细胞保护性化合物及其用途
专利汇可以提供细胞保护性化合物及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及细胞保护性、特别是心脏和肾脏保护性有机化合物，优选有机化合物，其抑制G蛋白偶联受体激酶2(GRK2，ADRBK1)导致的底物磷 酸化 。优选地，有机化合物抑制GRK2介导的丝 氨 酸/精氨酸丰富的剪接因子1(SRSF1、ASF-1、SF2)和/或光传感因子的 磷酸 化，以用于 治疗 高血压 、心脏病、心脏功能紊乱或衰竭和心脏病相关病状，例如心肌细胞 坏死 、缺血性心脏病和/或缺血性心脏损伤或衰老。此外，本发明涉及鉴定(GRK2)介导的(SRSF1)和/或光传感因子磷酸化的 抑制剂 的方法。，下面是细胞保护性化合物及其用途专利的具体信息内容。
1.用于医学治疗，优选细胞保护性、优选心脏和/或肾脏保护性治疗的根据式(I)或(II)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
式(I)中(2)、(3)、(4)和(5)位之间以及式(II)中(1)、(2)、(3)、(4)、(5)和(6)位之间的虚线表示各个位置之间的单键或双键；
X 选自N和C；
Y 选自S和C，条件是当Y是C时，X是N；
a 是0-15的整数，优选0-10，更优选0-5，最优选0或1；
R1 选自
(i) 氢、羟基、F、Cl、Br和氧代，优选地，如果X不是N，或者如果X是N并且a不是0，则R1选自羟基、F、Cl、Br和氧代；
(ii) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基醚、(C2-10)烯基醚、(C2-10)炔基醚和(C4-10)碳环醚；
(iii) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基，优选(C1-5)烷基，更优选甲基、乙基和丙基，最优选甲基、(C2-10)烯基和(C2-10)炔基；
(iv) 取代或未取代的选自(C3-10)碳环的碳环，优选(C3)碳环和(C5-6)碳环，优选芳族(C6)碳环，更优选未取代的苯基和在对位被取代基取代的苯基，所述取代基选自Cl、F、Br、取代或未取代的甲基，优选-(CF3)、乙基、丙基和环丙基；和
(v) 取代或未取代的(C3-6)杂环和(C7-C10)碳二环或杂二环，其中所述杂环和杂二环具有1-3个各自独立地选自N、O和S的杂原子，优选具有2个选自N和S的杂原子的取代或未取代的(C7)杂二环，更优选取代或未取代的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，优选通过(5)或(6)位连接的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，更优选通过吲唑基或苯并二氧杂环戊烯基的(6)位或者通过苯并咪唑基的(5)位连接；
R2 选自
(i) 氢、羟基、O-R14、-O-C(=O)-R14、F、Cl、Br和氧代，其中R14选自
(aa) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基，优选(C1-5)烷基，更优选甲基、乙基和丙基，最优选甲基、(C2-10)烯基和(C2-10)炔基；
(bb) 取代或未取代的芳族或非芳族(C3-10)碳环，优选(C3-6)环烷基，更优选(C3)碳环和(C6)碳环，优选(C6)碳环，更优选在对位被(C3)碳环或-(CF3)单取代的苯基或者在间位被(C3)碳环或-(CF3)二取代的苯基；和
(cc) 取代或未取代的芳族或非芳族(C3-6)杂环，优选芳族(C3-6)杂环，其具有1-3个各自独立地选自N、O和S的杂原子；
(ii) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基，优选(C1-5)烷基，更优选甲基、乙基和丙基，最优选甲基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基和(C3-10)碳环，优选(C3-6)环烷基；
(iii) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基醚、(C2-10)烯基醚、(C2-10)炔基醚和(C4-10)碳环醚；和
(iv) 取代或未取代的(C3-6)杂环和(C7-C10)碳二环或杂二环，其中所述杂环和杂二环具有1-3个各自独立地选自N、O和S的杂原子，优选具有2个选自N和S的杂原子的取代或未取代的(C7)杂二环，更优选取代或未取代的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，优通过吲唑基、苯并二氧杂环戊烯基或苯并咪唑基的(5)或(6)位连接的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基；
R3和R4独立地选自
(i) 氢、羟基、-O-R14、-O-C(=O)-R14、F、Cl、Br和氧代，其中R14选自
(aa) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基，优选(C1-5)烷基，更优选甲基、乙基和丙基，最优选甲基、(C2-10)烯基和(C2-10)炔基；
(bb) 取代或未取代的芳族或非芳族(C3-10)碳环，优选(C3-6)环烷基，更优选(C3)碳环和(C6)碳环，优选(C6)碳环，更优选在对位被(C3)碳环或-(CF3)单取代的苯基或者在间位被(C3)碳环或-(CF3)二取代的苯基；和
(cc)取代或未取代的芳族或非芳族(C3-6)杂环，优选芳族(C3-6)杂环，其具有1-3个各自独立地选自N、O和S的杂原子；
(ii) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基，优选(C1-5)烷基，更优选甲基、乙基和丙基，最优选甲基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基和(C3-10)碳环，优选取代或未取代的(C3-6)环烷基和具有1-3个各自独立地选自N、O和S的杂原子的(C3-6)杂环；
(iii) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基醚、(C2-10)烯基醚、(C2-10)炔基醚和(C4-10)碳环醚；
(iv) ，其中R12选自
(aa) 氢、羟基、取代或未取代的N、F、Cl和Br；
(bb) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基，优选(C1-5)烷基，更优选甲基、乙基和丙基，最优选甲基、(C2-10)烯基和(C2-10)炔基；
(cc) 取代或未取代的芳族或非芳族(C3-10)碳环，优选(C3-6)环烷基，更优选(C3)碳环和(C6)碳环，优选(C6)碳环，更优选在对位被(C3)碳环或-(CF3)单取代的苯基或者在间位被(C3)碳环或-(CF3)二取代的苯基；和
(dd) 取代或未取代的芳族或非芳族(C3-6)杂环，优选芳族(C3-6)杂环，其具有1-3个各自独立地选自N、O和S的杂原子；和
(v) ，其中X是N或C，a是0-15的整数，优选0-10，更优选0-5，最优选0或
1，和R13选自
(aa)氢、羟基、F、Cl和Br；
(bb) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基，优选(C1-5)烷基，更优选甲基、乙基和丙基，最优选甲基、(C2-10)烯基和(C2-10)炔基；
(cc)取代或未取代的(C3-10)碳环，优选(C3-6)环烷基、(C7-C10)碳二环或杂二环和(C3-6)杂环，其中所述杂二环和杂环具有1-3个各自独立地选自N、O和S的杂原子，
3 13
对于R更优选地是，R 是具有2个选自N和S的杂原子的(C7)杂二环，最优选取代或未取代的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，优选通过(5)或(6)位连接的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，更优选通过吲唑基和苯并二氧杂环戊烯基的(5)位或苯并咪唑基的(6)位连接，和
4 13
对于R 更优选地是，R 是取代或未取代的芳族(C6)碳环，优选在间位被(C3)-碳环或-(CF3)单或二取代的(C6)碳环，或者在对位被(C3)-碳环或-(CF3)单取代的(C6)碳环；和(dd)直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基醚、(C2-10)烯基醚、(C2-10)炔基醚和(C4-10)碳环醚；
3 2 4 3 4
其中，如果式(I)的环的(2)、(3)和/或(4)位是sp-杂化的，R 和R和/或R和R优选彼此呈顺式或反式构型，更优选呈反式构型，优选地，R2是(R)-或(S)-构型，R3是(R)-或(S)-构型和/或R4是(R)-或(S)-构型，更优选地，R2是(R)-构型，R3是(R)-构型和/或R4是(R)-构型，或者R2是(S)-构型，R3是(S)-构型和/或R4是(S)-构型；
R5和R9选自
(i) 氢、羟基、F、Cl、Br和氧代，条件是如果X是N且Y是C，则R9不是氧代；
(ii) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基醚、(C2-10)烯基醚、(C2-10)炔基醚和(C4-10)碳环醚；
(iii) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基，优选(C1-5)烷基，更优选甲基、乙基和丙基，最优选甲基、(C2-10)烯基和(C2-10)炔基；
(iv) 取代或未取代的(C3-10)碳环，优选取代或未取代的(C3)碳环、取代或未取代的芳族(C5-6)碳环，更优选环戊-2,4-二烯-1-基和芳族(C6)碳环，最优选未取代的或在对位被取代基取代的苯基，所述取代基选自Cl、F、Br、取代或未取代的甲基，优选-(CF3)、乙基、丙基和环丙基；和
(v) 具有1-3个各自独立地选自N、O和S的杂原子的(C3-6)杂环，优选取代或未取代的咪唑基和吡唑基，更优选通过咪唑基-/吡唑基-位置-(1)-氮与式(I)的环连接的咪唑基和吡唑基；
3 5
其中，如果式(I)的环的(5)位是sp -杂化的，则R优选是(S)-或(R)-构型，更优选(R)-构型；
并且其中，如果式(II)的环的(3)位是sp3-杂化的，则R9优选是(S)-或(R)-构型，更优选(S)-构型；
R6和R11独立地选自
(i) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基醚、(C2-10)烯基醚、(C2-10)炔基醚和(C4-10)碳环醚；
(ii) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基，优选(C1-5)烷基，更优选甲基、乙基和丙基，最优选甲基、(C2-10)烯基和(C2-10)炔基；
(iii) 取代或未取代的碳环，其选自(C3-10)碳环，优选(C3)碳环和(C5-6)碳环，更优选芳族(C6)碳环，最优选未取代的或者在间和对位被取代基单或二取代的苯基，所述取代基选自Cl、F、Br、取代或未取代的甲基、乙基、丙基和环丙基；和
(iv) 取代或未取代的(C3-6)杂环和(C7-C10)碳二环或杂二环，其中所述杂环和杂二环具有1-3个各自独立地选自N、O和S的杂原子，优选具有2个选自N和S的杂原子的取代或未取代的(C7)杂二环，最优选取代或未取代的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，优选通过(5)或(6)位连接的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，更优选通过吲唑基或苯并二氧杂环戊烯基的(6)位或苯并咪唑基的(5)位连接，
其中如果Y是S，则R6不存在；和/或
其中如果式(II)的环具有在式(II)的环的(4)和(5)位之间或(3)和(4)位之间的双键，
11
则R 不存在，
并且条件是如果X是N，Y是C并且式(II)的环是芳族的，则R6不是1,2,4-三唑基；
R7 选自
(i) 氢、羟基、F、Cl、Br和氧代；
(ii) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基，优选(C1-5)烷基，更优选甲基、乙基和丙基，最优选甲基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基和(C3-10)碳环，优选(C3-6)环烷基和具有1-3个各自独立地选自N、O和S的杂原子的(C3-6)杂环；
(iii) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基醚、(C2-10)烯基醚、(C2-10)炔基醚和(C4-10)碳环醚；和
(iv) ，其中R12选自
(aa) 氢、羟基、取代或未取代的N、F、Cl和Br；
(bb) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基，优选(C1-5)烷基，更优选甲基、乙基和丙基，最优选甲基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基和芳族或非芳族(C3-10)碳环，优选(C3-6)环烷基，更优选(C3)碳环，最优选在对位被(C3)碳环或-(CF3)单取代或在间位被(C3)碳环或-(CF3)二取代的芳族(C6)碳环；和
(cc) 取代或未取代的芳族或非芳族(C3-6)杂环，优选芳族(C3-6)杂环，其具有1-3个各自独立地选自N、O和S的杂原子；
R8 选自上面对R7定义的组，该组还包括
(i) ，其中X是N或C，a是0-15的整数，优选0-10，更优选0-5，最优选0或
1，和R13 选自
(aa) 氢、羟基、F、Cl和Br；
(bb) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基，优选(C1-5)烷基，更优选甲基、乙基和丙基，最优选甲基、(C2-10)烯基和(C2-10)炔基；
(cc) 取代或未取代的(C3-10)碳环，优选(C3-6)环烷基、(C7-C10)碳二环或杂二环和(C3-6)杂环，其中所述杂二环和杂环具有1-3个各自独立地选自N、O和S的杂原子，
更优选取代或未取代的具有2个选自N和S的杂原子的(C7)杂二环，最优选取代或未取代的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，优选通过(5)或(6)位连接的吲唑基和苯并二氧杂环戊烯基，更优选通过吲唑基和苯并二氧杂环戊烯基的(5)位或苯并咪唑基的(6)位连接，
最优选取代或未取代的芳族(C6)碳环，优选在间位被(C3)-碳环或-(CF3)单或二取代的或在对位被(C3)-碳环或-(CF3)单取代的(C6)碳环；和
(dd) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基醚、(C2-10)烯基醚、(C2-10)炔基醚和(C4-10)碳环醚；
条件是如果X是N，Y是C并且式(II)的环是芳族的，则R8不是1,2,4-三唑基，并且其中如果式(II)的环的(5)位是sp3-杂化的，则R8优选是(R)-或(S)-构型，更优选(R)-构型；
R10 不存在或选自
(i) 氢；
(ii) 甲基；和
(iii) 环丙基或在对位被取代基单取代的苯基，所述取代基选自H、Cl、F、Br、甲基、-(CF3)和环丙基；
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11中的一个或多个直接与式(I)或(II)的环连接，或者与在R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和/或R11和式(I)或(II)的环之间的连接基连接，其中所述连接基选自直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基醚、(C2-10)烯基醚、(C2-10)炔基醚、(C4-10)碳环醚、直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基、(C2-10)烯基和(C2-10)炔基。
2.用于根据权利要求1所述用途的化合物，其中
在式(I)中，在(3)和(4)位之间或者在(2)和(3)位之间和在(4)和(5)位之间存在双键，或者在环中不存在双键；并且
在式(II)中，在环中不存在双键或环是芳族的；
和/或
a 是0或1；
和/或
R1 选自
(i) 氢；
(ii) 直链或支链的取代或未取代的(C1-5)烷基，更优选甲基、乙基和丙基，最优选甲基；
(iii) 取代或未取代的环丙基和苯基，优选取代的苯基，更优选在对位被取代基单取代的苯基，所述取代基选自H、Cl、F、Br、甲基、-(CF3)和环丙基；和
(iv) 取代或未取代的，优选未取代的通过(5)或(6)位连接的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，优选通过吲唑基和苯并二氧杂环戊烯基的(6)位或苯并咪唑基的(5)位连接。
3.用于根据权利要求1或2所述用途的化合物，其中
2
R 选自
(i) 氢或氧代；
(ii) 直链或支链的取代或未取代的(C1-5)烷基，更优选甲基、乙基和丙基，最优选甲基；和
(iii) 取代或未取代的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，优选通过吲唑基、苯并二氧杂环戊烯基和苯并咪唑基的(5)或(6)位连接的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，
和/或
3
R 选自
(i) 氢；
(ii) 直链或支链的取代或未取代的(C1-5)烷基，更优选甲基、乙基和丙基，最优选甲基；
(iii) ，其中R12选自
(aa) N；和
(bb) 取代或未取代的环丙基和苯基，优选在对位被环丙基或-(CF3)单取代或在间位被环丙基或-(CF3)在各间位二取代的苯基；和
13
(iv) ，其中X是N，a是1和R 选自取代或未取代的，优选未取代的通过吲
唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基的(6)或(5)位连接的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，优选通过吲唑基和苯并二氧杂环戊烯基的(5)位或苯并咪唑基的(6)位连接；
和/或
R4 选自
(i) 氢和羟基；
(ii) 直链或支链的取代或未取代的(C1-5)烷基，更优选甲基、乙基和丙基，最优选甲基；
(iii) ，其中R12选自
(aa) N；和
(bb) 取代或未取代的环丙基和苯基，优选在对位或间位被环丙基或-(CF3)单取代或在间位被环丙基或-(CF3)在各间位二取代的苯基；和
(iv) ，其中X是N，a是1和R13是在各间位被环丙基或-(CF3)单或二取代
或在对位被环丙基或-(CF3)单取代的苯基，
3 2 4 3 4
其中，如果式(I)的环的(2)、(3)和/或(4)位是sp -杂化的，则R和R 和/或R 和R 优选彼此呈顺式或反式构型，更优选呈反式构型，优选地，R2是(R)-或(S)-构型，R3是(R)-或(S)-构型和/或R4是(R)-或(S)-构型，更优选地，R2是(R)-构型，R3是(R)-构型和/或R4是(R)-构型，或R2是(S)-构型，R3是(S)-构型和/或R4是(S)-构型；
和/或
R5 选自
(i) 氢；
(ii) 直链或支链的取代或未取代的(C1-5)烷基，更优选甲基、乙基和丙基，最优选甲基；
(iii) 取代或未取代的环丙基和苯基，优选取代的苯基，更优选在对位被取代基单取代的苯基，所述取代基选自H、Cl、F、Br、甲基、-(CF3)和环丙基；
(iv) 环戊-2,4-二烯-1-基；和
(v) 取代或未取代的，优选未取代的通过咪唑基-/吡唑基-位置-(1)-氮与式(I)的环连接的咪唑基和吡唑基；
其中，如果式(I)的环的(5)位是sp3-杂化的，则R5优选是(R)-或(S)-构型，更优选(R)-构型；
和/或
R6和R11独立地选自取代或未取代的，优选未取代的通过(6)或(5)位连接的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，优选通过吲唑基和苯并二氧杂环戊烯基的(6)位或苯并咪唑基的(5)位连接；
其中如果Y是S，则R6不存在；和/或
其中如果式(II)的环具有在式(II)的环的(4)和(5)位之间或在(3)和(4)位之间的双键，则R11不存在；
和/或
R7和R8独立地选自下组
(i) 氢；
(ii) 直链或支链的取代或未取代的(C1-5)烷基，更优选甲基、乙基和丙基，最优选甲基；和
12
(iii) ，其中R 选自
(aa) N；和
(bb) 取代或未取代的环丙基和苯基，优选在对位被环丙基或-(CF3)单取代或在间位被环丙基或-(CF3)在各间位二取代的苯基；
其中，对于R8，所述组还包括
，其中X是N，a是1和R13选自取代或未取代的，优选未取代的通过(6)或
(5)位连接的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，优选通过吲唑基和苯并二氧杂环戊烯基的(5)位或苯并咪唑基的(6)位连接；和
其中，如果式(II)的环的(5)位是sp3-杂化的，则R8优选是(R)-或(S)-构型，更优选(R)-构型；
和/或
R9 选自
(i) 氢、甲基和环丙基；和
(ii) 取代或未取代的苯基，优选在对位被取代基取代的苯基，所述取代基选自H、Cl、F、Br、甲基、-(CF3)和环丙基；和
其中，如果式(II)的环的(3)位是sp3-杂化的，则R9优选是(R)-或(S)-构型，更优选(S)-构型；
和/或
R10 不存在或选自
(i) 氢；
(ii) 甲基；和
(iii) 环丙基和在对位被取代基单取代的苯基，所述取代基选自H、Cl、F、Br、甲基、-(CF3)和环丙基，
其中如果X是C和/或如果式(II)的环具有在式(II)的环的(1)和(2)位之间或者在(2)和(3)位之间的双键，则R10不存在。
4.用于根据权利要求1-3中任一项所述用途的化合物，其中所述化合物是式(I)的化合物并且双键位于(3)和(4)位之间(式Ia)
其中X是N和a是0，并且其中
R1选自通过(6)或(5)位连接的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，优选通过吲唑基和苯并二氧杂环戊烯基的(6)位或苯并咪唑基的(5)位连接；和/或
R2 是氧代；和/或
R3 选自
(i) 氢；
(ii) 甲基；和
12
(iii) ，其中R 选自
(aa) N；和
(bb) 环丙基和在对位被环丙基或-(CF3)单取代或在间位被环丙基或-(CF3)在各间位二取代的苯基；和/或
4
R 是羟基；和/或
R5 选自
(i) 氢；
(ii) 甲基；
(iii) 环丙基和在对位被取代基单取代的苯基，所述取代基选自H、Cl、F、Br、甲基、-(CF3)和环丙基；
(iv) 环戊-2,4-二烯-1-基；和
(v) 通过咪唑基-/吡唑基-位置-(1)-氮与式(I)的环连接的咪唑基和吡唑基；
其中R5优选是(R)-或(S)-构型，更优选(R)-构型。
5.用于根据权利要求1-3中任一项所述用途的化合物，其中所述化合物是式(I)的化合物并且两个双键分别位于(2)和(3)位之间以及(4)和(5)位之间(式Ib)
其中X是N或C，优选N，a是0或1，优选地，如果X是C，则a是0，并且其中
R1 选自通过(5)或(6)位连接的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，优选通过吲唑基和苯并二氧杂环戊烯基的(6)位或苯并咪唑基的(5)位连接；和/或
R2 选自
(i) 氢；和
(ii) 甲基；和/或
R3 选自
(i) 氢；
(ii) 甲基；和
(iii) ，其中R12选自
(aa) N；和
(bb) 环丙基和在对位被环丙基或-(CF3)单取代或在间位被环丙基或-(CF3)在各间位二取代的苯基；
和/或
R4 是氢；和/或
R5 选自
(i) 氢；
(ii) 甲基；和
(iii) 环丙基和在对位被取代基单取代的苯基，所述取代基选自H、Cl、F、Br、甲基、-(CF3)和环丙基。
6.用于根据权利要求1-3中任一项所述用途的化合物，其中所述化合物是式(I)的化合物并且式(I)的五元环中的键是完全饱和的(式Ic)
