酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
阅读：239发布：2021-08-10
专利汇可以提供酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及酞嗪 酮 类衍 生物 、其制备方法及其在医药上的应用，具体的，本发明涉及一种通式(I)所示的新的酞嗪酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为 治疗 剂特别是作为聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP) 抑制剂 的用途。，下面是酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用专利的具体信息内容。
1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
A和B与相连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧
8 8 8 8
基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)
8 9 10 9 10 9 10
R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR 的取代基所取代；
1 2 3 4
R、R、R 或R 各自独立选自氢原子、卤素、羟基、烷基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳
8 8 9 10
基、杂芳基、-C(O)OR、-C(O)R 或-C(O)NRR ，其中所述的烷基或烷氧基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
5 8 8
R 选自氢原子、羟基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-C(O)OR、-C(O)R
9 10
或-C(O)NRR ，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
6 7
R 和R 各自独立地选自氢原子、烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳
8 8 8 8 8 9 10 9 10
基、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)
9 10 6 7
NRR ，或R 和R 一起形成氧代；
环原子D或E各自独立地选自C或N原子；
当n为1时，D和E彼此相连接成6～10元环X，成环时符合价键理论，所述的6～10元环X选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳
8 8 8 8 8 9 10
基、苄基、氧代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)
9 10 9 10
NRR 或-C(O)NRR 的取代基所取代，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或苄基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷
8 8 8 8
基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)
8 9 10 9 10 9 10
R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR 的取代基所取代；
当n为2时，D和E彼此相连接成5～10元环X，成环时符合价键理论，所述的5～10元环X选自环烷基、杂环基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、苄基、氧
8 8 8 8 8 9 10 9 10
代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)
9 10
NRR 的取代基所取代，其中烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或苄基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧
8 8 8 8 8 9 10 9 10
代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)
9 10
NRR 的取代基所取代；
8
R 选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
9 10
R 或R 各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
9 10
或者，R 和R 与相连接的氮原子形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
m为0，1或2；
n为1或2；且
p为0，1或2。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中包括通式(II)所述的化合物或其可药用的盐：
其中：
A和B与相连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧
8 8 8 8
基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)
8 9 10 9 10 9 10
R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR 的取代基所取代；
1 2 3 4
R、R、R 或R 各自独立选自氢原子、卤素、羟基、烷基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳
8 8 9 10
基或杂芳基、-C(O)OR、-C(O)R 或-C(O)NRR ，其中所述的烷基或烷氧基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
5 8 8
R 选自氢原子、羟基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-C(O)OR、-C(O)R
9 10
或-C(O)NRR ，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
环原子D或E各自独立地选自C或N原子；
D和E彼此相连接成6～10元环X，成环时符合价键理论，所述的6～10元环X选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、苄基、氧
8 8 8 8 8 9 10 9 10
代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)
9 10
NRR 的取代基所取代，其中烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或苄基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧
8 8 8 8 8 9 10 9 10
代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)
9 10
NRR 的取代基所取代；
8
R 选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
9 10
R 或R 各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
9 10
或者，R 和R 与相连接的氮原子形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
m为0，1或2；且
p为0，1或2。
3.根据权利要求2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中包括通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
A和B与相连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧
8 8 8 8
基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)
8 9 10 9 10 9 10
R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR 的取代基所取代；
1 2 3 4
R、R、R 或R 各自独立选自氢原子、卤素、羟基、烷基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳
8 8 9 10
基、杂芳基、-C(O)OR、-C(O)R 或-C(O)NRR ，其中所述的烷基或烷氧基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
Y、Z、G和J各自独立地选自N原子或C原子；
条件是，Y、Z、G或J不同时为N原子，同时，任意相连的三个环原子不能同时为N原子；
当Y、Z、G和J选自N原子时，则无取代；
当Y、Z、G和J选自C原子时，则Y、Z、G和J各自独立地任选进一步被选自氢原子、
8
烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、苄基、氧代、-C(O)OR、-OC(O)
8 8 8 8 9 10 9 10 9 10
R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR ，其中烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或苄基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、
8 8
卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)
8 8 8 9 10 9 10 9 10
OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR 的取代基所取代；
8
R 选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
9 10
R 或R 各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
9 10
或者，R 和R 与相连接的氮原子形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
m选自0，1或2；且
p选自0，1或2。
4.根据权利要求2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中包括通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
A和B与相连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧
8 8 8 8
基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)
8 9 10 9 10 9 10
R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR 的取代基所取代；
1 2 3 4
R、R、R 或R 各自独立选自氢原子、卤素、羟基、烷基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳
8 8 9 10
基、杂芳基、-C(O)OR、-C(O)R 或-C(O)NRR ，其中所述的烷基或烷氧基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
5 8 8
R 选自氢原子、羟基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-C(O)OR、-C(O)R
9 10
或-C(O)NRR ，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
11 11 12
Y、Z、G和J各自独立地选自O原子、N(R )或C(R )(R )；
11 11
条件是，Y、Z、G或J不同时为N(R )，同时，任意相连的三个环原子不能同时为N(R )；
11 11 12
同时，Y、Z、J或G选自N(R )或C(R )(R )时，任意相邻的两个环原子可以形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
8
R 选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
9 10
R 或R 各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
9 10
或者，R 和R 与相连接的氮原子形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
11 12
R 和R 各自独立选自氢原子、烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳
8 8 8 8 8 9 10
基、苄基、氧代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)
9 10 9 10
NRR 或-C(O)NRR ，其中烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或苄基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧
8 8 8 8 8 9 10 9 10
代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)
9 10
NRR 的取代基所取代；
m选自0，1或2；且
p选自0，1或2。
5.根据权利要求4所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：
A和B与相连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧
8 8 8 8
基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)
8 9 10 9 10 9 10
R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR 的取代基所取代；
1 2 3 4
R、R、R 或R 各自独立选自氢原子、卤素、羟基、烷基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳
8 8 9 10
基、杂芳基、-C(O)OR、-C(O)R 或-C(O)NRR ，其中所述的烷基或烷氧基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
5 8 8
R 选自氢原子、羟基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-C(O)OR、-C(O)R
9 10
或-C(O)NRR ，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
11 11 12
Y、Z、G和J各自独立地选自O原子、N(R )或C(R )(R )；
其中：
11 11 12 11 12 11 11
J是O原子或N(R )，G是C(R )(R )，Z是C(R )(R )，Y是O原子、N(R )或C(R )
12
(R )；
11 12 11 11 12 11 12 11 12
J是C(R )(R )，G是N(R )或C(R )(R )，Z是C(R )(R )，Y是C(R )(R )；
11 12 11 12 11 11 12 11 12
J是C(R )(R )，G是C(R )(R )，Z是N(R )或C(R )(R )，Y是C(R )(R )；
11 11 12
同时，Y、Z、J或G选自N(R )或C(R )(R )时，任意相邻的两个环原子可以形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
8
R 选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
9 10
R 或R 各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
9 10
或者，R 和R 与相连接的氮原子形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
11 12
R 和R 各自独立选自氢原子、烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳
8 8 8 8 8 9 10
基、苄基、氧代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)
9 10 9 10
NRR 或-C(O)NRR ，其中烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或苄基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧
8 8 8 8 8 9 10 9 10
代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)
9 10
NRR 的取代基所取代；
m选自0，1或2；且
p选自0，1或2。
6.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中包括通式(V)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
A和B与相连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧
8 8 8 8
基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)
8 9 10 9 10 9 10
R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR 的取代基所取代；
1 2 3 4
R、R、R 或R 各自独立选自氢原子、卤素、羟基、烷基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳
8 8 9 10
基或杂芳基、-C(O)OR、-C(O)R 或-C(O)NRR ，其中所述的烷基或烷氧基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
5 8 8
R 选自氢原子、羟基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-C(O)OR、-C(O)R
9 10
或-C(O)NRR ，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
D和E各自独立地选自N或C原子；
D和E彼此相连接成5～10元环X，成环时符合价键理论，所述的5～10元环X选自环烷基、杂环基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、苄基、氧代、-C(O)
8 8 8 8 8 9 10 9 10 9 10
OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR的取代基所取代，其中烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或苄基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧
8 8 8 8 8 9 10 9 10
代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)
9 10
NRR 的取代基所取代；
8
R 选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
9 10
R 或R 各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
9 10
或者，R 和R 与相连接的氮原子形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
m选自0，1或2；且
p为0，1或2。
7.根据权利要求1～6任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中A和B与相连接的碳原子一起形成芳基，优选为苯基。
1
8.根据权利要求1～6任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R选自氢原子。
1
9.根据权利要求1～6任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R选自卤素，优选为氟原子。
10.根据权利要求1～6任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中
1 2 3 4
R、R、R 或R 各自独立地为氢原子。
11.根据权利要求1～6任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中
2 3 4 1
R、R 或R 各自独立地为氢原子，R 为卤素，优选为氟原子。
6 7
12.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R 或R 各自
6 7
独立地为氢原子，或R 和R 一起形成一个氧代。
13.根据权利要求1～12任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中该化合物选自：
14.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
将通式(IA)化合物任选水解成羧酸与通式(IB)化合物或其盐反应反应，得到通式(I)化合物；
a
其中：R 选自卤素、羟基或烷氧基；
1 7
A，B，D，E，环X，n，R ～R 的定义如权利要求1中所述。
15.一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的根据权利要求1～13任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐及可药用的载体或赋形剂。
16.根据权利要求1～13任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，根据权利要求15所述的药物组合物在制备PARP抑制剂的药物中的用途。
17.根据权利要求1～13任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，根据权利要求15所述的药物组合物在制备在癌症治疗过程中作为辅剂或者用于使肿瘤细胞对电离辐射或化疗变得敏感的药物中的用途。
18.根据权利要求1～13任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，根据权利要求15所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述的癌症为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肝癌或结肠癌。
19.根据权利要求16～18任一项所述的用途，其中所述药物进一步与治疗有效剂量的选自下列的药物联合应用：替莫唑胺、阿霉素、紫杉醇、顺铂、卡铂、达卡巴嗪、拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或贝伐单抗。
酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
背景技术
[0002] 化疗药物和电离辐射治疗是治疗癌症的两种常用方法。这两种治疗方法均会诱发DNA单链和/或双链断裂进而产生细胞毒性作用，目标肿瘤细胞由于染色体损伤从而死亡。作为响应DNA损伤信号的一个重要结果是细胞周期调控位点信号被激活，其目的在于保护细胞在DNA损伤的情况下不进行有丝分裂从而避免细胞损伤。在大多数情况下，肿瘤细胞在表现出细胞周期调控位点信号缺损的同时具有很高的增殖率。因此可以推断，肿瘤细胞中存在特定的DNA修复机制，可以快速响应并修复与增殖调节相关的染色体损伤，从而使其自身幸免于一些治疗药物的细胞毒性作用并保持继续存活。
[0003] 在临床应用中，化疗药物的有效浓度或治疗辐射强度可以对抗这些DNA修复机制，保证对目标肿瘤细胞的杀伤效果。然而，肿瘤细胞通过增强其DNA损伤修复机制能够对治疗产生耐受作用，使之从致命的DNA损伤中存活下来。为了克服产生的耐受性，通常需要增加治疗药物的剂量或提高辐射强度，这一做法将对病灶附近的正常组织产生的不利影响，从而使治疗过程中伴有严重的不良反应，进而加大了治疗风险。同时，不断增加的耐受性将会降低治疗效果，因此可以推断，通过对DNA损伤信号修复机制的调节，能够以肿瘤细胞特异性的方式实现对DNA损伤药剂的细胞毒性的提高。
[0004] 以聚腺苷二 磷酸-核糖基化 活性为特征 的PARPs(Poly(ADP-ribose)polymerases)，构成了18种细胞核酶和细胞质酶的超家族。这种聚腺苷二磷酸-核糖基化作用可以调节目的蛋白的催化活性和蛋白质间相互作用，并且对许多基本生物过程进行调控，包括DNA修复，细胞死亡，基因组稳定性也与之相关(参见D`Amours et al.Biochem.J，
1999，342，249)。
1999，342，249)。
[0005] PARP-1活性约占总的细胞PARP活性的80％，它和与其最相近的PARP-2共同成为PARP家族中具备修复DNA损伤能力的成员。作为DNA损伤的感应器和信号蛋白，PARP-1可以快速检测并直接结合至DNA损伤位点，之后诱导聚集DNA修复所需的多种蛋白，进而使DNA损伤得以修复。当细胞中的PARP-1缺乏时，PARP-2可以替代PARP-1实现DNA损伤的修复。
[0006] 研究表明，与正常细胞相比，PARPs蛋白在实体瘤中的表达普遍增强。此外，对于DNA修复相关基因缺失(如BRCA-1或BRCA-2)的肿瘤(如乳腺肿瘤和卵巢癌)，表现出对PARP-1抑制剂的极端敏感，这表明PARP抑制剂作为单剂在治疗这种被称为三阴性乳腺癌方面的潜在用途(参见Plummer，E.R.Curr.Opin.Pharmacol.2006，6，364；Ratnam，et al；Clin.Cancer Res.2007，13，1383)。同时，由于DNA损伤修复机制是肿瘤细胞应对化疗药物和电离辐射治疗产生耐受作用的主要机制，因此PARP-1被认为是探索新的癌症治疗方法的一个有效靶点。
[0007] 早期开发设计的PARP抑制剂都是以作为PARP催化底物的NAD+的烟酰胺作为模+ +板，开发其类似物。这些抑制剂作为NAD 的竞争性抑制剂，与NAD 竞争PARP的催化位点，进而阻止聚(ADP-核糖)链的合成。没有聚(ADP-核糖基化)修饰下的PARP无法从DNA损伤位点解离下来，将导致其他参与修复的蛋白质进入损伤位点，进而不能执行修复过程。因此，在细胞毒性药物或辐射的作用下，PARP抑制剂的存在使DNA受损的肿瘤细胞最终死亡。
[0008] 此外，作为PARP催化底物而被消耗的NAD+，是细胞合成ATP合成过程中必不可少+的因子。在高PARP活性水平下，细胞内的NAD 水平会显著下降，进而影响胞内的ATP水平。
由于胞内的ATP含量不足，细胞无法实现ATP依赖的程序化死亡过程，只能转向坏死这一特殊凋亡过程。在坏死的过程中，大量的炎症因子会被释放出来，从而对其他器官和组织产生毒性作用(Horvath EM et al.Drug News Perspect，2007，20，171-181)。因此，PARP抑制剂也可用于治疗与这一机制有关的多种疾病，包括神经退行性疾病(如老年痴呆症，亨廷顿舞蹈病，帕金森病)，糖尿病，缺血或缺血再灌注过程中的并发疾病，如心肌梗死和急性肾衰竭，循环系统疾病，如感染性休克，及炎症性疾病，如慢性风湿病等(参见Tentori L，et al.Pharmacol Res.，2002，45，73-85；Horvath EM et al.Drug News Perspect，2007，20，
171.；Faro R，et al.Ann Thorac Surg，2002，73，575.；Kumaran D，et al.Brain Res，2008，
192，178.)。
由于胞内的ATP含量不足，细胞无法实现ATP依赖的程序化死亡过程，只能转向坏死这一特殊凋亡过程。在坏死的过程中，大量的炎症因子会被释放出来，从而对其他器官和组织产生毒性作用(Horvath EM et al.Drug News Perspect，2007，20，171-181)。因此，PARP抑制剂也可用于治疗与这一机制有关的多种疾病，包括神经退行性疾病(如老年痴呆症，亨廷顿舞蹈病，帕金森病)，糖尿病，缺血或缺血再灌注过程中的并发疾病，如心肌梗死和急性肾衰竭，循环系统疾病，如感染性休克，及炎症性疾病，如慢性风湿病等(参见Tentori L，et al.Pharmacol Res.，2002，45，73-85；Horvath EM et al.Drug News Perspect，2007，20，
171.；Faro R，et al.Ann Thorac Surg，2002，73，575.；Kumaran D，et al.Brain Res，2008，
192，178.)。
[0010] 尽管目前已公开了一系列的治疗肿瘤的PARP抑制剂，但仍需要开发新的具有更好的药效、药代结果的化合物，经过不断努力，本发明设计具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。
发明内容
[0011] 为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式(I)所示酞嗪酮类衍生物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药。
[0012]
[0013] 其中：
[0014] A和B与相连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟8 8 8
基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)
8 8 9 10 9 10 9 10
R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR 的取代基所取代；
基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)
8 8 9 10 9 10 9 10
R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR 的取代基所取代；
[0015] R1、R2、R3或R4各自独立选自氢原子、卤素、羟基、烷基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环8 8 9 10
基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-C(O)R 或-C(O)NRR ，其中所述的烷基或烷氧基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-C(O)R 或-C(O)NRR ，其中所述的烷基或烷氧基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
[0016] R5选自氢原子、羟基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-C(O)OR8、-C(O)R89 10
或-C(O)NRR ，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
或-C(O)NRR ，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
[0017] R6和R7各自独立地选自氢原子、烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳8 8 8 8 8 9 10 9 10
基、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)
9 10 6 7
NRR ，或R 和R 一起形成氧代；
基、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)
9 10 6 7
NRR ，或R 和R 一起形成氧代；
[0018] 环原子D或E各自独立地选自C或N原子；
[0019] 当n为1时，D和E彼此相连接成6～10元环X，成环时符合价键理论，所述的6～10元环X选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂
8 8 8 8 8 9 10
芳基、苄基、氧代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)
9 10 9 10
NRR 或-C(O)NRR 的取代基所取代，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或苄基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷
8 8 8 8
基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)
8 9 10 9 10 9 10
R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR 的取代基所取代；
8 8 8 8 8 9 10
芳基、苄基、氧代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)
9 10 9 10
NRR 或-C(O)NRR 的取代基所取代，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或苄基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷
8 8 8 8
基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)
8 9 10 9 10 9 10
R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR 的取代基所取代；
[0020] 当n为2时，D和E彼此相连接成5～10元环X，成环时符合价键理论，所述的5～10元环X选自环烷基、杂环基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
8 8 8 8 8 9 10 9 10
苄基、氧代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR
9 10
或-C(O)NRR 的取代基所取代，其中烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或苄基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂
8 8 8 8 8 9 10 9 10
芳基、氧代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR
9 10
或-C(O)NRR 的取代基所取代；
8 8 8 8 8 9 10 9 10
苄基、氧代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR
9 10
或-C(O)NRR 的取代基所取代，其中烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或苄基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂
8 8 8 8 8 9 10 9 10
芳基、氧代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR
9 10
或-C(O)NRR 的取代基所取代；
[0021] R8选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
[0022] R9或R10各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
[0023] 或者，R9和R10与相连接的氮原子形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
[0024] m为0，1或2；
[0025] n为1或2；且
[0026] p为0，1或2。
[0027] 本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其可药用的盐，其中包括通式(II)所述的化合物或其可药用的盐：
[0028]
[0029] 其中：
[0030] A和B与相连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟8 8 8
基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)
8 8 9 10 9 10 9 10
R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR 的取代基所取代；
基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)
8 8 9 10 9 10 9 10
R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR 的取代基所取代；
[0031] R1、R2、R3或R4各自独立选自氢原子、卤素、羟基、烷基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环8 8 9 10
基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-C(O)R 或-C(O)NRR ，其中所述的烷基或烷氧基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-C(O)R 或-C(O)NRR ，其中所述的烷基或烷氧基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
[0032] R5选自氢原子、羟基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-C(O)OR8、-C(O)R89 10
或-C(O)NRR ，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
或-C(O)NRR ，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
[0033] 环原子D或E各自独立地选自C或N原子；
[0034] D和E彼此相连接成6～10元环X，成环时符合价键理论，所述的6～10元环X选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、苄8 8 8 8 8 9 10 9 10
基、氧代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR
