本发明的目的在于:提供一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方 法和应用;本发明针对
现有技术,根据心脑血管疾病如冠心病、脑血栓、老年 性痴呆等均因血管窄缩、血流量减少等原因致使供血不足引发疾病的原理,在 实验筛选的
基础上,采用人参总皂苷与红花总黄
酮和黄芪总多糖的一种或两种 配伍做成制剂,优选出最佳的组方及工艺;得到的产品,特别是注射制剂产品 能起到活血化淤、通脉舒络、改善血循环和代谢作用。例如冠心病是
冠状动脉 粥样硬化导致心肌缺血,缺
氧而引起心脏病,上述药物配伍使用,可起到改善 心肌代谢作用、增加冠状动脉血流,改善心肌的血供以缓解心绞痛的作用。本 发明对于治疗心脑血管疾病如冠心病、心绞痛、
心律失常、脑血栓、老年性痴 呆等有较好的疗效。而且本发明不良反应小、可供病人长期使用。
本发明是这样构成的:按照重量百分比计算,它是由人参总皂苷1~99% 和X99~1%和适当的辅料制作而成,X=黄芪总多糖、红花总黄酮中的一种或两 种。优选为:按照重量百分比计算,它是由人参总皂苷80~20%和X20~80% 和适当的辅料制作而成,X=黄芪总多糖、红花总黄酮中的一种或两种。准确的 说:按照重量百分比计算,它是由人参总皂苷30~40%、黄芪总多糖30~40% 与红花总黄酮40~20%和适当的辅料制作而成。所述组方中的人参总皂苷可以 是人参醇提取物、人参
水提取物、人参水提醇沉提取物、人参半仿生提取物、 人参超临界萃取物或者以上各提取物的精制品;黄芪总多糖可以是黄芪醇提取 物、黄芪水提取物、黄芪水提醇沉提取物、黄芪半仿生提取物、黄芪超临界萃 取物或者以上各提取物的精制品;红花总黄酮可以是红花醇提取物、红花水提 取物、红花水提醇沉提取物、红花半仿生提取物、红花超临界萃取物或者以上 各提取物的精制品。所述的组合物制剂为直接用于注射
给药的注射液、直接供 静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用
冷冻干燥法 或
喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌
块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、 滴丸剂、微丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、
口腔崩解片或分散片剂。 所述的制剂可以在将人参总皂苷与黄芪总多糖和红花总黄酮中的一种或两种制 备成脂质体或前体脂质体的基础上制得。制剂中含有皂苷类成分、多糖类成分 和黄酮类成分,以重量百分比计算,制剂中皂苷类成分、多糖类成分、黄酮类 成分含量之和不低于制剂中扣除辅料量和水分量的总固体量的50%。按照重量百 分比计算,人参总皂苷中皂苷类成分的含量不低于50%,红花总黄酮中黄酮类 成分的含量不低于50%,黄芪总多糖中多糖类成分的含量不低于50%。
所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物中有效部位是这样制备的:
A、黄芪总多糖有效部位是这样制备的:取黄芪药材,
粉碎后加入水或
乙醇 溶液提取,合并提取液,过滤,浓缩得黄芪粗提物,在此基础上采用乙醇沉淀 法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制, 得黄芪总多糖有效部位;
B、人参总皂苷有效部位是这样制备的:取人参药材,粉碎后加入水或乙醇 溶液提取,合并提取液,过滤,浓缩得人参粗提物,在此基础上采用乙醇沉淀 法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制, 得人参总皂苷有效部位;
