本发明涉及新型的、有用的工业产品二芳族化合物，它们是过氧 物酶体增殖物活化受体γ亚型(PPARγ)的受体激活剂。本发明还涉及 它们的制备方法，以及在人用或兽用药、或者化妆品的组合物中的用 途。

PPAR型受体的活性已经是众多研究的主题。值得一提的有Michel Rivier等人在J.Invest.Dermatol，111，1998，1116-1121中发表 的题为″Differential Expression of Peroxisome Proliferator- Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes″的文章，其中列出了许多关于PPAR型受体的参 考文献。为供参考也可以提到，Timothy M.Willson，Peter J.Brown， Daniel D.Stembach，和Brad R.Henke在J.Med.Chem.，2000， 43卷，527-550页发表的名称为″The PPARs：From orphan receptors to Drug Discovery″的文献。

PPAR受体以与类维生素A(retinoid)X受体(称为RXRs)异质二聚 体的形式，通过结合到被称作过氧化物酶体增殖物反应元件(PPRE)的 DNA序列单元上，使转录作用得到活化，

已经鉴别和描述的人体PPAR亚型有三种：PPARα、PPARγ和 PPARδ(或称NUCl)。

PPARα主要存在于肝脏中，而PPARδ则分布于全身。

PPARγ是这三种亚型中得到最广泛研究的一种。所有的参考文献都 提出，PPARγ受体在调节脂肪细胞分化时起着关键的作用，在那里它得 到高度的表达(where it is highly expressed)。它在全身的脂质动 态平衡中起着关键的作用。

特别是，在专利申请WO 96/33724中已经提到，对PPARγ有选择性 的化合物，诸如前列腺素-J2或者-D2，是有潜力的用于治疗肥胖症和 糖尿病的活化剂。

此外，本申请人在专利申请FR 98/02894中已经描述了活化PPARγ 的化合物在制备药物组合物中的用途，所述组合物旨在用于治疗与表 皮细胞分化异常有关的皮肤病。

本发明的一个目的在于提供比现有技术化合物显示出更好生物活 性的新型的活化PPARγ的化合物。

因此，本发明涉及如下通式的二芳族化合物：

其中：

-R1表示下式(a)或(b)的基团：

R5和R6具有如下的含义，

-R2和R3，可以相同或不同，表示氢原子、含1-6个碳原子的烷 基、芳基、卤素原子、基团OR7、多醚基团、硝基或可以任选被含1-6 个碳原子的烷基取代的氨基；

R7具有如下的含义，

-X表示具有如下结构的键：

-CH2-N(R8)-CO-

-N(R8)-CO-N(R9)-

-N(R8)-CO-CH2-

-N(R8)-CH2-CO-

其可以从左向右读或相反，

R8和R9具有如下的含义，

-R4表示：

-苯基、苄基、苯乙基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，所有这 些基团均被基团R10取代，

R10具有如下的含义，

-吡咯基、吡嗪基、萘基、联苯基、吲哚基、茚基、苯并噻 吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或喹啉基，所有这些基团都可以被基 团R11和/或R12单或二取代，

R11和R12具有如下的含义，

-基团-(CH2)n-(CO)qR13，

n，q和R13具有如下的含义，

-金刚烷基、二苯基甲基、二苯基乙基、二苯基丙基、二苯 基丁基、环丙基甲基、环戊基乙基、2-苯并咪唑基-乙基、环己基甲基、 苯氧基苯基、9H-芴基、苄氧基苯基、4-庚氧基苯基、或4-(6-甲基- 2-苯并噻唑基)苯基，

-基团-(CH2)n-OR13，

n和R13具有如下的含义，

-R5表示羟基或具有1-9个碳原子的烷氧基，

-R6表示具有1-6个碳原子的烷基、基团OR14或SR14，

R14具有如下的定义，

-R7表示氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基，

-R8表示氢原子或具有1-6个碳原子的烷基，

-R9表示氢原子或具有1-6个碳原子的烷基，

-R10表示：基团-S(O)mR15，

基团-(CH2)p-COR16，

基团-O-R17，

m、p、R15、R16和R17具有如下的含义，

-R11和R12表示卤素原子、CF3基团、具有1-12个碳原子的烷基、 具有1-9个碳原子的烷氧基、多醚基团、硝基、A任选被乙酰基或苯甲 酰基保护的羟基、任选被至少一个具有1-12个碳原子的烷基或基团- CONH-R24取代或被乙酰基或苯甲酰基保护的氨基官能团、基团 -S(O)mR15、基团-(CH2)p-COR16或基团-O-R17，

m、p、R15、R16和R17具有如下的含义，

-n可以取1-9范围内的值，

-q可以取0或1，

-R13表示基团-O-R18、基团-N(R19)(R20)、芳基、芳烷基或杂芳基，

R18、R19和R20具有如下的含义，

-m可以取0、1或2，

-p可以取0、1或2，

-R14表示具有1-12个碳原子的烷基、基团CF3、芳基或芳烷基，

-R15表示具有1-12个碳原子的烷基、芳基或芳烷基，

-R16表示具有1-12个碳原子的烷基、基团-O-R21、基团 -N(R22)(R23)、芳基或芳烷基，

R21、R22和R23具有如下的含义，

-R17表示芳基或芳烷基，

-R18表示氢原子或具有1-12个碳原子的烷基，

-R19和R20可以相同或不同，表示氢原子、具有1-12个碳原子的 烷基、或一起形成杂环基，

-R21表示氢原子或具有1-12个碳原子的烷基，

-R22和R23可以相同或不同，表示氢原子、具有1-12个碳原子的 烷基、或一起形成杂环基，

-R24表示苯基、二苯基甲基、二苯基丙基、二苯基丁基、联苯基、 苯氧基苯基、9H-芴基、4-苄氧基苯基、4-庚氧基苯基、或4-(6-甲基 -2-苯并噻唑基)苯基。

本发明也涉及其中R1包含羧酸官能团的式(I)化合物的盐，以及所 述式(I)化合物的光学和立体异构体。

当本发明的化合物以盐的形式提供时，其优选为碱金属或碱土金属 盐，或者是锌盐或有机胺盐。

根据本发明：

术语具有1-6个碳原子的烷基优选被理解为意指甲基、乙基、异 丙基、丁基、叔丁基和己基。

术语具有1-12个碳原子的烷基优选被理解为意指甲基、乙基、异 丙基、丁基、叔丁基、己基、辛基、癸基和十二烷基。

术语多醚基优选被理解为意指具有1-6个碳原子中至少插入一个 氧原子的基团，如甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基和甲氧基乙氧基甲氧 基。

术语卤素原子优选被理解为意指氟、氯或溴原子。

术语具有1-9个碳原子的烷氧基优选被理解为意指甲氧基、乙氧 基、异丙氧基、叔丁氧基和己氧基。

术语芳基优选被理解为意指苯基、联苯基、肉桂基或萘基，其可以 被单或二取代，取代基是卤素原子、CF3、具有1-12个碳原子的烷基、 具有1-7个碳原子的烷氧基、硝基、多醚基团、芳基、苯甲酰基、烷 基酯基、羧酸、任选被乙酰基或苯甲酰基保护的羟基，或者任选被乙 酰基或苯甲酰基保护的或任选被至少一个具有1-12个碳原子的烷基取 代的氨基。

术语芳烷基优选被理解为意指苄基或苯乙基，其可以被单或二取 代，取代基是卤素原子、CF3、具有1-12个碳原子的烷基、具有1-6 个碳原子的烷氧基、硝基官能团、多醚基团、任选被乙酰基或苯甲酰 基保护的羟基，或者任选被乙酰基或苯甲酰基保护的或任选被至少一 个具有1-12个碳原子的烷基取代的氨基官能团。

术语杂芳基优选被理解为意指插入一个或多个杂原子的芳基，如吡 啶基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、苯并咪唑基、 吲哚基或苯并呋喃基，其任选被至少一个下列基团取代：卤素原子、 具有1-12个碳原子的烷基、具有1-7个碳原子的烷氧基、芳基、硝基 官能团、多醚基团、芳基、苯甲酰基、烷基酯基、羧酸、任选被乙酰 基或苯甲酰基保护的羟基或者任选被乙酰基或苯甲酰基保护的或任选 被至少一个具有1-12个碳原子的烷基取代的氨基官能团。

术语杂环基优选被理解为意指吗啉基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代 哌啶-1-基和2-氧代吡咯烷-1-基，其任选被至少一个下列基团取代： 具有1-12个碳原子的烷基、具有1-7个碳原子的烷氧基、芳基、硝基 官能团、多醚基团、芳基、苯甲酰基、烷基酯基、羧酸、任选被乙酰 基或苯甲酰基保护的羟基或者任选被乙酰基或苯甲酰基保护的或任选 被至少一个具有1-12个碳原子的烷基取代的氨基官能团。

在符合以上通式(I)的化合物当中，可以提及以下化合物，这些化 合物可以单独使用或作为混合物：

1.7-{[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]甲基氨基 甲酰基}庚酸甲酯；

2.9-{[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]甲基氨基 甲酰基}壬酸甲酯；

3.N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基对 氨羰基苯甲酸甲酯；

4.3-环戊基-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲 基]-N-甲基丙酰胺；

5.N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基萘 -1-甲酰胺；

6.N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基萘 -2-甲酰胺；

7.N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基-2- 苯氧基乙酰胺；

8.N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基- 1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；

9.N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基金 刚烷-1-甲酰胺；

10.N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基 联苯基-4-甲酰胺；

11.N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基 苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

12.N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基 -6-氧代-6-苯基己酰胺；

13.4-二甲基氨基-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基 甲基]-N-甲基萘-1-甲酰胺；

14.N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-4-甲烷 磺酰基-N-甲基苯甲酰胺；

15.N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基 -4-(1-苯基甲酰基)苯甲酰胺；

16.6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基) 联苯-3-基甲基]-N-甲基萘-2-甲酰胺；

17.6-羟基-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲 基]-N-甲基萘-2-甲酰胺；

18.N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基 -4-甲基硫烷基苯甲酰胺；

19.(S)-3-(3’-{[(1-联苯-4-基甲酰基)甲氨基]甲基}联苯-4-基)-2- 乙氧基丙酸；

20.(S)-2-乙氧基-3-(3’-{[甲基-(6-氧代-6-苯基己酰基)氨基]甲基} 联苯-4-基)丙酸；

21.1-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-1-甲基-3-萘 -2-基脲；

22.3-(4-二甲基氨基苯基)-1-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联 苯-3-基]-1-甲基脲；