9 10
或-C(O)NRR 的取代基所取代，其中烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或苄基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂
8 8 8 8 8 9 10 9 10
芳基、氧代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR
9 10
或-C(O)NRR 的取代基所取代；
基、氧代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR
9 10
或-C(O)NRR 的取代基所取代，其中烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或苄基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂
8 8 8 8 8 9 10 9 10
芳基、氧代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR
9 10
或-C(O)NRR 的取代基所取代；
[0035] R8选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
[0036] R9或R10各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
[0037] 或者，R9和R10与相连接的氮原子形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
[0038] m为0，1或2；且
[0039] p为0，1或2。
[0040] 本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其可药用的盐，其中包括通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：
[0041]
[0042] 其中：
[0043] A和B与相连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟8 8 8
基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)
8 8 9 10 9 10 9 10
R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR 的取代基所取代；
基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)
8 8 9 10 9 10 9 10
R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR 的取代基所取代；
[0044] R1、R2、R3或R4各自独立选自氢原子、卤素、羟基、烷基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环8 8 9 10
基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-C(O)R 或-C(O)NRR ，其中所述的烷基或烷氧基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-C(O)R 或-C(O)NRR ，其中所述的烷基或烷氧基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
[0045] Y、Z、G和J各自独立地选自N原子或C原子；
[0046] 条件是，Y、Z、G或J不同时为N原子，同时，任意相连的三个环原子不能同时为N原子；
[0047] 当Y、Z、G和J选自N原子时，则无取代；
[0048] 当Y、Z、G和J选自C原子时，则Y、Z、G和J各自独立地任选进一步被选自氢原8
子、烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、苄基、氧代、-C(O)OR、-OC(O)
8 8 8 8 9 10 9 10 9 10
R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR ，其中烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或苄基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、
8 8
卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)
8 8 8 9 10 9 10 9 10
OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR 的取代基所取代；
子、烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、苄基、氧代、-C(O)OR、-OC(O)
8 8 8 8 9 10 9 10 9 10
R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR ，其中烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或苄基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、
8 8
卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)
8 8 8 9 10 9 10 9 10
OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR 的取代基所取代；
[0049] R8选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
[0050] R9或R10各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
[0051] 或者，R9和R10与相连接的氮原子形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
[0052] m选自0，1或2；且
[0053] p选自0，1或2。
[0054] 本发明的优选方案，一种通式(II)所述的化合物或其可药用的盐，其中包括通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐：
[0055]
[0056] 其中：
[0057] A和B与相连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟8 8 8
基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)
8 8 9 10 9 10 9 10
R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR 的取代基所取代；
基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)
8 8 9 10 9 10 9 10
R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR 的取代基所取代；
[0058] R1、R2、R3或R4各自独立选自氢原子、卤素、羟基、烷基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环8 8 9 10
基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-C(O)R 或-C(O)NRR ，其中所述的烷基或烷氧基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-C(O)R 或-C(O)NRR ，其中所述的烷基或烷氧基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
[0059] R5选自氢原子、羟基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-C(O)OR8、-C(O)R89 10
或-C(O)NRR ，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
或-C(O)NRR ，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
[0060] Y、Z、G和J各自独立地选自O原子、N(R11)或C(R11)(R12)；
[0061] 条件是，Y、Z、G或J不同时为N(R11)，同时，任意相连的三个环原子不能同时为11
N(R )；
N(R )；
[0062] 同时，Y、Z、J或G选自N(R11)或C(R11)(R12)时，任意相邻的两个环原子可以形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
[0063] R8选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
[0064] R9或R10各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
[0065] 或者，R9和R10与相连接的氮原子形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
[0066] R11和R12各自独立选自氢原子、烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂8 8 8 8 8 9 10
芳基、苄基、氧代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)
9 10 9 10
NRR 或-C(O)NRR ，其中烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或苄基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧
8 8 8 8 8 9 10 9 10
代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)
9 10
NRR 的取代基所取代；
芳基、苄基、氧代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)
9 10 9 10
NRR 或-C(O)NRR ，其中烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或苄基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧
8 8 8 8 8 9 10 9 10
代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)
9 10
NRR 的取代基所取代；
[0067] m选自0，1或2；且
[0068] p选自0，1或2。
[0069] 本发明的优选方案，一种通式(IV)所述的化合物或其可药用的盐，其中：
[0070] A和B与相连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟8 8 8
基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)
8 8 9 10 9 10 9 10
R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR 的取代基所取代；
基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)
8 8 9 10 9 10 9 10
R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR 的取代基所取代；
[0071] R1、R2、R3或R4各自独立选自氢原子、卤素、羟基、烷基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环8 8 9 10
基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-C(O)R 或-C(O)NRR ，其中所述的烷基或烷氧基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-C(O)R 或-C(O)NRR ，其中所述的烷基或烷氧基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
[0072] R5选自氢原子、羟基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-C(O)OR8、-C(O)R89 10
或-C(O)NRR ，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
或-C(O)NRR ，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
[0073] Y、Z、G和J各自独立地选自O原子、N(R11)或C(R11)(R12)；
[0074] 其中：
[0075] J是O原子或N(R11)，G是C(R11)(R12)，Z是C(R11)(R12)，Y是O原子、N(R11)或C(R11)12
(R )；
(R )；
[0076] J是C(R11)(R12)，G是N(R11)或C(R11)(R12)，Z是C(R11)(R12)，Y是C(R11)(R12)；
[0077] J是C(R11)(R12)，G是C(R11)(R12)，Z是N(R11)或C(R11)(R12)，Y是C(R11)(R12)；
[0078] 同时，Y、Z、J或G选自N(R11)或C(R11)(R12)时，任意相邻的两个环原子可以形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
[0079] R8选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
[0080] R9或R10各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
[0081] 或者，R9和R10与相连接的氮原子形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
[0082] R11和R12各自独立选自氢原子、烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂8 8 8 8 8 9 10
芳基、苄基、氧代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)
9 10 9 10
NRR 或-C(O)NRR ，其中烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或苄基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧
8 8 8 8 8 9 10 9 10
代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)
9 10
NRR 的取代基所取代；
芳基、苄基、氧代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)
9 10 9 10
NRR 或-C(O)NRR ，其中烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或苄基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧
8 8 8 8 8 9 10 9 10
代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)
9 10
NRR 的取代基所取代；
[0083] m选自0，1或2；且
[0084] p选自0，1或2。
[0085] 本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其可药用的盐，其中包括一种通式(V)所示的化合物或其可药用的盐：
[0086]
[0087] 其中：
[0088] A和B与相连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟8 8 8
基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)
8 8 9 10 9 10 9 10
R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR 的取代基所取代；
基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)
8 8 9 10 9 10 9 10
R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR 的取代基所取代；
[0089] R1、R2、R3或R4各自独立选自氢原子、卤素、羟基、烷基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环8 8 9 10
基、芳基或杂芳基、-C(O)OR、-C(O)R 或-C(O)NRR ，其中所述的烷基或烷氧基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
基、芳基或杂芳基、-C(O)OR、-C(O)R 或-C(O)NRR ，其中所述的烷基或烷氧基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
[0090] R5选自氢原子、羟基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-C(O)OR8、-C(O)R89 10
或-C(O)NRR ，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
或-C(O)NRR ，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
[0091] D和E各自独立地选自N或C原子；
[0092] D和E彼此相连接成5～10元环X，成环时符合价键理论，所述的5～10元环X选自环烷基、杂环基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、苄基、氧8 8 8 8 8 9 10 9 10
代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)
9 10
NRR 的取代基所取代，其中烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或苄基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧
8 8 8 8 8 9 10 9 10
代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)
9 10
NRR 的取代基所取代；
代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)
9 10
NRR 的取代基所取代，其中烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或苄基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧
8 8 8 8 8 9 10 9 10
代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)
9 10
NRR 的取代基所取代；
[0093] R8选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
[0094] R9或R10各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
[0095] 或者，R9和R10与相连接的氮原子形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
[0096] m选自0，1或2；且
[0097] p为0，1或2。
[0098] 本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其可药用的盐，其中A和B与相连接的碳原子一起形成芳基，优选为苯基。
[0099] 本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其可药用的盐，其中R1选自氢原子或卤素，优选为氢原子或氟原子。
[0100] 本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其可药用的盐，其中R1为卤素，优选为氟原子。
[0101] 本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其可药用的盐，其中R1、R2、R3或4
R 各自独立地为氢原子。
R 各自独立地为氢原子。
[0102] 本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其可药用的盐，其中R5为氢原子。
[0103] 本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其可药用的盐，其中R6或R7各6 7
自独立地为氢原子，或R 和R 一起形成一个氧代。
自独立地为氢原子，或R 和R 一起形成一个氧代。
[0104] 通式(I)化合物可以含有不对称碳原子，因此可以以旋光纯的非对映体、非对映体混合物、非对映体外消旋体、非对映外消旋体的混合物的形式存在或作为内消旋体化合物存在。本发明包括所有这些形式。非对映体混合物、非对映外消旋体或非对映外消旋体的混合物可以通过常规方法，例如通过柱色谱法、薄层色谱法和高效液相色谱等来分离。
[0105] 所考虑的等价物——本领域普通技术人员将理解为，化合物(I)还可存在互变异构体的形式。化合物(I)的互变形式可包括但不限于由下式(VI)表示的结构：
[0106]
[0107] 本发明的典型化合物包括，但不限于：
[0108]
[0109]
[0110]
[0111]
[0112]
[0113]
[0114]
[0115]
[0116]
[0117]
[0118]
[0119] 或其可药用的盐。
[0120] 本发明涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
[0121]
[0123] 其中：a
[0124] R 选自卤素、羟基或烷氧基；1 7
[0125] A，B，D，E，环X，n，R ～R 的定义如通式(I)中所述。
[0126] 本发明涉及一种制备通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
[0127]
[0128] 将通式(IIA)化合物任选水解成羧酸与通式(IIB)化合物或其盐在缩合试剂如苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯存在下，碱性条件下反应，得到通式(II)化合物；
[0129] 其中：
[0130] Ra选自卤素、羟基或烷氧基；
[0131] A，B，D，E，环X，R1和R5的定义如通式(II)中所述。
[0132] 本发明涉及一种制备通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
[0133]
[0134] 将通式(IIA)化合物任选水解成羧酸与通式(IIIB)化合物或其盐在缩合试剂如苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯存在下，碱性条件下反应，得到通式(III)化合物；
[0135] 其中：
[0136] Ra选自卤素、羟基或烷氧基；
[0137] A，B，Y，Z，J，G，R1的定义如通式(III)中所述。
[0138] 本发明涉及一种制备通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
[0139]
[0140] 将通式(IIA)化合物任选水解成羧酸与通式(IB)化合物或其盐在缩合试剂如苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯存在下，碱性条件下反应，得到通式(IV)化合物；
[0141] 其中：a
[0142] R 选自卤素、羟基或烷氧基；1 5
[0143] A，B，Y，Z，J，G，R 和R 的定义如通式(IV)中所述。
[0144] 本发明涉及一种制备通式(V)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
[0145]
[0146] 将通式(IIA)化合物任选水解成羧酸与通式(VB)化合物或其盐在缩合试剂如苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯存在下，碱性条件下反应，得到通式(V)化合物；
[0147] 其中：
[0148] Ra选自卤素、羟基或烷氧基；
[0149] A，B，D，E，R1和R5的定义如通式(V)中所述。
[0150] 本发明的另一方面涉及本发明通式(I)化合物或其可药用的盐，在制备PARP抑制剂中的用途。
[0151] 本发明的另一方面涉及一种抑制PARP的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的通式(I)化合物或其可药用的盐。
[0152] 本发明的另一方面涉及本发明通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，在制备在癌症治疗过程中作为辅剂或者用于使肿瘤细胞对电离辐射或化疗变得敏感的药物的用途。
[0153] 本发明的另一方面涉及在癌症治疗过程中作为辅剂或者用于使肿瘤细胞对电离辐射或化疗变得敏感的药物的本发明通式(I)所示的化合物或其可药用的盐。
[0154] 本发明的另一方面涉及作为抑制PARP的药物的含有本发明通式(I)化合物或其可药用的盐的药物组合物。
[0155] 本发明的另一方面涉及本发明通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，在制备治疗癌症的药物的用途，其中所述的癌症为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌或结肠癌，其中所述的药物进一步其与治疗有效剂量的选自下列的药物联合应用：替莫唑胺(Timozuoan)、阿霉素、紫杉醇(Taxol，Paclitaxel)、顺铂(Cisplatin)、卡铂(Carboplatin)、达卡巴嗪(Dacarbazine)、拓扑替康(Topotecan)、伊立替康(Irinotecan)、吉西他滨(Gemcitabine)或贝伐单抗(Bevacizumab)。
[0156] 本发明的另一方面涉及一种治疗癌症的方法，该方法给予需要治疗的患者有效治疗量的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中所述的癌症为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌或结肠癌，其中所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐进一步其与治疗有效剂量的选自下列的药物联合应用：替莫唑胺、阿霉素、紫杉醇、顺铂、卡铂、达卡巴嗪、拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或贝伐单抗。
[0157] 本发明的另一方面涉及作为治疗癌症的药物的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中所述的癌症为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌或结肠癌，其中所述的药物进一步其与治疗有效剂量的选自下列的药物联合应用：替莫唑胺、阿霉素、紫杉醇、顺铂、卡铂、达卡巴嗪、拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或贝伐单抗。
[0158] 进一步，本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，及其可药用的载体或赋形剂。该药物组合物在制备在癌症治疗过程中作为辅剂或者用于使肿瘤细胞对电离辐射或化疗变得敏感的药物的用途。该药物组合物在制备治疗癌症的药物的用途，其中所述的癌症为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌或结肠癌，其中所述的组合物进一步其与治疗有效剂量的选自下列的药物联合应用：替莫唑胺、阿霉素、紫杉醇、顺铂、卡铂、达卡巴嗪、拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或贝伐单抗。
[0159] 发明的详细说明
[0161] “烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至12个碳原子的烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷8 8 8 8 8 9 10 9 10
硫基、氧代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR
9 10
或-C(O)NRR 。
硫基、氧代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR
9 10
或-C(O)NRR 。
[0162] “环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
[0163] “螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实施例包含[0164]
[0165] “稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实施例包含
[0166]
[0167] “桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实施例包含[0168]
[0169] 所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷8
基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-C(O)OR、-OC(O)
8 8 8 8 9 10 9 10 9 10
R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR 。
基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-C(O)OR、-OC(O)
8 8 8 8 9 10 9 10 9 10
R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR 。
[0170] “烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂5 5 5 5
环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)
5 6 7 6 7 6 7
R、-NRR、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR。
环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)
5 6 7 6 7 6 7
R、-NRR、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR。
[0171] “炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂8 8 8 8
环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)
8 9 10 9 10 9 10
R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR 。
环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)
8 9 10 9 10 9 10
R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR 。
[0172] “杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选环烷基环包含3至10个环原子。单环环烷基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实施例包含
[0173]
[0174] “稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实施例包含
[0175]
[0176] “桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实施例包含：
[0177]
[0178] 所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含：
[0179]
[0180] 等。杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧8 8 8 8 8 9 10 9 10
代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)
9 10
NRR 。
代、-C(O)OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)
9 10
NRR 。
[0181] “芳基”指6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
[0182]
[0183] 芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)8 8 8 8 8 9 10 9 10 9 10
OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR 。
OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR 。
[0184] “杂芳基”指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。优选为5至10元。杂芳基优选为是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：
[0185]
[0186] 杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)8 8 8 8 8 9 10 9 10 9 10
OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR 。
OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR 。
[0187] “烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)
8 8 8 8 8 9 10 9 10 9 10
OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR 。
8 8 8 8 8 9 10 9 10 9 10
OR、-OC(O)R、-O(CH2)pC(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NRR 、-OC(O)NRR 或-C(O)NRR 。
[0188] “羟基”指-OH基团。
[0189] “卤素”指氟、氯、溴或碘。
[0190] “氨基”指-NH2。
[0191] “氰基”指-CN。
[0192] “硝基”指-NO2。
[0193] “苄基”指-CH2-苯基。
[0194] “氧代”指＝O。
[0195] “羧酸”指-C(O)OH。
[0196] “羧酸酯”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)。
[0197] “任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
[0198] “取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
[0199] “药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
[0200] m，n和R8～R10的定义如通式(I)化合物中所述。
[0201] 本发明化合物的合成方法
[0202] 为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
[0203] 一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：本发明涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
[0204]
[0205] 将通式(IA)化合物任选水解成羧酸与通式(IB)化合物或其盐在缩合试剂如苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯存在下，碱性条件下反应，得到通式(I)化合物；
[0206] 其中：a
[0207] R 选自卤素、羟基或烷氧基；1 7
[0208] A，B，D，E，环X，n，R ～R 的定义如通式(I)中所述。
[0209] 一种制备通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
[0210]
[0211] 将通式(IIA)化合物任选水解成羧酸与通式(IIB)化合物或其盐在缩合试剂如苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯存在下，碱性条件下反应，得到通式(II)化合物；
[0212] 其中：
[0213] Ra选自卤素、羟基或烷氧基；
[0214] A，B，D，E，环X，R1和R5的定义如通式(II)中所述。
[0215] 一种制备通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
[0216]
[0217] 将通式(IIA)化合物任选水解成羧酸与通式(IIIB)化合物或其盐在缩合试剂如苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯存在下，碱性条件下反应，得到通式(III)化合物；
[0218] 其中：
[0219] Ra选自卤素、羟基或烷氧基；
[0220] A，B，Y，Z，J，G和R1的定义如通式(III)中所述。
[0221] 一种制备通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
[0222]
[0223] 将通式(IIA)化合物任选水解成羧酸与通式(IB)化合物或其盐在缩合试剂如苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯存在下，碱性条件下反应，得到通式(IV)化合物；
[0224] 其中：
[0225] Ra选自卤素、羟基或烷氧基；
