本发明涉及含有加兰他敏的口服控释组合物，以及该控释组合物 的制备方法。

加兰他敏(I)是一种从Caucasian雪花莲Galanthus woronowi 的球茎中分离的叔生物碱(Proskurnina，N.F.和Yakoleva，A.P. 1952，Alkaloids of Galanthus woronowi.II.Isolation of a new alkaloid.(In Russian.)Zh.Obschchei Khim.(J.Gen.Chem.) 22，1899-1902)。从普通的雪花莲Galanthus nivalis中也分离出了 该物质(Boit，1954)。

加兰他敏的化学名称是[4aS-(4aα，6β，8aR*)]- 4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并 [3a，3，2-ef][2]苯并吖庚因-6-醇；无论是该基本化合物还是其氢溴 酸盐均是左旋的。加兰他敏是公知的乙酰胆碱酯酶抑制剂，它对尼古 丁受体位点具有活性、而对毒蕈碱受体位点不具有活性。该物质可以 通过人的血脑屏障，并且治疗有效剂量的该物质没有表现出严重的副 作用。

在东方国家，在麻醉实践中，加兰他敏被广泛地用作箭毒逆转剂 (参见Paskow的综述，1986)并且在西方也进行了试验性的应用(参见 Bretagne和Valetta，1965：Wislicki，1967；Consanitis，1971)。

从20世纪70年代起，在德国和奥地利，加兰他敏已经由Waldheim (Sanochemia Gruppe)以NivalinTM的商品名出售，用于例如面部神 经痛等适应症。

在EP-0,236,684(US-4,663,318)中描述了加兰他敏或其类似物 或其可药用酸加成盐在制备治疗阿尔茨海默氏痴呆(AD)以及相关痴 呆药物中的应用。该专利仅仅一般性地公开了可能的加兰他敏剂型。

CA-1,326,632一般性地公开了加兰他敏的缓释制剂。

在EP-0,449,247和WO-94/16707中公开了加兰他敏治疗酒精中 毒的应用以及经透皮治疗系统(TTS)或贴剂给药。类似地，在WO- 94/16708中公开了加兰他敏采用经皮治疗系统(TTS)或贴剂给药治疗 尼古丁依赖的应用。DE-4,342,174公开了用于神经气体中毒的治疗。

E.Snorrason的许多申请公开了加兰他敏、其类似物及其可药用 盐在制备治疗躁狂(US-5,336,675)、慢性疲劳综合征(CFS)(EP- 0,515,302；US-5,312,817)、苯并二氮杂治疗的副作用(EP- 0,515,301)和精神分裂症治疗(US-5,633,238)药物中的应用。在这些 申请和专利例如US-5,312,817中，公开了许多加兰他敏氢溴酸盐的 即时释放片剂。

WO-97/47304公开了通过直接压片制备的速溶或即时释放加兰他 敏片剂。这些以及其他本领域已知的即时释放片剂以8小时的时间间 隔每天给药两次(b.i.d.)或三次(t.i.d.)。活性成分的血浆水平 通常是迅速升高(很早的Tmax和较高的Cmax)并快速下降(约6-8小时 后达到低谷)。

如果能够达到所需的有效血浆水平，用加兰他敏进行治疗被认为 是最合适的。此外，峰值(Cmax)应该尽可能低和平坦以使可能的副作用 发生和严重性降低。前面所述的要求不仅仅适用于单剂量给药，也适 用于重复剂量给药(直至达到稳态)。尤其是，当治疗患有阿尔茨海默 症的患者时，盼望最佳的功效是在白天保持有效血浆水平；而在夜间 加兰他敏的血浆水平可以较低。对于其他疾病的治疗，例如治疗睡眠 障碍呼吸如打鼾和呼吸暂停(WO-97/22339)，则希望得到相反的情 形，即在夜间保持有效血浆水平，而在白天加兰他敏的血浆水平可以 较低。为了使患者和看护人员受益，特别希望的药物剂型是每天仅仅 给药一次并达到8小时(夜间)至16小时(白天)的有效血浆水平。

本发明涉及含有加兰他敏作为活性成分的控释制剂，其特征在于 该制剂包括含有加兰他敏或其可药用酸加成盐、水溶性可药用赋形剂 和任选的其他可药用赋形剂的颗粒，所述颗粒用控制释放速度的膜包 衣进行包衣。含有治疗有效量的所述控释制剂的剂型可以每天一次给 患者口服用药。在优选的剂型中，部分加兰他敏以即时释放形式存 在，例如以没有控制释放速度的膜包衣的颗粒形式存在，或者以即时 释放的小片形式存在，或者以在控释制剂上的夹套形式存在。

