
[0923] 步骤A：(S)-1-羟基-3-(1-(异丙氧基磺酰基)环丙基)丙烷-2-基特异戊酸酯
[0924]
[0925] (S)-1-(苄氧基)-3-(1-(异丙氧基磺酰基)环丙基)丙烷-2-基特异戊酸酯(1.5克，3.92mmol)溶于无水二氯甲烷(30毫升)。在冰浴中将BCl3(5.1毫升，1mol/L，5.10mmol)缓慢加入溶液，在室温下搅拌2小时，再加入水。使用二氯甲烷萃取，用盐水萃取，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶层析柱(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化残留
1
物，得到上述标题的化合物(1.04克，91％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.25-5.28(m，1H)，
5.00(sept.，J＝6.4Hz，1H)，3.80(dd，J＝3.2 & 12.0Hz，1H)，3.70(dd，J＝4.4& 12.0Hz，
1H)，2.32(dd，J＝5.6 & 15.6Hz，1H)，1.99(dd，J＝8.0 & 15.6Hz，1H)，1.46-1.50(m，2H)，
1.42(dd，J＝6.4 & 6.8Hz，6H)，1.22(s，9H)，1.03-1.06(m，1H)，0.97-1.00(m，1H)。
1
物，得到上述标题的化合物(1.04克，91％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.25-5.28(m，1H)，
5.00(sept.，J＝6.4Hz，1H)，3.80(dd，J＝3.2 & 12.0Hz，1H)，3.70(dd，J＝4.4& 12.0Hz，
1H)，2.32(dd，J＝5.6 & 15.6Hz，1H)，1.99(dd，J＝8.0 & 15.6Hz，1H)，1.46-1.50(m，2H)，
1.42(dd，J＝6.4 & 6.8Hz，6H)，1.22(s，9H)，1.03-1.06(m，1H)，0.97-1.00(m，1H)。
[0926] 步骤B：(S)-1-氟-3-(1-(异丙氧基磺酰基)环丙基)丙烷-2-基特异戊酸酯
[0927]
[0928] 将醇(1.04克，3.56mmol)搅拌溶于20毫升THF，在0℃下，缓慢加入DAST(1.26克，0.958毫升，7.83mmol)。在室温下将混合物搅拌24小时，再加入饱和碳酸氢钠溶液。用乙酸乙酯萃取有机相，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶层析柱纯化残留物，得
1
到上述标题的化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.21-5.23(m，0.5H)，5.09-5.11(m，0.5H)，
4.96(sept.，J ＝ 6.4Hz，1H)，4.12-4.29(m，2H)，2.37-2.49(m，1H)，1.63-1.96(m，1H)，
1.48-1.51(m，2H)，1.42(d，J＝6.4Hz，6H)，1.19-1.22(m，10H)，0.88-0.92(m，1H)。
1
到上述标题的化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.21-5.23(m，0.5H)，5.09-5.11(m，0.5H)，
4.96(sept.，J ＝ 6.4Hz，1H)，4.12-4.29(m，2H)，2.37-2.49(m，1H)，1.63-1.96(m，1H)，
1.48-1.51(m，2H)，1.42(d，J＝6.4Hz，6H)，1.19-1.22(m，10H)，0.88-0.92(m，1H)。
[0929] 步骤C：(S)-1-(3-氟-2-(特异戊氧基)丙基)环丙烷-1-磺酸酯钠
[0930]
[0931] (S)-1-氟-3-(1-(异丙氧基磺酰基)环丙基)丙烷-2-基特异戊酸酯(295毫克，1.00mmol)和碘化钠(165毫克，1.10mmol)溶于丙酮10毫升，回流过夜。用乙酸乙酯萃取残留物，减压蒸发水相获得粗产物，可用于下一步反应而无需进一步纯化。
[0932] 步骤D：(S)-1-(1-(氯磺酰基)环丙基)-3-氟丙烷-2-基特异戊酸酯
[0933]
[0934] 将钠盐(260毫克，0.948mmol)溶于亚硫酰氯(5毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(5滴)回流1小时。减压蒸发挥发性物质并缓慢加入水。用乙酸乙酯萃取残留物，用硫酸镁干燥，并蒸发获得黄色油状物。通过硅胶层析柱(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化
1
残留物，得到上述标题的化合物(216毫克，79％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.24-5.26(m，
0.5H)，5.11-5.14(m，0.5H)，4.25-4.28(m，1H)，4.21-4.23(m，1H)，2.75(dd，J ＝ 16.4 &
34.8Hz，1H)，2.00-2.11(m，1H)，1.88-1.94(m，1H)，1.76-1.82(m，1H)，1.56-1.60(m，1H)，
1.19-1.25(m，10H)。
1
残留物，得到上述标题的化合物(216毫克，79％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.24-5.26(m，
0.5H)，5.11-5.14(m，0.5H)，4.25-4.28(m，1H)，4.21-4.23(m，1H)，2.75(dd，J ＝ 16.4 &
34.8Hz，1H)，2.00-2.11(m，1H)，1.88-1.94(m，1H)，1.76-1.82(m，1H)，1.56-1.60(m，1H)，
1.19-1.25(m，10H)。
[0935] 步骤E：(S)-1-氟-3-(1-(N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)磺酰基)环丙基)丙烷-2-基特异戊酸酯
[0936]
[0937] 根据方法A，5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮与(S)-1-(1-(氯磺酰基)环丙烷)-3-氟丙烷-2-基特异戊酸酯，从而获得上述标题的化合
物。
物。
[0938] 步骤F：(S)-1-(3-氟-2-羟基丙基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-2-磺酰胺
[0939]
[0940] 将(S)-1-氟-3-(1-(N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)磺酰基)环丙基)丙烷-2-基特异戊酸酯(163毫克，0.256mmol)与一水氢氧化锂(53.6毫克，1.278mmol)溶于4毫升甲醇-水(体积比：3/1)并加热至60℃2小时，之后减压浓缩。通过硅胶层析柱(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1至1∶3)纯化残留
物，得到上述标题的化合物(65毫克，46％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.46(m，1H)，
7.25-7.30(m，2H)，6.13(s，1H)，6.11(t，J ＝ 8.8Hz，1H)，5.28-5.40(m，2H)，3.68-3.83(m，
2H)，3.44(s，3H)，2.05-2.36(m，5H)，1.31-1.43(m，2H)，1.25-1.31(m，2H)，1.06-1.09(m，
1H)，0.92-0.98(m，1H)；m/z＝554[M+1]+。
物，得到上述标题的化合物(65毫克，46％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.46(m，1H)，
7.25-7.30(m，2H)，6.13(s，1H)，6.11(t，J ＝ 8.8Hz，1H)，5.28-5.40(m，2H)，3.68-3.83(m，
2H)，3.44(s，3H)，2.05-2.36(m，5H)，1.31-1.43(m，2H)，1.25-1.31(m，2H)，1.06-1.09(m，
1H)，0.92-0.98(m，1H)；m/z＝554[M+1]+。
[0941] 实施例127
[0942] N-(2-(2-氟 -4-碘 苯 基 氨 基 )-1，5-二 甲 基 -6-羰 基-1，6- 二 氢 吡啶-3-基)-2-(3-甲氧基苯基)-N-甲基环丙烷-1-磺酰胺
[0943]
[0944] 在0℃，将N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-(3-甲氧基苯基)-N-甲基环丙烷-1-磺酰胺(100毫克，0.171mmol)和碘
甲烷(0.012毫升，0.188mmol)溶于2毫升THF并加入碳酸钾(36毫克，0.26mmol)。搅拌
反应2.5小时后用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。用盐水清洗有机相，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶层析柱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化残留物，得到上述标题
1
的化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.45(m，1H)，7.25-7.28(m，1H)，6.94-7.00(m，
2H)，6.78-6.88(m，1H)，6.42-6.70(m，2H)，6.14(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.45(s，
3H)，3.08(s，3H)，2.60-2.74(m，1H)，2.40-2.50(m，1H)，1.95(s，3H)，1.70-1.80(m，1H)，+
1.40-1.50(m，1H)；m/z＝598[M+1]。
甲烷(0.012毫升，0.188mmol)溶于2毫升THF并加入碳酸钾(36毫克，0.26mmol)。搅拌
反应2.5小时后用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。用盐水清洗有机相，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶层析柱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化残留物，得到上述标题
1
的化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.45(m，1H)，7.25-7.28(m，1H)，6.94-7.00(m，
2H)，6.78-6.88(m，1H)，6.42-6.70(m，2H)，6.14(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.45(s，
3H)，3.08(s，3H)，2.60-2.74(m，1H)，2.40-2.50(m，1H)，1.95(s，3H)，1.70-1.80(m，1H)，+
1.40-1.50(m，1H)；m/z＝598[M+1]。
[0945] 实施例128
[0946] N-(5-氯-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷-1-磺酰胺
[0947]
[0948] 在0℃，将N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷-1-磺酰胺(77毫克，0.128毫摩尔)溶于2
毫升CH3CN中，接着加入N-氯代丁二酰亚胺(20.6毫克，0.154毫摩尔)。搅拌两小时后，减压下浓缩混合物，残留物用硅胶层析柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到上述标
1
题的化合物(50毫克，61％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(s，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，
1H)，7.20-7.31(m，2H)，6.79(d，J＝5.6Hz，1H)，6.51-6.55(m，2H)，6.18(t，J＝8.4Hz，1H)，
6.00(s，1H)，3.91(s，3H)，3.79(s，3H)，3.43(s，3H)，2.60-2.68(m，1H)，2.51-2.59(m，1H)，+
1.60-1.71(m，1H)，1.43-1.45(m，1H)；m/z＝634[M+1]。
毫升CH3CN中，接着加入N-氯代丁二酰亚胺(20.6毫克，0.154毫摩尔)。搅拌两小时后，减压下浓缩混合物，残留物用硅胶层析柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到上述标
1
题的化合物(50毫克，61％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(s，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，
1H)，7.20-7.31(m，2H)，6.79(d，J＝5.6Hz，1H)，6.51-6.55(m，2H)，6.18(t，J＝8.4Hz，1H)，
6.00(s，1H)，3.91(s，3H)，3.79(s，3H)，3.43(s，3H)，2.60-2.68(m，1H)，2.51-2.59(m，1H)，+
1.60-1.71(m，1H)，1.43-1.45(m，1H)；m/z＝634[M+1]。
[0949] 实施例129
[0950] N-(4-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(3-氟苯基)环丙-磺酰胺
[0951]
[0952] 在-78℃用LiHMDS处理1-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-氟-5-甲基-苯并咪唑[6，5-d]咪唑(WO2008089459 A1，实施例1)，随后按照步骤K(WO2008089459 A1，实施例1)在0℃再加入2-(3-氟苯基)环丙烷-1-磺酰氯，并使用三甲基硅烷醇酸钾(步骤I)，得
1
到上述标题的化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.57(s，1H)，7.38-7.41(d，J ＝ 10.4Hz，1H)，7.19-7.25(m，1H)，7.04-7.06(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，6.92-6.96(t，
1H)，6.62-6.64(d，1H)，6.55-6.58(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，5.95-5.99(t，J ＝ 8.8Hz，1H)，
5.39(s，1H)，4.30-4.32(m，1H)，4.12-4.16(m，1H)，3.86(s，3H)，2.62-2.66(s，3H)；m/z ＝+
599[M+1]。
1
到上述标题的化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.57(s，1H)，7.38-7.41(d，J ＝ 10.4Hz，1H)，7.19-7.25(m，1H)，7.04-7.06(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，6.92-6.96(t，
