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神经退行性或神经-肌肉退行性疾病治疗方法以及用于治疗所述疾病的治疗试剂

阅读:36发布:2020-05-21

专利汇可以提供神经退行性或神经-肌肉退行性疾病治疗方法以及用于治疗所述疾病的治疗试剂专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 公开了剂量高于1克/天的 抗坏血酸 或其衍 生物 在 治疗 神经退行性及神经-肌肉退行性 疾病 和紊乱中的用途,其中所述的疾病和紊乱具体而言为 肌萎缩 侧索硬化(ALS)、多发性硬化(MS)、阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)和肌萎缩(MD)。优选的是,该剂包括甘露醇,其有利于抗坏血酸传递至大脑中的目标细胞处。此外,该剂包括 柠檬酸 锌以用于 预防 肾结石的形成。本发明公开了用于多种应用途径的剂量组合物,其中所述的应用途径例如为口服、静脉内、肌肉内、经鼻以及经皮贴剂形式。,下面是神经退行性或神经-肌肉退行性疾病治疗方法以及用于治疗所述疾病的治疗试剂专利的具体信息内容。

1.一种用于预防、消除、治疗和管理人类和动物受试对象中的神经退行性和神经-肌肉退行性紊乱和疾病的协同治疗组合物,其中所述的紊乱和疾病例如为肌萎缩侧索硬化(ALS)、多发性硬化(MS)、阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)和肌萎缩(MD)等,其中所述的组合物包括第一种成分和第二种成分,所述的第一种成分为任何形式的甘露醇或者所述的形式的任何混合物,而所述的第二种成分为任何形式的抗坏血酸或者所述的形式的任何混合物,其中所述的形式例如为化形式、还原形式、矿物质的抗坏血酸盐、抗坏血酸的脂肪酸酯等。
2.如之前权利要求1所述的协同治疗组合物,其进一步包括柠檬酸锌。
3.如之前权利要求1和2的任意一者中所述的协同治疗组合物,其额外包括一种或多种任何已知的治疗化合物包括助剂,从而提供互补和/或补充的治疗作用。
4.如之前权利要求1至3的任意一者中所述的协同治疗组合物,其包括额外的食物和/或营养因素,和/或用于颜色、质地、口味、味的添加剂,例如植物提取物、基酸等。
5.如之前权利要求1和4的任意一者中所述的协同治疗组合物,其为适用于通过口服、经鼻、肌肉内、静脉内、经皮、舌下、皮下以及其他途径中的一种途径给药的任何已知的形式。
6.如之前权利要求1和5的任意一者中所述的协同治疗组合物,其为用于给药的任何已知的形式,例如粉末、糖浆、饮剂、片剂、囊片、软凝胶、胶囊、纳米凝胶、纳米颗粒、注射剂、肠胃外用药、经皮贴剂、吸凝胶、喷鼻剂等。
7.如之前权利要求1至6的任意一者中所述的协同治疗组合物,其中甘露醇与抗坏血酸的比例为大约5∶1至大约80∶1的重量比。
8.如之前权利要求1至7的任意一者中所述的协同治疗组合物,其中所述的组合物为静脉内(IV)流体的形式,并且在大约100ml所述的流体中,所述的组合物为大约1.8%w/v至大约25%w/v的甘露醇,大约0.01%w/v至大约0.2%w/v的柠檬酸锌,大约0.1%w/v至大约5%w/v的抗坏血酸,水qs,防腐剂qs,磷酸缓冲剂7.4pH,并且对于其他量而言是按比例的。
9.如之前权利要求1至7的任意一者中所述的协同治疗组合物,其中所述的组合物为用于口服给药的糖浆形式,并且在大约30ml所述的糖浆中,所述的组合物包括大约5g至大约15g的甘露醇,大约5g至大约12g的抗坏血酸,以及大约120mg至大约500mg的柠檬酸锌,并且对于其他量而言是按比例的,所述的组合物根据需要进一步包括BHT、乙醇、水、着色剂风味剂、pH调节剂、纯化的水。
10.如之前权利要求1至7的任意一者中所述的协同治疗组合物,其中所述的组合物为适用于肌肉内给药的溶液形式,并且在大约10ml所述的溶液中,所述的溶液包括大约
500mg至大约1000mg的甘露醇,大约250mg至大约2000m的抗坏血酸,大约10mg至大约
100mg的柠檬酸,水qs,苄醇防腐剂,以及用于pH调节的氢氧化钠和盐酸,并且对于其他量而言是按比例的。
11.如之前权利要求1至7的任意一者中所述的协同治疗组合物,其中所述的组合物为喷鼻剂形式,并且在大约30ml所述的喷雾溶液中,所述的组合物包括大约100mg至大约
