本发明涉及一种以双氯芬酸钠(下文简称DFNa)作为有效成分的 抗炎症点眼剂，该点眼剂中配合有属于水溶性环糊精的δ-环糊精(下 文简称δ-CyD)和聚乙烯吡咯烷酮(下文简称PVP)，具有长期的保 存稳定性，而且可以缓和对眼睛的刺激。

非甾体性抗炎症剂DFNa的水性点眼剂，由于对前列腺素的生物合 成具有强力的阻断作用，因此在施行白内障手术时被用于防止术后的炎 症症状和在手术过程中以及术后的合并症。当非甾体性抗炎症剂作为点 眼剂时，几乎无一例外地都要刺激粘膜和眼睛，并表现出强烈的眼痛作 用。

本发明者们以缓和以往由于非甾体性抗炎症剂所引起的眼刺激或眼 痛作用为目的，提供了一种消炎点眼剂，其特征在于，其中含有从布洛 芬、吲哚美辛、凯托洛芬、萘普生和氟灭酸中选择的非甾体性抗炎症剂 作为主药，并且还含有钙或镁与生理上允许的酸形成的盐作为眼刺激缓 和剂(特公平1-19362)。另外，还提供了这样一种抗炎症点眼剂， 其中，相对于DFNa，含有5～10倍量(重量)的聚氧乙烯山梨糖醇酐 单油酸酯或者α和β环糊精作为助溶剂(特公平2-6329)。另外，本 发明者们还开发了这样一种点眼剂，其中配合有用于对DFNa进行化学 修饰的β-环糊精，因此它在点眼后对眼睛没有刺激，而且其保存稳定 性也优良，现已对这种点眼剂提出了专利申请(特开平6-16547)。

另外，还公开了一种治疗药，其特征在于，其中含有DFNa作为活 性成分，而且在由缓冲剂、助溶剂和保存剂组成的水溶液中含有对活性 成分和保存剂起稳定作用的稳定剂2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙 二醇或者在其同族物中具有不大于10个碳原子的化合物(特开昭62- 242617)。另一方面，关于配合有环糊精的点眼剂，已公开了下列专利 文献：含有2-(2-氟-4-联苯基)丙酸或其盐与β-环糊精(以 下简称β-CyD)或γ-CyD的抗炎症眼科用液剂(特公平3- 30571)；含有2-(2-氟-4-联苯基)丙酸或其盐、β-CyD或 γ-CyD及钙盐或镁盐的抗炎症眼科用液剂(特开昭60-136516)； 或含有3，4-二氢-2，8-二异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯 并噁嗪-4-乙酸或其盐作为主药，并含有环糊精的水性液剂(特开平5 -213757)。

然而，由生理上允许的酸生成的钙盐或镁盐虽然在缓和对眼睛的刺 激方面显示出满意的效果，但是缺少长期保存的稳定性，这是其缺点。 特公平2-6329中公开的α-环糊精对于由DFNa引起的眼刺激没有缓 和作用，β-CyD虽然具有弱的眼刺激缓和作用，但是这种效果不充分。 之后，本发明者们发现，只要将起化学修饰作用的水溶性β-CyD按照 相对于DFNa为7～50倍摩尔比配合，就能在眼刺激缓和、保存稳定性 两方面获得良好的结果(特开平6-16547)，但是，当DFNa浓度超 过0.1％时，对眼睛刺激的缓和作用就不够充分。在特开昭62-242617 中举例示出的点眼剂虽然在保存稳定性方面显示相当好的效果，但是在 点眼之后产生强烈的刺激，因此不能令人满意。

另外，在作为对上述特公平3-30571的改进专利申请的特开昭60 -136516和特开平5-213757中公开了β-CyD和γ-CyD对于点 眼剂中的有效成分具有眼刺激的缓和作用，但是对于γ-CyD来说，在 任一方面都没有获得理想的效果。

另一方面，与化学修饰的水溶性β-CyD相比，已知γ-CyD具 有相同程度或更高的局部安全性[上釜，日本药物技术(Pharm.Tech. Japan)，7(2)，143，1991]。过去，由于γ-CyD难以大量生 产，因此其价格很高，约为β-CyD为100倍，从经济方面考虑几乎无 法利用。但是，由于最近对新的制造技术的开发，可以低价提供γ-CyD 产品，因此，将其作为药品添加剂正在引起人们的观注。

