治疗不愈合伤口的组合物和方法
阅读：59发布：2022-03-03
专利汇可以提供治疗不愈合伤口的组合物和方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供 生物 光子 组合物、 试剂 盒 及其用途。特别是，本发明的生物光子组合物基本上具有抗沥滤性，从而让从组合物中沥滤出的生物光子组合物中的生色团的重量较低。生物光子组合物及其用途用于促进不愈合伤口的修复。，下面是治疗不愈合伤口的组合物和方法专利的具体信息内容。
1.一种生物光子组合物，包括：
至少第一生色团；及
胶凝剂，胶凝剂的含量足够使组合物胶凝，使生物光子组合物基本上具有抗沥滤性，从而让从使用中的生物光子组合物中沥滤出的生色团的重量低于生色团总重量的15％。
2.权利要求1所述的生物光子组合物，其中“基本上具有抗沥滤性”包括当将2mm厚的生物光子组合物层在室温和室内压力下放置于厚度10微米、孔径3微米、直径2.4-3cm的聚碳酸酯(PC)膜的上面5分钟，聚碳酸酯膜的下面与磷酸盐盐水缓冲溶液直接接触后，从生物光子组合物中沥滤到接收器腔内的磷酸盐盐水缓冲溶液中的生色团的重量低于生色团总重量的15％。
3.权利要求1或2的生物光子组合物，其中生物光子组合物是半透明的。
4.权利要求3的生物光子组合物，其中半透明度包括透过2mm厚的组合物的透光率的至少20％、30％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、85％、90％、95％或100％。
5.权利要求1至4任一项所定义的生物光子组合物，其采用Wells-Brookfield锥/板粘度计和CP-51锥，在室温、转速2rpm和扭矩>10％的条件下测定的粘度是大约15,000-100,
000、15,000-90,000、15,000-80,000、15,000-70,000、20,000-80,000、20,000-70,000、20,
000-40,000、10,000-50,000、15,000-50,000、10,000-40,000或15,000-40,000cP。
6.权利要求1至5任一项所定义的生物光子组合物，其中胶凝剂是交联聚合物。
7.权利要求6所述的生物光子组合物，其中胶凝剂是共价交联或物理交联。
8.权利要求1至7任一项所定义的生物光子组合物，其中胶凝剂是亲水性材料、吸湿性材料和水合聚合物中的一种或多种。
9.权利要求1至8任一项所定义的生物光子组合物，其中胶凝剂在电荷特征方面是多阴离子型。
10.权利要求1至9任一项所定义的生物光子组合物，其中胶凝剂包括羧基官能团。
11.权利要求10所述的生物光子组合物，其中胶凝剂的每个官能团含2至7个碳原子。
12.权利要求1至11任一项所定义的生物光子组合物，其中胶凝剂是合成聚合物，选自乙烯基聚合物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚(环氧乙烷)、丙烯酰胺聚合物及它们的衍生物或盐。
13.权利要求12所述的生物光子组合物，其中胶凝剂是选自聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇的乙烯基聚合物。
14.权利要求13所述的生物光子组合物，其中胶凝剂是丙烯酸聚合得到的羧基乙烯聚合物或卡波姆。
15.权利要求14所述的生物光子组合物，其中羧基乙烯聚合物或卡波姆是交联的。
16.权利要求13至15任一项所定义的生物光子组合物，其中胶凝剂是
ETD 2020NF、 71G NF、971P NF、974P NF、
980NF、981NF、5984EP、ETF 2020NF、ultrez 10NF、ultrez 20、ultrez21、1342NF、934NF、
934P NF、940NF和941NF。
17.权利要求9至16任一项所定义的生物光子组合物，其中胶凝剂是与烷基丙烯酸酯或烯丙基季戊四醇交联的聚丙烯酸聚合物，含量占最终组合物重量的大约0.05％至大约5％。
18.权利要求17所述的生物光子组合物，其中胶凝剂的含量占最终组合物重量的大约
0.5％至大约2％。
19.权利要求1至8任一项所定义的生物光子组合物，其中胶凝剂包括基于蛋白质的聚合物。
20.权利要求19所述的生物光子组合物，其中基于蛋白质的聚合物是透明质酸钠、明胶和胶原蛋白中的一种或多种。
21.权利要求20所述的生物光子组合物，其中胶凝剂是明胶，其含量等于或大于最终组合物重量的大约4％。
22.权利要求20所述的生物光子组合物，其中胶凝剂是胶原蛋白，其含量等于或大于最终组合物重量的大约5％。
23.权利要求1至8任一项所定义的生物光子组合物，其中胶凝剂包括多糖。
24.权利要求23所述的生物光子组合物，其中多糖是淀粉、脱乙酰壳多糖、几丁质、琼脂、藻朊酸盐、黄原胶、角叉菜胶、瓜尔豆胶、结冷胶、果胶和刺槐豆胶中的至少一种。
25.权利要求24所述的生物光子组合物，其中胶凝剂的含量等于或大于最终组合物重量的大约0.01％。
26.权利要求1至8任一项所定义的生物光子组合物，其中胶凝剂包括至少一种二醇。
27.权利要求26所述的生物光子组合物，其中二醇是乙二醇或丙二醇。
28.权利要求27所述的生物光子组合物，其中乙二醇是聚乙二醇。
29.根据权利要求1至28任一项所定义的生物光子组合物，进一步包含湿润剂。
30.权利要求29所述的生物光子组合物，其中湿润剂是甘油。
31.根据权利要求1至30任一项所定义的生物光子组合物，其中生色团位于组合物介质的溶液中。
32.权利要求31所述的生物光子组合物，其中介质是含水物质或醇。
33.权利要求31或32所述的生物光子组合物，其中含生色团的介质和胶凝剂构成一种水胶体。
34.权利要求1至33任一项所定义的生物光子组合物，进一步包含一种释氧剂。
35.权利要求34所述的生物光子组合物，其中释氧剂是过氧化物或过氧化物释放剂。
36.权利要求34或35所述的生物光子组合物，其中释氧剂选自过氧化氢、过氧化脲、过氧化苯甲酰、过氧酸、碱金属过氧化物、碱金属过碳酸盐、过氧乙酸和碱金属过硼酸盐。
37.权利要求1至36任一项所定义的生物光子组合物，其中第一生色团是荧光生色团。
38.利要求1至36任一项所定义的生物光子组合物，其中第一生色团是呫吨染料。
39.权利要求38所述的生物光子组合物，其中第一生色团选自曙红Y、曙红B、赤藓红B、荧光素、玫瑰红和荧光桃红B。
40.权利要求1至39任一项所定义的生物光子组合物，其中第一生色团的含量占组合物总重量的大约0.001％至大约40％。
41.权利要求40所述的生物光子组合物，其中第一生色团的含量占组合物总重量的大约2％。
42.权利要求1至41任一项所定义的生物光子组合物，其中组合物进一步包括第二生色团。
43.权利要求42所述的生物光子组合物，其中第一生色团的发射光谱与第二生色团的吸收光谱至少重叠20％。
44.权利要求42或43所述的生物光子组合物，其中在光照射时第一生色团将能量转移给第二生色团。
45.权利要求42至44任一项所定义的生物光子组合物，其中第一生色团是曙红Y，第二生色团是荧光素、荧光桃红B和赤藓红B中的一种或多种。
46.权利要求42至44任一项所定义的生物光子组合物，其中第一生色团是荧光素，第二生色团是曙红Y。
47.权利要求42至46任一项所定义的生物光子组合物，其中第二生色团的含量占组合物总重量的大约0.0001％至大约40％。
48.权利要求47所述的生物光子组合物，其中第二生色团的含量占组合物总重量的大约0.0001％至大约2％。
49.权利要求42至48任一项所定义的生物光子组合物，进一步包括第三生色团，其中第三生色团是叶绿素或藏红花。
50.权利要求1至49任一项所定义的生物光子组合物，其中组合物的pH值是4.0-7.0。
51.权利要求50所述的生物光子组合物，其中组合物的pH值是4.0-6.5。
52.权利要求50所述的生物光子组合物，其中组合物的pH值是4.0-5.0。
53.权利要求1至52任一项所定义的生物光子组合物，其中组合物的pH是6.0-8.0。
54.权利要求53所述的生物光子组合物，其中组合物的pH值是6.5-7.5。
55.一种生物光子组合物，包括载体介质中的第一生色团，其中组合物包裹在膜内，膜限制第一生色团的沥滤，从而让从使用中的生物光子组合物中沥滤出的生色团的重量低于生色团总重量的15％。
56.权利要求55的生物光子组合物，其中膜是半透明的。
57.权利要求55或56的生物光子组合物，其中膜选自类脂、聚合物、明胶、纤维素和环糊精。
58.权利要求55或56的生物光子组合物，进一步包括树状高分子。
59.权利要求58的生物光子组合物，其中树状高分子包括聚(丙烯胺)。
60.权利要求55至57任一项所定义的生物光子组合物，其中载体介质是液体。
61.权利要求55至60任一项所定义的生物光子组合物，其中第一生色团是荧光生色团。
62.权利要求55至61任一项所定义的生物光子组合物，其中第一生色团是呫吨染料。
63.权利要求60所述的生物光子组合物，其中第一生色团选自曙红Y、曙红B、赤藓红B、荧光素、玫瑰红和荧光桃红B。
64.权利要求55至63任一项所定义的生物光子组合物，其中第一生色团的含量占组合物总重量的大约0.001％至大约40％。
65.权利要求64所述的生物光子组合物，其中第一生色团的含量占组合物总重量的大约0.005％至大约2％。
66.根据权利要求55至65任一项所定义的生物光子组合物，进一步包含第二生色团。
67.权利要求66所述的生物光子组合物，其中第一生色团的发射光谱与第二生色团的吸收光谱至少重叠20％。
68.权利要求66或67所述的生物光子组合物，其中在光照射时第一生色团将能量转移给第二生色团。
69.权利要求66至68任一项所定义的生物光子组合物，其中第一生色团是曙红Y，第二生色团是荧光素、荧光桃红B和赤藓红B中的一种或多种。
70.权利要求66至68任一项所定义的生物光子组合物，其中第一生色团是荧光素，第二生色团是曙红Y。
71.权利要求66至70任一项所定义的生物光子组合物，其中第二生色团的含量占组合物总重量的大约0.0001％至大约40％。
72.权利要求71所述的生物光子组合物，其中第二生色团的含量占组合物总重量的大约0.0001％至大约2％。
73.权利要求66至70任一项所定义的生物光子组合物，进一步包括第三生色团，其中第三生色团是叶绿素或藏红花。
74.根据权利要求1至73任一项所定义的生物光子组合物，用于治疗伤口。
75.根据权利要求1至73任一项所定义的生物光子组合物，用于治疗不愈合伤口。
76.根据权利要求1至73任一项所定义的生物光子组合物，用于刺激与/或促进不愈合伤口的修复。
77.根据权利要求1至73任一项所定义的生物光子组合物，用于提高慢性伤口的修复速度。
78.根据权利要求1至73任一项所定义的生物光子组合物，用于刺激与/或促进不愈合伤口中心与/或边缘部位的修复。
79.权利要求78所述的生物光子组合物，其中与中心部位相比，边缘部位的刺激性修复被延迟。
80.权利要求79所述的生物光子组合物，其中与边缘部位相比，中心部位的刺激性修复增加。
81.根据权利要求1至73任一项所定义的生物光子组合物，用于刺激不愈合伤口的至少中心部位的修复。
82.根据权利要求1至73任一项所定义的生物光子组合物，用于延迟活性伤口边缘的修复。
83.权利要求82所述的生物光子组合物，其中伤口是活化的不愈合伤口。
84.权利要求76至82任一项所定义的生物光子组合物，其中刺激修复包括诱导生长因子或细胞因子的表达或这两者的表达。
85.权利要求84所述的生物光子组合物，其中诱导生长因子表达在伤口中心和伤口边缘是不同的。
86.权利要求76至82任一项所定义的生物光子组合物，其中刺激修复包括增加胶原蛋白的表达。
87.权利要求86所述的生物光子组合物，其中胶原蛋白是胶原蛋白I、III与/或前胶原。
88.权利要求76至82任一项所定义的生物光子组合物，其中刺激修复包括将修复祖细胞与/或修复细胞吸引到伤口中心部位。
89.权利要求88所述的生物光子组合物，其中修复细胞包括成纤维细胞、角化细胞或内皮细胞。
90.权利要求76至82任一项所定义的生物光子组合物，其中刺激修复包括在不存在手术创伤的情况下诱导肉芽形成。
91.权利要求72至82任一项所定义的生物光子组合物，其中刺激修复包括诱导血管形成、上皮形成和重建中的至少一种。
92.根据权利要求1至73任一项所定义的生物光子组合物，用于诱导不愈合伤口中的生长因子或细胞因子的表达或这两者的表达。
93.根据权利要求1至73任一项所定义的生物光子组合物，用于调节不愈合伤口中的胶原蛋白的产生。
94.根据权利要求1至73任一项所定义的生物光子组合物，用于在胶原蛋白形成期间调节胶原蛋白的形态。
95.一种促进伤口愈合的方法，包括：
-向伤口局部施用权利要求1至73任一项所定义的生物光子组合物；和
-用波长与第一生色团的吸收光谱重叠的光照射所述生物光子组合物。
96.一种促进与/或刺激不愈合伤口修复的方法，包括：
-向不愈合伤口局部施用权利要求1至73任一项所定义的生物光子组合物；和
-用波长与第一生色团的吸收光谱重叠的光照射所述生物光子组合物。
97.一种提高不愈合伤口修复速度的方法，包括：
-向不愈合伤口局部施用权利要求1至73任一项所定义的生物光子组合物；和
-用波长与第一生色团的吸收光谱重叠的光照射所述生物光子组合物。
98.一种刺激与/或促进不愈合伤口中心与/或边缘修复的方法，包括：
-向不愈合伤口局部施用权利要求1至73任一项所定义的生物光子组合物；和
-用波长与第一生色团的吸收光谱重叠的光照射所述生物光子组合物。
99.权利要求98所述的方法，其中与中心部位相比，边缘部位的刺激性修复被延迟。
100.权利要求99所述的方法，其中与边缘部位相比，中心部位的刺激性修复增加。
101.一种刺激不愈合伤口的至少中心部分修复的方法，包括：
-向不愈合伤口局部施用权利要求1至73任一项所定义的生物光子组合物；和
-用波长与第一生色团的吸收光谱重叠的光照射所述生物光子组合物。
102.一种延迟活性伤口的边缘部位的修复的方法，包括：
-向活性伤口局部施用权利要求1至73任一项所定义的生物光子组合物；和
-用波长与第一生色团的吸收光谱重叠的光照射所述生物光子组合物。
103.权利要求102所述的方法，其中活性伤口是活化的不愈合伤口。
104.权利要求95至103任一项所定义的方法，其中刺激修复包括诱导生长因子或细胞因子的表达或这两者的表达。
105.权利要求104所述的方法，诱导生长因子的表达在伤口中心与在伤口边缘是不同的。
106.权利要求95至105任一项所定义的方法，其中刺激修复包括增加胶原蛋白的表达。
107.权利要求106所述的方法，其中胶原蛋白是胶原蛋白I、III与/或前胶原。
108.权利要求96至103任一项所定义的方法，其中刺激修复包括将修复祖细胞与/或修复细胞吸引到伤口中心部位。
109.权利要求108所述的方法，其中修复细胞包括成纤维细胞、角化细胞或内皮细胞。
110.权利要求95至103任一项所定义的方法，其中刺激修复包括在不存在手术创伤的情况下诱导肉芽形成。
111.权利要求95至103任一项所定义的方法，其中刺激修复包括诱导血管形成、上皮形成和重建中的至少一种。
112.一种诱导不愈合伤口中的生长因子或细胞因子或两者表达的方法，包括：
-向不愈合伤口局部施用权利要求1至73任一项所定义的生物光子组合物；和
-用波长与第一生色团的吸收光谱重叠的光照射所述生物光子组合物。
113.一种调节不愈合伤口中的胶原蛋白产生的方法，包括：
-向不愈合伤口局部施用权利要求1至73任一项所定义的生物光子组合物；和
-用波长与第一生色团的吸收光谱重叠的光照射所述生物光子组合物。
114.一种调节愈合伤口中胶原蛋白形成期间胶原蛋白形态的方法，包括：
-向愈合伤口局部施用权利要求1至73任一项所定义的生物光子组合物；和
-用波长与第一生色团的吸收光谱重叠的光照射所述生物光子组合物。
115.权利要求95至114任一项所定义的方法，进一步包括照射后清除生物光子组合物。
116.权利要求95至115任一项所定义的方法，其中所述生物光子组合物被照射大约1分钟至大约30分钟。
117.权利要求116所述的方法，其中所述生物光子组合物的照射时间小于20分钟。
118.权利要求116所述的方法，其中所述生物光子组合物的照射时间小于15分钟。
119.权利要求116所述的方法，其中所述生物光子组合物的照射时间小于10分钟。
120.权利要求116所述的方法，其中所述生物光子组合物被照射大约5分钟。
121.权利要求95至115任一项所定义的方法，其中生物光子组合物被照射，直到生物光子组合物中的荧光团不再发射荧光。
122.权利要求95至121任一项所定义的方法，其中采用可见非相干光照射生物光子组合物。
123.权利要求95至122任一项所定义的方法，其中采用紫光或蓝光或两者照射生物光子组合物。
124.权利要求95至123任一项所定义的方法，其中采用功率密度小于大约150mW/cm2的光照射生物光子组合物。
125.权利要求124所述的方法，其中采用功率密度小于大约130mW/cm2的光照射生物光子组合物。
126.一种试剂盒，包括：
-权利要求1至73任一项所定义的生物光子组合物；
-用于活化生色团的一个或多个光源；
-生物光子组合物与/或光源使用说明书；
-敷料；及
-施用生物光子组合物与/或从治疗部位清除生物光子组合物的装置。
127.一种试剂盒，包括：
包含权利要求1至48或权利要求49至65任一项所定义的组合物的第一组分，及包含释氧剂的第二组分。
128.一种治疗无响应伤口的方法，包括向无响应伤口施用权利要求1至73任一项所定义的生物光子组合物，然后采用光化光照射，其中所述方法包括下述方案：(a)在大约1天至大约24周的时间内，每周或两周至少一次、两次或三次局部施用所述组合物并照射，然后(b)休息大约3天至大约30天；及(c)至少重复(a)步骤，直到伤口闭合。
129.权利要求130所述的方法，其中继续(a)步，直到观察到伤口愈合响应减慢。
130.权利要求95至123任一项所定义的方法，其中施用和照射步骤每周执行至少一次、两次或三次，执行周期大约1周至大约24周。
131.权利要求130所述的方法之后的休息期是大约3天至大约30天，在此期间，不执行施用和照射步骤，而在休息期之后恢复施用和照射步骤。
132.如权利要求1至73任一项所定义的生物光子组合物用于在伤口中心启动伤口愈合的用途。
133.如权利要求1至73任一项所定义的生物光子组合物用于在伤口中心表达生长因子的用途。
治疗不愈合伤口的组合物和方法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年7月3日提交的美国临时专利申请No.61/842,433及2013年11月14日提交的美国临时专利申请No.61/904,204的权益和优先权。这些专利申请的内容通过引用而全文并入到本申请中。
技术领域
[0004] 背景信息
[0005] 通常，伤口愈合一般经历四(4)个相互重叠的阶段：1)止血，2)炎症，3)增生和4)重建。但是，有些伤口并不遵从这种历程，而是停留在炎症或增生阶段，导致伤口不愈合(包括不完全愈合、不良愈合、延迟愈合、无响应和慢性伤口)。慢性伤口的定义是：虽然接受了最好的伤口护理措施但在三个月后仍然未见明显愈合的伤口。最常见的慢性伤口是糖尿病溃疡、静脉溃疡和压迫性溃疡。
[0006] 目前治疗不愈合伤口的方法包括坏死组织清创术、压缩(包括施加负压)、采用各种伤口敷料及局部使用生长因子。在一些病例中，这些方法可使不愈合伤口转而开始愈合并让愈合过程持续下去。但是，在许多病例中，这些方法对伤口并没有效果。
[0007] 如果不进行治疗的话，难愈合或不愈合伤口会导致严重的并发症，如骨髓炎、系统性淀粉样变和耐药性病原体定殖，并进而导致抗生素抗药性。因此，需要一种治疗不愈合伤口的改进的组合物和方法。
发明内容
[0008] 一方面，本发明提供用于治疗不愈合伤口(包括慢性伤口)的生物光子组合物。
[0009] 另一方面，本发明提供用于治疗不愈合伤口(包括慢性伤口)的生物光子方法。
[0010] 另一方面，本发明提供一种治疗不愈合伤口的组合物，包括第一生色团和胶凝剂，胶凝剂的含量足够使组合物胶凝，使生物光子组合物基本上具有抗沥滤性(resistant to leaching)，从而让从使用中的生物光子组合物中沥滤出的生色团的重量低于生色团总重量的15％。
[0011] 另一方面，提供一种用于治疗不愈合伤口的生物光子组合物，包括第一生色团；和胶凝剂，胶凝剂的含量足够使组合物胶凝，使生物光子组合物基本上具有抗沥滤性，从而让从使用中的生物光子组合物中沥滤出的生色团的重量低于生色团总重量的15％，其中沥滤出的生色团的含量按照以下方法测定：(i)将2mm厚的光子组合物层放到厚度10微米、孔径3微米、直径2.4-3cm的聚碳酸酯(PC)膜上，(ii)将PC膜的下面与接受器内的磷酸盐盐水缓冲溶液接触，及(iii)在室温和室内压力条件下，在治疗时间后，测定接收器腔中的生色团的含量。
[0012] 另一方面，提供一种用于治疗不愈合伤口的生物光子组合物，包括至少第一生色团和胶凝剂，其中生物光子组合物是凝胶或半固体，基本上具有抗沥滤性，从而在使用中与组织接触时，从生物光子组合物中沥滤到组织内的生色团的重量低于生色团总重量的15％。在一些实施例中，生物光子组合物可以铺展开，从而可以贴合组织的形状。
[0013] 另一方面，提供一种用于治疗不愈合伤口的生物光子组合物，包括至少第一生色团和胶凝剂，其中生物光子组合物基本上是半透明的，基本上具有抗沥滤性，从而在使用中与组织接触时，从生物光子组合物中沥滤到组织内的生色团的重量低于生色团总重量的15％。“基本上半透明”是指透光率大于大约20％。
