本发明涉及一类新的二肽基肽酶抑制剂，包括其药物可接受的盐 及前药，所述的抑制剂及其药物可接受的盐及前药特别是在通常称为 非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的2型糖尿病和常与该疾病相关如肥 胖和脂质失调病症的治疗中可用作治疗性化合物。

糖尿病是指这样的一种疾病过程，它源于多种致病因素，并以禁 食状态或在口服葡萄糖耐量测试中给予葡萄糖后的血浆葡萄糖水平升 高或者高血糖为特征。持续的或未受控制的高血糖与增加的和过早的 发病与死亡相关。通常，异常的葡萄糖稳态直接和间接地与脂质、脂 蛋白和载脂蛋白代谢改变以及其它代谢性和血流动力性疾病相关。因 此患2型糖尿病患者的大血管和微血管并发症的危险性增高，这些并 发症包括冠心病、中风、外周血管疾病、高血压、肾病、神经病和视 网膜病。因此，葡萄糖稳态、脂质代谢和高血压的治疗性控制在对糖 尿病的临床处理和治疗中非常重要。

糖尿病有两种公认的形式。在1型或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM) 中，患者产生极少的胰岛素——调节葡萄糖利用的激素——或不产生 胰岛素。在2型或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)中，患者通常具有 与非糖尿病受试者相同或较之升高的血浆胰岛素水平。这些患者对于 胰岛素在胰岛素敏感的主要组织——即肌肉、肝和脂肪组织——中对 葡萄糖和脂质代谢的刺激作用产生耐受。而且当血浆胰岛素水平升高， 也不足以克服显著的胰岛素耐受性。

胰岛素耐受性并不主要是由于胰岛素受体数的减少，而是由于还 不清楚的后胰岛素受体结合缺陷。这种对胰岛素应答的耐受导致肌肉 中葡萄糖摄入、氧化和储存的胰岛素激活不足，以及脂肪组织中脂解 和肝脏中葡萄糖产生和分泌的胰岛素抑制不足。

多年来没有显著改变的2型糖尿病的可用疗法具有公认的局限 性。虽然体育锻炼和减少卡路里的饮食摄入将显著改善糖尿病病情， 但由于长期确立的不活动的生活方式和过量的食物消耗，尤其是饱和 脂肪含量高的食物，使得这种疗法的顺应性非常差。通过刺激胰β细 胞以分泌更多胰岛素的磺酰脲类(如甲磺丁脲(tolbutamide)和格列 甲嗪(glipizide))或氯茴苯酸(meglitinide)的给药，和/或当磺 酰脲类或氯茴苯酸变为无效时通过注射胰岛素，来提高血浆胰岛素水 平，可使得胰岛素浓度高至足以刺激对胰岛素有抗性的组织。然而， 胰岛素或胰岛素促分泌素(磺脲类或氯茴苯酸)的给药可导致危险的 低血浆葡萄糖水平，并且由于更高的血浆胰岛素水平，可产生胰岛素 抗性水平升高。双胍类增加胰岛素敏感性使得高血糖得到部分校正。 然而，两种双胍类药物，苯乙双胍(phenformin)和二甲双胍 (metformin)，可导致乳酸性酸中毒和恶心/腹泻。二甲双胍比苯乙双 胍副作用少，并且常将其开处方用于治疗2型糖尿病。

格列酮类(glitazones)(即5-苄基噻唑烷-2，4二酮)是近来 所述的一类具有改善2型糖尿病多种症状可能性的化合物。这些药物 显著增加了一些2型糖尿病动物模型的肌肉、肝和脂肪组织中的胰岛 素敏感性，使得升高的血浆葡萄糖水平得到部分或完全的校正而没有 发生高血糖。现市售的格列酮类为过氧化物酶体增殖物激活性受体 (PPAR)——主要是PPAR-γ亚型——激动剂。一般认为PPAR-γ的激 动作用是采用格列酮类药物时观察到的胰岛素敏感性改善的原因。更 新型的正在进行2型糖尿病治疗试验的PPAR-γ激动剂是α、γ或δ 亚型的激动剂，或是它们的结合，并且此类激动剂在很多情况下在化 学上不同于格列酮类(即它们不是噻唑烷二酮类)。一些格列酮类药 物已发生严重的副反应(如肝毒性)，如曲格列酮(troglitazone)。

治疗该疾病的其它方法仍在研究中。近来提出或仍处于开发中的 新的生物化学方法包括采用α-葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖 (acarbose))和蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂的治疗。

二肽基肽酶-IV(DPP-IV)酶抑制剂化合物作为可用于糖尿病，尤 其是2型糖尿病治疗的药物也处于研究中。参见例如，WO-A-97/40832、 WO-A-98/19998、WO-A-03/180、WO-A-03/181和WO-A-2004/007468。 DPP-IV抑制剂在2型糖尿病治疗中的有效性基于以下事实，即DPP-IV 在体内易使胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和肠抑胃肽(gastric inhibitory peptide，GIP)失活。GLP-1和GIP为肠降血糖素，并且 在食物消耗时产生。肠降血糖素刺激胰岛素产生。DPP-IV抑制导致肠 降血糖素失活减少，这又转而使得肠降血糖素在刺激胰脏产生胰岛素 中的有效性增加。因此DPP-IV抑制导致血清胰岛素水平增高。有利地， 因为肠降血糖素仅当食物消耗时才由身体产生，所以预计DPP-IV抑制 不会在可导致血糖过低(低血糖)的不当的时间——如两餐之间—— 增加胰岛素水平。因此预计DPP-IV抑制能够增加胰岛素水平，但不增 加低血糖的风险，而低血糖是与胰岛素促分泌素使用相关的危险副作 用。

DPP-IV抑制剂还可有如本申请其它部分所述的其它治疗用途。 DPP-IV抑制剂目前还没有广泛研究，尤其是用于糖尿病以外的用途的 研究。需要新的化合物，以便可寻找到用于糖尿病和可能的其它疾病 和病症治疗的改良DPP-IV抑制剂。

因此，本发明的目的是提供一类可有效治疗2型糖尿病和其它 DPP-IV调节疾病的新的DPP-IV抑制剂。

由此，本发明提供新的式(I)化合物或其药物可接受的盐：

其中点线表示任选存在的双键且其中

Z选自苯基、萘基、茚基、C3-7环烷基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4- 四氢化萘基(tetralinyl)、十氢化萘基(decalinyl)、杂环和杂二 环，其中Z任选被一个或多个R10取代，其中R10独立地选自卤素、CN、 OH、NH2、当环是至少部分饱和时的氧代(＝O)、R11和R12；

R11选自C1-6烷基、O-C1-6烷基和S-C1-6烷基，其中R11任选被氧间断 并且其中R11任选被一个或多个独立地选自F和Cl的卤素取代；

R12选自苯基、杂环和C3-7环烷基，其中R12任选被一个或多个R13 取代，其中R13独立地选自卤素、CN、OH、NH2、当环是至少部分饱和 时的氧代(＝O)、C1-6烷基、O-C1-6烷基和S-C1-6烷基；

R1、R4独立地选自H、F、OH和R14；

R2、R5、R6、R7独立地选自H、F和R15；

R14独立地选自C1-6烷基、O-C1-6烷基、N(R14a)-C1-6烷基、S-C1-6烷 基、C3-7环烷基、O-C3-7环烷基、N(R14a)-C3-7环烷基、S-C3-7环烷基、-C1-6 烷基-C3-7环烷基、O-C1-6烷基-C3-7环烷基、N(R14a)-C1-6烷基-C3-7环烷基、 S-C1-6烷基-C3-7环烷基、杂环基、O-杂环基、N(R14a)-杂环基、S-杂环 基、C1-6烷基-杂环基、O-C1-6烷基-杂环基、N(R14a)-C1-6烷基-杂环基、 S-C1-6烷基-杂环基，其中R14任选被一个或多个独立地选自F和Cl的 卤素取代；

R14a选自H和C1-6烷基；

R6任选地选自-C(R6aR6b)-O-C1-6烷基、-C(R6aR6b)-O-C3-7环烷基、 -C(R6aR6b)-S-C1-6烷基、-C(R6aR6b)-S-C3-7环烷基、-C(R6aR6b)-N(R6c)-C1-6 烷基和-C(R6aR6b)-N(R6c)-C3-7环烷基，其中每个C1-6烷基和C3-7环烷基任 选被一个或多个R6d取代，其中R6d独立地选自卤素、C1-6烷基和C3-7环 烷基；

R6a、R6b、R6c独立地选自H和C1-6烷基；

R15独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基和-C1-6烷基-C3-7环烷基，其中 R15任选被一个或多个R15a取代，其中R15a独立地选自F、Cl和OH；

R3选自H和C1-6烷基；

任选地，独立地选自R1/R2、R2/R3、R3/R4、R4/R5、R5/R6、R6a/R6b 和R6/R7的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R7的一对或多对构成C3-7 环烷基环，该环任选被一个或多个R15b取代，其中R15b独立地选自F、 Cl和OH；

n为0、1、2或3；

X选自-C(R16Rc)-、-C(Ra)＝CRc-、-C(R16Ra)-CRc＝、-C(R16Ra)-O-、 -C(R16Ra)-S-、-C(R16Ra)-S(O)-、-C(R16Ra)-S(O)2-、-C(R16Ra)-NRc- 和-C(R16Ra)-CR17Rc-；

R8选自H、F、OH和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被一个或多个选 自F和Cl的卤素取代；

R9、R16、R17独立地选自H、F和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被一 个或多个选自F和Cl的卤素取代；

Ra、Rb、Rc、A独立地选自H、F、Cl、CN、-Y-H和-Y-T，条件是Ra、 Rb、Rc、A中至多两个独立地为-Y-T；

Rc任选地选自-O-C1-6烷基、-O-C3-7环烷基、-S-C1-6烷基、-S-C3-7 环烷基、-N(R18)-C1-6烷基和-N(R18)-C3-7环烷基，其中每个C1-6烷基和 C3-7环烷基任选被一个或多个R18a取代，其中R18a独立地选自卤素、C1-6 烷基和C3-7环烷基，条件是n为1；

R18独立地选自H、C1-6烷基；

任选地，选自Ra/Rc和Rb/Rc的Ra、Rb、Rc的一对构成Z1环；

Z1选自Z2和Z3；

Z2选自苯基、萘基和茚基，其中Z2任选被一个或多个R19取代，其 中R19独立地选自卤素、CN、COOR20、OR20、C(O)N(R20R20a)、S(O)2N(R20R20a)、 C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、 C(O)N(R20)-C1-6烷基、S(O)2N(R20)-C1-6烷基、S(O)N(R20)-C1-6烷基、 S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R20)S(O)2-C1-6烷基和N(R20)S(O)-C1-6 烷基，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；

Z3选自C3-7环烷基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢化萘基、十氢 化萘基、杂环和杂二环，其中Z3任选被一个或多个R21取代，其中R21 独立地选自卤素、CN、OR22、当环是至少部分饱和时的氧代(＝O)、 N(R22R22a)、COOR22、C(O)N(R22R22a)、S(O)2N(R22R22a)、S(O)N(R22R22a)、 C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、N(R22)-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、 OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R22)-C1-6烷基、N(R22)-C(O)-C1-6烷基、 S(O)2N(R22)-C1-6烷基、S(O)N(R22)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6 烷基、N(R22)S(O)2-C1-6烷基和N(R22)S(O)-C1-6烷基，其中每个C1-6烷基 任选被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；

任选地R21为C(O)R22，条件是C(O)R22与氮相连，其中氮为杂环或 杂二环的环原子；

R20、R20a、R22、R22a独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基和-C1-6烷 基-C3-7环烷基；

Y选自共价键、-C1-6烷基-T0、-C1-6烷基-O-T0、-C1-6烷基-S-T0-、 -C1-6烷基-S(O)-T0-、-C1-6烷基-S(O)2-T0-、-C1-6烷基-N(R23)-T0-、 -C(O)-O-、-C(O)O-C1-6烷基-T0-、-C1-6烷基-C(O)O-、-C1-6烷基 -C(O)O-C1-6烷基-T0-、-C(O)N(R23)-、-C(O)N(R23)-C1-6烷基-T0-、-C1-6 烷基-C(O)N(R23)-和-C1-6烷基-C(O)N(R23)-C1-6烷基-T0，其中每个C1-6 烷基任选被一个或多个F取代；