本发明者们，为了开发一种使用γ-CyD的、在点眼之后对眼无刺 激的、具有长期保存稳定性而且可以按宽范围的浓度使用DFNa作为主 药的点眼剂而进行了深入的研究，结果发现，通过将DFNa、γ-CyD、 PVP与作为防腐剂的苄索氯铵或氯苄烷胺组合使用并将pH值调节到 7.0～8.5的范围内就能达到上述的目的，至此便完成了本发明。也就是 说，本发明涉及一种含有DFNa、γ-CyD、PVP和苄索氯铵或氯苄 烷胺的pH值为7.0～8.5的抗炎症点眼剂。

DFNa对人眼睛的刺激通常在DFNa浓度大于0.05％时变得强烈。 本发明者们发现，通常并用γ-CyD并将pH值调节至7.0～8.5，即能 大幅度地缓和对眼睛的刺激，并且可以根据各种眼病患者的症状，为了 充分地发挥其治疗效果而制成高浓度，并且，通过使其中共同含有PVP 和作为防腐剂的苄索氯铵或氯苄烷胺，可以使其成为长期稳定的点眼 剂，基于这种全新的发现，从而完成了本发明。

由于DFNa对眼睛有很强的刺激作用，因此，过去作为点眼剂的制 品，一般都将DFNa的浓度上限定为0.1％。但是，在本发明的点眼剂中， 通过合并使用1～10％的γ-CyD，同时将pH值调节到7.0～8.5， 可以大幅度地缓和对眼睛的刺激，从而可以实现高达0.7％的高浓度，因 此显著地扩大了其适用范围。

由于高浓度的DFNa能够更显著地显示眼内前列腺素抑制作用及阿 托品散瞳效果，因此不仅能在眼科的外科手术(白内障、青光眼、网膜 剥离、玻璃体摘除，斜视等)时显著地显示出保持散瞳和消炎或术后的 治疗效果，而且对一般的眼科疾病，也就是以贝切特氏病为首的内因性 眼色素膜炎、外眼部炎症性疾病(结膜炎、角膜炎、上强膜炎、睑裂斑 炎、麦粒肿等)等与前列腺素有关的症状有很好的治疗效果。

用于实施发明的最佳方案

本发明中使用的γ-CyD能大幅度地缓和从低浓度至高浓度的宽 范围浓度DFNa所引起的眼睛刺激。这种宽范围的效果是γ-CyD所固 有的，并且是其他水溶性环糊精所没有的。

本发明中使用的PVP能够防止来自处方中的γ-CyD的不溶性异 物的产生。在特开平5-213757中公开了除PVP以外其他的水溶性高 分子例如聚乙烯醇、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、 藻酸钠、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇等也具有防止不溶性异物产生的效 果，但是当本发明者们试用该技术时发现，PVP以外的水溶性高分子没 有这种效果，这是PVP所固有的效果。

本发明中使用的PVP，其费肯歇尔的K值(下文简称K值)优选 在10～95的范围内。这样的PVP可以由BASF JAPAN(株)以商品 名Kollidon 12PF、17PF、25、30和90购得以及由东京化成工业 (株)以商品名PVP K15、K30、K60和K90购得，每一种商品都能 容易地购得。

本发明中使用的防腐剂，其目的是要提供具有长期保存稳定性的点 眼剂，其中特别优选使用苄索氯铵或氯苄烷胺。也就是说，根据本发明 者们的实验，可从表3中非常明显地看出，苄索氯铵或氯苄烷胺具有比 其他防腐剂更优良的防止异物产生的效果。

本发明的点眼剂的配制方法是，首先将DFNa和γ-CyD溶解于精 制水中，然后配合加入PVP和苄索氯铵或氯苄烷胺并用缓冲剂和pH调 节剂将pH值调节至7.0～8.5而制得。