[0014] 另一方面，提供一种用于治疗不愈合伤口的生物光子组合物，包括至少第一生色团和胶凝剂，其中生物光子组合物与/或胶凝剂采用一个Wells-Brookfield HB锥/板粘度计和一个CP-51锥，在室温、转速2rpm和扭矩>10％的条件下，或采用Brookfield DV-II+Pro粘度计，采用轴7、转速50rpm、时间1分钟条件下，所测定的粘度是大约10,000-100,000、大约10,000-90,000、大约10,000-80,000、大约10,000-70,000、大约15,000-80,000、大约15,000-70,000、大约15,000-50,000，或大约15,000-45,000cP。
[0015] 另一方面，提供一种用于治疗不愈合伤口的生物光子组合物，包括载体介质中的第一生色团，其中组合物被包裹在膜中，膜限制第一生色团的沥滤，从而让从使用中的生物光子组合物中沥滤出的生色团的重量低于生色团总重量的15％。在一些实施例中，膜基本上是半透明的。膜包括选自类脂、聚合物、明胶、纤维素和环糊精的材料。聚合物可以是聚乙烯，如低密度聚乙烯或聚氯乙烯。组合物还包括树状高分子，如包括聚(丙烯胺)。载体介质可以是液体。它还可以是凝胶或半固体。另一方面，提供一种治疗不愈合伤口的生物光子组合物，包括第一生色团和胶凝剂，其中生物光子组合物的粘度是大约10,000至大约100,000cP，优选大约10,000至大约60,000cP，更优 选大约10,000至大约50,000cP。在一些实施例中，第一生色团是从组合物中吸收和发射光的荧光团。生物光子组合物优选具有可以涂开的稠度。
[0016] 另一方面，提供一种治疗不愈合伤口的生物光子组合物，包括介质中的第一生色团和第二生色团，其中第一生色团和第二生色团中至少一个是荧光团。在某些情况下，生色团是荧光素，第二生色团是曙红Y。在其它情况下，第一生色团是曙红Y，第二生色团是玫瑰红、荧光桃红B和赤藓红B中的一种或多种。
[0017] 另一方面，提供一种治疗不愈合伤口的生物光子组合物，包括介质中的第一生色团和第二生色团，其中第一生色团是荧光团，其中第一生色团光活化后发射的光可以光活化第二生色团。在以上各方面的一些实施中，介质是凝胶或类凝胶。介质具有可以涂开的稠度。
[0018] 本发明使用的表达法“类凝胶”是指某介质具有从柔软、疲软至坚硬和坚韧的性质。
[0019] 本发明使用的表达法“半固体”是指某组合物处于固体和液体的界限之间。虽然在某些方面与固体类似，但是，半固体组合物是指能够支持其自身重量和保持其形状的组合物。此外，向其施加压力时，半固体组合物的形状能够变化，在压力下能够流动。在本发明中，词语“准固体”、“半固体”和“半液体”互换使用。
[0020] “使用中”是指治疗时间，可以是不超过大约5分钟、不超过大约6分钟、不超过大约7分钟、不超过大约8分钟、不超过大约9分钟、不超过大约10分钟、不超过大约15分钟、不超过大约20分钟、不超过大约25分钟，或不超过大约30分钟。治疗时间可能包括组合物与组织接触的时间总长度。
[0021] 本发明使用的“基本上具有抗沥滤性”这一词语可以理解为当将2mm厚的生物光子组合物层在室温和室内压力下放置于厚度10微米、孔径3微米、直径2.4-3cm的聚碳酸酯(PC)膜上5分钟，聚碳酸酯膜的下面与磷酸盐盐水缓冲溶液直接接触时，从生物光子组合物中沥滤到接收器腔内的磷酸盐盐水缓冲溶液中的生色团的重量低于生色团总重量的15％。应该理解的是，如果治疗时间超过5分钟，沥滤试验需要延长到与治疗时间一样长。
[0022] 在上述或下述任一方面的一些实施例中，生物光子局部组合物允许从生物光子组合物中沥滤出的生色团的重量低于生色团总重量的30％、25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.8％、
0.5％或0.1％，或基本上没有所述的生色团被从生物光子组合物中沥滤出来。
0.5％或0.1％，或基本上没有所述的生色团被从生物光子组合物中沥滤出来。
[0023] 在上述或下述任一方面的一些实施例中，生物光子组合物是局部组合物。组合物优选是可以涂在治疗部位上的凝胶、半固体或粘稠液体。在一些实施例中，治疗期间治疗部位倒转或倾斜时，组合物能够保留在治疗部位上。本发明使用的表达法“治疗部位”是指需要此处所定义的治疗的组织的一部分或一个区域。在一些情况中，治疗部位限于伤口(如不愈合伤口)。在其它一些情况下，治疗部位包括伤口(如不愈合伤口)以及伤口周围的组织。
[0024] 在上述或下述的一些实施例中，生物光子组合物基本上是半透明或透明或两者。本发明所述“基本上半透明”是指透过2mm厚生物光子组合物的光大于大约20％。在一些实施例中，半透明度包括至少大约20％、至少大约21％、至少大约22％、至少大约23％、至少大约24％、至少大约25％、至少大约26％、至少大约27％、至少大约28％、至少大约29％、至少大约30％、至少大约35％、至少大约40％、至少大约45％、至少大约50％、至少大约55％、至少大约60％、至少大约65％、至少大约70％、至少大约75％、至少大约85％、至少大约90％、至少大约95％或大约100％的光透过2mm厚的生物光子组合物。
[0025] 在上述或下述任一方面的一些实施例中，其中采用一个Wells-Brookfield HB锥/板粘度计和一个CP-51锥，在室温、转速2rpm和扭矩>10％的条件下，或采用Brookfield DV-II+Pro粘度计，采用轴7、转速50rpm、时间1分钟条件下，所测定的生物光子组合物与/或胶凝剂的粘度是大约10,000-100,000、大约10,000-90,000、大约10,000-80,000、大约10,000-70,000、大约15,000-80,000、大约15,000-70,000、大约10,000-50,000、大约10,000-
40,000、大约15,000-50,000或大约15,000-40,000cP。在上述或下述任一方面的一些实施例中，胶凝剂选自交联聚合物。聚合物可以是共价交联或物理交联。胶凝剂可以选自亲水性材料、吸湿性材料和水合聚合物中的至少一种。胶凝剂在电荷特征方面可以是多阴离子型。
在一些实施例中，胶凝剂包括羧基官能团，每个官能团含2至7个碳原子。
40,000、大约15,000-50,000或大约15,000-40,000cP。在上述或下述任一方面的一些实施例中，胶凝剂选自交联聚合物。聚合物可以是共价交联或物理交联。胶凝剂可以选自亲水性材料、吸湿性材料和水合聚合物中的至少一种。胶凝剂在电荷特征方面可以是多阴离子型。
在一些实施例中，胶凝剂包括羧基官能团，每个官能团含2至7个碳原子。
[0026] 胶凝剂可以是合成聚合物，选自乙烯基聚合物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚(环氧乙烷)、丙烯酰胺聚合物及它们的衍生物或盐。胶凝剂可以是选自聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇的乙烯基聚合物。胶凝剂可以是丙烯酸聚合得到的羧基乙烯聚合物或卡波姆。羧基乙烯聚合物或卡波姆可以是交联的。
[0027] 在一些实施例中，胶凝剂是高分子量交联聚丙烯酸聚合物，粘度是大约10,000-100,000；大约10,000-80,000；大约15,000-80,000；大约10,000-70,000；大约15,000- 70,
000；大约15,000-40,000；大约10,000-60,000；大约10,000-50,000；大约10,000-40,000；
大约20,000-100,000；大约25,000-90,000；大约30,000-80,000；大约30,000-70,000；大约
30,000-60,000；大约25,000-40,000cP。聚合物可以选自以下聚合物： 940、
980、ETD 2020 NF、 1382 Polymer、71G NF、971P NF、974P NF、980
NF、981 NF、5984 EP、ETF 2020 NF、ultrez 10 NF、ultrez 20、ultrez 21、1342 NF、934 NF、934P NF、940 NF和941 NF，但并不限于这些聚合物。
000；大约15,000-40,000；大约10,000-60,000；大约10,000-50,000；大约10,000-40,000；
大约20,000-100,000；大约25,000-90,000；大约30,000-80,000；大约30,000-70,000；大约
30,000-60,000；大约25,000-40,000cP。聚合物可以选自以下聚合物： 940、
980、ETD 2020 NF、 1382 Polymer、71G NF、971P NF、974P NF、980
NF、981 NF、5984 EP、ETF 2020 NF、ultrez 10 NF、ultrez 20、ultrez 21、1342 NF、934 NF、934P NF、940 NF和941 NF，但并不限于这些聚合物。
[0028] 在一些实施例中，胶凝剂是与烷基丙烯酸酯或烯丙基季戊四醇交联的聚丙烯酸聚合物，含量占最终组合物重量的大约0.05％至大约5％，优选占大约0.1％至大约3％，更优选占大约0.1％至大约2％，更优选占大约0.5％至大约2％。
[0029] 在上述或下述任一方面的一些实施例中，胶凝剂包括基于蛋白质的聚合物，选自透明质酸钠、明胶和胶原蛋白中的一种。胶凝剂可以是明胶，它在最终组合物中的含量等于或大于大约4％(按重量计)。胶凝剂可以是胶原蛋白，它在最终组合物中的含量等于或大于大约5％(按重量计)。
[0030] 在上述或下述任一方面的一些实施例中，胶凝剂包括多糖，选自淀粉、脱乙酰壳多糖、几丁质、琼脂、藻朊酸盐、黄原胶、角叉菜胶、瓜尔豆胶、结冷胶、果胶和刺槐豆胶。胶凝剂在最终组合物中的含量等于或大于大约0.01％(按重量计)。
[0031] 在上述或下述任一方面的一些实施例中，胶凝剂包括至少一种二醇。二醇选自乙二醇和丙二醇。乙二醇可以是聚乙二醇。
[0032] 在一些实施例中，生物光子组合物进一步包括湿润剂，例如，包括但不限于甘油。生物光子组合物可以进一步包括愈合因子、防腐剂、pH调节剂、螯合剂等。
[0033] 在上述或下述任一方面的一些实施例中，生物光子组合物包裹在允许气体透过但不允许液体透过的膜内。膜可以是半透明的。膜的材质包括，例如类脂、聚合物和明胶，但不限于这些。
[0034] 在上述或下述任一方面的一些实施例中，生物光子组合物进一步包括释氧剂，释氧剂可以是过氧化物或过氧化物释放剂或水。释氧剂可以选自过氧化氢、过氧化脲、过氧化苯甲酰、过氧酸、碱金属过氧化物、碱金属过碳酸盐、过氧乙酸和碱金属过硼酸盐。
[0035] 在上述或下述任一方面的一些实施例中，组合物中第一生色团可以是水溶液或醇溶液。胶凝剂和生色团溶液可以形成水胶体。
[0036] 在上述或下述任一方面的一些实施例中，第一生色团吸收或发射波长200-600nm、400-800nm或400-600nm的光。在上述或下述任一方面的一些实施例中，第一生色团吸收与/或发射波长在可见光谱范围内的光。在一些实施例中，第一生色团是荧光生色团(荧光团)。
第一生色团可以是呫吨染料。第一生色团选自曙红Y、曙红B、赤藓红B、荧光素、玫瑰红和荧光桃红B。第一生色团在总组合物中的含量是大约0.001％至大约40％(按重量计)，优选是大约0.005％至大约2％，更优选是大约0.01％至大约2％。
第一生色团可以是呫吨染料。第一生色团选自曙红Y、曙红B、赤藓红B、荧光素、玫瑰红和荧光桃红B。第一生色团在总组合物中的含量是大约0.001％至大约40％(按重量计)，优选是大约0.005％至大约2％，更优选是大约0.01％至大约2％。
[0037] 在上述或下述任一方面的一些实施例中，组合物进一步包括第二生色团。第一生色团的发射光谱与第二生色团的吸收光谱重叠至少5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％或70％。
在一些实施例中，生物光子局部组合物的第一生色团的发射光谱与第二生色团(若存在的话)的吸收光谱至少重叠1-10％、5-15％、10-20％、15-25％、20-30％、25-35％、30-40％、
35-45％、50-60％、55-65％或60-70％。
在一些实施例中，生物光子局部组合物的第一生色团的发射光谱与第二生色团(若存在的话)的吸收光谱至少重叠1-10％、5-15％、10-20％、15-25％、20-30％、25-35％、30-40％、
35-45％、50-60％、55-65％或60-70％。
[0038] 在上述或下述任一方面的一些实施例中，第一生色团在光照射时，将能量转移给第二生色团。利用光照射生物光子局部组合物会导致能量从第一生色团转移到第二生色团。在一些实施例中，第二生色团在吸收来自第一生色团的能量之后，发射荧光与/或产生反应性氧。其中至少一种生色团，例如，第一生色团在光照射期间可以光漂白。其中至少一种生色团，例如，第一生色团在光照射时可以发射荧光。在一些实施例中，生物光子组合物在光照射之后并不产生大量的热。
[0039] 在上述或下述任一方面的一些实施例中，第二生色团吸收与/或发射波长在可见光谱范围内的光。在一些实施例中，第二生色团的吸收波长比第一生色团相对更长，例如，比第一生色团的吸收波长长大约10-100nm、大约20-80nm、大约25-70nm或大约30-60nm。
[0040] 在上述或下述任一方面的一些实施例中，第一生色团是曙红Y，第二生色团是选自荧光素、荧光桃红B和赤藓红B中的一种或多种。在一些情况下，第一生色团是曙红Y，第二生色团是荧光素。在某些情况下，第一生色团是曙红Y，第二生色团是荧光桃红B。在其它情况下，第一生色团是曙红Y，第二生色团是赤藓红B。
[0041] 在上述或下述任一方面的一些实施例中，第一生色团是荧光素，第二生色团是曙红Y。任选包含第三生色团，例如，玫瑰红，但不限于此。在其它实施例中，第一生色团是玫瑰红。在一些实施例中，生物光子组合物包括曙红和荧光素。在其它实施例 中，生物光子组合物包括曙红和玫瑰红。在其它实施例中，生物光子组合物包括荧光素和玫瑰红。在其它实施例中，生物光子组合物包括荧光素和玫瑰红。
[0042] 第二生色团的含量占总组合物重量的大约0.0001％至大约40％、优选占大约0.0001％至大约20％、优选占大约0.0001％至大约10％、优选占大约0.0001％至大约5％、最优选占大约0.0001％至大约2％。
[0043] 在上述或下述任一方面的一些实施例中，组合物包括第三生色团。第三生色团可以是叶绿素(例如叶绿酸、叶绿素a或叶绿素b)或藏红花。藏红花也可单独与第一生色团一起使用。
[0044] 在上述或下述任一方面的一些实施例中，组合物的pH值是4.0-7.0，优选是4.0-6.5，更优选是4.0-5.0。组合物的pH还可以是6.0-8.0，优选是6.5-7.5。
[0045] 在上述或下述任一方面的一些实施例中，生物光子组合物可以涂覆或浸渍到衬垫、敷料、织造布或无纺布等材料上。浸渍材料可以用作遮蔽物或伤口敷料。在一些实施例中或在上述或下述任一方面的一些实施例中，组合物应用到基材上。本发明使用的词语“基材”是指在其上面施用所述组合物的材料。本发明使用的表达法“治疗基材”是指其上面施用所述组合物的基材。基材可以是纤维性质，若为纤维时，不管是织造纤维还是非织造纤维，都会形成空隙。或者，基材可以是非纤维性质，如合成泡沫(如海绵)。基材的具体实例包括但不限于纤维织物，如植物性纤维(如棉、亚麻、黄麻)或动物性纤维(如羊毛和丝绸)或矿物性纤维(如石棉和粘胶)；化学纤维，如合成或人工纤维(如包括聚酯纤维、尼龙纤维、醋酸纤维、聚丙烯纤维与/或人造纤维)；纸和纸制品；复合材料制品；木材制品或木材副产品(如家具材料和门)；碳纤维制品；玻璃纤维制品；合成泡沫，如聚乙烯、聚苯乙烯和聚氨酯泡沫。织物可以是编织、针织或机织，或以复合材料存在(非织造织物)。若为复合材料，织物不是采用经纬形成或针法形成所制成的，而是通过织物纤维连结物与/或粘合物与/或粘合剂粘接而制成的。无纺布为采用纺成纤维或长丝制造的松质材料，这些纺成纤维或长丝在大多数情况下是用聚丙烯、聚酯或粘胶纤维制成的，其粘合通常由固有地保持在一起的纤维来提供。在这方面，各种纤维可能具有某种偏好的取向(preferred orientation)(定向或交叉无纺布)或没有取向(缠结无纺布)。无纺布可以通过针刺、缝纫或通过强大的喷射水流缠结机械地连接在一起。粘合无纺布是通过采用液体粘合剂(例如丙烯酯酯聚合物、SBR/NBR、聚乙烯酯、聚氨酯分散体)将纤维粘到一起而制成的，或是通过在其制备期间，将加入到无纺布中的所谓粘合纤维熔解或溶解而制成的。无纺布材料 可以来自，例如，粘胶、棉、纤维素、黄麻、大麻、波罗麻、丝、羊毛、聚丙烯、聚酯、聚对苯二甲酸乙二酯(PET)、芳酰胺、尼龙、聚乙烯衍生物、聚氨酯、聚乳酸、聚羟基脂肪酸酯、纤维素酯与/或聚乙烯，以及矿物纤维，如玻璃纤维或碳纤维。织物的实例还包括双或多纤维的混合物，其中的实例包括但不限于聚酯/弹性纤维混合物、聚酰胺、聚酰胺/弹性纤维混合物、棉/聚酯/弹性纤维混合物、聚丙烯腈、醋酸纤维、莫代尔、莱赛尔纤维和亚麻制造的混合物。
[0046] 在上述或下述任一方面的一些实施例中，本发明定义的生物光子组合物进一步在生物光子组合物内或生物光子组合物附近包含至少一种波导。波导可以是由传输与/或发射光的材料制造的颗粒、纤维或原纤网络。
[0048] 在一些实施例中，本发明组合物中的胶凝剂是一种提供屏障的介质，从而生色团及任选局部生物光子组合物的其它组分基本上不与靶向组织接触，与/或并不渗透到靶向组织内。该介质(例如胶凝剂)可以提供屏障，使生物光子组合物在使用中基本上具有抗沥滤性。因此，在光疗中使用这种生物光子组合物并不涉及生色团与靶向组织实质上的直接接触，直接接触可能对组织有毒或可能造成不期望发生的副作用。
[0049] 另一方面，提供一种治疗不愈合伤口的方法，包括：向不愈合伤口局部施用本发明的生物光子组合物，并用波长与第一生色团的吸收光谱重叠的光照射生物光子组合物。
[0050] 另一方面，提供一种促进与/或刺激不愈合伤口修复与/或愈合的方法，包括：向不愈合伤口局部施用本发明的生物光子组合物，并用波长与第一生色团的吸收光谱重叠的光照射所述生物光子组合物。
[0051] 另一方面，提供一种提高不愈合伤口修复速度的方法，包括：向不愈合伤口局部施用本发明的生物光子组合物，并用波长与第一生色团的吸收光谱重叠的光照射所述生物光子组合物。
[0052] 另一方面，提供一种刺激与/或促进不愈合伤口中心与/或边缘修复的方法，包括：向不愈合伤口局部施用本发明的生物光子组合物，并用波长与第一生色团的吸收光谱重叠的光照射所述生物光子组合物。
[0053] 在一些实施例中，与中心部位相比，不愈合伤口的边缘部位的刺激性修复被延迟。在一些实施例中，与边缘部位相比，不愈合伤口的中心部位的刺激性修复增加。
[0054] 另一方面，提供一种刺激不愈合伤口的至少中心部分修复的方法，包括：向不愈合伤口局部施用本发明的生物光子组合物，并用波长与第一生色团的吸收光谱重叠的光照射所述生物光子组合物。
[0055] 另一方面，提供一种延迟活性伤口的边缘的修复的方法，包括：向活性伤口局部施用本发明的生物光子组合物，并用波长与第一生色团的吸收光谱重叠的光照射所述生物光子组合物。在一些实施例中，伤口是活化的不愈合伤口。
[0056] 在一些实施例中，刺激修复包括诱导生长因子或细胞因子的表达或这两者的表达。伤口中心部分和边缘部分的诱导生长因子表达可以是不同的。
[0057] 在一些实施例中，刺激修复包括增加胶原蛋白表达。胶原蛋白可以是胶原蛋白I、III与/或前胶原。
[0058] 在一些实施例中，刺激修复包括将修复祖细胞与/或修复细胞吸引到伤口中心部位。修复细胞可包括成纤维细胞、角化细胞与/或内皮细胞。
[0059] 在一些实施例中，刺激修复包括在不存在手术创伤的情况下诱导肉芽形成。
[0060] 在一些实施例中，刺激修复包括诱导血管形成、上皮形成和重建中的至少一种。
[0061] 另一方面，提供一种诱导不愈合伤口中的生长因子或细胞因子的表达或这两者的表达的方法，包括：向不愈合伤口局部施用本发明的生物光子组合物，并用波长与第一生色团的吸收光谱重叠的光照射所述生物光子组合物。
[0062] 另一方面，提供调节不愈合伤口中的胶原蛋白产生的方法，包括：向不愈合伤口局部施用本发明的生物光子组合物，并用波长与第一生色团的吸收光谱重叠的光照射所述生物光子组合物。
[0063] 另一方面，提供一种调节愈合伤口中胶原蛋白形成期间胶原蛋白形态的方法，包括：向愈合伤口局部施用本发明的生物光子组合物，并用波长与第一生色团的吸收光谱重叠的光照射所述生物光子组合物。该方法可以在伤口愈合期间使用，用于减少或减小疤痕。
[0064] 在一些方法实施例中，此处所述的不愈合伤口包括，例如慢性伤口，如糖尿病足部溃疡、压迫性溃疡、静脉曲张性溃疡。
[0065] 在一些实施例中，该方法减少疤痕组织的形成。
[0066] 在一些实施例中，该方法促进生物膜的破坏。
[0067] 在一些实施例中，该方法加速伤口的愈合速度。
[0068] 在本发明任一方法的一些实施例中，每次治疗照射生物光子组合物任何时间，使生物光子组合物被活化，例如，照射大约1分钟至大约30分钟，优选小于大约20分钟、大约19分钟、大约18分钟、大约17分钟、大约16分钟、大约15分钟、大约14分钟、大约13分钟、大约12分钟、大约11分钟、大约10分钟、大约9分钟、大约8分钟、大约7分钟、大约6分钟、大约5分钟、大约3分钟、大约2分钟或大约1分钟。治疗时间可以与第一生色团光漂白的时间相对应或比这一时间长。在一些实施例中，本发明方法包括照射生物光子组合物至少30秒、至少1分钟、至少2分钟、至少3分钟、至少4分钟、至少5分钟、至少6分钟、至少7分钟、至少10分钟、至少11分钟、至少12分钟、至少13分钟、至少14分钟、至少15分钟、至少20分钟、至少25分钟，或至少30分钟的步骤。在一些实施例中，生物光子组合物被照射至少3分钟。生物光子组合物优选采用可见非相干光，如紫光与/或蓝光照射。可以采用任何其它合适的光源。