23.(S)-2-乙氧基-3-{3’-[({1-[6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-基] 甲酰基}甲基氨基)甲基]联苯-4-基}丙酸；

24.6-(甲氧基甲氧基)-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯- 3-基甲基]-N-甲基萘-2-甲酰胺；

25.6-(甲氧基羰基)-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3- 基甲基]-N-甲基萘-2-甲酰胺；

26.6-(丙氧基)-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲 基]-N-甲基萘-2-甲酰胺；

27.6-(己氧基)-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲 基]-N-甲基萘-2-甲酰胺；

28.6-(壬氧基)-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲 基]-N-甲基萘-2-甲酰胺；

29.N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基 -4’-丙基联苯基-2-甲酰胺；

30.N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基 -4-苯氧基苯甲酰胺；

31.N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基 -7-氧代-7-苯基庚酰胺；

32.6-{[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]甲基氨基 甲酰基}萘-2-基氧)乙酸；

33.6-{[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]甲基氨基 甲酰基}萘-2-基氧)乙酸甲酯；

34.6-甲氧基-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲 基]-N-甲基萘-2-甲酰胺；

35.6-乙酸基-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲 基]-N-甲基萘-2-甲酰胺；

36.6-氨基-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲 基]-N-甲基萘-2-甲酰胺；

37.6-乙酰氨基-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲 基]-N-甲基萘-2-甲酰胺；

38.1-羟基-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲 基]-N-甲基萘-2-甲酰胺；

39.1-甲氧基-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲 基]-N-甲基萘-2-甲酰胺；

40.6-溴-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N- 甲基萘-2-甲酰胺；

41.6-羧基-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲 基]-N-甲基萘-2-甲酰胺；

42.6-羧基-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲 基]-N-甲基萘-2-甲酰胺甲酯；

43.6-(3-苯基酰脲基)-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯 -3-基甲基]-N-甲基萘-2-甲酰胺；

44.3-羟基-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲 基]-N-甲基萘-2-甲酰胺；

45.3-甲氧基-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲 基]-N-甲基萘-2-甲酰胺；

46.N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基 -4’-羟基联苯基-4-甲酰胺；

47.N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基 -4’-甲氧基联苯基-4-甲酰胺；

48.N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基 -4’-丙氧基联苯基-4-甲酰胺；

49.N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基 -4’-己氧基联苯基-4-甲酰胺；

50.N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基 -4’-乙酰氧基联苯基-4-甲酰胺；

51.(4’-{[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]甲基氨 基甲酰基}联苯-4-基氧)乙酸；

52.(4’-{[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]甲基氨 基甲酰基}联苯-4-基氧)乙酸甲酯；

53.N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基 -4’-甲氧基甲氧基联苯基-4-甲酰胺；

54.N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基 -4’-壬氧基联苯基-4-甲酰胺；

55.N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基 -4’-(2-甲氧基乙氧基)联苯基-4-甲酰胺；

56.3-联苯-4-基-1-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3- 基]-1-甲基脲；

57.1-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-3-(9H-芴-2- 基)-1-甲基脲；

58.1-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-3-(9H-芴-9- 基)-1-甲基脲；

59.3-二苯甲基-1-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3- 基]-1-甲基脲；

60.1-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-1-甲基-3-(3- 苯氧基苯基)脲；

61.1-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-3-(4-庚氧基 苯基)-1-甲基脲；

62.3-(4-苄氧基苯基)-1-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯 -3-基]-1-甲基脲；

63.1-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-1-甲基-3- [4-(6-甲基苯并噻唑-2-基)苯基]脲；

64.4’-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲 基)联苯-3-基甲基]-N-甲基联苯基-4-甲酰胺；

65.4’-羟基-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲 基]-N-甲基联苯基-4-甲酰胺；

66.1-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-3-(4-己氧基 苯基)-1-甲基脲；

根据本发明，更特别优选的式(I)化合物是以下这些，其中：

-R1表示式(a)或式(b)的基团，其中R5表示羟基，R6表示基团OR14和/或

-X表示具有-CH2-N(R8)-CO-或-N(R8)-CO-N(R9)-的连接结构，从 左向右读或相反。

本发明的主题也涉及制备式(I)化合物的方法，特别是根据图1和 2给出的反应流程制备式(I)化合物的方法。

在图1中，式(Ia)和(Ib)的衍生物可以分别由衍生物(2)和(4)通 过用羧酸的活化形式，如酰氯(Cl-CO-R4)，对胺官能团进行酰化得到， 反应在叔胺(例如三乙胺或吡啶)存在下，在无水溶剂，优选THF中进 行。对于衍生物(2)和(4)来说，可以分别由化合物(1)和(3)通过在三 氟乙酸酐或盐酸的存在下，在诸如THF或二氯甲烷的溶剂中对胺官能 团脱保护得到。

式(Ic)的衍生物可以由衍生物(4)通过与式O＝C＝N-R4的异氰酸酯 在诸如二氯甲烷的溶剂中，在诸如三乙胺的碱存在下反应得到(图1)。

式(Id)的衍生物可以由衍生物(4)通过与α-溴代酮(Br-CH2-CO-R4) 在诸如丙酮或甲乙酮的溶剂中，在诸如碳酸钾的碱存在下反应得到(图 1)。

衍生物(1a)和(3a)可以由化合物(10)通过在载于碳或雷尼镍上的 钯存在下，在诸如乙酸乙酯、二噁烷、DMF或乙醇的溶剂中氢化得到， 或者通过在硼氢化锂和吡啶的存在下在THF中还原得到(图2)。化合物 (10)可以由化合物(8)通过与2，4-噻唑烷二酮(9)在哌啶乙酸盐的存 在下，在醇溶剂如乙醇或在甲苯中反应得到。化合物(8)可以由卤化衍 生物(6)，优选碘化或溴化衍生物，通过与硼酸(7)进行Suzuki型偶合 反应得到。该反应在钯催化剂，例如四(三苯基膦)-钯的存在下进行， 反应条件描述于N.Miyaura等人的Synthetic Communications， (1981)，11(7)，513-519。硼酸衍生物(7)可以由相应的卤化(优选碘 化或溴化)衍生物得到，首先将醛官能团保护成乙缩醛形式，然后转化 为锂化合物，之后与三甲基或三异丙基硼酸酯反应并在酸介质(盐酸) 中水解。

卤化衍生物(6)由相应的伯胺得到。后者通过与碳酸二叔丁基酯在 诸如二氯甲烷的溶剂中偶合得到保护。所得氨基甲酸酯用如氢化钠等 碱和卤代烷进行烷基化，得到衍生物(6)。衍生物(1b)和(3b)可以由衍 生物(8)通过连续反应得到(图2)，反应条件描述于B.Hulin等人的 J.Med.Chem.，(1996)，39，3897-3907。

当R1包含酸官能团时，化合物通过用烷基、烯丙基、苄基或叔丁 基型保护基保护R1而制备。可以采取以下方式形成脱保护形式：

-在保护基为烷基时，在诸如甲醇的醇溶剂或在THF中使用氢氧 化钠或氢氧化锂；

-在保护基为烯丙基时，在仲胺，如吗啉的存在下使用诸如某些 过渡金属络合物的催化剂；

-在保护基为苄基时，在氢气有存在下使用诸如载于碳上的钯催 化剂脱苄基化；

-在保护基为叔丁基时，使用碘代三甲基硅烷。

本发明的化合物具有活化PPARγ型受体的性能。

本发明中，术语PPARγ型受体活化剂指：浓度为1μM时，在实施例 35中所述的反式激活试验中PPARγ受体的百分活化率至少显示出20％ 的化合物。

本发明优选的化合物对于PPARγ型受体的百分活化率大于或者等 于40％，更为优选的是大于或等于70％。

优选的PPARγ型受体活化剂是特异性的，即对PPARγ受体的百分活 化率与对PPARα受体的百分活化率之比大于或等于3。优选的，此比率 大于或等于5，更有利的是大于或等于10。(相对于参考化合物Wy14643 计算出来的，其对于PPARα受体的活化率为100％)

用实施例36所述的结合试验测定PPAR衍生物对于人PPARγ受体的 亲合性。PPARγ受体的配体表示本发明任意Kd值小于10000nM的化合 物。本发明优选的化合物的Kd值小于1000nM，更优选的小于100nM。

本发明的主题还涉及用作药物的上述式(I)化合物。

本发明的化合物特别适用于以下治疗领域：

1)用于治疗与角质化疾病有关的皮肤病，所述角质化疾病与细胞 分化和增殖有关，特别是用于治疗寻常痤疮、粉刺型痤疮、多形性痤 疮、红斑痤疮、结节性痤疮、聚合性痤疮、老年痤疮、继发性痤疮， 比如日光性痤疮、药物性痤疮或者职业性痤疮；

2)用于治疗其他类型的角质化疾病，特别是干皮病鱼鳞癣、干皮 病鱼鳞癣形体质、Darrier氏病、掌跖角化症、粘膜白斑病和粘膜白斑 病形体质、皮肤或者粘膜(口腔)苔藓病；

3)用于治疗其它带有炎症性免疫过敏性成分的皮肤科疾病(其中 包括或者不包括细胞增殖紊乱)，特别是所有形式的干癣，气候性皮 肤、粘膜或者指甲和甚至牛皮癣风湿病，皮肤的先天性过敏症，比如 湿疹或呼吸先天性过敏症或者齿龈肥大；

4)用于治疗任何皮肤或者表皮增殖，不管是良性的还是恶性的， 无论是否源于病毒，比如寻常疣、扁平疣和疣状表皮发育不良、口腔 或病症充分发展的多发性乳头形瘤、T淋巴瘤，以及可能由紫外线辐射 引起的增殖，特别是嗜碱和棘细胞上皮瘤，和任何癌症前期的皮肤损 害，比如角化棘皮瘤；

5)用于治疗其他的皮肤科疾病，如免疫皮肤病，比如诸如红斑狼 疮、大疱免疫疾病和胶原病，比如硬皮病；

6)治疗带有免疫学成分的皮肤科疾病或者一般症状；

7)治疗由于暴露于紫外线辐射所引起的皮肤病，以及用于修复或 者对抗皮肤老化，不管是光诱导的还是由年龄引起的，或者用于减少 光化性角化病和色素沉着，或者任何与年龄或者光化老化有关的病 状，比如干燥病；

