技术领域：
[0001] 本
发明涉及药品的制备方法，具体地说关于
甘草酸二铵冻干粉剂的制备方法。背景技术：
[0002] 甘草酸二铵是甘草中的活性成分甘草次酸的左旋构型，是甘草有效成分的第三代提取物。其药物活性成分主要是20β羧基-11-
氧代正齐墩果烷-12-烯-3β基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖苷
醛酸基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸二铵盐。其药理实验证明，本品具有较强的抗炎、保护
肝细胞膜及改善肝功能的作用。小鼠口服能减轻因四氯化
碳、硫代乙酰胺和D-
氨基半乳酸引起的血清谷丙转氨酶及谷草转氨酶升高。还能明显减轻D-氨基半乳酸对肝脏的形态损伤和改善免疫因子对肝脏形态的慢性损伤。目前在临床上主要用于
治疗各种急、慢性病毒性
肝炎；肝
纤维化；药物性肝损伤的修复；以及湿疹、皮炎等各种
皮肤病。由于本品在改善临床症状及肝功能指标方面较其它乙肝治疗药物有较大优势，且
副作用少，治疗价格便宜，因此深受医师及患者的青睐。目前市售的药品剂型主要有甘草酸二铵胶囊和甘草酸二铵注射液。其中甘草酸二铵注射液由于其
生物利用度相对较高。因而更受临床欢迎。但由于甘草酸二铵原料性质不稳定，注射剂的产品
质量稳定性差，产品合格率低。为了克服甘草酸二铵注射液的不足之处，许多研发人员都在积极开发甘草酸二铵冻干粉针。如CN1593438公开了一种甘草酸二铵无菌粉针剂及制备方法，所述针剂为不含结晶
水的冻干粉针剂，pH值为7.0～8.0，用甘草酸二铵原料加3～6倍的70-95％
乙醇溶解，或加2～7倍的70-95
醋酸，加热回流溶解后，加入约为甘草酸二铵原料重量1％的
活性炭除去杂质；CN1596898公开了一种甘草酸二铵粉针制剂及其制备方法。其采用甘草酸二铵、甘氨酸、适量的氢氧化钠的溶液和无菌注射用水制备成；CN1621043公开了一种甘草酸二铵粉针剂及其制备方法，其药品中含有氨基酸、
葡萄糖、乳糖、甘露醇等药用辅料。上述
专利文献所公开的
冻干制剂及方法存在一个共性问题，即辅料过多，配制复杂，冻干周期长。因此
现有技术生产的甘草酸二铵冻干粉针剂有可能引发未知的副作用，影响患者的用药安全，且生产成本高。
发明内容：
[0003] 本发明的目的就是要提供一种不含辅料及赋形剂的甘草酸二铵冻干粉针剂的制备方法，以提高患者用药的安全性，同时降低产品的制造成本。
[0004] 本发明的目的是这样实现的：
[0005] 本发明所提供的甘草酸二铵冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
[0006] (a)取甘草酸二铵原料溶于预配体积的注射用水中，加入10％的
碳酸氢钠溶液调节使其溶解，pH值控制为7.0～7.3之间；
[0007] (b)加入0.2％的针用活性炭过滤，脱炭；
[0008] (c)用0.22μm滤膜精滤后，利用截留分子量为5000～10000的
超滤设备超滤；
[0009] (d)滤液进行分装；
[0010] (e)
冷冻干燥，冻干曲线：-40℃时，保温2小时，冷后箱，后箱
温度冷至-45℃以下时，开始抽
真空，当真空到达8～10Pa时，开始升温；4小时内升温至0℃，并保温1小时；8小时内升温至当制品温度达到40℃时，保温2小时，压塞出箱。
[0011] 本发明方法中(c)步超滤设备优选截留分子量为8000的超滤设备。
[0012] 本发明方法中每支甘草酸二铵冻干粉针剂加水量优选2ml。
[0013] 本发明方法(a)步中的pH值控制范围优选7.0～7.3。
[0014] 本发明方法简单、可行，且冻干周期可控制在20小时，因此可有效降低产品的制造成本。而更为重要的是无须添加任何稳定剂与赋形剂。因此可从根本上克服了因辅料加入过多而带来的副作用，使患者使用更加安全。再则，采用本发明方法配成的制剂产品其外观饱满，为白色或类白色的
