手性物体的分离和操控
专利汇可以提供手性物体的分离和操控专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且尤其是，为了使混合物中的 手性 物体在腔室中定向移动，将场相对于腔室旋转，从而使手性物体旋转。该物体的旋转致使该物体基于其手性而定向移动。，下面是手性物体的分离和操控专利的具体信息内容。
1.用于使混合物中的手性物体定向移动的方法，该方法包括：在腔室 中施加穿过该腔室的场，所述场相对于该腔室旋转以使所述手性物体旋转， 所述物体的旋转致使所述物体基于其手性定向移动。
2.权利要求1的方法，其中所述场传递不足以损害所述手性物体的能 量。
3.权利要求1的方法，其中所述旋转的频率致使定向移动以足够高的 速度进行，从而在不超过预定量的时间内使所述手性物体中的一部分从混 合物中以预定的浓度达到预定的分离程度。
4.权利要求1的方法，其中选择所述场的强度和所述场的旋转速度， 从而达到所述定向移动的预定效率水平。
5.权利要求1的方法，其中所述电场的强度低于105V/m。
6.权利要求1的方法，其中所述电场的旋转频率高于100M转/秒。
7.权利要求1的方法，其中所述定向移动的速度为至少0.1埃/转。
8.权利要求1的方法，其中所述手性物体包括手性分子。
9.权利要求8的方法，其中所述分子包括立体异构体。
10.权利要求9的方法，其中所述立体异构体包括对映异构体。
11.权利要求9的方法，其中所述立体异构体包括差向异构体。
12.权利要求1的方法，其中所述手性物体包括手性或非手性分子的聚 集体或者手性和非手性分子的聚集体。
13.权利要求1的方法，其中所述手性物体包括具有轴向手性的分子。
14.权利要求8的方法，其中所述分子包括药物分子。
15.权利要求8的方法，其中所述分子包括药物中间体分子。
16.权利要求9的方法，其中所述立体异构体具有多个立构中心。
17.权利要求1的方法，其中所述手性物体具有一种类型。
18.权利要求1的方法，其中所述手性物体具有两种类型。
19.权利要求1的方法，其中所述手性物体具有多于两种的类型。
20.权利要求1的方法，还包括基于所述定向移动分析所述手性物体的 手性。
21.权利要求1的方法，还包括基于所述定向移动探测存在或者不存在 手性物体。
22.权利要求1的方法，还包括基于所述定向移动分离两种或者更多种 类型的手性物体。
23.权利要求22的方法，其中所述手性物体被分离成两个组。
24.权利要求22的方法，其中所述手性物体被分离成多于两个组。
25.权利要求22的方法，其中所述两种或者更多种类型的所述手性物 体沿相对的方向移动。
26.权利要求22的方法，其中所述两种或者更多种类型的所述手性物 体沿相同的方向以不同的平均速度移动。
27.权利要求22的方法，其中所述两种或者更多种类型的所述手性物 体被实时分离。
28.权利要求22的方法，其中所述手性物体被分离是方法的终点。
29.权利要求1的方法，其中所述场包括电场。
30.权利要求1的方法，其中所述场包括磁场。
31.权利要求1的方法，其中使所述场相对于所述腔室的旋转以不连续 的阶段进行。
32.权利要求1的方法，其中使所述场相对于所述腔室的旋转连续进 行。
33.权利要求1的方法，其中使所述场的旋转围绕固定的腔室进行。
34.权利要求1的方法，其中使所述场旋转包括使所述腔室相对于具有 固定取向的场旋转。
35.权利要求1的方法，其中所述混合物包括外消旋混合物。
36.权利要求1的方法，其中使所述场相对于所述腔室的旋转以连续的 角坐标围绕所述腔室的中心部分进行。
37.权利要求1的方法，其中所述场由设置在所述腔室的外壁上的电极 施加。
38.权利要求1的方法，其中所述电场以以下方式施加：以使所述电场 围绕所述腔室按照选定的旋转频率分布旋转的间隔，以连续的角取向穿过 所述腔室进行施加。
39.权利要求38的方法，其中所述旋转频率分布是以下范围中的至少 一种：小于1kHz，1kHz至10kHz，10kHz至100kHz，100kHz至1MHz， 1MHz至10MHz，10MHz至100MHz，100MHz至1GHz，1GHz至10GHz， 或高于10GHz。
40.权利要求38的方法，其中所述旋转频率在RF范围内。
41.权利要求38的方法，其中所述旋转频率在微波范围内。
42.权利要求1的方法，其中所述场通过与所述腔室的轴共线的电磁束 施加。
43.权利要求42的方法，其中所述电磁束是圆偏振的。
44.权利要求42的方法，其中所述旋转频率分布在以下范围内：小于 1kHz，1kHz至10kHz，10kHz至100kHz，100kHz至1MHz，1MHz至 10MHz，10MHz至100MHz，100MHz至1GHz，1GHz至10GHz，或者 高于10GHz。
45.权利要求42的方法，其中所述旋转频率在RF范围内。
46.权利要求42的方法，其中所述旋转频率在微波范围内。
47.权利要求1的方法，其中将所述手性物体在沿着所述腔室的特定点 处装载在所述腔室中。
48.权利要求1的方法，其中将所述手性物体装载在所述腔室中，而不 考虑所述手性物体沿着所述腔室的进入点。
49.权利要求1的方法，还包括施加所述场以使所述手性物体的浓度达 到稳定状态。
50.权利要求1的方法，还包括施加所述场，然后在所述手性物体的浓 度达到稳定状态之前切断所述场。
51.权利要求1的方法，其中在所述腔室中所述混合物中的所述手性物 体的浓度梯度具有指数分布。
52.权利要求1的方法，其中在所述腔室中所述混合物中的所述手性物 体的浓度梯度具有线性分布。
53.权利要求1的方法，其中在所述腔室中所述混合物中的所述手性物 体的浓度梯度具有非线性分布。
54.权利要求1的方法，其中与所述定向移动相关的参数在移动的方向 上不是常数。
55.权利要求1的方法，还包括使手性标记物与所述手性物体结合。
56.权利要求55的方法，还包括将实体连接到所述手性物体上，以增 加所述手性物体的偶极矩。
57.权利要求55的方法，还包括将实体连接到所述手性物体上，以增 加旋转/平移耦合因子。
58.权利要求1的方法，还包括使所述手性物体中的至少一部分共同移 动。
59.权利要求1的方法，其中所述混合物包括流体，所述手性物体在所 述流体中移动。
60.权利要求59的方法，其中所述流体包括气体。
61.权利要求59的方法，其中所述流体包括极性溶液。
62.权利要求59的方法，其中所述流体包括非极性溶液。
63.权利要求59的方法，其中所述流体包括高压流体。
64.权利要求59的方法，其中所述流体处于超临界状态。
65.权利要求59的方法，其中所述流体的组成或者性质是受控制的。
66.权利要求61的方法，其中所述手性物体显示出比所述极性溶液的 分子小的偶极矩。
67.权利要求59的方法，其中所述定向移动如下实现：使所述流体的 分子旋转以赋予所述物体角动量，从而使所述物体旋转。
68.权利要求1的方法，其中所述定向移动在所述混合物的液流中进 行。
69.权利要求1的方法，还包括使所述混合物以与所述手性物体的定向 移动相逆的方式流动。
70.权利要求1的方法，其中所施加的场沿着所述腔室的方向的分布不 是恒定的。
71.权利要求70的方法，其中所述腔室的方向沿着所述腔室的长度方 向或者与所述腔室的长度方向垂直。
72.权利要求1的方法，还包括使用反馈控制所述定向移动。
73.权利要求1的方法，还包括监视所述定向移动的结果。
74.一种方法，该方法包括：
通过分离腔室串列之中每个腔室内的两种对映异构体的分子，提高混 合物中的所述两种对映异构体中至少一种的纯度，在所述连续的腔室中的 至少一部分之中所述对映异构体的纯度处于越来越高的水平，和将被分离的所述对映异构体中至少一种的一部分从各腔室转移至所述 腔室串列之中该腔室的前一腔室或后一腔室。
75.权利要求74的方法，其中所述提高在处理期间进行，所述转移间 隔地进行，所述间隔至少部分没有与所述处理期间重叠。
76.权利要求74的方法，其中各腔室中所述被分离的对映异构体被转 移的部分是浓度高于或低于该腔室中平均浓度的部分。
77.权利要求74的方法，其中各腔室中所述每种对映异构体各自的平 均浓度基本上不随时间而改变。
78.权利要求74的方法，其中存在多个并行操作的所述腔室串列。
79.权利要求74的方法，其中所述两种对映异构体的纯度均得到提高。
80.权利要求74的方法，其中所述腔室具有相同的尺寸。
81.权利要求74的方法，其中所述对映异构体处于混合物中，并将所 述混合物在腔室之间转移。
82.权利要求74的方法，其中所述对映异构体处于混合物中，并在将 所述混合物在腔室之间转移之前，从所述混合物中提取所述对映异构体。
83.权利要求74的方法，其中被转移的部分为一半。
84.权利要求74的方法，其中被转移的部分小于一半。
85.权利要求74的方法，其中转移到后一腔室的部分不同于转移至前 一腔室的部分。
86.权利要求78的方法，其中附加腔室串列与主串列具有不同的长度。
87.权利要求78的方法，其中将所述附加腔室串列的输出转移至主串 列中的第一个腔室或者最后一个腔室。
88.权利要求74的方法，还包括确定各腔室中所述对映异构体的初始 纯度水平。
89.权利要求74的方法，其中所述处理连续进行以用于一种或者两种 对映异构体的实时纯化。
90.权利要求1或74的方法，其中使用泵在腔室之间转移所述手性物 体的各部分。
91.权利要求90的方法，其中所述泵是机械的。
92.权利要求90的方法，其中所述泵不是机械的。
93.权利要求1或74的方法，其中以化学方式监测结果。
94.权利要求1或74的方法，其中以光学方式监测结果。
95.权利要求1或74的方法，其中以电子方式监测结果。
96.权利要求1或74的方法，还包括使用软件控制、管理或显示结果。
97.权利要求96的方法，其中所述软件计算或者预测期望的性能或者 性能极限。
98.权利要求97的方法，其中所述软件计算或者预测所述手性物体的 平均速度。
99.权利要求97的方法，其中所述软件计算或者预测一种或多种所述 手性物体的移动方向。
100.权利要求1或74的方法，该方法是全自动的。
101.权利要求1或74的方法，该方法是模块化的。
102.权利要求1或74的方法，还包括控制或者优化环境参数。
103.权利要求102的方法，其中所述环境参数之一是温度。
104.权利要求102的方法，其中所述环境参数之一是压力。
105.权利要求102的方法，其中所述环境参数之一是远程控制的。
106.权利要求1或74的方法，还包括优化，校准或监测控制参数。
107.权利要求106的方法，其中控制参数包括施加的电压。
108.权利要求106的方法，其中控制参数包括旋转频率。
109.权利要求106的方法，其中控制参数包括所施加的场的持续时间。
110.权利要求106的方法，其中控制参数包括流体介质的选择。
111.权利要求1或74的方法，还包括优化或监测操作性能参数。
112.权利要求111的方法，其中性能参数包括可靠性。
113.权利要求111的方法，其中性能参数包括可重复性。
114.权利要求111的方法，其中性能参数包括再现性。
115.权利要求1或74的方法，还包括进行多个并行运转。
116.权利要求1或74的方法，还包括容许进行或者管理多个串行运转。
117.权利要求1的方法，其中所述手性物体的环境是各向同性的。
118.权利要求1的方法，其中所述手性物体的环境是各向异性的或者 在所述腔室的至少一个尺寸方向上是不对称的。
119.权利要求1的方法，还包括减少所述腔室内的扩散。
120.权利要求1的方法，还包括减少所述腔室内的对流。
121.一种装置，该装置包括：
腔室，其用来容纳含有一种或者多种对映异构体的混合物，
场源，其用来向所述混合物施加旋转场，并且
所述腔室具有用来接收所述混合物的入口和用来取出一部分所述混合 物的出口，所述的一部分所述混合物含有至少一种所述对映异构体，该对 映异构体的浓度相对于它在腔室中的混合物之中的平均浓度升高。
122.权利要求121的装置，其中所述腔室容纳一种对映异构体。
123.权利要求121的装置，其中所述腔室容纳两种对映异构体。
124.权利要求121的装置，其中所述腔室容纳多于两种的对映异构体。
125.权利要求121的装置，其中所述腔室的直径为毫米级。
126.权利要求121的装置，其中所述腔室的直径为微米级。
127.权利要求121的装置，其中所述腔室的直径为纳米级。
128.权利要求121的装置，其中所述腔室具有圆形横截面。
129.权利要求121的装置，其中所述腔室具有非圆形横截面。
130.权利要求121的装置，其中所述电极位于所述腔室的内壁上与所 述混合物接触。
131.权利要求121的装置，其中所述电极位于所述腔室的内壁上，且 没有布置成与所述混合物接触。
132.权利要求121的装置，其中所述电极位于所述腔室的外壁上，但 不与所述混合物接触。
133.权利要求121的装置，其中所述电极包括金属或半导体。
134.权利要求121的装置，其中所述电极具有圆形横截面。
135.权利要求121的装置，其中所述电极具有非圆形横截面。
136.权利要求121的装置，其中所述电极具有不对称的横截面。
137.权利要求121的装置，其中有两个电极。
138.权利要求121的装置，其中有三个电极。
139.权利要求121的装置，其中有多于三个电极。
140.权利要求121的装置，其中所述电场一次仅施加于所述电极中的 两个电极之上。
141.权利要求121的装置，其中所述电场一次施加于所述电极中多于 两个的电极之上。
142.权利要求121的装置，其中所述腔室是一次性制品或者是一次性 制品的一部分。
