马来酸酯类共聚物及其制备方法
技术领域
[0001] 本
发明涉及乙烯基内酰胺与马来酸酯衍
生物的共聚物，尤其涉及适用于个人和医疗护理以及制药学领域的共聚物，且涉及包含该共聚物的组合物以及制备该共聚物的方法。
背景技术
[0002] 聚乙烯吡咯烷
酮(Polyvinylpyrrolidone，PVP)是商业应用中最著名且是最常用的聚乙烯基内酰胺。PVP由于其优异的毒理学特性以及其独特的物理性能和机械性能，而应用于许多个人护理、制药及工业应用中。PVP均聚物是高
水溶性的。然而，在一些应用中则希望采用油溶性更高的PVP类材料。因此，为了减小PVP的
水溶性，通常的做法是使乙烯基吡咯烷酮(Vinyl Pyrrolidone，VP)与疏水性更高的
单体共聚合，以获得疏水性比PVP均聚物高(因而其水溶性比PVP均聚物低)的共聚物。
[0003]
现有技术中，该共聚物的实例包括：VP与
醋酸乙烯酯(美国
专利第5,502,136号)、疏水性
丙烯酸酯(美国专利第4,057,623号)或α-烯
烃(美国专利第5,185,170号)的共聚物。然而尽管与相应的PVP均聚物相比，这些专利中所得的
聚合物的水溶性下降，但在实施前述技术时仍存在着明显的弊端。
[0004] 首先，所有上述共聚单体的
反应性明显不同于VP单体。因此，得到的聚合产物并非无规共聚物，而实际上是组成广泛的非均匀共聚物的混合物。而且，得到的聚合物体系实际上经常是各种聚合物组分的共混物，各种聚合物组分可以彼此分离和分开，并且预定聚合物的材料性能受到损害。例如膜透明度、聚合物
溶解度、膜强度、聚合物粘附性等这些性能会受到负面影响。虽然可以通过采用复杂的进料方式来部分地克服这个问题，即根据不同单体的反应性以不 同速率单独且连续地将各单体加入反应器中，但这是相当麻烦的，因此在经济
角度上是不理想的。
[0005] 基于使用醋酸乙烯酯的共聚物具有另外的弊端：因为乙酸基团易于发生
水解，而使合成的聚合物自身化学性质不稳定，随时间的推移而迅速发生变化。
发明内容
[0006] 有鉴于此，本发明的目的在于合成具有可控溶解度的乙烯基内酰胺-马来酸酯衍生物的共聚物，该共聚物具有可控的溶解度，该溶解度
覆盖从完全水溶性到完全油溶性的较广的溶解度范围，并且该共聚物具有在制药和个人护理应用中作为
生物材料以及在消费品和药物产品中作为原材料的特性。
[0007] 本发明的另一个目的是能够使用具有均匀的组成的共聚物容易且简单地合成出这种聚合物；其中无需复杂的进料方式，共聚单体序列在聚合物链上随机分布。 [0008] 本
发明人认识到需要有一种经济上有吸引
力的合成途径以制备如下的共聚物：该共聚物具有可控的溶解度，该溶解度覆盖例如从完全水溶性至完全油溶性的较广的溶解度范围，而且该共聚物进一步具有在制药、医疗和个人护理应用中作为生物材料以及在消费品中作为原材料的特性。特别是，本发明人计划制备一种如下的VP类共聚物：(a)基本上没有不期望的单体和/或低分子量聚合物
片段；以及(b)其组成基本上均匀，其中共聚单体序列在聚合物链上随机分布。这种聚合物尤其在个人和医疗护理及制药学领域中是被积极寻求的。
[0009] 本发明人令人惊讶地发现：上述至少部分目的可以通过乙烯基内酰胺单体与马来酸酯衍生物单体的共聚合反应而实现。其中，该反应是通过溶液聚合进行的，并且是在预定的时间段内以连续且同时(例如以预先混合的单体混合物加入)的方式将单体加入反应混合物中。通过控制在与乙烯基内酰胺进行聚合期间所使用的马来酸酯衍生物的量、组成和混合比，可以高效地合成出具有广范围溶解度和/或机械性能以及低残留单体含量的一系列乙烯基内酰胺类共聚物。
[0010] 因此，本发明提供了一种制备通式I的N-乙烯基内酰胺共聚物的方法。 [0011]
[0012] 式I
[0013] 其中，n＝1或2，x＝大约99～1摩尔％、优选大约99～50摩尔％；y＝1～99摩尔％、优选1～50摩尔％，其中x/y优选为≥1。
[0014] 所述方法包括：使大约1～99摩尔％、优选50～99摩尔％的乙烯基内酰胺单体(A)与大约99～1摩尔％、优选50～1摩尔％的马来酸酯衍生物单体(B)发生反应；其中，(A)和(B)由以下通式进行定义：
[0015]
[0016] 其中，n为1或2；R1和R2各自独立地为氢或者甲基；除了R3和R4均为氢的情况之外，R3和R4各自独立地选自氢、烷基、芳基、以及含有至少一个除
碳或氢以外的杂
原子的杂烷基和杂芳基。所述反应是通过在
溶剂或溶剂混合物中的溶液聚合进行的，且内酰胺单体(A)、马来酸酯单体(B)以及形成的共聚物都易溶于所述溶剂或溶剂混合物。其中，在预定的时间段内将所述单体或者单体混合物优选连续地加入反应混合物中。在一个
实施例中，乙烯基内酰胺是乙烯基吡咯烷酮(n＝1)。在另一个实施例中，乙烯基内酰胺是乙烯基己内酰胺(n＝2)。
[0017] 乙烯基内酰胺-马来酸酯衍生物共聚物在本领域是已知的。美国专利2,980,654和2,999,853确认了通过VP与马来酸二烷基酯或富马酸二烷基酯的聚合反应得到的共聚物。美国专利US 2,980,654集中于可溶于水但不溶于己烷的共聚物。该专利公开了利用沉淀聚合使马来酸二烷基酯或富马酸二烷基酯发生聚合反应而得到共聚物。在所有实施例中，聚合产物从烃类溶剂即己烷中沉淀出来。沉淀聚合对于具有低残留单体含量的共聚物的合成而言是不理想的。首先，聚合物的沉淀是不均匀的过程，经常基于其组成而导致聚合物的优先分级(fractionation)。其次，在沉淀的聚合物中存在大量夹带的单体，从而导致单体残留量高，且难以利用通常的减少的单体技术将其除去/使其反应。