本发明的最终组合物中的DFNa浓度优选为0.05～0.7％(重量/体 积％，下同)，特别优选为0.1～0.5％。当DFNa的浓度低于0.05％时， 其抗炎症的效果较弱，因此没有实用性；而如果高于0.7％，则组合物的 配制有困难。

本发明的最终组合物中的γ-CyD浓度优选为1～10％，特别优 选为3～10％。在上述DFNa的浓度范围内，如果γ-CyD的浓度低 于1％，则不能缓和对眼睛的刺激，如果超过10％，则在制剂性和经济 性方面不利。

在本发明的最终组合物中的PVP浓度优选为1～20％，特别优选 为2～10％。如果PVP的浓度低于1％，则会产生不溶性异物而且缺 乏保存稳定性，另外，如果超过20％，则在点眼时有强烈的发粘感觉， 因此也不好。

本发明点眼剂的pH值优选为7.0～8.5，特别优选为7.5～8.5。 当pH值在6.5以下时，即使γ-CyD的浓度为5～10％也不会获得充 分的缓和眼睛刺激的效果。另外，如果pH值在8.5以上，则偏离了生理 的pH值，因此也不好。为了进行pH的调节，可以按照常规方法使用硼 酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液等缓冲剂和氢氧化钠溶液或稀盐酸等pH调 节剂，对此没有限定。

本发明中使用的苄索氯铵和氯苄烷胺可以防止点眼剂在使用时被微 生物污染并具有杀菌作用。关于它们的浓度，对于苄索氯铵，优选为 0.002～0.01％，如果苄索氯铵的浓度低于0.002％，则其杀菌作用过弱， 另外，如果超过0.01％，则在使用频率较多时会引起角膜上皮受损。对 于氯苄烷胺，优选为0.002～0.005％，如果氯苄烷胺的浓度低于 0.002％，则其杀菌作用过弱，另外，如果超过0.005％，则本发明的点 眼剂发生乳浊化，无法配制。

在本发明的点眼剂中，除了上述的各种成分之外，还可以含有通常 在点眼剂中使用的其他成分，只要不违反本发明的目的即可。例如可以 含有缓冲剂、等渗剂、表面活性剂、螯合剂等。作为缓冲剂，可以使用 磷酸盐、硼酸盐和有机碱。作为等渗剂，可以举出氯化钠、氯化钾、硼 酸和硼砂等。作为表面活性剂，可以举出聚山梨酸酯80和聚氧乙烯硬化 蓖麻油60等。另外，作为螯合剂，可以举出乙二胺四乙酸二钠和柠檬酸 钠等。

下面举出实施例和处方例来更详细地解释本发明，但本发明不受这 些例子的限定。

实施例1

双氯芬酸钠                    0.1g

γ-CyD                        3.0g

(Wacker Chemicals East Asia Co.，Ltd.)

硼酸                          1.30g

硼砂                          0.88g

PVPK30                       2.0g

(Kollidon BASF JAPAN Co.，Ltd.(株)制)

苄索氯铵                      0.005g

0.1N HCl/0.1N NaOH            调至pH8.0

精制水                        补足至100ml

向80ml精制水中加入双氯芬酸钠、γ-CyD、硼酸、硼砂、 PVPK30、苄索氯铵，使其完全溶解。用0.1N盐酸或0.1N氢氯化 钠将pH值调节至8.0，用精制水补足至100ml，过滤除菌后后即 获得点眼剂。

实施例2

双氯芬酸钠                              0.05g

γ-CyD                                  10.0g

(Wacker Chemicals East Asia Co.，Ltd.)

硼酸                                    1.60g

硼砂                                    0.16g

PVPK25                                 10.0g

(Kllidon BASF JAPAN Co.，Ltd.，)

苄索氯铵                                0.005g

0.1N HCl/0.1N NaOH                      调至pH7.0

精制水                                  补足至100ml

按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。

实施例3

双氯芬酸钠                              0.05g

γ-CyD                                  1.0g

(Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.)

硼酸                                    1.10g

硼砂                                    2.10g

PVPK90                                 1.0g

(Kollidon BASF JAPAN Co.，Ltd.)

苄索氯铵                                0.005g

0.1N HCl/0.1N NaOH                      调至pH8.5

精制水                                  补足至100ml

按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。

实施例4

双氯芬酸钠                              0.1g

γ-CyD                                  3.0g

(Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.)