优选的是，本发明制剂含有加兰他敏氢溴酸盐(1∶1)形式的加兰 他敏。

水溶性赋形剂可以方便地是成膜聚合物。适用的水溶性成膜聚合 物是在20℃，当溶解在2％水溶液中时，具有1-100mPa.s表观粘度 的聚合物。例如，水溶性聚合物可以选自下列一组： -烷基纤维素例如甲基纤维素， -羟基烷基纤维素例如羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基 纤维素和羟基丁基纤维素， -羟烷基烷基纤维素例如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素， -羧基烷基纤维素例如羧基甲基纤维素， -羧基烷基纤维素的碱金属盐例如羧甲基纤维素钠， -羧基烷基烷基纤维素例如羧甲基乙基纤维素， -羧基烷基纤维素酯， -淀粉， -果胶例如羧甲基支链淀粉钠， -壳多糖衍生物例如脱乙酰壳多糖， -多糖例如藻酸、其碱金属和铵盐、角叉菜胶、半乳甘露聚糖、西黄 蓍胶、琼脂、阿拉伯胶、瓜尔胶和黄原胶， -聚丙烯酸及其盐， -聚甲基丙烯酸及其盐、甲基丙烯酸酯共聚物， -聚乙烯醇， -聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物， -聚氧化烯例如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷以及环氧乙烷与环氧丙烷的 共聚物。

未列举的可药用并具有如上定义的适当物理-化学性质的聚合 物同样适用于制备本发明的颗粒。

优选的水溶性聚合物是例如羟丙基甲基纤维素(Methocel， Pharmacoat)，聚甲基丙烯酸酯(Eudragit E)，羟基丙基纤维素 (Klucel)或聚维酮。特别优选的水溶性聚合物是羟丙基甲基纤维素 或HPMC。所述HPMC含有足够的羟丙基和甲氧基以使其具有水溶性。 甲氧基取代度为约0.8至约2.5、并且羟丙基的摩尔取代为约0.05 至约3.0的HPMC通常是水溶性的。甲氧基的取代度是指纤维素分子 的每一葡糖酐单元中存在的平均甲基醚基数。羟丙基摩尔取代是指与 纤维素分子的每一葡糖酐单元反应的平均环氧丙烷的摩尔数。羟丙基 甲基纤维素是美国采用的hypromellose的名称(参见Martindale， The Extra Pharmacopoeia，第29版，第1435页)。优选使用具有 低粘度、即约5mPa.s的羟丙基甲基纤维素，例如羟丙基甲基纤维素 29105mPa.s。″2910″这四个数字中的前两位表示甲氧基的大约百分 数，第三和第四位数是羟丙基的大约百分组成。5mPa.s是在20℃2％ 水溶液的表观粘度值。

合适的HPMC包括那些粘度为约1至约100mPa.s、特别是约3 至约15mPa.s、优选约5mPa.s的HPMC。最优选的粘度为5mPa.s 的HPMC是市售的HPMC 29105mPa.s。同样优选的是与聚乙二醇400 混合的HPMC，该物质由Colorcon(UK)以OpadryTM OY7240 clear出 售。

药物与聚合物的重量比为17∶1至1∶5，优选10∶1至1∶3。 如果是(加兰他敏氢溴酸盐)∶(HPMC 2910 5mPa.s)，则所述比例可 以是约10∶1至约1∶3，最好是7∶1至1∶2。加兰他敏氢溴酸盐 与其他水溶液聚合物的重量比可以由本领域专业人员通过简单的实 验加以确定。根据实际需要确定下限。

特别是，本发明涉及颗粒，该颗粒含有(a)中心的圆形或球形芯、 (b)水溶性聚合物与加兰他敏氢溴酸盐(1∶1)层或包衣膜、(c)任选的 封闭包衣聚合物层和(d)控制释放速度的膜包衣。芯的直径为约250 至约1,180μm(16-60目)，优选约600至约1,180μm(16-30目)。

本文上述大小的小丸、珠或芯可以通过经CRC手册(第64版，第 F-114页)所述的标称标准实验筛筛分获得。标称标准实验筛的特征在 于筛目/孔的宽度(μm)、DIN 4188(mm)，ASTM E 11-70(No)，Tyler (mesh)或BS 410(mesh)标准值。在该说明书和权利要求书中，粒径 以筛目/孔的宽度μm值和ASTM E11-70标准中的相应筛号表示。

