多非利特多晶型物
专利汇可以提供多非利特多晶型物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及基本上纯的多非利特多晶型物P162、P162a和P143,其制备方法,含有它们的组合物,以及这些多晶型物的应用。，下面是多非利特多晶型物专利的具体信息内容。
1.基本上纯的、结晶的多非利特多晶型物P162，其特征在于， 通过示差扫描量热法(DSC)测定，其在约162℃表现出吸热现象。
2.权利要求1的多非利特多晶型物P162，其另一特征在于，通 过用铜K-α1X-射线(波长＝1.5406埃)辐照，所获得的粉末X-射线 衍射(PXRD)图案显示出主峰，其晶面间距为：
d 21.303，10.597，7.053， 5.288，5.088，4.856，4.793，4.569，4.504，4.430，4.256，4.230，4.133，3.956， 3.911，3.866，3.674，3.606，3.524，3.424，3.384，3.309，3.255，3.171，3.083， 3.038，3.021，2.893，2.842，2.776，2.679，2.598，2.557，2.503，2.482，2.436， 2.419，2.399，2.345和2.323.
3.权利要求1或2的多非利特多晶型物P162，其另一特征在于， 将其制成石蜡糊测得的红外(IR)光谱在下述频率表现出吸收谱带：
3246，3013，2807，2776，1907，1611，1593，1510，1398， 1366，1357，1321，1300，1277，1251，1220，1171，1146，1106，1091，1051， 1031，1023，994，966，934，925，903，851，825，808，774，723，657，603，586， 559，538，528，509，499，461和431cm-1.
4.制备如权利要求1、2或3所述的多非利特多晶型物P162的 方法，包括将任意其它晶型的多非利特、包括它们的混合物从含水乙 腈中结晶。
5.权利要求4的方法，其中是使用体积比为98.5∶1.5- 99.5∶0.5的乙腈∶水。
6.权利要求5的方法，其中是使用体积比为99∶1的乙腈∶水。
7.含有如权利要求1、2或3所述的多非利特多晶型物P162和 可药用稀释剂或载体的药物组合物。
8.权利要求7的组合物，其中所述组合物适于以胶囊剂型给药。
9.用作药物的权利要求1、2或3的多非利特多晶型物P162或 权利要求7或8的药物组合物。
10.权利要求1、2或3的多非利特多晶型物P162或权利要求7 或8的其药物组合物在制备抗心律失常药物中的应用。
11.权利要求1、2或3的多非利特多晶型物P162或权利要求7 或8的其药物组合物在制备用于治疗心力衰竭、尤其是充血性心力衰 竭的药物中的应用。
12.治疗心律失常的方法，包括将有效量的权利要求1、2或3 的多非利特多晶型物P162或权利要求7或8的其药物组合物对需要 这种治疗的包括人在内的动物给药。
13.治疗心力衰竭、尤其是充血性心力衰竭的方法，包括将有效 量的权利要求1、2或3的多非利特多晶型物P162或权利要求7或8 的其药物组合物对需要这种治疗的包括人在内的动物给药。
14.基本上纯的、结晶的多非利特多晶型物P162a，其特征在于， 通过DSC测定，其在约160℃表现出吸热现象。
15.权利要求14的多非利特多晶型物P162a，其另一特征在于， 通过用铜K-α1X-射线(波长＝1.5406埃)辐照，所获得的粉末X- 射线衍射(PXRD)图案显示出主峰，其晶面间距为：
d 21.306，10.603，7.054，5.289，5.114，5.094，4.860， 4.572，4.431，4.260，4.247，4.228，4.153，4.136，3.955，3.870，3.676，3.607， 3.524，3.435，3.421，3.384，3.176，3.038，2.895，2.778，2.684，2.559，2.501， 2.486，2.433，2.326，2.283，2.248，2.216，2.171，2.119，2.051，1.989和1.948.
16.权利要求14或15的多非利特多晶型物P162a，其另一特征 在于，将其制成石蜡糊测得的红外(IR)光谱在下述频率表现出吸收谱 带：
3246，3013，2807，2776，1907，1611，1593，1510，1397， 1366，1357，1321，1300，1277，1251，1220，1171，1146，1106，1091，1051， 1031，1023，994，966，934，926，903，851，825，807，774，726，657，602，586， 559，538，528，509，499，461和430cm-1.
17.制备如权利要求14、15或16所述的多非利特多晶型物P162a 的方法，包括将任意其它晶型的多非利特、包括它们的混合物溶于碱 的水溶液，用酸将溶液的pH调至约8.5，并收集产物。
18.权利要求17的方法，其中所述碱是氢氧化钠。
19.权利要求17或18的方法，其中所述酸是无机酸例如盐酸。
20.基本上纯的、结晶的多非利特多晶型物P143，其特征在于， 通过DSC测定，其在约144℃表现出吸热现象。
21.权利要求20的多非利特多晶型物P143，其另一特征在于， 通过用铜K-α1X-射线(波长＝1.5406埃)辐照，所获得的粉末X- 射线衍射(PXRD)图案显示出主峰，其晶面间距为：
d 10.993，9.006，8.243，6.769，5.807，5.530，5.375， 5.104，4.998，4.735，4.575，4.539，4.237，4.179，4.159，4.019，3.854，3.705， 3.682，3.601，3.562，3.482，3.392，3.343，3.331，3.263，3.227，3.173，3.135， 3.082，3.009，2.946，2.905，2.859，2.830，2.803，2.769，2.672，2.608和2.567.
22.权利要求20或21的多非利特多晶型物P143，其另一特征 在于，将其制成石蜡糊测得的红外(IR)光谱在下述频率表现出吸收谱 带：
3266，3123，3107，3041，3027，3013，2766，2723，2610， 1895，1614，1607，1587，1511，1414，1395，1337，1319，1301，1287，1248， 1230，1215，1202，1187，1157，1148，1130，1110，1060，1042，1018，1005， 980，975，959，940，917，853，844，831，803，785，766，752，743，718，640， 613，553，536，526，509，499，455和429cm-1.