[0226] A，B，Y，Z，J，G，R1和R5的定义如通式(IV)中所述。
[0227] 一种制备通式(V)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
[0228]
[0229] 将通式(IIA)化合物任选水解成羧酸与通式(VB)化合物或其盐在缩合试剂如苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯存在下，碱性条件下反应，得到通式(V)化合物；
[0230] 其中：
[0231] Ra选自卤素、羟基或烷氧基；
[0232] A，B，D，E，R1和R5的定义如通式(V)中所述。
具体实施方式
[0233] 以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
[0234] 实施例
[0235] 实施例
[0236] 化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)-6以10 (ppm)的单位给出。NMR的测定使用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
[0237] MS的测定使用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQ advantage MAX)。
[0238] 高效液相(HPLC)的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(SunfireC18150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18150×4.6mm色谱柱)。
[0239] IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
[0240] 薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
[0241] 柱层析一般使用烟台黄海200～300目硅胶为载体。
[0242] 本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可以于ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技和达瑞化学品等公司出购买。
[0243] 实施例中无特殊说明，反应均在氮气氛或氩气氛下进行。
[0244] 氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
[0245] 氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
[0246] 微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
[0247] 实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
[0248] 实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
[0249] 室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
[0250] 实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
[0251] 纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
[0252] 实施例1
[0253] 4-[[4-氟-3-(6-氧代-3，3a，4，5，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-羰基)-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0254]
[0255] 第一步
[0256] 1，2，3，4，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶-6-酮
[0257] 冰浴下，将5-氧代-1，3，3a，4，6，6a-六氢环戊并[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯1a(1g，4.40mmol)溶解于10mL浓盐酸中，加入叠氮化钠(0.69g，10.60mmol)，室温反应12小时。
减压浓缩，滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为9，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到1，2，3，4，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶-6-酮1b(0.20g，棕褐色固体)，产率：35.0％。
减压浓缩，滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为9，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到1，2，3，4，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶-6-酮1b(0.20g，棕褐色固体)，产率：35.0％。
[0258] MS m/z(ESI)：141.1[M+1]
[0259] 第二步
[0260] 4-[[4-氟-3-(6-氧代-3，3a，4，5，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-羰基)-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0261] 将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(150mg，0.50mmol，采用公知的方法“专利WO2004080976”制备而得)溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(285mg，0.75mmol)，1，2，3，4，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶-6-酮1b(85mg，0.60mmol)和三乙胺(0.2mL，1mmol)，反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[4-氟-3-(6-氧代-3，3a，4，5，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-羰基)-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮1(120mg，浅黄色固体)，产率：55.0％。
[0262] MS m/z(ESI)：421.2[M+1]1
[0263] H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.60(br.s，1H)，8.24-8.26(m，1H)，7.96-7.99(m，1H)，7.82-7.89(m，2H)，7.50-7.70(m，1H)，7.38-7.42(m，2H)，7.18-7.21(m，1H)，4.31(m，
2H)，3.72-3.76(m，1H)，2.88-3.36(m，4H)，1.95-2.34(m，3H)，1.10-1.14(m，2H)[0264] 实施例2
2H)，3.72-3.76(m，1H)，2.88-3.36(m，4H)，1.95-2.34(m，3H)，1.10-1.14(m，2H)[0264] 实施例2
[0265] 4-[[3-[(8aR)-4-氧 代 -1，3，6，7，8，8a-六 氢 吡 咯 并[1，2-a]吡 嗪-2- 羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0266]
[0267] 第一步
[0268] (2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0269] 将[(2R)-吡咯烷-2-基]-甲醇2a(4g，39.50mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，加入三乙胺(11mL，80mmol)，冰浴下，加入二碳酸二叔丁酯(12.90g，59mmol)，反应3小时。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯2b(7.01g，浅黄色油状物)，产率：88.0％。MS m/z(ESI+23)：224.2[M+23][0270] 第二步
[0271] (2R)-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0272] 将草酰氯(0.8mL，8mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，反应液冷却至-78℃，滴加二甲基亚砜(14mL，14mmol)，搅拌15分钟后，在-78℃下滴加3mL(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯2b(400mg，2mmol)的二氯甲烷溶液，搅拌15分钟后加入三乙胺(2mL，14mmol)，继续搅拌15分钟后，升温至0℃反应15分钟。加入80mL石油醚，用水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到(2R)-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯2c(349mg，浅黄色油状物)，产率：
87.7％。
87.7％。
[0273] MS m/z(ESI)：199.8[M+1]
[0274] 第三步
[0275] (2R)-2-[[(2-乙氧基-2-氧代-乙基)氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0276] 将(2R)-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯2c(500mg，2.50mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，加入甘氨酸乙酯盐酸盐(526mg，3.80mmol)，搅拌30分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.59g，7.50mmol)，反应12小时。加入30mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到(2R)-2-[[(2-乙氧基-2-氧代-乙基)氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯2d(611mg，浅黄色油状物)，产率：85.2％。
[0277] MS m/z(ESI)：287.2[M+I]
[0278] 第四步
[0279] (8aR)-2，3，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-酮
[0280] 将(2R)-2-[[(2-乙氧基-2-氧代-乙基)氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯2d(611mg，2.10mmol)和3mL三氟乙酸溶解于10mL二氯甲烷中，反应12小时。减压浓缩，加入40mL二氯甲烷，滴加1M氢氧化钠溶液至反应液pH为12～13，分液，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到(8aR)-2，3，6，7，8，
8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-酮2e(105mg，褐色油状物)，产率：35.0％。
8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-酮2e(105mg，褐色油状物)，产率：35.0％。
[0281] MS m/z(ESI)：141.1[M+1]
[0282] 第五步
[0283] 4-[[3-[(8aR)-4-氧 代 -1，3，6，7，8，8a-六 氢 吡 咯 并[1，2-a]吡 嗪-2- 羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0284] 将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(150mg，0.50mmol)溶解于6mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(340mg，0.90mmol)，(8aR)-2，3，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-酮2e(105mg，0.75mmol)和N，N-二异丙基乙胺(260μL，1.50mmol)，反应12小时。加入20mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-[(8aR)-4-氧代-1，3，6，7，8，8a-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮2(20mg，浅黄色固体)，产率：9.0％。
[0285] MS m/z(ESI)：421.1[M+1]
[0286] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.45(br.s，1H)，8.47(d，1H)，7.79(m，2H)，7.76(m，1H)，7.35(m，2H)，7.29(t，1H)，4.28(s，2H)，4.05(m，1H)，3.85(m，1H)，3.69(m，2H)，3.52(m，
2H)，2.64(m，1H)，2.04(m，2H)，1.87(m，2H)
2H)，2.64(m，1H)，2.04(m，2H)，1.87(m，2H)
[0287] 实施例3
[0288] 4-[[3-[(8aR)-6-氧 代 -1，3，4，7，8，8a-六 氢 吡 咯 并[1，2-a]吡 嗪-2- 羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0289]
[0290]
[0291] 第一步
[0292] [(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲磺酸甲酯
[0293] 将(5R)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮3a(4g，43.40mmo])溶解于150mL氯仿中，加入三乙胺(35mL，260.40mmol)，冰浴下搅拌10分钟，加入甲磺酰氯(20mL，217mmo])，室温反应3小时。加入100mL二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲磺酸甲酯3b(3.50g，浅黄色固体)，产率：42.0％。
[0294] MS m/z(ESI)：194.0[M+1]
[0295] 第二步
[0296] (5R)-5-[(苄基(2-羟基乙基)氨基)甲基]吡咯烷-2-酮
[0297] 将[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲磺酸甲酯3b(1g，5.17mmo])和2-苄基氨基-乙醇(3g，20.68mmol)加入微波反应管中，在130℃微波条件下反应40分钟。加入20mL二氯甲烷和20mL水，分液，水相用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到(5R)-5-[(苄基(2-羟基乙基)氨基)甲基]吡咯烷-2-酮3c(640mg，浅黄色油状物)，产率：50.0％。
[0298] MS m/z(ESI)：249.1[M+1]
[0299] 第三步
[0300] 2-[苄基-[[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲基]氨基]甲磺酸乙酯
[0301] 将(5R)-5-[(苄基(2-羟基乙基)氨基)甲基]吡咯烷-2-酮3c(640mg，2.58mmo])溶解于10mL氯仿中，加入三乙胺(0.8mL，5.15mmo])，冰浴下，加入甲磺酰氯(0.4mL，5.15mmol)，室温反应6小时。加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到2-[苄基-[[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲基]氨基]甲磺酸乙酯3d(180mg，无色油状物)，产率：21.4％。
[0302] 第四步
[0303] (8aR)-2-苄基-1，3，4，7，8，8a-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-酮
[0304] 将2-[苄基-[[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲基]氨基]甲磺酸乙酯3d(180mg，0.55mmol)溶解于10mL乙腈中，加入氢化钠与矿物油混合物(30mg，60％，0.72mmol)，反应
4小时。倒入30mL冰水中，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到(8aR)-2-苄基-1，3，4，7，8，8a-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-酮3e(90mg，浅黄色油状物)，产率：71.0％。
4小时。倒入30mL冰水中，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到(8aR)-2-苄基-1，3，4，7，8，8a-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-酮3e(90mg，浅黄色油状物)，产率：71.0％。
[0305] MS m/z(ESI)：231.1[M+1]
[0306] 第五步
[0307] (8aR)-2，3，4，7，8，8a-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-酮
[0308] 将(8aR)-2-苄基-1，3，4，7，8，8a-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-酮3e(90mg，0.39mmol)溶解于5mL甲醇中，加入20mg 10％钯/碳和甲酸铵(172mg，2.74mmol)，回流反应3小时。过滤，滤饼用10mL甲醇洗涤，滤液减压浓缩，得到(8aR)-2，3，4，7，8，8a-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-酮3f(55mg，无色油状物)，产率：100.0％。
[0309] MS m/z(ESI)：141.1[M+1]
[0310] 第六步
[0311] 4-[[3-[(8aR)-6-氧 代 -1，3，4，7，8，8a-六 氢 吡 咯 并[1，2-a]吡 嗪-2- 羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0312] 将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(106mg，0.36mmol)溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(205mg，0.54mmol)，(8aR)-2，3，4，7，8，8a-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-酮3f(55mg，0.39mmol)和N，N-二异丙基乙胺(130μL，0.72mmol)，反应12小时。减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-[(8aR)-6-氧代-1，3，4，7，8，8a-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮3(30mg，浅黄色固体)，产率：20.0％。
[0313] MS m/z(ESI)：421.1[M+1]
[0314] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.59(br.s，1H)，8.27(d，1H)，7.98(m，3H)，7.45(m，3H)，4.62(m，1H)，4.33(s，2H)，4.08(m，1H)，3.75(m，1H)，3.52(m，1H)，3.17(m，1H)，2.89(m，
4H)，2.27(m，2H)
4H)，2.27(m，2H)
[0315] 实施例4
[0316] 4-[[3-[1-苄 基-3，3a，4，6，7，7a- 六 氢-2H-吡 咯 并[3，2-c] 吡 啶-5- 羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0317]
[0318]
[0319] 第一步
[0320] 3-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0321] 将4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯4a(20g，100.50mmol)溶解于180mL四氢呋喃中，在-78℃下加入2M二异丙基胺基锂的四氢呋喃/正庚烷/乙基苯溶液(75mL，150mmol)，搅拌30分钟，滴加氯乙酸甲酯(13mL，150mmol)，-78℃下反应3小时，室温反应12小时。加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到3-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯4b(26.56g，红褐色油状物)，产率：97.2％。
[0322] MS m/z(ESI)：172.1[M-100+1]
[0323] 第二步
[0324] 4-羟基-3-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0325] 将3-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯4b(3g，11mmol)溶解于30mL四氢呋喃中，加入硼氢化锂(730mg，33mmol)，40℃下反应3小时，室温反应48小时。加入10mL饱和氯化铵溶液，过滤，滤液减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用氧化铝柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到4-羟基-3-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯4c(2.31g，褐色油状物)，产率：85.8％。
[0326] 第三步
[0327] 4-甲磺酰氧基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0328] 将4-羟基-3-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯4c(500mg，2.04mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，加入三乙胺(850μL，6.12mmol)，冰浴下搅拌10分钟，加入甲磺酰氯(380μL，4.89mmol)，反应1小时。用饱和氯化铵溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到4-甲磺酰氧基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯4d(614mg，浅褐色油状物)，产率：75.0％。
[0329] 第四步
[0330] 1-苄基-3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯[0331] 将4-甲磺酰氧基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯4d(305mg，0.76mmol)溶解于苄胺(407mg，3.80mmol)中，70℃下反应2.5小时。加入15mL乙酸乙酯和
2.5mL 5M氢氧化钠溶液，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用氧化铝柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到1-苄基-3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯4e(181mg，浅黄色油状物)，产率：75.0％。
2.5mL 5M氢氧化钠溶液，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用氧化铝柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到1-苄基-3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯4e(181mg，浅黄色油状物)，产率：75.0％。
[0332] MS m/z(ESI)：317.2[M+1]
[0333] 第五步
[0334] 1-苄基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐
[0335] 将1-苄基-3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯4e(181mg，0.57mmol)溶解于2mL二氯甲烷中，加入3mL 2M氯化氢的1，4-二氧六环溶液，反应12小时。减压浓缩，得到粗品1-苄基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐4f(181mg，浅黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
[0336] 第六步
[0337] 4-[[3-[1-苄 基-3，3a，4，6，7，7a- 六 氢-2H-吡 咯 并[3，2-c] 吡 啶-5- 羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0338] 将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(115mg，0.38mmol)溶解于6mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(260mg，0.68mmol)，粗品1-苄基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐4f(144mg，0.57mmol)和N，N-二异丙基乙胺(350μL，1.90mmol)，反应12小时。加入20mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-[1-苄基-3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮4(38mg，浅黄色固体)，产率：20.0％。
[0339] MS m/z(ESI)：497.2[M+1]
[0340] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.50(br.s，1H)，8.47(d，1H)，7.77(m，3H)，7.33(m，7H)，7.01(m，1H)，4.26(s，2H)，4.17(m，1H)，3.86(m，2H)，3.73(s，2H)，3.31(m，2H)，2.75(m，
2H)，2.28(s，3H)，2.18(s，1H)，1.97(s，1H)
2H)，2.28(s，3H)，2.18(s，1H)，1.97(s，1H)
[0341] 实施例5
[0342] 4-[[4-氟-3-[1-(3-吡啶甲基)-3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-羰基]-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0343]
[0344]
[0345] 第一步
[0346] 1-(3-吡啶甲基)-3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
[0347] 将4-甲磺酰氧基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯4d(719mg，1.79mmol)溶解于C-吡啶-3-基-甲基胺(968mg，8.95mmol)中，70℃下反应2.5小时。加入30mL乙酸乙酯，用5M氢氧化钠溶液洗涤(20mL×3)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用氧化铝柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到1-(3-吡啶甲基)-3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯5a(200mg，浅黄色油状物)，产率：35.7％。
[0348] MS m/z(ESI)：318.2[M+1]
[0349] 第二步
[0350] 1-(3-吡啶甲基)-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐[0351] 将1-(3-吡啶甲基)-3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯5a(200mg，0.63mmol)溶解于3mL二氯甲烷中，加入6mL 2M氯化氢的1，4-二氧六环溶液，反应12小时。减压浓缩，得到粗品1-(3-吡啶甲基)-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐5b(181mg，浅黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
[0352] 第三步
[0353] 4-[[4-氟-3-[1-(3-吡啶甲基)-3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-羰基]-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0354] 将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(150mg，0.50mmol)溶解于6mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(342mg，0.90mmol)，粗品1-(3-吡啶甲基)-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐5b(160mg，0.63mmol)和N，N-二异丙基乙胺(430μL，2.50mmol)，反应12小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[4-氟-3-[1-(3-吡啶甲基)-3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-羰基]-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮5(20mg，浅黄色固体)，产率：8.0％。
[0355] MS m/z(ESI)：498.4[M+1]
[0356] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.90(br.s，1H)，8.59(m，2H)，8.47(d，1H)，7.75(m，3H)，7.31(m，4H)，7.06(m，1H)，4.27(s，2H)，4.14(m，1H)，3.93(m，2H)，3.74(m，1H)，3.30(m，
1H)，2.77(m，1H)，2.54(m，1H)，2.30(m，2H)，2.25(m，1H)，1.92(s，1H)，1.29(m，3H)[0357] 实施例6
1H)，2.77(m，1H)，2.54(m，1H)，2.30(m，2H)，2.25(m，1H)，1.92(s，1H)，1.29(m，3H)[0357] 实施例6
[0358] 8-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-6，7，9，9a-四氢-1H-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-4-酮
[0359]
[0360] 第一步
[0361] 4-苄氧羰基哌嗪-2-甲酸
[0362] 将哌嗪-2-甲酸6a(4g，30.70mmol)溶解于30mL水中，加入60mL五水硫酸铜(3.84g，15.35mmol)水溶液，冰浴下滴加30mL氯甲酸苄酯(5.3mL，36.90mmol)的1，4-二氧六环溶液。控制反应液pH值大于7(需要时加碳酸氢钠)，室温反应12小时。过滤，滤饼依次用冰水(10mL)、乙醇(10mL)、乙酸乙酯洗涤(10mL)，固体真空干燥，得到粗品4-苄氧羰基哌嗪-2-甲酸6b(8g，蓝色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
[0363] 第二步
[0364] 哌嗪-1，3-二甲酸-1-苄酯-3-甲酯
[0365] 在100mL茄形瓶中加入30mL甲醇，冰浴下，滴加二氯亚砜(2.7mL，37.50mmol)，搅拌30分钟，加入粗品4-苄氧羰基哌嗪-2-甲酸6b(1.98g，7.50mmol)，回流反应3小时，减压浓缩，得到粗品哌嗪-1，3-二甲酸-1-苄酯-3-甲酯6c(4.20g，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
[0366] MS m/z(ESI)：279.1[M+1]
[0367] 第三步
[0368] 3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯
[0369] 将粗品哌嗪-1，3-二甲酸-1-苄酯-3-甲酯6c(4.20g，15mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，冰浴下，加入硼氢化锂(0.65g，30mmol)，室温反应12小时。加入10mL丙酮，减压浓缩，加入20mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯6d(1.80g，无色油状物)，产率：50.0％。
[0370] MS m/z(ESI)：251.1[M+1]
[0371] 第四步
[0372] 4-(2-氯乙酰基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯
[0373] 将3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯6d(1.80g，7mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，冰浴下，依次滴加三乙胺(3mL，21mmol)和10mL氯乙酰氯(0.6mL，8.40mmol)的二氯甲烷溶液，室温反应2小时。加入30mL水，分液，水相用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到4-(2-氯乙酰基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯6e(650mg，无色油状物)，产率：28.0％。
[0374] MS m/z(ESI)：327[M+1]
[0375] 第五步
[0376] 4-氧代-6，7，9，9a-四氢-1H-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8-甲酸苄酯
[0377] 将4-(2-氯乙酰基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯6e(650mg，2mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，冰浴下，加入氢化钠与矿物油混合物(192mg，60％，4mmol)，室温反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到4-氧代-6，7，9，9a-四氢-1H-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8-甲酸苄酯
6f(180mg，白色固体)，产率：31.0％。
6f(180mg，白色固体)，产率：31.0％。
[0378] MS m/z(ESI)：291.1[M+1]
[0379] 第六步
[0380] 1，6，7，8，9，9a-六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-4-酮
[0381] 将4-氧代-6，7，9，9a-四氢-1H-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8-甲酸苄酯6f(180mg，0.62mmol)溶解于20mL甲醇中，加入50mg 10％钯/碳，氢气置换三次，反应4小时。过滤，滤液减压浓缩，得到粗品1，6，7，8，9，9a-六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-4-酮
6g(100mg，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
6g(100mg，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
[0382] 第七步
[0383] 8-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-6，7，9，9a-四氢-1H-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-4-酮
[0384] 将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(150mg，0.50mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(285mg，0.75mmol)，粗品1，6，7，8，9，9a-六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-4-酮6g(100mg，0.64mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.2mL，1mmol)，反应12小时。加入20mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到8-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-6，7，9，9a-四氢-1H-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-4-酮6(200mg，白色固体)，产率：92.0％。
[0385] MS m/z(ESI)：437.1[M+1]
