[0001] 交叉引用
[0002] 本
申请要求于2016年4月20日提交的第62/324,903号美国临时
专利申请的优先权权益，该美国临时专利申请出于所有目的通过引用以其整体并入本文。通过对该临时申请或从该临时申请以优先权方式与之相关的任意和所有相关申请通过引用以其整体并入本文。
背景技术
[0003] 本公开涉及用于对使用激光散斑成像(LSI)进行的流量测量进行校准和修正的装置、系统和方法。LSI是使用干涉测量信息确定样本内的运动速率的光学技术。LSI是通常用相干照明源和图像
传感器进行的，其中，光对样本进行询问并对图像传感器进行随机干涉，从而产生标记“散斑”图案。然后在空间和/或时间上对图案进行分析，以确定样本内的粒子运动。
[0004] 动态光散射(DLS)是利用相干照明和干涉来确定粒度和
流体流率的技术。该技术已在医疗应用中使用了一段时间来测量血液灌注[1]。近年来，DLS技术已出现了重大创新并且目前以各种方式进行[2]。一种DLS方法称为激光散斑成像(LSI)，其使用相干激
光源照亮光散射粒子的样本，并使用多
像素检测器对散射光进行成像。早期反复使用了多个光检测器[3,4]，但目前许多仪器均使用基于
硅的相机传感器[5]。当散射的相干光重新组合到检测元件时，传感器记录由光干涉产生的所谓的“散斑”图案。如果散射粒子处于运动，则干涉图案将随时间
波动。检测元件具有有限的曝光时间，并且如果干涉图案在曝光期间波动，则散斑将“模糊”，或者它们的光强度将在检测元件像素内被平均。研究人员之前已开发出一种方法，通过在时间和/或空间上分析像素强度值之间的
对比度量来量化曝光期间的“模糊”量。量化对比度的一种常用方式是计算像素强度的局部邻域的标准偏差，通常归一化为均值[6]。该参数通常被称为“散斑对比度”。散斑对比度的降低表明流量增加，反之亦然。可选地，可针对多个
帧适时地计算散斑对比度。
[0005] LSI是
生物医学研究中用于研究血管化组织内血流的有用技术[7]。血液中的细胞和其它结构在流过脉管系统时使相干光散射，并且LSI可量化这种流动。进一步的发展已观察到在LSI模型中包含蒙特卡罗模拟结果和静态散射分量[8]。然而，LSI的主要缺点是它非常容易受到多种噪声源的影响。由于LSI依赖于像素之间的标准偏差，所以来自随机和/或系统源的噪声(如散粒噪声或暗传感器噪声)可能影响散斑对比度，并因此影响流量的量化。无数其它因素可能影响散斑图案在传感器上的形成，包括：激光的相干长度(在
激光器与制造商之间变化)、光学系统的数值孔径、像素大小、
波长和环境光等[9]。
发明内容
[0006] LSI是使用干涉测量信息确定样本内的运动速率的光学技术。LSI通常用相干照明源和图像传感器进行，其中，光对样本进行询问并对图像传感器进行随机干涉，从而产生标记“散斑”图案。然后在空间和/或时间上对图案进行分析，以确定样本内的粒子运动。特别地，本公开涉及修正由激光散斑对比度分析给出的输出中的误差的方法。当不期望的
信号影响散斑对比度时可能出现错误。通常，在询问样本中，这些信号与光散射粒子的粒子运动特性无关。不期望的信号对散斑对比度值的影响可通过涉及对已知样本(具有已知粒子特性的样本)的测量的校准步骤来确定，或者该影响可根据传感器、源或其它条件的已知特性来估计。修正可解决并减少或消除由影响散斑对比度的非流动元素引起的误差，例如但不限于：传感器噪声、源相干性(由激光电源
电压的波动引起)、统计方差(散斑图案统计中的自然变化)和环境光。更具体地，在特定的非限制性情况下，该方法可用于临床环境中，以通过消除相机噪声对散斑图像的影响来确定血管化组织内的血细胞的更准确的流率。在第二非限制性情况下，该方法可用于通过去除由非脉动元素所产生的信号分量来增加由
心动周期引起的脉冲
波形的幅度。
[0007] 在一些实施方式中，公开了使用来自激光散斑成像装置的校准对比度测量来确定感兴趣样本中的未知粒子运动特性的系统。该系统包括激光散斑成像装置、计算机可读
存储器和处理器，其中，激光散斑成像装置配置成用于对比度分析，计算机可读存储器存储校准数据，并且处理器操作性地联接到检测器和计算机可读存储器。激光散斑成像装置包括光源和光敏检测器，其中，光源配置成发射光以使得光在样本内散射，并且光敏检测器具有配置成接收散射光中的至少一些的一个或多个光敏像素元件。经存储的校准数据包括：从包括具有先验已知粒子特性的光散射粒子的校准样本散射的光的一个或多个测量以及与校准样本的已知粒子特性有关的数据，和/或从测量和数据的组合分析中获得的数据。处理器编程为通过对在时间和/或空间上由一个或多个像素检测到的从包括具有未知粒子运动特性的光散射粒子的感兴趣样本散射的光进行比较来获得对比度测量。处理器还编程为从计算机可读存储器读取经存储的校准数据，并通过使对比度测量与校准数据相关联以对来自感兴趣样本的对比度测量进行校准，来确定感兴趣样本的未知粒子运动特性。