1H)，6.62-6.64(d，1H)，6.55-6.58(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，5.95-5.99(t，J ＝ 8.8Hz，1H)，
5.39(s，1H)，4.30-4.32(m，1H)，4.12-4.16(m，1H)，3.86(s，3H)，2.62-2.66(s，3H)；m/z ＝+
599[M+1]。
[0953] 实施例130
[0954] 2-(6-氯吡啶-3-基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰胺
[0955]
[0956] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮与噻吩-3-磺酰氯，得到上述标题的化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.95(s，1H)，
8.17(s，1H)，7.90(s，1H)，7.51-7.54(d，J ＝ 10.4Hz，1H)，7.38(s，2H)，7.28-7.30(d，J ＝
8.4Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.30-6.32(t，1H)，3.24(s，3H)，2.91-2.93(m，2H)，1.82(s，3H)，
1.42-1.45(m，2H)；m/z＝589[M+1]+。
8.17(s，1H)，7.90(s，1H)，7.51-7.54(d，J ＝ 10.4Hz，1H)，7.38(s，2H)，7.28-7.30(d，J ＝
8.4Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.30-6.32(t，1H)，3.24(s，3H)，2.91-2.93(m，2H)，1.82(s，3H)，
1.42-1.45(m，2H)；m/z＝589[M+1]+。
[0957] 实施例131
[0958] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-(3-氟苯基)环丙烷-1-磺酰胺
[0959] 步骤A：2-甲基-3-氧代戊二酸二乙酯
[0960]
[0961] 将3-氧代戊二酸二乙酯(2.32克，11.48mmol)溶于10毫升THF，加入氢化钠(60％，0.48克，1.045mmol)。室温下搅拌混合物30分钟后加入碘甲烷(0.715毫升，
11.48mmol)。将混合物搅拌2天后以水淬灭，并有乙酸乙酯萃取。用盐水清洗有机相，并由硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶层析柱纯化残留物，得到上述标题的化合物(1.01
1
克，41 ％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.18-4.24(m，4H)，3.36-3.75(m，3H)，1.25-1.40(m，
9H)。
11.48mmol)。将混合物搅拌2天后以水淬灭，并有乙酸乙酯萃取。用盐水清洗有机相，并由硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶层析柱纯化残留物，得到上述标题的化合物(1.01
1
克，41 ％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.18-4.24(m，4H)，3.36-3.75(m，3H)，1.25-1.40(m，
9H)。
[0962] 步骤B：1-(2-氟-4碘苯基)-3-甲基尿素
[0963]
[0964] 将N，N-羰基二咪唑(30克)溶于150毫升N，N-二甲基甲酰胺并加入三乙胺(26毫升)，之后在0℃滴加溶于30毫升N，N-二甲基甲酰胺的2-氟-4-碘苯胺(38克)。填
加完成后，在室温下搅拌混合物5小时，随后在0℃滴加30毫升30％甲胺的甲醇溶液。室温搅拌过夜后，用水-甲苯稀释白色沉淀物，过滤，干燥，得到白色固体状的上述标题的化
1
合 物(92 ％ )。H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.39(s，1H)，7.90-7.94(t，J＝ 8.6Hz，1H)，
7.52-7.55(dd，J＝1.8 & 10.6Hz，1H)，7.38-7.40(d，J＝10.4Hz，1H)，6.46-6.48(d，J＝
4.8Hz，1H)，2.62(s，3H)。
加完成后，在室温下搅拌混合物5小时，随后在0℃滴加30毫升30％甲胺的甲醇溶液。室温搅拌过夜后，用水-甲苯稀释白色沉淀物，过滤，干燥，得到白色固体状的上述标题的化
1
合 物(92 ％ )。H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.39(s，1H)，7.90-7.94(t，J＝ 8.6Hz，1H)，
7.52-7.55(dd，J＝1.8 & 10.6Hz，1H)，7.38-7.40(d，J＝10.4Hz，1H)，6.46-6.48(d，J＝
4.8Hz，1H)，2.62(s，3H)。
[0965] 步骤C：2-氟-4-碘-N-((甲基亚胺)亚甲基)苯胺
[0966]
[0967] 将尿素(0.8mmol)、PPh3(420毫克，1.6mmol)和Et3N(0.45毫升，3.20mmol)溶于二氯甲烷(8.0毫升)，在0℃加入CBr4(530毫克，1.6mmol)的二氯甲烷(2.0毫升)溶液。在室温下搅拌反应混合物30分钟，并浓缩至干燥。通过硅胶层析柱(石油醚∶乙酸乙酯＝
1
10∶1)纯化残留物，得到上述标题的化合物。HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.41(m，2H)，
6.76-6.81(t，J＝8.6Hz，1H)，3.17(s，3H)。
1
10∶1)纯化残留物，得到上述标题的化合物。HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.41(m，2H)，
6.76-6.81(t，J＝8.6Hz，1H)，3.17(s，3H)。
[0968] 步骤D：2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-乙酸乙酯
[0969]
[0970] 将2-甲基-3-氧代戊二酸二乙酯(1.0当量)搅拌溶于无水THF，在0℃，分批加入氢化钠(1.1当量，60％)。将2-氟-4-碘-N-((甲基亚胺)亚甲基)苯胺(1.1当量)的THF溶液，在室温下通过漏斗缓慢加入，并将所得混合物搅拌过夜。用水淬灭反应，并由乙酸乙酯清洗混合物，分离水层并用2N盐酸中和。用乙酸乙酯萃取水相。用饱和氯化钠溶液清洗合并的有机相，用硫酸镁进行干燥，过滤，并减压浓缩。通过硅胶层析柱纯化残留物，得到上
1
述标题的化合物。HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.21(s，1H)，8.28(s，1H)，7.48-7.51(dd，J＝1.8 & 10.2Hz，1H)，7.35-7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，6.31-6.35(t，J＝8.6Hz，1H)，4.38-4.43(m，
2H)，3.35(s，3H)，2.05(s，3H)，1.32-1.38(m，3H)。
1
述标题的化合物。HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.21(s，1H)，8.28(s，1H)，7.48-7.51(dd，J＝1.8 & 10.2Hz，1H)，7.35-7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，6.31-6.35(t，J＝8.6Hz，1H)，4.38-4.43(m，
2H)，3.35(s，3H)，2.05(s，3H)，1.32-1.38(m，3H)。
[0971] 步骤E：2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯。
[0972]
[0973] 将上一步所得的醇(6.54mmol)，硫酸二甲酯(0.37毫升，3.93mmol)和碳酸钾(1.085克，7.85mmol)溶于丙酮并加热回流17小时。用水淬灭反应，用乙酸乙酯进行萃取。由硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩。通过硅胶层析柱(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1
1
至1∶1)纯化残留物，得到上述标题的化合物(50％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(s，
1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，6.35(t，J＝8.4Hz，1H)，4.31(q，J＝
7.2Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.32(s，3H)，2.09(s，3H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)
1
至1∶1)纯化残留物，得到上述标题的化合物(50％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(s，
1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，6.35(t，J＝8.4Hz，1H)，4.31(q，J＝
7.2Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.32(s，3H)，2.09(s，3H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)
[0974] 步骤F：2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-羧酸
[0975]
[0976] 向酯(1.908mmol)的甲醇-水-THF(14毫升，5∶1∶1)的溶液中加入一水氢氧化锂(120毫克，2.86mmol)，加热回流混合物1.5小时后减压浓缩。通过硅胶层析柱(二氯甲1
烷∶甲醇＝6∶1)纯化残留物，得到上述标题的化合物(11％)。H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，6.39(t，J＝9.2Hz，1H)，3.72(s，3H)，
3.20(s，3H)，1.90(s，3H)。
烷∶甲醇＝6∶1)纯化残留物，得到上述标题的化合物(11％)。H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，6.39(t，J＝9.2Hz，1H)，3.72(s，3H)，
3.20(s，3H)，1.90(s，3H)。
[0977] 步骤G：3-(2-氟-4-碘苯基氨基)-7-甲氧基-4，6-二甲基-1H-咪唑[4，5-b]吡啶-2，5(3H，4H)-二酮
[0978]
[0979] 将DPPA(0.1毫升，0.46mmol)加入酸(100毫克，0.23mmol)和三乙胺(0.14毫升，0.93mmol)的5毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液在室温下搅拌2.25小时(1.5小时后便混浊)，在加热至50℃过夜。加入乙酸乙酯后，用水(x3)清洗混合物，再用乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，并用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。通过硅胶层析柱(乙酸乙酯至二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)纯化残留物，得到灰色固体状上述标题的化合物(40毫克，40％)。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.24(s，1H)，7.67-7.71(m，2H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，3.97(s，
3H)，3.21(s，3H)，2.10(s，3H)。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.24(s，1H)，7.67-7.71(m，2H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，3.97(s，
3H)，3.21(s，3H)，2.10(s，3H)。
[0980] 步骤H：3-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-(2-(3-氟苯基)环丙基磺酰基)-7-甲氧基-4，6-二甲基-1H-咪唑[4，5-b]吡啶-2，5(3H，4H)-二酮
[0981]
[0982] 在-78℃，将LiHMDS(0.1毫升，1M，0.1mmol)加入3-(2-氟-4-碘苯基氨基)-7-甲氧基-4，6-二甲基-1H-咪唑[4，5-b]吡啶-2，5(3H，4H)-二酮(37毫克，0.086mmol)的THF溶液超过20分钟，之后加入2-(3-氟苯基)环丙烷-1-磺酰氯(30毫克，0.129mmol)。在室温搅拌4小时后，用饱和氯化铵溶液淬灭混合物，用乙酸乙酯萃取并用硫酸镁干燥。
过滤，除去溶剂，并通过硅胶层析柱(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化残留物，得到上
1
述标题的化合物(17毫克，32％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65-7.71(m，2H)，7.18(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.12(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.89-6.99(m，2H)，6.78-6.84(m，1H)，4.00(s，
3H)，3.47-3.52(m，1H)，3.17(s，3H)，3.06-3.12(m，1H)，2.13(s，3H)，2.07-2.12(m，1H)，
1.60-1.67(m，1H)。
过滤，除去溶剂，并通过硅胶层析柱(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化残留物，得到上
1
述标题的化合物(17毫克，32％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65-7.71(m，2H)，7.18(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.12(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.89-6.99(m，2H)，6.78-6.84(m，1H)，4.00(s，
3H)，3.47-3.52(m，1H)，3.17(s，3H)，3.06-3.12(m，1H)，2.13(s，3H)，2.07-2.12(m，1H)，
1.60-1.67(m，1H)。
[0983] 步骤I：N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1，5-二甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-(3-氟苯基)环丙烷-1-磺酰胺
[0984]
[0985] 将3-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-(2-(3-氟苯基)环丙基磺酰基)-7-甲氧基-4，6-二甲基-1H-咪唑[4，5-b]吡啶-2，5(3H，4H)-二酮(17毫克)溶于氢氧化钠水溶液
(0.3毫升，1H)和二氧六环(1毫升)，加热至50℃15分钟。用饱和氯化铵溶液淬灭混