C、红花总黄酮有效部位是这样制备的:取红花药材,粉碎后加入水或乙醇 溶液提取,合并提取液,过滤,浓缩得红花粗提物,在此基础上采用乙醇沉淀 法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制, 得红花总黄酮有效部位。
注射用无菌块状物这样制备:取人参总皂苷与黄芪总多糖、红花总黄酮的 一种或两种和甘露醇,加1800ml注射用水,其中每100ml药液中甘露醇用量为 0.5g,搅拌使溶解,调pH值至5.5~6.5,加注射用水至2000ml,混匀,加入 0.5%的针用
活性炭,煮沸30分钟,粗滤,再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤 过,滤液分装,每瓶2.0ml,冷冻干燥,第一阶段的平衡冻结
温度为0℃时的平 衡时间为3小时,即
搁板温度与产品温度基本一致的时间;第二阶段冻
结温度 从0℃到最低共熔温度-22℃时,搁板温度与产品温度平衡时间为2.5小时;第 三阶段继续降温至-45℃,约需2小时,保持此温度2.5小时,直至产品完全冻 牢,即开始抽
真空,进入干燥程序,在-45℃恒温下抽真空,缓慢升温,2~4℃ /h,至最低共熔点温度,时间约为9小时,
升华干燥完成后,继续在低压条件 下,升温干燥以除去残余水分,时间约为8~10小时,保持35℃以上干燥2小 时,压盖,即得。
所述组合物的前体脂质体这样制备:取人参总皂苷与红花总黄酮、黄芪总 多糖的一种或两种,加
磷酸缓冲液溶解,加入豆磷脂、胆固醇和十八胺混匀的 熔融液中,搅拌均匀,超声处理,低温冷冻,得到的干粉过筛,即得。
所述的组合主要物用于治疗缺血性脑中
风、冠心病心绞痛、心功能不全、 中风后遗症、肝肾综合症、心
肺病、糖尿病及其并发症等疾病。
与现有技术相比,本
申请人进行过大量实验研究,筛选出治疗冠心病心绞 痛等疾病的
处方为人参总皂苷、红花总黄酮、黄芪总多糖,最佳配伍范围为人 参总皂苷40~30%、黄芪总多糖40~30%与红花总黄酮20~40%。采用本发明 的工艺制备产品外观良好、质量稳定。
为证明本发明提供的药物具有有效的效果,申请人进行了一系列实验。
实验例1:对不同配比药效学比较研究
我们通过抗血小板聚集试验、抑制小鼠尾血栓形成试验,对不同比例的 处方进行了系统的筛选试验,其中配方1:模型组,给予生理盐水;配方2: 人参总皂苷/黄芪总多糖、红花总黄酮=99/1;配方3:人参总皂苷/黄芪总多 糖、红花总黄酮=80/20;配方4:人参总皂苷/黄芪总多糖/红花总黄酮 =40/40/20组;配方5:人参总皂苷/黄芪总多糖/红花总黄酮=30/30/40;配 方6:人参总皂苷/黄芪总多糖、红花总黄酮=20/80;配方7:人参总皂苷/ 黄芪总多糖、红花总黄酮=1/99,配方8:阳性对照组,结果如下。
组方研究结论
配方编号 筛选评价指标 血小板抑制率(%) 血栓形成抑制率(%) 1 2 3 4 5 6 7 8 0.30% 43.6% 49.8% 56.2% 55.8% 47.9% 42.7% 55.2% -0.28% 23.5% 30.2% 41.6% 40.7% 29.4% 21.9% 40.3%
由实验结果可知,人参总皂苷∶黄芪总多糖∶红花总黄酮的最佳配伍范围 =40~30%∶40~30%∶20~40%。
实验例2:注射剂成型工艺研究
2.1填充剂种类及用量的选择
2.1.1填充剂种类的筛选
本申请人在研制中发现,适当的填充剂、填充剂用量是粉针制剂成型和稳 定的重要因素,为了提高该粉针制剂的质量,首先,本申请人对填充剂的种类 进行了考察。结果见下表。
填充剂种类的筛选