[0018] 研究人员已发现VP与富马酸二烷基酯(Dialkyl Fumarate，DAF)的聚合反应并非是优选的，并且利用这些单体所制造的聚合物不均匀。如下所述，VP与DAF之间不存在电荷缔合(charge complex association)，并且单独的单体具有不同的反应性。而不同的反应性导致单体以非随机的方式并入聚合物链中，从而使得到的聚合产物实际上是具有广泛组成的共聚物的混合物。此外，因为各单体必须进行单独处理，因此将单体残留量降低至用于制药和个人护理应用中的可接受水平将极具挑战。
[0019] US 2,999,853集中揭示了基于VP与马来酸二烷基酯和富马酸二烷基酯的油溶性共聚物的聚合反应。在该专利中，聚合反应是以本体的方式或者在烃类溶剂即己烷的存在下进行。在所有情况下，得到的共聚物都是粘性的、粘着剂样的粘稠液体。这种材料确定的主要用途是用作工业压敏粘着剂。由于与US2,980,684中概述的类似原因，这些聚合物具有过量的单体残留和较差的性能，因此不能用作各种制药、医疗和个人护理应用中的生物材料。
[0020] 本发明人已发现：马来酸酯衍生物与乙烯基内酰胺相互作用产生一种弱的络合物。这种弱的络合物导致单独双键不稳定，因此该
复合体优先聚合成“二单体”单元。马来酸二烷基酯的贫
电子双键从乙烯基内酰胺的富电子双键吸引电子
密度。简单的示意图如下：
[0021]
[0022] 弱的“二单体”络合物
[0023] 该弱络合物促进“二单体”络合物的并入，从而当两种单体同时存在时可获得主要为交替的乙烯基内酰胺-交替-马来酸酯衍生物的亚结构。当两种单体均存在时，得到的聚合物中交替亚结构的明显倾向大大减小了单独单体以不理想的嵌段并入的机会。利用此技术形成的聚合物通常更均匀，这意味着在聚合物链范围内的聚合物组成比使用彼此间相互作用极小的单体单元得到的聚合物更均匀。
[0024] 也已发现，该“二单体”络合物比乙烯基内酰胺或者马来酸酯衍生物自身更易于发生聚合。这种活化的络合物对于促进马来酸酯衍生物有效并入高分子量聚合物中是尤其重要的。如果未被活化，则马来酸酯相对较难聚合，特别是聚合成具有可接受聚合物性能的大分子量聚合物。活化对于能够基于马来酸酯衍生物来制备共聚物而言也是必不可少的，且制备的共聚物具有非常低的马来酸酯衍生物的单体残留。
[0025] 富马酸二烷基酯并不与乙烯基内酰胺类发生这种弱的络合反应，因为富马酸二烷基酯的侧基是彼此相反(反式)的。因此由于侧基的力彼此相互抵消，而使此结构形成实际上为非贫电子的双键。因为富马酸酯双键不再是贫电子的，所以不会与乙烯基内酰胺形成弱的络合物，并且没有形成“二单体”的倾向。因此，各单体作为具有独特反应速率的单独种类进行反应而得到聚合物。这导致在类似的聚合条件下，采用富马酸酯得到的聚合物没有采用相应的马来酸酯(见下文实例7)得到的聚合物的化学组成均匀。应当指出，为了合成出具有更均匀组成的聚合物可以采用更复杂的单体进料方式，但是此方式与本发明相 比在成本、复杂程度和
稳定性方面是较为不理想的，并且最终并不具有与本发明相同的聚合物的均匀性。
[0026] 本发明的均匀共聚物，可通过在自由基引发剂存在下使乙烯基内酰胺单体与马来酸酯衍生物单体进行溶液聚合得到。可以使用单体和形成的共聚物均易溶的任何溶剂或者溶剂混合物。合适的溶剂包括醇类和酯类，例如可使用：
乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙二醇、或者其任何混合物。当适用时，聚合反应可以直接在期望的天然或合成的护肤油(skin care oil)、护肤溶剂、护肤乳化剂(emulsifier)或护肤润肤剂(emollient)中进行。实例包括选自由天然
植物油、天然坚果油和
种子油、天然和/或合成的乳化剂、天然和/或合成的润肤剂(特别是酯类润肤剂)所组成的组的护肤油、护肤溶剂或护肤润肤剂。 [0027] 聚合反应可以通过本领域已知的方法引发。优选的自由基引发剂是有机过
氧化物或偶氮引发剂，例如：过氧化叔丁酯、过氧化十二酰、过氧化癸酰、过氧化新戊酸叔丁酯、2，2’-偶氮二(异丁腈)和2，2’-偶氮二(2-甲基丁腈)；但也可使用本领域已知的其他引发剂。
[0028] 将各单体在合适的溶剂中进行适当地预混合，并在预定的时间内添加到预加热的反应器中；其中，反应器中含有与稀释该单体混合物所使用的相同的溶剂。通常在开始聚合之前，用气体(如氮气或氩气)使反应装置、单体、溶剂和引发剂惰性化。优选以连续的方式添加引发剂，以随时间的推移最好地保持单体/引发剂比值恒定。然而，如果连续进料太困难，那么可以在反应开始时和/或在反应期间以固定量多次添加引发剂。