T0选自共价键、-C1-6烷基-、-C1-6烷基-O-、-C1-6烷基-N(R23)-、 -C(O)-、-C(O)-C1-6烷基-、-C(O)-C1-6烷基-O-、-C(O)-C1-6烷基-N(R23)-、 -C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基-、-C(O)O-C1-6烷基-O-、-C(O)O-C1-6烷基- N(R23)-、-C(O)N(R23)-、-C(O)N(R23)-C1-6烷基-、-C(O)N(R23)-C1-6烷基 -O-、-C(O)N(R23)-C1-6烷基-N(R24)-、-S(O)2-、-S(O)2-C1-6烷基-、 -S(O)2-C1-6烷基-O-和-S(O)2-C1-6烷基-N(R23)-，其中每个C1-6烷基任选 被一个或多个F取代；

R23、R24独立地选自H和C1-6烷基；

T选自T1和T2；

T1选自苯基、萘基和茚基，其中T1任选被一个或多个R25取代，其 中R25独立地选自卤素、CN、R26、COOH、OH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)NH2、 COOT3、OT3、ST3、C(O)N(R27)T3、S(O)2N(R27)T3、S(O)N(R27)T3和T3；

T2选自C3-7环烷基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢化萘基、十氢 化萘基、杂环和杂二环，其中T2任选被一个或多个R28取代，其中R28 独立地选自卤素、CN、R29、OH、当环是至少部分饱和时的氧代(＝O)、 NH2、COOH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)NH2、COOT3、OT3、C(O)N(R30)T3、 S(O)2N(R30)T3、S(O)N(R30)T3、N(R30)T3和T3；

任选地R28是C(O)R30，条件是C(O)R30与氮相连，其中氮为杂环或 杂二环的环原子；

R26选自C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6 烷基、C(O)N(R31)-C1-6烷基、S(O)2N(R31)-C1-6烷基、S(O)N(R31)-C1-6烷 基、S(O)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、N(R31)S(O)2-C1-6烷基和 N(R31)S(O)-C1-6烷基，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个R32取代， 其中R32独立地选自F、COOR33、C(O)N(R33R34)、S(O)2N(R33R34)、OR33、 N(R33R34)、T3、O-T3和N(R33)-T3；

R29选自C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、N(R35)-C1-6烷基、COO-C1-6 烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R35)-C1-6烷基、N(R35)-C(O)-C1-6烷基、 S(O)2N(R35)-C1-6烷基、S(O)N(R35)-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6 烷基、-N(R35)S(O)2-C1-6烷基和-N(R35)S(O)-C1-6烷基，其中每个C1-6烷 基任选被一个或多个R32a取代，其中R32a独立地选自F、COOR36、 C(O)N(R36R37)、S(O)2N(R36R37)、S(O)N(R36R37)、OR36、N(R36R37)、T3、O-T3 和N(R36)-T3；

R27、R30、R31、R33、R34、R35、R36、R37独立地选自H和C1-6烷基；

T3选自T4和T5；

T4选自苯基、萘基和茚基，其中T4任选被一个或多个R38取代，其 中R38独立地选自卤素、CN、COOR39、OR39、C(O)N(R39R40)、S(O)2N(R39R40)、 C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、 C(O)N(R39)-C1-6烷基、S(O)2N(R39)-C1-6烷基、S(O)N(R39)-C1-6烷基、 S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R39)S(O)2-C1-6烷基和N(R39)S(O)-C1-6 烷基，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；

T5选自杂环、杂二环、C3-7环烷基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四 氢化萘基和十氢化萘基，其中T5任选被一个或多个R41取代，其中R41 独立地选自卤素、CN、OR42、当环是至少部分饱和时的氧代(＝O)、 N(R42R43)、COOR42、C(O)N(R42R43)、S(O)2N(R42R43)、S(O)N(R42R43)、C1-6 烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、N(R42)-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6 烷基、C(O)N(R42)-C1-6烷基、N(R42)-C(O)-C1-6烷基、S(O)2N(R42)-C1-6 烷基、S(O)N(R42)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、 N(R42)S(O)2-C1-6烷基和N(R42)S(O)-C1-6烷基，其中每个C1-6烷基任选被 -个或多个选自F和Cl的卤素取代；

任选地R41是C(O)R42，条件是C(O)R42与氮相连，其中氮为杂环或 杂二环的环原子；

R39、R40、R42、R43独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基和-C1-6烷基 -C3-7环烷基。

本发明还涉及式(I)化合物或其药物可接受的盐：

其中点线表示任选存在的双键且其中

Z选自苯基、萘基、茚基、C3-7环烷基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4- 四氢化萘基、十氢化萘基、杂环和杂二环，其中Z任选被一个或多个 R10取代，其中R10独立地选自卤素、CN、OH、NH2、当环是至少部分饱 和时的氧代(＝O)、R11和R12；

R11选自C1-6烷基、O-C1-6烷基和S-C1-6烷基，其中R11任选被氧间断 并且其中R11任选被一个或多个独立地选自F和Cl的卤素取代；

R12选自苯基、杂环和C3-7环烷基，其中R12任选被一个或多个R13 取代，其中R13独立地选自卤素、CN、OH、NH2、当环是至少部分饱和 时的氧代(＝O)、C1-6烷基、O-C1-6烷基和S-C1-6烷基；

R1、R4独立地选自H、F和R14；

R2、R5、R6、R7独立地选自H、F和R15；

R14独立地选自C1-6烷基、O-C1-6烷基、N(R14a)-C1-6烷基、S-C1-6烷基、 C3-7环烷基、O-C3-7环烷基、N(R14a)-C3-7环烷基、S-C3-7环烷基、-C1-6烷 基-C3-7环烷基、O-C1-6烷基-C3-7环烷基、N(R14a)-C1-6烷基-C3-7环烷基、 S-C1-6烷基-C3-7环烷基、杂环基、O-杂环基、N(R14a)-杂环基、S-杂环 基、C1-6烷基-杂环基、O-C1-6烷基-杂环基、N(R14a)-C1-6烷基-杂环基、 S-C1-6烷基-杂环基，其中R14任选被一个或多个独立地选自F和Cl的 卤素取代；

R14a选自H和C1-6烷基；

R6任选地选自-C(R6aR6b)-O-C1-6烷基、-C(R6aR6b)-O-C3-7环烷基、 -C(R6aR6b)-S-C1-6烷基、-C(R6aR6b)-S-C3-7环烷基、-C(R6aR6b)-N(R6c)-C1-6 烷基和-C(R6aR6b)-N(R6c)-C3-7环烷基，其中每个C1-6烷基和C3-7环烷基任 选被一个或多个R6d取代，其中R6d独立地选自卤素、C1-6烷基和C3-7环 烷基；

R6a、R6b、R6c独立地选自H和C1-6烷基；

R15独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基和-C1-6烷基-C3-7环烷基，其中 R15任选被一个或多个R15a取代，其中R15a独立地选自F、Cl和OH；

R3选自H和C1-6烷基；

任选地，独立地选自R1/R2、R2/R3、R3/R4、R4/R5、R5/R6、R6a/R6b 和R6/R7的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R7的一对或多对构成C3-7 环烷基环，该环任选被一个或多个R15b取代，其中R15b独立地选自F、 Cl和OH；

n为0、1、2或3；

X选自-C(R16Rc)-、-C(Ra)＝CRc-、-C(R16Ra)-CRc＝、-C(R16Ra)-O-、 -C(R16Ra)-S-、-C(R16Ra)-S(O)-、-C(R16Ra)-S(O)2-、-C(R16Ra)-NRc- 和-C(R16Ra)-CR17Rc-；

R8选自H、F、OH和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被一个或多个选 自F和Cl的卤素取代；

R9、R16、R17独立地选自H、F和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被一 个或多个选自F和Cl的卤素取代；

Ra、Rb、Rc独立地选自H、F、Cl、CN、-Y-H和-Y-T，

A选自-Y-H和-Y-T，

条件是Ra、Rb、Rc、A中至多两个独立地为-Y-T；

Rc任选地选自-O-C1-6烷基、-O-C3-7环烷基、-S-C1-6烷基、-S-C3-7 环烷基、-N(R18)-C1-6烷基和-N(R18)-C3-7环烷基，其中每个C1-6烷基和 C3-7环烷基任选被一个或多个R18a取代，其中R18a独立地选自卤素、C1-6 烷基和C3-7环烷基，条件是n为1；

R18独立地选自H、C1-6烷基；

任选地，选自Ra/Rc和Rb/Rc的Ra、Rb、Rc的一对构成Z1环；

Z1选自Z2和Z3；

Z2选自苯基、萘基和茚基，其中Z2任选被一个或多个R19取代，其 中R19独立地选自卤素、CN、COOR20、OR20、C(O)N(R20R20a)、S(O)2N(R20R20a)、 C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、 C(O)N(R20)-C1-6烷基、S(O)2N(R20)-C1-6烷基、S(O)N(R20)-C1-6烷基、 S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R20)S(O)2-C1-6烷基和N(R20)S(O)-C1-6 烷基，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；

Z3选自C3-7环烷基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢化萘基、十氢 化萘基、杂环和杂二环，其中Z3任选被一个或多个R21取代，其中R21 独立地选自卤素、CN、OR22、当环是至少部分饱和时的氧代(＝O)、 N(R22R22a)、COOR22、C(O)N(R22R22a)、S(O)2N(R22R22a)、S(O)N(R22R22a)、 C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、N(R22)-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、 OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R22)-C1-6烷基、N(R22)-C(O)-C1-6烷基、 S(O)2N(R22)-C1-6烷基、S(O)N(R22)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6 烷基、N(R22)S(O)2-C1-6烷基和N(R22)S(O)-C1-6烷基，其中每个C1-6烷基 任选被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；

任选地R21为C(O)R22，条件是C(O)R22与氮相连，其中氮为杂环或 杂二环的环原子；

R20、R20a、R22a、R22a独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基和-C1-6烷 基-C3-7环烷基；

Y选自共价键、-C1-6烷基-T0-、-C1-6烷基-O-T0、-C1-6烷基-S-T0、 -C1-6烷基-S(O)-T0-、-C1-6烷基-S(O)2-T0-、-C1-6烷基-N(R23)-T0-、 -C(O)-O-、-C(O)O-C1-6烷基-T0-、-C1-6烷基-C(O)O-、-C1-6烷基 -C(O)O-C1-6烷基-T0-、-C(O)N(R23)-、-C(O)N(R23)-C1-6烷基-T0-、-C1-6 烷基-C(O)N(R23)-和-C1-6烷基-C(O)N(R23)-C1-6烷基-T0，其中每个C1-6 烷基任选被一个或多个F取代；

T0选自共价键、-C1-6烷基-、-C1-6烷基-O-、-C1-6烷基-N(R23)-、 -C(O)-、-C(O)-C1-6烷基-、-C(O)-C1-6烷基-O-、-C(O)-C1-6烷基-N(R23)-、 -C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基-、-C(O)O-C1-6烷基-O-、-C(O)O-C1-6烷基- N(R23)-、-C(O)N(R23)-、-C(O)N(R23)-C1-6烷基-、-C(O)N(R23)-C1-6烷基 -O-、-C(O)N(R23)-C1-6烷基-N(R24)-、-S(O)2-、-S(O)2-C1-6烷基-、 -S(O)2-C1-6烷基-O-和-S(O)2-C1-6烷基-N(R23)-，其中每个C1-6烷基任选 被一个或多个F取代；

R23、R24独立地选自H和C1-6烷基；

T选自T1和T2；

T1选自苯基、萘基和茚基，其中T1任选被一个或多个R25取代，其 中R25独立地选自卤素、CN、R26、COOH、OH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)NH2、 COOT3、OT3、ST3、C(O)N(R27)T3、S(O)2N(R27)T3、S(O)N(R27)T3和T3；

T2选自C3-7环烷基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢化萘基、十氢 化萘基、杂环和杂二环，其中T2任选被一个或多个R28取代，其中R28 独立地选自卤素、CN、R29、OH、当环是至少部分饱和时的氧代(＝O)、 NH2、COOH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)NH2、COOT3、OT3、C(O)N(R30)T3、 S(O)2N(R30)T3、S(O)N(R30)T3、N(R30)T3和T3；

任选地R28是C(O)R30，条件是C(O)R30与氮相连，其中氮为杂环或 杂二环的环原子；

R26选自C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6 烷基、C(O)N(R31)-C1-6烷基、S(O)2N(R31)-C1-6烷基、S(O)N(R31)-C1-6烷 基、S(O)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、N(R31)S(O)2-C1-6烷基和 N(R31)S(O)-C1-6烷基，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个R33取代， 其中R32独立地选自F、COOR33、C(O)N(R33R34)、S(O)2N(R33R34)、OR33、 N(R33R34)、T3、O-T3和N(R33)-T3；