填充剂 甘露醇
葡萄糖 乳糖
蔗糖 右旋糖酐 甘露醇用量(g/100ml) 成型性 0.5 好 0.5 不成型 0.5 不成型 0.5 不成型 0.5 不成型
可见,由于甘露醇的共熔点高,
水溶性好,利于本品的冻干和成型,而其 他的填充剂均不适合本品,故选择甘露醇为填充剂。
2.1.2甘露醇用量的筛选
然后,本申请人对甘露醇与药物有效成分的重量比进行考察,结果见下表。
甘露醇加入量与冻干品成型的关系
试验号 1 2 3 4 5 6 甘露醇加入量 (g/100ml) 冻干成型情况 溶解性 0 表面色深 有硬壳 有萎缩 复水性差 0.25 色较深 无 无 较差 0.5 色浅 无 无 好 1.0 色浅 无 无 好 1.5 色浅 无 无 好 2.0 色浅 无 无 好
试验结果表明,100ml药液中加入甘露醇的量达到0.5g以上时,可保 持样品冻干前的体积和形状,无硬壳,色泽好,不萎缩,样品呈疏松多孔 状结构,复水性好。故本发明选择100ml药液中加入的甘露醇为0.5g。
实验例3:制剂药效学实验
对大鼠急性心肌缺血的保护作用:取SD大鼠,体质量230~250g,雌雄各 半,随机分为模型组(每天给予等量生理盐水)、本发明口服液组(每天给药 60mg/kg)、本发明注射液组(每天给药60mg/kg)、本发明脂质体组(每天给 药60mg/kg)以及人参/黄芪/红花40/40/20药材配比注射液组(简称药材配伍 组,每天给药60mg/kg),每组10只,连续7天,在末次给药后1h结扎大鼠冠 状动脉左前降支。于冠脉结扎3h后心室取血3ml,以3000×g的速度离心5min 制备血清,取血清,用超氧化物歧化酶(SOD)、丙二
醛(MDA)
试剂盒分别测定 血清中相应指标。摘取大鼠心脏排出心腔内积血,用生理盐水冲洗并用
滤纸吸去 水分,剔除脂肪血管等非心肌组织,剪除
心房和右心室,留下左心室称重,计算梗 死区(湿重)占左心室(湿重)百分比。结果见下表。
对大鼠冠脉结扎后心肌梗死范围及血清中SOD、MDA的影响
组别 心梗范围(%) SOD(NU/ml) MDA(nmol/ml) 模型组 本发明注射剂组 本发明口服液组 本发明脂质体组 药材配伍组 23.8±1.9 13.7±1.5 14.6±2.3 12.8±1.3 15.2±1.1 178.5±28.3 346.8±34.7 324.6±25.5 354.9±24.8 309.1±28.9 11.73±0.73 7.62±1.22 8.03±0.95 6.71±0.94 8.44±1.18
由实验结果可知,本发明药物制剂能明显提高冠脉结扎大鼠血清中SOD活 性,显著抑制了MDA的生成,并且明显减小心肌梗死区面积,脂质体注射液组 作用更强。
具体的实施方式
本发明的
实施例1:人参总皂苷40g 黄芪总多糖40g 红花总黄酮20
取人参总皂苷、黄芪总多糖、红花总黄酮和甘露醇,加1800ml注射用水, 其中每100ml药液中甘露醇用量为0.5g,搅拌使溶解,调pH值至5.5~6.5, 加注射用水至2000ml,混匀,加入0.5%的针用活性炭,煮沸30分钟,粗滤, 再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过,滤液分装,每瓶2.0ml,冷冻干燥,第 一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为3小时,即搁板温度与产品温度基 本一致的时间;第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-22℃时,搁板温度与 产品温度平衡时间为2.5小时;第三阶段继续降温至-45℃,约需2小时,保持 此温度2.5小时,直至产品完全冻牢,即开始抽真空,进入干燥程序,在-45℃ 恒温下抽真空,缓慢升温,2~4℃/h,至最低共熔点温度,时间约为9小时, 升华干燥完成后,继续在低压条件下,升温干燥以除去残余水分,时间约为8~ 10小时,保持35℃以上干燥2小时,压盖,即得注射用无菌块状物,一次2支, 一日1次,用250ml0.9%生理盐水溶解后使用。以重量百分比计算,注射剂中 皂苷类成分、多糖类成分以及黄酮类成分含量之和为制剂中扣除辅料量和水分 量的总固体量的86%。