143.权利要求121的装置，其中所述一次性制品包括套筒。
144.权利要求121的装置，其中所述套筒包括用于容纳样品的腔室。
145.权利要求121的装置，其中所述套筒包括多个用于容纳样品的腔 室。
146.权利要求121的装置，其中所述腔室的横截面是圆形的。
147.权利要求121的装置，其中所述腔室的横截面是非圆形的。
148.权利要求144的装置，其中所述腔室包括毛细管。
149.权利要求148的装置，其中所述毛细管包括玻璃。
150.权利要求148的装置，其中所述毛细管包括石英。
151.权利要求1的装置，其中所述毛细管包括聚合物。
152.权利要求148的装置，其中所述毛细管包括不是玻璃、石英或聚 合物的材料。
153.权利要求148的装置，其中所述毛细管的内表面是经涂覆的。
154.权利要求113的装置，其中所述腔室包括芯片上的微流体通道。
155.权利要求154的装置，其中所述通道通过光刻形成。
156.权利要求154的装置，其中所述通道通过层压材料的多个层而形 成。
157.权利要求154的装置，其中所述通道通过光刻和层压材料的多个 层两者而形成。
158.权利要求143的装置，其中所述套筒包括围绕所述腔室布置以产 生旋转电场的电极。
159.权利要求158的装置，其中所述电极以轴向几何关系放置于所述 腔室的周围。
160.权利要求158的装置，其中所述电极以垂直几何关系放置于所述 腔室的周围。
161.权利要求158的装置，其中所述电极以非轴向或者垂直的角度放 置于所述样品腔室的周围。
162.权利要求158的装置，其中所述电极包括线圈。
163.权利要求158的装置，其中所述电极包括每个样品腔室的连续的 电极组。
164.权利要求158的装置，其中所述电极包括每个样品腔室的不连续 的电极组。
165.权利要求36或158的装置，其中所述电极包括用于圆偏振微波场 的波导管。
166.权利要求158的装置，其中所述电极产生旋转场，其旋转轴与流 动的方向垂直。
167.权利要求166的装置，其中所述旋转场在T-接头和/或Y-接头处产 生。
168.权利要求143的装置，其中所述套筒包括一个或者多个注入和/ 或提取所述样品的端口。
169.权利要求168的装置，其中所述端口包括流体互连件。
170.权利要求169的装置，其中所述互连件包括套口装配件。
171.权利要求169的装置，其中所述互连件包括螺杆装配件。
172.权利要求143的装置，其中所述套筒包括用来监测样品浓度的探 测区。
173.权利要求143的装置，其中所述套筒包括用来控制和/或监测环境 参数的控制器。
174.权利要求173的装置，其中所述环境参数包括压力。
175.权利要求173的装置，其中所述环境参数包括温度。
176.权利要求143的装置，其中所述套筒包括与所述电极电接触的连 接件。
177.权利要求176的装置，其中所述连接件包括电互连件。
178.权利要求148的装置，其中所述毛细管被电极包围，所述电极产 生轴线与所述毛细管的长度共线的旋转场。
179.权利要求178的装置，其中所述毛细管和电极容纳在较大的管件 中。
180.权利要求179的装置，其中所述管件包括金属。
181.权利要求179的装置，其中所述管件包括介电材料。
182.权利要求143的装置，其中所述电极和/或所述电连接件集成在板 上。
183.权利要求182的装置，其中所述板包括印刷电路板。
184.权利要求182的装置，其中所述板包括用于毛细管的通孔。
185.权利要求143的装置，其中所述套筒包括微流体器件。
186.权利要求185的装置，其中所述器件包括玻璃。
187.权利要求185的装置，其中所述器件包括石英。
188.权利要求185的装置，其中所述器件包括聚合物。
189.权利要求188的装置，其中所述聚合物包括环氧。
190.权利要求185的装置，其中所述器件包括弹性体。
191.权利要求185的装置，其中所述电极设置在所述通道的顶部之上 或附近。
192.权利要求185的装置，其中将所述电极设置为与所述样品腔室中 的介质接触。
193.权利要求185的装置，其中将所述电极设置为与所述样品腔室中 的介质隔绝。
194.权利要求185的装置，其中所述通道横截面是方形的。
195.权利要求185的装置，其中所述样品腔室包括单一的通道。
196.权利要求185的装置，其中所述样品腔室包括多个通道。
197.权利要求185的装置，其中所述样品腔室包括一个或者多个T-接 头或者Y-接头。
198.权利要求1、144或145的装置，其中所述腔室中含有化学基质。
199.权利要求198的装置，其中所述基质包括玻璃。
200.权利要求198的装置，其中所述基质包括二氧化硅。
201.权利要求198的装置，其中所述基质包括硅藻土。
202.权利要求198的装置，其中所述基质包括聚合物。
203.权利要求1的装置，其中监测所述手性物体的移动方向，以确定 所述手性物体的绝对构型。
204.权利要求203的装置，其中所述混合物不是纯的。
205.权利要求203的装置，其中所述混合物是对映体纯的。
206.权利要求203的装置，其中所述手性物体仅具有一个立构中心。
207.权利要求203的装置，其中所述手性物体具有多个立构中心。
208.权利要求203的装置，其中使所述场的方向反转，以确认相同手 性物体的所述绝对构型。
209.权利要求203的装置，其中使用软件计算或者预测手性物体的运 动速度或者方向。
210.权利要求1或74的装置，其中所述装置用作独立的系统。
211.权利要求1或74的装置，其中所述装置用作另一手性分离工具的 附加装置。
212.权利要求211的装置，其中将所述场施加到手性HPLC柱上。
213.权利要求211的装置，其中所述装置用作标准HPLC柱的附加装 置。
214.权利要求1或74的方法，还包括将结果用于分析化学。
215.权利要求1或74的方法，还包括将结果用于药物发现中。
216.权利要求1或74的方法，还包括将结果用于药物开发中。
217.权利要求1或74的方法，还包括将结果用于药物制造中。
218.权利要求1或74的方法，还包括将结果用于工艺监测中。
219.权利要求1或74的方法，还包括将结果用于医学诊断中。
220.权利要求1或74的方法，还包括将结果用于精细化学品或合成中 间体制造中。
221.权利要求1或74的方法，还包括将结果用于农用化学品中。
222.权利要求1或74的方法，还包括将结果用于石油化工产品中。
223.权利要求1或74的方法，还包括将结果用于香料和芳香剂中。
224.权利要求1或74的方法，其中所述手性物体包括连接有手性标记 物的非手性物体。
225.权利要求1或74的方法，其中所述手性物体包括未知分子。
226.权利要求1或74的方法，其中所述手性物体包括已知分子。
227.权利要求1或74的方法，还包括使用结果来量化所述手性物体的 具体性质。
228.权利要求227的方法，其中所述手性物体的具体性质包括它的推 进器推进效率。
229.权利要求227的方法，其中所述手性物体的具体性质包括它的绝 对构型。
230.权利要求227的方法，其中所述手性物体的具体性质包括它在所 述溶液中存在或者不存在。
231.权利要求227的方法，其中所述手性物体的具体性质包括它的偶 极矩的量值或取向。
232.权利要求1或74的方法，其中所述系统或得到的分离物用于电旋 转化学中。
233.权利要求232的方法，其中所述电旋转化学包括手性合成。
234.权利要求232的方法，其中所述电旋转化学包括涉及催化作用的 反应或者应用。
235.权利要求232的方法，其中所述电旋转化学包括研究或者探测分 子间相互作用。
236.权利要求8的方法，其中改变所述手性分子的空间浓度分布，从 而操控它们所涉及的化学反应。
237.权利要求8的方法，其中所述系统用于将所述手性分子与所述溶 液中的非手性杂质分离或者纯化所述手性分子。
238.权利要求224的方法，其中所述手性标记物是自组装的。
239.权利要求224的方法，其中所述手性标记物是自活化的。
240.权利要求224的方法，其中所述手性标记物是预活化的。
241.权利要求224的方法，其中所述非手性物体包括分子，例如DNA， RNA，肽，蛋白质或者氨基酸。
242.权利要求224的方法，其中所述非手性物体包括活的有机体，例 如病毒，细菌或者细胞。
243.权利要求224的方法，其中多种类型的手性标记物用于多路测定。
244.权利要求224的方法，其中手性标记物用于集中或者富集样品基 质。
245.权利要求224的方法，其中所述手性标记物包括推进器实体。
246.权利要求245的方法，其中所述推进器实体共轭连接至抗体或者 核酸。
247.权利要求245的方法，其中所述推进器实体包括至少两种组分。
248.权利要求224的方法，其中所述手性标记物包括适体。
249.权利要求248的方法，其中所述适体与非手性物体结合之后变得 具有手性或者手性倒转。
250.权利要求1或74的方法，其中诱导分子间相互作用，以使非手性 物体转变成手性物体。
251.权利要求1或74的方法，其中诱导分子间相互作用，以改变手性 物体的推进器效率。
252.富集对映体的组合物，其包括过量的(+)-5-[3，5-二甲基苯氧基)甲 基]噁唑烷-2-酮。
253.富集对映体的组合物，其包括过量的(-)-5-[3，5-二甲基苯氧基)甲基] 噁唑烷-2-酮。
本申请要求2007年4月17日提交的美国临时申请60/912,309，和2007 年11月13日提交的美国临时申请60/987,674的申请日的权益，在此引入 所述申请的全部内容作为参考。
发明背景
本发明涉及手性物体的分离和操控。
术语手性物体(或者体系)的使用非常广泛，其包括例如与其镜像不同而 使其镜像不能够与原始物体重合的任何物体或体系。一种手性物体是手性 分子，也称为对映异构体。手性分子的共同特征是它们的″手性″(即，右旋 或左旋(right handed or left handed))。对映异构体是称为立体异构体的手性物 体的亚类。立体异构体是一组异构体分子之一，其原子具有类似的连接性， 但是原子在空间中的排列方式不同。立体异构体包括至少一个立构中心， 所述立构中心是带有多个基团而使得交换任意两个基团均产生立体异构体 的任意原子。立体异构体可具有一个或者多个立构中心。例如，对于具有3 个立构中心(例如S，S，S)的分子，它的对映异构体是(R，R，R)；差向异 构体是立体异构体，其仅有一个立构中心不同而不是所有的立构中心不同 (例如S，S，R代替S，S，S)。分子没有立构中心也可能是手性的(在有机 化合物中这是手性最常见的形式)。在轴向手性中，例如，分子不具有立构 中心，但是具有手性轴，即在不能够与其镜像重合的空间布局中一组取代 基所围绕的轴。一个实例是分子1，1′-二-2-萘酚(BINOL)。虽然本文的讨论 提及对映异构体，但所述讨论也适用于其它立体异构体(即使它们不能够被 当作对映异构体)。我们广义地使用术语立体异构体。
分子混合物如果含有等量的右旋和左旋对映异构体则常常被称为外消 旋的，如果在该混合物中仅一种类型的对映异构体居多则被称为对映体纯 的(enantiopure)(或光学纯的)。但是在本文中我们所称的外消旋混合物更宽 泛地包括非对映体纯的立体异构体的任意不纯混合物，无论立体异构体的 量是否相等。
手性在化学中是重要的，对于生物和药物应用尤其重要。通常发现天 然生物分子仅是一种对映异构体形式(例如蛋白质、肽和氨基酸是左旋的， 而糖是右旋的)。药物发现、开发和制造领域关注的是对映体纯的分子，这 是因为一种形式或者对映异构体可能在体内更好地发挥作用，而其相对的 形式可能是毒性的或者可能造成副作用。其它基于化学的领域也得益于对 映体纯的分子，包括(为了说明的目的)但不限于：香料和芳香剂、农用化学 品、精细化学品、石油化工产品等。
对映体纯的样品有时通过不对称合成制备，在不对称合成中由原料化 学合成了仅仅一种形式的对映异构体。另一方法是合成两种对映异构体(例 如外消旋混合物的形式)，然后例如通过柱色谱法从混合物中分离出所需的 对映异构体，在柱色谱法中混合物反复通过手性选择体(例如优选结合一种 对映异构体，而不易结合其相对物的化学基质)，直到达到期望的纯度。
一些分子分离技术对于手性分子并不有效，因为两种相对的对映异构 体通常具有相同的物理性质，包括化学组成、电荷、尺寸、电偶极矩和磁 偶极矩、以及能级。通常通过使手性分子与手性介质(例如化学基质)相互作 用，来探测和分离手性分子。还可通过使对映异构体与手性(例如圆偏振的) 电磁场相互作用，来确定对映异构体。
发明内容
本发明的实施可包括以下特征中的一种或多种。所述场传递不足以损 害所述手性物体的能量。所述旋转的频率致使定向移动以足够高的速度进 行，从而在预定量的时间内使所述手性物体中的一部分从混合物中以预定 的浓度达到预定的分离程度。选择所述场的强度和所述场的旋转速度，以 达到所述定向移动的预定效率水平。所述电场的强度低于105V/m。所述电 场的旋转频率高于100M转/秒。所述定向移动的速率为至少0.1埃/转(即， 在1亿转/秒时为1毫米/秒)。
所述手性物体包括手性分子。所述分子包括立体异构体。所述立体异 构体包括对映异构体。所述立体异构体包括差向异构体。所述手性物体包 括手性或非手性分子的聚集体或者手性和非手性分子的聚集体。所述手性 物体包括具有轴向手性的分子。
所述分子包括药物分子。所述分子包括药物中间体分子。所述立体异 构体具有多个立构中心。所述手性物体具有一种类型。所述手性物体具有 两种类型。所述手性物体具有多于两种的类型.