[0029] 根据本发明的优选实施例，在预定时间内以期望的比例连续添加单体，更优选地是在预定时间内以预制的单体混合物的方式将各单体连续添加到反应罐中。这可确保期望的单体比率随时间的推移保持恒定，从而使合成的聚合物具有大体相同的组分构成。因为乙烯基内酰胺与马来酸酯在溶液中的缔合导致马来酸酯的“活化”，并且增加马来酸酯的反应性以进行有效的聚合反应，所以在聚合过程中在两种单体均存在时，以上述的方式并且优选使乙烯基内酰胺与马来酸酯的摩尔比为1或大于1，来导入各单体是重要的。这可确保马来酸酯 一直处于活化状态，并且有效地并入生长中的聚合物链中。在乙烯基内酰胺与马来酸酯的摩尔比小于1的情况下，则不再是所有的马来酸酯都被活化，并且其并入聚合物链的有效性也被减弱，从而使得到的聚合物分子量和均匀性都出现下降，并且通常对聚合物性能具有负面影响。对于一些如油田勘探等的应用这可能是可接受/希望的，但对于医疗、
化妆品、消费品和制药中的应用而言这通常是不希望的。虽然可以利用聚合物纯化方案使这种聚合物变得在使用中可以接受，但是这些方案花费很高并且并非是总是成功的。 [0030] 应当以使单体缔合及随后的马来酸酯活化最大化的方式将各单体导入反应器中。理想情况是以连续的方式添加单体，从而确保在整个聚合过程中各单体以适当的浓度存在，并确保反应物不会以不希望的方式被耗尽。而且，可通过选择单体进料时间来提供期望的高共聚物固体含量，合适的单体进料时间至少为30分钟、通常为1小时至5小时，这取决于预定的进料速率。
[0031] 在完成反应混合物的添加后，通常再进行数小时的反应。总反应时间通常为大约1小时至大约48小时、更优选为大约5小时至大约15小时的范围。
[0032] 聚合反应在适当的
温度，通常为大约50℃～150℃、优选60℃～100℃下进行。而精确的反应温度通常是根据所使用的引发体系的分解速率决定的。通常，所采用的反应温度是使引发剂的分解
半衰期在大约15分钟至大约5小时、更优选在大约1小时至大约3小时之间的温度。在反应中可以采用单引发剂体系或者多引发剂体系。而多引发剂体系常常是有利的，因为一种引发剂用来使大部分单体反应，而另一种具有更高分解温度的引发剂用来在更高的温度下使残留的单体反应。在一个特定实施例中，将在适当溶剂中的第一部分单体混合物加热至大约75℃的温度，接着在预定的时间段(例如1～4小时)内连续且独立地添加聚合反应引发剂和第二部分的单体混合物。然后，在相同温度下再反应1～30小时、优选2～10小时。然后，将温度升高至例如大约80℃～85℃，并且让反应物在微回流下再反应数小时，通常为1～4小时，从而使所有残留的单体反应掉。有利的是在此期间向反应体系中添加额外的引发剂，以确保在单体的连续反应中始终存在引发剂。之后，将如此得到的聚合物溶液冷却，并排放。
[0033] 当以大约10％至70％、优选20％至50％的固体含量进行聚合反应时，可获得良好的结果。
[0034] 当然，若需要，根据本发明的方法可包括一个或多个附加的步骤。在一个实施例中，本发明的方法还包括在溶液聚合期间将溶剂或溶剂混合物置换成
生物相容性溶剂的步骤。可替代或另外地，可以通过溶剂干燥来分离出该共聚物。溶剂置换和溶剂干燥技术在本领域均是已知的。
[0035] 本发明的另一方面涉及一种利用如上文所述的聚合法得到的N-乙烯基内酰胺共聚物。因此，本发明提供了一种具有以下结构的N-乙烯基内酰胺共聚物：
[0036]
[0037] 其中，n为1或2；x＝99～1摩尔％、优选99～50摩尔％；y＝1～99摩尔％、优选为1～50摩尔％；优选比例为x/y≥1；R1和R2各自独立地为氢或者甲基，优选其中R1和R2均为氢；除了R3和R4均为氢的情况外，R3和R4各自独立地选自氢、烷基、芳基、有机金属基(Organometallic group)、以及含有至少一个除碳或氢以外的杂原子的杂烷基和杂芳基；通过使大约99～1摩尔％、优选99～50摩尔％的乙烯基内酰胺单体(A)与大约1～99摩尔％、优选1～50摩尔％的马来酸酯衍生物单体(B)反应得到所述共聚物；其中所述(A)和(B)由以下通式进行定义：
[0038]
[0039] 其中，所述聚合反应通过在溶剂或溶剂混合物中的溶液聚合进行，且内酰胺单体(A)、马来酸酯单体(B)以及形成的共聚物易溶于所述溶剂或溶剂混合物 中；并且在预定的时间段内将所述单体混合物连续地添加到所述反应混合物中。
[0040] 如此得到的共聚物的特征在于游离单体的含量低，通常小于1000ppm、或者甚至小于500ppm。菲肯切(Fikentscher)K值一般在大约10至大约90、优选20至60的范围内。Fikentscher K值是通过溶液
粘度的测量而确定的，并且提供了一种分子量的测量方法。
Fikentscher K值与数均分子量(Mn)之间的关系如下：Fikentscher K值为50时大致等同于数均分子量为28,000，Fikentscher K值为80时大致等同于数均分子量为80,000。 [0041] R3和/或R4(杂)烷基例如是直链或支链的烷基链，该烷基链含有1～99、优选
1～50、更优选1～30个碳原子。在一个实施例中，R3和/或R4选自由取代或未取代的烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、烷基羟基、芳基羟基、烷芳氧基、烷胺基、芳胺基和烷芳胺基以及有机金属基所组成的组。
[0042] 本发明人发现，共聚物的R3和/或R4