[0069] 光源距生物光子组合物的距离可以是能够向生物光子组合物与/或皮肤组织传输适当功率密度的光的距离，例如，距离大约5、大约6、大约7、大约8、大约9、大约10、大约15或大约20cm。生物光子组合物局部施用任何合适的厚度。一般说来，生物光子组合物局部施用到皮肤或伤口上的厚度是至少大约2mm、大约2mm至大约10mm。
[0070] 在本发明所述方法的一些实施例中，在光照射之后，从治疗部位清除生物光子组合物。因此，生物光子组合物在施用后至少30秒内、至少1分钟内、至少2分钟内、至少3分钟内、至少4分钟内、至少5分钟内、至少6分钟内、至少7分钟内、至少8分钟内、至少9分钟内、至少10分钟内、至少15分钟内、至少20分钟内、至少25分钟内或至少30分钟内从治疗部位清除。在一些实施例中，生物光子组合物在生物光子组合物施用到治疗部位后至少3分钟后，例如、大约3分钟后、大约4分钟后、大约5分钟后、大约6分钟后、大约7分钟后、大约8分钟后、大约9分钟后，或大约10分钟后清除。
[0071] 在一些实施例中，根据需要，组合物保留在治疗部位，并且可以重新照射。生物光子组合物可以保留一、二或三个星期。组合物可以按不同的间隔用光(包括环境光)照射。在这种情况下，组合物在两次暴露于光的间隔之间可以盖起来。例如，生物光子组合物可以浸在敷料中，并放在伤口上或伤口内，让其保留较长的时间(例如超过一天)。
[0072] 在用生物光子疗法治疗不愈合伤口的一些方法实施例中，伤口内或伤口上可每天治疗一次或每周治疗一次、两次、三次、四次、五次或六次，或以任何其它频次治疗。总的治疗时间可以小于1周、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、16周、24周或认为合适的其它任何时间长度。总的治疗时间可以延续到不愈合伤口开始形成肉芽组织，或伤口闭合。
[0073] 在一些实施例中，在总的治疗时间内，引入治疗休息期。例如，当可见伤口愈合响应变慢或变得平稳时，可以暂停治疗。治疗休息期(暂停期)可以是至少大约3天至大约4周。在一些实施例中，治疗休息期是大约3天、大约4天、大约5天、大约6天、大约7天、大约8天、大约9天、大约10天、大约11天、大约12天、大约13天、大约14天、大约15天、大约16天、大约17天、大约18天、大约19天、大约20天、大约21天、大约22天、大约23天、大约24天、大约25天、大约26天、大约27天、大约28天、大约29天、大约30天，或大约31天。在一些实施例中，治疗休息期可以持续大约3天至大约31天。在一些实施例中，治疗休息期是大约3至30天、大约5至30天、大约7至30天、大约7至28天、大约7至26天、大约7至24天、大约7至23天、大约7至21天、大约7至19天、大约7至17天、大约7至15天、大约7至13天、大约7至11天，或大约14至30天。在治疗休息期后，可以恢复生物光子治疗。发明人发现，采用这样的休息期，可以重新活化或加速伤口愈合过程。发明人还发现，伤口越大，越能从这样的休息期中受益。
[0074] 本发明公开的伤口治疗方法可以进一步包括，例如，在进行生物光子治疗之前、治疗期间或治疗之后(包括任何休息期)服用全身性治疗药物或在局部施用药物。所述药物可以是抗生素、激素治疗或有助于伤口治疗的任何其它药剂。全身性治疗与局部生物光子治疗相结合可以缩短全身治疗的时间。
[0075] 本发明公开的伤口治疗方法还进一步包括在生物光子治疗之前、治疗期间或治疗之后(包括任何休息期)，在伤口上施加物理或化学压力，促使细胞朝伤口闭合发展，与/或清除渗出液。在一个实例中，向伤口施加负压以清除渗出液，并在伤口边缘加压，促进闭合。在另一个实例中，在伤口内放置填充物，用于吸收任何渗出液。填充物可以是水凝胶，可以通过渗透清除伤口的渗出液。填充物可以包括抑菌组分。本发明公开的伤口治疗方法还进一步包括在生物光子治疗之前、期间或两次治疗之间或治疗之后(包括任何休息期)，向伤口施用水凝胶，保持伤口湿润。
[0076] 另一方面，提供一种将此处所述的生物光子组合物用于治疗不愈合伤口的用途。
[0077] 此处所述的生物光子组合物还可用于刺激/促进不愈合伤口的修复或增加慢性伤口的修复速度。
[0078] 此处所述的生物光子组合物还可以用于刺激与/或促进不愈合伤口中心与/或边缘部位的修复。与中心部位相比，不愈合伤口边缘部位的刺激性修复可能被延迟。与边缘部位相比，不愈合伤口中心部位的刺激性修复也可能会增加。
[0079] 本发明还提供将此处所述生物光子组合物用于刺激不愈合伤口的至少中心部位的修复的用途。
[0080] 本发明还提供将此处所述生物光子组合物用于延迟活性伤口的边缘部位的修复的用途。伤口可以是活化的不愈合伤口。
[0081] 在上文所述用途的一些实施例中，刺激修复包括诱导生长因子或细胞因子或这两者的表达。伤口中心部位和边缘部位的诱导生长因子表达可以不同。
[0082] 在上文所述用途的一些实施例中，刺激修复包括增加胶原蛋白表达。胶原蛋白可以是胶原蛋白I、III与/或前胶原。
[0083] 在上文所述用途的一些实施例中，刺激修复包括将修复祖细胞与/或修复细胞吸引到伤口中心部位。修复细胞可包括成纤维细胞、角化细胞与/或内皮细胞。
[0084] 在上文所述用途的一些实施例中，刺激修复包括在不存在手术创伤的情况下诱导肉芽形成。
[0085] 在上文所述用途的一些实施例中，刺激修复包括诱导血管形成、上皮形成和重建中的至少一种。
[0086] 本发明还提供一种此处所述的生物光子组合物用于诱导不愈合伤口中的生长因子与/或细胞因子的表达。
[0087] 本发明还提供一种此处所述的生物光子组合物用于调节不愈合伤口中的胶原蛋白的产生。
[0088] 本发明还提供一种此处所述的生物光子组合物用于在胶原蛋白形成期间调节胶原蛋白的形态。这可以减少或减小疤痕形成。
[0090] 另一方面，提供一种包含第一组分和第二组分的试剂盒，第一组分包含第一生色团；第二组分包含胶凝剂，胶凝剂的含量足够使组合物胶化或稠化，使生物光子组合 物基本上具有抗沥滤性，从而让从使用中的生物光子组合物中沥滤出的生色团的重量低于生色团总重量的15％。
[0091] 另一方面，提供一种包含第一组分和第二组分的试剂盒，第一组分包含第一生色团，第二组分包含胶凝剂，其中，第一组分和第二组分构成基本上具有抗沥滤性的生物光子组合物，从而让从使用中的生物光子组合物中沥滤出的生色团的重量低于生色团总重量的15％。第一组分与/或第二组分各自还可能分别抗滤出(resistant to leaching)。
[0092] 另一方面，提供一种试剂盒，它包括第一组分和第二组分，第一组分包含此处所述的组合物，第二组分包含释氧剂。特别是，第一组分可包含第一生色团和胶凝剂，其中第一组分的组合物，以及组合的第一组分和第二组分组合物，都基本上具有抗沥滤性，从而让从使用中的生物光子组合物中沥滤出的生色团的重量低于生色团总重量的15％。附图说明
[0093] 图1是斯托克斯频移示意图。
[0094] 图2是供体和受体生色团的吸收和发射光谱图。图中还示出了受体生色团的吸收光谱与供体生色团的发射光谱之间的光谱重叠情况。
[0095] 图3是雅布隆斯基图的示意图，示出了供体发射和受体吸收之间涉及的耦合跃迁。
[0096] 图4是用于评价本发明一些实施例中的生物光子组合物生色团的沥滤体外释放试验的实验设置的示意图。
[0097] 根据本发明的一些实施例，图5A和图5B分别是凝胶中包括曙红和荧光素的生物光子组合物的吸收光谱和发射光谱。
[0098] 根据本发明的一些实施例，图6A和图6B分别是包括曙红和荧光素水溶液的生物光子组合物的吸收光谱和发射光谱。
[0099] 根据本发明的一些实施例，图7A和图7B分别是包括曙红、荧光素和玫瑰红的凝胶的生物光子组合物的吸收光谱和发射光谱。
[0100] 根据本发明的一些实施例，图8A和图8B分别是水溶液中包括曙红、荧光素和玫瑰红的生物光子组合物的吸收光谱和发射光谱。
[0101] 根据本发明的一些实施例，图9表明了生物光子组合物所发射的光的发射光谱强度随时间的变化情况。
[0102] 根据本发明的一些实施例，图10表明了生物光子组合物对Ki67表达的影响。
[0103] 根据本发明的一些方面，图11A和图11B表明了生物光子组合物中的生色团曙红Y(11A)和荧光素(11B)发射的荧光随生色团浓度增加而迅速增加，但当浓度进一步增加时，荧光的增加维持在一个平稳的水平。
[0104] 图12是曙红和玫瑰红协同作用的照片。
[0105] 图13A至13C是II级骶骨伤口在采用本发明某些方面的组合物和采用本发明某些方面的生物光子组合物治疗的时间零点(13A)、3.5个月(13B)和6个月(13C)时的照片。
[0106] 图14A和14B是是III级骶骨伤口在采用本发明某些方面的生物光子组合物和方法治疗的时间零点(14A)和7个月时(14B)的照片。
[0107] 图15A和15B是是II级骶骨伤口在采用本发明某些方面的生物光子组合物和方法治疗的时间零点(15A)和4个月时(15B)的照片。
[0108] 图16A至16F是是III级骶骨伤口在时间零点(16A)、2周(16B)、3周(16C)、4周(16D)(开始采用本发明某些方面的生物光子组合物和方法进行治疗)、3个月(治疗2个月)(16E)及5个月(治疗3个月)(16F)时的照片。
[0109] 图17A至17C是是II级骶骨伤口在采用本发明某些方面的生物光子组合物和方法治疗的时间零点(17A)、1个月时(17B)和2.5个月时(17C)的照片。
[0110] 图18A至18C是是III级足跟溃疡在采用本发明某些方面的生物光子组合物和方法治疗的时间零点(18A)、2.5个月时(18B)和治疗4个月时(18C)的照片。
[0111] 图19A至19C是是III级足跟溃疡在采用本发明某些方面的生物光子组合物和方法治疗的时间零点(19A)、8周时(19B)和治疗11周时(19C)的照片。
[0112] 图20A和20B是是III级足跟溃疡在采用本发明某些方面的生物光子组合物和方法治疗的时间零点(20A)和10.5周时(20B)的照片。
[0113] 图21A至21D是是III级骶骨伤口在采用本发明某些方面的生物光子组合物和方法治疗的时间零点(21A)、2.5个月时(21B)、治疗4个月时(21C)、治疗5个月时(21D)的照片。
[0114] 图22A和22B是采用本发明某些方面的生物光子组合物和方法治疗15天和30天后伤口边缘(22A)和伤口中心(22B)生长因子TGFβ1的表达情况的示意图。
[0115] 图23A和23B是免疫染色图，表明了2-3级伤口在采用本发明某些方面的生物光子组合物和方法治疗的时间零点、15天及30天伤口边缘(23A)和中心部位(23B)生长因子TGFβ1的表达情况的示意图。
[0116] 图24A和24B是采用本发明某些方面的生物光子组合物和方法治疗15天和30天后伤口边缘(24A)和伤口中心(24B)生长因子IGF1R的表达情况的示意图。
[0117] 图25A和25B是免疫染色图，表明了2-3级伤口在采用本发明某些方面的生物光子组合物和方法治疗的时间零点、15天及30天伤口边缘(25A)和中心部位(25B)生长因子IGF1R的表达情况的示意图。
[0118] 图26A和26B是采用本发明某些方面的生物光子组合物和方法治疗15天和30天后伤口边缘(26A)和伤口中心(26B)生长因子MGF的表达情况的示意图。
[0119] 图27A和27B是免疫染色图，表明了2-3级伤口在采用本发明某些方面的生物光子组合物和方法治疗的时间零点、15天及30天伤口边缘(27A)和中心部位(27B)MGF的表达情况的示意图。
[0120] 图28A和28B是采用本发明某些方面的生物光子组合物和方法治疗15天和30天后伤口边缘(28A)和伤口中心(28B)VEGF的表达情况的示意图。
[0121] 图29A和29B是免疫染色图，表明了2-3级伤口在采用本发明某些方面的生物光子组合物和方法治疗的时间零点、15天及30天伤口边缘(29A)和中心部位(29B)VEGF的表达情况的示意图。
具体实施方式
[0122] (1)概述
[0123] 人们已经建立了各种光动力治疗方案来促进伤口愈合、更新面部皮肤和治疗各种皮肤病。但是，这些方法需要向靶向皮肤直接施用光敏剂与/或摄入光敏剂到皮肤细胞内。正如前面提到的那样，光敏剂与组织直接接触会导致不期望的副作用，包括细胞损伤/破坏和对患者的全身或局部毒性。此外，例如，由于施用到靶向部位皮肤细胞内的光敏剂吸收性较差，现在的许多光动力治疗方案的疗效通常较低。因此，为了使光敏剂内在化，许多方案都需要等待大约1小时到72小时。
[0124] 另一方面，光疗利用光的治疗效果。但是，为了提供具有治疗效果的波长和光强度，通常需要采用昂贵、复杂的光源。
[0125] 本发明提供用于光疗的生物光子组合物，包括光活化生色团，生色团通过活化生物光子组合物的其它组分来发射治疗光或促进治疗部位的治疗效果。在一些情况下，生色团是外源的(即生色团不是施用本发明所定义的生物光子组合物的皮肤或组织中天然存在的)。本发明还提供与传统光动力治疗不同的促进伤口(特别是不愈合伤口)愈合的方法。
[0126] 采用本发明组合物和方法的生物光子疗法并不依赖于生色团进入细胞内或实质上进入细胞或靶向组织内。因此，可以减少、降低或避免直接接触引起的不期望的副作用。生色团至多与施用组合物的组织表面接触，由于治疗时间短，因此，这种接触时间可能非常短。此外，与光动力疗法不同的是，采用本发明中的生物光子组合物实施例的生物光子疗法不依赖细胞死亡或损伤。实际上，此处提供的体外研究表明，根据本发明的一个实施例，生物光子组合物减少了细胞坏死(实例10)。
[0127] (2)定义
[0128] 在继续进一步详细描述本发明之前，应该理解的是，本发明公开并不限于具体的组合物或工艺步骤，因为这些都可能变化。必须指出的是，正如本说明书和所附权利要求书中使用的那样，除非上下文清楚显示，否则，单数形式“一”、“一个”及“该”包括复数指示对象。
[0129] 本发明中给出数值或范围时使用的词语“大约”是指数值或范围与给出的数值或范围的差别在20％以内，优选在15％以内，更优选在10％以内，更优选在9％以内，更优选在8％以内，更优选在7％以内，更优选在6％以内，及更优选在5％以内。
[0130] 本发明中使用的“与/或”是指具体公开了两种规定特征或成分的每一种特征或成分，两者可以同时兼具或者单独具有。例如，“A与/或B”是指公开了(i)A、(ii)B和(iii)A和B三种情形，每种情形都是独立的。
[0131] “生物光子性”是指在生物相关背景中产生、操作、检测和应用光子。换句话说，生物光子组合物主要由于产生和操作光子(例如，通过吸收光子，发射光子或转移能量)而施加其生理效应。
[0132] “凝胶”的定义是实质上稀释的交联体系。凝胶可以是半固体，当在室温(大约20-25℃)下处于稳态时，基本上不流动。此处所说的稳态是指在治疗期间和在治疗条件下的状态。此处定义的凝胶可以是物理或化学交联的凝胶。正如此处定义的那样，凝胶还包括类似凝胶的组合物，如粘稠液体。
[0134] 词语“生色团”、“光活化试剂”和“光活化剂”可以互换使用。生色团是指在受到光照射时能够吸收光的化合物。生色团很容易被光激发，然后，生色团会将其能量传递给其它分子或让其能量以光的形式散发出来。
[0135] “光漂白”是指生色团的光化学破坏。
[0136] “沥滤”是指生物光子组合物中的一种或多种组分(如生色团)从组合物中释放到周围环境中，例如，释放到用组合物治疗的伤口部位或组织内。生物光子组合物的沥滤性质可以这样测量：(i)将2mm厚的生物光子组合物层放到直径2.4-3cm、厚度10μm、孔径3μm的聚碳酸酯(PC)膜的上面，PC膜的下面与接受器内的磷酸盐盐水缓冲溶液接触，(ii)让生物光子组合物在室温和室内压力下停留在膜上面一段时间，此时间与利用光子组合物治疗的时间相对应，及(iii)从接受器取溶液样本，测量溶液中生色团的浓度。
[0137] 词语“光化光”是指特定光源(如灯、LED或激光器)发出的且能够被物质(例如，上文定义的生色团或光活化剂)吸收的光能。在本发明中，词语“光化光”和词语“光”互换使用。在优选的实施例中，光化光是可见光。
[0139] “不渗透膜”是指膜内包含的材料足够或基本上不会渗透到周围环境，从而这种材料迁移到膜外，与/或环境组分(如水)迁移到膜内的情况非常少，因此，对膜内材料的功能或活性基本上没有任何不良影响。不渗透膜可以是“透气的”，气体可以透过膜，而液体不允许透过膜。不渗透膜还可以选择性地允许某些材料透过膜而其它材料不能透过膜。
[0140] “伤口”是指任何组织的损伤，包括，例如，急性、亚急性和不愈合的伤口。伤口的实例包括开放性伤口和闭合性伤口。伤口包括，例如，导致皮肤破损或导致伤口的皮肤病、临床感染伤口、烧伤、切口、切除、损伤、撕裂伤、磨损、刺伤或贯通伤口、手术伤口、擦伤、血肿、压伤、溃疡、疤(美容)、牙周炎造成的伤口。
[0141] “不愈合伤口”是指伤口不象大多数正常愈合的伤口那样按有序的各个阶段愈合，愈合时间和愈合速度可以预测，不愈合伤口包括但不限于：不完全愈合伤口、延迟愈合伤口、不良愈合伤口、难愈合伤口及慢性伤口。这种不愈合伤口的实例包括糖尿病足部溃疡、血管性溃疡、压迫性溃疡、感染性溃疡、创伤性溃疡、烧伤溃疡、与坏疽性脓皮病有关的溃疡、开裂和混合溃疡。不愈合伤口包括，例如、至少部分以1)炎症阶段延长，2)细胞外基质形成缓慢，与/或3)上皮形成或闭合速度降低表征的伤口。
[0142] “慢性伤口”是指在大约4至6周内不愈合的伤口。慢性伤口包括静脉曲张性溃疡、静脉瘀血性溃疡、动脉溃疡、压迫性溃疡、糖尿病溃疡及糖尿病足部溃疡。
[0143] (3)生物光子局部组合物
[0144] 本发明提供生物光子组合物。生物光子组合物是特定波长的光(如光子)活化的组合物。这些组合物包括至少一个可被光活化且加速光能分散的生色团，从而使光本身具有治疗效果与/或对组合物中包含的其它试剂具有光化学活化作用(例如，当组合物中或治疗部位包含释氧剂过氧化物时，加速释氧剂的分解过程，氧的形成自由基，如单线态氧)。组合物可以包含释氧剂，当与第一生色团混合且随后被光活化时，释氧剂可以被光化学活化，氧的形成自由基，如单线态氧。
[0145] 在一些方面，本发明提供生物光子组合物、至少包括介质中的第一生色团，其中组合物基本上具有抗沥滤性，从而让从生物光子组合物中沥滤到治疗期间施用组合物的治疗部位(如组织)中的生色团很少或可以忽略不计。在一些实施例中，这是通过包含能减慢或限制生色团移动或沥滤的胶凝剂的介质来实现的。在其它实施例中，这是通过提供包住介质中的第一生色团的密封膜来实现的。这样，可以减少或避免生色团与组织的接触。密封组合物可以与过氧化物组合物一起使用，过氧化物施用在靶向组织和密封组合物之间。
[0146] 在某些方面，本发明的生物光子组合物不会使治疗期间局部施用这些组合物的组织染色。按照以下方法确定染色情况：将在乙醇占体积70％/水占体积30％的溶液中饱和的白色试纸与生物光子组合物接触一段时间(接触时间与需要的治疗时间相对应)，肉眼观察生物光子组合物是否使白色试纸染上颜色。在一些实施例中，当将在乙醇占体积70％/水占体积30％的溶液饱和的白色试纸与生物光子组合物在常压下接触一段时间(接触时间与期望治疗时间相对应)时，经肉眼观察，本发明的生物光子组合物并不会使白色试纸染上颜色。在一些实施例中，与治疗时间相对应的时间是至少大约5分钟、至少大约6分钟、至少大约7分钟、至少大约8分钟、至少大约9分钟、至少大约10分钟、至少大约15分钟、至少大约20分钟、至少大约25或30分钟。
[0147] 当生色团吸收某一波长的光子时，生色团被激发(即光活化)。这是一种不稳定的状态，分子将试图返回到基态，释放出多余的能量。对某些生色团来说，当其返回到基态时，最好是以光的形式放出多余的能量。该过程被称为发射荧光。与吸收波长相比，所发射荧光的峰值波长朝更长的波长移动(“斯托克斯频移”)。然后，发射的荧光能量可以转移给组合物的其它组分或转移到局部施用生物光子组合物的治疗部位。不同波长的光对组织具有不同的和补充的治疗效果。图1示出了斯托克斯频移。
[0148] 人们认为，由于光活化生色团发射的荧光具有被生物细胞和组织认可的飞秒、皮秒或纳秒发射特性，导致有益的生物调节，因此，这种荧光具有治疗特性。但是，并 不受限于这种理论。此外，发射的荧光的波长更长，因此，比活化光能更深入地穿透到组织内部。采用范围如此宽的波长(某些实施例中包括穿过组合物的活化光)照射组织，对细胞和组织具有不同的和互补的效果。此外，在含释氧剂的组合物的实施例中，在组合物内观察到微发泡的情况，这可能与光活化生色团产生氧有关。这可能对施用组合物的组织存在物理影响，例如，使生物膜剥离和清除坏死组织或提供压力刺激。在采用本发明组合物进行治疗之前，生物膜还可以采用释氧剂进行预治疗，从而弱化生物膜。
[0149] 本发明的生物光子组合物的一些实施例基本上是透明或半透明的或两者兼具，与/或具有较高的透光率，从而允许光散发到组合物内和穿过组合物。这样，组合物下面的组织区可以利用组合物发射的荧光及利用照射组合物使组合物活化的光进行治疗，这样可以从不同波长的光提供的不同治疗效果中受益。
[0150] 例如，利用Perkin-Elmer Lambda 9500系列UV-可见分光光度计在波长250nm至800nm范围测量生物光子组合物的％透光率。或者，采用Synergy HT分光光度计(BioTek Instrument,Inc.)在波长380nm至900nm范围测量透光率。
[0151] 按照下述公式计算透光率：
[0152]
[0154] 该值可按照厚度进行归一化。在本发明中，％透光率(半透明度)是在波长526nm对2mm厚样品进行测定得出的数值。显然，也可以采用其它波长。