500mg的甘露醇,大约2mg至大约15mg的柠檬酸锌,大约200mg至大约500mg的脱氢抗坏血酸,并且对于其他量而言是按比例的,所述的组合物根据需要进一步包括柠檬酸、柠檬酸钠、甘油和苯扎氯铵。
12.如之前权利要求1至7的任意一者中所述的协同治疗组合物,其中通过本领域已知的经皮贴剂方式给药的所述的组合物包括大约500mg至大约1000mg的甘露醇,大约15mg至大约75mg的柠檬酸锌,大约500mg至大约2000mg的抗坏血酸,吸水凝胶qs和防腐剂qs,并且对于其他量而言是按比例的。
13.一种用于预防、消除、治疗和管理人类和动物受试对象中的神经退行性和神经-肌肉退行性紊乱和疾病的协同治疗组合物,其中所述的紊乱和疾病例如为肌萎缩侧索硬化(ALS)、多发性硬化(MS)、阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)、肌萎缩(MD)以及基本如本文所述的那些。
14.一种用于预防、消除、治疗和管理人类和动物受试对象中的神经退行性和神经-肌肉退行性紊乱的治疗方法,其中所述的紊乱例如为肌萎缩侧索硬化(ALS)、多发性硬化(MS)、阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)和肌萎缩(MD)等,其中所述的方法包括在预定的时间内给药合适剂量的组合物,以及可任选地,随后在预定的时间内使得剂量得到保持,其中所述的组合物包括第一种成分和第二种成分,所述的第一种成分为任何形式的甘露醇或者所述的形式的任何混合物,而所述的第二种成分为抗坏血酸,或者其任何的形式/衍生物,或者所述的形式的任何混合物,其中所述的形式例如为氧化形式、还原形式、矿物质的抗坏血酸盐、抗坏血酸的脂肪酸酯等。
15.如之前权利要求14所述的治疗方法,其中所述的组合物进一步包括柠檬酸锌。
16.如之前权利要求14和15的任意一者中所述的治疗方法,其中所述的组合物通过口服、经鼻、肌肉内、静脉内、经皮、舌下、皮下以及其他途径中的一种途径给药。
17.一种用于预防、消除、治疗和管理人类和动物受试对象中的神经退行性和神经-肌肉退行性紊乱的治疗方法,其中所述的紊乱例如为肌萎缩侧索硬化(ALS)、多发性硬化(MS)、阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)和肌萎缩(MD)等,所述的方法包括在预定的时间内给药合适剂量的组合物,以及可任选地,随后在预定的时间内使得剂量得到保持,所述的组合物为如之前权利要求1至13的任意一者中所述的组合物。
18.一种用于预防、消除、治疗和管理人类和动物受试对象中的神经退行性和神经-肌肉退行性紊乱的治疗方法,其中所述的紊乱例如为肌萎缩侧索硬化(ALS)、多发性硬化(MS)、阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)和肌萎缩(MD)等,其中所述的方法包括在预定的时间内给药合适剂量的组合物,以及可任选地,随后在预定的时间内使得剂量得到保持,其中所述的组合物包括第一种成分和第二种成分,所述的第一种成分为任何形式的甘露醇或者所述的形式的任何混合物,而所述的第二种成分基本为本文所述的抗坏血酸,或者其任何的衍生物,或者所述的形式的任何混合物,其中所述的形式例如为氧化形式、还原形式、矿物质的抗坏血酸盐、抗坏血酸的脂肪酸酯等。
19.一种用于制备包括第一种成分和第二种成分的组合物的方法,其中所述的成分分别为甘露醇和抗坏血酸,其中所述的方法包括提供所述的第一种成分,即,任何形式的甘露醇或者所述的形式的任何混合物;以及第二种成分,即,任何形式的抗坏血酸或者所述的形式的任何混合物,其中所述的形式例如为氧化形式、还原形式、矿物质的抗坏血酸盐、抗坏血酸的脂肪酸酯等;然后将所述的第一种成分与所述的第二种成分混合,从而得到所述的组合物。
20.如之前权利要求19所述的治疗方法,其中所述的甘露醇和/或抗坏血酸为多种所述的形式或其衍生物的任何混合物。
21.如之前权利要求19和20的任意一者中所述的治疗方法,其中将一种或多种额外的治疗化合物加入到所述的甘露醇与抗坏血酸的混合物中,从而提供额外的互补或补充的治疗作用。
22.如之前权利要求21所述的治疗方法,其中所述的额外的化合物为柠檬酸锌。
