一种使用切向流过滤纯化依诺肝素的方法
专利汇可以提供一种使用切向流过滤纯化依诺肝素的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种使用 切向流过滤 纯化依诺肝素的方法，包括以下步骤：a、预准备；b、参数设置；c、设置 泵 的流速；d、浓缩阶段；e、脱除低分子杂质和盐；f、完成 超滤 ；g、指标检测。本发明提供的使用切向流过滤技术（TFF）纯化依诺肝素的方法，在依诺肝素脱盐浓缩除杂中的应用，使得过滤滞留体积小，产品收率高，一步实现除杂脱盐浓缩，快速，高效温和，缩短操作时间和可操作性，降低成本；通过实时工艺数据记录而实现直接、简便稳定可靠地从研发规模放大到生产规模。，下面是一种使用切向流过滤纯化依诺肝素的方法专利的具体信息内容。
1.一种使用切向流过滤技术纯化依诺肝素的方法，其特征在于，包括以下步骤：
a、预准备：将依诺肝素样品溶解在纯水中，定容后然后装至端口处理容器中形成依诺肝素溶液，并连接缓冲液容器，渗透天平上放置液体收集器，渗透天平归零；
b、参数设置：压力监测器和泵通过USB接口数据线外接计算机，在计算机内通过软件进行参数设置；
c、设置泵的流速：关闭透过液端口，断开端口处理容器与缓冲液容器，开启泵，通过泵从端口处理器中抽取依诺肝素溶液，通过膜上出液口的管道进入中空纤维膜组件，压力传感器将数据反馈给压力监测器，依诺肝素溶液进入膜上回流液口的管道回流，通过自动背压阀回流进入端口处理容器中；
d、浓缩阶段：使用计算机开始开始采集数据，运行5分钟后打开透过液端口，泵从端口处理容器中抽取依诺肝素溶液，通过膜上出液口的管道进入中空纤维膜组件，压力传感器将数据反馈给压力监测器，依诺肝素溶液的小部分液体通过渗透口的管道渗透至液体收集器中，依诺肝素溶液的大部分液体通过膜上回流液口的管道回流进入端口处理容器中，逐步提高TMP，设置TMP来改变渗透口的管道内渗透液的流速，依诺肝素溶液进入浓缩阶段，同时对低分子杂质及盐进行脱除；
e、脱除低分子杂质和盐：当依诺肝素溶液浓缩至一定体积后，在缓冲液容器中加入纯水，由于管道系统为内封闭状态，当缓冲液容器中渗透出液体时，端口处理容器内部形成真空，将缓冲液容器中纯水吸入，依诺肝素溶液进入恒体积换液阶段，实现低分子杂质和盐的脱除，同时通过脱除低分子多糖而调节分子量分布，观察压力及渗透流量变化，调控TMP来改变渗透流速；
f、完成超滤：通过测定渗透液中盐含量，确定换水倍数，当换水达到4-8倍时，依诺肝素溶液完成超滤，断开缓冲液容器，浓缩依诺肝素至难以有液体滴出，计算机终止数据收集，保存数据，关闭泵，终止依诺肝素超滤的实验，清洗设备；
g、指标检测：将依诺肝素肝素样品冻干，称取质量，计算收率，产品指标检测。
2.根据权利要求1所述的超滤方法，其特征在于，所述的渗透天平通过渗透钳与中空纤维膜组件相连接，所述的中空纤维膜组件分别与自动背压阀和压力监测器相连接，所述的端口处理容器连接在自动背压阀和压力监测器之间，所述的缓冲液容器与端口处理容器相连接，所述的计算机与压力监测器外接，所述的液体收集器放置在渗透天平上面，所述的压力监测器设置在泵上。
3.根据权利要求1所述的超滤方法，其特征在于，所述的泵的流速70-90ml/min, 控制剪切力2500~3500/s。
4.根据权利要求1所述的超滤方法，其特征在于，所述的中空纤维膜组件包括中空纤维膜过滤器以及超滤膜，所述的超滤膜设置在中空纤维膜过滤器内部。
5.根据权利要求4所述的超滤方法，其特征在于，所述的超滤膜为改性聚醚砜膜，截留分子量1kD。
6.根据权利要求4所述的超滤方法，其特征在于，所述的中空纤维膜过滤器上设置有三个接口，包括渗透口、膜上出液口以及膜上回流液口，所述的渗透口设置在中空纤维膜过滤器的一侧中部与透过液端口相连接，所述的膜上回流液口和膜上出液口分别安装在中空纤维膜过滤器的顶部和底部。
7.根据权利要求1所述的超滤方法，其特征在于，所述的压力传感器包括透过液(Pp)压力传感器、回流液（Pr）压力传感器和料液（Pf）压力传感器，所述的Pp压力传感器和Pf压力传感器分别安装在膜上出液口和膜上回流液口的位置，所述的Pr压力传感器安装在渗透口的位置。