适于用作本发明颗粒中芯的材料是多种多样的，条件是所述材料 是可药用、具有适当的大小(约16-60目)并且是坚固的。所述材料的 实例是聚合物例如塑料树脂；无机物例如二氧化硅、玻璃、羟基磷灰 石、盐(氯化钠或氯化钾、碳酸钙或碳酸镁)等；有机物例如活性碳、 酸(柠檬酸、富马酸、酒石酸、抗坏血酸等)以及糖类及其衍生物。特 别合适的材料是糖类例如糖、低聚糖、多糖及其衍生物，例如葡萄糖、 鼠李糖、半乳糖、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇、糊精、麦芽糖糊 精、纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉(玉米、大米、土 豆、小麦、木薯淀粉)等糖类。

适于用作本发明颗粒中芯的特别优选的材料是16-60目糖球(USP 22/NF XVII，p.1989)，该糖球由62.5％-91.5％(w/w)蔗糖以及余量 的淀粉和可能的糊精组成，该糖球是药物惰性或中性的。因此，这些 芯在本领域中作为中性小糖丸也是已知的。

根据药物与聚合物的重量比，水溶性聚合物与加兰他敏如本文所 述形成层(比例＞10∶1)或包衣或包衣膜(比例＜10∶1)。

作为可选择的所述药物涂层或药物包衣惰性小丸，可以由按照本 领域已知的制粒和成球方法制备的颗粒或球状体(球形颗粒)制备含 有加兰他敏的合适的颗粒。

控制释放速度的膜包衣含有水不溶性聚合物和任选的增塑剂。所 述聚合物是乙基纤维素，增塑剂选自癸二酸二异丁酯、邻苯二甲酸二 乙酯和柠檬酸三乙酯。通过加入特定量的上述水溶性聚合物、优选 HPMC可以改变水不溶性聚合物的性质。加入水溶性聚合物特别适合于 加速药物开始作用。对于本发明的颗粒来说，乙基纤维素∶HPMC的比 例可以是100∶0至约70∶30、特别是约80∶20至约72.5∶27.5、 尤其是约75∶25至约72.5∶27.5。可以在水分散液(AquacoatTM， SureleaseTM)或在有机溶剂系统中的溶液中，将控制释放速度的膜包 衣包覆在药物涂覆的芯上。合适的有机系统包括醇例如甲醇或乙醇， 以及任选地包括氯代烃例如二氯甲烷。

控制释放速度的膜包衣的重量是未包衣颗粒的3％-15％、特别是 约4％至约12％。活性成分从颗粒中释放的速度约与控制释放速度的 膜包衣的厚度成反比。

在药物芯与控制释放速度的膜包衣之间任选地存在封闭包衣。在 药物涂覆的芯上施加封闭包衣聚合物以防止在加工过程中颗粒粘着 并且防止药物向控制释放速度的膜包衣中迁移。优选的是，使用一薄 层HPMC 2910 5mPa.s和聚乙二醇(PEG)、特别是聚乙二醇400作为封 闭包衣聚合物层。

此外，本发明还可以含有各种添加剂例如增稠剂、润滑剂、表面 活性剂、防腐剂、络合剂和螫合剂、电解质或其他活性成分。

可以将本发明的颗粒填充到硬明胶胶囊中，使得每一剂型含有治 疗有效量、例如8-32mg的活性成分。当70-80％加兰他敏包含在 控释颗粒中、并且剩余的20-30％加兰他敏包含在即时释放形式中 时，可以得到有利的药代动力学特性(快速生效、浓度峰值和谷底 值)，优选的是控释颗粒含75％加兰他敏，即时释放形式含25％加兰 他敏。

为了达到所需的药代动力学，该剂型中可以充填以不同速率释放 活性成分的颗粒，其中包括至少一种缓慢释放活性成分的颗粒和至少 一种更快速释放活性成分的颗粒，特别是一种即时释放活性成分的颗 粒，例如没有控制释放速度膜的所述颗粒。可以将不同颗粒依次填充 到胶囊中，或者可以将它们预先混合，并将所得预混合物填充到胶囊 中(考虑可能的分隔)。

