低相干增强背散射光谱的系统、方法和设备
阅读：893发布：2020-05-13
专利汇可以提供低相干增强背散射光谱的系统、方法和设备专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 申请 中描述了低相干增强背散射 光谱 的系统、方法和设备。一个实施方式包括提供入射光，该入射光包括至少一个具有低相干性的光谱分量，其中该入射光照射到活体内的目标对象上。记录背散射光的至少一个光谱分量和背散射 角 的至少一个角分量中的一个或多个的强度，其中该背散射光是由入射光照射到目标对象上而背散射的，并且其中背散射角是入射光传播方向与背散射光传播方向之间的角。分析背散射光的至少一个光谱分量和至少一个背散射角的强度以获得背散射光的一个或多个光学标记，从而评估所述性质。，下面是低相干增强背散射光谱的系统、方法和设备专利的具体信息内容。
1、一种用于测量目标对象性质的方法，该方法包括：
提供入射光，该入射光包括至少一个具有低相干性的光谱分量， 其中该入射光照射到活体内的目标对象上；
记录背散射光的至少一个光谱分量和背散射角的至少一个角分 量中的一个或多个的强度，其中该背散射光是由入射光照射到目标对 象上而背散射的，并且其中背散射角是入射光传播方向与背散射光传 播方向之间的角；以及
分析背散射光的至少一个光谱分量和至少一个背散射角中的所 述一个或多个的强度以获得背散射光的一个或多个光学标记，从而评 估所述性质。
2、根据权利要求1所述的方法，其中，所述背散射光是低相干 增强背散射光。
3、根据权利要求1所述的方法，其中，所述光学标记是光谱标 记和角标记中的至少一个。
4、根据权利要求3所述的方法，其中，所述角标记是所述背散 射光的至少一个角分量的强度的傅立叶变换相对于该傅立叶变换的 独立傅立叶变量的衰减率。
5、根据权利要求3所述的方法，其中，所述角标记是所述背散 射光的至少一个角分量的强度的相关衰减率。
6、根据权利要求3所述的方法，其中，所述角标记是所述背散 射光的至少一个角分量的强度的角宽度和增强因子中的至少一个。
7、根据权利要求3所述的方法，其中，所述光谱标记是所述背 散射光的至少一个光谱分量的强度的光谱斜率、相关衰减率、以及至 少一个主要成分中的一个或多个。
8、根据权利要求3所述的方法，其中，所述光谱标记是所述背 散射光的至少一个光谱分量的光谱指数。
9、根据权利要求1所述的方法，其中，还包括调整入射光的空 间相干长度以选择入射光穿透目标对象的深度。
10、根据权利要求9所述的方法，其中，还包括基于光源的空间 相干长度调整入射光的空间相干长度。
11、根据权利要求9所述的方法，其中，还包括基于入射光的发 散角调整入射光的空间相干长度。
12、根据权利要求1所述的方法，其中，入射光以大于零度的入 射角投射到目标对象上，以减弱目标对象的镜面反射，其中所述入射 角是入射光传播方向与目标对象法线方向之间的角。
13、根据权利要求1所述的方法，还包括收集所述背散射光的至 少一个光谱分量以检测具有低时间相干长度的背散射光。
14、根据权利要求1所述的方法，其中，所述记录包括同时测量 所述背散射光的至少一个光谱分量和背散射角的至少一个角分量。
15、根据权利要求14所述的方法，其中，所述记录包括记录作 为波长和背散射角函数的背散射光的强度矩阵。
16、根据权利要求9所述的方法，其中，穿透深度基本上等于入 射光的空间相干长度。
17、根据权利要求1所述的方法，还包括基于所述背散射光的背 散射角的至少一个角分量确定入射光的穿透深度。
18、根据权利要求17所述的方法，其中，所述背散射光的大角 分量对应于入射光的小的穿透深度，所述背散射光的小角分量对应于 入射光的大的穿透深度。
19、根据权利要求1所述的方法，其中，还包括基于所述背散射 光的径向分布强度的概率确定入射光穿透目标对象的深度。
20、根据权利要求1所述的方法，其中，所述目标对象是活体对 象的至少一部分。
21、根据权利要求20所述的方法，其中，所述目标对象是生物 学样本。
22、根据权利要求21所述的方法，其中，所述生物学样本包括 发生肿瘤转化的组织。
23、根据权利要求22所述的方法，其中，所述肿瘤转化是癌。
24、根据权利要求23所述的方法，其中，所述癌是以下中的至 少一种：胰腺癌、结肠癌、肝癌、肺癌、食道癌、胃癌、子宫颈癌、 口腔癌、卵巢癌、乳癌、膀胱癌、胆管细胞癌、前列腺癌、以及头脖 癌。
25、根据权利要求1所述的方法，还包括获取目标对象的图像。
26、根据权利要求9所述的方法，还包括识别入射光穿透目标对 象的深度，其中所述背散射光的光学标记对于目标对象的生物学变化 灵敏。
27、根据权利要求26所述的方法，还包括从可能潜伏有腺瘤或 癌瘤中的一个或多个的解剖学区域组织近侧的解剖学区域组织获得 所述光学标记。
28、根据权利要求26所述的方法，还包括从可能潜伏有腺瘤或 癌瘤中的一个或多个的解剖学区域组织远侧的解剖学区域组织获得 所述光学标记。
29、根据权利要求26所述的方法，还包括借助于从结肠中任何 位置获得的组织的至少一个光学标记通过检测光学变化而在至少一 部分结肠中检测腺瘤或癌瘤中的一个或多个的存在。
30、根据权利要求29所述的方法，其中，从结肠中任何位置获 得的组织包括盲肠、升结肠、结肠右曲、横结肠、脾曲、降结肠、S 状结肠和直肠中的至少一个。
31、根据权利要求30所述的方法，其中，所述组织是内窥镜检 查正常组织和组织学正常组织中的一个或多个。
32、一种在目标对象上照射光的系统，该系统包括：
光源，其提供具有至少一个光谱分量的入射光；
多个光学元件，其中所述多个光学元件中的一个或多个操作地构 造成确定入射光的空间相干长度；以及
接收端，其记录背散射光的至少一个光谱分量和背散射角的至少 一个角分量中的一个或多个的强度，其中背散射光是由入射光照射在 目标对象上而背散射的，并且其中背散射角是入射光传播方向与背散
射光传播方向之间的角。
33、根据权利要求32所述的系统，其中，所述多个光学元件中 的一个或多个操作地构造成准直入射光。
34、根据权利要求33所述的系统，其中，所述多个光学元件包 括透镜和孔中的至少一个。
35、根据权利要求34所述的系统，其中，所述透镜是正透镜。
36、根据权利要求33所述的系统，其中，所述透镜是傅立叶透 镜、球透镜、渐变折射率透镜、非球面透镜、柱透镜、凸凸透镜和平 凸透镜中的至少一种。
37、根据权利要求33所述的系统，其中，所述多个光学元件包 括双透镜4-f系统和一个孔。
38、根据权利要求37所述的系统，其中，所述孔大致布置在双 透镜的公共焦平面内。
39、根据权利要求32所述的系统，其中，所述接收端还包括分 光计以根据光谱图上的背散射光的光谱分量色散背散射光。
40、根据权利要求32所述的系统，还包括将背散射光的背散射
角的至少一个角分量投射在所述分光计上的透镜。
41、根据权利要求32所述的系统，其中，所述接收端还包括光 检测器。
42、根据权利要求41所述的系统，其中，所述光检测器是CCD 照相机。
43、根据权利要求41所述的系统，其中，所述光检测器是多个 光电检测器。
44、根据权利要求33所述的系统，其中，所述多个光学元件能 调整以改变入射光的空间相干长度。
45、根据权利要求32所述的系统，其中，所述目标对象是与活 体相关的样本。
46、根据权利要求45所述的系统，其中，所述样本是活体的至 少一部分。
47、根据权利要求45所述的系统，其中，所述样本是生物学样 本。
48、根据权利要求47所述的系统，其中，所述生物学样本可具 有发生肿瘤转化的组织。
49、根据权利要求48所述的系统，其中，所述肿瘤转化是癌。
50、根据权利要求31所述的系统，其中，所述癌是以下中的至 少一种：胰腺癌、结肠癌、肝癌、肺癌、食道癌、胃癌、子宫颈癌、 口腔癌、卵巢癌、乳癌、膀胱癌、胆管细胞癌、前列腺癌、以及头脖 癌。
51、根据权利要求47所述的系统，其中，所述样本从结肠中的 任何位置获得，该任意位置包括盲肠、升结肠、结肠右曲、横结肠、 脾曲、降结肠、S状结肠和直肠中的至少一个。
52、根据权利要求51所述的系统，其中，所述样本是内窥镜检 查正常组织和组织学正常组织中的一个或多个。
53、根据权利要求32所述的系统，还包括用于获取目标对象的 图像的装置。
54、根据权利要求32所述的系统，其中，所述光源从多个窄带 光源获得光的至少一个光谱分量。
55、根据权利要求32所述的系统，其中，所述光源是弧形灯、 白光发光二极管、激光光源和彩色光发光二极管中的一种或多种。
56、根据权利要求55所述的系统，其中，所述激光光源包括一 个或多个具有一个或多个发射波长的激光器。
57、根据权利要求56所述的系统，其中，所述彩色光发光二极 管还包括一个或多个具有一个或多个光谱发射范围的发光二极管。
58、根据权利要求32所述的系统，其中，所述接收端还包括一 个或多个单通道线性阵列分光计。
59、根据权利要求32所述的系统，其中，所述接收端还包括记 录背散射光的至少一个光谱分量中的一个或多个的强度的滤波器。
60、根据权利要求59所述的系统，其中，所述滤波器是可调滤 波器、滤波器轮和二色镜中的一种或多种。
61、一种能够耦合到光源和目标对象以利于光源与目标对象之间 的光传输的设备，该设备包括：
探测器，该探测器将从光源获得的作为部分相干光的入射光发射 到目标对象上并接收交互光，该交互光是由入射光照射在目标对象上 而背散射的光，该探测器包括：
输送通道，该输送通道具有至少一个输送光纤，其远端部能够耦 合到光源，近端部适于输送待投射到目标对象上的入射光；
收集通道，该收集通道具有至少一个适于收集光的收集光纤，该 至少一个收集光纤的近端部接收由所述部分相干光照射到目标对象 上而背散射的光，远端部适于耦合到接收端；以及
多个光学元件，它们光学地耦合到所述至少一个输送光纤和所述 至少一个收集光纤中的一个或多个的近端部，其中所述多个光学元件 中的一个或多个操作地构造成选择入射光的空间相干长度。
62、根据权利要求61所述的设备，其中，所述光源操作地构造 成确定入射光的空间相干性。
63、根据权利要求61所述的设备，其中，所述至少一个输送光 纤的直径操作地构造成确定入射光的空间相干性。
64、根据权利要求61所述的设备，其中，所述至少一个输送光 纤的数值孔径操作地构造成确定入射光的空间相干长度。
65、根据权利要求61所述的设备，其中，所述多个光学元件中 的一个或多个操作地构造成改变投射到目标对象上的入射光的发散 角，以确定入射光的空间相干长度。
66、根据权利要求61所述的设备，其中，所述收集通道包括至 少两个收集光纤，所述至少两个收集光纤操作地构造成收集背散射光 的背散射角的一个或多个角分量，其中背散射角是入射光传播方向与 背散射光传播方向之间的角。
67、根据权利要求66所述的设备，其中，所述至少两个收集光 纤中的一个操作地构造成收集背散射光的基线信号。
68、根据权利要求61所述的设备，其中，所述多个光学元件中 的一个或多个光学地耦合到所述至少一个输送光纤的近端部以准直 入射光。
69、根据权利要求61所述的设备，其中，所述多个光学元件中 的一个或多个能调整地定位在所述至少一个输送光纤的近端部以改 变入射光的空间相干长度。
70、根据权利要求61所述的设备，其中，所述多个光学元件包 括透镜和孔中的至少一个。
71、根据权利要求70所述的设备，其中，所述透镜是正透镜。
72、根据权利要求70所述的设备，其中，所述透镜是傅立叶透 镜、球透镜、渐变折射率透镜、非球面透镜、柱透镜、凸凸透镜和平 凸透镜中的至少一种。
73、根据权利要求70所述的设备，其中，所述透镜和所述孔的 位置中的至少一个能调整以改变投射到目标对象上的部分相干光的 空间相干长度。
74、根据权利要求61所述的设备，其中，所述多个光学元件包 括双透镜4-f系统和一个孔，该孔大致布置在双透镜的公共焦平面内。
75、根据权利要求74所述的设备，其中，所述透镜布置在距所 述至少一个输送光纤的近端部的大致一倍焦距处。
76、根据权利要求75所述的设备，还包括布置在距所述至少一 个收集光纤的近端部的大致一倍焦距处的另一个透镜。
77、根据权利要求61所述的设备，其中，所述多个光学元件还 包括第一偏振器，该第一偏振器光学地耦合到所述至少一个输送光纤 和所述至少一个收集光纤中的一个或多个，以对入射光和要耦合到所 述至少一个收集光纤的交互光中的一个或多个提供偏振。
78、根据权利要求61所述的设备，还包括第二偏振器，该第二 偏振器光学地耦合到所述至少一个收集光纤，以对要耦合到所述至少 一个收集光纤的交互光提供偏振。
79、根据权利要求78所述的设备，其中，所述第一和第二偏振 器彼此垂直。
80、根据权利要求78所述的设备，其中，所述第一和第二偏振 器相对彼此成不同于90度和45度的角。
81、根据权利要求78所述的设备，其中，所述第一和第二偏振 器中的至少一个对入射光和交互光中的至少一个进行起偏。
82、根据权利要求75所述的设备，其中，所述大致一倍焦距是 一倍焦距。
83、根据权利要求75所述的设备，其中，所述大致一倍焦距大 于一倍焦距。
84、根据权利要求75所述的设备，其中，所述大致一倍焦距小 于一倍焦距。
85、根据权利要求70所述的设备，其中，所述透镜基于所述背 散射光的背散射角的至少一个角分量将背散射光聚焦在所述至少一 个收集光纤上。
86、根据权利要求61所述的设备，还包括第二透镜，该第二透 镜光学地耦合到所述至少一个收集光纤的近端部以基于背散射光的 背散射角的至少一个角分量将背散射光聚焦到至少一个收集光纤上。
87、根据权利要求61所述的设备，其中，所述接收端包括摄谱 仪和光检测器中的至少一个。
88、根据权利要求87所述的设备，其中，所述至少一个收集光 纤的近端部光学地耦合到透镜、第二透镜、以及偏振器中的一个或多 个，以将背散射光的角分布投射到摄谱仪上。
89、根据权利要求61所述的设备，还包括直角棱镜和分光器中 的至少一个。
90、根据权利要求61所述的设备，其中，所述探测器的一端适 于插入人体中。
91、根据权利要求90所述的设备，其中，所述探测器适于装配 到内窥镜通道中。
92、根据权利要求61所述的设备，其中，所述目标对象是与人 相关的生物学样本。
93、根据权利要求92所述的设备，其中，所述生物学样本是人 体的至少一部分。
94、根据权利要求93所述的设备，其中，所述生物学样本可具 有发生肿瘤转化的组织。
95、根据权利要求94所述的设备，其中，所述肿瘤转化是癌。
96、根据权利要求95所述的设备，其中，所述癌是以下中的至 少一种：胰腺癌、结肠癌、肝癌、肺癌、食道癌、胃癌、子宫颈癌、 口腔癌、卵巢癌、乳癌、膀胱癌、胆管细胞癌、前列腺癌、以及头脖 癌。
97、根据权利要求61所述的设备，其中，所述探测器操作地构 造成从可能潜伏有腺瘤或癌瘤中的一个或多个的解剖学区域组织近 侧的解剖学区域组织获得光学标记。
98、根据权利要求97所述的设备，其中，所述探测器操作地构 造成借助于从结肠中任何位置获得的组织的至少一个光学标记通过 检测光学变化而在至少一部分结肠中检测腺瘤或癌瘤中的一个或多 个的存在。
99、根据权利要求98所述的设备，其中，从结肠中任何位置获 得的组织包括盲肠、升结肠、结肠右曲、横结肠、脾曲、降结肠、S 状结肠和直肠中的至少一个。
100、根据权利要求99所述的设备，其中，所述组织是内窥镜检 查正常组织和组织学正常组织中的一个或多个。
101、根据权利要求61所述的设备，其中，所述输送通道大致位 于所述探测器的边缘附近。
102、根据权利要求61所述的设备，其中，所述输送通道和所述 收集通道是解耦的。
103、根据权利要求61所述的设备，其中，所述输送通道大致位 于所述探测器的中心附近。
104、根据权利要求61所述的设备，其中，所述输送通道被所述 收集通道的至少一个光纤包围。
105、根据权利要求61所述的设备，其中，所述输送通道和所述 收集通道是耦合的。
106、根据权利要求61所述的设备，其中，所述光源是弧形灯、 白光发光二极管、激光光源和彩色光发光二极管中的一种或多种。
107、根据权利要求106所述的设备，其中，所述激光光源包括 一个或多个具有一个或多个发射波长的激光器。
108、根据权利要求107所述的设备，其中，所述彩色光发光二 极管还包括一个或多个具有一个或多个光谱发射范围的发光二极管。
109、根据权利要求108所述的设备，其中，所述接收端还包括 一个或多个单通道线性阵列分光计。
110、根据权利要求61所述的设备，其中，所述接收端还包括记 录背散射光的至少一个光谱分量中的一个或多个的强度的滤波器。
111、根据权利要求110所述的设备，其中，所述滤波器是可调 滤波器、滤波器轮和二色镜中的一种或多种。
112、一种用于测量目标对象的性质的方法，该方法包括：
提供入射光，该入射光包括至少一个具有低相干性的光谱分量， 其中该入射光照射到目标对象上；
记录背散射光的至少一个光谱分量和背散射角的至少一个角分 量的强度，其中该背散射光是由入射光照射到目标对象上而背散射 的，并且其中背散射角是入射光传播方向与背散射光传播方向之间的 角；
通过调整入射光的空间相干长度选择入射光穿透目标对象的深 度，其中基于目标对象的特性确定所述穿透深度；以及
分析背散射光的至少一个光谱分量和至少一个背散射角的强度 以获得背散射光的一个或多个光学标记，从而评估所述性质。
113、根据权利要求112所述的方法，其中，所述背散射光是低 相干增强背散射光。
114、根据权利要求112所述的方法，其中，所述光学标记是光 谱标记和角标记中的至少一个。
115、根据权利要求114所述的方法，其中，所述角标记是所述 背散射光的至少一个角分量的强度的傅立叶变换相对于该傅立叶变 换的独立傅立叶变量的衰减率。
116、根据权利要求114所述的方法，其中，所述角标记是所述 背散射光的至少一个角分量的强度的相关衰减率。
117、根据权利要求114所述的方法，其中，所述角标记是所述 背散射光的至少一个角分量的强度的角宽度和增强因子中的至少一 个。
118、根据权利要求114所述的方法，其中，所述光谱标记是所 述背散射光的至少一个光谱分量的强度的光谱斜率、相关衰减率、以 及至少一个主要成分中的一个或多个。
119、根据权利要求114所述的方法，其中，所述光谱标记是所 述背散射光的至少一个光谱分量的光谱指数。
120、根据权利要求112所述的方法，还包括基于光源的空间相 干长度调整入射光的空间相干长度。
121、根据权利要求112所述的方法，还包括基于入射光的发散 角调整入射光的空间相干长度。
122、根据权利要求112所述的方法，其中，入射光以大于零度 的入射角投射到目标对象上，以减弱目标对象的镜面反射，其中所述 入射角是入射光传播方向与目标对象法线方向之间的角。
123、根据权利要求112所述的方法，还包括收集所述背散射光 的至少一个光谱分量以检测具有低时间相干长度的背散射光。
124、根据权利要求112所述的方法，其中，所述记录包括同时 测量所述背散射光的至少一个光谱分量和背散射角的至少一个角分 量。
125、根据权利要求124所述的方法，其中，所述记录包括记录 作为波长和背散射角函数的背散射光的强度矩阵。
126、根据权利要求112所述的方法，其中，穿透深度基本上等 于入射光的空间相干长度。
127、根据权利要求112所述的方法，还包括基于所述背散射光 的背散射角的至少一个角分量确定入射光的穿透深度。
128、根据权利要求127所述的方法，其中，所述背散射光的大 角分量对应于入射光的小的穿透深度，所述背散射光的小角分量对应 于入射光的大的穿透深度。
129、根据权利要求112所述的方法，还包括基于所述背散射光 的径向分布强度的概率确定入射光穿透目标对象的深度。
130、根据权利要求112所述的方法，还包括获取目标对象的图 像。
131、根据权利要求130所述的方法，还包括识别入射光穿透目 标对象的深度，其中所述背散射光的光学标记对于目标对象的变化灵 敏。
132、根据权利要求112所述的方法，其中，所述目标对象包括 聚合物。
133、根据权利要求132所述的方法，其中，所述聚合物是半透 明交联聚合物。
134、根据权利要求132所述的方法，其中，所述聚合物是基于 柠檬酸的弹性体。
135、根据权利要求132所述的方法，其中，所述聚合物是聚(1，8 辛二醇共柠檬酸)和聚(甘油癸二酸酯)中的一种或多种。
要求优先权
本申请要求2006年5月12日提交的题为“Low-Coherence Enhanced Backscattering Spectroscopy and Applications of Same”的 美国临时专利申请No.60/799,970的优先权，其内容通过引证确切地 结合于此。
相关专利申请的交叉引用
本申请与由本公开的相同受让人2005年10月27日提交的题为 “MULTI-DIMENSIONAL ELASTIC LIGHT SCATTERING”的未决 美国专利申请No.11/261,452相关。该申请的申请人也是本申请的申 请人。上述未决申请的公开内容通过引证完全结合于此。