一种使用切向流过滤纯化依诺肝素的方法
技术领域
背景技术
发明内容
b、参数设置：压力监测器和泵通过USB接口数据线外接计算机，在计算机内通过软件进行参数设置；
c、设置泵的流速：关闭透过液端口，断开端口处理容器与缓冲液容器，开启泵，通过泵从端口处理器中抽取依诺肝素溶液，通过膜上出液口的管道进入中空纤维膜组件，压力传感器将数据反馈给压力监测器，依诺肝素溶液进入膜上回流液口的管道回流，通过自动背压阀回流进入端口处理容器中；
d、浓缩阶段：使用计算机开始开始采集数据，运行5分钟后打开透过液端口，泵从端口处理容器中抽取依诺肝素溶液，通过膜上出液口的管道进入中空纤维膜组件，压力传感器将数据反馈给压力监测器，依诺肝素溶液的小部分液体通过渗透口的管道渗透至液体收集器中，依诺肝素溶液的大部分液体通过膜上回流液口的管道回流进入端口处理容器中，逐步提高TMP，设置TMP来改变渗透口的管道内渗透液的流速，依诺肝素溶液进入浓缩阶段，同时对低分子杂质及盐进行脱除；
e、脱除低分子杂质和盐：当依诺肝素溶液浓缩至一定体积后，在缓冲液容器中加入纯水，由于管道系统为内封闭状态，当缓冲液容器中渗透出液体时，端口处理容器内部形成真空，将缓冲液容器中纯水吸入，依诺肝素溶液进入恒体积换液阶段，实现低分子杂质和盐的脱除，同时实现脱除低分子多糖而调节分子量分布，观察压力及渗透流量变化，调控TMP来改变渗透流速；
f、完成超滤：通过测定渗透液中盐含量，确定换水倍数，当换水达到4-8倍时，依诺肝素溶液完成超滤，断开缓冲液容器，浓缩依诺肝素至难以有液体滴出，计算机终止数据收集，保存数据，关闭泵，终止依诺肝素超滤的实验，清洗设备；
g、指标检测：将依诺肝素肝素样品冻干，称取质量，计算收率，产品指标检测。
图2是依诺肝素的超滤方法使用设备的结构框图。
具体实施方式
a、预准备：将依诺肝素样品溶解在纯水中，定容后然后装至端口处理容器中形成依诺肝素溶液，并连接缓冲液容器，渗透天平上放置液体收集器，渗透天平归零；
b、参数设置：压力监测器和泵通过USB接口数据线外接计算机，在计算机内通过软件进行参数设置；
c、设置泵的流速：关闭透过液端口，断开端口处理容器与缓冲液容器，开启泵，通过泵从端口处理器中抽取依诺肝素溶液，通过膜上出液口的管道进入中空纤维膜组件，压力传感器将数据反馈给压力监测器，依诺肝素溶液进入膜上回流液口的管道回流，通过自动背压阀回流进入端口处理容器中；
d、浓缩阶段：使用计算机开始开始采集数据，运行5分钟后打开透过液端口，泵从端口处理容器中抽取依诺肝素溶液，通过膜上出液口的管道进入中空纤维膜组件，压力传感器将数据反馈给压力监测器，依诺肝素溶液的小部分液体通过渗透口的管道渗透至液体收集器中，依诺肝素溶液的大部分液体通过膜上回流液口的管道回流进入端口处理容器中，逐步提高TMP，设置TMP来改变渗透口的管道内渗透液的流速，依诺肝素溶液进入浓缩阶段，同时对低分子杂质及盐进行脱除；
e、脱除低分子杂质和盐：当依诺肝素溶液浓缩至一定体积后，在缓冲液容器中加入纯水，由于管道系统为内封闭状态，当缓冲液容器中渗透出液体时，端口处理容器内部形成真空，将缓冲液容器中纯水吸入，依诺肝素溶液进入换水阶段，实现低分子杂质和盐的脱除，同时对低分子多糖脱除而调节分子量分布，观察压力及渗透流量变化，调控TMP来改变渗透流速；
f、完成超滤：通过测定渗透液中盐含量，确定换水倍数，当换水达到4-8倍时，依诺肝素溶液完成超滤，断开缓冲液容器，浓缩依诺肝素至难以有液体滴出，计算机终止数据收集，保存数据，关闭泵，终止依诺肝素超滤的实验，清洗设备；
g、指标检测：将依诺肝素肝素样品冻干，称取质量，计算收率，产品指标检测。
2.过滤组件零件号，输入过滤零件号后，包括表面积、近似纤维支数、纤维长度、剪切率指南及膜类型在内的过滤信息会自动输入；
3.序号；
4.通过泵头和管道校正的管道尺寸，如：tubing size: 14，
5.组件表格日期。
b、压力监测器和蠕动泵通过USB接口数据线外接计算机，在计算机内通过软件进行参