R29选自C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、N(R35)-C1-6烷基、COO-C1-6 烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R35)-C1-6烷基、N(R35)-C(O)-C1-6烷基、 S(O)2N(R35)-C1-6烷基、S(O)N(R35)-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6 烷基、-N(R35)S(O)2-C1-6烷基和-N(R35)S(O)-C1-6烷基，其中每个C1-6烷 基任选被一个或多个R32a取代，其中R32a独立地选自F、COOR36、 C(O)N(R36R37)、S(O)2N(R36R37)、S(O)N(R36R37)、OR36、N(R36R37)、T3、O-T3 和N(R36)-T3；

R27、R30、R31、R33、R34、R35、R36、R37独立地选自H和C1-6烷基；

T3选自T4和T5；

T4选自苯基、萘基和茚基，其中T4任选被一个或多个R38取代，其 中R38独立地选自卤素、CN、COOR39、OR39、C(O)N(R39R40)、S(O)2N(R39R40)、 C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、 C(O)N(R39)-C1-6烷基、S(O)2N(R39)-C1-6烷基、S(O)N(R39)-C1-6烷基、 S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R39)S(O)2-C1-6烷基和N(R39)S(O)-C1-6 烷基，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；

T5选自杂环、杂二环、C3-7环烷基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四 氢化萘基和十氢化萘基，其中T5任选被一个或多个R41取代，其中R41 独立地选自卤素、CN、OR42、当环是至少部分饱和时的氧代(＝O)、 N(R42R43)、COOR42、C(O)N(R42R43)、S(O)2N(R42R43)、S(O)N(R42R43)、C1-6 烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、N(R42)-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6 烷基、C(O)N(R42)-C1-6烷基、N(R42)-C(O)-C1-6烷基、S(O)2N(R42)-C1-6 烷基、S(O)N(R42)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、 N(R42)S(O)2-C1-6烷基和N(R42)S(O)-C1-6烷基，其中每个C1-6烷基任选被 一个或多个选自F和Cl的卤素取代；

任选地R41是C(O)R42，条件是C(O)R42与氮相连，其中氮为杂环或 杂二环的环原子；

R39、R40、R42、R43独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基和-C1-6烷基 -C3-7环烷基，

条件是如果Z为苯基，R1至R9为氢，n为1，X为CH2且Rb为氢， 则A不为-C(O)-NH2或-C(O)-NH(叔丁基)。

在本发明意义内，所用术语如下：

如果变量或取代基可选自不同的变化方案，并且该变量或取代基 不止一次地出现，那么各变化方案可以相同或者不同。

“烷基”意为可含有双键或三键的直链或有支链的碳链。通常优 选不含双键或三键的烷基。“C1-4烷基”意为具有1-4个碳原子的烷基 链，例如在分子末端，甲基、乙基、-CH＝CH2、-C≡CH、正丙基、异丙 基、-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH2、正丁基、异丁基、-CH＝CH-CH2-CH3、 -CH＝CH-CH＝CH2、仲丁基、叔丁基，或者在分子中间，例如-CH2-、 -CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH(CH3)-、-C(CH2)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、 -CH(CH3)2-。

“C1-6烷基”意为具有1-6个碳原子的烷基链，例如C1-4烷基、甲 基、乙基、-CH＝CH2、-C≡CH、正丙基、异丙基、-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH2、 正丁基、异丁基、-CH＝CH-CH2-CH3、-CH＝CH-CH＝CH2、仲丁基、叔丁基、 正戊烷、正己烷，或者在分子中间，例如-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、 -CH(CH3)-、-C(CH2)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-CH(CH3)2-。C1-6 烷基碳的每个氢可被取代基替换。

“C3-7环烷基”或“C3-7环烷基环”意为具有3-7个碳原子的环状 烷基链，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基。 环烷基碳的每个氢可被取代基替换。

“卤素”意为氟、氯、溴或碘。通常优选卤素为氟或氯。

“杂环”意为可含有最高达最多双键数(完全饱和、部分饱和或 不饱和的芳香环或非芳香环)的环戊烷环、环己烷环或环庚烷环，其 中至少一个碳原子最多达四个碳原子被选自硫(包括-S(O)-， -S(O)2-)、氧和氮(包括＝N(O)-)的杂原子替换，并且其中环通过碳 原子或氮原子与分子的其余部分连接。杂环的实例为呋喃、噻吩、吡 咯、吡咯啉、咪唑、咪唑啉、吡唑、吡唑啉、噁唑、噁唑啉、异噁唑、 异噁唑啉、噻唑、噻唑啉、异噻唑、异噻唑啉、噻二唑、噻二唑啉、 四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、 噻唑烷、异噻唑烷、噻二唑烷、环丁砜、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、 咪唑烷、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、哌嗪、哌啶、吗琳、四唑、三唑、 三唑烷、四唑烷、氮杂或高哌嗪(homopiperazine)。“杂环”也可 意为氮杂环丁烷。

“杂二环”意为与苯基或其它杂环缩合形成二环系统的杂环。“缩 合”形成二环意为两个环通过共用两个环原子彼此连接形成二环。杂 二环的实例为吲哚、二氢吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯 并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑(benzisothiazole)、苯并咪唑、 苯并咪唑啉、喹啉、喹唑啉、二氢喹唑啉、二氢喹啉、异喹啉、四氢 异喹啉、二氢异喹啉、苯并氮杂(benzazepine)、嘌呤或蝶啶。

本发明的化合物或其药物可接受的盐的优选的立体化学为式(Ia)

所示，其中Z、R1-9、n、A、X和Rb具有如上所述的含义。

式(I)或式(Ia)的优选的化合物为其中所含的一个或多个残基 具有以下所给含义的化合物，同时，所有的优选取代基定义的组合均 为本发明的主题。关于式(I)或式(Ia)的所有优选的化合物，本发明 还包括所有的互变异构和立体异构形式及其所有比例的混合物和它们 的药物可接受的盐。

在本发明优选的实施方案中，式(I)或式(Ia)的Z、R1-9、n、A、 X和Rb独立地具有以下含义。因此，取代基Z、R1-9、n、A、X和Rb的 一个或多个可具有以下所给的优选或更优选的含义。

优选地，Z选自苯基和杂环基，其中Z任选被最高达3个相同或 不同的R10取代。更优选的Z为被最高达2个R10取代的苯基。

优选地，R10选自F、Cl、CN和C1-6烷基。

R1、R2、R4、R5、R6、R7优选独立地选自H、F和C1-6烷基。

优选地，R3为H。

优选地，n为0或1。更优选地，n为1。

优选地，X选自-C(R16Rc)-、-C(R16Ra)-O-、-C(R16Ra)-NRc-、 -C(R16Ra)-CR17Rc和-C(Ra)＝CRc-。

更优选地，X选自-CH(Rc)-、-CH(Ra)-N(Rc)-和-C(Ra)＝C(Rc)-。

在进一步优选的实施方案中，X选自-CH(Ra)-CH(Rc)-和-CH2-O-。

优选地，R8和R9独立地选自H、F和C1-6烷基。更优选地，R8和R9 独立地选自H和F。

优选地，Ra、Rb、Rc为H。

优选地，Rc为-Y-T且T为苯基。更优选地，Rc为C1-6烷基-T。

优选地，Ra和Rc的一对构成Z1环。

优选地，Z1选自苯基、C3-7环烷基和杂环基。更优选地，Z1为苯基。

优选地，A选自-Y-T和-Y-H。

优选地，Y选自-C(O)NH-、-C(O)NH-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NH C(O)-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NHC(O)、C1-6烷基-NHS(O)2-C1-6烷基、 -C1-6烷基-O-和-C1-6烷基-O-C1-6烷基-。更优选地，Y选自-C(O)NH-CH2-、 -CH2-NHC(O)-CH2-、-CH2-NHC(O)-、-CH2-NHS(O)2-CH2-、-CH2-O- 和-CH2-O-CH2-。

在进一步优选的实施方案中，Y为C1-6烷基-NHS(O)2-。

优选地，T选自苯基、C3-7环烷基和杂环基，其中T任选被一个或 多个选自卤素、CN、S(O)2-C1-6烷基和C1-6烷基的基团取代。

更优选地，T选自苯基、C3-7环烷基，其中T任选被一个或多个F 取代。进一步地，C3-7环烷基优选为环丙基。

其中部分或所有的上述基团具有优选或更优选含义的式(I)或 (Ia)化合物也是本发明的客体。

本发明的化合物的优选的实施方案为：

而且，本发明还提供了本发明如上所述化合物的前药化合物。

“前药化合物”意为在活体生理条件下通过与酶、胃酸等的反 应——例如通过均为酶作用的氧化、还原、水解等反应——可转变为 本发明化合物的一种衍生物。前药的实例是，其中本发明化合物的氨 基发生乙酰化、烷基化或磷酸化以形成例如二十烷酰基氨基 (eicosanoylamino)、丙氨酰氨基、新戊酰氧甲基氨基的化合物， 或者其中羟基发生乙酰化、烷基化、磷酸化、或转变为硼酸盐以形成 例如乙酰氧基、棕榈酰氧基、新戊酰氧基、琥珀酰氧基、富马酰氧基、 丙氨酰氧基的化合物，或者其中羧基发生酯化或酰胺化的化合物。这 些化合物可根据公知的方法从本发明的化合物制得。

式(I)或(Ia)化合物的代谢物也在本发明的范围内。

当通式(I)或(Ia)化合物或者它们的前药可发生互变异构例如 酮-烯醇互变异构时，要求对单独的形式，例如酮和烯醇形式，予以 单独的保护和作为以任意比例的混合物一起保护。对于立体异构体， 例如对映异构体、顺/反异构体、构象异构体等同样适用。如果需要， 可以通过本领域公知的方法，例如液相色谱法分离异构体。通过使用 例如手性固定相，同样适用于对映异构体。另外，也可以通过将对映 异构体转变为非对映异构体来分离对映异构体，即与对映异构纯的辅 助化合物偶联、随后分离得到的非对映异构体并将辅助残基解离。或 者，式(I)或(Ia)化合物的任意对映异构体也可用光学纯的起始物 通过立体选择性合成而获得。

当式(I)或(Ia)化合物含有一个或多个酸性或碱性基团时，本 发明还包括它们相应的药物或毒物学上可接受的盐，尤其是它们的药 物可利用的盐。因此含有酸性基团的式(I)或(Ia)化合物可以这些 基团存在，并且可根据本发明以例如碱金属盐、碱土金属盐或铵盐的 形式来使用。这些盐更明确的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或用 氨或有机胺——例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸——形成的盐。 含有一个或多个碱性基团——即可发生质子化的基团——的式(I) 或(Ia)化合物可根据本发明以它们的无机或有机酸的加成盐 (addition salt)的形式存在和使用。适合的酸的实例包括氯化氢、 溴化氢、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、乙二 酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、 二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、 氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸和 本领域技术人员所知的其它酸。如果式(I)或(Ia)化合物在分子中 同时含有酸性和碱性基团，则本发明还包括除所述盐形式外的内盐或 内铵盐(两性离子)。式(I)或(Ia)的各自的盐可通过本领域技术 人员所知的常规方法获得，例如在溶剂或分散剂中将其与有机或无机 酸或碱接触，或者通过与其它盐进行阴离子交换或阳离子交换。本发 明还包括由于低生理相容性而不直接适于药用、但可用作例如化学反 应的中间体或用于制备药物可接受的盐的式(I)或(Ia)化合物的所 有盐。

本发明提供了作为DPP-IV抑制剂的通式(I)或(Ia)化合物或 它们的前药。DPP-IV是一种已在广泛生物功能范围内涉及的细胞表面 蛋白。它具有较广的组织分布(肠、肾、肝、胰脏、胎盘、胸腺、脾、 上皮细胞、血管内皮、淋巴样细胞和髓样细胞、血清)和独特的组织 和细胞型表达水平。DPP-IV与T细胞活化标记CD26相同，它在体外 可裂解大量的免疫调节肽、内分泌肽和神经肽。这已提示了该肽酶在 许多疾病过程中的潜在作用。