本发明的实施例2:人参总皂苷40g 黄芪总多糖40g 红花总黄酮20g
取人参总皂苷、黄芪总多糖、红花总黄酮,加入适量注射用水溶解,按体 积加入0.5%的活性炭,煮沸,保持微沸30min,稍冷滤过,滤液加注射用水至 规定量,调pH值至5.5~6.5,煮沸,4℃冷藏过夜,粗滤、精滤,加注射用水, 分装到安瓿瓶,封口灭菌,即得小容量注射液或注射用浓溶液。
本发明的实施例3:人参总皂苷30g 黄芪总多糖30g 红花总黄酮40g
取人参总皂苷、黄芪总多糖、红花总黄酮和甘露醇,加1800ml注射用水, 其中每100ml药液中甘露醇用量为0.5g,搅拌使溶解,调pH值至5.5~6.5, 加注射用水至2000ml,混匀,加入0.5%的针用活性炭,煮沸30分钟,粗滤, 再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过,滤液分装,每瓶2.0ml,冷冻干燥,第 一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为3小时,即搁板温度与产品温度基 本一致的时间;第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-22℃时,搁板温度与 产品温度平衡时间为2.5小时;第三阶段继续降温至-45℃,约需2小时,保持 此温度2.5小时,直至产品完全冻牢,即开始抽真空,进入干燥程序,在-45℃ 恒温下抽真空,缓慢升温,2~4℃/h,至最低共熔点温度,时间约为9小时, 升华干燥完成后,继续在低压条件下,升温干燥以除去残余水分,时间约为8~ 10小时,保持35℃以上干燥2小时,在无菌条件下分装到西林瓶中,即得注射 用无菌粉末。
本发明的实施例4:人参总皂苷30g 黄芪总多糖30g 红花总黄酮40g
取人参总皂苷、黄芪总多糖、红花总黄酮,加入适量注射用水溶解,按体 积加入0.5%的活性炭,煮沸,保持微沸30min,稍冷滤过,滤液加注射用水至 规定量,调pH值至5.5~6.5,煮沸,4℃冷藏过夜,粗滤、精滤,加注射用水, 分装到安瓿瓶,封口灭菌,即得小容量注射液或注射用浓溶液。
本发明的实施例5:人参总皂苷30g 黄芪总多糖35g 红花总黄酮30g
取人参总皂苷、黄芪总多糖、红花总黄酮和甘露醇,加1800ml注射用水, 其中每100ml药液中甘露醇用量为0.5g,搅拌使溶解,调pH值至5.5~6.5, 加注射用水至2000ml,混匀,加入0.5%的针用活性炭,煮沸30分钟,粗滤, 再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过,滤液分装,每瓶2.0ml,冷冻干燥,第 一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为3小时,即搁板温度与产品温度基 本一致的时间;第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-22℃时,搁板温度与 产品温度平衡时间为2.5小时;第三阶段继续降温至-45℃,约需2小时,保持 此温度2.5小时,直至产品完全冻牢,即开始抽真空,进入干燥程序,在-45℃ 恒温下抽真空,缓慢升温,2~4℃/h,至最低共熔点温度,时间约为9小时, 升华干燥完成后,继续在低压条件下,升温干燥以除去残余水分,时间约为8~ 10小时,保持35℃以上干燥2小时,在无菌条件下分装到西林瓶中,即得注射 用无菌粉末。