本申请与由本公开的相同受让人2005年11月27日提交的题为 “METHOD OF RECOGNIZING ABNORMAL TISSUE USING THE DETECTION OF EARLY INCREASE IN MICROVASCULAR BLOOD CONTENT”的未决美国专利申请No.11/604,653相关，该未 决申请要求2006年5月19日提交的题为 “GUIDE-TO-COLONOSCOPY BY OPTICAL DETECTION OF COLONIC MICRO-CIRCULATION AND APPLICATIONS OF THE SAME”的美国申请No.60/801,947的优先权。以上申请的申请人 也是本申请的申请人。上述未决申请的公开内容通过引证完全结合于 此。
本申请还与由本公开的相同受让人2005年11月27日提交的题 为“APPARATUS FOR RECOGNIZING ABNORMAL TISSUE USING THE DETECTION OF EARLY INCREASE IN MICROVASCULAR BLOOD CONTENT”的未决美国专利申请 No.11/604,659相关，该未决申请要求2006年5月19日提交的题为 “GUIDE-TO-COLONOSCOPY BY OPTICAL DETECTION OF COLONIC MICRO-CIRCULATION AND APPLICATIONS OF THE SAME”的美国申请No.60/801,947的优先权。以上申请的申请人 也是本申请的申请人。上述未决申请的公开内容通过引证完全结合于 此。
在本公开的说明书中引用、讨论了一些参考文献，这些文献可以 包括专利、专利申请和各种公开物。提供这类参考文献的引用和讨论 仅仅是为了使本公开的说明书清楚，并不是承认任何这类参考文献都 是本文描述的公开的“现有技术”。本说明书中引用和讨论的所有参考 文献通过引证全部结合于此，如同各个参考文献单独通过引证结合一 样。下文中，在标号方面，上标“[n]”代表参考文献列表中引用的第n 个参考文献。例如，[24]代表参考文献列表中引用的第24个参考文献， 即，Backman，V.et al.Detection of preinvasive cancer cells.Nature 406，35-36(2000)。
技术领域
背景技术
在美国，结直肠癌是导致癌症死亡率的主要原因之一。在2006 年，估计大约有55,170例与结直肠癌(CRC)相关的死亡。如果能进 行早期检测，早期结直肠癌是可以治愈的。然而，由于结肠瘤形成的 潜伏性，大多数患者在癌症已经扩散至更高阶段才得到诊断，从而强 调了需要在早期检测中有效地筛选出危险人群(例如，超过50岁的 人群)。
例如，现有的结直肠癌筛选方法包括大便潜血试验(FOBT)、 结肠的直接可视化内窥镜检查(例如，柔性S状结肠镜或结肠镜检查)、 以及/或者气对比法钡灌肠。尽管现有的方法表现出在降低结直肠癌死 亡率和发病率方面有一些功效，但大部分人群由于患者和/或医生的不 情愿而可能不会进行任何内窥镜检查筛选。
然而，由于资源的限制和潜在的复杂性，对整个危险人群(例如， 超过50岁的人群)进行结肠镜检查是不实际的。此外，对于一般人 群，一生患CRC的风险约为6％。从而，对大量人群进行结肠镜检查 以发现可能患结直肠瘤的相对较小的危险人群子组不仅昂贵而且时 间效率低。
已经介绍了多种技术来筛选结直肠癌，但是仍然表现出人群筛选 是非常必需的。例如在多中心试验中，大便DNA分析的表现性能报 告在统计学上并不明显。另外，大便DNA分析的高昂成本可能是广 泛使用的一个障碍。
从放射学方面，在单中心研究中，计算机断层扫描结肠成像(仿 真结肠镜检查)较有前途，不幸的是，在多中心试验中表现出的灵敏 度并不可靠。另外，如果需要净肠和结肠注气，那么在CT结肠成像 与结肠镜检查之间患者偏好方面没有明显的优点。由于CT结肠成像 的高成本，所以可能难以在资源受限的社会中提供高质量的CRC筛 选。
从而，需要识别更可能潜伏有结直肠瘤的个体并对这些个体进行 结肠镜检查。这些努力可以为更可能潜伏有结直肠瘤的更好限定的一 组患者提供结肠镜检查，从而使不大可能受益的患者节省结肠镜检查 的成本、消除不便和潜在的复杂性。
在美国，胰腺癌是导致癌症死亡的另一个主要原因，因为大多数 癌症在不可治愈的晚期被诊断出来。现有的方法包括高分辨率成像 (MRI、CT等)、分子诊断、以及/或者内窥镜逆行性胆胰管造影 (ERCP)，它们都没有表现出能够足够早地检测胰腺瘤形成以进行 有效治疗的能力。
当前的成像模式以及ERCP利用对是否存在块体病变进行检测， 因此即使提高了这些试验的分辨率，检测到的肿瘤在生物学上也可能 过于晚期而无法治愈。尽管进行了多年的研究，但仍没有研发出临床 上适当的分子标记。当前可能诊断出扩散前癌症的唯一途径是通过胰 管，其中90％的胰腺癌发源于胰管。由于可能产生包括胰腺炎(3％-5％ 的案例)在内的复杂情况，所以ERCP在当前执行时可能不适于及时 的逐点常规筛选。
发明内容
在这里描述低相干增强背散射光谱的系统、方法和设备。在本部 分中概括本公开的一些实施方式。
在一个方面中，本公开的实施方式包括：提供入射光，该入射光 包括至少一个具有低相干性的光谱分量，其中该入射光照射到活体内 的目标对象上；记录背散射光的至少一个光谱分量和背散射角的至少 一个角分量中的一个以上的强度，其中该背散射光是由入射光照射到 目标对象上而背散射的，并且其中背散射角是入射光传播方向与背散 射光传播方向之间的角；以及分析背散射光的所述至少一个光谱分量 和至少一个背散射角的强度以获得背散射光的一个以上的光学标记， 从而评估所述性质。
在另一方面中，本公开的实施方式包括：光源，其提供具有至少 一个光谱分量的入射光；多个光学元件，其中所述多个光学元件中的 一个或多个可操作地构造成确定入射光的空间相干长度；以及接收 端，其记录背散射光的至少一个光谱分量和背散射角的至少一个角分 量中的一个或多个的强度，其中背散射光是由入射光照射在目标对象 上背散射的，并且其中背散射角是入射光传播方向与背散射光传播方 向之间的角。
在另一方面中，本公开的实施方式包括能够耦合到光源和目标对 象以便于光源与目标对象之间的光传输的设备，该设备包括探测器， 该探测器将从光源获得的作为部分相干光的入射光发射到目标对象 上并接收交互光，该交互光是由入射光照射在目标对象上而背散射的 光，该探测器包括：输送通道，该输送通道具有至少一个输送光纤， 其远端部能够耦合到光源，近端部适于输送待投射到目标对象上的入 射光；收集通道，该收集通道具有至少一个适于收集光的收集光纤， 该至少一个收集光纤的近端部接收由部分相干光照射到目标对象上 而背散射的光，远端部适于耦合到接收端；以及多个光学元件，它们 光学耦合到所述至少一个输送光纤和所述至少一个收集光纤中的一 个或多个的近端部，其中所述多个光学元件中的一个或多个可操作地 构造成选择入射光的空间相干长度。
在另一个方面中，本公开的实施方式包括：提供入射光，该入射 光包括至少一个具有低相干性的光谱分量，其中该入射光照射到目标 对象上；记录背散射光的至少一个光谱分量和背散射角的至少一个角 分量中的一个或多个的强度，其中该背散射光是由入射光照射到目标 对象上而背散射的，并且其中背散射角是入射光传播方向与背散射光 传播方向之间的角；记录背散射光的至少一个光谱分量和背散射角的 至少一个角分量的强度，其中该背散射光是由入射光照射到目标对象 上而背散射的，并且其中背散射角是入射光传播方向与背散射光传播 方向之间的角；以及分析背散射光的至少一个光谱分量和至少一个背 散射角的强度以获得背散射光的一个或多个光学标记，从而评估所述 性质。
本公开包括方法和执行这些方法的设备，该设备包括执行这些方 法的处理系统以及当在处理系统上执行时使系统执行这些方法的计 算机可读介质。
从附图和以下详细描述将清楚本公开的其它特征。
例如，现有的结直肠癌筛选方法包括大便潜血试验(FOBT)、 结肠的直接可视化内窥镜检查(例如，柔性S状结肠镜或结肠镜检查)、 以及/或者气对比法钡灌肠。尽管现有的方法表现出在降低结直肠癌死 亡率和发病率方面有一些功效，但大部分人群由于患者和/或医生的不 情愿而可能不会进行任何内窥镜检查筛选。
然而，由于资源的限制和潜在的复杂性，对整个危险人群(例如， 超过50岁的人群)进行结肠镜检查是不实际的。此外，对于一般人 群，一生患CRC的风险约为6％。从而，对大量人群进行结肠镜检查 以发现可能患结直肠瘤的相对较小的危险人群子组不仅昂贵而且时 间效率低。
已经介绍了多种技术来筛选结直肠癌，但是仍然表现出人群筛选 是非常必需的。例如在多中心试验中，大便DNA分析的表现性能报 告在统计学上并不明显。另外，大便DNA分析的高昂成本可能是广 泛使用的一个障碍。
从放射学方面，在单中心研究中，计算机断层扫描结肠成像(仿 真结肠镜检查)较有前途，不幸的是，在多中心试验中表现出的灵敏 度并不可靠。另外，如果需要净肠和结肠注气，那么在CT结肠成像 与结肠镜检查之间患者偏好方面没有明显的优点。由于CT结肠成像 的高成本，所以可能难以在资源受限的社会中提供高质量的CRC筛 选。
从而，需要识别更可能潜伏有结直肠瘤的个体并对这些个体进行 结肠镜检查。这些努力可以为更可能潜伏有结直肠瘤的更好限定的一 组患者提供结肠镜检查，从而使不大可能受益的患者节省结肠镜检查 的成本、消除不便和潜在的复杂性。
在美国，胰腺癌是导致癌症死亡的另一个主要原因，因为大多数 癌症在不可治愈的晚期被诊断出来。现有的方法包括高分辨率成像 (MRI、CT等)、分子诊断、以及/或者内窥镜逆行性胆胰管造影 (ERCP)，它们都没有表现出能够足够早地检测胰腺瘤形成以进行 有效治疗的能力。
当前的成像模式以及ERCP利用对是否存在块体病变进行检测， 因此即使提高了这些试验的分辨率，检测到的肿瘤在生物学上也可能 过于晚期而无法治愈。尽管进行了多年的研究，但仍没有研发出临床 上适当的分子标记。当前可能诊断出扩散前癌症的唯一途径是通过胰 管，其中90％的胰腺癌发源于胰管。由于可能产生包括胰腺炎(3％-5％ 的案例)在内的复杂情况，所以ERCP在当前执行时可能不适于及时 的逐点常规筛选。
发明内容
在这里描述低相干增强背散射光谱的系统、方法和设备。在本部 分中概括本公开的一些实施方式。
在一个方面中，本公开的实施方式包括：提供入射光，该入射光 包括至少一个具有低相干性的光谱分量，其中该入射光照射到活体内 的目标对象上；记录背散射光的至少一个光谱分量和背散射角的至少 一个角分量中的一个以上的强度，其中该背散射光是由入射光照射到 目标对象上而背散射的，并且其中背散射角是入射光传播方向与背散 射光传播方向之间的角；以及分析背散射光的所述至少一个光谱分量 和至少一个背散射角的强度以获得背散射光的一个以上的光学标记， 从而评估所述性质。
在另一方面中，本公开的实施方式包括：光源，其提供具有至少 一个光谱分量的入射光；多个光学元件，其中所述多个光学元件中的 一个或多个可操作地构造成确定入射光的空间相干长度；以及接收 端，其记录背散射光的至少一个光谱分量和背散射角的至少一个角分 量中的一个或多个的强度，其中背散射光是由入射光照射在目标对象 上背散射的，并且其中背散射角是入射光传播方向与背散射光传播方 向之间的角。
在另一方面中，本公开的实施方式包括能够耦合到光源和目标对 象以便于光源与目标对象之间的光传输的设备，该设备包括探测器， 该探测器将从光源获得的作为部分相干光的入射光发射到目标对象 上并接收交互光，该交互光是由入射光照射在目标对象上而背散射的 光，该探测器包括：输送通道，该输送通道具有至少一个输送光纤， 其远端部能够耦合到光源，近端部适于输送待投射到目标对象上的入 射光；收集通道，该收集通道具有至少一个适于收集光的收集光纤， 该至少一个收集光纤的近端部接收由部分相干光照射到目标对象上 而背散射的光，远端部适于耦合到接收端；以及多个光学元件，它们 光学耦合到所述至少一个输送光纤和所述至少一个收集光纤中的一 个或多个的近端部，其中所述多个光学元件中的一个或多个可操作地 构造成选择入射光的空间相干长度。
在另一个方面中，本公开的实施方式包括：提供入射光，该入射 光包括至少一个具有低相干性的光谱分量，其中该入射光照射到目标 对象上；记录背散射光的至少一个光谱分量和背散射角的至少一个角 分量中的一个或多个的强度，其中该背散射光是由入射光照射到目标 对象上而背散射的，并且其中背散射角是入射光传播方向与背散射光 传播方向之间的角；记录背散射光的至少一个光谱分量和背散射角的 至少一个角分量的强度，其中该背散射光是由入射光照射到目标对象 上而背散射的，并且其中背散射角是入射光传播方向与背散射光传播 方向之间的角；以及分析背散射光的至少一个光谱分量和至少一个背 散射角的强度以获得背散射光的一个或多个光学标记，从而评估所述 性质。
本公开包括方法和执行这些方法的设备，该设备包括执行这些方 法的处理系统以及当在处理系统上执行时使系统执行这些方法的计 算机可读介质。
从附图和以下详细描述将清楚本公开的其它特征。
附图说明
通过附图中的实施例以非限制方式说明本公开，附图中类似的附 图标记表示类似的元件。
图1A用图形表示根据一个实施方式，在产生增强背散射的材料 中散射的时间反转光子的相长干涉的物理现象。
图1B表示根据一个实施方式，低相干增强背散射光谱(LEBS) 的背散射强度的角分布。
图2A表示根据一个实施方式，从白鼠结肠组织记录的LEBS背 散射强度与波长和散射角的函数关系的曲线图。
图2B表示根据一个实施方式，在传统的EBS中，背散射强度与 散射角的函数关系的曲线图。
图2C表示根据一个实施方式，在无散斑的LEBS中，背散射强 度与散射角的函数关系的曲线图。
图3A表示根据一个实施方式，LEBS的入射光的穿透深度与入 射光的背散射角的函数关系的曲线图。
图3B表示根据一个实施方式，LEBS的入射光的穿透深度与径 向距离的函数关系的曲线图。
图4A表示根据一个实施方式，LEBS强度与背散射角的函数关 系的曲线图。
图4B表示根据一个实施方式，LEBS强度的傅立叶变换的角分 布的曲线图。
图5A是表示根据一个实施方式包括表面层和基层的双层组织样 本的示意图。
图5B是表示根据一个实施方式，从双层组织样本记录的针对表 面层厚度的多个值的LEBS强度谱的曲线图。
图5C是表示根据一个实施方式的腺窝的图，腺窝是结肠粘膜的 主要单元。
图6是根据一个实施方式具有多个用于LEBS光谱的光学元件的 LEBS设备的示意图。
图7A是一组根据一个实施方式的内窥镜LEBS探测器的剖视 图。
图7B是根据一个实施方式的LEBS探测器的图示。
图7C表示根据一个实施方式的具有用于LEBS光谱的光纤的探 测器设计。
图7D表示根据一个实施方式的具有用于LEBS光谱的光纤的探 测器设计。
图7E表示根据一个实施方式的用于LEBS光谱的平行光束探测 器的设计。
图7F表示根据一个实施方式的用于LEBS光谱的光栅分光探测 器的设计。
图7G表示根据一个实施方式的用于LEBS光谱的无透镜探测器 的设计。
图7H表示根据一个实施方式的用于LEBS光谱的n光纤探测器 的设计。
图8表示根据一个实施方式，在经氧化偶氮甲烷处理(AOM处 理)的白鼠中，结肠癌的一个第一标记即异常腺窝病灶(ACF)的发 展。
图9表示根据一个实施方式，在经AOM处理的白鼠模型以及人 类中，结肠癌发展的时程。
图10是根据一个实施方式，从经AOM处理的白鼠模型的组织 学上正常的组织记录的LEBS(背散射)信号的光谱分布的强度曲线 图。
图11是根据一个实施方式的一组条形图，将在氧化偶氮甲烷 (AOM)给药之后约2周从白鼠结肠组织与在结肠中不同位置获得 的经盐水处理的白鼠组织获得的LEBS信号的光谱斜率进行比较。
图12A是根据一个实施方式的一组条形图，表示从在氧化偶氮 甲烷(AOM)给药之后约2、4和6周从白鼠结肠组织与经盐水处理 的白鼠获得的LEBS光谱斜率的改变进行比较。
图12B是根据一个实施方式的一组条形图，表示从在氧化偶氮 甲烷(AOM)给药之后约2、4和6周从白鼠结肠组织获得的LEBS 主要成分标记(PCM)的改变与经盐水处理的白鼠进行比较。
图13A是根据一个实施方式的一组条形图，表示从6周大的MIN 老鼠中未累及(uninvolved)MIN老鼠粘膜(末端小肠)记录的LEBS 光谱斜率的改变与APC基因座为野生类型的年龄匹配的老鼠进行比 较。
图13B是根据一个实施方式的一组条形图，表示6周大的MIN 老鼠中改变的未累及MIN老鼠粘膜(末端小肠)记录的LEBS主要 成分标记(PCM)的改变与APC基因座为野生类型的年龄匹配的老 鼠进行比较。
图14A是根据一个实施方式的一组条形图，表示从人类研究获 得的数据，其中从经过结肠镜检查的对象的盲肠、中段横结肠以及直 肠中进行结肠镜检查的正常粘膜评估LEBS光谱斜率。
图14B是根据一个实施方式的一组条形图，表示从来自内窥镜 检查和组织学上正常的直肠粘膜的LEBS背散射光强度获得的衰减长 度。
图14C是根据一个实施方式的一组条形图，表示从来自内窥镜 检查和组织学上正常的直肠粘膜获得的LEBS强度曲线图的角宽度的 全宽度半最大值(FWHM)。
图15是根据一个实施方式的一组条形图，表示从没有腺瘤、近 侧腺瘤或远侧腺瘤的患者的直肠获得的多个LEBS标记。
图16是根据一个实施方式，从白鼠、老鼠和人类数据导出的用 于预测肿瘤风险的LEBS标记的计算出的灵敏度和特异性的表格。
图17是根据一个实施方式，表示在患者年龄与LEBS标记之间 的相关性分析结果的表格。
图1A用图形表示根据一个实施方式，在产生增强背散射的材料 中散射的时间反转光子的相长干涉的物理现象。
图1B表示根据一个实施方式，低相干增强背散射光谱(LEBS) 的背散射强度的角分布。
图2A表示根据一个实施方式，从白鼠结肠组织记录的LEBS背 散射强度与波长和散射角的函数关系的曲线图。
图2B表示根据一个实施方式，在传统的EBS中，背散射强度与 散射角的函数关系的曲线图。
图2C表示根据一个实施方式，在无散斑的LEBS中，背散射强 度与散射角的函数关系的曲线图。
图3A表示根据一个实施方式，LEBS的入射光的穿透深度与入 射光的背散射角的函数关系的曲线图。
图3B表示根据一个实施方式，LEBS的入射光的穿透深度与径 向距离的函数关系的曲线图。
图4A表示根据一个实施方式，LEBS强度与背散射角的函数关 系的曲线图。
图4B表示根据一个实施方式，LEBS强度的傅立叶变换的角分 布的曲线图。
图5A是表示根据一个实施方式包括表面层和基层的双层组织样 本的示意图。
图5B是表示根据一个实施方式，从双层组织样本记录的针对表 面层厚度的多个值的LEBS强度谱的曲线图。
图5C是表示根据一个实施方式的腺窝的图，腺窝是结肠粘膜的 主要单元。
图6是根据一个实施方式具有多个用于LEBS光谱的光学元件的 LEBS设备的示意图。
图7A是一组根据一个实施方式的内窥镜LEBS探测器的剖视 图。
图7B是根据一个实施方式的LEBS探测器的图示。
图7C表示根据一个实施方式的具有用于LEBS光谱的光纤的探 测器设计。
图7D表示根据一个实施方式的具有用于LEBS光谱的光纤的探 测器设计。
图7E表示根据一个实施方式的用于LEBS光谱的平行光束探测 器的设计。
图7F表示根据一个实施方式的用于LEBS光谱的光栅分光探测 器的设计。
图7G表示根据一个实施方式的用于LEBS光谱的无透镜探测器 的设计。
图7H表示根据一个实施方式的用于LEBS光谱的n光纤探测器 的设计。
图8表示根据一个实施方式，在经氧化偶氮甲烷处理(AOM处 理)的白鼠中，结肠癌的一个第一标记即异常腺窝病灶(ACF)的发 展。
图9表示根据一个实施方式，在经AOM处理的白鼠模型以及人 类中，结肠癌发展的时程。
图10是根据一个实施方式，从经AOM处理的白鼠模型的组织 学上正常的组织记录的LEBS(背散射)信号的光谱分布的强度曲线 图。
图11是根据一个实施方式的一组条形图，将在氧化偶氮甲烷 (AOM)给药之后约2周从白鼠结肠组织与在结肠中不同位置获得 的经盐水处理的白鼠组织获得的LEBS信号的光谱斜率进行比较。
图12A是根据一个实施方式的一组条形图，表示从在氧化偶氮 甲烷(AOM)给药之后约2、4和6周从白鼠结肠组织与经盐水处理 的白鼠获得的LEBS光谱斜率的改变进行比较。
图12B是根据一个实施方式的一组条形图，表示从在氧化偶氮 甲烷(AOM)给药之后约2、4和6周从白鼠结肠组织获得的LEBS 主要成分标记(PCM)的改变与经盐水处理的白鼠进行比较。
图13A是根据一个实施方式的一组条形图，表示从6周大的MIN 老鼠中未累及(uninvolved)MIN老鼠粘膜(末端小肠)记录的LEBS 光谱斜率的改变与APC基因座为野生类型的年龄匹配的老鼠进行比 较。
图13B是根据一个实施方式的一组条形图，表示6周大的MIN 老鼠中改变的未累及MIN老鼠粘膜(末端小肠)记录的LEBS主要 成分标记(PCM)的改变与APC基因座为野生类型的年龄匹配的老 鼠进行比较。