DPP-IV相关疾病在WO-A-03/181的“用途(Utilities)”章节 中作了更详尽的叙述，该内容通过引用的方式纳入本说明书。

因此本发明提供了用作药物的式(I)或(Ia)化合物或它们的前 药或其药物可接受的盐。

而且，本发明还提供了式(I)或(Ia)化合物或它们的前药或其 药物可接受的盐用于制备治疗或预防以下疾病的药物的用途：非胰岛 素依赖性(II型)糖尿病、高血糖症、肥胖症、胰岛素抗性、脂质紊 乱、血脂异常、高脂血症、高甘油三脂血症、高胆固醇血症、低HDL、 高LDL、动脉粥样硬化、生长激素缺乏、免疫应答相关疾病、HIV感 染、中性白细胞减少症、神经障碍(neutronal disorder)、肿瘤转 移、良性前列腺肥大、龈炎、高血压、骨质疏松症、精子活力相关疾 病、低葡萄糖耐量、胰岛素抗性、其后遗症、血管再狭窄、应激性肠 综合征、炎性肠病、包括Crohn症和溃疡性结肠炎、其它炎症病症、 胰腺炎、腹部肥胖症、神经退行性疾病、视网膜病、肾病、神经病、 X综合征、卵巢雄激素过多症、多囊性卵巢综合征、n型糖尿病或生 长激素缺乏。优选为非胰岛素依赖性(II型)糖尿病和肥胖症。

本发明提供了包括式(I)或(Ia)化合物或其前药化合物或其药 物可接受的盐作为活性成分和药物可接受的载体的药物组合物。

“药物组合物”意为一种或多种活性成分和构成载体的一种或多 种惰性成分，以及由任意两种或两种以上所述成分结合、配合 (complexation)或聚集、或者由一种或一种以上所述成分解离、或 者由一种或一种以上所述成分的其它类型的反应或相互作用而直接 或间接得到的任意产物。因此，本发明的药物组合物包括通过将本发 明的化合物和药物可接受的载体混合而制得的任意组合物。

本发明的药物组合物可另外包括一种或多种其它化合物作为活 性成分，比如一种或多种另外的式(I)或(Ia)化合物、或前药化合 物或其它DPP-IV抑制剂。

其它活性成分公开于WO-A-03/181的“联合疗法(Combination Therapy)”章节中，该内容通过引用的方式纳入本说明书。

因此，其它活性成分可为胰岛素增敏剂，PPAR激动剂，双胍， 蛋白质酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-1B)抑制剂，胰岛素和胰岛素仿制物， 磺酰脲类和其它胰岛素促分泌素，α-葡糖苷酶抑制剂，胰高血糖素 受体拮抗剂，GLP-1、GLP-1仿制物和GLP-1受体激动剂，GIP、GIP 仿制物和GIP受体激动剂，PACAP、PACAP仿制物和PACAP受体3激 动剂，降低胆固醇药物，HMG-CoA还原酶抑制剂、多价螯合剂，烟醇， 烟酸或其盐，PPAR-α激动剂，PPAR-α/γ双重激动剂，胆固醇吸收 抑制剂，酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂，抗氧化剂，PPAR- γ激动剂，抗肥胖症化合物，回肠胆汁酸转运抑制剂，或抗炎剂或者 这些活性化合物的药物可接受的盐。

术语“药物可接受的盐”是指由包括无机碱或酸以及有机碱或酸 在内的药物可接受的无毒碱或酸所制成的盐。

组合物包括适于口服、直肠、局部、肠胃外(包括皮下、肌内和 静脉内)、眼部(眼科)、肺部(鼻或口腔吸入)或鼻部给药的组合 物，然而在任何给定情形下最合适的途径将取决于所治疗状况的性质 和严重性和活性成分的性质。它们可方便地以单位剂型存在并且可通 过药学领域公知的任何方法制备。

在实际使用中，式(I)或(Ia)化合物可根据常规的药物配合技 术作为均匀混合物(intimate admixture)中的活性成分与药用载体 混合。载体可依据给药——例如口服或肠胃外(包括静脉内)——所 需的制剂形式有很多种形式。在制备口服剂型的组合物时，就口服液 体制剂，例如悬浮剂、酏剂和溶液而言，可使用任何常用的药用介质， 例如水、乙二醇、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等等；或者 就口服固体制剂，例如粉剂、硬胶囊和软胶囊以及片剂而言为载体， 例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩 解剂等等，其中固体口服制剂优选于液体制剂。

由于容易给药，片剂和胶囊成为最有利的口服单位剂型，在这种 情形下，显然固体药用载体得到应用。若需要，可通过标准的水性或 非水性技术进行片剂包衣。这种组合物和制剂应当含有至少0.1％的 活性化合物。当然，这些组合物中的活性化合物百分比可改变，并且 可方便地为单位重量的约2％到约60％之间。在此治疗有用的组合物 中活性化合物的量为能够获得有效剂量。活性化合物还可鼻内给药， 例如以液体滴剂或喷雾剂的形式。

片剂、丸剂、胶囊等还可含有粘合剂如西黄蓍胶、阿拉伯胶、玉 米淀粉或明胶，赋形剂如磷酸二钙，崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、 藻酸，润滑剂如硬脂酸镁，和甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精。当单位剂 型为胶囊时，它还可含有除以上类型材料外的液体载体如脂肪油。

其它各种材料可作为包衣存在或者用以改良剂量单位的物理形 式。例如，片剂可用紫胶、糖或上述两者包衣。糖浆或酏剂可含有除 活性成分外的作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和 丙酯、染料和调味剂如樱桃味或橙味调味剂。

式(I)或(Ia)化合物也可肠胃外给药。可在适宜地与表面活性 剂如羟丙基纤维素混合的水中制备这些活性化合物的溶液或悬浮液。 也可在甘油、液体聚乙二醇及其在油类中的混合物中制备分散系。在 普通贮存和使用条件下，这些制剂包含了防腐剂以防止微生物的生 长。

适于注射使用的药用形式包括无菌水溶液或分散系、和用于临时 制备无菌注射溶液或分散系的无菌粉末。在所有的情形中，该形式必 须是无菌的，并且必须为达到具易于注射程度的液体。它在生产和贮 存条件下必须是稳定的，并且必须经过了防腐处理以对抗微生物如细 菌和真菌的污染作用。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(如甘 油、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们的合适混合物和植物油的溶剂或 分散介质。

任何合适的给药途径均可用于将有效剂量的本发明化合物提供 给哺乳动物，尤其是人类。例如，可应用口服、直肠、局部、肠道外、 眼部、肺部、鼻部等。剂型包括片剂、含片、分散系、悬浮液、溶液、 胶囊、乳膏、软膏、气雾剂等等。优选口服给药式(I)或(Ia)化合 物。

所用活性成分的有效剂量可依所用的特定化合物、给药方式、所 治疗的疾病和所治疗的疾病的严重性而变化。该剂量可容易地由该领 域技术人员确定。

当治疗或预防式(I)化合物所指出的糖尿病和/或高血糖或高甘 油三酯血症或其它疾病时，给予日剂量为每千克动物体重约0.1毫克 到约100毫克的本发明化合物，优选以每日单剂量或分为一天两到六 次的剂量形式、或持续释放的形式给出，一般得到满意的结果。对于 多数较大的哺乳动物，每日总剂量为约1.0毫克到约1000毫克，优 选约1毫克到约50毫克。对于70kg的成人，每日总剂量一般为约7 毫克到约350毫克。可对该剂量方案进行调整以提供最佳治疗应答。

具有本发明结构式(I)的化合物的优选实施方案可从β氨基酸 中间体如(VI)式的这些化合物进行制备。这些中间体的制备如以下方 案中所述。

可能出现在本申请中的一些缩写如下。

             缩写

     名称     Boc(或BOC) 叔丁氧基羰基     Bn 苄基-     tBuOH 叔丁醇     bs 宽的单峰     CDI  1，1‘-羰基二咪唑     DCM 二氯甲烷

    DEAD 偶氮二甲酸二乙酯     DIEA 二异丙基乙胺     DMF N，N-二甲基甲酰胺     DPPA 叠氮化磷酸二苯酯     EDC 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐     Et3N 三乙胺     h 小时     HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基      脲六氟磷酸盐     HOBt 1-羟基苯并三唑     HPLC 高压液相色谱法     LiAIH4 氢化铝锂     NaBH4 硼氢化钠     NaH 氢化钠     NaHB(AcO)3 三乙酰氧基硼氢化钠     PG 保护基团     PPh3 三苯膦     PS-N MeHCO3 (聚苯乙烯基甲基)三甲基碳酸氢铵     rt 保留时间     TEOF 原甲酸三乙酯     TFA 三氟乙酸     THF 四氢呋喃     Ti(OiPr)4 四异丙醇钛     TMOF 原甲酸三甲酯

可得到的原料可为式(II)或式(III)胺类和式(IV)醇类。

所述原料可从市售来源如ABCR、Array、Astatech、 Sigma-Aldrich、Fluka购得或者可使用含合适离去基团的化合物与 亲核试剂间的常见亲核取代反应合成(例如卤化物、甲磺酰化物 (mesylate)或甲苯磺酸盐(酯)与胺类进行反应)。部分官能团的 转化(例如，酯转化为酸、醇或酰胺，醇转化为甲磺酰化物、甲苯磺 酸盐(酯)或叠氮化物)使得可制备可进一步生成胺(例如通过酰胺、 腈或叠氮化物的还原反应)的各种中间体。采用合适的官能化的原料 进行新的碳-氮钯催化偶联反应也可提供有价值的中间体。对与氮原 子相连的碳链中变化的引入或各种(杂)芳香衍生物的合成而言，可 利用各种碳-碳偶联反应，例如过渡金属催化反应、常规的闭环技术 或(杂)芳香基甲酰化。路线A至F为所提出的合成胺类和醇类的路 线及更具体的合成下述某些化合物的一些一般步骤。除非在路线中另 外指出，变量具有与上述相同的含义。

路线A

路线B

路线C

路线D

路线E

路线F

如Protective Groups in Organic Synthesis第三版， Wiley-VCH编辑，纽约，1999中所述，保护基团在Fmoc的情况下可 在例如二氯甲烷中用二乙胺去除，或者在Boc的情况下采用酸性条件 (例如二氯甲烷中的三氟乙酸或二噁烷中的盐酸)去除。

可得到的原料可为式(V)的胺类：

所述原料可从市售来源如Array、Sigma-Aldrich、Fluka、ABCR 购得或可由本领域技术人员合成。可利用含氨基官能团的化合物(例 如根据路线A至F制得的化合物)与含羧基、磺酰基或异氰酸盐(酯) 官能团的化合物间的常见反应以采用合适的官能化原料进行其合成。 也可利用含合适离去基团的化合物(例如卤化物、甲磺酰化物、甲苯 磺酸盐(酯))与亲核试剂(如胺类、醇化物)间的亲核取代反应。 不同官能团(例如，酯、醇、酰胺、腈、叠氮化物)的转化使得可合 成某些中间体或最终化合物。

路线G至L概括了合成下述某些化合物的一般步骤。除非在路线 中另外指出，变量具有与上述相同的含义。

路线G

路线H

路线I

路线J

路线K

路线L

具有式(VI)结构的对映异构纯的β氨基酸可为市售，由文献得 知，或者可利用在如Cole，Tetrahedron，32，9517(1994)，Juaristi 等人、Aldrichimica Acta，27，3，1994、或Juaristi， Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids，Wiley-VCH编辑， 纽约，1997上已发表和综述的方法之一方便地进行合成。

特别地，3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸可通过专利申请WO 2004069162、WO 2004064778、WO 2004037169、WO 2004032836和文 章JACS，126，3048(2004)和JACS，126，9918(2004)中所报道的 多种方法合成。

具有式(VII)的酰胺类化合物可由具有式(VI)结构的β氨基酸 和适合的胺类化合物(例如根据路线A至E和G至L制备)之间的酰 胺偶联反应制得，如路线M所示。

例如，可在碱的存在下，在溶剂如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中， 采用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)结合1- 羟基苯并三唑(HOBt)和碱(三乙胺或二异丙基乙胺)或者O-(7-氮 杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’，-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)合成式 (VII)的化合物。

路线M

具有式(VIII)结构的对映异构纯的β氨基醛可为市售或者可由 本领域技术人员使用方便地取代酸作为原料例如(VI)通过与氢化二 异丁基铝进行直接还原反应或通过Weinreb酰胺的生成并进一步使 用氢化铝锂还原合成，如路线N所示。

路线N

具有式(IX)结构的对映异构纯的β氨基酮可为市售或者可由本 领域技术人员使用方便地取代酸作为原料例如通过Weinreb酰胺的 生成和一种烷基锂或烷基镁化溴试剂的加成反应合成，如路线O所 示。