其中X是N，a是0，并且其中
R1 选自
(i) 氢；
(ii) 甲基；和
(iii) 环丙基和在对位被取代基单取代的苯基，所述取代基选自H、Cl、F、Br、甲基、-(CF3)和环丙基；和/或
R2 选自
(i) 氢；和
(ii) 吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，优选通过(5)或(6)位连接的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，如果R3不是甲基，则更优选通过吲唑基和苯并二氧杂环戊烯基的(5)位或苯并咪唑基的(6)位连接，如果R3是甲基，则最优选通过吲唑基和苯并二氧杂环戊烯基的(6)位或苯并咪唑基的(5)位连接；和/或
R3 选自
(i) 氢或甲基；和
13
(ii) ，其中X是N，a是1和R 选自通过吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂
环戊烯基的(6)或(5)位连接的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，优选通过吲唑基和苯并二氧杂环戊烯基的(5)位或苯并咪唑基的(6)位连接；和/或
R4 选自
(i) 氢；
(ii) 甲基；
12
(iii) ，其中R 选自
(aa) N；和
(bb) 环丙基和在对位被环丙基或-(CF3)单取代或在间位被环丙基或-(CF3)在各间位二取代的苯基；和
(iv) ，其中X是N，a是1和R13是在间位被环丙基或-(CF3)单取代或在各
间位被环丙基或-(CF3)二取代或在对位被环丙基或-(CF3)单取代的苯基；
其中，R2和R4和/或R3和R4优选彼此呈反式构型，优选地，R2是(S)-构型，R3是(S)-构型和R4是(R)-构型；和/或
R5 是氢。
7.用于根据权利要求1-3中任一项所述用途的化合物，其中所述化合物是式(II)的化合物并且式(II)的环内的键是完全饱和的(式IIa)
其中X是C，Y是S，并且其中
R6 不存在；和/或
R7 选自
(i) 氢；
(ii) 甲基；和
(iii) ，其中R12选自
(aa) N；和
(bb) 环丙基或在对位被环丙基或-(CF3)单取代或在间位被环丙基或-(CF3)在各间位二取代的苯基；和/或
R8 选自
(i) 氢和甲基；和
(ii) ，其中X是N，a是1并且R13选自通过(6)或(5)位连接的吲唑基、苯并
咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，优选通过吲唑基和苯并二氧杂环戊烯基的(5)位或苯并咪唑基的(6)位连接；
其中R8优选是(R)-或(S)-构型，更优选(R)-构型；
和/或
R9 选自
(i) 氢、甲基和环丙基；和
(ii) 在对位被取代基单取代的苯基，所述取代基选自H、Cl、F、Br、甲基、-(CF3)和环丙基；
其中R9优选是(R)-或(S)-构型，更优选(S)-构型；
和/或
R10 是氢；和/或
R11 是氢或选自通过(6)或(5)位连接的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，优选通过吲唑基和苯并二氧杂环戊烯基的(6)位或苯并咪唑基的(5)位连接。
8.用于根据权利要求1-3中任一项所述用途的化合物，其中所述化合物是式(II)的化合物并且式(II)的环是芳族的(式IIb)
其中X是N，Y是C，并且其中
R6 选自通过(6)或(5)位连接的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，优选通过吲唑基和苯并二氧杂环戊烯基的(6)位或苯并咪唑基的(5)位连接；和/或
R7和R8独立地选自
(i) 氢；
(ii) 甲基；和
(iii) ，其中R12选自
(aa) N；和
(bb) 环丙基和在对位被环丙基或-(CF3)单取代或在间位被环丙基或-(CF3)在各间位二取代的苯基；
和/或
R9 是氢；和/或
R10 和/或 R11不存在。
9.用于根据权利要求1-3中任一项所述用途的化合物，其中所述化合物是式(II)的化合物并且两个双键分别位于(1)和(6)位之间以及(4)和(5)位之间(式IIc)
其中X是N，Y是C，并且其中
R6 选自通过(6)或(5)位连接的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，优选通过吲唑基和苯并二氧杂环戊烯基的(6)位或苯并咪唑基的(5)位连接；和/或
R7和R8独立地选自氢和甲基；
和/或
R9 是氢；和/或
R10 选自
(i) 氢；
(ii) 甲基；和
(iii) 环丙基和在对位被取代基单取代的苯基，所述取代基选自H、Cl、F、Br、甲基、-(CF3)和环丙基；和/或
R11 不存在。
10.用于根据权利要求1-9中任一项所述用途的化合物，其中
R1 选自氢、甲基、
和/或
R2 选自氢、氧代、甲基、
和/或
3
R 选自氢、甲基,
和/或
R4 选自氢、羟基、甲基、
其中，R4和/或R3和R4优选彼此呈顺式或反式构型，更优选呈反式构型，优选地，R2是(R)-或(S)-构型，R3是(R)-或(S)-构型和/或R4是(R)-或(S)-构型，更优选地，R2是(R)-构型，R3是(R)-构型和/或R4是(R)-构型，或R2是(S)-构型，R3是(S)-构型和/或R4是(S)-构型，和/或R5和R9选自氢、甲基、环戊-2,4-二烯-1-基、
其中R9优选不是环戊-2,4-二烯-1-基，
其中，如果式(I)的环的(5)位是sp3-杂化的，则R5优选是(R)-或(S)-构型，更优选(R)-构型，和
9
其中R优选是(R)-或(S)-构型，更优选(R)-构型，
和/或
如果Y是S，则R6不存在，并且如果Y是C，则R6选自
R7和R8选自氢、甲基、
其中R8另外选自
其中R8优选是(R)-或(S)-构型，更优选(R)-构型；和/或
R10 不存在或选自氢、甲基、
其中如果X是C和/或如果式(II)的环具有在式(II)的环的(1)和(2)位之间或者在(2)和(3)位之间的双键，则R10不存在，和/或
R11 不存在或选自氢、
其中如果式(II)的环具有在式(II)的环的(4)和(5)位之间或在(3)和(4)位之间的双
11
键，则R 不存在。
11.用于根据权利要求1-10中任一项所述用途的化合物，其中所述化合物选自：
(i) 与第二残基共价结合的第一残基，所述第一残基选自
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-5-氧代-2-甲基-2H-吡咯-4-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-环丙基-3-羟基-5-氧代-2H-吡咯-4-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-5-氧代-2H-吡咯-4-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(环戊-2,4-二烯-1-基)-5-氧代-3-羟基-2H-吡咯-4-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-5-氧代-2-(吡唑-1-基)-2H-吡咯-4-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-5-氧代-2-(咪唑-1-基)-2H-吡咯-4-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-5-氧代-2-苯基-2H-吡咯-4-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-5-氧代-2-(对甲苯基)-2H-吡咯-4-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-氯苯基)-3-羟基-5-氧代-2H-吡咯-4-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-氟苯基)-3-羟基-5-氧代-2H-吡咯-4-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-溴苯基)-3-羟基-5-氧代-2H-吡咯-4-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-环丙基苯基)-3-羟基-5-氧代-2H-吡咯-4-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-5-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]-2H-吡咯-
4-基,
3-羟基-1-(1H-吲唑-6-基)-5-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]-2H-吡咯-4-基,
3-羟基-1-(1H-吲唑-6-基)-5-氧代-2-苯基-2H-吡咯-4-基,
3-羟基-1-(1H-吲唑-6-基)-5-氧代-2-(对甲苯基)-2H-吡咯-4-基,
2-(4-氯苯基)-3-羟基-1-(1H-吲唑-6-基)-5-氧代-2H-吡咯-4-基,
2-(4-氟苯基)-3-羟基-1-(1H-吲唑-6-基)-5-氧代-2H-吡咯-4-基,
2-(4-溴苯基)-3-羟基-1-(1H-吲唑-6-基)-5-氧代-2H-吡咯-4-基,
2-(4-环丙基苯基)-3-羟基-1-(1H-吲唑-6-基)-5-氧代-2H-吡咯-4-基,
2-环丙基-3-羟基-1-(1H-吲唑-6-基)-5-氧代-2H-吡咯-4-基,
3-羟基-1-(1H-吲唑-6-基)-5-氧代-2-甲基-2H-吡咯-4-基,
3-羟基-1-(1H-吲唑-6-基)-5-氧代-2H-吡咯-4-基,
3-羟基-1-(1H-吲唑-6-基)-5-氧代-2-(吡唑-1-基)-2H-吡咯-4-基,
2-(环戊-2,4-二烯-1-基)-3-羟基-1-(1H-吲唑-6-基)-5-氧代-2H-吡咯-4-基,
3-羟基-2-(咪唑-1-基)-1-(1H-吲唑-6-基)-5-氧代-2H-吡咯-4-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-3-羟基-5-氧代-2-二甲基-2H-吡咯-4-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-环丙基-3-羟基-5-氧代-2H-吡咯-4-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-3-羟基-5-氧代-2-(吡唑-1-基)-2H-吡咯-4-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-3-羟基-5-氧代-2H-吡咯-4-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-3-羟基-5-氧代-2-(咪唑-1-基)-2H-吡咯-4-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-(环戊-2,4-二烯-1-基)-3-羟基-5-氧代-2H-吡咯-4-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-(4-氟苯基)-3-羟基-5-氧代-2H-吡咯-4-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-3-羟基-5-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]-2H-吡咯-4-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-3-羟基-5-氧代-2-苯基-2H-吡咯-4-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-3-羟基-5-氧代-2-(对甲苯基)-2H-吡咯-4-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-(4-氯苯基)-3-羟基-5-氧代-2H-吡咯-4-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-(4-溴苯基)-3-羟基-5-氧代-2H-吡咯-4-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-(4-环丙基苯基)-3-羟基-5-氧代-2H-吡咯-4-基,
其中2H-吡咯环的编号如下：
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-甲基-5-(对甲苯基)吡咯-3-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-吡咯-3-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(4-氟苯基)-2-甲基-吡咯-3-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯-3-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(4-溴苯基)-2-甲基-吡咯-3-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(4-环丙基苯基)-2-甲基-吡咯-3-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-甲基-5-苯基-吡咯-3-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-苯基-吡咯-3-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(对甲苯基)吡咯-3-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(4-氟苯基)吡咯-3-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯-3-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(4-氯苯基)吡咯-3-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(4-溴苯基)吡咯-3-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(4-环丙基苯基)吡咯-3-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2,5-二甲基-吡咯-3-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-甲基-吡咯-3-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-环丙基-2-甲基-吡咯-3-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)吡咯-3-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-甲基-吡咯-3-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-环丙基-吡咯-3-基,
1-(1H-吲唑-6-基甲基)-2-甲基-5-苯基-吡咯-3-基,
1-(1H-吲唑-6-基甲基)-2-甲基-5-(对甲苯基)吡咯-3-基,
5-(4-氯苯基)-1-(1H-吲唑-6-基甲基)-2-甲基-吡咯-3-基,
5-(4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-6-基甲基)-2-甲基-吡咯-3-基,
1-(1H-吲唑-6-基甲基)-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯-3-基,
5-(4-溴苯基)-1-(1H-吲唑-6-基甲基)-2-甲基-吡咯-3-基,
5-(4-环丙基苯基)-1-(1H-吲唑-6-基甲基)-2-甲基-吡咯-3-基,
1-(1H-吲唑-6-基甲基)-5-苯基-吡咯-3-基,
1-(1H-吲唑-6-基甲基)-5-(对甲苯基)吡咯-3-基,
5-(4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-6-基甲基)吡咯-3-基,
1-(1H-吲唑-6-基甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯-3-基,
5-(4-氯苯基)-1-(1H-吲唑-6-基甲基)吡咯-3-基,
5-(4-溴苯基)-1-(1H-吲唑-6-基甲基)吡咯-3-基,
5-(4-环丙基苯基)-1-(1H-吲唑-6-基甲基)吡咯-3-基,
5-环丙基-1-(1H-吲唑-6-基甲基)-2-甲基-吡咯-3-基,
1-(1H-吲唑-6-基甲基)-2-甲基-吡咯-3-基,
1-(1H-吲唑-6-基甲基)-2,5-二甲基-吡咯-3-基,
1-(1H-吲唑-6-基甲基)吡咯-3-基,
5-环丙基-1-(1H-吲唑-6-基甲基)吡咯-3-基,
1-(1H-吲唑-6-基甲基)-5-甲基-吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-甲基-5-苯基-吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-甲基-5-(对甲苯基)吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-甲基-5-(对甲苯基)吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-5-(4-氟苯基)-2-甲基-吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-5-(4-环丙基苯基)-2-甲基-吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-5-(4-溴苯基)-2-甲基-吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-5-苯基-吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-5-(对甲苯基)吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-5-(4-氯苯基)吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-5-(4-氟苯基)吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-5-(4-溴苯基)吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-5-(4-环丙基苯基)吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2,5-二甲基-吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-甲基-吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-5-环丙基-2-甲基-吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-5-甲基-吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-5-环丙基-吡咯-3-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(对甲苯基)吡咯-3-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-苯基-吡咯-3-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-氟苯基)吡咯-3-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯-3-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-溴苯基)吡咯-3-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-氯苯基)吡咯-3-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-环丙基苯基)吡咯-3-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-5-(对甲苯基)吡咯-3-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-5-苯基-吡咯-3-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-氟苯基)-2-甲基-吡咯-3-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯-3-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-吡咯-3-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-溴苯基)-2-甲基-吡咯-3-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-环丙基苯基)-2-甲基-吡咯-3-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2,5-二甲基-吡咯-3-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-吡咯-3-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-环丙基-2-甲基-吡咯-3-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-吡咯-3-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯-3-基,
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-环丙基-吡咯-3-基,
1-(1H-吲唑-6-基)-5-(对甲苯基)吡咯-3-基,
5-(4-氯苯基)-1-(1H-吲唑-6-基)吡咯-3-基,
5-(4-溴苯基)-1-(1H-吲唑-6-基)吡咯-3-基,
5-(4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-6-基)吡咯-3-基,
1-(1H-吲唑-6-基)-5-苯基-吡咯-3-基,
5-(4-环丙基苯基)-1-(1H-吲唑-6-基)吡咯-3-基,
1-(1H-吲唑-6-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯-3-基,
1-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-5-(对甲苯基)吡咯-3-基,
5-(4-氯苯基)-1-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-吡咯-3-基,
5-(4-溴苯基)-1-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-吡咯-3-基,
5-(4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-吡咯-3-基,
1-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-5-苯基-吡咯-3-基,
