技术领域
[0001] 本
发明涉及用来监视冻干过程的方法；具体地说，它涉及一种用来监视用于在容器中布置的冻干产品（例如医药产品）的冻干过程的初级干燥步骤的方法。
背景技术
[0002] 冻干是一种能够通过
升华从物质（例如食品、医药或
生物制品）中消除
水和/或
溶剂的过程。消除水使易腐产品能够保存，因为
微生物和酶的作用（该作用通常会破坏或降解产品）被抑制；在医药产品的情况下，该过程增大了产品的
稳定性，并且总体上使得产品的储存更为容易。此外，过程使产品更方便运输，因为产品变得更紧凑和更轻。由于冻干发生在低温下，所以对于在其它干燥过程所需的较高
温度下会损坏的那些产品而言，冻干是特别有利的。然后，可以通过添加除去的水和/或溶剂，而将冻干产品容易和快速地再水化或恢复水分。
[0003] 用来进行冻干过程的设备通常包括干燥室和冷凝室，该干燥室和冷凝室由
导管连接。干燥室包括多个货架，这些货架具有
温度控制加热表面，这些温度控制加热表面布置成用来接收容器（例如小瓶），或者可能地用来接收托盘，这些托盘具有待被冻干的产品。冷凝室包括借助于制冷或冷冻设备保持在非常低的温度（一般在-50℃以下）的表面（冷凝板或绕组）。冷凝室也连接到一个或更多个
真空泵上，这些
真空泵抽吸空气（或可能存在并且不可冷凝的其它气体），以便在两个室内都得到高真空值。
[0004] 冻干过程典型地包括三个阶段：冷冻阶段；初级干燥阶段，其中，溶剂的升华发生；及次级干燥阶段，其中，
解吸尚未升华的溶剂。
[0005] 在冷冻阶段期间，产品的温度典型地降低到-30/-50℃间，以便将在产品中包含的水和/或溶剂的大部分转
化成冰。
[0006] 在初级干燥阶段中，产品也可加热到30-40℃，而在干燥室内部的压
力降低到通常在0.05-1mbar范围内的值，以允许在产品中的冰冻水和/或溶剂升华，即从固相直接转到气相。高真空值的使用使得有可能在低温下使水升华。
[0007] 热量从货架的加热表面转移到容器的底部，并且从这里转移到升华前沿，该升华前沿是在产品的冷冻部分与干燥部分之间的界面。在初级干燥阶段进行的同时，升华前沿从上部部分到容器的底部向产品内运动。产品的已干燥部分的厚度逐渐增大，并且这对于从升华表面到室的
蒸汽流动，产生逐渐增大的阻力。
[0008] 冷冻水的和/或冷冻溶剂的升华形成干燥区域，这些干燥区域具有多孔结构，该多孔结构包括孔和缝隙的格栅，用来使蒸汽从升华前沿排出到外部。
[0009] 蒸汽借助于在冷凝腔中的冷却表面从干燥室中除去，在该冷凝腔中，蒸汽可重新被
固化或冷冻。
[0010] 提供次级干燥阶段，以便通过解吸而除去通过升华不能除去的未冷冻水和/或溶剂的量。在这个阶段期间，将托盘的温度进一步升高到也可大于30-60℃的值，以加热产品，而在干燥室内部的压力通常设置为0.1mbar以下的值。
[0011] 在次级干燥阶段的结束处，产品完全干燥，具有一般包括在1和3%之间的残余水分含量。
[0012] 冻干产品可密封在容器中，以防止水分的再
吸附。按这种方式，产品通常可在
环境温度下保存而不用冷藏，并且在很长一段时间内被保护免于变坏。
[0013] 由于冻干是一种低温过程，所以它对于产品引起的损害或退化小于其它高温脱水过程对产品引起的损害或退化。
[0014] 此外，冻干产品由于多孔结构可很迅速和容易地重新水化，该多孔结构在蒸汽的升华期间形成。
[0015] 在制药领域中，也因为冻干过程可容易地在无菌条件下进行，所以冻干过程被广泛地用在医药的生产中，这些医药主要被肠胃外
给药和口服给药。
[0016] 在冻干过程期间，产品的温度可保持在极限值以下，该极限值是产品的特性。在冻结期间溶质结晶的情况下，最大容许温度与共晶点相对应，以便避免形成液相和以后由于低压而
沸腾。在冻结期间溶质保持非晶体的情况下，最大容许温度在
玻璃化转变温度附近，以便避免干燥部分（“干饼”）的溃缩。干燥部分的溃缩可引起在最终产品中的较高残余水含量、较长恢复水分时间、及药理活性的损失。此外，溃缩产品由于不吸引人的外观常常被拒绝。
[0017] 冷冻水的残留量在初级干燥期间也必须监视，以探测这个阶段的终点。如果次级干燥阶段在先前阶段的结束之前开始，则产品的温度可能会超过最大容许值，这使冰冻残余物
熔化，或者使干燥部分溃缩。如果次级干燥阶段被延迟，则循环没有被优化，并且过程的成本升高。
[0018] 监视初级干燥特别困难，因为不可能在线测量产品的温度和残余水分含量，而不干扰冻干过程的动态特性。
[0019] 除产品的温度和残余水分含量之外，适当的是，测量在初级干燥期间的其它参数，例如在加热表面与容器之间的
传热系数（KV）、和干燥层对于蒸汽流动的阻力（RP），该传热系数（KV）影响热量从加热表面到产品的流动，该阻力（RP）影响从升华前沿到干燥室的蒸汽流动。如果使用现代控制仪表，则需要这些参数，这些现代控制仪表能够保证产品的
质量，并且使过程能够优化。
[0020] 传热系数KV是操作条件（加热表面的温度、干燥室的压力、及在室内气氛的成分）的、容器类型的、及在容器与货架之间的
接触的函数，并且其值也可例如基于通过适当实验研究得到的结果初步地计算。然而，这种实验研究必须每当改变容器，并且甚至
修改一定细节时（如当修改生产规格或容差时）进行。
[0021] 此外，实验研究一般不考虑壁的