本发明的实施例6:人参总皂苷35g 黄芪总多糖35g 红花总黄酮30g
取人参总皂苷、黄芪总多糖、红花总黄酮,加入适量注射用水溶解,按体 积加入0.5%的活性炭,煮沸,保持微沸30min,稍冷滤过,滤液加注射用水至 规定量,调pH值至5.5~6.5,煮沸,4℃冷藏过夜,粗滤、精滤,加注射用水, 分装到安瓿瓶,封口灭菌,即得小容量注射液或注射用浓溶液。
本发明的实施例7:人参总皂苷80g 黄芪总多糖、红花总黄酮20g
取人参总皂苷、黄芪总多糖、红花总黄酮,混匀,加入适量注射用水溶解, 按体积加入0.5%的活性炭,煮沸,保持微沸30min,稍冷滤过,滤液加注射用 水至规定量,调pH值至5.5~6.5,煮沸,4℃冷藏过夜,粗滤、精滤,在进风 温度为130℃,出风温度为55℃,气流速度为25m·s-1的条件下喷雾干燥得粉末, 分装,即得注射用无菌粉末。
本发明的实施例8:人参总皂苷20g 黄芪总多糖、红花总黄酮80g
取人参总皂苷、黄芪总多糖、红花总黄酮,加入适量注射用水溶解,加入 规定量的葡萄糖或
氯化钠,混合溶解后按体积加入0.5%的活性炭,煮沸,保持 微沸30min,稍冷滤过,滤液加注射用水至规定量,再调pH值至5.5~6.5,煮 沸,4℃冷藏过夜,粗滤、精滤,加注射用水,分装,灭菌即得葡萄糖或氯化钠 静脉输液。
本发明的实施例9:人参总皂苷99g 黄芪总多糖、红花总黄酮1g
将人参总皂苷、黄芪总多糖、红花总黄酮混合均匀,加入6%的羧甲基
淀粉 钠和1.3%微晶
纤维素,压制成片,即得口崩片。
本发明的实施例10:人参总皂苷1g 黄芪总多糖、红花总黄酮99g
将人参总皂苷、黄芪总多糖、红花总黄酮混合均匀,将与主药比例是1∶1.2 的泊洛沙姆置不锈
钢容器内,加入提取物,混合均匀,加热至85-90℃,待全部 熔融后,80-85℃保温,机械高速搅拌15min至均匀,转移至贮液瓶中,80~85 ℃保温,调节滴液
阀门,滴入30~35℃的
植物油中,滴距5~6cm,滴速40~45 滴/分,将形成的滴丸沥尽并擦除
植物油,
包装,即得滴丸剂。
本发明的实施例11:人参总皂苷90g 黄芪总多糖、红花总黄酮10g
将人参总皂苷、黄芪总多糖、红花总黄酮混合均匀,按主药∶辅料=1.2∶ 1的比例加入磷酸
钙,按主药∶辅料=1.2∶1的比例加入预凝胶淀粉,以 及按主药∶辅料=3∶1的交聚维酮,混和均匀,用70%乙醇适量制软材, 过20目筛制颗粒,50℃干燥,取出,过30目筛整粒,加入适量滑石粉、 微粉
硅胶,混和均匀,压片,即得分散片。
本发明的实施例12:人参总皂苷10g 黄芪总多糖、红花总黄酮90g
将人参总皂苷、黄芪总多糖、红花总黄酮混合均匀,加入2倍量糊精,0.6 %的蔗糖,1.2%的微粉
纤维素,用适量乙醇溶液制软材,制粒,70℃鼓风干燥, 制粒,整粒,即得颗粒剂。
本发明的实施例13:人参总皂苷85g 黄芪总多糖、红花总黄酮15g
将人参总皂苷、黄芪总多糖、红花总黄酮混合均匀,加入等量的糊精,混 合均匀,制粒,装胶囊,即得胶囊剂。
本发明的实施例14:人参总皂苷15g 黄芪总多糖、红花总黄酮85g
将人参总皂苷、黄芪总多糖、红花总黄酮混合均匀,加入蒸馏水,反复滤 过,至滤液澄清为止。加蔗糖于滤液中,搅拌溶解后用
脱脂棉滤过,自滤器上 添加蒸馏水适量,摇匀,即得糖浆剂。
本发明的实施例15:人参总皂苷80g 黄芪总多糖20g