23.一种用于制备包括第一种成分和第二种成分的组合物的方法,其中所述的成分分别为甘露醇和抗坏血酸,其中所述的方法包括提供所述的第一种成分,即,任何形式的甘露醇或者所述的形式的任何混合物;以及第二种成分,即,任何形式的抗坏血酸或者所述的形式的任何混合物,其中所述的形式例如为氧化形式、还原形式、矿物质的抗坏血酸盐、抗坏血酸的脂肪酸酯等;然后将所述的第一种成分与所述的第二种成分混合,从而得到基本如本文所述的组合物。
24.一种用于预防、消除、治疗和管理人类和动物受试对象中的神经退行性和神经-肌肉退行性紊乱的治疗方法,其中所述的紊乱例如为肌萎缩侧索硬化(ALS)、多发性硬化(MS)、阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)和肌萎缩(MD)等,其中所述的方法包括在预定的时间内给药高剂量的抗坏血酸,以及可任选地,随后在预定的时间内使得剂量得到保持,其中所述的剂量为1克/天及更高,并且包括抗坏血酸或其任何形式/衍生物,例如氧化形式、还原形式、矿物质的抗坏血酸盐、抗坏血酸的脂肪酸酯、或者它们的任何混合物。
25.如之前权利要求24所述的治疗方法,其中所述的剂量进一步包括任何形式的甘露醇或者所述的形式的任何混合物。
26.如之前权利要求24和25的任意一者中所述的治疗方法,其中所述的剂量额外包括柠檬酸锌。
27.如之前权利要求24至26的任意一者中所述的治疗方法,其中所述的剂量为通过口服、经皮、肌肉内、静脉内、经皮、舌下、皮下以及其他途径中的一种途径给药。
28.如之前权利要求24至27的任意一者中所述的治疗方法,其中所述的剂量为粉末、糖浆、饮剂、片剂、囊片、软凝胶、胶囊、纳米凝胶、纳米颗粒、注射剂、肠胃外用药、经皮贴剂、吸水凝胶、喷鼻剂等中的一种形式。
29.一种用于预防、消除、治疗和管理人类和动物受试对象中的神经退行性和神经-肌肉退行性紊乱的治疗方法,其中所述的紊乱例如为肌萎缩侧索硬化(ALS)、多发性硬化(MS)、阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)和肌萎缩(MD)等,其中所述的方法包括在预定的时间内给药高剂量的抗坏血酸,以及可任选地,随后在预定的时间内使得剂量得到保持,其中所述的剂量为1克/天及更高,并且包括抗坏血酸或其任何形式/衍生物,例如氧化形式、还原形式、矿物质的抗坏血酸盐、抗坏血酸的脂肪酸酯、或者基本如本文所述的它们的任何混合物。

说明书全文

神经退行性或神经-肌肉退行性疾病治疗方法以及用于

治疗所述疾病的治疗试剂

[0001] 本发明涉及用于预防、消除、治疗和管理人类和动物受试对象的神经退行性和神经-肌肉退行性紊乱和疾病的组合物及方法。
[0002] 在特别适用于本发明的组合物和方法的人类和动物受试对象中,一些神经退行性和神经-肌肉退行性紊乱和疾病为:
[0003] 1.肌萎缩侧索硬化(ALS),
[0004] 2.多发性硬化(MS),
[0005] 3.阿尔茨海默氏病(AD),
[0006] 4.帕金森氏病(PD),以及
[0007] 5.肌萎缩(MD)。
[0008] 本发明人观察到本发明的组合物和方法的适用性扩展至所有所述的紊乱和疾病,并且特别适用于上文提及的五种疾病。尽管本发明的组合物和方法具有包括所述的神经退行性和神经-肌肉退行性紊乱和疾病的整个范围的广泛适应性,但是下文中的进一步的描述仅仅是在所述的五种紊乱和疾病的适用性基础上建立的。这是简洁的,并且不是限定本发明的范围。
[0009] 此外,术语“紊乱”在本文中进一步作为“紊乱和疾病”的缩写。因此,无论在本文中何处使用所述的术语,该术语都是指“紊乱”和/或“疾病”。可以采用与上下文有关的最广泛的含义。
[0010] 观察到,在大脑和CNS的所有上述紊乱和其他紊乱中,神经退行性都与神经-肌肉退行性有关。因此,如下文所用,术语“神经退行性”是指神经退行性和神经-肌肉退行性,并且可以被认为为以下短语的缩写:神经退行性和神经-肌肉退行性。这也是简洁的,并且可以采用适用于上下文的最广泛的含义。上文提及的紊乱在下文中都称为上文中在它们名字的末端给出的缩写名字。具体而言的上文提及的各种紊乱以及一般而言的所述的神经退行性紊乱实际上是具有共同的原因和/或一系列症状的一组紊乱。本发明的组合物和方法适用于此组紊乱的各个紊乱。本文所用的其他缩写由在未缩写的名字/词语之后的括号中示出。