或者，本发明的控释颗粒还可以含有如上所述的水溶性聚合物顶 部包衣以及几乎是一经食入即释放的加兰他敏，以确保其快速发生作 用。

另一种可供选择的能提供所述药代动力学特性，即快速生效、平 坦峰值和谷底值的剂型的解决方案包括用上述控释颗粒(70-80％，优 选75％加兰他敏剂量)与一种或多种含有剩余20-30％、优选25％加兰 他敏的小片填充胶囊。在WO-97/47304中描述了合适的即时释放加兰 他敏片剂。

本发明还涉及上述制剂的制备方法，包括将加兰他敏或其可药用 盐与水溶性赋形剂混合形成药物芯，任选地对该药物芯包上封闭包 衣，然后包上控制释放速度的膜包衣。

本发明颗粒可以方便地按照下列方式进行制备。通过将适当量的 加兰他敏氢溴酸盐和水溶性聚合物溶解在合适的溶剂系统中制备药 物包衣溶液。合适的溶剂系统包括纯化水或醇，优选乙醇(可以是变 性的，例如用丁酮变性)。固体即加兰他敏氢溴酸盐和水溶性聚合物 在药物包衣溶液中的量可以是10-30％(w/w)，优选约25％。在包衣 过程中优选搅拌该溶液。

药物包衣方法(工业规模)是在装有Wurster底部喷雾插件(例 如18英寸Wurster插件)的流化床制粒机(例如Glatt WSG-30型或 GPCG-30型)中方便地进行的。实验室规模的包衣方法可以在装有6 英寸Wurster底部喷雾插件的Glatt WSG-1型流化床制粒机中方便 地进行。显然，方法参数取决于所用的设备。

需要小心地控制喷雾速度。喷雾速度太慢会造成一些药物包衣溶 液喷雾干燥，并因此导致产品损失。喷雾速度太快会使得随后的附聚 作用过湿。附聚是最严重的问题，开始可以使用较低的喷雾速度，并 随着包衣过程的进行和颗粒的增大逐渐增加喷雾速度。

施加药物包衣溶液的雾化气压也会影响包衣的效果。雾化气压低 会导致形成较大的液滴并增加附聚的趋势。雾化气压高会造成使药物 溶液喷雾干燥的危险，但这不是问题。因此，雾化气压可以设置为几 乎最大值。

通过操作装置上的排气阀可以监测流化空气体积，并且可以将流 化空气体积设置为使颗粒状物循环最佳化的条件。空气体积太小会使 得颗粒状物的流化不充分；空气体积太大会干扰颗粒状物的循环，这 是因为在装置中形成逆流气流。在该方法中，通过将排气阀开至其最 大体积的约50％，并随着包衣过程的进行逐渐增加开口至其最大体积 的约60％可以获得最佳条件。

包衣方法优选使用约50℃至约55℃的入气口温度进行。温度过 高可以使方法加速，但其缺点是溶剂蒸发得太快以致于包衣液不能均 匀地分布在颗粒状物的表面，结果形成高孔隙率的药物包衣层。随着 已包衣颗粒状物总体积的增加，药物的溶解明显下降至无法接受的水 平。显然，最佳的操作温度还将取决于所使用的设备、芯的性质、批 次体积、溶剂和喷雾速度。

在下面的实施例中将会更详细地描述为达到最佳包衣结果所采 用的参数设置。在那些参数条件下进行的包衣操作得到了可高度再现 的结果。

在通过有机溶液施加控制释放速度的膜之后，为了减少残留溶剂 的含量，可以用任何适宜的干燥装置方便地使颗粒状物干燥。使用真 空滚筒干燥器，在约60℃至约90℃、优选约80℃的温度和约150-400 mbar(15-40kPa)、优选200-300mbar(20-30kPa)减低的压力下 进行至少24小时、优选约36小时的干燥，可以得到很好的结果。真 空滚筒干燥器可以方便地以其最小速度、例如2-3rpm旋转。干燥 后，将药物包衣的芯过筛。

在装有Wurster底部喷雾插件的流化床制粒机中或者在粉末包衣 装置中将封闭包衣层施加在药物包衣的芯上。封闭包衣溶液可以通过 将适当量的封闭包衣聚合物溶解在合适的溶剂系统中进行制备。该系 统是例如纯化水或醇、优选乙醇(可以是变性的，例如用丁酮变性)。 封闭包衣聚合物在封闭包衣喷雾溶液中的量可以是5-10％(w/w)，优 选约6.6％。在封闭包衣过程中优选搅拌该封闭包衣喷雾溶液。在下 面的实施例中将更详细地描述适当的条件。