[0386] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.45(br.s，1H)，8.49-8.46(m，1H)，7.81-7.70(m，3H)，7.39-7.34(m，2H)，7.10-7.03(m，1H)，4.68-4.58(m，2H)，4.29(s，2H)，4.20-4.05(m，3H)，
3.74-3.38(m，4H)，3.21-3.18(m，1H)，2.78-2.68(m，1H)
3.74-3.38(m，4H)，3.21-3.18(m，1H)，2.78-2.68(m，1H)
[0387] 实施例7
[0388] 4-[[3-(1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢异吲哚-2-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0389]
[0390] 将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(150mg，0.50mmol)溶解于20mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(284mg，0.75mmol)，八氢-异吲哚(75mg，0.60mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.2mL，1mmol)，反应12小时。减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-(1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢异吲哚-2-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮7(76mg，白色固体)，产率：37.6％。
[0391] MS m/z(ESI)：406.2[M+1]
[0392] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.02(br.s，1H)，8.51(d，1H)，7.82(m，3H)，7.60(m，1H)，7.39(m，1H)，7.07(m，1H)，4.31(s，2H)，4.25(m，1H)，3.74(m，1H)，3.53(m，3H)，3.32(m，
1H)，3.20(m，2H)，3.16(m，2H)，2.35(m，2H)，1.57(m，2H)
1H)，3.20(m，2H)，3.16(m，2H)，2.35(m，2H)，1.57(m，2H)
[0393] 实施例8
[0394] 4-[[3-(5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0395]
[0396] 将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-苯甲酸1c(150mg，0.50mmol)溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(285mg，0.75mmol)，6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶盐酸盐(116mg，0.60mmol)和N，N-二异丙基乙胺(350μL，2mmol)，反应12小时。加入30mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-(5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮8(200mg，白色固体)，产率：100.0％。
[0397] MS m/z(ESI)：401.1[M+1]
[0398] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.45(br.s，1H)，8.56-8.43(m，2H)，7.82-7.62(m，4H)，7.53-7.35(m，2H)，7.31-7.18(m，1H)，7.12-7.08(m，1H)，5.01(s，2H)，4.67(s，2H)，4.30(s，
2H)
2H)
[0399] 实施例9
[0400] 4-[[3-(3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0401]
[0402] 第一步
[0403] 4-羟基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0404] 将4-羟基-3-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯4c(550mg，2.24mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.8mL，4.48mmol)，冰浴下搅拌10分钟，加入甲磺酰氯(260μL，2.47mmol)，室温反应2小时。用饱和氯化铵溶液洗涤(1mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用氧化铝柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到4-羟基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯9a(50mg，黄色油状物)，产率：6.9％。
[0405] MS m/z(ESI)：224[M-100+1]
[0406] 第二步
[0407] 3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
[0408] 将4-羟基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯9a(800mg，2.50mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，冰浴下，加入氢化钠与矿物油混合物(119mg，60％，3mmol)，反应3小时。加入0.5mL饱和氯化铵溶液，减压浓缩，用氧化铝柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯9b(200mg，无色油状物)，产率：35.0％。
[0409] MS m/z(ESI)：128.2[M-100+1]
[0410] 第三步
[0411] 2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢呋喃并[3，2-c]吡啶盐酸盐
[0412] 将3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯9b(200mg，0.10mmol)溶解于2mL 2M氯化氢的1，4-二氧六环溶液中，反应12小时。减压浓缩，得到粗品2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢呋喃并[3，2-c]吡啶盐酸盐9c(181mg，浅黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
[0413] MS m/z(ESI)：128.1[M+1]
[0414] 第四步
[0415] 4-[[3-(3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0416] 将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(150mg，0.50mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(285mg，0.75mmol)，粗品2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢呋喃并[3，2-c]吡啶盐酸盐9c(76mg，0.60mmol)和N，N-二异丙基乙胺(360μL，2mmol)，反应12小时。加入20mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-(3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮9(40mg，白色固体)，产率：20.0％。
[0417] MS m/z(ESI)：408.2[M+1]
[0418] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.06(br.s，1H)，8.45-8.47(m，1H)，7.73-7.79(m，3H)，7.27-7.32(m，2H)，7.00-7.05(m，1H)，5.57(m，1H)，4.27(s，2H)，4.21(m，1H)，3.71-3.74(m，
2H)，2.28-2.33(m，4H)，1.26-1.30(m，4H)
2H)，2.28-2.33(m，4H)，1.26-1.30(m，4H)
[0419] 实施例10
[0420] 7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-5，6，8，8a-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]吡嗪-3-酮
[0421]
[0422] 第一步
[0423] 3-氧代-5，6，8，8a-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]吡嗪-7-甲酸苄酯
[0424] 将3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯6d(500mg，2mmol)溶解于30mL 1，2-二氯乙烷中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.5mL，3mmol)。加入三光气(296mg，1mmol)，50℃反应12小时。加入30mL水，分液，水相用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(25mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品3-氧代-5，6，8，8a-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]吡嗪-7-甲酸苄酯10a(551mg，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
[0425] MS m/z(ESI)：277.1[M+1]
[0426] 第二步
[0427] 1，5，6，7，8，8a-六氢噁唑并[3，4-a]吡嗪-3-酮
[0428] 将粗品3-氧代-5，6，8，8a-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]吡嗪-7-甲酸苄酯10a(551mg，2mmol)溶解于50mL甲醇中，加入100mg 10％钯/碳，氢气置换三次，反应3小时。过滤，滤液减压浓缩，得到粗品1，5，6，7，8，8a-六氢噁唑并[3，4-a]吡嗪-3-酮
10b(284mg，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
10b(284mg，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
[0429] 第三步
[0430] 7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-5，6，8，8a-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]吡嗪-3-酮
[0431] 将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(150mg，0.50mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(285mg，0.75mmol)，粗品1，5，6，7，8，8a-六氢噁唑并[3，4-a]吡嗪-3-酮10b(150mg，
1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.2mL，1mmol)，反应12小时。减压浓缩，加入20mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到
7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-5，6，8，8a-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]吡嗪-3-酮10(65mg，白色固体)，产率：31.0％。
1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.2mL，1mmol)，反应12小时。减压浓缩，加入20mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到
7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-5，6，8，8a-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]吡嗪-3-酮10(65mg，白色固体)，产率：31.0％。
[0432] MS m/z(ESI)：423.1[M+1]
[0433] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.52(br.s，，1H)，8.51-8.49(m，1H)，7.84-7.78(m，3H)，7.45-7.39(m，2H)，7.18-7.10(m，1H)，4.95-4.82(m，1H)，4.57-4.47(m，1H)，4.35(s，
2H)，4.12-3.54(m，5H)，3.21-3.15(m，2H)
2H)，4.12-3.54(m，5H)，3.21-3.15(m，2H)
[0434] 实施例11
[0435] 4-[[3-(1，2，3，4，4a，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0436]
[0437]
[0438] 第一步
[0439] 6-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
[0440] 将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(150mg，0.50mmol)溶解于20mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(284mg，0.75mmol)，八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(136mg，0.60mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.2mL，1mmol)，反应12小时。减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到6-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯11a(58mg，棕色油状物)，产率：
23.0％。
23.0％。
[0441] MS m/z(ESI)：407.2[M-100+1]
[0442] 第二步
[0443] 4-[[3-(1，2，3，4，4a，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0444] 将6-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯11a(58mg，0.11mmol)溶解于2mL 2M氯化氢的1，4-二氧六环溶液中，反应12小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为9，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-(1，2，3，4，4a，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
11(5mg，白色固体)，产率：10.9％。
11(5mg，白色固体)，产率：10.9％。
[0445] MS m/z(ESI)：407.2[M+1]
[0446] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.03(br.s，1H)，8.50(d，1H)，7.82(m，3H)，7.30(m，1H)，7.29(m，1H)，7.01(m，1H)，4.31(s，2H)，4.16(m，1H)，3.76(m，4H)，3.25(m，3H)，3.07(m，
2H)，2.70(m，1H)，2.09(m，2H)
2H)，2.70(m，1H)，2.09(m，2H)
[0447] 实施例12
[0448] 4-[[3-(3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-羰基)-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0449]
[0450]
[0451] 第一步
[0452] 6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
[0453] 将4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶12a(1g，5.70mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，加入N，N-二异丙基乙胺(3mL，17.10mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.10g，14.20mmol)，反应2小时。加入30mL饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(25mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯12b(1.40g，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
[0454] 第二步
[0455] 3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
[0456] 将粗品6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯12b(500mg，2.10mmol)溶解于30mL甲醇中，加入20％氢氧化钯/碳(1.62g，2.30mmol)，氢气置换三次，50℃反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯12c(50mg，无色油状物)，产率：10.0％。
[0457] MS m/z(ESI)：188.1[M-56+1]
[0458] 第三步
[0459] 2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐
[0460] 将3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯12c(200mg，0.82mmol)溶解于3mL 2M氯化氢的1，4-二氧六环溶液中，反应12小时。减压浓缩，得到粗品2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐12d(118mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
[0461] MS m/z(ESI)：144.1[M+1]
[0462] 第四步
[0463] 4-[[3-(3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-羰基)-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0464] 将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(150mg，0.50mmol)溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(285mg，0.75mmol)，粗品2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐12d(65mg，0.45mmol)和N，N-二异丙基乙胺(260μL，1.50mmol)，反应12小时。减压浓缩，加入
20mL饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-(3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-羰基)-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮12(60mg，白色固体)，产率：28.0％。
20mL饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-(3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-羰基)-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮12(60mg，白色固体)，产率：28.0％。
[0465] MS m/z(ESI)：424.1[M+1]
[0466] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.61(br.s，1H)，8.46-8.49(m，1H)，7.71-7.78(m，3H)，7.29-7.31(m，2H)，7.01-7.05(m，1H)，4.29(s，2H)，3.46-3.75(m，4H)，2.81-3.25(m，4H)，
1.74-2.47(m，4H)
1.74-2.47(m，4H)
[0467] 实施例13
[0468] 4-[[3-(1，1-二氧代-3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0469]
[0470] 将4-[[3-(3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-羰基)-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮12(20mg，0.05mmol)溶解于10mL乙腈中，加入5mL水。将过一硫酸氢钾复合盐(87mg，0.14mmol)和碳酸钠(45mg，0.42mmol)混合后分批加入到上述溶液中，反应4小时。加入50mL二氯甲烷，搅拌10分钟，分液，水相用二氯甲烷萃取(15mL)，合并有机相，减压浓缩，得到4-[[3-(1，1-二氧代-3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮13(22mg，白色固体)，产率：96.5％。
[0471] MS m/z(ESI)：456.1[M+1]
[0472] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ12.57(br.s，1H)，8.24-8.26(m，1H)，7.82-7.97(m，3H)，7.39-7.43(m，2H)，7.20-7.25(m，1H)，4.31-4.33(m，2H)，2.68-3.37(m，6H)，1.22-1.98(m，
6H)
6H)
[0473] 实施例14
[0474] 4-[[3-(3，4，4a，5，7，7a- 六 氢 -2H- 吡 咯 并 [3，4-b][1，4] 噁 嗪 -6- 羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0475]
[0476]
[0477] 第一步
[0478] 3-溴-4-(2-羟基乙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0479] 将2，5-二氢吡咯-1-甲酸叔丁酯14a(9.50g，56.14mmol，采用公知的方法“Organic Process Research & Development，2009，13(3)，658-640”制备而得)溶解于50mL乙二醇中，分十批加入N-溴代琥珀酰亚胺(10.99g，61.75mmol)，反应12小时。加入
100mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(25mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到3-溴-4-(2-羟基乙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯14b(12g，红棕色油状物)，产率：72.3％。
100mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(25mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到3-溴-4-(2-羟基乙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯14b(12g，红棕色油状物)，产率：72.3％。
[0480] MS m/z(ESI)：254[M-56+1]
[0481] 第二步
[0482] 3-溴-4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)乙氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0483] 将3-溴-4-(2-羟基乙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯14b(12g，38.69mmol)溶解于100mL甲苯中，加入三乙胺(8.1mL，58.03mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.50g，4mmol)，冰浴下，加入对甲苯磺酰氯(10.06g，58.03mmol)，反应12小时。加入100mL水，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(25mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到3-溴-4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)乙氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯14c(14.30g，无色油状物)，产率：79.6％。
[0484] 第三步
[0485] 4-苄基-2，3，4a，5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-甲酸叔丁酯[0486] 将3-溴-4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)乙氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯14c(14.30g，30.78mmol)溶解于80mL对二甲苯中，加入苄胺(3.30g，30.78mmol)，140℃反应5小时。减压浓缩，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(75mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到4-苄基-2，3，4a，5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-甲酸叔丁酯14d(7.50g，浅棕色油状物)，产率：76.0％。
[0487] MS m/z(ESI)：319.2[M+1]
[0488] 第四步
[0489] 4-苄基-3，4a，5，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪
[0490] 将4-苄基-2，3，4a，5，7，7a-六氢-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-甲酸叔丁酯14d(500mg，1.57mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入10mL三氟乙酸，反应2小时。减压浓缩，加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品4-苄基-3，4a，5，6，
7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪14e(340mg，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪14e(340mg，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
[0491] 第五步
[0492] 4-[[3-(4-苄 基 -2，3，4a，5，7，7a-六 氢 吡 咯 并[3，4-b][1，4]噁 嗪-6- 羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0493] 将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(150mg，0.50mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(285mg，0.75mmol)，粗品4-苄基-3，4a，5，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪14e(220mg，1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.2mL，1mmol)，反应12小时。加入20mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-(4-苄基-2，3，4a，5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮14f(200mg，白色固体)，产率：80.0％。
[0494] MS m/z(ESI)：499.2[M+1]
[0495] 第六步
[0496] 4-[[3-(3，4，4a，5，7，7a- 六 氢 -2H- 吡 咯 并 [3，4-b][1，4] 噁 嗪 -6- 羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0497] 将4-[[3-(4-苄基-2，3，4a，5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮14f(200mg，0.40mmol)溶解于30mL甲醇中，加入20mg 10％钯/碳，氢气置换三次，35℃反应3小时。过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-(3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮14(45mg，白色固体)，产率：27.0％。
[0498] MS m/z(ESI)：409.1[M+1]
[0499] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.51(br.s，1H)，8.45-8.49(m，1H)，7.70-7.81(m，3H)，7.37-7.41(m，1H)，7.26-7.31(m，1H)，6.99-7.06(m，1H)，4.28(d，2H)，3.95-4.10(m，1H)，
3.81-3.90(m，1H)，3.67-3.78(m，2H)，3.47-3.64(m，3H)，3.22-3.36(m，1H)，3.01-3.21(m，
1H)，2.64-2.75(m，1H)
3.81-3.90(m，1H)，3.67-3.78(m，2H)，3.47-3.64(m，3H)，3.22-3.36(m，1H)，3.01-3.21(m，
1H)，2.64-2.75(m，1H)
[0500] 实施例15
[0501] 4-[[4-氟-3-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0502]
[0503] 第一步
[0504] 2-[[(4-甲氧基苯基)甲基]-3，3a，4，5，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-酮
[0505] 将1，2，3，4，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶-6-酮1b(300mg，2.14mmol)溶解于10mL乙腈中，加入1-(溴甲基)-4-甲氧基-苯(644mg，3.21mmol)和碳酸钾(886mg，6.42mmol)，80℃反应4小时。过滤，滤液减压浓缩，得到2-[[(4-甲氧基苯基)甲基]-3，3a，
4，5，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-酮15a(700mg，浅褐色固体)，产率：100.0％。
4，5，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-酮15a(700mg，浅褐色固体)，产率：100.0％。
[0506] MS m/z(ESI)：261.1[M+1]
[0507] 第二步
[0508] 2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶[0509] 将2-[[(4-甲氧基苯基)甲基]-3，3a，4，5，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-酮15a(200mg，0.52mmol)溶解于12mL四氢呋喃中，加入氢化铝锂(50mg，1.16mmol)，70℃反应2小时，50℃继续反应12小时。加入0.1mL水和0.1mL 10％氢氧化钠溶液，离心，上层清液减压浓缩，得到2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，
4-c]吡啶15b(127mg，浅褐色油状物)，产率：67.1％。
4-c]吡啶15b(127mg，浅褐色油状物)，产率：67.1％。
[0510] MS m/z(ESI)：247.2[M+1]
[0511] 第三步
[0512] 4-[[4-氟-3-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0513] 将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(130mg，0.43mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(290mg，0.78mmol)，2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶15b(127mg，0.52mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.2mL，1.29mmol)，反应12小时。加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[4-氟-3-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮15(21mg，浅黄色固体)，产率：9.5％。
[0514] MS m/z(ESI)：527.2[M+1]
[0515] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.6(br.s，1H)，8.48(d，1H)，7.72(m，3H)，7.27(m，3H)，7.01(dd，1H)，6.92(d，1H)，6.86(m，2H)，4.28(s，2H)，3.78(m，5H)，3.64(m，2H)，3.31(m，
2H)，2.91(m，2H)，2.58(m，2H)，2.42(m，2H)，2.23(m，1H)，1.90(m，1H)
2H)，2.91(m，2H)，2.58(m，2H)，2.42(m，2H)，2.23(m，1H)，1.90(m，1H)
[0516] 实施例16
[0517] 4-[[4-氟-3-(2-甲基-3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0518]
[0519] 第一步
[0520] 6-氧代-3，3a，4，5，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸叔丁酯[0521] 将1，2，3，4，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶-6-酮1b(300mg，2.14mmol)溶解于12mL二氯甲烷中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.7mL，4.18mmol)和二碳酸二叔丁酯(560mg，
2.57mmol)，反应12小时。加入5mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到6-氧代-3，3a，4，5，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸叔丁酯16a(406mg，黄色固体)，产率：78.9％。
2.57mmol)，反应12小时。加入5mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到6-氧代-3，3a，4，5，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸叔丁酯16a(406mg，黄色固体)，产率：78.9％。
[0522] 第二步
[0523] 2-甲基-1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶
[0524] 将6-氧代-3，3a，4，5，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸叔丁酯16a(300mg，1.24mmol)溶解于15mL四氢呋喃中，加入氢化铝锂(194mg，5.24mmol)，70℃反应2小时，50℃继续反应12小时。加入0.5mL水和0.5mL10％氢氧化钠溶液，离心，上层清液减压浓缩，得到2-甲基-1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶16b(130mg，无色油状物)，产率：76.0％。
[0525] MS m/z(ESI)：141.2[M+1]
[0526] 第三步
[0527] 4-[[4-氟-3-(2-甲基-3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0528] 将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(260mg，0.89mmol)溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(600mg，1.60mmol)，2-甲基-1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶16b(150mg，1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.4mL，2.25mmol)，反应12小时。减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[4-氟-3-(2-甲基-3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮16(83mg，浅黄色固体)，产率：19.2％。