路线O

除非另外指明，所有的非水性反应均采用市售的干燥溶剂在氩气 氛下进行。化合物用Merck硅胶60(230-400目)的闪式柱色谱或带 Shimadzu LC8A-Pump和SPD-IOAvp UV/Vis二极管阵列检测器的 Reprosil-Pur ODS 3.5μm、20×125mm柱的反相制备型HPLC纯化。 用d6-二甲基亚砜作溶剂在Varian VXR-S(1H-NMR，300MHz)上记录 1H-NMR谱，化学位移相对四甲基硅烷以ppm记。使用Reprosil-Pur ODS 3.5μM、1×60mm柱、线性梯度5％至95％的乙腈水溶液(0.1％TFA) 以250μL/min的流速进行分析性LC/MS；保留时间以分钟记。方法 为：

(I)在带SPD-M10Avp UV/Vis二极管阵列检测器和QP2010 MS 检测器的LC10Advp-Pump(Shimadzu)上进行，ESI+方式，214、254 和275nm处UV-检测，10min线性梯度；(II)同上，但为5min线性 梯度；(III)在带SPD-10Avp双波长UV检测器和QP2010 MS检测器的 LC10Advp-Pump(Shimadzu)上进行，ESI+方式，214和254nm处UV- 检测，10min线性梯度；(IV)同上，但为5min线性梯度；(V)在带 SPD-M10Avp UV/Vis二极管阵列检测器和QP2010 MS检测器的 LC10Advp-Pump(Shimadzu)，ESI+方式，214、254和275nm处UV- 检测，其线性梯度不同于5％到95％的乙腈水溶液(0.1％TFA或甲 酸)。在这种情况下数据将如下记录：

LC/MS(V)(5-90％，5min)：rt 1.60，m/z 171(M+H)+；(VI) 在带SPD-10Avp双波长UV检测器和QP2010 MS检测器的 LC10Advp-Pump(Shimadzu)上进行，ESI+方式，214和254nm处UV- 检测，其线性梯度不同于5％到95％的乙腈水溶液(0.1％TFA或甲 酸)。在这种情况下数据将如下记录：

LC/MS(VI)(5-90％，5min)：rt 1.60，m/z 171(M+H)+。

制备本发明化合物的一般步骤

一般而言，其中变量具有上述含义的结构式(I)化合物可通过以 下反应制备：

合适的酰胺的还原(例如使用氢化铝锂的四氢呋喃溶液)，还原 由方便地取代醛或酮和胺生成的亚胺的还原性胺化作用(例如在酸性 介质中使用一种三乙酰氧基硼氢化盐或硼氢化钠的二氯甲烷、甲醇或 乙醇溶液)或在四异丙醇钛的存在下、在非质子溶剂如四氢呋喃中使 用卤化烷基镁的Kulinkovic反应。

路线P概括了采用根据路线M生成的酰胺以合成本发明实施方案 的化合物的步骤。

路线P

路线Q概括了还原通过合适的胺(例如根据路线G至L制备的) 和式(VIII)的醛或式(IX)的酮发生反应获得的亚胺的步骤。

路线Q

路线R概括了采用Kulinkovic反应与根据路线M制得的酰胺反 应的步骤。

路线R

对于纯化中间体或终产物而言，硅胶闪式色谱可适用于游离胺， 而使用制备型HPLC可使得相应的三氟乙酸或甲酸盐分离。

然而，也可通过其它途径制备化合物，并且所提出的下述原料和 步骤只为示例，而不应认为是限制本发明的范围。

实施例

提出以下实施例，以使本发明可得到更充分的理解。这些实施例 只为说明，而不应以任何方式解释为限制本发明。

制备

实施例1

以下的典型实施例阐述了含有酰胺键的胺离析物的合成。

根据路线G制备中间体的步骤。

步骤1

(2S)-(苯甲酰氨基-甲基)-吡咯烷基-1-羧酸叔丁酯

室温下搅拌127mg(1.04mmol)苯甲酸、219mg(1.14mmol)1-乙基 -3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐、154mg(1.14mmol)1-羟基 苯并三唑和271μl(1.56mmol)二异丙基乙胺的2mlN，N-二甲基甲 酰胺溶液的混合物10分钟，然后加入250mg(1.24mmol)(2S)-氨甲 基-吡咯烷基-1-羧酸叔丁酯的2ml N，N-二甲基甲酰胺溶液并继续搅拌 过夜。上述溶液用50ml乙酸乙酯稀释，用5％柠檬酸的水溶液、饱和 碳酸氢钠水溶液和盐水顺序洗涤，并用硫酸钠干燥，真空下除去溶剂。 通过闪式色谱(硅胶，0％至10％乙酸乙酯的环己烷溶液)对粗产物的 纯化得到题述化合物。

1H-NMR，δ(ppm)＝1.40(s，9H)，1.75-1.88(m，4H)，3.20-3.28(m，3H，和水一起)， 3.39-3.50(m，1H)，3.90-3.98(m，1H)，7.41-7.47(m，4H)，7.78-7.81(m，1H)，8.34-8.39 (m，1H)。

LC/MS(IV)rt 2.79，m/z 368[M+Na+CH3CN]+。

步骤2

N-吡咯烷-(2S)-基甲基苯甲酰胺(TFA盐)

室温下搅拌20.0mg(0.07mmol)(2S)-(苯甲酰氨基-甲基)-吡咯 烷基-1-羧酸叔丁酯(步骤1)的0.5ml三氟乙酸和1.0ml二氯甲烷 的溶液30分钟，然后在减压下蒸发以得到题述化合物。

LCMS(IV)rt 1.94，m/z 205(M+H)+。

按照实施例1所示的步骤合成表1内的中间体。

表1

实施例3

以下的典型实施例阐述了含有氨磺酰键的胺离析物的合成。

根据路线H制备中间体的步骤。

步骤1

(2S)-(苯磺酰氨基-甲基)-吡咯烷基-1-羧酸叔丁酯

在0℃下向150mg(0.75mmol)(2S)-氨甲基-吡咯烷基-1-羧酸叔 丁酯和117μl(0.90mmol)三乙胺的3ml二氯甲烷溶液中加入62μl (0.80mmol)苯磺酰氯。在室温下搅拌该混合物1.5小时，然后减压 下蒸发以得到含有大约70％题述化合物的粗混合物，将其直接带入下 一个步骤。

LC/MS(I)rt 4.34，m/z 241[M-Boc+H]+。

步骤2

N-吡咯烷-(2S)-基甲基苯磺酰胺(TFA盐)

室温下搅拌231mg(纯度大约为70％，0.47mmol)(2S)-(苯磺 酰氨基-甲基)-吡咯烷基-1-羧酸叔丁酯(步骤1)的0.5ml三氟乙酸 和1.5ml二氯甲烷的溶液2小时，然后在减压下蒸发。将该油状产物 用5ml二氯甲烷稀释并通过氧化铝过滤(0％至10％甲醇的二氯甲烷溶 液)，收集到的部分浓缩得到题述化合物。

1H-NMR，δ(ppm)＝1.53-1.65(m，1H)，1.81-2.05(m，3H)，2.91-3.16(m，5H)， 3.50-3.55(m，1H)，7.27-7.29(m，1H)，7.58-7.60(m，2H)，7.78-7.80(m，2H)，7.99(t，1H)， 9.15(bs，1H)。

LC/MS(方法I)rt 2.11，m/z 241[M+H]+。

按照实施例3所示的步骤合成表2内的中间体。

表2

实施例14

以下的典型实施例阐述了含有醚键的胺离析物的合成。

根据路线L制备中间体的步骤。

步骤1

(2S)-苄氧基甲基-吡咯烷基-1-羧酸叔丁酯

(该合成也参见J.Med.Chem.；42；4；1999；677-690)

在0℃下将500mg(2.48mmol)(2S)-羟甲基-吡咯烷基-1-羧酸 叔丁酯的2ml四氢呋喃溶液逐滴加入含119.2mg(60％分散在油中， 2.98mmol)氢化钠的2ml四氢呋喃浆液中并搅拌该混合物5分钟。将 325μl(119mg，2.73mmol)苄基溴加入该溶液中并将该反应物加热至 室温且搅拌过夜。加入水和1N盐酸溶液后，将该混合物用乙酸乙酯 萃取。收集到的有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水和水顺序洗涤， 然后经硫酸钠干燥后在减压下蒸发。用闪式色谱(硅胶，0％至10％乙 酸乙酯的环己烷溶液)纯化粗混合物得到题述化合物。

LC/MS(IV)rt 3.41，m/z 233[M-tBuOH]+。

步骤2

(2S)-苄氧基甲基-吡咯烷(TFA盐)

室温下搅拌300mg(1.03mmol)(2S)-苄氧基甲基-吡咯烷基-1- 羧酸叔丁酯(步骤1)的1.5ml三氟乙酸和1.5ml二氯甲烷的溶液1 小时，然后在减压下蒸发得到题述化合物，不作进一步纯化用于下个 步骤。

步骤3

(S)-2-苄氧基甲基-吡咯烷

将步骤2所得到的TFA盐稀释于5ml二氯甲烷，并与 1.43g(4.12mmol)(聚苯乙烯基甲基)三甲氨基碳酸氢盐 (Separtis，2.73mmol/g)搅拌-小时，然后过滤并在减压下蒸发得到 题述化合物。

1H-NMR，δ(ppm)＝1.34-1.42(m，1H)，1.59-1.81(m，3H)，2.76-2.86(m，2H)， 3.27-3.33(m，4H)，4.47(s，2H)，7.29-7.24(m，5H).

LC/MS(III)rt 2.62，m/z 192[M+H]+。

按照实施例14所示的步骤合成表3内的中间体。

表3

实施例16

以下的典型实施例阐述了含有醚键的胺离析物的合成。

根据路线K制备中间体的步骤。

步骤1

(2S)-(3-氟-苯氧基甲基)-吡咯烷基-1-羧酸叔丁酯

将1.20g(1.12mmol)聚苯乙烯基三苯膦的4ml二氯甲烷溶液的混 合物冷却至0℃，在此温度下逐滴加入155.7mg(0.89mmol)偶氮二 羧酸二乙酯并搅拌该反应混合物30分钟。向该反应混合物顺序加入 150.0mg(0.75mmol)(2S)-羟甲基-吡咯烷基-1-羧酸叔丁酯溶于二氯 甲烷的溶液、83.5mg(0.75mmol)3-氟代苯酚和116μl(1.13mmol) 三乙胺。搅拌该混合物过夜。当该反应不完全时(由洗脱剂为2％甲 醇的二氯甲烷溶液的TLC监测)，再次将该反应物冷却至0℃并再加 入50μl偶氮二甲酸二乙酯和29mg 3-氟代苯酚。搅拌该反应混合物 4 8小时并加入5ml二氯甲烷。混合物经硅藻土过滤。在减压下除去 溶剂并通过闪式色谱(硅胶，0至20％乙酸乙酯的环己烷溶液)纯化 剩余物得到题述化合物，不作进一步纯化直接用于下个步骤。

LCMS(II)rt 3.48，m/z 281[M-CH3+H]+.

步骤2

(2S)-(3-氟-苯氧基甲基)-吡咯烷(TFA盐)

室温下向20.0mg(0.06mmol)(2S)-(3-氟-苯氧基甲基)-吡咯 烷基-1-羧酸叔丁酯(步骤1)的1ml二氯甲烷溶液中加入0.5ml三氟 乙酸并搅拌至反应完全(通过TLC监测)。在减压下除去溶剂得到题 述化合物。

LCMS(II)rt 1.78，m/z 196[M+H]+。

按照实施例16所示的步骤合成表4内的中间体。

表4

实施例18

以下的典型实施例阐述了四氢异喹啉系列中的胺离析物的合成。

根据路线F和E制备中间体的步骤。

步骤1

(3S)-羟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯

将437mg(1.58mmol)(2S)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧 酸2-叔丁酯溶于20ml无水四氢呋喃，然后加入 384mg(2.37mmol)1，1’-羰基二咪唑并在室温下搅拌该混合物30分钟。 将该烧瓶转移到冰浴中并加入90mg(2.37mmol)硼氢化钠的1ml水溶 液。在0℃下搅拌10分钟后，加入丙酮并在减压下除去溶剂。将该 固体剩余物加入水/乙酸乙酯中并分层。有机层用5％柠檬酸水溶液、 饱和碳酸氢钠水溶液、盐水顺序洗涤，并经硫酸钠干燥。除去溶剂并 用闪式色谱(硅胶，环己烷/乙酸乙酯2∶1)纯化剩余物得到题述化 合物。

1H-NMR，δ＝1.43(s，9H)，2.85(m，2H)，3.13(m，1H)，3.30(m，1H)，4.13-4.30(m，2H)，4.60 (d，1H)，4.68(bs，1H)，7.13(s，4H).