基于所述定向移动分析所述手性物体的手性。基于所述定向移动探测 存在或者不存在手性物体。基于所述定向移动分离两种或者更多种类型的 手性物体。所述手性物体被分离成两个组。所述手性物体被分离成多于两 个组。所述两种或者更多种类型的所述手性物体沿相反的方向移动。所述 两种或者更多种类型的所述手性物体沿相同的方向以不同的平均速度移 动。所述两种或者更多种类型的所述手性物体被实时分离。所述手性物体 被分离是方法的终点(The chiral objects are separated as end-point.)。所述场包 括电场。所述场包括磁场。使所述场相对于所述腔室的旋转以不连续的阶 段进行。使所述场相对于所述腔室连续旋转。使所述场围绕固定的腔室旋 转。使所述腔室相对于具有固定取向的场旋转。所述混合物包括外消旋混 合物。使所述场相对于所述腔室以连续的角坐标围绕所述腔室的中心部分 旋转。所述场由设置在所述腔室的外壁上的电极施加。所述电场以以下方 式施加：以使所述电场围绕所述腔室按照选定的旋转频率分布旋转的间隔， 以连续的角取向穿过所述腔室进行施加。所述旋转频率分布是以下范围中 的至少一种：小于1kHz，1kHz至10kHz，10kHz至100kHz，100kHz至 1MHz，1MHz至10MHz，10MHz至100MHz，100MHz至1GHz，1GHz 至10GHz，或高于10GHz。所述旋转频率在RF范围内。所述旋转频率在 微波范围内。所述场通过与所述腔室的轴共线的电磁束施加。所述电磁束 是圆偏振的。所述旋转频率在RF范围内。所述旋转频率在微波范围内。
将所述手性物体在沿着所述腔室的特定点处装载在所述腔室中。将述 手性物体装载在所述腔室中，而不考虑它们沿着所述腔室的进入点。施加 所述场以使所述手性物体的浓度达到稳定状态。施加所述场，然后在所述 手性物体的浓度达到稳定状态之前切断所述场。
所述腔室内混合物中的手性物体的浓度梯度具有指数分布。所述梯度 包括线性分布。所述梯度包括非线性分布。与所述定向移动相关的参数在 移动的方向上不是常数。
使手性标记物与所述手性物体结合。将实体连接到所述手性物体上， 以增加所述手性物体的偶极矩。将实体连接到所述手性物体，以增加旋转/ 平移耦合因子(rotational/translational coupling factor)。
使所述手性物体中的至少一部分共同移动。
所述混合物包括流体，其中所述手性物体在所述流体中移动。所述流 体包括气体。所述流体包括极性溶液。所述流体包括非极性溶液。所述流 体包括高压流体。所述流体处于超临界状态。所述流体的组成或者性质是 受控制的。
所述手性物体显示出比所述极性溶液的分子小的偶极矩。所述定向移 动如下实现：使所述流体的分子旋转，以赋予所述物体角动量，从而使所 述物体旋转。所述定向移动在混合物流中进行(例如沿着所述腔室)。使所述 混合物以与所述手性物体的定向移动相逆的方式流动。所施加的场沿着所 述腔室的方向的分布不是恒定的。所述方向与所述腔室的长度方向垂直。
使用反馈控制所述定向移动。监测所述定向移动的结果。
一般地，一方面，通过分离腔室串列之中每个腔室内的两种对映异构 体的分子，提高混合物中的所述两种对映异构体中至少一种的纯度，在所 述连续的腔室中的至少一部分之中所述对映异构体的纯度处于越来越高的 水平，以及将被分离的所述对映异构体中至少一种的一部分从各腔室转移 至所述腔室串列之中该腔室的前一腔室或后一腔室。
本发明的实施可包括以下特征中的一个或多个。所述提高在处理期间 进行，所述转移间隔地进行，所述间隔至少部分没有与所述处理期间重叠。 各腔室中所述被分离的对映异构体被转移的部分是浓度高于或低于该腔室 中平均浓度的部分。各腔室中所述每种对映异构体各自的平均浓度基本上 不随时间而改变。存在多个平行操作的这种腔室串列。两种所述对映异构 体的纯度均得到了提高。所述腔室具有相同的尺寸。所述对映异构体处于 混合物中，并且将所述混合物在腔室之间转移。所述对映异构体处于混合 物中，并且在将所述混合物在腔室之间转移之前，从所述混合物中提取所 述对映异构体。被转移的部分为四分之一。被转移的部分小于四分之一。 转移到后一腔室的部分不同于转移到前一腔室的部分。附加腔室串列与主 串列具有不同的长度。将所述附加腔室串列的输出转移至主串列中的第一 个腔室或者最后一个腔室。确定各腔室中所述对映异构体的初始纯度水平。 所述处理连续进行以用于一种或者两种对映异构体的实时纯化。使用泵在 腔室之间转移所述手性物体的各部分。所述泵是机械的。所述泵不是机械 的。以化学方式监测结果。以光学方式监测结果。以电子方式监测结果。 使用软件控制、管理或显示(compliment)结果。所述软件计算或者预测期望 的性能或者性能极限。所述软件计算或者预测所述手性物体的平均速度。 所述软件计算或者预测一种或多种所述手性物体的运动方向。该系统是全 自动的。该系统是模块化的(modular)。
控制或者优化环境参数，包括温度或压力。所述环境参数之一是远程 控制的。优化、校准或监测控制参数。所述控制参数包括施加的电压、旋 转频率、施加的场的持续时间或流体介质的选择。还优化或监测性能参数。 所述性能参数包括可靠性、可重复性或再现性。
进行多个并行运转。允许进行或者管理多个串行运转。所述手性物体 的环境是各向同性的。所述手性物体的环境是各向异性的，或者至少在所 述腔室的至少一个尺寸方向上是不对称的。减少所述腔室内的扩散。减少 所述腔室内的对流。一般地，一方面，腔室，其用来容纳含有一种或者多 种对映异构体的混合物。场源，其用来向所述混合物施加旋转场。所述腔 室具有用来接收所述混合物的入口和用来取出一部分所述混合物的出口， 所述的一部分所述混合物含有至少一种所述对映异构体，该对映异构体的 浓度相对于它在腔室中的混合物之中的平均浓度升高。本发明的实施可包 括以下特征中的一个或多个。所述腔室容纳一种对映异构体。所述腔室容 纳两种对映异构体。所述腔室容纳多于两种的对映异构体。所述腔室的直 径为毫米级。所述腔室的直径为微米级。所述腔室的直径为纳米级。所述 腔室具有圆形的横截面。所述腔室具有非圆形的横截面。所述电极位于所 述腔室的内壁上与所述混合物接触。所述电极位于所述腔室的内壁上，且 没有布置成与所述混合物接触。所述电极位于所述腔室的外壁上，但不与 所述混合物接触。所述电极包括金属或半导体。所述电极具有圆形的横截 面。所述电极具有非圆形的横截面。所述电极具有不对称的横截面。有两 个电极。有三个电极。有多于三个电极。所述电场一次仅施加于所述电极 中的两个电极之上。所述电场一次施加于所述电极中多于两个的电极之上。
所述腔室是一次性制品或者是一次性制品的一部分。所述一次性制品 包括套筒。所述套筒包括用于容纳样品的腔室。所述套筒包括多个用于容 纳样品的腔室。所述腔室横截面是圆形的。所述腔室横截面是非圆形的。 所述腔室包括毛细管。所述毛细管包括玻璃。所述毛细管包括石英。所述 毛细管包括聚合物。所述毛细管包括不为玻璃、石英或聚合物的材料。所 述毛细管的内表面是经涂覆的。所述腔室包括芯片上的微流体通道。所述 通道通过光刻形成。所述通道通过层压材料的多个层而形成。所述通道通 过光刻和层压材料的多个层两者而形成。所述套筒包括围绕所述腔室布置 以产生旋转电场的电极。所述电极以轴向几何关系放置于所述腔室的周围。 所述电极以垂直几何关系放置于所述腔室的周围。所述电极以非轴向或者 垂直的角度放置于所述样品腔室的周围。所述电极包括线圈。所述电极包 括每个样品腔室的连续的电极组。所述电极包括每个样品腔室的不连续的 电极组。所述电极包括用于圆偏振微波场的波导管。所述电极产生旋转场， 其旋转轴与流动方向垂直。所述旋转场在T-接头(junction)和/或Y-接头处产 生。
所述套筒包括一个或者多个注入和/或提取所述样品的端口。所述端口 包括流体互连件。所述互连件包括套口装配件(luer fittings)。所述互连件包 括螺杆装配件。所述套筒包括用来监测样品的浓度的探测区。所述套筒包 括用来控制和/或监测环境参数的控制器。所述环境参数包括压力。所述环 境参数包括温度。所述套筒包括与所述电极电接触的连接件。所述连接件 包括电互连件。所述毛细管被电极包围，所述电极产生轴线与所述毛细管 的长度共线的旋转场。所述毛细管和电极容纳在较大的管件中。所述管件 包括金属。所述管件包括介电材料。
所述电极和/或所述电连接件集成在板上。所述板包括印刷电路板。所 述板包括用于毛细管的通孔。所述套筒包括微流体器件。所述器件包括玻 璃。所述器件包括石英。所述器件包括聚合物。所述聚合物包括环氧。所 述器件包括弹性体。
所述电极设置在所述通道的顶部之上或者附近。将所述电极设置为与 所述样品腔室中的介质接触。所述电极设置为与所述样品腔室中的介质隔 绝。所述通道横截面是方形的。所述样品腔室包括通道。所述样品腔室包 括多个通道。所述样品腔室包括一个或者多个T-接头或者Y-接头。所述腔 室中含有化学基质。所述基质包括玻璃。所述基质包括二氧化硅。所述基 质包括硅藻土。所述基质包括聚合物。监测所述手性物体的运动方向，以 确定所述手性物体的绝对构型。
所述混合物不是纯的。所述混合物是对映体纯的。所述手性物体仅具 有一个立构中心。所述手性物体具有多个立构中心。使所述场的方向反转， 以确认相同手性物体的所述绝对构型。使用软件计算或者预测手性物体的 运动速度或者方向。所述装置用作独立的系统。所述装置用作另一手性分 离工具的附加装置。所述场被施加到手性HPLC柱上。所述装置用作标准 HPLC柱的附加装置。将结果用于分析化学中。将结果用于药物发现中。将 结果用于药物开发中。将结果用于药物制造中。将结果用于医学诊断中。 将结果用于精细化学品或合成中间体制造中。将结果用于农用化学品中。 将结果用于石油化工产品中。将结果用于香料和芳香剂中。将结果用于工 艺监测中。
所述手性物体包括连接有手性标记物的非手性物体。所述手性物体包 括未知分子。所述手性物体包括已知分子。
使用结果来量化所述手性物体的具体性质。所述手性物体的具体性质 包括它的推进器推进效率。所述手性物体的具体性质包括它的绝对构型。 所述手性物体的具体性质包括它在所述溶液中存在或者不存在。所述手性 物体的具体性质包括它的偶极矩的量值或取向。所述系统或得到的分离物 用于电旋转化学(electro-rotary chemistry)中。所述电旋转化学包括手性合成。 所述电旋转化学包括涉及催化作用的反应或者应用。所述电旋转化学包括 研究或者探测分子间相互作用。改变所述手性分子的空间浓度分布，从而 操控它们所涉及的化学反应。所述系统用于将所述手性分子与所述溶液中 的非手性杂质分离或者纯化所述手性分子。所述手性标记物是自组装的。 所述手性标记物是自活化的。所述手性标记物是预活化的。所述非手性物 体包括分子，例如DNA、RNA、肽、蛋白质或者氨基酸。所述非手性物体 包括活的有机体，例如病毒、细菌或者细胞。多种类型的手性标记物用于 多路测定(multiplex assays)。手性标记物用于集中(debulking)或者富集样品基 质。