辐射和上述所有其它细节，如
框架和托盘的存在，除非它已经在相同条件下和在同一设备中进行，该设备然后将用在工业过程中。计算或确定干燥层对于蒸汽流动的阻力RP，是一种复杂得多的运算。除此之外，阻力RP的平均值由于由干燥层结构的变化造成的冷冻阶段和冷冻循环的差别，可能随生产批量而变化。即使再现相同的条件，结果也能是不同的，因为冰的成核（它明确地限定基体的孔隙度）是一种内在随机现象，并因而批量的平均值可能不时地变化。阻力值RP的在线监视是一项困难的任务，即使已经提出用来进行它的一些技术，例如在US 6643950中公开的那些。
[0022] 用来监视初级干燥的一种广泛使用的技术，是在US 2994132中公开的压力上升试验（PRT）。
[0023] 这种技术规定，在导管（该导管将冷凝室和干燥室连接在一起）中存在的
阀关闭很短的一段时间（典型地15-30秒），从而隔离干燥室。按这种方式，在干燥室内部的压力作为蒸汽积累的后果首先迅速地上升，并且然后当室的压力接近与升华界面的平衡值时较缓慢地上升。室的压力值在PRT期间被收集，并且与升华界面的温度相关地放置。在US 2994132中，提出的是，使用在PRT期间的瞬态压力响应确定初级干燥的结束，并且基于冰的
蒸汽压力计算产品的温度。
[0024] US 6163979公开了一种称作Barometric Temperature Measurement（气压温度测量）的方法，以通过使用压力值来计算升华界面的温度，对于该压力值，压力上升曲线的一阶导数具有最大值。
[0025] 除图形法之外，在现代监视和控制系统中，为了解释在PRT期间测量的压力上升曲线，已经提出数学模型的使用。
[0026] US 6971187公开了一种控制系统，在该控制系统中，通过使用Manometric Temperature Measurement（测压温度测量）（MTM）而监视产品状态。
[0027] 在同一
申请人的WO 2008034855中，基于
预测模型已经提出一种控制系统，该预测模型使用不同的
算法，称作Dynamic Parameters Estimation（动态参数估计）（DPE），以便监视过程。
[0028] 这些方法的主要特征可概括如下：
[0029] -在PRT期间测量单个参数，即在干燥室中的压力；
[0030] -使用数学模型来描述在PRT期间的压力上升；
[0031] -使用
优化算法，通过寻求在测量压力与从数学模拟得到的值之间的最好关系，来计算在界面上和试验的开始（Ti，0）处产品的温度、和一定系统参数（例如RP和KV）。
[0032] 因而解决非线性最小平方问题：
[0033]
[0034] 其中：
[0035] Pc，K：在时间tk处（在PRT期间）在干燥室中的计算压力值；
[0036] Pc，meas，K：在时间tk处（在PRT期间）在干燥室中的测量压力值。
[0037] 尽管如此，Ti，0的和希望参数的同时计算，由于不良调节问题，降低这种方法的
精度。这当得到不正确的产品温度值和因而不正确的阻力RP和系数KV值时，在初级干燥的结束处附近特别明显。
[0038] 以上公开方法的另一个缺点包括如下事实：它们能够仅监视水溶液的或只包含一种溶剂的溶液的冻干。尽管如此，应该注意，水不是通过升华可除去的唯一溶剂：各种
有机溶剂已经用于冻干，并且一般与水混合地使用。使用包括有机溶剂和水的系统的冻干过程，对于产品质量和由于升华速度的上升（并因而由于干燥时间的减少）对于优化过程都是有利的；有机溶剂的使用进一步使得不能在水中溶解的或分散的物质和产品能够被处理。
[0039] 除基于PRT的监视方法之外，为了在冻干过程期间监视初级干燥，已经提出测量升华通量的使用。
[0040] US 6226997公开了
风车
传感器的使用，该风车传感器
定位在导管中，以测量蒸汽流量，该导管将干燥室和冷凝室连接在一起。
[0041] WO 1995/30118公开了一种方法，该方法通过使用在设备的两个不同点处的压力测量，供给升华通量的值。
[0042] US 2006208191公开了用来监视初级干燥的Tunable Diode Laser Absorption Spectroscopy（可调谐
二极管激光吸收
光谱）（TDLAS）方法的使用。这项技术使得通过使用多普勒频移
近红外吸收光谱，能够测量水蒸汽的浓度和在导管（该导管将干燥室连接到冷凝室上）中气体的速度。
[0043] 当知道气体浓度和速度值和导管的横截面面积时，计算蒸汽流量是可能的。
[0044] 在WO 2007/115965中，借助于吸收光谱得到的值用来确定在干燥室中的局部水浓度。根据作者所述，这个值可与在产品中的残余冰含量和与升华速度相关。
[0045] 升华流量的值-它可相对于时间积分，如果按要求精度确定，则通过确定在过程期间除去的总水量，能够监视过程。如果知道在加热表面与在容器中的产品之间的传热系数（KV），则可通过蒸汽升华通量而计算产品的温度。尽管如此，这可能要求在同一设备中和通过使用相同类型的容器进行传热系数（KV）的初步测量。
[0046] 如果知道升华界面的温度，则通过使用蒸汽流量的测量值，也可确定干燥层对于蒸汽流动的阻力，由此可能的是，计算在与干燥层的界面处的蒸汽的分压，并因而计算通过干燥层的压差（一旦知道在容器外的压力）。