[0011] ALS为神经退行性疾病,并且还被称为运动神经元疾病(CMD)和Lou Gehrlig疾病。在导致中枢神经系统(CNS)的进程性功能障碍的所述的紊乱中,在运动皮层、脑干和脊髓中运动神经元(MN)发生了缺失。ALS有助于基因突变,特别是Cu.Zu超化物歧化酶(SOD1)的突变。已经报道,在ALS的发病机理中涉及氧化应激。在中枢神经系统(CNS)的受影响的区域中,发生了DNA、蛋白质和脂质的氧化损伤。除了游离自由基引起的直接损伤以外,氧化应激还可以扰乱其他机制,从而有助于ALS的神经退行性。因此,氧化应激看起来导致了神经退行性的直接和间接损伤。因此,氧化应激为重要的治疗目标,并且为本发明的目的。发现了家族ALS(FALS)和偶发ALS(SALS)。
[0012] 帕金森氏病(PD)为通常影响超过大约65岁人们的另一种主要的神经病学紊乱。术语Parkinsonism用于颤抖、僵硬以及运动缓慢的症状。帕金森氏病由多巴胺平降低所引起。其为缓慢的进程性疾病,是由产生多巴胺的神经元和其他因子的缺失所引起。不管氧化应激是导致PD的主要原因还是次要原因,已经确定在所述疾病的进程中,氧化应激为主要的因素。因此,在预防、消除、治疗和管理所述的疾病中,有效地传递合适的抗氧化剂为重要考虑的问题。
[0013] 阿尔茨海默氏病(AD)为另一种年龄相关的疾病,其可表征为记忆损伤以及推理、语言和感知的混乱。阿尔茨海默氏病可能会严重地扰乱受试对象的正常生活(工作和社交)。据报道,阿尔茨海默氏病是由于特定蛋白质(β-淀粉样蛋白质)在大脑中的产生或积聚增多所引起,这种增多会扰乱神经元细胞的功能发挥、信号传递以及随着神经元细胞的死亡而产生的终结。对于阿尔茨海默氏病的其他险因素包括高血压、冠心病、糖尿病以及高血胆固醇。尽管未将氧化应激作为形成因素提及,但是据报道氧化应激为促进因素,并且抗氧化治疗会一定程度地减轻和逆转所述疾病的进程。
[0014] 多发性硬化(MS)为炎性疾病,其中在大脑和脊髓系统的轴突周围,髓磷脂鞘受到损伤。此外,多发性硬化还为可以由四肢的肌性肌无、视觉困难、协调和平衡问题开始并可以导致严重的认知障碍和几乎完全瘫痪的进程性疾病。其原因可以为天然的自身免疫,或者所述的紊乱可以为病毒性的。还是在这种紊乱中,本发明人观察到氧化应激和抗氧化治疗是相关的,这种相关可能不在治愈中,而是在对所述疾病的控制和管理中。
[0015] 肌萎缩(MD)可以表征为肌体不能制造保持肌肉健康所需的蛋白质。肌萎缩是在遗传学的级别上导致肌肉细胞和组织的死亡,并且其作用不限于骨骼肌。肌萎缩主要影响婴儿和幼儿,而且一种形式的这种疾病会在后期突然攻击。本发明人相信,在所述紊乱的演变和发展中,氧化应激为促进因素,因此抗氧化治疗在预防、治疗和管理所述的疾病中具有相关性。
[0016] 已知氧化应激开始于在细胞和组织中存在反应性氧物质(ROS)。导致细胞和组织损伤的另一种物质为氧化氮(NO)。在所述的神经退行性紊乱中,所述的物质为形成因素和/或促进因素。ROS和NO都会使得蛋白质积聚和脂质过氧化。当谷酸、氯化物和存在的水平增加时,所述的蛋白质和脂质的降解是更显著的。由此所产生的这些过程以及生理学失衡最终会导致细胞死亡。
[0017] 神经-肌肉退行性过程中的因素为代谢和肌肉酸中毒。这种酸中毒的作用为:由骨吸收Ca,从而导致骨骼系统的脆弱;ATP+Ca的偶联失效,从而导致肌肉疲劳;其中的粘膜分解;以及组织信号传导失效。所述的过程可以终结于肌肉协调的受损。在这一阶段,自身免疫系统可以进一步加强对肌肉组织的损伤。
[0018] 大量的这些因素显现于或者开始于氧化应激,并且需要抗氧化治疗。在所述的神经退行性情况中,针对氧化应激的问题,现有技术的方法的缺点为怎样取得所需血清水平的抗氧化剂(特别是抗坏血酸)并确保它们以足够的浓度到达大脑和CNS的目标区域中。
[0019] 已经实施了维生素C(抗坏血酸)在所述的神经退行性紊乱中的效力的研究,但是由于取得所述的高血清水平以及达到所述的目标区域的问题,所以所述的研究是无果的。所述的血清水平在响应于生理学平衡机制中往往是平稳的。
[0020] 本发明人认为人们需要寻找一种成分,该成分为抗坏血酸穿过大脑屏障的合适的载体。优选的是,所述的成分必须能够修改所述的生理学控制机制,以便增强抗坏血酸的血清水平。所述的载体在大脑的目标区域中应该能够建立高浓度的抗坏血酸。优选的是,所述的第二种成分必须补充抗坏血酸的治疗活性或者在神经退行性情况下在细胞和组织损伤的条件下具有备选的治疗效力。所述的备选的效力可以为不同的基质。
[0021] 除了在所述的紊乱中阻挡氧化应激的结果以外,本发明人的试验表明给药抗坏血酸与诸如中风、创伤和癫痫之类的其他紊乱/疾病有关。此外,所述的试验还表明以下所示的本发明的治疗的其他益处:
[0022] i.针对不饱和脂肪酸的过氧化进行保护;
[0023] ii.胶原蛋白和谷胱甘肽的合成增加;
[0024] iii.在受AS或PS影响的受试对象中,在生成多巴胺的神经细胞(SK-N-SH细胞)中,多巴胺的合成增加;
[0025] iv.通过合成中和兴奋性中毒的谷胱甘肽来抵消由钙、氯化物、谷氨酸和ROS引起的兴奋性中毒;
[0026] v.恢复维生素E的抗氧化能力;以及
[0027] vi.在大出血、肌肉的神经性萎缩以及神经的脱髓鞘作用下,有助于恢复。
[0028] 所述的多巴胺生成的增加通过两种机制进行:一种机制是在短期温育后处于代谢水平,以及在长期温育后通过增加酪氨酸羟化酶基因的表达。
[0029] 现有技术显示已经假设,高于大约1000mg/天的较高剂量的抗坏血酸是无意义的,这是因为在肌体中生理学控制会代谢过量的抗坏血酸。此外,由于或者鉴于其他原因,现有技术通常还断定所述的较高的剂量对神经病学和上文提及的其他紊乱不具有治疗价值。此外,现有技术进一步假设,由于所述的较高的剂量会促进肾结石或促氧化毒性的形成,所以所述的剂量是有害的。
[0030] 本发明人观察到事实上较高的剂量对于上文提及的紊乱是必需的,并且对于所述紊乱的治愈和管理是重要的。此外,在相当长的时间内必须持续给药所述的较高的剂量以确保被神经元充分的吸收。如果存在肾结石的风险,则其可以通过诸如柠檬酸锌之类的合适的添加剂对抗。
[0031] 因此,本发明的目标为提供所述的载体成分,该载体成分可以与抗坏血酸一起给药以便增加所述的抗坏血酸的血清水平,并有利于和增加抗坏血酸传递至所述的大脑和CNS的目标区域中。
[0032] 本发明的另一个目的是设计抗坏血酸和所述的第二种成分的剂量,以便可以得到较高的血清抗坏血酸水平,以及大脑神经元的较高的吸收。
[0033] 本发明的另一个目的是提供所述的额外的成分以便降低/减小肾结石的风险。
[0034] 因此,重要的考虑为定位此类所述的载体成分,从而有利于所述的接近大脑和CNS组织。此外,还必须使血清抗坏血酸在受试对象中稳定在高于给药单独的抗坏血酸所取得的水平下。所述的载体必须是无毒的,与抗坏血酸是非反应性的,并且在生理学相容性溶剂中具有良好的溶解性,其中所述的溶剂对抗坏血酸而言具有良好的溶解性。优选的是,对于静脉内应用而言,所述的溶剂应该为水或水性溶液。所述的组合物必须以静脉内、肌肉内、经皮和通过其他途径给药人类和动物受试对象。
[0035] 本发明人在心理具有所述的这些考虑下尝试了大量的化合物和物质。偶然发现甘露醇为较高程度地满足所述的要求的化合物。尝试了多种其他的化合物,并且发现这些化合物也是合适的,但是它们不能达到甘露醇的程度那样满足所述的需要,其中所述的甘露醇在受到影响的大脑细胞中快速地建立抗坏血酸的浓度。对水生物质进行了试验,这些水生物质与人类相像,不能在内部合成抗坏血酸。在神经退行性情况下除了进行补偿和互补治疗作用以外,甘露醇有利于以足够的量将抗坏血酸运送和传递至目标组织中的这种令人惊奇的发现是极为重要的协同作用的,尽管所述的协同作用不会特异性地定向于治疗效力,但仍然是重要的。本发明人观察到,所述的促进作用是重要且有用的协同作用,并且使得所述的组合物为协同组合物。此外,本发明人观察到,由于本发明的组合物的治疗作用以及所获得的疾病的逆转比单独使用甘露醇和抗坏血酸可能得到的作用的总和更明显,所以还存在一定程度的有效的协同作用。
[0036] 本发明人发现甘露醇在运送和传递抗坏血酸中具有所述的促进作用以外,还会帮助减少蛋白质的积聚;减少游离自由基的形成;改善氧向大脑的供应;以及调节肌体的流体的水平。
[0037] 因此,根据本发明,提供了用于预防、消除、治疗和管理人类和动物受试对象中的神经退行性和神经-肌肉退行性紊乱和疾病的协同治疗组合物,其中所述的紊乱和疾病例如为肌萎缩侧索硬化(ALS)、多发性硬化(MS)、阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)和肌萎缩(MD)等,其中所述的组合物包括第一种成分和第二种成分,所述的第一种成分为任何形式的甘露醇或者所述形式的任何混合物,而所述的第二种成分为任何形式的抗坏血酸或者所述形式的任何混合物,其中所述的形式例如为氧化形式、还原形式、矿物质的抗坏血酸盐、抗坏血酸的脂肪酸酯等。