侧链中存在的至少一个杂原子具有许多优点。例如，这使得能够根据具体需要来调整聚合物的性能。使用含有一个或多个杂原子的取代基能够将更多的官能团引入形成的共聚物中。许多聚合物相互作用是通过亲水性的相互作用，如氢键、偶极相互作用、极性相互作用等来进行控制。仅具有疏水成分的聚合物的衍生化中，通过亲水作用仅能改变聚合物的疏水性质。通过将杂原子并入侧链，可具有对最终共聚物所需合力(resultant force)进行微调的灵活性。如果聚合物的最终用途需要与疏水成分和亲水成分(例如聚
表面活性剂)相互作用，那么这种能力是必不可少的。将杂原子并入侧链也影响形成的共聚物的材料性能，并且通过络合和/或缔合来推动其与亲水表面/材料的相互作用。
[0043] 在一个实施例中，本发明提供了一种N-乙烯基内酰胺共聚物，该共聚物具有以下结构：
[0044]
[0045] 其中，n为1或2，x＝大约99～1摩尔％、优选大约99～50摩尔％，y＝大约1～99摩尔％、优选大约1～50摩尔％；优选地，x/y≥1。
[0046] R1和R2各自独立地为氢或者甲基、优选均为氢；除了R3和R4均为氢的情况之外，R3和R4各自独立地选自氢、含有至少一个除碳或氢以外的杂原子的杂烷基和杂芳基。 [0047] 杂烷基或杂芳基中的至少一个杂原子可以是选自由氧、氮、硫、
硅、有机金属和卤素所组成的组。在一个实施例中，R3和/或R4选自由取代或未取代的烷氧基、芳氧基、烷基羟基、芳基羟基、烷芳氧基、烷胺基、芳胺基和烷芳胺基所组成的组。特别合适的R3和/或R4基包括选自-(CH2-CH2-O)-、-(CH2-CH(CH3)-O)-、-(CH(CH3)-CH2-O)-、-(CH2-CH(CH2-CH3)-O)-、-(CH(CH2-CH3)-CH2-O)-及-(CH(CH3)-CH(CH3)-O)-的部分(moiety)。在另一方面，R3和/或R4包含至少一个选自由硅氧烷、酯基、酰胺基、氟、胺基、有机金属基和/或甲硅烷基所组成的组的部分。
[0048] 令人特别感兴趣的是共聚物中R3和R4中的至少一个包含带电荷或者可带电荷的基团。在一个实施例中，R3和/或R4包含阴离子部分，该阴离子部分优选选自由
羧酸部分、磺酸部分、
磷酸部分、甜菜
碱部分、及其盐所组成的组。
[0049] 在另一个实施例中，R3和/或R4包含阳离子部分，该阳离子部分优选选自由胺基部分和胺盐所组成的组。例如R3和/或R4包含伯胺基、仲胺基、叔胺基或季胺基。 [0050] 下表中给出了一部分R3和/或R4各种化学结构的概览。正如将会理解的，表中所列出的结构并不能代表所有的可能性，而仅仅是用来说明形成的聚合物体系的广泛性和灵活性。
[0051]
[0052]
[0053] 通过使乙烯基内酰胺单体与适当的马来酸酯单体衍生物发生反应，可容易地合成出本发明的共聚物；其中，马来酸酯单体衍生物中的R3和/或R4基中含有至少一个杂原子。优选地，采用根据
权利要求1的方法来合成本发明的共聚物。用于合成共聚物的示例性的马来酸酯单体衍生物包括：马来酸(N，N-二乙基胺基)乙基烷基酯、马来酸(N，N-二甲基胺基)丙基烷基酯、含有阳离子的季胺马来酸二烷基酯以及含有两性离子的季胺马来酸二烷基酯、马来酸有机金属烷基酯、马来酸聚乙二醇烷基酯和马来酸聚丙二醇烷基酯；其中，所述含有阳离子的季胺马来酸二烷基酯包括：氯化马来酸2-(N，N-二乙基胺基)乙基烷基酯、氯化马来酸3-(N，N-二甲基胺基)丙基烷基酯、碘化马来酸2-(N，N，N-三乙基胺基)乙基烷基酯、碘化马来酸3-(N-乙基-N，N-二甲基胺基)丙基烷基酯、溴化马来酸2-(N-烯丙基-N，N-二乙基胺基)乙基烷基酯、溴化马来酸3-(N-烯丙基-N，N-二甲基胺基)丙基烷基酯、
硫酸氢马来酸2-(N，N，N-三乙基胺基)乙基烷基酯、硫酸氢马来酸3-[N-乙基-N，N-二甲基胺基]丙基烷基酯；其中，所述含有两性离子的季胺马来酸二烷基酯包括：马来酸
2-[N，N-二乙基-N-(3-磺基丙基)胺基]乙基烷基酯、马来酸3-[N，N-二甲基-N-(3-磺基丙基)胺基]丙基烷基酯。
[0054] 除了N-乙烯基内酰胺和马来酸酯单体衍生物以外，若需要可将一种或多种附加共聚单体并入该共聚物中。可将所述附加共聚单体与内酰胺和马来酸酯单体一起添加，例如作为单体混合物的一部分。所述共聚单体可以选自醋酸乙烯酯、α-烯烃、马来酸酐、乙烯基醚、丙烯酸酯、丙烯酸甲酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺和苯乙烯。因此，本发明还提供了一种通过使乙烯基内酰胺单体、马来酸酯单体衍生物与一种或多种附加共聚单体发生反应而得到的共聚物。
[0055] 本发明的另一方面涉及一种包含至少一种本发明的N-乙烯基内酰胺共聚物的组合物。由于本发明共聚物的独特性能以及与PVP的缔合，其可应用于使用PVP均聚物的各种市场领域。这些应用包括：个人护理(护发和护肤品以及彩妆品)、制药业(用于递送系统、赋形剂和包衣的生物材料)、以及工业应用(气体水合物抑制、纸张涂层、织物涂层、油墨添加剂、助悬剂及胶粘剂)。其它应用包括：
薄膜应用(控制气体和水的渗透)、光滑的涂层、增容剂、胶粘剂、高分子表面活性剂以及抗
微生物和防污涂层。