图14A是根据一个实施方式的一组条形图，表示从人类研究获 得的数据，其中从经过结肠镜检查的对象的盲肠、中段横结肠以及直 肠中进行结肠镜检查的正常粘膜评估LEBS光谱斜率。
图14B是根据一个实施方式的一组条形图，表示从来自内窥镜 检查和组织学上正常的直肠粘膜的LEBS背散射光强度获得的衰减长 度。
图14C是根据一个实施方式的一组条形图，表示从来自内窥镜 检查和组织学上正常的直肠粘膜获得的LEBS强度曲线图的角宽度的 全宽度半最大值(FWHM)。
图15是根据一个实施方式的一组条形图，表示从没有腺瘤、近 侧腺瘤或远侧腺瘤的患者的直肠获得的多个LEBS标记。
图16是根据一个实施方式，从白鼠、老鼠和人类数据导出的用 于预测肿瘤风险的LEBS标记的计算出的灵敏度和特异性的表格。
图17是根据一个实施方式，表示在患者年龄与LEBS标记之间 的相关性分析结果的表格。
具体实施方式
以下描述和附图是例示性而不应理解为限制性的。描述了许多具 体细节以提供对本公开的完全理解。然而在某些情况下，为了避免描 述不清而未描述公知或传统细节。提到本公开中的一个实施方式或一 实施方式可以但不是一定地指代同一实施方式，这类指代意味着实施 方式中的至少一种。
本说明书中指代“一个实施方式”或“一实施方式”意味着在本公 开的至少一个实施方式中包含与该实施方式相关描述的具体特征、结 构或特性。在说明书不同地方出现的短语“在一个实施方式中”并不一 定指代同一实施方式，也不是排除其它实施方式的单独或可选实施方 式。而且，描述了可通过一些实施方式而不是其它实施方式展现的各 种特征。类似地，描述了一些实施方式要求而其它实施方式不要求的 不同要求。
本说明书中使用的术语在本公开上下文和各个术语使用的具体 上下文中通常具有本领域中的普通含义。下面或者在说明书中其它地 方讨论了用于描述本公开的某些术语，以为阅读公开描述的技术人员 提供附加指导。为了方便，可能突出某些术语，例如利用斜体和/或引 号。突出的使用对于该术语的范围和含义没有影响；术语的范围和含 义在同一上下文中相同，无论其是否突出。应理解，同样的事物能以 一种以上的方式提出。
因此，对于这里讨论的一个以上的术语可使用替代语言和同义 词，无论在这里是否对术语进行详细阐述或讨论，都不赋予任何特殊 意义。提供了某些术语的同义词。一个以上的同义词的叙述并不排除 其它同义词的使用。在本说明书中其它地方使用包括这里所述的任何 术语市里的实施例仅仅是例示性的，绝不限制本公开或任何例示术语 的范围和含义。同样，本公开不限于本说明书所给出的不同实施方式。
以下给出了根据本公开实施方式的示例性仪器、设备、方法及其 相关结果，但不是为了限制本公开的范围。注意在实施例中为了读者 的方便而使用了标题或子标题，这也绝不限制本发明的范围。而且， 这里提出和讨论了某些理论，然而它们无论是否正确都绝不限制本公 开的范围，只要本公开根据公开而实践而与任何具体理论或动作方案 无关。
除非特别限定，否则这里使用的所有技术和科技术语都具有本公 开所属本领域技术人员所通常理解的同一含义。在矛盾的情况下，以 包括定义的本文为准。
在本文中使用时，“约”、“大约”或“近似”通常意味着给定值或范 围的20％以内，优选10％以内，更优选5％以内。这里给出的数值都 是近似的，意味着除非特别声明，否则可以推断术语“约”、“大约”或 “近似”。
本公开的实施方式包括低相干增强背散射光谱的系统、方法和设 备。在一个方面中，本公开涉及到对目标对象进行光学检查，以基于 场效应对肿瘤前变化进行早期检测，或者涉及这样的概念，即，遍及 整个解剖区域(例如结肠)，在未累及(例如，结肠镜检查中正常显 示的)粘膜中应可检测到解剖区域(例如结肠)的一个区域中导致瘤 病变的基因/周围环境。
在一个方面中，探测器包括构造并定位成向目标对象投射光束的 光源、测量从目标对象散射的光的至少一个光谱分量以及从目标对象 散射的光的至少一个角分量的装置。探测器设备还可包括用于获得背 散射光的光谱数据的检测器。然后可分析光谱数据以确定具有待检查 组织的目标对象是否正常。
肿瘤性疾病是导致肿瘤或病变的过程的至少一部分，其中肿瘤或 病变可以是异常的活组织(例如恶变前组织或癌组织)，例如胰腺癌、 结肠癌、结肠的腺瘤性息肉、肝癌、肺癌、乳癌、以及/或者其它癌症。
虽然异常组织可以是病变或肿瘤，但是异常组织也可以是在产生 发育异常的病变之前的组织，它们自身并不表现出发育异常的表型， 异常组织也可以是在这些病变或发育异常之前的组织附近的组织。
本文所述的具体应用是用于在早期结直肠癌症检测中检测结肠 内的这些肿瘤前变化，而且描述了其它应用。其它生物学相关的应用 包括监控生物工程学上的组织发育。可以想到与保健相关的在本发明 用途之外的其它应用，例如聚合物机械数据和分子量数据的特性、固 体聚合物材料的形态学结构。
相干背散射(CBS)/增强背散射(EBS)
光的相干背散射(例如，增强背散射、CBS或EBS)源自弹性 光散射的相长干涉，弹性光散射导致向后方向的增强散射强度。对于 照射半无限随机介质的平面波，从介质沿向后方向散射的光子具有沿 相反方向上的相同路径(例如，由散射中心的精确逆顺序形成的路径) 传播的时间反转光子。这些光子具有相同的相位，从而彼此发生相长 干涉，产生了增强的背散射峰。
图1A用图形表示根据一个实施方式，在产生增强背散射的材料 中散射的时间反转光子的相长干涉的物理现象。
以时间反转方式遵循相同路径的这两个波之间的相位差如图所 示。如果相位差足够小，就会发生相长干涉。对于背散射光，相位差 变得非常小，从而遵循时间反转路径的这两个波彼此发生相长干涉。
如图所示，在光子沿接近背散射的方向(θ→0度)离开介质的 情况下，EBS源自沿散射光路径(实线箭头)和时间反转路径(例如 虚线箭头)传播的多个光子之间的相长干涉。因此，这两个波在从介 质出现时具有相同的相位，从而彼此发生相长干涉，导致沿向后方向 的增强的散射强度，如图1B中的强度与背散射角关系的曲线图所示。
相长干涉沿背散射方向产生，而在距向后方向足够远的方向上， 相长干涉消失。在一些情况下，峰值EBS强度可以是EBS峰外部散 射的非相干强度(或背景强度)的两倍。
增强背散射现象可以在多种不同的系统中进行调查，例如强散射 材料、激光冷却原子、液晶、光子晶体、放大材料、以及/或者太阳系 体。虽然EBS现象很受关注并且可在多种非生物介质中观察到，但是 在生物学组织中对EBS的报告很少。
没有应用于生物学样本可能是由于EBS的下列特性，包括：1) 组织中传统的EBS峰较窄，角宽度w≈λ/(3πIs＊)～0.001°，其中λ是光 的波长，Is＊是输运平均自由程(在组织中Is＊～500-2000μm)；2)在 试验中这么窄的峰是难以观察到的；3)EBS会被散斑遮蔽；4)EBS 测量没有提供光谱信息，光谱信息对于组织诊断而言是很关键的；以 及5)传统的EBS没有深度分辨率。然而，由于大多数组织具有多层 结构，所以深度分辨率对于组织诊断而言是很关键的。
增强背散射峰轮廓(profile)的特征还在于背散射光子的路径长 度分布。例如，可以利用飞秒分辨率的测量来研究增强背散射峰的轮 廓与路径长度分布的相关性。由于EBS峰的角宽度与光波长和生物组 织中介质的光的输运平均自由程的比率成比例，所以组织中EBS峰的 宽度较窄，通常为w～0.001度(w是EBS峰的全角宽度半最大值)。
数值上，EBS峰的角轮廓IEBS(θ)可以表示为EBS的径向强度分 布的2维傅立叶变换：
从而，IEBS(θ)是背散射光子的径向强度概率分布rP(r)的傅立叶 变换。结果，在EBS峰中，对应于小散射角的光路较长，而对应于大 散射角的光路较短。
低相干增强背散射(LEBS)
原理上，在EBS中，共轭的时间反转波在它们空间相干时可彼 此干涉，即，散射路径上的第一点和最后一点位于相干区域内。已经 利用空间相干长度为LSC>>Is＊的相干激光光源进行一些EBS测量。在 这种空间相干照射下，从样本表面出现的共轭的时间反转波能够彼此 干涉。
然而，如果入射到样本上的光具有有限的空间相干长度，那么共 轭的时间反转波在它们空间相干时可彼此干涉。从而，EBS强度的角 轮廓IEBS(θ)可以表示为：
有限的空间相干区域用作通过防止长行波彼此干涉而排斥长光 程的空间窗口。换言之，空间相干长度极限r有助于EBS信号。非相 干波的相位不相关，并且产生了非相干的背景强度。从而，如果LSC 足够短，例如(LSC<低相干增强背散射光谱(LEBS)的特性
光谱测量
利用LEBS光谱，可以观察到作为波长函数的强度轮廓。同时测 量背散射光的光谱分布和散射角分布能够同时记录散射光的光谱分 布(例如400-700nm)和散射角分布(例如，从背散射方向起-7°到7°)。
图2A表示根据一个实施方式，从白鼠结肠组织记录的LEBS背 散射强度与波长和散射角的函数关系的曲线图。
已经证明若干光学光谱技术对于组织诊断和包括反射率、光散 射、荧光性和其它类型的光谱在内的特征是有用的。因此，LEBS光 谱分析可用于提供关于组织构造、其组织特征和诊断的附加信息。
散斑减少
LEBS的试验观察可包括随机干涉效果产生的散斑引起的系综 平均或配置平均。例如，在传统的EBS测量中机械旋转样本或者将独 立的测量结果平均化。在缺少布朗运动的情况下散斑变得更加严重， 从而阻碍了生物组织中的EBS研究。然而，LEBS克服了该问题。对 比之下，
图2B表示根据一个实施方式，在传统的EBS中，背散射强度与 散射角的函数关系的曲线图。
示出了在使用相干He-Ne激光器时从同一组织位点获得的背散 射光的角分布。如图所示，在相干照射的情况下，散斑遮盖了EBS 峰的轮廓。可以看到低空间相干和时间相干都可以有助于散斑减少。 例如，对于LSC～150μm，独立相干体积数(D/LSC)2×(I/LSC)～1000，其 中D是样本的照射区域的直径，I是平均路径长度。因此，即使在缺 少布朗运动的情况下，也可容易地在随机介质中实现LEBS测量而不 需要系综平均或配置平均。
图2C表示根据一个实施方式，在无散斑的LEBS中，背散射强 度与散射角的函数关系的曲线图。
如图所示，在从同一组织位点记录的LEBS信号的情况下，散斑 可忽略并且可识别增强的背散射峰。低空间相干照射和低时间相干检 测都有助于减少散斑。
增强背散射峰的加宽
在低相干照射下的EBS的加宽有利于对LEBS进行实验观察。 由于传统EBS峰的宽度通常与Is＊成反比，所以在组织和Is＊长的其它 随机介质中EBS峰的宽度较窄，通常w～0.001度。另一方面，LEBS 峰较宽，w～0.5度，这大约是在空间相干照射下预期的传统EBS峰的 宽度的100倍以上。LEBS的宽度增加是因为其主要通过行进短路径 的光子产生，从而受到短空间相干长度的限制。
深度选择的低相干增强背散射测量
低空间相干照射排斥长行进路径，并能够进行低阶散射以有助于 EBS，从而可以选择性地探测表面组织。由于表面组织层(即，上皮 组织)可薄至20-40μm，所以通常在癌发生时最先受到影响。例如， 可以通过LEBS检查在腺窝的基体中选择性地探测CRC明显细胞， 例如结肠干细胞。
此外，在位于上皮组织下方但不位于上皮组织内的血管中的血色 素(Hb)吸收会使上皮细胞的内生光谱特性模糊。利用LEBS的深度 选择性可以解决这个难题。
组织的深度选择的LEBS光谱可以通过三种方式实现：1.改变相 干长度LSC；2.分析不同散射角处的LEBS光谱IEBS(θ)；以及3.分析 LEBS光子的径向强度概率分布P(r)，该分布可通过对IEBS(θ)进行傅 立叶变换而获得。简而言之，LSC确定最大穿透深度。然后，可通过 方式2或3获得具体的深度分辨率。
通过相干长度对利用LEBS探测的组织深度的控制
在距离组织进入点处的距离r<～LSC处从组织表面出现的光子可 更加有效地促成LEBS。从而，LEBS光子的穿透深度约为～LSC。
通过分析不同θ处的IEBS(θ)而对利用LEBS探测的组织深度的控 制
图3A表示根据一个实施方式，入射光的穿透深度与入射光的背 散射角的函数关系的曲线图。
由于IEBS(θ)是P(r)的傅立叶变换，所以LEBS峰的周边(例如， 大θ处)主要出现短光程(即，小r)，而在LEBS峰的顶部(或中 心)(θ→0度)出现较长光程(r～LSC)。LEBS的该性质可用于通 过分析不同θ处的IEBS(θ)而使用单次LEBS测量对不同深度取样。
小θ对应于较深的穿透深度，而大θ对应于较浅深度。因此，可 通过探测对应的散射角来选择性地评估不同的深度。例如，在结肠粘 膜的情况下，IEBS(θ＝0.25度)能够评估上皮细胞层(～40μm)，而IEBS(θ＝0 度)能够探测整个粘膜(～70μm)。
通过分析不同r处的P(r)而对利用LEBS探测的组织深度的控制
图3B表示根据一个实施方式，LEBS的入射光的穿透深度与径 向距离的函数关系的曲线图。
例如，如图3B所示，可借助于通过选择适当参数r分析P(r，λ) 来选择性地评估从～40μm(例如，单个细胞层)到～100μm(例如，结 肠粘膜厚度)的组织深度。从而，LEBS光谱能够可以在由LSC确定 的最大穿透深度内的任意给定深度处进行光谱测量。
图4A表示根据一个实施方式，LEBS强度与背散射角的函数关 系的曲线图。
图4B表示根据一个实施方式，LEBS强度图的傅立叶变换的角 分布的曲线图。
对利用LEBS探测的组织深度的更加精确的控制可借助于分析 P(r)来实现，P(r)可从IEBS(θ)的傅立叶变换获得。从而，光子的穿透 深度随着r增加。
为了调查LEBS的深度选择性，制备了双层组织模型(plantom) 作为实体模型，其包括红血球的琼脂糖凝胶悬浮液以模拟组织中的光 吸收，以及0.43μm的聚苯乙烯微球以模拟组织散射。
图5A是表示根据一个实施方式包括表面层504和基体层502的 双层组织样本500A的示意图。
在一个实施方式中，基体层502的厚度约TB＝6mm，表面层504 不含有任何红血球，从而类比于厚基质顶部上的无血管上皮。表面层 TS504的物理厚度可从0至35μm变化。在一个实施方式中，在任意 给定波长下的LEBS峰内的散射角上积分针对表面层各个厚度值的 LEBS强度谱ILEBS(θ)。
如果在表面层和基体层中传播的光子(即，光子路径足够长以延 伸到基体层)促成LEBS信号，那么LEBS光谱应表现出约550nm的 特征血色素(Hb)吸收带。如果表面层足够厚，使得LEBS信号主要 由路径在表面层内的光子促成，那么LEBS光谱可能不表现出Hb吸 收。
图5B是表示根据一个实施方式，从双层组织样本记录的针对表 面层厚度的各个值的LEBS强度谱的曲线图。
如图所示，从单独的基体层(TS＝0μm)记录的LEBS强度506 示出了约550nm处的特征Hb吸收带。然而，当表面层的厚度增加时， Hb吸收带逐渐消失。对于从Ts＝10μm记录的强度508，Hb吸收的影 响明显减小，从而指出LEBS的主要促成作用来自于10μm厚的表面 层。
在数据集510中当表面层的厚度进一步增加到TS＝35μm时， LEBS光谱不会表现出可观察到的Hb吸收带，从而指示LEBS信号 由在表面层内行进的光子促成。该结果证明低相干LEBS由非常短的 光程长度(LC量级)促成。
深度选择性光谱测量对于组织特征化和诊断的意义通过以下原 因强调。
1.最表面组织层(即，上皮组织)是约90％人类癌症的起点，上 皮细胞在癌形成中首先被感染。从而，从最表面组织获得诊断信息对 于上皮癌症前期病变的早期诊断是很关键的。
2.在上皮组织下方的血管中的血色素吸收是非常严重的问题，因 为它使上皮细胞的内生光谱特性模糊。
3.依赖深度的上皮组织生物异质性强调了需要选择性地评估不 同深度的上皮细胞。例如，在结肠中(粘膜有机体的主要单元是腺窝)， 在腺窝基体处(组织表面下方～80μm)的上皮细胞能够增生，而在腺 窝顶部处(～40μm)的上皮细胞发生凋亡，如图5C所示。
图5C是表示根据一个实施方式的腺窝500C的图，腺窝是结肠 粘膜502C的主要单元。
上皮细胞在不同的深度具有不同的细胞活性。结肠腺窝的典型深 度可以是70-90μm。在腺瘤结肠粘膜中，凋亡活性可在腺窝的基体中 降低，而增生活性在结肠的内腔表面增加。最初发生肿瘤转化的细胞 位于腺窝的特定区域中：腺窝基体公知为结肠癌形成的最初位置。类 似的考虑还适用于大多数其它类型的上皮细胞，包括分层鳞状上皮组 织(例如，子宫颈、口腔等的上皮组织)。
生物组织中的光散射对于组织特征化和诊断而言引起了人们极 大的关注。多名调查员获得的结果证明，光散射能提供在诊断上很有 价值的关于组织结构和成分的信息。最表面组织层(即，上皮组织) 是约90％人类癌症的起点，上皮细胞在癌形成中首先被感染。从而， 从最表面组织获得诊断信息对于上皮癌症前期病变的早期诊断是很 关键的。
路径限制于表面组织层的光子与行进了延伸至组织深处的较长 路径的光子之间的区分需要特殊技术，这是因为从组织返回的光的绝 大部分从深处散射多次直到几个Is＊。时闸(time-gating)技术使用先 到的光子来消除长行程光子。已经成功地使用偏振门以基于多次散射 的消偏振效果来区分单次散射和多次散射。
可进一步使用偏振元件的光谱分析来获得与表面上皮细胞的形 态相关的量化信息并实现对表面组织的成像。
LEBS能够在从几十纳米(在组织结构的组织学分析所用的光学 显微镜的分辨率下)到若干微米的范围内大规模分析传统的显微镜或 成像技术不能接近的组织有机体。从而LEBS能够就地收集与纳米/ 微尺度组织体系相关的难以获得的量化信息。
例如，已经证明在动物研究中，LCBS光谱表示为用于深度选择 性组织诊断的新技术，并且可用于识别癌形成的最初阶段中的肿瘤前 变化，比当前利用组织学、分子或基因方式要早得多。从而，LEBS 可用于比利用其它可用技术更早地检测早期癌症前期病变。另外，数 据证实，LEBS能够对结肠癌进行筛选，而不用进行结肠镜检查。
场效应
一些发癌率分层技术利用“场效应”，这个在一个结肠区域中评估 生物标记的概念应该能够确定在整个结肠中当前/未来肿瘤病变的可 能性。例如，在一个结肠区域中导致肿瘤病变的基因/周围环境能够在 整个结肠中在未累及(即，结肠镜检查显示正常)粘膜中检测到。
有证据支持在组织学正常“场”中注释的微体系变化的分子基础。 例如，Chen等近期报告说，在潜伏有结直肠癌的患者的组织学正常 粘膜中，包括环加氧酶2和骨桥蛋白在内的原癌基因组的标记过度清 楚。这在肿瘤前MIN老鼠中也注意到了，而且重要的是，原癌基因 过度清楚的程度介于控制肠内上皮组织(APC为野生类型的C57BL/6 老鼠)与腺瘤/癌瘤组织之间，支持了这些变化与肿瘤发生的相关性。 另外，Cui等的工作注意到在潜伏有腺瘤的患者的未累及粘膜中，另 一外生作用(例如，失去胰岛素生长因子II印记)增加。
通用的临床示例是根据柔性S状结肠镜检查来识别远侧和近侧 的腺瘤或癌以预测近侧结肠中瘤的形成。其它尝试包括利用色素内窥 镜的直肠异常腺窝病灶(ACF)与结肠腺瘤或结肠癌以及癌的相关性。 不幸的是，现有标记的性能特征保持次最优(例如，对于柔性S状结 肠镜检查提前检测近侧病变的能力的灵敏度和正预测值分别为40％ 和6％)。
从而，当前可用于场效应的形态标记对于危险分层而言不够。证 据的若干行暗示场效应可能在识别存在结肠瘤形成的病人时灵敏。研 究报告，在潜伏有结肠瘤形成的组织学正常粘膜中，场效应存在深远 的基因和外生变化。然而，利用临床实践可行的方法学检测这些分子 事件是一个挑战。
已经通过LEBS技术证实，通过检测场效应在整个结肠中识别结 肠致癌的危险。从经氧化偶氮甲烷处理的白鼠模型获得的结肠致癌数 据显示，在先于ACF或腺瘤或癌形成的时间点处LEBS标记发生变 化。另外，这些标记随着时间的流逝与癌发展一致的发展。这些结果 在肠癌的基因模型中复制(MIN老鼠)。
在人类研究中，观察内窥镜检查正常粘膜的LEBS分析而能够检 测潜伏有腺瘤或癌的患者与没有瘤形成的患者之间的区别。包括发生 肿瘤转化的组织的生物学样本可就地获得或在体内进行检查。从而， LEBS的技术优点可转化为用于筛选结肠癌的实际方式。如上所述， 利用场效应是筛选结肠癌的策略(例如，评估远侧腺瘤或癌或ACF)。 为了提高灵敏度，其它人提出观察细胞(凋亡和增生)和生物化学变 量(例如，蛋白激酶C)；然而，该性能特性当前缺乏临床实践的适 用性。
在一个实施方式中，通过LEBS分析粘膜纳米结构和微结构标记 优于传统的形态学和/或生物化学标记。例如，在视觉上正常的结肠粘 膜中评估瘤形成的风险而不是检测形态病变息肉。肿瘤转化可能导致 各种癌症，例如胰腺癌、结肠癌、肝癌、肺癌、食道癌、胃癌、子宫 颈癌、口腔癌、卵巢癌、乳癌、膀胱癌、胆管细胞癌、前列腺癌、以 及/或者头脖癌，它们都可通过LEBS筛选检测。
光谱斜率
光谱性能IEBS(k)取决于光散射结构的尺寸分布。通常IEBS(k)是 波长的衰退函数，衰退的陡度可与不同尺寸结构的相关部分相关。接 近微米和超微米尺寸的较大结构(例如细胞器官等)趋于减小IEBS(k) 对于波长的变化陡度，而较小的散射体(小至～20nm)趋于增大IEBS(k) 对于波长的陡度。
为了用单个变量来特征化IEBS(k)，可以利用从530nm至640nm 的线性回归来获得IEBS(k)的线性拟合。拟合的线性系数的绝对值称为 “LEBS光谱斜率”并量化了LEBS光谱与波长的相关性。