合物，用乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，并用饱和盐水清洗，用硫酸镁干燥，过滤并减
1
压浓缩。通过硅胶层析柱纯化残留物，得到上述标题的化合物(50％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.44(m，2H)，7.22-7.28(m，2H)，6.92-6.96(m，1H)，6.74-6.76(d，J＝8.0Hz，
1H)，6.64-6.67(dd，J ＝ 1.8 & 11.4Hz，1H)，6.12-6.16(t，J ＝ 8.6Hz，1H)，6.04(s，
1H)，4.09-4.15(q，1H)，3.41(s，3H)，2.69-2.74(m，H)，2.53-2.58(m，1H)，1.98(s，3H)，+
1.67-1.72(m，1H)，1.34-1.40(m，1H)；m/z＝602[M+1]。
(0.3毫升，1H)和二氧六环(1毫升)，加热至50℃15分钟。用饱和氯化铵溶液淬灭混
合物，用乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，并用饱和盐水清洗，用硫酸镁干燥，过滤并减
1
压浓缩。通过硅胶层析柱纯化残留物，得到上述标题的化合物(50％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.44(m，2H)，7.22-7.28(m，2H)，6.92-6.96(m，1H)，6.74-6.76(d，J＝8.0Hz，
1H)，6.64-6.67(dd，J ＝ 1.8 & 11.4Hz，1H)，6.12-6.16(t，J ＝ 8.6Hz，1H)，6.04(s，
1H)，4.09-4.15(q，1H)，3.41(s，3H)，2.69-2.74(m，H)，2.53-2.58(m，1H)，1.98(s，3H)，+
1.67-1.72(m，1H)，1.34-1.40(m，1H)；m/z＝602[M+1]。
[0986] 实施例132
[0987] N-(6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-羰基-4，5-二氢氟[3，2-c]吡啶-7-基)-2-(3-氟苯基)环丙烷-1-磺酰胺
[0988] 步骤A：2-(2-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1-甲基-6-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯
[0989]
[0990] 在0℃，将氢化钠(1.1当量，60％)分批加入3-氧代戊二酸二乙酯(1.0当量)的无水THF溶液，并将2-氟-4-碘-N-((甲基亚胺)亚甲基)苯胺(1.1当量)的THF溶液，在室温下通过漏斗缓慢加入上述混合物。将所得混合物搅拌过夜。用水淬灭反应后，用乙酸乙酯清洗混合物，分离水相并用2N HCl中和。用乙酸乙酯萃取水相，并合并有机相。用饱和硫化钠清洗后，使用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶层析柱纯化残留物，得到
1
上述标题的化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.96(s，1H)，8.75(s，1H)，7.52(dd，J＝2.0 & 10.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，6.44(t，J＝8.4Hz，1H)，5.84(s，1H)，4.43(q，J＝
7.2Hz，2H)，3.28(s，3H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)。
1
上述标题的化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.96(s，1H)，8.75(s，1H)，7.52(dd，J＝2.0 & 10.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，6.44(t，J＝8.4Hz，1H)，5.84(s，1H)，4.43(q，J＝
7.2Hz，2H)，3.28(s，3H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)。
[0991] 步骤B：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-羰基-4，5-二氢氟[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
[0992]
[0993] 将2-(2-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1-甲基-6-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(3.47mmol)和碳酸钾(0.720克，5.21mmol)溶于20毫升丙酮，并在室温下加入2-氯乙醛(0，409克，5.21mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟后用1N盐酸淬灭反应，并用乙酸乙酯进行萃取。使用硫酸镁干燥有机相，干燥并减压浓缩。通过硅胶层析柱纯化残留物，得到
1
白色固体状上述标题的化合物(66％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.85(s，1H)，7.53(d，J＝
2.4Hz，1H)，7.49(dd，J＝2.0 & 10.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96(d，J＝2.0Hz，
1H)，6.44(t，J＝8.4Hz，1H)，4.41(q，J＝7.2Hz，2H)，3.36(s，3H)，1.43(t，J＝7.2Hz，3H)。
1
白色固体状上述标题的化合物(66％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.85(s，1H)，7.53(d，J＝
2.4Hz，1H)，7.49(dd，J＝2.0 & 10.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96(d，J＝2.0Hz，
1H)，6.44(t，J＝8.4Hz，1H)，4.41(q，J＝7.2Hz，2H)，3.36(s，3H)，1.43(t，J＝7.2Hz，3H)。
[0994] 步骤C：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-羰基-4，5-二氢氟[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酸
[0995]
[0996] 按照步骤F，实施例131的相同方法得到上述标题的化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.82(d，J＝2.0Hz，1H)，7.65(dd，J＝2.0 & 10.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(d，J＝2.0Hz，1H)，6.57(t，J＝8.4Hz，1H)，3.20(s，3H)。
[0997] 步骤D：3-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲基-1H-氟[2，3-d]咪唑[4，5-b]吡啶-2，5(3H，4H)-二酮
[0998]
[0999] 按照步骤G，实施例131的相同方法得到上述标题的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69(d，J＝10.4Hz，1H)，7.45(d，J＝1.6Hz，1H)，7.23(t，J＝8.4Hz，1H)，7.04(d，J＝1.6Hz，1H)，3.27(s，3H)。
[1000] 步骤E：3-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-(2-(3-氟苯基)环丙基磺酰基)-4-甲基-1H-氟[2，3-d]咪唑[4，5-b]吡啶-2，5(3H，4H)-二酮
[1001]
[1002] 按照步骤H，实施例131的相同方法得到上述标题的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.74(m，2H)，7.54(d，J＝2.4Hz，1H)，7.17-7.28(m，2H)，7.03(d，J＝2.0Hz，1H)，6.93-6.98(m，1H)，6.89(d，J＝7.6Hz，1H)，6.80(d，J＝7.6Hz，1H)，3.35-3.39(m，1H)，
3.23(s，3H)，3.10-3.23(m，1H)，2.10-2.19(m，1H)，1.65-1.69(m，1H)。
3.23(s，3H)，3.10-3.23(m，1H)，2.10-2.19(m，1H)，1.65-1.69(m，1H)。
[1003] 步骤F：N-(6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-羰基-4，5-二氢氟[3，2-c]吡啶-7-基)-2-(3-氟苯基)环丙烷-1-磺酰胺
[1004]
[1005] 按照步骤I，实施例131的相同方法得到上述标题的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.47(m，2H)，7.17-7.22(m，1H)，6.98-6.99(d，J ＝ 3Hz，1H)，6.90-6.93(m，1H)，6.64-6.66(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，6.55-6.66(m，1H)，6.12-6.17(m，2H)，2.75-2.79(m，
2H)，2.54-2.59(m，2H)，1.73-1.78(m，2H)，1.26-1.41(m，2H)；m/z＝598[M+1]+。
2H)，2.54-2.59(m，2H)，1.73-1.78(m，2H)，1.26-1.41(m，2H)；m/z＝598[M+1]+。
[1006] 实施例133
[1007] N-(2-(4-溴-2-氟苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)丁烷-1-磺酰胺
[1008]
[1009] 根据方法A，使5-氨基-6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡1
啶-2(1H)-酮与丁烷-1-磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。产率＝76.6％。H
NMR(400MHz，CDCl3)δ ＝ 7.76(brs，1H)，7.297-7.266(dd，1H，J ＝ 2.0 & 2.4Hz)，
7.123-7.102(d，1H，J ＝ 8.4Hz)，6.356-6.313(t，1H，J ＝ 8.6Hz)，5.909-5.875(brs，
2H)，3.875(s，3H)，3.316(s，1H)，3.058-3.018(t，3H，J ＝ 8.6Hz)，1.882-1.805(m，2H)，+
1.474-1.415(m，2H)，0.997-0.965(t，3H，J＝6.8Hz)；m/z＝463.33[M+1]。
啶-2(1H)-酮与丁烷-1-磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。产率＝76.6％。H
NMR(400MHz，CDCl3)δ ＝ 7.76(brs，1H)，7.297-7.266(dd，1H，J ＝ 2.0 & 2.4Hz)，
7.123-7.102(d，1H，J ＝ 8.4Hz)，6.356-6.313(t，1H，J ＝ 8.6Hz)，5.909-5.875(brs，
2H)，3.875(s，3H)，3.316(s，1H)，3.058-3.018(t，3H，J ＝ 8.6Hz)，1.882-1.805(m，2H)，+
1.474-1.415(m，2H)，0.997-0.965(t，3H，J＝6.8Hz)；m/z＝463.33[M+1]。
[1010] 实施例134
[1011] N-(2-(2-氯-2-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)丁烷-1-磺酰胺
[1012]
[1013] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氯-2-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与丁烷-1-磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。产率＝35.5％。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)δ ＝ 7.948(brs，1H)，7.709-7.704(d，1H，J ＝ 2.0Hz)，
7.390-7.394(dd，1H，J ＝ 2 & 2.0Hz)，6.118-6.097(d，1H，J ＝ 8.4Hz)，5.926(s，
1H)，5.842(brs，1H)，3.880(s，3H)，3.296(s，1H)，3.054-3.015(t，3H，J ＝ 7.8Hz)，
1.866-1.827(m，2H)，1.474-1.418(m，2H)，1.274-1.240(t，3H，J ＝ 7.2Hz)；m/z ＝+
525.79[M+1]。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)δ ＝ 7.948(brs，1H)，7.709-7.704(d，1H，J ＝ 2.0Hz)，
7.390-7.394(dd，1H，J ＝ 2 & 2.0Hz)，6.118-6.097(d，1H，J ＝ 8.4Hz)，5.926(s，
1H)，5.842(brs，1H)，3.880(s，3H)，3.296(s，1H)，3.054-3.015(t，3H，J ＝ 7.8Hz)，
1.866-1.827(m，2H)，1.474-1.418(m，2H)，1.274-1.240(t，3H，J ＝ 7.2Hz)；m/z ＝+
525.79[M+1]。
[1014] 实施例135
[1015] N-(2-(2-氯-2-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-3-磺酰胺
[1016]
[1017] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氯-2-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡1
啶-2(1H)-酮与噻吩-3-磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。产率＝34.1％。H
NMR(400MHz，CDCl3)δ ＝ 7.920-7.879(dd，2H，J ＝ 6.0 & 6.0Hz)，7.738-7.733(d，1H，J ＝ 2.0Hz)，7.409-7.379(m，2H)，7.285-7.275(m，1H)，6.129-6.108(d，1H，J ＝ 4.4Hz)，+
5.684(s，1H)，3.375(s，3H)，3.331(s，3H)；m/z＝551.92[M+1]。
啶-2(1H)-酮与噻吩-3-磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。产率＝34.1％。H
NMR(400MHz，CDCl3)δ ＝ 7.920-7.879(dd，2H，J ＝ 6.0 & 6.0Hz)，7.738-7.733(d，1H，J ＝ 2.0Hz)，7.409-7.379(m，2H)，7.285-7.275(m，1H)，6.129-6.108(d，1H，J ＝ 4.4Hz)，+