[0056] 本发明提供了一种包含根据本发明共聚物的个人护理组合物，该共聚物优选具有可调节的溶解度和机械性能。该可调节性通常是通过将亲水和疏水的化学成分同时并入最终聚合物中而获得或者得到平衡。特别令人感兴趣的共聚物包含亲水性的胺基官能团，修饰后能够得到阳离子共聚物。因为
皮肤和头发具有阴离子表面(等电点低于pH6)，因此阳离子共聚物可被
吸附到头发和皮肤表面。阳离子共聚物对这些天然基材显示高
亲和性，从而具有优异的膜沉积和涂层性能。另外，将长链疏水性脂肪链导入共聚物是相当令人感兴趣的，因为这些结构因素使得可以对
溶解度参数进行微调并具有由于长烷基而产生的调理感(conditioning feel)。
[0057] 所述个人护理组合物可以是护发组合物，例如头发定型产品(hair fixative product)、头发造型产品(hair styling product)(如发胶和发用摩丝)、头发调理产品(hair conditioning product)或者头发护理产品(hair protectant product)。优选的共聚物是基于VP与单体族——马来酸N，N-二烷胺基二烷基酯及其季胺基衍生物。VP与马来酸二烷基酯和长链马来酸烷基酯的共聚物也是非常理想 的。
[0058] 有利地，共聚物也可用于护肤组合物，例如油包水型或水包油型护肤霜(cream)、日霜和晚霜、眼霜、抗皱霜、保湿霜、美白霜、维生素霜、润肤乳液(skin lotion)、护理乳液(care lotion)、手和皮肤
杀菌剂(disinfectant)和/或消毒剂(sanitizer)、保湿乳液、个人卫生护理组合物、肥皂、合成
洗涤剂、清洗液、淋浴或沐浴制品、护甲组合物、护足组合物、防晒霜、驱避剂、剃毛组合物、脱毛剂及抗痤疮组合物。优选的共聚物是基于VP/马来酸N，N-二烷胺基二烷基酯及其对应的胺基衍生物，最终的共聚物是聚表面活性剂。聚表面活性剂可以位于油相或水相中，因此一旦被涂在皮肤上即可显现出调理特性。
[0059] 本发明的共聚物的其它用途包括将该共聚物用于装饰化妆制品的制备中；其中，该装饰化妆品优选选自由粉底、睫毛膏、唇膏、眼影、眼线笔、眼线膏、腮红、化妆粉和眉笔所组成的组。优选的共聚物是油溶性共聚物；其中，例如VP与各种马来酸二烷基酯发生聚合得到的油溶性聚合物，该油溶性聚合物具有可忽略的水溶性/亲水性。
[0060] 本发明还提供了一种包含根据本发明的N-乙烯基内酰胺共聚物的药物组合物。例如，该共聚物可存在于药片包衣中或作为赋形剂、或者用于递送活性物质或药物。令人感兴趣的是与PVP均聚物相比其水溶性降低但弹性(flexibility)增加的共聚物。可以通过基于VP和马来酸二烷基酯的共聚物的合成，而相当容易地得到这种共聚物。也可以得到将期望的有效成分化学连接到马来酸酯结构上的聚合物体系，该聚合物体系在体内经水解而随时间推移释放出该有效成分。
[0061] 下图是这种过程的可能的示意图：
[0062]
[0063] 本发明还提供了一种包含根据本发明共聚物的组合物，用于涂敷在医疗器件中和/或医疗器件上。更具体地，本发明提供了涉及医疗器件涂层的组合物，用以改善或改变涂层的润滑性，或者用以改善共聚物涂层与特定医疗器件之间的界面粘接。优选的共聚物是VP-马来酸二烷基酯共聚物以及VP-马来酸烷基酯共聚物。基于烃链的烷基改善了与烃类基材(如聚丙烯和聚乙烯)的界面粘接。基于氟碳链的烷基改善了与氟类基材(如聚四氟乙烯(Teflon))的界面粘接。此外，由于具有活性侧链(如烯烃基)的马来酸酯的体系可以被后
固化，从而形成稳固性和官能团均增加的交联的涂层体系，因此令人特别感兴趣。 [0064] 本发明的又一方面涉及本发明所提供的聚合物作为水中
低临界溶解温度(Lower Critical Solution Temperature，LCST)材料的用途及其应用。已发现许多并入了疏水性马来酸烷基酯和/或马来酸二烷基酯的水溶性共聚物体系都具有LCST，即聚合物相从低溶解温度下的水溶性转为较高溶解温度下的水不溶性。可以对这种相转化进行微调，使其在特定温度(例如大约为37℃的体温)下发生。对于这种聚合物而言，可以制造出如下的水性医药制品：在体外该体系是水溶性的，但一旦被注入/置于体内，该聚合物则在较高温度下发生相转化而形成固体状
植入物。这种植入物对于有效成分的递送和/或其它应用而言是非常令人感兴趣的。还有可能使生物可吸收的聚合物体系能够随时间推移而释放出药物或有效成分。可以通过与聚合物的络合反应、或材料在与LCST相关的
相变化期间的物理夹带和/或如前所述的随时间推移发生的材料的水解，来控制药物或有效成分的释放。而且这种材料在工业上的应用也相当令人感兴趣，特别是用于油田添加剂，其中需要在设定的温度/压力下产生大的相变(phase transition)从而产生粘性。
[0065] 再进一步地，本发明提供了一种包含根据本发明共聚物的抗微生物或防污组合物(涂层)。通过添加马来酸二烷基酯和马来酸烷基酯产生的疏水性改性共聚物显示出在影响微生物生长方面具有显著作用。基于并入了马来酸N，N-二烷基胺二烷基酯及其
氨盐(特别是卤素和两性离子物质)的共聚物显示出抗微生物和防污特性。