[0038] 因此,根据本发明,进一步提供了用于预防、消除、治疗和管理人类和动物受试对象中的神经退行性和神经-肌肉退行性紊乱的治疗方法,其中所述的紊乱例如为肌萎缩侧索硬化(ALS)、多发性硬化(MS)、阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)和肌萎缩(MD)等,其中所述的方法包括在预定的时间内给药合适剂量的组合物,以及可任选地,随后在预定的时间内使得剂量得到保持,其中所述的组合物包括第一种成分和第二种成分,所述的第一种成分为任何形式的甘露醇或者所述形式的任何混合物,而所述的第二种成分为任何形式的抗坏血酸/衍生物或者所述形式的任何混合物,其中所述的形式例如为氧化形式、还原形式、矿物质的抗坏血酸盐、抗坏血酸的脂肪酸酯等。
[0039] 因此,根据本发明,进一步提供了用于制备包括第一种成分和第二种成分的组合物的方法,其中所述的成分分别为甘露醇和抗坏血酸,其中所述的方法包括提供所述的第一种成分,即,任何形式的甘露醇或者述形式的任何混合物;以及第二种成分,即,任何形式的抗坏血酸或者所述形式的任何混合物,其中所述的形式例如为氧化形式、还原形式、矿物质的抗坏血酸盐、抗坏血酸的脂肪酸酯等;然后将所述的第一种成分与所述的第二种成分混合,从而得到所述的组合物。
[0040] 因此,根据本发明,进一步提供了用于预防、消除、治疗和管理人类和动物受试对象中的神经退行性和神经-肌肉退行性紊乱的治疗方法,其中所述的紊乱例如为肌萎缩侧索硬化(ALS)、多发性硬化(MS)、阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)和肌萎缩(MD)等,其中所述的方法包括在预定的时间内给药高剂量的抗坏血酸,以及可任选地,随后在预定的时间内使得剂量得到保持,其中所述的剂量为1克/天及更高,并且包括抗坏血酸或任何形式/衍生物,例如氧化形式、还原形式、矿物质的抗坏血酸盐、抗坏血酸的脂肪酸酯、或者所述形式的任何混合物。
[0041] 如上文所述,本发明的组合物基本包括甘露醇和抗坏血酸。在本发明的范围内,甘露醇可以为任何形式,例如D-甘露醇等或任何已知的转化的但可药用的形式。抗坏血酸可以为维生素C或DHA的形式、抗坏血酸的氧化形式、抗坏血酸盐等或者任何经转化的可药用的形式。所述的两种组分的优选形式为D-甘露醇和抗坏血酸。
[0042] 优选的是,本发明的组合物进一步包括柠檬酸锌。柠檬酸锌会使得超氧化物歧化酶(SOD)、神经病靶酯酶(NTE)和其他的酶的生成增加,并且增加能量的水平。
[0043] 优选的是,本发明的组合物为适用于静脉内给药的IV形式。IV流体优选的是包括磷酸缓冲剂,其有助于保持血液pH,优选的是在7.4pH的水平。
[0044] 在优选的包括额外成分(即,柠檬酸锌和磷酸钾缓冲剂7.4pH)的IV实施方案中,本发明的组合物在神经退行性和神经-肌肉退行性受试对象中确保较好的动态平衡,并减少和代谢酸中毒。
[0045] 在本发明的范围内,本发明的组合物可以为适用于口服给药、静脉内给药、肌肉内给药、经皮贴剂给药、经鼻给药或者任何其他已知的途径给药的任何可药用的形式。优选的是,所述的组合物为IV(静脉内)、IM(肌肉内)、皮下或贴剂形式,并且更优选的是IV形式。就所述的多个目标而言,优选的形式是有利的,具体而言,IV形式避免了在口服给药抗坏血酸时发生作用的生理学控制。在口服给药的情况下,所取得的血清水平是较低的,这是因为肌体代谢了过量的抗坏血酸并将其保持在较低的血清水平下。对于针对游离自由基的充足且高效的清除作用而言,在血清和目标细胞中必须具有较高水平的抗坏血酸。相似地,本发明的组合物可以为任何已知的形式,例如片剂、胶囊、凝胶、溶液、贴剂等,并且例如为了进一步补充或互补治疗作用,额外的营养,颜色、质地、气味、口味和风味,以及其他所需的性质,可以包括任何一种或多种额外的因素。
[0046] 给药本发明的组合物会修改生理学对照作用,例如允许较高血清水平的抗坏血酸。所述的组合物通过较好地接近并穿过血脑屏障而较好地将抗坏血酸成分运送并传递至大脑和CNS的目标细胞区域中。这使得较好地清除并中和游离的自由基并预防细胞死亡。
[0047] 所有比例的三种成分(即,甘露醇、抗坏血酸和柠檬酸锌)都表现出治疗效力。优选的是,在本发明的组合物中,甘露醇与抗坏血酸的比例为大约5∶1至大约80∶1的重量比。优选的是,柠檬酸锌与甘露醇的比例为大约0.007∶1至大约0.014∶1的重量比。本发明的优选的IV流体实施方案的组成为:
[0048] 甘露醇,大约1.8%至大约25%w/v
[0049] 抗坏血酸,大约0.2%至大约5.0%w/v
[0050] 柠檬酸锌,大约0.01%至大约0.1%w/v,以及
[0051] 磷酸钾缓冲剂7.4pH
[0052] 本发明的组合物可以通过将组合物的成分混合的方法来制备。本发明提供了高剂量的抗坏血酸,例如1克抗坏血酸/天及更高。为了更清楚地理解本发明并且并非限定本发明的范围,以下描述了一些实施方案/实施例
[0053] 实施方案-1:
[0054] IV组合物
[0055] 基础:1升静脉内溶液。
[0056] 甘露醇:1.8%-25%w/v。
[0057] 柠檬酸锌:0.01%-0.2%w/v。
[0058] 抗坏血酸:0.2-5.0%w/v。
[0059] 磷酸钾缓冲剂-7.4pH
[0060] 水-qs
[0061] 防腐剂-qs
[0062] 注意:在给药后须要监测30分钟内的初始血清电解质。此外,还可以监测尿电解质
[0063] 实施方案-2:
[0064] IM组合物
[0065] 基础:10ml所述的溶液。
[0066] 甘露醇:500-1,000mg。
[0067] 柠檬酸锌:10-100mg。
[0068] 抗坏血酸:250-2,000mg。
[0069] 水:qs
[0070] 苄醇-防腐剂
[0071] 用于pH调节的氢氧化钠和HCl。
[0072] 实施方案-3:
[0073] 用于经皮贴剂的组合物
[0074] 甘露醇:500-1,000mg。
[0075] 柠檬酸锌:15-75mg。
[0076] 抗坏血酸:500-2,000mg。
[0077] 吸水凝胶:qs
[0078] 防腐剂:qs
[0079] 实施方案-4:
[0080] 基础:30ml所述的喷雾液。
[0081] 用于喷鼻剂的组合物
[0082] 甘露醇:100-500mg
[0083] 柠檬酸锌:2-15mg
[0084] 脱氢抗坏血酸:200-500mg
[0085] 其他组成部分:柠檬酸、柠檬酸钠、甘油和苯扎氯铵、纯化的水。
[0086] 嗅觉神经元具有通过其嗅觉受体/嗅觉球直接吸收的机制,因此脱氢抗坏血酸能够及时达到大脑神经元,并在极低的剂量下具有较高的治疗作用。
[0087] 实施方案-5:
[0088] 用于口服糖浆的组合物30ml
[0089] 甘露醇:5-15g
[0090] 柠檬酸锌:120-500mg
[0091] 抗坏血酸:5-12gr
[0092] 其他组成部分:BHT、乙醇、水、着色剂风味剂、pH调节剂。
[0093] 除了上文所述的实施方案以外,其他实施方案和变体对于本领域的技术人员而言也是可行的,并且这些实施方案和变体在本发明的范围和实质内。
[0094] 参考文献:
[0095] 1.The Influence of Mannitol on Myoglobinuric Acute Renal Failure:Functional,Biochemical,and Morphological Assessments 1 Richard A.Zager,2 Charles Foerder,and Charles Bredl(J.Am.Soc.Nephrol.1991;2:848-855).[0096] 2.The Early Response of Mannitol Infusion in Traumatic Brain Injury Kao-Chang Linl,,Chih-Ho Choul,,Wei-Lung Chang 1,,Der-Shin Kel and Jinn-Rung Kuo2(Acta Neurol Taiwan 2008;17:26-32)(Acta Neurologica Taiwanica Vol 17 No 1 March 2008).