23.制备如权利要求20、21或22所述的多非利特多晶型物P143 的方法，包括将任意其它晶型的多非利特、包括它们的混合物溶于甲 醇，将所得溶液走二氧化硅柱，用甲醇洗脱该柱，将洗脱液浓缩至干， 得到了该产物。
24.含有分别如权利要求14-16和20-22任一项所述的多非利 特多晶型物P162a或P143和可药用稀释剂或载体的药物组合物。
25.用作药物的分别如权利要求14-16和20-22任一项所述的 多非利特多晶型物P162a或P143、或如权利要求24所述的其药物组 合物。
26.分别如权利要求14-16和20-22任一项所述的多非利特多 晶型物P162a或P143、或如权利要求24所述的其药物组合物在制备 抗心律失常药物中的应用。
27.分别如权利要求14-16和20-22任一项所述的多非利特多 晶型物P162a或P143、或如权利要求24所述的其药物组合物在制备 用于治疗心力衰竭、尤其是充血性心力衰竭的药物中的应用。
28.治疗心律失常的方法，包括将有效量的分别如权利要求14 -16和20-22任一项所述的多非利特多晶型物P162a或P143、或如 权利要求24所述的其药物组合物对需要这种治疗的包括人在内的动 物给药。
29.治疗心力衰竭、尤其是充血性心力衰竭的方法，包括将有效 量的分别如权利要求14-16和20-22任一项所述的多非利特多晶型 物P162a或P143、或如权利要求24所述的其药物组合物对需要这种 治疗的包括人在内的动物给药。
30.权利要求1、2、3、14、15、16、20、21或22的多晶型物， 其中所述基本上纯表示纯度至少为95％，所述百分比是重量比。
31.权利要求30的多晶型物，其中所述基本上纯表示纯度至少 为98％，所述百分比是重量比。
32.权利要求31的多晶型物，其中所述基本上纯表示纯度至少 为99％，所述百分比是重量比。
本发明涉及称为多非利特的化合物的多晶型物。更具体地说，本 发明涉及称为P162、P162a和P143的多非利特的新多晶型物，其制 备方法，含有它们的组合物，以及这些多晶型物的应用。
多非利特，即N-[4-(2-[2-[4-(甲磺酰氨基)苯氧基]-N1-甲基乙 基氨基]乙基)苯基]甲磺酰胺具有下述结构：
EP-A-0245997公开了用作抗心律失常剂的多非利特，并公开其 能延长心肌和传导组织动作电位的持续时间，并因此能增加过早刺激 的不应期。因此，依据Vaughan Williams的分类原则(“抗心律失 常作用”E.M.Vaughan Williams，Academic Press，1980)，多非 利特是III类抗心律失常剂。多非利特在体外和体内都对心房、心室 和传导组织有效，并且因此可用于预防和治疗包括心房和心室纤维性 颤动在内的多种心室和室上心律失常。因为多非利特不改变冲动传导 的速度，所以与其它抗心律失常药物(主要是I类)相比，其更不易 促使或加重心律失常，并且产生的神经副作用更小。多非利特缺乏减 弱收缩力的活性，因此对于心脏泵功能受损的患者，多非利特比其它 抗心律失常剂更有价值。
多非利特在治疗心力衰竭、尤其是充血性心力衰竭中的应用公开 在欧洲专利申请98306188.8中，将其内容引入本发明以作参考。
多非利特的胶囊制剂是通常优选的。多非利特是效力非常强的药 物，因此是以非常低的剂量使用。因为胶囊制剂需要非常低的药物装 载量，所以该活性组分必须具有很小的粒径以确保能达到均匀混合。
在EP-A-0245997中描述的制备多非利特的现有技术已知方法难 以再现，并且会生成多非利特多晶型物P162/162a、P162b/P136或 P162b/P136/P143的混合物，或者基本上生成P136或P162b，所有 这些产物都易于以聚集形式结晶，为了达到所需的小粒径，必须将这 种聚集形式解聚(例如通过研磨或微粉化来解聚)。因此，这些产物 没有一种能直接适用于胶囊制剂。
本发明的目的是提供合适的、基本上纯的、结晶的多非利特多晶 型物，其中该多晶型物具有用于胶囊制剂所需的小粒径，并且可容 易、经济以及可再现性地制得，在制备过程中优选不将所需药物研 磨。
现在已经惊奇地发现，本发明通过提供基本上纯的、结晶的、称 为P162的多非利特多晶型物以及其制备方法，可实现上述目的。多 非利特多晶型物P162作为具有一致性小粒径分布的薄片/小板从含 水乙腈中结晶出来，其中90％的颗粒粒径小于45μm。因此该多非利 特多晶型物在用于胶囊制剂前无需研磨。其还在很宽的相对湿度范围 内不易吸湿，具有化学和物理稳定性，在体内能迅速吸收，并且可以 以商用产量通过本说明书所述结晶方法常规以及可再现性地制得。
因此，本发明提供了基本上纯的、结晶的多非利特多晶型物 P162，其特征在于，通过示差扫描量热法(DSC)测定，其在约162 ℃表现出吸热现象。
多非利特多晶型物P162的另一特征在于，通过用铜K-α1X-射线 (波长＝1.5406埃)辐照，所获得的粉末X-射线衍射(PXRD)图案 显示出主峰，其晶面间距为：
d 21.303，10.597，7.053，5.288，5.088，4.856，4.793，4.569，4.504， 4.430，4.256，4.230，4.133，3.956，3.911，3.866，3.674，3.606，3.524，3.424， 3.384，3.309，3.255，3.171，3.083，3.038，3.021，2.893，2.842，2.776，2.679， 2.598，2.557，2.503，2.482，2.436，2.419，2.399，2.345和2.323.
多非利特多晶型物P162的另一特征在于，将其制成石蜡糊测得 的红外(IR)光谱在下述频率表现出吸收谱带：
3246，3013，2807， 2776，1907，1611，1593，1510，1398，1366，1357，1321，1300，1277，1251， 1220，1171，1146，1106，1091，1051，1031，1023，994，966，934，925，903， 851，825，808，774，723，657，603，586，559，538，528，509，499，461和431cm-1.
我们惊奇地发现，通过将任意晶型的多非利特从含水乙腈中结 晶，都可作为产物制得多非利特多晶型物P162。
本发明还提供了基本上纯的、结晶的多非利特多晶型物P162a和 P143。应当理解，这些多晶型物不仅是作为可进一步从含水乙腈中结 晶多非利特多晶型物P162的合成中间体，而且还具有大约相同的治 疗特征。然而，多非利特多晶型物P162a和P143、以及P162b和P136 在制备该药物的胶囊制剂中不如多非利特多晶型物P162适用，主要 是因为它们经常需要研磨以获得所需粒径。多非利特多晶型物P162a 和P162b的PXRD图案和IR光谱与多非利特多晶型物P162相似，但 是它们的DSC特征与多非利特多晶型物P162不同。这些多晶型物熔 点的不同是由于它们的晶体结构内具有不同无序度所致。
基本上纯的、结晶的多非利特多晶型物P162a，其特征在于，通 过DSC测定，其在约160℃表现出吸热现象，
多非利特多晶型物P162a的另一特征在于，通过用铜K-α1X-射 线(波长＝1.5406埃)辐照，所获得的粉末X-射线衍射(PXRD)图 案显示出主峰，其晶面间距为：
d 21.306， 10.603，7.054，5.289，5.114，5.094，4.860，4.572，4.431，4.260，4.247，4.228， 4.153，4.136，3.955，3.870，3.676，3.607，3.524，3.435，3.421，3.384，3.176， 3.038，2.895，2.778，2.684，2.559，2.501，2.486，2.433，2.326，2.283，2.248， 2.216，2.171，2.119，2.051，1.989和1.948.
多非利特多晶型物P162a的另一特征在于，将其制成石蜡糊测得 的红外(IR)光谱在下述频率表现出吸收谱带：
3246，3013，2807， 2776，1907，1611，1593，1510，1397，1366，1357，1321，1300，1277，1251， 1220，1171，1146，1106，1091，1051，1031，1023，994，966，934，926，903， 851，825，807，774，726，657，602，586，559，538，528，509，499，461和430cm-1.