硼酸                                    1.10g 硼砂                                     2.10g PVPK25                                  5.0g (Kollidon BASF JAPAN Co.，Ltd.) 氯苄烷胺                                 0.005g 0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH8.5 精制水                                   补足至100ml 按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。 实施例5 双氯芬酸钠                               0.1g γ-CyD                                   3.0g (Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.) 硼酸                                     1.30g 硼砂                                     0.88g PVPK25                                  3.0g (Kollidon BASF JAPAN Co.，Ltd.) 氯苄烷胺                                 0.002g 0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH8.0 精制水                                   补足至100ml 按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。 实施例6 双氯芬酸钠                               0.5g γ-CyD                                   10.0g (Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.) 硼酸                                     1.10g 硼砂                                     2.10g PVPK25                                  10.0g (Kollidon BASF JAPAN Co.，Ltd.) 苄索氯铵                                 0.005g 0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH8.5 精制水                                   补足至100ml 按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。 实施例7 双氯芬酸钠                               0.7g γ-CyD                                   10.0g (Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.) 硼酸                                     1.10g 硼砂                                     2.10g PVPK25                                  10.0g (Kollidon BASF JAPAN Co.，Ltd.) 苄索氯铵                                 0.01g 0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH8.5 精制水                                   补足至100ml 按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。 实施例8 双氯芬酸钠                               0.1g γ-CyD                                   3.0g (Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.) 硼酸                                     1.45g 硼砂                                     0.35g PVPK25                                  10.0g (Kollidon BASF JAPAN Co.，Ltd.) 苄索氯铵                                 0.002g 0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH7.5 精制水                                   补足至100ml 按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。 实施例9 双氯芬酸钠                               0.05g γ-CyD                                   10.0g (Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.) 硼酸                                     1.10g 硼砂                                     2.10g PVPK12                                  20.0g (Kollidon BASF JAPAN Co.，Ltd.) 苄索氯铵                                 0.002g 0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH8.5 精制水                                   补足至100ml 按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。 实施例10 双氯芬酸钠                               0.1g γ-CyD                                   3.0g (Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.) 硼酸                                     1.30g 硼砂                                     0.88g PVPK90                                   1.0g (Kollidon BASF JAPAN Co.，Ltd.) 苄索氯铵                                 0.005g 0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH8.0 精制水                                   补足至100ml 按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。 实施例11 双氯芬酸钠                               0.1g γ-CyD                                   3.0g (Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.) 硼酸                                     1.30g 硼砂                                     0.88g PVPK25                                  3.0g (Kollidon BASF JAPAN Co.，Ltd.) 苄索氯铵                                 0.005g 0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH8.0 精制水                                   补足至100ml 按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。 实施例12 双氯芬酸钠                               0.1g γ-CyD                                   3.0g (Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.) 硼酸                                     1.30g 硼砂                                     0.88g PVPK25                                  5.0g (Kollidon BASF JAPAN Co.，Ltd.) 苄索氯铵                                 0.005g 0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH8.0 精制水                                   补足至100ml 按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。 实施例13 双氯芬酸钠                               0.1g γ-CyD                                   3.0g (Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.) 硼酸                                     1.30g 硼砂                                     0.88g PVPK25                                  7.0g (Kollidon BASF JAPAN Co.，Ltd.) 苄索氯铵                                 0.005g 0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH8.0 精制水                                   补足至100ml 按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。 实施例14 双氯芬酸钠                               0.1g γ-CyD                                   3.0g (Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.) 