光谱指数
类似地可基于波长的指数幂改变IEBS(k)。例如IEBS(k)∝λ-α，其中α 称为光谱指数。
自相关衰减率
LEBS光谱的自相关是CA(Δk)＝∫IEBS(k)IEBS(k+Δk)dk，其中k是波数。 LEBS光谱的自相关可以揭示在光学检查样本的组织微结构中折射率 波动的程度。确定随机中视镜系统的特性CA(Δk)∝exp(-Δk2D)，其中D 是衰减率。D∝(δn2LC/Lt)-1λ2，其中δn2是折射率波动的方差，LC是折 射率相关长度，Lt是照明的时间相干长度。确定衰减率D在腺瘤或癌 症病人中减小(ρ<0.016)。
此外，作为背散射角ILEBS(θ)的函数的背散射光强度的自相关衰 减率也能以上述的类似方式确定，并且可用作LEBS光学标记。
峰值宽度和增强因子
在角分布中央的低相干增强背散射峰(即，LEBS峰)可在角尺 寸和光谱尺寸中确定。LEBS峰的角轮廓ILEBS(θ)可用于计算LEBS强 度的全宽度半最大值和增强因子。已经证实宽度和增强因子对于组织 结构的光学特性(例如散射系数和光学密度)灵敏。LEBS的峰值宽 度可以表征为在预定波长范围内(例如，从620至670nm)平均的 LEBS峰ILEBS(θ)的全宽度半最大值(例如，FWHM)。增强因子定 义为LEBS峰值强度ILEBS(θ＝0°)与LEBS峰外侧的非相干基线强度 IBASE(θ)的比值，该比值可在基本类似的波长范围内针对较大的背散射 角(例如，θ>3°)进行测量。
LEBS信号的光谱性能主要取决于组织结构对局部化较弱的光 子的二次散射，这是不容易通过其它现有技术探测的对比机制。光谱 分辨的LEBS信号可归一化为：IEBS(θ，λ)＝(I(θ，λ)-IBASE(λ))/IREF(λ)，其中 IBASE是基线(非相干)强度，IREF是从反射率标准片收集的参考强度 (该归一化解决了入射光照射的非均匀光谱和检测的光谱响应)。
ILEBS(θ)的傅立叶变换
LEBS峰的角轮廓ILEBS(θ)的傅立叶变换可用于计算变换相对于 独立傅立叶变量的衰减率。例如，衰减率为，其中 P(r)＝FT{ILEBS(θ)}。
衰减率对组织结构的光学性能(例如散射系数和光学密度)灵敏。
主要成分指标
此外，可进行LEBS光谱的主要成分分析(PCA)。前两个主要 成分(PC1和PC2)被确定为占据数据方差的～99％。在基于PCA搜 寻LEBS标记时，PC指标(PCI)定义为PC1和PC2的线性组合， PCI＝PC1+5PC2被确定为最有效的。发现PCI指标在两周时间点处 明显降低(p-value<0.2)并且在试验期间之外继续逐渐降低 (p-value<0.000001)。PCI的时渐变化表示这不是由于AOM的急性 副作用导致的。
在一个实施方式中，提供包括至少一个具有低相干的光谱分量的 入射光。例如，入射光照射在目标对象上，背散射光的至少一个光谱 分量和背散射角的至少一个角分量的强度，其中背散射光是从入射光 照射在目标对象上而背散射的，并且其中背散射角是入射光传播方向 与背散射光传播方向之间的角。另外，可以分析至少一个光谱分量和 背散射光的背散射角的至少一个角分量的强度以获得背散射光的一 个以上的光学标记。
在一个实施方式中，可调整入射光的空间相干长度以选择入射光 穿透目标对象的深度。例如，穿透深度基本等于入射光的空间相干长 度。入射光的穿透深度可以基于背散射光的背散射角的至少一个角分 量确定。
入射光可投射到目标对象上，使入射角大于零度(例如，～15 度)，从而减少目标对象的镜面反射，其中入射角是入射光传播方向 与目标对象法线方向之间的角。在一个实施方式中，收集背散射光的 至少一个光谱分量以检测具有低时间相干长度的背散射光。强度的记 录包括记录作为波长和背散射角函数的背散射光的强度矩阵。
在一个实施方式中，识别入射光穿透目标对象的深度，其中背散 射光的光学标记对于目标对象的生物变化灵敏。可从可能潜伏有腺瘤 或癌的解剖学区域附近的解剖学区域的组织获得光学标记。可通过借 助于从结肠中任何位置获得的组织的至少一个光学标记通过检测光 学变化而在至少一部分结肠中检测腺瘤或癌的存在。
图6是根据一个实施方式具有多个用于LEBS光谱的光学元件的 LEBS设备的示意图。
为了实现低相干增强背散射(LEBS)光谱，EBS可以与低空间 相干和宽带照射、以及光谱分辨检测相结合。在一个实施方式中，光 源602(例如500W氙气灯)发出入射光或多频带光的光束(例如宽 带光)。多频带光的光束可通过多个光学元件准直。例如，宽带光的 光束通过4-f透镜系统准直，该透镜系统包括透镜-孔-透镜组合(例 如，透镜606A、孔608A和透镜606B)以及聚光器604。在一个实施 方式中，光束通过一个透镜和一个孔准直。
在一个实施方式中，入射光束通过偏振器610A进一步偏振并投 射到样本台614上。入射光在样本台上的入射角可大于0度以减少来 自目标对象的镜面反射。入射角是入射光与样本台法线方向之间的 角。
在一个实施方式中，可以借助于位于设备的发光臂中的透镜系统 606A/B的傅立叶平面中的孔608A改变照射光束的空间相干长度LSC (例如，在100-200μm之间)。
此外，可通过双缝实验来确认空间相干长度。例如，可设置虚线 圆620中示出的激光器、双缝臂和透镜以在研究期间进行测试和校准。 因此，620所示的元件不必利用LEBS系统的全部功能，因此可能包 含或者不包含在LEBS系统或探测器中。
在一个实施方式中，利用透镜(例如傅立叶透镜606C)、偏振 器610B(例如沿入射光偏振取向)和基本位于透镜606C的焦平面中 并与成像装置(例如，CCD照相机618)耦合的成像摄谱仪616来收 集样本台上的目标对象的背散射光。该透镜可基于光的角分布将背散 射光投射到摄谱仪的狭缝上。因此，可以将散射角大致相似的散射光 线聚焦在分光计的入口狭缝点上。上述透镜可以是傅立叶透镜、球透 镜、渐变折射率透镜、非球面透镜、柱透镜、凸凸透镜和平凸透镜。
在一个实施方式中，成像摄谱仪根据背散射光沿大致垂直于狭缝 方向的频率分量(例如，光谱分量)色散光。从而，成像装置(例如， CCD、光电检测器等)可记录作为波长k和背散射角θ的函数的背散 射光的强度矩阵。
例如，根据一个实施方式，在CCD像素中，收集光可在一定带 宽(例如，k周围的Δk)内积分。由于光的时间相干性Lct与光的光 谱成分相关，所以有限频带的光谱检测可能导致低时间相干性检测。 从而，可通过调整摄谱仪的光谱分辨率来确定时间相干长度Lct。例 如，当Δλ～9nm时， 是检测带通的全宽度半最 大值(FWHM)。
在一个实施方式中，系统在目标对象上照射光。目标对象可以是 与活体相关的样本。该样本可以是活体的一部分。在一个实施方式中， 样本是生物样本，其中该生物样本可具有发生癌性疾病或发生肿瘤转 化的组织。癌性疾病可以是肿瘤，其是胰腺癌、结肠癌、肝癌、肺癌 和乳癌中的一种。
在一个实施方式中，系统包括：光源，其提供具有至少一个光谱 分量的入射光；用于准直入射光的多个光学元件；以及/或者接收端， 其记录背散射光的至少一个光谱分量和背散射角的至少一个角分量 的强度，其中背散射光是要从入射光照射在目标对象上而背散射的， 并且其中背散射角是入射光传播方向与背散射光传播方向之间的角。 光源可获得来自多个窄带光源的光的至少一个光谱分量。
在一个实施方式中，所述多个光学元件包括一个透镜和一个孔。 透镜可以是正透镜。透镜还可以是傅立叶透镜、球透镜、渐变折射率 透镜、非球面透镜、柱透镜、凸凸透镜和平凸透镜中的至少一种。
在一个实施方式中，所述多个光学元件包括一个双透镜4-f系统 和一个孔。该孔可大致布置在两个透镜的公共焦平面上。接收端还可 包括分光计以根据光谱图上的背散射光的光谱分量色散背散射光。
在一个实施方式中，所述多个光学元件还包括将背散射光的角分 布投射在分光计上的透镜。接收端还可包括光检测器。例如，光检测 器是CCD照相机或多个光电检测器。在一个实施方式中，所述多个 光学元件可调整以改变入射光的空间相干长度。入射光的空间相干长 度可改变以选择入射光穿透目标对象的深度。在一个实施方式中，基 于光源的空间相干长度调整入射光的空间相干长度。例如，具有空间 相干长度较长的光的光源增加了入射光的空间相干长度。
在一个实施方式中，入射光的空间相干长度取决于入射光的发散 角。例如，发散角的增加减小了入射光的空间相干长度。
可在体外和体内获取样本的光学测量。光纤LEBS探测器的研发 可有利于将LEBS转化为临床实践，因为光纤LEBS探测器可用于记 录体内直肠粘膜的LEBS光谱并且评估LEBS标记而不必进行结肠镜 检查或获得活体检查。探测器可部分接收来自LEBS设备的Xe灯的 相干输入光，并且将其传送到组织表面上。探测器还可从目标对象收 集作为散射角θ函数的背散射光并将其传送到成像分光计和成像装置 (例如，CCD)。
探测器结构的实施例
图7A是根据一个实施方式的内窥镜LEBS探测器700A的一组 剖视图，其中(a)示出了探测器末端的剖面，(b)示出了探测器输 出端，(c)示出了探测器纵向剖面。
在一个实施方式中，探测器包括至少一个位于照明通道702A中 的照明光纤、以及至少一个收集通道704A的收集光纤。照明通道702A 可位于探测器700A边缘附近或探测器700A的中央。在一个实施方 式中，照明通道702A被收集通道704A包围。另外，可使用一组微 棱镜和一个反光镜来将入射光束和背散射光分离。
在一个实施方式中，透镜706A距光纤的末端约一个焦距。与图 6的LEBS设备中的傅立叶透镜相似，透镜706A可基于背散射光的 背散射角θ将背散射光聚焦在不同的光纤上。在探测器的输出端，光 纤可基于相应的背散射角θ布置在探测器中。在一个实施方式中，光 纤阵列可耦合到具有多个分析元件(例如，偏振分析器、成像摄谱仪 和/或成像装置(CDD))的集光臂(例如，接收端)。上述透镜可 以是傅立叶透镜、球透镜、渐变折射率透镜、非球面透镜、柱透镜、 凸凸透镜和平凸透镜中的任一种。也可以使用上述透镜之外的透镜。
成像装置(例如，CDD)可记录一矩阵，该矩阵的一个轴线对 应于光的波长，另一轴线对应于散射角(即，背散射角θ)。从而， 在一个实施方式中，探测器可装配到结肠镜(例如，外径<2mm)、 内窥镜或腹腔镜的辅助通道中。在一个实施方式中，照明光阑尺寸 (～1mm)对于抽取数量足够的上皮细胞和散斑点(例如，>200个独 立散斑点)的样本以减少散斑而言是理想的。在一个实施方式中，组 织-空气以及其它界面的镜面反射不会影响收集的信号。
图7B是根据一个实施方式的LEBS探测器的图示。
图7C表示根据一个实施方式的具有用于LEBS光谱的光纤的探 测器700C的设计。
探测器700C包括至少一个将部分相干光传送到关注目标对象的 照明光纤702C、以及至少一个收集背散射光的收集光纤704C。在一 个实施方式中，探测器700C还包括光学元件的组合以准直入射光。 例如，光学元件的组合可以是：一个透镜和一个孔的组合；双透镜4-f 系统，其中一孔布置在两个透镜的公共焦平面上；等等。
在一个实施方式中，探测器700C还包括准直透镜706C、直角 棱镜710C、分光器712C。另外，探测器还可包括分光器与样本台之 间的垫片714C。垫片厚度可根据理想的测量特性(例如待探测的组 织深度)改变以调整透镜与样本/组织表面之间的距离。
在一个实施方式中，探测器末端上的透镜(例如，正透镜)可将 光聚焦至多个集光光纤，以将该光输送至耦合到成像装置(例如， CCD)或一组光电检测器的分光计光栅。在一个实施方式中，通过耦 合到输送光纤的光的至少一个相干度、光纤的性质和光纤末端的输出 (例如准直)光学器件控制空间相干长度。例如，可调整至少一个输 送光纤的直径以确定入射光的空间相干性。由于较大的光纤直径支持 更多的光学模式，所以输出光的空间相干长度减小。
此外，可调整至少一个输送光纤的数值孔以确定入射光的空间相 干长度。例如，较大的数值孔减小了从光纤输出的光的空间相干长度。
在一个实施方式中，将探测器的光输送和收集臂解耦。解耦的输 送和收集臂除了能够获取以较大背散射角散射的光之外，还能够获取 沿与入射光方向相反方向散射(例如，0°背散射)的光。在一个实施 方式中，上述透镜可以是傅立叶透镜、球透镜、渐变折射率透镜、非 球面透镜、柱透镜、凸凸透镜和平凸透镜中的任一种。也可以使用上 述透镜之外的透镜。
图7D表示根据一个实施方式的具有用于LEBS光谱的光纤光学 器件的探测器700D的设计。
在一个实施方式中。探测器700D包括耦合的光输送臂708D和 收集臂704D。从而，收集光主要来自以较大背散射角散射的光，少 部分来自与入射光反向散射(例如，0°背散射)的光。在一个实施方 式中，探测器还包括透镜706D和孔716D。
通常，收集臂中的收集光纤的数量可根据角信息的适当理解而改 变。在一个实施方式中，存在两个收集光纤，一个对应于LEBS峰(例 如，探测器700B的示出的设计中的0°)的末端，另一个对应于非相 干基线(例如，用于收集背散射角远大于LEBS峰值宽度的背散射光)。 从而，可通过适当地从LEBS峰处的信号减去校准的基线信号而确定 LEBS光谱。
在一个实施方式中，探测器700C-D可以根据LEBS信号的穿透 深度收集光谱衍生的LEBS标记，该标记包括光谱斜率、相关衰减率、 光谱主要成分以及增强因子中的至少一个。为了改变穿透深度，可以 改变入射光的空间相干度。在一个实施方式中，利用三个收集光纤来 测量LEBS峰的宽度。
在一个实施方式中，收集光纤的数量可以在输送光纤的两侧上增 加，以通过有利于基线减法和校准而增加测量精度，因为背散射光的 角分辨率增加。另外，提高LEBS轮廓的角分辨率：a)能够进行深 度分辨的测量(探测器探测的不同深度的数量与LEBS峰内的收集光 纤数量成比例)；b)能够改进信噪比；并且c)能够有利于基线减法。
在一个实施方式中，探测器可包括多于一个的输送光纤(例如照 明光纤)。该多于一个的输送光纤可有利于从不同区域同时获得光学 标记。每个输送光纤都可耦合到同一组光学元件或不同组光学元件 (例如，透镜、孔、偏振器等)。
图7E表示根据一个实施方式的用于LEBS光谱的平行光束探测 器的设计。
在一个实施方式中，平行光束设计采用产生两个平行照明光束的 分光器。在平行光束探测器中，照明通过光纤输送并利用透镜准直。 然后可将准直的光束送至大约平行于部分反射斜边的立方体分光器。 光束以约45度角入射到分光器的面上，并朝向斜边折射，在斜边处 可分为两个光束。进一步地，每个光束可在退出分光器时被折射，从 而产生位于斜边每侧上的两个平行光束。
这些光束都可被导入组织中。进一步地，背散射光通过分光器返 回，每个光束的一部分在分光器斜边的相对侧上平行于照明光束导出 立方体。然后通过收集透镜对背散射光成像。
图7F表示根据一个实施方式的用于LEBS光谱的光栅分光探测 器的设计。
在基于衍射光栅的探测器中，在一个实施方式中用衍射光栅代替 分光器元件。照明可通过光纤输送并利用透镜准直。准直的光束穿过 衍射光栅并被分成两个以上的衍射级。零级光可投射在组织上。背散 射光通过光栅返回并被再次分开。二次经过的零级光回到照明光纤， 一级衍射光以不同角度离开光栅。
在一个实施方式中，背散射光可通过同一透镜收集，并聚焦至校 准光纤附近的点。形成的图像利用检测器或导像件收集。然而在该情 况下，图像可根据光谱和光栅方程沿一个方向色散。沿着图像的一个 轴线，坐标可对应于背散射光的角度，但沿另一图像轴线，LEBS峰 可根据光谱内容色散。在一个实施方式中，色散的图像可以在不利用 单独分光计的情况下直接产生角信息和光谱信息。对照明采用零级衍 射以及对收集采用一级衍射是在利用衍射光栅分光器时许多可能的 几何形状的一个实施例。
图7G表示根据一个实施方式的用于LEBS光谱的无透镜探测器 的设计。
在一个实施方式中，无透镜LEBS探测器直接利用光纤照明组织 并收集背散射光。例如，照明在投射到目标对象上之前未进行初始准 直(例如通过透镜)。
在一个实施方式中，可通过照明纤芯的直径和从光纤到组织的距 离来确定空间相干长度。在准直照明的情况下，入射角在整个照明点 处大约恒定。LEBS峰可与关于入射光线小角度返回的回射光线相关 联。在无透镜几何结构中，照明的入射角通常在照明点上并不恒定， 但是在每个局部区域，回射光线相对于该区域的入射光线小角度返 回。
因此，LEBS峰可在距组织的距离约等于照明距离的空间中局部 化。在一个实施方式中，LEBS图像位于没有收集透镜的检测器或导 像件上。可通过使用分光器使照明光纤与LEBS图像分离。
图7H表示根据一个实施方式的用于LEBS光谱的n光纤探测器 的设计。
在一个实施方式中，少量的检测光纤靠近照明光纤布置，并且仅 收集LEBS峰的旁瓣。照明通过光纤输送并利用透镜准直。准直的光 束可照明组织并且背散射光被聚焦回照明光纤上。背散射角为大约0 度的光可落在照明光纤上。在一个实施方式中，输送光纤仅用于照明 并且未检测到背散射角为大约0度的落在该光纤上的光，但是包围照 明光纤的相邻光纤检测了LEBS峰的旁瓣。在一个实施方式中，从光 源发出的照明光通过分光器(其可以是或不是探测器的一部分)耦合 到输送光纤。
在一个实施方式中，分光器可用于将输送光纤收集到的零度背散 射光转向至系统的检测臂中。因此，可收集LEBS峰的末端。在一个 实施方式中，多个离散点在预定角位置处将LEBS峰和非相干背景取 样并被收集以确定一个以上的光学标记。
系统构件
在一个实施方式中，能够耦合到光源和目标对象以利于光源与目 标对象之间的光传输的设备包括探测器，该探测器将从光源获得的作 为部分相干光的入射光发射到目标对象上并接收交互光。
光源可以是具有平滑宽光谱的单宽带光源(例如，发出白光的弧 形灯)。类似地，光源还可以是白光发光二极管(WLED)以提供宽 带照明。在一个实施方式中，光源是具有不同波长的相干光源的组合。 例如，光源可以是以不同波长发光的激光器的组合，以提供入射光的 有效耦合和高强度。类似地，光源可以是以不同波长发光的LED的 组合。
通过利用半导体发光装置(例如，LED、激光器等)，可以向成 像的目标对象施加顺序的光脉冲。可基于期望的照明光谱切换不同子 组的LED和/或激光器，因为不同的应用可能由于具体的解剖学性质 而具有不同的合适照明光谱。例如，从不同解剖学区域获得的组织在 不同的组织深度可能更加灵敏。对不同子组的半导体发光装置(例如， LED、激光器等)施加脉冲的能力能够利用一个探测器对用于不同用 途的不同类型的组织成像。
交互光是从入射光照射到目标对象上而背散射的光。探测器可包 括输送通道，该输送通道具有至少一个输送光纤，其远端部能够耦合 到光源，近端部适于输送待投射到目标对象上的入射光。
探测器还可包括：收集通道，该收集通道具有至少一个适于收集 光的收集光纤，该至少一个收集光纤的近端部接收待由部分相干光照 射到目标对象上而背散射的光，远端部适于耦合到接收端；以及多个 光学元件，它们光学地耦合到所述至少一个输送光纤和所述至少一个 收集光纤中的一个或多个的近端部。收集通道可利用光纤束实施以对 大部分角数据取样。这在角标记对于分析而言至关重要时是理想的实 施方式。在一个实施方式中，当光谱标记更加显著时，收集通道利用 少量的有用收集光纤实施。
在一个实施方式中，所述多个光学元件中的一个或多个光学地耦 合到至少一个输送光纤的近端部以准直入射光。多个光学元件中的一 个或多个可调整地位于所述至少一个输送光纤的近端部以改变入射 光的空间相干长度。在一个实施方式中，所述多个光学元件包括透镜 和孔中的至少一个。例如，透镜和孔中的位置的至少一个可调整以改 变待投射到目标对象上的部分相干光的空间相干长度。
在一个实施方式中，所述多个光学元件包括双透镜4-f系统和一 孔，该孔大致布置在两个透镜的公共焦平面上。透镜可布置在距输送 通道和收集通道的至少一个光纤的第二端的约一倍焦距处。大致一倍 焦距可以是一倍焦距、大于一倍焦距或小于一倍焦距。
所述多个光学元件可包括第一偏振器，该第一偏振器光学地耦合 到所述至少一个输送光纤和所述至少一个收集光纤中的一个或多个， 以提供对入射光和待耦合到所述至少一个收集光纤的交互光的一个 或多个的偏振。第一和第二偏振器可彼此垂直。在一个实施方式中， 第一和第二偏振器相对彼此成不同于90度和45度的角。偏振器可以 调节对入射光和交互光中的至少一个的偏振。
在一个实施方式中，透镜基于背散射光的背散射角的至少一个角 分量将背散射光聚焦到至少一个收集光纤上。第二透镜可光学地耦合 到所述至少一个收集光纤的近端部以基于背散射光的背散射角的至 少一个角分量将背散射光聚焦到至少一个收集光纤上。在一个实施方 式中，所述至少一个收集光纤的近端部光学地耦合到透镜、第二透镜、 以及偏振器中的一个或多个，以将背散射光的角分布投射到摄谱仪 上。
在一个实施方式中，接收端包括摄谱仪和光检测器中的至少一 个。摄谱仪可耦合到光检测器(例如，CCD、光电检测器)，使得可 通过光检测器记录光的不同光谱分量，从而生成光谱分辨率高的收集 光学数据。