[0008] 使对比度测量与校准数据相关联可包括：对从来自校准样本的一个或多个测量估计的校准函数进行评估。使对比度测量与校准数据相关联可包括：对来自校准样本的一个或多个测量进行内插或外插。使对比度测量与校准数据相关联可包括：至少部分地对对比度测量进行修正，以考虑由不期望的信号引起的噪声测度，其中，噪声测度是从来自校准样本的一个或多个测量获得的。至少部分地对对比度测量进行修正可包括：从对比度测量中减去噪声测度或者对比度测量除以噪声测度。噪声测度可考虑到检测器噪声、光源相干性、统计方差和环境或背景光中的一个或多个。处理器还可编程为将从确定未知粒子运动特性而得到的校准结果存储到计算机可读存储器、读取经存储的校准结果、并且基于经存储的校准结果对后续测量进行校准。
[0009] 感兴趣样本的光散射粒子可为血细胞，并且未知粒子特性可为血细胞流率测度。来自校准样本的一个或多个测量可从与用于在获得对比度测量时检测从感兴趣样本散射的光的激光散斑成像装置、相同的激光散斑成像装置获取。来自校准样本的一个或多个测量可从与用于在获得对比度测量时检测从感兴趣样本散射的光的激光散斑成像装置、不同的激光散斑成像装置获取。来自校准样本的一个或多个测量可包括使用非相干光取得的测量。使对比度测量与校准数据相关联可包括：针对使用非相干光取得的测量，将对比度测量修正为大致为零。校准数据可包括查找表，该查找表包括成对的、来自校准样本的对比度测量和校准样本的光散射粒子的已知流率。
[0010] 激光散斑成像装置、计算机可读存储器和处理器可容纳在单个装置中。单个装置可配置成由用户佩戴以测量用户体内的感兴趣样本。激光散斑成像装置可配置成测量源自心动周期的脉动血流。系统可包括校准样本。校准样本可为包括光散射粒子的流体，其中，该流体配置成以已知体积流率
泵送。
[0011] 在一些实施方式中，公开了使用来自激光散斑成像装置的校准对比度测量来确定感兴趣样本中的未知粒子运动特性的系统。该系统包括激光散斑成像装置、计算机可读存储器和处理器，其中，激光散斑成像装置配置成用于对比度分析，计算机可读存储器存储校准数据，并且处理器操作性地联接到检测器和计算机可读存储器。激光散斑成像装置包括光源和光敏检测器，其中，光源配置成发射光以使得光在样本内散射，并且光敏检测器具有配置成接收光中的至少一些的一个或多个光敏像素元件。校准数据包括由与感兴趣样本中的光散射粒子的粒子运动特性无关的信号引起的、对对比度的影响的先验估计。处理器编程为获得在时间和/或空间上由一个或多个像素元件检测到的从包括具有未知粒子运动特性的光散射粒子的感兴趣样本散射的光中的总对比度的经验测量。处理器还编程为通过使用先验估计对总对比度的经验测量进行校准，以对与感兴趣样本的光散射粒子的粒子运动特性无关的对比度元素进行修正，并且从经校准的总对比度的经验测量确定感兴趣样本的未知粒子运动特性。
[0012] 先验估计可基于至少一个先前记录的测量。至少一个先前记录的测量可已使用非相干光来取得。至少一个先前记录的测量可已使用在获得总对比度的经验测量时用于检测从感兴趣样本散射的光的相同激光散斑成像装置来记录。先验估计可至少部分地基于检测器的噪声特性。先验估计可至少部分地基于环境光或背景光。先验估计可至少部分地基于不是因干涉而导致的光强度变化。感兴趣样本的光散射粒子可为血细胞，并且未知粒子特性可包括血细胞流率测度。总对比度的经验测量可为像素方差测度，并且先验估计可为像素方差测度。对总对比度的经验测量进行修正可包括：从方差的经验测量中减去方差的先验估计，或者求出方差的先验估计与方差的经验测量的比例。
[0013] 激光散斑成像装置、计算机可读存储器和处理器可容纳在单个装置中。单个装置可配置成由用户佩戴以测量用户体内的感兴趣样本。激光散斑成像装置可配置成测量源自心动周期的脉动血流。
[0014] 在一些实施方式中，公开了使用来自激光散斑成像装置的校准对比度测量来确定感兴趣样本中的未知粒子运动特性的方法。该方法包括：采用配置成用于对比度分析的激光散斑成像装置，以获得从包括具有未知粒子运动特性的光散射粒子的感兴趣样本散射的光的测量。激光散斑成像装置包括光源和光敏检测器，其中，光源配置成发射光以使得光在样本内散射，并且光敏检测器具有配置成接收散射光中的至少一些的一个或多个光敏像素元件。该方法还包括：从计算机可读存储器
访问校准数据。校准数据包括从包括具有先验已知的粒子特性的光散射粒子的校准样本散射的光的一个或多个测量以及与校准样本的已知粒子特性有关的数据，和/或从一个或多个测量和数据的组合分析中获得的数据。该方法还包括：通过对在时间和/或空间上由一个或多个像素检测到的光进行比较而从光的测量获得对比度测量；以及通过使对比度测量与校准数据相关联以对来自感兴趣样本的对比度测量进行校准，从而确定感兴趣样本的未知粒子运动特性。
[0015] 该方法还可包括：采用激光散斑成像装置从校准样本获得一个或多个测量。校准样本可为包括具有先验已知粒子特性的光散射粒子的流体，并且该方法还可包括以已知流率泵送流体。以已知流率泵送流体可包括：以两种或更多种不同的已知流率泵送流体。