LCMS(II)rt 2.62，m/z 164[M-Boc+H]+.

步骤2

(3S)-叠氮甲基-3，4-二氢-1 H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯

按照Page等人，J.Med.Chem.44，2387(2001)的步骤，将 步骤1的醇转化为题述化合物。

LCMS(II)rt 3.35，m/z 230[M-Boc+CH3CN+H]+.

步骤3

(3S)-氨甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯

将6.02mg(2.09mmol)(3S)-叠氮甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 羧酸叔丁酯(步骤2)溶于20ml甲醇，加入10％钯碳并在氢气氛下搅 拌反应物1.5小时。该混合物经硅藻土过滤并在减压下除去溶剂。闪 式色谱(硅胶，含3％氨的二氯甲烷/甲醇)得到题述化合物。

1H-NMR，δ＝1.43(s，9H)，2.37(dd，1H)，2.48(m与DMSO一起，1H)，2.84(m，2H)， 4.13-4.20(m，2H)，4.63(d，1H)，7.11(s，4H).

LCMS(II)rt 2.21，m/z 263(M+H)+.

步骤4

(3S)-[(环丙烷基羰基-氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H-异喹啉 -2-羧酸叔丁酯

将12mg(0.14mmol)环丙烷基羧酸、31mg(0.16mmol)1-乙基-3- (3-二甲基氨丙基)-碳二亚胺盐酸盐、22mg(0.16mmol)1-羟基苯并 三唑和66μl(0.35mmol)二异丙基乙胺的2ml N，N-二甲基甲酰胺溶 液的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入38mg(0.14mmol)(3S) -氨甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(步骤3)的1ml N，N-二 甲基甲酰胺溶液并继续搅拌过夜。将该溶液用50ml乙酸乙酯稀释， 用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水顺序洗涤，并经硫 酸钠干燥。在减压下除去溶剂并用闪式色谱(硅胶，环己烷/乙酸乙 酯2∶1)纯化剩余物得到题述化合物。

LCMS(II)rt 2.71，m/z 394[M+Na+CH3CN+H]+.

步骤5

环丙烷基羧酸(1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-基甲基)-酰 胺(TFA盐)

将25mg(0.08mmol)(3S)-[(环丙烷基羰基-氨基)-甲基]-3， 4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(步骤4)溶解于1ml二氯甲烷并 加入0.5ml三氟乙酸。在室温下搅拌该溶液30分钟，然后在减压下 除去溶剂。将粗物质直接带入下一个步骤。

LCMS(II)rt 1.66，m/z 231(M+H)+.

实施例19

以下的典型实施例阐述了吗啉系列中的胺离析物的合成。

根据路线H制备中间体的步骤。

步骤1

3-(环丙烷基磺酰氨基-甲基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯

在0℃下向21mg(0.10mmol)3-氨甲基-吗啉-4-羧酸叔丁酯(根 据实施例18，步骤1、2和3制得)和15μl(0.12mmol)三乙胺的3ml 二氯甲烷溶液加入15mg(0.11mmol)环丙烷基磺酰氯。在室温下搅拌 1.5小时后加入二氯甲烷。有机溶液用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸 氢钠水溶液和盐水连续洗涤。经硫酸钠干燥并在减压下蒸干溶剂后， 获得题述化合物，其作为粗产物不作进一步纯化用于下个步骤。

LC/MS(II)rt 2.26，m/z 384[M+H+CH3CN]+.

步骤2

环丙烷基磺酸(吗啉-3-基甲基)-酰胺

将19mg(0.06mmol)3-(环丙烷基磺酰氨基-甲基)-吗啉-4-羧 酸叔丁酯(步骤1)溶解于1ml的含30％TFA的二氯甲烷溶液。在室温 下搅拌该溶液30分钟，然后在减压下除去溶剂。

LCMS(II)rt 1.19，m/z 201(M+H)+.

实施例20

以下的典型实施例阐述了醛离析物的合成。

根据路线N制备中间体的步骤。

步骤1

{(2R)-(2-氟-苯基)-1-[(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-甲基]- 乙基}-氨基甲酸叔丁酯

在氩气氛下向29.0mg(0.097mmol)(3R)-叔丁氧基羰基氨基-4- (2-氟-苯基)-丁酸的1ml二氯甲烷溶液加入 17.4mg(0.107mmol)1，1’-羰基二咪唑。搅拌该溶液1小时，然后加入 19μl(0.107mmol)二异丙基乙胺和10.7mg(0.107mmol)N，O-二甲基- 羟基胺盐酸盐。得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后用二氯甲烷稀 释并用饱和碳酸氢钠水溶液、5％柠檬酸水溶液和盐水顺序洗涤。合并 的有机相经硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩得到题述化合物，其不 作进一步纯化直接用于下个步骤。

LC/MS(IV)rt 2.79，m/z 241[M-Boc+H]+.

步骤2

(1R)-[(2-氟-苄基)-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯

将23.0mg(0.068mmol){(2R)-(2-氟-苯基)-1-[(甲氧基-甲基- 氨基甲酰基)-甲基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(步骤1)的1ml四氢呋 喃溶液冷却至-10℃，然后加入含34μl(0.034mmol)1M四氢化铝锂的 四氢呋喃溶液。搅拌溶液30分钟，再冷却至-10℃并用5ml饱和的硫 酸氢钠水溶液终止反应(quench)。用乙醚萃取粗混合物，分离出有 机层并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥和过滤，在减压下蒸发得到题述化 合物。

LC/MS(II)rt 2.66，m/z 226[M-C3H9+H]+.

按照实施例20所示的步骤合成表5内的化合物。

表5

实施例22

以下的典型实施例阐述了烷基酮离析物的合成。

根据路线O制备中间体的步骤。

[(1R)-(2-氟-苄基)-3-氧代-丁基]-氨基甲酸叔丁酯

在0℃下将1218μl(1.82mmol)的1.5M甲基锂的乙醚溶液逐滴加 入203mg(0.61mmol){(2R)-(2-氟-苯基)-1-[(甲氧基-甲基-氨基甲 酰基)-甲基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例20，步骤1)的1.3ml 无水四氢呋喃溶液中。加入完成后，在室温下搅拌反应混合物1小时， 再冷却至0℃并用2ml甲醇终止反应。在减压下蒸除溶剂，剩余物溶 于二氯甲烷，用盐水洗涤4次，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩 得到题述化合物的黄色固体。

1H-NMR(溶剂：CD3OD)，δ(ppm)＝1.29(s，9H)，2.05(s，3H)，2.46-2.85(m， 4H)，4.06(m，1H)，6.68(d，1H)，7.04-7.10(m，2H)，7.17-7.22(m，2H).

LC/MS(III)rt4.81，m/z 281[M-CH3+H]+.

根据路线Q下述实施例论述了本发明化合物的合成。

实施例23

步骤1

{3-[(2S)-苄基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基]-(1R)-(2-氟-苄基) -丙基}-氨基甲酸叔丁酯

向12.0mg(0.057mmol)吡咯烷基-(2S)-羧酸苄基酰胺、TFA盐 (根据酰胺偶联反应的标准步骤合成，对实施例18，步骤4、5合成 的TFA盐和市售原料进行比较)的3ml含10％原甲酸三甲酯和3％乙 酸的二氯甲烷/甲醇(3∶1)混合物的溶液，加入 19.0mg(0.068mmol)[(1R)-(2-氟-苄基)-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔 丁酯(实施例20)。室温下溶液搅拌过夜、用甲醇终止反应并在减 压下浓缩。将粗混合物溶于乙酸乙酯并用盐水和水洗涤。有机层经硫 酸钠干燥、过滤并在减压下蒸干。用制备型LC/MS(5％至95％乙腈的 水溶液，0.1％三氟乙酸)纯化粗混合物得到题述化合物。

LC/MS(II)rt 2.55，m/z 470[M+H]+.

步骤2

1-[(3R)-4-(2-氟-苯基)-丁基]-吡咯烷基-(2R)-羧酸苄 基胺(2×TFA盐)

室温下搅拌15.9mg(0.032mmol){3-[(2S)-苄基氨基甲酰基-吡 咯烷-1-基]-(1R)-(2-氟-苄基)-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(步骤1)的 2ml二氯甲烷/三氟乙酸(2∶1)混合物的溶液1小时。在减压下蒸 除溶剂得到题述化合物。

LC/MS(IV)rt 1.93，m/z 370[M+H]+.

实施例24

步骤1

[3-[(2S)-(苯甲酰氨基-甲基)-吡咯烷-]-基]-(1R)-(2-氟- 苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯

向23.2mg[(1R)-(2-氟-苄基)-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯 的含3％乙酸的二氯乙烷/原甲酸三乙酯(10∶1)的溶液，加入 20.0mg(0.10mmol)N-吡咯烷-(2S)-基甲基-苯甲酰胺、(TFA盐，实 施例1)溶于相同溶剂的混合物和41.5mg(0.20mmol)粉状三乙酰氧基 硼氢化钠。在室温下反应混合物搅拌过夜，冷却至0℃并用饱和碳酸 氢钠溶液终止反应。用乙酸乙酯萃取粗的反应混合物。有机层经硫酸 钠干燥、过滤并在减压下浓缩至干。用闪式色谱(硅胶，0％-10％甲醇 的二氯甲烷溶液)纯化剩余物得到题述化合物。

LC/MS(IV)rt 2.58，m/z 470[M+H]+.

步骤2

N-{1-[(3R)-氨基-4-(2-氟-苯基)-丁基]-吡咯烷-(2S)-基甲 基}-苯甲酰胺(2×TFA盐)

室温下向3.3mg(0.01mmol)[3-[(2S)-(苯甲酰基氨基-甲基)- 吡咯烷-1-基]-(1R)-(2-氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(步骤1) 的1ml二氯甲烷的溶液，加入0.5ml三氟乙酸并搅拌至反应完全(用 洗脱剂为二氯甲烷/甲醇95/5的TLC监测)。在减压下除去溶剂后， 加入0.5ml甲醇并用10％-60％乙腈的水溶液(0.1％TFA)15分钟线性 梯度的制备型HPLC纯化粗物质得到题述化合物。

1H-NMR，δ(ppm)＝1.79-2.00(m，5H)，2.12(m，1H)，2.89-3.06(m，3H)，3.20(m， 1H)，3.46-3.65(m，6H)，7.14-7.21(m，2H)，7.30-7.38(m，2H)，7.42-7.56(m，3H)， 7.78-7.81(m，2H)，8.18(bs，3H)，8.82(m，1H)，9.46(bs，1H).

LC/MS(II)rt 1.85，m/z 370[M+H]+.

按照实施例24所示的步骤合成表6内的化合物。

表6

实施例27

步骤1

[3-{(2S)-[(环丙基羰基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(1R)- (2-氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯

向26.0mg[(1R)-(2-氟-苄基)-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯 (实施例20)的二氯乙烷/原甲酸三乙酯(10∶1)的溶液中，加入 25.9mg(0.15mmol)环丙基羧酸(吡咯烷-(2S)-基甲基)-酰胺(实施 例2，根据实施例14、步骤3的游离碱)溶于相同溶剂的混合物。加 入65.3mg(0.31mmol)粉状三乙酰氧基硼氢化钠并在室温下将反应混 合物搅拌过夜。然后冷却至0℃并用饱和碳酸氢钠溶液终止反应。用 乙酸乙酯萃取粗的反应混合物。有机层经硫酸钠干燥、过滤并在减压 下蒸发。用闪式色谱(硅胶，0％-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化剩余 物得到题述化合物。

LC/MS(II)rt 2.29，m/z 434[M+H]+.

步骤2

环丙基羧酸{1-[(3R)-氨基-4-(2-氟-苯基)-丁基]-吡咯烷 -(2S)-基甲基}-酰胺(2×TFA盐)

根据实施例2 4所述步骤的步骤2从[3-{(2S)-[(环丙基羰基- 氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基]-(1R)-(2-氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸 叔丁酯获得。

粗物质通过制备型HPLC用5％到35％的乙腈水溶液(0.1％TFA) 10分钟线性梯度纯化，得到题述化合物。

1H-NMR，δ(ppm)＝0.68-0.74(m，4H)，1.57(m，1H)，1.68-2.17(m，6H)，2.85-3.04 (m，3H)，3.16(m，1H)，3.29-3.55(m，6H)，7.05-7.20(m，2H)，7.28-7.40(m，2H)，8.18 (bs，3H)，8.51(m，1H)，9.68(bs，1H).

LC/MS(II)rt 1.68，m/z 334[M+H]+.