[0155] 在一些实施例中，生物光子组合物的透明度或半透明度超过15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％或85％。在一些实施例中，透明度超过70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、
96％、97％、98％或99％。此处报告的所有透光率值都是采用Synergy HT分光光度计在波长
526nm采用2mm厚样品测定的。
96％、97％、98％或99％。此处报告的所有透光率值都是采用Synergy HT分光光度计在波长
526nm采用2mm厚样品测定的。
[0156] 本发明的生物光子组合物的实施例适用于局部应用。生物光子组合物可以是半固体或粘稠液体的形式，从而让从使用中的生物光子组合物中沥滤出的生色团的重量低于生色团总重量的15％。生物光子组合物优选是凝胶或类凝胶，包括粘稠液体，在照射前，生物光子组合物具有在室温(如大约20-25℃)可以涂开的稠度。可以涂开是指 组合物可以以大约2mm的厚度局部施用到治疗部位。可以涂开的组合物可以与治疗部位(如伤口)的形状贴合。与不贴合材料相比，这种材料可更好地与/或更完全地照射治疗部位。
[0157] 下面将对本发明组合物的各个成分进行详细的说明。
[0158] (a)生色团
[0159] 本发明的生物光子组合物包括一个或多个生色团，也就是说，它们并非是施用本发明中的生物光子组合物的皮肤或组织中天然存在的生色团。生色团包含或保留在生物光子组合物内，从而它们基本上不与治疗期间施用生物光子组合物的靶向组织接触。因此，可以利用生色团的益处和治疗性质，但并不存在生色团-细胞接触可能引起的损害效应。
[0160] 合适的生色团可以是荧光染料(或着色剂)，虽然也可以使用其它染料组或染料(生物学和组织学染料、食用色素、类胡萝卜素和其它染料)。虽然那些皮肤或其它组织对其耐受性并不好的生色团也可被包括入生物光子组合物中(因为生物光子组合物具有抗沥滤性质，在使用中，它们与皮肤的接触非常少)，但是，合适的生色团是那些通常被视为安全的(GRAS)生色团。
[0161] 在一些实施例中，本发明的局部生物光子组合物包括第一生色团，在照射光时，第一生色团发生部分或完全光漂白。光漂白是指生色团的光化学破坏，这种破坏通常直观表现为褪色。
[0162] 在一些实施例中，第一生色团在可见光谱范围内的波长(如波长大约380-800nm、380-700或380-600nm)处吸收与/或发射。在其它实施例中，第一生色团在波长大约200-
800nm、200-700nm、200-600nm或200-500nm处吸收与/或发射。在一个实施例中，第一生色团在波长大约200-600nm处吸收与/或发射。在一些实施例中，第一生色团吸收与/或发射波长大约200-300nm、250-350nm、300-400nm、350-450nm、400-500nm、400-600nm、450-650nm、
600-700nm、650-750nm或700-800nm的光。
800nm、200-700nm、200-600nm或200-500nm处吸收与/或发射。在一个实施例中，第一生色团在波长大约200-600nm处吸收与/或发射。在一些实施例中，第一生色团吸收与/或发射波长大约200-300nm、250-350nm、300-400nm、350-450nm、400-500nm、400-600nm、450-650nm、
600-700nm、650-750nm或700-800nm的光。
[0163] 熟悉本领域的技术人员应该理解的是，具体生色团的光学特性可能根据生色团的周围介质而变化。因此，正如本发明所述，具体生色团的吸收与/或发射波长(或光谱)与本发明中的生物光子组合物中测定的波长(或光谱)对应。
[0164] 本发明所述生物光子组合物包含至少一种其它生色团。组合生色团可通过组合染料分子而增加光吸收，并增强吸收和光-生物调节的选择性。
[0165] 当用光照射这种多生色团材料时，在生色团之间发生能量转移。该过程被称为共振能量转移，是一种光物理过程，通过该过程，激发“供体”生色团(此处亦称为第一生色团)将其激发能量转移给“受体”生色团(此处亦称为第二生色团)。共振能量转移的效率和导向性取决于供体和受体生色团的光谱特征。特别是，生色团之间的能量流动取决于反映吸收光谱和发射光谱相对位置和形状的光谱重叠。要使能量转移发生，供体生色团的发射光谱应与受体生色团的吸收光谱重叠(参见图2)。
[0166] 供体发射减少或猝灭和激发态寿命缩短，此外还伴随受体发射强度增加，这些都证明了能量转移本身。图3是雅布隆斯基图，说明了供体发射和受体吸收之间涉及的耦合跃迁。
[0167] 为了提高能量转移效率，供体生色团应具有良好的吸收光子和发射光子的能力。此外，人们认为，供体生色团的发射光谱与受体生色团的吸收光谱之间重叠越多，供体生色团越能更好地将能量转移给受体生色团。
[0168] 在一些实施例中，本发明的生物光子局部组合物进一步包括第二生色团。在一些实施例中，第一生色团的发射光谱与第二生色团的吸收光谱至少重叠大约80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％或至少大约10％。在一个实施例中，第一生色团的发射光谱与第二生色团的吸收光谱至少重叠大约20％。在一些实施例中，第一生色团的发射光谱与第二生色团的吸收光谱至少重叠1-10％、5-15％、
10-20％、15-25％、20-30％、25-35％、30-40％、35-45％、50-60％、55-65％、60-70％、65-
75％、70-80％、75-80％。
10-20％、15-25％、20-30％、25-35％、30-40％、35-45％、50-60％、55-65％、60-70％、65-
75％、70-80％、75-80％。
[0169] 本发明所述的光谱重叠％是指在光谱四分之一最大全宽(FWQM)时测量的供体生色团的发射波长范围与受体生色团的吸收波长范围的重叠％。例如，图2示出了供体和受体生色团的归一化吸收光谱和发射光谱。受体生色团的吸收光谱的光谱FWQM是大约60nm(515nm至大约575nm)。供体生色团的光谱与受体生色团的吸收光谱重叠大约40nm(从515nm至大约555nm)。因此，重叠％可以计算为40nm/60nm x 100＝66.6％。
[0170] 在一些实施例中，第二生色团在可见光谱范围内的波长处吸收。在一些实施例中，第二生色团的吸收波长比第一生色团的吸收波长相对来说更长，波长在大约50-250、25-150或10-100nm的范围内。
[0171] 如上文所述，本发明组合物照射光会在生色团之间造成能量转移级联。在一些实施例中，这种能量转移级联提供了光子，光子穿透靶向组织(包括，例如，伤口部位 或受痤疮或皮肤病折磨的组织)处的表皮、真皮与/或粘膜。在一些实施例中，这种能量转移级联并不伴随热量的产生。在一些实施例中，能量转移级联不会导致组织损伤。
[0172] 当生物光子局部组合物包含第一和第二生色团时，第一生色团的含量占组合物重量的大约0.005-40％，第二生色团的含量占组合物重量的大约0.001-40％。在一些实施例中，生色团或生色团组合的总重量占组合物重量的大约0.005-40.001％。在一些实施例中，第一生色团占组合物重量的大约0.005-1％、0.01-2％、0.02-1％、0.02-2％、0.05-1％、0.05-2％、0.05-1％、0.05-2％、1-5％、2.5-7.5％、5-10％、7.5-12.5％、10-15％、12.5-
17.5％、15-20％、17.5-22.5％、20-25％、22.5-27.5％、25-30％、27.5-32.5％、30-35％、
32.5-37.5％或35-40％。在一些实施例中，第二生色团占组合物重量的大约0.001-1％、
0.001-2％、0.001-0.01％、0.01-0.1％、0.1-1.0％、1-2％、1-5％、2.5-7.5％、5-10％、7.5-
12.5％、10-15％、12.5-17.5％、15-20％、17.5-22.5％、20-25％、22.5-27.5％、25-30％、
27.5-32.5％、30-35％、32.5-37.5％或35-40％。在一些实施例中，生色团或生色团组合的总重量占组合物重量的大约0.005-1％、0.01-2％、0.05-2％、0.5-1％、0.5-2％、1-5％、
2.5-7.5％、5-10％、7.5-12.5％、10-15％、12.5-17.5％、15-20％、17.5-22.5％、20-25％、
22.5-27.5％、25-30％、27.5-32.5％、30-35％、32.5-37.5％或35-40.05％。
17.5％、15-20％、17.5-22.5％、20-25％、22.5-27.5％、25-30％、27.5-32.5％、30-35％、
32.5-37.5％或35-40％。在一些实施例中，第二生色团占组合物重量的大约0.001-1％、
0.001-2％、0.001-0.01％、0.01-0.1％、0.1-1.0％、1-2％、1-5％、2.5-7.5％、5-10％、7.5-
12.5％、10-15％、12.5-17.5％、15-20％、17.5-22.5％、20-25％、22.5-27.5％、25-30％、
27.5-32.5％、30-35％、32.5-37.5％或35-40％。在一些实施例中，生色团或生色团组合的总重量占组合物重量的大约0.005-1％、0.01-2％、0.05-2％、0.5-1％、0.5-2％、1-5％、
2.5-7.5％、5-10％、7.5-12.5％、10-15％、12.5-17.5％、15-20％、17.5-22.5％、20-25％、
22.5-27.5％、25-30％、27.5-32.5％、30-35％、32.5-37.5％或35-40.05％。
[0173] 在一些实施例中，选择一种或多种生色团，从而光活化时其发射荧光是电磁谱中绿光、黄光、橙光、红光及红外光部分内的一种或多种，例如，峰值波长在大约490nm至大约800nm范围之内。在一些实施例中，发射荧光的功率密度是0.005至大约10mW/cm2、大约0.5至大约5mW/cm2。
[0174] 本发明生物光子局部组合物中可以使用的合适的生色团包括但不限于：
[0175] 叶绿素染料
[0176] 示例性叶绿素染料包括但不限于叶绿素a；叶绿素b；油溶叶绿素；菌叶绿素a；菌叶绿素b；菌叶绿素c；菌叶绿素d；原叶绿素；原叶绿素a；两亲叶绿素衍生物1；两亲叶绿素衍生物2。
[0177] 呫吨衍生物
[0178] 示例性呫吨染料包括但不限于曙红B；曙红B(4',5'-二溴-2',7'-二硝基-荧光素二价阴离子)；曙红Y；曙红Y(2',4',5',7'-四溴-荧光素二价阴离子)；曙红(2',4',5',7'-四溴-荧光素二价阴离子)；曙红(2',4',5',7'-四溴-荧光素二价阴离子)甲酯；曙红(2',4',5',7'-四溴-荧光素单价阴离子)p-异丙基苄酯；曙红衍生物(2',7'-二溴-荧光素二价阴离子)；曙红衍生物(4',5'-二溴-荧光素二价阴离子)；曙红衍生物(2',7'-二氯-荧 光素二价阴离子)；曙红衍生物(4',5'-二氯-荧光素二价阴离子)；曙红衍生物(2',7'-二碘-荧光素二价阴离子)；曙红衍生物(4',5'-二碘-荧光素二价阴离子)；曙红衍生物(三溴荧光素二价阴离子)；曙红衍生物(2',4',5',7'-四氯-荧光素二价阴离子)；曙红；曙红联十六烷基吡啶氯离子对；赤藓红B(2',4',5',7'-四碘-荧光素二价阴离子)；赤藓红；赤藓红二价阴离子；赤藓红B；荧光素；荧光素二价阴离子；荧光桃红B(2',4',5',7'-四溴-3,4,5,6-四氯-荧光素二价阴离子)；根皮红B(四氯-四溴-荧光素)；根皮红B；玫瑰红(3,4,5,6-四氯-2',4',
5',7'-四碘荧光素二价阴离子)；派若宁G、派若宁J、派若宁Y；罗丹明染料，如罗丹明包括4,
5-二溴-罗丹明甲酯；4,5-二溴-罗丹明正丁酯；罗丹明101甲酯；罗丹明123；罗丹明6G；罗丹明6G己酯；四溴-罗丹明123；及四甲基-罗丹明乙酯。
5',7'-四碘荧光素二价阴离子)；派若宁G、派若宁J、派若宁Y；罗丹明染料，如罗丹明包括4,
5-二溴-罗丹明甲酯；4,5-二溴-罗丹明正丁酯；罗丹明101甲酯；罗丹明123；罗丹明6G；罗丹明6G己酯；四溴-罗丹明123；及四甲基-罗丹明乙酯。
[0179] 亚甲基蓝染料
[0180] 示例性亚甲基蓝衍生物包括但不限于1-甲基亚甲基蓝；1,9-二甲基亚甲基蓝；亚甲基蓝；亚甲基蓝(16μM)；亚甲基蓝(14μM)；亚甲紫；溴亚甲基紫；4-碘亚甲基紫；1,9-二甲基-3-二甲基-氨基-7-二乙基-氨基-吩噻嗪；及1,9-二甲基-3-二乙基氨基-7-二丁基-氨基-吩噻嗪。
[0181] 偶氮染料
[0182] 示例性偶氮(或二偶氮-)染料包括但不限于甲基紫、中性红、对位红(颜料红1)、苋菜红(偶氮玉红S)、酸性红(偶氮玉红、食品红3、酸性红14)、诱惑红AC(FD&C 40)、酒石黄(FD&C黄5)、橙黄G(酸性橙10)、丽春红4R(食品红7)、甲基红(酸性红2)及紫脲酸铵-红紫酸铵。
[0183] 在本发明的某些方面，本发明中的生物光子组合物的一个或多个生色团可以独立地选自以下任一种：酸性黑1、酸性蓝22、酸性蓝93、酸性品红、酸性绿、酸性绿1、酸性绿5、酸性洋红、酸性橙10、酸性红26、酸性红29、酸性红44、酸性红51、酸性红66、酸性红87、酸性红91、酸性红92、酸性红94、酸性红101、酸性红103、酸性品红、酸性品红、酸性紫19、酸性黄1、酸性黄9、酸性黄23、酸性黄24、酸性黄36、酸性黄73、酸性黄S、吖啶橙、吖啶黄、阿尔新蓝、阿尔新黄、醇溶曙红、茜素、茜素蓝2RC、茜素卡红、茜素花青BBS、茜素花青R、茜素红S、茜素红紫、试铝灵、酰胺黑10B、氨基黑、苯胺蓝WS、蒽蓝SWR、金胺O、Azocannine B、偶氮卡红G、偶氮重氮(Azoic diazo)5、偶氮重氮48、天蓝A、天蓝B、天蓝C、碱性蓝8、碱性蓝9、碱性蓝12、碱性蓝15、碱性蓝17、碱性蓝20、碱性蓝26、碱性棕1、碱性品红、碱性绿4、碱 性橙14、碱性红2(Saffranin O)、碱性红5、碱性红9、碱性紫2、碱性紫3、碱性紫4、碱性紫10、碱性紫14、碱性黄1、碱性黄2、比布里希猩红、俾斯麦棕Y、亮结晶猩红6R、钙红、胭脂红、胭脂红酸(酸性4)、天青石蓝B、中国蓝、虫红、天青石蓝(Coelestine Blue)、铬紫CG、铬变素2R、铬花青R、刚果corinth、刚果红、棉染蓝、棉红、Croceine猩红、藏花素、结晶丽春红6R、结晶紫、大丽紫、金刚绿B、DiOC6、直接靛兰14、直接蓝58、直接红、直接红10、直接红28、直接红80、直接黄7、曙红B、蓝色曙红、曙红、曙红Y、黄色曙红、Eosinol、伊利石榴红B、铬花青R、赤藓红B、乙基曙红、乙基绿、乙基紫、伊文思蓝、坚牢蓝B、坚牢绿FCF、坚牢红B、坚牢黄、荧光黄、食品绿3、焦酚酞、加拉明蓝、倍花青、龙胆紫、氧化苏木精、苏木精、苏木紫、日光坚牢品红BBL、甲蓝、苏木因、苏木精、苏木紫、霍夫曼紫、皇家红、吲哚菁绿、阿利新蓝、阿利新蓝1、阿利新黄1、INT、洋红、胭脂酮酸、Kernechtrot、紫胶、紫胶酸、劳思氏紫、淡绿、丽丝胺绿SF、Luxol坚牢蓝、品红0、品红I、品红II、品红III、孔雀绿、曼彻斯特棕、马休黄、汞溴红、红汞、酸性间胺黄、亚甲基天蓝A、亚甲基天蓝B、亚甲基天蓝C、亚甲基蓝、亚甲基绿、甲基紫、甲基紫2B、甲基紫10B、媒染蓝3、媒染蓝10、媒染蓝14、媒染蓝23、媒染蓝32、媒染蓝45、媒染红3、媒染红11、媒染紫
25、媒染紫39、萘酚蓝黑、萘酚绿B、萘酚黄S、天然黑1、天然红、天然红3、天然红4、天然红8、天然红16、天然红25、天然红28、天然黄6、NBT、天然红、新品红、尼亚加拉蓝3B、夜蓝、尼罗蓝、尼罗蓝A、尼罗红、硫酸尼罗蓝、尼罗红、硝基BT、硝基蓝四唑、核坚牢红、油红O、橙G、地衣红、副品红、荧光桃红B、藻胆素、藻青素、藻红素。藻红蓝蛋白(PEC)、酞菁、苦味酸、丽春红
2R、丽春红6R、丽春红B、二甲苯胺丽春红、丽春红S、报春花、红紫素、派若宁B、派若宁G、派若宁Y、罗丹明B、玫瑰苯胺、玫瑰红、藏红、番红精O、猩红R、猩红、猩红R、紫胶、天狼猩红F3B、砂罗铬花青R、可溶蓝、溶剂黑3、溶剂蓝38、溶剂红23、溶剂红24、溶剂红27、溶剂红45、溶剂黄
94、醇溶曙红、苏丹III、苏丹IV、苏丹黑B、硫黄S、瑞士蓝、酒石黄、硫黄素S、硫黄素T、劳氏紫、甲苯胺蓝、甲苯胺红、苯胺黄G、吖啶黄、锥虫蓝、荧光素钠、维多利亚蓝4R、维多利亚蓝B、维多利亚绿B、水溶蓝I、水溶曙红、二甲苯胺丽春红或黄色曙红。
25、媒染紫39、萘酚蓝黑、萘酚绿B、萘酚黄S、天然黑1、天然红、天然红3、天然红4、天然红8、天然红16、天然红25、天然红28、天然黄6、NBT、天然红、新品红、尼亚加拉蓝3B、夜蓝、尼罗蓝、尼罗蓝A、尼罗红、硫酸尼罗蓝、尼罗红、硝基BT、硝基蓝四唑、核坚牢红、油红O、橙G、地衣红、副品红、荧光桃红B、藻胆素、藻青素、藻红素。藻红蓝蛋白(PEC)、酞菁、苦味酸、丽春红
2R、丽春红6R、丽春红B、二甲苯胺丽春红、丽春红S、报春花、红紫素、派若宁B、派若宁G、派若宁Y、罗丹明B、玫瑰苯胺、玫瑰红、藏红、番红精O、猩红R、猩红、猩红R、紫胶、天狼猩红F3B、砂罗铬花青R、可溶蓝、溶剂黑3、溶剂蓝38、溶剂红23、溶剂红24、溶剂红27、溶剂红45、溶剂黄
94、醇溶曙红、苏丹III、苏丹IV、苏丹黑B、硫黄S、瑞士蓝、酒石黄、硫黄素S、硫黄素T、劳氏紫、甲苯胺蓝、甲苯胺红、苯胺黄G、吖啶黄、锥虫蓝、荧光素钠、维多利亚蓝4R、维多利亚蓝B、维多利亚绿B、水溶蓝I、水溶曙红、二甲苯胺丽春红或黄色曙红。
[0184] 在某些实施例中，本发明的组合物包括上文所列生色团中的任何一个生色团，或它们的组合，从而在施用部位提供生物光子影响。这是这些试剂完全不同的应用，与生色团作为简单的染色剂或作为光聚合的催化剂的用途完全不同。
[0185] 例如，可以根据其发射波长性质(荧光团时)、根据其能量转移潜力、其产生反应性氧种类的能力或其抗菌效果，来选择生色团。这些需要因所需治疗的身体状况而不同。例如，叶绿素对细菌具有抗菌效果。
[0186] 在一些实施例中，组合物包括曙红Y作为第一生色团及玫瑰红、赤藓红、荧光桃红B中的一种或多种作为第二生色团。人们认为，这些组合具有协同效应，因为当活化时，曙红Y能够将能量转移给玫瑰红、赤藓红或荧光桃红B。然后，这种转移的能量以荧光形式放出与/或产生反应性的氧。这种吸收和再发射的光被认为在整个组合物中传输，还传输到治疗部位内。
[0187] 在其它实施例中，组合物包括下述协同组合：曙红Y和荧光素；荧光素和玫瑰红；赤藓红和曙红Y、玫瑰红或荧光素；荧光桃红B和曙红Y、玫瑰红、荧光素和赤藓红中的一种或多种。也可以采用其它协同生色团组合。
[0188] 通过组合物中生色团组合的协同效应，通常无法被活化光(例如LED的蓝光)活化的生色团可以通过被活化光活化的生色团的能量转移而活化。因此，可以根据要求的美容或医学治疗而利用和定制不同性质的光活化生色团。
[0189] 例如，在分子氧存在下，虽然玫瑰红的发射荧光量子产率较低，但是，玫瑰红光活化时单线态氧的收率较高。玫瑰红的峰值吸收在540nm附近，因此，通常用绿光活化。曙红Y的量子产率高，可以采用蓝光活化。将玫瑰红和曙红Y相结合，得到的组合物蓝光活化时可以发射具有治疗作用的荧光和产生单线态氧。在这种情况下，蓝光光活化曙红Y，曙红Y将其部分能量转移给玫瑰红，并以荧光形式放出部分能量。
[0190] 生色团组合在其光活化状态方面也具有协同效应。例如，可以采用两种生色团，其中一种活化时发射蓝光和绿光范围的荧光，另一种发射红光、橙光和黄光范围的荧光，从而彼此补充，以波长范围较广的光照射靶向组织，在靶向组织中渗透不同的深度和提供不同的治疗效果。
[0191] (b)胶凝剂
[0192] 本发明提供包含至少第一生色团和胶凝剂的生物光子组合物，其中胶凝剂提供屏障，从而生物光子局部组合物的生色团基本上不与靶向组织接触。当本发明中的生物光子组合物中存在胶凝剂时，胶凝剂可以使组合物基本上具有抗沥滤性，从而生物光子局部组合物中的生色团或光敏剂基本上不与靶向组织接触。
[0193] 在一些实施例中，生物光子局部组合物允许从生物光子组合物中沥滤出的生色团的重量低于30％、25％、20％、15％、10％、9％、78％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、 1％、0.8％、0.5％或0.1％，或基本上没有所述的生色团被从生物光子组合物中沥滤出来。
[0194] 在一些实施例中，生物光子组合物限制第一生色团的沥滤，从而在生物光子组合物施用到组织上和用光照射的使用过程中，从生物光子组合物中沥滤出的生色团的重量低于生色团总重量的15％。在一些实施例中，生物光子组合物限制第一生色团的沥滤，从而在生物光子组合物局部施用到组织上和用光照射的治疗时间内，沥滤到组织中的生色团的重量低于生色团总重量的30％、25％、20％、15％、10％、9％、78％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.8％、0.5％或0.1％或基本上是0％。在一些实施例中，治疗时间是至少大约5分钟、至少大约10分钟、至少大约15分钟、至少大约20分钟、至少大约25分钟或至少大约30分钟。
[0195] 沥滤可以按照实例5所述测定(参见图4)。在一些实施例中，当将本发明的生物光子组合物通过多孔膜与水溶液接触一段时间后，接触时间与期望的治疗时间相对应，从生物光子组合物中沥滤出、通过多孔膜进入到水溶液中的生色团的重量低于生色团总重量的30％、25％、20％、15％、10％、9％、78％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.8％、0.5％或
