本发明是一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法和应用，属于中药的技术领域。
技术背景据国家卫生部门调查统计，2004年，我国有260余万人死于心脑血管疾病，平均每十二秒就有一人死亡，心脑血管疾病患者总数将近1.5亿，每年的防治支出超过1000亿。而心脑血管疾病患者一般都有高脂血症、高血压、高血粘、血栓、血管硬化、血管狭窄等。如果按照目前“一药一治、头痛医头、脚痛医脚”的治疗方法，那么患者每天必须要吃“降脂药、降压药、降血粘药、扩张血管药、溶栓药”等五、六种甚至十余种中、西药。为了达到更好的防治目的，许多发明人及药品企业做了大量的研究，也提供了一些优秀的治疗产品；如：本申请人申请的专利申请号为：200410040764.X、名称为“治疗心脑血管疾病的复方三七制剂及其制备方法”的专利申请，它用于治疗心脑血管方面的疾病有确切的疗效；但是在深入研究中发现，采用有效部位配伍不仅能减少患者的服用量，除去药材提取物中的一些毒副作用较强成分，提高了制剂的安全性和质量的可控性，极大地提高疗效，而且更有利于制剂的成型，减少了成型过程中一些不必要的工艺。

本发明的目的在于：提供一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法和应用；本发明针对现有技术，根据心脑血管疾病如冠心病、脑血栓、老年性痴呆等均因血管窄缩、血流量减少等原因致使供血不足引发疾病的原理，在实验筛选的基础上，采用三七总皂苷、黄芪总皂苷、总多糖配伍做成制剂，优选出最佳的组方及工艺；得到的产品，特别是注射制剂产品能起到活血化淤、通脉舒络、改善血循环和代谢作用。例如冠心病是冠状动脉粥样硬化导致心肌缺血，缺氧而引起心脏病，两药合用，可起到改善心肌代谢作用、增加冠状动脉血流，改善心肌的血供以缓解心绞痛的作用。本发明对于治疗心脑血管疾病如冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、老年性痴呆等有较好的疗效。而且本发明为纯中药制剂，其不良反应小、可供病人长期使用。
本发明是这样构成的：按照重量百分比计算，它是由三七总皂苷1～99％和黄芪总皂苷、总多糖99～1％和适当的辅料制作而成。优选为：按照重量百分比计算，它是由三七总皂苷20～80％和黄芪总皂苷、总多糖80～20％和适当的辅料制作而成。准确的说：按照重量百分比计算，它是由三七总皂苷60～40％、黄芪总皂苷、总多糖40～60％和适当的辅料制作而成。所述组方中的三七总皂苷可以是三七醇提取物、三七水提取物、三七水提醇沉提取物、三七半仿生提取物、三七超临界萃取物或者以上各提取物的精制品；黄芪总皂苷、总多糖可以是黄芪醇提取物、黄芪水提取物、黄芪水提醇沉提取物、黄芪半仿生提取物、黄芪超临界萃取物或者以上各提取物的精制品。所述的制剂为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片、舌下片或分散片剂。所述的制剂可以在将三七总皂苷、黄芪总皂苷、总多糖中的一种或两种制备成脂质体或前体脂质体的基础上制得。制剂中含有皂苷类成分和多糖类成分，以重量百分比计算，制剂中皂苷类成分含量多糖类成分含量之和不低于制剂中扣除辅料量和水分量的总固体量的50％。按照重量百分比计算，三七总皂苷中总皂苷的含量不低于50％，黄芪总皂苷中总皂苷的含量不低于50％，黄芪总多糖中总多糖的含量不低于50％。
所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂中药物有效部位是这样制备的：A、黄芪总皂苷有效部位是这样制备的：取黄芪药材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，浓缩得黄芪总皂苷粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得黄芪总皂苷有效部位；B、三七总皂苷有效部位是这样制备的：取三七药材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，浓缩得三七总皂苷粗提物，或在此基础上采用乙醇沉淀法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得三七总皂苷有效部位；C、黄芪总多糖有效部位是这样制备的：取黄芪药材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，浓缩得黄芪总多糖粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得黄芪总多糖有效部位。