基本上纯的、结晶的多非利特多晶型物P143，其特征在于，通 过DSC测定，其在约144℃表现出吸热现象。
多非利特多晶型物P143的另一特征在于，通过用铜K-α1X-射线 (波长＝1.5406埃)辐照，所获得的粉末X-射线衍射(PXRD)图案 显示出主峰，其晶面间距为：
d10.993， 9.006，8.243，6.769，5.807，5.530，5.375，5.104，4.998，4.735，4.575，4.539， 4.237，4.179，4.159，4.019，3.854，3.705，3.682，3.601，3.562，3.482，3.392， 3.343，3.331，3.263，3.227，3.173，3.135，3.082，3.009，2.946，2.905，2.859， 2.830，2.803，2.769，2.672，2.608和2.567.
多非利特多晶型物P143的另一特征在于，将其制成石蜡糊测得 的红外(IR)光谱在下述频率表现出吸收谱带：
3266，3123，3107，3041， 3027，3013，2766，2723，2610，1895，1614，1607，1587，1511，1414，1395， 1337，1319，1301，1287，1248，1230，1215，1202，1187，1157，1148，1130， 1110，1060，1042，1018，1005，980，975，959，940，917，853，844，831，803， 785，766，752，743，718，640，613，553，536，526，509，499，455和429cm-1，
当用于描述多非利特多晶型物P162、P162a和P143时，用语“基 本上纯的”是表示，纯度至少为95％(重量比)。“基本上纯的” 更优选表示纯度至少是98％(重量比)，最优选表示纯度至少为99 ％(重量比)。
多非利特多晶型物P162可通过将任意其它晶型的多非利特、包 括它们的多晶型混合物从含水乙腈中结晶来制得。结晶溶剂优选使用 体积比为98.5∶1.5-99.5∶0.5的乙腈∶水。最优选使用体积比为99∶1 的乙腈∶水。
多非利特多晶型物P162a可这样制得：将任意其它晶型的多非利 特溶于适当碱例如氢氧化钠的水溶液，用适当无机酸例如盐酸将溶液 pH调节为约8.5，并收集产物。在该方法中，当使用氢氧化钠和盐酸 时，氯化钠可能会作为杂质共沉淀出来。
多非利特多晶型物P143可这样制得：将任意其它晶型的多非利 特溶于甲醇，将所得溶液走二氧化硅柱，用甲醇洗脱该柱，将洗脱液 减压浓缩至干，得到了晶体产物。
EP-A-0245997和本说明书参考实施例中描述了多非利特的合成 路线。
为了评价本发明多非利特多晶型物的抗心律失常药理活性，使用 从狗中分离的心脏组织。从心室中分离出右心室小梁、乳头状肌或浦 肯野氏纤维，封藏在含有生理盐水的器官浴中，并进行电刺激。用细 胞内微电极记录生成的动作电位。评价增加器官浴溶液内本发明多晶 型物的浓度对动作电位持续时间和有效不应期(ERP)的影响。通过 在逐渐缩短的刺激间隔内用外加刺激来刺激组织直至外加刺激不能 引起动作电位为止来测定ERP。所用方法与Gwilt M.，Arrowsmith J.E.，Blackburn K.J.等人在“UK-68798，阻滞心细胞内钾通道的 新的、强效的、高度选择性的III类抗心律失常剂”，《药理学与实 验治疗学杂志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，256，318-24(1991) 中描述的方法基本相同。
欧洲专利申请98306188.8中描述了评价多非利特多晶型物治疗 心力衰竭活性的方法。
本发明多非利特多晶型物可单独给药，但是通常是与根据给药途 径和标准药物实践选择的可药用稀释剂或载体混合在一起给药。例 如，多非利特多晶型物可以以下述剂型口服给药：含有赋形剂例如淀 粉或乳糖的片剂、单独或者与赋形剂混合的胶囊、或含有调味剂或着 色剂的酏剂或悬浮剂。多非利特多晶型物可以通过非胃肠道注射给 药，例如通过静脉内、肌内或皮下注射给药。对于非胃肠道给药，多 非利特多晶型物最好是以可含有其它溶质例如使溶液与血液等渗的 足量盐或葡萄糖的无菌水溶液的剂型使用。
多非利特多晶型物优选以胶囊制剂的形式给药。通过将多非利特 多晶型物与适当载体或赋形剂例如微晶纤维素、无水玉米淀粉、胶态 二氧化硅以及硬脂酸镁混合可制得这种制剂。
在治疗心脏病例如包括心房和心室纤维性颤动在内的心室和室 上心律失常的过程中，为了对患者给药，对于中等成年患者(70kg)， 式(I)化合物的日口服剂量为0.125-1mg、优选为0.25-1mg，每 天最多分成两份均分剂量使用是可取的。因此，对于一般的成年患 者，单个片剂或胶囊可含有例如0.125-0.5mg该活性化合物和可药 用稀释剂、赋形剂或载体。根据被治疗患者的体重和症状，所述剂量 也可以有变化，这对医师来说是已知的。
欧洲专利申请98306188.8中描述了对于治疗心力衰竭，多非利 特多晶型物的适当剂量。
应当理解，所述治疗表示治愈性、缓解性或预防性治疗。
因此，本发明提供了：
(i)基本上纯的、结晶的多非利特多晶型物P162、P162a或 P143；
(ii)制备基本上纯的、结晶的多非利特多晶型物P162、P162a 或P143的方法；
(iii)含有基本上纯的、结晶的多非利特多晶型物P162、P162a 或P143和可药用稀释剂或载体的药物组合物；
(iv)含有基本上纯的、结晶的多非利特多晶型物P162、P162a 或P143和可药用稀释剂或载体的药物胶囊组合物；
(v)用作药物的基本上纯的、结晶的多非利特多晶型物P162、 P162a或P143；
(vi)基本上纯的、结晶的多非利特多晶型物P162、P162a或 P143在制备抗心律失常药物中的应用；
(vii)治疗心律失常的方法，包括将有效量的基本上纯的、结 晶的多非利特多晶型物P162、P162a或P143、或其可药用组合物对 需要这种治疗的包括人在内的动物给药；
(viii)基本上纯的、结晶的多非利特多晶型物P162、P162a 或P143在制备用于治疗心力衰竭、尤其是充血性心力衰竭的药物中 的应用；和
(ix)治疗心力衰竭、尤其是充血性心力衰竭的方法，包括将有 效量的基本上纯的、结晶的多非利特多晶型物P162、P162a或P143、 或其可药用组合物对需要这种治疗的包括人在内的动物给药。
实施例1-8
下述实施例举例说明了新的多非利特多晶型物P162、P162a和 P143、以及已知的多非利特多晶型物P162b的制备。这些多晶型物代 表性样本的PXRD、IR、DSC和粒径分析数据如表1-5所示。
实施例1
多非利特多晶型物P162
将多非利特1(3.62kg)加到乙腈(18升)和水(180ml)的 搅拌溶液中，加热该混合物以使固体物质完全溶解。
将该热溶液经由CLARCEL-FLO(商标)助滤剂滤垫(如下面脚注 1所述制得的)过滤，用乙腈洗涤该滤板。将滤液搅拌并冷却至室温。 在室温下将该悬浮液粒化18小时，将固体通过过滤收集，用乙腈(2 ×400ml)洗涤，将产物在70℃减压干燥，获得了本标题化合物(3.043 kg)。
注脚
1.在使用前，可用下述方法将该原料用木炭预处理以除去杂 质。
将多非利特(2028.9g)加到乙腈(10145ml)和水(101ml) 的搅拌溶液中，把该混合物加热以使固体物质完全溶解。加入脱色碳 (BDH[商标]，202.9g)，并将该混合物加热回流15分钟。
通过将CLARCEL-FLO(商标)助滤剂(200g)悬浮在乙腈(1000 ml)中，并通过抽吸将该混合物过滤到纸薄膜上来制备该预涂滤垫。 将滤液弃去，并用乙腈(1000ml)洗涤该滤垫直至滤液澄清。抽吸 该滤垫直至其牢固但潮湿，弃去洗涤液。
将热多非利特溶液经由该滤垫抽滤，在搅拌下将滤液冷却至室 温。在室温下将该悬浮液粒化18小时。将固体通过过滤收集，用乙 腈(2×200ml)洗涤，将产物在70℃减压干燥，获得了1525.6g 原料。