硼酸                                     1.30g 硼砂                                     0.88g PVPK25                                  10.0g (Kollidon 25：BASF JAPAN Co.，Ltd.) 苄索氯铵                                 0.005g 0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH8.0 精制水                                   补足至100ml 按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。 实施例15 双氯芬酸钠                               0.1g γ-CyD                                   3.0g (Wacker Chemicals East Asia Co.，Ltd.) 硼酸                                     1.30g 硼砂                                     0.88g PVPK17                                  12.0g (Kollidon BASF JAPAN Co.，Ltd.(株)制) 苄索氯铵                                 0.005g 0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH8.0 精制水                                   补足至100ml 按上述处方，与实施例1同样地进行，操作获得点眼剂。 实施例16 双氯芬酸钠                               0.1g γ-CyD                                   3.0g (Wacker Chemicals East Asia Co.，Ltd.) 硼酸                                     1.30g 硼砂                                     0.88g PVPK15                                  15.0g (东京化成工业(株)制) 苄索氯铵                                 0.005g 0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH8.0 精制水                                   补足至100ml 按上述处方，与实施例1同样地进行，操作获得点眼剂。 实施例17 双氯芬酸钠                               0.1g γ-CyD                                   3.0g (Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.) 硼酸                                     1.30g 硼砂                                     0.88g PVPK12                                  20.0g (Kollidon 12PF：BASF JAPAN Co.，Ltd.) 苄索氯铵                                 0.005g 0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH8.0 精制水                                   补足至100ml 按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。 比较例1 双氯芬酸钠                               0.05g 硼酸                                     1.30g 硼砂                                     0.88g 0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH8.0 精制水                                   补足至100ml 按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。 比较例2 双氯芬酸钠                               0.1g γ-CyD                                   0.7g (Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.) 硼酸                                     1.45g 硼砂                                     0.35g PVPK25                                  3.0g (Kollidon 25：BASF JAPAN Co.，Ltd.) 苄索氯铵                                 0.005g 0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH7.5 精制水                                   补足至100ml 按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。 比较例3 双氯芬酸钠                               0.1g γ-CyD                                   10.0g (Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.) 硼酸                                     1.70g 硼砂                                     0.07g PVPK25                                  10.0g (Kollidon 25：BASF JAPAN Co.，Ltd.) 苄索氯铵                                 0.005g 0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH6.5 精制水                                   补足至100ml 按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。 比较例4 双氯芬酸钠                               0.1g α-CyD                                   5.0g (CELDEX：日本食品化工(株)制) 硼酸                                     1.30g 硼砂                                     0.88g 0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH8.0 精制水                                   补足至100ml 按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。 比较例5 双氯芬酸钠                               0.1g β-CyD                                   1.0g (RINGDEX BR：Mercian Co.，Ltd.) 硼酸                                     1.30g 硼砂                                     0.88g 0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH8.0 精制水                                   补足至100ml 按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。 比较例6 双氯芬酸钠                               0.1g γ-CyD                                   3.0g (Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.) 硼酸                                     1.30g 硼砂                                     0.88g PVPK25                                  23.0g (Kollidon 25：BASF JAPAN Co.，Ltd.) 苄索氯铵                                 0.005g 0.1N HCl/0.1N NaOH                     调至pH8.0 精制水                                   补足至100ml 按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。 比较例7 双氯芬酸钠                               0.1g γ-CyD                                   3.0g (Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.) 硼酸                                     1.30g 硼砂                                     0.88g PVPK12                                   25.0g (Kollidon 12PF：BASF JAPAN Co.，Ltd.) 苄索氯铵                                 0.005g 0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH8.0 精制水                                   补足至100ml 按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。 比较例8 γ-CyD                                   3.0g (Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.) 