在一个实施方式中，通过对光源而不是分光计顺序施加脉冲来获 取光谱信息。例如，能以特定波长时间上顺序地施加半导体光装置(例 如，LED、激光器)。从而，检测器能按时间选通以拍摄与在特定时 刻施加脉冲的光的波长对应的快照。
在一个实施方式中，接收端包括多个单通道分光计以在离散的角 分量对LEBS光谱取样。每个单通道分光计能收集以特定角度或特定 角度范围背散射的背散射光。基于通道分光计的数量和/或通道分光计 的位置获得角数据。基于通道分光计的数量获得角分辨率。
在一个实施方式中，接收端包括以不同波长对LEBS数据取样的 滤波器。滤波器可以是可调滤波器(例如，声光滤波器)、滤波器轮 和二色镜中的一个或多个。滤波器可以与CCD(在其中测量所有角度) 和/或少量检测器(例如，光电检测器、单频道分光计)一起使用，其 中测量角分量的离散样本。
探测器可包括适于插入人体中的端部。例如，探测器可适于装配 在结肠镜、内窥镜或腹腔镜通道中。
实施例系统
在LEBS试验中，可测量作为角度和波长函数的LEBS峰。可使 用两维数据计算LEBS标记或签名，它们的数值可用于表征组织并提 供诊断。在一些应用中，测量作为角度和波长函数的LEBS信号可能 不是必要的，仅必须记录信号的一部分。从而可识别光学标记的子组， 这可适用于具体应用。
光学标记包括基于光谱的光学标记和基于角分布的光学标记。也 可以研发其它标记。如上所述，LEBS的一个优点在于其可以在距表 面不同深度处对组织进行光学分析。在具体应用中，可以选择一个主 要诊断深度，或者仅必须评估多个深度。穿透深度可以通过照明相干 长度确定。此外，可从角信息获得具体的穿透深度。
因此，基于光谱的标记(例如，光谱斜率、自相关衰减率、主要 成分指标)可以针对具体的散射角评估，从而可以与穿透深度相关联。 此外，基于角分布的标记可与具体最大穿透深度相关联，最大穿透深 度又可通过照明确定。根据照明结构、检测和探测器设计，可获得 LEBS标记的不同组合。
在一个优选实施方式中，当光谱光学标记的测量很重要时，系统 包括白色LED、n光纤探测器。n光纤探测器可以具有或不具有平行 光束设计。在接收端上，收集光纤耦合到线性阵列分光计。
在一个示例性实施方式中，系统包括白光发光二极管、n光纤探 测器。接收端可包括一系列可调滤波器和按时间顺序获取不同波长的 信号的强度检测器。获取的波长数量可取决于系统复杂度。在一个实 施方式中，可利用该系统获得一些光谱标记。
在另一示例性实施方式中，系统包括用于照明的彩色和/或白色 LED、n光纤探测器和多个强度检测器。强度检测器的数量可以与收 集光纤的数量匹配。可收集包括增强因子和峰值宽度的光学标记。
经致癌物处理的动物模型
动物模型在理解病理生理机制时很有价值，可用于研发诊断生物 标记和治疗策略。具体地说，动物模型在研究癌形成的早期阶段很有 用。因此，利用经致癌物处理的白鼠进行动物研究以测试LEBS光谱 对于诊断结肠中早期癌变前期变化的可能性。
例如，经AOM处理的白鼠模型已经用于研究结肠癌形成和研发 诊断生物标记和化学预防试剂。经AOM处理的白鼠模型是结肠癌形 成的合适的动物模型，这是因为其与人类结肠癌形成的形态、基因以 及外生变化类似。
图8表示根据一个实施方式，在经氧化偶氮甲烷处理(AOM处 理)的白鼠中，结肠癌的一个第一标记即异常腺窝病灶(ACF)的发 展。
可以看到，LEBS签名明显变化并且可用作早至AOM注射后2 周的结肠瘤形成前的精确生物标记。
图9表示根据一个实施方式，在经AOM处理的白鼠模型900A 以及人类900B中，结肠癌发展的时程。
在经氧化偶氮甲烷处理(AOM处理)的白鼠中，结肠癌通过与 人类类似的阶段发展。例如，最早可检测的结肠癌标记即异常腺窝病 灶是在经AOM处理的白鼠模型与人类中都在结肠粘膜表面上观察到 的前兆病变。在经AOM处理的白鼠中，在AOM注射之后异常腺窝 病灶在～8-12周发展，在20-30周可观察到腺瘤或癌瘤，癌在40周之 后发展。
如同在人类结肠癌中一样，末期病变(例如，肿瘤，AOM注射 后40周)可能是有症状的。较早病变(例如，腺瘤或癌瘤，AOM处 理后>20周)可能不会导致症状，但是可通过显微镜检查活组织来进 行组织学检测。从而，分子生物学的科学可将癌症检测界限推至更早： 早至AOM处理后8周即可检测到异常腺窝病灶。然而，至今没有发 现组织学标记、分子或基因标记可以早于癌瘤始发后4-12周进行诊 断。
白鼠(例如渔鼠)被随机均等地分为多组，接收两周的腹腔膜内 注射AOM(例如，15mg/kg)或盐水。白鼠被供给标准食物并在二次 注射后的不同时间点处死。取出白鼠的结肠，用磷酸盐缓冲盐水冲洗， 并立即进行LEBS分析以确保在新鲜组织上进行光学测量。
图10是根据一个实施方式，从经AOM处理的白鼠模型的组织 学上正常的组织记录的LEBS(背散射)信号的光谱分布的强度曲线 图。
从癌形成的早期即ACF前阶段1002(例如在经氧化偶氮甲烷处 理之后2周)的经氧化偶氮甲烷处理的白鼠、以及年龄匹配的对照动 物1004(盐水处理)的白鼠结肠记录光谱。插图1006示出了从受到 Hb吸收影响的同一组织位点(经AOM处理的白鼠)记录的光谱漫 反射率，Hb吸收使上皮组织的内生光谱签名模糊。为了比较，LEBS 光谱未受到Hb吸收影响。
LEBS光谱IEBS(k)可通过在背散射角θ上积分而从IEBS(θ，k)获 得。如图所示，从肿瘤前的结肠组织和对照结肠组织获得的LEBS光 谱明显不同。从而，该LEBS光谱的量化分析可以揭示大量高度明显 的光谱标记，这些标记用于诊断结肠癌的最早期场变化。
图11是根据一个实施方式的一组条形图，将在氧化偶氮甲烷 (AOM)给药之后约2周从白鼠结肠组织与在结肠中不同位置获得 的经盐水处理的白鼠组织获得的LEBS信号的光谱斜率进行比较。
在曲线1100A中示出了从下隔室(～75μm)中获得的组织的结 果。在曲线1100B中示出了在隔室中心(～50μm)附近获得的结果。 在曲线1100C中示出了从结肠粘膜的上隔室(～30μm)中获得的结果。
可以确定LEBS标记更加具有诊断性的最佳穿透深度。由于散射 角确定了穿透深度，所以评估与30、50和75μm深度对应的一系列角 度(例如，分别为～0.4度、～0.2度和～0度的角度)来获得深度选择性 测量结果。
在经氧化偶氮甲烷处理的白鼠模型中选择一个ACF前时间点 (例如在氧化偶氮甲烷给药后2周)。从每个动物在整个结肠表面上 均匀分布的至少20个组织位点记录LEBS信号IEBS(θ，k)。如前所述针 对各个组织深度从这些信号计算LEBS光谱IEBS(k)。如图所示，在对 照白鼠与经氧化偶氮甲烷处理的白鼠之间，从75μm深度记录的信号 比30μm和50μm深度记录的信号产生了更大的不同。假设从更深组 织记录的信号可能受到血色素吸收的影响，所以未从更深的深度记录 信号。在以下动物研究中，从该关键深度周围获得的组织分析LEBS 光谱。
图12A是根据一个实施方式的条形图，表示从在氧化偶氮甲烷 (AOM)给药之后约2、4和6周从白鼠结肠组织与从经盐水处理的 白鼠获得的LEBS光谱斜率的改变进行比较。
由于氧化偶氮甲烷的致癌作用随着时间发展，所以对于用作中间 生物标记的LEBS信号，期望随着时间增加LEBS标记的变化幅度。 LEBS光谱斜率在这些早期阶段(致癌物注射之后2、4或6周)逐渐 减小。在经氧化偶氮甲烷处理的白鼠中，LEBS光谱斜率早至致癌物 处理之后2周就观察到下降(P<0.00001)，并且在实验期间继续降 低(P<0.0001)。
图12B是根据一个实施方式的条形图，表示从在氧化偶氮甲烷 (AOM)给药之后约2、4和6周从白鼠结肠组织获得的LEBS主要 成分标记(PCM)的改变与经盐水处理的白鼠进行比较。
LEBS光谱斜率的统计学明显变化强有力地支持了该LEBS标记 的肿瘤相关性。然而，光谱斜率利用了LEBS信息的一部分。为了更 加完全地理解LEBS光谱中所含的信息的复杂性，对于LEBS数据也 进行主要成分分析。
首先，确定关注的主要成分，结果指出：在组织数据中，前两个 主要成分(PC1和PC2)占据数据方差的99％。作为PC1和PC2的 线性组合以及识别出的主要成分标记的诊断主要成分＝PC1+5PC2被 确定为有效组合。
因此，LEBS主要成分标记可用作表征光散射数据的便利方式。 图中示出，LEBS主要成分标记随着癌形成的时间进展，在2周时间 点处明显减小(P<0.02)，并且在试验期间继续逐渐降低(P<0.000001)。
MIN老鼠中的LEBS标记
虽然已经证实了经氧化偶氮甲烷处理的白鼠模型，但是为了确保 LEBS签名的变化并不是对样本特定的，在MIN老鼠肠内致癌的替代 模型中进行类似试验。
MIN老鼠是APC中种系突变的基因模型，其中在突发结肠癌形 成中初始突变。已经观察到MIN老鼠在9到10周的年龄开始自发地 产生肠内腺瘤或癌。将从MIN老鼠获得的LEBS签名与年龄匹配的 负对照C57BI老鼠相比较。对照C57BI老鼠与MIN老鼠的不同之处 在于它们潜伏有野生类型的APC基因。
对于动物对象(例如，MIN老鼠和对照老鼠)，针对在小肠表 面均匀隔开的大量组织位点记录LEBS数据。确定LEBS标记在经氧 化偶氮甲烷处理的白鼠中对于早期结肠癌形成有重要意义，而且在约 6周大的MIN老鼠中对于肠内肿瘤形成的早期腺瘤前或癌瘤阶段也 是有诊断性的。具体地说，在粘膜组织学上正常的约6周时调查肠内 粘膜。
图13A是根据一个实施方式的条形图，表示从6周大的MIN老 鼠中未累及MIN老鼠粘膜(末端小肠)记录的LEBS光谱斜率的改 变与APC基因座为野生类型的年龄匹配的老鼠进行比较。
图13B是根据一个实施方式的条形图，表示6周大的MIN老鼠 中改变的未累及MIN老鼠粘膜(末端小肠)记录的LEBS主要成分 标记(PCM)的改变与APC基因座为野生类型的年龄匹配的老鼠进 行比较。
如图13A至13B所示，在该肿瘤前时间点，LEBS光谱斜率(例 如，P<0.01)和LEBS主要成分标记(例如，P<0.01)都有很大变化。
试验性人类数据
通过利用从进行结肠镜检查的人类对象获得的体外组织评估 LEBS光谱斜率进行人类研究。在该试验中，低风险人群定义为没有 瘤形成个人历史(例如从本次和之前的结肠镜检查中确定)以及没有 腺瘤/癌瘤家族历史的人群。在本次结肠镜检查中注意到二十名患者具 有腺瘤或癌瘤，这些病变相对均匀地分布在右结肠和左结肠之间。检 测到的腺瘤或癌瘤得到组织学确认。
从距肿瘤病变预定距离(例如至少5cm)的内窥镜检查正常的直 肠组织、中段横结肠、以及盲肠获得LEBS数据。此外，还可以从升 结肠、结肠右曲、横结肠、脾曲、降结肠和/或S状结肠获得LEBS 数据以检测结肠中的腺瘤或癌瘤。
图14A是根据一个实施方式的一组条形图，表示从人类研究获 得的数据，其中从经过结肠镜检查的对象的盲肠1400A、中段横结肠 1400B以及直肠1400C中进行结肠镜检查正常的粘膜评估LEBS光谱 斜率。
可以看到，癌症患者中的光谱斜率比癌瘤或腺瘤患者下降地更为 明显。通过进行LEBS，与没有形成瘤的患者(P<0.01)相比较，可 以观察到从结肠中某处潜伏有癌瘤或腺瘤的患者的三个区段获得的 光谱斜率的显著减小。如果病变位于LEBS分析的相同区域，则光谱 斜率下降幅度更大，然而，与没有形成瘤的患者相比较，从结肠中其 它位置潜伏有癌瘤或腺瘤的患者的三个结肠区段中的每一个进行的 LEBS测量注意到明显不同(例如，直肠LEBS光谱斜率与横结肠中 腺瘤或癌瘤的存在相关联)。
在经氧化偶氮甲烷处理的白鼠和MIN老鼠模型中，光谱斜率的 减小与该标记的类似变化一致。从而，光散射发生变化；这样，可通 过LEBS检测人类未累及粘膜中的纳米结构/微结构签名(即，场效 应)。这些结果证实，LEBS光谱可能精确地将患者进行CRC风险 分层，并且可转化为结肠癌筛选的实际临床方法。
图14B是根据一个实施方式的一组条形图，表示从来自内窥镜 检查和组织学上正常的直肠粘膜的LEBS背散射光强度获得的衰减长 度。
LEBS光谱的自相关是CA(Δk)＝∫IEBS(k)IEBS(k+Δk)dk，其中k是波数， LEBS光谱的自相关指示在组织微结构中折射率波动的程度。确定CA 与Δk2遵循指数关系，CA(Δk)∝exp(-Δk2D)，并具有高精度(例如， R2＝0.98)。CA的指数性是很多随机中视镜系统的特性，其中D称为 衰减率。77D∝(δn2LC/Lt)-1λ2，其中δn2是结肠粘膜组织中折射率波动的 方差，LC是折射率相关长度，Lt是照明的时间相干长度。
此外，D对于折射率波动的任意小长度比例灵敏，因此对组织固 体浓度(达到1nm，经过我们的数值FDTD试验确认)灵敏。确定D 可以在4周时间点处明显增加(p-value<10-5)，并且随着癌的进展而 持续逐渐增加(p-value<0.01)。这指出了癌形成中组织不均匀性的 逐渐增加。
图14C是根据一个实施方式的条形图，表示从来自内窥镜检查 和组织学上正常的直肠粘膜获得的LEBS强度曲线的角宽度的全宽度 半最大值(FWHM)。
可观察到，LEBS峰的角宽度在患有癌瘤或腺瘤的患者中减小。
图15是根据一个实施方式的一组条形图，表示从没有腺瘤或癌 瘤、近侧腺瘤或癌瘤或远侧腺瘤或癌瘤的患者的直肠获得的多个 LEBS标记。
如图所示，不仅针对远侧腺瘤或癌瘤(例如，直肠和S状结肠)， 而且针对近侧病变(例如，横结肠和升结肠区段)观察了直肠中LEBS 标记(例如，光谱斜率、LEBS增强、相关衰减率、LEBS背散射峰 值宽度和主要成分分析等)的变化。在图14B所示的数据中，没有腺 瘤或癌瘤的患者数为n＝105，远侧结肠中患有腺瘤或癌瘤的患者数为 n＝21，近侧结肠中患有腺瘤或癌瘤的患者数为n＝23。
对于近侧腺瘤或癌瘤，光学标记的变化幅度不太明显，可能是因 为这些腺瘤或癌瘤与直肠之间的距离增加。例如，在六个标记对于远 侧腺瘤或癌瘤明显的同时，两个标记对于近侧腺瘤或癌瘤明显，两个 不太明显(p<0.1)。近侧腺瘤或癌瘤的p-value较高可能部分由于样 本数量较少(例如，n较小)。
从而在一个实施方式中，结肠任意部分中腺瘤或癌瘤的存在可导 致在整个结肠组织中可光学检测的改变。另外，LEBS标记的变化随 着距腺瘤或癌瘤的距离下降与以下相关联：LEBS可检测由于腺瘤或 癌瘤的发展而导致的场效应改变。
LEBS标记的性能特性
图16是根据一个实施方式，从白鼠、老鼠和人类数据导出的用 于预测肿瘤风险的LEBS标记的计算出的灵敏度和特异性的表。
在ACF前(例如2周)和腺瘤或癌瘤前(例如6周)的时间点 处对于经AOM处理的白鼠(与年龄匹配的经盐水处理的对照白鼠相 比)计算性能特性。在腺瘤或癌瘤前(例如6周)的时间点处获得 MIN老鼠数据。从距任何肿瘤病变预定距离量(例如5cm)的、内窥 镜检查正常的粘膜获得人类数据，人类数据与结肠中其它位置晚期的 腺瘤或癌瘤相关联。
如表中所示，在经氧化偶氮甲烷处理的白鼠中，LEBS标记的性 能特性在ACF前阶段(2周)较高，在稍后阶段(6周)近似100％， 此时可能产生ACF但是在腺瘤或癌瘤发展之前。类似的结果记录在 肿瘤前的MIN老鼠粘膜中。最终，临床数据暗示，直肠LEBS对于 结肠存在晚期腺瘤或癌瘤(≥1cm，绒毛状特征或高度发育异常)具有 高度灵敏性和特异性。
而且确定了，与早期腺瘤或癌瘤(数据未示出)的患者相比， LEBS标记(例如，LEBS光谱斜率)的变化幅度在病变更加晚期的 患者中更大。
LEBS标记不受以下混合因素影响
患者年龄
图17是根据一个实施方式，表示在患者年龄与LEBS标记之间 的相关性分析结果的表。
假定年龄是CRC的一个主要风险因素，为了确保LEBS改变检 测癌形成与腺瘤或肿瘤患者和对照对象之间的年龄差异无关，通过试 验确定LEBS标记随年龄的变化。
为了进一步探索年龄的作用，进行两类分析：1)双因子ANOVA， 其是确定年龄是否影响标记的常规方法；以及2)相关性分析，其中 各个个体光学标记与年龄相关。在双因子ANOVA中，基于患者的年 龄小于还是大于60岁将患者分为两部分。如表中所示，两类分析都 指出六个标记随着年龄均无明显变化。从而，光学签名中的改变基本 不可能是由于患者的年龄差异造成的。
LEBS的进一步应用
(1)检测在内窥镜检查或腹腔镜检查可及的器官(例如结肠、 食道、胃、膀胱、口腔、子宫颈、卵巢等)中的癌变前的、先前不能 检测的早期阶段。这可以通过LEBS引导的结肠镜检查实现。
(2)对于患者进行筛选或风险分层以进行结直肠癌(CRC)筛 选。我们的数据指出，EBS可能比其它当前已知的结肠癌标记早得多 地识别结肠组织的癌变早期变化。如果通过EBS评估结肠组织，那么 仅仅四个读数就可提供99％的正确检测异常签名的可能性，即使在先 前不能检测的癌形成阶段也是如此。从而EBS可用于识别CRC风险 增加以及需要结肠镜检查或治疗(例如化学预防)的患者。LEBS不 仅能够在早期阶段进行CRC检测，而且还能通过评估在距病变一距 离的用内窥镜检查且组织学上看起来正常的组织，从而诊断是否存在 癌症前期病变(例如腺瘤或癌瘤)。具体地说，证实了单独对直肠组 织的LEBS评估(可以容易地评估而无需结肠镜检查)可靠地预测了 在结肠中其它任何位置是否存在癌瘤或腺瘤。
(3)对于胰腺癌的筛选。胰腺癌是美国癌症死亡的第五大诱因， 大多数癌症在不可治愈的后期被诊断。包括高分辨率成像(MRI、CT 等)、分子诊断、以及内窥镜逆行性胆胰管造影(ERCP)在内的大 部分现有方法都没有表现出能够足够早地检测胰腺瘤形成以可以进 行有效治疗的能力。当前的成像模式以及ERCP根据是否存在块体病 变，因此即使提高了这些试验的分辨率，检测到的肿瘤在生物学上也 可能过于晚期而无法治愈。尽管进行了多年的研究，但仍没有研发出 临床上适当的分子标记。当前可能诊断出扩散前癌症的唯一途径是通 过胰管，其中90％的胰腺癌发源于胰管。由于可能产生包括胰腺炎 (3％-5％的案例)在内的复杂情况，所以ERCP在当前执行时可能 不适于逐时间点常规筛选。
假定Vater壶腹部周围区域暴露于与胰管相同的周围和基因环 境，在生物学上场效应似乎应该延伸到小肠的该区域。这样揭示了通 过检查十二指肠和胰管附近的壶腹部组织来诊断胰腺癌的可能性，这 可通过现有的上内窥镜技术容易地完成而不存在胰腺炎或其它严重 并发症的风险。
已经开始研究来探索通过对十二指肠和胰管附近的Vater壶腹 部的一部分进行光谱评估，无需探询胰管本身来检测胰腺癌的可行 性。介入51个人体对象的数据证实，十二指肠的LEBS测量能够以 96％的灵敏性和91％的特异性检测早期的胰腺癌病变(例如阶段1)。
(4)监控化学预防和其它抗癌策略在人类中的功效。检测与化 学预防试剂作用相关联的变化的能力对于开发有效的抗癌策略是至 关重要的。无数试剂证实了化学预防在试验系统中的功效。然而，临 床研究仍然困难和昂贵，因为现有的针对早期癌形成和化学预防的中 间生物标记不足，因此需要长期跟踪来证实试剂的保护效果。从而， 寻求容易检测、灵敏且精确的生物标记用于结肠癌对于设计化学预防 策略是有益的。理想上，该生物标记对化学预防策略在治疗早期的功 效进行量化评估，这对于进行治疗的患者、研发或评估试剂的药品开 发者、以及调查癌形成和化学预防机制的生物医学研究者有很大好 处。由于空前的灵敏性和非介入性，EBS可能变为监控化学预防的理 想手段。
(5)监控化学预防和其它抗癌策略在CRC实验模型中的功效。 大多数防癌或治疗试剂首先在动物模型中进行调查，例如上述经 AOM处理的白鼠模型。然而，在这些和类似的模型中，肿瘤发生是 长期过程。例如在经AOM处理的白鼠模型(CRC的一种最常用模型) 中，结肠肿瘤需要40周发展。这限制了治疗或防癌试剂的功效能在 制药公司或研究实验室中进行测试的速度。我们的结果指出，LEBS 可通过感测试剂引起的非常早的变化(在几个星期而不是几个月内) 而明显减少在动物模型中测试试验试剂所需的时间。这样可能减少研 发和测试防癌试剂所需的时间。
(6)监控在发展、生长和/或与其它组织交互期间中的生物工程 组织。
(7)监控弹性体脚手架的制造、弹性体脚手架性质的非介入性 测量。例如，为了评估生存力和与宿主组织的交互性。典型的基于柠 檬酸的弹性体是聚(1，8辛二醇共柠檬酸)(POC)。另一研究的弹 性体是聚(甘油癸二酸酯)(PGS)。LEBS可用于表征POC和PGS 弹性体以及各种分子量的聚苯乙烯。由于机械性质取决于材料的超微 结构和化学成分，所以与交联度(即，交联之间的分子量)有关的获 得信息应该能洞悉材料的机械性质(即，杨氏模量、拉伸强度)。
(8)监控聚合物的制造、聚合物性质的非介入性测量和非介入 性测量。例如，光波的强度对比波长的斜率可以确定，从而获得与机 械数据和分子量数据的相关性。散射结构的尺寸分布可以与机械和分 子量数据相关。聚合物的内在结构特性可以与反应程度和机械性质相 关。LEBS能检测固体聚合物材料中的形态结构，该形态结构可用于 评估反应程度和机械性质。能够确定光谱斜率与交联间分子量的对数 之间的相关性、杨氏模量和拉伸强度、以及分子量的对数。
(9)评估功率材料(例如模片)的各种性质(例如尺寸和颗粒)。
(10)监控人类大动脉平滑肌细胞的生长和发展。例如，可从层 粘蛋白和纤维粘连蛋白上的SMC生长获得尺寸分布。