5-(4-环丙基苯基)-1-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-吡咯-3-基,
1-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯-3-基,
1-(1H-吲唑-6-基)-2,5-二甲基-吡咯-3-基,
1-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-吡咯-3-基,
5-环丙基-1-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-吡咯-3-基,
1-(1H-吲唑-6-基)-5-甲基-吡咯-3-基,
1-(1H-吲唑-6-基)吡咯-3-基,
5-环丙基-1-(1H-吲唑-6-基)吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-(对甲苯基)吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-(4-氯苯基)吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-(4-溴苯基)吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-(4-氟苯基)吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-苯基-吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-(4-环丙基苯基)吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-甲基-5-(对甲苯基)吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-(4-溴苯基)-2-甲基-吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-(4-氟苯基)-2-甲基-吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-甲基-5-苯基-吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-(4-环丙基苯基)-2-甲基-吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2,5-二甲基-吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-甲基-吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-环丙基-2-甲基-吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-甲基-吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基)吡咯-3-基,
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-环丙基-吡咯-3-基,
其中吡咯环的编号如下：
(3R)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基氨基甲酰基)-5-苯基-硫代吗啉-2-基,
(3R)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基氨基甲酰基)-5-(对甲苯基)硫代吗啉-2-基,
(3R)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基氨基甲酰基)-5-(4-氟苯基)硫代吗啉-2-基,
(3R)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基氨基甲酰基)-5-(4-溴苯基)硫代吗啉-2-基,
(3R)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基氨基甲酰基)-5-(4-氯苯基)硫代吗啉-2-基,
(3R)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基氨基甲酰基)-5-(4-环丙基苯基)硫代吗啉-2-基,
(3R)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基氨基甲酰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]硫代吗啉-2-基,
(3R)-3-(1H-吲唑-5-基甲基氨基甲酰基)-5-苯基-硫代吗啉-2-基,
(3R)-3-(1H-吲唑-5-基甲基氨基甲酰基)-5-(对甲苯基)硫代吗啉-2-基,
(3R)-5-(4-氟苯基)-3-(1H-吲唑-5-基甲基氨基甲酰基)硫代吗啉-2-基,
(3R)-5-(4-溴苯基)-3-(1H-吲唑-5-基甲基氨基甲酰基)硫代吗啉-2-基,
(3R)-5-(4-氯苯基)-3-(1H-吲唑-5-基甲基氨基甲酰基)硫代吗啉-2-基,
(3R)-5-(4-环丙基苯基)-3-(1H-吲唑-5-基甲基氨基甲酰基)硫代吗啉-2-基,
(3R)-3-(1H-吲唑-5-基甲基氨基甲酰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]硫代吗啉-2-基,
(3R)-3-(3H-苯并咪唑-5-基甲基氨基甲酰基)-5-苯基-硫代吗啉-2-基,
(3R)-3-(3H-苯并咪唑-5-基甲基氨基甲酰基)-5-(对甲苯基)硫代吗啉-2-基,
(3R)-3-(3H-苯并咪唑-5-基甲基氨基甲酰基)-5-(4-氟苯基)硫代吗啉-2-基,
(3R)-3-(3H-苯并咪唑-5-基甲基氨基甲酰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]硫代吗啉-2-基,
(3R)-3-(3H-苯并咪唑-5-基甲基氨基甲酰基)-5-(4-溴苯基)硫代吗啉-2-基,
(3R)-3-(3H-苯并咪唑-5-基甲基氨基甲酰基)-5-(4-氯苯基)硫代吗啉-2-基,
(3R)-3-(3H-苯并咪唑-5-基甲基氨基甲酰基)-5-(4-环丙基苯基)硫代吗啉-2-基,
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-氟苯基)硫代吗啉-2-基,
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-溴苯基)硫代吗啉-2-基,
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-氯苯基)硫代吗啉-2-基,
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-硫代吗啉-2-基,
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-环丙基-硫代吗啉-2-基,
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-环丙基苯基)硫代吗啉-2-基,
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(对甲苯基)硫代吗啉-2-基,
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-苯基-硫代吗啉-2-基,
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]硫代吗啉-2-基,
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)硫代吗啉-2-基,
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-硫代吗啉-2-基,
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-溴苯基)-3-甲基-硫代吗啉-2-基,
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-氯苯基)-3-甲基-硫代吗啉-2-基,
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3,5-二甲基-硫代吗啉-2-基,
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-环丙基-3-甲基-硫代吗啉-2-基,
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-环丙基苯基)-3-甲基-硫代吗啉-2-基,
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-5-(对甲苯基)硫代吗啉-2-基,
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-5-苯基-硫代吗啉-2-基,
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]硫代吗啉-2-基,
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-硫代吗啉-2-基,
5-(4-氟苯基)-4-(1H-吲唑-6-基)硫代吗啉-2-基,
5-(4-溴苯基)-4-(1H-吲唑-6-基)硫代吗啉-2-基,
5-(4-氯苯基)-4-(1H-吲唑-6-基)硫代吗啉-2-基,
4-(1H-吲唑-6-基)-5-甲基-硫代吗啉-2-基,
5-环丙基-4-(1H-吲唑-6-基)硫代吗啉-2-基,
5-(4-环丙基苯基)-4-(1H-吲唑-6-基)硫代吗啉-2-基,
4-(1H-吲唑-6-基)-5-(对甲苯基)硫代吗啉-2-基,
4-(1H-吲唑-6-基)-5-苯基-硫代吗啉-2-基,
4-(1H-吲唑-6-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]硫代吗啉-2-基,
4-(1H-吲唑-6-基)硫代吗啉-2-基,
5-(4-氟苯基)-4-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-硫代吗啉-2-基,
5-(4-溴苯基)-4-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-硫代吗啉-2-基,
5-(4-氯苯基)-4-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-硫代吗啉-2-基,
4-(1H-吲唑-6-基)-3,5-二甲基-硫代吗啉-2-基,
5-(4-环丙基苯基)-4-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-硫代吗啉-2-基,
4-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-5-(对甲苯基)硫代吗啉-2-基,
4-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-5-苯基-硫代吗啉-2-基,
5-环丙基-4-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-硫代吗啉-2-基,
4-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-硫代吗啉-2-基,
4-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]硫代吗啉-2-基,
4-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-(4-氟苯基)硫代吗啉-2-基,
4-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-(4-溴苯基)硫代吗啉-2-基,
4-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-(4-氯苯基)硫代吗啉-2-基,
4-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-甲基-硫代吗啉-2-基,
4-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-环丙基-硫代吗啉-2-基,
4-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-(4-环丙基苯基)硫代吗啉-2-基,
4-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-(对甲苯基)硫代吗啉-2-基,
4-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-苯基-硫代吗啉-2-基,
4-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]硫代吗啉-2-基,
4-(1H-苯并咪唑-5-基)硫代吗啉-2-基,
4-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-硫代吗啉-2-基,
4-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-(4-溴苯基)-3-甲基-硫代吗啉-2-基,
4-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-(4-氯苯基)-3-甲基-硫代吗啉-2-基,
4-(1H-苯并咪唑-5-基)-3,5-二甲基-硫代吗啉-2-基,
4-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-环丙基-3-甲基-硫代吗啉-2-基,
4-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-(4-环丙基苯基)-3-甲基-硫代吗啉-2-基,
4-(1H-苯并咪唑-5-基)-3-甲基-5-(对甲苯基)硫代吗啉-2-基,
4-(1H-苯并咪唑-5-基)-3-甲基-5-苯基-硫代吗啉-2-基,
4-(1H-苯并咪唑-5-基)-3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]硫代吗啉-2-基、
4-(1H-苯并咪唑-5-基)-3-甲基-硫代吗啉-2-基,
其中硫代吗啉环的编号如下：
6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)嘧啶-4-基,
6-(1H-苯并咪唑-5-基)嘧啶-4-基,
6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-嘧啶-4-基,
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)嘧啶-5-基,
6-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-甲基-嘧啶-4-基,
4-(1H-苯并咪唑-5-基)嘧啶-5-基,
6-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-4-基,
6-(1H-吲唑-6-基)-4-甲基-嘧啶-5-基，和
6-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-5-基；
所述第二残基选自氢、甲基、
(ii) 与第二残基共价结合的第一残基，所述第一残基选自
6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2H-嘧啶-1-基,
6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-甲基-2H-嘧啶-1-基,
6-(1H-苯并咪唑-5-基)-2H-嘧啶-1-基,
6-(1H-苯并咪唑-5-基)-4-甲基-2H-嘧啶-1-基,
6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4,5-二甲基-2H-嘧啶-1-基,
6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-2H-嘧啶-1-基,
6-(1H-苯并咪唑-5-基)-4,5-二甲基-2H-嘧啶-1-基,
6-(1H-吲唑-6-基)-2H-嘧啶-1-基,
6-(1H-吲唑-6-基)-4-甲基-2H-嘧啶-1-基,
6-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-甲基-2H-嘧啶-1-基,
6-(1H-吲唑-6-基)-4,5-二甲基-2H-嘧啶-1-基,
6-(1H-吲唑-6-基)-5-甲基-2H-嘧啶-1-基,
其中2H-嘧啶环的编号如下：
(4R)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基氨基甲酰基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基氨基甲酰基)-4-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]-甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基氨基甲酰基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基氨基甲酰基)-4-[[3-(环丙基苯基)苯基]-甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基氨基甲酰基)-4-[[3,5-双(环丙基苯基)苯基]-甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基氨基甲酰基)-4-[[4-(环丙基苯基)苯基]-甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-3-(1H-吲唑-5-基甲基氨基甲酰基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-3-(1H-吲唑-5-基甲基氨基甲酰基)-4-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-3-(1H-吲唑-5-基甲基氨基甲酰基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-3-(1H-吲唑-5-基甲基氨基甲酰基)-4-[[3-(环丙基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-3-(1H-吲唑-5-基甲基氨基甲酰基)-4-[[3,5-双(环丙基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-3-(1H-吲唑-5-基甲基氨基甲酰基)-4-[[4-(环丙基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-3-(3H-苯并咪唑-5-基甲基氨基甲酰基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-3-(3H-苯并咪唑-5-基甲基氨基甲酰基)-4-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]-甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-3-(3H-苯并咪唑-5-基甲基氨基甲酰基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-3-(3H-苯并咪唑-5-基甲基氨基甲酰基)-4-[[3-(环丙基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-3-(3H-苯并咪唑-5-基甲基氨基甲酰基)-4-[[3,5-双(环丙基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-3-(3H-苯并咪唑-5-基甲基氨基甲酰基)-4-[[4-(环丙基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-基,
(4R)-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-甲基-吡咯烷-1-基,
(4R)-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-[[3-(环丙基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-[[3,5-双(环丙基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-[[4-(环丙基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-2-(1H-吲唑-5-基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,(4R)-2-(1H-吲唑-5-基)-4-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-2-(1H-吲唑-5-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,(4R)-2-(1H-吲唑-5-基)-3-甲基-吡咯烷-1-基,
(4R)-2-(1H-吲唑-5-基)-4-[[3-(环丙基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-2-(1H-吲唑-5-基)-4-[[3,5-双(环丙基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,(4R)-2-(1H-吲唑-5-基)-4-[[4-(环丙基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-2-(3H-苯并咪唑-5-基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-2-(3H-苯并咪唑-5-基)-4-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-基,
(4R)-2-(3H-苯并咪唑-5-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-2-(3H-苯并咪唑-5-基)-3-甲基-吡咯烷-1-基,
(4R)-2-(3H-苯并咪唑-5-基)-4-[[3-(环丙基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,(4R)-2-(3H-苯并咪唑-5-基)-4-[[3,5-双(环丙基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-
1-基,
(4R)-2-(3H-苯并咪唑-5-基)-4-[[4-(环丙基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,(4R)-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-4-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基],
(4R)-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-吡咯烷-1-基,
