一类具有取代四元环结构的化合物及其医学用途
阅读：306发布：2020-05-25
专利汇可以提供一类具有取代四元环结构的化合物及其医学用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供由以下通式I或II表示的一类具有取代四元环结构的化合物及其药学上可以接受的盐、酯、 溶剂 化物、金属配合物、或者具有相同药理作用的前药：或以及作为一类胰高血糖样肽-1受体调节剂在 预防 和/或 治疗 代谢紊乱性 疾病 (包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和 肥胖症 )、心 血管疾病 和神经退行性疾病(如Alzheimer′s病)等中的应用。，下面是一类具有取代四元环结构的化合物及其医学用途专利的具体信息内容。
1.一类由以下通式I表示的具有取代四元环结构的化合物或其药物学上可接受的盐：
其中，X和Y分别为NH；
R1、R2各自独立地为：
其中，R12为C1-C6的烷基；R13为噻吩甲酰基；X1为O；X2为O；R3、R4各自独立地为：
其中，R6为C1-C6的烷酰基；C3-C6的环烷酰基；X2为NH。
2.一种具有取代四元环结构的化合物或其药物学上可接受的盐，所述化合物为：
3.根据权利要求1或2所述的具有取代四元环结构的化合物或其药物学上可接受的盐在制备预防和/或治疗代谢紊乱性疾病、心血管疾病和神经退行性疾病的药物中的用途。
4.一种用于预防和/或治疗代谢紊乱性疾病、心血管疾病和神经退行性疾病的药物组合物，该组合物含有作为活性成分的权利要求1或2所述的化合物以及这类化合物在治疗上可接受的盐。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于进一步含有药物学上可接受的载体和赋形剂。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述疾病或症状因对已经上市的治疗药物产生耐药性或毒副反应而引起。
7.一种药盒，其包括权利要求1或2所述的化合物或其药物学上可接受的盐，以及使用所述化合物或其药物学上可接受的盐预防和/或治疗代谢紊乱性疾病、心血管疾病和神经退行性疾病的说明。
一类具有取代四元环结构的化合物及其医学用途
技术领域
[0001] 本发明涉及一类具有取代四元环结构的化合物作为胰高血糖样肽-1受体(Glucagon like peptide-1 receptor，GLP-1R)调节剂在预防和/或治疗代谢紊乱性疾病(包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症)、心血管疾病和神经退行性疾病(如Alzheimer′s病)等的医学用途。
背景技术
[0002] 糖代谢紊乱，特别是糖尿病，已成为现代社会严重威胁人类健康与生命的主要疾病。据预测，全世界糖尿病患者正以每年6％的速度递增，到2006年末已有3.2亿患者(我国为6000万人，占居第二位)。糖尿病是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合症，主要分为1型和2型，其中1型糖尿病的基本病理生理为绝对性胰岛素分泌不足，临床治疗以补充胰岛素为主，故又称为胰岛素依赖型糖尿病。2型糖尿病占患病群体的95％以上，临床研究发现绝大多数2型糖尿病患者可合成正常甚至过量的胰岛素，但因靶细胞对胰岛素的敏感性降低(也称“胰岛素抵抗”)，导致胰岛素相对不足，又称为非胰岛素依赖型糖尿病。胰岛素抵抗是2型糖尿病发生和发展过程中的关键因素。2型糖尿病的治疗药物包括磺脲类、双胍类、其他胰岛素增敏剂及辅助措施等。磺脲类降糖药物与胰腺β细胞膜的受体结合后，关闭钾离子通道，阻断钾离子外流，导致细胞膜去极化，促使Ca2+通道开放，造成胞外钙离子内流，胞内钙离子浓度增加后，触发胰岛素的释放。按其问世先后分为两代，第一代如甲苯磺丙脲，第二代包括格列本脲(优降糖)、格列齐特(达美康)，格列吡嗪(美吡哒)和格列喹酮(糖适平)等。双胍类降糖药物能抑制食欲，增加胰岛素与受体的结合，促进细胞对葡萄糖的无氧酵解，抑制组织呼吸，抑制肝糖元异生。主要有二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍等。其他降糖药主要包括噻唑烷二酮类(Thiazolidinediones)药物(例如曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮等)、β3-肾上腺素受体调节剂、胰高血糖素受体拮抗剂、脂肪酸代谢干扰药、α-糖苷酶抑制药(例如阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等)以及醛糖还原酶抑制剂等。
[0003] 胰高血糖素样肽-1受体(Glucagon like peptide-1 receptor，GLP-1R)属于B类型的G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor，GPCR)。当机体摄入营养物质时，肠内分泌细胞释放的肠肽激素-胰高血糖素样肽-1(Glucagon like peptide-1，GLP-1)，通过与GLP-1R高度特异性地结合使其活化，刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的产生，使餐后血糖降低并维持在恒定水平。生理条件下，GLP-1刺激胰岛素分泌的作用依赖于血糖浓度，不会因持续分泌而发生低血糖。GLP-1还具有促进β细胞的增殖和分化，以及神经调节功能，延迟胃排空，降低食欲。在体外，GLP-1能促进胚胎干细胞分化为具有胰岛素分泌功能的类β细胞(J Endocrinol.2005，186：343-52)。GLP-1作用于中枢能促进细胞存活而减少凋亡，降低β-淀粉样肽的神经毒，抑制神经退行性病变的进程以及促进学习和记忆，所以最近有人提出将GLP-1用于Alzheimer′s病的治疗(Ann N Y Acad Sci，2004，1035：290-315；Nat Med，2003，9：1173-1179；Curr Alzheimer Res，2005，2：377-385；J Pharmacol Exp Ther，2002，302：881-888)。另外，GLP-1在心血管系统中也有重要作用。它具有降低血压和扩张血管的作用，急性注射GLP-1能在心肌肥大实验中改善左心室的收缩功能。它还能在心肌缺血后再灌注的情况下减轻心肌细胞的损伤(J.Hypertens，2003，21：1125-1135；Am J Physiol Endocrinol Metab，2004，287：E1209-E1215；Circulation，2004，110：955-961；
Diabetes，2005，54：146-151)。由于上述明确的生理效应，自80年代中期发现该靶点以来，寻找GLP-1R的小分子激动剂乃是国际许多新药开发机构的研究热点。
Diabetes，2005，54：146-151)。由于上述明确的生理效应，自80年代中期发现该靶点以来，寻找GLP-1R的小分子激动剂乃是国际许多新药开发机构的研究热点。
[0004] 多家国际著名跨国医药公司均在开发GLP-1类创新药物，如丹麦NovoNordisk公司开发的GLP-1衍生物(商品名为Liraglutide；进入三期临床试验)和美国Amylin医药公司和礼来公司联合开发的GLP-1类似物Exendin-4(商品名Exenatide；已于去年4月份批准上市，今年销售额预计超出10亿美元)。目前除了GLP-1及其多肽类似物外，尚无任何有关非肽类小分子GLP-1R激动剂获得成功开发的报道。由于多肽药物不便口服，寻找非肽类GLP-1R调节剂，开发具有自主知识产权的新型抗糖尿病药物是目前许多新药研究机构所共同关注的方向。
发明内容
[0005] 本发明的目的在于提供了一类由以下通式I或II表示的具有取代四元环结构的化合物及其药学上可以接受的盐、酯、溶剂化物、金属配合物、或者具有相同药理作用的前药；
[0006] 本发明的另一目的在于提供了一种含有由以下通式I或II表示的化合物或其药学上可以接受的盐、酯、溶剂化物或金属配合物的药物组合物；
[0007] 本发明的又一目的在于提供了由以下通式I或II表示的化合物或其药学上可以接受的盐、酯、溶剂化物或金属配合物作为胰高血糖样肽-1受体调节剂在预防和/或治疗代谢紊乱性疾病(包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症)、心血管疾病和神经退行性疾病(如Alzheimer′s病)等的医学用途。