8)用于对抗脂肪功能紊乱，诸如过多皮脂溢性痤疮或者单纯性皮 脂溢；

9)用于预防或者治疗瘢痕病，或者用于预防或者修复拉伸痕迹；

10)治疗色素沉着性疾病，比如色素沉着过度、黑斑病、色素沉着 不足、或者白斑病；

11)治疗脂类代谢疾病，比如肥胖症、高脂血症或者非胰岛素依赖 型糖尿病；

12)治疗炎症性疾病，比如关节炎；

13)治疗或者预防癌症或者癌症前期疾病；

14)预防或者治疗不同原因的脱发症，特别是由于化疗或者辐射引 起的脱发；

15)治疗免疫系统紊乱，比如哮喘、I型糖尿病、多发性硬化、或 者免疫系统的其他选择性功能障碍；和

16)治疗心血管系统疾病，比如动脉硬化(arterosolerosis)或 者高血压。

本发明的主题也涉及一种在生理学可接受的介质中包括至少一种 如上定义的式(I)化合物的药物组合物。

本发明的主题也涉及用式(I)的化合物制造治疗上述疾病的组合 物的用途，特别是用于调节和/或恢复皮肤脂类代谢。

本发明的组合物在给药时可以经肠道或非肠道、局部或者经眼给 药。优选，将药物组合物包装成适合于通过局部方式施用的形式。

在以经肠道方式给药时，所述组合物可以被制成片剂、胶囊、糖 衣片、糖浆、混悬液、溶液、粉末、颗粒、乳液、脂质混悬液或者聚 合微球体或者纳米球体或者可以控释的囊状。非肠道途径给药时，所 述组合物可以制成用于灌注或者注射的溶液或者混悬液形式。

本发明化合物通常给药的日剂量约为0.001毫克/公斤体重-100 毫克/公斤体重，分1-3次用药。

所述化合物通过全身性方式使用时，其浓度通常是，相对于组合 物重量的0.001％-10％(重量比)，优选浓度是0.01％-1％(重量比)。

在以局部方式给药时，本发明的药物组合物尤其适用于治疗皮肤 和粘膜疾病，并且可以制成油膏、霜剂、乳液、软膏、粉末、浸垫、 溶液、凝胶剂、喷雾剂、洗液或者混悬液的形式。它也可以提供为脂 质混悬液或者聚合微球体或者纳米球体或囊、或者可以控释的水凝胶 状的聚合物贴剂。用于以局部途径给药的组合物可以是无水形式、水 溶液或乳液。

所述化合物通过局部方式使用时，其浓度通常是，相对于组合物 重量的0.001％-10％(重量比)，优选浓度是0.01％-1％(重量比)。

本发明式(I)的化合物也可用于化妆品领域，特别是用于调节和/ 或恢复皮肤脂类代谢，特别是用于预防和/或治疗老化和/或干性皮肤 的皱纹。

因此，本发明的主题也涉及在化妆品可接受的载体中包括至少一 种式(I)化合物的组合物。

本发明的主题还涉及式(I)的化合物在身体或头发卫生保健化妆 品方面的用途。

本发明的化妆品组合物，在化妆品可接受的载体中，包含至少一 种式(I)的化合物，或其光学或几何异构体，或其盐，所述组合物可以 具体地制成霜剂、乳液、洗液、凝胶、脂质混悬液或者聚合微球体或 者纳米球体或囊、肥皂或者香波。

式(I)的化合物在化妆品组合物中的优选浓度是，相对于组合物重 量的0.001wt％-3wt％。

如上所述的药物和化妆品组合物可以另外包含惰性添加剂，或者 甚至如同制备药物组合物那样加入增加药效活性的添加剂，或者同时 使用上述添加剂，特别是：

-润湿剂；

-增香剂；

-防腐剂，比如对羟基苯甲酸酯类；

-稳定剂；

-水分调节剂；

-pH值调节剂；

-渗透压改进剂；

-乳化剂；

-UV-A和UV-B遮蔽剂；

-抗氧化剂，比如α-生育酚、丁化羟基苯甲醚或者2，6-二叔丁基 对甲酚、超氧化物歧化酶、辅酶Q-10(Ubiquinol)或者某些金属螯合 剂；

-脱色剂，比如氢醌、壬二酸、咖啡酸或者曲酸；

-润肤剂；

-增湿剂，比如甘油、PEG400、硫代吗啉酮及其衍生物，或者脲；

-抗皮脂溢(antiseborrheic)或者抗痤疮剂，比如S-羧甲基半 胱氨酸、S-苄基半胱胺，其盐或者衍生物、或者过氧化苯甲酰；

-抗生素，比如红霉素及其酯、新霉素、氯洁霉素及其酯、四环 素；

-抗真菌药，比如酮康唑或者4，5-聚亚甲基-3-异噻唑啉酮；

-促进头发再生剂，比如米诺地尔(2，4-二氨基-6-哌啶基嘧啶-3- 氧化物)及其衍生物、二氮嗪(7-氯-3-甲基-1，2，4-苯丙噻二嗪-1，1- 二氧化物)和二苯乙内酰脲(5，4-二苯基咪唑啉-2，4-二酮)；

-非甾体抗炎药；

-类胡萝卜素，特别是β-胡罗卜素；

-治牛皮癣的药剂，比如蒽三醇及其衍生物；

-5，8，11，14-eicosatetraynoic和5，8，11-eicosatriynoic，其 酯和酰胺；

-类维生素A，即RAR或者RXR受体的配体，可以是天然的或合成的；

-皮质甾或者雌激素；

-α-羟基酸和α-酮酸或者它们的衍生物，比如乳酸、苹果酸、柠 檬酸、乙二醇酸、扁桃酸、酒石酸、甘油酸和抗坏血酸，及其盐、酰 胺或者酯，或者β-羟基酸或者它们的衍生物，比如水杨酸及其盐、酰 胺或者酯；

-离子通道阻断剂，比如钾通道阻断剂；

-或者可选择地，特别是用于药物组合物，与公知的干扰免疫系 统的药物(例如cyclosporine、FK 506、糖皮质激素、单克隆抗体、 细胞活素或者生长因子等)组合。

当然，本领域的技术人员可以仔细地选择一种或多种可能的化合 物，加入到这些组合物中，不降低或基本不降低本发明化合物的作用。

以下举出几个本发明式(I)活性化合物的制备、生物活性结果，以 及以这些化合物为基础的各种具体配方，用于说明本发明，而非对本 发明进行任何方式的限定。

实施例1：7-{[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]甲 基氨基甲酰基}庚酸甲酯

(a)(3-溴苄基)氨基甲酸叔丁酯

在氮气气流下，将40.7克(183毫摩尔)3-溴苄基胺盐酸盐，26毫 升三乙胺(183毫摩尔)和450毫升二氯甲烷加入到圆底烧瓶中。在室 温下，分小批加入40克(183毫摩尔)二碳酸二叔丁酯，混合物搅拌过 夜。将反应介质倾入冰冷却的水中，用二氯甲烷萃取，滗出有机相， 经硫酸镁干燥并蒸出。回收到46克欲得到的产物(88％)。

(b)(3-溴苄基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

在氮气气流下，将128克(447毫摩尔)(3-溴苄基)氨基甲酸叔丁酯 和800毫升DMF加入到圆底烧瓶中。分小批加入19克(475毫摩尔)氢 化钠(60％的油溶液)，搅拌混合物一直到没有气体放出。然后加入29.3 毫升(470毫摩尔)碘甲烷，并将混合物搅拌过夜。将反应介质倾入冰冷 却的水中，用乙酸乙酯萃取，滗出有机相，经硫酸镁干燥并蒸出。回 收到152.5克欲得到的产物(92％)。

(c)(4’-甲酰基联苯-3-基甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯

在氩气下，将61.5克(205毫摩尔)(3-溴苄基)-N-甲基氨基甲酸叔 丁酯，40克(260毫摩尔)4-甲酰基苯硼酸和800毫升甲苯加入到三颈 瓶中。滴加205毫升碳酸钾水溶液(2M)，反应介质用氩气脱气，然后 加入7克四(三苯基膦)-氯化钯(0)，混合物在90℃下加热24小时。 将反应介质倾入水中，用二氯甲烷萃取，滗出有机相，经硫酸镁干燥 并蒸出。得到的残余物在用庚烷和乙酸乙酯(70-30)混合物洗脱的硅胶 柱上经色谱法纯化，蒸发溶剂之后，回收到38克欲得到的产物(57％)。

(d)[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基)联苯-3-基甲基]甲基氨基 甲酸叔丁酯

在氮气气流下，将75.4克(232毫摩尔)(4’-甲酰基联苯-3-基甲 基)甲基氨基甲酸叔丁酯，32.5克(278毫摩尔)2，4-噻唑烷亚基二酮， 7.3克(50毫摩尔)哌啶乙酸盐和1升甲苯加入到圆底烧瓶中。混合物 加热回流5小时，形成的水用迪安-斯达克分水装置(Dean-Stark)分 出。反应介质冷却，滤出形成的沉淀，回收到84克欲得到的产物 (86％)。

(e)[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]甲基氨基甲 酸叔丁酯

将30克(70.7毫摩尔)[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基)联苯 -3-基甲基]甲基氨基甲酸叔丁酯在500毫升二噁烷中的溶液加入三颈 瓶中。对反应介质脱气，加入30克载于碳上的钯(10％)，混合物在60 ℃，在3巴的压力下氢化。反应介质经过滤，蒸出，得到的残余物在 用二氯甲烷与甲醇(99-1)混合物洗脱的硅胶柱上经色谱法纯化，蒸发 溶剂之后，回收到18克欲得到的产物(60％)。

(f)5-(3’-甲基氨甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮

在氮气气流下，将18克(42毫摩尔)[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基 甲基)联苯-3-基甲基]甲基氨基甲酸叔丁酯在250毫升二氯甲烷中的 溶液加入圆底烧瓶中，加入16毫升(208毫摩尔)三氟乙酸。混合物在 室温下搅拌过夜，反应介质用饱和碳酸钾水溶液水解。混合物用二氯 甲烷萃取，滗出有机相，用水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸出。得到的残 余物在乙酸乙酯中研磨，得到14.4克欲得到的产物(78％)。

(g)7-{[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]甲基氨基 甲酰基}庚酸甲酯

在氮气气流下，将600毫克(1.36毫摩尔)5-(3’-甲基氨甲基联苯 -4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮，10毫升THF和600微升(4.3毫摩尔) 三乙胺加入圆底烧瓶中。滴加220微升(1.55毫摩尔)8-氯-8-氧代辛 酸甲酯，混合物搅拌1小时。将反应介质倾入水中，用二氯甲烷萃取， 滗出有机相，用水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸出。得到的残余物在用二 氯甲烷和乙酸乙酯(80-20)混合物洗脱的硅胶柱上经色谱法纯化，蒸发 溶剂之后，回收到350毫克7-{[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联 苯-3-基甲基]甲基氨基甲酰基}庚酸甲酯(50％)，为油状物。

1H NMR(CDCl3)：0.88-1.40(m，4H)；1.62-1.70(m，4H)； 2.31(t，J＝7.4Hz，2H)；2.40(t，J＝7.3Hz，2H)； 2.96-2.99(m，3H)；3.15(m，1H)；3.58(m，1H)；3.66(s， 3H)；4.57(m，1H)；4.60-4.66(m，2H)；7.23-7.55(m， 8H)；9.15(m，1H).