(4R)-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-4-[[3-(环丙基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-4-[[3,5-双(环丙基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-4-[[4-(环丙基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-2-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-
1-基,
(4R)-2-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-4-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-2-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-
1-基,
(4R)-2-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-吡咯烷-1-基
(4R)-2-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-4-[[3-(环丙基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-2-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-4-[[3,5-双(环丙基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-2-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-4-[[4-(环丙基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-2-(1H-苯并咪唑-5-基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-2-(1H-苯并咪唑-5-基)-4-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-2-(1H-苯并咪唑-5-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,
(4R)-2-(1H-苯并咪唑-5-基)-3-甲基-吡咯烷-1-基,
(4R)-2-(1H-苯并咪唑-5-基)-4-[[3-(环丙基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,(4R)-2-(1H-苯并咪唑-5-基)-4-[[3,5-双(环丙基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-
1-基，和
(4R)-2-(1H-苯并咪唑-5-基)-4-[[4-(环丙基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基,其中吡咯烷环的编号如下：
所述第二残基选自氢、甲基、
其中所述第一残基在所述第一残基的-基位与所述第二残基共价结合；
优选选自以下的化合物：
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-(环丙烷羰基)-3-羟基-2-苯基-2H-吡咯-5-酮；
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(4-氟苯基)-2-甲基-吡咯-3-甲酰胺；
(3R)-N-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(4-氟苯基)硫代吗啉-3-甲酰胺；
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)嘧啶；
(4R)-N3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-N4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯烷-3,4-二甲酰胺；
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-甲基-5-苯基-吡咯-3-甲酰胺；
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-甲基-5-(对甲苯基)吡咯-3-甲酰胺；和
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-吡咯-3-甲酰胺。
12.化合物，其选自：
其中R4选自羟基、-O-R14和-O-C(=O)-R14，其中R14选自
(aa) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基，优选(C1-5)烷基，更优选甲基、乙基和丙基，最优选甲基、(C2-10)烯基和(C2-10)炔基；
(bb) 取代或未取代的芳族或非芳族(C3-10)碳环，优选(C3-6)环烷基，更优选(C3)碳环和(C6)碳环，优选(C6)碳环，更优选在对位被(C3)碳环或-(CF3)单取代或在间位被(C3)碳环或-(CF3)二取代的苯基；和
(cc) 取代或未取代的芳族或非芳族(C3-6)杂环，优选芳族(C3-6)杂环，其具有1-3个各自独立地选自N、O和S的杂原子；
优选选自以下的化合物：
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-(环丙烷羰基)-3-羟基-2-苯基-2H-吡咯-5-酮；
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(4-氟苯基)-2-甲基-吡咯-3-甲酰胺；
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)嘧啶；和
(4R)-N3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-N4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯烷-3,4-二甲酰胺。
13.用于根据权利要求1-11中任一项所述用途的化合物或根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物抑制G蛋白偶联受体激酶2(GRK2，ADRBK1)导致的底物磷酸化，优选丝氨酸/精氨酸丰富的剪接因子1(SRSF1、ASF-1、SF2)和/或光传感因子的磷酸化。
14.药物组合物，其包含作为活性物质的用于根据权利要求1-11中任一项所述用途的化合物、根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的衍生物，任选与赋形剂和/或载体组合。
15.用于根据权利要求1-11和13-14中任一项所述用途的化合物和药物组合物，其中所述心脏保护性治疗选自
(i)在原发性高血压和/或慢性高血压的病况下降低心血管死亡率和/或发病率的风险；
(ii)降低心血管疾病引起的衰老的风险；
(iii)在近期心肌梗塞后左心室功能紊乱和心力衰竭体征的病况下降低心血管死亡率和/或发病率的风险；
(iv)在慢性心力衰竭和左心室功能紊乱的病况下降低心血管死亡率和/或发病率的风险；
(v)在扩张型心肌病的病况下降低心血管死亡率和/或发病率的风险；
(vi)在左心室功能紊乱的病况下降低心血管死亡率和/或发病率的风险；
(vii)在心肌细胞坏死的病况下降低心血管死亡率和/或发病率的风险；
(viii)在心肌纤维化的病况下降低心血管死亡率和/或发病率的风险；
(ix)预防、优选一级预防心肌细胞坏死和/或扩张型心肌病，优选在缺血性心脏病和缺血性心脏损伤风险增加的病况下，所述风险增加优选由于选自高血压、动脉粥样硬化、慢性和急性应激、抑郁、糖尿病、慢性心力衰竭、心绞痛、心房颤动、慢性肾功能衰竭和衰老的心血管危险因素；
(x)预防、优选二级预防具有选自急性心血管疾病、心肌梗塞、缺血性心脏病、心绞痛、心房颤动、失代偿性和慢性心力衰竭以及脑血管性卒中的先前事件的患者的心肌细胞坏死和/或扩张型心肌病；和
(xi)治疗心血管疾病的急性疾病状态，所述心血管疾病优选选自心肌梗塞、心绞痛、缺血性心脏病、脑血管疾病和失代偿性心力衰竭；
其中所述化合物或药物组合物用于治疗动物或人，优选哺乳动物，更优选人。
16.用于根据权利要求1-11和13-14中任一项所述用途的化合物或药物组合物，其中所述肾脏保护性治疗是治疗肾病，优选由高血压、肾动脉狭窄、缺血、糖尿病和/或毒剂引起的肾病。
17.用于患者、优选哺乳动物患者、更优选人类患者的细胞保护性、优选心脏或肾脏保护性治疗的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-
13中任一项所述的化合物或有效量的根据权利要求14所述的药物组合物的步骤。
18.鉴定G蛋白偶联受体激酶2(GRK2)介导的丝氨酸/精氨酸丰富的剪接因子1(SRSF1)和/或光传感因子的磷酸化的抑制剂的方法，该方法包括以下步骤
(i) 在存在和不存在目标化合物的情况下，在适于SRSF1或光传感因子的磷酸化的生理条件下提供和孵育GRK2或GRK2-S670A和SRSF1或光传感因子；
(ii) 在存在和不存在目标化合物的情况下测定SRSF1或光传感因子的磷酸化；
(iii) 相对于在不存在目标化合物的情况下SRSF1或光传感因子的磷酸化，基于在存在目标化合物的情况下的SRSF1或光传感因子的磷酸化，将目标化合物鉴定为抑制剂或非抑制剂。
19.根据权利要求18所述的方法，其中
(a) 在步骤(i)中，在放射性标记的ATP、优选[γ-32P]ATP的存在下，优选在约25至40℃下进行孵育约30至90分钟；和/或
(b) 通过在低于30℃的温度下、优选在约0至10℃的温度下稀释来停止步骤(i)的孵育；和/或
(c) 通过(A)将(i)的产物通过过滤器、优选玻璃纤维过滤器过滤；(B)洗涤过滤器；和(C)优选用β-计数器测定过滤器结合的放射性来进行步骤(ii)中SRSF1或光传感因子的磷酸化的测定。
细胞保护性化合物及其用途
5-羟色胺转运蛋白，和(iv)引起体重增加的事实使帕罗西汀不适用于心脏保护疗法(Uguz等人, Gen Hosp Psychiatry 46-48, 37 (2015))。
式(I)中(2)、(3)、(4)和(5)位之间以及式(II)中(1)、(2)、(3)、(4)、(5)和(6)位之间的虚线表示各个位置之间的单键或双键；
X 选自N和C；
Y 选自S和C，条件是当Y是C时，X是N；
a 是0-15的整数，优选0-10，更优选0-5，最优选0或1；
R1 选自
(i) 氢、羟基、F、Cl、Br和氧代，优选地，如果X不是N，或者如果X是N并且a不是0，则R1选自羟基、F、Cl、Br和氧代；
(ii) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基醚、(C2-10)烯基醚、(C2-10)炔基醚和(C4-10)碳环醚；
(iii) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基，优选(C1-5)烷基，更优选甲基、乙基和丙基，最优选甲基、(C2-10)烯基和(C2-10)炔基；
(iv) 取代或未取代的选自(C3-10)碳环的碳环，优选(C3)碳环和(C5-6)碳环，优选芳族(C6)碳环，更优选未取代的苯基和在对位被取代基取代的苯基，所述取代基选自Cl、F、Br、取代或未取代的甲基，优选-(CF3)、乙基、丙基和环丙基；和
(v) 取代或未取代的(C3-6)杂环和(C7-C10)碳二环或杂二环，其中所述杂环和杂二环具有1-3个各自独立地选自N、O和S的杂原子，优选具有2个选自N和S的杂原子的取代或未取代的(C7)杂二环，更优选取代或未取代的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，优选通过(5)或(6)位连接的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，更优选通过吲唑基或苯并二氧杂环戊烯基的(6)位或者通过苯并咪唑基的(5)位连接；
R2 选自
14 14 14
(i) 氢、羟基、O-R 、-O-C(=O)-R 、F、Cl、Br和氧代，其中R 选自
(aa) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基，优选(C1-5)烷基，更优选甲基、乙基和丙基，最优选甲基、(C2-10)烯基和(C2-10)炔基；
(bb) 取代或未取代的芳族或非芳族(C3-10)碳环，优选(C3-6)环烷基，更优选(C3)碳环和(C6)碳环，优选(C6)碳环，更优选在对位被(C3)碳环或-(CF3)单取代的苯基或者在间位被(C3)碳环或-(CF3)二取代的苯基；和
(cc) 取代或未取代的芳族或非芳族(C3-6)杂环，优选芳族(C3-6)杂环，其具有1-3个各自独立地选自N、O和S的杂原子；
(ii) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基，优选(C1-5)烷基，更优选甲基、乙基和丙基，最优选甲基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基和(C3-10)碳环，优选(C3-6)环烷基；
(iii) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基醚、(C2-10)烯基醚、(C2-10)炔基醚和(C4-10)碳环醚；和
(iv) 取代或未取代的(C3-6)杂环和(C7-C10)碳二环或杂二环，其中所述杂环和杂二环具有1-3个各自独立地选自N、O和S的杂原子，优选具有2个选自N和S的杂原子的取代或未取代的(C7)杂二环，更优选取代或未取代的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，优通过吲唑基、苯并二氧杂环戊烯基或苯并咪唑基的(5)或(6)位连接的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基；
R3和R4独立地选自
(i) 氢、-O-R14、-O-C(=O)-R14、F、Cl、Br和氧代，其中R14选自
(aa) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基，优选(C1-5)烷基，更优选甲基、乙基和丙基，最优选甲基、(C2-10)烯基和(C2-10)炔基；
(bb) 取代或未取代的芳族或非芳族(C3-10)碳环，优选(C3-6)环烷基，更优选(C3)碳环和(C6)碳环，优选(C6)碳环，更优选在对位被(C3)碳环或-(CF3)单取代的苯基或者在间位被(C3)碳环或-(CF3)二取代的苯基；和
(cc) 取代或未取代的芳族或非芳族(C3-6)杂环，优选芳族(C3-6)杂环，其具有1-3个各自独立地选自N、O和S的杂原子；
(ii) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基，优选(C1-5)烷基，更优选甲基、乙基和丙基，最优选甲基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基和(C3-10)碳环，优选取代或未取代的(C3-6)环烷基和具有1-3个各自独立地选自N、O和S的杂原子的(C3-6)杂环；
(iii) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基醚、(C2-10)烯基醚、(C2-10)炔基醚和(C4-10)碳环醚；
(iv) ，其中R12选自
(aa) 氢、羟基、取代或未取代的N、F、Cl和Br；
(bb) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基，优选(C1-5)烷基，更优选甲基、乙基和丙基，最优选甲基、(C2-10)烯基和(C2-10)炔基；
(cc) 取代或未取代的芳族或非芳族(C3-10)碳环，优选(C3-6)环烷基，更优选(C3)碳环和(C6)碳环，优选(C6)碳环，更优选在对位被(C3)碳环或-(CF3)单取代的苯基或者在间位被(C3)碳环或-(CF3)二取代的苯基；和
(dd) 取代或未取代的芳族或非芳族(C3-6)杂环，优选芳族(C3-6)杂环，其具有1-3个各自独立地选自N、O和S的杂原子；和
(v) ，其中X是N或C，a是0-15的整数，优选0-10，更优选0-5，最优选0或
1，和R13选自
(aa) 氢、羟基、F、Cl和Br；
(bb) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基，优选(C1-5)烷基，更优选甲基、乙基和丙基，最优选甲基、(C2-10)烯基和(C2-10)炔基；
(cc) 取代或未取代的(C3-10)碳环，优选(C3-6)环烷基、(C7-C10)碳二环或杂二环和(C3-6)杂环，其中所述杂二环和杂环具有1-3个各自独立地选自N、O和S的杂原子，
对于 R3更优选地是，R13是具有2个选自N和S的杂原子的(C7)杂二环，最优选取代或未取代的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，优选通过(5)或(6)位连接的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，更优选通过吲唑基和苯并二氧杂环戊烯基的(5)位或苯并咪唑基的(6)位连接，和
对于R4更优选地是，R13是取代或未取代的芳族(C6)碳环，优选在间位被(C3)-碳环或-(CF3)单或二取代的(C6)碳环，或者在对位被(C3)-碳环或-(CF3)单取代的(C6)碳环；和(dd) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基醚、(C2-10)烯基醚、(C2-10)炔基醚和(C4-10)碳环醚；
其中，如果式(I)的环的(2)、(3)和/或(4)位是sp3-杂化的，R2和R4和/或R3和R4优选彼此呈顺式或反式构型，更优选呈反式构型，优选地，R2是(R)-或(S)-构型，R3是(R)-或(S)-构型和/或R4是(R)-或(S)-构型，更优选地，R2是(R)-构型，R3是(R)-构型和/或R4是(R)-构型，或者R2是(S)-构型，R3是(S)-构型和/或R4是(S)-构型；
R5和R9选自
9
(i) 氢、羟基、F、Cl、Br和氧代，条件是如果X是N且Y是C，则R不是氧代；
(ii) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基醚、(C2-10)烯基醚、(C2-10)炔基醚和(C4-10)碳环醚；
(iii) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基，优选(C1-5)烷基，更优选甲基、乙基和丙基，最优选甲基、(C2-10)烯基和(C2-10)炔基；
(iv) 取代或未取代的(C3-10)碳环，优选取代或未取代的(C3)碳环、取代或未取代的芳族(C5-6)碳环，更优选环戊-2,4-二烯-1-基和芳族(C6)碳环，最优选未取代的或在对位被取代基取代的苯基，所述取代基选自Cl、F、Br、取代或未取代的甲基，优选-(CF3)、乙基、丙基和环丙基；和
(v) 具有1-3个各自独立地选自N、O和S的杂原子的(C3-6)杂环，优选取代或未取代的咪唑基和吡唑基，更优选通过咪唑基-/吡唑基-位置-(1)-氮与式(I)的环连接的咪唑基和吡唑基；
3 5
其中，如果式(I)的环的(5)位是sp-杂化的，则R 优选是(S)-或(R)-构型，更优选(R)-构型；
并且其中，如果式(II)的环的(3)位是sp3-杂化的，则R9优选是(S)-或(R)-构型，更优选(S)-构型；
6 11
R和R 独立地选自
(i) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基醚、(C2-10)烯基醚、(C2-10)炔基醚和(C4-10)碳环醚；
(ii) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基，优选(C1-5)烷基，更优选甲基、乙基和丙基，最优选甲基、(C2-10)烯基和(C2-10)炔基；
(iii) 取代或未取代的碳环，其选自(C3-10)碳环，优选(C3)碳环和(C5-6)碳环，更优选芳族(C6)碳环，最优选未取代的或者在间和对位被取代基单或二取代的苯基，所述取代基选自Cl、F、Br、取代或未取代的甲基、乙基、丙基和环丙基；和
(iv) 取代或未取代的(C3-6)杂环和(C7-C10)碳二环或杂二环，其中所述杂环和杂二环具有1-3个各自独立地选自N、O和S的杂原子，优选具有2个选自N和S的杂原子的取代或未取代的(C7)杂二环，最优选取代或未取代的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，优选通过(5)或(6)位连接的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，更优选通过吲唑基或苯并二氧杂环戊烯基的(6)位或苯并咪唑基的(5)位连接，
其中如果Y是S，则R6不存在；和/或
其中如果式(II)的环具有在式(II)的环的(4)和(5)位之间或(3)和(4)位之间的双键，则R11不存在，
并且条件是如果X是N，Y是C并且式(II)的环是芳族的，则R6不是1,2,4-三唑基；
7
R 选自
(i) 氢、羟基、F、Cl、Br和氧代；
(ii) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基，优选(C1-5)烷基，更优选甲基、乙基和丙基，最优选甲基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基和(C3-10)碳环，优选(C3-6)环烷基和具有1-3个各自独立地选自N、O和S的杂原子的(C3-6)杂环；
(iii) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基醚、(C2-10)烯基醚、(C2-10)炔基醚和(C4-10)碳环醚；和
(iv) ，其中R12选自
(aa) 氢、羟基、取代或未取代的N、F、Cl和Br；
(bb) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基，优选(C1-5)烷基，更优选甲基、乙基和丙基，最优选甲基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基和芳族或非芳族(C3-10)碳环，优选(C3-6)环烷基，更优选(C3)碳环，最优选在对位被(C3)碳环或-(CF3)单取代或在间位被(C3)碳环或-(CF3)二取代的芳族(C6)碳环；和
(cc) 取代或未取代的芳族或非芳族(C3-6)杂环，优选芳族(C3-6)杂环，其具有1-3个各自独立地选自N、O和S的杂原子；
R8 选自上面对R7定义的组，该组还包括
(i) ，其中X是N或C，a是0-15的整数，优选0-10，更优选0-5，最优选0或
1，和R13 选自
(aa) 氢、羟基、F、Cl和Br；
(bb) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基，优选(C1-5)烷基，更优选甲基、乙基和丙基，最优选甲基、(C2-10)烯基和(C2-10)炔基；
(cc) 取代或未取代的(C3-10)碳环，优选(C3-6)环烷基、(C7-C10)碳二环或杂二环和(C3-6)杂环，其中所述杂二环和杂环具有1-3个各自独立地选自N、O和S的杂原子，
更优选取代或未取代的具有2个选自N和S的杂原子的(C7)杂二环，最优选取代或未取代的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，优选通过(5)或(6)位连接的吲唑基和苯并二氧杂环戊烯基，更优选通过吲唑基和苯并二氧杂环戊烯基的(5)位或苯并咪唑基的(6)位连接，
最优选取代或未取代的芳族(C6)碳环，优选在间位被(C3)-碳环或-(CF3)单或二取代的或在对位被(C3)-碳环或-(CF3)单取代的(C6)碳环；和