[0016] 校准样本可为活体受试者，并且该方法还可包括：阻塞受试者的四肢内的血流以减少或引起血流停止。阻塞血流可包括：将血压
袖带应用于受试者的脚踝、腿或臂。
[0017] 该方法还可包括：用非相干光照亮校准样本以从校准样本获得一个或多个测量。该方法还可包括：将校准结果存储到计算机可读存储器中；采用激光散斑成像装置获得从包括具有未知粒子运动特性的光散射粒子的、相同或不同的感兴趣样本散射的光的后续测量；从计算机可读存储器访问校准结果；通过对在时间和/或空间上由一个或多个像素检测到的光进行比较以从光的后续测量获得后续对比度测量；以及通过将后续对比度测量与校准结果相关联以对后续对比度测量进行校准，从而确定未知粒子运动特性。感兴趣样本的光散射粒子可为血细胞，并且确定未知粒子特性可包括：确定血细胞的流率。
[0018] 在一些实施方式中，公开了使用来自激光散斑成像装置的校准对比度测量来确定感兴趣样本中的未知粒子运动特性的方法。该方法可包括：采用配置成用于对比度分析的激光散斑成像装置，包括获得从包括具有未知粒子运动特性的光散射粒子的感兴趣样本散射的光的测量。激光散斑成像装置包括光源和光敏检测器，其中，光源配置成发射光以使得光在样本内散射，并且光敏检测器具有配置成接收散射光中的至少一些的一个或多个光敏像素元件。该方法还包括：从计算机可读存储器访问由与感兴趣样本中的光散射粒子的粒子运动特性无关的信号引起的、对对比度的影响的先验估计。该方法还包括：从光的测量获得在时间和/或空间上由一个或多个像素元件检测到的光中的总对比度的经验测量。该方法还包括：通过使用先验估计对总对比度的经验测量进行校准，以对与感兴趣样本的光散射粒子的粒子运动特性无关的对比度元素进行修正；以及从经校准的总对比度的经验测量确定感兴趣样本的未知粒子运动特性。
[0019] 该方法还可包括：采用激光散斑成像装置获得先验估计。采用激光散斑成像装置获得先验估计可包括：以已知流率泵送包括具有先验已知粒子特性的光散射粒子的流体；以及对从具有先验已知粒子特性的光散射粒子散射的光进行测量。以已知流率泵送流体可包括：以两种或更多种不同的已知流率泵送流体。采用激光散斑成像装置获得先验估计可包括：阻塞活体受试者的肢体内的血流以减少或引起血流停止；以及对从受试者的经阻塞的肢体散射的光进行测量。阻塞血流可包括：将血压袖带应用于受试者的脚踝、腿或臂。
[0020] 该方法还可包括：用非相干光照亮校准样本以获得先验估计。该方法还可包括：采用激光散斑成像装置获得从包括具有未知粒子运动特性的光散射粒子的、相同或不同的感兴趣样本散射的光的后续测量；从计算机可读存储器访问先验估计；从光的后续测量获得在时间和/或空间上由一个或多个像素元件检测到的光中的总对比度的后续经验测量；通过使用先验估计对与光散射粒子的粒子运动特性无关的对比度元素进行修正，从而对总对比度的后续经验测量进行校准；以及从经校准的总对比度的后续经验测量确定未知粒子运动特性。感兴趣样本的光散射粒子可为血细胞，并且确定未知粒子特性可包括：确定血细胞的流率。
附图说明
[0021] 现在将参照实施方式的附图来对本公开的这些和其它特征、方面和优点进行描述，其中，这些实施方式旨在说明本公开，而不是限制本公开。本领域普通技术人员将容易理解，示意性实施方式中所描绘的特征能够以未明确描绘但在本文中设想和公开的方式进行组合。
[0022] 图1A至图1D示意性地示出了各种系统配置。图1A示出了处于反射、非
接触配置的系统。图1B示出了处于透射、非接触配置的系统。图1C示出了处于反射、接触配置的系统。图1D示出了处于透射、接触配置的系统。
[0023] 图2A至图2B示出了询问装置的
实施例。图2A示意性地示出了使用询问装置来透照受试者的
手指。图2B示出了联接到具有显示器的外部处理器的询问装置。
[0024] 图3示意性地示出了包括询问装置的示例性系统的部件，其中，询问装置联接到包括处理器和存储器的计算机。
[0025] 图4示出了对由不同强度的非相干光照亮的光检测器测量的预期对比度误差的实施例。
[0026] 图5示出了由LSI测量的流指数相比针对校准样本的真实流率的已知值绘制的实施例。
[0027] 图6示出了使用所公开的校准来改善用于测量受试者的脉动血流的LSI系统的光检测器输出的前后实施例。
具体实施方式
[0028] 本文中所公开的系统、装置和方法可包括部件装置，部件装置包括光源100、光检测器200(即光敏检测器，例如图像传感器)、存储器和一个或多个处理器，这些部件装置可操作性地彼此连接以询问样本300。在许多实施方式中，样本可为与将要确定生理学信息有关的生理学样本，例如受试者的组织区域。受试者可为活的动物，如人类。部件装置可为在新配置、方法和/或系统中使用的标准装置，或者它们可为专