[0066] 本发明所公开和要求的所有组合物、方法和实验可以在不进行不当实验情况下制造和实施。虽然以优选实施例的方式描述了本发明的组合物、方法和实验，但对于本领域技术人员显而易见的是在不脱离本发明的概念、精神和保护范围的情况下可对本发明所述的组合物和方法、以及该方法的步骤或步骤顺序进行改变。对本领域技术人员显而易见的所有
修改和应用，都被认为落在由所附权利要求所限定的本发明的精神、保护范围和概念内。
附图说明
[0067] 图1为用3％聚合物水溶液处理的羊毛发的抗吸湿性(humidity resistance)(具体参见实例10)。
具体实施方式
[0068] 实验部分
[0069] 下表概述了美国专利2,980,654中的实例1、2和3的结果，其中通过沉淀聚合使VP与马来酸二-2-乙基己酯以不同摩尔比发生聚合反应。
[0070]
[0071] 从表中可看出，基于单体添加，实际的氮含量与预计值有显著差异。此观察的结果是：基于如美国专利2,980,654中定义的聚合方法，(1)沉淀聚合会得到与实际单体进料无关的优选组合物；(2)实际值与预计值之间的偏差表示一定仍存在着大量的未反应单体，这些未反应单体在过滤/分离过程中应被除去；以及(3)聚合物性能受到损害，并且难以进行评价和预计。
[0072] 现已发现，当通过溶液聚合，且优选通过单体混合物的连续进料实施聚合反应时，可以高效率地合成出含有期望比例的马来酸酯的乙烯基内酰胺共聚物， 从而获得具有理想膜性能的优异的生物材料。
[0073] 以下实例1、2、3和4中分别描述了含50摩尔％的马来酸二-2-乙基己酯、25摩尔％的马来酸二-2-乙基己酯、48摩尔％的马来酸二丁酯和25摩尔％的马来酸二丁酯的VP共聚物。所有形成的聚合物干膜基本上是非粘性、透明且连续的。所有材料当溶解于许多护肤油中时都显示出优异的溶解性，当涂在皮肤上时能够形成无不美外观但有弹性的连续膜。作为对比，美国专利2,999,853的实例3162-197(一种VP与马来酸二丁酯的1∶1共聚物)中得到了“发粘的粘稠液体”的聚合物产品。
[0074] 实例
[0075] 实例1：VP与马来酸二-2-乙基己酯在乙酸异丙酯溶剂中的聚合
[0076] 将29.5g VP、90.5g马来酸二-2-乙基己酯和280g乙酸异丙酯置于安装有机械搅拌器和
冷凝器的1000ml三颈圆底烧瓶中。与氩气适度混合，使反应溶液惰性化，并加热至80℃，然后添加0.2335g的2，2’-偶氮二(异丁腈)。3小时后，再添加0.2234g的2，2’-偶氮二(异丁腈)。反应在80℃下总共进行18小时。18小时后，再添加0.1828g的2，
2’-偶氮二(异丁腈)，将温度升高至100℃再反应5小时。然后使反应体系冷却至室温，并排出粘稠澄清的聚合物溶液。
[0077] 产生的30％固体的溶液在干燥后形成完全透明的弹性膜，该膜无水溶性但是极易溶于各种化妆用的护肤油。当溶解的聚合物涂在皮肤上时，在化妆用油被皮肤吸收后形成柔软且有弹性的膜。形成的膜表现如“第二皮肤”，无不美外观、且是实质且连续的。该膜可增强皮肤的天然水屏障性能。
[0078] 预期这种体系具有作为防水和/或护肤聚合物的潜在应用，用于防止洗掉皮肤表面上期望的有效成分(例如紫外线防护剂)或者用于“提高”皮肤天然屏障性能，以维持适当的水合程度及/或者限制不期望的化合物的渗透。
[0079] 实例2：VP与马来酸二-2-乙基己酯在乙醇中的聚合
[0080] 将74.25g VP和75.75g马来酸二丁酯混合得到澄清溶液(单体混合物)。将50g该混合物添加到安装有机械搅拌器、2个滴液漏斗、冷凝器并盛有90g乙醇的1000ml三颈圆底烧瓶中。向剩余的100g单体混合物中添加50g乙醇， 然后将该溶液放置于其中一个滴液漏斗中。向第二个滴液漏斗中添加含有0.73g 2，2’-偶氮二(2-甲基丁腈)(溶解于10g乙醇中)的溶液。利用氩气使整个反应装置和反应物惰性化，并将温度升高至75℃。当温度达到75℃时，在2小时的时间段内添加单体混合物溶液，并在3小时的时间段内添加引发剂溶液。反应在75℃下总共进行18小时。然后将温度升高至85℃，在轻微回流下再反应2小时。冷却该聚合物溶液，并排出。
[0081] 用聚合物溶液涂布玻片，形成的干膜透明、相对较硬并且不显示水溶性。产生的聚合物的K值为28，并且两种残留单体的含量均低于1000ppm。产生的聚合物易溶于各种天然及合成的护肤油，诸如
葵花籽油及C12-15烷基苯
甲酸酯。
[0082] 实例3：VP与马来酸二丁酯在乙醇中的聚合
[0083] 将51.75g VP与98.25g马来酸二丁酯混合得到澄清溶液(单体混合物)。将50g该混合物添加到安装有机械搅拌器、2个滴液漏斗、冷凝器并盛有90g乙醇的1000ml三颈圆底烧瓶中。向剩余的100g单体混合物中添加50g乙醇，然后将该溶液放置于其中一个滴液漏斗中。向第二个滴液漏斗中添加含有0.60g 2，2’-偶氮二(2-甲基丁腈)(溶解于10g乙醇中)的溶液。用氩气使整个反应装置和反应物惰性化，并将温度升高至75℃。当温度达到75℃时，在2小时的时间段内添加单体混合物溶液，并在3小时的时间段内添加引发剂溶液。反应在75℃下总共进行18小时。然后将温度升高至85℃，在轻微回流下再反应2小时。冷却聚合物溶液，并排出。