(dd) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基醚、(C2-10)烯基醚、(C2-10)炔基醚和(C4-10)碳环醚；
条件是如果X是N，Y是C并且式(II)的环是芳族的，则 R8不是1,2,4-三唑基，并且其中如果式(II)的环的(5)位是sp3-杂化的，则R8优选是(R)-或(S)-构型，更优选(R)-构型；
R10 不存在或选自
(i) 氢；
(ii) 甲基；和
(iii) 环丙基或在对位被取代基单取代的苯基，所述取代基选自H、Cl、F、Br、甲基、-(CF3)和环丙基；
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11中的一个或多个直接与式(I)或(II)的环连接，
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
或者与在R、R、R 、R 、R 、R、R、R、R 和/或R 和式(I)或(II)的环之间的连接基连接，其中所述连接基选自直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基醚、(C2-10)烯基醚、(C2-10)炔基醚、(C4-10)碳环醚、直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基、(C2-10)烯基和(C2-10)炔基。
a 是0或1；和/或
R1 选自
(i) 氢；
(ii) 直链或支链的取代或未取代的(C1-5)烷基，更优选甲基、乙基和丙基，最优选甲基；
(iii) 取代或未取代的环丙基和苯基，优选取代的苯基，更优选在对位被取代基单取代的苯基，所述取代基选自H、Cl、F、Br、甲基、-(CF3)和环丙基；和
(iv) 取代或未取代的，优选未取代的通过(5)或(6)位连接的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，优选通过吲唑基和苯并二氧杂环戊烯基的(6)位或苯并咪唑基的(5)位连接。
(i) 氢或氧代；
(ii) 直链或支链的取代或未取代的(C1-5)烷基，更优选甲基、乙基和丙基，最优选甲基；和
(iii) 取代或未取代的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，优选通过吲唑基、苯并二氧杂环戊烯基和苯并咪唑基的(5)或(6)位连接的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基；和/或
R3 选自
(i) 氢；
(ii) 直链或支链的取代或未取代的(C1-5)烷基，更优选甲基、乙基和丙基，最优选甲基;
(iii) ，其中R12选自
(aa) N；和
(bb) 取代或未取代的环丙基和苯基，优选在对位被环丙基或-(CF3)单取代或在间位被环丙基或-(CF3)在各间位二取代的苯基；和
(iv) ，其中X是N，a是1和R13 选自取代或未取代的，优选未取代的通过
吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基的(6)或(5)位连接的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，优选通过吲唑基和苯并二氧杂环戊烯基的(5)位或苯并咪唑基的(6)位连接；
和/或
R4 选自
(i) 氢和羟基；
(ii) 直链或支链的取代或未取代的(C1-5)烷基，更优选甲基、乙基和丙基，最优选甲基；
(iii) ，其中R12选自
(aa) N；和
(bb) 取代或未取代的环丙基和苯基，优选在对位或间位被环丙基或-(CF3)单取代或在间位被环丙基或-(CF3)在各间位二取代的苯基；和
(iv) ，其中X是N，a是1和R13是在各间位被环丙基或-(CF3)单或二取代
或在对位被环丙基或-(CF3)单取代的苯基；
3 2 4 3 4
其中，如果式(I)的环的(2)、(3)和/或(4)位是sp-杂化的，R 和R 和/或R和R 优选彼此呈顺式或反式构型，更优选呈反式构型，优选地，R2是(R)-或(S)-构型，R3是(R)-或(S)-构型和/或R4是(R)-或(S)-构型，更优选地，R2是(R)-构型，R3是(R)-构型和/或R4是(R)-构型，或R2是(S)-构型，R3是(S)-构型和/或R4是(S)-构型；和/或
5
R 选自
(i) 氢；
(ii) 直链或支链的取代或未取代的(C1-5)烷基，更优选甲基、乙基和丙基，最优选甲基；
(iii) 取代或未取代的环丙基和苯基，优选取代的苯基，更优选在对位被取代基单取代的苯基，所述取代基选自H、Cl、F、Br、甲基、-(CF3)和环丙基；
(iv) 环戊-2,4-二烯-1-基；和
(v) 取代或未取代的，优选未取代的通过咪唑基-/吡唑基-位置-(1)-氮与式(I)的环连接的咪唑基和吡唑基；
其中，如果式(I)的环的(5)位是sp3-杂化的，R5优选是(R)-或(S)-构型，更优选(R)-构型；和/或
R6和R11独立地选自取代或未取代的，优选未取代的通过(6)或(5)位连接的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，优选通过吲唑基和苯并二氧杂环戊烯基的(6)位或苯并咪唑基的(5)位连接；
其中如果Y是S，则R6不存在；和/或
其中如果式(II)的环具有在式(II)的环的(4)和(5)位之间或者在(3)和(4)位之间的
双键，则R11不存在；和/或
R7和R8独立地选自下组
(i) 氢；
(ii) 直链或支链的取代或未取代的(C1-5)烷基，更优选甲基、乙基和丙基，最优选甲基；和
(iii) ，其中R12选自
(aa) N；和
(bb) 取代或未取代的环丙基和苯基，优选在对位被环丙基或-(CF3)单取代或在间位被环丙基或-(CF3)在各间位二取代的苯基；
其中，对于R8，该组还包括
，其中X 是N，a是1和R13 选自取代或未取代的，优选未取代的通过(6)
或(5)位连接的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，优选通过吲唑基和苯并二氧杂环戊烯基的(5)位或苯并咪唑基的(6)位连接；和
其中，如果式(II)的环的(5)位是sp3-杂化的，则R8优选是(R)-或(S)-构型，更优选(R)-构型；和/或
R9 选自
(i) 氢、甲基和环丙基；和
(ii) 取代或未取代的苯基，优选在对位被取代基取代的苯基，所述取代基选自H、Cl、F、Br、甲基、-(CF3)和环丙基；和
其中，如果式(II)的环的(3)位是sp3-杂化的，则R9优选是(R)-或(S)-构型，更优选(S)-构型；和/或
R10 不存在或选自
(i) 氢；
(ii) 甲基；和
(iii) 环丙基和在对位被取代基单取代的苯基，所述取代基选自H、Cl、F、Br、甲基、-(CF3)和环丙基，
其中如果X是C和/或如果式(II)的环具有在式(II)的环的(1)和(2)位之间或者在(2)
和(3)位之间的双键，则R10不存在。
R1 选自通过(6)或(5)位连接的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，优选通过吲唑基和苯并二氧杂环戊烯基的(6)位或苯并咪唑基的(5)位连接；和/或
R2 是氧代；和/或
R3 选自
(i) 氢；
(ii) 甲基；和
12
(iii) ，其中R 选自
(aa) N；和
(bb) 环丙基和在对位被环丙基或-(CF3)单取代或在间位被环丙基或-(CF3)在各间位二取代的苯基；和/或
4
R 是羟基；和/或
R5 选自
(i) 氢；
(ii) 甲基；
(iii) 环丙基和在对位被取代基单取代的苯基，所述取代基选自H、Cl、F、Br、甲基、-(CF3)和环丙基；
(iv) 环戊-2,4-二烯-1-基；和
(v) 通过咪唑基-/吡唑基-位置-(1)-氮与式(I)的环连接的咪唑基和吡唑基；
其中R5优选是(R)-或(S)-构型，更优选(R)-构型。
R1 选自通过(5)或(6)位连接的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，优选通过吲唑基和苯并二氧杂环戊烯基的(6)位或苯并咪唑基的(5)位连接；和/或
R2 选自
(i) 氢；和
(ii) 甲基；和/或
R3 选自
(i) 氢；
(ii) 甲基；和
12
(iii) ，其中R 选自
(aa) N；和
(bb) 环丙基和在对位被环丙基或-(CF3)单取代或在间位被环丙基或-(CF3)在各间位二取代的苯基；和/或
4
R 是氢；和/或
R5 选自
(i) 氢；
(ii) 甲基；和
(iii) 环丙基和在对位被取代基单取代的苯基，所述取代基选自H、Cl、F、Br、甲基、-(CF3)和环丙基。
R1 选自
(i) 氢；
(ii) 甲基；和
(iii) 环丙基和在对位被取代基单取代的苯基，所述取代基选自H、Cl、F、Br、甲基、-(CF3)和环丙基；和/或
R2 选自
(i) 氢；和
(ii) 吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，优选通过(5)或(6)位连接的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，如果R3不是甲基，则更优选通过吲唑基和苯并二氧杂环戊烯基的(5)位或苯并咪唑基的(6)位连接，如果R3是甲基，则最优选通过吲唑基和苯并二氧杂环戊烯基的(6)位或苯并咪唑基的(5)位连接；和/或
R3 选自
(i) 氢或甲基；和
13
(ii) ，其中X是N，a是1和R 选自通过吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧
杂环戊烯基的(6)或(5)位连接的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，优选通过吲唑基和苯并二氧杂环戊烯基的(5)位或苯并咪唑基的(6)位连接；和/或
R4 选自
(i) 氢；
(ii) 甲基；
(iii) ，其中R12选自
(aa) N；和
(bb) 环丙基和在对位被环丙基或-(CF3)单取代或在间位被环丙基或-(CF3)在各间位二取代的苯基；和
(iv) ，其中X 是N，a是1和R13是在间位被环丙基或-(CF3)单取代或在
各间位被环丙基或-(CF3)二取代或在对位被环丙基或-(CF3)单取代的苯基；
其中，R2和R4和/或R3和R4优选彼此呈反式构型，优选地，R2是(S)-构型，R3是(S)-构型和R4是(R)-构型；和/或
R5 是氢。
R6 不存在；和/或
R7 选自
(i) 氢；
(ii) 甲基；和
(iii) ，其中R12选自
(aa) N；和
(bb) 环丙基或在对位被环丙基或-(CF3)单取代或在间位被环丙基或-(CF3)在各间位二取代的苯基；和/或
R8 选自
(i) 氢和甲基；和
(ii) ，其中X是N，a是1和R13 选自通过(6)或(5)位连接的吲唑基、苯并
咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，优选通过吲唑基和苯并二氧杂环戊烯基的(5)位或苯并咪唑基的(6)位连接；
其中R8优选是(R)-或(S)-构型，更优选(R)-构型；和/或
9
R 选自
(i) 氢、甲基和环丙基；和
(ii) 在对位被取代基单取代的苯基，所述取代基选自H、Cl、F、Br、甲基、-(CF3)和环丙基；
9
其中R优选是(R)-或(S)-构型，更优选(S)-构型；和/或
R10 是氢；和/或
R11 是氢或选自通过(6)或(5)位连接的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，优选通过吲唑基和苯并二氧杂环戊烯基的(6)位或苯并咪唑基的(5)位连接。
R6 选自通过(6)或(5)位连接的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，优选通过吲唑基和苯并二氧杂环戊烯基的(6)位或苯并咪唑基的(5)位连接；和/或
R7和R8独立地选自
(i) 氢；
(ii) 甲基；和
(iii) ，其中R12选自
(aa) N；和
(bb) 环丙基和在对位被环丙基或-(CF3)单取代的苯基或在间位被环丙基或-(CF3)在各间位二取代的苯基；
和/或
R9 是氢；和/或
R10 和/或 R11不存在。
R6 选自通过(6)或(5)位连接的吲唑基、苯并咪唑基和苯并二氧杂环戊烯基，优选通过吲唑基和苯并二氧杂环戊烯基的(6)位或苯并咪唑基的(5)位连接；和/或
R7和R8独立地选自氢和甲基；
和/或
R9 是氢；和/或
R10 选自
(i) 氢；
(ii) 甲基；和
(iii) 环丙基和在对位被取代基单取代的苯基，所述取代基选自H、Cl、F、Br、甲基、-(CF3)和环丙基；和/或
R11 不存在。
和/或
R2 选自氢、氧代、甲基、
和/或
R3 选自氢、甲基、
和/或
R4 选自氢、羟基、甲基、
其中，R4和/或R3和R4优选彼此呈顺式或反式构型，更优选呈反式构型，优选地，R2是(R)-或(S)-构型，R3是(R)-或(S)-构型和/或 R4是(R)-或(S)-构型，更优选地，R2是(R)-构
3 4 2 3 4
型，R 是(R)-构型和/或 R 是(R)-构型，或R是(S)-构型，R是(S)-构型和/或 R是(S)-构型，和/或
R5和R9选自氢、甲基、环戊-2,4-二烯-1-基、
其中R9优选不是环戊-2,4-二烯-1-基，
其中，如果式(I)的环的(5)位是sp3-杂化的，则R5优选是(R)-或(S)-构型，更优选(R)-构型，和
其中R9优选是(R)-或(S)-构型，更优选(R)-构型，和/或
如果Y是S，则R6不存在，并且如果Y是C，则R6选自
R7和R8选自氢、甲基、
其中R8另外选自
其中R8优选是(R)-或(S)-构型，更优选(R)-构型；和/或
10
R 不存在或选自氢、甲基、
其中如果X是C，和/或如果式(II)的环具有在式(II)的环的(1)和(2)位之间或者在(2)和(3)位之间的双键，则R10不存在，和/或
R11 不存在或选自氢、
其中如果式(II)的环具有在式(II)的环的(4)和(5)位之间或在(3)和(4)位之间的双
键，则R11不存在。
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-5-氧代-2-甲基-2H-吡咯-4-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-环丙基-3-羟基-5-氧代-2H-吡咯-4-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-5-氧代-2H-吡咯-4-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(环戊-2,4-二烯-1-基)-5-氧代-3-羟基-2H-吡
咯-4-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-5-氧代-2-(吡唑-1-基)-2H-吡咯-4-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-5-氧代-2-(咪唑-1-基)-2H-吡咯-4-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-5-氧代-2-苯基-2H-吡咯-4-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-5-氧代-2-(对甲苯基)-2H-吡咯-4-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-氯苯基)-3-羟基-5-氧代-2H-吡咯-4-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-氟苯基)-3-羟基-5-氧代-2H-吡咯-4-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-溴苯基)-3-羟基-5-氧代-2H-吡咯-4-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-环丙基苯基)-3-羟基-5-氧代-2H-吡咯-4-
基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-5-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]-2H-吡咯-
4-基，
3-羟基-1-(1H-吲唑-6-基)-5-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]-2H-吡咯-4-基，
3-羟基-1-(1H-吲唑-6-基)-5-氧代-2-苯基-2H-吡咯-4-基，
3-羟基-1-(1H-吲唑-6-基)-5-氧代-2-(对甲苯基)-2H-吡咯-4-基，
2-(4-氯苯基)-3-羟基-1-(1H-吲唑-6-基)-5-氧代-2H-吡咯-4-基，
2-(4-氟苯基)-3-羟基-1-(1H-吲唑-6-基)-5-氧代-2H-吡咯-4-基，
2-(4-溴苯基)-3-羟基-1-(1H-吲唑-6-基)-5-氧代-2H-吡咯-4-基，
2-(4-环丙基苯基)-3-羟基-1-(1H-吲唑-6-基)-5-氧代-2H-吡咯-4-基，
2-环丙基-3-羟基-1-(1H-吲唑-6-基)-5-氧代-2H-吡咯-4-基，
3-羟基-1-(1H-吲唑-6-基)-5-氧代-2-甲基-2H-吡咯-4-基，
3-羟基-1-(1H-吲唑-6-基)-5-氧代-2H-吡咯-4-基，
3-羟基-1-(1H-吲唑-6-基)-5-氧代-2-(吡唑-1-基)-2H-吡咯-4-基，
2-(环戊-2,4-二烯-1-基)-3-羟基-1-(1H-吲唑-6-基)-5-氧代-2H-吡咯-4-基，
3-羟基-2-(咪唑-1-基)-1-(1H-吲唑-6-基)-5-氧代-2H-吡咯-4-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-3-羟基-5-氧代-2-二甲基-2H-吡咯-4-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-环丙基-3-羟基-5-氧代-2H-吡咯-4-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-3-羟基-5-氧代-2-(吡唑-1-基)-2H-吡咯-4-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-3-羟基-5-氧代-2H-吡咯-4-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-3-羟基-5-氧代-2-(咪唑-1-基)-2H-吡咯-4-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-(环戊-2,4-二烯-1-基)-3-羟基-5-氧代-2H-吡咯-4-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-(4-氟苯基)-3-羟基-5-氧代-2H-吡咯-4-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-3-羟基-5-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]-2H-吡咯-4-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-3-羟基-5-氧代-2-苯基-2H-吡咯-4-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-3-羟基-5-氧代-2-(对甲苯基)-2H-吡咯-4-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-(4-氯苯基)-3-羟基-5-氧代-2H-吡咯-4-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-(4-溴苯基)-3-羟基-5-氧代-2H-吡咯-4-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-(4-环丙基苯基)-3-羟基-5-氧代-2H-吡咯-4-基，
其中2H-吡咯环的编号如下：
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-甲基-5-(对甲苯基)吡咯-3-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-吡咯-3-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(4-氟苯基)-2-甲基-吡咯-3-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯-3-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(4-溴苯基)-2-甲基-吡咯-3-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(4-环丙基苯基)-2-甲基-吡咯-3-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-甲基-5-苯基-吡咯-3-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-苯基-吡咯-3-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(对甲苯基)吡咯-3-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(4-氟苯基)吡咯-3-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯-3-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(4-氯苯基)吡咯-3-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(4-溴苯基)吡咯-3-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(4-环丙基苯基)吡咯-3-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2,5-二甲基-吡咯-3-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-甲基-吡咯-3-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-环丙基-2-甲基-吡咯-3-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)吡咯-3-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-甲基-吡咯-3-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-环丙基-吡咯-3-基，
1-(1H-吲唑-6-基甲基)-2-甲基-5-苯基-吡咯-3-基，
1-(1H-吲唑-6-基甲基)-2-甲基-5-(对甲苯基)吡咯-3-基，
5-(4-氯苯基)-1-(1H-吲唑-6-基甲基)-2-甲基-吡咯-3-基，
5-(4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-6-基甲基)-2-甲基-吡咯-3-基，
1-(1H-吲唑-6-基甲基)-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯-3-基，
5-(4-溴苯基)-1-(1H-吲唑-6-基甲基)-2-甲基-吡咯-3-基，
5-(4-环丙基苯基)-1-(1H-吲唑-6-基甲基)-2-甲基-吡咯-3-基，
1-(1H-吲唑-6-基甲基)-5-苯基-吡咯-3-基，
1-(1H-吲唑-6-基甲基)-5-(对甲苯基)吡咯-3-基，
5-(4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-6-基甲基)吡咯-3-基，