所述手性标记物包括推进器实体。所述推进器实体共轭连接至抗体或 者核酸。所述推进器实体包括至少两种组分。所述手性标记物包括适体 (aptamers)。所述适体在结合到非手性物体之后变得具有手性或者它们的手 性倒转。诱导分子间相互作用，从而使非手性物体转变成手性物体。诱导 分子间相互作用，从而改变手性物体的推进器效率。
通常，另一方面的特征是富集对映体的组合物，其包括过量的(+)-5-[3，5- 二甲基苯氧基)甲基]噁唑烷-2-酮。通常，另一方面的特征在于富集对映体的 组合物，其包括过量的(-)-5-[3，5-二甲基苯氧基)甲基]噁唑烷-2-酮。
该技术使得能够分离前述的未分离的外消旋药物，例如美他沙酮 (metaxalone)。因此，本发明的另一方面的特征在于富集+美他沙酮或-美他 沙酮对映体的组合物。富集对映体是指存在明显过量的指定立体异构体。 优选的是，不存在物理上显著量的另一立体异构体，或者不存在任意可探 测量的另一立体异构体。
这些和其它特征、方面和应用以及它们的组合可表述为方法、装置、 系统、程序产品、发挥作用的手段、组合物、纯化的实体、分子以及其它 方式。
其它方面、特征和优点将通过以下描述和权利要求变得显而易见。
附图说明
图1是圆筒的侧透视图和端视图。
图2示出了示意性的高电压((a)，上面)和低电压((b)，下面)的经时分布 (从左到右)。
图3是梯度图。
图4是多个分离腔室的示意图。
图5是表示分离序列表。
图6示出了使用高电压((a)，上面)和低电压((b)，下面)的示意性线性(左) 和三角形(右)分布。
图7是多个分离腔室的示意图。
图8是方框图。
图9是腔室的截面图。
图10和11是腔室束的的截面图和侧视图。
图12是线束的顶视图。
图13是连接件的顶视图。
图14和15是毛细管和电极的透视图和侧视图。
图16是方框图。
图17是一次性腔室的透视图。
图18和19是一组腔室的示意性截面端视图和截面顶视图。
图20和21是腔室的示意性透视图和示意性截面侧视图。
图22和23是T-接头腔室和T-接头腔室树的示意图。
图24和25是腔室的流体互连件的侧视图和顶视图。
图26至28是实验结果图。
图29是理论图。
如本申请所讨论的，手性物体的分离和操控可不使用手性介质，而依 赖物体对外力的敏感度(susceptibility)和物体的手性而实现。例如，旋转外 电磁场易于使表征手性分子的偶极矩旋转。并且例如可利用相反的对映异 构体的左手性或右手性使所述对映异构体的旋转运动转变为两种相反的对 映异构体沿相反方向上的平移(即定向的)运动。例如，一些分子的螺旋手性 类似于左旋和右旋宏观推进器(macroscopic propellers)的相反手性，宏观推进 器(当旋转时)能够沿相反的方向推进其自身和与其连接的物体通过介质(所 述推进器和与其连接的物体保持在该介质中)。
每个分子的推进器的特征在于它的手性特征的空间构型。随着推进器 的旋转，这些空间特征对抗容纳该分子的混合物的流体阻力，以迫使推进 器和该分子在某个方向上移动。有时根据推进器的手性将推进器的旋转运 动向定向移动的转变称为推进器效应。
在一些实例中，将旋转外电场施加到手性分子样品上。每个手性分子 的电偶极沿着外电场排列并随其旋转，进而使手性分子旋转。所述分子的 手性(即手性或手性特征)(可看作微小的推进器)将这种旋转转变为线性(即 定向或者平移)移动(E.M.Purcell，″The efficiency of propulsion by a rotation flagellum，″Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Biophysics，v94，pp 11307-11311， Oct.1997)。
在分子水平上以及在流体(其特征在于具有非常低的雷诺数)中，作用于 手性分子的惯性力可以忽略。由旋转引起的分子运动类似于左旋或右旋螺 旋运动。对于分子在混合物中旋转所施加的特定的力，S和R对映异构体 将获得大小相等但方向相反的速度。两种对映异构体的浓度梯度基于这些 速度相对于分子在混合物中的固有扩散通量(inherent diffusive flux)的大小 而建立，所述固有扩散通量由扩散常数表征。
每种对映异构体的浓度梯度的量值和分布以及由此实现的富集取决于 对映异构体推进器的效率(即对映异构体的空间构型转变为作用于分子的线 性力的效率，其与推进器的尺寸、形状和取向等有关)，容纳该混合物的容 器的有效长度，所施加的场的持续时间，电场的强度，旋转的频率，将对 映异构体容纳在混合物中的流体的性质等。有时将推进器效率称为推进器 推进效率。
描述了如何利用推进器效应来相对价格低廉地(因为使用简单的设备) 分离或操控手性物体(例如手性分子)，获得较高的处理量(即在较短的时间 内达到较高的纯度)，适用于种类广泛的物体和分子，并且产生(任意)高的 纯度水平。
还描述如何放大(如有需要)所述分离，以例如对于所述对映异构体的一 种或者两种达到任意高的纯度水平，而不牺牲其它性能参数。应当注意的 是，虽然在本文中使用对映异构体对一些实施方案进行了描述，但是这些 原理宽泛地适用于任意手性分子或手性物体。
在一些实施方案中，为了分离所述相反的对映异构体，将外消旋混合 物12(保持在流体，例如以溶剂形式保持在溶液中)填充在圆筒形(例如玻璃) 容器10中(图1)。平行的纵向电极条14围绕容器的外表面16以规则的间隔 角度15隔开，并且平行于所述纵向圆筒轴18。外消旋混合物中的每个分子 20都具有永久电偶极矩。有时称容器中的空间为腔室。虽然常常描述所述 手性物体在含有溶剂的溶液中，但是意图通过这种描述来述及分子或其它 手性物体在其中能够移动的任一类型的流体或介质。
将电压的经时分布21顺次施加于电极对之间。首先，将电压施加在位 于容器相对侧的两个电极(例如电极22，24)上，所述电极在容器内形成电场 (26)，该电场使得两种对映异构体的电偶极矩沿着圆筒的长度方向与所述电 场平行。将电压施加在位于容器相对侧的一系列电极对上(图2)。例如，电 极32，34在图2中的中间时刻接收到电压，电极36，38在图2中稍后的 时刻接收到电压。由此，在均匀间隔的时控步骤中，所施加的电压(和该电 压引起的场的方向)28，30围绕圆筒以固定的旋转频率旋转(例如围绕圆筒每 秒旋转多圈)。可控制电压的步进(stepping)，以使旋转频率在kHz至GHz 的范围内，或者在该较宽范围的特定子范围内。在一些实例中，所述旋转 频率可随时间变化。
外场的旋转导致连续的扭矩施加到每个分子的偶极矩上，进而使各分 子随着该场旋转。在该实例中，两种对映异构体以相同的角方向旋转。在 旋转的过程中，它们的手性特征(即代表它们的手性的空间特征)起到微小推 进器的作用。当然，所述两种相反的对映异构体的分子的右旋和左旋手性 特征将使它们分别表现为相反手性的推进器。
通过所述场施加的扭矩引起的微小推进器的旋转转变为所述两种对映 异构体沿相反方向的平移运动(即线性运动)。例如，如果右旋分子被推至容 器的右端，那么扭矩将会使左旋分子被推至左端。
基于电场的强度和旋转频率、分子的偶极矩及其相对于分子推进器轴 的角度、溶液的性质和其它参数，所述两种对映异构体将以净速度(v)在相 反方向上沿着圆筒轴移动(即一个是+v，另一个是-v)。对于每个对映异构体， 将沿着容器的长度L(即沿着圆筒轴)建立浓度梯度40，42(图3)。
各对映异构体的梯度沿相反的方向。如果右手手性分子的速度为+v(向 右移动)，它们的浓度将向右增加；对于左手手性分子则相反。对于给定的 一组参数能够建立的浓度梯度的大小受分子扩散常数限制(给定设置的性 质，例如温度和分子在其中移动的流体的选择)。经过足够长的时间之后(即 对于扩散或富集足以达到稳定状态的时间)，在容器的两端，对映异构体的 浓度比取决于因子exp(+vL/D)，其中exp代表指数，v是外加场引起的分子 线速度，L是容器的有效长度，D是分子在溶解外消旋混合物的特定溶剂中 的扩散常数(虽然有时使用措辞溶剂，但是所述原理适用于容纳分子的任意 流体)。任意位置x处的稳定态浓度的公式由下式给出：
其中CAve是腔室内的平均浓度，x是与该腔室的一个边缘的距离。
为了理解推进器效应如何以函数关系取决于分子参数和实验构型，可 应用旋转扩散通量理论(rotational diffusive flux theory)计算利用推进器移动 进行手性分离的效率。对映异构体分子的分离效率取决于(1)每完整旋转一 周移动的平均距离(Lrev)；(2)旋转频率(f)；(3)旋转电场(E)的大小。
因子Lrev由分子的性质决定，所述分子的性质包括分子的几何形状、构 像状态(conformational state)、分子的偶极矩相对其推进器轴的取向、溶剂、 温度和速度等。根据我们的分子动力学模拟，对于大多数手性分子Lrev通常 为0.1至4/转。对于给定的手性分子和溶剂组合(假设与溶解度相关的问 题可忽略)的选择，Lrev是基本上固定的参数。
因此，利用推进器效应进行的对映异构体分离(或操控)的优化取决于获 知(和利用)分离效率与其它两个参数(f和E)的关系。因为室温时在溶液(混 合物)中小分子的分子旋转弛豫时间(分子响应旋转电场充分旋转所需的时 间)通常为1-100ps量级，所以大多数小分子应能够跟随频率至多为～10GHz 的电场旋转而旋转。因此，推进器效应引起的平均定向速度与所述场的旋 转频率的依赖关系预期直至～10GHz均呈线性关系，并且(假设f保持低于 ～10GHz)可表示为：
其中F(E)是引入推进器效应与电场强度的依赖关系的函数。
经过经验论证，推进器效应对电场的依赖关系在低场值时应为二次关 系(Baranova，N.B.&Zeldovich，B.Y.Separation of Mirror Isomeric Molecules by Radio-Frequency Electric-Field of Rotating Polarization.Chemical Physics Letters 57，435-437(1978))，即对于小的E，F(E)～E2(其中″小″是指场能够 施加在分子上的势能差(～μE，其中μ是分子的电偶极矩)与kBT(单位热能) 相比的比率。Baranova假设(未证明)在旋转电场中推进器效应引起的分子平 移速度应与电场和电场的时间导数的乘积成比例(Baranova方程2a)。
后来的其它研究(Gelmukhanov，F.K.&Ilichov，L.V.Orientation of Stereoisomers by Electromagnetic-Field.Optics Communications 53，381-384 (1985)；和Evans，M.W.&Evans，G.J.The Effect of External Electric-Fields on Molecular Liquids and Induced Translational Motion.Journal of Molecular Liquids 29，11-35(1984))没有对Baranova方程2a提出置疑。Evans的研究 解释了Baranova所述的推进器效应，将该效应解释为源于″粒子在圆偏振场 中的磁取向″，但是Baranova仅考虑了电偶极水平的相互作用。Baranova的 理论分析依靠二维(2D)随机Langevin方程描述具有电偶极矩并经受旋转电 场作用的手性分子。在电场中的平均平移速度通过Langevin方程的二阶扰 动解(perturbative solution)得到，由此建立了与电场大小的二次依赖关系 (Baranova方程6)。