[0084] 产生的50％固体的聚合物溶液是澄清的。形成的干膜完全透明、相对较硬且不显示水溶性或吸水性。可以将聚合物膜完全浸没在水中，并且其透明度不受影响。产生的聚合物的K值为20，并且两种残留单体的含量均低于1000ppm。产生的聚合物易溶于各种天然和合成的护肤油，诸如葵花籽油及C12-15烷基
苯甲酸酯。
[0085] 实例4：VP与马来酸二丁酯在乙醇中的聚合反应
[0086] 将88.5g VP与61.5g马来酸二丁酯混合得到澄清溶液(单体混合物)。将 50g该混合物添加到安装有机械搅拌器、2个滴液漏斗、冷凝器并盛有90g乙醇的1000ml三颈圆底烧瓶中。向剩余的100g单体混合物中添加50g乙醇，然后将该溶液放置于其中一个滴液漏斗中。向第二个滴液漏斗中添加含有0.84g 2，2’-偶氮二(2-甲基丁腈)(溶解于10g乙醇中)的溶液。用氩气使整个反应装置和反应物惰性化，并将温度升高至75℃。当温度达到75℃时，在2小时的时间段内添加单体混合物溶液，并在3小时的时间段内添加引发剂溶液。反应在75℃下总共进行18小时。然后将温度升高至85℃，在轻微回流下再反应2小时。冷却该聚合物溶液，并排出。
[0087] 产生的50％固体的聚合物溶液是澄清的。形成的干膜完全透明、硬质且是水不溶性的。虽然并非水溶性的，但当该聚合物膜浸没在水中时变成不透明的。产生的聚合物的K值为29，并且两种残留单体的含量均低于1000ppm。
[0088] 实例5：VP与马来酸二丁酯在乙醇中的聚合
[0089] 将142.5g VP与7.5g马来酸二丁酯混合得到澄清溶液(单体混合物)。将50g该混合物添加到安装有机械搅拌器、2个滴液漏斗、冷凝器并盛有90g乙醇的1000ml三颈圆底烧瓶中。向剩余的100g单体混合物中添加50g乙醇，然后将该溶液放置于其中一个滴液漏斗中。向第二个滴液漏斗中添加含有0.85g 2，2’-偶氮二(2-甲基丁腈)(溶解于10g乙醇中)的溶液。用氩气使整反应装置和反应物惰性化，并将温度升高至75℃。当温度达到75℃时，在2小时的时间段内添加该单体混合物溶液，并在3小时的时间段内添加引发剂溶液。反应在75℃下总共进行18小时。然后将温度升高至85℃，在轻微回流下再反应2小时。冷却该聚合物溶液，并排出。
[0090] 产生的50％固体的聚合物溶液是澄清的。形成的干膜完全透明、硬质且是水溶性的。产生的聚合物的K值为53，并且两种残留单体的含量均低于1000ppm。与常规PVP基TM凝胶相比，使用本实验聚合物的水基聚羧乙烯(Carbopol )增稠头发造型凝胶显示出改进的高湿度卷曲保持性。
[0091] 实例6：VP与马来酸2-(N，N-二乙基胺基)乙基十八烷基酯的聚合
[0092] 将85.0g VP与15.0g马来酸2-(N，N-二乙基胺基)乙基十八烷基酯混合得到 澄清溶液(单体混合物)。将30g该单体混合物添加到安装有机械搅拌器、2个滴液漏斗、冷凝器并盛有60g乙醇的1000ml三颈圆底烧瓶中。向70g剩余的单体混合物中添加30g乙醇，并将形成的溶液放置于其中一个滴液漏斗中。向第二个滴液漏斗中添加含有0.75g 2，2’-偶氮二(2-甲基丁腈)(溶解于10g乙醇中)的引发剂溶液。利用氩气使整个反应装置和反应物惰性化，并将温度升高至75℃。当温度达到75℃时，在1.5小时的时间段内添加单体混合物和引发剂溶液。反应在75℃下总共进行15小时，然后冷却聚合物溶液并排出。
[0093] 产生的50％固体的聚合物溶液是粘稠、浑浊、
颜色略带黄色的溶液。形成的聚合物干膜是透明的。溶液或膜都没有胺气味。含有该聚合物的稀释水溶液是无色且不透明的。从混合时产生的
泡沫观察，聚合物表现得像水溶液中的高分子表面活性剂。 [0094] 实例7：实例5的聚合物的季胺化反应
[0095] 向53.80g实例5中获得的聚合物乙醇溶液中添加1.17g硫酸二乙酯。该混合物在90℃下反应5小时，然后冷却。产生的材料是粘稠浑浊的溶液。
[0096] 含有季胺化聚合物的稀释水溶液是无色且完全透明的。从混合时产生的大量泡沫观察，聚合物具有表面活性剂的属性。
[0097] 实例8：VP与富马酸二乙酯的对比性聚合
[0098] 将99.0g VP与51.0g马来酸二乙酯混合得到澄清溶液(单体混合物)。将50g该混合物添加到安装有机械搅拌器、2个滴液漏斗、冷凝器并盛有90g乙醇的1000ml三颈圆底烧瓶中。向剩余的100g单体混合物中添加50g乙醇，然后将该溶液放置于其中一个滴液漏斗中。向第二个滴液漏斗中添加含有0.83g 2，2’-偶氮二(2-甲基丁腈)(溶解于10g乙醇中)的溶液。用氩气使整个反应装置及反应物惰性化，并将温度升高至75℃。当温度升高至75℃时，在2小时的时间段内添加该单体混合物溶液，并在3小时的时间段内添加引发剂溶液。反应在75℃下总共进行18小时。然后将温度升高至85℃，在轻微回流下再反应2小时。冷却聚合物溶液，并排出。
[0099] 产生的50％固体的聚合物溶液在较热和较冷的温度下均是浑浊的。静置一段时间后，样品溶液分成三个不同的层，各层代表其独特的聚合物组成。该观察结果说明本反应产生了不均匀的聚合物产物。
[0100] 实例9：测试结果
[0101] 用聚合物溶液(醇溶液)涂布玻璃板，然后在室温下干燥过夜。第二天，将一滴水(大约25mg)滴加在膜上，将各观察结果概述于表1中。