[0529] MS m/z(ESI)：421.2[M+1]
[0530] 1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.37(d，1H)，7.94(d，1H)，7.85(m，2H)，7.47(m，1H)，7.31(m，1H)，7.15(t，1H)，4.38(s，2H)，3.73(m，1H)，3.42(m，1H)，3.16(m，1H)，2.91(m，2H)，
2.56(m，2H)，2.40(m，2H)，2.32(s，3H)，2.10(m，1H)，1.90(m，1H)，1.73(m，1H)[0531] 实施例17
2.56(m，2H)，2.40(m，2H)，2.32(s，3H)，2.10(m，1H)，1.90(m，1H)，1.73(m，1H)[0531] 实施例17
[0532] 4-[[3-[1(环丙基羰基)-3，4，4a，5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0533]
[0534] 将4-[[3-(1，2，3，4，4a，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮11(100mg，0.25mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(68μL，0.50mmol)，0℃下加入环丙基酰氯(33μL，0.37mmol)，反应1小时。加入20mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-[1(环丙基羰基)-3，4，4a，5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮17(10mg，白色固体)，产率：8.6％。
[0535] MS m/z(ESI)：475.2[M+1]1
[0536] H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.27(br.s，1H)，8.51(d，1H)，7.82(m，3H)，7.41(m，1H)，7.30(m，2H)，4.32(s，2H)，4.15(m，1H)，3.86(m，2H)，3.68(m，2H)，3.53(m，1H)，3.10(m，
1H)，3.01(m，1H)，2.32(m，1H)，1.92(m，4H)，1.04(m，2H)，0.85(m，2H)
1H)，3.01(m，1H)，2.32(m，1H)，1.92(m，4H)，1.04(m，2H)，0.85(m，2H)
[0537] 实施例18
[0538] 4-[[4-氟-3-(4-甲基-2，3，4a，5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-羰基)-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0539]
[0540]
[0541] 将 4-[[3-(3，4，4a，5，7，7a-六 氢 -2H- 吡 咯 并[3，4-b][1，4] 噁 嗪 -6- 羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮14(38mg，0.10mmol)溶解于10mL 1，2-二氯乙烷中，加入40％甲醛溶液(21μL，0.30mmol)。搅拌2小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(64mg，0.30mmol)，反应12小时。加入30mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[4-氟-3-(4-甲基-2，3，4a，5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，
4]噁嗪-6-羰基)-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮18(21mg，白色固体)，产率：50.0％。
4]噁嗪-6-羰基)-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮18(21mg，白色固体)，产率：50.0％。
[0542] MS m/z(ESI)：423.2[M+1]
[0543] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.43-8.49(m，1H)，7.68-7.79(m，3H)，7.27-7.42(m，2H)，6.98-7.08(m，1H)，5.67(d，1H)，4.25-4.32(m，2H)，4.00-4.16(m，1H)，3.82-3.92(m，
1H)，3.74-3.81(m，1H)，3.57-3.74(m，3H)，3.36-3.52(m，1H)，3.23-3.34(m，1H)，
2.59-2.76(m，1H)，2.42(s，3H)
1H)，3.74-3.81(m，1H)，3.57-3.74(m，3H)，3.36-3.52(m，1H)，3.23-3.34(m，1H)，
2.59-2.76(m，1H)，2.42(s，3H)
[0544] 实施例19
[0545] 4-[[4-氟-3-[1-(吡咯烷-2-羰基)-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基]-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0546]
[0547] 第一步
[0548] 吡咯烷-2-甲酸-1-甲酸叔丁酯
[0549] 将吡咯烷-2-甲酸19a(6g，50mmol)溶解于30mL甲醇中，加入三乙胺(22mL，160mmol)，冰浴下，加入二碳酸二叔丁酯(17g，78mmol)，室温反应5小时。减压浓缩，得到粗品吡咯烷-2-甲酸-1-甲酸叔丁酯19b(11g，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
[0550] 第二步
[0551] 2-[6-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0552] 将4-[[3-(1，2，3，4，4a，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮11(110mg，0.27mmol)溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(152mg，0.40mmol)，粗品吡咯烷-2-甲酸-1-甲酸叔丁酯19b(117mg，0.54mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1mL，0.54mmol)，反应12小时。加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用饱和氯化铵溶液(50mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到2-[6-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯19c(100mg，白色固体)，产率：61.0％。
[0553] MS m/z(ESI)：604.3[M+1]
[0554] 第三步
[0555] 4-[[4-氟-3-[1-(吡咯烷-2-羰基)-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基]-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0556] 将2-[6-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯19c(100mg，0.16mmol)溶解于30mL 2M氯化氢的1，4-二氧六环溶液中，反应12小时。减压浓缩，加入50mL二氯甲烷，滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为9，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[4-氟-3-[1-(吡咯烷-2-羰基)-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基]-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮19(32mg，白色固体)，产率：38.6％。
[0557] MS m/z(ESI)：504.2[M+1]
[0558] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.39-8.48(m，1H)，7.70-7.86(m，3H)，7.28-7.45(m，2H)，7.00-7.10(m，1H)，4.28(s，2H)，3.72-3.85(m，1H)，3.56-3.71(m，3H)，3.40-3.55(m，
2H)，2.95-3.15(m，1H)，2.44-2.71(m，1H)，2.00-2.34(m，3H)，1.69-1.97(m，9H)[0559] 实施例20
2H)，2.95-3.15(m，1H)，2.44-2.71(m，1H)，2.00-2.34(m，3H)，1.69-1.97(m，9H)[0559] 实施例20
[0560] 4-[[4-氟-3-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-羰基]-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0561]
[0562] 第一步
[0563] 1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
[0564] 将4-甲磺酰氧基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯4d(250mg，0.62mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入(4-甲氧基苯基)甲胺(256mg，1.87mmol)，120℃微波条件下反应20分钟。冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯，用5M氢氧化钠溶液洗涤(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯20a(170mg，无色油状)，产率：79.0％。
[0565] MS m/z(ESI)：347.2[M+1]
[0566] 第二步
[0567] 1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐
[0568] 将1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯20a(130mg，0.38mmol)溶解于1.5mL二氯甲烷中，加入1.5mL2M氯化氢的1，4-二氧六环溶液，反应12小时。减压浓缩，得到粗品1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐20b(92mg，浅黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应
[0569] MS m/z(ESI)：247.1[M+1]
[0570] 第三步
[0571] 4-[[4-氟-3-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-羰基]-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0572] 将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(100mg，0.31mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(118mg，0.56mmol)，粗品1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐20b(92mg，0.38mmol)和N，N-二异丙基乙胺(270μL，0.94mmol)，反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[4-氟-3-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-羰基]-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮20(13mg，浅黄色固体)，产率：7.0％。
[0573] MS m/z(ESI)：527.3[M+1]
[0574] 1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.36(d，1H)，7.93(d，1H)，7.83(m，2H)，7.51(m，1H)，7.43(m，2H)，7.28(d，1H)，7.17(m，1H)，7.01(m，2H)，4.37(s，2H)，4.17(m，3H)，3.82(s，2H)，
3.75(m，1H)，3.08(m，2H)，2.42(m，2H)，2.19(m，1H)，1.95(m，1H)，1.30(m，5H)[0575] 实施例21
3.75(m，1H)，3.08(m，2H)，2.42(m，2H)，2.19(m，1H)，1.95(m，1H)，1.30(m，5H)[0575] 实施例21
[0576] 4-[[4-氟-3-(5-甲基-3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0577]
[0578] 第一步
[0579] 5-甲基-6-氧代-1，3，3a，4，7，7a-六氢吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸叔丁酯[0580] 将6-氧代-3，3a，4，5，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸叔丁酯16a(12.79g，53.20mmol)溶解于30mL N，N-二甲基甲酰胺中，冰浴下加入氢化钠与矿物油混合物(2.34g，60％，58.50mmol)，搅拌30分钟，加入碘甲烷(10mL，15.90mmol)，反应3小时。减压浓缩，加入20mL冰水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到5-甲基-6-氧代-1，3，3a，4，7，7a-六氢吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸叔丁酯21a(6.35g，浅黄色油状物)，产率：47.1％。
[0581] MS m/z(ESI)：199.1[M-56+1]
[0582] 第二步
[0583] 5-甲基-2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-酮盐酸盐[0584] 将5-甲基-6-氧代-1，3，3a，4，7，7a-六氢吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸叔丁酯21a(80mg，0.32mmol)溶解于2mL二氯甲烷中，加入2mL2M氯化氢的1，4-二氧六环溶液，反应12小时。减压浓缩，得到粗品5-甲基-2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-酮盐酸盐21b(50mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
[0585] 第三步
[0586] 5-甲基-1，2，3，3a，4，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶
[0587] 将粗品5-甲基-2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-酮盐酸盐21b(49mg，0.32mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入氢化铝锂(50mg，1.26mmol)，70℃反应3小时，50℃继续反应12小时。加入50mL二氯甲烷，0.5mL水和0.5mL10％氢氧化钠溶液，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品5-甲基-1，2，3，3a，4，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶21c(45mg，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
[0588] MS m/z(ESI)：141.1[M+1]
[0589] 第四步
[0590] 4-[[4-氟-3-(5-甲基-3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0591] 将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(90mg，0.29mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(195mg，
0.52mmol)，粗品5-甲基-1，2，3，3a，4，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶21c(70mg，
0.32mmol)和N，N-二异丙基乙胺(150μL，0.86mmol)，反应12小时。加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[4-氟-3-(5-甲基-3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮21(28mg，浅黄色固体)，产率：
23.3％。
0.52mmol)，粗品5-甲基-1，2，3，3a，4，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶21c(70mg，
0.32mmol)和N，N-二异丙基乙胺(150μL，0.86mmol)，反应12小时。加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[4-氟-3-(5-甲基-3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮21(28mg，浅黄色固体)，产率：
23.3％。
[0592] MS m/z(ESI)：421.2[M+1]
[0593] 1H NMR(400MHz，CD30D)：δ8.36(d，1H)，7.94(d，1H)，7.86(m，2H)，7.48(s，1H)，7.37(m，1H)，7.16(m，1H)，4.58(s，2H)，3.62(m，1H)，3.55(m，1H)，3.43(m，1H)，3.26(m，1H)，
3.19(m，1H)，2.77(m，3H)，2.59(s，1H)，2.54(s，3H)，2.49(m，1H)，1.99(m，1H)，1.81(m，1H)[0594] 实施例22
3.19(m，1H)，2.77(m，3H)，2.59(s，1H)，2.54(s，3H)，2.49(m，1H)，1.99(m，1H)，1.81(m，1H)[0594] 实施例22
[0595] 4-[[4-氟3-(1-嘧啶-2-基-3，3a，4，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0596]
[0597] 将4-[[3-(1，2，3，4，4a，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮11(110mg，0.25mmol)溶解于20mLN-甲基吡咯烷酮中，加入2-氯嘧啶(40mg，0.38mmol)，200℃微波条件下反应2小时。减压浓缩，加入80mL乙酸乙酯，依次用饱和氯化铵溶液(50mL)，水(50mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[4-氟3-(1-嘧啶-2-基-3，3a，4，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮22(35mg，白色固体)，产率：29.0％。
[0598] MS m/z(ESI)：485.2[M+1]
[0599] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.21(br.s，1H)，8.49-8.44(m，1H)，8.35(d，1H)，8.29(d，1H)，7.79-7.71(m，3H)，7.41-7.35(m，1H)，7.32-7.22(m，1H)，7.07-6.98(m，
1H)，6.57-6.50(m，1H)，4.28(d，2H)，3.71-3.65(m，1H)，3.46-3.30(m，2H)，2.85(m，2H)，
2.41-2.36(m，2H)，2.07-1.99(m，2H)，1.62-1.43(m，3H)
1H)，6.57-6.50(m，1H)，4.28(d，2H)，3.71-3.65(m，1H)，3.46-3.30(m，2H)，2.85(m，2H)，
2.41-2.36(m，2H)，2.07-1.99(m，2H)，1.62-1.43(m，3H)
[0600] 实施例23
[0601] 4-[[4-氟3-(1-甲基-2-基-3，3a，4，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0602]
[0603] 将4-[[3-(1，2，3，4，4a，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮11(150mg，0.37mmol)溶解于20mL 1，2-二氯乙烷中，加入0.1mL乙酸和40％甲醛溶液(53μL，0.75mmol)。搅拌2小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(160mg，0.75mmol)，反应48小时。加入50mL二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，水(50mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[4-氟3-(1-甲基-2-基-3，3a，4，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮23(35mg，白色固
体)，产率：22.6％。
体)，产率：22.6％。
[0604] MS m/z(ESI)：421.2[M+1]
[0605] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.25(br.s，1H)，8.49-8.44(m，1H)，7.80-7.71(m，3H)，7.45-7.39(m，1H)，7.32-7.25(m，1H)，7.07-7.00(m，1H)，4.28(d，2H)，3.66(d，1H)，
3.64-3.57(m，1H)，3.45-3.36(m，1H)，3.33-3.22(m，1H)，2.81-265(m，1H)，2.36(s，3H)，
2.17-2.09(m，2H)，1.87-1.75(m，1H)，1.73-1.53(m，4H)
3.64-3.57(m，1H)，3.45-3.36(m，1H)，3.33-3.22(m，1H)，2.81-265(m，1H)，2.36(s，3H)，
2.17-2.09(m，2H)，1.87-1.75(m，1H)，1.73-1.53(m，4H)
[0606] 实施例24
[0607] 4-[[3-(3，4，6，7，9，9a-六氢-1H-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0608]
[0609] 第一步
[0610] 1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪
[0611] 将1，6，7，8，9，9a-六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-4-酮6g(100mg，0.64mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入氢化铝锂(50mg，1.28mmol)，40℃反应12小时。加入30mL二氯甲烷和0.5mL 10％氢氧化钠溶液，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪24a(60mg，黄色油状物)，产率：66.6％。
[0612] 第二步
[0613] 4-[[3-(3，4，6，7，9，9a-六氢-1H-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0614] 将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(150mg，0.51mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(319mg，0.84mmol)，1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪24a(60mg，
0.42mmol)和N，N-二异丙基乙胺(162mg，1.26mmol)，反应48小时。加入10mL水，用二氯甲烷萃取(25mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-(3，4，6，7，9，9a-六氢-1H-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮24(10mg，白色固体)，产率：
5.0％。
0.42mmol)和N，N-二异丙基乙胺(162mg，1.26mmol)，反应48小时。加入10mL水，用二氯甲烷萃取(25mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-(3，4，6，7，9，9a-六氢-1H-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮24(10mg，白色固体)，产率：
5.0％。
[0615] MS m/z(ESI)：423.2[M+1]
[0616] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.10(br.s，1H)，8.52-8.42(m，1H)，7.71-7.65(m，5H)，7.21-7.16(m，1H)，4.21(s，2H)，3.75-3.57(m，4H)，2.78-2.48(m，9H)
[0617] 实施例25
[0618] 4-[[3-(5-氨基-1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢异吲哚-2-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0619]
[0620] 第一步
[0621] 2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-异吲哚
[0622] 冰浴下，将氢化铝锂(3.75g，132mmol)分批加入至150mL四氢呋喃中，将3a，4，7，7a-四氢异吲哚-1，3-酮25a(5g，33mmol)溶解于100mL四氢呋喃中，缓慢滴加至上述反应液中。加毕自然升至室温，40℃反应12小时。冰浴下，加入20mL水和40g无水硫酸钠，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(50mL×2)，得到粗品2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-异吲哚25b(4g，浅黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
[0623] 第二步
[0624] 1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚-2-甲酸叔丁酯
[0625] 将粗品2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-异吲哚25b(5g，40mmol)溶解于100mL四氢呋喃中，加入三乙胺(8.3mL，60mmol)，冰浴下，加入二碳酸二叔丁酯(10g，45mmol)，室温反应12小时。加入150mL水，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚-2-甲酸叔丁酯25c(8g，橙色油状物)，产率：89.6％。
[0626] 第三步
[0627] 5-羟基-1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢异吲哚-2-甲酸叔丁酯
[0628] 将1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚-2-甲酸叔丁酯25c(8g，36mmol)溶解于80mL四氢呋喃中，冰浴下，滴加36mL 1M的硼烷四氢呋喃溶液，加毕自然升至室温，反应12小时。冰浴下加入20mL甲醇，13.3mL 3M氢氧化钠溶液和13.3mL 30％双氧水，60℃反应1.5小时。冷却至室温，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品5-羟基-1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢异吲哚-2-甲酸叔丁酯25d(10g，浅黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
[0629] 第四步
[0630] 6-氧代-3，3a，4，5，7，7a-六氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
[0631] 将粗品5-羟基-1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢异吲哚-2-甲酸叔丁酯25d(2g，8.30mmol)溶解于70mL二氯甲烷中，加入氯铬酸吡啶鎓盐(2.86g，13.30mmol)和3g硅藻土，反应72小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到6-氧代-3，3a，4，5，7，7a-六氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯25e(700mg，浅黄色油状物)，产率35.0％。
[0632] MS m/z(ESI)：184.1[M-56+1]
[0633] 第五步
[0634] 1，2，3，3a，4，6，7，7a-八氢异吲哚-5-酮
[0635] 将6-氧代-3，3a，4，5，7，7a-六氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯25e(700mg，2.93mmol)溶解于11mL 2M氯化氢的1，4-二氧六环溶液，反应14小时。减压浓缩，得到粗品1，2，3，3a，4，6，7，7a-八氢异吲哚-5-酮25f(600mg，棕色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
[0636] 第六步
[0637] 4-[[4-氟3-(6-氧代-3，3a，4，5，7，7a-六氢-1H-异吲哚-2-羰基)-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0638] 将粗品2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(572mg，2mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(1.10g，2.88mmol)，1，2，3，3a，4，6，7，7a-八氢异吲哚-5-酮25f(400mg，2.88mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.7mL，4mmol)，反应12小时。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到粗品4-[[4-氟3-(6-氧代-3，3a，4，5，7，7a-六氢-1H-异吲哚-2-羰基)-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮25g(1.20g，棕色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
[0639] MS m/z(ESI)：420.2[M+1]
[0640] 第七步
[0641] 4-[[3-(5-氨基-1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢异吲哚-2-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0642] 将粗品4-[[4-氟-3-(6-氧代-3，3a，4，5，7，7a-六氢-1H-异吲哚-2-羰基)-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮25g(100mg，0.24mmol)溶解于5mL甲醇中，加入甲酸铵(30mg，0.48mmol)。搅拌2小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(153mg，0.72mmol)，反应48小时。减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-(5-氨基-1，3，3a，4，5，6，
7，7a-八氢异吲哚-2-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮25(5mg，白色固体)，产率：5.0％。
7，7a-八氢异吲哚-2-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮25(5mg，白色固体)，产率：5.0％。
[0643] MS m/z(ESI)：421.2[M+1]
[0644] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.01(br.s，1H)，8.51(d，1H)，7.83(m，3H)，7.40(m，2H)，7.08(m，1H)，4.31(s，2H)，3.99(m，2H)，3.74(m，2H)，3.53(s，2H)，2.46(m，3H)，1.66(m，
3H)
3H)
[0645] 实施例26
[0646] 4-[[3-[2-(环丙基甲基)-3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0647]
[0648] 第一步
[0649] 2-(环丙基甲基)-3，3a，4，5，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-酮[0650] 将1，2，3，4，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶-6-酮1b(220mg，1.57mmol)溶解于6mL乙腈中，依次加入碳酸钾(650mg，4.71mmol)和0.5mL溴甲基环丙烷(167μL，1.73mmol)的乙腈溶液，反应56小时。过滤，滤液减压浓缩，得到粗品2-(环丙基甲基)-3，
3a，4，5，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-酮26a(280mg，浅褐色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
3a，4，5，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-酮26a(280mg，浅褐色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
[0651] MS m/z(ESI)：195.1[M+1]
[0652] 第二步
[0653] 2-(环丙基甲基)-1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶
[0654] 将粗品2-(环丙基甲基)-3，3a，4，5，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-酮26a(100mg，0.64mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入氢化铝锂(50mg，1.28mmol)，回流反应
12小时。加入二氯甲烷30mL和0.5mL 10％氢氧化钠溶液，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到2-(环丙基甲基)-1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶26b(140mg，黄色油状物)，产率：63.0％。
12小时。加入二氯甲烷30mL和0.5mL 10％氢氧化钠溶液，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到2-(环丙基甲基)-1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶26b(140mg，黄色油状物)，产率：63.0％。
[0655] MS m/z(ESI)：181.2[M+1]
[0656] 第三步
[0657] 4-[[3-[2-(环丙基甲基)-3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0658] 将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(232mg，0.78mmol)溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并三唑(53mg，0.39mmol)，2-(环丙基甲基)-1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶26b(140mg，0.78mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(223mg，1.17mmol)和三乙胺(216μL，1.56mmol)，反应12小时。减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-[2-(环丙基甲基)-3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮26(30mg，白色固体)，产率：8.4％。
[0659] MS m/z(ESI)：461.2[M+1]
[0660] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.34(br.s，1H)，8.45(s，1H)，7.83-7.72(m，4H)，7.31(s，1H)，7.04(s，1H)，4.28(s，2H)，3.45-3.38(m，3H)，3.10(m，1H)，2.94-2.79(m，3H)，
2.65(d，3H)，1.97(s，1H)，1.76(s，3H)，1.27-1.23(q，1H)，0.78-0.70(t，2H)，0.43-0.37(m，
2H)