5.684(s，1H)，3.375(s，3H)，3.331(s，3H)；m/z＝551.92[M+1]。
[1018] 实施例136
[1019] N-(2-(2-氯-2-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)苯磺酰胺
[1020]
[1021] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氯-2-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡1
啶-2(1H)-酮与苯磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。产率＝25％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ ＝ 7.945(brs，1H)，7.768-7.732(m，3H)，7.620-7.583(t，1H，J ＝ 7.4Hz)，
7.501-7.462(t，2H，J＝7.8Hz)，7.403-7.377(t，1H，J＝8.6Hz)，6.130-6.109(d，1H，J＝+
8.4Hz)，5.933(brs，1H)，5.609(s，1H)，3.332(s，3H)，3.187(s，3H)；m/z＝545.78[M+1]。
啶-2(1H)-酮与苯磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。产率＝25％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ ＝ 7.945(brs，1H)，7.768-7.732(m，3H)，7.620-7.583(t，1H，J ＝ 7.4Hz)，
7.501-7.462(t，2H，J＝7.8Hz)，7.403-7.377(t，1H，J＝8.6Hz)，6.130-6.109(d，1H，J＝+
8.4Hz)，5.933(brs，1H)，5.609(s，1H)，3.332(s，3H)，3.187(s，3H)；m/z＝545.78[M+1]。
[1022] 实施例137
[1023] N-(2-(2-氯-2-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-2，2，2-三氟甲烷磺酰胺
[1024]
[1025] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氯-2-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与2，2，2-三氟甲烷磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。产率＝48.7％。
1
HNMR(400MHz，CDCl3)δ ＝ 7.727-7.720(dd，1H，J ＝ 1.2 & 1.2Hz)，7.484(s，1H)，
7.411-7.386(dd，1H，J ＝1.2 & 1.2Hz)，6.142-6.120(d，1H，J＝8.8Hz)，5.945(s，1H)，+
3.898-3.848(m，5H)，3.299(s，3H)；m/z＝551.94[M+1]。
1
HNMR(400MHz，CDCl3)δ ＝ 7.727-7.720(dd，1H，J ＝ 1.2 & 1.2Hz)，7.484(s，1H)，
7.411-7.386(dd，1H，J ＝1.2 & 1.2Hz)，6.142-6.120(d，1H，J＝8.8Hz)，5.945(s，1H)，+
3.898-3.848(m，5H)，3.299(s，3H)；m/z＝551.94[M+1]。
[1026] 实施例138
[1027] N-(2-(2-氯-2-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺
[1028]
[1029] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氯-2-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与环甲烷磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。产率＝19.72％。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)δ ＝ 7.868(brs，1H)，7.714-7.709(d，1H，J ＝ 2.0Hz)，
7.398-7.372(dd，1H，J ＝ 2 & 2.0Hz)，6.120-6.099(d，1H，J ＝ 8.4Hz)，5.928(s，1H)，
3.890(s，3H)，3.22(s，1H)，2.467-2.427(m，1H)，1.166-1.143(m，2H)，0.984-0.957(m，2H)；
+
m/z＝510.75[M+1]。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)δ ＝ 7.868(brs，1H)，7.714-7.709(d，1H，J ＝ 2.0Hz)，
7.398-7.372(dd，1H，J ＝ 2 & 2.0Hz)，6.120-6.099(d，1H，J ＝ 8.4Hz)，5.928(s，1H)，
3.890(s，3H)，3.22(s，1H)，2.467-2.427(m，1H)，1.166-1.143(m，2H)，0.984-0.957(m，2H)；
+
m/z＝510.75[M+1]。
[1030] 实施例139
[1031] N-(2-(2-氯-2-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺
[1032]
[1033] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氯-2-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡1
啶-2(1H)-酮与4-氟苯磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。产率＝27.3％。H
NMR(400MHz，CDCl3)δ ＝ 7.885(s，1H)，7.798-7.764(m，2H)，7.734-7.729(d，1H，J ＝
2.0Hz)，7.404-7.378(dd，1H，J＝2 & 2.0Hz)，7.197-7.136(m，2H)，6.128-6.107(d，2H，J+
＝3.6Hz)，5.648(s，1H)，3.319(s，3H)，3.280(s，3H)；m/z＝563.96[M+1]。
啶-2(1H)-酮与4-氟苯磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。产率＝27.3％。H
NMR(400MHz，CDCl3)δ ＝ 7.885(s，1H)，7.798-7.764(m，2H)，7.734-7.729(d，1H，J ＝
2.0Hz)，7.404-7.378(dd，1H，J＝2 & 2.0Hz)，7.197-7.136(m，2H)，6.128-6.107(d，2H，J+
＝3.6Hz)，5.648(s，1H)，3.319(s，3H)，3.280(s，3H)；m/z＝563.96[M+1]。
[1034] 实施例140
[1035] N-(2-(2-氯-2-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-氯甲烷磺酰胺
[1036]
[1037] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氯-2-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡1
啶-2(1H)-酮与1-氯甲烷磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。产率＝27.3％。H
NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.710-7.705(d，1H，J＝2.0Hz)，7.477(s，1H，)，7.406-7.380(dd，
1H，J ＝ 1.6 & 2.0Hz)，6.154-6.133(t，1H，J ＝ 8.4Hz)，5.936(s，1H)，4.529(s，2H)，+
3.886(s，3H)，3.278(s，3H)；m/z＝517.91[M+1]。
啶-2(1H)-酮与1-氯甲烷磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。产率＝27.3％。H
NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.710-7.705(d，1H，J＝2.0Hz)，7.477(s，1H，)，7.406-7.380(dd，
1H，J ＝ 1.6 & 2.0Hz)，6.154-6.133(t，1H，J ＝ 8.4Hz)，5.936(s，1H)，4.529(s，2H)，+
3.886(s，3H)，3.278(s，3H)；m/z＝517.91[M+1]。
[1038] 实施例141
[1039] N-(2-(2-氯-2-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
[1040]
[1041] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氯-2-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡1
啶-2(1H)-酮与甲烷磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。产率＝30％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.849(brs，1H)，7.713-7.708(d，1H，J＝2.0Hz)，7.399-7.373(dd，1H，J＝2 & 2.0Hz)，6.135-6.114(d，1H，J ＝ 8.4Hz)，5.938(brs，2H)，3.895(s，3H)，3.297(s，3H)，+
2.973(s，3H)；m/z＝483.95[M+1]。
啶-2(1H)-酮与甲烷磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。产率＝30％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.849(brs，1H)，7.713-7.708(d，1H，J＝2.0Hz)，7.399-7.373(dd，1H，J＝2 & 2.0Hz)，6.135-6.114(d，1H，J ＝ 8.4Hz)，5.938(brs，2H)，3.895(s，3H)，3.297(s，3H)，+
2.973(s，3H)；m/z＝483.95[M+1]。
[1042] 实施例142
[1043] N-(2-(2-氯-2-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)乙烷磺酰胺
[1044]
[1045] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氯-2-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡1
啶-2(1H)-酮与乙烷磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。产率＝35.5％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ ＝ 7.931(brs，1H)，7.704-7.699(d，1H，J ＝ 2.0Hz)，7.389-7.363(dd，1H，J ＝
2 & 2.0Hz)，6.122-6.100(d，1H，J ＝ 8.8Hz)，5.923(s，1H)，3.875(s，3H)，3.286(s，3H)，+
3.098-3.043(q，2H，J＝7.2Hz)，1.437-1.399(t，3H，J＝7.6Hz)；m/z＝526.00[M+1]。
啶-2(1H)-酮与乙烷磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。产率＝35.5％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ ＝ 7.931(brs，1H)，7.704-7.699(d，1H，J ＝ 2.0Hz)，7.389-7.363(dd，1H，J ＝
2 & 2.0Hz)，6.122-6.100(d，1H，J ＝ 8.8Hz)，5.923(s，1H)，3.875(s，3H)，3.286(s，3H)，+
3.098-3.043(q，2H，J＝7.2Hz)，1.437-1.399(t，3H，J＝7.6Hz)；m/z＝526.00[M+1]。
[1046] 实施例143
[1047] N-(2-(2-氯-2-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰胺
[1048]
[1049] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氯-2-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与噻吩-2-磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。产率＝17.89％。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)δ ＝ 7.868(brs，1H)，7.738-7.733(d，1H，J ＝ 2.0Hz)，
7.652-7.636(dd，1H，J ＝ 1.2 & 1.6Hz)，7.521-7.508(dd，1H，J ＝ 2 & 1.6Hz)，
7.409-7.382(dd，1H，J＝2 & 2.0Hz)，7.095-7.073(t，1H，J＝4Hz)，6.135-6.114(t，1H，J+
＝8.4Hz)，5.687(s，1H)，3.364-3.360(d，6H，J＝1.6Hz)；m/z＝551.92[M+1]。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)δ ＝ 7.868(brs，1H)，7.738-7.733(d，1H，J ＝ 2.0Hz)，
7.652-7.636(dd，1H，J ＝ 1.2 & 1.6Hz)，7.521-7.508(dd，1H，J ＝ 2 & 1.6Hz)，
7.409-7.382(dd，1H，J＝2 & 2.0Hz)，7.095-7.073(t，1H，J＝4Hz)，6.135-6.114(t，1H，J+
＝8.4Hz)，5.687(s，1H)，3.364-3.360(d，6H，J＝1.6Hz)；m/z＝551.92[M+1]。
[1050] 实施例144
[1051] N-(2-(4-溴-2-氟苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-3-磺酰胺
[1052]
[1053] 根据方法A，使5-氨基-6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡1
啶-2(1H)-酮与噻吩-3-磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。产率＝34.1％。H
NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.887-7.876(d，1H，J＝4.4Hz)，7.680(brs，1H)，7.413-7.392(d，