现在我们证实了，旋转电场中的推进器运动能够精确求解而无需经验 假设，并且精确推导的结果与Baranova的推理直接相反。我们推断，最初 的经验假设(Baranova方程2a)未经证实，因此Baranova的结论是不正确的 并引起了误解。我们得到了在2D和3D情形下该问题的完整分析解，所述 分析解在任意电场强度下均得到了证实。
我们进行分析的起始点是经受旋转电场作用的具有偶极矩的分子的旋 转扩散方程(rotational diffusion equation)。我们假设电场旋转频率远低于旋 转弛豫时间(即分子能够容易地跟随电场旋转而旋转)。这使得我们能够利用 静态扩散方程建立分子偶极矩的平衡角分布与电场取向和大小的函数关 系。描述推进器效应与电场依赖关系的函数F(E)的解可通过两种方法得到， 所述两种方法产生实际上相同的结果。
第一种方法依靠计算跟随电场旋转的分子的百分数。该百分数依赖于 温度。在较高的温度时这种易变的或者相互关联的百分数较小，因为分子 具有较大的动能脱离与电场的平行排列。
另一方法依靠计算电场取向无穷小的变化引起的净旋转扩散通量。
对于2D和3D的情况，分别表述为：
(方程2)和 (方程3)，
其中μ是对映异构体的电偶极矩，kB是Boltzman常数，T是温度，I0是修 正的第一类Bessel方程。
3D情况下的解应包括偶极矩在平行于电场旋转平面的平面内的优先 取向对推进器效应的贡献；但是，我们已证实这种贡献是小的(在弱场下因 子至多为～1.274)，因此没有包括在方程3中。当电偶极矩与电场的相互作 用能与kBT相比较小(即μE＜＜kBT)时，方程2和3得到以下渐近解，对于 2D和3D的情况分别为：
(方程4)和 (方程5)。
这些表达式表明，对于小的电场，推进器效应随着电场大小线性变化。 因此，在低电场下，推进器效应与旋转频率和电场大小两者线性成比例。 换句话说，对于推进器效应的优化，该场的旋转频率和强度是可互换的变 量(
我们的结论证明，与Baranova推理的含义相反，推进器效应的效率能 够通过将电场频率增至高达GHz的范围而得到改善，即使可获得的电场在 这种高频率下量值较低的情况下也是这样。换句话说，我们发现，能够获 得达到可用于实现经济实用分离的水平的推进器效率，而与产生高频率相 关的较低电场量值无关，只要通过旋转频率因子的等量增加(例如相同量的 增加)补偿电场量值的减小即可。
基于Baranova的(不正确的)效率与电场振幅的二次依赖关系，为了获 得实用水平的效率，这种低电场量值和高频率的结合似乎是不可能的。根 据所述二次依赖关系，可推出较高的效率能够较好地通过较高的电场强度 实现，而不是通过增加旋转频率(实践中通常伴随较低的电场强度)来实现。 例如，增加微波场的功率是不实际的，因为达到二次依赖关系所隐含的所 需电场量值(106-108V/m)所需的功率(～1GW)远远超过由于在溶剂中的介电 损失所被释放的能量(这会导致不可接受的加热，甚至是溶剂的沸腾)。
但是，根据我们的表达式(方程4和5)，低至104V/m的电场能够引起 有效的推进器运动，如果电场旋转的频率成比例地增加，例如对于这种低 场增至100MHz-10GHz的范围，该范围可通过可获得的电子元件和电路达 到。然后，可降低施加在电极上的电压，同时可使电场的旋转频率增加相 同的因数，从而产生相当的手性分子线速度(即对于对映异构体相同或者甚 至更高的
我们的理论和实验分析表明，推进器效应即使在低的电场量值下仍然 有效，从而可通过旋转电场或旋转电磁场(即圆偏振的)，在宽泛的频率范围 内(例如RF、微波、红外、可见光、UV或者其它频率)，使分子旋转。如果 所施加的场是电磁场，则可使用提供低电场的实用功率水平(例如来源或加 热都不是问题的水平)，并且由所述实用功率水平引起的较低分子速率能够 不止通过提高电场旋转频率(例如MHz范围(对于RF)直到GHz范围(对于微 波))得到弥补。通过采用例如通过多电极装置(图1)产生的旋转频率较低(＜1 GHz)且功率水平较低的旋转电场，减少或者消除了外消旋溶液对外加场能 量的吸收(这种吸收可造成不期望的溶液加热)。这种方法还简化了整个装置 并降低了成本，因为所述电场能够纯粹通过电子方式产生。
例如，假设在1mm长的容器上能够获得两种对映异构体浓度的2％的 组成富集(composite enrichment)(即在容器相对的两端两种对映异构体的浓 度水平之比为51-49，L＝1mm)。富集达到稳定状态所需的时间期间的上限 (换句话说，在该时间之后不再发生进一步的富集)与L2成比例(即t稳定态～L2 /D)，所以对于L＝1mm和D～10-5cm2/s，t稳定态～103s～半小时。如果推进 器效应的特征长度(D/v)显著小于容器的长度(L)(即，D/v＜＜L)，那么分离所 需的时间由～L/v给定。可增大容器长度(L)以获得任意期望的纯度水平。扩 散达到稳定态所需的时间随着L以二次方式增加。但是，推进器效应引起 的分子位移(displacement)与时间成线性关系，而扩散传播与时间的平方根成 比例。给定足够的时间，线性运动始终压倒扩散。因此，在足够长的容器 中可获得高的纯度水平(例如99％-1％)，而无需建立浓度平衡。
为了在较少的时间内获得较高的纯度，可采用多步放大。在一个容器 中放大任意低的纯度水平以获得任意高的所需纯度水平(在合理的时间内) 的一种方式如图4中所示。在该实例中，为了简化起见，假设为线性浓度 梯度(而不是指数梯度)，但是可改进所讨论的放大算法以用于任何类型的梯 度分布。
在该实例中，具有～2N个腔室，N＝10，所述腔室连续排列并且编号为 N-10至N+10出了它们中的一些)。50％-50％浓度的严格外消旋混合物60 在中间的腔室N0中。使用例如泵和屏障(未示出)将相邻的腔室彼此连接， 储槽(未示出)操作用于临时储存在纯化步骤的时间序列(time succession)中 获得的溶液。在各纯化步骤过程中，使各腔室的内含物与其相邻腔室的内 含物保持隔离(即不允许内含物相互作用)。在连续的纯化步骤之间的时间当 中，可将各腔室的所有或者部分内含物转移至腔室序列中的后一相邻腔室 和/或前一相邻腔室。
相邻腔室通过壁62隔开。为了描述对映异构体的浓度，每个腔室具有 中点64、左侧点66和右侧点68。例如，沿图1中腔室顶部所示的数字表 示右旋对映异构体的浓度，沿该腔室底部所示的数字表示左旋对映异构体 的浓度。
最初，各腔室含有每种对映异构体的预定平均浓度，例如，平均浓度 在N0中为100，在N1中为105，在N2中为110(对于浓度水平使用任意单位)。 例如，在图4中，在腔室N2中，右旋对映异构体的平均浓度水平是100-110 -120，平均为110。我们仅讨论一种类型的对映异构体例如右旋分子的浓度 水平，它们的浓度水平随着腔室从腔室N0至腔室N+10而被放大。左旋分子 的浓度同时随着腔室向左(从N0至N-10)被纯化。以下将说明各腔室中的初始 浓度如何可在短的建立时间内建立。
在分离步骤的每个时间序列之中，将旋转场单独施加到上文所述的各 腔室上。假设施加在各腔室上的场产生作用于右旋分子的净力(对应于分子 的定向速度)上，所述净力在给定步骤的时间段结束时造成20(同样以任意单 位)的浓度梯度。所以，在该步骤结束时，在N0腔室(其平均浓度为100)内 部，右旋分子的浓度在腔室的左侧远端为90，在中部为100，在右侧远端 为110。对于后一腔室(N1)，假设平均值为105，梯度为95至115；对于N2， 在中点处梯度的平均值为110，在任一末端分别为100和120，等等。
在持续周期为t1的纯化时间步骤过程中，将在每个腔室中产生等量值 浓度梯度(在该实施例中为20个浓度点)，中心处为该腔室的平均水平。
在t1结束时，将各腔室的左半部(例如半部67)中的溶液体积转移67至 前一腔室(左边下一个)的右半部。例如，将腔室N1的左半部中的溶液(从左 端到中点，包括其中的所有分子，其中右旋分子和左旋分子的浓度分别为 95至105和105至95)转移至前一腔室N0。类似地，将腔室N1右半部中的 溶液体积(从中点至右端，右旋分子和左旋分子的浓度分别为105至115和 95至85)转移69至腔室N2的左半部，等等。从N1和N3两者转移至N2的 半体积的平均浓度对于右旋分子和左旋分子分别为110和90，与整个N2腔 室在t1之前的平均浓度相同。类似地，对于两种对映异构体N0的平均值为 100，这恰好是N-1的右半部体积的平均值，以及N1的左半部体积的平均值。 因此，从一个时间步骤到下一个时间步骤里，各腔室中的平均浓度和总体 积保持恒定。
总之，各腔室在各时间步骤中形成20的浓度梯度，通过在相邻腔室之 间移动部分溶液(更常见地为混合物)，对于远离中心腔室的腔室中的容积可 达到期望的纯度水平。虽然各腔室产生较小量的富集，但是顺次操作多个 腔室能够显著放大总纯度水平。使用多步放大步骤的优点(与单个长容器相 对)在于达到特定处理量的总时间减少～N倍(即步骤数)。时间减少10倍， 因为即使步骤数增加N倍，但单个容器达到稳定态所需的时间减少了N2倍 (因为该时间与容器长度成二次关系)。因而，对于各腔室的富集因子X，各 对映异构体富集(1+X)N倍，所以总纯度水平为(1+X)2N(因为总纯度等于两种 对映异构体富集度的乘积)。例如，对于X＝1％，可通过～200个步骤获得 99％-1％的纯度。
可从最终的腔室(即该实例中的N10)收集富集样品。在每个时间步骤的 最后，没有N11来接收N10的右半部体积的转移。相反，收集70该N10体积 的少部分，将相同体积的外消旋混合物注入72到N10中。可从最后的腔室 中提取出来的部分溶液(具有富集的对映异构体)为～V/2N(即每个时间步骤 的处理量为V/2N)，其中V是单个腔室的体积(所以V/2是上半部分的体积)， N是放大步骤的数目(在该实例中为10)。可通过提取出该体积的溶液并代替 相同体积的外消旋溶液使最后的腔室中的体积和平均浓度两者在每个时间 步骤之间保持恒定。这种方案使得能够连续纯化(富集)对映异构体。
上述描述假设在各个连续腔室中提高的平均浓度在开始时预先建立。 如图5中所示这些浓度初始在短时间内建立。首先用外消旋混合物填充 N0(表中的第一行)，即左旋和右旋分子的浓度都为100-100。假设每个腔室 中有10(任意)单位的体积。使腔室N0运行一个时间步骤(在t1的过程中)， 将上半部体积(其右旋和左旋分子的平均浓度分别为105和95)转移至N1， 将下半部体积(其右旋和左旋分子的平均浓度分别为95和105)转移至N-1。 在经过所述转移之后，N0完全清空，而N1和N-1各自是半满的(即V1＝V-1＝5)， 并且各自具有适当的平均浓度。