施加封闭包衣聚合物层之后还需要进行干燥步骤。在喷雾完成后 的约5-15分钟，以设定的参数使用该装置可以容易地除去过量的溶 剂。

在装有Wurster底部喷雾插件的流化床制粒机中，将控制释放速 度的膜包衣聚合物层施加在药物(或封闭)包衣的芯上。控制释放速 度的膜包衣悬浮液或溶液可以通过将适当量的控制释放速度的膜包 衣聚合物悬浮或溶解在合适的溶剂系统中进行制备。该系统是例如纯 化水或醇、优选乙醇(可以是变性的，例如用可以与醇、优选甲醇或 乙醇混合的丁酮、二氯甲烷变性)。控制释放速度的膜包衣聚合物在 喷雾悬浮液或溶液中的量可以是5-40％(w/w)，优选约30％。在喷雾 干燥过程中优选搅拌该控制释放速度的膜包衣喷雾悬浮液或溶液。实 施该最后一步方法的参数设定基本上与前面的包衣过程中所用参数 相似。在下面的实施例中将更详细地描述适当的条件。

所有的包衣方法优选在惰性气氛、例如氮气氛下进行。包衣装置 优选是落地的，并提供适当的包括有效冷凝系统的溶剂回收系统。

可以采用标准的自动胶囊填充机，将颗粒填充到硬明胶胶囊中。 合适的接地和消电离装置可以有利地防止静电荷的产生。

胶囊的填充速度会影响重量分布，因此需要进行监控。当以最大 速度的约75％-85％的速度进行操作、以及在多数情况下全速进行操作 时可以得到很好的结果。

本发明的剂型具有上述有利的药代动力学特性(即快速生效、平 坦的峰值和谷底值)，它们能够在Apparatus 2(USP 23，<711>溶 解，第1791-1793页，桨式，50rpm)中，在37℃、于500ml USP 缓冲液(pH6.8)中，于1小时内释放占总量20-40％的加兰他敏氢 溴酸盐，并且在10小时内释放超过总量80％的加兰他敏氢溴酸盐。在 每天反复给药至达到稳恒状态后，所述剂型可以提供10-60ng/ml 平均最大加兰他敏血浆浓度，和3-15ng/ml平均最小血浆浓度。

本发明制剂每天给药一次，可以在24小时内释放治疗有效量的 加兰他敏。

本发明还涉及适用于商售的药物包装，其包括容器、权利要求1 所述的加兰他敏制剂，以及指导如何服用该制剂的所述包装的书面材 料。

所述药物包装可以对那些‘乙酰胆碱酯酶抑制剂’幼稚的患者， 即此前从未接触过乙酰胆碱酯酶抑制剂的患者滴定给药，对这些患 者，首先从小的、良好耐受的剂量开始，然后接触更高的剂量直至达 到最佳剂量。所述包装通常包括由

(a)第一组7-14个含5-10mg加兰他敏的剂量单位，

(b)第二组7-14个含10-20mg加兰他敏的剂量单位，

(c)第三组7-14个含15-30mg加兰他敏的剂量单位，和

(d)任选地7个含20-40mg加兰他敏的剂量单位

组成的连续21-35天的剂量单位。

或者，该药物包装可以用于治疗那些‘乙酰胆碱酯酶抑制剂’耐 受的患者，即此前已接触过乙酰胆碱酯酶抑制剂并对最佳剂量耐受的 患者。所述包装通常包括含有15-30mg加兰他敏的日剂量单位。

治疗人的阿尔茨海默痴呆以及相关痴呆、同时基本上降低(避免) 与乙酰胆碱酯酶抑制剂有关的副作用的方法，包括给需要该治疗的人 施用治疗有效量的权利要求1所述的加兰他敏控释制剂，所述有效量 是足以缓解所述阿尔茨海默痴呆以及相关痴呆、而不足以引起所述副 作用的量。

相关的痴呆包括血管性痴呆、Lewy小体疾病、孤独癖、智力低下、 双级情感障碍精神病、分裂行为、注意缺陷障碍、药物滥用、极端攻 击性特别是品性障碍、尼古丁停用和脱瘾。