[0047] 为监视初级干燥而测量升华通量的已知方法的另一个缺点在于，测量上述升华蒸汽流量的要求器具（风车流量传感器、激光分光光度计、
多普勒效应激光
风速计、等等）的复杂性、成本和不良可靠性。
发明内容
[0048] 发明的一个目的是改进用来监视冻干过程的已知方法，特别是用来监视用于产品（例如医药产品，这些产品布置在容器或托盘中）的冻干过程的初级干燥阶段的已知方法。
[0049] 另一个目的是提供一种用来监视初级干燥的方法，该方法使产品温度和冷冻层厚度，即冷冻溶剂的残留量，相对于时间的变化能够精确地确定。
[0050] 进一步的目的是提供一种用来监视初级干燥的方法，该方法使操作参数能够被计算（像例如，在加热表面与产品之间的传热系数（KV）、和干燥层对于蒸汽流动的阻力（RP）），这些参数可由基于模型的控制算法使用。
[0051] 另一个目的是得到一种方法，该方法使初级干燥阶段在产品的冻干的情况下也能够被监视，该产品包括溶剂的混合物。
[0052] 又一个目的是提供一种监视方法，该监视方法使产品的升华通量在冻干过程的初级干燥阶段期间能够计算，而不需要进行PRT，或具有另外的传感器或器具。
[0053] 进一步的目的是提供一种方法，该方法使产品的温度值和过程的其它操作参数能够简单地基于待冻干产品的升华通量的测量而计算。
[0054] 根据本发明，提供一种如在
权利要求1中定义的用来监视冻干过程的初级干燥阶段的方法。
附图说明
[0055] 参照附图可更好地理解和实施本发明，这些附图通过非限制例子表明本发明的
实施例，在这些附图中：
[0056] 图1是容器的示意图，该容器包含在冻干过程的初级干燥阶段期间待被冻干的产品，该示意图也示出所用的基准
坐标系；
[0057] 图2a是曲线图，该曲线图表明在干燥室中用来在相同压力上升试验期间测量产品的升华通量的不同方法的使用（通常在测量溶剂的浓度中校准的激光分光光度计的使用（线2，右轴线）、和导热或皮拉尼（Pirani）
压力传感器（线1）和电容性或Baratron压力传感器（线3）的组合使用；
[0058] 图2b是曲线图，该曲线图表明从在图2a中的数据得到的水的分压上升曲线（曲线4）和惰性气体（氮气）的分压上升曲线（曲线5）；
[0059] 图3a是曲线图，该曲线图表明在按重量10%
蔗糖溶液的初级干燥阶段期间的两个不同时刻处（曲线a和b），溶剂的分压的上升曲线的初始斜率的计算，对于两种情况高亮PRT的最小持续时间，该最小持续时间与过程的特征时间相对应；
[0060] 图3b是曲线图，该曲线图表明升华界面的初始温度的估计随PRT的待续时间的变化如何变化（曲线3）、所述温度的真实值（曲线2）、在PRT期间由产品达到的最高温度（曲线1）；
[0061] 图4a是曲线图，该曲线图表明在PRT期间由在产品中存在的水和共溶剂（叔丁醇）的升华引起的总压力上升曲线的趋势（曲线1）、和独立测量的水的分压变化的趋势（曲线2）；
[0062] 图4b是曲线图，该曲线图表明在室中只有共溶剂的分压的上升曲线的趋势（曲线3），该曲线从在图4a中的数据得到；
[0063] 图5a是曲线图，该曲线图表明在惰性气体的流动停止很短时间段之后在干燥室中压力变化的例子，惰性气体的这种流动间用来控制在上述室中的总压力，在按重量5%甘露醇溶液的初级干燥阶段期间已经测量该曲线；
[0064] 图5b是曲线图，该曲线图表明在阀的关闭之后在干燥室中（曲线1）和在
冷凝器中（曲线2）的压力变化的例子，该阀将冷凝器连接到真空泵上，参考按重量10%蔗糖溶液的初级干燥阶段得到结果；
[0065] 图6是曲线图，该曲线图表明从干燥室排出的蒸汽流量，该蒸汽流量从在图5a中表示的压力曲线得到。
具体实施方式
[0066] 本发明提供一种用来监视在冻干过程中的初级干燥阶段的方法，该冻干过程在冻干设备中进行，该冻干设备具有已知类型，并且未示出，该冻干设备包括干燥室和冷凝室，该干燥室设有控制温度加热表面，这些室由导管连接在一起，如果适当阀装置存在，则该导管可能能由适当阀装置关闭。
[0067] 本发明的监视方法基于升华通量的、或升华流量的关联测量，借助于在干燥室中的压力变化的测量。这样的变化可以由不同工序引起，这些不同工序下面在描述中详细地解释。
[0068] 方法可应用于在托盘中的松散产品的冻干过程（松散材料冻干）和在容器中的产品的冻干过程，例如小瓶（小瓶冻干）。在本发明的方法的描述中，将作为例子参考小瓶冻干过程，如在图1中示意表明的那样。在图1中，具体地说，用1指示干燥产品的层，用2指示冷冻产品的层，用3指示升华通量。
[0069] 进一步在描述中，将参考测量升华流量jW（kg s-1m-2）。如果测量升华通量mW（kg -1s ），则使用如下公式可计算升华通量jW：
[0070]
[0071] 其中AS,t（m2）是升华界面的面积。
[0072] 如果使用Pressure Rise Test（压力上升试验，PRT）-它通过关闭在干燥室与冷凝器之间的导管中的阀而进行，以便引起在干燥室内部的压力变化，则在PRT的开始处，升华通量认为是已知的，在线独立地测量（借助于先前公开的和下面将举例说明的方法之一），-1 -2并且其值等于jW,0（kg s m ）。
[0073] 在PRT期间，借助于如下公式可计算在冷冻层中温度T=T（z）的局部转化：