然后再次用外消旋混合物填充N0(即V0＝10)并在t2的过程中重复该过 程(该表的第2行，没有任何来自N1和N-1的转移)。在t2的最后，N1和N-1 填充有(即V1＝V-1＝10)它们操作平均浓度的两种对映异构体，而N0为空的。 重复初始过程(用外消旋混合物填充N0)，在每个时间步骤中将最外面腔室 (其为满的)的体积的一半转移至它们相邻的下一个腔室，直到将所有的腔室 填满。应当注意的是，填充整个设备的总时间不是2N的数量级，因为随着 越来越多的腔室被填充可开始并行进行多个半体积转移。相反，初始建立 时间与数量级为～4N的步骤数成线性关系，其中2N来自于花费两个时间步 骤来填充最外面的腔室，另外的N是因为需要等待第三时间步骤之后才能 转移出最外面的腔室，以及另一最终的N来填满在初始建立结束时所有半 填充的腔室。在图5中，可看到需要花费3个时间步骤将每个附加的腔室 带入该体系的操作中(所以建立时间为～3N的数量级)。需要最终阶段t13来 清除，其需要另一个～N的数量级。
如图16中所示，用于接收和处理手性物体228和在处理之后传递例如 富集手性物体230的系统220可包括一组222腔室224、均与各腔室连接的 流体子系统226和电学子系统250、控制器268，所述控制器268向子系统 提供控制信号234、264并接收该子系统的反馈信号232、266，从而使该组 腔室安全、有效、有力和快速地产生富集手性物体。
在该流体子系统中，储罐244暂时容纳物料246，包括：流体、手性物 体、富集手性物体和在处理过程中在腔室之间传递的流体体积。基于来自 控制器的控制信号，通过电控泵236，使流体进出储罐，沿着导管240移动， 通过阀门240。传感器248能够探测到任何流体、手性物体或存在于该系统 中或者移动通过该系统的其它物质的存在、移动、速度、体积和组成。可 将相应的反馈信号送回控制器。
在电学子系统中，驱动腔室中的电极的电压通过电源260(该电源也为 该电学子系统中的其它部件、流体子系统和控制器提供电力)提供。其它类 型的场可通过场源258产生。电力沿着电导体252通过控制开关254，并且 能够被过滤、增强和通过电子器件256进行其它处理。传感器能够探测电 压、电流、场强、旋转速度、计时和所有电学参数的其它特征，并将相应 的反馈信号提供给控制器。所述控制信号控制电源、开关、场源、电子器 件和传感器的操作。
控制器268可包括处理器270、存储器272、网络连接器275、输入/ 输出界面274和软件276等等。用户界面287使得用户能够观察并控制该 系统的操作。软件276包括操作系统278、数据库和其它应用280、场旋转 算法、流体流动算法284和处理算法286。所述控制器能够通过网络289与 其它设备和用户连通。
在本说明书的其它部分，所提及的软件包括例如图16中软件276的部 分。
可对上述特征进行各种改进和增强，例如包括：
所述手性物体例如可为手性分子、立体异构体、对映异构体、差向异 构体、或者大量手性或非手性分子的聚集体。这些手性分子可为例如药物 分子或药物中间体分子。所述手性物体可具有一个立构中心或多个立构中 心。
在该混合物中可仅有一种类型的手性物体，或者有两种或多于两种。
基于分子的各种特征例如侧基、立构中心数、分子尺寸、3D形状或结 构、或者与溶剂或其它流体的相互作用分类，所述分子可属于不同的类型。
提出的方法可用于分析物体的手性，来检测它们的存在和/或不存在， 或者来分离两种或者更多种类型的手性物体。
分子可具有多个立构中心。具有多个立构中心的分子可被分离成两个 组，或者可被分离成多个组(每种立构中心组合对应于一个组)。可实时或者 最终监测(即探测和/或分析)多个峰。
差向异构体可基于在响应相同外加场时它们所经历的不同的旋转频率 和/或不同的有效速率而分离，即使它们的速度具有相同的符号也是这样(即 即使它们的线性移动沿相同的方向)。
外加场可为电场或磁场。
外加场可围绕固定的腔室旋转，或者相反，该外加场的取向可以是固 定的(即静态电场或线性极化电磁场)并可旋转所述腔室。
所述混合物可以是外消旋的、不纯的或对映体纯的。
该外加场可通过布置在腔室周围的电极产生，或者可以是电磁束的场 分量(例如与所述腔室共线)。所述场的旋转频率可为小于1kHz，1-10kHz， 10-100kHz，100kHz-1MHz，1-10MHz，10-100MHz，100MHz-1GHz，1-10GHz 或者高于10GHz。所述频率可在RF范围内或者在微波范围内。
两种手性物体的分离可持续进行，直到浓度梯度达到稳定态(持续的时 间越长，梯度越稳定)。或者可使用时间选通切断方案(time-gated cutoff scheme)，在该方案中将分子从该腔室中的特定点(例如腔室的一端，或者从 中点)释放。然后，该手性物体在选定的时间段内扩散通过容器的长度(根据 它们的手性以不同的速度扩散)，在该时间段结束时使扩散停止(通过中止所 施加的场或者通过机械手段)，并从达到期望纯度的区域(例如从分布曲线的 尾部)收集分子。应当注意的是，期望的纯度越高，产率越低。
可调节施加的时长，以权衡富集的浓度和处理量。即处理时间越长， 浓度梯度越稳定(即浓度水平的统计噪声较低)，但是处理量也较低，这是因 为等量的物质将在更长的时长内富集。
所述浓度梯度分布可以是指数分布、线性分布或非线性分布。
可通过采用沿腔室长度方向不是常数的分离参数(例如场强，旋转频 率，溶液性质例如粘度、pH或者助溶剂浓度)获得非指数分布。
可通过使化学分子(例如手性标记物)连接至所关注的分子来提高推进 器效应(例如通过增大分子的偶极矩和/或它的旋转平移耦合因子)而改善(即 提高)v/D比(即分子的速度除以它的扩散常数)。还可连接该手性标记物，来 改善其它系统性质(例如噪声、产率、纯度、处理量)。还可通过使分子经历 共同的运动(collective motion)而改善(即提高)v/D比，其中所述分子″感觉到″ 彼此并一致行动(从而作用于各个分子上的净力可相加，并且作用于该聚集 体的扩散常数相对较小)。这种共同行动可通过化学技术(例如类液晶)或物 理技术(例如铁磁性)或者它们的组合来实现。
分子可处于溶液中、气体中或高压流体中(例如超临界CO2、N2或氩气)。
可在容器中使用不同的溶剂。所述溶剂包括极性溶液，例如水，极性 有机物(例如乙酸乙酯、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、 醇(R-OH，其中R＝Cn)、二氯甲烷(DCM)、甲氧基甲基醚、四氢呋喃(THF) 等等)，以及非极性溶液(例如四氯化碳(CCl4)，烷烃如环己烷、己烷或戊烷) 等等。溶剂可具有不同的热动力学性质(例如温度、压力)或物理化学性质(例 如不同的缓冲区、浓度、pH、分子溶解度、离子强度、粘度、同渗浓度)。
可调节溶剂组成(例如pH水平)以优化推进器技术(例如中和该分子以 确保每个分子的净电荷为0)。
如果溶剂是极性的(例如溶剂分子具有永久或者诱导电偶极)，那么该溶 剂分子可随着外加电场旋转，进而赋予所关注的分子(极性或者非极性的) 角动量。并且凭借此角动量，所关注的分子可旋转并如上文所述基于它们 的手性进行线性运动。
该分离可在在腔室中沿着腔室的长度流动的溶液中或者在静态的(非 流动的)溶液中完成。对于特定的应用，可在容器中建立逆流来对抗推进力， 从而建立由分子克服的反作用阈值(opposing threshold)。
可改变和控制容器中的有效电场分布。这可通过固定的参数(例如管的 形状、管的内径和外径、材料类型、溶剂的导电性或者pH)或者通过可调节 的参数(例如通过调节外加场沿z-轴的频率，或者向环绕周围的各电极施加 特定的电压，而不是仅向两个相对的电极施加峰值电压)来完成。两种示例 性电压分布(对于顶部的高电压和底部的低电压，在左侧和右侧上的线性和 三角法表示)示于图6中。
纯化可以预定不变的模式进行(例如自动的，不使用反馈)，或者可利用 实时探测用于反馈的输出(或混合物的其它部分)的浓度(或其它参数)来控制 和/或校准。
所述设置可仅具有一个腔室或者具有多个腔室。可具有一个腔室串列 或者多个并行运转的串列。一个目标是在可能最短的时间内达到特定的纯 度水平(即最大化处理量)。
富集可仅沿一个方向进行(即仅一个对映异构体的浓度增加)或者沿两 个方向进行(即纯化两种对映异构体)。
串列中的所有腔室可具有相同的尺寸或者不同的尺寸(例如考虑到浓 度的不均匀性)。
从一个腔室到下一腔室，可仅转移分子或者可转移整个体积的溶液(流 体混合物)。
可将每个腔室体积的恰好一半转移至下一腔室，或者可转移小于该腔 室一半的体积(即一部分特定腔室的体积保留在该腔室中)。
可沿向前和向后的方向转移相同的体积(即对称转移)，或者向前转移的 体积可以与向后转移的体积不同(即不对称转移)。
根据浓度梯度分布，可将不同的算法用于改善该系统的特定参数(例如 纯度水平、纯度一致性、最短起始建立时间、总的处理量、在固定的时间 内的处理量)。
对于给定的腔室串列，可并行操作附加的腔室，以提高总的处理量。 在图7的实例中，前三个腔室202是204的复制(除了最初的一组腔室之外； 在这种情况下，N0的四个复制，N1的二个复制和N2的一个复制)，一部分 所述复制的N2的输出直接注入80最终的收集腔室中(而不是外消旋混合 物)。然后对于每个时间步骤，可从最后的腔室中提取三倍的体积(即处理量 增加了三倍)，同时使最后的腔室的平均浓度在每个时间步骤之后保持恒定。 复制的腔室能够补充在串列的开始、末端和/或中间的腔室的纯化。这些复 制的腔室可在最初建立时仅为一个腔室或者为多个腔室提供复制腔室。
在每个腔室中的浓度梯度最初可通过递增和顺次处理而建立(如图5 中)，或者对多个或者所有的腔室同时建立。所需的平均浓度也可在外部建 立，然后同时装载到多个腔室中。
这种梯度的最初建立可自动进行，或者可使用输出的实时探测和监视 (或者溶液的其它部分)通过反馈来校准。
可使用各种泵送机构(例如机械、压力或滤膜)，将溶液和/或分子输入 到每个容器中和/或从每个容器中收集(在富集之后)。
输出的探测和监视可以光学方式进行(例如通过圆二色性、光学指数双 折射、光学吸收或荧光)，以化学方式进行(例如通过化学传感器或者手性柱 或者选择器(selectors)或质谱)或以电子方式进行(例如通过手性选择电极)。 所述探测和监视可实时进行或者在处理的终点进行。
该系统(例如图16的软件276)可包括控制、管理或显示结果的软件。 该系统还可包括计算和/或预测期望的性能或性能极限，或手性物体的平均 速度，或手性物体的每种绝对构型的运动方向的软件。
该系统可以是全自动的统包系统(turnkey system)。该系统可包括特征或 者模块例如样品制备、自动取样、微流体和级分收集。
该系统可控制和/或优化环境参数(例如温度或压力)。可通过硬件或软 件以及通过在线/远程访问调节这些参数。
该系统可自动优化或者校准或监视各种控制参数(例如施加的电压、旋 转的频率、外加场的持续时间、使用哪种溶剂)，从而优化性能参数(例如纯 度、处理量、产率、总的运行时间、多步放大)。