实施例2
多非利特多晶型物P162a
在搅拌下，将多非利特(100g)溶于氢氧化钠(25g)的水(1000 ml)溶液。在室温下，用脱色碳(5g)将该溶液处理30分钟，滤除 脱色碳。用浓盐酸将滤液调至pH为8.5，将该混合物粒化90分钟。 将固体通过过滤收集，并用水(2×100ml)洗涤。把所得固体溶于 氢氧化钠(25g)的水(1000ml)溶液，如前所述再用脱色碳处理。 如前所述将滤液调至pH为8.5，将该混合物粒化90分钟。滤出固体， 用水洗涤，在70℃减压干燥，获得了本标题化合物(93.3g)。
实施例3(参考)
多非利特多晶型物P162b
在室温、搅拌下，将多非利特(37.0g)溶于丙酮(750ml)， 通过经由CLARCEL-FLO(商标)助滤剂滤垫过滤使该溶液澄清。将滤 液减压蒸发，并确保温度不超过20℃。所得浆状物结晶，加入丙酮 (100ml)。将固体通过过滤收集，并在70℃减压干燥过夜，获得 了本标题化合物(29.1g)。
实施例4(参考)
多非利特多晶型物P162b
将多非利特加热至约超过其熔点5℃，然后冷却至室温，获得了 非结晶玻璃状固体。然后将该玻璃状固体加热至70-125℃，获得了 呈结晶固体的本标题化合物。
实施例5
多非利特多晶型物P143
在搅拌下，将多非利特(60g)溶于甲醇(6000ml)，把所得 溶液加到二氧化硅(WOELM Type TSC[商标])(1000g)柱中。用 甲醇洗脱该柱，将最初的12升洗脱液减压浓缩至干，获得了本标题 化合物，为粉末，将其在60℃减压干燥，获得了54.9g产物。
实施例6
多非利特多晶型物P162
按照与实施例1类似的方法，将多非利特多晶型物P162a从含水 乙腈中结晶，获得了多非利特多晶型物P162。
实施例7
多非利特多晶型物P162
按照与实施例1类似的方法，将多非利特多晶型物P162b从含水 乙腈中结晶，获得了多非利特多晶型物P162。
实施例8
多非利特多晶型物P162
按照与实施例1类似的方法，将多非利特多晶型物P143从含水 乙腈中结晶，获得了多非利特多晶型物P162。
参考实施例1、1A、2、2A、3、3A和4
在下述参考实施例1、1A、2、2A、3和3A中，重复EP-A-0245997 的实施例7、19、20、21和22的结晶条件。本领域技术人员应当理 解，在EP-A-0245997的每个实施例中用于制备多非利特的合成路线 都对所制得的多晶型物/多晶型物混合物没有任何影响。只有所用的 结晶条件才决定所得的多晶型物。熔点是使用Electrothermal IA9100仪器、采用N-苯甲酰苯胺作为参照标准测得的。
这些参考实施例的产物的PXRD、IR、DSC和粒径数据如表1-5 所示。
参考实施例1、1A、2、2A、3和3A都没有提供基本上纯的多非 利特多晶型物P162、P162a或P143。
参考实施例4描述了在实施例1-5和参考实施例1、1A、2、2A、 3和3A中用作原料的多非利特的制备。
参考实施例1(参见EP-A-0245997的实施例21和22)
多非利特多晶型物P136/P162b混合物
将多非利特(5.0g)悬浮在乙酸乙酯(100ml)中，在搅拌下 将该混合物加热至回流温度。加热回流15分钟后，再加入乙酸乙酯 (100ml)，再加热回流15分钟后，再加入乙酸乙酯(100ml)。 将该热溶液过滤并冷却，但是没有析出任何结晶。将该溶液加热回 流，通过将溶剂蒸发使溶液体积减至约100ml，冷却，并在室温放 置过夜。通过过滤收集该结晶产物，用冷的乙酸乙酯洗涤，并干燥， 获得了1.7g产物，熔点为160-1℃*
*N-苯甲酰苯胺标准(文献记载的熔点为163℃)的熔点为164-5 ℃。
参考实施例1A(参见EP-A-0245997的实施例21和22)
多非利特多晶型物P162/P162a混合物
下述事实证实了EP-A-0245997的实施例21和22缺乏再现性： 用多非利特(20.0g)重复参考实施例1的结晶条件，获得了多非利 特多晶型物P162/P162a混合物。
参考实施例2(参见EP-A-0245997的实施例19和20)
多非利特多晶型物P136/P162b混合物
将多非利特(5.0g)加到乙酸乙酯(300ml)中，在搅拌下将 该混合物加热回流以使固体完全溶解。将该热溶液过滤，用正己烷 (100ml)处理滤液。析出了白色沉淀，将该悬浮液在室温粒化过夜。 通过过滤收集该固体，用正己烷洗涤，并干燥，获得了3.7g产物， 熔点为158-60℃*
*N-苯甲酰苯胺标准(文献记载的熔点为163℃)的熔点为164-5 ℃。
参考实施例2A(参见EP-A-0245997的实施例19和20)
多非利特多晶型物P136/P162b/P143混合物
下述事实证实了EP-A-0245997的实施例19和20缺乏再现性： 用多非利特(20.0g)重复参考实施例2的结晶条件，获得了多非利 特多晶型物P136/P162b/P143混合物。
参考实施例3(参见EP-A-0245997的实施例7)
多非利特多晶型物P136
将多非利特(10.0g)加到乙酸乙酯(200ml)中，在搅拌下将 该混合物加热回流。通过滴加甲醇来处理所得悬浮液，直至固体完全 溶解。将该热溶液过滤并冷却，但是没有发生结晶。将该溶液加热回 流来将溶剂蒸发直至开始结晶。将混合物冷却，粒化4小时，过滤并 干燥，获得了2.6g产物，熔点为147-8℃*
*N-苯甲酰苯胺标准(文献记载的熔点为163℃)的熔点为164-5 ℃。
参考实施例3A(参见EP-A-0245997的实施例7)
多非利特多晶型物P162b
下述事实证实了EP-A-0245997的实施例7缺乏再现性：用多非 利特(20.0g)重复参考实施例3的结晶条件，获得了多非利特多晶 型物P162b。
参考实施例4
N-[4-(2-[2-[4-(甲磺酰氨基)苯氧基]-N1-甲基乙基氨基]乙基) 苯基]甲磺酰胺(多非利特)
(i)N-甲基-N-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-4-硝基苯乙胺
在搅拌下，将N-甲基-2-(4-硝基苯基)乙胺盐酸盐1(20.0g)、 4-(2-氯乙氧基)硝基苯2(18.61g)、无水碳酸钾(14.04g)、碘 化钾(3.06g)和碘化四正丁基铵(1.70g)加到去离子水(60ml) 中。将该混合物加热回流3小时，冷却至约40℃，加入乙酸乙酯 (100ml)，并搅拌10分钟。分离出有机相，并用乙酸乙酯(2×100 ml)洗涤水相。合并有机相，用水3(50ml)洗涤，减压浓缩至每2 ml液体含有1克本标题化合物(根据理论产率计算的)，然后加入2 体积的乙醇。将该混合物搅拌，并在室温下粒化过夜，将固体通过过 滤收集，用乙醇(2×100ml)洗涤，并在40℃减压干燥，获得了本 标题化合物(21.34g，67％)。
注脚
1.《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，33，873-7(1990)。
2.《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，49，3114-21(1984)。
3.也可以使用盐水。
(ii)N-甲基-N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-4-氨基苯乙胺
将步骤(i)所得化合物(200g)和5％(重量比)披钯碳(含有 50％水)(20g)加到甲醇(2000ml)中。将该混合物搅拌并在60 p.s.i.(414kPa)压力下氢化直至氢气吸收停止。滤出催化剂，用 甲醇(2×100ml)洗涤，合并滤液和洗涤液，减压蒸发至小体积。 通过共沸蒸馏将残余溶剂用甲苯替换，当该替换过程完成时，用甲苯 将该溶液体积调节至约400ml(总共使用约800ml甲苯)。将该溶 液冷却至室温，并粒化约90分钟。将固体通过过滤收集，用甲苯(100 ml)洗涤，并在40℃减压干燥，获得了本标题化合物(152.3g，93 ％)。