(11)对固体聚合物材料进行光学特征化以确定结构信息。LEBS 可以适用于线性聚合物的机械性质和分子量表征。
虽然已经参照具体示例性实施例描述了实施方式，但明显可对这 些实施方式进行各种修改和变化。从而，说明书和附图应认为是例示 性而不是限制性的。以上说明书提供了对于具体示例性实施例的描 述，但明显可在不脱离以下权利要求所述的更宽精神和范围的情况下 对其进行各种修改。因此，说明书和附图应认为是例示性而不是限制 性的。
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本说明书中指代“一个实施方式”或“一实施方式”意味着在本公 开的至少一个实施方式中包含与该实施方式相关描述的具体特征、结 构或特性。在说明书不同地方出现的短语“在一个实施方式中”并不一 定指代同一实施方式，也不是排除其它实施方式的单独或可选实施方 式。而且，描述了可通过一些实施方式而不是其它实施方式展现的各 种特征。类似地，描述了一些实施方式要求而其它实施方式不要求的 不同要求。
本说明书中使用的术语在本公开上下文和各个术语使用的具体 上下文中通常具有本领域中的普通含义。下面或者在说明书中其它地 方讨论了用于描述本公开的某些术语，以为阅读公开描述的技术人员 提供附加指导。为了方便，可能突出某些术语，例如利用斜体和/或引 号。突出的使用对于该术语的范围和含义没有影响；术语的范围和含 义在同一上下文中相同，无论其是否突出。应理解，同样的事物能以 一种以上的方式提出。
因此，对于这里讨论的一个以上的术语可使用替代语言和同义 词，无论在这里是否对术语进行详细阐述或讨论，都不赋予任何特殊 意义。提供了某些术语的同义词。一个以上的同义词的叙述并不排除 其它同义词的使用。在本说明书中其它地方使用包括这里所述的任何 术语市里的实施例仅仅是例示性的，绝不限制本公开或任何例示术语 的范围和含义。同样，本公开不限于本说明书所给出的不同实施方式。
以下给出了根据本公开实施方式的示例性仪器、设备、方法及其 相关结果，但不是为了限制本公开的范围。注意在实施例中为了读者 的方便而使用了标题或子标题，这也绝不限制本发明的范围。而且， 这里提出和讨论了某些理论，然而它们无论是否正确都绝不限制本公 开的范围，只要本公开根据公开而实践而与任何具体理论或动作方案 无关。
除非特别限定，否则这里使用的所有技术和科技术语都具有本公 开所属本领域技术人员所通常理解的同一含义。在矛盾的情况下，以 包括定义的本文为准。
在本文中使用时，“约”、“大约”或“近似”通常意味着给定值或范 围的20％以内，优选10％以内，更优选5％以内。这里给出的数值都 是近似的，意味着除非特别声明，否则可以推断术语“约”、“大约”或 “近似”。
本公开的实施方式包括低相干增强背散射光谱的系统、方法和设 备。在一个方面中，本公开涉及到对目标对象进行光学检查，以基于 场效应对肿瘤前变化进行早期检测，或者涉及这样的概念，即，遍及 整个解剖区域(例如结肠)，在未累及(例如，结肠镜检查中正常显 示的)粘膜中应可检测到解剖区域(例如结肠)的一个区域中导致瘤 病变的基因/周围环境。
在一个方面中，探测器包括构造并定位成向目标对象投射光束的 光源、测量从目标对象散射的光的至少一个光谱分量以及从目标对象 散射的光的至少一个角分量的装置。探测器设备还可包括用于获得背 散射光的光谱数据的检测器。然后可分析光谱数据以确定具有待检查 组织的目标对象是否正常。
肿瘤性疾病是导致肿瘤或病变的过程的至少一部分，其中肿瘤或 病变可以是异常的活组织(例如恶变前组织或癌组织)，例如胰腺癌、 结肠癌、结肠的腺瘤性息肉、肝癌、肺癌、乳癌、以及/或者其它癌症。
虽然异常组织可以是病变或肿瘤，但是异常组织也可以是在产生 发育异常的病变之前的组织，它们自身并不表现出发育异常的表型， 异常组织也可以是在这些病变或发育异常之前的组织附近的组织。
本文所述的具体应用是用于在早期结直肠癌症检测中检测结肠 内的这些肿瘤前变化，而且描述了其它应用。其它生物学相关的应用 包括监控生物工程学上的组织发育。可以想到与保健相关的在本发明 用途之外的其它应用，例如聚合物机械数据和分子量数据的特性、固 体聚合物材料的形态学结构。
相干背散射(CBS)/增强背散射(EBS)
光的相干背散射(例如，增强背散射、CBS或EBS)源自弹性 光散射的相长干涉，弹性光散射导致向后方向的增强散射强度。对于 照射半无限随机介质的平面波，从介质沿向后方向散射的光子具有沿 相反方向上的相同路径(例如，由散射中心的精确逆顺序形成的路径) 传播的时间反转光子。这些光子具有相同的相位，从而彼此发生相长 干涉，产生了增强的背散射峰。
图1A用图形表示根据一个实施方式，在产生增强背散射的材料 中散射的时间反转光子的相长干涉的物理现象。
以时间反转方式遵循相同路径的这两个波之间的相位差如图所 示。如果相位差足够小，就会发生相长干涉。对于背散射光，相位差 变得非常小，从而遵循时间反转路径的这两个波彼此发生相长干涉。
如图所示，在光子沿接近背散射的方向(θ→0度)离开介质的 情况下，EBS源自沿散射光路径(实线箭头)和时间反转路径(例如 虚线箭头)传播的多个光子之间的相长干涉。因此，这两个波在从介 质出现时具有相同的相位，从而彼此发生相长干涉，导致沿向后方向 的增强的散射强度，如图1B中的强度与背散射角关系的曲线图所示。
相长干涉沿背散射方向产生，而在距向后方向足够远的方向上， 相长干涉消失。在一些情况下，峰值EBS强度可以是EBS峰外部散 射的非相干强度(或背景强度)的两倍。
增强背散射现象可以在多种不同的系统中进行调查，例如强散射 材料、激光冷却原子、液晶、光子晶体、放大材料、以及/或者太阳系 体。虽然EBS现象很受关注并且可在多种非生物介质中观察到，但是 在生物学组织中对EBS的报告很少。
没有应用于生物学样本可能是由于EBS的下列特性，包括：1) 组织中传统的EBS峰较窄，角宽度w≈λ/(3πIs＊)～0.001°，其中λ是光 的波长，Is＊是输运平均自由程(在组织中Is＊～500-2000μm)；2)在 试验中这么窄的峰是难以观察到的；3)EBS会被散斑遮蔽；4)EBS 测量没有提供光谱信息，光谱信息对于组织诊断而言是很关键的；以 及5)传统的EBS没有深度分辨率。然而，由于大多数组织具有多层 结构，所以深度分辨率对于组织诊断而言是很关键的。
增强背散射峰轮廓(profile)的特征还在于背散射光子的路径长 度分布。例如，可以利用飞秒分辨率的测量来研究增强背散射峰的轮 廓与路径长度分布的相关性。由于EBS峰的角宽度与光波长和生物组 织中介质的光的输运平均自由程的比率成比例，所以组织中EBS峰的 宽度较窄，通常为w～0.001度(w是EBS峰的全角宽度半最大值)。
数值上，EBS峰的角轮廓IEBS(θ)可以表示为EBS的径向强度分 布的2维傅立叶变换：
从而，IEBS(θ)是背散射光子的径向强度概率分布rP(r)的傅立叶 变换。结果，在EBS峰中，对应于小散射角的光路较长，而对应于大 散射角的光路较短。
低相干增强背散射(LEBS)
原理上，在EBS中，共轭的时间反转波在它们空间相干时可彼 此干涉，即，散射路径上的第一点和最后一点位于相干区域内。已经 利用空间相干长度为LSC>>Is＊的相干激光光源进行一些EBS测量。在 这种空间相干照射下，从样本表面出现的共轭的时间反转波能够彼此 干涉。
然而，如果入射到样本上的光具有有限的空间相干长度，那么共 轭的时间反转波在它们空间相干时可彼此干涉。从而，EBS强度的角 轮廓IEBS(θ)可以表示为：
有限的空间相干区域用作通过防止长行波彼此干涉而排斥长光 程的空间窗口。换言之，空间相干长度极限r有助于EBS信号。非相 干波的相位不相关，并且产生了非相干的背景强度。从而，如果LSC 足够短，例如(LSC<
光谱测量
利用LEBS光谱，可以观察到作为波长函数的强度轮廓。同时测 量背散射光的光谱分布和散射角分布能够同时记录散射光的光谱分 布(例如400-700nm)和散射角分布(例如，从背散射方向起-7°到7°)。
图2A表示根据一个实施方式，从白鼠结肠组织记录的LEBS背 散射强度与波长和散射角的函数关系的曲线图。
已经证明若干光学光谱技术对于组织诊断和包括反射率、光散 射、荧光性和其它类型的光谱在内的特征是有用的。因此，LEBS光 谱分析可用于提供关于组织构造、其组织特征和诊断的附加信息。
散斑减少
LEBS的试验观察可包括随机干涉效果产生的散斑引起的系综 平均或配置平均。例如，在传统的EBS测量中机械旋转样本或者将独 立的测量结果平均化。在缺少布朗运动的情况下散斑变得更加严重， 从而阻碍了生物组织中的EBS研究。然而，LEBS克服了该问题。对 比之下，
图2B表示根据一个实施方式，在传统的EBS中，背散射强度与 散射角的函数关系的曲线图。
示出了在使用相干He-Ne激光器时从同一组织位点获得的背散 射光的角分布。如图所示，在相干照射的情况下，散斑遮盖了EBS 峰的轮廓。可以看到低空间相干和时间相干都可以有助于散斑减少。 例如，对于LSC～150μm，独立相干体积数(D/LSC)2×(I/LSC)～1000，其 中D是样本的照射区域的直径，I是平均路径长度。因此，即使在缺 少布朗运动的情况下，也可容易地在随机介质中实现LEBS测量而不 需要系综平均或配置平均。
图2C表示根据一个实施方式，在无散斑的LEBS中，背散射强 度与散射角的函数关系的曲线图。
如图所示，在从同一组织位点记录的LEBS信号的情况下，散斑 可忽略并且可识别增强的背散射峰。低空间相干照射和低时间相干检 测都有助于减少散斑。
增强背散射峰的加宽
在低相干照射下的EBS的加宽有利于对LEBS进行实验观察。 由于传统EBS峰的宽度通常与Is＊成反比，所以在组织和Is＊长的其它 随机介质中EBS峰的宽度较窄，通常w～0.001度。另一方面，LEBS 峰较宽，w～0.5度，这大约是在空间相干照射下预期的传统EBS峰的 宽度的100倍以上。LEBS的宽度增加是因为其主要通过行进短路径 的光子产生，从而受到短空间相干长度的限制。
深度选择的低相干增强背散射测量
低空间相干照射排斥长行进路径，并能够进行低阶散射以有助于 EBS，从而可以选择性地探测表面组织。由于表面组织层(即，上皮 组织)可薄至20-40μm，所以通常在癌发生时最先受到影响。例如， 可以通过LEBS检查在腺窝的基体中选择性地探测CRC明显细胞， 例如结肠干细胞。
此外，在位于上皮组织下方但不位于上皮组织内的血管中的血色 素(Hb)吸收会使上皮细胞的内生光谱特性模糊。利用LEBS的深度 选择性可以解决这个难题。
组织的深度选择的LEBS光谱可以通过三种方式实现：1.改变相 干长度LSC；2.分析不同散射角处的LEBS光谱IEBS(θ)；以及3.分析 LEBS光子的径向强度概率分布P(r)，该分布可通过对IEBS(θ)进行傅 立叶变换而获得。简而言之，LSC确定最大穿透深度。然后，可通过 方式2或3获得具体的深度分辨率。
通过相干长度对利用LEBS探测的组织深度的控制
在距离组织进入点处的距离r<～LSC处从组织表面出现的光子可 更加有效地促成LEBS。从而，LEBS光子的穿透深度约为～LSC。
通过分析不同θ处的IEBS(θ)而对利用LEBS探测的组织深度的控 制
图3A表示根据一个实施方式，入射光的穿透深度与入射光的背 散射角的函数关系的曲线图。
由于IEBS(θ)是P(r)的傅立叶变换，所以LEBS峰的周边(例如， 大θ处)主要出现短光程(即，小r)，而在LEBS峰的顶部(或中 心)(θ→0度)出现较长光程(r～LSC)。LEBS的该性质可用于通 过分析不同θ处的IEBS(θ)而使用单次LEBS测量对不同深度取样。
小θ对应于较深的穿透深度，而大θ对应于较浅深度。因此，可 通过探测对应的散射角来选择性地评估不同的深度。例如，在结肠粘 膜的情况下，IEBS(θ＝0.25度)能够评估上皮细胞层(～40μm)，而IEBS(θ＝0 度)能够探测整个粘膜(～70μm)。
通过分析不同r处的P(r)而对利用LEBS探测的组织深度的控制
图3B表示根据一个实施方式，LEBS的入射光的穿透深度与径 向距离的函数关系的曲线图。
例如，如图3B所示，可借助于通过选择适当参数r分析P(r，λ) 来选择性地评估从～40μm(例如，单个细胞层)到～100μm(例如，结 肠粘膜厚度)的组织深度。从而，LEBS光谱能够可以在由LSC确定 的最大穿透深度内的任意给定深度处进行光谱测量。
图4A表示根据一个实施方式，LEBS强度与背散射角的函数关 系的曲线图。
图4B表示根据一个实施方式，LEBS强度图的傅立叶变换的角 分布的曲线图。
对利用LEBS探测的组织深度的更加精确的控制可借助于分析 P(r)来实现，P(r)可从IEBS(θ)的傅立叶变换获得。从而，光子的穿透 深度随着r增加。
为了调查LEBS的深度选择性，制备了双层组织模型(plantom) 作为实体模型，其包括红血球的琼脂糖凝胶悬浮液以模拟组织中的光 吸收，以及0.43μm的聚苯乙烯微球以模拟组织散射。
图5A是表示根据一个实施方式包括表面层504和基体层502的 双层组织样本500A的示意图。
在一个实施方式中，基体层502的厚度约TB＝6mm，表面层504 不含有任何红血球，从而类比于厚基质顶部上的无血管上皮。表面层 TS504的物理厚度可从0至35μm变化。在一个实施方式中，在任意 给定波长下的LEBS峰内的散射角上积分针对表面层各个厚度值的 LEBS强度谱ILEBS(θ)。
如果在表面层和基体层中传播的光子(即，光子路径足够长以延 伸到基体层)促成LEBS信号，那么LEBS光谱应表现出约550nm的 特征血色素(Hb)吸收带。如果表面层足够厚，使得LEBS信号主要 由路径在表面层内的光子促成，那么LEBS光谱可能不表现出Hb吸 收。
图5B是表示根据一个实施方式，从双层组织样本记录的针对表 面层厚度的各个值的LEBS强度谱的曲线图。
如图所示，从单独的基体层(TS＝0μm)记录的LEBS强度506 示出了约550nm处的特征Hb吸收带。然而，当表面层的厚度增加时， Hb吸收带逐渐消失。对于从Ts＝10μm记录的强度508，Hb吸收的影 响明显减小，从而指出LEBS的主要促成作用来自于10μm厚的表面 层。
在数据集510中当表面层的厚度进一步增加到TS＝35μm时， LEBS光谱不会表现出可观察到的Hb吸收带，从而指示LEBS信号 由在表面层内行进的光子促成。该结果证明低相干LEBS由非常短的 光程长度(LC量级)促成。
深度选择性光谱测量对于组织特征化和诊断的意义通过以下原 因强调。
1.最表面组织层(即，上皮组织)是约90％人类癌症的起点，上 皮细胞在癌形成中首先被感染。从而，从最表面组织获得诊断信息对 于上皮癌症前期病变的早期诊断是很关键的。
2.在上皮组织下方的血管中的血色素吸收是非常严重的问题，因 为它使上皮细胞的内生光谱特性模糊。
3.依赖深度的上皮组织生物异质性强调了需要选择性地评估不 同深度的上皮细胞。例如，在结肠中(粘膜有机体的主要单元是腺窝)， 在腺窝基体处(组织表面下方～80μm)的上皮细胞能够增生，而在腺 窝顶部处(～40μm)的上皮细胞发生凋亡，如图5C所示。
图5C是表示根据一个实施方式的腺窝500C的图，腺窝是结肠 粘膜502C的主要单元。
上皮细胞在不同的深度具有不同的细胞活性。结肠腺窝的典型深 度可以是70-90μm。在腺瘤结肠粘膜中，凋亡活性可在腺窝的基体中 降低，而增生活性在结肠的内腔表面增加。最初发生肿瘤转化的细胞 位于腺窝的特定区域中：腺窝基体公知为结肠癌形成的最初位置。类 似的考虑还适用于大多数其它类型的上皮细胞，包括分层鳞状上皮组 织(例如，子宫颈、口腔等的上皮组织)。
生物组织中的光散射对于组织特征化和诊断而言引起了人们极 大的关注。多名调查员获得的结果证明，光散射能提供在诊断上很有 价值的关于组织结构和成分的信息。最表面组织层(即，上皮组织) 是约90％人类癌症的起点，上皮细胞在癌形成中首先被感染。从而， 从最表面组织获得诊断信息对于上皮癌症前期病变的早期诊断是很 关键的。
路径限制于表面组织层的光子与行进了延伸至组织深处的较长 路径的光子之间的区分需要特殊技术，这是因为从组织返回的光的绝 大部分从深处散射多次直到几个Is＊。时闸(time-gating)技术使用先 到的光子来消除长行程光子。已经成功地使用偏振门以基于多次散射 的消偏振效果来区分单次散射和多次散射。
可进一步使用偏振元件的光谱分析来获得与表面上皮细胞的形 态相关的量化信息并实现对表面组织的成像。
LEBS能够在从几十纳米(在组织结构的组织学分析所用的光学 显微镜的分辨率下)到若干微米的范围内大规模分析传统的显微镜或 成像技术不能接近的组织有机体。从而LEBS能够就地收集与纳米/ 微尺度组织体系相关的难以获得的量化信息。
例如，已经证明在动物研究中，LCBS光谱表示为用于深度选择 性组织诊断的新技术，并且可用于识别癌形成的最初阶段中的肿瘤前 变化，比当前利用组织学、分子或基因方式要早得多。从而，LEBS 可用于比利用其它可用技术更早地检测早期癌症前期病变。另外，数 据证实，LEBS能够对结肠癌进行筛选，而不用进行结肠镜检查。
场效应
一些发癌率分层技术利用“场效应”，这个在一个结肠区域中评估 生物标记的概念应该能够确定在整个结肠中当前/未来肿瘤病变的可 能性。例如，在一个结肠区域中导致肿瘤病变的基因/周围环境能够在 整个结肠中在未累及(即，结肠镜检查显示正常)粘膜中检测到。
有证据支持在组织学正常“场”中注释的微体系变化的分子基础。 例如，Chen等近期报告说，在潜伏有结直肠癌的患者的组织学正常 粘膜中，包括环加氧酶2和骨桥蛋白在内的原癌基因组的标记过度清 楚。这在肿瘤前MIN老鼠中也注意到了，而且重要的是，原癌基因 过度清楚的程度介于控制肠内上皮组织(APC为野生类型的C57BL/6 老鼠)与腺瘤/癌瘤组织之间，支持了这些变化与肿瘤发生的相关性。 另外，Cui等的工作注意到在潜伏有腺瘤的患者的未累及粘膜中，另 一外生作用(例如，失去胰岛素生长因子II印记)增加。
通用的临床示例是根据柔性S状结肠镜检查来识别远侧和近侧 的腺瘤或癌以预测近侧结肠中瘤的形成。其它尝试包括利用色素内窥 镜的直肠异常腺窝病灶(ACF)与结肠腺瘤或结肠癌以及癌的相关性。 不幸的是，现有标记的性能特征保持次最优(例如，对于柔性S状结 肠镜检查提前检测近侧病变的能力的灵敏度和正预测值分别为40％ 和6％)。
从而，当前可用于场效应的形态标记对于危险分层而言不够。证 据的若干行暗示场效应可能在识别存在结肠瘤形成的病人时灵敏。研 究报告，在潜伏有结肠瘤形成的组织学正常粘膜中，场效应存在深远 的基因和外生变化。然而，利用临床实践可行的方法学检测这些分子 事件是一个挑战。
已经通过LEBS技术证实，通过检测场效应在整个结肠中识别结 肠致癌的危险。从经氧化偶氮甲烷处理的白鼠模型获得的结肠致癌数 据显示，在先于ACF或腺瘤或癌形成的时间点处LEBS标记发生变 化。另外，这些标记随着时间的流逝与癌发展一致的发展。这些结果 在肠癌的基因模型中复制(MIN老鼠)。
在人类研究中，观察内窥镜检查正常粘膜的LEBS分析而能够检 测潜伏有腺瘤或癌的患者与没有瘤形成的患者之间的区别。包括发生 肿瘤转化的组织的生物学样本可就地获得或在体内进行检查。从而， LEBS的技术优点可转化为用于筛选结肠癌的实际方式。如上所述， 利用场效应是筛选结肠癌的策略(例如，评估远侧腺瘤或癌或ACF)。 为了提高灵敏度，其它人提出观察细胞(凋亡和增生)和生物化学变 量(例如，蛋白激酶C)；然而，该性能特性当前缺乏临床实践的适 用性。
在一个实施方式中，通过LEBS分析粘膜纳米结构和微结构标记 优于传统的形态学和/或生物化学标记。例如，在视觉上正常的结肠粘 膜中评估瘤形成的风险而不是检测形态病变息肉。肿瘤转化可能导致 各种癌症，例如胰腺癌、结肠癌、肝癌、肺癌、食道癌、胃癌、子宫 颈癌、口腔癌、卵巢癌、乳癌、膀胱癌、胆管细胞癌、前列腺癌、以 及/或者头脖癌，它们都可通过LEBS筛选检测。
光谱斜率
光谱性能IEBS(k)取决于光散射结构的尺寸分布。通常IEBS(k)是 波长的衰退函数，衰退的陡度可与不同尺寸结构的相关部分相关。接 近微米和超微米尺寸的较大结构(例如细胞器官等)趋于减小IEBS(k) 对于波长的变化陡度，而较小的散射体(小至～20nm)趋于增大IEBS(k) 对于波长的陡度。
为了用单个变量来特征化IEBS(k)，可以利用从530nm至640nm 的线性回归来获得IEBS(k)的线性拟合。拟合的线性系数的绝对值称为 “LEBS光谱斜率”并量化了LEBS光谱与波长的相关性。
光谱指数
类似地可基于波长的指数幂改变IEBS(k)。例如IEBS(k)∝λ-α，其中α 称为光谱指数。
自相关衰减率
LEBS光谱的自相关是CA(Δk)＝∫IEBS(k)IEBS(k+Δk)dk，其中k是波数。 LEBS光谱的自相关可以揭示在光学检查样本的组织微结构中折射率 波动的程度。确定随机中视镜系统的特性CA(Δk)∝exp(-Δk2D)，其中D 是衰减率。D∝(δn2LC/Lt)-1λ2，其中δn2是折射率波动的方差，LC是折 射率相关长度，Lt是照明的时间相干长度。确定衰减率D在腺瘤或癌 症病人中减小(ρ<0.016)。