副作用包括恶心、呕吐、出汗、不安静和失眠。

实验部分 实施例1：8mg加兰他敏控释口服胶囊(F1) 成分： 加兰他敏氢溴酸盐    10.253mg(8mg加兰他敏碱) 糖球(18-20目)       63.283mg HPMC 2910 5mPa.s    1.465mg 纯化水              37.105μl* HPMC 2910 5mPa.s    1.500mg 聚乙二醇400         0.150mg 纯化水              23.350ul* 乙基纤维素水分散液  10.220mg(30％) 癸二酸二丁酯        0.736mg 纯化水              10.220μl* 4号胶囊 *：在最终产物中不出现这些成分 制备： a)药物包衣悬浮液

将加兰他敏氢溴酸盐(123g)悬浮在297ml纯化水中，并加热至 70-80℃。在搅拌下，将HPMC 2910 5mPa.s(17.58g)溶解在加热 的悬浮液中。 b)封闭包衣溶液

将纯化水(93.4g)加热至70-80℃，并将HPMC 2910 5mPa.s(18 g)和聚乙二醇400(1.8g)溶解在其中。将该溶液再用纯化水(186.8 g)稀释。 c)控制释放速度的膜包衣分散液

向适当搅拌着的乙基纤维素的水分散液(122.6g；30％)中加入 癸二酸二丁酯(8.832g)。该分散液用纯化水(122.6g)稀释。 d)包衣过程

向装有6英寸Wurster(底部喷雾)插件的流化床制粒机(Glatt WSG 1型)中加入18-20目的糖球(759.4g)用约50℃的干燥空气 下使该糖球温热。通过将排气阀开至其最大的约45％来控制流化空气 体积。将药物包衣悬浮液喷雾在于该装置上移动的糖球上。以约5- 30g.min-1的传递速度和约1.6-4.0巴(0.16-0.4MPa)的雾化气 压喷雾该悬浮液。当喷雾过程完成时，再通入60℃的干燥空气约2分 钟使包衣的糖球干燥。然后采用与药物包衣过程中所用同样的参数， 用封闭包衣溶液对已包衣的糖球进行封闭包衣。干燥约2分钟后，使 封闭包衣的糖球冷却至室温并装入不锈钢转筒中。

向装有6英寸Wurster(底部喷雾)插件的流化床制粒机(Glatt WSG1型)中加入封闭包衣的糖球。用约50℃的干燥空气下使该糖球 温热。通过将排气阀开至其最大的约45％来控制流化空气体积。将控 制释放速度的膜包衣悬浮液喷雾在于该装置上移动的糖球上。以约5 -30g.min-1的传递速度和约1.6-4.0巴(0.16-0.4MPa)的雾化 气压喷雾该悬浮液。干燥约2分钟后，使控释膜包衣的糖球冷却至室 温并装入不锈钢转筒中。 e)干燥和固化过程

为了除去附聚物，用网孔宽度为1.2mm的筛使包衣的糖球过筛。 将所得颗粒置于60℃的干燥炉中2小时，以使控制释放速度的膜固 化。 f)填充胶囊

使用标准的自动胶囊填充机(例如GFK-1500，Hffliger and Karg.Germany)将所得颗粒填充到硬明胶胶囊(4号)中。为了得到 具有良好重量分布的胶囊，使胶囊填充的速度降至最大速度的约75- 85％。每一胶囊中填充约87.6mg颗粒，相当于约8mg加兰他敏。 实施例2：8mg加兰他敏控释口服胶囊(F2) 成分： 加兰他敏氢溴酸盐    10.253mg(8mg加兰他敏碱) 糖球(18-20目)       63.283mg HPMC 2910 5mPa.s    1.465mg 纯化水              37.105μl* HPMC 2910 5mPa.s    1.500mg 聚乙二醇400         0.150mg 纯化水              23.350μl* 乙基纤维素水分散液  25.550mg(30％) 癸二酸二丁酯        1.840mg 纯化水              25.550μl* 4号胶囊 *：在最终产物中不出现这些成分 制备：

除了控制释放速度的膜分散液的制备之外，该制备方法与实施例 1所述相同。 c)控制释放速度的膜包衣分散液

向适当搅拌着的乙基纤维素的水分散液(306.6g；30％)中加入 癸二酸二丁酯(22.08g)。该分散液用纯化水(306.6g)稀释。 实施例3：生物可利用率

将实施例1和2的两种控释制剂单次口服的生物可利用率与每天 两次以8小时间隔给药的含4mg加兰他敏的即时释放片剂(F3) [WO-97/47304]的生物可利用率进行比较。通过HPLC测定健康志愿者 (12)的加兰他敏血浆水平，并且将由个体测量计算得到的平均值记录 在下表中。