该系统可优化或监视各种运行的可靠性、可重复性和再现性。
该系统可容许和/或管理使用不同的样品、溶剂或具有不同功能和应用 的多个并行或者串行运转。
分子的环境(流体、溶液或混合物)可以是不对称的或至少在一个尺寸方 向上是各向异性的(例如各向异性凝胶)。
各种扩散和对流减弱技术可用于溶剂、流体、介质或混合物(例如凝胶 技术、成珠技术(bead technology)、腔室的取向)。介质的性质是可变化的(例 如用结合C18的二氧化硅和/或多孔与无孔介质装填)。
可以小尺度(例如微观尺度)或者以大规模(例如批量)利用推进器效应。 腔室可以是宏观尺度、微观尺度或者纳米尺度的。
容器的横截面可以是圆形的、矩形的、三角形的或一些其它几何形状， 从而使得能够进行实际的电极沉积并在内部获得最优的电场分布。
如果外加场是旋转电场，可将电极置于外表面或内表面上，对于后者， 电极可与溶液接触或者可将电极层叠以不与溶液接触。
电极可为各种材料(例如金属、半导体)，类型或形状(例如矩形、球形、 从圆筒的中心向外径向蚀刻的)，可选择电极的特征来优化电场分布和性质 (例如改善击穿电压)。
可减少电极数量以降低电子器件的成本，或者可增加电极数量以在容 器内部获得更加均匀的电场分布。
如图8所示，可通过提供电极96(和电连接件102)、流体连接件94、 环境监测器和控制器100、探测区98，完成腔室92。根据应用，可大量制 造这些部件，以组合形式和亚组合形式组装，以整体系统的方式送达或者 以模块化子系统的方式送达，用户可以各种组合方式组合所述模块化子体 系。部件的尺寸、构型、材料、成本和规模，以及它们的亚组合和组合可 根据应用而变化。具体地，各个部件、亚组合和组合可以制成廉价的一次 性形式，有时称为一次性部件或者简单称为一次性制品。有时还将部件或 它们的亚组合(例如具有电极和流体连接件的腔室，或者一组具有电极和流 体连接件的腔室)称为套筒99。套筒可以是一次性制品。因此，在一些实例 中，套筒可包括(a)容纳样品的一个或多个腔室92(有时使用措辞“样品”来 指代一定体积的含有手性物体的流体或溶液)，(b)周围所述一个或多个腔 室布置以产生旋转电场的电极96，(c)注入样品或部分样品以及从所述一个 或多个腔室提取样品或部分样品的流体互连件94，(d)监测样品或者部分样 品的浓度的探测区98，(e)控制/监测环境参数(例如压力、温度)的一个或多 个器件(例如局部传感器)100，和(e)与所述电极电接触的电互连件102。
可应用大量制造技术生产套筒。例如，腔室横截面可以是圆形的、矩 形的、三角形的或一些其它几何形状，从而使得能够进行实际的电极沉积， 并在内部获得最优的电场分布。如图9所示，所述一个或多个样品腔室110 可为一个或多个毛细管。毛细管可为各种材料(例如玻璃、聚合物、石英)， 并且毛细管的所有或部分内表面可以是经涂覆的。样品腔室可为芯片上的 微流体通道，所述微流体通道通过光刻形成或者通过层压多个材料层形成 或者通过这两种方法的组合来形成。
可将电极112放在样品腔室周围，并且沿轴向取向(即每个电极的长度 尺寸方向平行于该腔室的纵轴)，从而使得对映异构体(和容纳所述对映异构 体的流体)沿纵向(沿着轴向)移动(流动)。在一些实例中，电极的取向可垂直 于腔室的纵轴，从而使得对映异构体在分离期间以横切溶液或流体的流动 方向的方式移动(例如横穿Y-接头)。可将电极以既不平行也不垂直的角度放 在样品腔室的周围。所述电极中的一个或者多个电极可以是交流电驱动的 线圈，当AC场的波长接近该线圈的直径时所述线圈使对映异构体沿着流体 流动方向纵向移动。可将管状接地护罩(tubular ground shield)114置于电极周 围。
样品腔室可具有一组连续的电极，所述电极沿着腔室的全长延伸并一 直沿着腔室的长度方向产生穿过所述腔室的均匀场。如图20、21所示，在 一些实例中，样品腔室可具有离散的电极组302、304、306、308(各电极组 仅沿着腔室的长度占据特定的亚长度(sub-length))。不同的电极组可产生具 有相同或者不同参数的旋转电场310、312。
除了使用电极之外，可通过沿着样品腔室轴向传播的圆偏振微波产生 旋转电场，其中所述样品腔室起到波导管的作用。
如图22所示，在一些制造套筒的方式中，芯片可具有多个腔室120， 所述腔室各自的末端为T-接头或Y-接头122。相对于溶液(或流体)的流动方 向128每个腔室上的电极124产生横向旋转场126。在这种布置中，对映异 构体通过推进器效应沿着每个样品腔室的边缘富集，然后在接头处物理分 离130、132，并在两个相对的方向上沿着导管133流走。如图23中所示， 这种构型可以在单个(或者多个)芯片上重复134，并组织成树，从而达到期 望的富集因子。
所述一次性套筒可以与可获得的具有合适流体互连件的液相色谱设备 相容。典型的连接件可为套口或者螺杆装配件。
例如，返回到图9，毛细管110可被一组电极112包围。该组件可通过 较大的管件114保持在一起。对于高频操作，该管件可以是金属的以用作 接地护罩。对于高电压操作，较大的管件可为介电材料。如图10中所示， 可将图9的两个或者多个组件编组，从而形成具有电极115，117的样品腔 室的束113(有时将所述束称为柱)。对于该柱，可能的几何结构是六方密排 结构。
如图11中所示，可将毛细管在柱119中捆束在一起，并终止于例如套 口流体装配件121、123，从而形成能够容易地插入和移出较大系统的一次 性套筒。
套筒的电极和电源(未示出)之间的电连接可通过一束金属线130完成 (图12)并且在电源末端具有连接件133，所述金属线在柱上永久性连接于电 极(并且在这种情况下为一次性套筒的一部分)。如图13中所示，在一些实 施例中，所述连接可通过刚性或柔性印刷电路板134或者通过作为一次性 制品的一部分的弹性体连接件完成。所述导体的一端或两端可终止于接头 (adapter)，以易于连接或者断开(plug-n-play)。含有一个或者多个毛细管组件、 流体连接件和电连接件的这种柱119能够以一次性制品的形式大量制备， 可组装该一次性制品的多个复制品，以形成完整的分离设备。
如图14和15中所示，在一些实施方案中，可将电极136和电连接件 138集成在印刷电路板140(PCB)上，从而降低一次性制品的成本。例如， 刚性PCB可具有10个电路层，并且可为1/8″厚。PCB中的通孔142将容许 毛细管腔室110通过，并在PCB的每个层中形成电极图案。可将多个PCB 堆叠，从而形成具有选定长度的样品腔室。流体和电互连件可如上所述。 在该实例中，该一次性制品可为毛细管和连接至该毛细管的流体互连件。
如图17和18中所示，在更综合的集成方法中，微流体分离器件150 可由以下物质制造：例如玻璃、石英、聚合物、环氧或弹性体。电极152、 154、156、158沉积在每个通道160的角上或附近，以施加旋转电场E，从 而实现沿着该腔室长度的纵向分离161。所述电极可与容纳在样品腔室中的 介质(流体)接触或隔绝。在一些实施方案中，通道横截面是方形的，如图17 中所示。样品腔室的侧壁164、166可以与顶部或者底部基板168、170是 相同或者不同的材料。顶部和底部基板168、170可以是相同或者不同的材 料。如图18和19中所示，这种具有电极的样品腔室的阵列170可通过光 刻、LIGA(x-射线平板印刷)、模塑、冲压和/或印刷方法制备。互连的样品 腔室可限定直的或者盘旋的(如图19)或者任何其它路径。样品腔室可为单通 道或者可具有一个或者多个T-接头或Y-接头。在利用横向推进器效应操作 的设备上，一系列通道和接头能够以高纯度递次分离对映异构体。
如图24中所示，连接至腔室184的流体连接件180、182可包括管件 端口，例如Upchurch Nanoports。塑料外壳183可连接至微通道设备，从而 提供用来连接管件的模塑装配件。
如图25中所示，电连接件可为尾端连接件、弹性体连接件、弹簧单高 跷针(pogo pins)或其它器件190，以与图案化电极的接触垫片192接触。流 体和电连接件两者均可使用蛤壳式设备(clamshell device)制成，该设备在流 体端口周围机械地形成密封并与接合垫片良好地接触。在这种情况下，一 次性制品可为没有蛤壳的微通道设备。
本申请描述的分离技术具有极其宽泛的可能应用。
在一些应用中，该系统能够通过测定分子响应外加电场而移动的方向 来判定分子的绝对构型。在该应用中，混合物可为不纯的或者可为对映体 纯的。
可将电场的旋转反转(使用软件或者硬件)，从而证实绝对构型的判定， 这是因为当电场反转时所关注的手性分子应沿着相反的方向移动。
本申请所述的分离技术(有时宽泛地简称为″该技术″)可用作独立的分 离系统或者作为另一手性分离技术(例如高效液相色谱、HPLC)的附加装置。 例如，可将该电场施加到手性HPLC柱上(用于另外的富集)。
该技术可用作标准HPLC柱的附加装置(从而一步实现尺寸和手性的分 离)。
该技术或者所实现的分离可用于分析化学(例如药物发现和药物开发) 和/或药物制造。也可用于诊断应用，例如探测和/或定量蛋白质/肽上的各种 翻译后修饰(post-translational modifications)(例如糖基化、磷酸化)，或者DNA 上类似的修饰(例如甲基化)和其它次生应用，或者疾病状态的生物标记。该 技术或者所实现的分离还可用于化学品制造应用(例如委托合成(custom synthesis)、批量富集(batch enrichment))，精细化学品或合成中间体制造，农 用化学品，石油化工产品，或香料和芳香剂。
该物体可为连接有手性标记物的非手性物体。
可将该技术用于已知分子或者目前未知的分子或者在涉及到本申请所 述的分离技术时具有未知性质的已知分子。
对于已知分子，该系统可以预先模拟，以预测、调节和/或优化性能， 或者探测所述分子在溶液中存在或者不存在。
对于未知分子或者具有未知性质的分子，该系统可用于后期分析，以 探测、判定和/或量化所述手性物体的组成和/或具体特征。
所述分析可包括测定分子的绝对构型，分子在混合物中存在或者不存 在，分子的推进器效率，分子的立构中心数及其对分子的推进器性质的贡 献，或者定量测量混合物的对映异构体过量。样品的手性可通过如下方法 量化：例如以时间选通模式施加用于平移的力，然后测量作用于该分子用 于线性移动或者对抗线性移动的阻力。
可测量形成的梯度，来推断手性物体的电偶极矩特征、手性物体的推 进器性质、和/或手性物体与溶剂或者其它分子的相互作用。
该技术和/或类似的设置可用于电旋转化学(electrorotary chemistry)(例 如在旋转电场存在下和/或由于旋转电场引起的化学作用)，例如手性合成、 催化作用以及其它催化反应和应用，通过分离和/或运送反应的中间体或产 物使反应平衡偏移，或者通过配合反应物的旋转操控具体反应物的反应概 率。该技术和/或类似的设置也可用于电旋转化学，以研究分子间相互作用， 或者探测具体的分子和/或它们的反应(例如将推进器物体连接到单个分子 上，然后研究它在反应过程中的性质)。