此外，作为背散射角ILEBS(θ)的函数的背散射光强度的自相关衰 减率也能以上述的类似方式确定，并且可用作LEBS光学标记。
峰值宽度和增强因子
在角分布中央的低相干增强背散射峰(即，LEBS峰)可在角尺 寸和光谱尺寸中确定。LEBS峰的角轮廓ILEBS(θ)可用于计算LEBS强 度的全宽度半最大值和增强因子。已经证实宽度和增强因子对于组织 结构的光学特性(例如散射系数和光学密度)灵敏。LEBS的峰值宽 度可以表征为在预定波长范围内(例如，从620至670nm)平均的 LEBS峰ILEBS(θ)的全宽度半最大值(例如，FWHM)。增强因子定 义为LEBS峰值强度ILEBS(θ＝0°)与LEBS峰外侧的非相干基线强度 IBASE(θ)的比值，该比值可在基本类似的波长范围内针对较大的背散射 角(例如，θ>3°)进行测量。
LEBS信号的光谱性能主要取决于组织结构对局部化较弱的光 子的二次散射，这是不容易通过其它现有技术探测的对比机制。光谱 分辨的LEBS信号可归一化为：IEBS(θ，λ)＝(I(θ，λ)-IBASE(λ))/IREF(λ)，其中 IBASE是基线(非相干)强度，IREF是从反射率标准片收集的参考强度 (该归一化解决了入射光照射的非均匀光谱和检测的光谱响应)。
ILEBS(θ)的傅立叶变换
LEBS峰的角轮廓ILEBS(θ)的傅立叶变换可用于计算变换相对于 独立傅立叶变量的衰减率。例如，衰减率为，其中 P(r)＝FT{ILEBS(θ)}。
衰减率对组织结构的光学性能(例如散射系数和光学密度)灵敏。
主要成分指标
此外，可进行LEBS光谱的主要成分分析(PCA)。前两个主要 成分(PC1和PC2)被确定为占据数据方差的～99％。在基于PCA搜 寻LEBS标记时，PC指标(PCI)定义为PC1和PC2的线性组合， PCI＝PC1+5PC2被确定为最有效的。发现PCI指标在两周时间点处 明显降低(p-value<0.2)并且在试验期间之外继续逐渐降低 (p-value<0.000001)。PCI的时渐变化表示这不是由于AOM的急性 副作用导致的。
在一个实施方式中，提供包括至少一个具有低相干的光谱分量的 入射光。例如，入射光照射在目标对象上，背散射光的至少一个光谱 分量和背散射角的至少一个角分量的强度，其中背散射光是从入射光 照射在目标对象上而背散射的，并且其中背散射角是入射光传播方向 与背散射光传播方向之间的角。另外，可以分析至少一个光谱分量和 背散射光的背散射角的至少一个角分量的强度以获得背散射光的一 个以上的光学标记。
在一个实施方式中，可调整入射光的空间相干长度以选择入射光 穿透目标对象的深度。例如，穿透深度基本等于入射光的空间相干长 度。入射光的穿透深度可以基于背散射光的背散射角的至少一个角分 量确定。
入射光可投射到目标对象上，使入射角大于零度(例如，～15 度)，从而减少目标对象的镜面反射，其中入射角是入射光传播方向 与目标对象法线方向之间的角。在一个实施方式中，收集背散射光的 至少一个光谱分量以检测具有低时间相干长度的背散射光。强度的记 录包括记录作为波长和背散射角函数的背散射光的强度矩阵。
在一个实施方式中，识别入射光穿透目标对象的深度，其中背散 射光的光学标记对于目标对象的生物变化灵敏。可从可能潜伏有腺瘤 或癌的解剖学区域附近的解剖学区域的组织获得光学标记。可通过借 助于从结肠中任何位置获得的组织的至少一个光学标记通过检测光 学变化而在至少一部分结肠中检测腺瘤或癌的存在。
图6是根据一个实施方式具有多个用于LEBS光谱的光学元件的 LEBS设备的示意图。
为了实现低相干增强背散射(LEBS)光谱，EBS可以与低空间 相干和宽带照射、以及光谱分辨检测相结合。在一个实施方式中，光 源602(例如500W氙气灯)发出入射光或多频带光的光束(例如宽 带光)。多频带光的光束可通过多个光学元件准直。例如，宽带光的 光束通过4-f透镜系统准直，该透镜系统包括透镜-孔-透镜组合(例 如，透镜606A、孔608A和透镜606B)以及聚光器604。在一个实施 方式中，光束通过一个透镜和一个孔准直。
在一个实施方式中，入射光束通过偏振器610A进一步偏振并投 射到样本台614上。入射光在样本台上的入射角可大于0度以减少来 自目标对象的镜面反射。入射角是入射光与样本台法线方向之间的 角。
在一个实施方式中，可以借助于位于设备的发光臂中的透镜系统 606A/B的傅立叶平面中的孔608A改变照射光束的空间相干长度LSC (例如，在100-200μm之间)。
此外，可通过双缝实验来确认空间相干长度。例如，可设置虚线 圆620中示出的激光器、双缝臂和透镜以在研究期间进行测试和校准。 因此，620所示的元件不必利用LEBS系统的全部功能，因此可能包 含或者不包含在LEBS系统或探测器中。
在一个实施方式中，利用透镜(例如傅立叶透镜606C)、偏振 器610B(例如沿入射光偏振取向)和基本位于透镜606C的焦平面中 并与成像装置(例如，CCD照相机618)耦合的成像摄谱仪616来收 集样本台上的目标对象的背散射光。该透镜可基于光的角分布将背散 射光投射到摄谱仪的狭缝上。因此，可以将散射角大致相似的散射光 线聚焦在分光计的入口狭缝点上。上述透镜可以是傅立叶透镜、球透 镜、渐变折射率透镜、非球面透镜、柱透镜、凸凸透镜和平凸透镜。
在一个实施方式中，成像摄谱仪根据背散射光沿大致垂直于狭缝 方向的频率分量(例如，光谱分量)色散光。从而，成像装置(例如， CCD、光电检测器等)可记录作为波长k和背散射角θ的函数的背散 射光的强度矩阵。
例如，根据一个实施方式，在CCD像素中，收集光可在一定带 宽(例如，k周围的Δk)内积分。由于光的时间相干性Lct与光的光 谱成分相关，所以有限频带的光谱检测可能导致低时间相干性检测。 从而，可通过调整摄谱仪的光谱分辨率来确定时间相干长度Lct。例 如，当Δλ～9nm时， 是检测带通的全宽度半最 大值(FWHM)。
在一个实施方式中，系统在目标对象上照射光。目标对象可以是 与活体相关的样本。该样本可以是活体的一部分。在一个实施方式中， 样本是生物样本，其中该生物样本可具有发生癌性疾病或发生肿瘤转 化的组织。癌性疾病可以是肿瘤，其是胰腺癌、结肠癌、肝癌、肺癌 和乳癌中的一种。
在一个实施方式中，系统包括：光源，其提供具有至少一个光谱 分量的入射光；用于准直入射光的多个光学元件；以及/或者接收端， 其记录背散射光的至少一个光谱分量和背散射角的至少一个角分量 的强度，其中背散射光是要从入射光照射在目标对象上而背散射的， 并且其中背散射角是入射光传播方向与背散射光传播方向之间的角。 光源可获得来自多个窄带光源的光的至少一个光谱分量。
在一个实施方式中，所述多个光学元件包括一个透镜和一个孔。 透镜可以是正透镜。透镜还可以是傅立叶透镜、球透镜、渐变折射率 透镜、非球面透镜、柱透镜、凸凸透镜和平凸透镜中的至少一种。
在一个实施方式中，所述多个光学元件包括一个双透镜4-f系统 和一个孔。该孔可大致布置在两个透镜的公共焦平面上。接收端还可 包括分光计以根据光谱图上的背散射光的光谱分量色散背散射光。
在一个实施方式中，所述多个光学元件还包括将背散射光的角分 布投射在分光计上的透镜。接收端还可包括光检测器。例如，光检测 器是CCD照相机或多个光电检测器。在一个实施方式中，所述多个 光学元件可调整以改变入射光的空间相干长度。入射光的空间相干长 度可改变以选择入射光穿透目标对象的深度。在一个实施方式中，基 于光源的空间相干长度调整入射光的空间相干长度。例如，具有空间 相干长度较长的光的光源增加了入射光的空间相干长度。
在一个实施方式中，入射光的空间相干长度取决于入射光的发散 角。例如，发散角的增加减小了入射光的空间相干长度。
可在体外和体内获取样本的光学测量。光纤LEBS探测器的研发 可有利于将LEBS转化为临床实践，因为光纤LEBS探测器可用于记 录体内直肠粘膜的LEBS光谱并且评估LEBS标记而不必进行结肠镜 检查或获得活体检查。探测器可部分接收来自LEBS设备的Xe灯的 相干输入光，并且将其传送到组织表面上。探测器还可从目标对象收 集作为散射角θ函数的背散射光并将其传送到成像分光计和成像装置 (例如，CCD)。
探测器结构的实施例
图7A是根据一个实施方式的内窥镜LEBS探测器700A的一组 剖视图，其中(a)示出了探测器末端的剖面，(b)示出了探测器输 出端，(c)示出了探测器纵向剖面。
在一个实施方式中，探测器包括至少一个位于照明通道702A中 的照明光纤、以及至少一个收集通道704A的收集光纤。照明通道702A 可位于探测器700A边缘附近或探测器700A的中央。在一个实施方 式中，照明通道702A被收集通道704A包围。另外，可使用一组微 棱镜和一个反光镜来将入射光束和背散射光分离。
在一个实施方式中，透镜706A距光纤的末端约一个焦距。与图 6的LEBS设备中的傅立叶透镜相似，透镜706A可基于背散射光的 背散射角θ将背散射光聚焦在不同的光纤上。在探测器的输出端，光 纤可基于相应的背散射角θ布置在探测器中。在一个实施方式中，光 纤阵列可耦合到具有多个分析元件(例如，偏振分析器、成像摄谱仪 和/或成像装置(CDD))的集光臂(例如，接收端)。上述透镜可 以是傅立叶透镜、球透镜、渐变折射率透镜、非球面透镜、柱透镜、 凸凸透镜和平凸透镜中的任一种。也可以使用上述透镜之外的透镜。
成像装置(例如，CDD)可记录一矩阵，该矩阵的一个轴线对 应于光的波长，另一轴线对应于散射角(即，背散射角θ)。从而， 在一个实施方式中，探测器可装配到结肠镜(例如，外径<2mm)、 内窥镜或腹腔镜的辅助通道中。在一个实施方式中，照明光阑尺寸 (～1mm)对于抽取数量足够的上皮细胞和散斑点(例如，>200个独 立散斑点)的样本以减少散斑而言是理想的。在一个实施方式中，组 织-空气以及其它界面的镜面反射不会影响收集的信号。
图7B是根据一个实施方式的LEBS探测器的图示。
图7C表示根据一个实施方式的具有用于LEBS光谱的光纤的探 测器700C的设计。
探测器700C包括至少一个将部分相干光传送到关注目标对象的 照明光纤702C、以及至少一个收集背散射光的收集光纤704C。在一 个实施方式中，探测器700C还包括光学元件的组合以准直入射光。 例如，光学元件的组合可以是：一个透镜和一个孔的组合；双透镜4-f 系统，其中一孔布置在两个透镜的公共焦平面上；等等。
在一个实施方式中，探测器700C还包括准直透镜706C、直角 棱镜710C、分光器712C。另外，探测器还可包括分光器与样本台之 间的垫片714C。垫片厚度可根据理想的测量特性(例如待探测的组 织深度)改变以调整透镜与样本/组织表面之间的距离。
在一个实施方式中，探测器末端上的透镜(例如，正透镜)可将 光聚焦至多个集光光纤，以将该光输送至耦合到成像装置(例如， CCD)或一组光电检测器的分光计光栅。在一个实施方式中，通过耦 合到输送光纤的光的至少一个相干度、光纤的性质和光纤末端的输出 (例如准直)光学器件控制空间相干长度。例如，可调整至少一个输 送光纤的直径以确定入射光的空间相干性。由于较大的光纤直径支持 更多的光学模式，所以输出光的空间相干长度减小。
此外，可调整至少一个输送光纤的数值孔以确定入射光的空间相 干长度。例如，较大的数值孔减小了从光纤输出的光的空间相干长度。
在一个实施方式中，将探测器的光输送和收集臂解耦。解耦的输 送和收集臂除了能够获取以较大背散射角散射的光之外，还能够获取 沿与入射光方向相反方向散射(例如，0°背散射)的光。在一个实施 方式中，上述透镜可以是傅立叶透镜、球透镜、渐变折射率透镜、非 球面透镜、柱透镜、凸凸透镜和平凸透镜中的任一种。也可以使用上 述透镜之外的透镜。
图7D表示根据一个实施方式的具有用于LEBS光谱的光纤光学 器件的探测器700D的设计。
在一个实施方式中。探测器700D包括耦合的光输送臂708D和 收集臂704D。从而，收集光主要来自以较大背散射角散射的光，少 部分来自与入射光反向散射(例如，0°背散射)的光。在一个实施方 式中，探测器还包括透镜706D和孔716D。
通常，收集臂中的收集光纤的数量可根据角信息的适当理解而改 变。在一个实施方式中，存在两个收集光纤，一个对应于LEBS峰(例 如，探测器700B的示出的设计中的0°)的末端，另一个对应于非相 干基线(例如，用于收集背散射角远大于LEBS峰值宽度的背散射光)。 从而，可通过适当地从LEBS峰处的信号减去校准的基线信号而确定 LEBS光谱。
在一个实施方式中，探测器700C-D可以根据LEBS信号的穿透 深度收集光谱衍生的LEBS标记，该标记包括光谱斜率、相关衰减率、 光谱主要成分以及增强因子中的至少一个。为了改变穿透深度，可以 改变入射光的空间相干度。在一个实施方式中，利用三个收集光纤来 测量LEBS峰的宽度。
在一个实施方式中，收集光纤的数量可以在输送光纤的两侧上增 加，以通过有利于基线减法和校准而增加测量精度，因为背散射光的 角分辨率增加。另外，提高LEBS轮廓的角分辨率：a)能够进行深 度分辨的测量(探测器探测的不同深度的数量与LEBS峰内的收集光 纤数量成比例)；b)能够改进信噪比；并且c)能够有利于基线减法。
在一个实施方式中，探测器可包括多于一个的输送光纤(例如照 明光纤)。该多于一个的输送光纤可有利于从不同区域同时获得光学 标记。每个输送光纤都可耦合到同一组光学元件或不同组光学元件 (例如，透镜、孔、偏振器等)。
图7E表示根据一个实施方式的用于LEBS光谱的平行光束探测 器的设计。
在一个实施方式中，平行光束设计采用产生两个平行照明光束的 分光器。在平行光束探测器中，照明通过光纤输送并利用透镜准直。 然后可将准直的光束送至大约平行于部分反射斜边的立方体分光器。 光束以约45度角入射到分光器的面上，并朝向斜边折射，在斜边处 可分为两个光束。进一步地，每个光束可在退出分光器时被折射，从 而产生位于斜边每侧上的两个平行光束。
这些光束都可被导入组织中。进一步地，背散射光通过分光器返 回，每个光束的一部分在分光器斜边的相对侧上平行于照明光束导出 立方体。然后通过收集透镜对背散射光成像。
图7F表示根据一个实施方式的用于LEBS光谱的光栅分光探测 器的设计。
在基于衍射光栅的探测器中，在一个实施方式中用衍射光栅代替 分光器元件。照明可通过光纤输送并利用透镜准直。准直的光束穿过 衍射光栅并被分成两个以上的衍射级。零级光可投射在组织上。背散 射光通过光栅返回并被再次分开。二次经过的零级光回到照明光纤， 一级衍射光以不同角度离开光栅。
在一个实施方式中，背散射光可通过同一透镜收集，并聚焦至校 准光纤附近的点。形成的图像利用检测器或导像件收集。然而在该情 况下，图像可根据光谱和光栅方程沿一个方向色散。沿着图像的一个 轴线，坐标可对应于背散射光的角度，但沿另一图像轴线，LEBS峰 可根据光谱内容色散。在一个实施方式中，色散的图像可以在不利用 单独分光计的情况下直接产生角信息和光谱信息。对照明采用零级衍 射以及对收集采用一级衍射是在利用衍射光栅分光器时许多可能的 几何形状的一个实施例。
图7G表示根据一个实施方式的用于LEBS光谱的无透镜探测器 的设计。
在一个实施方式中，无透镜LEBS探测器直接利用光纤照明组织 并收集背散射光。例如，照明在投射到目标对象上之前未进行初始准 直(例如通过透镜)。
在一个实施方式中，可通过照明纤芯的直径和从光纤到组织的距 离来确定空间相干长度。在准直照明的情况下，入射角在整个照明点 处大约恒定。LEBS峰可与关于入射光线小角度返回的回射光线相关 联。在无透镜几何结构中，照明的入射角通常在照明点上并不恒定， 但是在每个局部区域，回射光线相对于该区域的入射光线小角度返 回。
因此，LEBS峰可在距组织的距离约等于照明距离的空间中局部 化。在一个实施方式中，LEBS图像位于没有收集透镜的检测器或导 像件上。可通过使用分光器使照明光纤与LEBS图像分离。
图7H表示根据一个实施方式的用于LEBS光谱的n光纤探测器 的设计。
在一个实施方式中，少量的检测光纤靠近照明光纤布置，并且仅 收集LEBS峰的旁瓣。照明通过光纤输送并利用透镜准直。准直的光 束可照明组织并且背散射光被聚焦回照明光纤上。背散射角为大约0 度的光可落在照明光纤上。在一个实施方式中，输送光纤仅用于照明 并且未检测到背散射角为大约0度的落在该光纤上的光，但是包围照 明光纤的相邻光纤检测了LEBS峰的旁瓣。在一个实施方式中，从光 源发出的照明光通过分光器(其可以是或不是探测器的一部分)耦合 到输送光纤。
在一个实施方式中，分光器可用于将输送光纤收集到的零度背散 射光转向至系统的检测臂中。因此，可收集LEBS峰的末端。在一个 实施方式中，多个离散点在预定角位置处将LEBS峰和非相干背景取 样并被收集以确定一个以上的光学标记。
系统构件
在一个实施方式中，能够耦合到光源和目标对象以利于光源与目 标对象之间的光传输的设备包括探测器，该探测器将从光源获得的作 为部分相干光的入射光发射到目标对象上并接收交互光。
光源可以是具有平滑宽光谱的单宽带光源(例如，发出白光的弧 形灯)。类似地，光源还可以是白光发光二极管(WLED)以提供宽 带照明。在一个实施方式中，光源是具有不同波长的相干光源的组合。 例如，光源可以是以不同波长发光的激光器的组合，以提供入射光的 有效耦合和高强度。类似地，光源可以是以不同波长发光的LED的 组合。
通过利用半导体发光装置(例如，LED、激光器等)，可以向成 像的目标对象施加顺序的光脉冲。可基于期望的照明光谱切换不同子 组的LED和/或激光器，因为不同的应用可能由于具体的解剖学性质 而具有不同的合适照明光谱。例如，从不同解剖学区域获得的组织在 不同的组织深度可能更加灵敏。对不同子组的半导体发光装置(例如， LED、激光器等)施加脉冲的能力能够利用一个探测器对用于不同用 途的不同类型的组织成像。
交互光是从入射光照射到目标对象上而背散射的光。探测器可包 括输送通道，该输送通道具有至少一个输送光纤，其远端部能够耦合 到光源，近端部适于输送待投射到目标对象上的入射光。
探测器还可包括：收集通道，该收集通道具有至少一个适于收集 光的收集光纤，该至少一个收集光纤的近端部接收待由部分相干光照 射到目标对象上而背散射的光，远端部适于耦合到接收端；以及多个 光学元件，它们光学地耦合到所述至少一个输送光纤和所述至少一个 收集光纤中的一个或多个的近端部。收集通道可利用光纤束实施以对 大部分角数据取样。这在角标记对于分析而言至关重要时是理想的实 施方式。在一个实施方式中，当光谱标记更加显著时，收集通道利用 少量的有用收集光纤实施。
在一个实施方式中，所述多个光学元件中的一个或多个光学地耦 合到至少一个输送光纤的近端部以准直入射光。多个光学元件中的一 个或多个可调整地位于所述至少一个输送光纤的近端部以改变入射 光的空间相干长度。在一个实施方式中，所述多个光学元件包括透镜 和孔中的至少一个。例如，透镜和孔中的位置的至少一个可调整以改 变待投射到目标对象上的部分相干光的空间相干长度。
在一个实施方式中，所述多个光学元件包括双透镜4-f系统和一 孔，该孔大致布置在两个透镜的公共焦平面上。透镜可布置在距输送 通道和收集通道的至少一个光纤的第二端的约一倍焦距处。大致一倍 焦距可以是一倍焦距、大于一倍焦距或小于一倍焦距。
所述多个光学元件可包括第一偏振器，该第一偏振器光学地耦合 到所述至少一个输送光纤和所述至少一个收集光纤中的一个或多个， 以提供对入射光和待耦合到所述至少一个收集光纤的交互光的一个 或多个的偏振。第一和第二偏振器可彼此垂直。在一个实施方式中， 第一和第二偏振器相对彼此成不同于90度和45度的角。偏振器可以 调节对入射光和交互光中的至少一个的偏振。
在一个实施方式中，透镜基于背散射光的背散射角的至少一个角 分量将背散射光聚焦到至少一个收集光纤上。第二透镜可光学地耦合 到所述至少一个收集光纤的近端部以基于背散射光的背散射角的至 少一个角分量将背散射光聚焦到至少一个收集光纤上。在一个实施方 式中，所述至少一个收集光纤的近端部光学地耦合到透镜、第二透镜、 以及偏振器中的一个或多个，以将背散射光的角分布投射到摄谱仪 上。
在一个实施方式中，接收端包括摄谱仪和光检测器中的至少一 个。摄谱仪可耦合到光检测器(例如，CCD、光电检测器)，使得可 通过光检测器记录光的不同光谱分量，从而生成光谱分辨率高的收集 光学数据。
在一个实施方式中，通过对光源而不是分光计顺序施加脉冲来获 取光谱信息。例如，能以特定波长时间上顺序地施加半导体光装置(例 如，LED、激光器)。从而，检测器能按时间选通以拍摄与在特定时 刻施加脉冲的光的波长对应的快照。
在一个实施方式中，接收端包括多个单通道分光计以在离散的角 分量对LEBS光谱取样。每个单通道分光计能收集以特定角度或特定 角度范围背散射的背散射光。基于通道分光计的数量和/或通道分光计 的位置获得角数据。基于通道分光计的数量获得角分辨率。