2.65(d，3H)，1.97(s，1H)，1.76(s，3H)，1.27-1.23(q，1H)，0.78-0.70(t，2H)，0.43-0.37(m，
2H)
[0661] 实施例27
[0662] 4-[[4-氟-3-(1-异丙基-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0663]
[0664] 将4-[[3-(1，2，3，4，4a，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮11(80mg，0.20mmol)溶解于7mL1，2-二氯乙烷中，加入2-甲基丙醛(43mg，0.59mmol)，搅拌5小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(208mg，0.99mmol)，反应24小时，补加三乙酰氧基硼氢化钠(100mg，0.45mmol)，回流反应3小时。加入15mL水，用二氯甲烷萃取(25mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[4-氟-3-(1-异丙基-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮27(8mg，黄色固体)，产率：10.0％。
[0665] MS m/z(ESI)：463.2[M+1]
[0666] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.00(br.s，1H)，8.41-8.37(m，1H)，7.72-7.68(m，4H)，7.41(m，1H)，7.22-7.14(m，1H)，4.20(s，2H)，2.94-2.19(m，9H)，1.81-1.62(m，6H)，0.92(s，
3H)，0.91(s，3H)
3H)，0.91(s，3H)
[0667] 实施例28
[0668] 4-[[3-(1-环丙基-3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0669]
[0670] 第一步
[0671] 1-环丙基-3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯[0672] 将4-甲磺酰氧基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯4d(818mg，2.04mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入环丙基胺(350mg，6.12mmol)，110℃微波条件下反应30分钟。冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到
1-环丙基-3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯28a(90mg，无色油状)，产率：16.6％。
1-环丙基-3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯28a(90mg，无色油状)，产率：16.6％。
[0673] MS m/z(ESI)：267.2[M+1]
[0674] 第二步
[0675] 1-环丙基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐
[0676] 将1-环丙基-3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯28a(90mg，0.34mmol)溶解于2mL二氯甲烷中，加入2mL 2M氯化氢的1，4-二氧六环溶液，反应12小时。减压浓缩，得到粗品1-环丙基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐28b(92mg，浅黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
[0677] 第三步
[0678] 4-[[3-(1-环丙基-3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0679] 将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(91mg，0.31mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(209mg，0.56mmol)，粗品1-环丙基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐28b(92mg，0.34mmol)和N，N-二异丙基乙胺(265μL，1.53mmol)，反应12小时。加入
20mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到
4-[[3-(1-环丙基-3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮28(9mg，浅黄色固体)，产率：7.0％。
20mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到
4-[[3-(1-环丙基-3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮28(9mg，浅黄色固体)，产率：7.0％。
[0680] MS m/z(ESI)：447.2[M+1]
[0681] 1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.36(d，1H)，7.95(d，1H)，7.88(m，2H)，7.50(m，1H)，7.29(m，1H)，7.17(m，1H)，4.58(s，1H)，4.39(d，2H)，4.16(m，1H)，3.75(m，1H)，3.03(m，2H)，
2.51(m，2H)，2.32(m，1H)，2.20(m，2H)，1.97(m，2H)，1.59(m，1H)，0.85(m，2H)，0.73(m，1H)，
0.64(m，1H)
2.51(m，2H)，2.32(m，1H)，2.20(m，2H)，1.97(m，2H)，1.59(m，1H)，0.85(m，2H)，0.73(m，1H)，
0.64(m，1H)
[0682] 实施例29
[0683] 4-[[3-[5-(环丙基甲基)-3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0684]
[0685] 第一步
[0686] 5-(环丙基甲基)-6-氧代-1，3，3a，4，7，7a-六氢吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸叔丁酯
[0687] 将6-氧代-3，3a，4，5，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸叔丁酯16a(300mg，1.25mmol)溶解于8mL N，N-二甲基甲酰胺中，冰浴下加入氢化钠与矿物油混合物(90mg，60％，2.25mmol)，搅拌30分钟，加入溴甲基环丙烷(240μL，2.50mmol)，继续搅拌
30分钟，升至室温反应3小时。减压浓缩，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品5-(环丙基甲基)-6-氧代-1，3，
3a，4，7，7a-六氢吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸叔丁酯29a(400mg，浅褐色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
30分钟，升至室温反应3小时。减压浓缩，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品5-(环丙基甲基)-6-氧代-1，3，
3a，4，7，7a-六氢吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸叔丁酯29a(400mg，浅褐色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
[0688] MS m/z(ESI)：239.1[M-56+1]
[0689] 第二步
[0690] 5-(环丙基甲基)-2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-酮盐酸盐[0691] 将粗品5-(环丙基甲基)-6-氧代-1，3，3a，4，7，7a-六氢吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸叔丁酯29a(400mg，1.25mmol)溶解于6mL二氯甲烷中，加入6mL 2M氯化氢的1，4-二氧六环溶液，反应12小时。减压浓缩，得到粗品5-(环丙基甲基)-2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-酮盐酸盐29b(418mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
[0692] 第三步
[0693] 5-(环丙基甲基)-1，2，3，3a，4，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶
[0694] 将粗品5-(环丙基甲基)-2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-酮盐酸29b(418mg，1.25mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入氢化铝锂(190mg，5mmol)，70℃反应3小时，50℃继续反应12小时。加入50mL二氯甲烷，0.5mL水和0.5mL10％氢氧化钠溶液，搅拌30分钟，过滤，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品5-(环丙基甲基)-1，2，3，3a，4，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶29c(225mg，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
[0695] 第四步
[0696] 4-[[3-[5-(环丙基甲基)-3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0697] 将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(300mg，1.13mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(760mg，2.34mmol)，粗品5-(环丙基甲基)-1，2，3，3a，4，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶29c(225mg，1.25mmol)和N，N-二异丙基乙胺(580μL，339mmol)，反应12小时。加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-[5-(环丙基甲基)-3，3a，4，6，
7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
29(90mg，浅黄色固体)，产率：36.5％。
7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
29(90mg，浅黄色固体)，产率：36.5％。
[0698] MS m/z(ESI)：461.2[M+1]
[0699] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.51(br.s，1H)，8.46(d，1H)，7.77(m，3H)，7.38(m，1H)，7.31(m，1H)，7.04(m，1H)，4.64(m，1H)，4.29(d，2H)，3.74(m，1H)，3.68(m，1H)，3.42(m，
2H)，3.01(m，2H)，2.55(m，4H)，1.89(m，2H)，1.66(m，1H)，1.11(m，1H)，0.69(m，2H)，0.36(m，
2H)
2H)，3.01(m，2H)，2.55(m，4H)，1.89(m，2H)，1.66(m，1H)，1.11(m，1H)，0.69(m，2H)，0.36(m，
2H)
[0700] 实施例30
[0701] 4-[[3-(1，2，3，3a，4，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶-5-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0702]
[0703]
[0704] 第一步
[0705] 1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸叔丁酯
[0706] 将6-氧代-3，3a，4，5，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸叔丁酯16a(50mg，0.21mmol)溶解于2mL四氢呋喃中，0℃加入硼烷四氢呋喃溶液(1mL，1.04mmol)，室温反应12小时。滴加0.2mL水，减压浓缩，得到粗品1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸叔丁酯30a(20mg，白色固体)，产物不经分离直接用于下步反应。
[0707] MS m/z(ESI)：227.1[M+1]
[0708] 第二步
[0709] 4-[[3-(1，2，3，3a，4，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶-5-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0710] 将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(23mg，0.18mmol)溶解于1mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(51mg，0.27mmol)，1-羟基苯并三唑(12mg，0.089mmol)，1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸叔丁酯30a(40mg，0.18mmol)和三乙胺(49μL，0.35mmol)，反应12小时。减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物。在所得残留物中加入
5mL 2M氯化氢的1，4-二氧六环溶液，反应12小时。减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-(1，2，3，3a，4，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶-5-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮30(20mg，白色固体)，产率：27.4％。
5mL 2M氯化氢的1，4-二氧六环溶液，反应12小时。减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-(1，2，3，3a，4，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶-5-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮30(20mg，白色固体)，产率：27.4％。
[0711] MS m/z(ESI)：407.2[M+1]
[0712] 1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.38(d，1H)，7.98(d，1H)，7.91-7.84(m，2H)，7.51-7.49(m，2H)，7.18(t，1H)，4.40(s，2H)，4.27-4.13(m，1H)，3.55-3.36(m，3H)，
3.22-3.10(m，3H)，2.63-2.45(m，3H)，1.93-1.63(m，2H)
3.22-3.10(m，3H)，2.63-2.45(m，3H)，1.93-1.63(m，2H)
[0713] 实施例31
[0714] 4-[[3-(5-二甲基氨基-1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢异吲哚-2-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0715]
[0716]
[0717] 将4-[[3-(5-氨基-1，3，3a，4，5，6，7，7a-六氢异吲哚-2-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮25(100mg，0.24mmol)溶解于5mL甲醇中，加入40％甲醛溶液(24μL，0.26mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(153mg，0.72mmol)，反应12小时。减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-(5-二甲基氨基-1，3，3a，4，5，6，7，
7a-八氢异吲哚-2-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮31(50mg，白色固体)，产率：46.5％。
7a-八氢异吲哚-2-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮31(50mg，白色固体)，产率：46.5％。
[0718] MS m/z(ESI)：449.2[M+1]
[0719] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.53(br.s，1H)，7.47(m，1H)，7.80(m，3H)，7.33(m，2H)，7.05(m，1H)，4.30(m，2H)，3.69(m，2H)，3.50(m，2H)，3.47(m，1H)，2.66(m，6H)，2.23(m，
2H)，2.16(m，2H)，1.94(m，2H)，1.49(m，2H)
2H)，2.16(m，2H)，1.94(m，2H)，1.49(m，2H)
[0720] 实施例32
[0721] 4-[[3-[1-(环丙基甲基)-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0722]
[0723] 将 粗 品 4-[[3-(1，2，3，4，4a，5，7，7a-八 氢 吡 咯 并 [3，4-b] 吡 啶 -6- 羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮11(200mg，0.50mmol)溶解于50mL乙腈中，加入碳酸钾(140mg，1mmol)和溴甲基环丙烷(100mg，0.75mmol)，82℃反应3小时。过滤，滤饼用30mL二氯甲烷洗涤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-[1-(环丙基甲基)-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮32(60mg，白色固体)，产率：28.3％。
[0724] MS m/z(ESI)：461.2[M+1]
[0725] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.48(m，1H)，7.71(m，3H)，7.69(m，2H)，7.02(m，1H)，4.28(d，2H)，4.16(d，2H)，3.70(d，2H)，3.49(m，2H)，3.15(m，1H)，2.69(m，1H)，2.33(m，1H)，
1.76(m，2H)，1.70(m，2H)，1.44(m，1H)，0.49(m，5H)
1.76(m，2H)，1.70(m，2H)，1.44(m，1H)，0.49(m，5H)
[0726] 实施例33
[0727] 4-[[3-(1-乙 基-3，4，4a，5，7，7a- 六 氢-2H-吡 咯 并[3，4-b] 吡 啶-6- 羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0728]
[0729] 将4-[[3-(1，2，3，4，4a，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮11(100mg，0.25mmol)溶解于30mL乙腈中，加入碳酸钾(70mg，0.50mmol)和碘乙烷(60mg，0.38mmol)，75℃反应2小时。过滤，滤饼用30mL二氯甲烷洗涤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-(1-乙基-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮33(31mg，白色固体)，产率：28.7％。
[0730] MS m/z(ESI)：435.2[M+1]1
[0731] H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.38(m，1H)，7.89(m，3H)，7.44(m，2H)，7.20(m，1H)，4.40(s，2H)，3.94(m，2H)，3.48(m，2H)，3.18(m，3H)，2.97(m，2H)，1.79(m，5H)，1.29(m，3H)[0732] 实施例34
[0733] 4-[[3-(5-乙 基-3，3a，4，6，7，7a- 六 氢-1H-吡 咯 并[3，4-c] 吡 啶-2- 羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0734]
[0735] 第一步
[0736] 5-乙基-6-氧代-1，3，3a，4，7，7a-六氢吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸叔丁酯[0737] 将6-氧代-3，3a，4，5，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸叔丁酯16a(300mg，1.24mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，0℃加入氢化钠(74mg，1.86mmol)，
0℃反应0.5小时，室温反应1.2小时，加入碘乙烷(252μL，3.12mmol)，反应3小时。加入
20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品5-乙基-6-氧代-1，3，3a，4，7，7a-六氢吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸叔丁酯34a(365mg，黄色液体)，产物不经分离直接用于下步反应。
0℃反应0.5小时，室温反应1.2小时，加入碘乙烷(252μL，3.12mmol)，反应3小时。加入
20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品5-乙基-6-氧代-1，3，3a，4，7，7a-六氢吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸叔丁酯34a(365mg，黄色液体)，产物不经分离直接用于下步反应。
[0738] MS m/z(ESI)：213.1[M-56+1]
[0739] 第二步
[0740] 5-乙基-2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-酮盐酸盐[0741] 将粗品5-乙基-6-氧代-1，3，3a，4，7，7a-六氢吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸叔丁酯34a(620mg，2.50mmol)溶解于8mL二氯甲烷中，加入5mL 6.5M氯化氢的1，4-二氧六环溶液，反应12小时。减压浓缩，得到粗品5-乙基-2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-酮盐酸盐34b(420mg，黄色固体)，产物不经分离直接用于下步反应。
[0742] MS m/z(ESI)：213.1[M-56+1]
[0743] 第三步
[0744] 5-乙基-1，2，3，3a，4，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶
[0745] 将粗品5-乙基-2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-酮盐酸盐34b(420mg，2.50mmol)溶解于25mL四氢呋喃中，0℃加入四氢铝锂(285mg，7.50mmol)，70℃反应3小时，50℃反应12小时。加入0.3mL 5M氢氧化钠溶液，0.7mL水和50mL二氯甲烷，用碱性三氧化二铝过滤，滤液减压浓缩，得到粗品5-乙基-1，2，3，3a，4，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶34c(432mg，浅褐色油状物)，产物不经分离直接用于下步反应。
[0746] 第四步
[0747] 4-[[3-(5-乙 基-3，3a，4，6，7，7a- 六 氢-1H-吡 咯 并[3，4-c] 吡 啶-2- 羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0748] 将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(620mg，2.08mmol)溶解于8mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(1.41g，3.74mmol)，粗品5-乙基-1，2，3，3a，4，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶
34c(432mg，2.50mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.1mL，6.24mmol)，反应12小时。加入
25mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到
4-[[3-(5-乙基-3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮34(260mg，浅红色固体)，产率：28.8％。
34c(432mg，2.50mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.1mL，6.24mmol)，反应12小时。加入
25mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到
4-[[3-(5-乙基-3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮34(260mg，浅红色固体)，产率：28.8％。
[0749] MS m/z(ESI)：435.2[M+1]
[0750] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.13(br.s，1H)，8.46(d，1H)，7.76(m，3H)，7.37(m，1H)，7.28(m，1H)，7.03(t，1H)，4.28(d，2H)，3.65(m，1H)，3.59(m，1H)，3.32(m，1H)，3.29(m，
1H)，2.40(m，6H)，1.95(m，2H)，1.73(s，2H)，1.58(m，1H)，1.41(m，2H)
1H)，2.40(m，6H)，1.95(m，2H)，1.73(s，2H)，1.58(m，1H)，1.41(m，2H)
[0751] 实施例35
[0752] 4-[[3-(4-乙 基 -2，3，4a，5，7，7a-六 氢 吡 咯 并[3，4-b][1，4]噁 嗪-6- 羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0753]
[0754] 第一步
[0755] 3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-甲酸叔丁酯[0756] 将4-苄基-2，3，4a，5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-甲酸叔丁酯14d(500mg，1.57mmol)溶解于20mL甲醇中，加入20mg 10％钯/碳，氢气置换三次，反应
12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-甲酸叔丁酯35a(230mg，无色油状物)，产率：64.0％。
12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-甲酸叔丁酯35a(230mg，无色油状物)，产率：64.0％。
[0757] 第二步
[0758] 4-乙基-2，3，4a，5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-甲酸叔丁酯[0759] 将3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-甲酸叔丁酯35a(300mg，1.31mmol)溶解于10mL乙腈中，依次加入碳酸钾(543mg，3.93mmol)和碘乙烷(0.2mL，1.97mmol)，80℃反应3小时。过滤，滤饼用30mL乙腈洗涤，滤液减压浓缩，得到粗品4-乙基-2，3，4a，5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-甲酸叔丁酯35b(400mg，黄色固体)，产物不经分离直接用于下步反应。
[0760] 第三步
[0761] 4-乙基-3，4a，5，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪盐酸盐[0762] 将粗品4-乙基-2，3，4a，5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-甲酸叔丁酯35b(400mg，1.31mmol)溶解于20mL 6.5M氯化氢的1，4-二氧六环中，反应12小时。减压浓缩，得到粗品4-乙基-3，4a，5，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪盐酸盐35c(400mg，棕色固体)，产物不经分离直接用于下步反应。
[0763] MS m/z(ESI)：157.1[M+1]
[0764] 第四步
[0765] 4-[[3-(4-乙 基 -2，3，4a，5，7，7a-六 氢 吡 咯 并[3，4-b][1，4]噁 嗪-6- 羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0766] 将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(250mg，0.84mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(477mg，1.26mmol)，粗品4-乙基-3，4a，5，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪盐酸盐35c(400mg，1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.3mL，1.68mmol)，反应12小时。加入30mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠溶液(40mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-(4-乙基-2，3，4a，
5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
35(70mg，白色固体)，产率：5.5％。
5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
35(70mg，白色固体)，产率：5.5％。
[0767] MS m/z(ESI)：437.2[M+1]
[0768] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.40(br.s，1H)，8.48(m，1H)，7.78(m，3H)，7.40(m，1H)，7.29(m，1H)，7.05(m，1H)，4.29(m，2H)，3.66(m，10H)，2.59(m，2H)，1.17(t，3H)[0769] 实施例36
[0770] 4-[[3-[4-(环丙基甲基)-2，3，4a，5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0771]
[0772] 第一步
[0773] 4-(环丙基甲基)-2，3，4a，5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-甲酸叔丁酯
[0774] 将3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-甲酸叔丁酯35a(330mg，1.45mmol)溶解于30mL乙腈中，依次加入碳酸钾(530mg，4.35mmol)和溴甲基环丙烷(391mg，2.90mmol)，82℃反应3小时。过滤，滤饼用30mL二氯甲烷洗涤，滤液减压浓缩，得到粗品4-(环丙基甲基)-2，3，4a，5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-甲酸叔丁酯36a(300mg，白色固体)，产物不经分离直接用于下步反应。
[0775] 第二步
[0776] 4-(环丙基甲基)-3，4a，5，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪盐酸盐[0777] 将粗品4-(环丙基甲基)-2，3，4a，5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-甲酸叔丁酯36a(300mg，1mmol)溶解于20mL 6.5M氯化氢的1，4-二氧六环溶液，反应12小时。减压浓缩，得到粗品4-(环丙基甲基)-3，4a，5，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪盐酸盐36b(260mg，无色油状物)，产物不经分离直接用于下步反应。
[0778] 第三步
[0779] 4-[[3-[4-(环丙基甲基)-2，3，4a，5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0780] 将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(300mg，1mmol)溶解于20mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(570mg，
1.50mmol)，粗品4-(环丙基甲基)-3，4a，5，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪盐酸盐36b(260mg，1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.5mL，3mmol)，反应12小时。加入50mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠溶液(40mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-[4-(环丙基甲基)-2，3，4a，
5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
36(185mg，白色固体)，产率：40.0％。
1.50mmol)，粗品4-(环丙基甲基)-3，4a，5，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪盐酸盐36b(260mg，1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.5mL，3mmol)，反应12小时。加入50mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠溶液(40mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-[4-(环丙基甲基)-2，3，4a，
5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
36(185mg，白色固体)，产率：40.0％。
[0781] MS m/z(ESI)：463.2[M+1]
[0782] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.48(m，1H)，7.78(m，3H)，7.39(m，2H)，7.05(m，1H)，4.27(s，2H)，3.89(m，1H)，3.76(m，4H)，3.51(m，2H)，3.12(m，1H)，2.71(m，2H)，2.42(m，2H)，
0.89(m，1H)，0.50(m，2H)，0.16(m，2H)
0.89(m，1H)，0.50(m，2H)，0.16(m，2H)
[0783] 实施例37
[0784] 4-[[3-[2-(2-氨基乙基)-3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0785]
[0786] 第一步
[0787] N-[2-[5-[2-氟代-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
[0788] 将4-[[3-(1，2，3，3a，4，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶-5-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮30(80mg，0.19mmol)溶解于10mL乙腈中，依次加入碳酸钾(82mg，0.59mmol)，碘化钠(15mg，0.098mmol)和N-(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯(53mg，0.29mmol)，回流反应4小时，50℃反应12小时。过滤，滤饼用20mL二氯甲烷洗涤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到N-[2-[5-[2-氟代-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯37a(30mg，白色固体)，产率：27.8％。
[0789] MS m/z(ESI)：550.2[M+1]
[0790] 第二步
[0791] 4-[[3-[2-(2-氨基乙基)-3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0792] 将N-[2-[5-[2-氟代-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯37a(30mg，0.054mmol)溶解于3mL二氯甲烷中，加入3mL 6.5M氯化氢的1，4-二氧六环溶液，反应12小时。减压浓缩，加入20mL二氯甲烷，0.1mL 5M氢氧化钠溶液，3mL甲醇，和碳酸钠饱和溶液使反应液pH为9，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-[2-(2-氨基乙基)-3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮37(15mg，浅黄色固体)，产率：62.5％。