[0097] 3.Mannitol,Furosemide,and Dopamine Infusion in Postoperative Renal Failure Complicating Cardiac Surgery Srikrishna Sirivella,MD,Isaac Gielchinsky,MD,and Victor Parsonnet,MD Department of Cardiovascular and Thoracic Surgery,Newark Beth Israel Medical Center,Newark,New Jersey(SIRIVELLA ET AL Ann Thorac Surg MANNITOL INFUSION IN ACUTE RENAL FAILURE 2000;69:501-6).[0098] 4.Effect of Mannitol on serum and Urine Electrolyte in Neurosurgical patients.Jong Hoon Kim,M.D.,Kabsu im,M.D.,and Yong Tack Nam,M.D.and Kwang Won Park,M.D.Department of Anesthesiology,Yonsei University College of Medicie,seoul,orea.The Journal of the Korean society of Anesthesiologists:V1.25,No.3,1992
[0099] 5.Zinc Deficiency in the Rat:Efiect on serum and intestinal alkaline phosphatase activities 1′2 RICHARD W.LUECKE,MARY E.OLMAN ANDBETTY V.BALTZER Department of Biochemistry,Michigan State University,East Lansing,Michigan(J.NUTRITION,94:′68.)
[0100] 6.Lowry,O.H.,N.R.Roberts,M-L.Wu,W.H.Hixon and E.J.Crawford 1954The quantitative histochemistry of brain.II.Enzyme measurements.J.Biol.Chem.,207:7.Zinc Deficiency Exacerbates loss in Blood-Bram Barrier Integrity Induced by Hyperoxia Measured by Dynamic MRI(4477).Michael D.Noseworthy and Tammy M.Bray.Department of Human Biology and Nutritional Sciences,University of Guelph,Guelph,Ontario,Canada NIG 2WI;and Department of Human Nutrition,The Ohio state University,Columbus,ohio43210-1295.(P.S.E.B.M.2000,vol 223).
[0101] 8.Effect of Zinc on Lipid Peroxidation and Metal content in some Tissues of Rats.MILOS CHVAPIL,YEIMEI PENG ARTHUR L.ARONSON and CHARLES ZU OS I.Division of surgical Biology,Department of surgery,University of Arizona,College of Medicine,Tucson,Arizona 85724.Jn.nutrition.org by on August7,2009.[0102] 9.Effect of Dietary Zinc on Endogenous Free Radical production in rat Lung Microsomes.TAMMY M.BRAY,STAN UBOW and WILLIAM.BETTGER.Department of Nutrition,college of Biological Science,University of Guelph,Ontario,Canada NIG 2W1.Jn.nutrition.org August 7,2009.
[0103] 10.Antioxidant-Like Properties of Zinc in Activated Endothelial Cells.
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