在一个实施方式中，接收端包括以不同波长对LEBS数据取样的 滤波器。滤波器可以是可调滤波器(例如，声光滤波器)、滤波器轮 和二色镜中的一个或多个。滤波器可以与CCD(在其中测量所有角度) 和/或少量检测器(例如，光电检测器、单频道分光计)一起使用，其 中测量角分量的离散样本。
探测器可包括适于插入人体中的端部。例如，探测器可适于装配 在结肠镜、内窥镜或腹腔镜通道中。
实施例系统
在LEBS试验中，可测量作为角度和波长函数的LEBS峰。可使 用两维数据计算LEBS标记或签名，它们的数值可用于表征组织并提 供诊断。在一些应用中，测量作为角度和波长函数的LEBS信号可能 不是必要的，仅必须记录信号的一部分。从而可识别光学标记的子组， 这可适用于具体应用。
光学标记包括基于光谱的光学标记和基于角分布的光学标记。也 可以研发其它标记。如上所述，LEBS的一个优点在于其可以在距表 面不同深度处对组织进行光学分析。在具体应用中，可以选择一个主 要诊断深度，或者仅必须评估多个深度。穿透深度可以通过照明相干 长度确定。此外，可从角信息获得具体的穿透深度。
因此，基于光谱的标记(例如，光谱斜率、自相关衰减率、主要 成分指标)可以针对具体的散射角评估，从而可以与穿透深度相关联。 此外，基于角分布的标记可与具体最大穿透深度相关联，最大穿透深 度又可通过照明确定。根据照明结构、检测和探测器设计，可获得 LEBS标记的不同组合。
在一个优选实施方式中，当光谱光学标记的测量很重要时，系统 包括白色LED、n光纤探测器。n光纤探测器可以具有或不具有平行 光束设计。在接收端上，收集光纤耦合到线性阵列分光计。
在一个示例性实施方式中，系统包括白光发光二极管、n光纤探 测器。接收端可包括一系列可调滤波器和按时间顺序获取不同波长的 信号的强度检测器。获取的波长数量可取决于系统复杂度。在一个实 施方式中，可利用该系统获得一些光谱标记。
在另一示例性实施方式中，系统包括用于照明的彩色和/或白色 LED、n光纤探测器和多个强度检测器。强度检测器的数量可以与收 集光纤的数量匹配。可收集包括增强因子和峰值宽度的光学标记。
经致癌物处理的动物模型
动物模型在理解病理生理机制时很有价值，可用于研发诊断生物 标记和治疗策略。具体地说，动物模型在研究癌形成的早期阶段很有 用。因此，利用经致癌物处理的白鼠进行动物研究以测试LEBS光谱 对于诊断结肠中早期癌变前期变化的可能性。
例如，经AOM处理的白鼠模型已经用于研究结肠癌形成和研发 诊断生物标记和化学预防试剂。经AOM处理的白鼠模型是结肠癌形 成的合适的动物模型，这是因为其与人类结肠癌形成的形态、基因以 及外生变化类似。
图8表示根据一个实施方式，在经氧化偶氮甲烷处理(AOM处 理)的白鼠中，结肠癌的一个第一标记即异常腺窝病灶(ACF)的发 展。
可以看到，LEBS签名明显变化并且可用作早至AOM注射后2 周的结肠瘤形成前的精确生物标记。
图9表示根据一个实施方式，在经AOM处理的白鼠模型900A 以及人类900B中，结肠癌发展的时程。
在经氧化偶氮甲烷处理(AOM处理)的白鼠中，结肠癌通过与 人类类似的阶段发展。例如，最早可检测的结肠癌标记即异常腺窝病 灶是在经AOM处理的白鼠模型与人类中都在结肠粘膜表面上观察到 的前兆病变。在经AOM处理的白鼠中，在AOM注射之后异常腺窝 病灶在～8-12周发展，在20-30周可观察到腺瘤或癌瘤，癌在40周之 后发展。
如同在人类结肠癌中一样，末期病变(例如，肿瘤，AOM注射 后40周)可能是有症状的。较早病变(例如，腺瘤或癌瘤，AOM处 理后>20周)可能不会导致症状，但是可通过显微镜检查活组织来进 行组织学检测。从而，分子生物学的科学可将癌症检测界限推至更早： 早至AOM处理后8周即可检测到异常腺窝病灶。然而，至今没有发 现组织学标记、分子或基因标记可以早于癌瘤始发后4-12周进行诊 断。
白鼠(例如渔鼠)被随机均等地分为多组，接收两周的腹腔膜内 注射AOM(例如，15mg/kg)或盐水。白鼠被供给标准食物并在二次 注射后的不同时间点处死。取出白鼠的结肠，用磷酸盐缓冲盐水冲洗， 并立即进行LEBS分析以确保在新鲜组织上进行光学测量。
图10是根据一个实施方式，从经AOM处理的白鼠模型的组织 学上正常的组织记录的LEBS(背散射)信号的光谱分布的强度曲线 图。
从癌形成的早期即ACF前阶段1002(例如在经氧化偶氮甲烷处 理之后2周)的经氧化偶氮甲烷处理的白鼠、以及年龄匹配的对照动 物1004(盐水处理)的白鼠结肠记录光谱。插图1006示出了从受到 Hb吸收影响的同一组织位点(经AOM处理的白鼠)记录的光谱漫 反射率，Hb吸收使上皮组织的内生光谱签名模糊。为了比较，LEBS 光谱未受到Hb吸收影响。
LEBS光谱IEBS(k)可通过在背散射角θ上积分而从IEBS(θ，k)获 得。如图所示，从肿瘤前的结肠组织和对照结肠组织获得的LEBS光 谱明显不同。从而，该LEBS光谱的量化分析可以揭示大量高度明显 的光谱标记，这些标记用于诊断结肠癌的最早期场变化。
图11是根据一个实施方式的一组条形图，将在氧化偶氮甲烷 (AOM)给药之后约2周从白鼠结肠组织与在结肠中不同位置获得 的经盐水处理的白鼠组织获得的LEBS信号的光谱斜率进行比较。
在曲线1100A中示出了从下隔室(～75μm)中获得的组织的结 果。在曲线1100B中示出了在隔室中心(～50μm)附近获得的结果。 在曲线1100C中示出了从结肠粘膜的上隔室(～30μm)中获得的结果。
可以确定LEBS标记更加具有诊断性的最佳穿透深度。由于散射 角确定了穿透深度，所以评估与30、50和75μm深度对应的一系列角 度(例如，分别为～0.4度、～0.2度和～0度的角度)来获得深度选择性 测量结果。
在经氧化偶氮甲烷处理的白鼠模型中选择一个ACF前时间点 (例如在氧化偶氮甲烷给药后2周)。从每个动物在整个结肠表面上 均匀分布的至少20个组织位点记录LEBS信号IEBS(θ，k)。如前所述针 对各个组织深度从这些信号计算LEBS光谱IEBS(k)。如图所示，在对 照白鼠与经氧化偶氮甲烷处理的白鼠之间，从75μm深度记录的信号 比30μm和50μm深度记录的信号产生了更大的不同。假设从更深组 织记录的信号可能受到血色素吸收的影响，所以未从更深的深度记录 信号。在以下动物研究中，从该关键深度周围获得的组织分析LEBS 光谱。
图12A是根据一个实施方式的条形图，表示从在氧化偶氮甲烷 (AOM)给药之后约2、4和6周从白鼠结肠组织与从经盐水处理的 白鼠获得的LEBS光谱斜率的改变进行比较。
由于氧化偶氮甲烷的致癌作用随着时间发展，所以对于用作中间 生物标记的LEBS信号，期望随着时间增加LEBS标记的变化幅度。 LEBS光谱斜率在这些早期阶段(致癌物注射之后2、4或6周)逐渐 减小。在经氧化偶氮甲烷处理的白鼠中，LEBS光谱斜率早至致癌物 处理之后2周就观察到下降(P<0.00001)，并且在实验期间继续降 低(P<0.0001)。
图12B是根据一个实施方式的条形图，表示从在氧化偶氮甲烷 (AOM)给药之后约2、4和6周从白鼠结肠组织获得的LEBS主要 成分标记(PCM)的改变与经盐水处理的白鼠进行比较。
LEBS光谱斜率的统计学明显变化强有力地支持了该LEBS标记 的肿瘤相关性。然而，光谱斜率利用了LEBS信息的一部分。为了更 加完全地理解LEBS光谱中所含的信息的复杂性，对于LEBS数据也 进行主要成分分析。
首先，确定关注的主要成分，结果指出：在组织数据中，前两个 主要成分(PC1和PC2)占据数据方差的99％。作为PC1和PC2的 线性组合以及识别出的主要成分标记的诊断主要成分＝PC1+5PC2被 确定为有效组合。
因此，LEBS主要成分标记可用作表征光散射数据的便利方式。 图中示出，LEBS主要成分标记随着癌形成的时间进展，在2周时间 点处明显减小(P<0.02)，并且在试验期间继续逐渐降低(P<0.000001)。
MIN老鼠中的LEBS标记
虽然已经证实了经氧化偶氮甲烷处理的白鼠模型，但是为了确保 LEBS签名的变化并不是对样本特定的，在MIN老鼠肠内致癌的替代 模型中进行类似试验。
MIN老鼠是APC中种系突变的基因模型，其中在突发结肠癌形 成中初始突变。已经观察到MIN老鼠在9到10周的年龄开始自发地 产生肠内腺瘤或癌。将从MIN老鼠获得的LEBS签名与年龄匹配的 负对照C57BI老鼠相比较。对照C57BI老鼠与MIN老鼠的不同之处 在于它们潜伏有野生类型的APC基因。
对于动物对象(例如，MIN老鼠和对照老鼠)，针对在小肠表 面均匀隔开的大量组织位点记录LEBS数据。确定LEBS标记在经氧 化偶氮甲烷处理的白鼠中对于早期结肠癌形成有重要意义，而且在约 6周大的MIN老鼠中对于肠内肿瘤形成的早期腺瘤前或癌瘤阶段也 是有诊断性的。具体地说，在粘膜组织学上正常的约6周时调查肠内 粘膜。
图13A是根据一个实施方式的条形图，表示从6周大的MIN老 鼠中未累及MIN老鼠粘膜(末端小肠)记录的LEBS光谱斜率的改 变与APC基因座为野生类型的年龄匹配的老鼠进行比较。
图13B是根据一个实施方式的条形图，表示6周大的MIN老鼠 中改变的未累及MIN老鼠粘膜(末端小肠)记录的LEBS主要成分 标记(PCM)的改变与APC基因座为野生类型的年龄匹配的老鼠进 行比较。
如图13A至13B所示，在该肿瘤前时间点，LEBS光谱斜率(例 如，P<0.01)和LEBS主要成分标记(例如，P<0.01)都有很大变化。
试验性人类数据
通过利用从进行结肠镜检查的人类对象获得的体外组织评估 LEBS光谱斜率进行人类研究。在该试验中，低风险人群定义为没有 瘤形成个人历史(例如从本次和之前的结肠镜检查中确定)以及没有 腺瘤/癌瘤家族历史的人群。在本次结肠镜检查中注意到二十名患者具 有腺瘤或癌瘤，这些病变相对均匀地分布在右结肠和左结肠之间。检 测到的腺瘤或癌瘤得到组织学确认。
从距肿瘤病变预定距离(例如至少5cm)的内窥镜检查正常的直 肠组织、中段横结肠、以及盲肠获得LEBS数据。此外，还可以从升 结肠、结肠右曲、横结肠、脾曲、降结肠和/或S状结肠获得LEBS 数据以检测结肠中的腺瘤或癌瘤。
图14A是根据一个实施方式的一组条形图，表示从人类研究获 得的数据，其中从经过结肠镜检查的对象的盲肠1400A、中段横结肠 1400B以及直肠1400C中进行结肠镜检查正常的粘膜评估LEBS光谱 斜率。
可以看到，癌症患者中的光谱斜率比癌瘤或腺瘤患者下降地更为 明显。通过进行LEBS，与没有形成瘤的患者(P<0.01)相比较，可 以观察到从结肠中某处潜伏有癌瘤或腺瘤的患者的三个区段获得的 光谱斜率的显著减小。如果病变位于LEBS分析的相同区域，则光谱 斜率下降幅度更大，然而，与没有形成瘤的患者相比较，从结肠中其 它位置潜伏有癌瘤或腺瘤的患者的三个结肠区段中的每一个进行的 LEBS测量注意到明显不同(例如，直肠LEBS光谱斜率与横结肠中 腺瘤或癌瘤的存在相关联)。
在经氧化偶氮甲烷处理的白鼠和MIN老鼠模型中，光谱斜率的 减小与该标记的类似变化一致。从而，光散射发生变化；这样，可通 过LEBS检测人类未累及粘膜中的纳米结构/微结构签名(即，场效 应)。这些结果证实，LEBS光谱可能精确地将患者进行CRC风险 分层，并且可转化为结肠癌筛选的实际临床方法。
图14B是根据一个实施方式的一组条形图，表示从来自内窥镜 检查和组织学上正常的直肠粘膜的LEBS背散射光强度获得的衰减长 度。
LEBS光谱的自相关是CA(Δk)＝∫IEBS(k)IEBS(k+Δk)dk，其中k是波数， LEBS光谱的自相关指示在组织微结构中折射率波动的程度。确定CA 与Δk2遵循指数关系，CA(Δk)∝exp(-Δk2D)，并具有高精度(例如， R2＝0.98)。CA的指数性是很多随机中视镜系统的特性，其中D称为 衰减率。77D∝(δn2LC/Lt)-1λ2，其中δn2是结肠粘膜组织中折射率波动的 方差，LC是折射率相关长度，Lt是照明的时间相干长度。
此外，D对于折射率波动的任意小长度比例灵敏，因此对组织固 体浓度(达到1nm，经过我们的数值FDTD试验确认)灵敏。确定D 可以在4周时间点处明显增加(p-value<10-5)，并且随着癌的进展而 持续逐渐增加(p-value<0.01)。这指出了癌形成中组织不均匀性的 逐渐增加。
图14C是根据一个实施方式的条形图，表示从来自内窥镜检查 和组织学上正常的直肠粘膜获得的LEBS强度曲线的角宽度的全宽度 半最大值(FWHM)。
可观察到，LEBS峰的角宽度在患有癌瘤或腺瘤的患者中减小。
图15是根据一个实施方式的一组条形图，表示从没有腺瘤或癌 瘤、近侧腺瘤或癌瘤或远侧腺瘤或癌瘤的患者的直肠获得的多个 LEBS标记。
如图所示，不仅针对远侧腺瘤或癌瘤(例如，直肠和S状结肠)， 而且针对近侧病变(例如，横结肠和升结肠区段)观察了直肠中LEBS 标记(例如，光谱斜率、LEBS增强、相关衰减率、LEBS背散射峰 值宽度和主要成分分析等)的变化。在图14B所示的数据中，没有腺 瘤或癌瘤的患者数为n＝105，远侧结肠中患有腺瘤或癌瘤的患者数为 n＝21，近侧结肠中患有腺瘤或癌瘤的患者数为n＝23。
对于近侧腺瘤或癌瘤，光学标记的变化幅度不太明显，可能是因 为这些腺瘤或癌瘤与直肠之间的距离增加。例如，在六个标记对于远 侧腺瘤或癌瘤明显的同时，两个标记对于近侧腺瘤或癌瘤明显，两个 不太明显(p<0.1)。近侧腺瘤或癌瘤的p-value较高可能部分由于样 本数量较少(例如，n较小)。
从而在一个实施方式中，结肠任意部分中腺瘤或癌瘤的存在可导 致在整个结肠组织中可光学检测的改变。另外，LEBS标记的变化随 着距腺瘤或癌瘤的距离下降与以下相关联：LEBS可检测由于腺瘤或 癌瘤的发展而导致的场效应改变。
LEBS标记的性能特性
图16是根据一个实施方式，从白鼠、老鼠和人类数据导出的用 于预测肿瘤风险的LEBS标记的计算出的灵敏度和特异性的表。
在ACF前(例如2周)和腺瘤或癌瘤前(例如6周)的时间点 处对于经AOM处理的白鼠(与年龄匹配的经盐水处理的对照白鼠相 比)计算性能特性。在腺瘤或癌瘤前(例如6周)的时间点处获得 MIN老鼠数据。从距任何肿瘤病变预定距离量(例如5cm)的、内窥 镜检查正常的粘膜获得人类数据，人类数据与结肠中其它位置晚期的 腺瘤或癌瘤相关联。
如表中所示，在经氧化偶氮甲烷处理的白鼠中，LEBS标记的性 能特性在ACF前阶段(2周)较高，在稍后阶段(6周)近似100％， 此时可能产生ACF但是在腺瘤或癌瘤发展之前。类似的结果记录在 肿瘤前的MIN老鼠粘膜中。最终，临床数据暗示，直肠LEBS对于 结肠存在晚期腺瘤或癌瘤(≥1cm，绒毛状特征或高度发育异常)具有 高度灵敏性和特异性。
而且确定了，与早期腺瘤或癌瘤(数据未示出)的患者相比， LEBS标记(例如，LEBS光谱斜率)的变化幅度在病变更加晚期的 患者中更大。
LEBS标记不受以下混合因素影响
患者年龄
图17是根据一个实施方式，表示在患者年龄与LEBS标记之间 的相关性分析结果的表。
假定年龄是CRC的一个主要风险因素，为了确保LEBS改变检 测癌形成与腺瘤或肿瘤患者和对照对象之间的年龄差异无关，通过试 验确定LEBS标记随年龄的变化。
为了进一步探索年龄的作用，进行两类分析：1)双因子ANOVA， 其是确定年龄是否影响标记的常规方法；以及2)相关性分析，其中 各个个体光学标记与年龄相关。在双因子ANOVA中，基于患者的年 龄小于还是大于60岁将患者分为两部分。如表中所示，两类分析都 指出六个标记随着年龄均无明显变化。从而，光学签名中的改变基本 不可能是由于患者的年龄差异造成的。
LEBS的进一步应用
(1)检测在内窥镜检查或腹腔镜检查可及的器官(例如结肠、 食道、胃、膀胱、口腔、子宫颈、卵巢等)中的癌变前的、先前不能 检测的早期阶段。这可以通过LEBS引导的结肠镜检查实现。
(2)对于患者进行筛选或风险分层以进行结直肠癌(CRC)筛 选。我们的数据指出，EBS可能比其它当前已知的结肠癌标记早得多 地识别结肠组织的癌变早期变化。如果通过EBS评估结肠组织，那么 仅仅四个读数就可提供99％的正确检测异常签名的可能性，即使在先 前不能检测的癌形成阶段也是如此。从而EBS可用于识别CRC风险 增加以及需要结肠镜检查或治疗(例如化学预防)的患者。LEBS不 仅能够在早期阶段进行CRC检测，而且还能通过评估在距病变一距 离的用内窥镜检查且组织学上看起来正常的组织，从而诊断是否存在 癌症前期病变(例如腺瘤或癌瘤)。具体地说，证实了单独对直肠组 织的LEBS评估(可以容易地评估而无需结肠镜检查)可靠地预测了 在结肠中其它任何位置是否存在癌瘤或腺瘤。
(3)对于胰腺癌的筛选。胰腺癌是美国癌症死亡的第五大诱因， 大多数癌症在不可治愈的后期被诊断。包括高分辨率成像(MRI、CT 等)、分子诊断、以及内窥镜逆行性胆胰管造影(ERCP)在内的大 部分现有方法都没有表现出能够足够早地检测胰腺瘤形成以可以进 行有效治疗的能力。当前的成像模式以及ERCP根据是否存在块体病 变，因此即使提高了这些试验的分辨率，检测到的肿瘤在生物学上也 可能过于晚期而无法治愈。尽管进行了多年的研究，但仍没有研发出 临床上适当的分子标记。当前可能诊断出扩散前癌症的唯一途径是通 过胰管，其中90％的胰腺癌发源于胰管。由于可能产生包括胰腺炎 (3％-5％的案例)在内的复杂情况，所以ERCP在当前执行时可能 不适于逐时间点常规筛选。
假定Vater壶腹部周围区域暴露于与胰管相同的周围和基因环 境，在生物学上场效应似乎应该延伸到小肠的该区域。这样揭示了通 过检查十二指肠和胰管附近的壶腹部组织来诊断胰腺癌的可能性，这 可通过现有的上内窥镜技术容易地完成而不存在胰腺炎或其它严重 并发症的风险。
已经开始研究来探索通过对十二指肠和胰管附近的Vater壶腹 部的一部分进行光谱评估，无需探询胰管本身来检测胰腺癌的可行 性。介入51个人体对象的数据证实，十二指肠的LEBS测量能够以 96％的灵敏性和91％的特异性检测早期的胰腺癌病变(例如阶段1)。
(4)监控化学预防和其它抗癌策略在人类中的功效。检测与化 学预防试剂作用相关联的变化的能力对于开发有效的抗癌策略是至 关重要的。无数试剂证实了化学预防在试验系统中的功效。然而，临 床研究仍然困难和昂贵，因为现有的针对早期癌形成和化学预防的中 间生物标记不足，因此需要长期跟踪来证实试剂的保护效果。从而， 寻求容易检测、灵敏且精确的生物标记用于结肠癌对于设计化学预防 策略是有益的。理想上，该生物标记对化学预防策略在治疗早期的功 效进行量化评估，这对于进行治疗的患者、研发或评估试剂的药品开 发者、以及调查癌形成和化学预防机制的生物医学研究者有很大好 处。由于空前的灵敏性和非介入性，EBS可能变为监控化学预防的理 想手段。
(5)监控化学预防和其它抗癌策略在CRC实验模型中的功效。 大多数防癌或治疗试剂首先在动物模型中进行调查，例如上述经 AOM处理的白鼠模型。然而，在这些和类似的模型中，肿瘤发生是 长期过程。例如在经AOM处理的白鼠模型(CRC的一种最常用模型) 中，结肠肿瘤需要40周发展。这限制了治疗或防癌试剂的功效能在 制药公司或研究实验室中进行测试的速度。我们的结果指出，LEBS 可通过感测试剂引起的非常早的变化(在几个星期而不是几个月内) 而明显减少在动物模型中测试试验试剂所需的时间。这样可能减少研 发和测试防癌试剂所需的时间。
(6)监控在发展、生长和/或与其它组织交互期间中的生物工程 组织。
(7)监控弹性体脚手架的制造、弹性体脚手架性质的非介入性 测量。例如，为了评估生存力和与宿主组织的交互性。典型的基于柠 檬酸的弹性体是聚(1，8辛二醇共柠檬酸)(POC)。另一研究的弹 性体是聚(甘油癸二酸酯)(PGS)。LEBS可用于表征POC和PGS 弹性体以及各种分子量的聚苯乙烯。由于机械性质取决于材料的超微 结构和化学成分，所以与交联度(即，交联之间的分子量)有关的获 得信息应该能洞悉材料的机械性质(即，杨氏模量、拉伸强度)。
(8)监控聚合物的制造、聚合物性质的非介入性测量和非介入 性测量。例如，光波的强度对比波长的斜率可以确定，从而获得与机 械数据和分子量数据的相关性。散射结构的尺寸分布可以与机械和分 子量数据相关。聚合物的内在结构特性可以与反应程度和机械性质相 关。LEBS能检测固体聚合物材料中的形态结构，该形态结构可用于 评估反应程度和机械性质。能够确定光谱斜率与交联间分子量的对数 之间的相关性、杨氏模量和拉伸强度、以及分子量的对数。
(9)评估功率材料(例如模片)的各种性质(例如尺寸和颗粒)。
(10)监控人类大动脉平滑肌细胞的生长和发展。例如，可从层 粘蛋白和纤维粘连蛋白上的SMC生长获得尺寸分布。
(11)对固体聚合物材料进行光学特征化以确定结构信息。LEBS 可以适用于线性聚合物的机械性质和分子量表征。
虽然已经参照具体示例性实施例描述了实施方式，但明显可对这 些实施方式进行各种修改和变化。从而，说明书和附图应认为是例示 性而不是限制性的。以上说明书提供了对于具体示例性实施例的描 述，但明显可在不脱离以下权利要求所述的更宽精神和范围的情况下 对其进行各种修改。因此，说明书和附图应认为是例示性而不是限制 性的。
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