1-(1H-吲唑-6-基甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯-3-基，
5-(4-氯苯基)-1-(1H-吲唑-6-基甲基)吡咯-3-基，
5-(4-溴苯基)-1-(1H-吲唑-6-基甲基)吡咯-3-基，
5-(4-环丙基苯基)-1-(1H-吲唑-6-基甲基)吡咯-3-基，
5-环丙基-1-(1H-吲唑-6-基甲基)-2-甲基-吡咯-3-基，
1-(1H-吲唑-6-基甲基)-2-甲基-吡咯-3-基，
1-(1H-吲唑-6-基甲基)-2,5-二甲基-吡咯-3-基，
1-(1H-吲唑-6-基甲基)吡咯-3-基，
5-环丙基-1-(1H-吲唑-6-基甲基)吡咯-3-基，
1-(1H-吲唑-6-基甲基)-5-甲基-吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-甲基-5-苯基-吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-甲基-5-(对甲苯基)吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-甲基-5-(对甲苯基)吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-5-(4-氟苯基)-2-甲基-吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-5-(4-环丙基苯基)-2-甲基-吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-5-(4-溴苯基)-2-甲基-吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-5-苯基-吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-5-(对甲苯基)吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-5-(4-氯苯基)吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-5-(4-氟苯基)吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-5-(4-溴苯基)吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-5-(4-环丙基苯基)吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2,5-二甲基-吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-甲基-吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-5-环丙基-2-甲基-吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-5-甲基-吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-5-环丙基-吡咯-3-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(对甲苯基)吡咯-3-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-苯基-吡咯-3-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-氟苯基)吡咯-3-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯-3-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-溴苯基)吡咯-3-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-氯苯基)吡咯-3-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-环丙基苯基)吡咯-3-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-5-(对甲苯基)吡咯-3-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-5-苯基-吡咯-3-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-氟苯基)-2-甲基-吡咯-3-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯-3-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-吡咯-3-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-溴苯基)-2-甲基-吡咯-3-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-环丙基苯基)-2-甲基-吡咯-3-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2,5-二甲基-吡咯-3-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-吡咯-3-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-环丙基-2-甲基-吡咯-3-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-吡咯-3-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯-3-基，
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-环丙基-吡咯-3-基，
1-(1H-吲唑-6-基)-5-(对甲苯基)吡咯-3-基，
5-(4-氯苯基)-1-(1H-吲唑-6-基)吡咯-3-基，
5-(4-溴苯基)-1-(1H-吲唑-6-基)吡咯-3-基，
5-(4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-6-基)吡咯-3-基，
1-(1H-吲唑-6-基)-5-苯基-吡咯-3-基，
5-(4-环丙基苯基)-1-(1H-吲唑-6-基)吡咯-3-基，
1-(1H-吲唑-6-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯-3-基，
1-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-5-(对甲苯基)吡咯-3-基，
5-(4-氯苯基)-1-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-吡咯-3-基，
5-(4-溴苯基)-1-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-吡咯-3-基，
5-(4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-吡咯-3-基，
1-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-5-苯基-吡咯-3-基，
5-(4-环丙基苯基)-1-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-吡咯-3-基，
1-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯-3-基，
1-(1H-吲唑-6-基)-2,5-二甲基-吡咯-3-基，
1-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-吡咯-3-基，
5-环丙基-1-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-吡咯-3-基，
1-(1H-吲唑-6-基)-5-甲基-吡咯-3-基，
1-(1H-吲唑-6-基)吡咯-3-基，
5-环丙基-1-(1H-吲唑-6-基)吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-(对甲苯基)吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-(4-氯苯基)吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-(4-溴苯基)吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-(4-氟苯基)吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-苯基-吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-(4-环丙基苯基)吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-甲基-5-(对甲苯基)吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-(4-溴苯基)-2-甲基-吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-(4-氟苯基)-2-甲基-吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-甲基-5-苯基-吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-(4-环丙基苯基)-2-甲基-吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2,5-二甲基-吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-甲基-吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-环丙基-2-甲基-吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-甲基-吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基)吡咯-3-基，
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-环丙基-吡咯-3-基，
其中吡咯环的编号如下：
(3R)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基氨基甲酰基)-5-苯基-硫代吗啉-2-基，
(3R)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基氨基甲酰基)-5-(对甲苯基)硫代吗啉-2-
基，
(3R)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基氨基甲酰基)-5-(4-氟苯基)硫代吗啉-2-
基，
(3R)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基氨基甲酰基)-5-(4-溴苯基)硫代吗啉-2-
基，
(3R)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基氨基甲酰基)-5-(4-氯苯基)硫代吗啉-2-
基，
(3R)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基氨基甲酰基)-5-(4-环丙基苯基)硫代吗
啉-2-基，
(3R)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基氨基甲酰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]硫代吗啉-2-基，
(3R)-3-(1H-吲唑-5-基甲基氨基甲酰基)-5-苯基-硫代吗啉-2-基，
(3R)-3-(1H-吲唑-5-基甲基氨基甲酰基)-5-(对甲苯基)硫代吗啉-2-基，
(3R)-5-(4-氟苯基)-3-(1H-吲唑-5-基甲基氨基甲酰基)硫代吗啉-2-基，
(3R)-5-(4-溴苯基)-3-(1H-吲唑-5-基甲基氨基甲酰基)硫代吗啉-2-基，
(3R)-5-(4-氯苯基)-3-(1H-吲唑-5-基甲基氨基甲酰基)硫代吗啉-2-基，
(3R)-5-(4-环丙基苯基)-3-(1H-吲唑-5-基甲基氨基甲酰基)硫代吗啉-2-基，
(3R)-3-(1H-吲唑-5-基甲基氨基甲酰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]硫代吗啉-2-基，
(3R)-3-(3H-苯并咪唑-5-基甲基氨基甲酰基)-5-苯基-硫代吗啉-2-基，
(3R)-3-(3H-苯并咪唑-5-基甲基氨基甲酰基)-5-(对甲苯基)硫代吗啉-2-基，
(3R)-3-(3H-苯并咪唑-5-基甲基氨基甲酰基)-5-(4-氟苯基)硫代吗啉-2-基，
(3R)-3-(3H-苯并咪唑-5-基甲基氨基甲酰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]硫代吗啉-2-
基，
(3R)-3-(3H-苯并咪唑-5-基甲基氨基甲酰基)-5-(4-溴苯基)硫代吗啉-2-基，
(3R)-3-(3H-苯并咪唑-5-基甲基氨基甲酰基)-5-(4-氯苯基)硫代吗啉-2-基，
(3R)-3-(3H-苯并咪唑-5-基甲基氨基甲酰基)-5-(4-环丙基苯基)硫代吗啉-2-基，
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-氟苯基)硫代吗啉-2-基，
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-溴苯基)硫代吗啉-2-基，
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-氯苯基)硫代吗啉-2-基，
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-硫代吗啉-2-基，
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-环丙基-硫代吗啉-2-基，
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-环丙基苯基)硫代吗啉-2-基，
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(对甲苯基)硫代吗啉-2-基，
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-苯基-硫代吗啉-2-基，
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]硫代吗啉-2-基，
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)硫代吗啉-2-基，
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-硫代吗啉-2-基，
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-溴苯基)-3-甲基-硫代吗啉-2-基，
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-氯苯基)-3-甲基-硫代吗啉-2-基，
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3,5-二甲基-硫代吗啉-2-基，
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-环丙基-3-甲基-硫代吗啉-2-基，
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-环丙基苯基)-3-甲基-硫代吗啉-2-基，
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-5-(对甲苯基)硫代吗啉-2-基，
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-5-苯基-硫代吗啉-2-基，
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]硫代吗啉-2-基，
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-硫代吗啉-2-基，
5-(4-氟苯基)-4-(1H-吲唑-6-基)硫代吗啉-2-基，
5-(4-溴苯基)-4-(1H-吲唑-6-基)硫代吗啉-2-基，
5-(4-氯苯基)-4-(1H-吲唑-6-基)硫代吗啉-2-基，
4-(1H-吲唑-6-基)-5-甲基-硫代吗啉-2-基，
5-环丙基-4-(1H-吲唑-6-基)硫代吗啉-2-基，
5-(4-环丙基苯基)-4-(1H-吲唑-6-基)硫代吗啉-2-基，
4-(1H-吲唑-6-基)-5-(对甲苯基)硫代吗啉-2-基，
4-(1H-吲唑-6-基)-5-苯基-硫代吗啉-2-基，
4-(1H-吲唑-6-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]硫代吗啉-2-基，
4-(1H-吲唑-6-基)硫代吗啉-2-基，
5-(4-氟苯基)-4-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-硫代吗啉-2-基，
5-(4-溴苯基)-4-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-硫代吗啉-2-基，
5-(4-氯苯基)-4-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-硫代吗啉-2-基，
4-(1H-吲唑-6-基)-3,5-二甲基-硫代吗啉-2-基，
5-(4-环丙基苯基)-4-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-硫代吗啉-2-基，
4-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-5-(对甲苯基)硫代吗啉-2-基，
4-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-5-苯基-硫代吗啉-2-基，
5-环丙基-4-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-硫代吗啉-2-基，
4-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-硫代吗啉-2-基，
4-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]硫代吗啉-2-基，
4-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-(4-氟苯基)硫代吗啉-2-基，
4-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-(4-溴苯基)硫代吗啉-2-基，
4-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-(4-氯苯基)硫代吗啉-2-基，
4-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-甲基-硫代吗啉-2-基，
4-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-环丙基-硫代吗啉-2-基，
4-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-(4-环丙基苯基)硫代吗啉-2-基，
4-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-(对甲苯基)硫代吗啉-2-基，
4-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-苯基-硫代吗啉-2-基，
4-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]硫代吗啉-2-基，
4-(1H-苯并咪唑-5-基)硫代吗啉-2-基，
4-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-硫代吗啉-2-基，
4-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-(4-溴苯基)-3-甲基-硫代吗啉-2-基，
4-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-(4-氯苯基)-3-甲基-硫代吗啉-2-基，
4-(1H-苯并咪唑-5-基)-3,5-二甲基-硫代吗啉-2-基，
4-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-环丙基-3-甲基-硫代吗啉-2-基，
4-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-(4-环丙基苯基)-3-甲基-硫代吗啉-2-基，
4-(1H-苯并咪唑-5-基)-3-甲基-5-(对甲苯基)硫代吗啉-2-基，
4-(1H-苯并咪唑-5-基)-3-甲基-5-苯基-硫代吗啉-2-基，
4-(1H-苯并咪唑-5-基)-3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]硫代吗啉-2-基，
4-(1H-苯并咪唑-5-基)-3-甲基-硫代吗啉-2-基，
其中硫代吗啉环的编号如下：
6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)嘧啶-4-基，
6-(1H-苯并咪唑-5-基)嘧啶-4-基，
6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-嘧啶-4-基，
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)嘧啶-5-基，
6-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-甲基-嘧啶-4-基，
4-(1H-苯并咪唑-5-基)嘧啶-5-基，
6-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-4-基，
6-(1H-吲唑-6-基)-4-甲基-嘧啶-5-基，和
6-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-5-基；
第二残基选自氢，甲基，
(ii) 与第二残基共价结合的第一残基，所述第一残基选自
6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2H-嘧啶-1-基，
6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-甲基-2H-嘧啶-1-基，
6-(1H-苯并咪唑-5-基)-2H-嘧啶-1-基，
6-(1H-苯并咪唑-5-基)-4-甲基-2H-嘧啶-1-基，
6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4,5-二甲基-2H-嘧啶-1-基，
6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-2H-嘧啶-1-基，