所述制剂中的注射用无菌块状物这样制备：取三七总皂苷、黄芪总皂苷、总多糖和甘露醇，加1800ml注射用水，其中每100ml药液中甘露醇用量为2.5g，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.0，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，每瓶2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-19℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2.5小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需2小时，保持此温度2.5小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为9小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为9～10小时，保持35℃以上干燥2小时，压盖，即得。
所述制剂中的前体脂质体这样制备：取三七总皂苷、黄芪总皂苷、总多糖，加磷酸缓冲液溶解，加入豆磷脂、胆固醇和十八胺混匀的熔融液中，搅拌均匀，超声处理，低温冷冻，得到的干粉过筛，即得。
所述的制剂用于制备治疗缺血性脑中风、冠心病心绞痛、心功能不全、中风后遗症、肝肾综合症、心肺病、糖尿病及其并发症等疾病的药物。
与现有技术相比，本申请人进行过大量实验研究，筛选出治疗冠心病心绞痛等疾病的处方为三七总皂苷、黄芪总皂苷、总多糖，最佳配伍范围为三七总皂苷60～40％、黄芪总皂苷、总多糖40％～60％。采用本发明的工艺制备产品外观良好、质量稳定。
为证明本发明提供的药物具有有效的效果，申请人进行了一系列实验；实验例1：对不同配比药效学比较研究我们通过抗血小板聚集试验、抑制小鼠尾血栓形成试验，对不同比例的处方进行了系统的筛选试验，结果如下：组方研究结论
由实验结果可知，三七总皂苷、黄芪总皂苷、总多糖最佳配伍范围为三七总皂苷60～40％与黄芪总皂苷、总多糖40～60％。
2.1填充剂种类及用量的选择本申请人在研制中发现，适当的填充剂、填充剂用量是粉针制剂成型和稳定的重要因素，为了提高该粉针制剂的质量，首先，本申请人对填充剂的种类和用量进行了考察。结果见下表：不同填充剂种类和用量对冻干效果的影响
可见，由于甘露醇的共熔点高，水溶性好，利于本品的冻干和成型，而其他的填充剂均不适合本品，且当药物∶甘露醇＝1∶2.5时，产品成型效果最好，故确定药物∶甘露醇＝1∶2.5。
实验例3：制剂药效学实验对大鼠急性心肌缺血的保护作用：取SD大鼠，体重230～250g，雌雄各半，随机分为模型组(每天给予等量生理盐水)、本发明分散片组(每天给药60mg/kg)、本发明注射液组(每天给药60mg/kg)、本发明脂质体组(每天给药60mg/kg)以及三七/黄芪50/50药材提取物配比注射液组(简称药材配伍组，每天给药60mg/kg)，每组10只，连续7天，在末次给药后1h结扎大鼠冠状动脉左前降支。于冠脉结扎3h后心室取血3ml，以3000×g的速度离心5min制备血清，取血清，用超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)试剂盒分别测定血清中相应指标。摘取大鼠心脏排出心腔内积血，用生理盐水冲洗并用滤纸吸去水分，剔除脂肪血管等非心肌组织，剪除心房和右心室，留下左心室称重，计算梗死区(湿重)占左心室(湿重)百分比。结果见下表：
对大鼠冠脉结扎后心肌梗死范围及血清中SOD、MDA的影响
由实验结果可知，本发明药物制剂能明显提高冠脉结扎大鼠血清中SOD活性，显著抑制了MDA的生成，并且明显减小心肌梗死区面积，脂质体注射液组作用更强，且本发明制剂的疗效整体好于药材配伍组。
具体的实施方式：本发明的实施例1：三七总皂苷60g黄芪总皂苷、总多糖40g取取三七总皂苷、黄芪总皂苷、总多糖和甘露醇，加1800ml注射用水，其中每100ml药液中甘露醇用量为2.5g，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.0，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，每瓶2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-19℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2.5小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需2小时，保持此温度2.5小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为9小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为9～10小时，保持35℃以上干燥2小时，压盖，即得注射用无菌块状物，一次2支，一日1次，用250ml0.9％生理盐水溶解后使用。以重量百分比计算，注射剂中皂苷类成分含量、多糖类成分含量之和为制剂中扣除辅料量和水分量的总固体量的85％。