(iii)N-[4-(2-[2-[4-(甲磺酰氨基)苯氧基]-N1-甲基乙基氨基] 乙基)苯基]甲磺酰胺(多非利特)
在搅拌下，将步骤(ii)所得化合物(57.0g)加到乙腈(235ml) 中，然后加入三乙胺(50.5g)。用30分钟将甲磺酰氯(57.2g) 的乙腈(50ml)溶液缓慢地加到该混合物中1。将该混合物搅拌90 分钟，用水(200ml)中止反应。加入碳酸钠(26.7g)，将混合物 搅拌20分钟。通过蒸馏2将该反应混合物的体积减半，加入水(200 ml)，并再次通过蒸馏将体积减半。将该混合物冷却，加入氢氧化钠 小丸(16.0g)，将该混合物在室温搅拌3小时3。用30分钟滴加浓 盐酸(35ml)，将该混合物粒化90分钟。将固体通过过滤收集，用 水(2×70ml)洗涤，在60℃减压干燥，获得了本标题化合物4(87.4 g，99％)。
注脚
1.在加入期间，不能使该反应混合物的温度超过50℃。
2.也可通过减压蒸发来进行。
3.在此期间之后，应确保该混合物的pH＞13，如果不是的话， 应再加入碱以达到该pH要求。
4.HPLC表明该产物的纯度＞99％。可通过碳处理进行进一步纯 化(参见实施例1，注脚1)。
分析数据
a)PXRD
使用装配有自动样品转换器、θ-θ测角计、自动光束分散狭 缝、辅助单色仪和闪烁计数器的Siemens D5000粉末X-射线衍射仪， 测定X-射线衍射图案。
通过将样品粉末包装在已经被切成硅圆片样品封藏器的直径为 12mm、深为0.25mm的空腔中来进行分析。将每一样品旋转，同时 用铜K-α1X-射线(波长＝1.5406埃)照射，在40kV/40mA操作X- 射线管。用设置为计数5秒/0.02°、在2°-55°二θ角范围内、 以步进扫描方式运转的测角计进行测定。
附图1表示的是多非利特多晶型物P162的PXRD图案。
附图2表示的是多非利特多晶型物P162a的PXRD图案。
附图3表示的是多非利特多晶型物P162b的PXRD图案。
附图4表示的是多非利特多晶型物P143的PXRD图案。
附图5表示的是参考实施例1产物的PXRD图案。
附图5A表示的是参考实施例1A产物的PXRD图案。
附图6表示的是参考实施例2产物的PXRD图案。
附图6A表示的是参考实施例2A产物的PXRD图案。
附图7表示的是参考实施例3产物的PXRD图案。
附图7A表示的是参考实施例3A产物的PXRD图案。
附图7B表示的是实施例6产物的PXRD图案。
附图7C表示的是实施例7产物的PXRD图案。
附图7D表示的是实施例8产物的PXRD图案。
上述附图的峰值数据列在表1中，其中d是晶面间距的测量值， I/Ii是相对强度的测量值。
表1 P162 P162a(1) P162b P143 d I/Ii d I/Ii d I/Ii d I/Ii 21.303 10.597 7.053 5.288 5.088 4.856 4.793 4.569 4.504 4.430 4.256 4.230 4.133 3.956 3.911 3.866 3.674 3.606 3.524 3.424 3.384 3.309 3.255 3.171 3.083 3.038 3.021 2.893 2.842 2.776 2.679 2.598 2.557 2.503 2.482 2.436 2.419 2.399 2.345 2.323 74 5 4 4 18 36 3 15 3 100 17 36 18 28 8 5 15 3 24 7 8 3 2 3 4 9 6 8 5 2 3 4 4 5 6 12 7 4 3 5 21.3％ 10.603 7.054 5.289 5.114 5.094 4.860 4.572 4.431 4.260 4.247 4.228 4.153 4.136 3.955 3.870 3.676 3.607 3.524 3.435 3.421 3.384 3.176 3.038 2.895 2.778 2.684 2.559 2.501 2.486 2.433 2.326 2.283 2.248 2.216 2.171 2.119 2.051 1.989 1.948 40 2 2 2 16 19 34 16 100 15 14 16 11 16 20 4 9 4 17 5 6 6 3 6 7 3 3 5 6 6 10 5 4 5 8 4 5 5 7 3 21.508 10.640 7.073 5.292 5.098 4.868 4.580 4.436 4.270 4.250 4.234 4.140 3.961 3.921 3.679 3.528 3.426 3.388 3.172 3.090 3.040 2.895 2.842 2.782 2.684 2.559 2.504 2.492 2.482 2.431 2.326 2.283 2.250 2.216 2.164 2.119 2.047 1.798 1.748 - 24 2 3 3 20 37 17 100 16 17 20 17 23 9 11 19 6 6 4 4 8 7 5 4 3 6 5 6 7 10 5 5 5 8 4 5 5 5 3 - 10.993 9.006 8.243 6.769 5.807 5.530 5.375 5.104 4.998 4.735 4.575 4.539 4.237 4.179 4.159 4.019 3.854 3.705 3.682 3.601 3.562 3.482 3.392 3.343 3.331 3.263 3.227 3.173 3.135 3.082 3.009 2.946 2.905 2.859 2.830 2.803 2.769 2.672 2.608 2.567 5 3 12 5 7 18 100 5 54 11 62 33 20 25 41 45 24 4 7 18 5 9 40 18 22 6 5 10 7 10 12 8 8 13 9 6 6 11 17 9
表1(续) 参考 实施例1(2) 参考 实施例2(3) 参考 实施例3(4) d I/Ii d I/Ii d I/Ii 21.243 11.808 10.606 9.937 9.207 8.540 8.317 7.755 7.049 6.658 6.309 6.243 5.624 5.428 5.170 5.081 4.977 4.857 4.662 4.583 4.518 4.432 4.263 4.145 4.093 4.031 3.966 3.943 3.858 3.782 3.670 3.628 3.612 3.522 3.425 3.370 3.222 3.164 3.123 3.109 26 3 2 6 2 2 2 8 2 4 10 10 10 9 22 18 84 26 8 26 13 100 44 28 39 24 15 21 19 22 10 7 7 14 20 15 11 13 10 10 21.252 12.384 11.815 10.567 9.925 9.135 7.721 7.042 6.633 6.300 6.229 5.603 5.418 5.147 5.078 4.966 4.850 4.569 4.546 4.426 4.255 4.137 4.088 4.027 3.969 3.936 3.859 3.840 3.779 3.670 3.617 3.520 3.422 3.368 3.311 3.217 3.158 3.116 3.048 2.901 25 1 2 2 4 2 4 2 2 7 7 7 8 21 20 55 31 24 19 100 29 26 28 18 14 19 13 12 17 8 9 16 16 12 6 9 10 7 8 9 11.793 11.028 9.911 9.183 8.513 8.262 7.715 6.638 6.280 6.237 5.874 5.610 5.411 5.159 4.968 4.653 4.586 4.516 4.426 4.263 4.144 4.082 4.025 3.924 3.857 3.835 3.783 3.760 3.655 3.614 3.495 3.420 3.363 3.317 3.216 3.155 3.113 3.063 3.022 2.950 3 1 6 2 1 1 5 4 9 10 1 11 12 25 100 6 20 12 46 24 19 43 23 12 13 10 22 16 3 6 3 18 12 3 13 12 7 5 3 5 注脚 1.由氯化钠杂质导致的峰值忽略不计。 2.多非利特多晶形物P136/P162b混合物。 3.多非利特多晶形物P136/P162b混合物。 4.多非利特多晶形物P136。