[0793] MS m/z(ESI)：448.0[M-1]
[0794] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.88(s，1H)，8.28(d，1H)，8.15(m，1H)，7.93(m，1H)，7.13(d，1H)，7.06(d，1H)，6.45(m，1H)，3.95(m，1H)，3.83(s，2H)，2.29(m，2H)，2.22(m，2H)，
1.94(m，8H)，1.26(m，4H)
1.94(m，8H)，1.26(m，4H)
[0795] 实施例38
[0796] 4-[[4-氟代-3-[2-(2-羟基乙基)-3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0797]
[0798] 将4-[[3-(1，2，3，3a，4，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶-5-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮30(100mg，0.21mmol)溶解于10mL乙腈中，依次加入碳酸钾(101mg，0.74mmol)和溴乙醇(46mg，0.37mmol)，反应24小时。减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[4-氟代-3-[2-(2-羟基乙基)-3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮38(20mg，白色固体)，产率：18.2％。
[0799] MS m/z(ESI)：451.2[M+1]
[0800] 1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.37(s，1H)，7.98(t，1H)，7.88(m，2H)，7.48(m，1H)，7.36(d，1H)，7.16(t，1H)，4.59(m，1H)，4.39(s，2H)，4.10(s，2H)，3.84(m，2H)，3.66(m，2H)，
3.43(m，1H)，3.39(m，2H)，3.20(m，2H)，2.68(m，2H)，1.94(m，2H)，1.76(m，2H)，1.66(m，1H)[0801] 实施例39
3.43(m，1H)，3.39(m，2H)，3.20(m，2H)，2.68(m，2H)，1.94(m，2H)，1.76(m，2H)，1.66(m，1H)[0801] 实施例39
[0802] 4-[[3-[(4aS，7aS)-1，2，3，4，4a，5，7，7a-八 氢 吡 咯 并 [3，4-b]吡 啶-6- 羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0803]
[0804] 第一步
[0805] 6-苄基吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮
[0806] 将吡啶-2，3-二甲酸39a(10g，59.80mmol)溶解于20mL乙酸酐中，110℃反应4小时，减压浓缩，得到白色固体呋喃并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮。
[0807] 0℃将呋喃并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮溶解于10mL苄胺中，180℃反应0.5小时，110℃加入20mL乙酸酐，110℃反应2小时。冰浴冷却，加入乙醇重结晶，有白色固体析出，过滤，滤饼用乙醇洗涤，得到6-苄基吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮39b(7g，白色固体)，产率：49.2％。
[0808] 第二步
[0809] 6-苄基-1，2，3，4，4a，7a-六氢吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮
[0810] 将6-苄基吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮39b(11g，46.20mmol)溶解于200mL甲醇中，加入1.10g 10％钯/碳，氢化仪氢化反应12小时。过滤，滤饼用100mL甲醇洗涤，滤液减压浓缩，用碱性氧化铝柱色谱法以洗脱剂体系A分离所得残余物，得到6-苄基-1，2，3，4，4a，7a-六氢吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮39c(10g，浅黄色油状物)，产率：89.2％。
[0811] MS m/z(ESI)：245.1[M+1]
[0812] 第三步
[0813] 6-苄基-1，2，3，4，4a，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶
[0814] 将6-苄基-1，2，3，4，4a，7a-六氢吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮39c(5g，20mmol)溶解于120mL四氢呋喃中，0℃分批加入四氢铝锂(7.60g，20mmol)，75℃反应6小时。冰浴冷却，加入12.9mL水和100mL二氯甲烷，滴加20％氢氧化钠溶液至出现白色沉淀，过滤，滤饼用50mL二氯甲烷洗涤，滤液减压浓缩，得到粗品6-苄基-1，2，3，4，4a，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶39d(4g，浅黄色油状物)，产物不经分离直接用于下步反应。
[0815] MS m/z(ESI)：217.2[M+1]
[0816] 第四步
[0817] (4aS，7aS)-6-苄基-1，2，3，4，4a，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶[0818] 将D(-)-酒石酸(1.38g，9.20mmol)溶于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，80℃搅拌使其完全溶解，加入1mL粗品6-苄基-1，2，3，4，4a，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶39d(1g，4.60mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液，80℃搅拌15分钟，溶液变为墨绿色，冷至0℃，搅拌
1小时，无固体析出，加入5mL乙二醇单甲醚，有白色固体析出。过滤，滤饼用5mLN，N-二甲基甲酰胺洗涤，加入2mL乙二醇单甲醚，搅拌10分钟，过滤，滤饼溶于5mL水中，加入0.8mL
45％氢氧化钠溶液，搅拌10分钟，用甲基叔丁基醚萃取(6mL×5)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到(4aS，7aS)-6-苄基-1，2，3，4，4a，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶39e(0.25g，无色油状物)，产率：25.0％。
1小时，无固体析出，加入5mL乙二醇单甲醚，有白色固体析出。过滤，滤饼用5mLN，N-二甲基甲酰胺洗涤，加入2mL乙二醇单甲醚，搅拌10分钟，过滤，滤饼溶于5mL水中，加入0.8mL
45％氢氧化钠溶液，搅拌10分钟，用甲基叔丁基醚萃取(6mL×5)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到(4aS，7aS)-6-苄基-1，2，3，4，4a，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶39e(0.25g，无色油状物)，产率：25.0％。
[0819] 第五步
[0820] (4aS，7aS)-6-苄基-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
[0821] 将(4aS，7aS)-6- 苄 基 -1，2，3，4，4a，5，7，7a-八 氢 吡 咯 并 [3，4-b] 吡 啶39e(120mg，0.56mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶(136mg，1.11mmol)和二碳酸二叔丁酯(182mg，0.83mmol)，反应4小时。加入20mL水，分液，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到(4aS，7aS)-6-苄基-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯39f(150mg，浅黄色液体)，产率：85.4％。
[0822] MS m/z(ESI)：317.2[M+1]
[0823] 第六步
[0824] (4aS，7aS)-2，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯[0825] 将(4aS，7aS)-6-苄基-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯39f(150mg，0.47mmol)溶解于10mL甲醇中，加入15mg 10％钯/碳，氢气置换三次，反应12小时。过滤，滤饼用20mL甲醇洗涤，滤液减压浓缩，得到(4aS，7aS)-2，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯39g(100mg，浅黄色液体)，产率：93.5％。
[0826] 第七步
[0827] (4aS，7aS)-6-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
[0828] 将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(132mg，0.44mmol)溶解于2mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(251mg，0.66mmol)，(4aS，7aS)-2，3，4，4a，5，6，7，7a-八 氢吡咯并 [3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯39g(100mg，0.44mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.2mL，0.88mmol)，反应12小时。减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到(4aS，
7aS)-6-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯39h(40mg，白色固体)，产率：17.9％。
7aS)-6-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯39h(40mg，白色固体)，产率：17.9％。
[0829] 第八步
[0830] 4-[[3-[(4aS，7aS)-1，2，3，4，4a，5，7，7a-八 氢 吡 咯 并 [3，4-b]吡 啶-6- 羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0831] 将(4aS，7aS)-6-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯39h(50mg，0.099mmol)溶解于
5mL 6.5M氯化氢的1，4-二氧六环溶液，反应4小时。减压浓缩，加入1mL氨水，减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-[(4aS，7aS)-1，2，3，4，4a，
5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基]4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮39(5mg，浅黄色固体)，产率：12.5％。
5mL 6.5M氯化氢的1，4-二氧六环溶液，反应4小时。减压浓缩，加入1mL氨水，减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-[(4aS，7aS)-1，2，3，4，4a，
5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基]4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮39(5mg，浅黄色固体)，产率：12.5％。
[0832] MS m/z(ESI)：407.2[M+1]
[0833] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.30(br.s，1H)，8.47(m，1H)，7.76(m，3H)，7.40(m，1H)，7.27(m，1H)，7.04(m，1H)，4.27(m，2H)，3.70(m，2H)，3.50(m，2H)，3.20(m，2H)，2.25(m，
1H)，2.00(m，2H)，1.63(m，2H)
1H)，2.00(m，2H)，1.63(m，2H)
[0834] 实施例40
[0835] 4-[[4-氟-3-[2-(2-吡啶基甲基)-3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0836]
[0837] 将4-[[3-(1，2，3，3a，4，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶-5-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮30(80mg，0.19mmol)溶解于10mL 1，2-二氯乙烷中，加入吡啶-2-甲醛(32mg，0.30mmol)，回流反应1小时。冷却至室温，加入氰基硼氢化钠(25mg，0.39mmol)，反应12小时。加入15mL饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取(15mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[4-氟-3-[2-(2-吡啶基甲基)-3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮40(27mg，白色固体)，产率：27.8％。
[0838] MS m/z(ESI)：498.2[M+1]
[0839] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.65(d，1H)，8.44(d，1H)，7.74(m，5H)，7.30(m，3H)，7.01(m，2H)，4.31(s，2H)，4.27(s，2H)，3.40(m，2H)，3.12(m，2H)，2.75(m，2H)，2.56(m，2H)，
1.90(m，2H)，1.71(m，2H)
1.90(m，2H)，1.71(m，2H)
[0840] 实施例41
[0841] 4-[[3-[(4aR，7aR)-1，2，3，4，4a，5，7，7a-八 氢 吡 咯 并 [3，4-b]吡 啶-6- 羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0842]
[0843] 第一步
[0844] (4aR，7aR)-6-苄基-1，2，3，4，4a，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶[0845] 将L(+)-酒石酸(1.38g，9.20mmol)溶于4mLN，N-二甲基甲酰胺中，80℃搅拌使其完全溶解，加入1mL粗品6-苄基-1，2，3，4，4a，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶39d(1g，4.60mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液，80℃搅拌15分钟，室温搅拌1小时，加入6mL乙二醇单甲醚，有白色固体析出。过滤，滤饼用5mL N，N-二甲基甲酰胺洗涤，滤饼中加入2mL乙二醇单甲醚，搅拌10分钟，过滤，滤饼溶于5mL水中，加入0.8mL 45％氢氧化钠溶液，搅拌
5分钟，用甲基叔丁基醚萃取(6mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到(4aR，7aR)-6-苄基-1，2，3，4，4a，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶41a(120mg，无色油状物)，产率：12.0％。
5分钟，用甲基叔丁基醚萃取(6mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到(4aR，7aR)-6-苄基-1，2，3，4，4a，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶41a(120mg，无色油状物)，产率：12.0％。
[0846] 第二步
[0847] (4aR，7aR)-6-苄基-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
[0848] 将(4aR，7aR)-6- 苄 基 -1，2，3，4，4a，5，7，7a-八 氢 吡 咯 并 [3，4-b] 吡 啶41a(700mg，3.20mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(1.4mL，9.60mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.05g，4.80mmol)，反应12小时。反应液用饱和氯化铵溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到(4aR，
7aR)-6-苄基-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯41b(1g，黄色固体)，产率：98.9％。
7aR)-6-苄基-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯41b(1g，黄色固体)，产率：98.9％。
[0849] MS m/z(ESI)：317.2[M+1]
[0850] 第三步
[0851] (4aR，7aR)-2，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯[0852] 将(4aR，7aR)-6-苄基-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯41b(1g，3.16mmol)溶解于20mL甲醇中，加入0.10g 10％钯/碳，氢气置换三次，反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到粗品(4aR，7aR)-2，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯41c(800mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
[0853] MS m/z(ESI)：226.9[M+1]
[0854] 第四步
[0855] (4aR，7aR)-6-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
[0856] 将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(1.05g，3.53mmol)溶解于20mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(2g，5.29mmol)，粗品(4aR，7aR)-2，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯41c(800mg，3.53mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.3mL，7.06mmol)，反应12小时。减压浓缩，加入40mL水，用二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到(4aR，7aR)-6-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3，
4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯41d(1.20g，黄色固体)，产率：70.8％。
4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯41d(1.20g，黄色固体)，产率：70.8％。
[0857] MS m/z(ESI)：407.1[M-100+1]
[0858] 第五步
[0859] 4-[[3-[(4aR，7aR)-1，2，3，4，4a，5，7，7a-八 氢 吡 咯 并 [3，4-b]吡 啶-6- 羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0860] 将(4aR，7aR)-6-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯41d(1.20g，2.36mmol)溶解于
20mL 6.5M氯化氢的1，4-二氧六环溶液中，反应12小时。减压浓缩，加入20mL二氯甲烷，滴加氨水至固体完全溶解。用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-[(4aR，7aR)-1，2，3，4，4a，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮41(360mg，浅黄色固体)，产率：37.5％。
20mL 6.5M氯化氢的1，4-二氧六环溶液中，反应12小时。减压浓缩，加入20mL二氯甲烷，滴加氨水至固体完全溶解。用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-[(4aR，7aR)-1，2，3，4，4a，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮41(360mg，浅黄色固体)，产率：37.5％。
[0861] MS m/z(ESI)：407.2[M+1]
[0862] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.60(br.s，1H)，8.24-8.26(m，1H)，7.81-7.95(m，3H)，7.41-7.46(m，2H)，7.21-7.26(m，1H)，4.33(s，2H)，3.54-3.65(m，3H)，3.41-3.44(m，
1H)，3.13-3.17(m，3H)，2.77-3.06(m，1H)，1.44-1.69(m，4H)
1H)，3.13-3.17(m，3H)，2.77-3.06(m，1H)，1.44-1.69(m，4H)
[0863] 实施例42
[0864] 4-[[3-[1-(2-氨基乙基)-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0865]
[0866]
[0867] 第一步
[0868] N-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯
[0869] 将2-溴乙胺氢溴酸盐42a(11g，53.60mmol)溶解于120mL甲醇中，加入三乙胺(40mL，161mmol)和二碳酸二叔丁酯(23.40g，107mmol)，60℃搅拌30分钟，室温反应12小时。减压浓缩，加入150mL乙酸乙酯，滴加80mL 1M盐酸，分液，有机相依次用水(40mL)、饱和碳酸氢钠溶液(40mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到N-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯42b(10.50g，无色油状物)，产率：85.7％。
[0870] MS m/z(ESI+23)：170.1[M-56+1]
[0871] 第二步
[0872] N-[2-[6-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
[0873] 将4-[[3-(1，2，3，4，4a，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮11(210mg，0.50mmol)溶解于50mL乙腈中，加入N-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯42b(168mg，0.75mmol)和碳酸钾(350mg，2.50mmol)，回流反应
7小时。过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到N-[2-[6-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯42c(150mg，白色固体)，产率：
54.5％。
7小时。过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到N-[2-[6-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯42c(150mg，白色固体)，产率：
54.5％。
[0874] 第三步
[0875] 4-[[3-[1-(2-氨基乙基)-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0876] 将N-[2-[6-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯42c(150mg，0.27mmol)溶解于2mL2M氯化氢的1，4-二氧六环溶液中，反应12小时。减压浓缩，加入50mL二氯甲烷和20mL饱和碳酸钠溶液，分液，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-[1-(2-氨基乙基)-3，4，4a，5，
7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
42(35mg，白色固体)，产率：28.7％。
7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
42(35mg，白色固体)，产率：28.7％。
[0877] MS m/z(ESI)：450.1[M+1]
[0878] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.31(m，1H)，7.88(m，3H)，7.52(m，2H)，7.23(m，1H)，4.35(s，2H)，3.44(m，4H)，3.22(m，3H)，3.01(m，2H)，2.58(m，1H)，2.28(m，1H)，1.45(m，5H)[0879] 实施例43
[0880] 4-[[4-氟-3-[1-(3-吡啶基甲基)-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0881]
[0882] 将4-[[3-(1，2，3，4，4a，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮11(150mg，0.37mmol)溶解于10mL 1，2-二氯乙烷中，加入吡啶-3-甲醛(47.40mg，0.44mmol)和乙酸(0.1mL，0.002mmol)，反应5小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(234mg，1.11mmol)，反应12小时。加入30mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[4-氟-3-[1-(3-吡啶基甲基)-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮43(80mg，白色固体)，产率：43.7％。
[0883] MS m/z(ESI)：498.2[M+1]
[0884] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.21(br.s，1H)，8.63(m，3H)，7.80(m，4H)，7.33(m，1H)，7.30(m，2H)，7.09(m，1H)，4.32(m，2H)，4.32(m，2H)，3.96(m，1H)，3.68(m，3H)，3.41(m，
2H)，3.17(m，2H)，2.68(m，1H)，2.51(m，1H)，2.24(m，1H)，1.68(m，5H)
2H)，3.17(m，2H)，2.68(m，1H)，2.51(m，1H)，2.24(m，1H)，1.68(m，5H)
[0885] 实施例44
[0886] 4-[[3-(1，2，3，4，4a，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0887]
[0888] 第一步
[0889] 6-[3-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
[0890] 将3-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸44a(300mg，1.07mmol，采用公知的方法“专利WO2004080976”制备而得)溶解于20mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(528mg，1.61mmol)，八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(242mg，1.07mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.6mL，3.21mmol)，反应12小时。减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到6-[3-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯44b(400mg，白色固体)，产率：76.6％。
[0891] MS m/z(ESI)：389.2[M-100+1]
[0892] 第二步
[0893] 4-[[3-(1，2，3，4，4a，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0894] 将6-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯44b(400mg，0.82mmol)溶解于2mL 2M氯化氢的1，4-二氧六环溶液中，反应12小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为9，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-(1，2，3，4，4a，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮44(80mg，白色固体)，产率：25.1％。
[0895] MS m/z(ESI)：389.2[M+1]
[0896] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.37(br.s，1H)，8.50(m，1H)，7.78(m，3H)，7.54(m，4H)，4.36(s，2H)，3.77(m，4H)，2.67(m，1H)，2.21(m，2H)，1.65(m，5H)
[0897] 实施例45
[0898] 4-[[3-(5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮[0899]
[0900] 将3-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸44a(212mg，0.76mmol)溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(375mg，
1.14mmol)，6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶(100mg，0.83mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.4mL，2.28mmol)，反应12小时。加入30mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-(5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮45(99mg，白色固体)，产率：34.0％。
1.14mmol)，6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶(100mg，0.83mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.4mL，2.28mmol)，反应12小时。加入30mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-(5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮45(99mg，白色固体)，产率：34.0％。
[0901] MS m/z(ESI)：383.1[M+1]
[0902] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.11(br.s，1H)，8.56(m，2H)，7.81(m，4H)，7.55(m，3H)，7.30(m，2H)，5.06(s，2H)，4.80(s，2H)，4.39(s，2H)
[0903] 实施例46
[0904] 4-[[3-(1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶-2-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0905]
[0906] 第一步
[0907] O5-苄基O2-叔丁基3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2，5-二甲酸酯
[0908] 将1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸叔丁酯30a(200mg，0.89mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(369μL，2.66mmol)。0℃下，滴加氯代甲酸苄酯(189μL，1.33mmol)，室温反应12小时。加入3mL二氯甲烷和10mL水，分液，收集有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到O5-苄基O2-叔丁基3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2，5-二甲酸酯46a(250mg，黄色油状物)，产率：78.0％。
[0909] MS m/z(ESI)：261.1[M-100+1]
[0910] 第二步
[0911] 1，2，3，3a，4，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶-5-甲酸苄酯三氟乙酸盐[0912] 将O5-苄基O2-叔丁基3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2，5-二甲酸酯46a(250mg，0.69mmol)溶解于三氟乙酸(386μL，2.78mmol)中，反应0.5小时。减压浓缩，得到粗品1，2，3，3a，4，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶-5-甲酸苄酯三氟乙酸盐46b(260mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
[0913] 第三步
[0914] 2-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-甲酸苄酯
[0915] 将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(207mg，0.69mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并三唑(54mg，0.40mmol)，粗品1，2，3，3a，4，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶-5-甲酸苄酯三氟乙酸盐46b(260mg，0.69mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(199mg，1.04mmol)，反应12小时。减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到2-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-甲酸苄酯46c(35mg，黄色固体)，产率：9.3％。
[0916] MS m/z(ESI)：541.2[M+1]
[0917] 第四步
[0918] 4-[[3-(1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶-2-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0919] 将2-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-甲酸苄酯46c(300mg，0.55mmol)溶解于10mL甲醇中，加入50mg10％钯/碳，氢气置换三次，反应5小时。过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-(1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶-2-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮46(134mg，白色固体)，产率：60.0％。
[0920] MS m/z(ESI)：407.2[M+1]
[0921] 1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.38(d，1H)，7.94(m，1H)，7.87(m，2H)，7.50(m，1H)，7.37(m，1H)，7.17(dd，1H)，4.58(m，1H)，4.39(s，2H)，3.74(m，1H)，3.60(m，1H)，3.45(m，
1H)，3.24(m，1H)，3.20(m，2H)，3.17(m，1H)，2.73(m，1H)，2.64(m，1H)，2.05(m，1H)，1.88(m，
1H)，1.67(m，1H)
1H)，3.24(m，1H)，3.20(m，2H)，3.17(m，1H)，2.73(m，1H)，2.64(m，1H)，2.05(m，1H)，1.88(m，
1H)，1.67(m，1H)
[0922] 实施例47
[0923] 4-[[3-(5，7-二氢吡咯[3，4-b]吡嗪-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0924]
[0925] 第一步