6-(1H-苯并咪唑-5-基)-4,5-二甲基-2H-嘧啶-1-基，
6-(1H-吲唑-6-基)-2H-嘧啶-1-基，
6-(1H-吲唑-6-基)-4-甲基-2H-嘧啶-1-基，
6-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-甲基-2H-嘧啶-1-基，
6-(1H-吲唑-6-基)-4,5-二甲基-2H-嘧啶-1-基，
6-(1H-吲唑-6-基)-5-甲基-2H-嘧啶-1-基，
其中2H-嘧啶环的编号如下：
(4R)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基氨基甲酰基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲
基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基，
(4R)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基氨基甲酰基)-4-[[3,5-双(三氟甲基)苯
基]-甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基，
(4R)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基氨基甲酰基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲
基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基，
(4R)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基氨基甲酰基)-4-[[3-(环丙基苯基)苯基]-甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基，
(4R)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基氨基甲酰基)-4-[[3,5-双(环丙基苯基)苯基]-甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基，
(4R)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基氨基甲酰基)-4-[[4-(环丙基苯基)苯基]-甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基，
(4R)-3-(1H-吲唑-5-基甲基氨基甲酰基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基，
(4R)-3-(1H-吲唑-5-基甲基氨基甲酰基)-4-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲
酰基]吡咯烷-1-基，
(4R)-3-(1H-吲唑-5-基甲基氨基甲酰基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基，
(4R)-3-(1H-吲唑-5-基甲基氨基甲酰基)-4-[[3-(环丙基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基，
(4R)-3-(1H-吲唑-5-基甲基氨基甲酰基)-4-[[3,5-双(环丙基)苯基]甲基-氨基甲酰
基]吡咯烷-1-基，
(4R)-3-(1H-吲唑-5-基甲基氨基甲酰基)-4-[[4-(环丙基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基，
(4R)-3-(3H-苯并咪唑-5-基甲基氨基甲酰基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲
酰基]吡咯烷-1-基，
(4R)-3-(3H-苯并咪唑-5-基甲基氨基甲酰基)-4-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]-甲基氨
基甲酰基]吡咯烷-1-基，
(4R)-3-(3H-苯并咪唑-5-基甲基氨基甲酰基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲
酰基]吡咯烷-1-基，
(4R)-3-(3H-苯并咪唑-5-基甲基氨基甲酰基)-4-[[3-(环丙基)苯基]甲基-氨基甲酰
基]吡咯烷-1-基，
(4R)-3-(3H-苯并咪唑-5-基甲基氨基甲酰基)-4-[[3,5-双(环丙基)苯基]甲基-氨基
甲酰基]吡咯烷-1-基，
(4R)-3-(3H-苯并咪唑-5-基甲基氨基甲酰基)-4-[[4-(环丙基)苯基]甲基-氨基甲酰
基]吡咯烷-1-基，
(4R)-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲酰基]
吡咯烷-1-基，
(4R)-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基氨基甲酰
基]-吡咯烷-1-基，
(4R)-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲酰基]
吡咯烷-1-基，
(4R)-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-甲基-吡咯烷-1-基，
(4R)-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-[[3-(环丙基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基，
(4R)-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-[[3,5-双(环丙基)苯基]甲基-氨基甲酰
基]吡咯烷-1-基，
(4R)-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-[[4-(环丙基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基，
(4R)-2-(1H-吲唑-5-基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基，
(4R)-2-(1H-吲唑-5-基)-4-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-
基，
(4R)-2-(1H-吲唑-5-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基，
(4R)-2-(1H-吲唑-5-基)-3-甲基-吡咯烷-1-基，
(4R)-2-(1H-吲唑-5-基)-4-[[3-(环丙基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基，
(4R)-2-(1H-吲唑-5-基)-4-[[3,5-双(环丙基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基，(4R)-2-(1H-吲唑-5-基)-4-[[4-(环丙基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基，
(4R)-2-(3H-苯并咪唑-5-基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-
基，
(4R)-2-(3H-苯并咪唑-5-基)-4-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基氨基甲酰基]-吡咯
烷-1-基，
(4R)-2-(3H-苯并咪唑-5-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-
基，
(4R)-2-(3H-苯并咪唑-5-基)-3-甲基-吡咯烷-1-基，
(4R)-2-(3H-苯并咪唑-5-基)-4-[[3-(环丙基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基，(4R)-2-(3H-苯并咪唑-5-基)-4-[[3,5-双(环丙基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-
1-基，
(4R)-2-(3H-苯并咪唑-5-基)-4-[[4-(环丙基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基，(4R)-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基-氨基
甲酰基]吡咯烷-1-基，
(4R)-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-4-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基-
氨基甲酰基]吡咯烷-1-基，
(4R)-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基-氨基
甲酰基]吡咯烷-1-基]，
(4R)-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-吡咯烷-1-基，
(4R)-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-4-[[3-(环丙基)苯基]甲基-氨基甲
酰基]吡咯烷-1-基，
(4R)-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-4-[[3,5-双(环丙基)苯基]甲基-氨
基甲酰基]吡咯烷-1-基，
(4R)-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-4-[[4-(环丙基)苯基]甲基-氨基甲
酰基]吡咯烷-1-基，
(4R)-2-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-
1-基，
(4R)-2-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-4-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡
咯烷-1-基，
(4R)-2-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-
1-基，
(4R)-2-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-吡咯烷-1-基
(4R)-2-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-4-[[3-(环丙基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基，
(4R)-2-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-4-[[3,5-双(环丙基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯
烷-1-基，
(4R)-2-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-4-[[4-(环丙基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基，
(4R)-2-(1H-苯并咪唑-5-基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-
基，
(4R)-2-(1H-苯并咪唑-5-基)-4-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯
烷-1-基，
(4R)-2-(1H-苯并咪唑-5-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-
基，
(4R)-2-(1H-苯并咪唑-5-基)-3-甲基-吡咯烷-1-基，
(4R)-2-(1H-苯并咪唑-5-基)-4-[[3-(环丙基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基，(4R)-2-(1H-苯并咪唑-5-基)-4-[[3,5-双(环丙基)苯基]甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-
1-基，和
(4R)-2-(1H-苯并咪唑-5-基)-4-[[4-(环丙基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基，其中吡咯烷环的编号如下：
所述第二残基选自氢、甲基、
其中第一残基在第一残基的-基位与第二残基共价结合；
优选为选自以下的化合物：
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-(环丙烷羰基)-3-羟基-2-苯基-2H-吡咯-5-酮；
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(4-氟苯基)-2-甲基-吡咯-3-甲酰胺；
(3R)-N-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(4-氟苯基)硫代吗啉-3-甲酰胺；
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)嘧啶；
(4R)-N3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-N4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯
烷-3,4-二甲酰胺；
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-甲基-5-苯基-吡咯-3-甲酰胺；
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-甲基-5-(对甲苯基)吡咯-3-甲酰胺；和
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-吡咯-3-甲酰胺。
(aa) 直链或支链的取代或未取代的(C1-10)烷基，优选(C1-5)烷基，更优选甲基、乙基和丙基，最优选甲基、(C2-10)烯基和(C2-10)炔基；
(bb) 取代或未取代的芳族或非芳族(C3-10)碳环，优选(C3-6)环烷基，更优选(C3)碳环和(C6)碳环，优选(C6)碳环，更优选在对位被(C3)碳环或-(CF3)单取代或在间位被(C3)碳环或-(CF3)二取代的苯基；和
(cc) 取代或未取代的芳族或非芳族(C3-6)杂环，优选芳族(C3-6)杂环，其具有1-3个各自独立地选自N、O和S的杂原子；
优选选自以下的化合物：
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-(环丙烷羰基)-3-羟基-2-苯基-2H-吡咯-5-酮；
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(4-氟苯基)-2-甲基-吡咯-3-甲酰胺；
4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)嘧啶；和
(4R)-N3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-N4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯
烷-3,4-二甲酰胺。
意，一些命名法可为编号提供不同的起始点。例如，如本领域技术人员所理解的，1H-苯并咪唑-6-基残基与3H-苯并咪唑-5-基残基相同。
险；
(ii)降低心血管疾病引起的衰老的风险；
(iii)在近期心肌梗塞后左心室功能紊乱和心力衰竭体征的病况下降低心血管死亡率和/或发病率的风险
(iv)在慢性心力衰竭和左心室功能紊乱的病况下降低心血管死亡率和/或发病率的风险；
(v)在扩张型心肌病的病况下降低心血管死亡率和/或发病率的风险；
(vi)在左心室功能紊乱的病况下降低心血管死亡率和/或发病率的风险；
(vii)在心肌细胞坏死的病况下降低心血管死亡率和/或发病率的风险；
(viii)在心肌纤维化的病况下降低心血管死亡率和/或发病率的风险；
(ix)预防、优选一级预防心肌细胞坏死和/或扩张型心肌病，优选在缺血性心脏病和缺血性心脏损伤风险增加的病况下，所述风险增加优选由于选自高血压、动脉粥样硬化、慢性和急性应激、抑郁、糖尿病、慢性心力衰竭、心绞痛、心房颤动、慢性肾功能衰竭和衰老的心血管危险因素；
(x)预防、优选二级预防具有选自急性心血管疾病、心肌梗塞、缺血性心脏病、心绞痛、心房颤动、失代偿性和慢性心力衰竭以及脑血管性卒中的先前事件的患者的心肌细胞坏死和/或扩张型心肌病；和
(xi)治疗心血管疾病的急性疾病状态，所述心血管疾病优选选自心肌梗塞、心绞痛、缺血性心脏病、脑血管疾病和失代偿性心力衰竭；
其中如上所述的化合物或药物组合物用于治疗动物或人，优选哺乳动物，更优选人。
Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5 ed., Lea and Febiger (1990))。剂量水平和要求在本领域中是公认的，并且可由本领域普通技术人员从适合于特定患者的可用方法和技术中选择。在一些实施方案中，对于70 kg患者，剂量水平范围为1-300 mg/剂。虽然每天一剂可能是足够的，但每天可给予最多5剂。对于口服剂量，可能需要高达2000 mg/天。关于这方面也可以参考美国临时申请号60/339,249。如技术人员将理解的，取决于特定因素，可能需要更低或更高的剂量。例如，具体剂量和治疗方案将取决于诸如患者的一般健康状况、患者病症的严重程度和病程或其处置以及治疗医师的判断等因素。
(ii)在存在和不存在目标化合物的情况下测定SRSF1或光传感因子的磷酸化；
(iii)相对于在不存在目标化合物的情况下SRSF1或光传感因子的磷酸化，基于在存在目标化合物的情况下的SRSF1或光传感因子的磷酸化，将目标化合物鉴定为抑制剂或非抑制剂。
(b)通过在低于30℃的温度下、优选在约0至10℃的温度下稀释来停止步骤(i)的孵育；
和/或
(c)通过(A)将(i)的产物通过过滤器、优选玻璃纤维过滤器过滤；(B)洗涤过滤器；和(C)优选用β-计数器测定过滤器结合的放射性来进行步骤(ii)中SRSF1或光传感因子的磷酸化的测定。
7.5或20 mM Hepes、2 mM MgCl2、0.025 % DDM (=正十二烷基-β-D-麦芽糖苷), pH 7.4)中进行磷酸化测定。将反应混合物加入到GRK2或GRK2-S670A(例如约60 nM，在不含或含有增加浓度的小分子化合物的反应缓冲液中)中以得到例如约50μL的最终反应体积。在约30℃下孵育例如约30-60分钟后，可通过加入冰冷的反应缓冲液、优选约5体积反应缓冲液来终止磷酸化。立即将反应混合物施加到过滤器、优选玻璃纤维过滤器上。在例如使用约5ml反应缓冲液的三次洗涤步骤之后，可以在β-计数器中测定过滤器结合的放射性。
化合物-2: 1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(4-氟苯基)-2-甲基-吡咯-3-甲酰胺；
化合物-3: (3R)-N-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(4-氟苯基)硫代吗啉-3-
甲酰胺；
化合物-4: 4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)嘧啶；
化合物-5: (4R)-N3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-N4-[[3-(三氟甲基)苯基]-甲基]吡咯烷-3,4-二甲酰胺；
化合物-22: 1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-甲基-5-苯基-吡咯-3-甲酰胺；
化合物-23: 1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-甲基-5-(对甲苯基)吡咯-3-甲酰胺；
化合物-24: 1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-吡咯-3-
甲酰胺；
化合物-6: 布洛芬((±)-2-(4-异丁基苯基)丙酸) (参照化合物, Sigma-Aldrich,
St. Louis, USA );
图1A-E：将SRSF1鉴定为新的非受体GRK2底物
A，左图：通过免疫亲和色谱法富集来自心力衰竭患者的心脏活组织检查样本的GRK2，以及在免疫印迹中检测富集的GRK2和共富集的SRSF1。右图：Nano-LC-ESI-MS/MS分析将SRSF1(丝氨酸/精氨酸丰富的剪接因子1，ASF/SF2, SEQ ID NO: 7)鉴定为来自心力衰竭患者的心脏活组织检查样本的先前未识别的GRK2相互作用蛋白。B，GRK2在体外激酶测定中磷酸化SRSF1。Nano-LC-ESI-MS/MS分析鉴定含磷酸肽，其中丝氨酸199/201为GRK2磷酸化位点(SEQ ID NO：8和SEQ ID NO：9)。C，帕罗西汀抑制GRK2介导的SRSF1磷酸化，半数最大抑制浓度(IC50值)为2.38μM(n = 4)。D，另一种心脏保护性GRK2抑制剂GRKInh抑制GRK2介导的SRSF1磷酸化。E，用磷酸特异性SR抗体1H4(p-SRSF1)对GRK2激活的SRSF1磷酸化进行免疫印迹检测。
4，±s.d.)。J，用von Kossa染色测定心肌坏死(n=6；±s.d.)。
B，在免疫印迹中检测到Tg-SRSF1小鼠的心脏SRSF1/Srsf1蛋白增加(n = 4颗心脏/组)。C，在Tg-SRSF1小鼠中Camk2d蛋白同种型B和C的心脏剪接增强(n = 4颗心脏/组)。D，用von Kossa染色测定Tg-SRSF1心脏中的心肌坏死(n=5，±s.d.)。E，Tg-SRSF1心脏的组织学评估显示相对于非转基因B6对照具有扩张的心脏肥大。心脏切片用苏木精-伊红(HE)染色并且代表4只小鼠/组。F，通过超声心动图测定Tg-SRSF1小鼠相对于非转基因B6对照的心脏功能紊乱(n=5；±s.d.)。
2个月的化合物-1处理(下图)的心脏进行的组织学评估显示化合物-1延缓慢性压力超负荷引起的心脏肥大(n=4颗心脏/组)。C，D，用化合物-1处理也延缓了心血管疾病引起的衰老，例如由慢性压力超负荷引起的衰老，即在用化合物-1处理2个月后明显延迟毛发出现灰色(左(D)和右(D)图，n = 5只不同的小鼠)。
24。I，J，化合物-1和化合物-4的示例性化学合成途径。
GRK2特异性抗体与亲和基质共价偶联。应用来自心力衰竭患者的活组织检查样本的蛋白裂解物，洗脱结合的蛋白，并通过SDS-PAGE分离富集的GRK2和共富集的蛋白。切出染色的蛋白条带，并且Nano-LC-ESI-MS/MS分析将SRSF1(丝氨酸/精氨酸丰富的剪接因子1，ASF/SF2)鉴定为先前未识别的GRK2相互作用蛋白(图1A，右图)。作为对照，免疫印迹检测证实了GRK2的蛋白富集和SRSF1的共富集(图1A，左图)。发现SRSF1是GRK2的激酶底物。在体外激酶测定中，GRK2磷酸化重组SRSF1蛋白(图1B)。Nano-LC-ESI-MS/MS分析鉴定了含磷酸肽，其中丝氨酸199/201为GRK2磷酸化位点(图1B)。GRK2对SRSF1在丝氨酸199/201上的磷酸化具有相关性，因为这些残基和这些残基的磷酸化基本上与SRSF1的剪接功能有关(Zuo P和Manley JL, EMBO J 12, 4727-4737 (1993)；Xiao SH和Manley JL, Genes Dev 11, 334-344 (1997))。作为体外磷酸化测定的GRK2特异性的对照，应用心脏保护性ATP位点定向的GRK2抑制剂帕罗西汀(Thal DM等人, ACS Chem Biol 7, 1830-1839 (2012)；Schumacher SM等人, Sci. Transl. Med. 7, 277ra31 (2015))。帕罗西汀抑制GRK2介导的SRSF1磷酸化，半数最大抑制浓度(IC50值)为2.38 μM(图1C)。该值与帕罗西汀介导的对其他GRK2底物的抑制相当(Thal DM等人, ACS Chem Biol 7, 1830-1839 (2012)；Schumacher SM等人, Sci. Transl. Med. 7, 277ra31 (2015))。此外，另一种心脏保护性GRK2抑制剂GRKInh(6,7)也抑制了GRK2对SRSF1的体外磷酸化(图1D)。GRK2激活SRSF1的磷酸化也在磷酸化特异性SR抗体1H4的免疫印迹中得到证实(图1E)，其检测SRSF1的羧基末端结构域中的磷酸化RS重复(Neugebauer KM等人, Genes Dev . 11, 1148-1159 (1997))。