1H，J＝8.4Hz)，7.329-7.298(m，1H)，7.149-7.119(m，2H)，6.382-6.338(t，1H，J＝8.8Hz)，+
5.670(s，1H)，3.378-3.346(d，6H，J＝12.8Hz)；m/z＝489.35[M+1]。
啶-2(1H)-酮与噻吩-3-磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。产率＝34.1％。H
NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.887-7.876(d，1H，J＝4.4Hz)，7.680(brs，1H)，7.413-7.392(d，
1H，J＝8.4Hz)，7.329-7.298(m，1H)，7.149-7.119(m，2H)，6.382-6.338(t，1H，J＝8.8Hz)，+
5.670(s，1H)，3.378-3.346(d，6H，J＝12.8Hz)；m/z＝489.35[M+1]。
[1054] 实施例145
[1055] N-(2-(4-溴-2-氟苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)苯磺酰胺
[1056]
[1057] 根据方法A，使5-氨基-6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡1
啶-2(1H)-酮与苯磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。产率＝25％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ ＝ 7.768-7.741(t，3H，J ＝ 5.4Hz)，7.621-7.580(t，1H，J ＝ 2 & 2.4Hz)，
7.502-7.463(t，2H，J＝7.8Hz)，7.327-7.296(dd，1H，J＝8.6Hz)，7.145-7.115(d，1H，J＝
12.0Hz)，6.381-6.337(t，1H，J＝8.8Hz)，5.590(s，1H)，3.358(s，3H)，3.162(s，3H)；m/z＝+
483.32[M+1]。
啶-2(1H)-酮与苯磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。产率＝25％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ ＝ 7.768-7.741(t，3H，J ＝ 5.4Hz)，7.621-7.580(t，1H，J ＝ 2 & 2.4Hz)，
7.502-7.463(t，2H，J＝7.8Hz)，7.327-7.296(dd，1H，J＝8.6Hz)，7.145-7.115(d，1H，J＝
12.0Hz)，6.381-6.337(t，1H，J＝8.8Hz)，5.590(s，1H)，3.358(s，3H)，3.162(s，3H)；m/z＝+
483.32[M+1]。
[1058] 实施例146
[1059] N-(2-(4-溴-2-氟苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-2，2，2-三氟甲烷磺酰胺
[1060]
[1061] 根据方法A，使5-氨基-6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与2，2，2-三氟甲烷磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。产率＝48.7％。
1
HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.312-7.281(dd，1H，J＝2 & 2.0Hz)，7.146-7.125(d，1H，J＝
8.4Hz)，6.397-6.354(t，1H，J＝8.6Hz)，5.922(s，1H)，3.733-3.661(t，2H，J＝14.4Hz)，+
3.497(s，3H)，3.308(s，3H)；m/z＝489.25[M+1]。
1
HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.312-7.281(dd，1H，J＝2 & 2.0Hz)，7.146-7.125(d，1H，J＝
8.4Hz)，6.397-6.354(t，1H，J＝8.6Hz)，5.922(s，1H)，3.733-3.661(t，2H，J＝14.4Hz)，+
3.497(s，3H)，3.308(s，3H)；m/z＝489.25[M+1]。
[1062] 实施例147
[1063] N-(2-(4-溴-2-氟苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺
[1064]
[1065] 根据方法A，使5-氨基-6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与环丙烷磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。产率＝19.72％。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)δ ＝ 7.643(brs，1H)，7.291-7.261(d，1H，J ＝ 12.0Hz)，
7.126-7.096(d，1H，J＝12.0Hz)，6.356-6.313(t，1H，J＝8.6Hz)，5.910(s，1H)，3.875(s，
3H)，3.329(s，3H)，2.437-2.410(m，1H)，1.155-1.116(m，2H)，0.997-0.929(m，2H)；m/z ＝+
447.29[M+1]。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)δ ＝ 7.643(brs，1H)，7.291-7.261(d，1H，J ＝ 12.0Hz)，
7.126-7.096(d，1H，J＝12.0Hz)，6.356-6.313(t，1H，J＝8.6Hz)，5.910(s，1H)，3.875(s，
3H)，3.329(s，3H)，2.437-2.410(m，1H)，1.155-1.116(m，2H)，0.997-0.929(m，2H)；m/z ＝+
447.29[M+1]。
[1066] 实施例148
[1067] N-(2-(4-溴-2-氟苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺
[1068]
[1069] 根据方法A，使5-氨基-6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡1
啶-2(1H)-酮与4-氟苯磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。产率＝27.3％。H
NMR(400MHz，CDCl3)δ ＝ 7.798-7.760(m，2H)，7.655(s，1H)，7.328-7.297(d，1H，J ＝
12.4Hz)，7.184-7.118(m，3H)，6.381-6.337(t，1H，J ＝ 8.4Hz)，5.623(s.1H)，3.350(s，+
3H)，3.267(s，3H)；m/z＝501.31[M+1]。
啶-2(1H)-酮与4-氟苯磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。产率＝27.3％。H
NMR(400MHz，CDCl3)δ ＝ 7.798-7.760(m，2H)，7.655(s，1H)，7.328-7.297(d，1H，J ＝
12.4Hz)，7.184-7.118(m，3H)，6.381-6.337(t，1H，J ＝ 8.4Hz)，5.623(s.1H)，3.350(s，+
3H)，3.267(s，3H)；m/z＝501.31[M+1]。
[1070] 实施例149
[1071] N-(2-(4-溴-2-氟苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)乙烷磺酰胺
[1072]
[1073] 根据方法A，使5-氨基-6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与乙烷磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。产率＝48.7％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ＝ 7.744(brs，1H)，7.297-7.267(dd，1H，J ＝ 2 & 2.0Hz)，7.127-7.098(d，1H，J＝ 11.6Hz)，6.360-6.317(t，1H，J＝ 8.8Hz)，5.905(s，1H)，3.875(s，3H)，3.310(s，3H)，
3.104-3.048(q，2H，J＝7.6Hz)，1.440-1.402(t，3H，J＝7.6Hz)；m/z＝435.29[M+1]+。
3.104-3.048(q，2H，J＝7.6Hz)，1.440-1.402(t，3H，J＝7.6Hz)；m/z＝435.29[M+1]+。
[1074] 实施例150
[1075] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丁烷磺酰胺
[1076]
[1077] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基1
吡啶-2(1H)-酮与环丁烷磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。产率＝36.6％。H
NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.852(brs，1H)，7.462-7.432(d，1H，J＝16Hz)，7.296-7.263(d，
1H，J ＝ 13.2Hz)，6.204-6.162(t，1H，J ＝ 8.4Hz)，5.890(s，1H)，3.875(s，3H)，3.330(s，+
1H)，2.577-2.523(m，2H)，2.299-2.232(m，2H)，2.074-2.011(m，2H)；m/z＝508.32[M+1]。
吡啶-2(1H)-酮与环丁烷磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。产率＝36.6％。H
NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.852(brs，1H)，7.462-7.432(d，1H，J＝16Hz)，7.296-7.263(d，
1H，J ＝ 13.2Hz)，6.204-6.162(t，1H，J ＝ 8.4Hz)，5.890(s，1H)，3.875(s，3H)，3.330(s，+
1H)，2.577-2.523(m，2H)，2.299-2.232(m，2H)，2.074-2.011(m，2H)；m/z＝508.32[M+1]。
[1078] 实施例151
[1079] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)乙烷磺酰胺
[1080]
[1081] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡1
啶-2(1H)-酮与乙烷磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。产率＝26.6％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ ＝ 7.767(brs，1H)，7.458-7.428(d，1H，J ＝ 12.0Hz)，6.221-6.179(d，1H，J＝ 8.4Hz)，5.930(s，1H)，3.878(s，3H)，3.332(s，1H)，3.104-3.048(q，2H，J ＝ 7.6Hz)，+
1.443-1.409(t，3H，J＝7.6Hz)；m/z＝482.28[M+1]。
啶-2(1H)-酮与乙烷磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。产率＝26.6％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ ＝ 7.767(brs，1H)，7.458-7.428(d，1H，J ＝ 12.0Hz)，6.221-6.179(d，1H，J＝ 8.4Hz)，5.930(s，1H)，3.878(s，3H)，3.332(s，1H)，3.104-3.048(q，2H，J ＝ 7.6Hz)，+
1.443-1.409(t，3H，J＝7.6Hz)；m/z＝482.28[M+1]。
[1082] 实施例152
[1083] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氯丙烷磺酰胺
[1084]
[1085] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与3-氯丙烷磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。产率＝29.8％。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)：δ ＝ 7.868(brs，1H)，7.720-7.716(d，1H，J ＝ 2.0Hz)，
7.402-7.376(dd，1H，J ＝ 2 & 1.6Hz)，6.126-6.105(d，1H，J ＝ 4.4Hz)，5.933(s，1H)，
5620(brs，1H)，3.903(s，3H)，3.692-3.662(t，2H，J＝6Hz)，3.307(s，3H)，3.263-3.226(t，+
2H，J＝7.6Hz)，2.372-2.304(m，2H)；m/z＝545.94[M+1]。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)：δ ＝ 7.868(brs，1H)，7.720-7.716(d，1H，J ＝ 2.0Hz)，
7.402-7.376(dd，1H，J ＝ 2 & 1.6Hz)，6.126-6.105(d，1H，J ＝ 4.4Hz)，5.933(s，1H)，
5620(brs，1H)，3.903(s，3H)，3.692-3.662(t，2H，J＝6Hz)，3.307(s，3H)，3.263-3.226(t，+
2H，J＝7.6Hz)，2.372-2.304(m，2H)；m/z＝545.94[M+1]。
[1086] 实施例153
[1087] N-(2-(4-溴-2-氟苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氯丙烷磺酰胺
[1088]
[1089] 根据方法A，使5-氨基-6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡1
啶-2(1H)-酮与3-氯丙烷磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。产率＝29.8％。H
NMR(400MHz，CDCl3)：δ ＝ 7.666(brs，1H)，7.311-7.283(dd，1H，J ＝ 2 & 1.2Hz)，
7.140-7.116(dd，1H，J＝3.2 & 3.6Hz)，6.369-6.325(t，1H，J＝8.8Hz)，5.918(brs，2H)，
3.900(s，3H)，3.692-3.662(t，2H，J＝6Hz)，3.337(s，3H)，3.268-3.230(t，2H，J＝7.6Hz)，+
2.371-2.303(m，2H)；m/z＝483.75[M+1]。
啶-2(1H)-酮与3-氯丙烷磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。产率＝29.8％。H