0.1％或基本上是0％。在一些实施例中，与治疗时间相对应的时间是至少大约5分钟、至少大约6分钟、至少大约7分钟、至少大约9分钟、至少大约10分钟、至少大约15分钟、至少大约
20分钟、至少大约25分钟或30分钟。
0.1％或基本上是0％。在一些实施例中，与治疗时间相对应的时间是至少大约5分钟、至少大约6分钟、至少大约7分钟、至少大约9分钟、至少大约10分钟、至少大约15分钟、至少大约
20分钟、至少大约25分钟或30分钟。
[0196] 用于本发明的胶凝剂可包含适合用于本发明所述局部生物光子配方的任何成分。胶凝剂可以是能够形成交联(包括物理与/或化学交联)基质的试剂。胶凝剂优选是生物相容的，及生物可降解的。在一些实施例中，胶凝剂能够形成水凝胶或水胶体。合适的胶凝剂是能够形成粘稠液体或半固体的试剂。在优选的实施例中，胶凝剂与/或组合物具有适当的透光性。胶凝剂优选允许生色团保持生物光子活性。例如，要发射荧光，有些生色团需要水合环境。胶凝剂本身或其与其它组分(如水或另一种胶凝剂)结合能够形成凝胶，或在施用到治疗部位或用光照射时，能够形成凝胶。
[0197] 本发明各实施例的胶凝剂包括但不限于聚烷撑氧，尤其是聚乙二醇和聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)共聚物，包括嵌段和无规共聚物；多元醇，如丙三醇、聚丙三醇(尤其是高支化聚丙三醇)，丙二醇和被一个或多个聚烷撑氧取代的丙二醇，如单-、二-和三-聚氧乙烯丙三醇、单-和双-聚氧乙烯丙二醇，及单-和双-聚氧乙烯丙二醇；聚氧乙烯山梨醇、聚氧乙烯葡萄糖；丙烯酸聚合物及其类似物和共聚物，如聚丙烯酸本身、聚甲基丙烯酸、聚(羟基乙基甲基丙烯酸酯)、聚(羟基乙基丙烯酸酯)、聚 (甲基烷基亚砜甲基丙烯酸酯)、聚(甲基烷基亚砜丙烯酸酯)及它们的共聚物，与/或与其它丙烯酸酯的共聚物，如氨基乙基丙烯酸酯和单-2-(丙烯醛基氧基)-乙基琥珀酸酯；聚马来酸；聚(丙烯酰胺)，如聚丙烯酰胺本身、聚(甲基丙烯酰胺)、聚(二甲基丙烯酰胺)，及聚(N-异丙基-丙烯酰胺)；聚(烯醇)，如聚(乙烯醇)；聚(N-乙烯基内酰胺)，如聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(N-乙烯基己内酰胺)，及它们的共聚物，聚恶唑啉，包括聚(甲基恶唑啉)和聚(乙基恶唑啉)；及聚乙烯胺。
[0198] 本发明各实施例的胶凝剂包括聚合物，选自任何合成的或半合成的聚合物材料、聚丙烯酸酯共聚物、纤维素衍生物和聚甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物。在一些实施例中，亲水性聚合物包括高分子量聚合物(即摩尔质量大于大约5,000，在某些情况下，大于大约10,000或100,000或1,000,000)与/或交联聚丙烯酸聚合物。在一些实施例中，聚合物是聚丙烯酸聚合物，粘度是大约10,000-100,000；10,000-80,000；15,000-80,000；10,000-70,
000；15,000-70,000；10,000-60,000；10,000-50,000；10,000-40,000；20,000-100,000；
25,000-90,000；30,000-80,000；30,000-70,000；30,000-60,000；25,000-40,000cP。在一些实施例中，聚合物是高分子量与/或交联聚丙烯酸聚合物，其中聚丙烯酸聚合物的粘度是大约10,000-80,000cP。
000；15,000-70,000；10,000-60,000；10,000-50,000；10,000-40,000；20,000-100,000；
25,000-90,000；30,000-80,000；30,000-70,000；30,000-60,000；25,000-40,000cP。在一些实施例中，聚合物是高分子量与/或交联聚丙烯酸聚合物，其中聚丙烯酸聚合物的粘度是大约10,000-80,000cP。
[0199] 在一些实施例中，胶凝剂包括卡波姆。卡波姆是与烯丙基蔗糖或季戊四醇的烯丙基醚交联的合成高分子量丙烯酸聚合物，分子量是大约3x 106。胶凝机理取决于羧酸单元的形成可溶盐的中和作用。聚合物是亲水的，中和时形成光洁透明的凝胶。卡波姆凝胶具有良好的热稳定性，其凝胶粘度和产率基本上不受温度的影响。作为局部产品，卡波姆凝胶具有最佳的流变性能。这种固有的假塑性流动允许其在剪切终止时立即修复粘度，其高收率和迅速破裂使其易于分配。由于存在游离的羧酸基， 的水溶液本质上呈酸性。这种溶液的中和作用使聚合物交联和胶质化，形成具有所需粘度的粘稠的整体结构。
[0200] 卡波姆可以是分散在水中而形成低粘度酸性(1％分散液的pH大约是3)胶态悬浮液的白色细粉末。悬浮液采用碱，例如，氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铵、低分子量的胺和烷醇胺中和，形成半透明的凝胶。烟碱盐，如烟碱氯化物在pH大约3.5时与卡波姆形成稳定的水溶络合物，在最佳pH大约5.6时非常稳定。
[0201] 在本发明的某些实施例中，卡波姆是Carbopol。此类聚合物可从B.F.Goodrich或Lubrizol获得，商品名称是 71G NF、420、430、475、488、493、910、934、934P、940、971PNF、974P NF、980 NF、981 NF等。正如Brock(Pharmacotherapy, 14:430-7(1994))和Durrani(Pharmaceutical Res.(Supp.)8:S-135(1991))所述，Carbopol是多用途的控释聚合物，属于与聚烯基聚醚交联的合成高分子量非线性丙烯酸聚合物卡波姆系列。在一些实施例中，卡波姆是 974P NF、980 NF、5984 EP、ETD 2020NF、Ultrez 10 NF、934
NF、934P NF或940 NF。在某些实施例中，卡波姆是 980 NF、ETD 2020 NF、Ultrez
10 NF、Ultrez 21或1382聚合物、1342 NF、940 NF。例如，高分子量卡波姆胶凝剂在最终组合物中的重量含量是0.05-10％，优选0.5-5％，更优选1-3％，可以形成粘度大于大约10,
000cP，或优选大于大约15,000cP的凝胶。
NF、934P NF或940 NF。在某些实施例中，卡波姆是 980 NF、ETD 2020 NF、Ultrez
10 NF、Ultrez 21或1382聚合物、1342 NF、940 NF。例如，高分子量卡波姆胶凝剂在最终组合物中的重量含量是0.05-10％，优选0.5-5％，更优选1-3％，可以形成粘度大于大约10,
000cP，或优选大于大约15,000cP的凝胶。
[0202] 在一些实施例中，胶凝剂包含吸湿性与/或亲水性材料，可利用这些材料的吸水性，这些材料还可以防止或限制生色团的沥滤。吸湿性或亲水性材料包括但不限于葡糖胺、糖胺聚糖、聚(乙烯醇)、聚(2-羟基乙基甲基丙烯酸酯)、聚环氧乙烷、胶原蛋白、脱乙酰壳多糖、藻酸盐、聚(丙烯腈)-类水凝胶、聚(乙二醇)/聚(丙烯酸)互穿聚合物网络水凝胶、聚环氧乙烷-聚对苯二甲酸丁二醇酯、透明质酸、高分子量聚丙烯酸、聚(羟基乙基甲基丙烯酸酯)、聚(乙二醇)、四甘醇二丙烯酸酯、聚乙二醇甲基丙烯酸酯和聚(丙烯酸甲酯-共-丙烯酸羟乙酯)。
[0203] 为了防止生色团的沥滤，可以根据胶凝剂的能力，选择一种或多种胶凝剂。例如，可以选择能够增大生物光子组合物粘度的胶凝剂。在一些实施例中，生物光子组合物的粘度是15,000-100,000、15,000-90,000、15,000-80,000、20,000-80,000、20,000-70,000、20,000-50,000、10,000-50,000、15,000-50,000、10,000-40,000、15,000-40,000cP。粘度参数足够高的组合物可以防止或限制生色团从组合物中沥滤出来。本发明的生物光子组合物的粘度采用利用CP-51的锥/板粘度计(Wells-Brookfield)在转速2rpm的条件下进行测定(要确保扭矩>10％紧。转子必须转动至少5次之后才可记录粘度读数。或者，可以采用带转子7的Brookfield DV-II+Pro粘度计以转速50rpm的速度进行测定，测定时间1分钟)。
[0204] 包含脂质或其它可以用于涂布生色团的涂布剂的胶凝剂也可用于限制或防止沥滤。胶凝剂可以是基于蛋白质的材料/天然衍生材料，如透明质酸钠、明胶或胶原蛋白等。胶凝剂可以是多糖，如淀粉、脱乙酰壳多糖、几丁质、琼脂糖、琼脂、刺槐豆胶、角叉菜胶、结冷胶、果胶、藻朊酸盐、黄原胶、瓜尔豆胶等。
[0205] 在一些实施例中，组合物包括占最终组合物重量大约2％以下的透明质酸钠作为单一胶凝剂。在另一个实施例中，组合物包括占最终组合物重量大约4％以上，优选大约 5％以上的明胶作为单一胶凝剂。在另一个实施例中，组合物包括不超过大约10％，优选不超过大约8％的淀粉作为单一胶凝剂。在另一个实施例中，组合物包括占最终组合物重量大约5％以上，优选大约10％以上的胶原蛋白作为胶凝剂。在其它实施例中，采用占最终组合物重量大约0.1-10％，或大约0.5-3％的几丁质作为胶凝剂。在其它实施例中，采用占最终组合物重量0.5％-5％的玉米淀粉，或占最终组合物重量5-10％的淀粉作为胶凝剂。在一些实施例中，组合物中可以采用占最终组合物重量2.5wt％以上的藻朊酸盐作为胶凝剂。在其它实施例中，可以采用占最终组合物重量下述百分比的下述胶凝剂：纤维素凝胶(大约0.3-
2.0％)、魔芋胶(0.5-0.7％)、角叉菜胶(0.02-2.0％)、黄原胶(0.01-2.0％)、阿拉伯树胶(3-30％)、琼脂(0.04-1.2％)、瓜尔豆胶(0.1-1％)、刺槐豆胶(0.15-0.75％)、果胶(0.1-
0.6％)、塔拉胶(0.1-1.0％)、聚乙烯吡咯烷酮(1-5％)、聚丙烯酸钠(1-10％)。也可以使用用量足够使组合物胶凝或使组合物变得足够黏稠的其它胶凝剂，来避免或减少生色团的沥滤。应该理解的是，在存在其它胶凝剂或增稠剂时，可以降低上述胶凝剂的使用量。
2.0％)、魔芋胶(0.5-0.7％)、角叉菜胶(0.02-2.0％)、黄原胶(0.01-2.0％)、阿拉伯树胶(3-30％)、琼脂(0.04-1.2％)、瓜尔豆胶(0.1-1％)、刺槐豆胶(0.15-0.75％)、果胶(0.1-
0.6％)、塔拉胶(0.1-1.0％)、聚乙烯吡咯烷酮(1-5％)、聚丙烯酸钠(1-10％)。也可以使用用量足够使组合物胶凝或使组合物变得足够黏稠的其它胶凝剂，来避免或减少生色团的沥滤。应该理解的是，在存在其它胶凝剂或增稠剂时，可以降低上述胶凝剂的使用量。
[0206] 本发明的生物光子组合物可以进一步包裹在例如膜中。所述膜可以是透明的与/或基本上或完全不渗透的。所述膜可以是液体不能透过但气体如空气可以透过的。在某些实施例中，组合物可以形成包裹生物光子局部组合物的生色团的膜，其中所述膜基本上不渗透液体与/或气体。
[0207] 在一些实施例中，通过在载体介质中的生色团周围提供一层膜，让组合物中的生色团在治疗期间得到保留。在这种情况下，正是这层膜通过(例如)提供一个屏障来限制或阻止生色团的沥滤。载体介质可以是被膜包裹的液体，其中膜足够抵挡生色团的沥滤，从而让从使用中的生物光子组合物中沥滤出的生色团的重量低于生色团总重量的15％。膜可以由一种或多种脂类试剂、聚合物、明胶、纤维素或环糊精等形成。优选地，膜是半透明的或透明的，让光可以透过它进入生色团/从生色团发出。在一个实施例中，组合物是树状高分子，外膜包含聚(丙烯胺)。在另一个实施例中，外膜包含明胶。
[0208] (c)释氧剂
[0209] 根据一些实施例，本发明的组合物可以任选进一步包括一种或多种其它组分，如释氧剂。例如，本发明的生物光子局部组合物可任选包括释氧剂作为氧的来源。过氧化物是含有过氧基(R-O-O-R)的释氧剂，具有链状结构，包含两个氧原子，每个氧原子与另一个氧原子连接并与基团或某些元素连接。
[0210] 当本发明包含释氧剂的生物光子组合物被光照射时，生色团被激发到更高的能态。当生色团的电子返回到更低的能态时，它们放出能级更低的光子，从而导致波长更长的光被发射出(斯托克斯频移)。在合适的环境中，这种被释放的能量中的一些被转移给氧或反应性过氧化氢，导致氧自由基的形成(如单线态氧)。人们认为，生物光子组合物的活化所生成的单线态氧及其它反应性氧种类是以刺激效应方式操作的。也就是说，通过刺激和调节靶向组织细胞中的应激反应路径，在较少暴露于通常有毒的刺激(如反应性氧)的情况下可以实现有益的健康效果。对外源产生的自由基(反应性氧)的内源性响应得到调节，使其对抗外源性自由基的防御能力增加，从而诱导愈合和再生过程的加速。此外，组合物的活化还产生抗菌效果。细菌对暴露于自由基极为敏感，使本发明的组合物实际上是一种杀菌组合物。
[0211] 如上文所述，某些实施例中组合物引起的氧的产生伴随微泡的产生，有利于施用部位生物膜的脱落或去除。这可以改善治疗部位活化光与/或荧光的穿透情况，例如，使细菌菌落失活，使其数量减少。
[0212] 组合物中可以包含的合适的释氧剂包括但不限于：
[0213] 过氧化氢(H2O2)是制备有机过氧化物的初始材料。H2O2是强大的释氧剂，过氧化氢具有独特性质，它分解为水和氧，不会形成任何持久性的有毒残余化合物。组合物中使用的过氧化氢可以在凝胶中使用，例如含6％过氧化氢。本发明组合物中可以使用的合适的过氧化氢的浓度是大约0.1％至大约6％。
[0214] 过氧化脲(亦称为尿素过氧化物、脲过氧化氢、过碳酰胺)可溶于水，并包含大约35％过氧化氢。组合物中使用的过氧化脲可作为凝胶使用，例如，16％过氧化脲，包含5.6％过氧化氢，或12％过氧化脲。本发明组合物中可以使用的合适的过氧化脲的浓度是大约
0.3％至大约16％。过氧化脲以缓-释方式分解为脲和过氧化氢，该过程可通过加热或光化学反应加速。释放的脲[脲，(NH2)CO2)]易溶于水，是强大的蛋白质变性剂。它会提高某些蛋白质的溶解度和增强皮肤与/或粘膜的再水化。
0.3％至大约16％。过氧化脲以缓-释方式分解为脲和过氧化氢，该过程可通过加热或光化学反应加速。释放的脲[脲，(NH2)CO2)]易溶于水，是强大的蛋白质变性剂。它会提高某些蛋白质的溶解度和增强皮肤与/或粘膜的再水化。
[0215] 过氧化苯甲酰由两个与过氧化基团连接的苯甲酰基组成(苯甲酸中的羧酸H被脱除)。人们发现，在用于痤疮的治疗中，过氧化苯甲酰的浓度是2.5％至10％。释放的过氧化基团在灭菌方面非常有效。过氧化苯甲酰还可以促进皮肤更新和毛孔清除，进一步减少细菌数量和减少痤疮。过氧化苯甲酰与皮肤接触时分解为苯甲酸和氧，这两者都没毒。本发明组合物中可以使用的合适的过氧化苯甲酰的浓度是大约2.5％至大约5％。
[0216] 本发明材料或方法中优选使用的具体的释氧剂包括但不限于过氧化氢、过氧化脲或过氧化苯甲酰。过氧酸、碱金属过氧化物、碱金属过碳酸盐、过氧乙酸和碱金属过硼酸盐也可以作为释氧剂。释氧剂可以以粉末、液体或凝胶形式提供。或者，释氧剂也可以与组合物分开施用到组织部位。或者，组合物可以包含一定含量的释氧剂，通过将释氧剂单独施用于治疗部位而增强效果。
[0217] 在本发明的组合物和方法中，任选包括其它组分，或者其它组分可与本发明的生物光子组合物一起使用。这种其它组分包括但不限于愈合因子、生长因子、抗菌剂、皱纹填充剂(如肉毒杆菌毒素、透明质酸或聚乳酸)、胶原蛋白、抗病毒剂、抗真菌剂、抗生素、药物，与/或促进胶原蛋白合成的试剂。这些其它组分可在局部施用本发明的生物光子组合物之前、同时与/或之后以局部方式施用到伤口、皮肤或粘膜上，而且也可以全身施用。下面将对合适的愈合因子、抗菌剂、胶原蛋白，与/或促进胶原蛋白合成的试剂进行讨论。
[0218] (d)愈合因子
[0219] 愈合因子包含在组合物施用部位上促进或增强组织愈合或更新过程的化合物。在本发明组合物光活化期间，治疗部位处皮肤、伤口或粘膜的分子吸收增加。一段时间内，观察到治疗部位血液流动量增加。加入愈合因子，因自由基级联的动态交互作用所引起的淋巴引流增加及可能的渗透平衡变化，都会得到改善或甚至被强化。合适的愈合因子包括但不限于：
[0220] 透明质酸(透明质酸盐)：是一种非硫酸化的糖胺聚糖，广泛分布在整个结缔组织、上皮组织及神经组织中。它是细胞外基质的主要成分之一，显著影响细胞增殖和细胞迁移。透明质酸是皮肤的主要成分，参与组织修复。虽然透明质酸在细胞外基质中大量存在，但是，它对组织流体力学、细胞运动和增殖都有影响，并参与大量细胞表面受体相互作用，特别是那些包含主受体CD44的相互作用。透明质酸酶降解透明质酸。人体内有至少七种类型的透明质酸酶类酶，其中几种酶是肿瘤抑制剂。透明质酸的降解产物、低聚糖及分子量非常低的透明质酸具有促血管生成的性质。此外，最近的研究表明，透明质酸片段，而不是透明质酸的天然高分子量，可以在组织损伤中的巨噬细胞和树突细胞中诱导炎症反应。透明质酸非常适合针对皮肤的生物应用。由于具有较高的生物相容性，透明质酸被用于刺激组织再生。研究已经表明，在愈合的初期出现透明质酸，实际上为介导免疫响应的白细胞创建了空间。它用于合成生物支 架，用于伤口愈合应用及皱纹治疗。本发明组合物中可以使用的透明质酸的合适浓度是大约0.001％至大约3％。
[0221] 葡糖胺：是人体组织内含量最多的单糖之一和生物合成糖基化蛋白质和类脂的前体。它通常用于治疗骨关节炎。葡糖胺的常用形式是其硫酸盐，包括氨基葡萄糖硫酸氯化钠。葡糖胺具有多种作用，包括消炎活性、刺激蛋白聚糖的合成及蛋白水解酶的合成。本发明组合物中可以使用的葡糖胺的合适浓度是大约0.01％至大约3％。
[0223] 此外，藏红花可作为生色团和愈合因子，如作为增效剂。还可以包括其它愈合剂，如生长因子。
[0224] (e)抗菌剂
[0225] 抗菌剂杀灭微生物或抑制它们的生长或累积。示例性抗菌剂(或抗菌试剂)在美国专利申请公开2004/0009227和2011/0081530中进行了列举。本发明方法中使用的合适的抗菌剂包括但不限于酚类和氯化酚类化合物、间苯二酚及其衍生物、双酚化合物、苯甲酸酯(对羟基苯甲酸酯)、卤代碳酰苯胺、聚合物类抗菌剂、噻唑啉、三氯甲基硫代酰亚胺、天然抗菌剂(亦称为“天然精油”)、金属盐和广谱抗生素。
[0226] 本发明中可以使用的酚类和氯代酚类抗菌剂的实例包括但不限于：苯酚；2-甲基苯酚；3-甲基苯酚；4-甲基苯酚；4-乙基苯酚；2,4-二甲基苯酚；2,5-二甲基苯酚；3,4-二甲基苯酚；2,6-二甲基苯酚；4-正-丙基苯酚；4-正-丁基苯酚；4-正-戊基苯酚；4-叔戊基苯酚；4-正-己基苯酚；4-正-正庚基苯酚；单-和多-烷基和芳基卤代酚；对-氯苯基；甲基对-氯酚；
乙基对-氯酚；正-丙基对-氯酚；正-丁基对-氯酚；正戊基-对-氯酚；仲-戊基对-氯酚；正-己基对-氯酚；环己基对-氯酚；正-庚基对-氯酚；正-辛基对-氯酚；邻-氯酚；甲基邻-氯酚；乙基邻-氯酚；正-丙基邻-氯酚；正-丁基邻-氯酚；正-戊基邻-氯酚；叔-戊基邻-氯酚；正-己基邻-氯酚；正-庚基邻-氯酚；邻-苯甲基对-氯酚；邻-苯甲基-间-甲基对-氯酚；邻-苯甲基-m,m-二甲基对-氯酚；邻-苯基乙基对-氯酚；邻-苯基乙基-间-甲基对-氯酚；3-甲基对-氯酚；
3,5-二甲基对-氯酚；6-乙基-3-甲基对-氯酚、6-正-丙基-3-甲基对-氯酚；6-异-丙基-3-甲基对-氯酚；2-乙基-3,5-二甲基对-氯酚；6-仲-丁基-3-甲基对-氯酚；2-异-丙基-3,5-二甲基对-氯酚；6-二乙基甲基-3-甲基对-氯酚；6-异-丙基-2-乙基-3-甲基对-氯酚；2-仲-戊基-3,5-二甲基对-氯酚；2-二乙基甲基-3,5-二甲基对-氯酚；6-仲-辛基-3-甲基对-氯酚；
对-氯-间-甲酚对-溴苯酚；甲基对-溴苯酚；乙 基对-溴苯酚；正-丙基对-溴苯酚；正-丁基对-溴苯酚；正-戊基对-溴苯酚；仲-戊基对-溴苯酚；正-己基对-溴苯酚；环己基对-溴苯酚；
邻-溴苯酚；叔-戊基邻-溴苯酚；正-己基邻-溴苯酚；正-丙基-m,m-二甲基邻-溴苯酚；2-苯基苯酚；4-氯-2-甲基苯酚；4-氯-3-甲基苯酚；4-氯-3,5-二甲基苯酚；2,4-二氯-3,5-二甲基苯酚；3,4,5,6-四溴-2-甲基苯酚；5-甲基-2-戊基苯酚；4-异丙基-3-甲基苯酚；对-氯-间二甲苯酚(PCMX)；氯百里酚；苯氧乙醇；苯氧异丙醇；及5-氯-2-羟基二苯甲烷。
乙基对-氯酚；正-丙基对-氯酚；正-丁基对-氯酚；正戊基-对-氯酚；仲-戊基对-氯酚；正-己基对-氯酚；环己基对-氯酚；正-庚基对-氯酚；正-辛基对-氯酚；邻-氯酚；甲基邻-氯酚；乙基邻-氯酚；正-丙基邻-氯酚；正-丁基邻-氯酚；正-戊基邻-氯酚；叔-戊基邻-氯酚；正-己基邻-氯酚；正-庚基邻-氯酚；邻-苯甲基对-氯酚；邻-苯甲基-间-甲基对-氯酚；邻-苯甲基-m,m-二甲基对-氯酚；邻-苯基乙基对-氯酚；邻-苯基乙基-间-甲基对-氯酚；3-甲基对-氯酚；
3,5-二甲基对-氯酚；6-乙基-3-甲基对-氯酚、6-正-丙基-3-甲基对-氯酚；6-异-丙基-3-甲基对-氯酚；2-乙基-3,5-二甲基对-氯酚；6-仲-丁基-3-甲基对-氯酚；2-异-丙基-3,5-二甲基对-氯酚；6-二乙基甲基-3-甲基对-氯酚；6-异-丙基-2-乙基-3-甲基对-氯酚；2-仲-戊基-3,5-二甲基对-氯酚；2-二乙基甲基-3,5-二甲基对-氯酚；6-仲-辛基-3-甲基对-氯酚；
对-氯-间-甲酚对-溴苯酚；甲基对-溴苯酚；乙 基对-溴苯酚；正-丙基对-溴苯酚；正-丁基对-溴苯酚；正-戊基对-溴苯酚；仲-戊基对-溴苯酚；正-己基对-溴苯酚；环己基对-溴苯酚；