块状物或粉末，复溶性好，且具有更好的稳定性，同时无须辅料本身也降低了产品的制造成本。
具体实施方式
[0015] 以下结合具体
实施例以及试验对比例进一步详述本发明方法，但其本非是对本发明的限制。
[0016] 实施例1
[0017] 工艺配方：
[0018] 每千支注射剂含 甘草酸二铵150g，注射用水加至2000ml；碳酸氢钠适量；
[0019] 制备过程：
[0020] 在无菌制备环境下，在配料罐中加入约85％预配体积的注射用水，加入标示量规定的甘草酸二铵原料，搅拌均匀，用符合药理规定的碳酸氢钠调节药液的pH值至7.0～7.3之间，然后补足注射用水的体。按药液体积的0.2％加入针用活性炭，搅拌30分钟后通过
压滤机进行脱炭，经过精滤除炭后，再经0.22μm的微孔滤膜精滤，而后利用截留分子量为8000的超滤设备超滤，灌装；冷冻干燥，冻干曲线为：：-40℃时，保温2小时，冷后箱，后箱温度冷至-45℃以下时，开始抽真空，当真空到达8～10Pa时，开始升温；4小时内升温至
0℃，并保温1小时；8小时内升温至当制品温度达到40℃时，保温2小时，压塞、灯检、
包装。
[0021] 实施例2：
[0022] 制备1000支甘草酸二铵冻干粉针剂
[0023] 具体的制备方法为：在无菌制备的条件下，将150g甘草酸二铵加入1600ml的注射用水中，搅拌至溶解，取适量的碳酸氢钠溶液调节pH值为7.0～7.3，在静态条件下补足注射用水至2000ml。按药液预配体积的按药液体积的0.2％加入针用活性炭，搅拌30分钟后通过压滤机进行脱炭，经过精滤除炭后，再经0.22μm的微孔滤膜精滤，为了提高成品含量和降低废品率，精滤后利用截留分子量为10000的超滤设备进行了超滤，灌装；
[0024] 然后冷冻干燥，冻干曲线为：：-40℃时，保温2小时，冷后箱，后箱温度冷至-45℃以下时，开始抽真空，当真空到达8～10Pa时，开始升温；4小时内升温至0℃，并保温1小时；8小时内升温至当制品温度达到40℃时，保温2小时，压塞、灯检、包装。
[0025] 对比实例1
[0026] 按照现有技术制备
[0027] 在无菌制备的条件下，将150g甘草酸二铵加入1600ml的注射用水中，搅拌至溶解，取适量的氢氧化钠溶液调节pH值为6.5，在静态条件下补足注射用水至2000ml。按药液预配体积的按药液体积的0.2％加入针用活性炭，搅拌30分钟后通过压滤机进行脱炭，经过精滤除炭后，灌装；冷冻干燥。
[0028] 冻干工艺为：(a)将制品温度降至-40℃，保温2小时。(b)将制品温度升至-25℃，保温30～38个小时，然后升温至40℃。(c)当制品温度达到40℃时，保温2小时以上，出箱。
[0029] 实施例3
[0030] 本发明方法制备的冻干粉针剂与常规技术制备的冻干粉针剂产品质量之比较。
[0031] 分别在50℃±3℃，
相对湿度75％±5％条件下和在25℃±3℃，相对湿度60％±10％条件下进行
加速试验，
[0032] 结果详见表1、表2。
[0033] 表1(澄清度＞2号不合格)
[0034]澄清度 复溶速度(s) 外观形状 合格率
实施例1所制产品 ＜1号 6 疏松饱满 99％
实施例2所制产品 ＜1号 7 疏松饱满 98％
常规技术所制产品 2号或＞2号 19 萎缩塌陷 51％
[0035] 表2
[0036]澄清度 复溶速度(s) 外观形状 合格率
实施例1所制产品 ＜1号 6 疏松饱满 98％
实施例2所制产品 1号 7 疏松饱满 96％
常规技术所制产品 ＞2号 23 萎缩塌陷 48％
[0037] 实施例4：超滤后灯检废品的的对比。
[0038] 按照实施1所述的制备工艺步骤，我们对超滤后制得产品灯检后的成品率进行了对比。
[0039]