取人参总皂苷、黄芪总多糖,混匀,加入适量注射用水溶解,按体积加入 0.5%的活性炭,煮沸,保持微沸30min,稍冷滤过,滤液加注射用水至规定量, 调pH值至5.5~6.5,煮沸,4℃冷藏过夜,粗滤、精滤,在进风温度为130℃, 出风温度为55℃,气流速度为25m·s-1的条件下喷雾干燥得粉末,分装,即得 注射用无菌粉末。
本发明的实施例16:人参总皂苷20g 黄芪总多糖80g
取人参总皂苷、黄芪总多糖,加入适量注射用水溶解,加入规定量的葡萄 糖或氯化钠,混合溶解后按体积加入0.5%的活性炭,煮沸,保持微沸30min, 稍冷滤过,滤液加注射用水至规定量,再调pH值至5.5~6.5,煮沸,4℃冷藏 过夜,粗滤、精滤,加注射用水,分装,灭菌即得葡萄糖或氯化钠静脉输液。
本发明的实施例17:人参总皂苷99g 黄芪总多糖1g
将人参总皂苷、黄芪总多糖混合均匀,加入6%的羧甲基淀粉钠和1.3%微 晶纤维素,压制成片,即得口崩片。
本发明的实施例18:人参总皂苷1g 黄芪总多糖99g
将人参总皂苷、黄芪总多糖混合均匀,将与主药比例是1∶1.2的泊洛沙姆 置
不锈钢容器内,加入提取物,混合均匀,加热至85-90℃,待全部熔融后,80-85 ℃保温,机械高速搅拌15min至均匀,转移至贮液瓶中,80~85℃保温,调节 滴液阀门,滴入30~35℃的植物油中,滴距5~6cm,滴速40~45滴/分,将形 成的滴丸沥尽并擦除植物油,包装,即得滴丸剂。
本发明的实施例19:人参总皂苷80g 红花总黄酮20g
将人参总皂苷、红花总黄酮混合均匀,按主药∶辅料=1.2∶1的比例加 入磷酸钙,按主药∶辅料=1.2∶1的比例加入预凝胶淀粉,以及按主药∶ 辅料=3∶1的交聚维酮,混和均匀,用70%乙醇适量制软材,过20目筛 制颗粒,50℃干燥,取出,过30目筛整粒,加入适量滑石粉、微粉硅胶, 混和均匀,压片,即得分散片。
本发明的实施例20:人参总皂苷20g 红花总黄酮80g
将人参总皂苷、红花总黄酮混合均匀,加入2倍量糊精,0.6%的蔗糖,1.2 %的微粉纤维素,用适量乙醇溶液制软材,制粒,70℃鼓风干燥,制粒,整粒, 即得颗粒剂。
本发明的实施例21:人参总皂苷99g 红花总黄酮1g
将人参总皂苷、红花总黄酮混合均匀,加入等量的糊精,混合均匀,制 粒,装胶囊,即得胶囊剂。
本发明的实施例22:人参总皂苷1g 红花总黄酮99g
将人参总皂苷、红花总黄酮混合均匀,加入蒸馏水,反复滤过,至滤液澄 清为止。加蔗糖于滤液中,搅拌溶解后用脱脂棉滤过,自滤器上添加蒸馏水适 量,摇匀,即得糖浆剂。
本发明的实施例23:人参总皂苷40g 黄芪总多糖40g 红花总黄酮20g
将人参总皂苷、黄芪总多糖、红花总黄酮混合均匀,溶于
磷酸盐缓冲液 (0.1M)中备用,将一定比例的豆磷脂、胆固醇溶于十八胺溶液中,加入上 述药物的磷酸盐缓冲液溶液中,水浴式超声仪处理10min,得脂质体混悬液, 磷酸盐缓冲液定容,过滤除菌,无菌分装,即得脂质体注射液。
本发明的实施例24:人参总皂苷30g 黄芪总多糖30g 红花总黄酮40g
将人参总皂苷、黄芪总多糖、红花总黄酮混合均匀,溶于磷酸盐缓冲液 (0.1M)中备用,将一定比例的豆磷脂、胆固醇溶于十八胺溶液中,加入上 述药物的磷酸盐缓冲液溶液中,水浴式超声仪处理8min,得脂质体混悬液, 低温冷冻干燥后,过180目筛,无菌分装,即得前体脂质体粉针剂。
以上实施例中的人参总皂苷、黄芪总多糖、红花总黄酮可以用市售的或按 本发明方法制得的人参总皂苷、黄芪总多糖、红花总黄酮,无论是醇提取物、 水提取物、水提醇沉提取物、半仿生提取物还是超临界萃取物等,但是,其中 人参总皂苷中皂苷类成分的含量大于50%,黄芪总多糖中多糖类成分的含量大 于50%,红花总黄酮中黄酮类成分的含量大于50%,这样才能够保证产品的治疗 效果。