邻-溴苯酚；叔-戊基邻-溴苯酚；正-己基邻-溴苯酚；正-丙基-m,m-二甲基邻-溴苯酚；2-苯基苯酚；4-氯-2-甲基苯酚；4-氯-3-甲基苯酚；4-氯-3,5-二甲基苯酚；2,4-二氯-3,5-二甲基苯酚；3,4,5,6-四溴-2-甲基苯酚；5-甲基-2-戊基苯酚；4-异丙基-3-甲基苯酚；对-氯-间二甲苯酚(PCMX)；氯百里酚；苯氧乙醇；苯氧异丙醇；及5-氯-2-羟基二苯甲烷。
[0227] 间苯二酚及其衍生物也可用作抗菌剂。间苯二酚衍生物的实例包括但不限于：甲基间苯二酚；乙基间苯二酚；正-丙基间苯二酚；正-丁基间苯二酚；正-戊基间苯二酚；正-己基间苯二酚；正-庚基间苯二酚；正-辛基间苯二酚；正-壬基间苯二酚；苯基间苯二酚；苯甲基间苯二酚；苯乙基间苯二酚；苯丙基间苯二酚；对-氯苯甲基间苯二酚；5-氯-2,4-二羟基二苯甲烷；4'-氯-2,4-二羟基二苯甲烷；5-溴-2,4-二羟基二苯甲烷；及4'-溴-2,4-二羟基二苯甲烷。
[0228] 本发明中可以使用的双酚抗菌剂的实例包括但不限于：2,2'-亚甲基双-(4-氯苯酚)；2,4,4'-三氯-2'-羟基-二苯醚，Ciba Geigy(地址：美国新泽西州Florham Park)以商品名 销售的产品；2,2'-亚甲基双-(3,4,6-三氯苯酚)；2,2'-亚甲基双-(4-氯-6-溴苯酚)；双-(2-羟基-3,5-二氯对-己基)硫化物；及双-(2-羟基-5-氯苯甲基)硫化物。
[0229] 本发明中可以使用的苯甲酸酯(对羟基苯甲酸酯)的实例包括但不限于：对羟基苯甲酸甲酯；对羟基苯甲酸丙酯；对羟基苯甲酸丁酯；对羟基苯甲酸乙酯；对羟基苯甲酸异丙酯；对羟基苯甲酸异丁酯；对羟基苯甲酸苄酯；对羟基苯甲酸甲酯钠；及对羟基苯甲酸丙酯钠。
[0230] 本发明中可以使用的卤代碳酰苯胺的实例包括但不限于：3,4,4'-三氯碳酰苯胺，如3-(4-氯苯基)-1-(3,4-二氯苯基)脲，Ciba-Geigy(地址：美国新泽西州Florham Park)以商品名 销售的产品；3-三氟甲基-4,4'-二氯碳酰苯胺；及3,3',4-三氯碳酰苯胺。
[0231] 本发明中可以使用的聚合物抗菌剂的实例包括但不限于：聚六亚甲基双胍盐酸盐；及聚(亚胺基酰亚胺羰基亚胺基酰亚胺羰基亚胺基六亚甲基盐酸盐)，以商品名 IB销售。
[0232] 本发明中可以使用的噻唑啉的实例包括但不限于：以商品名 销售的产品；及2-正-辛基-4-异噻唑啉-3-酮，以商品名 IT-3000 DIDP销售。
[0233] 本发明中可以使用的三氯甲基硫代酰亚胺的实例包括但不限于：N-(三氯甲基硫代)邻苯二甲酰亚胺，以商品名 销售；及N-三氯甲基硫代-4-环己烯-1,2-二甲酰亚胺，以商品名 销售。
[0234] 本发明中可以使用的天然抗菌剂包括但不限于下述物质的油：大茴香；柠檬；柑桔；迷迭香；鹿蹄草；百里香；熏衣草；丁香；酒花；茶树；枫茅；小麦；大麦；芸香草；雪松叶；杉木；肉桂；旋复花草(fleagrass)；老鹳草；檀香；紫罗兰；越橘；桉树；马鞭草；薄荷；安息香胶；罗勒；茴香；枞树；凤仙花；薄荷醇；牛至(ocmea origanuin)；黄连碱；角叉菜(carradensis)；小檗科(Berberidaceac daceae)；拉坦尼根(Ratanhiae longa)；及姜黄。归入天然抗菌剂一类的还可包括人们发现的植物油中能够提供抗菌好处的关键化学成分。
这些化学物质包括但不限于：茴香脑；儿茶酚；莰烯；百里酚；丁香酚；桉叶醇；阿魏酸；法尼醇；扁柏酚；草酚酮；柠檬烃；薄荷醇；水杨酸甲酯；香芹酚；松油醇；马鞭草烯酮；小檗碱；拉坦尼根(ratanhiae)精华；丁香烯氧化物；香茅酸；姜黄；橙花叔醇；及香叶醇。
这些化学物质包括但不限于：茴香脑；儿茶酚；莰烯；百里酚；丁香酚；桉叶醇；阿魏酸；法尼醇；扁柏酚；草酚酮；柠檬烃；薄荷醇；水杨酸甲酯；香芹酚；松油醇；马鞭草烯酮；小檗碱；拉坦尼根(ratanhiae)精华；丁香烯氧化物；香茅酸；姜黄；橙花叔醇；及香叶醇。
[0235] 本发明中可以使用的金属盐的实例包括但不限于元素周期表3a-5a、3b-7b和8族金属的盐。金属盐的实例包括但不限于以下金属的盐：铝；锆；锌；银；金；铜；镧；锡；汞；铋；硒；锶；钪；钇；铈；镨；钕；钷；钐；铕；钆；铽；镝；钬；铒；铊；镱；镏；及它们的混合物。金属离子类抗菌剂的一个实例是HealthShield Technology(地址：美国马萨诸塞州Wakefield)生产、以商品名 销售的一种抗菌剂。
[0236] 本发明可以使用的广谱抗菌剂的实例包括但不限于本发明其它抗菌剂类别中列举的那些抗菌剂。
[0237] 本发明方法中可以使用的其它抗菌剂包括但不限于：吡硫翁，特别是吡硫翁-包括锌络合物，如以商品名 销售的产品；二甲基羟甲基乙内酰脲，以商品名 销售的产品；甲基氯异噻唑啉酮/甲基异噻唑啉酮，以商品名Kathon 销售的
产品；亚硫酸钠；亚硫酸氢钠；咪唑烷基脲，以商品名Germall 销售的产品；二唑烷基脲，以商品名Germall 销售的产品；苯甲醇v2-溴-2-硝基丙烷-1,3-二醇，以商品名
销售的产品；福尔马林或甲醛；碘代丙烯基丁氨基甲酸酯，以商品名Polyphase
销售；氯乙酰氨；六亚甲基四胺；甲基二溴腈戊二腈(1,2-二溴-2,4-二氰基丁烷)，以商品名 销售；戊二醛；5-溴-5-硝基-1,3-二恶烷，以商品名 销售；苯乙
醇；邻-苯基苯酚/钠邻-苯基苯酚钠羟甲基甘氨酸盐，以商 品名Suttocide 销售；聚甲氧基双环恶唑烷，以商品名Nuosept 销售；硫柳汞；二氯苯甲醇；克菌丹；chlorphenenesin；
双氯酚；氯丁醇；月桂酸甘油酯；卤代二苯醚；2,4,4'-三氯-2'-羟基-二苯醚，以商品名销售，并且可从Ciba-Geigy(地址：美国新泽西州Florham Park)获得；及2,2'-
二羟基-5,5'-二溴-二苯醚。
产品；亚硫酸钠；亚硫酸氢钠；咪唑烷基脲，以商品名Germall 销售的产品；二唑烷基脲，以商品名Germall 销售的产品；苯甲醇v2-溴-2-硝基丙烷-1,3-二醇，以商品名
销售的产品；福尔马林或甲醛；碘代丙烯基丁氨基甲酸酯，以商品名Polyphase
销售；氯乙酰氨；六亚甲基四胺；甲基二溴腈戊二腈(1,2-二溴-2,4-二氰基丁烷)，以商品名 销售；戊二醛；5-溴-5-硝基-1,3-二恶烷，以商品名 销售；苯乙
醇；邻-苯基苯酚/钠邻-苯基苯酚钠羟甲基甘氨酸盐，以商 品名Suttocide 销售；聚甲氧基双环恶唑烷，以商品名Nuosept 销售；硫柳汞；二氯苯甲醇；克菌丹；chlorphenenesin；
双氯酚；氯丁醇；月桂酸甘油酯；卤代二苯醚；2,4,4'-三氯-2'-羟基-二苯醚，以商品名销售，并且可从Ciba-Geigy(地址：美国新泽西州Florham Park)获得；及2,2'-
二羟基-5,5'-二溴-二苯醚。
[0238] 本发明方法中可以使用的其它抗菌剂包括美国专利Nos.3,141,321；4,402,959；4,430,381；4,533,435；4,625,026；4,736,467；4,855,139；5,069,907；5,091,102；5,639,
464；5,853,883；5,854,147；5,894,042；和5,919,554，及美国专利申请公开Nos.2004/
0009227和2011/0081530中公开的那些抗菌剂。
464；5,853,883；5,854,147；5,894,042；和5,919,554，及美国专利申请公开Nos.2004/
0009227和2011/0081530中公开的那些抗菌剂。
[0239] (4)使用方法
[0240] 在本发明实施例的一些实施中，本发明的生物光子组合物可以促进伤口愈合或组织修复，特别是不愈合伤口的伤口愈合或组织修复。本发明的生物光子组合物还可用于治疗急性炎症，特别是不愈合伤口的急性炎症。因此，在一些方面，本发明提供一种生物光子疗法治疗不愈合伤口的方法，其中所述方法促进或刺激伤口的愈合。
[0241] 在一些实施例中，本发明提供一种生物光子疗法治疗不愈合伤口的方法，包括：将本发明中的生物光子组合物施用(例如，局部施用，从而覆盖整个伤口)到不愈合伤口部位，及用波长与生物光子组合物中的生色团的吸收光谱重叠的光照射该生物光子组合物。
[0242] 一方面，本发明提供一种生物光子疗法治疗不愈合伤口的方法，包括：向伤口局部施用包含第一生色团的生物光子组合物；及用波长与第一生色团的吸收光谱重叠的光照射所述生物光子组合物；其中生物光子组合物基本上具有抗沥滤性，从而限制治疗期间生色团沥滤到组织内。在一些实施例中，在治疗期间，从生物光子组合物中沥滤到伤口或组织内的生色团的重量低于生色团总重量的30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.8％、0.5％或0.1％或基本上0％。
[0243] 另一方面，本发明提供一种治疗不愈合伤口的方法或提供治疗不愈合伤口的生物光子疗法，包括：向伤口部位局部施用包含第一生色团和胶凝剂的生物光子组合物；用波长与第一生色团的吸收光谱重叠的光照射所述生物光子组合物；其中胶凝剂在治疗期间基本上阻隔了生色团沥滤到伤口部位内。在一些实施例中，在治疗期间，从生物光子组合物中沥滤到伤口或组织内的生色团的重量低于生色团总重量的30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.8％、0.5％或0.1％或基本上0％。
[0244] 在其它实施例中，本发明提供一种治疗急性炎症的方法，包括：向患有急性炎症的靶向皮肤局部施用生物光子组合物，其中生物光子组合物包含第一生色团；用波长与第一生色团的吸收光谱重叠的光照射所述生物光子组合物；其中生物光子组合物基本上具有抗沥滤性，从而限制治疗期间生色团沥滤到组织内。在一些实施例中，在治疗期间，从生物光子组合物中沥滤到组织内的生色团的重量低于生色团总重量的30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.8％、0.5％或0.1％或基本上0％。
[0245] 另一方面，本发明提供一种治疗急性炎症的方法，包括：向患有急性炎症的靶向皮肤局部施用包含第一生色团的生物光子组合物；用波长与第一生色团的吸收光谱重叠的光照射所述生物光子组合物；其中生物光子组合物基本上具有抗沥滤性，从而基本上阻隔治疗期间生色团沥滤到皮肤内。在一些实施例中，在治疗期间，从生物光子组合物中沥滤到伤口或组织内的生色团的重量低于生色团总重量的30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.8％、0.5％或0.1％或基本上0％。
[0246] 适合本发明方法用途的生物光子组合物选自此处所述的生物光子组合物的任一实施例。例如，用于本发明方法的生物光子组合物可以包含光照射时发生至少部分光漂白的第一生色团。第一生色团可以在波长大约200-800nm、200-700nm、200-600nm或200-500nm处吸收。在一个实施例中，第一生色团在波长大约200-600nm处吸收。在一些实施例中，第一生色团吸收波长大约200-300nm、250-350nm、300-400nm、350-450nm、400-500nm、450-650nm、600-700nm、650-750nm或700-800nm的光。在其它实例中，适合本发明方法的生物光子组合物进一步包括至少一个其它生色团(例如，第二生色团)。第二生色团的吸收光谱与第一生色团的发射光谱至少重叠大约80％、50％、40％、30％或20％。在一些实施例中，第一生色团的发射光谱与第二生色团的吸收光谱至少重叠1-10％、5-15％、10-20％、15-25％、
20-30％、25-35％、30-40％、35-45％、50-60％、55-65％或60-70％。
20-30％、25-35％、30-40％、35-45％、50-60％、55-65％或60-70％。
[0247] 用光照射生物光子组合物可能导致能量从第一生色团转移到第二生色团。然后，第二生色团以荧光与/或产生反应性氧的形式放出能量。在本发明的一些实施例中，光照射导致的能量转移并不伴随热量的产生，或者并不导致组织损伤。
[0248] 用于本发明方法的生物光子组合物包含胶凝剂。胶凝剂包括但不限于：类脂(如丙三醇)、乙二醇(如丙二醇)、透明质酸、硫酸盐葡萄糖胺、纤维素衍生物(羟丙 基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素等)、非纤维素多糖(半乳糖甘露聚糖、瓜尔豆胶、角豆树胶、阿拉伯胶、苹婆胶、琼脂、藻朊酸盐等)及丙烯酸聚合物。
[0249] 当所述方法涉及包含至少两种生色团的生物光子组合物时，第一生色团占组合物重量的大约0.01-40％，第二生色团占组合物重量的大约0.001-40％。在一些实施例中，第一生色团占组合物重量的大约0.01-1％、0.5-2％、1-5％、2.5-7.5％、5-10％、7.5-12.5％、10-15％、12.5-17.5％、15-20％、17.5-22.5％、20-25％、22.5-27.5％、25-30％、27.5-
32.5％、30-35％、32.5-37.5％或35-40％。在一些实施例中，第二生色团占组合物重量的大约0.001-1％、0.5-2％、1-5％、2.5-7.5％、5-10％、7.5-12.5％、10-15％、12.5-17.5％、15-
20％、17.5-22.5％、20-25％、22.5-27.5％、25-30％、27.5-32.5％、30-35％、32.5-37.5％或35-40％。在一些实施例中，生色团或生色团组合的总重量占组合物重量的大约0.01-
1％、0.5-2％、1-5％、2.5-7.5％、5-10％、7.5-12.5％、10-15％、12.5-17.5％、15-20％、
17.5-22.5％、20-25％、22.5-27.5％、25-30％、27.5-32.5％、30-35％、32.5-37.5％或35-
40.05％。
32.5％、30-35％、32.5-37.5％或35-40％。在一些实施例中，第二生色团占组合物重量的大约0.001-1％、0.5-2％、1-5％、2.5-7.5％、5-10％、7.5-12.5％、10-15％、12.5-17.5％、15-
20％、17.5-22.5％、20-25％、22.5-27.5％、25-30％、27.5-32.5％、30-35％、32.5-37.5％或35-40％。在一些实施例中，生色团或生色团组合的总重量占组合物重量的大约0.01-
1％、0.5-2％、1-5％、2.5-7.5％、5-10％、7.5-12.5％、10-15％、12.5-17.5％、15-20％、
17.5-22.5％、20-25％、22.5-27.5％、25-30％、27.5-32.5％、30-35％、32.5-37.5％或35-
40.05％。
[0250] 在本发明方法中，可以使用任何光化光光源。任何类型的卤素灯、LED或等离子弧灯或激光器都是合适的。在一些情况下，光是连续光。在其它情况下，光是调制光。合适的光化光光源的主要特点是其发射一个(或多个)波长适合活化组合物中一个或多个光活化剂的光。在一个实施例中，使用氩激光器。在另一个实施例中，使用磷酸钛氧钾(KTP)激光器TM(如GreenLight 激光器)。在另一个实施例中，可以采用日光。在另一个实施例中，光化光光源是LED光固化设备。在另一个实施例中，光化光光源是波长大约200至800nm的光源。在另一个实施例中，光化光光源是波长大约400至600nm的可见光光源。此外，光化光光源应具有合适的功率密度。非准直光源(LED、卤素灯或等离子灯)合适的功率密度是大约1mW/cm2至
2 2 2
大约200mW/cm。激光器光源合适的功率密度是大约0.5mW/cm至大约0.8mW/cm。
2 2 2
大约200mW/cm。激光器光源合适的功率密度是大约0.5mW/cm至大约0.8mW/cm。
[0251] 在本发明方法的一些实施例中，光源在受试者皮肤、伤口或粘膜表面处的能量是大约1mW/cm2至大约500mW/cm2、1-300mW/cm2或1-200mW/cm2，其中施用的能量至少取决于治疗条件、光的波长、受试者皮肤距光源的距离及生物光子组合物的厚度。在一些实施例中，受试者皮肤处的光是大约1-40mW/cm2，或20-60mW/cm2，或40-80mW/cm2，或60-100mW/cm2，或80-120mW/cm2，或100-140mW/cm2，或120- 160mW/cm2，或140-180mW/cm2，或160-200mW/cm2，或110-240mW/cm2，或110-150mW/cm2，或190-240mW/cm2。
[0252] 在一些实施例中，可采用移动设备活化本发明实施例中的生物光子组合物，其中所述移动设备可以发射与生物光子组合物中的生色团的吸收光谱相重叠的发射光谱。所述移动设备有一个显示屏，光发射穿过该显示屏与/或移动设备可以从闪光灯发射光，发射的光可以光活化生物光子组合物。
[0253] 在一些实施例中，可以采用电视机或计算机上的显示屏活化生物光子组合物，其中显示屏可以发射与光活化组合物中光活化剂的吸收光谱相重叠的发射光谱。
[0254] 在一些实施例中，第一与/或第二生色团(若存在的话)可以通过来源于太阳或其它光源的环境光光活化。环境光可视为普通照射，从无可见光源的房间内的所有方向照过来。在一些实施例中，第一与/或第二生色团(若有的话)可以通过电磁谱可见范围内的光进行光活化。照射环境光的时间可以比照射直射光的时间更长。
[0255] 在一些实施例中，可以采用不同的光源活化生物光子组合物，如结合环境光和直射LED光。
[0256] 所需的暴露于光化光的时间长短，将取决于治疗区的表面；治疗损伤、创伤或伤害的类型；光源的功率密度、波长和带宽；生物光子组合物的厚度及治疗时距光源的距离。荧光照射治疗区可在数秒内发生或甚至在不到一秒内发生，但是，为了利用吸收、反射和重新发射的光对本发明组合物的协调效应及其与治疗组织的相互作用，延长照射时间是有益的。在一个实施例中，施用生物光子组合物的组织、皮肤或伤口照射光化光的时间是1分钟至5分钟。在另一个实施例中，施用生物光子组合物的组织、皮肤或伤口照射光化光的时间是1分钟至5分钟。在一些实施例中，生物光子组合物照射1分钟至3分钟。在一些实施例中，光照射的时间是1-30秒、15-45秒、30-60秒、0.75-1.5分钟、1-2分钟、1.5-2.5分钟、2-3分钟、2.5-3.5分钟、3-4分钟、3.5-4.5分钟、4-5分钟、5-10分钟、10-15分钟、15-20分钟、20-25分钟或20-30分钟。在另一个实施例中，光化光的光源在治疗区上方连续移动，照射合适的时间。在另一个实施例中，多次施用生物光子组合物和光化光。在一些实施例中，组织、皮肤或伤口至少照射两次、三次、四次、五次或六次光化光。在一些实施例中，在照射光化光之前先新施用生物光子组合物。
[0257] 在本发明的方法中，可任选在光照射后将生物光子组合物从治疗部位清除。在一些实施例中，生物光子组合物留在治疗部位30分钟以上、1小时以上、2小时以上、3 小时以上。可以采用环境光照射。为了防止干燥，组合物可以采用照射前可以取下的透明或半透明遮盖物(例如聚合物膜)或不透明遮盖物进行遮盖。
[0258] (5)伤口和伤口愈合
[0259] 本发明的生物光子组合物和方法可用于治疗不愈合伤口和促进伤口愈合或肉芽组织形成。本发明的生物光子组合物和方法可以治疗的不愈合伤口包括，例如，急性伤口、不同方式引发的(如卧床时间太长引起的压迫性溃疡、外伤引起的伤口、牙周炎等病症所引起的伤口)、具有不同特点的伤口。在一些实施例中，本发明提供治疗造成皮肤破损或造成伤口的皮肤病、临床感染伤口、灼伤、切口、切除术、撕裂、磨损、刺伤或贯通伤口、枪伤、手术伤口、挫伤、血肿、压伤、疮和溃疡等等，与/或促进它们的愈合的生物光子组合物和方法。
[0260] 本发明的生物光子组合物和方法可用于治疗慢性皮肤溃疡或伤口与/或促进这些伤口的愈合，这些伤口无法通过一系列有序、及时的事件而实现持久的结构性、功能性及美观性闭合。绝大多数慢性伤口可以根据其病原学分为三类：压迫性溃疡、神经病变性(糖尿病足部)溃疡及血管性(静脉或动脉)溃疡。
[0261] 在其它一些实施例中，本发明提供了用于治疗I-IV级溃疡与/或促进I-IV级溃疡愈合的生物光子组合物和方法。在一些实施例中，本发明提供尤其适合II级和III级溃疡的组合物。根据伤口的深度，溃疡可以分为四级：i)I级：伤口限于上皮组织；ii)II级：伤口延伸到真皮；iii)III级：伤口延伸到皮下组织，及iv)IV级(或全层伤口)：骨头露出来的伤口(例如，位于例如较大的转节或骶骨等骨压点的伤口)。
[0262] 例如，本发明提供用于治疗糖尿病溃疡与/或促进糖尿病溃疡愈合的生物光子组合物和方法。由于神经和血管并发症，糖尿病患者容易患足部溃疡和其它溃疡。周围神经病变会导致足部与/或腿部感觉改变或完全丧失。晚期神经病变的糖尿病患者完全丧失了辨别剧痛的能力。患神经病变的患者足部出现任何伤口或创伤时，他们可能数天或数周都完全没注意到。晚期神经病变患者丧失了感觉持续压力刺激的能力，结果，可能出现组织缺血和坏疽，导致，例如，足底溃疡。微血管疾病是糖尿病显著的并发症之一，也会导致溃疡。在一些实施例中，本发明提供了治疗慢性伤口的组合物和方法，其中慢性伤口的特征在于因糖尿病神经病变与/或血管并发症而引起的糖尿病足部溃疡与/或溃疡。
[0263] 在其它实例中，本发明提供用于治疗压迫性溃疡与/或促进压迫性溃疡愈合的生物光子组合物和方法。压迫性溃疡包括褥疮、褥疮性溃疡和坐骨结节溃疡，这些溃疡会 给患者带来巨大的痛苦和不适。压迫性溃疡是由长期施加到皮肤上的压力引起的。因此，由于个人的重量或质量，压力可以施加到患者的皮肤上。当皮肤一个区域供血阻塞或中断两小时或三小时以上时，会形成压迫性溃疡。受影响的皮肤区域会变红、疼痛及坏死。如果不进行治疗，皮肤会露出来，受到感染。因此，疮疡是因长期卧床、坐轮椅与/或戴石膏绷带所造成的压力下皮肤某一区域发生的皮肤溃疡。当一个人卧床不起、失去意识、无法感觉疼痛或不能动时，会发生压迫性溃疡。压迫性溃疡通常发生在身体的骨头突出部分，如臀部区(骶骨或髂嵴)或足跟。