[0008] 本发明提供胰高血糖样肽-1受体调节剂，增加了预防和/或治疗代谢紊乱性疾病(包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症)、心血管疾病和神经退行性疾病(如Alzheimer′s病)等药物的成员。本发明涉及由以下通式I或II表示的具有取代四元环结构的化合物，或其药物学上可接受的盐、酯、溶剂化物、金属配合物或者具有相同药理作用的前药：
[0009]
[0010] 所述化合物包括其所有的立体和光学异构体。
[0011] 其中X和Y分别为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH。
[0012] 其中R1、R2各自独立地为下列任意一种取代基：氢；卤素；烷基；环烷基；羟基；硝基；羧基；醛基；烷氧基；胺基；胺烷基；酰胺基；碳酰胺基；巯基；烷硫基；醚；硫醚；取代或未取代的芳基；取代或未取代的吡啶基；取代或未取代的呋喃基；取代或未取代的吡喃基；取代或未取代的噻吩基；或者，取代或未取代的吡咯基。
[0013] R3、R4各自独立地为下列任意一种取代基：氢；烷基；环烷基；烷氧基；胺基；胺烷基；酰胺基；碳酰胺基；烷硫基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的吡啶基；取代或未取代的呋喃基；取代或未取代的吡喃基；取代或未取代的噻吩基；取代或未取代的吡咯基。
[0014] 优选地，对于上述通式I或II的化合物，其特征在于：X、Y分别是(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH，R1、R2分别各自独立为：
[0015]
[0016] 其中R5为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X1为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH时；
[0017] R3、R4分别为：
[0018]
[0019] 其中R6为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；
[0020] 或者R3、R4分别为：
[0021]
[0022] 其中R7、R8各自独立为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X1为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；
[0023] 或者R3、R4分别为：
[0024]
[0025] 其中R9为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；
[0026] 或者R3、R4分别为：
[0027]
[0028] 其中R10、R11各自独立为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；
呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X1为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH。
呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X1为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH。
[0029] 或者，当R1、R2分别各自独立为：
[0030]
[0031] 其中R12、R13各自独立为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；
呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X1为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH时；
呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X1为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH时；
[0032] R3、R4分别为：
[0033]
[0034] 其中R6为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；
[0035] 或者R3、R4分别为：
[0036]
[0037] 其中R7、R8各自独立为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X1为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；
[0038] 或者R3、R4分别为：
[0039]
[0040] 其中R9为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；
[0041] 或者R3、R4分别为：
[0042]
[0043] 其中R10、R11各自独立为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；
呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X1为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH。
呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X1为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH。
[0044] 此外更优选地，当R1、R2分别各自独立为：
[0045]
[0046] 其中R14为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X1为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH时；
[0047] R3、R4分别为：
[0048]
[0049] 其中R6为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；
[0050] 或者R3、R4分别为：
[0051]
[0052] 其中R7、R8各自独立为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X1为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；
[0053] 或者R3、R4分别为：
[0054]
[0055] 其中R9为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；
[0056] 或者R3、R4分别为：
[0057]
[0058] 其中R10、R11各自独立为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；
呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X1为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH。
呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X1为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH。
[0059] 当R1、R2分别各自独立为：
[0060]
[0061] 其中R15、R16各自独立为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；
呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X1为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH时，
呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X1为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH时，
[0062] R3、R4分别为：
[0063]
[0064] 其中R6为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；
[0065] 或者R3、R4分别为：
[0066]
[0067] 其中R7、R8各自独立为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X1为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；
[0068] 或者R3、R4分别为：
[0069]
[0070] 其中R9为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；
[0071] 或者R3、R4分别为：
[0072]
[0073] 其中R10、R11各自独立为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；
呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X1为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH。
呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X1为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH。
[0074] 另外优选地，该类化合物或其在药物学上可接受的盐是以药物组合物的形式，或单独，或与药物学上可接受的载体或赋形剂联合提供。本发明还提供了包括上述化合物的药物，用于预防和/或治疗代谢紊乱性疾病(包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症)、心血管疾病和神经退行性疾病(如Alzheimer′s病)等。
[0075] 再一方面，本发明涉及预防和/或治疗代谢紊乱性疾病(包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症)、心血管疾病和神经退行性疾病(如Alzheimer′s病)等的方法。该方法包括对需要或愿意接受治疗或预防的对象，给予有效量的、选择性地调节胰高血糖素样肽-1受体的化合物或其药物学上可接受的盐，以预防或治疗上述疾病或症状。优选地，上述代谢紊乱性疾病(包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症)、心血管疾病和神经退行性疾病(如Alzheimer′s病)等通过给予有效量的由以下通式I或II表示的具有取代四元环结构的化合物、或其药物学上可接受的盐、酯、溶剂化物、金属配合物或者具有相同药理作用的前药：
[0076]
[0077] 所述化合物包括其所有的立体和光学异构体。
[0078] 其中X和Y分别为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH。
[0079] 其中R1、R2各自独立地为下列任意一种取代基：氢；卤素；烷基；环烷基；羟基；硝基；羧基；醛基；烷氧基；胺基；胺烷基；酰胺基；碳酰胺基；巯基；烷硫基；醚；硫醚；取代或未取代的芳基；取代或未取代的吡啶基；取代或未取代的呋喃基；取代或未取代的吡喃基；取代或未取代的噻吩基；或者，取代或未取代的吡咯基。
[0080] R3、R4各自独立地为下列任意一种取代基：氢；烷基；环烷基；烷氧基；胺基；胺烷基；酰胺基；碳酰胺基；烷硫基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的吡啶基；取代或未取代的呋喃基；取代或未取代的吡喃基；取代或未取代的噻吩基；取代或未取代的吡咯基。
[0081] 另一方面，本发明涉及联合制剂，该联合制剂包括一种具有选择性调节胰高血糖素样肽-1受体，尤其是激活该受体功能的化合物，或其药物学上可接受的盐，或单独，或与药物学上可接受的载体或赋形剂组合存在。该化合物具有以下通式I或II的结构：
[0082]
[0083] 及其所有的立体和光学异构体，或者与其具有相同药理作用的前药、其酯、其溶剂化物或其金属配合物。
[0084] 其中X和Y分别为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH。
[0085] 其中R1、R2各自独立地为下列任意一种取代基：氢；卤素；烷基；环烷基；羟基；硝基；羧基；醛基；烷氧基；胺基；胺烷基；酰胺基；碳酰胺基；巯基；烷硫基；醚；硫醚；取代或未取代的芳基；取代或未取代的吡啶基；取代或未取代的呋喃基；取代或未取代的吡喃基；取代或未取代的噻吩基；或者，取代或未取代的吡咯基。
[0086] R3、R4各自独立地为下列任意一种取代基：氢；烷基；环烷基；烷氧基；胺基；胺烷基；酰胺基；碳酰胺基；烷硫基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的吡啶基；取代或未取代的呋喃基；取代或未取代的吡喃基；取代或未取代的噻吩基；取代或未取代的吡咯基。
[0087] 本发明提供了包括上述联合制剂的药盒。本发明还进一步提供了应用上述联合制剂用于预防和/或治疗代谢紊乱性疾病(包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症)、心血管疾病和神经退行性疾病(如Alzheimer′s病)等，达到选择性地激动胰高血糖素样肽-1受体的药效，改善患者的症状和生命质量。
[0088] 为了阐明发明内容且不受其局限，对发明分成以下几个小节进行详细描述。
[0089] A定义
[0090] 除非另有定义，本发明所用的技术和科学上的术语，与本发明所属领域的通用技术的一般理解具有相同意义。本处提到的来源于基因库和其他数据库的所有专利，申请，公布的申请和其他出版物和序列被全面收入引用作为参考。如果本节阐明的定义与本专利参用的来源于基因库和其他数据库的所有专利，申请，公布的申请和其他出版物和序列被收入和引用的定义阐述相反，或不一致时，以本节阐明的定义为准。
[0091] 本文所用，“一”或“一个”指“至少一个”或“一个或多个”。
[0092] 本文所用，“代谢紊乱性疾病”系指由各种原因造成的糖、脂肪或蛋白质等代谢失调而引起的相关症状和/或疾病。
[0093] 本文所用，“糖尿病”指一种多病因的代谢性疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。随着糖尿病得病时间的延长，身体内的代谢紊乱如得不到很好地控制，可导致眼、肾、神经、血管和心脏等组织等器官的慢性并发症，以致最终发生失明、下肢坏疽、尿毒症、脑中风或心肌梗死，甚至危及生命。
[0094] 本文所用，“胰岛素抵抗”是指体内周围组织对胰岛素的敏感性降低，肌肉、脂肪等靶组织对胰岛素促进葡萄糖摄取的作用发生了抵抗。胰岛素抵抗普遍存在于2型糖尿病中，几乎占90％以上，是2型糖尿病的发病主要因素之一。
[0095] 本文所用，“肥胖症”是指体内脂肪的量过多，男人体重超过理想体重的25％或女人体重超过理想体重的30％的现象。遗传因素、下丘脑病患、内分泌紊乱、饮食过量和活动太少都是产生肥胖症的原因。
[0096] 本文所用，“阿尔茨海默病(Alzheimer′s Disease，AD，又称早老性痴呆Alzheimer′s dementia)是一种神经系统的进行性蜕变性疾病，临床上表现为智力水平的慢性削弱及记忆的慢性丢失。
[0098] 本文所用的用于治疗某一特定疾病的化合物的“有效量”指足够改善或在某种程度上减轻与此病相伴的症状的量。这一剂量可以单一剂量给药，也可按照治疗方案给药。这一剂量可治愈疾病，但典型的是为了改善该症状而给药。为改善症状重复给药可能是需要的。
[0099] 本文所用，“药物学上可接受的盐、酯或其他衍生物”包括领域技术人员用已知方法易于制备的任何盐，酯或衍生物。这样衍生和生成的化合物可对动物和人给药，不具有毒性作用。该化合物或是具有药物活性，或是药物前体。