硼酸                                     1.30g 硼砂                                     0.88g 0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH8.0 精制水                                   补足至100ml 按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。 比较例9 双氯芬酸钠                               0.1g γ-CyD                                   3.0g (Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.) 硼酸                                     1.30g 硼砂                                     0.88g 苄索氯铵                                 0.005g 0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH8.0 精制水                                   补足至100ml 按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。 比较例10 双氯芬酸钠                               0.05g α-CyD                                   1.0g CELDEX：日本食品化工(株)制) 硼酸                                     1.60g 硼砂                                     0.16g PVPK25                                  2.0g (Kollidon 25：BASF JAPAN Co.，Ltd.) 0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH7.0 精制水                                   补足至100ml 按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。 比较例11 双氯芬酸钠                               0.05g β-CyD                                   0.9g (RINGDEX BR：Mercian Co.，Ltd.) 硼酸                                     1.60g 硼砂                                     0.16g PVPK25                                  2.0g (Kollidon 25：BASF JAPAN Co.，Ltd.) 0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH7.0 精制水                                   补足至100ml 按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。 比较例12 双氯芬酸钠                               0.05g α-CyD                                   1.0g (CELDEX：日本食品化工(株)制) 硼酸                                     1.60g 硼砂                                     0.16g PVPK25                                  2.0g (Kollidon 25：BASF JAPAN Co.，Ltd.) 乙二胺四乙酸二钠                         0.1g 0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH7.0 精制水                                   补足至100ml 比较例13 双氯芬酸钠                               0.05g β-CyD                                   0.9g (RING DEX BR：Mercian Co.，Ltd.) 硼酸                                     1.60g 硼砂                                     0.16g PVPK25                                  2.0g (Kollidon 25：BASF JAPAN Co.，Ltd.) 乙二胺四乙酸二钠                         0.1g 0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH7.0 精制水                                   补足至100ml 按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。 比较例14 双氯芬酸钠                               0.1g γ-CyD                                   3.0g (Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.) 硼酸                                     1.45g 硼砂                                     0.35g 羟乙基纤维素                             0.5g (FUJICHEMI HEC CF-G：Fuji Chemical Co.，Ltd.) 苄索氯铵                                 0.005g 0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH7.5 精制水                                   补足至100ml 按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。 比较例15 双氯芬酸钠                               0.1g γ-CyD                                   3.0g (Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.) 硼酸                                     1.45g 硼砂                                     0.35g METOLOSE SM400                           0.5g (信越化学(株)制) 苄索氯铵                                 0.005g 0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH7.5 精制水                                   补足至100ml 按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。 比较例16 双氯芬酸钠                               0.1g γ-CyD                                   3.0g (Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.) 硼酸                                     1.30g 硼砂                                     0.88g PVPK25                                  3.0g (Kollidon 25：BASF JAPAN Co.，Ltd.) 十六烷基氯化吡啶鎓                       0.005g 0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH8.0 精制水                                   补足至100ml 按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。 比较例17 双氯芬酸钠                               0.1g γ-CyD                                   3.0g (Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.) 硼酸                                     1.30g 硼砂                                     0.88g PVPK25                                  3.0g (Kollidon 25：BASF JAPAN Co.，Ltd.) 葡聚糖洗必泰                             0.005g 0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH8.0 精制水                                   补足至100ml 按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。 比较例18 双氯芬酸钠                               0.1g γ-CyD                                   3.0g (Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.) 硼酸                                     1.30g 硼砂                                     0.88g PVPK25                                  3.0g (Kollidon 25：BASF JAPAN Co.，Ltd.) 对羟基苯甲酸甲酯                         0.026g 对羟基苯甲酸丙酯                         0.014g 0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH8.0 精制水                                   补足至100ml 向预热至约60℃的精制水80ml中加入对羟基苯甲酸甲酯、对 羟基苯甲酸丙酯，充分搅拌以使其完全溶解。待该溶液冷却至室温 后，向其中加入γ-CyD、硼酸、硼砂、双氯芬酸钠、PVPK25并 将其溶解。用0.1N HCl或0.1N NaOH将pH调节至8.0，用精制 水补足至100ml，过滤除菌，获得点眼剂。