[0264] 成年人组织中伤口的愈合是一个复杂的修复过程。例如，皮肤的愈合过程涉及伤口部位各种专门细胞的补充、细胞外基质和基底膜沉积、血管形成、选择性的蛋白酶活性及表皮再植。
[0265] 正常伤口愈合过程有四个重叠阶段。首先，在止血和炎症阶段(通常为从伤口出现到最初的两天至五天)，血小板聚集从而沉积肉牙，促进纤维蛋白的沉积及刺激生长因子的释放。白血球迁移到伤口部位，开始消解伤口处的碎片和将碎片运走。在此炎症阶段，单核细胞还转化为巨噬细胞，后者释放出生长因子，刺激血管的形成和成纤维细胞的产生。
[0266] 在增生阶段(通常是受伤后两天至三周)，肉牙组织形成，开始上皮形成和收缩。成纤维细胞是该阶段的关键细胞类型，它们通过增生和合成胶原蛋白来填充伤口，提供强大的基质供上皮细胞生长。当成纤维细胞产生胶原蛋白时，从附近血管延伸形成血管，导致形成肉牙组织。肉牙组织通常从伤口底部生长。上皮形成涉及上皮细胞从伤口表面迁移，从而封住伤口。上皮细胞被接触类似细胞的需求推动，并受到充当网格作用的纤维蛋白链网络的引导，这些细胞在网格上迁移。在伤口处出现称为肌成纤维细胞的收缩细胞，帮助伤口闭合。这些细胞显示出胶原蛋白合成和收缩性，并且在肉牙性伤口中比较常见。
[0267] 在重建阶段，即伤口愈合的最后阶段(该阶段历时三周到几年)，伤疤中的胶原蛋白经历反复降解和重新合成。在此阶段，新形成的皮肤的拉伸强度提高。
[0268] 但是，当伤口愈合速度增加时，通常伤疤形成相应增加。结疤是大多数成年动物和人类组织愈合过程的结果。疤痕组织与其代替的组织不同，其功能质量通常更差。疤痕的类型包括但不限于萎缩性疤痕、增生性疤痕和癍痕瘤(keloidal scar)，以及瘢痕挛缩。萎缩性疤痕呈扁平，其表面低于周围皮肤下，形成谷或洞。增生性疤痕是留在原损伤边界内的隆起疤痕，通常含有以异常方式布置的过多的胶原蛋白。癍痕瘤 (keloidal scar)是在原伤口边缘外扩散的隆起疤痕，以位点特异性方式侵入到正常皮肤附近，通常含有以异常方式布置的胶原蛋白螺旋。
[0269] 与此相反的是，正常皮肤由以网织篮式方式布置的胶原蛋白纤维，有助于真皮的强度和弹性。因此，为了使伤口愈合过程更顺利，需要一种方法，不仅刺激胶原蛋白的产生，而且还以减少疤痕形成的方式刺激胶原蛋白的产生。
[0270] 本发明的生物光子组合物和方法通过促进基本上均匀的上皮形成、促进胶原蛋白合成、促进控制收缩，与/或减少疤痕组织形成而促进伤口愈合。在一些实施例中，本发明的生物光子组合物和方法可以通过促进基本上均匀的上皮形成而促进伤口愈合。在一些实施例中，本发明的生物光子组合物和方法促进胶原蛋白合成。在一些实施例中，本发明的生物光子组合物和方法促进控制性收缩。在一些实施例中，本发明的生物光子组合物和方法，例如，通过减少疤痕组织的形成或通过加速伤口闭合过程而促进伤口愈合。在一些实施例中，本发明的生物光子组合物和方法，例如，通过减少炎症而促进伤口愈合。在一些实施例中，生物光子组合物可在伤口闭合后使用，用于优化疤痕修复。在这种情况下，可以定期施用生物光子组合物，例如，一周一次，或按医生或其它保健提供者认为合适的间隔。
[0271] 生物光子组合物可以浸到织物或无纺材料中或海绵中，以伤口敷料的形式施用。可在伤口敷料或组合物内部或附近提供光源，如LED或波导来照射组合物。波导可以是不仅从其两端，而且从其纤体传输光的光纤。例如，波导可以采用聚碳酸酯或聚甲基丙烯酸甲酯制造。
[0272] 可以使用局部或全身的辅助治疗，如抗生素治疗。也可使用负压辅助伤口闭合来帮助伤口闭合与/或清除组合物。
[0273] (6)试剂盒
[0274] 本发明还提供制备与/或施用本发明任一组合物的试剂盒。试剂盒可以包括上文定义的生物光子局部组合物，以及一个或多个光源，施用或清除组合物的装置，组合物与/或光源使用说明书。在一些实施例中，组合物包括至少包含在胶凝剂中的第一生色团。生色团占组合物重量的大约0.001-0.1％、0.05-1％、0.5-2％、1-5％、2.5-7.5％、5-10％、7.5-12.5％、10-15％、12.5-17.5％、15-20％、17.5-22.5％、20-25％、22.5-27.5％、25-30％、
27.5-32.5％、30-35％、32.5-37.5％或35-40％。在组合物包含不止一种生色团的实施例中，第一生色团占组合物重量的大约0.01-40％，第二生色团占组合物重量的大约0.0001-
40％。在一些实施例中，第一生色团占组合物重量的大约0.01-0.1％、 0.05-1％、0.5-2％、
1-5％、2.5-7.5％、5-10％、7.5-12.5％、10-15％、12.5-17.5％、15-20％、17.5-22.5％、20-
25％、22.5-27.5％、25-30％、27.5-32.5％、30-35％、32.5-37.5％或35-40％。在一些实施例中，第二生色团占组合物重量的大约0.001-0.1％、0.05-1％、0.5-2％、1-5％、2.5-
7.5％、5-10％、7.5-12.5％、10-15％、12.5-17.5％、15-20％、17.5-22.5％、20-25％、22.5-
27.5％、25-30％、27.5-32.5％、30-35％、32.5-37.5％或35-40％。在一些实施例中，生色团或生色团组合的总重量占组合物重量的大约0.05-40.05％。在一些实施例中，生色团或生色团组合的总重量占组合物重量的大约0.001-0.1％、0.05-1％、0.5-2％、1-5％、2.5-
7.5％、5-10％、7.5-12.5％、10-15％、12.5-17.5％、15-20％、17.5-22.5％、20-25％、22.5-
27.5％、25-30％、27.5-32.5％、30-35％、32.5-37.5％或35-40.05％。组合物可以包含占组合物重量大约0.01％-40％、0.01％-1.0％、0.5％-10.0％、5％-15％、10％-20％、15％-
25％、20％-30％、15.0％-25％、20％-30％、25％-35％或30％-40％的释氧剂。或者，试剂盒包含的释氧剂是独立于含生色团组合物的组分。
27.5-32.5％、30-35％、32.5-37.5％或35-40％。在组合物包含不止一种生色团的实施例中，第一生色团占组合物重量的大约0.01-40％，第二生色团占组合物重量的大约0.0001-
40％。在一些实施例中，第一生色团占组合物重量的大约0.01-0.1％、 0.05-1％、0.5-2％、
1-5％、2.5-7.5％、5-10％、7.5-12.5％、10-15％、12.5-17.5％、15-20％、17.5-22.5％、20-
25％、22.5-27.5％、25-30％、27.5-32.5％、30-35％、32.5-37.5％或35-40％。在一些实施例中，第二生色团占组合物重量的大约0.001-0.1％、0.05-1％、0.5-2％、1-5％、2.5-
7.5％、5-10％、7.5-12.5％、10-15％、12.5-17.5％、15-20％、17.5-22.5％、20-25％、22.5-
27.5％、25-30％、27.5-32.5％、30-35％、32.5-37.5％或35-40％。在一些实施例中，生色团或生色团组合的总重量占组合物重量的大约0.05-40.05％。在一些实施例中，生色团或生色团组合的总重量占组合物重量的大约0.001-0.1％、0.05-1％、0.5-2％、1-5％、2.5-
7.5％、5-10％、7.5-12.5％、10-15％、12.5-17.5％、15-20％、17.5-22.5％、20-25％、22.5-
27.5％、25-30％、27.5-32.5％、30-35％、32.5-37.5％或35-40.05％。组合物可以包含占组合物重量大约0.01％-40％、0.01％-1.0％、0.5％-10.0％、5％-15％、10％-20％、15％-
25％、20％-30％、15.0％-25％、20％-30％、25％-35％或30％-40％的释氧剂。或者，试剂盒包含的释氧剂是独立于含生色团组合物的组分。
[0275] 在一些实施例中，试剂盒包含不止一种组合物，例如，包含第一组合物和第二组合物。第一组合物可以包含释氧剂，第二组合物可以包含胶凝剂中的第一生色团。第一生色团的发射波长是大约400nm至大约570nm。第一组合物中释氧剂占第一组合物重量的大约0.01％-1.0％、0.5％-10.0％、5％-15％、10％-20％、15％-25％、20％-30％、15.0％-25％、
20％-30％、25％-35％、30％-40％或35％-45％。第二组合物中的生色团可占第二组合物重量的大约0.001-0.1％、0.05-1％、0.5-2％、1-5％、2.5-7.5％、5-10％、7.5-12.5％、10-
15％、12.5-17.5％、15-20％、17.5-22.5％、20-25％、22.5-27.5％、25-30％、27.5-32.5％、
30-35％、32.5-37.5％或35-40％。在第二组合物包含不止一种生色团的实施例中，第一生色团占第二组合物重量的大约0.01-40％，第二生色团占第二组合物重量的大约0.0001-
40％。在一些实施例中，第一生色团占第二组合物重量的大约0.001-0.1％、0.05-1％、0.5-
2％、1-5％、2.5-7.5％、5-10％、7.5-12.5％、10-15％、12.5-17.5％、15-20％、17.5-
22.5％、20-25％、22.5-27.5％、25-30％、27.5-32.5％、30-35％、32.5-37.5％或35-40％。
在一些实施例中，第二生色团占第二组合物重量的大约0.001-0.1％、0.05-1％、0.5-2％、
1-5％、2.5-7.5％、5-10％、7.5-12.5％、10-15％、12.5-17.5％、15-20％、17.5-22.5％、20-
25％、22.5-27.5％、25-30％、27.5-32.5％、30-35％、32.5-37.5％或35-40％。在一些实施例中，生色团或生色团组合的重量占第二组合物重量的大约0.05-40.05％。在一些实施例中，生色团或生色团组合的重量占第二组合物重量的大约0.001-0.1％、0.05-1％、0.5-
2％、1-5％、2.5-7.5％、5-10％、7.5-12.5％、10- 15％、12.5-17.5％、15-20％、17.5-
22.5％、20-25％、22.5-27.5％、25-30％、27.5-32.5％、30-35％、32.5-37.5％或35-
40.05％。
20％-30％、25％-35％、30％-40％或35％-45％。第二组合物中的生色团可占第二组合物重量的大约0.001-0.1％、0.05-1％、0.5-2％、1-5％、2.5-7.5％、5-10％、7.5-12.5％、10-
15％、12.5-17.5％、15-20％、17.5-22.5％、20-25％、22.5-27.5％、25-30％、27.5-32.5％、
30-35％、32.5-37.5％或35-40％。在第二组合物包含不止一种生色团的实施例中，第一生色团占第二组合物重量的大约0.01-40％，第二生色团占第二组合物重量的大约0.0001-
40％。在一些实施例中，第一生色团占第二组合物重量的大约0.001-0.1％、0.05-1％、0.5-
2％、1-5％、2.5-7.5％、5-10％、7.5-12.5％、10-15％、12.5-17.5％、15-20％、17.5-
22.5％、20-25％、22.5-27.5％、25-30％、27.5-32.5％、30-35％、32.5-37.5％或35-40％。
在一些实施例中，第二生色团占第二组合物重量的大约0.001-0.1％、0.05-1％、0.5-2％、
1-5％、2.5-7.5％、5-10％、7.5-12.5％、10-15％、12.5-17.5％、15-20％、17.5-22.5％、20-
25％、22.5-27.5％、25-30％、27.5-32.5％、30-35％、32.5-37.5％或35-40％。在一些实施例中，生色团或生色团组合的重量占第二组合物重量的大约0.05-40.05％。在一些实施例中，生色团或生色团组合的重量占第二组合物重量的大约0.001-0.1％、0.05-1％、0.5-
2％、1-5％、2.5-7.5％、5-10％、7.5-12.5％、10- 15％、12.5-17.5％、15-20％、17.5-
22.5％、20-25％、22.5-27.5％、25-30％、27.5-32.5％、30-35％、32.5-37.5％或35-
40.05％。
[0276] 在一些实施例中，第一组合物可包含液体或粉末形式的第一生色团，第二组合物可包含用于增稠第一组合物的胶凝剂。释氧剂可以包含在试剂盒的第二组合物中或第三组合物中。在一些实施例中，所述试剂盒包括含本发明组合物的容器。在一些实施例中，试剂盒包括第一容器和第二容器，第一容器内盛放包括释氧剂的第一组合物，第二容器内盛放包括至少一种生色团的第二组合物。所述容器可以是不透光的、不透气的与/或防泄漏的。示例性容器包括但不限于注射器、小瓶或小袋。第一组合物和第二组合物可以包括在同一容器内，但两者在使用者将它们混合之前彼此是分开的。例如，容器可以是双室注射器，在将组合物从室内往外推送时，室内的物质发生混合。在另一个实例中，小袋可以包括被一个易碎的膜所分隔的两个室。在另一个实例中，一个组分可以装在注射器中，并可注射到包含第二组分的容器内。
[0277] 生物光子组合物还可以装在容器内，容器包括用于容纳生物光子组合物的一种或多种成分的一个或多个室，以及与该一个或多个室相连接以便从容器内排出生物光子组合物的出口。在一个实施例中，排出生物光子组合物，使组合物的各组分混合，形成生物光子组合物，其中从使用中的生物光子组合物中沥滤出的生色团的重量低于生色团总重量的15％。
[0278] 在其它实施例中，试剂盒包括用于增强组合物治疗效果的全身或局部药物。例如，试剂盒包括用于治疗痤疮或伤口愈合的全身性或局部性抗生素或激素治疗药物。
[0279] 试剂盒中可以包含关于如何按照本发明使用生物光子组合物的书面说明书，或者书面说明书可以包括在包含本发明组合物的容器上，或与该容器放在一起。
[0280] 在一些实施例中，试剂盒可以进一步包含敷料。所述敷料可以是多孔或半多孔结构，用于接收生物光子组合物。敷料可以包含机织或无纺纤维材料。
[0281] 在试剂盒的一些实施例中，试剂盒可进一步包含光源，如波长适合用于活化生物光子组合物中的生色团的便携式灯。便携式灯可以用电池或可以充电。
[0282] 在一些实施例中，试剂盒进一步包含一种或多种波导。
[0283] 根据本发明，识别相当的组合物、方法和试剂盒是本领域技术人员熟悉的，除常规试验外不再需要进行其它实验。根据下述实例，将更全面地了解本发明，这些实例仅作解释之用，无论如何都不应视为限制本发明。
[0284] 实例
[0285] 下面的实例用于解释本发明各实施例的实施。它们并不旨在限制或定义本发明的全部范围。
[0286] 实例1
[0287] 根据本发明的一个实施例(含12％过氧化脲)，对凝胶中的(i)浓度大约0.09mg/mL的荧光素钠盐,(ii)浓度大约0.305mg/mL的曙红Y，及(iii)浓度大约0.09mg/mL的荧光素钠盐和浓度大约0.305mg/mL的曙红Y的混合物的光动力学性质进行了评价。采用flexstation 384II分光光度计，参数如下：模式：荧光，激发：460nm，发射光谱：465-750nm。吸收光谱和发射光谱示于图5A和5B中，图中表明，组合中的生色团之间发生了能量转移。
[0288] 实例2
[0289] 对水溶液中的(i)终浓度0.18mg/mL的荧光素，(ii)浓度大约0.305mg/mL的曙红Y，及(iii)浓度大约0.18mg/mL的荧光素和浓度大约0.305mg/mL的曙红Y的混合物的光动力学性质进行了评价。采用flexstation 384II分光光度计，参数如下：模式：荧光，激发：460nm，发射光谱：465-750nm。吸收光谱和发射光谱示于图6A和6B中，图中表明，组合中的生色团之间发生了能量转移。
[0290] 实例3
[0291] 根据本发明的一个实施例，对凝胶(含大约12％的过氧化脲)(A组)中的(i)浓度大约0.085mg/mL的玫瑰红，(ii)终浓度大约0.44mg/mL的荧光素钠盐，(iii)浓度大约0.305mg/mL的曙红Y，及(iv)上述(i)、(ii)和(iii)的混合物的光动力学性质进行了评价。
采用flexstation 384II分光光度计，参数如下：模式：荧光，激发：460nm，发射光谱：465-
750nm。吸收光谱和发射光谱示于图7A和7B中，图中表明，生色团组合中的生色团之间发生了能量转移。
采用flexstation 384II分光光度计，参数如下：模式：荧光，激发：460nm，发射光谱：465-
750nm。吸收光谱和发射光谱示于图7A和7B中，图中表明，生色团组合中的生色团之间发生了能量转移。
[0292] 实例4
[0293] 度大约0.44mg/mL的荧光素钠盐，(iii)浓度大约0.305mg/mL的曙红Y，及(iv)上述(i)、(ii)和(iii)的混合物的光动力学性质进行了评价。采用flexstation 384 II分光光度计，参数如下：模式：荧光，激发：460nm，发射光谱：465-750nm。吸收光谱和发射光谱示于图8A和8B中，图中表明，在没有释氧剂的条件下，生色团组合中的生色团之间发生了能量转移。
[0294] 在下述生色团之间也出现了能量转移：曙红Y和玫瑰红；荧光桃红B和曙红Y；荧光桃红B、曙红Y和荧光素，以及其它组合。可以合理推断的是，本发明中的生物光子组合物中也会发生这种能量转移。
[0295] 实例5-使用聚碳酸酯膜的沥滤试验
[0296] 图4说明了用于对本发明中的生物光子组合物中的生色团或其它组分(如释氧剂)的沥滤进行评价的体外释放试验的实验设置。在此体外试验中，在一块直径2.4-3cm、厚度10微米、孔径3微米的圆形聚碳酸酯(PC)膜的上表面上施用一层2mm厚的生物光子组合物。
膜的下面与一个密闭的腔室(即接收器腔)内的磷酸盐盐水缓冲溶液(PBS)直接接触。然后，在不同的时间点(例如，在5、10、20和30分钟)从接收器腔内取样(100μl x 2)，利用分光光度计或任何其它合适的方法对生物光子组合物中的生色团或任何其它组分的浓度进行评价。
膜的下面与一个密闭的腔室(即接收器腔)内的磷酸盐盐水缓冲溶液(PBS)直接接触。然后，在不同的时间点(例如，在5、10、20和30分钟)从接收器腔内取样(100μl x 2)，利用分光光度计或任何其它合适的方法对生物光子组合物中的生色团或任何其它组分的浓度进行评价。
[0297] 例如，当测试的生色团是曙红时，可以使用大约517nm的波长(吸光度)。然后，根据同时测定的、用PBS配制的浓度已知的生色团标样，计算生色团的浓度。也可利用过氧化物试棒(如Quantofix Peroxide 25,Sigma Aldrich)对过氧化物(如释氧剂指示剂)的存在进行评价。
[0298] 表1总结了本发明中的不同生物光子组合物的沥滤数据。所有组合物都是可以涂开的半透明凝胶，粘度是大约10,000-80,000cP。对于表1中的含过氧化物的所有组合物来说，接收器腔内的过氧化氢的含量都比较低。分光光度法检测生色团的方法可以测量0.2μg/ml以上的生色团浓度。对于测试的所有生物光子组合物来说，生色团的释放量随时间而增加。对于所有组合物来说，在培养5分钟、10分钟、15分钟和25分钟后，沥滤出的生色团的量低于生色团总重量的15％(仅举例来说，对包含100mg生色团的组合物来说，15％沥滤表示有15mg的生色团从组合物中沥滤出来(即不再包含在组合物内))。除含过氧化脲的卡波姆聚合物凝胶中的曙红Y(0.2％)之外，所有测试组合物即使在30分钟(该时间比本发明一些实施例的治疗时间要长)后生色团的沥滤仍小于15％。
[0299] 还对照射对生色团从生物光子组合物中沥滤的影响进行了研究。我们发现，在相距5cm处用光照射生物光子组合物5分钟会诱导生色团光漂白。实际上，生色团在大约2-3分钟内光漂白。在这种情况下，接收器腔内的这些生色团无法检测出来。因此，在涉及光照射的治疗期间，可以合理地预期，生色团的沥滤量甚至比表1给出的结果还要低。
[0300] 表1：本发明实施例的生物光子组合物中释放的生色团百分含量与时间的关系。
[0301]
[0302]
[0303] 实例6-本发明中的生物光子组合物的血管生成潜力
[0304] 为了对本发明中的生物光子组合物的血管生成潜力进行评价，建立了人体皮肤模型。简单地说，将基于卡波姆聚合物、含过氧化脲的凝胶中的含荧光团(曙红Y和赤藓红)的生物光子组合物放置在含成纤维细胞和角化细胞的人体皮肤模型上面。当单独按照实例5测试时，在不超过30分钟的时间内，这种可以涂开的半透明生物光子组合物从生物光子组合物中所沥滤出的生色团的重量低于生色团总重量的15％。利用孔径20微米的尼龙网将皮肤模型和组合物分开。然后，在距离光源5cm的地方，用蓝光(“活化光”)照射组合物5分钟，。活化光由LED灯发射的光组成，光的平均峰值波长大约400-470nm，10cm处测量的功率密度是7.7J/cm2至11.5J/cm2。采用活化光照射时，生物光子组合物发射出荧光(图9)。由于生物光子组合物与细胞的接触有限，成纤维细胞与角化细胞主要暴露于活化光和生物光子组合物所发射的荧光。然后，在之前平板接种在基质胶中的人体主动脉内皮细胞上涂覆来自经过处理的人体3D皮肤模型的调节介质。24小时后通过显微镜观察和监测内皮细胞管的形成情况。来自经过光照射处理的3D皮肤模型的调节介质诱导体外内皮管的形成，表明通过由成纤维细胞和角化细胞所产生的因子，光处理(蓝光和荧光)对血管形成存在间接影响。采用来自未经治疗的皮肤样品的普通培养液及条件培养液作为对照，它们都没有诱导内 皮管的形成。图9是一个发射光谱，示出了生物光子组合物发射的光的强度随时间变化的情况。