2C)。测定活化的磷酸-Srsf1的心脏含量以分析转基因Tg-GRK2小鼠中增加的GRK2蛋白水平是否导致Srsf1磷酸化和活化增加。免疫印迹检测显示Tg-GRK2心脏具有增加的激活Srsf1磷酸化水平(图2D)。激活的Srsf1的剪接因子活性是Camk2d(钙/钙调素依赖性激酶II同种型δ)同种型B和C剪接所必需的(Xu X等人, Cell 120, 59-72 (2005))。与增强的Srsf1活化一致，Tg-GRK2心脏具有增加的心脏特异性Camk2d同种型B和C，如在免疫印迹中检测到的(图2E)。Camk2d同种型B和C的增加足以促进心脏功能紊乱和心力衰竭(Zhang T等人, Circ. Res. 92, 912-919 (2003)；Zhang T等人, J. Biol. Chem. 277, 1261-1267 (2002))。
291, 2583-2600 (2016)；Fu X等人, J. Biol. Chem. 288, 7738-7755 (2013))(其在体外抑制SRSF1磷酸化(参见图1))也延缓压力超负荷诱导的GRK2激活Srsf1磷酸化。同时，GRK2抑制的两种不同模式延缓了Camk2d同种型B/C剪接、伴有钙超负荷的心肌坏死和心力衰竭体征(图4C，D)。因此，心脏保护性GRK2抑制减弱了压力超负荷诱导的Srsf1激活、心肌细胞死亡和心力衰竭体征。
460 nM相当(Lorenz K等人, Nature 426, 574-579 (2003))。具有人RKIP的心肌特异性表达的Tg-RKIP小鼠以剂量依赖性方式产生心力衰竭体征(图5B，C)。同时，伴有扩张的心脏肥大、心脏纤维化和坏死是明显的(图5D-F)。与证明了人RKIP不能抑制GRK2对SRSF1磷酸化的激活(参见图5A)的体外实验一致，激活的Srsf1磷酸化在Tg-RKIP心脏中的心脏含量高于在非转基因B6对照中的心脏含量(图5G)。
磷酸化将RKIP从Raf1抑制转变为GRK2抑制(Lorenz K等人, Nature 426, 574-579
(2003))。通过Tg-RKIP心脏中的免疫印迹检测证明了RKIP的大量丝氨酸-153磷酸化(图
7A)。丝氨酸-153磷酸化的RKIP足以结合并中和Tg-RKIP心脏中90.4 % (±3.6%, n=4)的GRK2蛋白(图7B)。我们测定了GRK2抑制介导的新生心肌细胞中异丙肾上腺素刺激的cAMP反应的重新敏化分别作为RKIP和GRK2-K220R对GRK2抑制的读数(Abd Alla, J等人, J. Biol. Chem. 291, 2583-2600 (2016)；Kong KC等人, Biochemistry 47, 9279-9288 (2008))。来自Tg-RKIP和Tg-GRK2-K220R小鼠的新生心肌细胞显示出相当的GRK2抑制迹象，如通过显著增强的β-肾上腺素能受体介导的cAMP反应所证明的(图7C)。通过在Tg-RKIP和Tg-GRK2-K220R心脏中cAMP诱导基因Ttc14的显著增加的表达在体内证实了重新敏化的cAMP信号传导(图7D)。全基因组微阵列基因表达谱进一步揭示了Tg-RKIP心脏中GRK2抑制相关的基因表达特征(图7E，F)。值得注意的是，在Tg-RKIP和Tg-GRK2-K220R心脏之间存在
45％显著改变的探针组的一致调节(图7E，F)。
3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(4-氟苯基)-2-甲基-吡咯-3-甲酰胺、(3R)-N-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(4-氟苯基)硫代吗啉-3-甲酰胺、4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)嘧啶和(4R)-N3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-N4-[[3-(三氟甲基)苯基]-甲基]吡咯烷-3,4-二甲酰胺 (“化合物2-5”)抑制SRSF1磷酸化，IC50值范围为1.87μM(4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)嘧啶, “化合物-4”)至12.87 μM ((3R)-N-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(4-氟苯基)硫代吗啉-3-甲酰胺, “化合物-3”)(图9)。未处理对照化合物布洛芬 ((±)-2-(4-异丁基苯基)丙酸 (“化合物-6”, Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)在高达1 mM时没有抑制作用(图9)。
4”)、1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(4-氟苯基)-2-甲基-吡咯-3-甲酰胺 ("化合物-2")和(4R)-N3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-N4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯烷-3,4-二甲酰胺 ("化合物-5")短期处理5小时在体内基础条件下降低了促进心力衰竭的GRK2介导的Srsf1磷酸化(图11A)。用“化合物-1”或 “化合物-5”处理还延缓了慢性压力超负荷诱导的心脏p-Srsf1含量，并改善了AAC施加的慢性压力超负荷后B6小鼠的心脏性能(图11B)。
(环丙烷羰基)-3-羟基-2-苯基-2H-吡咯-5-酮))和化合物-4(4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-
5-基)嘧啶)是否可以延缓腹主动脉缩窄(AAC)施加的心力衰竭的慢性压力超负荷模型中的心力衰竭症状。在AAC诱导的心力衰竭模型中口服施用化合物-1 (3 mg/kg/d)和化合物-4 (5 mg/kg/d)。化合物-1和化合物-4的口服处理在具有由四周AAC诱导的心力衰竭症状(左心室射血分数<34％)的B6小鼠中开始。分别用化合物-1和化合物-4处理两个月消解了AAC诱导的心脏功能紊乱，如与未处理的AAC对照的28.6 % ± 3.5 %的射血分数相比，分别用化合物-1和化合物-4处理后41.4 ± 4.8 %和38.2 ± 3.7 %的左心室射血分数显著改善所证明的(图12A)。除了改善的心脏功能之外，组织学分析显示在用化合物-1口服处理后AAC诱导的心脏肥大减少(图12B)。同时，由于心脏功能的改善，小鼠的心血管疾病引起的衰老明显受到延缓，即与未处理的B6对照动物相比，用化合物-1处理8周后，明显延缓黑发出现灰色(图12C，D)。
该研究使用以下转基因小鼠品系，其由我们的团队产生：B6 (C57BL/6J)和FVB背景中的Tg-RKIP (PEBP1)小鼠，B6背景中的Tg-GRK2 (ADRBK1)小鼠，B6背景中的Tg-SRSF1小鼠，B6背景中的Tg-GRK2-K220R和Tg-GRKInh小鼠。所有转基因在心肌特异性α-MHC启动子的控制下表达(MyHC质粒由James Gulick, Gulick J等人, J. Biol. Chem. 266, 9180-9185 (1991)友情提供)。根据标准程序产生转基因小鼠。简而言之，将编码所示蛋白/肽的DNA插入到α-MHC(MyHC)质粒中，通过Not I消化除去质粒序列，并将纯化的DNA (2 ng/μL)注射到超排卵B6 (C57BL/6J)和FVB (FVB/N)小鼠的受精卵母细胞中。根据标准程序将注射的胚胎输卵管转移到假孕CD-1小鼠中。从3-4周龄时采集的耳钻孔活组织检查分离F0代的基因组DNA，并通过PCR分析转基因的整合(Fu X等人, J. Biol. Chem. 288, 7738-7755
(2013))。
190-206 (2011))，在三溴乙醇麻醉的8-12周龄转基因小鼠或非转基因B6对照中进行腹主动脉的主动脉缩窄。通过将7-0丝线缝合结扎线绑在钝的26号针上，将腹主动脉收缩在肾上腺上动脉上方。对年龄匹配的对照进行相同的外科手术，除了主动脉结扎(假手术小鼠)。
10，Bio-Rad Gmbh, München, Germany；针对在Sf9昆虫细胞中表达的全长重组GRK2蛋白，在兔中产生多克隆抗GRK2抗体)。在4℃孵育过夜后，通过用PBS(20柱体积)洗涤除去未结合的蛋白，并用0.25 M NH4OH, 10 %二氧杂环己烷, pH 11洗脱结合的蛋白。立即将洗脱液的pH调节至pH 7.4，通过丙酮沉淀浓缩洗脱的蛋白，溶解在8M尿素中，并在还原条件下进行含
8％尿素的SDS-PAGE。在考马斯亮蓝染色后，切割富集的蛋白条带并进行nano-LC-ESI-MS/MS。在包含30-40 kDa蛋白范围的凝胶切片中鉴定了SRSF1蛋白。通过nano-LC-ES-MS/MS (Proteome Factory AG, Berlin)进行蛋白鉴定。MS系统由Agilent 1100 nano-LC系统(Agilent, Boeblingen, Germany)、PicoTip发射器(New Objective, Woburn, MA)和Esquire 3000 plus离子阱MS (Bruker, Bremen, Germany)组成。切割的蛋白条带通过胰蛋白酶(Promega, Mannheim, Germany)进行凝胶内消化，并应用于non-LC-MS/MS。在富集柱(Zorbax SB C18, 0.3 x 5 mm, Agilent Boeblingen, Germany)上使用1％乙腈、0.5％甲酸溶液捕获肽和使其脱盐5分钟后，在Zorbax 300 SB C18, 75 μm x 150 mm柱(Agilent Boeblingen, Germany)上使用乙腈、0.1％甲酸梯度(在40分钟内从5％至40％乙腈)分离肽。根据制造商对nan-LC-MS/MS分析的仪器设置，由Esquire 3000 plus自动采集MS谱。使用Mascot搜索引擎(Matrix Science, London, England)的MS/MS离子搜索和nr蛋白数据库(National Center for Biotechnology Information, Bethesda, MD)鉴定蛋白。根据仪器和方法的共同电荷状态分布，将离子形式ESI-MS/MS数据采集的搜索参数中的离子电荷设置为“1+、2+或3+”(Fu X等人, J. Biol. Chem. 288, 7738-7755 (2013))。
纯化重组人GRK2蛋白和GRK2-S670A蛋白。使用Sal I / Hind III限制性位点将编码六组氨酸标记的人GRK2 (ADRBK1) GRK2-S670A的cDNA亚克隆到pFastBac1表达质粒
(InvitrogenTM, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)中，通过Bac-To-Bac杆状病毒表达系统(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)产生重组杆状病毒。用重组杆状病毒感染Sf9细胞，MOI为2-3，感染后48小时，通过离心收获细胞，用裂解缓冲液(300 mM NaCl, 50 mM HEPES, pH 7.5，补充有1 % NP40、1 mM PMSF和蛋白酶抑制剂混合物)裂解并应用于Ni-NTA色谱法。在4℃孵育过夜后，通过用裂解缓冲液(20x柱体积)洗涤，然后用1x柱体积的30mM含咪唑的裂解缓冲液洗涤，除去未结合的蛋白。结合的GRK2用300mM咪唑/裂解缓冲液洗脱，通过PD10柱色谱法脱盐，补充20％甘油并储存在-80℃供进一步使用。
0.7 ml/l 2-巯基乙醇)、洗涤缓冲液-2 (2 M尿素, 300 mM NaCl, 50 mM Hepes, 20 mM 咪唑, pH 7.5，新补充有0.7 ml/L 2-巯基乙醇)和洗涤缓冲液-3 (300 mM NaCl, 50 mM HEPES, 20 mM 咪唑, pH 7.5, 新补充有0.7 ml/L 2-巯基乙醇)对Ni-NTA亲和基质进行3个不同的洗涤步骤(在4℃孵育30分钟，其中将20ml的各洗涤缓冲液用于1ml的5％ Ni-NTA基质)。最后，用洗脱缓冲液(300mM NaCl，50mM HEPES，500mM咪唑，pH7.5，新补充有0.7 ml/L 2-巯基乙醇)洗脱蛋白。通过PD10柱色谱法将洗脱的蛋白的缓冲液更换为150 mM NaCl，
50 mM HEPES(pH7.5)。
30℃孵育30分钟后，通过加入5×SDS-Laemmli缓冲液终止反应。通过SDS-PAGE分离蛋白并进行放射自显影。对于小分子抑制剂的分析，在补充有5μM的ATP、[γ-32P]–ATP(1×10 6 DPM，比活度3000 Ci/mmol)和300-500 nM底物(SRSF1，光传感因子)(=反应混合物)的反应缓冲液(20 mM Tris, 2 mM EDTA, 5 mM MgCl2, 0.05 % BSA, pH 7.5；或20 mM Hepes,
2mM MgCl2, 0.025 % DDM (正十二烷基-β-D-麦芽糖苷), pH 7.4)中进行磷酸化测定。将反应混合物加入到GRK2-S670A或GRK2(50nM或60nM，于不含或含有增加浓度的小分子化合物的反应缓冲液中)中，得到最终反应体积为50μL。在30℃孵育30-60分钟后，通过加入5体积的冰冷的反应缓冲液终止磷酸化。立即将反应混合物施加到玻璃纤维过滤器(GF/C, Whatman, GE Healthcare Life Sciences, Glattbrugg, Switzerland)上。在用5ml反应缓冲液进行三个洗涤步骤后，在β-计数器中测定过滤器结合的放射性。
7.5％凝胶)分离蛋白后，用亲和纯化的抗体或各抗体的F(ab)2片段进行蛋白检测，然后通过半干印迹(Trans-Blot® SD Semi-Dry Transfer Cell, Bio-Rad GmbH, München, Germany)将电泳蛋白转移至PVDF膜。对于Fasn蛋白的电泳转移，使用 tank转移细胞(Mini Trans-Blot® cell, Bio-Rad GmbH, München, Germany)。用酶偶联二抗的F(ab)2片段(Dianova GmbH, Hamburg, Germany)或适当时通过酶偶联蛋白A(Calbiochem, EMD
Millipore, Merck KGaA, Darmstadt, Germany)显示结合的抗体，然后进行增强的化学发光检测(ECL Prime, Amersham, GE Healthcare Life Sciences, Glattbrugg,
Switzerland)。
Alla, J等人, J. Biol. Chem. 291, 2583-2600 (2016))；针对在Sf9细胞中表达的重组GRK2，在兔中产生抗GRK2抗体(Abd Alla, J等人, J. Biol. Chem. 291, 2583-2600 (2016))；针对来自含有磷酸化丝氨酸-153的人RKIP的短氨基酸序列，在兔中产生抗pRKIP抗体(sc-32623, Santa Cruz Biotechnology Inc., Dallas, TX, USA)；抗SRSF1抗体是映射在SF2/ASF蛋白的N-末端附近的小鼠单克隆抗体表位(sc-33652, Santa Cruz
Biotechnology Inc. USA)；SR (1H4)抗体是针对非洲爪蟾属来源的全长SR产生的小鼠单克隆抗体(来自Santa Cruz Biotechnology Inc. USA的sc-13509)；针对全长人蛋白，在兔中产生抗CAMK2D多克隆抗体(纯化的多克隆抗体，编号H00000817-D01P；Abnova, Taipei, Taiwan)，和将针对具有GST标签的CAMK2D(氨基酸301-410)部分重组蛋白在小鼠中产生的单克隆抗CAMK2D抗体(WH0000817M2；Sigma-Aldrich，St. Louis，MO，USA)用于检测CAMK2D/Camk2d同种型B/C。
Wolfen, Germany合成。通过固相化学合成方法以小规模进行化合物的合成，该方法改编自已建立的方案(对于"化合物-1": Poncet J等人, J. Chem. Soc. Perkin Trans I.,
611-616 (1990)；对于"化合物-2"、"化合物-22"、"化合物-23"和"化合物-24": Trautwein AW等人, Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 2381-2384 (1998)；对于化合物-3: Sakai K等人, Chem. Pharm. Bull. 29(6) 1554-1560 (1981)；对于"化合物-4": Coombs TC等人, Bioorg. Med. Chem. Lett. 23, 3654-3661 (2013)；和对于"化合物-5": Baber JC等人, Bioorg. Med. Chem. 20, 3565-3574 (2012))。另外，如下所详细描述的，以更大的规模合成化合物-1和化合物-4。
吡咯-5-酮)的合成由6步化学反应过程进行 (ChiroBlock GmbH，Wolfen，Germany)。步骤-1包括2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)-2-苯基-乙酸甲酯的合成。将2-氧代-2-苯基-乙酸甲酯(96 g，584 mmol，4.0当量)、1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-胺(20 g，146 mmol，1.0当量)和Na2SO4/环己烷(800 ml)的混合物在N2下回流21小时。加入5 % Pd/C (7.8 g)，并将获得的悬浮液在20巴和20℃下氢化48小时。将得到的不均匀混合物用EtOAc(约800ml)稀释，并通过硅藻土过滤。将滤液真空浓缩(40℃，100毫巴)，得到棕色油状物(135g)，将其通过快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯-石油醚12:88至30:70)纯化以得到目标3，其为灰白色固体(18.46g；纯度95％，收率44％)。
GmbH，Wolfen，Germany)。向250ml圆底烧瓶中加入1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙酮(10.0g，60.9mmol，1.0当量)、(EtO)3CH (27 g，183 mmol，3.0当量)、ZnCl2 (0.83 g，6.1 mmol，0.1当量)、NH4CH3COO (0.4 g，122 mmol，2.0当量)和甲苯(120ml)，并将所得混合物在回流下搅拌48g，随后在20℃下搅拌48小时(通过TLC控制该过程)。将反应混合物用饱和NaHCO3 (400 ml)淬灭并用氯仿(400ml)萃取。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到的粗产物通过快速色谱法(硅胶，MeOH-CHCl3 (0:100至5:95))纯化，得到目标化合物-4 (4-(1,
3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)嘧啶)，为灰白色固体(3.0g，纯度97％；收率25％)。
Nature 426, 574-579 (2003))分离新生小鼠和大鼠心肌细胞。简言之，从2-3日龄小鼠中解剖出心脏，除去心房和主动脉，将心脏转移到无菌缓冲液A (137 mM NaCl, 5.36 mM KCl, 0.81 mM MgSO4, 5.55 mM右旋糖, 0.44 mM KH2PO4, 0.34 mM Na2HPO4, 20 mM HEPES, 100 U/ml青霉素, 100 µg/ml链霉素, pH 7.4)中。将心脏切成小块并用补充有150 mg/L胰蛋白酶(Becton&Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA)的缓冲液A孵育(在磁力搅拌器上)15分钟。弃去上清液，重复该过程一次。此后，在室温下通过用胰蛋白酶补充的缓冲液A连续5分钟孵育来消化心脏组织直至心脏组织被完全消化。通过离心(10分钟，700×g，室温)收集上清液中的细胞，将细胞悬浮在含有5％FCS的MEM中，并通过尼龙网(40微米)过滤。通过在37℃下预铺板1小时除去成纤维细胞。收集非贴壁心肌细胞并在MEM(补充有5％FCS和25 mg/l BrdU)中培养。与所述(Abd Alla, J等人, J. Biol. Chem. 291, 2583-
2600 (2016))的类似，在用100nM异丙肾上腺素刺激β-肾上腺素能受体后，用cAMP酶免疫测定试剂盒(CA200, Sigma Aldrich, St. Louis, MO, USA)测定分离的心肌细胞的细胞cAMP水平。如所述(Fu X等人, J. Biol. Chem. 288, 7738-7755 (2013))培养人胚肾细胞。
Invitrogen , Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)中来产生慢病毒表达质粒，所述双链寡核苷酸编码通过RNAi干扰靶向鼠Srsf1基因的工程化miRNA前体序列。通过用慢病毒质粒和包装质粒pLP1、pLP2和pLP/VSVG(InvitrogenTM，Thermo Fisher
Scientific，Waltham，MA，USA)的混合物共转染293FT细胞产生假型慢病毒。在用miSrsf1-慢病毒转导小鼠后通过免疫印迹检测证实了Srsf1蛋白表达的下调。
Affymetrix GeneChip小鼠基因组MG430 2.0 Arrays进行来自Tg-RKIP和Tg-GRK2-K220R小鼠的心脏组织的全基因组微阵列基因表达分析。使用GeneSpring GX软件(Agilent, Santa Clara, CA, USA)，用GCOS和/或RMA处理的数据进行微阵列数据的GO分析。使用未配对的双尾学生t检验比较两组之间的数据。将显著上调(相对于各自对照组的倍数变化≥2，P≤
0.01)的探针组用于GO分类。如所述(Abd Alla, J等人, J. Biol. Chem. 291, 2583-2600 (2016)；Fu X等人, J. Biol. Chem. 288, 7738-7755 (2013))，用LightCycler 480 (Roche Molecular Diagnostics, Pleasanton, CA, USA)进行Camk2d同种型剪接的实时qRT-PCR。使用下列引物：Camk2d-正向5`- ACG AGA AAT TTT TCA GCA GCC - 3` (SEQ ID NO: 3)；Camk2d-反向-A 5`- AC AGT AGT TTG GGG CTC CAG C - 3` (SEQ ID NO: 4)；
Camk2d-反向-B 5`- T CAT CTG AAC ACT CGA ACT GG -3` (SEQ ID NO: 5)；Camk2d-反向-C 5`- CTC AGT TGA CTC CTT TAC CCC – 3` (SEQ ID NO: 6)。
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