[0100] 本文所用，“治疗”指疾病和症状用任何方式得以改善，或其他有益的改变。治疗也包括本发明化合物在药物上的应用。
[0101] 本文所用，给予某一特定药物组合物“改善”某一特定疾病的症状是指任何减轻，无论永久的，临时的，长时期的，短暂的，都能归因于或与该药物组合物的施用有关。
[0102] 本文所用，“基本上纯”是指足够均匀，通过本领域技术人员为评价纯度使用的标准分析方法探测不出杂质，所述标准分析方法有如薄层层析法(TLC)，凝胶电泳和高效液相色谱法(HPLC)。或者足够纯也指即使进一步纯化也不能改变该物质可探测到的理化特性，例如酶活性和生物活性。用于纯化化合物制得基本上化学纯的方法，是本领域技术人员所公知的。然而基本上化学纯的化合物可以是立体异构体或同分异构体的混合物。在这种情况下，进一步纯化也许会增加化合物的比活性。
[0103] 本文所用，“药物前体”是指一种体内给药的化合物，该化合物可被代谢，或转化为生物学上、药物学上或治疗学上的活性形式。为了制造药物前体，药物活性化合物将被修饰，使该活性化合物通过代谢过程再产生。药物前体可被设计成改变其代谢稳定性，或运输特性的前体，以掩盖其副作用或毒性，改良药物的味觉，或改变其他特性。凭借药代动力学及药物体内代谢的知识，一旦药物学上活性化合物为已知，本领域技术人员就可以设计出该化合物的药物前体。[参见Medicinal Chemistry A BiochemicalApproach，Oxford University Press，New York，1985，pages 388-392]。
[0104] 术语“基本上”相同或均匀或相似，按照本领域技术人员对相关技术的理解可在上下文中有所改变，并且一般为至少70％，优选为至少80％，更优为至少90％，最优为至少95％相同。
[0105] 这里所用的“组合物”指任何混合物。可以是溶液、混悬液、液体、粉末、油膏、水性的、非水性的或它们的任何组合。
[0106] 这里所用的“联合”指两种或多种之间的任何联合。
[0107] 这里使用的术语“对象”包括人和动物，例如，狗，猫，牛，猪，啮齿动物等。有经验的实施者应可理解对象为适于并愿意对代谢紊乱性疾病(包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症)、心血管疾病和神经退行性疾病(如Alzheimer′s病)等进行治疗和预防。
[0108] 这里使用的任何保护性基团，氨基酸和其他化合物的缩写，与它们通用的、公认的缩写或IUPAC-IUB委员会颁布生化命名一致，除非特别说明。
[0109] B胰高血糖素样肽-1受体调节剂
[0110] 本发明提供胰高血糖素样肽-1受体功能的调节剂，增加了预防和/或治疗代谢紊乱性疾病(包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症)、心血管疾病和神经退行性疾病(如Alzheimer′s病)等药物的成员。本发明涉及由以下通式I或II表示的具有取代四元环结构的化合物，或其药物学上可接受的盐、酯、溶剂化物、金属配合物或者具有相同药理作用的前药：
[0111]
[0112] 所述化合物包括其所有的立体和光学异构体。
[0113] 其中X和Y分别为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH。
[0114] 其中R1、R2各自独立地为下列任意一种取代基：氢；卤素；烷基；环烷基；羟基；硝基；羧基；醛基；烷氧基；胺基；胺烷基；酰胺基；碳酰胺基；巯基；烷硫基；醚；硫醚；取代或未取代的芳基；取代或未取代的吡啶基；取代或未取代的呋喃基；取代或未取代的吡喃基；取代或未取代的噻吩基；或者，取代或未取代的吡咯基。
[0115] R3、R4各自独立地为下列任意一种取代基：氢；烷基；环烷基；烷氧基；胺基；胺烷基；酰胺基；碳酰胺基；烷硫基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的吡啶基；取代或未取代的呋喃基；取代或未取代的吡喃基；取代或未取代的噻吩基；取代或未取代的吡咯基。
[0116] 本发明的化合物可以是一个特定的立体异构体，例如R-或S-构型，或它们的混合物，例如，外消旋混合物。这里考虑的化合物包括所有具有药物活性的化合物种类，或其溶液或混合物。还包括其水合类型，例如这些化合物的水溶液，水解产物或电离产物；并且这些化合物可含有不同数量的结合水分子。
[0117] 本发明的化合物可按照任何合适的方法来制备或合成。优选地，用以下面F节中引证的合成法制备该化合物。
[0118] 另外优选地，该化合物或其药物学上可接受的盐以药物组合物的形式提供，或者单独，或者与一种药物学上可接受的载体或赋形剂结合。
[0119] 本发明的化合物可用任何合适的酸以其药物学上可接受的盐的形式来制备。例如，无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等；有机酸诸如甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸等；烷基磺酸如甲基磺酸、乙基磺酸等；芳基磺酸如苯磺酸、对甲苯磺酸等均可使用。
[0120] C治疗和预防方法
[0121] 本发明涉及用于预防和/或治疗代谢紊乱性疾病(包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症)、心血管疾病和神经退行性疾病(如Alzheimer′s病)等的方法。该方法包括对需要或愿意接受治疗或预防的对象，给予有效量的、选择性地激动胰高血糖素样肽-1受体的化合物或其药物学上可接受的盐来治疗或预防上述疾病或症状。
[0122] 优选地，上述疾病通过给予有效量的由以下通式I或II表示的具有取代四元环结构的化合物、或其药物学上可接受的盐、酯、溶剂化物、金属配合物或者具有相同药理作用的前药来治疗或预防：
[0123]
[0124] 所述化合物包括其所有的立体和光学异构体。
[0125] 其中X和Y分别为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH。
[0126] 其中R1、R2各自独立地为下列任意一种取代基：氢；卤素；烷基；环烷基；羟基；硝基；羧基；醛基；烷氧基；胺基；胺烷基；酰胺基；碳酰胺基；巯基；烷硫基；醚；硫醚；取代或未取代的芳基；取代或未取代的吡啶基；取代或未取代的呋喃基；取代或未取代的吡喃基；取代或未取代的噻吩基；或者，取代或未取代的吡咯基。
[0127] R3、R4各自独立地为下列任意一种取代基：氢；烷基；环烷基；烷氧基；胺基；胺烷基；酰胺基；碳酰胺基；烷硫基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的吡啶基；取代或未取代的呋喃基；取代或未取代的吡喃基；取代或未取代的噻吩基；取代或未取代的吡咯基。
[0129] 本方法可用来防治代谢紊乱性疾病(包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症)、心血管疾病和神经退行性疾病(如Alzheimer′s病)等。优选的疾病或症状是任何由胰岛素分泌和/或功能障碍引起或伴随的疾病或症状。
[0130] 在预防和/或治疗代谢紊乱性疾病(包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症)时，可单独使用或与其他已经上市或将要上市的糖尿病治疗药物包括胰岛素增敏剂联合使用本发明的化合物。任何合适的代谢紊乱性疾病(包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症)治疗药物均可与本发明的化合物联合使用。其中，典型的胰岛素增敏剂包括罗格列酮和吡格列酮等。
[0131] 在本发明的优选实施方案中，使用本发明化合物时不给予上述胰岛素增敏剂。更优选地，用本发明的化合物治疗或预防因使用上述已经上市或将要上市的糖尿病治疗药物(包括胰岛素增敏剂)而产生抗药性或毒副反应所引起的疾病或症状。
[0132] 可以通过任何合适的方法单独以本发明的化合物给药，或与其他合适的糖尿病治疗药物包括胰岛素增敏剂联合使用。例如，可以通过腔内注射，皮下注射，静脉内注射，肌内注射，真皮内注射，口服或局部以本发明的化合物给药，或以其药物学上可接受的盐给药。