[0926] 2，3-二(溴甲基)吡嗪
[0927] 将2，3-二甲基吡嗪47a(4g，0.037mol)溶解于100mL四氯化碳中，加入N-溴代丁二酰亚胺(19g，0.11mol)和偶氮二异丁腈(0.60g，3.69mmol)，80℃回流反应6小时，50℃反应12小时。过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(20mL×2)，滤液用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤(20mL×2)，滤液减压浓缩，得到2，3-二(溴甲基)吡嗪47b(6g，黄色油状物)，产率：
66.0％。
66.0％。
[0928] MS m/z(ESI)：266.9[M+1]
[0929] 第二步
[0930] 6-三苯甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡嗪
[0931] 将2，3-二(溴甲基)吡嗪47b(400mg，1.51mmol)溶解于20mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入5mL三苯甲基胺(1.18g，4.52mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液。0℃下，加入1mL N，N-二异丙基乙胺，反应1小时。加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，依次用饱和氯化铵溶液(50mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品6-三苯甲基-5，7-2氢吡咯并[3，4-b]吡嗪47c(800mg，褐色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
[0932] MS m/z(ESI)：363.1[M+1]
[0933] 第三步
[0934] 6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪
[0935] 将粗品6-三苯甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡嗪47c(250mg，0.69mmol)溶解于15mL 2M氯化氢的甲醇溶液中，反应12小时。减压浓缩，得到粗品6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪47d(80mg，棕色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
[0936] 第四步
[0937] 4-[[3-(5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡嗪-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0938] 将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(246mg，0.83mmol)溶解于10mL N，N-甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(391mg，1.03mmol)，粗品6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪47d(80mg，0.69mmol)和N，N-二异丙基乙胺(178mg，1.38mmol)，反应12小时。减压浓缩，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-(5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡嗪-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮47(42mg，白色固体)，产率：15.2％。
[0939] MS m/z(ESI)：402.1[M+1]
[0940] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.04(br.s，1H)，8.44-8.49(m，3H)，7.73-7.80(m，3H)，7.40-7.42(m，2H)，7.11-7.15(m，1H)，5.06(s，2H)，4.73(s，2H)，3.11(s，2H)[0941] 实施例48
[0942] 4-[4-氟-3-(4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7-羰基)苄基]-2H-酞嗪-1-酮
[0943]
[0944] 第一步
[0945] 4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪盐酸盐[0946] 将5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-甲酸叔丁酯48a(1.20g，4.50mmol，采用公知的方法“专利WO2009071657”制备而得)溶解于20mL 2M氯化氢的1，4-二氧六环溶液，反应12小时。减压浓缩，得到粗品4，5a，6，7，8，
8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪盐酸盐48b(1.10g，棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪盐酸盐48b(1.10g，棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
[0947] 第二步
[0948] 4-[4-氟-3-(4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7-羰基)苄基]-2H-酞嗪-1-酮
[0949] 将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(300mg，1mmol)溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(568mg，
1.50mmol)，粗品4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪盐酸盐48b(303mg，1.50mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.6mL，3mmol)，反应12小时。减压浓缩，加入50mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[4-氟-3-(4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7-羰基)苄基]-2H-酞嗪-1-酮48(320mg，白色固体)，产率：71.7％。
1.50mmol)，粗品4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪盐酸盐48b(303mg，1.50mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.6mL，3mmol)，反应12小时。减压浓缩，加入50mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[4-氟-3-(4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7-羰基)苄基]-2H-酞嗪-1-酮48(320mg，白色固体)，产率：71.7％。
[0950] MS m/z(ESI)：447.1[M+1]
[0951] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.59(br.s，1H)，8.25-8.27(m，1H)，7.82-7.98(m，3H)，7.67(s，1H)，7.46-7.48(m，2H)，7.28-7.29(m，1H)，5.29-5.33(m，1H)，5.02-5.08(m，
1H)，4.36-4.57(m，1H)，4.35(s，2H)，4.15-4.34(m，1H)，3.95-4.05(m，1H)，3.59-3.63(m，
2H)，3.13-3.15(m，1H)
1H)，4.36-4.57(m，1H)，4.35(s，2H)，4.15-4.34(m，1H)，3.95-4.05(m，1H)，3.59-3.63(m，
2H)，3.13-3.15(m，1H)
[0952] 实施例49
[0953] 4-[[4-氟-3-(2-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0954]
[0955]
[0956] 将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(600mg，2.04mmol)溶解于15mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(1.39g，3.67mmol)，2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶49a(304mg，2.25mmol，采用公知的方法“专利WO2006127530”制备而得)和N，N-二异丙基乙胺(1.8mL，10.20mmol)，反应12小时。减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[4-氟-3-(2-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮49(100mg，白色固体)，产率：11.8％。
[0957] MS m/z(ESI)：416.1[M+1]1
[0958] H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.16(br.s，1H)，8.65(s，1H)，8.47(d，1H)，7.78(m，3H)，7.39(m，2H)，7.12(t，1H)，4.96(m，2H)，4.70(m，1H)，4.63(m，1H)，4.30(m，2H)，2.73(s，
3H)
3H)
[0959] 实施例50
[0960] 4-[[4-氟-3-[5-(3-吡啶基甲基)-3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0961]
[0962] 将4-[[3-(1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶-2-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮46(90mg，0.22mmol)溶解于15mL 1，2二氯乙烷中，加入吡啶-3-甲醛(36mg，0.33mmol)，回流反应1.5小时。冷却至室温，加入氰基硼氢化钠(28mg，0.44mmol)，反应12小时。加入20mL饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[4-氟-3-[5-(3-吡啶基甲基)-3，3a，4，6，
7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮50(31mg，白色固体)，产率：28.4％。
7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮50(31mg，白色固体)，产率：28.4％。
[0963] MS m/z(ESI)：498.2[M+1]
[0964] 1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.67(d，1H)，8.56(t，1H)，8.36(d，1H)，8.04(m，1H)，7.97(d，1H)，7.87(m，2H)，7.49(m，3H)，7.16(t，1H)，4.40(s，2H)，4.08(s，2H)，3.66(m，2H)，
3.58(m，1H)，3.40(m，2H)，2.96(m，4H)，2.04(m，1H)，1.88(m，1H)，1.63(m，1H)[0965] 实施例51
3.58(m，1H)，3.40(m，2H)，2.96(m，4H)，2.04(m，1H)，1.88(m，1H)，1.63(m，1H)[0965] 实施例51
[0966] 4-[[4-氟-3-[2-(3-吡啶基甲基)-3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0967]
[0968] 将4-[[3-(1，2，3，3a，4，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶-5-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮30(100mg，0.25mmol)溶解于20mL 1，2二氯乙烷中，加入吡啶-3-甲醛(50mg，0.44mmol)，回流反应3小时。冷却至室温，加入氰基硼氢化钠(50mg，0.61mmol)，反应12小时。加入15mL饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[4-氟-3-[2-(3-吡啶基甲基)-3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮51(21mg，浅黄色固体)，产率：17.3％。
[0969] MS m/z(ESI)：498.2[M+1]
[0970] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.62(s，1H)，8.54(s，1H)，8.47(d，1H)，7.75(m，3H)，7.27(m，4H)，7.01(m，1H)，4.29(s，2H)，3.77(s，2H)，3.64(s，2H)，3.52(m，1H)，3.30(m，2H)，
2.82(m，2H)，2.55(m，2H)，2.42(m，2H)，2.23(m，1H)
2.82(m，2H)，2.55(m，2H)，2.42(m，2H)，2.23(m，1H)
[0971] 实施例52
[0972] 4-[[3-[(4aR，7aR)-1-甲 基-3，4，4a，5，7，7a- 六 氢-2H- 吡 咯 并[3，4-b] 吡啶-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0973]
[0974] 第一步
[0975] (4aR，7aR)-6-苄基-1-甲基-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶将(4aR，7aR)-6-苄基-1，2，3，4，4a，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶41a(2.30g，10.60mmol)溶解于50mL 1，2-二氯乙烷中，加入37％甲醛溶液(2.6mL，31.90mmol)，反应2小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(11.20g，53mmol)，反应12小时。滴加1M氢氧化钠溶液至反应液pH为8，用二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品(4aR，7aR)-6-苄基-1-甲基-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶52a(2.30g，浅黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
[0976] MS m/z(ESI)：231.2[M+1]
[0977] 第二步
[0978] (4aR，7aR)-1-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶[0979] 将粗品(4aR，7aR)-6-苄基-1-甲基-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶52a(2.30g，10mmol)溶解于20mL甲醇中，加入0.23g 10％钯/碳，氢气置换三次，反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到粗品(4aR，7aR)-1-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶52b(1.10g，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
[0980] MS m/z(ESI)：141.1[M+1]
[0981] 第三步
[0982] 4-[[3-[(4aR，7aR)-1-甲 基-3，4，4a，5，7，7a- 六 氢-2H- 吡 咯 并[3，4-b] 吡啶-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0983] 将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(2.30g，7.80mmol)溶解于40mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(4.40g，11.70mmol)，粗品(4aR，7aR)-1-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶52b(1.10mg，7.80mmol)和N，N-二异丙基乙胺(4.3mL，23.40mmol)，反应12小时。减压浓缩，加入40mL水，用二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(30mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用氧化铝柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，进一步用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-[(4aR，7aR)-1-甲基-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮52(1.10g，白色固体)，产率：33.6％。
[0984] MS m/z(ESI)：421.2[M+1]
[0985] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.55(br.s，1H)，8.46(d，1H)，7.74-7.78(m，4H)，7.29-7.31(m，1H)，7.00-7.05(m，1H)，4.28(s，2H)，3.67-3.96(m，2H)，3.31-3.49(m，2H)，
2.79-2.94(m，1H)，2.56(s，3H)，2.22(m，1H)，1.26-1.85(m，6H)
2.79-2.94(m，1H)，2.56(s，3H)，2.22(m，1H)，1.26-1.85(m，6H)
[0986] 实施例53
[0987] 4-[[3-[(4aS，7aS)-1-甲 基-3，4，4a，5，7，7a- 六 氢-2H- 吡 咯 并[3，4-b] 吡啶-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0988]
[0989] 第一步
[0990] (4aS，7aS)-6-苄基-1-甲基-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶[0991] 将(4aS，7aS)-6- 苄 基 -1，2，3，4，4a，5，7，7a-八 氢 吡 咯 并 [3，4-b] 吡 啶39e(1.17g，5.40mmol)溶解于25mL 1，2-二氯乙烷中，加入37％甲醛溶液(1.3mL，
16.20mmol)，反应2小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.70g，27mmol)，反应12小时。滴加
1M氢氧化钠溶液至反应液pH为8，用二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品(4aS，7aS)-6-苄基-1-甲基-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶53a(1g，浅黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
16.20mmol)，反应2小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.70g，27mmol)，反应12小时。滴加
1M氢氧化钠溶液至反应液pH为8，用二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品(4aS，7aS)-6-苄基-1-甲基-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶53a(1g，浅黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
[0992] 第二步
[0993] (4aS，7aS)-1-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶[0994] 将粗品(4aS，7aS)-6-苄基-1-甲基-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶53a(1g，4.30mmol)溶解于10mL甲醇中，加入0.10g 10％钯/碳，氢气置换三次，反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到粗品(4aS，7aS)-1-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶53b(0.60g，浅黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
[0995] MS m/z(ESI)：141.1[M+1]
[0996] 第三步
[0997] 4-[[3-[(4aS，7aS)-1-甲 基-3，4，4a，5，7，7a- 六 氢-2H- 吡 咯 并[3，4-b] 吡啶-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[0998] 将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(1.27g，4.27mmol)溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(2.40g，6.40mmol)，粗品(4aS，7aS)-1-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶53b(0.60g，4.27mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.4mL，12.80mmol)，反应12小时。减压浓缩，加入40mL水，用二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(30mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用氧化铝柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，进一步用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-[(4aS，7aS)-1-甲基-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮53(0.60g，白色固体)，产率：33.3％。
[0999] MS m/z(ESI)：421.2[M+1]
[1000] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.67(br.s，1H)，8.45(d，1H)，7.74-7.81(m，4H)，7.29-7.30(m，1H)，7.00-7.05(m，1H)，4.29(s，2H)，3.66-3.99(m，2H)，3.31-3.46(m，2H)，
2.81-2.96(m，1H)，2.56(s，3H)，2.23(m，1H)，1.26-1.86(m，6H)
2.81-2.96(m，1H)，2.56(s，3H)，2.23(m，1H)，1.26-1.86(m，6H)
[1001] 实施例54
[1002] 4-[[4-氟-3-[2-(三氟甲基)-5，7-二氢吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[1003]
[1004] 将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(250mg，0.87mmol)溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(989g，2.61mmol)，2-(三氟甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶54a(200mg，
1.04mmol，采用公知的方法“专利WO2006127530”制备而得)和N，N-二异丙基乙胺(756μL，4.35mmol)，反应12小时。减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[4-氟-3-[2-(三氟甲基)-5，7-二氢吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮54(35mg，黄色固体)，产率：8.6％。
1.04mmol，采用公知的方法“专利WO2006127530”制备而得)和N，N-二异丙基乙胺(756μL，4.35mmol)，反应12小时。减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[4-氟-3-[2-(三氟甲基)-5，7-二氢吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮54(35mg，黄色固体)，产率：8.6％。
[1005] MS m/z(ESI)：470.1[M+1]1
[1006] H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.69(br.s，1H)，8.71(d，1H)，8.46(m，1H)，7.79(m，3H)，7.42(m，2H)，7.13(t，1H)，5.07(m，2H)，4.77(m，2H)，4.32(s，2H)
[1007] 实施例55
[1008] 4-[[4-氟-3-(1-氧化-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[1009]
[1010]
[1011] 第一步
[1012] 5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯
[1013] 将6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶盐酸盐8a(313g，2mmol)溶解于30mL甲醇中，加入三乙胺(1mL，7mmol)，冰浴下，加入二碳酸二叔丁酯(655mg，3mmol)，室温反应6小时。减压浓缩，得到粗品5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯55a(450mg，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
[1014] 第二步
[1015] 1-氧化-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯
[1016] 将粗品5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯55a(330mg，1.50mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入间氯过氧苯甲酸(345mg，2mmol)，反应16小时。加入50mL饱和碳酸钠溶液，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品1-氧化-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯55b(250mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
[1017] 第三步
[1018] 1-氧化-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶盐酸盐
[1019] 将1-氧化-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯55b(931mg，4mmol)溶解于20mL 2M氯化氢的1，4-二氧六环溶液中，反应16小时。减压浓缩，得到粗品1-氧化-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶盐酸盐55c(690mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
[1020] 第四步
[1021] 4-[[4-氟-3-(1-氧化-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[1022] 将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(300mg，1mmol)溶解于20mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(570mg，
1.50mmol)，粗品1-氧化-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶盐酸盐55c(175mg，1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.5mL，3mmol)，反应18小时。减压浓缩，加入80mL饱和碳酸钠溶液，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯，依次用水(30mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[4-氟-3-(1-氧化-5，7-二氢吡咯并[3，
4-b]吡啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮55(60mg，白色固体)，产率：14.4％。
1.50mmol)，粗品1-氧化-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶盐酸盐55c(175mg，1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.5mL，3mmol)，反应18小时。减压浓缩，加入80mL饱和碳酸钠溶液，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯，依次用水(30mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[4-氟-3-(1-氧化-5，7-二氢吡咯并[3，
4-b]吡啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮55(60mg，白色固体)，产率：14.4％。
[1023] MS m/z(ESI)：417.1[M+1]
[1024] 实施例56
[1025] 4-[[3-(5，7-二氢吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
[1026]
[1027] 将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(250mg，0.87mmol)溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(593mg，1.57mmol)，6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶盐酸盐56a(135mg，1.04mmol，采用公知的方法“专利WO2006127530”制备而得)和N，N-二异丙基乙胺(756μL，4.35mmol)，反应12小时。减压浓缩，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-(5，7-二氢吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮56(36.72mg，白色固体)，产率：10.5％。
[1028] MS m/z(ESI)：402.1[M+1]
[1029] 测试例：
[1030] 生物学评价
[1031] 例1PARP酶活性测定实验
[1032] 下面的体外筛选试验是用来测定本发明化合物对于PARP酶活性的抑制作用。
[1033] 以下所述的实验通过使用TREVIGEN HT F同源聚(二磷酸腺苷-核糖)多聚酶 抑 制 试剂 盒(TREVIGEN HT F homogeneous PARP Inhibition Assay Kit，货号.No4690-096-K)来测定发明化合物对PARP酶活性的抑制作用。实验基于PARP参与的DNA修复过程需要消耗NAD+，NAD+同时在另一反应中被用于将无荧光活性的底物催化成高荧光活性的分子，因此通过测定荧光信号的增强程度，可得知反应体系中NAD+的水平，从而计算测试化合物对PARP酶活性的抑制程度。
[1034] 实验的详细操作以及所用的试剂的配制，如反应混合液(reaction mix)，循环反应混合液(cycling mix)及缓冲液(buffer)等，可参照TREVIGEN HT F同源聚(二磷酸腺苷-核糖)多聚酶抑制试剂盒说明书。
[1035] 实验步骤简述如下：测试化合物溶解于二甲基亚砜，随后用1x缓冲液稀释到实验+所需浓度。首先向圆底96孔板中加入25μL，200nM，NAD 溶液，随后加入1μL测试化合物溶液并设置复孔对照。之后向各孔中加入25μL含有DNA，PARP酶和反应缓冲液的反应混合液。在室温下温育30分钟后，向各孔中加入50μL循环反应混合液，避光条件下，室温下温育15～40分钟。随后加入50μL终止液，在酶标仪上读取各孔的荧光值(Ex544nm，+
Em590nm)。通过NAD 标准曲线方程可计算出化合物对PARP酶活性的抑制率。
Em590nm)。通过NAD 标准曲线方程可计算出化合物对PARP酶活性的抑制率。
[1036] 化合物的IC50值可通过不同浓度下的抑制率计算得出。
[1037]实施例化合物的编号 IC50(PARP-1)/nM
14 1.3
15 23
16 41
18 19
23 16
29 66
33 0.5
40 25
14 1.3
15 23
16 41
18 19
23 16
29 66
33 0.5
40 25
[1038] 例2细胞增殖抑制实验
[1039] 下面的实验用于在体外条件下测定本发明所述化合物对三阴性表型的乳腺癌细胞株MDA-MB-436细胞的增殖抑制活性。
[1040] 以下所述的体外细胞实验可测定受试化合物对三阴性表型的乳腺癌细胞的增殖抑制活性，化合物的抑制活性可用IC50值来表示。
[1041] 实验方案简述如下：首先以DMEM F12附加10％FBS(均购于Gibco)作为完全培养基，将MDA-MB-231和MDA-MB-436细胞以适宜的细胞密度(e.g.3000个/mL medium)接种于96孔培养板上，在37℃，5％CO2条件下，在恒温培养箱内培养过夜。测试化合物首先用DMSO溶解，随后用不含FBS的培养基稀释到实验所需的浓度。待细胞贴壁后，将原有培养基更换为加入了一系列梯度浓度受试化合物(一般为7或9个浓度点)溶液的新鲜培养基。此后，将细胞培养板在37℃，5％CO2条件下继续培养72个小时。72小时后，采用CCK8(Cell Counting Kit-8，货号：CK04，购于Dojindo)方法测定化合物对于细胞增殖的抑制活性。
[1042] 化合物的IC50值可通过不同浓度下受试化合物对于细胞增殖的抑制数值计算得出。
[1043]实施例化合物的编号 IC50(MDA-MB-436)/μM
2 0.39
3 0.34
6 0.27
8 0.06
11 0.047
12 0.48
14 0.11
15 0.055
16 0.038
18 0.091
20 0.25
21 0.38
23 0.014
26 0.14
30 0.77
33 0.11
34 0.11
36 0.34
39 0.12
40 0.098
41 0.12
45 0.21
47 0.057
48 0.007
49 0.13
51 0.14
2 0.39
3 0.34
6 0.27
8 0.06
11 0.047
12 0.48
14 0.11
15 0.055
16 0.038
18 0.091
20 0.25
21 0.38
23 0.014
26 0.14
30 0.77
33 0.11
34 0.11
36 0.34
39 0.12
40 0.098
41 0.12
45 0.21
47 0.057
48 0.007
49 0.13
51 0.14
[1044] 结论：本发明优选化合物对MDA-MB-436细胞抑制增殖具有明显的抑制活性。
[1045] 药代动力学评价
[1046] 测试例1本发明实施例8和实施例18化合物的药代动力学测试
[1048] 以SD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠分别灌胃和静脉注射给予实施例8化合物与实施例18化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
[1049] 2、试验方案
[1050] 2.1试验药品
[1051] 实施例8化合物和实施例18化合物
[1052] 2.2试验动物
[1053] 健康成年SD大鼠16只，雌雄各半，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2003-0002。
[1054] 2.3药物配制
[1055] 灌胃给药组：称取一定量药物，加入二甲基亚砜0.5mL溶解，后加入生理盐水至10mL，配置成1.5mg/mL；
[1057] 2.4给药
[1058] 健康成年SD大鼠16只，雌雄各半，禁食过夜后分别灌胃给药，给药剂量均为15.0mg/kg，给药体积10mL/kg。
[1059] 2.5样品采集
[1060] 灌胃给药组：于给药前及给药后0.25，0.5，1.0，1.5，2.0，3.0，4.0，5.0，7.0，9.0，12.0，24.0小时由眼眶采血0.2mL，置于肝素化试管中，3500转/分钟，离心20分钟分离血浆，于-20℃保存，给药后2小时进食。
[1061] 静脉注射给药组：于给药前及给药后2分钟，15分钟，0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，12.0，24.0小时由眼眶采血0.2mL，置于肝素化试管中，3500转/分钟，离心20分钟分离血浆，于-20℃保存。
[1062] 3.操作
[1063] 取给药后各时刻的大鼠空白血浆各20μL，加入内标溶液50μL，甲醇140μL，混匀后涡旋混合3分钟，离心10分钟(13500转/分钟)，取上清液20μL进行LC-MS/MS分析。主要药代动力学参数采用DAS 2.0软件计算。
[1064] 4、药代动力学参数结果
[1065] 本发明化合物的药代动力学参数如下：
[1066]
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