门设计或适于在本文中所公开的系统和方法中执行的装置。光源100可配置成发射至少部分相干的光。光源100可为激光器，如
二极管激光器。在一些实施方式中，光源100是VCSEL激光器。光检测器200可包括用于检测在与样本相互作用之后从光源100回收的光的一个或多个光敏元件(例如，像素)。光检测器200可为例如基于硅的相机传感器。相机传感器可为任意合适的类型，包括但不限于CMOS或CCD图像传感器。光检测器200可配置为生成与检测到的光有关的一个或多个信号并向处理器传输这些信号。信号可包括关于在一个时间点或一段时间内在一个或多个像素处检测到的光强度的可量化信息。在一些实施方式中，信号可包括关于检测到的光的波长的信息。信号可为模拟的或数字的。如果信号是模拟的，则它们随后可在从光检测器200传输之前或之后被转换成
数字信号。
[0029] 如图1A至图1D中所示，光源100和光检测器200可相对于样本300以任意多个配置
定位，包括但不限于放置成接触或非接触几何结构、或者放置成反射或透射几何结构。这些装置是可定位的，因为它们可在测量期间相对于样本300保持相对恒定的空间取向，使得由光源100、光检测器200和/或样本300相对于彼此的运动而产生的检测信号中的变化相对于从样本300获得的信息内容是可忽略不计的。可定位装置可固定至彼此、可为整体装置的一部分或不同的结构。一个或两个装置可以可拆卸地附接到样本，如固定到样本的表面，或者它们可为独立的或固定到独立于样本300的结构。从可定位光源100发射的光的至少一部分能够到达样本300的表面，并且由可定位光检测器200检测到的光的至少一部分接触到样本300。图1A示出了非接触反射几何结构，其中光源100和光检测器200均位于样本300的同一侧上，两者均不与样本300的表面直接物理接触。光检测器200配置成接收从样本300的表面反射的光以及在样本内部散射的光。图1B示出了非接触透射几何结构，其中光源100和光检测器200位于样本300的相对两侧上，从光源100发出的光经过该相对两侧，并且其中光源
100和光检测器200均不与样本300的表面直接物理接触。光源100和光检测器200可以直接横跨彼此或可以不直接横跨彼此定位成透射几何结构。图1C示出了接触反射几何结构，其中光源100和光检测器200均位于样本300的同一侧上，两者均与样本300的表面直接物理接触。图1D示出了接触透射几何结构，其中光源100和光检测器200位于样本300的相对两侧上，从光源100发出的光经过该相对两侧，并且其中光源100和光检测器200均与样本300的表面直接物理接触。针对每个几何结构产生变化也是可能的，其中光源100和光检测器200中的一个与样本300的表面直接物理接触，而另一个不与样本300的表面直接物理接触。如图1A至图1D中描述和示出的这些几何结构是非限制性实施例，并且本文中所公开的系统和方法可用系统部件的任意合适配置来实践。例如，光检测器200可定位成既不接收表面反射光也不接收
透射光的配置。
[0030] 在许多实施方式中，相干光或至少部分相干光由光源100发射并指向样本300。光检测器200定位成使由光源100发射的光中的至少一些在与样本300相互作用之后恢复。在各种实施方式中，装置、系统或方法可配置成使从样本300内的光散射粒子所散射的光(特别是从经历流动(例如，血细胞)或其它类型的运动(例如，扩散)的光散射粒子散射的光)的收集最大化。由光源100发射的光可在足以检测的时间内以恒定强度发射。在其它实施方式中，可根据动态模式发射光。在许多实施方式中，可在足以检测样本300中发生的变化并且改变发射光的路径和/或检测到的光的特性的时间段内发射和检测光。例如，通过记录足够的时间帧，可观察到光散射粒子的动态特性，例如运动速率(例如，流率)。处理器可用于将随时间光检测器200检测到的信号记录到存储器和/或对信号和/或信号随时间的时间变化进行分析以确定关于样本300的信息，如样本300中的光散射粒子的未知粒子运动特性。
[0031] 图2A和图2B示出了询问装置400的实施例，询问装置400配置成指夹以询问指头(例如，手指)的血管化组织内的血流。图2A示意性地示出了联接到询问装置400的手指的一部分的透视图。图2B示出了操作性地联接到外部处理器500的询问装置。如图2A和图2B所示，询问装置400可在集成或可接合的
外壳中包括光源100和光检测器200。指夹400可配置成以任意配置(例如，透射或反射以及接触或非接触)操作。询问装置400的一些实施方式可配置成可穿戴或可附接到受试者。这些可包括但不限于皮带、腕带、
皮肤贴片、
耳夹等。询问装置400可通过数据线缆402操作性地联接到处理器500，数据线缆402可在询问装置400与处理器500之间传输数据和/或电
力。数据线缆402可为USB线缆或任意其它合适的线缆。在一些实施方式中，询问装置400可包括用于操作性地联接到处理器500的无线功能。处理器500可包括用于显示数据(诸如检测到的波形、