表1(续) 参考 实施例1A(5) 参考 实施例2A(6) 参考 实施例3A(7) d I/Ii d I/Ii d I/Ii 21.415 10.615 7.054 5.286 5.087 4.859 4.775 4.571 4.430 4.237 4.135 3.958 3.907 3.861 3.675 3.607 3.524 3.420 3.386 3.309 3.175 3.076 3.039 2.895 2.848 2.836 2.777 2.682 2.599 2.556 2.500 2.481 2.431 2.398 2.324 2.277 2.245 2.215 2.161 2.116 20 2 3 3 18 34 4 17 100 20 16 22 7 4 10 4 19 6 6 3 3 5 8 8 5 5 4 4 4 5 5 6 9 5 5 4 6 9 4 6 21.514 9.939 8.302 7.755 7.039 6.819 6.299 5.865 5.607 5.409 5.163 5.080 5.025 4.975 4.852 4.749 4.577 4.548 4.429 4.259 4.214 4.156 4.141 4.097 4.031 3.866 3.782 3.687 3.521 3.417 3.340 3.229 3.161 3.018 2.910 2.899 2.844 2.744 2.714 2.681 15 3 3 3 3 3 6 4 5 23 13 22 28 40 34 9 26 28 100 31 25 24 27 26 22 17 14 11 20 16 11 8 9 10 10 10 11 8 7 10 21.346 10.617 7.064 5.295 5.093 4.857 4.573 4.431 4.237 4.137 3.956 3.867 3.676 3.602 3.524 3.423 3.384 3.173 3.088 3.038 2.892 2.850 2.778 2.682 2.599 2.555 2.503 2.483 2.433 2.322 2.245 2.216 2.163 2.118 2.052 - - - - - 29 2 4 4 17 34 18 100 28 17 23 5 11 4 20 8 7 5 6 9 8 6 3 4 4 5 6 7 9 6 6 11 5 6 5 - - - - - 注脚 5.多非利特多晶形物P162/P162a混合物。 6.多非利特多晶形物P136/P162b/P143混合物。 7.多非利特多晶形物P162b。
表1(续) P162 实施例6 P162 实施例7 P162 实施例8 d I/Ii d I/Ii d I/Ii 21.318 10.580 7.042 5.282 5.095 4.861 4.790 4.574 4.501 4.429 4.224 4.137 3.956 3.907 3.870 3.672 3.607 3.524 3.425 3.386 3.307 3.252 3.172 3.083 3.038 3.019 2.894 2.847 2.777 2.679 2.602 2.559 2.504 2.482 2.438 2.416 2.398 2.346 2.325 2.287 76 6 6 7 16 33 4 15 5 100 52 19 28 8 6 16 4 28 10 9 3 3 5 5 12 8 11 6 3 4 5 5 6 7 13 9 5 5 7 4 21.547 10.630 7.067 5.300 5.104 4.871 4.798 4.438 4.279 4.237 4.143 3.964 3.921 3.876 3.678 3.611 3.530 3.431 3.391 3.315 3.264 3.178 3.087 3.043 2.896 2.849 2.778 2.684 2.601 2.559 2.508 2.486 2.439 2.419 2.400 2.346 2.328 2.284 2.247 2.218 14 2 3 5 15 29 3 100 15 34 20 28 9 5 15 4 26 8 8 3 3 5 4 11 10 6 3 4 5 6 6 7 13 8 5 5 6 5 7 13 21.422 10.622 7.054 5.291 5.091 4.856 4.782 4.568 4.505 4.429 4.230 4.132 3.956 3.907 3.866 3.673 3.606 3.523 3.422 3.382 3.307 3.256 3.172 3.083 3.041 3.023 2.893 2.847 2.828 2.775 2.682 2.556 2.503 2.482 2.437 2.398 2.347 2.323 2.280 2.244 51 5 7 8 16 37 3 15 5 100 66 19 29 9 6 16 4 34 8 8 3 3 5 4 12 9 9 5 5 3 4 4 5 6 12 5 5 5 4 7
b)DSC
使用装配有自动样品转换器的Perkin Elmer DSC-7仪器进行示 差扫描量热法(DSC)测定。将约2mg样品精确称重到50微升铝盘 中，并用多孔盖进行卷曲密封。
在氮气净化下，将样本在40℃-200℃范围内以20℃/分钟的速 度加热。
附图8表示的是多非利特多晶型物P162的DSC热分析图。
附图9表示的是多非利特多晶型物P162a的DSC热分析图。
附图10表示的是多非利特多晶型物P162b的DSC热分析图。
附图11表示的是多非利特多晶型物P143的DSC热分析图。
附图12表示的是参考实施例1产物的DSC热分析图。
附图12A表示的是参考实施例1A产物的DSC热分析图。
附图13表示的是参考实施例2产物的DSC热分析图。
附图13A表示的是参考实施例2A产物的DSC热分析图。
附图14表示的是参考实施例3产物的DSC热分析图。
附图14A表示的是参考实施例3A产物的DSC热分析图。
附图14B表示的是实施例6产物的DSC热分析图。
附图14C表示的是实施例7产物的DSC热分析图。
附图14D表示的是实施例8产物的DSC热分析图。
上述附图的热进程总结在表2中。
表2 样品 热进程 P162 峰值＝162.5℃ (吸热) 开始＝160.2℃ 焓＝114.6J/g P162a 峰值＝159.8℃ (吸热) 开始＝157.5℃ 焓＝104.9J/g P162b 峰值＝158.2℃ (吸热) 开始＝155.8℃ 焓＝108.3J/g P143 峰值＝144.3℃ (吸热) 开始＝141.6℃ 焓＝138.2J/g 参考实施例1 峰值＝136.3℃ (吸热) 开始＝132.0℃ 焓＝56.3J/g 峰值＝139.4℃ (放热) 峰值＝141.2℃ (吸热) 峰值＝156.8℃ (吸热) 开始＝153.6℃ 焓＝67.1J/g 参考实施例2 峰值＝134.4℃ (吸热) 开始＝131.3℃ 焓＝17.7J/g 峰值＝137.4℃ (放热) 峰值＝139.8℃ (吸热) 峰值＝153.3℃ (吸热) 开始＝1487℃ 焓＝86.3J/g 参考实施例3 峰值＝137.0℃ (吸热) 开始＝134.7℃ 焓＝129.4J/g 峰值＝140.7℃ (吸热)