[0074] 对于t≥t0，0≤z≤Lf (eq.3)
[0075] 对于0≤z≤Lf (eq.4)
[0076] 对于t≥t0 (eq.5)
[0077] 对于t≥t0 (eq.6)
[0078] 其中：
[0079] T：产品温度，K
[0080] t：时间，s
[0081] λf：冷冻层的导热率，J s-1m-1K-1
[0083] cp,f：冷冻层的
比热，J kg-1K-1
[0084] t0：在PRT的开始处的时间，s
[0085] z：产品的轴向坐标，m
[0086] Lf：冷冻层的厚度，m
[0087] Ti,0：在PRT的开始处在升华界面（z=0）处的产品温度，K
[0088] ΔHS：升华热量，J kg-1
[0089] KV：在加热表面与产品之间的传热系数，J s-1K-1m-2
[0090] TS：加热表面的温度，K
[0091] Tb：在容器的基底附近（z=Lf）的产品温度，K
[0092] 在升华界面（z=0）和容器的基底附近（z=Lf）处的热流量，除初始阶段之外，由于在冷冻层中
能量的积累在PRT期间一般不相同，在该初始阶段中，可假定系统在静止条件下（即，到达产品的热量与用于溶剂的升华的热量相同）。由于这种考虑，用于传热系数KV的表达-假定它在PRT期间是恒定的，可通过使边界条件（公式eq.5和eq.6）相等而差分，两者都在时间t=t0处计算。因而：
[0093]
[0094] 上述方程由供给在干燥室中的蒸汽压力上升的动力特性的方程完成，所述方程包括用于蒸汽的材料平衡，该蒸汽流入室中：
[0095]
[0096] 其中：
[0097] MW：水的（或溶剂的）分子质量，kg mol-1
[0098] Vc：干燥室的容积，m3
[0099] R：理想气体常数，J K-1mol-1
[0100] Tc：在干燥室中蒸汽的温度，K
[0101] As,t：升华界面的总面积，m2
[0102] RP：干燥层（和塞子，当产品包含在容器中，并且使用用来部分封闭容器的塞子时）-1对于蒸汽流动的阻力，ms
[0103] Pw,i：在升华界面处冰的（或升华的溶剂的）蒸汽压力，Pa
[0104] Pw,c：在干燥室中水的（或升华的溶剂的）分压，Pa
[0105] 为了求解公式eq.8，除系统的几何特征（干燥室的容积Vc、总升华面积As，t）之外，需要在界面处的蒸汽压力值Pw,i、干燥室的温度Tc、及干燥层的阻力RP。
[0106] 在界面处的蒸汽压力值Pw,i是在界面处的产品温度的已知函数。考虑的参考公式一般是由Goff和Gratch（Goff J.A.,Gratch S.1946.Low-pressure properties of water from-160to 212F.Transactions of the American Society of Heating and Ventilating Engineers,95-122.Presented at the 52nd Annual Meeting of the American Society of Heating and Ventilating Engineers,New York,1946）对于包括在-100与0℃之间的温度提出的公式：
[0107]
[0108]
[0109] 这个公式供给与由the International Association for the Properties of Steam(Wanger W.,Saul A.,Pruss A.1994.International equations for the pressure along the melting and along the sublimation curve of ordinary water substance.Journal of Physical and Chemical Reference Data,23,515-525)供给的那些值完全相符的值。对于降低的温度范围，可容易地得到更简单的内插函数。
[0110] 在干燥室中的水的（或溶剂的）分压，可由在PRT期间测量的总压力计算，考虑在室中的恒定
泄漏和惰性气体的初始分压。事实上：
[0111] pc=pw,c+pin,c=pw,c+Fleakt+pin,c,0对于t≥t0 (eq.10)
[0112] 其中：
[0113] pc：在干燥室中的总压力，Pa
[0114] pin,c：在干燥室中的惰性气体的分压，Pa
[0115] pin,c,0：在PRT的开始处在干燥室中的惰性气体的分压，Pa
[0116] Fleak：由泄漏造成的压力上升速率，Pas-1
[0117] 并因而：
[0118] pw,c=pc-Fleakt-pin,c,0 (eq.11)
[0119] 如果在干燥室中的蒸汽的温度值Tc是不可得到的，则它可由在升华界面处的产品温度值代替：
[0120] Tc=Ti (eq.12)
[0121] 或者通过假定在Ti与Ts之间的平均值：
[0122]
[0123] 公式eq.13可被处理，因而得到：
[0124]
[0125] 其中，一般地εs<<1，并因而公式eq.12和公式eq.13实际上是等效的。