光谱图案的图像、数据的直方图等)的显示器
502。
[0032] 图3示意性地示出了示例性询问装置400和计算机的部件的交互。处理器500可为计算机、
平板电脑或任意其它合适装置的一部分。计算机还可包括存储器、显示器、音频装置和/或其它部件。计算机可包括用于操作性地联接到询问装置400的PC
USB集线器。在一些实施方式中，显示器502可与处理器500分离。在一些实施方式中，询问装置400可包括显示器。询问装置400可包括光源100(例如，
激光二极管)和/或光检测器200。在图3中所示的实施例中，光源100和光检测器200配置成围绕生理组织的样本300的透射几何结构。处理器500可从光检测器200接收信息(如接收生成的信号)，并且从光源100接收信息，并且发送用于控制光源100和光检测器200的操作的指令。在一些实施方式中，系统可结合反馈以用于根据由处理器500对检测到的光和/或生成的信号的分析，来调制光检测器200对来自光源
100的光的发射和/或对光的检测。
[0033] 处理器500可操作性地联接到存储器，存储器可包括一个或多个存储器部件。存储器可与处理器(例如，集成芯片的部分)集成在一起和/或可处于处理器500外部。处理器500可配置成读取和/或写入存储器。例如，处理器500可配置成将来自光检测器200的原始输入存储到存储器(例如，光强度、时间点、像素标识的原始测量值)和/或可将经处理或经部分处理的输入存储到存储器(例如，对比度的计算值或由其获得的度量、由光强度测量形成的波形等)。处理器500可配置成从存储器读取。例如，处理器500可读取存储在存储器中的来自光检测器200的原始输入或者经部分处理的输入，并且对数据执行进一步操作(例如，通过对比度度量、测量的校准等进行体积流率计算)。存储在存储器中的数据可短期或长期存储。例如，处理器500可向存储器发送输入数据和从存储器获取输入数据，并同时在输入被生成和/或发送到处理器500时对来自光检测器200的输入执行操作。处理器500可存储来自询问装置400的先前测量/使用的数据、测量、计算值等，或者存储来自另一询问装置的数据以在对来自询问装置400的后续输入的处理中使用(例如，用于校准，如本文其它地方所述)。存储在存储器中的数据可由处理器500或操作性地联接到存储器的另一处理器写入存储器。所存储的数据可从询问装置400生成、由另一询问装置400生成、或者由其它装置生成(例如，由用户输入到计算机中或输入到询问装置400中)。
[0034] 在一些实施方式中，在确定粒子特性(包括例如校准从光检测器200输入获得的测量)时所使用的处理器和/或存储器可集成到询问装置400中。在一些实施方式中，询问装置400可存储来自先前询问的测量值。例如，如本文其它地方所述，对包括具有已知粒子特性的光散射粒子的一个或多个校准样本进行的测量可本地存储在询问装置400内，并且由处理器使用以用于对具有未知粒子特性的样本的后续测量进行校准。类似地，与询问装置400的部件有关的数据(如传感器噪声或光源相干长度的估计)可本地存储在询问装置400上，并由处理器使用以用于对测量进行校准。在一些实施方式中，系统可包括预校准的装置，而不需要与外部处理器或存储器的
接口。校准可执行作为制造工艺的一部分，或者可随后校准。本文中所公开的系统和方法可根据处理器和存储器的任意组合来实践。处理器和存储器均可集成到询问装置400中(即，内部)或者均在询问装置400外部。存储器可为内部的，并且处理器可为外部的，反之亦然。在一些实施方式中，本文中所公开的校准可使用内部处理器和外部处理器和/或使用内部存储器和外部存储器来执行。
[0035] 所公开的装置、系统和方法采用了通过校准传感器输出来降低散斑图像对噪声和有害散斑图案形成效果的敏感性的创新概念。在一些实施方式中，输出可通过对包括具有先验已知粒子特性(例如，已知的运动和/或光强度变化)的光散射粒子的样本进行测量来校准。结合与先验已知粒子特性相关的数据，将具有未知粒子运动特性的样本的未来测量值与来自校准样本的这些测量值或者与从已知粒子特性的组合分析(例如，校准函数或模型)获得的数据相关联可用于测量值中的不需要的信号进行修正并通知感兴趣样本。对后续对比度测量的修正可用于更准确地确定粒子运动特性。
[0036] 粒子运动特性通常可在所公开的系统中通过测量对比度来获得。粒子运动特性可包括粒子的体积流率、扩散系数(可从其获得粒度和
粘度)、层状/
湍流程度、红细胞比容、生物样本中的血液灌注等。其它粒子特性可包括例如光学粒子特性，诸如吸收光谱、吸收系数、散射系数、降低的散射系数、散射
各向异性等。校准样本中的粒子运动特性(例如，流率)的先验知识可用于对测量值进行校正，以使得校准样本的经确定的粒子运动特性将匹配先验已知的真实值。非运动粒子特性(例如，光学粒子特性)可影响对比度的测量和粒子运动特性的最终确定。例如，样本内的光散射粒子的高