实施例2：9-{[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]甲 基氨基甲酰基}壬酸甲酯

以类似于实施例1(g)的方式，通过使600毫克(1.36毫摩尔)在1(f) 中得到的5-(3’-甲基氨甲基联苯4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮与340微 升(1.52毫摩尔)10-氯-10氧代癸酸甲酯反应，在用二氯甲烷和乙酸乙 酯(80-20)混合物洗脱的硅胶柱上经色谱法纯化后，得到500毫克9- {[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]甲基氨基甲酰 基}壬酸甲酯(70％)，为油状物。

1H NMR(CDCl3)：1.26-1.32(m，8H)；1.59-1.65(m，4H)； 2.20-2.43(m，4H)；2.95-2.99(m，3H)；3.16(m，1H)； 3.55(m，1H)；3.85(s，3H)；4.54(m，1H)；4.60-4.65(m， 2H)；7.19-7.54(m，8H)；9.75(m，1H).

实施例3：N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N- 甲基对氨羰基苯甲酸甲酯

以类似于实施例1(g)的方式，通过使600毫克(1.36毫摩尔)在1(f) 中得到的5-(3’-甲基氨甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮与310 毫克(1.54毫摩尔)4-氯羰基苯甲酸甲酯反应，在用二氯甲烷和乙酸乙 酯(90/10)混合物洗脱的硅胶柱上经色谱法纯化后，得到370毫克N- [4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基对氨羰 基苯甲酸甲酯(60％)，白色固体，熔点为186℃。

实施例4：3-环戊基-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3- 基甲基]-N-甲基丙酰胺

以类似于实施例1(g)的方式，通过使500毫克(1.13毫摩尔)在1(f) 中得到的5-(3’-甲基氨甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮与200 毫克(1.30毫摩尔)3-环戊基丙酰氯反应，在用二氯甲烷和甲醇(99/1) 混合物洗脱的硅胶柱上经色谱法纯化后，得到170毫克3-环戊基-N- [4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基丙酰胺 (25％)，固体。

1H NMR(CDCl3)：1.10-1.14(m，2H)；1.26(t，J＝7.1Hz， 3H)；1.50-1.79(m，6H)；2.42(t，J＝7.6Hz，2H)；2.97 (m，3H)；3.15(m，1H)；3.58(m，1H)；4.52(m，1H)； 4.61-4.66(m，2H)；7.20-7.55(m，8H)；9.48(s，1H).

实施例5：N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N- 甲基萘-1-甲酰胺

以类似于实施例1(g)的方式，通过使1克(2.3毫摩尔)在1(f)中 得到的5-(3’-甲基氨甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮与380微 升(2.5毫摩尔)1-萘酰氯反应，在用庚烷和乙酸乙酯(80/20)混合物洗 脱的硅胶柱上经色谱法纯化后，得到460毫克N-[4’-(2，4-二氧代噻唑 烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基萘-1-甲酰胺(41％)，白色固 体，熔点为120℃。

实施例6：N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N- 甲基萘-2-甲酰胺

以类似于实施例1(g)的方式，通过使1克(2.3毫摩尔)在1(f)中 得到的5-(3’-甲基氨甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮与480毫 克(2.5毫摩尔)2-萘酰氯反应，在用庚烷和乙酸乙酯(70/30)混合物洗 脱的硅胶柱上经色谱法纯化后，得到400毫克N-[4’-(2，4-二氧代噻唑 烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基萘-2-甲酰胺(40％)，固体，熔 点为218℃。

实施例7：N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N- 甲基-2-苯氧基乙酰胺

以类似于实施例1(g)的方式，通过使500毫克(1.53毫摩尔)在1(f) 中得到的5-(3’-甲基氨甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮与210 微升(1.52毫摩尔)苯氧基乙酰氯反应，在用庚烷和乙酸乙酯(60/40) 混合物洗脱的硅胶柱上经色谱法纯化后，得到640毫克N-[4’-(2，4- 二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基-2-苯氧基乙酰胺 (91％)，白色固体，熔点为140℃。

实施例8：N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N- 甲基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺

(a)1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰氯

在氮气气流下，将500毫克(4毫摩尔)1-甲基-2-吡咯甲酸在5毫 升二氯甲烷中的溶液加入圆底烧瓶中。滴加790微升(4毫摩尔)二环己 胺，30分钟之后，滴加290微升(4毫摩尔)亚硫酰氯。该介质在室温 下搅拌1小时，然后在50℃下加热2小时。然后混合物用乙醚稀释， 滤出沉淀。蒸发滤液，得到棕色油状物。

(b)N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基- 1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺

以类似于实施例1(g)的方式，通过使500毫克(1.53毫摩尔)在1(f) 中得到的5-(3’-甲基氨甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮与220 毫克(1.53毫摩尔)1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰氯反应，在用庚烷和乙酸 乙酯(60/40)混合物洗脱的硅胶柱上经色谱法纯化后，得到316毫克 N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基-1-甲 基-1H-吡咯-2-甲酰胺(47％)，白色固体，熔点为184℃。

实施例9：N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N- 甲基金刚烷-1-甲酰胺

以类似于实施例1(g)的方式，通过使500毫克(1.53毫摩尔)在1(f) 中得到的5-(3’-甲基氨甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮与310 毫克(1.56毫摩尔)金刚烷-1-甲酰氯反应，在用庚烷和乙酸乙酯 (70/30)混合物洗脱的硅胶柱上经色谱法纯化后，得到390毫克N- [4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基金刚烷- 1-甲酰胺，白色粉末，熔点为77℃。

实施例10：N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]- N-甲基联苯基-4-甲酰胺

以类似于实施例1(g)的方式，通过使500毫克(1.53毫摩尔)在1(f) 中得到的5-(3’-甲基氨甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮与330 毫克(1.52毫摩尔)4-联苯甲酰氯反应，在乙醚中研磨后，得到681毫 克N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基联 苯基-4-甲酰胺(88％)，白色粉末，熔点为204℃。

实施例11：N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]- N-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺

以类似于实施例1(g)的方式，通过使500毫克(1.53毫摩尔)在1(f) 中得到的5-(3’-甲基氨甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮与300 毫克(1.52毫摩尔)苯并[b]噻吩-2-甲酰氯反应，在二氯甲烷中研磨 后，得到509毫克N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基 甲基]-N-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(68％)，白色粉末，熔点为187 ℃。

实施例12：N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]- N-甲基-6-氧代-6-苯基己酰胺

在氮气气流下，将320毫克(1.55毫摩尔)5-苯甲酰基戊酸在5毫 升二氯甲烷中的溶液加入到圆底烧瓶中。加入230毫克(1.7毫摩尔)1- 羟基苯并三唑水合物、230微升(1.7毫摩尔)三乙胺和500毫克(1.53 毫摩尔)1(f)中得到的5-(3’-甲基氨甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷- 2，4-二酮。之后，在0℃下，加入320毫克(1.7毫摩尔)1-(3-二甲基 氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。该介质在室温下搅拌3小时，用二 氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过 滤并蒸馏，残余物在用庚烷和乙酸乙酯(50/50)混合物洗脱的硅胶柱上 经色谱法纯化，得到590毫克(75％)N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5- 基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基-6-氧代-6-苯基己酰胺，白色粉末， 熔点为48℃。

实施例13：4-二甲基氨基-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联 苯-3-基甲基]-N-甲基萘-1-甲酰胺

以类似于实施例12的方式，通过使500毫克(1.53毫摩尔)在1(f) 中得到的5-(3’-甲基氨甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮与330 毫克(1.53毫摩尔)4-二甲基氨基萘-1-羧酸反应，在用庚烷和乙酸乙 酯(50/50)混合物洗脱的硅胶柱上经色谱法纯化后，得到520毫克4- 二甲基氨基-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]- N-甲基萘-1-甲酰胺(65％)，淡黄色泡沫状物，熔点为67℃。

实施例14：N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]- 4-甲烷磺酰基-N-甲基苯甲酰胺

以类似于实施例12的方式，通过使500毫克(1.53毫摩尔)在1(f) 中得到的5-(3’-甲基氨甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮与310 毫克(1.55毫摩尔)4-(甲基磺酰基)苯甲酸反应，在用二氯甲烷和甲醇 (98/2)混合物洗脱的硅胶柱上经色谱法纯化后，得到540毫克N-[4’- (2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-4-甲烷磺酰基-N-甲 基苯甲酰胺(69％)，白色固体，熔点为172℃。

实施例15：N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]- N-甲基-4-(1-苯基甲酰基)苯甲酰胺

(a)4-(1-苯基甲酰基)苯甲酰氯

以类似于实施例9(a)的方式，从500毫克(2.2毫摩尔)4-苯甲酰基 苯甲酸为原料，得到490毫克欲得到的产物(91％)，白色固体。

(b)N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基- 4-(1-苯基甲酰基)苯甲酰胺

以类似于实施例1(g)的方式，通过使500毫克(1.53毫摩尔)在1(f) 中得到的5-(3’-甲基氨甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮与380 毫克(1.55毫摩尔)4-(1-苯基甲酰基)苯甲酰氯反应，在用庚烷和乙酸 乙酯(50/50)混合物洗脱的硅胶柱上经色谱法纯化后，得到660毫克 N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基-4- (1-苯基甲酰基)苯甲酰胺(81％)，白色粉末，熔点为94℃。