[0133] 在具体实施方案中，本方法进一步包括对给药对象的疾病或症状进行诊断和预后评估。可以使用任何适合的方法用于诊断和评估相关疾病或症状及其预后。诊断和预后可以基于检测和/或鉴定任何或所有的体内物质，例如糖化血红蛋白、酶、抗原、抗体、核酸或其他病理性和临床标记物等以及相关症状。例如，可以使用国际专利WO 01/44815和美国专利5,571,674揭示的诊断或预后方法。
[0134] D联合制剂，药盒和联合用药的方法
[0135] 另一方面，本发明也涉及联合制剂，这种联合包括一种选择性调节胰高血糖素样肽-1受体功能的化合物，或其药物学上可接受的盐，和一种或多种代谢紊乱性疾病治疗药物包括胰岛素增敏剂。
[0136] 优选地，这种联合用药包括本发明化合物或其药物学上可接受的盐和一种或多种代谢紊乱性疾病治疗药物包括胰岛素增敏剂，该化合物由以下通式I或II表示：
[0137]
[0138] 及其所有的立体和光学异构体，或者与其具有相同药理作用的前药、其酯、其溶剂化物或其金属配合物。
[0139] 其中X和Y分别为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH。
[0140] 其中R1、R2各自独立地为下列任意一种取代基：氢；卤素；烷基；环烷基；羟基；硝基；羧基；醛基；烷氧基；胺基；胺烷基；酰胺基；碳酰胺基；巯基；烷硫基；醚；硫醚；取代或未取代的芳基；取代或未取代的吡啶基；取代或未取代的呋喃基；取代或未取代的吡喃基；取代或未取代的噻吩基；或者，取代或未取代的吡咯基。
[0141] R3、R4各自独立地为下列任意一种取代基：氢；烷基；环烷基；烷氧基；胺基；胺烷基；酰胺基；碳酰胺基；烷硫基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的吡啶基；取代或未取代的呋喃基；取代或未取代的吡喃基；取代或未取代的噻吩基；取代或未取代的吡咯基。
[0142] 在本发明的联合制剂中可以使用任何合适的糖尿病治疗药物包括胰岛素增敏剂。在一个特定实施方案中，用于本发明联合制剂中可以包括上述糖尿病治疗药物包括胰岛素增敏剂中的一种或多种。
[0143] 在另一个特定实施方案中，提供了一种治疗或预防由胰岛素分泌和/或功能障碍引起或伴随的疾病或症状的方法，该方法包括对需要和愿意接受治疗或预防的对象给予有效量的上述联合制剂，或其药物学上可接受的盐，从而治疗或预防上述疾病或症状。
[0144] 在另一个特定实施方案中，提供了一个药盒，其中包括本发明的化合物或其药物学上可接受的盐以及使用上述化合物或其药物学上可接受的盐来防治由胰岛素分泌和/或功能紊乱引起或伴随的疾病或症状的使用说明。
[0145] 在再一个实施方案中，提供了一个药盒，包括上述联合制剂及使用所述联合制剂治疗或预防由胰岛素分泌和/或功能紊乱引起或伴随的疾病或症状的使用说明。
[0146] E配方和剂量
[0147] 根据本发明，本发明的化合物，单独或与其它药剂，载体或赋形剂联合，为任何合适的给药途径制定制剂，例如腔内注射、皮下注射、静脉内注射、肌内注射、真皮内注射、口服或局部用药。本方法可以使用注射给药制剂，以单剂量的形式在安瓿，或多剂量容器中与添加的缓冲剂注射给药。制剂可采取以下形式如混悬液、溶液或在油性或水性媒介中的乳液。制剂可以含有配方试剂如混悬剂、稳定剂和/或分散剂。此外，使用前，活性成分可以粉末形式与合适的载体，无菌无热源水或其他溶剂构成剂型。本发明的局部用药可采用泡沫，凝胶，软膏，油膏，转皮膜片，或膏状物。
[0148] 本发明中可以使用的用于给药的药用组合物和方法包括，但不局限于，美国专利5,736,154、6,197,801B1、5,741,511、5,886,039、5,941,868、6,258,374B1和5,686,102所阐述的内容。
[0149] 治疗或预防的剂量大小会因病情的严重性和给药途径而有所变化。剂量和用药频度会因年龄、体重、健康状况和病人个体反应不同而不同。
[0150] 需要指出的是(诊治医生也应知道)，根据毒性和副反应，必须采取必要措施终止、中断或降低治疗剂量。相反，如果临床反应不明显(排除毒性和副反应)，医生应适当调整治疗方案，提高剂量。
[0151] 任何合适的给药途径均可被采用。剂型包括片剂，锭剂，豆状胶囊，分散剂，悬浮剂，溶液，胶囊，膜片及类似物等。
[0152] 在实际应用中，本发明的化合物，单独或与其他制剂联合，可以按照一般药物学混合技术与药物载体或赋形剂，例如β-环糊精和2-羟基-丙基-β-环糊精紧密混和。根据投药的需要，可采用通用载体、局部或非肠道途径的特殊载体。制备非肠道剂型，例如静脉内注射或灌输的组合物，可采用类似的药物媒质，本领域技术人员所公知的水，乙二醇，油，缓冲剂，糖，防腐剂，脂质体等。这种非肠道组合物的例子包括，但不限制于5％W/V的右旋糖，生理盐水或其他溶液。本发明的化合物的总剂量，单独或和其他制剂联合给药，可用小瓶静脉注射液给药，体积大约从1毫升到2000毫升。根据给药的总剂量，稀释液量也会不同。
[0153] 本发明还提供了实现治疗方案的药盒。该药盒将有效剂量的本发明化合物以药物学上可接受的形式单独或与其他试剂联合，包含在一个或多个容器中。优选的药物形式是与无菌盐水，右旋糖溶液，缓冲溶液，或其他药物学上可接受的无菌液体合用。或者，组合物可被冻干或干燥；在这种情况下，药盒任选地进一步将一种药物学上可接受的溶液，优选无菌的溶液包含在一个容器中，以重新组成复合物形成用于注射目的的溶液。典型的药物学上可接受的溶液是生理盐水和右旋糖溶液。
[0155] F制备方法
[0156] 本发明的通式I或II表示的化合物按如下所述的方法制备，其中所用原料参照中国专利申请(申请号：200310109331.0)中所描述的合成方法合成。本发明的通式I或II表示的化合物制备方法如下：
[0157]
[0158] 化合物1和化合物2溶于适量的二氯甲烷、水、二氯乙烷、DMSO、二氧六环或上述溶剂的混合溶剂中，任选加入催化量的二苯酮，反应温度控制在0℃～60℃间，置于150W高压汞灯或自然光下光照1天到2个月，期间用HPLC检测跟踪反应，冷冻干燥除去溶剂，剩余物用反相硅胶柱层析分离得到本发明的化合物。附图说明
[0159] 图1说明化合物S4P和Boc5的体外药效学试验结果a.分别用不同浓度的GLP-1、S4P和Boc5诱导HEK293/GLP1R+Luc，通过检测CRE驱动的荧光素酶报告基因的表达评估化合物的相对(100％，10nM的GLP-1)激动活性。化合物S4P和Boc5对GLP-1R的激动活性均具剂量依赖性，且两者的EC50数值相近(S4P为1.2μM，Boc5为3.1μM)，但S4P在10μM时的反应强度为GLP-1(10nM)的37.3％，而Boc5为GLP-1R的全激动剂。b.应用Exendin(9-39)验证化合物对GLP-1R激动活性的受体特异性。当分别加入0.05nM GLP-1、
10μM S4P和Boc5时，Exendin(9-39)均可剂量依赖性地抑制其所诱导的报告基因表达，IC50值分别为68.22、14.69及33.38nM，表明S4P和Boc5的生物活性和GLP-1一样，是通
125
过GLP-1R介导的。c.以 I标记的GLP-1作为配基，通过竞争性结合试验方法检测化合
125
物对受体的亲合力。当不同浓度梯度的GLP-1、S4P和Boc5与 I标GLP-1及从HEK293/
125
GLP1R+Luc细胞提取的GLP1R共同孵育时，S4P和Boc5均能特异性地与 I标GLP-1竞争性结合，其在30μM时的抑制率分别达到80.6％和63.7％，两者的IC50值分别为286.6nM和1.5μM。同样实验条件下，GLP-1的IC50值为0.66nM。
10μM S4P和Boc5时，Exendin(9-39)均可剂量依赖性地抑制其所诱导的报告基因表达，IC50值分别为68.22、14.69及33.38nM，表明S4P和Boc5的生物活性和GLP-1一样，是通
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过GLP-1R介导的。c.以 I标记的GLP-1作为配基，通过竞争性结合试验方法检测化合
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物对受体的亲合力。当不同浓度梯度的GLP-1、S4P和Boc5与 I标GLP-1及从HEK293/
