本发明涉及抗病毒化合物的药物组合物，该组合物可施用于患有 病毒感染的哺乳动物，特别是人。这些组合物中包括由熔融挤出含有 一种或多种抗病毒化合物的混合物所得到的颗粒物，以及一种或多种 适当的水溶性聚合物，然后研磨所述的挤出混合物。

为了改进抗病毒化合物的生物利用率，将构成本发明的药物组合 物的抗病毒化合物通过熔融挤出分散于载体之中，得到固体分散物。

与本发明的抗病毒化合物结构有关的化合物公开于下述现有技术 之中：

Pharmazie(1990)，45(4)，p284公开了具有抗菌活性的2，4，6- 三氯-1，3，5-三嗪的三取代衍生物。

Chem.Abstr.(1990)，112，no.1涉及作为有效的抗菌剂的1，3，5- 三嗪的氟代衍生物的合成。

Chem.Abstr.(1988)，108，no.15描述了用于抗痉孪的2，4，6- 混合官能取代的1，3，5-三嗪。

Chem.Abstr.(1983)，98，no.11涉及有效的抗结核药 (Tuberculostatic agents)对-(2，4-二芳氨基-6-S-三嗪基氨基)- 苯甲醛/苯乙酮氨硫脲的制备。

Chem.Abstr.(1981)，95，no.4描述了含有二烷氨基型三聚氰 氨单元的聚(1，2，4，5-苯四甲酰亚胺)的制备。

Chem.Abstr.(1975)，83，no.23描述了具有视力活性的S-三嗪 衍生物。

FR-A-2099730涉及二氨基-，和二硝基-S-三嗪，可用于制备聚 合材料或色料。

EP-A-0795549公开了双-芳氧基(氨基)-三嗪基-氧基(氨基)芳基 衍生物，为抗病毒剂。

Ashley等人，(J.Chem.Soc.(1960)，1月1日，pp 4525-4532)描 述了脒基苯胺并-1，3，5-三嗪，具有良好的杀锥虫活性。

WO 91/18887公开了作为胃酸分泌抑制剂的二氨基嘧啶。

EP-A-0588762涉及用N-苯基-2-嘧啶胺衍生物作为蛋白激酶C- 抑制剂，和抗肿瘤剂。

WO 95/10506描述了N-烷基-N-芳基-嘧啶胺或其衍生物作为促肾 上腺皮质激素释放因子受体拮抗剂。

EP-A-0270111描述了在农业用或园艺用组合物中作为杀真菌剂 的嘧啶衍生物。

J.Med.Chern.(1969)，10，pp 974-975描述了2，4-双(芳氨 基)-5-甲基-嘧啶，和Chem.Abstr.(1981)，95，no.11描述了作为 抗微生物剂的2，4-双(芳氨基)-6-甲基嘧啶类。

J.Med.Chem.(1996)，39，pp 4358-4360讨论了作为非肽类 高亲和性人体促肾上腺皮质激素释放因子1受体拮抗剂的4-苯胺基-6- 氨基嘧啶类。

EP-0,834,507公开了具有HIV复制抑制性能的取代的二氨基 1，3，5-三嗪衍生物。

本发明的由固体分散物构成颗粒物含有：

(a)下式的抗病毒化合物、其N-氧化物、其药用加成盐或立体 化学的异构体形式：

其中

Y是CR5或N；

A是CH，CR4或N；

n是0，1，2，3或4；

Q是-NR1R2，或者在Y是CR5时Q可以是氢；

R1和R2各自独立的选自氢，羟基，C1-12烷基，C1-12烷氧基，C1-12烷 基羰基，C1-12烷氧羰基，芳基，氨基，一-或二(C1-12烷基)氨基，一- 或二(C1-12烷基)氨基羰基，其中前述的每个C1-12烷基基团可任选地和 各自单独地被一或二个独立地选自下述的取代基取代：羟基、C1-6烷 氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、氰基、氨基、亚氨基、 氨基羰基、氨基羰基氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、芳基和Het；或

R1和R2一起形成吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，叠氮基或一-或二(C1-12 烷基)氨基C1-4亚烷基；

R3是氢，芳基，C1-6烷羰基，C1-6烷基，C1-6烷氧羰基，被C1-6烷氧 羰基取代的C1-6烷基；和

每个R4独立地是羟基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基 羰基，硝基，氨基，三卤代甲基，三卤代甲氧基，或在Y是CR5时R4可 以表示被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基；