[0126] 关于干燥层对于蒸汽流动的阻力RP，应该指出，在本方法中，在初级干燥阶段期间独立地测量升华通量，并因而在试验的开始处，其值（Jw,p）是已知的，并因而等于：
[0127]
[0128] 公式eq.15使RP能够作为Jw,0（它被测量）的、pw，c，0（它被测量）的、及pw,i,0的函数容易地计算，该pw,i,0根据从科学文献已知的关系（见例如公式eq.9）是Ti,0的函数，而该Ti,0是唯一未知量：
[0129]
[0130] 最后，为了求解对于冷冻层写出的能量平衡方程，需要这个冰冻层的厚度Lf。这个值可由在升华界面附近的材料平衡方程而确定，该材料平衡方程借助于上述方程同时求解。
[0131] 在界面处的蒸汽流量根据如下公式，与冷冻质量消失的速度与干燥质量的形成速度之间的差相同：
[0132]
[0133] 其中，ρd（kg m-3）是干燥层的表观密度，并且ρf（kg m-3）是冷冻层的密度。在先前和当前PRT之间的时间间隔上可积分在界面处的材料平衡方程，得到：
[0134]
[0135] 其中，
顶点“（-1）”是指在先前PRT中计算或测量的量。
[0136] 最后，在干燥室中的压力的计算值（它是Ti，0的函数）与测量值（pc,meas）相比较，并且求解非线性最小平方问题，寻求使如下目标函数最小的Ti,0的值：
[0137]
[0138] 其中
[0139] pc,k：在PRT期间在瞬时k处在干燥室中的总压力的计算值，Pa
[0140] pc,meas,k：在PRT期间在瞬时k处测量的在干燥室中的总压力，Pa
[0141] 本发明的监视方法的步骤或阶段可概括如下：
[0142] 1.在PRT的开始处jw,0、pc,0及pw,c,0的测量；
[0143] 2.Ti0的初始估计；
[0144] 3.通过使用公式eq.9、或在科学文献中发现的类似公式计算pw,i（假定在升华界面处的
热力学平衡）；
[0145] 4.通过使用公式eq.16计算RP；
[0146] 5.通过使用公式eq.18计算Lf（需要在PRT中在时间 处、在第一测量的情况下确定或计算的值）；
[0147] 6.通过使用公式eq.7计算KV（需要加热表面的温度值）；
[0148] 7.通过使用公式eq.4计算在冷冻产品中的初始温度分布T|t0；
[0149] 8.如果到室中的泄漏和在试验开始处的惰性气体的分压是不可忽视的，则通过使用公式eq.10计算在室中的总压力；
[0150] 9.在时间间隔（t0，tf）中积分普通微分方程（ODE）（离散化公式eq.3和eq.8）的离散化系统、和值Ti,0的计算，其中，tf-t0是PRT的持续时间，该值Ti,0使目标函数f（eq.19）最小（优化非线性最小平方问题的解），即它导致在室中计算的压力pc与测量压力pc,means之间的较好关系。计算算法假定不同的Ti,0值，重复步骤2-7，因而评估函数f（eq.19）。修改Ti,0的值，直到达到函数f的最小值。
[0151] 10.过程的时间常数τ的计算：
[0152]
[0153] 其中：3
[0154] Vc：干燥室的容积，m-1
[0155] Mw：溶剂的分子质量，kg mol-1
[0156] RP：干燥层对于蒸汽流动的阻力，m s2
[0157] As,t：升华界面的总面积，m-1 -1
[0158] R：理想气体常数，J K mol
[0159] 从本发明的监视方法得到的结果是：
[0160] -T|t0在试验的开始处冷冻层的温度；
[0161] -T=T（z）在试验期间产品温度的轴向分布或趋势（通过使用公式eq.3-eq.6）；
[0162] -冷冻层的厚度Lf；
[0163] -干燥层（和当产品包含在容器中，并且塞子用来部分地封闭后者时的塞子）对于蒸汽流动的阻力RP；
[0164] -在加热表面与产品之间的传热系数KV。
[0165] 由于本发明的初级干燥阶段的监视方法-该监视方法可将测量升华通量与测量在干燥室中的压力相关联，可能的是，提高计算的可靠性和精度，因为解决了不良调节问题，由于只有一个变量通过使函数f最小化而确定。此外，这种监视系统更稳定，并且直到初级干燥的结束，都是有效可用的。
[0166] 已经建立如下实验：PRT的持续时间的最佳值与过程的时间常数τ相对应，该时间常数τ用公式eq.20计算。一般地，这个值很低（几秒，例如5-10s，图3a），这使先前公开的公式能够显著地简化。考虑公式：
[0167]
[0168] 假定：Tc=Ti（eq.12），如先前讨论的那样；并且产品温度在试验期间增高不显著（这是试验的很短待续时间的后果），我们得到：
[0169]
[0170] 并且考虑到时间常数（τ）的定义，我们得到：
[0171]
[0172] 它可容易地求解，得到：
[0173]
[0174] 它可在Ti,0的函数中表达：
[0175]
[0176] 通过使用公式eq.11计算在室中的压力值：
[0177]
[0178] 并且使用这些值，连同测量值，以得到必须最小化的函数：
[0179]
[0180]
[0181] 由使用以上定义的简化公式（eq.21-eq.26）的监视方法得到的结果，与以上公开的和用由公式eq.3-eq.19定义的监视方法得到的那些结果相同。试验的较短持续时间减小产品温度的上升，如图3b所示（在该处，表示升华界面的初始温度的估计如何随PRT的持续时间（tPRT）的变化而变化（曲线3）、所述温度的真实值（曲线2）、及在试验期间由产品达到的最大温度（曲线1），并因而降低损坏产品的危险）。此外，算法的较简单公式化使计算时间能够减少，并且使得能够得到更稳定和可靠的算法。