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GLP1R+Luc细胞提取的GLP1R共同孵育时，S4P和Boc5均能特异性地与 I标GLP-1竞争性结合，其在30μM时的抑制率分别达到80.6％和63.7％，两者的IC50值分别为286.6nM和1.5μM。同样实验条件下，GLP-1的IC50值为0.66nM。
[0160] 图2说明化合物Boc5的摄食抑制试验结果应用C57BL/6小鼠，隔夜禁食后腹腔注射Boc5溶液和阳性对照(或者拮抗剂)，每间隔15-30分钟观察摄食量。a.Boc5腹腔注射剂量依赖地抑制食欲，在Boc5 2mg/20g体重的剂量下，12小时的摄食抑制率为54±13％(P＝0.0034)。b.腹腔注射Boc5抑制食欲的ED50值为1.57±0.09mg(～80mg/kg)。c.Boc5腹腔注射给药产生的食欲抑制作用可以被预防性腹腔注射exendin(9-39)所拮抗。d.与空白对照组相比，口服给药1ml/20g体重时，2小时的摄食抑制作用具有剂量依赖性，提示口服给药能够产生生物活性。e.Boc5口服给药产生摄食抑制作用的ED50值为0.53±0.08mg。f.Boc5口服给药产生的食欲抑制作用可以被预防性腹腔注射exendin(9-39)所拮抗。
[0161] 图3说明Boc5在正常C57BL/6小鼠的药代动力学参数分析正常C57BL/6小鼠腹腔注射Boc5 2mg/20g体重后(每时间点3只)，应用HPLC检测方法进行药代动力学参数分析。最终消除半衰期为7.5±1.2小时。
[0162] 图4说明化合物S4P和Boc5的长期药效学研究a.将各组小鼠依据HbA1c水平随机分为空白对照组、S4P治疗组和野生型对照组，结果表明S4P给药后，HbA1c明显下调；b.将各组小鼠依据HbA1c水平随机分为自由摄食对照组、摄食限制对照组、Boc5 1mg组、Boc5 2mg组和野生型对照组。腹腔注射Boc5 1mg或者2mg的糖尿病小鼠的HbA1c逐渐降低，在治疗4-6周时达到正常水平，与野生型小鼠无显著性差异，但是显著低于自由摄食对照组和摄食限制对照组；c.小鼠的空腹血糖变化不稳定，但是各组的反应趋势与HbA1c一致；d.自由摄食对照组小鼠摄食量增加23％，平均体重增加了12g；摄食限制对照组、Boc5
1mg及2mg治疗组的体重变化与野生型小鼠无显著性差异，体重增加均明显低于自由摄食对照组；e.6周的治疗结束时，各组小鼠随机抽取半数进行腹腔注射糖耐量试验(IPGTT)，结果表明，Boc5 2mg治疗组的曲线下面积(AUC)显著低于自由摄食对照组和摄食限制对照组(P＝0.0006和P＝0.0006)，而与野生型小鼠相比无显著性差异，提示Boc5 2mg治疗组的糖耐量已经恢复正常；f.自由摄食对照组和摄食限制对照组的空腹胰岛素水平显著高于野生型小鼠，提示了胰岛素敏感性的降低，与摄食限制对照组相比，Boc5 1mg和2mg治疗组有一定程度的下调趋势。
1mg及2mg治疗组的体重变化与野生型小鼠无显著性差异，体重增加均明显低于自由摄食对照组；e.6周的治疗结束时，各组小鼠随机抽取半数进行腹腔注射糖耐量试验(IPGTT)，结果表明，Boc5 2mg治疗组的曲线下面积(AUC)显著低于自由摄食对照组和摄食限制对照组(P＝0.0006和P＝0.0006)，而与野生型小鼠相比无显著性差异，提示Boc5 2mg治疗组的糖耐量已经恢复正常；f.自由摄食对照组和摄食限制对照组的空腹胰岛素水平显著高于野生型小鼠，提示了胰岛素敏感性的降低，与摄食限制对照组相比，Boc5 1mg和2mg治疗组有一定程度的下调趋势。
具体实施方式
[0163] 实验仪器及试剂
[0164] HP1100 HPLC系统，具备二元梯度泵、在线真空脱气机、自动进样器、柱温箱和光电二极管阵列检测器。色谱柱为ZORBAX SB-C18(2.1×150mm，3.5μm)，流动相为乙腈/水65∶35，流速为0.2ml/min，检测波长为254nm。熔点采用IA6304型熔点仪测定；NMR由Varian Mercury-300和VarianMercury Plus 400型核磁共振仪测得(溶剂为CDCl3，CD3OD或DMSO-d6)；ESI-MS由AB Mariner型质谱仪测得，EI由Finnigan MAT95型质谱仪测得。
合成中所用原料除特别指明来源外均为市售产品。
合成中所用原料除特别指明来源外均为市售产品。
[0165] 下面的具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
[0166] 实施例1：化合物S4P的制备
[0167] NMR定标：δH/C 7.26/77.0ppm(CDCl3)；δH/C 2.50/39.51ppm(DMSO-d6)。
[0168]
[0169] 将化合物Wang516(1g)溶于适量的DMSO中，置于150W高压汞灯下照射3天，加入1ml水，继续照射7-10天，期间用HPLC检测跟踪反应。反应完毕，冷干除去溶剂，剩余物用柱层析分离。得到浅黄色粉状固体化合物S4P。
[0170] 1HNMR(300MHz，DMSO-d6)10.053(2H，br.s)，8.630(2H，br.s)，8.090(2H，dd，J1＝4.8Hz，J2＝1.2Hz)，8.029(2H，dd，J1＝3.6Hz，J2＝1.2Hz)，7.605(4H，d，J＝8.4Hz)，
7.395(4H，d，J＝ 8.1Hz)，7.31(2H，m)，7.280(2H，br.s)，7.260(2H，m)，7.206(2H，br.d，J ＝ 8.1Hz)，4.987(2H，br.s)，3.244(6H，s)，2.740(2H，m)，1.815(4H，m)，1.703(4H，m)，
1.652(4H，m)，1.526(4H，m)。
7.395(4H，d，J＝ 8.1Hz)，7.31(2H，m)，7.280(2H，br.s)，7.260(2H，m)，7.206(2H，br.d，J ＝ 8.1Hz)，4.987(2H，br.s)，3.244(6H，s)，2.740(2H，m)，1.815(4H，m)，1.703(4H，m)，
1.652(4H，m)，1.526(4H，m)。
[0171] 13CNMR(75MHz，DMSO-d6)174.7，172.8，166.8，159.4，150.1，142.1，137.7，135.2，133.6，131.6，129.1，128.7，128.1，122.5，122.1，118.1，112.5，63.2，54.9，48.4，45.3，
30.0，25.7。
30.0，25.7。
[0172] 实施例2：化合物S4P及其异构体的制备
[0173]
[0174] 将化合物Wang516(10g)溶于适量的DMSO中，置于室温自然光下照射30-90天，冷干除去溶剂，剩余物用HPLC分离，可以得到很少量浅黄色粉状固体化合物S4P的区域异构体和S4P。1
[0175] HNMR(300MHz，DMSO-d6)10.125(2H，br.s)，8.025(2H，d，J＝4.8Hz)，7.921(2H，d，J＝2.9Hz)，7.667(4H，br.s)，7.251(2H，m)，7.220(2H，br.s)，6.983(2H，d，J＝7.7Hz)，6.908(2H，d，J ＝ 7.7Hz)，5.269(2H，br.s)，3.335(6H，s)，2.779(2H，m)，1.832(4H，m)，
1.715(4H，m)，1.677(4H，m)，1.527(4H，m)。
13
1.715(4H，m)，1.677(4H，m)，1.527(4H，m)。
13
[0176] CNMR(75MHz，DMSO-d6)174.8，174.7，164.7，159.5，149.9，142.1，136.5，135.0，131.7，129.3，128.7，127.6，121.8，120.1，118.4，112.0，64.7，55.1，51.8，45.3，30.1，
25.7。
25.7。
[0177] S4P的核磁共振数据同实例1。
[0178] 实施例3：应用催化剂的情况下化合物S4P的制备
[0179]
[0180] 将化合物Wang516(20mg)溶于适量的DMSO中，加入25mg二苯酮，置于150w高压汞灯下照射1天，冷干除去溶剂，剩余物用柱层分离，得到浅黄色粉状固体化合物S4P。
[0181] 实施例4：化合物Boc5的制备
[0182] NMR定标：δH/C 7.26/77.0ppm(CDCl3)；δH/C 2.50/39.51ppm(DMSO-d6)。
[0183]