水平吸收可能影响(例如，增加)对比度。这些特性的先验知识也可用于对对比度测量值进行修正。例如，具有未知流率但已知光学粒子特性(例如吸收系数)的校准样本的测量可被使用以用于对未来感兴趣样本中的光学粒子特性进行调整。例如，具有基本上0％吸收的校准样本可以以增加了已知量(如通过在相同的流率下向样本添加吸收染料)的吸收系数和未知流率来测量。经测量的对比度变化作为吸收系数的结果可存储到存储器中，并且用于对针对具有未知粒子运动特性但是已知(例如，可测量的)吸收系数的感兴趣样本的对比度的未来经验测量进行修正。
[0037] 在一些实施方式中，可通过确定影响总测量对比度(其可以基于或可以不基于先前的LSI测量)的不需要的信号量的先验估计，并且通过考虑经估计的针对对比度的不希望效果来修正感兴趣样本中的经验测量对输出进行校准。在一些实现方式中，修正可包括简单的数学运算，诸如减法/加法或乘法/除法。在非限制性实施例中，修正可采取从相对静止的元素或对象获得的信号的简单除法或减法的形式。在一个实施方式中，传感器像素中的暗
电流的量可基于制造商规范先验地估计。然后可参考
暗电流的估计以对关于像素强度方差和/或平均强度的不期望的影响进行预测，并且最后从经验对比度计算中减去以估计出无噪声对比度。在一些实施方式中，由不期望信号引起的静态校准样本测量到的对比度可从未来测量值中减去。例如，当实际测量到的对比度小于1时，针对未展现流动的静态物体(如一张纸)的对比度可被假设为具有为1的理论对比度。与预期结果的任意偏差均可被假设为由系统部件中的
缺陷(例如，有限激光相干或偏振、像素大小、传感器非线性性、系统光学等)引起的。所有未来测量值可除以校准值(例如，0.8)以对误差进行修正。在另一非限制性实施例中，修正可采取创建修正查找表或分析校准函数的形式。
[0038] 本文中公开了使用来自已知体积流量或已知或预期对比度的样本的先前记录数据来对散斑对比度流量测量进行校准的新颖方法、系统和装置。概括地说，本公开涉及对动态光散射测量值进行校准的创新方法，特别是散斑对比度分析方法。本文中所公开的LSI装置配置成对由光检测器的一个或多个像素检测到的光学对比度进行测量，并且可被称为激光散斑对比度分析装置。有利地，由本公开的光检测器200检测到的图像可为未聚焦的。运动速率(例如，流率)可通过检测到的散斑对比度的全局平均值，而不是通过将检测到的散斑图案映射到聚焦光散射粒子来确定。对光检测器200进行配置以获得聚焦图像可能是昂贵的并且在空间上受到限制。配置成接受未聚焦光的光检测器200可有利地更小，并且可更适合于由用户佩戴。由此，光检测器200可配置成接受未聚焦(即，非会聚)的光线。例如，光检测器200可配置成接受未被光学元件(如透镜)改变的原始未改变的光路径，其中光学元件改变入射光的路径或方向。
[0039] 散斑对比度成像的方法通常用于生物医学工程和医学领域内的血管和血管化组织的成像[7]。该方法采用了在相干激光器光在样本介质中随机散射时形成的干涉图案的优点。所谓的散斑图案形成在图像传感器上。如果散射物体处于运动中，则散斑图案将在图像传感器的曝光时间期间波动，而这将导致图案模糊。对于给定的相机曝光，更快的波动会引起更多的模糊。散斑图像中的“模糊”的一种测度通常被称为散斑对比度，并且通常被定义为：
[0040] K＝σ/ [1]
[0041] 其中，σ是标准偏差，并且
是N个像素强度的均值(对于基于硅的图像传感器，像素强度与来自检测器元件输出的电压成比例)。也可使用其它对比度测度，其中，对比度通常被定义为光检测器200的多个像素元件的值之间的差异、差别或区别和/或单个像素元件随时间的演变的任何测度。非限制性实施例包括空间或时间对比度的统计属性，诸如散斑2
流指数(定义为k0/K ，其中，K是如本文中所述的散斑对比度，并且k0是常数)、与平均值或中值的标准偏差、例如(例如，光检测器200的像素之间的)平均百分比差的差指标、势阱填充时间差、像素之间的梯度、子区域之间的比较的度量(例如减法)、像素强度随时间波动的幅度、将像素减少为局部二进制模式或局部三元模式等。在一段时间内对由单个像素产生的信号执行的自相关可对由于移动的光散射粒子的运动而在检测到的光强度中的时间去相关进行量化。
[0042] 作为将对比度度量与移动粒子的流率相关联的非限制性实施例，空间散斑对比度可与散斑图像的自相关时间相关，其然后可与移动的散射物体的均方位移(例如，流率或扩散)相关[6]。通常，相对高的对比度散斑图案将产生更高的K值，并且更模糊的图案将产生更低的K值。样本内的移动(例如，流动)率然后可与对比度相关，其可通过分析或经验方式计算。还应注意，K的时间计算值可与对比度的空间计算值互换地使用，其中，对比度是随时间从单个光学检测元件获得的。K的时间计算值取决于一段时间内在单个光学元件内的不同强度值的算术比较。在这种情况下，对在一时间序列内收集到的单个光学元件的多个值彼此进行比较，而不是在同一时刻适时地将光学检测元件的值与其周围相邻值进行比较。虽然K的时间计算值涉及通过比较随时间检测到的不同值来将单个光学元件与其自身的比较，但是，K的最终计算值可以并且通常涉及多个光学检测元件。附加地，在不失一般性的情况下也可使用对比度的空间和时间计算值的组合。在一些实施方式中，移动率可被确定为样本内的移动光散射体的速度或平均速度(例如，m/s)。流率可为每单位时间输送的流体(例如，血液)体积测度(即，体积流量)，并且可以任何合适的单位(例如，cm3/s)表示。在一些实施方式中，流率可被确定为通过例如一个或多个血管的体积通量测度(例如，m3·s-1·m-2)。