[0182] 各种已知技术可用来测量升华通量jw，该升华通量jw的值根据本发明的监视方法与PRT组合地使用。这样的技术通过使
用例如如下选项而测量蒸汽流量jw或升华流量mw：
[0183] a）风车传感器，定位在导管中，该导管将干燥室连接到冷凝室上；
[0184] b）利用可调谐二极管激光吸收光谱（TDLAS）的装置，该装置定位在导管中，该导管将干燥室连接到冷凝室上；
[0185] c）使用在干燥室中的光学分光光度计；
[0186] d）使用
湿度传感器，该湿度传感器具有快速动态特性（在设备的不同点处测量）；
[0187] e）使用导热或皮拉尼压力传感器（除用来测量总压力的电容性压力传感器之外）。
[0188] 这些中的一些，像例如技术a）和b），使升华流量能够直接测量。其它技术，像例如c）和d），使在两个适当
位置处进行的测量的流量，能够通过估计浓度梯度而计算。升华流量和通量由公式eq.2链接，并因而一个可从另一个得到。
[0189] 通过使用直接测量Jw的可得到技术之一和通过使用方法的算法（公式eq.3-eq.19或eq.21-eq.26，如果试验很短），可能的是，计算产品温度和希望参数（T|t0、T=T（z）、Lf、RP、KV）。
[0190] 升华通量的值也可由在PRT期间（图3a）测量的溶剂的分压（或浓度）的上升曲线的初始斜率而计算（独立于其它参数），通过使用例如以上公开的技术c）、d）或e）。事实上：
[0191]
[0192] 并且，关于由公式eq.12给出的通常假设：
[0193]
[0194] 在压力测量的情况下，升华通量的值是Ti,0的显函数，该Ti,0是通过算法计算的变量。
[0195] 如果测量溶剂的浓度变化，例如用分光
光度测量系统，则升华通量可直接计算而不必估计温度，因为：
[0196]
[0197] 其中：
[0198] CW,c：在干燥室中的水的（或升华的溶剂的）浓度，kgm-3。
[0199] 图2a、2b及3a表明如果只使用一种溶剂（例如水）用来确定产品的升华流量的不同步骤。具体地说，图2a作为例子表明在压力上升试验期间用来确定升华通量的上述技术的两种的干燥室的使用，特别是激光分光度计的使用（线2）、和导热或皮拉尼压力传感器（线1）的和电容性或Baratron压力传感器（线3）的组合使用。
[0200] 在图2a中表示的例子中，用导
热压力传感器测量的压力值与由电容性传感器供给的压力值不同。事实上，第一传感器的测量对于气体的成分是敏感的，该气体是测量的对象。这种传感器在惰性气氛中校准，所以其测量可由其它气体的存在而影响。在一般的冻干过程中，在干燥室中的气体基本上包括惰性气体的和水蒸汽的混合物。在两种成分的混合物的情况下，通过将由导热传感器供给的压力值与正确值相比较，可得到气体混合物的组成，该正确值例如由电容性传感器测量。
[0201] 图2b是曲线图，该曲线图表示水的分压上升曲线（曲线4）和惰性气体的分压上升曲线（曲线5）。两条曲线是通过将由导热传感器获得的压力上升曲线与由Baratron传感器供给的曲线相比较来计算的。
[0202] 图2a也表示曲线2-水浓度（CW）的变化，该水浓度（CW）用光学分光光度计直接测量，这使升华通量能够由公式eq.29测量。通过应用理想气体的
状态方程，当然自然可能的是，从水的分压上升的曲线得到方程，该曲线在例子中与曲线4重合，该曲线4用先前公开的技术从曲线1和3开始而计算。
[0203] 自然，如果惰性气体的初始浓度非常小，并且泄漏是可忽略的，则以很小误差，通过直接使用在室中的总压力变化的曲线，也可应用先前方法。
[0204] 在有很大噪声（noise）的测量的情况下，必须过滤压力数据，以计算曲线的斜率。
[0205] 如果压力上升
信号延迟，由必须使用正常的过程识别技术来计算曲线的斜率。
[0206] 在简化手段的情况下，即在很短PRT的情况下，通过使用公式eq.28，待被最小化的函数的方程（eq.26）因而成为：
[0207]
[0208]
[0209] 也在这种情况下，可计算Ti,0的值-它使f（Ti,0）最小化，并且由这个值，通过使用方法的算法（公式eq.21-eq.26）可得到所需参数Ti,0、T=T（Z）、RP、KV、Lf。
[0210] 图3a尤其表明分压的上升曲线的初始斜率的图形计算，该分压在按重量10%蔗糖溶液的初级干燥阶段期间在两个不同时间（用a和b指示）处获得。由这个斜率，通过使用公式eq.27或eq.28可确定升华流量。
[0211] 图3a进一步表示在两种情况下什么是PRT的最佳持续时间（分别用τa和τb指示），该最佳持续时间一般比在实践中使用的值显著地小。
[0212] 应该观察到，不像其它已知监视方法，即使在待被冻干的产品中同时存在两种或更多种溶剂时，也可使用本发明的方法。
[0213] 事实上，如果有可能分离地测量对于各种溶剂的压力上升的影响，那么由分压上升曲线的斜率可计算每种溶剂的升华通量：
[0214]
[0215] 其中：