[0184] 将化合物Wang520(10g)溶于适量的DMSO中，置于150W高压汞灯下照射3天，加入1ml水，继续照射25-30天，期间用HPLC检测跟踪反应。反应完毕，冷干除去溶剂，剩余物用柱层析分离。得到浅黄色粉状固体化合物Boc5。
[0185] 1HNMR(300MHz，DMSO-d6)9.571(2H，br.s)，8.607(2H，br.s)，8.078(2H，d，J ＝4.8Hz)，8.035(2H，d，J＝ 3.3Hz)，7.464(4H，d，J＝ 8.4Hz)，7.363(4H，d，J＝ 8.1Hz)，
7.31(2H，m)，7.30(2H，m)，7.260(2H，m)，7.216(2H，br.d，J＝ 8.1Hz)，4.991(2H，br.s)，
3.270(6H，s)，1.444(18H，s)。
7.31(2H，m)，7.30(2H，m)，7.260(2H，m)，7.216(2H，br.d，J＝ 8.1Hz)，4.991(2H，br.s)，
3.270(6H，s)，1.444(18H，s)。
[0186] 13CNMR(75MHz，DMSO-d6)172.8，166.9，159.5，152.6，150.2，142.4，137.8，135.2，133.6，131.7，128.8，128.4，128.2，122，117.1，112，79.6，63.2，54.9，48，28.1。
[0187] 实施例5：体外药效学试验
[0188] 1.报告基因表达检测
[0189] GLP-1R为G蛋白偶联受体，当GLP-1R与激动剂结合后，G蛋白的Gα亚单位被活化，刺激腺苷酸环化酶，导致细胞内cAMP水平升高。因前胰岛素基因的启动子区域存在cAMP反应元件，cAMP与该反应元件结合后，启动前胰岛素基因的转录，从而刺激胰岛素的表达和分泌(Diabetes，2000，Vol.49：1156-1164)。本实验方法采用稳定转染GLP-1R受体基因表达载体和受cAMP反应元件调节的荧光素酶报告基因表达载体的人胚肾细胞株(HEK293)，检测其对被测化合物的反应(Cell Biology，1992，Vol.89：8641-8645；Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1987，Vol.84：3434-3438)。在对化合物进行筛选时，可诱导荧光素酶报告基因表达的样品，视为具有GLP-1R激动活性。
[0190] 1.1试验材料与仪器
[0191] 细胞株：GLP-1R和荧光素酶稳定表达的HEK 293/GLP-1R+Luc细胞株(国家新药筛选中心自建)
[0192] 胎牛血清(GIBCO公司)
[0193] DMEM培养基(GIBCO公司)
[0194] Steady-GloTM荧光素酶分析系统(Promega公司)
[0195] GLP-1标准品(Sigma公司)
[0196] G418(Invitrogen公司)
[0197] Forma二氧化碳培养箱(Forma公司)；
[0198] Victor2读板机(Wallac公司)；
[0199] 待测化合物：S4P、Boc5
[0200] 1.2试验方法
[0201] HEK293/GLP1R+Luc细胞以20,000个/100μl/孔接入96孔培养板，以含10％胎牛血清和500μg/ml G418的DMEM培养基于37℃培养过夜。将GLP-1标准品与待测化合物S4P和Boc5分别稀释至一定浓度梯度，然后以1μl/孔加入上述96孔微量培养板中。在37℃，5％CO2条件下培养6小时。按Steady-GloTM荧光素酶分析系统试剂盒说明检测荧光素酶活性，Victor2读板机进行读数。
[0202] 1.3试验结果
[0203] 研究结果表明(表1，图1a)，化合物S4P和Boc5均剂量依赖性地诱导HEK293/GLP1R+Luc细胞内荧光素酶的表达。两者的EC50数值相近(S4P为1.2μM，Boc5为3.1μM)，但S4P在10μM时的反应强度为GLP-1(10nM)的37.3％，而Boc5为GLP-1R的全激动剂。
[0204] 表1.报告基因表达检测化合物的相对活性
[0205] (％反应，以10nM GLP-1的反应为100％)
[0206]
[0207]
[0208] 2.Exendin(9-39)拮抗试验
[0209] 为确证活性化合物对报告基因的活化作用具有受体特异性，我们采用GLP-1R的特异性拮抗剂Exendin(9-39)(Eur.J.Pharmacol.1994，269：183-191；Metabolism 2004，53：252-259.)来验证其能否拮抗上述代表性化合物对GLP-1R的激动活性。
[0210] 2.1试验材料与仪器：
[0211] 细胞株：GLP-1R和荧光素酶稳定表达的HEK 293/GLP-1R+Luc细胞株(国家新药筛选中心自建)
[0212] 胎牛血清(GIBCO公司)
[0213] DMEM培养基(GIBCO公司)
[0214] Exendin(9-39)(AnaSpec公司)
[0215] Steady-GloTM荧光素酶分析系统(Promega公司)
[0216] G418(Invitrogen公司)
[0217] Forma二氧化碳培养箱(Forma公司)；
[0218] Victor2读板机(Wallac公司)；
[0219] 待测化合物：S4P、Boc5
[0220] 2.2试验方法
[0221] HEK293/GLP1R+Luc细胞以20,000个/100μl/孔接入96孔培养板，以含10％胎牛血清和500μg/ml G418的DMEM培养基于37℃培养过夜。将Exendin(9-39)稀释至一定的浓度梯度，然后以1μl/孔加入上述96孔微量培养板中，在37℃，5％CO2条件下孵育10分钟，然后分别加入10μM S4P、Boc5和0.05 nMGLP-1，在37℃，5％CO2条件下培养6小时。按Steady-GloTM荧光素酶分析系统试剂盒说明检测荧光素酶活性，Victor2读板机进行读数。
[0222] 2.3试验结果
[0223] Exendin(9-39)能剂量依赖性地抑制由GLP-1、S4P和Boc5诱导的报告基因表达(表2，图1b)，其IC50值分别为68.22、14.69及33.38nM，表明S4P和Boc5的生物活性是通过GLP-1R介导的。
[0224] 表2.Exendin(9-39)对GLP-1、S4P和Boc5的拮抗作用
[0225] (％反应，以0.05nM GLP-1的反应为100％)
[0226]
[0227] 3.受体结合活力测试125
[0228] 为确定活性化合物对受体的结合能力，制备大量表达GLP-1R的细胞，以 I标125
记的GLP-1作为配基，同时加入待检测化合物。当待测化合物与 I标GLP-1进行竞争性结合时，细胞膜上的同位素标记减少。据此可评估化合物对受体的的亲和力(J Mol Endocrinol.2000 Vol.25：321-35；J BiomolScreen.2000 Vol.5：377-84)。
记的GLP-1作为配基，同时加入待检测化合物。当待测化合物与 I标GLP-1进行竞争性结合时，细胞膜上的同位素标记减少。据此可评估化合物对受体的的亲和力(J Mol Endocrinol.2000 Vol.25：321-35；J BiomolScreen.2000 Vol.5：377-84)。
[0229] 3.1试验材料与仪器：
[0230] HEK 293/GLP1R+Luc细胞株(国家新药筛选中心自建)125
[0231] 标记化合物：I标记的GLP-1(Amersham Biosciences公司)
[0232] Wallac MicroBata工作站(Perkin Elmer公司)
[0233] TomTech细胞收集器(TomTec公司)
[0234] 闪烁液(Wallac公司)
[0235] 待测化合物：S4P、Boc5
[0236] 3.2试验方法5
[0237] 取10 对数生长期的HEK 293/GLP1R+Luc细胞，于25℃条件下，200μl测试缓冲125
液中，与 I标GLP-1阳性肽(终浓度40pM)共孵育4小时，同时加入非标记阳性肽或待筛选药物。使用细胞收集器，用洗涤溶液洗涤细胞三次。加入闪烁液，在Microbata计数器上读出每孔读数。
液中，与 I标GLP-1阳性肽(终浓度40pM)共孵育4小时，同时加入非标记阳性肽或待筛选药物。使用细胞收集器，用洗涤溶液洗涤细胞三次。加入闪烁液，在Microbata计数器上读出每孔读数。