NMR(400MHz，CDCl3)：δ ＝ 7.666(brs，1H)，7.311-7.283(dd，1H，J ＝ 2 & 1.2Hz)，
7.140-7.116(dd，1H，J＝3.2 & 3.6Hz)，6.369-6.325(t，1H，J＝8.8Hz)，5.918(brs，2H)，
3.900(s，3H)，3.692-3.662(t，2H，J＝6Hz)，3.337(s，3H)，3.268-3.230(t，2H，J＝7.6Hz)，+
2.371-2.303(m，2H)；m/z＝483.75[M+1]。
[1090] 实施例154
[1091] N-(2-(4-溴-2-氟苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-氯乙烷磺酰胺
[1092]
[1093] 根据方法A，使5-氨基-6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡1
啶-2(1H)-酮与1-氯乙烷磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。产率＝10.1％。H
NMR(400MHz，CDCl3)δ ＝ 7.337-7.304(d，1H，J ＝ 2.4Hz)，7.173-7.164(dd，1H，J ＝
1.6& 2.0Hz)，6.455-6.411(t，1H，J ＝ 8.8Hz)，5.925(s，1H)，4.439(s，2H)，3.869(s，3H)，+
3.371(s，3H)；m/z＝517.91[M+1]。
啶-2(1H)-酮与1-氯乙烷磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。产率＝10.1％。H
NMR(400MHz，CDCl3)δ ＝ 7.337-7.304(d，1H，J ＝ 2.4Hz)，7.173-7.164(dd，1H，J ＝
1.6& 2.0Hz)，6.455-6.411(t，1H，J ＝ 8.8Hz)，5.925(s，1H)，4.439(s，2H)，3.869(s，3H)，+
3.371(s，3H)；m/z＝517.91[M+1]。
[1094] 实施例155
[1095] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-(羟基甲基)-环丙烷-1-磺酰胺
[1096] 步骤A：丁-3-烯-1-磺酰酯钠
[1097]
[1098] 4-溴丁-1-烯和亚硫酸钠溶于水并在70℃加热过夜。冷却至室温后，减压去除溶剂来获得粗产物可用于下一步而无需进一步纯化。产率＝100％。
[1099] 步骤B：丁-3-烯-1-磺酰氯
[1100]
[1101] 3-丁烯磺酰酯钠(8.3克)和三氯氧化磷(16毫升)放入一个100毫升烧瓶并不断搅拌下在115℃加热1.5小时。将所得灰色浑浊物倾入100毫升冰水并静置20分钟，从而水解未反应掉的三氯氧化磷。分离两相并用二氯甲烷萃取水相。用硫酸钠干燥有机相并真
1
空浓缩来获得棕色油状粗产物。产率＝33％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝5.860-5.792(m，
1H)，5.303-5.194(m，2H)，3.762-3.737(t，2H，J＝5.6Hz)，2.826-2.763(m，2H)。
1
空浓缩来获得棕色油状粗产物。产率＝33％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝5.860-5.792(m，
1H)，5.303-5.194(m，2H)，3.762-3.737(t，2H，J＝5.6Hz)，2.826-2.763(m，2H)。
[1102] 步骤C：丁-3-烯-1-磺酰乙酯
[1103]
[1104] 将TEtOAc(0.65克，6.47mmol)加入搅拌的丁-3-烯-1-磺酰氯(1克，6.47mmol)的乙醇溶液(30毫升)。所得溶液在室温下搅拌2小时。用水(10毫升)清洗混合物并用二氯甲烷萃取水相。合并有机相并使用硫酸钠进行干燥，在真空下进行浓缩得到粗产物。通过硅胶层析柱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化，获得上述标题的化合物。产率＝37.7％。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝5.839-5.797(m，1H)，5.178-5.111(m，1H)，4.332-4.278(m，1H)，
3.191-3.151(m，2H)，2.635-2.576(m，2H)，1.435-1.374(m，3H)。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝5.839-5.797(m，1H)，5.178-5.111(m，1H)，4.332-4.278(m，1H)，
3.191-3.151(m，2H)，2.635-2.576(m，2H)，1.435-1.374(m，3H)。
[1105] 步骤D：2-(环氧乙烷-2-基)乙烷磺酰乙酯
[1106]
[1107] 在室温下，向丁-3-烯-1-磺酰乙酯(0.4克，2.43mmol)的二氯乙烷溶液中加入m-CPBA(0.72克，2.92mmol)。将该混合物在室温下搅拌72小时。加入亚硫酸钠中和过量的酸。分离有机相，并用5％碳酸氢钠溶液清洗，用硫酸钠进行干燥。真空去除容积的残留物，通过硅胶层析柱(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，获得上述标题的化合物。产率＝80％。1
H NMR(400MHz，CDCl3)δ ＝ 4.350-4.296(m，2H)，3.279-3.232(m，1H)，3.116-3.083(m，
1H)，2.857-2.836(t，1H，J ＝ 4.4Hz)，2.589-2.572(m，1H)，2.319-2.254(m，1H)，
1.959-1.905(m，1H)，1.453-1.406(m，3H)。
H NMR(400MHz，CDCl3)δ ＝ 4.350-4.296(m，2H)，3.279-3.232(m，1H)，3.116-3.083(m，
1H)，2.857-2.836(t，1H，J ＝ 4.4Hz)，2.589-2.572(m，1H)，2.319-2.254(m，1H)，
1.959-1.905(m，1H)，1.453-1.406(m，3H)。
[1108] 步骤E：2-(羟基甲基)环丙烷-1-磺酰乙酯
[1109]
[1110] 在-30℃，氮气环境下，向2-(环氧乙烷-2-基)乙烷磺酰乙酯(0.32克，1.7mmol)的无水THF(22毫升)加入LiHMDS(4.1毫升，1.06M溶于THF)。反应3小时后，将反应混合物升温至室温并用氯化铵水溶液淬灭反应。使用乙酸乙酯萃取反应混合物，使用硫酸钠干燥有机相并在真空下浓缩获得残留物。通过硅胶层析柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯
1
化，获得上述标题的化合物。产率＝65.6％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.366-4.309(m，
2H)，3.839-3.798(m，1H)，3.586-3.538(m，1H)，2.501-2.048(m，1H)，1.955-1.901(m，1H)，
1.445-1.403(m，3H)，1.181-1.129(m，1H)。
1
化，获得上述标题的化合物。产率＝65.6％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.366-4.309(m，
2H)，3.839-3.798(m，1H)，3.586-3.538(m，1H)，2.501-2.048(m，1H)，1.955-1.901(m，1H)，
1.445-1.403(m，3H)，1.181-1.129(m，1H)。
[1111] 步骤F：(2-(乙氧磺酰基)环丙基)甲基特异戊酯
[1112]
[1113] 在0℃下，向2-(羟基甲基)环丙烷-1-磺酰乙酯(0.15克，0.772mmol)和TEtOAc(0.1克，0.1mmol)和DMAP(0.01克，0.07mmol)的5毫升二氯甲烷溶液中加入磺酰氯(0.11克，0.1mmol)。反应所得的黄色混合物溶液在室温下搅拌过夜。使用碳酸氢钠淬灭混合物后，分离二氯甲烷相合饱和碳酸氢钠和盐水。使用硫酸钠干燥有机相并真空浓缩的倒粗产物。通过硅胶层析柱(从石油醚/乙酸乙酯＝30/1至乙酸乙酯100％)纯化，获
1
得上述标题的化合物。产率＝61％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.348-4.298(q，2H，J＝
7.2Hz)，4.216-4.113(q，1H，J＝6.4Hz)，3.960-3.912(q，1H，J＝7.6Hz)，2.516-2.471(m，
1H)，2.007-1.973(m，1H)，1.516-1.465(m，1H)，1.435-1.229(m，3H)，1.227-1.192(m，10H)，
1.164-1.112(m，1H)。
1
得上述标题的化合物。产率＝61％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.348-4.298(q，2H，J＝
7.2Hz)，4.216-4.113(q，1H，J＝6.4Hz)，3.960-3.912(q，1H，J＝7.6Hz)，2.516-2.471(m，
1H)，2.007-1.973(m，1H)，1.516-1.465(m，1H)，1.435-1.229(m，3H)，1.227-1.192(m，10H)，
1.164-1.112(m，1H)。
[1114] 步骤G：(2-(氯磺酰基)环丙基)甲基-特异戊酯
[1115]
[1116] 向(2-(乙氧磺酰基)环丙基)甲基特异戊酯的丙酮溶液中加入Bu4NI。将混合物回流搅拌2天。冷却后，真空去除溶剂得到粗产物可用于下一步而无需进一步纯化。在
0℃，将二氯化硫加入PPh3的二氯甲烷溶液。搅拌15分钟后，将上述盐的二氯甲烷(5毫升)溶液加入反应混合物。将所获得反应物在室温下搅拌6小时。减压去除溶剂，将残留物通过硅胶层析柱(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)纯化，获得上述标题的化合物。产率＝
1
44.8％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.292-4.250(q，1H，J＝4.8Hz)，3.968-3.919(q，1H，J＝7.6Hz)，3.331-3.288(m，1H)，2.314-2.263(m，1H)，1.840-1.787(m，1H)，1.427-1.366(m，
1H)，1.227-1.192(m，10H)。
0℃，将二氯化硫加入PPh3的二氯甲烷溶液。搅拌15分钟后，将上述盐的二氯甲烷(5毫升)溶液加入反应混合物。将所获得反应物在室温下搅拌6小时。减压去除溶剂，将残留物通过硅胶层析柱(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)纯化，获得上述标题的化合物。产率＝
1
44.8％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.292-4.250(q，1H，J＝4.8Hz)，3.968-3.919(q，1H，J＝7.6Hz)，3.331-3.288(m，1H)，2.314-2.263(m，1H)，1.840-1.787(m，1H)，1.427-1.366(m，
1H)，1.227-1.192(m，10H)。
[1117] 步骤H：(2-(N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)磺酰基)环丙基)甲基-特异戊酯
[1118]
[1119] 根据方法A，使5-氨基-6-(4-碘-2-氟苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与(2-(氯磺酰基)环丙基)甲基-特异戊酯反应，得到上述标题的化合物。
[1120] 步骤I：N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-(羟基甲基)环丙烷-1-磺酰胺
[1121]
[1122] 如前述，使用氢氧化锂水解(2-(N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)磺酰基)环丙基)甲基-特异戊酯。减压去除溶
剂，将残留物通过硅胶层析柱(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)纯化，获得上述标
1
题的化合物。产率＝2.9％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.508-7.477(dd，1H，J＝1.6 & 2.0Hz)，7.382-7.361(d，1H，J ＝ 8.4Hz)，6.388-6.355(t，1H，J ＝ 8.8Hz)，5.956(s，
1H)，3.917(s，3H)，3.577-3.536(dd，1H，J ＝ 4.8 & 4.8Hz)，3.432-3.389(dd，1H，J ＝
5.6 & 6.0)，3.336(s，3H)，2.481-2.448(dd，1H，J＝4 & 4.8Hz)；1.627-1.616(br，1H)，+
1.141-1.093(m，1H)，1.003-0.966(m，1H)；m/z＝524.32[M+1]。
剂，将残留物通过硅胶层析柱(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)纯化，获得上述标
1
题的化合物。产率＝2.9％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.508-7.477(dd，1H，J＝1.6 & 2.0Hz)，7.382-7.361(d，1H，J ＝ 8.4Hz)，6.388-6.355(t，1H，J ＝ 8.8Hz)，5.956(s，
1H)，3.917(s，3H)，3.577-3.536(dd，1H，J ＝ 4.8 & 4.8Hz)，3.432-3.389(dd，1H，J ＝
5.6 & 6.0)，3.336(s，3H)，2.481-2.448(dd，1H，J＝4 & 4.8Hz)；1.627-1.616(br，1H)，+
1.141-1.093(m，1H)，1.003-0.966(m，1H)；m/z＝524.32[M+1]。
[1123] 实施例156
[1124] N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-2-(2，4-二氟苯基)环丙烷-1-磺酰胺
[1125]
[1126] 根据方法A，使5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲氧基苯基-1，2-二1
胺与-(2，4-二氟苯基)环丙烷-1-磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(dd，J ＝ 2.0 & 10.4Hz，1H)，7.27(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.75-6.82(m，3H)，
6.43-6.48(m，1H)，6.26(dd，J＝6.4 & 7.6Hz，1H)，6.15(s，1H)，3.42(s，3H)，2.80-2.83(m，+
1H)，2.52-2.55(m，1H)，1.66-1.71(m，1H)，1.39-1.44(m，1H)；m/z＝611[M+1]。
胺与-(2，4-二氟苯基)环丙烷-1-磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(dd，J ＝ 2.0 & 10.4Hz，1H)，7.27(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.75-6.82(m，3H)，