其中，三七总皂苷是这样制备的：三七药材，加8倍量70％乙醇回流提取三次，每次2小时，提取液滤过，滤液减压浓缩，浓缩液上D101型大孔吸附树脂，上样流速0.2ml/(cm2·min)，上样完成后先用水洗除杂，水洗至流出液不显molish反应，20％乙醇洗脱至流出液无色，用65％乙醇解吸，分段收集洗脱液，洗脱液减压浓缩，真空干燥，即得。
黄芪有效部位是这样制备的：黄芪药材，加8倍量90％乙醇，水浴回流提取3次，1h/次，合并提取液，减压回收乙醇，浓缩液上AB-8型大孔吸附树脂，上样流速0.2ml/(cm2·min)，上样完成后，用水洗至流出液无色，然后用30％乙醇除杂，洗至流出液无色后用70％乙醇洗脱7-15倍树脂体积，分段收集洗脱液，减压浓缩、干燥得到黄芪总皂苷；醇提取后的黄芪药渣挥去乙醇后，加6倍量水，加热提取3次，2h/次。水提液减压浓缩至1ml/克药材，冷藏过夜，离心后取上清液，与大孔树脂水洗液合并，加95％乙醇使含量达80％以上，静置24h后，倾出上清液，离心，沉淀用适量丙酮洗涤2次，置干燥器中干燥，干后研碎，制得黄芪多糖，将总皂苷与总多糖合并，即得。
本发明的实施例2：三七总皂苷60g黄芪总皂苷、总多糖40g取三七总皂苷、黄芪总皂苷、总多糖，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.0，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装到安剖瓶，封口灭菌，即得注射液和注射用浓溶液。
本发明的实施例3：三七总皂苷40g 黄芪总皂苷、总多糖60g取三七总皂苷、黄芪总皂苷、总多糖，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.0，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装到安剖瓶，封口灭菌，即得注射液和注射用浓溶液。
本发明的实施例4：三七总皂苷40g 黄芪总皂苷、总多糖60g取三七总皂苷、黄芪总皂苷、总多糖和甘露醇，加1800ml注射用水，其中每100ml药液中甘露醇用量为2.5g，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.0，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，每瓶2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-19℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2.5小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需2小时，保持此温度2.5小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为9小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为9～10小时，保持35℃以上干燥2小时，在无菌条件下分装到西林瓶中，即得注射用无菌粉末。
本发明的实施例5：三七总皂苷50g 黄芪总皂苷、总多糖50g取三七总皂苷、黄芪总皂苷、总多糖，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.0，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装到安剖瓶，封口灭菌，即得注射液和注射用浓溶液。
本发明的实施例6：三七总皂苷50g黄芪总皂苷、总多糖50g取三七总皂苷、黄芪总皂苷、总多糖和甘露醇，加1800ml注射用水，其中每100ml药液中甘露醇用量为2.5g，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.0，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，每瓶2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-19℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2.5小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需2小时，保持此温度2.5小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为9小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为9～10小时，保持35℃以上干燥2小时，在无菌条件下分装到西林瓶中，即得注射用无菌粉末。