下面通过试验例来说明本发明的制剂对双氯芬酸钠的眼睛刺 激性所起的缓和作用。

试验例1(人的使用感试验(眼刺激))

用生理食盐水、实施例1～9和比较例1～5的制剂向人(10 人)点眼1滴，评价从点眼起至3分钟后的使用感(眼刺激)。结 果示于表1中。表1中所列使用感的判定基准如下：

0：无刺激

1：略感刺痛

2：刺痛

3：疼痛或强烈刺痛

表  1     人的使用感(眼刺激) 合计 平均 1  2  3  4  5  6  7  8  9  10   生理食盐水 0  0  0  0  0  0  0  0  1  0 1 0.1 实 施 例 1 0  0  1  0  0  0  0  0  1  0 2 0.2 2 1  0  1  0  0  0  1  0  2  0 5 0.5 3 0  0  1  0  0  0  0  1  1  0 3 0.3 4 0  0  0  0  0  0  0  0  1  0 1 0.1 5 1  0  1  0  0  0  0  0  1  0 3 0.3 6 1  0  1  0  0  1  0  0  1  0 4 0.4 7 1  0  1  0  0  1  0  0  2  0 5 0.5 8 1  0  1  0  0  1  0  0  1  0 4 0.4 9 0  0  1  0  0  0  0  0  1  0 2 0.2 比 较 例 1 3  3  3  3  3  3  3  3  3  3 30 3.0 2 2  1  2  3  2  2  2  3  3  2 22 2.2 3 3  2  3  3  2  2  3  3  3  2 26 2.6 4 3  2  3  3  3  2  3  3  3  2 27 2.7 5 3  2  2  2  2  2  2  3  3  2 23 2.3

根据表1的结果可以证明，本发明的制剂可以明显地减轻由双 氯芬酸钠引起的眼刺激，其刺激作用与生理食盐水相等。

这些试验例表明，本发明的制剂中使用的PVP的浓度以1～ 20％为适当。

试验例2(人的使用感试验(发粘))

用生理食盐水、实施例10～17和比较例6～7的制剂向人 (10人)点眼1滴，评价从点眼起至3分钟后的使用感(发粘)。 结果示于表2中。表2中所列使用感的判定基准如下：

0：不发粘，无不快感

1：轻微发粘，但无不快感

2：稍许发粘，略有不快感 3：发粘，有不快感

                            表2     人的使用感(发粘) 合计 平均 1  2  3  4  5  6  7  8  9  10   生理食盐水 0  0  1  0  0  0  0  0  1  0 2 0.2 实 施 例 10 1  1  1  0  1  1  2  0  1  1 9 0.9 11 1  1  1  0  1  0  2  0  1  1 8 0.8 12 1  1  1  1  1  1  2  1  1  1 11 1.1 13 2  1  2  1  1  1  1  1  1  1 12 1.2 14 2  2  1  1  2  1  2  1  1  1 14 1.4 15 2  1  2  1  1  1  2  1  1  1 13 1.3 16 2  1  2  1  2  1  2  1  1  1 14 1.4 17 2  1  2  1  1  1  2  1  2  1 14 1.4 比 较 例 6 3  3  3  2  2  2  3  1  3  2 24 2.4 7 3  2  2  2  2  2  2  1  2  2 20 2.0

根据表2的结果可以证明，当本发明制剂中使用的PVP浓度 为1～20％时，几乎没有发粘感。

这些试验例表明，本发明的制剂即使在苛刻的条件下也是稳定 的，不会产生不溶性异物。

试验例3(保存稳定性试验)

将实施例1～9、比较例1和比较例8～18的制剂封装入玻 璃安瓿中，在40℃下保存1个月，观察不溶性异物产生的情况。 结果示于表3中。表3中的评价基准如下。

-：无不溶性异物

*：有不溶性异物

另外，对于实施例1～8，将其制剂封装在玻璃安瓿中在40 ℃下保存6个月，测定双氯芬酚钠的残存率，结果示于表4中。

表3 不溶性异物 实 施 例 1 - 2 - 3 - 4 - 5 - 6 - 7 - 8 - 9 - 比 较 例 1 - 8 * 9 * 10 * 11 * 12 * 13 * 14 * 15 * 16 * 17 * 18 *                                       表4 双氯芬酸钠的 残存率(％) 实 施 例 1 99.8 2 98.2 3 100.3 4 101.1 5 99.6 6 98.2 7 98.0 8 100.1

从表3和表4的结果可以看出，本发明的制剂即使在恶劣的条 件下也是稳定的。

产业上利用的可能性

根据本发明，可以提供一种含有DFNa、在长时间内稳定、对 眼睛没有刺激性而且可以按宽范围浓度使用DFNa的抗炎症点眼 剂。所说的点眼剂可以在白内障、网膜剥离、玻璃体摘除、斜视等 的眼外科手术时用于保持散瞳，以及可用于消炎或术后的治疗，或 者在对贝切特氏病、内因性眼色素膜炎以及结膜炎、角膜炎、上强 膜炎、睑裂斑炎、麦粒肿等的外眼部炎症性疾病的治疗中作为有效 的点眼剂使用。