按照实施例27所示的步骤合成表7内的化合物。

表7

实施例38

步骤1

{(1R)-(2-氟-苄基)-3-[(2S)-(甲磺酰基氨基-甲基)-吡 咯烷-1-基]-丁基]-氨基甲酸叔丁酯

以非对映异构体混合物的形式制备。

在室温下搅拌含127mg(0.43mmol)[(1R)-(2-氟-苄基)-3-氧代 -丁基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例22)、93mg(0.52mmol)N-吡咯烷 -(2S)-基甲基-甲磺酰基酰胺(实施例5)、245μl(0.86mmol)四 异丙醇钛和500μl三乙胺的浆状混合物6小时。然后加入1.5ml乙 醇和66mg(0.86mmol)硼氢化钠。室温下搅拌30分钟后在减压下蒸发 溶剂。用乙酸乙酯溶解剩余物，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次、 盐水洗涤两次、经硫酸钠干燥、过滤并在减压下蒸发。

用闪式色谱(硅胶，乙酸乙酯)纯化剩余物得到题述化合物。

LC/MS(II)rt 2.30，m/z 458[M+H]+.

步骤2

n-{1-[(3R)-氨基-4-(2-氟-苯基)-1-甲基-丁基]-吡咯烷 -(2S)-基甲基}-甲磺酰基酰胺(2×TFA盐)

室温下向53mg(0.12mmol){(1R)-(2-氟-苄基)-3-[(2S)-(甲 磺酰基氨基-甲基)-吡咯烷-1-基]-丁基}-氨基甲酸叔丁酯(步骤1) 的二氯甲烷溶液，加入300μl三氟乙酸并继续搅拌至反应完全(用 LCMS监测)。在减压下蒸除溶剂。该非对映异构体的混合物通过HPLC 用5％到30％的乙腈水溶液(0.1％TFA)20分钟线性梯度解析。

1H-NMR(主要非对映异构体)，δ(ppm)＝1.20(d，3H)，1.63(m，1H)，1.82-1.95(m， 3H)，2.01-2.15(m，2H)，2.84-2.92(m，1H)，2.96(s，3H)，3.02-3.09(m，1H)，3.10-3.18 (m，1H)，3.23-3.34(m，1H)，3.42-3.52(m，2H)，3.56-3.70(m，3H)，7.15-7.21(m，2H)， 7.30-7.39(m，3H)，8.14(bs，3H)，9.58(bs，1H).

LC/MS(I)(次要非对映异构体)rt 2.25，m/z 358[M+H]+，(主要非对映异构体)rt 2.39， m/z 358[M+H]+.

按照实施例38所示的步骤合成表8内的化合物。

表8

根据路线P下述实施例论述了本发明化合物的合成。

实施例44

步骤1

{(3R)-[(2S)-苄氧基甲基-吡咯烷-1-基]-1-(2-氟-苄基)-3- 氧代-丙基}-氨基甲酸叔丁酯

搅拌44.8mg(0.15mmol)(3R)-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氟-苯 基]-丁酸、28.3mg(0.21mmol)1-羟基苯并三唑(HOBt)、39.9mg (0.21mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC) 和100μl(98.2mg，0.76mmol)二异丙基乙胺的2.5mlN，N-二甲基甲 酰胺溶液的混合物5分钟。加入50.0mg(0.17mmol)(2S)-苄氧基甲基 吡咯烷(实施例14)的0.5ml N，N-二甲基甲酰胺溶液后，再搅拌该 混合物16小时。用5ml1N盐酸溶液稀释该溶液并用10ml二氯甲烷萃 取两次。收集的有机相用盐水和水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸 发。用闪式色谱(硅胶，0％至10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化剩余物 得到题述化合物。

LC/MS(I)rt 5.68，m/z 471(M+H)+.

步骤2

(3R)-氨基-1-[(2S)-苄氧基甲基-吡咯烷-1-基]-4-(2-氟-苯 基)-丁-1-酮(TFA盐)

室温下搅拌8.00mg(0.017mmol){(3R)-[(2S)-苄氧基甲基-吡 咯烷-1-基]-1-(2-氟-苄基)-3-氧代-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(步骤 1)的0.5ml三氟乙酸溶液和1ml二氯甲烷1小时。然后在减压下蒸 发混合物。用HPLC(洗脱剂：含0.1％三氟乙酸的5％至95％乙腈的水 溶液)纯化粗物质得到题述化合物。

1H-NMRδ(ppm)＝1.79-1.87(m，3H)，2.85-2.92(m，1H)，2.98-3.05(m，1H)， 3.21-3.32(m，5H)，3.43-3.47(m，1H)，3.69(bs)，3.93-3.95(m，0.3H)，4.05-4.10(m， 0.7H)，4.41-4.45(m，3H)，7.11-7.18(m，2H)，7.21-7.32(m，7H)，7.94(bs，2H).

LC/MS(I)rt 3.60，m/z 371(M+H)+.

步骤3

(1R)-3-[(2S)-苄氧基甲基-吡咯烷-1-基]-1-(2-氟-苄基)- 丙胺(2×TFA盐)

室温下向搅拌的8.20mg(0.017mmol)(3R)-氨基-1-[(2S)-2- 苄氧基甲基-吡咯烷-1-基]-4-(2-氟-苯基)-丁-1-酮(步骤2)的 1ml二氯甲烷溶液加入55mg(0.144mmol)(聚苯乙烯基-甲基)三甲基 碳酸氢铵(Novabiochem，2.64mmol/g)。搅拌该混悬液1小时、过滤 并在减压下蒸发。然后将剩余物溶解于几微升的四氢呋喃中并在氩气 氛下加入63μl(0.063mmol)的1M氢化铝锂的四氢呋喃溶液。得到 的溶液回流5小时，然后用甲醇终止反应。在减压下蒸发溶剂，将粗 混合物溶解于乙酸乙酯中并用水、饱和碳酸氢钠的水溶液和盐水洗 涤。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并在减压下蒸发。

用制备型LC/MS(含0.1％三氟乙酸的5％至95％乙腈的水溶液) 纯化得到题述化合物。

LC/MS(IV)rt 2.18，m/z 357[M+H]+.

实施例45

(1R)-(3-氯-苄基)-3-[(2S)-(3-氟-苯氧甲基)-吡咯烷-1- 基]-丙胺(2×TFA盐)

向131μl(0.13mmol)1M四氢铝锂的四氢呋喃溶液中加入 34.0mg(0.087mmol)(3R)-氨基-4-(3-氯-苯基)-1-[(2S)-(3-氟- 苯氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-丁-1-酮(根据实施例44合成，以实施 例16合成的化合物为胺组分)的四氢呋喃溶液。该反应混合物回流 2小时，然后用甲醇终止反应。用5N氢氧化钠的水溶液碱化此溶液 至pH 11-14并用二氯甲烷萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤 并在减压下蒸发。

用10％-60％乙腈的水溶液(0.1％TFA)15分钟线性梯度的制备型 HPLC纯化粗物质得到题述化合物。

1H-NMR，δ(ppm)＝1.78-2.05(m，5H)，2.24(m，1H)，2.87-2.95(m，2H)，3.13(m，1H)， 3.34(m，1H)，3.45-3.57(m，3H)，3.85(m，1H)，4.15(m，1H)，4.31(m，1H)，6.76-6.86(m， 3H)，7.21-7.37(m，5H)，8.13(bs，3H)，10.02(bs，1H).

LC/MS(II)rt 2.10，m/z 377[M+H]+.

按照实施例45所示的步骤合成表9内的化合物。

表9

实施例48

(1R)-(2-氟-苄基)-3-(2S)-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-丙 胺(2×TFA盐)

在氩气氛下向19mg(0.05mmol)(3R)-氨基-4-(2-氟-苯基) -1-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-丁-1-酮(TFA盐)(根据实施例 44步骤1和2合成，以实施例15合成的化合物为胺组分)的四氢呋 喃溶液中加入70μl的1.0M四氢铝锂的四氢呋喃溶液。该反应混合 物回流1.5小时，然后用甲醇终止反应。用氢氧化钠的水溶液碱化此 溶液至pH 11-14，用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗 涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并在减压下蒸发。

用3％-35％乙腈的水溶液(0.1％TFA)13分钟线性梯度的制备型 HPLC纯化粗物质得到题述化合物。

LC/MS(I，梯度5-50％)rt 2.63，m/z 281[M+H]+.

按照实施例48所示的步骤合成表10内的化合物。

表10

本系列中其它的实例如下举例说明：

分析

用连续荧光分析监测对DPP-IV肽酶活性的抑制。该分析基于 DPP-IV裂解底物Gly-Pro-AMC(Bachem)，释放游离的AMC。分析在 96孔微量滴定板中进行。在总体积100μL的情况下，化合物用50pM DPP-IV预温育，采用含10mM Hepes、150mM NaCl，0.005％吐温20 的缓冲液(pH 7.4)。通过加入16μM底物使反应开始，并在25℃ 下用荧光读数仪(BMG-Fluostar；BMG-Technologies)检测10分钟 释放的AMC的荧光，激发波长为370nm，发射波长为450nm。DMSO 终浓度为1％。测定化合物的抑制效能。用人和猪的DPP-IV进行DPP- IV活性分析(见下文)；两种酶显示所包含的活性相当。

缺少跨膜锚(transmembrane anchor)(Gly31-Pro766)的可溶 性人DPP-IV以Pre-Pro-α配对融合形式在重组YEAST株中表达。从 发酵液(＞90％纯度)中纯化得到分泌产物(rhuDPP-IV-Gly31-Pro766) 并用于内部筛选。

表中列出在上述分析中测得的抑制DPP-IV肽酶活性的IC50值。

将这些IC50值分为三组： a≤100nM；b≥101nM 且≤1000nM；c≥ 1001nM且≤2000nM；d≥2001nM且≤2200nM。

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.式(I)化合物或其药物可接受的盐，

其中点线表示任选存在的双键且其中

Z选自苯基、萘基、茚基、C3-7环烷基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4- 四氢化萘基、十氢化萘基、杂环和杂二环，其中Z任选被一个或多个 R10取代，其中R10独立地选自卤素、CN、OH、NH2、当环是至少部分饱和 时的氧代(＝O)、R11和R12；

R11选自C1-6烷基、O-C1-6烷基和S-C1-6烷基，其中R11任选被氧间断 并且其中R11任选被一个或多个独立地选自F和Cl的卤素取代；

R12选自苯基、杂环和C3-7环烷基，其中R12任选被一个或多个R13取 代，其中R13独立地选自卤素、CN、OH、NH2、当环是至少部分饱和时的 氧代(＝O)、C1-6烷基、O-C1-6烷基和S-C1-6烷基；

R1、R4独立地选自H、F和R14；

R2、R5、R6、R7独立地选自H、F和R15；

R14独立地选自C1-6烷基、O-C1-6烷基、N(R14a)-C1-6烷基、S-C1-6烷基、 C3-7环烷基、O-C3-7环烷基、N(R14a)-C3-7环烷基、S-C3-7环烷基、-C1-6烷基 -C3-7环烷基、O-C1-6烷基-C3-7环烷基、N(R14a)-C1-6烷基-C3-7环烷基、S-C1-6 烷基-C3-7环烷基、杂环基、O-杂环基、N(R14a)-杂环基、S-杂环基、C1-6 烷基-杂环基、O-C1-6烷基-杂环基、N(R14a)-C1-6烷基-杂环基和S-C1-6烷 基-杂环基，其中R14任选被一个或多个独立地选自F和Cl的卤素取代；

R14a选自H和C1-6烷基；

R6任选地选自-C(R6aR6b)-O-C1-6烷基、-C(R6aR6b)-O-C3-7环烷基、 -C(R6aR6b)-S-C1-6烷基、-C(R6aR6b)-S-C3-7环烷基、-C(R6aR6b)-N(R6c)-C1-6 烷基和-C(R6aR6b)-N(R6c)-C3-7环烷基，其中每个C1-6烷基和C3-7环烷基任 选被一个或多个R6d取代，其中R6d独立地选自卤素、C1-6烷基和C3-7环烷 基；

R6a、R6b、R6c独立地选自H和C1-6烷基；

R15独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基和-C1-6烷基-C3-7环烷基，其中 R15任选被一个或多个R15a取代，其中R15a独立地选自F、Cl和OH；