[0216] jsolv,r,0：在PRT的开始处第r种溶剂的升华通量，kg s-1m-2
[0217] Msolv,r：第r种溶剂的分子质量，kg mol-1
[0218] psolv，r，c：在干燥室中第r种溶剂的分压，Pa
[0219] Vc：干燥室的容积，m3
[0220] Msolv,r：第r种溶剂的分子质量，kg mol-1
[0221] As,t：升华界面的总面积，mW
[0222] R：理想气体常数，J K-1mol-1
[0223] Ti,0：在PRT开始处在升华界面（z=0）处的产品温度，K
[0224] t：时间，s
[0225] 如果有每种溶剂的通量的（或流量的）直接测量，则可使用这个测量值。
[0226] 如果产品包含例如两种溶剂，其中一种是水，并且如果测量在干燥室中的总压力和两种溶剂之一（例如水）的分压的变化-考虑到在室中的恒定泄漏和惰性气体的分压，则由公式eq.10可容易地计算第二溶剂或共溶剂的影响，作为在总（测量）压力pc与第一溶剂（水）的分压pW,c之间的差：
[0227] psolv,c=pc-pw,c-pin,c-Feakt (eq.32)
[0228] psolv,c：共溶剂的分压，Pa
[0229] pc：总压力，Pa
[0230] pw,c：水的分压，Pa
[0231] pin,c：惰性气体的分压，Pa
[0232] Fleak：由泄漏造成的压力上升速率，Pas-1
[0233] 结果的一个例子表示在图4a和4b中，这些结果可使用公式eq.32得到。
[0234] 具体地说，图4a是曲线图，该曲线图表明在PRT期间由在产品中存在的水和共溶剂（叔丁醇）的升华引起的总压力上升曲线的趋势（曲线1）、和在表示的情况下通过使用激光光度分光计独立测量的水的分压变化的趋势（曲线2）。
[0235] 图4b是曲线图，该曲线图表明只有共溶剂的分压的上升曲线的趋势（曲线3），该曲线由微分得到。
[0236] 在这时，由于知道共溶剂的压力上升曲线，所以根据公式eq.31，由压力上升曲线的初始斜率可直接计算共溶剂的流量，如图3a所示，该压力上升曲线由所述共溶剂引起。
[0237] 以后，通过使用适当修改的先前算法，可解释只是由于水的影响造成的压力上升曲线。具体地说，在升华界面处的能量平衡方程必须考虑对于共溶剂的升华所需的能量。公式eq.4、eq.5及eq.7因而需要重写成如下：
[0238] 对于0≤z≤Lf(eq.33)
[0239] 对于t≥t0(eq.34)
[0240]
[0241] 其中：
[0242] ΔHsolv,r：第r种溶剂的升华热量，J kg-1
[0243] 上述公式由供给在干燥室中的蒸汽压力上升的动态特性的公式完成，所述公式包括用于蒸汽的材料平衡，该蒸汽流入室中：
[0244]
[0245] 就干燥层对于水蒸汽流动的阻力RP而论，应该指出，在本方法中，在初级干燥阶段期间独立地测量升华通量，并因而在试验的开始处，其值（jw,0）是已知的并且进一步等于：
[0246]
[0247] 公式eq.15使RP能够容易地计算，作为jw,0（它被测量）的、pw,c,0（它被测量）的、及pw,i,0的函数，该pw,i,0是Ti,0的函数（eq.9），该Ti,0又是唯一未知参数：
[0248]
[0249] 自然，作为不同溶剂的同时流动的后果，RP值可能与只有一种溶剂存在时评估的那些值不同。
[0250] 为了求解对于冰冻层写出的能量平衡方程，需要这个冰冻层的厚度。这个值可由在升华界面附近的材料平衡方程（eq.17）而确定，该材料平衡方程（eq.17）与上述方程同时求解。
[0251] 在界面处的材料平衡方程可在先前和当前PRT之间的时间间隔上积分，得到：
[0252]
[0253] 其中，顶点“（-1）”是指在先前PRT中计算或测量的量。
[0254] 用于在干燥室中的压力上升的PRT（通过关闭阀而进行，该阀定位在导管中，该导管连接干燥室和冷凝室）不是唯一系统，本发明的监视方法可使用该系统，来获得识别过程和寻求在测量值与计算值（使用适当数学模型）之间的最好关系必需的数据。
[0255] 事实上可以使用其它“干扰”试验，在这些“干扰”试验中，冻干过程的操作参数的变化引起在干燥室中的压力变化（或分压变化）。例如，可以使用如下试验：
[0256] a.将加热表面的温度升高（或降低）一定值（例如5℃）；
[0257] b．增大（或减小）在干燥室中在压力
控制器中设置的值；
[0258] c．如果惰性气体的控制流量用来控制在干燥室中的总压力（根据US3192643），则将引入到室中的惰性气体的流动暂时停止；
[0259] d．如果使用阀——该阀将所述冻干设备的冷凝器连接到真空泵上以便控制所述干燥室中的压力，则将所述阀暂时关闭。
[0260] 这些干扰试验的结果始终是在干燥室中的压力的变化、或溶剂的分压的变化，该变化可由适当传感器测量，由像例如在先前部分中公开的那些传感器的一些测量，或者更简单地由压力表测量，冻干设备总是设有该压力表。
[0261] 如果设备具有测量惰性气体流量的流量测量装置，该惰性气体用来与情况b）和c）相关地控制在室中的压力，则这可与上述压力传感器一起使用，或者对于上述压力传感器而言可替换地使用。
[0262] 下面呈现本发明的应用的一些例子，这些例子在实验性冻干机中实施，具体地说在由Telstar S.A.制造的Lyobeta 25冻干机中实施。