时间(小时) F1  F2  F3  0  nd  nd  nd  0.5  1.6  nd  16.4  1  7.3  nd  24.1  1.5  11.5  nd  20.3  2  16.3  1.8  18.3  3  23.8  3.7  16.9  4  26.7  6.3  14.5  6  25.2  9.5  11.3  8  22.5  10.5  9.3  8.5  18  9  24.5  9.5  25.5  10  18.6  11.1  23.7  11  22.7  12  15.1  12.0  19.3  14  13.4  12.4  15.2  16  10.8  11.7  12.7  24  6.0  8.8  6.6  30  3.5  6.1  3.5  36  2.0  4.3  2.0  48  nd  1.6  nd nd：未检测到(＜1ng/ml) 实施例4：含8mg加兰他敏的口服胶囊(F4)(75％控释小丸和25％ 即时释放片) 成分： 糖球(18-20目)         63.482mg 加兰他敏氢溴酸盐      7.69mg(6mg加兰他敏碱) HPMC 2910 5mPa.s      0.641mg 纯化水                42.932μl* HPMC 2910 5mPa.s      1.436mg 聚乙二醇400           0.145mg 二氯甲烷              12.385μl* 乙醇96％(v/v)         10.858mg* HPMC 2910 5mPa.s      1.101mg 乙基纤维素20mPa.s     3.308mg 邻苯二甲酸二乙酯      0.881mg 二氯甲烷              31.077μl* 乙醇96％(v/v)         27.244mg* 加兰他敏氢溴酸盐      2.563mg(2mg加兰他敏碱) 乳糖一水合物与微晶纤维素(75∶25) 的喷雾干燥混合物      49.302mg 胶态无水二氧化硅      0.11mg 交联聚乙烯吡咯烷酮    2.750mg 硬脂酸镁              0.275mg *：在最终产物中不出现这些成分 制备： a)药物层悬浮液

将加兰他敏氢溴酸盐悬浮在纯化水中，并加热至70-80℃。在搅 拌下，将HPMC 2910 5mPa.s溶解在加热的悬浮液中 b)封闭包衣溶液

将二氯甲烷与乙醇混合，并将聚乙二醇和HPMC 2910 5mPa.s溶 解在其中。 c)控制释放速度的膜包衣溶液

将二氯甲烷和乙醇混合，并在搅拌下，向该溶液中加入乙基纤维 素20mPa.s、HPMC 2910 5mPa.s和邻苯二甲酸二乙酯。 d)包层和包衣过程

向装有Wurster(底部喷雾)插件的流化床制粒机(Glatt)中加 入18-20目的糖球。用约50℃的干燥空气下使该糖球温热。通过将 排气阀开至其最大的约45％来控制流化空气体积。将药物包层悬浮液 喷雾在于该装置上移动的糖球上。当喷雾过程完成时，再通入60℃的 干燥空气约2分钟使包层的糖球干燥。然后采用与药物包衣过程中所 用同样的参数，用封闭包衣溶液对已包层的糖球进行封闭包衣。干燥 约2分钟后，使封闭包衣的糖球冷却至室温并装入不锈钢转筒中。

向装有Wurster(底部喷雾)插件的流化床制粒机(Glatt)中加 入封闭包衣的糖球。用约50℃的干燥空气下使该糖球温热。通过将排 气阀开至其最大的约45％来控制流化空气体积。将控制释放速度的膜 包衣悬浮液喷雾在于该装置上移动的糖球上。干燥约2分钟后，使控 释膜包衣的糖球冷却至室温并装入不锈钢转筒中。 e)即时释放小片

使加兰他敏氢溴酸盐、乳糖一水合物与微晶纤维素(75∶25)的喷 雾干燥混合物、胶态无水二氧化硅、交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁 在行星式搅拌器中混合并在压片机中压片，由此制得片重55mg的小 片。 f)填充胶囊

采用标准的自动胶囊填充机(例如GFK1500，Hoffliger and Karg. Germany)，将包衣的糖球和即时释放的小片填充到硬明胶胶囊(0号) 中。 实施例5：加兰他敏口服胶囊(F5，F6，F7，F8)(75％控释片和25％ 即时释放顶部包衣) 成分： 糖球(18-20目)                     63.624mg 加兰他敏氢溴酸盐                  7.69mg(6mg加兰他敏碱) HPMC 2910 5mPa.s和PEG400          12.687mg(OpadryTM OY-7240