[0043] 本公开涉及通过考虑可能导致测量中的不期望误差的检测器噪声和/或其它非流动因素的方式来校准和/或修正散斑对比度的新颖的装置、系统和方法。在一些实施方式中，校准步骤涉及对已知或预期的对比度的测量。在确定感兴趣样本中的未知粒子特性之前，可使用已知或预期对比度的测量对未知对比度的后续测量进行修正。例如，在非相干光下，照亮期间的预期对比度为0。如果在这些条件下散斑流量测量系统的对比度测量值不为0，则可修正对比度以实现为0的预期结果。图4示出了经测量的散斑流度量的实施例，其中，散斑对比度K由等式1定义，跨光检测器200平均，由非相干光照亮。经测量的对比度在所有光强度下被预计为0，但在所有经测量的强度下均为非零。随着光强度的降低，经测量的对比度急剧增加。非零散斑对比度可能是由于相机噪声影响而导致的，而相机噪声影响随强度而变化。为了对对比度测量中的这个误差进行修正，作为考虑相机噪声的校准的过程，此处为每个强度绘制的值可从未来对比度测量值中减去。
[0044] 在非限制性情况下，检测器噪声和其它非流动元素可假设为像素之间的方差σ2的加法项，并且描述为：
[0045] σ2经测量＝σ2真实+σ2噪声。 [2]
[0046] 在非相干光的照亮下，如以上实施例中所述，σ真实被假定为0。因此，σ噪声可用代数求解。术语σ噪声可被假设为来自诸如相机电流、散粒噪声、环境光等因素的恒定噪声。因此，σ噪声可从未来测量值中减去以消除来自噪声参数的影响并确定σ真实。σ真实的值然后可通过使
用例如等式1中的常规对比度来进一步用于确定经校准的对比度测度。一些实施方式可包括确定或估计σ噪声的其它方式。这些可为通过预期的随机过程统计、通过由不同传感器对背景光的测量、或通过将等效性能假设为已测量的其它系统(例如，询问装置)而来自传感器像素或相干源的规范的先验估计，但不限于此。
[0047] 在一些实施方式中，校准步骤涉及测量具有已知粒子特性(例如，流率)的样本的对比度。在一个非限制性实施例中，光散射流体(包含光散射粒子的流体)的样本可以已知体积流率通过管、通道或其它容器泵送。管、通道或容器的一部分或全部可为透明的，以优化通过光
对流体的询问。然后可由相干光照亮样本，并且针对变化的流率记录检测系统的对比度值。然后可通过对测量到的对比度与针对具有已知流量的样本测量到的对比度进行比较来确定来自新的感兴趣样本的未知粒子运动特性。
[0048] 可使用从已知体积流率获得的对比度测量来确定校准函数。可假设对比度可通过未知函数与体积流量相关：
[0049] 流量＝f(K)。 [3]
[0050] 散斑对比度K或者任意其它合适的对比度测度可由该函数采用。术语f(K)可假设为未知函数，其可通过模拟、分析建模工作来近似或保留未知。通过对已知流量的测量，可凭借经验确定f(K)。在非限制性情况下，可假设该函数为连续的，并且可创建流量对比K对的表，其中，K的未来测量值可内插或外插在已知的对之间。例如，数据集可存储到包括查找表的存储器中。查找表可包括成对的测量值与已知粒子特性。例如，每对可包括通过询问具有已知粒子特性的样本而生成的对比度测度和相关联的已知粒子特性(例如，流率值或吸收系数)。查找表可包括：例如包括通过校准样本泵送的光散射粒子的流体的一系列已知流率、在连续的流动范围内选择的流率，以及针对每个已知流率，从光检测器200获得的输入作为来自校准样本的测量的相应对比度测度。然后，处理器可使用查找表通过将经验测量的对比度与查找表中存储的对比度测度进行比较来内插测量的感兴趣样本的未知粒子特性(例如，流率)。处理器可假设感兴趣样本的真实粒子特性落入与仅大于且仅小于未知样本的测量对比度的对比度测度对应的、存储的粒子特性值之间。在一些实施方式中，处理器可假设对比度测度与位于紧邻地存储的数据对之间的粒子特性之间的线性关系。
[0051] 在第二非限制性情况下，f(K)可通过神经网络确定，其中，K的未来测量值可馈送到前向网络中，其然后输出流度量的最佳近似值。针对已知流率的K的校准测量值可用于训练神经网络。使用更多数量的校准测量值可产生更准确的神经网络。
[0052] 在第三非限制性情况下，f(K)可通过模拟或分析建模工作来近似，并且可通过对流量与K对进行比较来估计或求解模型内的任何未知参数。模拟可依赖于随机数生成器和假设的概率分布以接近已知流率的粒子的对比度。例如，可使用蒙特卡罗模拟来模拟许多