[0305] 实例7-蛋白质分泌和基因表达谱
[0306] 采用受伤的和未受伤的3D人体皮肤模型(EpiDermFT，MatTek Corporation)评价本发明中的生物光子组合物引发明显的蛋白质分泌和基因表达谱的潜力。简单地说，将在基于卡波姆聚合物、含过氧化脲的凝胶中的含曙红和赤藓红的生物光子组合物放置在不同条件下[生长因子(培养基1X)、50％生长因子(培养基0.5X)和没有生长因子(培养基0X)]培养的受伤和未受伤3D人体皮肤模型的上面。在实例6的试验中，在30分钟试验期间，可以涂开的半透明生物光子凝胶的生色团沥滤量小于15％。利用孔径20微米的尼龙网将皮肤模型和组合物分开。然后，用蓝光(“活化光”)照射每种皮肤模型-组合物组合5分钟，组合物距离光源5cm。活化光由LED灯发射的光所组成，光的平均峰值波长是大约440-470nm，5cm处的功率密度是60-150mW/cm2，5分钟后的总密度是大约18-39J/cm2。对照样由未采用光照射的3D皮肤模型组成。
[0307] 光照射24小时后测量基因表达谱和蛋白质分泌谱。通过抗体阵列(RayBio Human Cytokine抗体阵列)分析细胞因子的分泌，通过PCR阵列(PAHS-013A,SABioscience)分析基因表达，并通过GAPDH和LDH释放测定细胞毒性。结果(表2和表3)表明，在受伤皮肤片段上、在非饥饿状态中，光处理能提高伤口愈合的早期炎症阶段的蛋白质分泌和基因表达水平。在模拟慢性伤口的饥饿状态下，与对照样相比，分泌的炎性蛋白水平并未增加。令人感兴趣的是，在细胞水平上，光治疗对未受伤皮肤模型的影响远低于其对受伤皮肤插入片段的影响，表明光治疗具有细胞水平上的影响。这似乎加速了伤口愈合过程的炎症阶段。由于缺少其它细胞类型，例如3D皮肤模型中的巨噬细胞，没有出现抗炎反馈，这似乎可以用于解释伤口闭合延迟的原因。在光治疗中未观察到细胞毒性。
[0308] 表2–在第3天时，经治疗样品和未经治疗对照样品之间的分泌比具有统计学显著差异的蛋白质的清单。双箭头表示分泌比超过2倍。
[0309]
[0310]
[0311] 表3–第一个24小时期间经治疗样品和未经治疗对照样品的表达比具有统计学显著差异的基因的清单。双箭头表示分泌比超过2倍。
[0312]
[0313] 实例8-瓣闭合
[0314] 在威斯塔鼠鼠背尾部掀起一个长方形皮瓣。在皮瓣下面插入一个硅胶片，防止皮瓣粘附和从下面组织向皮瓣再灌注。在皮瓣闭合后，将本发明的一个实施例中的生物光子凝胶以薄薄的单层(2mm)施用到背部皮瓣上，用峰值波长大约440-470nm的LED光源的光照射5分钟。这种可以涂开的生物光子凝胶包括卡波姆凝胶和过氧化脲中的荧光团，凝胶的粘度是大约10,000cP至50,000cP，当按照实例5进行测试时， 在不超过30分钟的时间内的沥滤量小于15％。在处理后9天清除生物光子凝胶，从皮瓣的不同区域采集皮肤样本用于组织学分析。与那些未处理组相比，处理组的Ki67阳性染色事件数量明显大得多(P＝0.02)，表明这种处理可能调节参与伤口愈合的细胞的增生(图10)。由外单位的一名病理学家所进行的检查表明，与对照组相比，处理组上皮凝固性坏死明显减少(P<0.05)，纤维状基质(真皮)增加。
[0315] 实例9-对于从乙醇浸泡纸上清除生物光子组合物的评价
[0316] 将日常用的白色打印纸浸泡在70％乙醇(EtOH)中。将本发明不同实施例的2mm厚的生物光子组合物(表4)放在浸泡过的纸上5分钟。5分钟后，用70％EtOH洗去组合物。还对包含曙红(0.017％)、二氧化硅颗粒、变性淀粉和过氧化氢的组合物进行了试验。
[0317] 结果表明，本发明中的包含脲凝胶的生物光子组合物并没有给白纸染上颜色。包含曙红和另一种亲水聚合物(淀粉)的组合物与二氧化硅颗粒的结合，并没有给纸染上颜色。
[0318] 表4.对于从纸上清除生物光子组合物的评价
[0319]
[0320] 实例10-生物光子组合物照射期间散热评价
[0321] 在皮肤类型不同的志愿者的手上涂抹3mm厚的一层本发明一个实施例中的、含有包含
[0322] 在卡波姆凝胶中的荧光性生色团的生物光子组合物，用功率密度大约50-150mW/cm2的蓝色LED灯，在距离光源5cm的地方照射皮肤5分钟。这种生物光子凝胶可以涂开，按照实例6进行试验时，从生物光子组合物中所沥滤出的生色团的重量低于生色团总重量的15％。将测温计探头放在皮肤表面的组合物内，在组合物照射期间实时监测温度。还对同一志愿者在不涂组合物采用同一种光照射时的皮肤温度进行测定。测试的皮肤类型是
Fitzpatrick分类标准的III型(白色皮肤，有时灼伤和逐步晒 黑)、IV型(米色至棕色皮肤，很少灼伤和容易晒黑)和VI型皮肤(黑色皮肤，不会灼伤，容易晒黑)。结果示于表5中。
Fitzpatrick分类标准的III型(白色皮肤，有时灼伤和逐步晒 黑)、IV型(米色至棕色皮肤，很少灼伤和容易晒黑)和VI型皮肤(黑色皮肤，不会灼伤，容易晒黑)。结果示于表5中。
[0323] 表5.照射5分钟期间生物光子组合物下面皮肤的温度与仅照射但不涂任何组合物的皮肤温度对比
[0324]
[0325] 涂抹了生物光子组合物的所有皮肤类型都显示温度上升比裸露皮肤(不涂生物光子组合物)慢，因此，生物光子组合物具有缓冲效果。光照射5分钟后，施用生物光子组合物的所有志愿者的皮肤温度都达到最高温度39.9℃，相比之下，仅接受光照射的裸露皮肤的最高温度是40℃。志愿者总体未感觉到任何疼痛、灼伤或不适。
[0326] 实例11-选择生物光子组合物中的生色团的浓度
[0327] 采用分光光度计和活化蓝光，对具有不同的生色团浓度的生物光子组合物的荧光光谱进行了研究。曙红Y和荧光素的示例性荧光光谱分别如图11A和11B所示。已发现，这些生色团所发射的荧光随浓度增加而迅速增加，但是，当浓度进一步增加时，荧光增加的速度减慢，达到一个平稳状态。由于生色团浓度增加时更多的光被生色团吸收，因此，穿过组合物的活化光随浓度增加而下降。因此，根据本实例，可以根据用于处理组织的活化光和荧光素的所需比例和水平，来选择本发明中的生物光子组合物中的生色团的浓度。在一些实施例中，对曙红Y来说，浓度应在迅速增加的区域之后，即0.5至1mg/mL(图11A)。
[0328] 因此，可以根据所需的活化光和荧光来选择浓度。在一些实施例中，对曙红Y来说，浓度应在迅速增加的区域之后，即大约0.5至大约1mg/mL(图11A)。熟悉本领域的技术人员还应考虑某组合物中的其它组分对荧光的影响，并相应地改变生色团的浓度。例如，有些胶凝剂与有些生色团结合，可能降低它们的荧光性。其中一个实例是白蛋白。在这种情况下，组合物中可以使用浓度更高的生色团。
[0329] 实例12-曙红和玫瑰红的协同作用
[0330] 通过制备下述组合，对本发明各实施例中两个生色团之间的协同效应进行了研究：
[0331] 1–12％脲凝胶中的曙红Y(0.035％)+玫瑰红(0.085％)。
[0332] 2–12％脲凝胶中的玫瑰红(0.085％)
[0333] 众所周知，当采用绿光进行光活化时，在释氧剂存在的情况下，玫瑰红在氧产生方面的量子产率较高。众所周知，在被光活化时，曙红Y的发射荧光量子产率高；当它处于凝胶中时，它可以被蓝光至少部分地活化。在释氧剂存在时，经过光活化的曙红Y在氧产生方面的量子产率并不高。当将曙红Y和玫瑰红结合在一起时，这两个生色团都被同样的蓝光所活化，如图12所证明。
[0334] 图12中的左边面板示出了光学显微镜下所看到的暴露于活化光之前(x250)的组合物的照片。在这两种组合物中都可以看到有小气泡形成。在右边面板可以看到，采用蓝光照射后，包含曙红Y和玫瑰红组合的组合物的气泡急剧增多，而仅含玫瑰红的组合物的气泡并未增多。这表明能量从曙红Y转移到玫瑰红，导致氧的形成。
[0335] 实例13-可涂开组合物的粘度
[0336] 对不同浓度的基于卡波姆聚合物的凝胶对本发明中的生物光子组合物实施例的适合性进行了评价。对凝胶的粘度、铺展性和留在组织上原位不动的能力进行了评价。凝胶包含卡波姆940、甘油、丙二醇、水以及少量螯合剂、pH调节剂、愈合因子和防腐剂。对卡波姆940含量不同但其它所有组分浓度保持不变的十个凝胶组合物进行了测试。采用(1)
Brookfield DV-II+Pro粘度计：转子7，转速50rpm，1分钟；和(2)Brookfield HN粘度计，转子CP51，转速2rpm，对粘度进行了评价。根据在表面上形成2mm厚的层的难易程度及与表面形状贴合的能力，来对其易于铺展的能力进行了评价。为了模拟伤口而用活检穿孔器在猪排上打一个直径8mm的孔，将每一种凝胶涂在猪排表面上，厚度2mm，对它们保留在原位不动的能力进行了评价。然后，对猪排进行定位，从而涂有凝胶的表面与水平面呈大约90°(即凝胶基本上垂直)，然后，在室温下让其保留5分钟。结果总结在表6中。
Brookfield DV-II+Pro粘度计：转子7，转速50rpm，1分钟；和(2)Brookfield HN粘度计，转子CP51，转速2rpm，对粘度进行了评价。根据在表面上形成2mm厚的层的难易程度及与表面形状贴合的能力，来对其易于铺展的能力进行了评价。为了模拟伤口而用活检穿孔器在猪排上打一个直径8mm的孔，将每一种凝胶涂在猪排表面上，厚度2mm，对它们保留在原位不动的能力进行了评价。然后，对猪排进行定位，从而涂有凝胶的表面与水平面呈大约90°(即凝胶基本上垂直)，然后，在室温下让其保留5分钟。结果总结在表6中。
[0337] 表6.对于含有不同浓度的卡波姆的凝胶的粘度、铺展性和原位保持能力的评价。
[0338]
[0339]
[0340] 在卡波姆超过重量的0.5％及更高时，取得竖立时不会流动的凝胶。卡波姆含量超过重量的0.5％但低于于重量的2％的凝胶可以铺展成2mm厚的层。这些凝胶适合作为本发明中的生物光子组合物的胶凝剂。在本发明中的生物光子组合物中，也可以与增稠剂或稀释剂一起使用其它浓度的卡波姆。此外，其它卡波姆牌号、聚合物和其它胶凝剂也可能具有一些性质，令其适合于作为本发明中的组合物中的胶凝剂来使用。
[0341] 实例14-不愈合伤口的愈合
[0342] 采用本发明实施例所公开的生物光子组合物和方法治疗16名患者的不愈合伤口(II期和III期压迫性溃疡)。这些慢性伤口之前3个月进行了几次治疗，如通过外科清创、敷料、水胶体等进行治疗，但是，这些治疗对这些慢性伤口均无效。
[0343] 可涂开的生物光子组合物是一种凝胶，它包括一种包含在卡波姆凝胶中的荧光团及一种释氧化合物(过氧化脲，虽然也可以使用其它任何释氧化合物)，凝胶的粘度是大约10,000cP-50,000cP，按照实例5进行测定，30分钟内的沥滤率小于15％。在伤口上局部施用薄薄的一层生物光子组合物，并用功率密度大约50-150mW/cm2的蓝色LED灯在5cm的距离照射伤口5分钟。清除生物光子组合物。每个伤口每周治疗两次。按伤口总闭合率确定疗效。伤口闭合的定义通过间隔两周的两次查看，确认皮肤再上皮化、没有渗液或不需要敷料。次要终点评价治疗的安全性和耐受性、压迫性溃疡各期的变化、感染的发生情况及伤口破裂情况。
[0344] 虽然所有这些伤口对前几个月内进行的其它伤口愈合治疗没有反应，但它们均对生物光子方法和组合物有反应，逐渐出现肉芽生成。在案例研究结束时(大约8个月)，在没有手术介入的情况下，8例伤口完全闭合(50％)，总闭合平均时间是11.3周，中值时间是9周。这些数值比预期的要好。达到50％愈合的平均时间是2周(中 值时间是2.7周)。在治疗开始后的第12周，有5例伤口已经完全闭合。在4周随访期后，所有闭合伤口仍然保持闭合。另有两名患者通过手术(皮肤移植)实现了伤口闭合。一名患者逐渐闭合，但是，该名患者需要转到另外一家医学中心。如果患者不转院的话，这个伤口也可能已经闭合，使闭合伤口数量达到9例。另有两名患者在随访中失去联系。三名患者在8个月时伤口未闭合，但是伤口正在缓慢愈合。其中一名患者伤口进展良好，但反复发作的大便失禁使伤口严重感染，为了进行抗生素治疗，中止了生物光子治疗。
[0345] 此案例研究中接受治疗的9名患者的情况如下。他们都是伤口愈合被延迟的截瘫患者。
[0346] 案例1：在图13中，示出了II级不愈合骶骨伤口。这名一名四肢瘫痪的男性患者，在住院期间形成了复杂的伤口。在接受生物光子治疗之前，这名患者接受了几次手术治疗，伤口愈合治疗包括清创、局部皮瓣、皮片移植和水胶体、水凝胶、抗菌剂和抗生素治疗等多次尝试。这名患者急切需要伤口愈合/闭合，防止伤口扩大和可能的骨髓炎，但是，无法进行游离组织移植手术。接受生物光子治疗时，该伤口已经有4个月，治疗包括每周两次施用生物光子组合物，接着用光照射，然后清除组合物。经过大约6个月的伤口治疗，伤口稳定修复，从严重的慢性无法手术的伤口缓解为可以采用手术进行治疗的伤口。伤口表面积和深度明显减小。由于该患者在伤口闭合前搬离当地，不得不终止治疗，但是，预期伤口会闭合。图13A清楚地表明了肉芽组织稀少的顽强的慢性伤口。在采用生物光子组合物和方法治疗大约3.5个月后，伤口的总体外观得到改善(图13B)。出现了健康的肉芽组织和向伤口中心生长的新的皮肤。在大约6个月时(图13C)，伤口继续改善，尺寸减小，同时保持连续健康的伤口中心。
[0347] 案例2：这是一名62岁的女性患者，因椎间盘突出、痉挛性轻瘫和行动不便而发展为III级骶骨褥疮，具有明显的皮下隧道。在采用生物光子组合物治疗前，采用湿-干敷料、水胶体和水凝胶包扎伤口，治疗褥疮。伤口愈合无进展，发展为10周的慢性无响应皮下伤口。采用生物光子组合物和方法，每周治疗伤口两次，治疗大约7个月。治疗期间未出现任何不良事件，伤口在从开始治疗之日算起的大约7个月时完全闭合。图14A示出了在时间零点时皮下III级伤口的情况。可以观察道隧道(由椭圆形形状所示)。在治疗大约7个月后，伤口闭合，没有隧道(图14B)。
[0348] 案例3：这是一名51岁的女性截瘫患者，有两处II级骶骨褥疮。在接受生物光子组合物和方法治疗之前，这些伤口采用区域皮瓣和几种伤口敷料(水胶体、透明粘合 剂敷料、抗生素和锌敷料)治疗，结果未成功。采用生物光子组合物和方法，每周治疗伤口两次，治疗大约4个月。治疗期间未出现任何不良事件，伤口在从开始治疗之日算起的大约4个月时完全闭合。图15A示出了时间零点时的伤口情况，伤口因几个无缓解的II级溃疡而无法愈合。伤口在治疗4个月后闭合(图15B)。与不愈合状态相比，愈合的伤口保持非肥厚性外观，具有出色的弹性和正常的肌理。
[0349] 案例4：这是一名32岁的截瘫患者，在几个月内形成了III级褥疮。尽管优化了风险因子，伤口仍然从II级发展成了III级。这名患者存在不断发展的骶骨褥疮，2-3周内该区域发展为明显的全厚度坏死(图16A-16C)。在发生褥疮和坏死的1个月后，开始生物光子方法治疗。每周用生物光子方法治疗两次，治疗4个月。在接受生物光子治疗后，伤口体积大幅减小，肉芽表面非常整洁。由于这名患者转到别的医疗机构，治疗不得不中止。在时间零点(图16A)时，伤口明显是中心坏死的严重褥疮。当下面的坏死部分转到表面时，伤口终于好转。
第一个月对伤口进行了观察，在第一个月的第3周时，伤口恶化，从II-III级转为明显的III级，出现坏死区域(图16C)。开始接受生物光子治疗两个月后(图16E)(即伤口观察时间零点起3个月(图16A)，观察到伤口周围收缩，同时肉芽中心连续改善。在采用生物光子方法治疗
4个月后(图16F(即伤口观察时间零点起5个月(图16A))，伤口出现健康的肉芽床层，伤口中心和周围肉芽组织体积增加。
第一个月对伤口进行了观察，在第一个月的第3周时，伤口恶化，从II-III级转为明显的III级，出现坏死区域(图16C)。开始接受生物光子治疗两个月后(图16E)(即伤口观察时间零点起3个月(图16A)，观察到伤口周围收缩，同时肉芽中心连续改善。在采用生物光子方法治疗
4个月后(图16F(即伤口观察时间零点起5个月(图16A))，伤口出现健康的肉芽床层，伤口中心和周围肉芽组织体积增加。
[0350] 案例5：这是一名41岁的II级骶骨褥疮患者。在接受生物光子治疗之前，这名患者在几个月内已经接受了多次伤口愈合治疗，但情况没有改善。采用生物光子组合物和方法，每周治疗伤口两次，治疗大约2.5个月。治疗期间未出现任何不良事件，从开始治疗起，伤口在大约2.5个月时完全闭合。在时间零点时，伤口是顽强的不愈合慢性伤口(图17A)。在治疗开始前的几周内，伤口本身保持灰色。在治疗1个月后(图17B))，伤口外观改善，出现健康的肉芽组织沉积和伤口闭合区域。在接受生物光子方法和组合物治疗大约2.5个月后(图17C)，伤口稳定闭合，外观健康。
[0351] 案例6：这是一名41岁的III级足跟溃疡女性患者，继发于未释放的压力。在接受生物光子组合物和治疗方法治疗之前，伤口采用几种愈合方法进行了治疗，包括外科清创、湿-干敷料、水凝胶和抗生素软膏，但情况没有改善。采用生物光子组合物和方法，每周治疗伤口两次，治疗大约4个月。治疗期间未出现任何不良事件，伤口在从开始治疗之日算起的大约4个月时完全闭合。在时间零点时，伤口是III级足跟溃疡，存在不愈合伤口中经常观察到的坏死组织腐痂(伤口“焦痂”)(图18A)。在治疗大 约2.5个月后，伤口表面面积减小，同时，中心部分改善，伤口周围闭合(图18B)。在采用生物光子组合物和方法治疗大约4个月后，伤口闭合(图18C)。
[0352] 案例7：这是一名32岁的截瘫患者，左脚脚后跟内侧有III级压迫性溃疡。在采用生物光子方法治疗之前，伤口已经采用酶促清创、水胶体和水凝胶进行了治疗。伤口采用生物光子组合物和方法每周治疗两次，共治疗11周。治疗期间未出现任何不良事件，伤口在从开始治疗之日算起的大约11个月时完全闭合。在时间零点，伤口是III级压迫性溃疡，宽2cm，中心腐烂(图19A)。治疗大约8周后，伤口尺寸缩小，中心肉芽组分改善(图19B)。大约11周后，伤口继续改善，实现最大周围挛缩(图19C)。
[0353] 案例8：这是一名32岁的截瘫患者，左脚脚后跟外侧有III级压迫性溃疡。在采用生物光子方法治疗之前，伤口已经采用酶促清创、水胶体和水凝胶进行了治疗。采用生物光子组合物和方法，每周治疗伤口两次，治疗大约10.5个月。治疗期间未出现任何不良事件，从开始治疗起，伤口在大约10.5个月时完全闭合。在采用生物光子治疗之前，伤口是III级压迫性溃疡，在很长一段时间内被延迟(图20A)。伤口在大约10.5个月后闭合，中心肉芽组分改善，周围伤口边缘出现一致挛缩(图20B)。
[0354] 案例9：这是一名四肢瘫痪的患者，发展成了III级压迫性溃疡，已经有大约4个月了。此名患者接受了几次伤口敷料治疗，但治疗不成功。采用生物光子组合物和方法，每周治疗伤口两次，治疗5个月。虽然患者血清白蛋白减少(血清白蛋白减少与伤口愈合不良有关)，但在伤口闭合后，可以看到伤口明显挛缩，伤口深度减小。最后，只采用少量皮片移植，伤口即能够闭合。在治疗之前，伤口是III级压迫性溃疡伤口，毫无改善，中心肉芽生成情况非常差(图21A)。在治疗进展期间，尽管患者存在伴发疾病因素，但是，伤口尺寸明显缩小(图21B-21D)。因此，从这些案例研究可以看到，采用本发明的生物光子组合物和方法刺激了以前对治疗无响应的不愈合伤口的修复。还可以看到，这些伤口以加速方式愈合，也就是说，原本可能需要数年才能闭合的伤口在一年内就闭合了。此外，伤口似乎“完全”愈合。这意味着伤口基底部有肉芽组织生成，新生的速度比伤口边缘闭合的速度更快。换句话说，与伤口中心部位相比，伤口边缘部位的修复被延迟。这是有利的，因为闭合伤口在闭合的表面之下不是空心的(闭合伤口常常会出现空心现象)。因此，伤口的完整性更牢固，不大可能开裂或破裂。这也减少了疤痕的数量或程度，在这些患者中也观察到了这一点。
[0355] 实例15-与伤口中心部位的愈合相比，伤口边缘部位的愈合被延迟
[0356] 在进行任何研究程序之前，在采用本发明定义的生物光子组合物治疗的第1周、第2周、第4周、第20周，用直径3mm的一次性圆形活检凿钻取活组织开展检查。取两个样品：一个从伤口周边取样，一个从伤口中心取样。在用石蜡打底之前，用70％乙醇(不是在福尔马林中)固定组织。利用对TGFβ1特异性的抗体(图22A和23A，伤口周围；及图22B和23B，伤口中心)；对IGF1R特异性的抗体(图24A和25A；伤口周边，及图24B和25B，伤口中心)对MGF特异性的抗体(图26A和27A，伤口周边；及图26B和27B，伤口中心)；及VEGF特异性抗体(图28A和
29A，伤口周边；及图28B和29B，伤口中心)对伤口周边和伤口中心的伤口愈合进行评价。数据示于图22至29中，图中表明，在采用本发明定义的生物光子组合物治疗30天后，伤口中心TGFβ1,IGF1R、MGF和VEGF的含量比伤口周边增加，表明与伤口中心相比，伤口周边的愈合被延迟。
29A，伤口周边；及图28B和29B，伤口中心)对伤口周边和伤口中心的伤口愈合进行评价。数据示于图22至29中，图中表明，在采用本发明定义的生物光子组合物治疗30天后，伤口中心TGFβ1,IGF1R、MGF和VEGF的含量比伤口周边增加，表明与伤口中心相比，伤口周边的愈合被延迟。
[0357] 应该理解的是，本发明并不限于此处描述和阐明的具体实施例，而是包括所附权利要求书中定义的本发明范围之内的所有变动和更改。
[0358] 此处引用的所有文件均通过引用而并入到本发明中。
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