6.43-6.48(m，1H)，6.26(dd，J＝6.4 & 7.6Hz，1H)，6.15(s，1H)，3.42(s，3H)，2.80-2.83(m，+
1H)，2.52-2.55(m，1H)，1.66-1.71(m，1H)，1.39-1.44(m，1H)；m/z＝611[M+1]。
[1127] 实施例157
[1128] (S)-1-(2，3-二羟基苯基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰胺
[1129] 步骤A：(S)-1-(2，3-二羟基苯基)环丙烷-1-磺酰异丙酯
[1130]
[1131] 向(S)-1-(3-(苄氧基)-2-羟基丙基)环丙烷-1-磺酰异丙酯(37.9克，115mmol)的i-PrOH(250毫升)的溶液中加入10％钯碳(3.8克)。在氢气(0.5MPa)下将混合物搅拌过夜。使用硅藻土过滤后，将过滤所得进行蒸发，得到澄清、无色的油状上述标题的化合
1
物(24.4克，89％)。H NMR(400M Hz，CDCl3)δ4.98(sept，J＝6.4Hz，1H)，4.11-4.14(m，
1H)，3.66(dd，J＝10.8Hz&4.0Hz，1H)，3.49(dd，J＝10.8Hz&6.0Hz，1H)，1.90-1.94(m，2H)，
1.49-1.51(m，2H)，1.44(d，J＝6.4Hz，6H)，1.09-1.12(m，1H)，0.93-0.96(m，1H)。
1
物(24.4克，89％)。H NMR(400M Hz，CDCl3)δ4.98(sept，J＝6.4Hz，1H)，4.11-4.14(m，
1H)，3.66(dd，J＝10.8Hz&4.0Hz，1H)，3.49(dd，J＝10.8Hz&6.0Hz，1H)，1.90-1.94(m，2H)，
1.49-1.51(m，2H)，1.44(d，J＝6.4Hz，6H)，1.09-1.12(m，1H)，0.93-0.96(m，1H)。
[1132] 步骤B：(S)-1-((2-羰基-1，3-二氧杂戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰异丙酯
[1133]
[1134] 在0℃下，向(S)-1-(2，3-二羟丙基)环丙烷-1-磺酰异丙酯(500毫克，2.1mmol)的二氯甲烷(16毫升)的溶液中在9分钟内逐批少量加入N，N-羰基二咪唑(374毫克，2.31mmol)，并搅拌1小时。再次在9分钟内逐批少量加入N，N-羰基二咪唑(170毫克，
1.05mmol)并继续搅拌同时使用TLC(UV)监控反应进程。使用单独的漏斗加入乙酸乙酯
(40毫升)稀释反应。用水和盐水清洗粗产物。分离后，使用硫酸钠干燥有机相并浓缩。
将粗产物通过硅胶层析柱(乙酸乙酯/石油醚＝2/1)纯化，得到澄清、无色的油状上述标
1
题的化合物，产率为81％。H NMR(400M Hz，CDCl3)δ5.17-5.21(m，1H)，4.96(sept，J＝
6.4Hz，1H)，4.65(dd，J＝ 8.8Hz&8.0Hz，1H)，4.14(dd，J＝ 8.8Hz&7.2Hz，1H)，2.54(dd，J＝ 16.0Hz&5.2Hz，1H)，1.94(dd，J ＝ 15.6Hz&8.0Hz，1H)，1.52-1.54(m，2H)，1.43(d，J ＝
6.4Hz，6H)，1.21-1.24(m，1H)，0.94-0.98(m，1H)。
1.05mmol)并继续搅拌同时使用TLC(UV)监控反应进程。使用单独的漏斗加入乙酸乙酯
(40毫升)稀释反应。用水和盐水清洗粗产物。分离后，使用硫酸钠干燥有机相并浓缩。
将粗产物通过硅胶层析柱(乙酸乙酯/石油醚＝2/1)纯化，得到澄清、无色的油状上述标
1
题的化合物，产率为81％。H NMR(400M Hz，CDCl3)δ5.17-5.21(m，1H)，4.96(sept，J＝
6.4Hz，1H)，4.65(dd，J＝ 8.8Hz&8.0Hz，1H)，4.14(dd，J＝ 8.8Hz&7.2Hz，1H)，2.54(dd，J＝ 16.0Hz&5.2Hz，1H)，1.94(dd，J ＝ 15.6Hz&8.0Hz，1H)，1.52-1.54(m，2H)，1.43(d，J ＝
6.4Hz，6H)，1.21-1.24(m，1H)，0.94-0.98(m，1H)。
[1135] 步骤C：(S)-1-((2-羰基-1，3-二氧杂戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰酯钠
[1136]
[1137] 将(S)-1-((2-羰基-1，3-二氧杂戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰异丙酯(930毫克，3.52mmol)和碘化钠(670毫克，4.47mmol)混合于丙酮(35毫升)回流4天。真空浓缩后，得到1.0克黄色固体(80％纯度，包含20％碘化钠)可直接用于下一步而无需进一步
1
纯化。H NMR(400M Hz，DMSO-D6)δ5.22(m，1H)，4.57(dd，J＝8.4Hz&8.4Hz，1H)，4.29(dd，J＝8.4Hz&7.2Hz，1H)，2.07(dd，J＝14.4Hz&7.6Hz，1H)，1.90(dd，J＝14.4Hz&5.6Hz，1H)，
0.86-0.88(m，2H)，0.48-0.51(m，2H)。
1
纯化。H NMR(400M Hz，DMSO-D6)δ5.22(m，1H)，4.57(dd，J＝8.4Hz&8.4Hz，1H)，4.29(dd，J＝8.4Hz&7.2Hz，1H)，2.07(dd，J＝14.4Hz&7.6Hz，1H)，1.90(dd，J＝14.4Hz&5.6Hz，1H)，
0.86-0.88(m，2H)，0.48-0.51(m，2H)。
[1138] 步骤D：(S)-1-((2-羰基-1，3-二氧杂戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰氯
[1139]
[1140] 将步骤C所得到的黄色固体溶于5毫升亚硫酰氯并加热回流1小时。减压蒸馏去除挥发性物质后缓慢加入水。使用乙酸乙酯萃取残留物，并使用硫酸钠干燥，过滤，并且进行减压浓缩。将残留物通过硅胶层析柱(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)纯化，得到上述标题的1
化合物(669毫克，79％两步产率)。H NMR(400M Hz，CDCl3)δ5.24-5.30(m，1H)，4.69(dd，J＝8.4Hz&8.4Hz，1H)，4.15(dd，J＝8.8Hz&7.6Hz，1H)，2.88(dd，J＝16.0Hz&2.8Hz，1H)，
2.07(dd，J＝16.0Hz&8.8Hz，1H)，1.94-2.00(m，1H)，1.79-1.85(m，1H)，1.60-1.67(m，1H)，
1.23-1.29(m，1H)。
化合物(669毫克，79％两步产率)。H NMR(400M Hz，CDCl3)δ5.24-5.30(m，1H)，4.69(dd，J＝8.4Hz&8.4Hz，1H)，4.15(dd，J＝8.8Hz&7.6Hz，1H)，2.88(dd，J＝16.0Hz&2.8Hz，1H)，
2.07(dd，J＝16.0Hz&8.8Hz，1H)，1.94-2.00(m，1H)，1.79-1.85(m，1H)，1.60-1.67(m，1H)，
1.23-1.29(m，1H)。
[1141] 步骤E：(S)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-((2-羰基-1，3-二氧杂戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰胺
[1142]
[1143] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与(S)-1-((2-羰基-1，3-二氧杂戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰氯反
应，得到上述标题的化合物直接用与下一步反应。
应，得到上述标题的化合物直接用与下一步反应。
[1144] 步骤F：(S)-1-(2，3-二羟基苯基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰胺
[1145]
[1146] 在室温下，将(S)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-((2-羰基-1，3-二氧杂戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰胺和
氢氧化锂(2当量)的甲醇/水(5/1)溶液搅拌过夜。减压浓缩该混合物。通过硅胶层析
柱(乙酸乙酯)纯化，得到上述标题的化合物。产率＝22.3％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.552(br，1H)，7.432-7.402(dd，1H，J＝1.6& 2.0Hz)，7.285(br，1H)，6.190-6.174(t，
1H，8.4Hz)，5.903(s，1H)，3.993(br，1H)，3.858(s，3H)，3.569-3.561(d，1H，J ＝ 3.2Hz)，
3.459-3.443(m，1H)，3.335(s，3H)，2.395-2.302(m，2H)，1.678-1.640(d，2H，J＝15.2Hz)，
1.377(br，1H)，1.300(br，1H)；m/z＝568.37[M+1]+。
氢氧化锂(2当量)的甲醇/水(5/1)溶液搅拌过夜。减压浓缩该混合物。通过硅胶层析
柱(乙酸乙酯)纯化，得到上述标题的化合物。产率＝22.3％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.552(br，1H)，7.432-7.402(dd，1H，J＝1.6& 2.0Hz)，7.285(br，1H)，6.190-6.174(t，
1H，8.4Hz)，5.903(s，1H)，3.993(br，1H)，3.858(s，3H)，3.569-3.561(d，1H，J ＝ 3.2Hz)，
3.459-3.443(m，1H)，3.335(s，3H)，2.395-2.302(m，2H)，1.678-1.640(d，2H，J＝15.2Hz)，
1.377(br，1H)，1.300(br，1H)；m/z＝568.37[M+1]+。
[1147] 实施例158
[1148] N-(2-(4-溴-2-氟苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-(羟基甲基)环丙烷-1-磺酰胺
[1149]
[1150] 根据方法A，实施例155的步骤H和I，使5-氨基-6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与(2-(氯酰胺基)环丙基)甲基特异戊酯反应，之后使用氢氧化锂水解。减压去除溶剂后，将残留物通过硅胶层析柱(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝
1
15∶1)纯化，得到上述标题的化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.337-7.305(dd，1H，J＝2.0 & 2.0Hz)，7.175-7.150(dd，1H，J＝1.6 & 1.2Hz)，6.438-6.394(t，1H，J＝8.8Hz)，
5.945(s，1H)，3.883(s，3H)，3.574-3.532(dd，1H，J＝5.2 & 5.2Hz)，3.362-3.336(dd，1H，J＝4.4 & 6.4)，3.293(s，3H)，2.375-2.330(m，1H)，1.574-1.527(br，1H)，1.077-1.042(m，+
1H)，1.029-0.827(m，1H)；m/z＝476.32[M+1]。
1
15∶1)纯化，得到上述标题的化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.337-7.305(dd，1H，J＝2.0 & 2.0Hz)，7.175-7.150(dd，1H，J＝1.6 & 1.2Hz)，6.438-6.394(t，1H，J＝8.8Hz)，
5.945(s，1H)，3.883(s，3H)，3.574-3.532(dd，1H，J＝5.2 & 5.2Hz)，3.362-3.336(dd，1H，J＝4.4 & 6.4)，3.293(s，3H)，2.375-2.330(m，1H)，1.574-1.527(br，1H)，1.077-1.042(m，+
1H)，1.029-0.827(m，1H)；m/z＝476.32[M+1]。
[1151] 实施例159
[1152] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-(羟基甲基)环丙烷-1-磺酰胺
[1153]
[1154] 根据实施例53所描述相同方法，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮得到上述标题的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝
7.457-7.426(dd，1H，J ＝ 2.0 & 2.4Hz)，7.326-7.302(dd，1H，J ＝ 7.6 & 1.2Hz)，
6.246-6.203(t，1H，8.4Hz)，5.918(s，1H)，3.869(s，3Hz)，3.762-3.726(t，2H，J＝6.4Hz)，
3.306(s，3H)，2.169-2.135(t，2H，J ＝6.8Hz)，1.086-1.058(dd，2H，J＝4.8 & 4.4Hz)，
0.712-0.683(dd，2H，J＝4.8 & 4.8Hz)；m/z＝538.34[M+1]+。
7.457-7.426(dd，1H，J ＝ 2.0 & 2.4Hz)，7.326-7.302(dd，1H，J ＝ 7.6 & 1.2Hz)，
6.246-6.203(t，1H，8.4Hz)，5.918(s，1H)，3.869(s，3Hz)，3.762-3.726(t，2H，J＝6.4Hz)，
3.306(s，3H)，2.169-2.135(t，2H，J ＝6.8Hz)，1.086-1.058(dd，2H，J＝4.8 & 4.4Hz)，
0.712-0.683(dd，2H，J＝4.8 & 4.8Hz)；m/z＝538.34[M+1]+。
[1155] 实施例160
[1156] 2-(4-氯苯基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰胺
[1157]
[1158] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡1
啶-2(1H)-酮与2-(4-氯苯基)环丙烷-1-磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。H
NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(s，1H)，7.45(dd，J ＝ 2.0 & 10.0Hz，1H)，7.26-7.30(m，3H)，
6.88(d，J ＝ 8.8Hz，2H)，6.19(t，J ＝ 8.8Hz，1H)，5.75(s，1H)，5.66(s，1H)，3.36(s，3H)，
3.25(s，3H)，2.65-2.69(m，1H)，2.48-2.53(m，1H)，1.74-1.79(m，1H)，1.34-1.39(m，1H)；m/+
z＝604[M+1]。
啶-2(1H)-酮与2-(4-氯苯基)环丙烷-1-磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。H
NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(s，1H)，7.45(dd，J ＝ 2.0 & 10.0Hz，1H)，7.26-7.30(m，3H)，