[0263] 图5a是曲线图，该曲线图表示在用于按重量5%甘露醇溶液的初级干燥的先前清单的点c中规定的试验的使用的例子：在干燥室中的压力借助于惰性气体的引入初始控制在10Pa处，并且由电容性压力传感器（Baratron）获得在阀关闭之后压力的减小曲线，该阀控制所述惰性气体的流量。
[0264] 图5b是曲线图，该曲线图表示对于按重量10%蔗糖溶液的初级干燥与在先前清单的点d相关的第二和不同例子：在室中的压力初始控制为近似20Pa，并且由电容性压力传感器（Baratron）获得在阀关闭之后在室中和在冷凝器中的压力的上升曲线，该阀将冷凝器连接到真空泵上。
[0265] 也在这种情况下，需要过程的数学模型，以计算感兴趣的变量（和参数）。上述数学模型必须不仅描述在容器中产品的动态特性，而且也必须描述整个冻干设备的动态特性。通过寻求在干燥室的测量压力值和计算压力值之间的最好吻合，确定感兴趣的变量。
[0266] 在这种情况下，模型包括公式eq.3-eq.6，这些公式构成用于冷冻产品的能量平衡，具有适当的初始和边界条件，而公式eq.8被修改，以考虑室现在不再关闭的事实：
[0267]
[0268] 其中：
[0269] Fcond（mol s-1）：从干燥室到冷凝室的气体的总流量；
[0270] yw,c：在干燥室内部的水的摩尔分数。
[0271] 从干燥室到冷凝室的气体的总流量（Fcond）取决于设备的特征，并且可以例如用实验确定。类似地，修改公式eq.10：
[0272]
[0273] 本发明的监视方法的这种样式的步骤或阶段可概括如下：
[0274] 1.在试验的开始处jw,0、pc,0及pw,c,0的测量；
[0275] 2.Ti0的初始估计；
[0276] 3.通过使用公式eq.9、或在科学文献中可得到的等效公式计算pw,i（假定在升华界面处的
热力学平衡）；
[0277] 4.通过使用公式eq.16计算RP；
[0278] 5.通过使用公式eq.18计算Lf（在试验中在时间 处需要在第一测量的情况下确定或计算的值）；
[0279] 6.通过使用公式eq.7计算KV（需要加热表面的温度值）；
[0280] 7.通过使用公式eq.4计算在冷冻产品中的初始温度分布T|t0；
[0281] 8.通过使用公式eq.38计算在干燥室中的总压力；
[0282] 9.在时间间隔（t0，tf）中积分普通微分方程（ODE）（eq.3-eq.6、eq.37、eq.38）的离散化系统、和值Ti,0的计算，其中，tf-t0是PRT的持续时间，该值Ti,0使目标函数f（eq.19）最小（优化非线性最小平方问题的解），即它导致在室中计算的压力pc与测量压力pc,means之间的最好关系。计算算法假定不同的Ti,0值，重复步骤2-7，因而评估函数f（eq.19）。修改Ti,0的值，直到达到函数f的最小值。
[0283] 10.过程的时间常数τ的计算：
[0284]
[0285] 从本发明的监视方法得到的结果是：
[0286] -T|t0在试验的开始处冷冻层的温度；
[0287] -T=T（z）在试验期间产品温度的轴向分布或趋势（使用公式eq.3-eq.6）；
[0288] -冷冻层的厚度Lf；
[0289] -干燥层（和当产品包含在容器中，并且塞子用来部分地封闭后者时的塞子）对于蒸汽流动的阻力RP；
[0290] -在加热表面与产品之间的传热系数KV。
[0291] 图6是曲线图，该曲线图作为例子表示从干燥室排出的蒸汽流量，该蒸汽流量由在图5a中表示的压力曲线计算。所述曲线已经在按重量5%的甘露醇溶液的初级干燥阶段期间测量，并且通过公式eq.15、eq.37及eq.38与升华通量jw和jw,0相关。
[0292] 这种方法的结果因而与用基于PRT的方法得到的那些结果相同。也在这种情况下，通过使用升华通量（或升华流量）的测量改进计算的可靠性。
[0293] 可选择地，升华通量（或按等效方式，干燥层对于蒸汽流量的阻力）也可以是在同一申请人的WO 2008034855中公开的优化目标[与在PRT的情况下通过使用称作“动态参数估计”（DPE）的算法提出的相似]，在这种情况下，待最小化的目标函数f是：
[0294]
[0295] 本发明的方法的一种样式进一步提供成用来监视在冻干过程中的初级干燥阶段，该方法在这种情况下仅基于升华通量jw的测量，这种测量通过使用以上公开的操作参数的（和因而在干燥室内部的压力的）的变化的试验之一或通过使用PRT而得到。
[0296] 上述试验提供升华通量jw的值，而不要求将专用传感器的使用引入到干燥室中或引入到导管中（除压力表外，该压力表通常提供在每个冻干设备中，并且例如对于PRT使用）或关闭在导管中的阀，该导管将干燥室连接到冷凝室上。
[0297] 一旦已经使用公式eq.28或者使用公式eq.15、eq.37及eq.38间接地计算出升华通量jw，如果使用除PRT之外的干扰，则升华通量jw就可用来监视冻干过程，准确地如在监视方法中发生的那样，这些监视方法使用风车传感器或TDLAS传感器，或者如果知道压力
变形，则在（正常或短）PRT的情况下或在干扰试验的情况下、通过使用如先前已经公开的以上定义公式，所述升华通量可用来计算希望参数T|t0、T=T（z）、Lf、RP、KV。