实施例16：6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷- 5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基萘-2-甲酰胺

(a)6-羟基萘-2-羧酸甲酯

将溶于160毫升甲醇中的15.7克(83毫摩尔)6-羟基-2-萘甲酸加 入圆底烧瓶中。加入8毫升浓硫酸，混合物回流加热8小时。在室温 下形成沉淀。将其滤出，用乙醚冲洗并干燥。得到14.1克欲得到的产 物(84％)，米黄色粉末。

(b)6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-羧酸甲酯

在氮气气流下，将溶于90毫升二甲基甲酰胺中的14克(69毫摩 尔)6-羟基萘-2-羧酸甲酯加入圆底烧瓶中。分小批加入3.3克(82毫 摩尔)60％的氢化钠。当不再有气体放出时，加入8.7毫升(76毫摩尔)2- 甲氧基乙氧基甲基氯化物，反应介质在室温下搅拌3小时。然后倾入 冰冷却的水中，用乙醚萃取，有机相经硫酸镁干燥、过滤并蒸出。残 余物用庚烷与乙酸乙酯(80/20)混合物洗脱的硅胶柱上经色谱法纯 化，得到17克欲得到的产物(85％)，无色油状物。

(c)6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-羧酸

将溶于200毫升四氢呋喃和20毫升甲醇中的16.9克(58毫摩 尔)6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-羧酸甲酯加入圆底烧瓶中。加入1 毫升水和12.9克(322毫摩尔)氢氧化钠颗粒。反应介质在室温下搅拌 4小时，在冷却状态下慢慢地加入1N盐酸直到pH为2-3。混合物用乙 酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥、过滤然后蒸出。残余物在庚烷中 研磨、过滤和干燥。得到14.9克欲得到的产物(92％)，白色粉末，熔 点为110℃。

(d)6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基) 联苯-3-基甲基]-N-甲基萘-2-甲酰胺

以类似于实施例12的方式，通过使1.5克(4.6毫摩尔)在1(f)中 得到的5-(3’-甲基氨甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮与1.27克 (4.6毫摩尔)6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-羧酸反应，在用庚烷和 乙酸乙酯(50/50)混合物洗脱的硅胶柱上经色谱法纯化后，得到1.97 克6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基) 联苯-3-基甲基]-N-甲基萘-2-甲酰胺(62％)，白色粉末，熔点为68℃。

实施例17：6-羟基-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基 甲基]-N-甲基萘-2-甲酰胺

将溶于10毫升四氢呋喃和10毫升甲醇中的1.5克(2.5毫摩 尔)6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基) 联苯-3-基甲基]-N-甲基萘-2-甲酰胺(实施例16中得到的)加入圆底 烧瓶中。加入500微升浓硫酸，该介质在室温下搅拌2小时。加入水， 混合物用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸镁干燥、过滤然后蒸出。残余 物在用庚烷和乙酸乙酯(30/70)混合物洗脱的硅胶柱上经色谱法纯 化，得到1.26克6-羟基-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯 -3-基甲基]-N-甲基萘-2-甲酰胺(99％)，白色粉末，熔点为218℃。

实施例18：N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]- N-甲基-4-甲基硫烷基苯甲酰胺

(a)4-甲基硫烷基苯甲酰氯

以类似于实施例9(a)的方式，以400毫克(2.4毫摩尔)4-(甲基硫 代)苯甲酸为原料，得到440毫克欲得到的产物(99％)，淡黄色固体。

(b)N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基- 4-甲基硫烷基苯甲酰胺

以类似于实施例1(g)的方式，通过使500毫克(1.53毫摩尔)在1(f) 中得到的5-(3’-甲基氨甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮与290 毫克(1.55毫摩尔)4-甲基硫烷基苯甲酰氯反应，在用甲醇重结晶后， 得到470毫克N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲 基]-N-甲基-4-甲基硫烷基苯甲酰胺(64％)，白色粉末，熔点为203-7 ℃。

实施例19：(S)-3-(3’-{[(1-联苯-4-基甲酰基)甲氨基]甲基}联苯-4- 基)-2-乙氧基丙酸

(a)乙氧基乙酰氯

在氮气气流下，将溶于300毫升二氯甲烷中的25克(240毫摩尔) 乙氧基乙酸加入圆底烧瓶中，加入47.6毫升(239毫摩尔)二环己胺。 介质在室温下搅拌1小时。加入19.2毫升(265毫摩尔)亚硫酰氯，混 合物搅拌3小时。向反应介质中加入乙醚，过滤出形成的沉淀并用乙 醚冲洗。在滤液蒸发之后，得到29克欲得到的产物(100％)，棕色液体。

(b)3-(2-乙氧基乙酰基)-4-苄基噁唑啉-2-酮

在氮气气流下，将溶于800毫升THF中的36.7克(207毫摩 尔)(S)-4-苄基噁唑啉-2-酮加入圆底烧瓶中。将反应介质冷却到-78 ℃，滴加83毫升(207毫摩尔)正丁基锂(2.5M的己烷溶液)。30分钟 之后，在-78℃下加入25.4克(207毫摩尔)乙氧基乙酰氯。反应介质 搅拌24小时，然后倾入到饱和的氯化钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。 有机相经硫酸镁干燥、过滤并蒸出。在用庚烷与乙酸乙酯(60/40)混合 物洗脱的硅胶柱上经色谱法纯化后，得到30.6克欲得到的产物 (56％)，橙色油状物。

(c)(2S，3R)-3-{3’-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2- 乙氧基-3-羟基丙酸甲酯

在氩气下，将21.9克(83毫摩尔)3-(2-乙氧基乙醇基)-4-苄基噁 唑啉-2-酮和100毫升二氯甲烷加入圆底烧瓶中。在0℃下，顺次滴加 入103毫升(103毫摩尔)二丁基硼烷三氟甲烷磺酸酯和18毫升(104毫 摩尔)N-乙基二异丙基胺，混合物搅拌1小时。在-78℃下，加入在1(c) 中得到的23.5克(69毫摩尔)(4’-甲酰基联苯-3-基甲基)甲基氨基甲 酸叔丁酯在100毫升二氯甲烷中的溶液，混合物搅拌过夜。用在500 毫升甲醇中的pH＝7的缓冲液进行处理，随后用在500毫升甲醇中的过 氧化氢溶液(170毫升)进行处理，混合物在0℃下搅拌1小时30分钟。 把反应介质倾入水中，用二氯甲烷萃取，有机相经硫酸镁干燥、过滤 并蒸出。得到的残余物在用庚烷与乙酸乙酯(70/30)混合物洗脱的硅胶 柱上经色谱法纯化，得到21克欲得到的产物(51％)。

(d)(2S，3R)-2-乙氧基-3-羟基-3-(3’-甲基氨基甲基联苯-4-基)丙酸 甲酯

在氮气气流下，将21克(47.3毫摩尔)(2S，3R)-3-{3’-[(叔丁氧基 羰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-乙氧基-3-羟基丙酸甲酯、溶于 300毫升三氟乙酸中的8.76毫升(54.9毫摩尔)三乙基硅烷加入圆底烧 瓶中。反应介质在室温下搅拌4小时，然后加入乙酸乙酯，混合物用 氢氧化钠中和。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过 滤并蒸出。得到19.6克希望的粗产物(100％)。

(e)(S)-2-乙氧基-3-(3’-甲基氨基甲基联苯-4-基)丙酸甲酯

将19.6克(2S，3R)-2-乙氧基-3-羟基-3-(3’-甲基氨基甲基联苯- 4-基)丙酸甲酯粗产物溶于200毫升三氟乙酸中并加入41.7毫升(297 毫摩尔)三乙胺。反应介质在室温下搅拌48小时，然后用乙酸乙酯萃 取。滗出有机相，用氢氧化钠洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤， 经硫酸镁干燥，过滤并蒸出。得到的残余物在用二氯甲烷与甲醇(95/5) 混合物洗脱的硅胶柱上经色谱法纯化，得到1.6克欲得到的产物 (10％)。

(f)(S)-3-(3’{[(1-联苯-4-基甲酰基)甲基氨基]甲基}联苯-4-基)- 2-乙氧基丙酸甲酯

以类似于实施例1(g)的方式，通过使500毫克(1.5毫摩尔)(S)- 2-乙氧基-3-(3’-甲基氨基甲基联苯-4-基)丙酸甲酯与680毫克(3.1 毫摩尔)4-联苯羧酰氯反应，在用庚烷和乙酸乙酯(70/30)混合物洗脱 的硅胶柱上经色谱法纯化后，得到360毫克欲得到的产物(47％)。

(g)(S)-3-(3’-{[(1-联苯-4-基甲酰基)甲氨基]甲基}联苯-4-基)-2- 乙氧基丙酸

将360毫克(0.7毫摩尔)溶于10毫升THF中的(S)-3-(3’{[(1- 联苯-4-基甲酰基)甲基氨基]甲基}联苯-4-基)-2-乙氧基丙酸甲酯加 入圆底烧瓶中。加入60毫克(1.4毫摩尔)氢氧化锂单水合物、1毫升 水和1毫升甲醇，混合物搅拌4小时。将反应介质倾入水中，酸化到 pH为1，用乙酸乙酯萃取，滗出有机相，经硫酸镁干燥，蒸出。得到 的残余物在用庚烷和乙酸乙酯(50/50)混合物洗脱的硅胶柱上经色谱 法纯化，获得280毫克(S)-3-(3’-{[(1-联苯-4-基甲酰基)甲氨基]甲 基}联苯-4-基)-2-乙氧基丙酸(80％)，无定形的白色固体。

1H NNR(CDCl3)：1.19(t，J＝8Hz，3H)； 2.96-3.09(m， 3H)；3.05(dd，J＝14.1Hz and J＝7.8Hz，1H)；3.17 (dd，J＝14.1Hz和J＝4Hz，1H)；3.45-3.61(m，2H)； 4.12(m，1H)；4.64-4.84(m，2H)；7.25-7.56(m，17H).