6.88(d，J ＝ 8.8Hz，2H)，6.19(t，J ＝ 8.8Hz，1H)，5.75(s，1H)，5.66(s，1H)，3.36(s，3H)，
3.25(s，3H)，2.65-2.69(m，1H)，2.48-2.53(m，1H)，1.74-1.79(m，1H)，1.34-1.39(m，1H)；m/+
z＝604[M+1]。
[1159] 实施例161
[1160] 2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰胺
[1161]
[1162] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与2-(4-氯-3-甲氧基苯基)环丙烷-1-磺酰氯反应，得到上述标题的化
1
合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(s，1H)，7.44(d，J＝10.4Hz，1H)，7.24-7.31(m，2H)，
6.73(dd，J＝3.2 & 8.8Hz，1H)，6.28(d，J＝2.8Hz，1H)，6.19(t，J＝8.4Hz，1H)，5.78(s，
1H)，5.65(s，1H)，3.77(s，3H)，3.38(s，3H)，3.35(s，3H)，2.92-2.98(m，1H)，2.68-2.71(m，+
1H)，1.78-1.81(m，1H)，1.37-1.43(m，1H)；m/z＝634[M+1]。
1
合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(s，1H)，7.44(d，J＝10.4Hz，1H)，7.24-7.31(m，2H)，
6.73(dd，J＝3.2 & 8.8Hz，1H)，6.28(d，J＝2.8Hz，1H)，6.19(t，J＝8.4Hz，1H)，5.78(s，
1H)，5.65(s，1H)，3.77(s，3H)，3.38(s，3H)，3.35(s，3H)，2.92-2.98(m，1H)，2.68-2.71(m，+
1H)，1.78-1.81(m，1H)，1.37-1.43(m，1H)；m/z＝634[M+1]。
[1163] 实施例162
[1164] 2-(2，4-二氯苯基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰胺
[1165]
[1166] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与2-(2，4-二氯苯基)环丙烷-1-磺酰氯反应，得到上述标题的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(s，1H)，7.45(dd，J＝2.0 & 10.0Hz，1H)，7.43(d，J＝2.4Hz，
1H)，7.29(d，J＝9.6Hz，1H)，7.20(dd，J ＝2.4 & 8.8Hz，1H)，6.73(d，J＝ 8.0Hz，1H)，
6.20(t，J＝8.8Hz，1H)，5.79(s，1H)，5.69(s，1H)，3.43(s，3H)，3.35(s，3H)，2.92-2.98(m，
1H)，2.66-2.70(m，1H)，1.77-1.82(m，1H)，1.34-1.40(m，1H)；m/z＝638[M+1]+。
1H)，7.29(d，J＝9.6Hz，1H)，7.20(dd，J ＝2.4 & 8.8Hz，1H)，6.73(d，J＝ 8.0Hz，1H)，
6.20(t，J＝8.8Hz，1H)，5.79(s，1H)，5.69(s，1H)，3.43(s，3H)，3.35(s，3H)，2.92-2.98(m，
1H)，2.66-2.70(m，1H)，1.77-1.82(m，1H)，1.34-1.40(m，1H)；m/z＝638[M+1]+。
[1167] 实施例163
[1168] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)环丙烷-1-磺酰胺
[1169]
[1170] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与2-(2-氟-4-甲氧基苯基)环丙烷-1-磺酰氯反应，得到上述标题的
化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(s，1H)，7.43-7.46(dd，J＝2.0 & 10.0Hz，1H)，
7.23-7.29(d，1H)，6.69-6.71(d，1H)，6.60-6.65(m，2H)，6.17-6.22(t，J ＝ 8.6Hz，1H)，
5.79(s，1H)，5.64(s，1H)，3.78(s，3H)，3.36(s，3H)，3.33(s，3H)，2.71-2.75(m，1H)，
2.62-2.64(m，1H)，1.67-1.73(m，1H)，1.42-1.47(m，1H)；m/z＝618[M+1]+。
化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(s，1H)，7.43-7.46(dd，J＝2.0 & 10.0Hz，1H)，
7.23-7.29(d，1H)，6.69-6.71(d，1H)，6.60-6.65(m，2H)，6.17-6.22(t，J ＝ 8.6Hz，1H)，
5.79(s，1H)，5.64(s，1H)，3.78(s，3H)，3.36(s，3H)，3.33(s，3H)，2.71-2.75(m，1H)，
2.62-2.64(m，1H)，1.67-1.73(m，1H)，1.42-1.47(m，1H)；m/z＝618[M+1]+。
[1171] 实施例164
[1172] N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环丙烷-1-磺酰胺
[1173]
[1174] 根据方法A，使5-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环丙烷-1-磺酰氯反应，得到上述标题的
1
化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(s，1H)，7.44-7.47(dd，J＝1.6 & 10.0Hz，1H)，
7.28-7.31(d，1H)，6.87-6.92(t，1H)，6.71-6.73(d，1H)，6.63-6.67(dd，J＝2.0 & 8.0Hz，
1H)，6.17-6.21(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.77(s，1H)，5.70(s，1H)，3.88(s，3H)，3.36(s，3H)，
3.34(s，3H)，2.61-2.65(m，1H)，2.49-2.53(m，1H)，1.70-1.75(m，1H)，1.29-1.34(m，1H)；m/+
z＝618[M+1]。
1
化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(s，1H)，7.44-7.47(dd，J＝1.6 & 10.0Hz，1H)，
7.28-7.31(d，1H)，6.87-6.92(t，1H)，6.71-6.73(d，1H)，6.63-6.67(dd，J＝2.0 & 8.0Hz，
1H)，6.17-6.21(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.77(s，1H)，5.70(s，1H)，3.88(s，3H)，3.36(s，3H)，
3.34(s，3H)，2.61-2.65(m，1H)，2.49-2.53(m，1H)，1.70-1.75(m，1H)，1.29-1.34(m，1H)；m/+
z＝618[M+1]。
[1175] 实施例165
[1176] N-(2-(2-氯 -4-碘 苯 基 氨 基 )-1，5-二 甲 基 -6-羰 基-1，6- 二 氢 吡啶-3-基)-1-(2-羟基乙基)环丙烷-1-磺酰胺
[1177]
[1178] 按照实施例2，步骤E；实施例27，步骤A和B；实施例53，步骤A和B和C所描述的相同方法。使5-氨基-6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(来自实施例54，步骤D)作为起始材料得到上述标题的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(d，J＝2.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝1.6 & 8.4Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.06(s，br，1H)，6.02(d，J＝
8.8Hz，1H)，3.88(t，J＝5.2Hz，2H)，3.40(s，3H)，2.40(s，br，1H)，2.19(s，3H)，2.12(t，J＝
5.2Hz，2H)，1.37(m，2H)，0.88(m，2H)；m/z＝538[M+1]+。
8.8Hz，1H)，3.88(t，J＝5.2Hz，2H)，3.40(s，3H)，2.40(s，br，1H)，2.19(s，3H)，2.12(t，J＝
5.2Hz，2H)，1.37(m，2H)，0.88(m，2H)；m/z＝538[M+1]+。
[1179] 实施例166
[1180] N-(2-(4-溴 -2-氯 苯 基 氨 基 )-1，5-二 甲 基 -6-羰 基-1，6- 二 氢 吡啶-3-基)-1-(2-羟基乙基)环丙烷-1-磺酰胺
[1181]
[1182] 按照实施例2，步骤E；实施例27，步骤A和B；实施例53，步骤A和B和C所描述的相同方法。使5-氨基-6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-1，3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(来自1
实施例55，步骤D)作为起始材料得到上述标题的化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.29(s，1H)，7.19(dd，J ＝ 2.0 & 8.8Hz，1H)，6.90(s，1H)，
6.15(d，J＝8.8Hz，1H)，3.90(t，J＝5.4Hz，2H)，3.40(s，3H)，2.19(s，4H，CH3+OH)，2.14(t，+
J＝5.4Hz，2H)，1.39(m，2H)，0.89(m，2H)；m/z＝490[M+1]。
实施例55，步骤D)作为起始材料得到上述标题的化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.29(s，1H)，7.19(dd，J ＝ 2.0 & 8.8Hz，1H)，6.90(s，1H)，
6.15(d，J＝8.8Hz，1H)，3.90(t，J＝5.4Hz，2H)，3.40(s，3H)，2.19(s，4H，CH3+OH)，2.14(t，+
J＝5.4Hz，2H)，1.39(m，2H)，0.89(m，2H)；m/z＝490[M+1]。
[1183] 生物活性实验
[1184] 材料和试剂：
[1185] Kinase Glo Plus试剂盒购自Promega。底物、APT、DTT和二甲基亚砜购自Sigma-Aldrich。
[1186] MAP2K1(MEK1)激酶、铕标记抗体、示踪剂236和结合缓冲液A购自Invitrogen。
[1187] 重组人表皮生长因子(EGF)购自R&D System。
[1188] SureFire Phospho-ERK1/2试验试剂盒以及AlphaScreen General IgG(蛋白A)检测试剂盒均购自PerkinElmer。
[1189] 获得IC50数据
[1190] 酶活性的测定：
[1191] 将含化合物的DSMO母液稀释到1×缓冲剂(20mM MOPS(pH7.4)，5mMMgCl2、0.5mM MnCl2、100uM原钒酸钠、0.01％Triton X-100、1mM DTT)中。通常的反应试剂包含
0.01nmolMEK1、0.01nmolATP和10ng底物。筛选试验主要包含四个步骤。将2ul的实施化合物分别加到384孔试验白板中。随后，向每个空中添加6ul激酶-底物混合物。随后，向每个孔中添加2ul 5x ATP以启动反应。将板密封，并将其在22℃下避光孵育60分钟。最后向每个孔中添加10ul KinaseGlo Plus试剂以停止反应。在室温下避光温育10分钟。除去板上顶封，通过EnVision 2104多标记板读数器(PerkinElmer)使用标准发光程序对板进行读数。对发光信号的强度定量，并使用此数据产生剂量响应曲线，并通过Prism程序计算IC50。
0.01nmolMEK1、0.01nmolATP和10ng底物。筛选试验主要包含四个步骤。将2ul的实施化合物分别加到384孔试验白板中。随后，向每个空中添加6ul激酶-底物混合物。随后，向每个孔中添加2ul 5x ATP以启动反应。将板密封，并将其在22℃下避光孵育60分钟。最后向每个孔中添加10ul KinaseGlo Plus试剂以停止反应。在室温下避光温育10分钟。除去板上顶封，通过EnVision 2104多标记板读数器(PerkinElmer)使用标准发光程序对板进行读数。对发光信号的强度定量，并使用此数据产生剂量响应曲线，并通过Prism程序计算IC50。
[1192] 激酶结合活性的测定
[1193] 将含化合物的DMSO母液稀释到缓冲剂(20mM MOPS(PH 7.4)，5mMMgCl2，0.5mM MnCl2，100uM原钒酸钠，0.01％Triton X-100，1mM DTT)中。通常的反应试剂包含-4 -5 -3
3×10 nmol MEK激酶、3×10 nmol铕标抗体、1.5×10 nmol示踪剂236。筛选试剂主要包
含三个步骤。将5ul稀释的化合物分装到384孔试验黑板中。随后，向每个孔中添加由1x缓冲液A稀释的5ul 3x激酶-抗体混合物。再向每个孔中添加由1x缓冲液稀释的5ul
3x示踪剂236以启动反应。封上平板，并将其在22℃下避光孵育60分钟。除去顶封，通过EnVision 2104多标记板读数器(PerkinElmer)使用TR-FRET程序对板进行读数。对荧光信号的强度定量，并使用此数据产生剂量响应曲线，并通过Prism程序计算IC50。
3×10 nmol MEK激酶、3×10 nmol铕标抗体、1.5×10 nmol示踪剂236。筛选试剂主要包
含三个步骤。将5ul稀释的化合物分装到384孔试验黑板中。随后，向每个孔中添加由1x缓冲液A稀释的5ul 3x激酶-抗体混合物。再向每个孔中添加由1x缓冲液稀释的5ul
3x示踪剂236以启动反应。封上平板，并将其在22℃下避光孵育60分钟。除去顶封，通过EnVision 2104多标记板读数器(PerkinElmer)使用TR-FRET程序对板进行读数。对荧光信号的强度定量，并使用此数据产生剂量响应曲线，并通过Prism程序计算IC50。
[1194] 基于细胞的IC50数据
[1195] 通过AlphaScreen试验测定化合物在细胞中对磷酸化ERK的作用。以每孔80,000细胞的密度将MCF-7乳腺癌细胞平铺到96孔板中，并在37℃加湿CO2温箱中生长。次日，除去生长培养基(DMEM+10％胎牛血清)并替换成饥饿培养基(仅DMEM)。将细胞在饥饿培养基中温育过夜，随后用一系列浓度的化合物在37℃处理60分钟。和化合物一起温育后，用EGF刺激细胞10分钟。随后，裂解细胞，将每份裂解液(4ul)转移到384孔反应白板中。在暗室中，将新配制的AlphaScreen bead和缓冲液的混合物分加到每个孔中。封上平板，并将所述板在25℃下避光孵育2小时。除去顶封，通过EnVision 2104多标记板读数器(PerkinElmer)使用优化的AlphaScreen程序对板进行读数。定量信号的强度，并使用此数据产生的剂量响应曲线，并通过Prism程序计算IC50。
[1196] 所选化合物的生物学数据
[1197] 根据本文所述的生物学方法对上述制备的所述化合物进行试验。其结果显示于下表：
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