光子的路径(包括散射
角度和散射事件之间的长度)，以统计地计算跨多个流率的对比度测度。内插可用于从测量到的对比度值准确地确定未知流率。分析性近似可使用经散射的光子属性的一些近似(例如，扩散方程)来确定连续闭合形式解，其可针对任何对比度测度进行评估。例如，假设的粒子速度分布(例如，洛伦兹)可用于估计所发射的光的自相关函数，其可随时间积分以将对比度近似为速度的连续函数。分析模型可包括可变项(例如，标量倍数、指数、加法项等)以考虑与预测解的偏差。可针对给定系统通过使用优化器以将分析模型拟合到来自校准样本的一组经验地确定的数据来确定变量项，其中变量项保持为自由项。解析的变量项可用于使用分析模型通过未来对比度测量值更准确地确定粒子运动特性。
[0053] 在第四非限制性情况下，函数f(K)可通过诸如多项式级数、指数函数、几何函数(例如，正弦、余弦、正切)、傅里叶级数、泰勒级数、统计分布(例如，高斯)或其它函数的常用函数来估计，其中，K的未来值可插入表达式中以得到流量值。本公开的范围包括用于在已知流量值处使用先前确定的测量来确定f(K)与流量之间的关系的所有其它手段。
[0054] 图5示出了计算出的散斑流度量，流指数(在本文中其它地方定义)的实施例，其中，计算出的散斑流度量跨光检测器200平均，如针对经受光散射粒子的已知流率的校准样本所测量到的。流指数与流动呈近似线性关系。绘制的值可用于生成值的查找表，其中，未知条件的样本中的流指数或K的未来值可被内插到其中，如本文其它地方所述。可选地，可求解拟合线的方程，并且使用线性近似将流指数或K的未来值转换为体积流量的真实测度，如本文其它地方所述。
[0055] 也可在已知或预期条件下使用生理测量值来执行校准。例如，在四肢闭塞期间，出现手和/或脚的血流停止或显著减少。可使用诸如但不限于通常放置在脚踝上以及通常放置在二头肌上的血压袖带的装置来执行闭塞，以使血流到脚部停止并使续流到手部停止。在血流停止到手和/或脚之后，测量值被预期为表现出无流动状态并且可如此偏移。这种形式的校准可允许由受试者到受试者的可变性而致的自定义，并且可独立地执行或者与其它上述校准方法结合使用。例如，生理学的校准方法也可帮助校准受试者自己的手与脚之间的差异。此外，虽然用手和脚说明了上述实施方式，但是本方法可应用于血管化组织内的血流的任何测量。
[0056] 所公开的系统和方法可产生具有医疗保健和
可穿戴技术中的应用的更可靠装置。例如，该系统可提供更准确的流量测量，或者提供更大的脉动幅度以检测心脏波形。系统可集成到可穿戴
手腕监测器中，以执行血流监测或心率监测。血流和心率监测可使用上述的校准技术来改善。在第二个非限制性示例中，系统可被小型化并放置在旨在监测血管健康的医疗装置上，其中，血管流动可通过校准而变得更准确。在本实施例中，医疗装置可固定到临床医生感兴趣的组织，并且所公开的系统和方法可用于测量该组织内的红细胞的流动。具体地，医疗装置可例如固定到患者的脚，由此使得可使用所公开的系统和方法在该组织中量化血流。在这种组织(和其它组织)中，要求血液循环来输送
氧气并去除细胞废物。由此，要求最小量的血流来维持连续的组织活力，使得营养物输送足以满足代谢组织需求。因此，出于确定测量到的量是否与连续的组织活力一致的目的，所公开的系统和方法可用于测量组织中的血流(循环)，并由此可用于评估血液循环充分程度。处理器可编程为对测量到的血流(循环)与预定值进行比较，并确定血液循环是否充分。
[0057] 工作实施例
[0058] 图6示出了从询问装置输出的数据的实施例，如图2A和图2B中所示，并且根据本文中所述的方法和系统进行操作。经测量的波形与源自心动周期的脉动血流相关。当受试者的心脏泵血通过被询问的脉管系统时，脉动反映了体积流率中的变化。流动的周期性由心动周期引起，并且可用于通过确定连续波形特征(如收缩期收缩峰值)之间的周期来确
定心率。示出了在考虑噪声和非流动元素之前以及在通过校准考虑非流动元素之后的光检测器200的输出。本实施例中，利用先前记录的对比度数据，在经受静态流动并在非相干光条件下被询问的校准样本上执行校准。从随时间记录的当前光检测器测量值中减去在校准期间测量到的噪声。如图6中所示，校准有效地减少了经测量的非脉动对比度元素，从而基本上放大了真实的流量信号。
[0059] 虽然已根据特定实施方式和应用以概括和详细的形式描述了本发明，但是这并不意味着这些描述以任何方式将本发明的范围限制于任何这种实施方式和应用，并且将理解，在不背离本发明的精神的情况下，本领域技术人员可对本文中所示的方法和系统的所描述的实施方式、应用和细节以及它们的操作做出许多替换、改变和变化。
[0060] 参考文献(通过引用并入本文)
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