实施例20：(S)-2-乙氧基-3-(3’-{[甲基-(6-氧代-6-苯基己酰基)氨 基]甲基}联苯-4-基)丙酸

(a)(S)-2-乙氧基-3-(3’-{[甲基-(6-氧代-6-苯基己酰基)氨基]甲基} 联苯-4-基)丙酸甲酯

以类似于实施例12的方式，通过使660毫克(2毫摩尔)在19(e) 中得到的(S)-2-乙氧基-3-(3’-甲基氨基甲基联苯-4-基)丙酸甲酯与 346毫克(1.68毫摩尔)5-苯甲酰基戊酸反应，在用庚烷和乙酸乙酯 (50/50)混合物洗脱的硅胶柱上经色谱法纯化后，得到330毫克欲得到 的产物(33％)。

(b)(S)-2-乙氧基-3-(3’-{[甲基-(6-氧代-6-苯基己酰基)氨基]甲基} 联苯-4-基)丙酸

以类似于实施例19(g)的方式，以330毫克(0.64毫摩尔)(S)-2- 乙氧基-3-(3’-{[甲基-(6-氧代-6-苯基己酰基)氨基]甲基}联苯-4-基) 丙酸甲酯为原料，在硅胶柱上经色谱法纯化后，得到230毫克(S)-2- 乙氧基-3-(3’-{[甲基-(6-氧代-6-苯基己酰基)氨基]甲基}联苯-4-基) 丙酸(72％)，黄色油状物。

1H NMR(CDCl3)：1.20(m，3H)；1.77-1.85(m，4H)；2.44 (m，2H)；2.95-2.98(m，3H)；3.01(m，2H)；3.05(m，1H)； 3.15(m，1H)；3.46-3.61(m，2H)；4.10(2s，1H)；4.59- 4.64(m，2H)；7.18-7.55(m，11H)；7.90-7.96(m，2H).

实施例21：1-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-1-甲 基-3-萘-2-基脲

(a)(3-溴苯基)甲胺

在氮气气流下，将10克(58毫摩尔)3-溴苯胺和34毫升(204毫摩 尔)原甲酸三乙酯加入圆底烧瓶中。反应介质回流加热7小时。然后蒸 出原甲酸三乙酯。残余物溶于乙醇中，并在0℃下加入4.9克(12.8毫 摩尔)硼氢化钠。该介质在室温下搅拌过夜，然后倾入到水中并用乙酸 乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤然 后蒸出。得到的残余物在用庚烷与乙酸乙酯(90/10)混合物洗脱的硅胶 柱上经色谱法纯化，获得5克欲得到的产物(46％)，轻油形式。

(b)3’-甲基氨基联苯基-4-甲醛

以类似于实施例1(c)的方式，通过使4.3克(23.2毫摩尔)(3-溴 苯基)甲胺与5.2克(34.8毫摩尔)4-甲酰基苯硼酸反应，在用庚烷与 乙酸乙酯(90/10)混合物洗脱的硅胶柱上经色谱法纯化后，得到2.9克 希望的产物(59％)，黄色固体。

(c)5-(3’-甲基氨基联苯-4-亚基甲基)噻唑烷-2，4-二酮

以类似于实施例1(d)的方式，通过使2.9克(13.7毫摩尔)3’-甲基 氨基联苯基-4-甲醛与1.6克(13.7毫摩尔)2，4-噻唑烷二酮反应，在 二氯甲烷和乙醚中研磨后，得到3.9克欲得到的产物(91％)。

(d)1-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基)联苯-3-基]-1-甲基-3- 萘-2-基脲

在氮气气流下，将500毫克(1.6毫摩尔)溶于10毫升二氯甲烷中 的5-(3’-甲基氨基联苯-4-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮和540毫克 (3.2毫摩尔)异氰酸萘酯加入圆底烧瓶中。混合物在35℃下搅拌4小 时。将反应介质过滤，固体用二氯甲烷冲洗，蒸发滤液，得到660毫 克欲得到的产物(86％)，黄色粉末。

(e)1-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-1-甲基-3-萘 -2-基脲

以类似于实施例1(e)的方式，以660毫克(1.38毫摩尔)1-[4’- (2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基)联苯-3-基]-1-甲基-3-萘-2-基脲 为原料，在用庚烷与乙酸乙酯(70/30)混合物洗脱的硅胶柱上经色谱法 纯化后，得到320毫克1-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯- 3-基]-1-甲基-3-萘-2-基脲(48％)，白色粉末，熔点为196℃。

实施例22：3-(4-二甲基氨基苯基)-1-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基 甲基)联苯-3-基]-1-甲基脲

(a)3-(4-二甲基氨基苯基)-1-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚甲基)联 苯-3-基]-1-甲基脲

以类似于实施例22(d)的方式，通过使在21(c)中得到的500毫克 (1.6毫摩尔)5-(3’-甲基氨基联苯-4-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮与 520毫克(3.2毫摩尔)异氰酸4-(二甲基氨基)苯基酯反应，得到760 毫克欲得到的产物(100％)，黄色粉末。

(b)3-(4-二甲基氨基苯基)-1-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联 苯-3-基]-1-甲基脲

以类似于实施例1(e)的方式，以760毫克(1.6毫摩尔)3-(4-二甲 基氨基苯基)-1-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基)联苯-3-基]- 1-甲基脲为原料，在用庚烷与乙酸乙酯(60/40)混合物洗脱的硅胶柱上 经色谱法纯化后，得到330毫克3-(4-二甲基氨基苯基)-1-[4’-(2，4- 二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-1-甲基脲(43％)，白色粉末， 熔点为102℃。

实施例23：(S)-2-乙氧基-3-(3’-[({1-[6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基) 萘-2-基]甲酰基}甲基氨基)甲基]联苯-4-基)丙酸

(a)(S)-2-乙氧基-3-(3’-[({1-[6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-基] 甲酰基}甲基氨基)甲基]联苯-4-基)丙酸

以类似于实施例13的方式，通过使380毫克(1.16毫摩尔)在19(e) 中得到的(S)-2-乙氧基-3-(3’-甲基氨基甲基联苯-4-基)丙酸甲酯与 350毫克(1.27毫摩尔)6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-羧酸(16(c) 中制备)反应，在用庚烷与乙酸乙酯(50/50)混合物洗脱的硅胶柱上经 色谱法纯化后，得到110毫克欲得到的产物(16％)。

(b)(S)-2-乙氧基-3-(3’-[({1-[6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-基] 甲酰基}甲基氨基)甲基]联苯-4-基)丙酸

以类似于实施例19(g)的方式，通过使110毫克(0.18毫摩 尔)(S)-2-乙氧基-3-{3’-[({1-[6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-基] 甲酰基}甲基氨基)甲基]联苯-4-基}丙酸甲酯与16毫克(0.38毫摩尔) 氢氧化锂单水合物反应，在用庚烷与乙酸乙酯(50/50)混合物，然后用 纯乙酸乙酯洗脱的硅胶柱上经色谱法纯化后，得到30毫克(S)-2-乙氧 基-3-{3’-[({1-[6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-基]甲酰基}甲基氨 基)甲基]联苯-4-基}丙酸(42％)，黄色油状物。

1H NMR(CDCl3)：1.18(t，J＝6.9Hz，3H)；2.90-3.17(m， 5H)；3.37(s，3H)；3.44-3.64(m，4H)；3.86(m，2H)； 4.11(m，1H)；4.70(m，2H)；5.39(s，2H)；7.23-7.54(m， 11H)；7.75(m，2H)；7.91(s，1H).

实施例24：6-(甲氧基甲氧基)-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基) 联苯-3-基甲基]-N-甲基萘-2-甲酰胺

以类似于实施例12的方式，通过使500毫克(1.53毫摩尔)在1(f) 中得到的5-(3’-甲基氨甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮与371 毫克(1.6毫摩尔)6-甲氧基甲氧基萘-2-羧酸反应，在用庚烷与乙酸乙 酯(50/50)混合物洗脱的硅胶柱上经色谱法纯化后，得到648毫克6- (甲氧基甲氧基)-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲 基]-N-甲基萘-2-甲酰胺(75％)，白色粉末，熔点为160℃。

1H NMR(DMSO d6；400MHz)：2.96(宽s，3H)； 3.19 (dd，J＝9.2Hz和J＝14.1Hz，1H)；3.41(s，3H)； 3.44(dd，J＝4.2Hz和J＝14.1Hz，1H)；4.58-4.82 (m，2H)；4.97(dd，J＝4.3Hz和J＝9.1Hz，1H)； 7.25-8.03(m，14H)；12.10(宽s，1H)

实施例25：6-(甲氧基羰基)-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联 苯-3-基甲基]-N-甲基萘-2-甲酰胺

以类似于实施例12的方式，通过使500毫克(1.53毫摩尔)在1(f) 中得到的5-(3’-甲基氨甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮与370 毫克(1.6毫摩尔)6-甲氧基羰基萘-2-羧酸反应，在用庚烷与乙酸乙酯 (50/50)混合物洗脱的硅胶柱上经色谱法纯化后，得到580毫克6-(甲 氧基羰基)-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]- N-甲基萘-2-甲酰胺(67％)，白色粉末，熔点为125-127℃。

1H NMR(DMSO d6；400MHz)：2.92-3.01(m，3H)；3.18(m， 1H)；3.44(m，1H)；3.93(s，3H)；4.59-4.80(m，2H)； 4.97(m，1H)；7.20-7.70(m，9H)；8.00-8.20(m，3H)； 8.23(m，1H)； 8.69(m，1H)；12.10(宽s，1H).

实施例26：6-(丙氧基)-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯 -3-基甲基]-N-甲基萘-2-甲酰胺

以类似于实施例12的方式，通过使500毫克(1.53毫摩尔)在1(f) 中得到的5-(3’-甲基氨甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮与370 毫克(1.6毫摩尔)6-丙氧基萘-2-羧酸反应，在用庚烷与乙酸乙酯 (50/50)混合物洗脱的硅胶柱上经色谱法纯化后，得到530毫克6-(丙 氧基)-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲 基萘-2-甲酰胺(61％)，白色粉末，熔点为108-110℃。

1H NMR(DMSO d6；400MHz)：1.00(t，J＝7.4Hz，3H)； 1.80(m，2H)；2.96(宽s，3H)；3.17(dd，J＝9.2Hz 和J＝14.1Hz，1H)；3.44(dd，J＝4.2Hz和J＝ 14.1Hz，1H)；4.06(t，J＝6.5Hz，2H)；4.63-4.77(m， 2H)；4.96(dd，J＝4.3Hz  和J＝9.1Hz，1H)；7.19- 7.98(m，14H)；12.10(宽s，1H).