                              Clear，Colorcon) 纯化水                            267.693μl* HPMC 2910 5mPa.s                  1.260mg 乙基纤维素20mPa.s                 3.780mg 邻苯二甲酸二乙酯                  1.008mg 二氯甲烷                          46.772μl* 乙醇96％(v/v)                     31.184mg* 加兰他敏氢溴酸盐                  2.563mg(2mg加兰他敏碱) HPMC 2910 5mPa.s和PEG 400         4.229mg(Opadry OY-7240 Clear) 纯化水                            89.321μl* 胶囊大小编号：4、2、1和0。 *：在最终产物中不出现这些成分 制备： a)药物包衣溶液

在室温，将加兰他敏氢溴酸盐和Opadry OY-7240 Clear溶解在 纯化水中。 b)控制释放速度的膜包衣溶液

将二氯甲烷和乙醇混合，并在搅拌下，向该溶液中加入乙基纤维 素20mPa.s、HPMC 2910 5mPa.s和邻苯二甲酸二乙酯。 c)药物顶部包衣溶液

在室温，将加兰他敏氢溴酸盐和OpadryTM OY-7240 Clear溶解在 纯化水中。 d)包衣过程

向装有Wurster(底部喷雾)插件的流化床制粒机(Glatt)中加 入18-20目的糖球。用约50℃的干燥空气下使该糖球温热。通过将 排气阀开至其最大的约45％来控制流化空气体积。将药物包衣溶液喷 雾在于该装置上移动的糖球上。当喷雾过程完成时，再通入60℃的干 燥空气约2分钟使包衣的糖球干燥。将控制释放速度的膜包衣溶液喷 雾在于该装置上移动的糖球上。干燥约2分钟后，用药物顶部包衣溶 液喷雾控释膜包衣的糖球。干燥约2分钟后，使顶部包衣的糖球冷却 至室温、过筛并装入不锈钢转筒中。 e)填充胶囊

采用标准的自动胶囊填充机(例如GFK-1500，Hffliger and Karg.Germany)，将顶部包衣的糖球(96.841mg；193.683mg； 290.524；387.365mg)填充到硬明胶胶囊(4、2、1、0号)中，得 到分别含有8mg、16mg、24mg和32mg加兰他敏碱的口服胶囊。 实施例6：加兰他敏口服胶囊(F9)

(75％控释小丸和25％即时释放顶部包衣)

通过降低乙基纤维素20mPa.s与HPMC 2910 5mPa.s的比例至 72.5∶27.5(与前一实施例中75∶25的比例相比较)，制备略快速释 放的球。 实施例7：顶部包衣球的体外溶解

使用顶部包衣球制剂F5至F8和F9进行体外溶解的比较研究。 介质为在Apparatus 2(USP 23，<711>溶解，第1791-1793页)(桨 式，50rpm)中的pH6.8、37℃的500ml USP缓冲液。得到下列结 果： F5至F8 时间 (分钟) 活性剂量的计算浓度(％w/w)  样品1  样品2  样品3  样品4  样品5  样品6  平均  0  60  120  240  480  720  1080  1410  0.00  32.20  42.54  58.93  85.47  91.52  96.59  96.40  0.00  30.44  41.37  60.10  80.20  90.35  97.18  97.57  0.00  37.47  48.39  65.96  84.30  97.37  102.45  103.42  0.00  30.44  41.37  61.27  81.96  99.13  102.45  103.42  0.00  30.44  42.54  61.27  81.37  92.11  99.52  100.5  0.00  38.05  42.54  61.27  80.79  87.42  98.94  101.08  0.00  33.17  43.13  61.47  82.35  92.98  99.52  100.40 F9 时间 (分钟) 活性剂量的计算浓度(％w/w)  样品1  样品2  样品3  样品4  样品5  样品6  平均  0  60  120  240  480  720  0.00  38.9  60.3  89.5  103.4  107.0  0.00  36.0  55.7  81.8  103.6  99.0  0.00  36.5  56.9  86.2  95.9  104.0  0.00  39.5  60.4  86.7  101.7  103.1  0.00  33.4  60.9  91.2  100.8  109.1  0.00  37.2  55.1  84.0  105.8  100.8  0.00  32.86  58.2  86.6  101.9  103.8