本发明的实施例7：三七总皂苷80g 黄芪总皂苷、总多糖20g取三七总皂苷、黄芪总皂苷、总多糖，混匀，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.0，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，在进风温度为130℃，出风温度为60℃，气流速度为20m·s-1的条件下喷雾干燥得粉末，分装，即得注射用无菌粉末。
本发明的实施例8：三七总皂苷20g黄芪总皂苷、总多糖80g取三七总皂苷、黄芪总皂苷、总多糖，加入适量注射用水溶解，加入规定量的葡萄糖或氯化钠，混合溶解后按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，再用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.0，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装，灭菌即得葡萄糖或氯化钠静脉输液。
本发明的实施例9：三七总皂苷99g黄芪总皂苷、总多糖1g将三七总皂苷与黄芪总皂苷、总多糖混合均匀，加入7％的羧甲基淀粉钠和1.4％甘露醇，压制成片，即得口崩片。
本发明的实施例10：三七总皂苷1g 黄芪总皂苷、总多糖99g将三七总皂苷与黄芪总皂苷、总多糖混合均匀，将与主药比例是1∶1.4的聚乙二醇4000置不锈钢容器内，加入提取物，混合均匀，加热至80-85℃，待全部熔融后，70-75℃保温，机械高速搅拌15min至均匀，转移至贮液瓶中，70～75℃保温，调节滴液阀门，滴入30～35℃的二甲基硅油中，滴距5～6cm，滴速40～45滴/分，将形成的滴丸沥尽并擦除二甲基硅油，包装，即得滴丸剂。
其中，三七总皂苷是这样制备的：三七药材，加8倍量70％乙醇回流提取三次，每次2小时，提取液滤过，滤液减压浓缩，浓缩液上D101型大孔吸附树脂，上样流速0.2ml/(cm2·min)，上样完成后先用水洗除杂，水洗至流出液不显molish反应，15％乙醇洗脱至流出液无色，用50％乙醇解吸，分段收集洗脱液，洗脱液减压浓缩，真空干燥，即得。
黄芪有效部位是这样制备的：黄芪药材，加8倍量90％乙醇，水浴回流提取3次，1h/次，合并提取液，减压回收乙醇，浓缩液上AB-8型大孔吸附树脂，上样流速0.2ml/(cm2·min)，上样完成后，用水洗至流出液无色，然后用30％乙醇除杂，洗至流出液无色后用70％乙醇洗脱3-6倍树脂体积，分段收集洗脱液，减压浓缩、干燥得到黄芪总皂苷；醇提取后的黄芪药渣挥去乙醇后，加6倍量水，加热提取3次，2h/次。水提液减压浓缩至1ml/克药材，冷藏过夜，离心后取上清液，加90％乙醇使含量达60％，静置24h后，滤过，上清液与大孔树脂水洗液合并，减压浓缩至小体积，置干燥器中干燥，干后研碎，制得黄芪多糖，将总皂苷与总多糖合并，即得。
本发明的实施例11：三七总皂苷90g 黄芪总皂苷、总多糖10g将三七总皂苷与黄芪总皂苷、总多糖混合均匀，按主药∶辅料＝1∶1.4的比例加入磷酸钙，按主药∶辅料＝1.3∶1的比例加入预凝胶淀粉，以及按主药∶辅料＝3∶1的海藻酸钙铵，混和均匀，用75％乙醇适量制软材，过20目筛制颗粒，50℃干燥，取出，过30目筛整粒，加入适量滑石粉、微粉硅胶，混和均匀，压片，即得分散片。
本发明的实施例12：三七总皂苷10g 黄芪总皂苷、总多糖90g将三七总皂苷与黄芪总皂苷、总多糖混合均匀，加入2倍量糊精，0.7％的乳糖，1.2％的微粉纤维素，用适量乙醇溶液制软材，制粒，75℃鼓风干燥，制粒，整粒，即得颗粒剂。
本发明的实施例13：三七总皂苷75g 黄芪总皂苷、总多糖25g将三七总皂苷与黄芪总皂苷、总多糖混合均匀，加入等量的糊精，混合均匀，制粒，装胶囊，即得胶囊剂。
本发明的实施例14：三七总皂苷25g 黄芪总皂苷、总多糖75g将三七总皂苷与黄芪总皂苷、总多糖混合均匀，加入蒸馏水，反复滤过，至滤液澄清为止。加蔗糖于滤液中，搅拌溶解后用脱脂棉滤过，自滤器上添加蒸馏水适量，摇匀，即得糖浆剂。
本发明的实施例15：三七总皂苷60g 黄芪总皂苷、总多糖40g将三七总皂苷、黄芪总皂苷、总多糖混合均匀，溶于磷酸盐缓冲液(0.1M)中备用，将一定比例的豆磷脂、胆固醇溶于十八胺溶液中，加入上述药物的磷酸盐缓冲液溶液中，水浴式超声仪处理10min，得脂质体混悬液，磷酸盐缓冲液定容，过滤除菌，无菌分装，即得脂质体注射液。
本发明的实施例16：三七总皂苷40g 黄芪总皂苷、总多糖60g将三七总皂苷、黄芪总皂苷、总多糖混合均匀，溶于磷酸盐缓冲液(0.1M)中备用，将一定比例的豆磷脂、胆固醇溶于十八胺溶液中，加入上述药物的磷酸盐缓冲液溶液中，水浴式超声仪处理8min，得脂质体混悬液，低温冷冻干燥后，过180目筛，无菌分装，即得前体脂质体粉针剂。
以上实施例中的三七总皂苷、黄芪总皂苷、总多糖可以用市售的或按本发明方法制得的三七总皂苷、黄芪总皂苷、总多糖，无论是醇提取物、水提取物、水提醇沉提取物、半仿生提取物还是超临界萃取物等，但是，其中三七总皂苷的总皂苷含量大于50％，黄芪总皂苷的总皂苷含量大于50％，黄芪总多糖中总多糖的含量大于50％，这样才能够保证产品的治疗效果。