实施例27：6-(己氧基)-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯 -3-基甲基]-N-甲基萘-2-甲酰胺

以类似于实施例12的方式，通过使500毫克(1.53毫摩尔)在1(f) 中得到的5-(3’-甲基氨甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮与436 毫克(1.6毫摩尔)6-己氧基萘-2-羧酸反应，在用庚烷与乙酸乙酯 (60/40)混合物洗脱的硅胶柱上经色谱法纯化后，得到520毫克6-(己 氧基)-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基 萘-2-甲酰胺(56％)，白色粉末，熔点为117℃。

1H NMR(DMSO d6；400MHz)：0.88(m，3H)；1.32(m，4H)； 1.44(m，2H)；1.79(m，2H)；2.96(宽 s，3H)；3.17 (dd，J＝9.2Hz和J＝14.1Hz，1H)；3.44(dd，J＝ 4.2Hz和J＝14.1Hz，1H)；4.09(t，J＝6.5Hz，2H)； 4.63-4.77(m，2H)；4.96(dd，J＝4.3Hz和J＝9.1Hz， 1H)；7.19-7.98(m，14H)；12.10(宽s，1H).

实施例28：6-(壬氧基)-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯 -3-基甲基]-N-甲基萘-2-甲酰胺

以类似于实施例12的方式，通过使500毫克(1.53毫摩尔)在1(f) 中得到的5-(3’-甲基氨甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮与503 毫克(1.6毫摩尔)6-壬氧基萘-2-羧酸反应，在用庚烷与乙酸乙酯 (60/40)混合物洗脱的硅胶柱上经色谱法纯化后，得到590毫克6-(壬 氧基)-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲 基萘-2-甲酰胺(59％)，白色粉末，熔点为117℃。

1H NMR(DMSO d6；400MHz)：0.85(m，3H)；1.20-1.40(m， 10H)；1.45(m，2H)；1.78(m，2H)；2.96(宽s，3H)； 3.17(dd，J＝9.2Hz和J＝14.1Hz，1H)；3.44(dd， J＝4.2Hz和J＝14.1Hz，1H)；4.09(t，J＝6.5Hz， 2H)；4.63-4.77(m，2H)；4.96(dd，J＝4.3Hz和J＝ 9.1Hz，1H)；7.19-7.98(m，14H)；12.10(宽s，1H).

实施例29：N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]- N-甲基-4’-丙基联苯基-2-甲酰胺

以类似于实施例12的方式，通过使500毫克(1.53毫摩尔)在1(f) 中得到的5-(3’-甲基氨甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮与384 毫克(1.6毫摩尔)4-(4’-丙基苯基)苯甲酸反应，在用庚烷与乙酸乙酯 (60/40)混合物洗脱的硅胶柱上经色谱法纯化后，得到602毫克N- [4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基-4’-丙 基联苯基-2-甲酰胺(68％)，白色粉末。

1H NMR(DMSO d6；400MHz)：0.91(t，J＝7.3Hz，3H)； 1.72(m，2H)；2.58(m，2H)；2.93(宽 s，3H)；3.19 (dd，J＝9.2Hz和J＝14.1Hz，1H)；3.43(dd，J＝ 4.2Hz和J＝14.1Hz，1H)；4.58-4.78(m，2H)；4.96 (dd，J＝4.3Hz和J＝9.1Hz，1H)；7.20-7.75(m， 16H)；12.10(宽s，1H).

实施例30：N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]- N-甲基-4-苯氧基苯甲酰胺

以类似于实施例12的方式，通过使500毫克(1.53毫摩尔)在1(f) 中得到的5-(3’-甲基氨甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮与343 毫克(1.6毫摩尔)4-苯氧基苯甲酸反应，在用庚烷与乙酸乙酯混合物 以极性梯度为(80/20)-(60/40)洗脱的硅胶柱上经色谱法纯化后，得到 545毫克N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N- 甲基-4苯氧基苯甲酰胺(68％)，白色粉末，熔点为95℃。

实施例31：N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]- N-甲基-7-氧代-7-苯基庚酰胺

以类似于实施例12的方式，通过使500毫克(1.53毫摩尔)在1(f) 中得到的5-(3’-甲基氨甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮与352 毫克(1.6毫摩尔)6-苯甲酰基己酸反应，在用庚烷与乙酸乙酯混合物 以极性梯度为(70/30)-(50/50)洗脱的硅胶柱上经色谱法纯化后，得到 610毫克N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N- 甲基-7-氧代-7-苯基庚酰胺(75％)，白色粉末，熔点为55-56℃。

实施例32：4’-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷- 5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基联苯基-4-甲酰胺

(a)4’-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)联苯基-4-羧酸甲酯

在氮气气流下，将10克(43.8毫摩尔)4’-羟基联苯基-4-羧酸甲 酯、100毫升THF和150毫升DMF顺序加入500毫升三颈瓶中。分小 批加入1.93克(48.2毫摩尔)60％的溶于油中的氢化钠。混合物在室温 下搅拌15小时。滴加5.75毫升1-氯甲氧基-2-甲氧基乙烷，混合物 在室温下搅拌30分钟。反应介质倾入到1N HCl溶液上并用乙酸乙酯 萃取。有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤并蒸出后，得到12克4’-(2- 甲氧基乙氧基甲氧基)联苯基-4-羧酸甲酯(收率＝87％)，米色粉末。

(b)4’-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)联苯基-4-羧酸

将10克(31.6毫摩尔)4’-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)联苯基-4-羧 酸甲酯、100毫升甲醇和31毫升10M的NaOH溶液顺序加入到250毫 升的三颈瓶中。混合物在80℃下搅拌30分钟，回到室温后，将反应介 质倾倒在水上并用1N盐酸溶液酸化。滤出沉淀，该沉淀吸收在庚烷中。 过滤和干燥后，得到9克4’-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)联苯基-4-羧 酸，米色粉末(收率＝98％)。

(d)4’-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲 基)联苯-3-基甲基]-N-甲基联苯基-4-甲酰胺

以类似于实施例12的方式，通过使4克(12.3毫摩尔)在1(f)中得 到的5-(3’-甲基氨甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮与3.58克 (12.3毫摩尔)4’-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)联苯基-4-羧酸反应，在 用庚烷和乙酸乙酯(50/50)混合物洗脱的硅胶柱上经色谱法纯化，随后 用甲醇重结晶后，得到2.9克4’-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-N-[4’- (2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基联苯基-4-甲 酰胺(38％)，白色粉末，熔点为126-128℃。

1H NMR(DMSO d6；400MHz)：2.93(m，3H)；3.15-3.22(m， 4H)；3.41-3.47(m，3H)；3.72(m，2H)；4.61-4.75(m， 2H)； 4.96(dd，J＝4.3Hz和J＝9.1Hz，1H)；5.29 (宽s，2H)；7.11-7.68(m，16H)；12.10(宽s，1H).

实施例33：4’-羟基-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3- 基甲基]-N-甲基联苯基-4-甲酰胺

将1.6克4’-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷 -5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基联苯基-4-甲酰胺、100毫升甲醇 和1毫升98％的硫酸顺序加入到250毫升的三颈瓶中。混合物在室温下 搅拌18小时，浓缩反应介质，将其吸收在乙酸乙酯中并用水洗涤2次。 有机相经硫酸镁干燥，过滤和蒸发后，得到的产物用丙酮/二氯甲烷混 合物重结晶。过滤和干燥后，得到1.34克4’-羟基-N-[4’-(2，4-二氧 代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基联苯基-4-甲酰胺 (99％)，白色粉末，熔点为211-213℃。

1H NMR(DMSO d6；400MHz)：2.93(m，3H)；3.18(dd，J＝ 9.6Hz和J＝14.1Hz，1H)；3.43(dd，J＝4.3Hz和 J＝14.1Hz，1H)；4.61-4.75(m，2H)；4.96(dd，J＝ 4.3Hz和J＝9.6Hz，1H)； 6.85-7.63(m，16H)；9.62 (宽s，1H)； 12.10(宽s，1H).

实施例34：1-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-3-(4- 己氧基苯基)-1-甲基脲

(a)(3-溴苯基)氨基甲酸叔丁酯

将667克(3摩尔)重碳酸二叔丁酯(ditertbutyl dicarbonate) 加入10升圆底烧瓶中，在氮气下加入4.5升2M的氢氧化钠溶液和453 克(2.58摩尔)3-溴苯胺。混合物回流加热4.5小时。反应介质用乙酸 乙酯萃取，有机相用水洗涤然后真空蒸发，得到的固体在搅拌下吸收 到庚烷中，过滤和干燥后，得到609克(3-溴苯基)氨基甲酸叔丁酯 (86％)，白色粉末。

(b)(3-溴苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯

将9.33克(0.22毫摩尔)氢化钠(60％的油溶液)和250毫升DMF在 氮气下加入圆底烧瓶中，滴加53克(0.18摩尔)(3-溴苯基)氨基甲酸 叔丁酯在150毫升DMF中的溶液。10分钟后，滴加14.5毫升(0.22 摩尔)碘甲烷，混合物在室温下搅拌30分钟。过滤掉NaI并蒸出DMF 之后，将介质溶于350毫升乙酸乙酯中并用300毫升水洗涤2次。经 硫酸钠干燥并蒸出溶剂后，得到55克(3-溴苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯 (98％)，黄色液体。

(c)(4’-甲酰基联苯-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯

以类似于实施例1(c)的方式，通过使55克(0.19摩尔)(3-溴苯基) 甲基氨基甲酸叔丁酯与50.5克(0.30摩尔)4-甲酰基苯硼酸反应，在 用庚烷和乙酸乙酯(90/10)混合物洗脱的硅胶柱上经色谱法纯化后，得 到48克(4’-甲酰基联苯-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(80％)。