[0238] 3.3试验结果125
[0239] 化合物S4P和Boc5能特异性地与 I标GLP-1竞争性结合(表3，图1c。在30μM浓度下，S4P和Boc5的抑制率分别达到80.6％和63.7％，两者的IC50值分别为286.6nM和1.5μM。同样实验条件下，GLP-1的IC50值为0.66nM。
125
125
[0240] 表3.S4P和Boc5对 I标记GLP-1的结合活力测试
[0241]
[0242] 实施例6：体内药效学试验
[0243] 1.急性体内试验
[0244] 急性注射GLP-1类似物能够产生抑制摄食、延迟胃排空、刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌和修复胰岛素第一时相分泌的作用(Regul Pept，2004，Vol.117：77-88)。本试验应用C57BL/6小鼠，隔夜禁食后腹腔注射Boc5溶液，观察化合物的急性给药对食欲的抑制作用。
[0245] 1.1试验材料和仪器
[0246] C57BL/6小鼠：雌性，6周龄，18-20g，购自上海斯莱克实验动物有限公司[0247] Exendin-4(Sigma公司)
[0248] HPLC(Agilent公司)
[0249] 待测化合物：不同剂量梯度的Boc5均溶解于1％DMSO和20％PEG400的生理盐水(腹腔注射试验)或者2％DMSO和20％PEG400的生理盐水(口服给药试验)
[0250] 1.2试验方法
[0251] 小鼠经隔夜禁食后，单笼饲养，随即分为空白对照组、exendin-41μg组、Boc50.1mg组、Boc5 0.3mg组、Boc5 1mg组和Boc5 2mg组，给药方式为腹腔注射。各组小鼠自由摄食，给药前及给药后每间隔15-30分钟观察剩余饲料，连续12小时的观察资料用于计算累积摄食量。在口服试验中，设置空白对照组、Boc5 0.3mg组、Boc5 1mg组、Boc5 3mg组和Boc5 10mg组，灌胃体积为1ml，观察周期为6小时。
[0252] 1.3试验结果
[0253] 研究结果表明Boc5剂量依赖地抑制食欲，作用时间长达12小时以上。与空白对照鼠相比，在Boc5 2mg/20g体重的剂量下，12小时的摄食抑制率为54±13％(P＝0.0034)，ED50为1.57±0.09mg(～80mg/kg)(图2a，2b)。与空白对照组相比，口服给药1ml/20g体重时，2小时的摄食抑制作用具有剂量依赖性，提示口服给药能够产生生物活性(图2d)，ED50为0.53±0.08mg(图2e)。腹腔注射给药和口服给药产生的食欲抑制作用均可以被预防性腹腔注射exendin(9-39)所拮抗(图2c，2f)。
[0254] 正常C57BL/6小鼠腹腔注射Boc5 2mg/20g体重后(每时间点3只)，应用HPLC检测方法进行药代动力学参数分析。最终消除半衰期为7.5±1.2小时(图3)。Boc5 10mg/20g体重口服给药的生物活性经HPLC分析发现明显的血药峰得到确认。
[0255] 2.长期体内试验
[0256] GLP-1R激动剂的长期外周给药能够减轻肥胖症动物模型的体重，在2型糖尿病动物模型能够降低HbA1c和血脂、恢复β细胞功能、提高胰岛素敏感性以及诱导β细胞的增值和分化(Regul Pept，2004，Vol.117：77-88)。应用2型糖尿病模型dbC57BL/6J-m+/+Lepr (db/db)小鼠，开展了腹腔注射Boc5和S4P的药效学研究。
[0257] 2.1试验材料和仪器
[0258] C57BL/6J-m+/+Leprdb(db/db)小鼠：雌雄各半，8周龄，购自南京大学模式动物研究中心(经该中心确认符合2型糖尿病发病特征)。
[0259] DS1 Glycosal HbA1c Analyzer(Drew Scientific公司)
[0260] Glycosal HbA1c kit(Provalis Diagnostics公司)
[0262] D-glucose(Sigma公司)
[0263] 总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、谷丙转氨酶和谷草转氨酶测定试剂盒(Roche公司)
[0264] 全自动生化分析仪7060(Hitachi公司)
[0265] 待测化合物：不同剂量梯度的Boc5或者S4P均溶解于1％DMSO和20％PEG400的生理盐水
[0266] 2.2试验方法
[0267] 各组小鼠依据HbA1c水平随机分为4组(14-15只/组)，给药方式为腹腔注射。除了自由摄食对照组、Boc5 1mg组和Boc5 2mg组以外，设置摄食限制对照组，该组的日摄食量等于前一日的Boc5 2mg组，以检测摄食抑制引起的血糖特征改变。另外设置一组野生型非糖尿病C57BL/6小鼠，用以观察各项指标的正常值范围。观察指标如下：HbA1c每周一次，空腹血糖每周两次，体重和摄食量每日观察一次。治疗6周后，每组抽取半数(7-8只)隔夜禁食，检测空腹胰岛素水平，进行2g kg-1D-glucose腹腔注射糖耐量试验，处死动物，采集血样检测总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、谷丙转氨酶和谷草转氨酶。停药后的各组剩余小鼠继续观察6周。
[0268] 2.3试验结果
[0269] S4P给药后，HbA1c明显下调(图4a)，因此将HbA1c作为Boc5相关研究的主要评价指标。根据HbA1c值，将db/db小鼠进行随机分组。给药前，各组db/db小鼠的HbA1c显著高于野生型小鼠，后者在整个实验进程中均保持较低水平的HbA1c。实验结果表明，自由摄食对照组和摄食限制对照组db/db小鼠的HbA1c均持续较高。相比之下，腹腔注射Boc5 1mg或者2mg的糖尿病小鼠的HbA1c逐渐降低，在治疗4-6周时达到正常水平，与野生型小鼠无显著性差异，但是显著低于自由摄食对照组和摄食限制对照组db/db小鼠(P＜0.0001；Tukey-Kramer检验)。停药的6周内，两个治疗组的HbA1c仍然保持在正常水平(图4b)。
[0270] 与HbA1c相比而言，小鼠的空腹血糖变化不稳定，但是各组的反应趋势与HbA1c一致(图4c)。空腹血糖和HbA1c所反映的体内血糖状况在Boc5 1mg及2mg治疗组均达到正常范围。
[0271] 在6周的给药试验期内，野生型小鼠的体重变化很小，与之相比，自由摄食对照组小鼠摄食量增加23％，平均体重增加了12g(图4d)；摄食限制对照组、Boc5 1mg及2mg治疗组的体重变化与野生型小鼠无显著性差异。体重增加均明显低于自由摄食对照组(P＜0.0001)。
[0272] 6周的治疗结束时，各组小鼠随机抽取半数进行腹腔注射糖耐量试验(IPGTT)，各组余下的小鼠在停药观察15周后也进行了IPGTT试验。小鼠的血糖反应以2g/kg的葡萄糖负荷后120分钟内的曲线下面积(AUC)来衡量(图4e)。在治疗6周后，自由摄食对照组和摄食限制对照组的AUC显著高于野生型小鼠(P＝0.0075和P＝0.0043)。Boc5 2mg治疗组的AUC显著低于自由摄食对照组和摄食限制对照组(P＝0.0006和P＝0.0006)，而与野生型小鼠相比无显著性差异(P＝0.64)。因此，Boc5 2mg治疗组的糖耐量已经恢复正常。Boc5 1mg治疗组的糖耐量得到部分改善。停药观察15周后，治疗组小鼠的糖耐量反弹，使得各组糖尿病小鼠的糖耐量状况无显著性差异(P＞0.05)，均显著高于野生型小鼠(自由摄食对照组P＝0.0026，摄食限制对照组P＝0.0153，Boc5 2mg P＝0.0072，Boc5 1mg P＝0.0052)。
[0273] 自由摄食对照组和摄食限制对照组的空腹胰岛素水平显著高于野生型小鼠(P＜0.0001)，提示了胰岛素敏感性的降低。与摄食限制对照组相比，Boc5 1mg和2mg治疗组有一定程度的下调趋势(P＝0.0054和P＝0.0653)(图4f)。
[0274] 6周治疗结束时，Boc5治疗组的甘油三酯有下降趋势，而总胆固醇显著降低(P＝0.0054与摄食限制对照组相比，P＝0.0002与自由摄食对照组相比)，归因于低密度脂蛋白胆固醇的轻微降低(P＝0.0045)和高密度脂蛋白胆固醇的大幅度下调(P＝0.0005)。
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