R3选自H和C1-6烷基；

任选地，独立地选自R1/R2、R2/R3、R3/R4、R4/R5、R5/R6、R6a/R6b和 R6/R7的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R7的一对或多对构成C3-7环烷 基环，该环任选被一个或多个R15b取代，其中R15b独立地选自F、Cl和 OH；

n为0、1、2或3；

X选自-C(R16Rc)-、-C(Ra)＝CRc-、-C(R16Ra)-CRc＝、-C(R16Ra)-O-、 -C(R16Ra)-S-、-C(R16Ra)-S(O)-、-C(R16Ra)-S(O)2-、-C(R16Ra)-NRc- 和-C(R16Ra)-CR17Rc-；

R8选自H、F、OH和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被一个或多个选自 F和Cl的卤素取代；

R9、R16、R17独立地选自H、F和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被一个 或多个选自F和Cl的卤素取代；

Ra、Rb、Rc独立地选自H、F、Cl、CN、-Y-H和-Y-T，

A选自-Y-H和-Y-T，

条件是Ra、Rb、Rc、A中至多两个独立地为-Y-T；

Rc任选地选自-O-C1-6烷基、-O-C3-7环烷基、-S-C1-6烷基、-S-C3-7环 烷基、-N(R18)-C1-6烷基和-N(R18)-C3-7环烷基，其中每个C1-6烷基和C3-7 环烷基任选被一个或多个R18a取代，其中R18a独立地选自卤素、C1-6烷基 和C3-7环烷基，条件是n为1；

R18独立地选自H、C1-6烷基；

任选地，选自Ra/Rc和Rb/Rc的Ra、Rb、Rc的一对构成Z1环；

Z1选自Z2和Z3；

Z2选自苯基、萘基和茚基，其中Z2任选被一个或多个R19取代，其 中R19独立地选自卤素、CN、COOR20、OR20、C(O)N(R20R20a)、S(O)2N(R20R20a)、 C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、 C(O)N(R20)-C1-6烷基、S(O)2N(R20)-C1-6烷基、S(O)N(R20)-C1-6烷基、 S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R20)S(O)2-C1-6烷基和N(R20)S(O)-C1-6 烷基，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；

Z3选自C3-7环烷基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢化萘基、十氢 化萘基、杂环和杂二环，其中Z3任选被一个或多个R21取代，其中R21 独立地选自卤素、CN、OR22、当环是至少部分饱和时的氧代(＝O)、 N(R22R22a)、COOR22、C(O)N(R22R22a)、S(O)2N(R22R22a)、S(O)N(R22R22a)、C1-6 烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、N(R22)-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6 烷基、C(O)N(R22)-C1-6烷基、N(R22)-C(O)-C1-6烷基、S(O)2N(R22)-C1-6烷 基、S(O)N(R22)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R22)S(O)2-C1-6 烷基和N(R22)S(O)-C1-6烷基，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个选自F 和Cl的卤素取代；

任选地R21为C(O)R22，条件是C(O)R22与氮相连，其中氮为杂环或杂 二环的环原子；

R20、R20、R22和R22a独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基和-C1-6烷基 -C3-7环烷基；

Y选自共价键、-C1-6烷基-T0-、-C1-6烷基-O-T0-、-C1-6烷基-S-T0、 -C1-6烷基-S(O)-T0-、-C1-6烷基-S(O)2-T0-、-C1-6烷基-N(R23)-T0-、 -C(O)-O-、-C(O)O-C1-6烷基-T0、-C1-6烷基-C(O)O-、-C1-6烷基-C(O)O-C1-6 烷基-T0、-C(O)N(R23)-、-C(O)N(R23)-C1-6烷基-T0-、-C1-6烷基 -C(O)N(R23)-和-C1-6烷基-C(O)N(R23)-C1-6烷基-T0-，其中每个C1-6烷基任 选被一个或多个F取代；

T0选自共价键、-C1-6烷基-、-C1-6烷基-O-、-C1-6烷基-N(R23)-、-C(O)-、 -C(O)-C1-6烷基-、-C(O)-C1-6烷基-O-、-C(O)-C1-6烷基-N(R23)-、-C(O)O-、 -C(O)O-C1-6烷基-、-C(O)O-C1-6烷基-O-、-C(O)O-C1-6烷基-N(R23)-、 -C(O)N(R23)-、-C(O)N(R23)-C1-6烷基-、-C(O)N(R23)-C1-6烷基-O-、 -C(O)N(R23)-C1-6烷基-N(R24)-、-S(O)2-、-S(O)2-C1-6烷基-、-S(O)2-C1-6 烷基-O-和-S(O)2-C1-6烷基-N(R23)-，其中每个C1-6烷基任选被一个或多 个F取代；

R23、R24独立地选自H和C1-6烷基；

T选自T1和T2；

T1选自苯基、萘基和茚基，其中T1任选被一个或多个R25取代，其 中R25独立地选自卤素、CN、R26、COOH、OH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)NH2、 COOT3、OT3、ST3、C(O)N(R27)T3、S(O)2N(R27)T3、S(O)N(R27)T3和T3；

T2选自C3-7环烷基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢化萘基、十氢 化萘基、杂环和杂二环，其中T2任选被一个或多个R28取代，其中R28 独立地选自卤素、CN、R29、OH、当环是至少部分饱和时的氧代(＝O)、NH2、 COOH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)NH2、COOT3、OT3、C(O)N(R30)T3、S(O)2N(R30)T3、 S(O)N(R30)T3、N(R30)T3和T3；

任选地R28是C(O)R30，条件是C(O)R30与氮相连，其中氮为杂环或 杂二环的环原子；

R26选自C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6 烷基、C(O)N(R31)-C1-6烷基、S(O)2N(R31)-C1-6烷基、S(O)N(R31)-C1-6烷基、 S(O)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、N(R31)S(O)2-C1-6烷基和N(R31)S(O)-C1-6 烷基，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个R32取代，其中R32独立地选 自F、COOR33、C(O)N(R33R34)、S(O)2N(R33R34)、OR33、N(R33R34)、T3、O-T3 和N(R33)-T3；

R29选自C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、N(R35)-C1-6烷基、COO-C1-6 烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R35)-C1-6烷基、N(R35)-C(O)-C1-6烷基、 S(O)2N(R35)-C1-6烷基、S(O)N(R35)-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6 烷基、-N(R35)S(O)2-C1-6烷基和-N(R35)S(O)-C1-6烷基，其中每个C1-6烷基 任选被-个或多个R32a取代，其中R32a独立地选自F、COOR36、 C(O)N(R36R37)、S(O)2N(R36R37)、S(O)N(R36R37)、OR36、N(R36R37)、T3、O-T3 和N(R36)-T3；

R27、R30、R31、R33、R34、R35、R36、R37独立地选自H和C1-6烷基；

T3选自T4和T5；

T4选自苯基、萘基和茚基，其中T4任选被一个或多个R38取代，其 中R38独立地选自卤素、CN、COOR39、OR39、C(O)N(R39R40)、S(O)2N(R39R40)、 C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、 C(O)N(R39)-C1-6烷基、S(O)2N(R39)-C1-6烷基、S(O)N(R39)-C1-6烷基、 S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R39)S(O)2-C1-6烷基和N(R39)S(O)-C1-6 烷基，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；

T5选自杂环、杂二环、C3-7环烷基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四 氢化萘基和十氢化萘基，其中T5任选被一个或多个R41取代，其中R41 独立地选自卤素、CN、OR42、当环是至少部分饱和时的氧代(＝O)、N(R42R43)、 COOR42、C(O)N(R42R43)、S(O)2N(R42R43)、S(O)N(R42R43)、C1-6烷基、O-C1-6 烷基、S-C1-6烷基、N(R42)-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、 C(O)N(R42)-C1-6烷基、N(R42)-C(O)-C1-6烷基、S(O)2N(R42)-C1-6烷基、 S(O)N(R42)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R42)S(O)2-C1-6 烷基和N(R42)S(O)-C1-6烷基，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个选自F 和Cl的卤素取代；

任选地R41是C(O)R42，条件是C(O)R42与氮相连，其中氮为杂环或杂 二环的环原子；

R39、R40、R42、R43独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基和-C1-6烷基-C3-7 环烷基，

条件是如果Z为苯基，R1至R9为氢，n为1，X为CH2且Rb为氢，则 A不为-C(O)-NH2或-C(O)-NH(叔丁基)。

2.根据权利要求1的式(Ia)化合物或其药物可接受的盐，

其中Z、R1-9、X、n、Rb和A具有如权利要求1所述的含义。

3.根据权利要求1或2的化合物，其中Z选自苯基和杂环基，其 中Z任选被最高达2个相同或不同的R10取代。

4.根据前述任一项权利要求的化合物，其中R10选自F、Cl、CN和 C1-6烷基。

5.根据前述任一项权利要求的化合物，其中R1、R2、R4、R5、R6、 R7独立地选自H、F和C1-6烷基。

6.根据前述任一项权利要求的化合物，其中R3为H。

7.根据前述任一项权利要求的化合物，其中n为0或1。

8.根据前述任一项权利要求的化合物，其中X选自-CH(Rc)-、 -CH(Ra)-N(Rc)-和-C(Ra)＝C(Rc)-。

9.根据前述任一项权利要求的化合物，其中R8和R9独立地选自H 和F。

10.根据前述任一项权利要求的化合物，其中Ra、Rb、Rc为H。

11.根据前述任一项权利要求的化合物，其中Rc为-Y-T。

12.根据权利要求11的化合物，其中Rc为C1-6烷基-T。

13.根据权利要求11或12的化合物，其中T为苯基。

14.根据前述任一项权利要求的化合物，其中Ra和Rc的一对构成 Z1环。

15.根据前述任一项权利要求的化合物，其中Z1选自苯基、C3-7环 烷基和杂环基。

16.根据前述任一项权利要求的化合物，其中Y选自-C(O)NH-、 -C(O)NH-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NHC(O)-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NHC(O)、 C1-6烷基-NHS(O)2-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-和-C1-6烷基-O-C1-6烷基-。

17.根据权利要求16的化合物，其中Y选自-C(O)NH-CH2-、 -CH2-NHC(O)-CH2-、-CH2-NHC(O)-、-CH2-NHS(O)2-CH2-、-CH2-O- 和-CH2-O-CH2-。

18.根据权利要求16的化合物，其中T选自苯基、C3-7环烷基，其 中T任选被一个或多个F取代。

19.根据权利要求18的化合物，其中C3-7环烷基为环丙基。

20.根据权利要求1的化合物，选自

21.根据权利要求1到20任一项的化合物的前药化合物。

22.一种药物组合物，包括根据权利要求1到21任一项的化合物 或其药物可接受的盐，以及药物可接受的载体。

23.根据权利要求22的药物组合物，包括一种或多种选自以下物 质的其它化合物或其药物可接受的盐：另一种根据权利要求1到21任 一项的化合物，另一种DPP-IV抑制剂，胰岛素增敏剂，PPAR激动剂， 双胍类，蛋白酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-1B)抑制剂，胰岛素和胰岛素仿 制物，磺酰脲类和其它胰岛素促分泌素，α-葡糖苷酶抑制剂，胰高血 糖素受体拮抗剂，GLP-1、GLP-1仿制物和GLP-1受体激动剂，GIP、GIP 仿制物和GIP受体激动剂，PACAP、PACAP仿制物和PACAP受体3激动 剂，降低胆固醇剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，多价螯合剂，烟醇，烟酸 或其盐，PPARa激动剂，PPARoly双重激动剂，胆固醇吸收抑制剂，酰 基辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂，抗氧化剂，PPARo激动剂，抗肥 胖症化合物，回肠胆汁酸转运抑制剂，和抗炎剂。

24.权利要求1到21任一项的化合物或其药物可接受的盐，所述 合物或其药物可接受的盐用作药物。

25.权利要求1到21任一项的化合物或其药物可接受的盐用于制 备治疗或预防以下疾病的药物的用途：非胰岛素依赖性(II型)糖尿 病、高血糖症、肥胖症、胰岛素抗性、脂质紊乱、血脂异常、高脂血 症、高甘油三脂血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、动脉粥样硬化、 生长激素缺乏、免疫应答相关疾病、HIV感染、中性白细胞减少症、神 经障碍、肿瘤转移、良性前列腺肥大、龈炎、高血压、骨质疏松症、 精子活力相关疾病、低葡萄糖耐量、胰岛素抗性、其后遗症、血管再 狭窄、应激性肠综合征、炎性肠病、包括Crohn症和溃疡性结肠炎、 其它炎症病症、胰腺炎、腹部肥胖症、神经退行性疾病、视网膜病、 肾病、神经病、X综合征、卵巢雄激素过多症、多囊性卵巢综合征、n 型糖尿病或生长激素缺乏。

26.根据权利要求1到21任一项的化合物作为DPP-IV抑制剂的用 途。