(d)[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基)联苯-3-基]甲基氨基甲酸 叔丁酯

以类似于实施例1(d)的方式，通过使40克(0.128摩尔)(4’-甲酰 基联苯-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯与15克(0.128摩尔)2，4-噻唑烷亚 基二酮和3.7克(0.025摩尔)哌啶乙酸盐以及0.4升甲苯反应，得到 42.8克[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基)联苯-3-基]甲基氨基甲 酸叔丁酯(81.6％)。

(e)[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]甲基氨基甲酸叔 丁酯

将3.69克(0.009摩尔)[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基)联 苯-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯、6毫升THF和7.3毫升吡啶顺序加入 到50毫升三颈圆底烧瓶中。混合物置于氮气下，并滴加新制备的2M LiBH4(0.02摩尔)的THF溶液。混合物在室温下搅拌30分钟之后，加 热回流16小时。将反应介质倾倒在32毫升1N HCl溶液之上并真空蒸 发THF。将形成的沉淀过滤，干燥后，粗产物(2.75克)置于95克硅胶 上，通过用庚烷/乙酸乙酯＝3/7的混合物洗脱而层析，得到2.45克 [4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯 (66％)。

(f)5-(3’-甲基氨基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮

将2.32克(5.6毫摩尔)[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯 -3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯、40毫升二氯甲烷和6.4克(56毫摩尔) 三氯乙酸加入100毫升圆底烧瓶中。在室温下搅拌24小时后，反应介 质在旋转蒸发仪上浓缩并吸收到二并丙醚中。研磨并搅拌后，将其过 滤，吸收到50毫升水中，用0.53克(6.2毫摩尔)重碳酸钠中和。过 滤沉淀，用乙醚洗涤并真空干燥，得到1.43克5-(3’-甲基氨基联苯- 4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮(81.7％)，白色粉末。

(g)1-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-3-(4-己氧基 苯基)-1-甲基脲

将溶于20毫升二氯甲烷中的0.67克(2.14毫摩尔)5-(3’-甲基氨 基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮加入50毫升的圆底烧瓶中。加入1 克(4.3毫摩尔)1-己氧基-4-异氰酸根合苯，混合物回流加热16小时。 将反应介质在室温下倾倒在1N HCl溶液上，并用乙酸乙酯萃取，有机 相用水洗涤并经硫酸镁干燥。蒸发溶剂之后，得到的产物在硅胶柱上 经色谱法纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯＝3/2)，得到0.78克1-[4’- (2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-3-(4-己氧基苯基)-1-甲 基脲(68％)，白色粉末，熔点为146-148℃。

1H NMR(DMSO d6；400MHz)：0.81(t，3H)；1.29(m，4H)； 1.39(m，2H)；1.67(m，2H)；3.18(dd，J＝9.6Hz和 J＝14.1Hz，1H)；3.31(s，3H)；3.43(dd，J＝4.3Hz 和J＝14.1Hz，1H)；3.90(m，2H)；4.96(dd，J＝ 4.3Hz和J＝9.6Hz，1H)；6.80(m，2H)；7.28-7.66(m， 10H)；8.07(s，1H)；12.10(宽s，1H).

实施例35：反式激活试验

本发明化合物对于PPARγ受体的激动剂活性可以通过反式激活试验 来评价。

分子活化和/或抑制PPARγ受体的能力由用嵌合的Gal-PPARγ受体 (LBD)稳定转染的Hela细胞来评价。

在96孔板中，以10000细胞/100微升/孔的速率在DMEM10％SDL 介质中进行培养，然后在37℃、7％CO2的环境中放置24小时。

为了测定PPARγ的激动剂活性，然后通过以最终浓度为1μM的浓度 加入5微升/孔试验分子来对细胞进行处理。同时也用1μM的参照激动 剂，(-)-3-{4-[2-(苯并噁唑-2-基甲基氨基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基 丙酸，平行处理细胞。

在37℃、7％CO2的环境中再培养24小时后，用Promega公司的 “Steady-Glo Luciferase Assay System”试剂盒进行荧光素酶试 验。用Microbeta Trilux Microplate读数器(Wallac)进行荧光计 数。

试验产品的激动剂活性以相对于对照激动剂，即1μM的参考激动 剂，的活性百分数表示。

通过实施使用嵌合的Gal-PPARα受体的相同方法，可以测定化合物 对于PPARα受体的激动剂活性，并因此将其与PPARγ受体的活性进行比 较。

以nM表示的AC50确定为这样一个浓度，在该浓度下，可以获得相 对于参考激动剂基础信号激活率的50％。

本发明化合物得到的结果总结在一起示于下表中。      ％激活率      (在1μM)         AC50(以nM) PPARα  PPARγ PPARα  PPARγ 实施例2的 化合物 13.7  N.T. N.T.  55.5 实施例3的 化合物 22.3  N.T. ＞50000.0  13.1 实施例4的 化合物 39.8  N.T. ＞50000.0  24.2 实施例5的 化合物 26.6  N.T. ＞50000.0  23.3 实施例6的 化合物   7.9   N.T.   ＞50 000.0   4.0 实施例7的 化合物   37.8   97.2   N.T.   63.8 实施例8的 化合物   33.6   97.2   N.T.   307.3 实施例9的 化合物   4.3   105.9   N.T.   181.9 实施例10的 化合物   13.75   183.2   ＞50 000.0   3.3 实施例11的 化合物   13.15   90.1   ＞50 000.0   15.1 实施例12的 化合物   12.3   167.9   ＞50 000.0   3.2 实施例13的 化合物   13.4   112.3   ＞50 000.0   36.7 实施例14的 化合物   19.0   76.7   N.T.   142.8 实施例15的 化合物   28.8   101.6   ＞50 000.0   5.0 实施例16的 化合物   22.9   93.3   ＞50 000.0   0.55 实施例17的 化合物   15.1   96.1   ＞50 000.0   3.8 实施例18的 化合物   37.3   90.7   ＞50 000.0   42.5   实施例19的   化合物   100.2   102.1   ＞50 000.0   2.9   实施例20的   化合物   41.9   113.5   ＞50 000.0   7.7   实施例21的   化合物   -4.2   104.2   N.T.   22   实施例22的   化合物   -3.9   108.3   N.T.   4.2   实施例2 3的   化合物   11.9   90.0   N.T.   1.0

N.T.表示未试验

这些结果表明了本发明化合物的反式激活活性。尤其是与对 PPAR-α亚型的激活率相比较，本发明化合物对于PPAR-γ亚型的激活具 有更为特定的专一性。

实施例36：结合试验

在结合试验中，通过参考激动剂(以下氚示踪的化合物5-{4-[2- (甲基吡啶-2-基氨基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮)的竞争结合测 定本发明化合物对于人体PPARγ受体的亲合性。

受体是通过用重组的bacculovirus感染SF9昆虫细胞得到的。它 们以hPPARγ/RXRα异二聚体的形式存在。RXRα的存在增加了溶解性和 hPPARγ受体的稳定性，因此，其生物学活性不会干扰结合常数的测定。

使用在羟磷灰石凝胶上的吸附方法从游离配体中分离结合到受体 上的配体。结果用Kd值(nM)表示，其表示每一化合物得到的在平衡状 态下的解离常数。

本发明化合物得到的结果总结在一起示于下表中。     结合至PPARγ         Kd(以nM) 实施例3的化合物     375.0 实施例4的化合物     250.0 实施例5的化合物     500.0 实施例6的化合物     60.0 实施例10的化合物     60.0 实施例11的化合物     375.0 实施例12的化合物     60.0 实施例13的化合物     500.0 实施例15的化合物     60.0 实施例16的化合物     4.0 实施例17的化合物     15.0 实施例19的化合物     8.0 实施例20的化合物     9.5

这些结果表明，本发明的化合物对于PPARγ受体有非常好的亲合 性。

实施例37

以下是以本发明化合物为基础的各种具体的配方。

A-口服途径

(a)0.2克片剂

-实施例16的化合物          0.001克

-淀粉                      0.114克

-磷酸二钙                  0.020克

-二氧化硅                  0.020克

-乳糖                      0.030克

-滑石                      0.010克

-硬脂酸镁                  0.005克

(b)在5毫升小瓶中的口服悬浮液

-实施例17的化合物                0.001克

-甘油                            0.500克

-70％的山梨糖醇                  0.500克

-糖精钠                          0.010克

-对羟基苯甲酸甲酯                0.040克

-香味剂                          适量

-纯化水           加至           5毫升

(c)0.8克片剂

-实施例19的化合物                0.500克

-预胶凝的淀粉                    0.100克

-微晶纤维素                      0.115克

-乳糖                            0.075克

-硬脂酸镁                        0.010克

(d)在10毫升小瓶中的口服悬浮液

-实施例20化合物                  0.200克

-甘油                            1.000克

-70％的山梨糖醇                  1.000克

-糖精钠                          0.010克

-对羟基苯甲酸甲酯                0.080克

-香味剂                          适量

-纯化水           加至           10毫升

B-局部途径

(a)软膏

-实施例12的化合物                            0.020克

-肉豆蔻酸异丙酯                              81.700克

-液态石蜡烃                                  9.100克

-二氧化硅(DEGUSSA出售的“Aerosil 200”)      9.180克

(b)软膏

-实施例15的化合物                0.300克

-凡士林            加至          100克

(c)非离子油包水霜剂

-实施例10的化合物                  0.100克

-乳化的羊毛脂醇、蜡与油的混合物

(BDF出售的“无水eucerin”)         39.900克

-对羟基苯甲酸甲酯                  0.075克

-对羟基苯甲酸丙酯                  0.075克

-无菌去离子水    加至              100克

(d)洗液

-实施例19的化合物                  0.100克

-聚乙二醇(PEG 400)                 69.900克

-95％乙醇                          30.000克

(e)疏水性软膏

-实施例20的化合物                  0.300克

-肉豆蔻酸异丙酯                    36.400克

-硅油(PHONE-POULENC出售

的“Rhodorsil 47 V 300”                        36.400克

-蜂蜡                              13.600克

-硅油(GOLDSCHMIDT出售的

“Abil 300000 cst”                                  加至100克

(f)非离子水包油霜剂

-实施例16的化合物                  1.000克

-鲸蜡醇                            4.000克

-单硬脂酸甘油酯                    2.500克

PEG 50硬脂酸酯                     2.500克

-牛油树脂                          9.200克

-丙二醇                            2.000克

-对羟基苯甲酸甲酯                  0.075克

-对羟基苯甲酸丙酯                  0.075克

无菌去离子水    加至               100克