表2(续) 样品 热进程 参考实施例1A 峰值＝160.4℃ (吸热) 开始＝158.3℃ 焓＝106.8J/g 参考实施例2A 峰值＝136.3℃ (吸热) 开始＝132.8℃ 焓＝13.2J/g 峰值＝143.5℃ (吸热) 开始＝140.1℃ 焓＝12.6J/g 峰值＝153.4℃ (吸热) 开始＝149.3℃ 焓＝50.7J/g 参考实施例3A 峰值＝159.8℃ (吸热) 开始＝157.7℃ 焓＝106.1J/g 实施例6 峰值＝162.0℃ (吸热) 开始＝160.1℃ 焓＝115.2J/g 实施例7 峰值＝164.1℃ (吸热) 开始＝161.7℃ 焓＝111.8J/g 实施例8 峰值＝162.8℃ (吸热) 开始＝160.7℃ 焓＝115.2J/g
c)IR
用装配有MCT-B检测器的Nicolet 800 FT-IR分光计进行红外 (IR)光谱测定。所有光谱都是以2cm-1分辨率获得的。在进行测定 之前，将样品制成石蜡糊，并且固定在两片KBr板之间。
附图15表示的是多非利特多晶型物P162的IR光谱。
附图16表示的是多非利特多晶型物P162a的IR光谱。
附图17表示的是多非利特多晶型物P162b的IR光谱。
附图18表示的是多非利特多晶型物P143的IR光谱。
附图19表示的是参考实施例1产物的IR光谱。
附图20表示的是参考实施例2产物的IR光谱。
附图21表示的是参考实施例3产物的IR光谱。
附图15-21的峰值数据列在表3中，其中记录每一峰值的波数 (cm-1)。
附图15-18的峰值数据列在表4中，其中记录每一峰值的波数 (cm-1)和透射百分比(％T)。
表3 P162 P162a P162b P143 参考 实施例1(1) 参考 实施例2(2) 参考 实施例3(3) 3245.6 3012.8 3245.6 3012.9 3245.7 3012.6 3123.5 3106.7 3041.3 3026.7 3012.8 3285.9 3246.2 3011.5 3284.8 3246.0 3011.8 3286.3 3123.0 3105.9 3042.6 3010.1 2950-2850液体石蜡谱带-参照谱带* 2807.1 2776.2 1907.1 1610.7 1592.9 1510.0 1463.6* 1397.6 1377.7* 1366.1 1356.9 1321.4 1300.3 1276.8 1251.5 2807.1 2776.3 1907.1 1610.6 1592.9 1509.9 1463.7* 1397.3 1377.7* 1366.1 1356.8 1321.3 1300.2 1276.8 1251.2 2807.0 2776.2 1906.7 1610.5 1592.8 1509.7 1463.5* 1397.1 1377.7* 1366.2 1356.8 1321.2 1300.0 1276.6 1251.1 2766.5 2722.6 约2610 宽 1894.6 1614.0 1606.6 1587.1 1511.2 1464.4* 1414.3 1395.4 1376.9* 1337.3 1319.0 1301.5 1287.4 1248.0 2806.8 2776.4 2721.0 约2670 宽 1894.8 1614.6 1606.0 1592.7 1587.2 1510.4 1462.6 1415.6 1395.4 1377.8* 1356.5 1338.5 1316.3 1301.8 1287.1 2807.0 2776.6 2721.9 约2670 宽 1894.8 1606.4 1592.8 1587.6 1510.4 1462.7* 1415.3 1395.9 1377.7* 1356.8 1338.1 1316.6 1301.0 1288.0 2808.4 2774.9 约2670 宽 1894.8 1614.6 1605.9 1586.6 1510.6 1462.3* 1416.0 1394.3 1377.1* 1369.3 1338.8 1315.9 1302.9 1286.1
表3(续) P162 P162a P162b P143 参考 实施例1(1) 参考 实施例2(2) 参考 实施例3(3) 1219.9 1170.9 1146.1 1106.4 1091.3 1051.4 1030.8 1022.7 993.9 966.0 934.1 925.5 903.5 851.3 1219.8 1171.0 1146.0 1106.4 1090.6 (sh) 1051.4 1031.4 1022.8 993.8 965.7 934.0 925.6 903.4 851.2 1219.6 1171.0 1145.9 1106.2 1089.6 (sh) 1051.3 1031.3 1022.7 993.5 965.6 933.9 925.5 903.2 851.2 1230.5 1214.9 1201.6 1186.8 1157.0 1148.3 1129.9 1110.0 1059.7 1042.0 1018.2 1004.9 979.6 975.0 958.9 940.2 917.1 852.6 844.4 1246.0 1220.0 1197.7 1186.1 1170.7 1146.2 1109.7 1050.6 1042.9 1023.7 1019.5 1004.9 993.9 973.4 949.0 939.1 917.7 904.1 853.3 1246.3 1219.9 1186.0 1170.9 1146.3 1107.6 1051.0 1042.9 1032.6 1023.1 1019.7 1004.8 993.9 973.5 966.1 949.2 939.1 924.6 917.8 903.9 852.1 1245.8 1227.6 1215.1 1197.5 1186.3 1177.4 1153.6 1146.3 1130.1 1110.5 1059.7 1042.9 1024.1 1019.3 1005.1 973.5 948.8 939.5 917.4 904.8 854.3
表3(续) P162 P162a P162b P143 参考 实施例1(1) 参考 实施例2(2) 参考 实施例3(3) 824.8 807.8 774.4 722.6(br 657.3 602.6 585.9 559.0 538.4 528.3 509.2 499.2 461.0 430.7 824.9 807.4 774.0 725.7(br 657.3 602.4 585.8 559.1 538.3 528.3 509.0 499.2 460.8 430.4 824.8 807.4 773.7 725.5(br) 656.0 602.3 585.7 559.0 538.2 528.2 508.9 499.0 461.0 430.1 831.5 803.1 784.8 765.9 752.3 742.7 718.0 639.7 613.2 552.7 535.8 526.2 508.9 499.2 454.7 428.6 831.8 826.6 804.0 773.9 718.8 656.5 639.3 611.3 586.4 549.6 537.9 526.6 508.0 498.5 459.7 430.5 831.5 825.3 804.5 774.0 722.8 656.8 639.3 611.2 586.2 549.5 537.9 526.7 508.1 498.6 460.0 431.1 832.0 820.1 803.6 786.4 762.2 718.6 639.3 611.3 590.1 549.8 526.5 520.8 507.9 498.0 459.6 432.8 注脚 1.多非利特多晶形物P136/P162b混合物。 2.多非利特多晶形物P136/P162b混合物。 3.多非利特多晶形物P136。