该系统和技术可用于手性分子和物体的分离、分选、运送、纯化和/或 操控。
此外，可操控某些涉及手性分子的化学反应(例如通过改变手性分子在 某个区域的浓度)。或者可利用连续的浓度梯度，将不同浓度的分子施加到 平行的阵列(例如表面受体阵列)并同时获得多重结果(而不必每次以不同浓 度的手性分子进行实验)。
在一些应用中，该方法可用于利用推进器效应从非手性杂质分离和/或 纯化手性分子，从而从含有污染物的初始混合物中取出所关注的手性分子。
可将类似的方法或者技术应用于除对映异构体之外的其它分子或者物 体，无论是手性的还是非手性的(在这种情况下可连接手性标记物以使之具 有手性)，例如DNA、RNA、蛋白质、蛋白质翻译后修饰(PTM)、肽、氨基 酸、病毒、细菌或细胞。这些手性标记物可为自组装的、自活化的或预活 化的分子或物体。
具有不同的离散推进器效率的多个手性标记物可用于多路测定 (multiplex assay)。
手性标记物可用于集中和富集所关注的细胞和分子的样品基质。
推进器分子可共轭连接至抗体或者核酸以提供分析物选择性。可通过 推进器夹层构型来赋予额外的特异性，由此两个结合事件必须在功能化推 进器形成之前发生。例如，非手性共轭物(conjugate)能够将配体上的离散表 位作为目标。目标分子的存在导致两个相近的非手性共轭物结合，这种结 合产生了手性推进器。
适体结构可设计为目标活化手性标记物。未束缚的适体可为非手性或 手性的，并在目标分子的存在下分别变成手性的或者相反手性的。
也可在生物分子中诱导所述推进器效应，而不需要手性标记物。分子 间相互作用(抗体-抗原、蛋白质-蛋白质、蛋白质-核酸)能够诱导构象变化。 这些变化中的一些可改变复合物的表观推进器效率，并且能够利用。可调 节物理化学条件来提高束缚和未束缚的目标分子之间的效应。例如，高压 能够减小分子的波动并使复合物刚性化。
该技术使得能够以各种方式发现治疗组合物。一些实例如下所述。
此前已分离出了SkelaxinTM(美他沙酮，(+-)-5-[(3，5-二甲基苯氧基)甲基] 噁唑烷-2-酮，CAS登录号＝[1665-48-1])(附录B)，并确定为它的两种对映异 构体的外消旋混合物。本申请所述的方法/装置能够将前述已知的外消旋混 合物(美他沙酮)分离成它的纯化立体异构体组分(该组分具有不同的生物学 性质和/或毒理学性质)以及具有治疗用途优选的性质的对映异构体。掺入了 美他沙酮的优选对映异构体的″活性试剂″，当以单独或者与其它化合物、单 质或混合物组合的方式对患者给药时，会直接或者间接地给予患者期望的 生理学效果。间接的生理学效果可通过代谢或者其它间接机理产生。当活 性试剂是化合物时，包括盐，游离的化合物或盐的溶剂化物(包括水合物)， 该化合物的结晶形式、非结晶形式和任何多晶形物。所有的形式都是可预 期的，与获得该形式所使用的方法无关。美他沙酮或其它活性试剂的优选 立体异构体的所有形式(例如活性试剂的溶剂化物、旋光异构体、对映异构 体形式、多晶形物、游离化合物和盐)可单独或者以组合的形式使用。
除了纯化和分离美他沙酮的未知光学纯的对映异构体之外，所述技术 还可用于纯化或者分离其它已知的光学活性分子。
该技术将生物活性物质的立体异构体混合物分离成纯化的立体异构体 组分，所述组分具有不同的生物学和/或毒理学性质，这使得一种纯化的立 体异构体对于治疗用途而言可指定为″优选的″。掺入了这种对于治疗用途优 选的立体异构体的″活性试剂″，当以单独或者与另一化合物、单质或者混合 物结合的方式向患者给药时，直接或者间接地给予患者期望的生理学效果。 间接的生理学效果可通过代谢或者其它间接机理产生。当活性试剂是化合 物时，包括盐，游离的化合物或盐的溶剂化物(包括水合物)，该化合物的结 晶形式、非结晶形式和任何多晶形物。所有的形式都是可预期的，与获得 该形式所使用的方法无关。该生物活性物质的纯化优选立体异构体的所有 形式(例如活性试剂的溶剂化物、多晶形物、游离化合物和盐)可单独或者以 组合的形式使用。
除了纯化手性生物活性物质之外，该技术还可用于纯化手性化学中间 体。可通过使用上述方法/装置的工艺而纯化成光学纯形式的手性物质的实 例包含在以下书籍中：″Chiral Drugs″，Cynthia A.Challener ed.，Ashgate Publishing Ltd.，2001(及其参考文献)和″Chiral Intermediates″，Cynthia A. Challener ed.，Ashgate Publishing Ltd.，2001(及其参考文献)。可通过使用上 述方法/装置的工艺纯化成光学纯形式的其它已知手性物质描述于以下书籍 中：″Chirality in Drug Research″，Eric Francotte and Wolfgang Lindner eds.， Wiley-VCH，2007(及其参考文献)，″Fine Chemicals″，Peter Polak，Wiley， 2007(及其参考文献)，和″The Merck Index(14th edition)″，Merck Research Laboratories，2006(及其参考文献)。在此引入所引用的书籍及其引用的参考 文献作为参考。
可通过该技术纯化成光学纯形式的其它示例性手性分子列于表1和2 中(附录D)。对于可通过使用上述技术的工艺纯化成光学纯形式的已知和未 知手性分子，以上引用的5篇参考文献、表1、表2和包含在其中的手性分 子实例仅以示例性方式给出，并不意图限制可施用该技术的分子的范围。
其它实施方案也落在所附权利要求的范围内。
附录A(实施例)
将6个铜线电极布置在熔融石英毛细管周围(图1)。通过G10高介电材 料将电极和毛细管固定在适当的位置，从而防止电极之间弧光放电。该毛 细管(Polymicro，O.D.665μm，LD.150μm)连接至用于引入样品的泵 (KDS-210)和注入阀门。通过将样品体积分成两半以及使在先部分和在后部 分进入联合CD/UV探测器(Jasco CD-2095)，探测所形成的对映异构体富集。
将1，1′-二-2-萘酚-双(三氟甲烷磺酸盐(酯))(sigma-aldrich#514292)的外 消旋混合物注入到电极(200nl@～0.5mg/ml，环己烷)包围的毛细管中。使 样品在室温经受10,000伏特峰值-峰值(peak-peak)和40KHz的旋转场的作 用17小时。对于样品的在先部分和在后部分(各自约为100nl)，记录吸光率 和CD测量结果(都在290nm进行)。参比混合物的测量结果(CD：吸光率)为 +0.022:2.038，在先部分为-0.004:0.446，在后部分为+0.010:0.326。由于泰勒 分散(Taylor dispersion)和样品稀释，分离后的测量结果是非定量的。结果表 明的确发生了分离，并且预期的推进器立体异构体沿正确的方向移动。
以52-小时分离重复该实验。样品流速从4ul/min降至2ul/min。对于 在先部分和在后部分，记录的测量结果为-0.014:1.905和+0.008:1.584。参比 结果为+0.022:2.038。结果与第一次实验一致。
在另一实验中，使用常规的化合物，该化合物根据以下文献中所述的 方法合成：Van Es，J.J.G.S.et al.Synthesis and characterization of optically active cyclic 6，6′-dinitro-1，1′-binaphthyl-2，2′-diethers(Tetrahedron Asymmetry 8，1825-1831(1997))。2，2′-(1，3-丙二氧基)-6，6′-二硝基-1，1′-联萘的外消旋混 合物(1b)和2，2′-(1，4-丁二氧基)-6，6′-二硝基-1，1′-联萘(1a+，1a-)的光学纯的异 构体。
在另外的实验中，以约0.5mg/ml的浓度将化合物Ib溶于环己烷中。 将200纳升注入到电极包围的毛细管区域中，并在室温施加旋转电场70小 时。在303nm测量在先部分和在后部分，并与原料作比较。结果如图26 中的图所示，该图说明在第一峰的洗脱过程中CD值与吸光率是反相关的， 然后在第二峰洗脱的过程中显示出正相关。原料的CD值为0.001，吸光率 为1.577。
将前面的实验重复110小时，收集到250nl的部分，并将其连续注入 到探测器中。对于第一峰，该峰的测量结果是CD＝-0.009，吸光率＝1.30(图 2)，这与前面的实验中观察到的结果一致(图27)。由于样品收集管不够，没 有观察到第二峰。
在低电压和高频率下分离的演示示于图28中。10cm长的毛细管(100 μm内径，360μm外径)用作样品腔室。使用粘合剂将四个电极(32g磁导线) 固定在毛细管周围。信号发生器在1V下提供正弦信号，该信号通过4路分 配器(splitter)并在样品腔室放大至36V峰-峰值。通过调节从分配器到放大 器(Minicircuits ZHL-03-5WF)的电缆长度而实现了90°的相移。将环己烷中 0.15mg/ml的氨基联萘(amino binap)样品通过Rheodyne样品注射器阀注入 到毛细管中，并引入到电极区域。将旋转电场开启40小时，然后如上文所 述进行洗脱。结果表明，相对于外消旋原料(峰洗脱～500)，在先部分(峰洗 脱～1600)富集了(-)对映异构体。在后部分(峰洗脱-2500)富集了(+)对映异构 体。洗脱的时间是没有意义的，因为每个样品是连续注入的，而探测器是 连续收集数据的。在250nm使用Jasco CD-2095探测器监测吸光率和CD 值。
在300MHz重复相同的实验步骤，如所预期的，没有得到对映异构体 的富集(数据未示出)。这是因为该电场的异相旋转而没有形成推进器运动。
附录B(手性分子美他沙酮)
美他沙酮
(King Pharmaceuticals)
2006US销售额＝$480,000,000
可商购自化学品供应商
附录C(示例性手性分子)
表1
表2
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 光学各向异性膜 | 2020-05-11 | 64 |
| 各向异性光学膜 | 2020-05-11 | 397 |
| 光学各向异性体及液晶显示器 | 2020-05-12 | 33 |
| 各向异性光学膜 | 2020-05-11 | 996 |
| 一种大光学各向异性的液晶组合物 | 2020-05-12 | 340 |
| 光学各向异性层形成用组合物 | 2020-05-13 | 458 |
| 光学各向异性体 | 2020-05-11 | 561 |
| 光学各向异性参数测定装置 | 2020-05-12 | 603 |
| 可聚合液晶组合物及光学各向异性体 | 2020-05-13 | 739 |
| 光学各向异性膜 | 2020-05-11 | 53 |
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