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数设置，选用超滤膜为1kD，115cm ；
c、设定蠕动泵的流速70ml/min，剪切力2648/s，关闭透过液端口，断开端口处理容器与缓冲液容器，开启蠕动泵，依诺肝素溶液进入膜上回流液管道回流至端口处理容器中；
d、使用计算机开始开始采集数据，记录，运行5分钟后打开透过液端口，蠕动泵从端口处理容器中抽取依诺肝素溶液中的小部分液体，可通过渗透口的管道渗透至液体收集器中，大部分液体通过膜上回流液口的管道回流进入端口处理容器中，依诺肝素溶液进入浓缩阶段，同时对低分子杂质及盐进行脱除；
e、将自动背压阀调节至手动档，进行TMP压力设置，逐步升至10；
f、当依诺肝素溶液浓缩至一定体积时，在缓冲液容器中加入纯水，对依诺肝素溶液进行脱盐，除低分子多糖，调节分子量分布，调节TMP至10时，测定超滤渗透流速为0.95ml/min；TMP为12时，渗透流速1.05ml/min；
g、当换水达到3.5倍时，依诺肝素溶液渗透液测定无盐，断开缓冲液容器，浓缩依诺肝素至难以有液体滴出，计算机终止数据收集，保存数据，关闭蠕动泵，终止依诺肝素超滤的实验。冻干依诺肝素产品得到79mg，产品合格。
b、压力监测器和蠕动泵通过USB接口数据线外接计算机，在计算机内通过软件进行参
2
数设置，选用超滤膜为1kD，115cm ；
c、设定蠕动泵的流速80ml/min，剪切力3018/s，关闭透过液端口，断开端口处理容器与缓冲液容器，开启蠕动泵；
d、计算机开始采集数据，此时为全回流阶段，运行5分钟后打开透过液端口；
e、设置TMP为8.0，蠕动泵从端口处理容器中抽取依诺肝素溶液，小部分渗透至液体收集器中，大部分回流进入端口处理容器中，依诺肝素溶液进入浓缩阶段，测定此时Pf为
8.1psi，Pp为-0.4psi，Pr为7.3psi，TMP为8.0psi，
f、当依诺肝素溶液浓缩至一定体积时，在缓冲液容器中加入纯水，对依诺肝素溶液进入换水脱盐除杂，逐步调节TMP至13时,Pf为13.1psi，Pp为-0.4psi，P r为12.3psi，TMP
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为13.0psi，渗透流速为0.90ml/min，膜通量4.8L/m.h；
g、当换水达到4.7倍时，依诺肝素溶液渗透液测定无盐，断开缓冲液容器，浓缩依诺肝素至难以有液体滴出，计算机终止数据收集，保存数据，关闭蠕动泵，终止依诺肝素超滤的实验。冻干依诺肝素产品得到78mg，产品满足USP中GPC要求。
b、压力监测器和泵通过USB接口数据线外接计算机，在计算机内通过软件进行参数设
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置，选用超滤膜为1kD，1.25m ；
c、设定泵的流速8L/min,剪切力为2716/s，关闭透过液端口，断开端口处理容器与缓冲液容器，开启泵，计算机开始采集数据，此时为全回流阶段，运行5分钟后打开透过液端口；
e、设置TMP为8.0，泵从端口处理容器中抽取依诺肝素溶液，小部分渗透至液体收集器中，大部分回流进入端口处理容器中，依诺肝素溶液进入浓缩阶段，
f、当依诺肝素溶液浓缩至4L时，在缓冲液容器中加入纯水，对依诺肝素溶液进入换水脱盐除杂，控制分子量分布，逐步调节TMP至13时,Pf为14.0psi，Pp为-0.4psi，Pr为
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12.0psi，TMP为13.0psi，膜通量4L/m.h；
g、当换水达到6倍时，依诺肝素溶液渗透液测定无盐，断开缓冲液容器，浓缩依诺肝素至难以有液体滴出，计算机终止数据收集，保存数据，关闭泵，终止依诺肝素超滤的实验。冻干依诺肝素产品，满足USP中GPC要求。
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