表4 P162 P162a P162b P143 cm-1 ％T cm-1 ％T cm-1 ％T cm-1 ％T 3245.6 3012.8 26.38 51.44 3245.6 3012.9 24.48 45.31 3245.7 3012.6 28.87 47.55 3266.4 3123.5 3106.7 3041.3 3026.7 3012.8 20.29 61.04 60.37 47.85 43.83 39.10 2950-2850液体石蜡谱带，参照谱带* 2807.1 2776.2 1907.1 1610.7 1592.9 1510.0 1463.6* 1397.6 1377.7* 1366.1 1356.9 1321.4 1300.3 1276.8 1251.5 63.58 64.40 93.41 84.73 86.23 31.50 23.69 48.61 45.67 66.03 71.07 18.68 39.81 57.92 54.32 2807.1 2776.3 1907.1 1610.6 1592.9 1509.9 1463.7* 1397.3 1377.7* 1366.1 1356.8 1321.3 1300.2 1276.8 1251.2 59.32 60.01 94.68 84.54 86.04 28.47 16.35 42.16 36.58 62.58 67.92 17.69 34.27 52.77 48.86 2807.0 2776.2 1906.7 1610.5 1592.8 1509.7 1463.5* 1397.1 1377.7* 1366.2 1356.8 1321.2 1300.0 1276.6 1251.1 60.75 61.17 91.43 84.22 85.52 33.45 22.79 46.46 44.30 64.98 69.75 22.36 38.52 55.61 52.56 2766.5 2722.6 约2610 宽 1894.6 1614.0 1606.6 1587.1 1511.2 1464.4* 1414.3 1395.4 1376.9* 1337.3 1319.0 1301.5 1287.4 1248.0 63.25 58.68 57.13 82.75 65.51 54.99 78.98 8.60 13.24 66.53 35.58 38.60 12.86 10.65 23.60 33.75 35.37
表4(续) P162 P162a P162b P143 cm-1 ％T cm-1 ％T cm-1 ％T cm-1 ％T 1219.9 1170.9 1146.4 1106.4 1091.3 1051.4 1030.8 1022.7 993.9 966.0 934.1 925.5 903.5 851.3 43.84 66.62 10.87 63.35 81.66 62.12 68.18 73.40 43.34 54.49 79.38 72.03 60.15 70.46 1219.8 1171.0 1146.0 1106.4 1090.6 1051.4 1031.4 1022.8 993.8 965.7 934.0 925.6 903.4 851.2 37.96 62.74 11.76 57.85 80.59 57.89 65.66 72.44 38.47 49.36 79.14 70.33 55.00 58.87 1219.6 1171.0 1145.9 1106.2 1089.6 1051.3 1031.3 1022.7 993.5 965.6 933.9 925.4 903.2 851.2 42.27 65.32 15.56 59.14 78.73 59.76 66.06 71.73 42.33 51.61 77.31 70.06 56.70 68.50 1230.5 1214.9 1201.6 1186.8 1157.0 1148.3 1129.9 1110.0 1059.7 1042.0 1018.2 1004.9 979.6 975.0 958.9 940.2 917.1 852.6 844.4 27.28 44.47 61.98 65.50 7.06 8.69 33.72 42.71 72.50 25.15 65.16 39.30 14.24 16.68 56.46 55.22 30.82 53.44 57.06
表4(续) P162 P162a P162b P143 cm-1 ％T cm-1 ％T cm-1 ％T cm-1 ％T 824.8 807.8 774.4 722.6 (br) 657.3 602.6 585.9 559.0 538.4 528.3 509.2 499.2 461.0 430.7 64.37 78.81 36.35 77.86 67.41 81.33 80.63 78.39 43.29 64.08 69.57 55.62 85.33 83.14 824.9 807.4 774.0 725.7 (br) 657.3 602.4 585.8 559.1 538.3 528.3 509.0 499.2 460.8 430.4 61.56 78.76 31.38 79.71 65.23 84.03 83.12 80.7 39.69 62.37 70.43 52.44 90.56 86.76 824.8 807.4 773.7 725.5 (br) 656.0 602.3 585.7 559.0 538.2 528.2 508.9 499.0 461.0 430.1 62.02 76.12 35.34 75.5 64.07 78.67 77.98 76.17 41.72 60.02 66.94 52.02 82.53 80.77 831.5 803.1 784.8 765.9 752.3 742.7 718.0 639.7 613.2 552.7 535.8 526.2 508.9 499.2 454.7 428.6 50.93 56.74 68.95 57.94 51.78 57.54 78.20 61.93 58.32 62.39 39.14 18.67 53.06 38.97 81.65 83.40
d)粒径
用Malvern Mastersizer S仪器通过激光衍射来测定粒径。将 约0.5g每一种样品加到100m1丙-2-醇中，把所得饱和溶液过滤， 再加入样本，通过超声进行分散，然后搅拌。从一式三份测定中计算 以D(vi0.9)表示的粒径平均值。
多非利特多晶型物P162和参考实施例1A、2A和3A产物的粒径 测定结果列在表5中
表5 样品 结果 多非利特多晶型物P162 90％颗粒小于45μm 参考实施例1A产物1 90％颗粒小于53μm 参考实施例2A产物 90％颗粒小于368μm 参考实施例3A产物 90％颗粒小于14μm
注脚
1，2.与多非利特多晶型物P162不同，参考实施例1A、2A和3A 的各产物含有细小颗粒和横距达6-8mm的大块的混合物。将参考实 施例1A、2A和3A的各产物在饱和溶液中超声后，在参考实施例1A 和2A的产物中仍保留着许多大块，并且这些大块没有包括在进行的 粒径测定中。结果使获得的参考实施例1A和2A产物的粒径数据不精 确，因为只测定了细小颗粒部分的粒径。
表5呈现的结果表明，除了多非利特多晶型物P162以外，只有 参考实施例3A的产物有90％颗粒粒径小于45μm。然而，参考实施 例3A的产物有90％颗粒粒径小于14μm，这太小而不适于用在胶囊 制剂中。
应当指出，为了从参考实施例1A、2A和3A的产物中除去大块物 质，在制备过程中会需要对于多非利特多晶型物P162不需要的研磨 步骤。
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