[0102] 表2：对各种膜的测试结果
[0103]
[0104] 1VP-乙烯基吡咯烷酮(Vinyl Pyrrolidone)、DBM-马来酸二丁酯(Dibutyl Maleate)、100％VP-市售PVP K30；
[0105] 2在30秒共振后测量的膜上水滴的直径；
[0106] 3在90％
相对湿度、25℃条件下放置6小时后膜的吸湿度。
[0107] 从表2中看出，可以通过调节添加到聚合物中的DBM的量来容易地控制PVP共聚物的亲水性。判断能够控制膜亲水性的第一个指标是通过观察/测量置于干膜上的水滴的展开 高水溶性的100％VP均聚物对应的直径为10mm，而水不溶性的52％VP/48％DBM共聚物具有类似于聚四氟乙烯的表面疏水性。
[0108] 在加水前、加水过程中及加水后，含有均聚物和共聚物的高水溶性VP均形成透明膜。潮湿的75％VP/25％DBM聚合物形成浑浊的膜，这是因为尽管这种聚合物并非水溶性的，但是它确实吸收了足够的水而形成浑浊的膜，该膜在干燥时会变回透明状态。52％VP/48％DBM聚合物的非常令人感兴趣的方面是：在潮湿条件下该膜为透明的原因是其吸水量/与水的相互作用非常小，水对聚合物涂层的影响可忽略。
[0109] 最后，该一系列VP/DBM共聚物的实际吸湿度遵循VP/DBM共聚物系列吸湿度显著变化的预期趋势，从VP均聚物的最大吸湿度26％到52％VP/48％DBM共聚物仅为2％的吸湿度。
[0110] 实例10：制剂(formulation)结果
[0111] 在一些简单的制剂测试中，对实验6中讨论的一系列聚合物进行了进一步地测试。图1显示了与100％VP均聚物相对比，97.5％VP/2.5％DBM以及92％VP/8％DBM的水溶性共聚物的制剂结果。结果是对天然
纤维上的各聚合物的抗吸湿性的概述。这些结果是基于将聚合物涂在羊毛发上获得的，但是预期在其他天然纤维(例如头发)上也具有类似的作用和趋势。
[0112] 从图1中可看出，高度溶于水的100％VP均聚物在高湿度下，在6小时的时间段内快速失效。但是，并入相对较小摩尔量的DBM可以显著改善6小时时的高抗吸湿性；其中，并入2.5摩尔％和8摩尔％的DBM可分别获得92％和100％的卷曲保持性。令人惊讶地是，经含有8摩尔％DBM的共聚物处理的羊毛发在90％相对湿度(Relative Humidity，RH)的条件下，72小时之后仍具有80％的卷曲保持性。
[0113] 可容易地制备使用上述聚合物的聚羧乙烯基凝胶，并且所获得的体系具有优异的卷曲保持性。
[0114] 实例11：含油的制剂
[0115] 可以容易地用本发明聚合物来配制油基制剂。可以将该聚合物配制在100％的油基制剂以及油包水型或水包油型制剂中。因为可以容易地改变共聚物的疏水性，所以可以合成出应用于油相或水相或者两相的聚合物。预期该共聚物具有许多与传统VP均聚物相同的优点/应用/特性，但是可应用于范围广得多的产品基质(包括亲脂性制剂和体系)中。
[0116] 向简单的水包油型润肤乳液中添加实例5的聚合物或者实例6的聚合物。 实际的聚合物添加量为1重量％(基于100％固体的聚合物计算得出)。采用实例5或实例6的聚合物得到的乳液比未添加实例聚合物的乳液明显更加粘稠。添加聚合物得到的乳液是均匀且呈乳脂状的，并且将其涂到皮肤上时无不美外观。
[0117] 实例12：VP与马来酸戊酯的反应
[0118] 向安装有机械搅拌器及2个滴液漏斗的500ml三颈圆底烧瓶中添加35g乙醇。向第一个滴液漏斗中添加64.0g VP、36.1g马来酸戊酯和55.0g乙醇。向第二个滴液漏斗中添加0.64g 2，2’-偶氮二(2-甲基丁腈)(溶解于10g乙醇中)。将该烧瓶置于油浴中，并将油浴加热至75℃。当温度达到75℃时，打开2个滴液漏斗，并在大约1.5小时的时间段内添加反应物/引发剂溶液。在添加完成后，在75℃下继续反应过夜。第二天早晨将少量2，2’-偶氮二(2-甲基丁腈)添加到反应产物中，再继续反应数小时，然后冷却。 [0119] 产生的聚合物是高度粘稠的溶液。将该材料稀释于乙醇中，得到澄清溶液。当把该溶液涂布在玻璃上时，形成透明的膜。当被微
生物污染时，发现该膜对细菌生长具有相当强的抑制作用。使用PVP均聚物的膜进行类似的细菌测试却没有显示出这样的抑制细菌生长的作用。
[0120] 实例13：
[0121] 向安装有机械搅拌器及2个滴液漏斗的500ml三颈圆底烧瓶中添加35g乙醇。向第一个滴液漏斗中添加60.0g VP、40.0g马来酸N，N-二乙基胺基乙基戊酯和55.0g乙醇。向第二个滴液漏斗中添加0.63g 2，2’-偶氮二(2-甲基丁腈)(溶解于10g乙醇中)。将烧瓶置于油浴中，并将油浴加热至75℃。当温度达到75℃时，打开2个滴液漏斗，并在大约
1.5小时的时间段内添加反应物/引发剂溶液。在添加结束后，在75℃下继续反应过夜。第二天早晨将少量2，2’-偶氮二(2-甲基丁腈)添加到反应产物中，再继续反应数小时，然后冷却。
[0122] 将产生的粘稠溶液稀释于乙醇中，得到澄清溶液。该溶液在玻璃板上干燥后，形成的膜是透明的。与PVP均聚物膜相比，该形成的膜在细菌生长研究中显示出显著地抑制细菌生长的作用。