R5是氢或C1-4烷基；

L是-X1-R6或-X2-Alk-R7，其中

R6和R7各自独立地是苯基或被一、二、三、四或五个各自独 立地选自下述的取代基取代的苯基：卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6 烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧羰基，甲酰基，氰基，硝基， 氨基，和三氟甲基；或当Y是CR5时，R6和R7也可选自被一、二、 三、四或五个独立地选自下述的取代基取代的苯基：氨基羰基， 三卤代甲氧基和三卤代甲基；或在Y是N时，R6和R7也可以选 自茚满基或吲哚基，所述的茚满基或吲哚基可被一、二、三、 四或五个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素，羟基，C1-6 烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧羰基，甲酰基，氰基， 硝基，氨基，和三氟甲基；当R6是任选取代的茚满基或吲哚基 时，优选通过稠合的苯基环连接与分子的其余位置。例如，适 当的R6是4-，5-，6-或7-吲哚基；

X1和X2各自独立地是-NR3-，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-S-，-S(＝O)-或-S(＝O)2-；

Alk是C1-4链烷二基；或

当Y是CR5时，L也可选自C1-10烷基，C3-10链烯基，C3-10链炔基， C3-7环烷基，或被一或二个独立地选自下述的取代基所取代的C1-10烷 基：C3-7环烷基、茚满基、吲哚基和苯基，其中所述的苯基、茚满基 和吲哚基可被一、二、三、四，或可能是五个各自独立的选自下述的 取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、C1-6 烷氧羰基、甲酰基、硝基、氨基、三卤代甲基、三卤代甲氧基和C1-6 烷基羰基；

芳基是苯基，或是被一、二、三、四或五个独立的选自下述的取 代基取代的苯基：卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，硝基和三氟甲 基；

Het是脂族或芳族杂环基；所述的脂族杂环基选自吡咯烷基、哌 啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，其中 每个所述的脂族杂环基可任选地被氧代基团所取代；所述的芳族杂环 基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基， 其中所述的各个芳族杂环基可任选地被羟基所取代；

或

下式的抗病毒化合物，其N-氧化物，其药用加成盐、季铵或立体 化学的异构体形式：

其中

-b1＝b2-C(R2a)＝b3-b4＝表示下式的二价基团：

-CH＝CH-C(R2a)＝CH-CH＝ (b-1)；

-N＝CH-C(R2a)＝CH-CH＝  (b-2)，

-CH＝N-C(R2a)＝CH-CH＝  (b-3)；

-N＝CH-C(R2a)＝N-CH＝   (b-4)；

-N＝CH-C(R2a)＝CH-N＝   (b-5)；

-CH＝N-C(R2a)＝N-CH＝   (b-6)，

-N＝N-C(R2a)＝CH-CH＝   (b-7)；

q是0，1，2或可能是3或4；

R1是氢，芳基，甲酰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基，C1-6烷氧羰基，或 是被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；

R2a是氰基，氨基羰基，一或二(甲基)氨基羰基，被氰基、氨基 羰基或一-或二(甲基)氨基羰基取代的C1-6烷基，被氰基取代的C2-6链烯 基，或被氰基取代的C2-6链炔基；

每个R2独立地是羟基，卤素，被氰基或-C(＝O)R6任选取代的C1-6 烷基，C3-7环烷基，被一个或多个卤原子或氰基任选取代的C2-6链烯基， 被一个或多个卤原子或氰基任选取代的C2-6链炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷 氧羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，一-或二(C1-6烷基)氨基，多卤代 甲基，多卤代甲氧基，多卤代甲硫基，-S(＝O)pR6，-NH-S(＝O)pR6， -C(＝O)R6，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R6，-C(＝NH)R6或下式 基团：

其中每个A独立地是N，CH或CR6；

B是NH，O，S或NR6；

P是1或2；和

R6是甲基，氨基，一-或二甲基氨基或多卤代甲基；

L是C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基，C3-7环烷基，其中所述的 每个脂族基团可被独立选自下述的一或二个取代基取代：

*C3-7环烷基，

*吲哚基或异吲哚基，每个基团可被独立的选自下述的一、二、 三或四个取代基任选取代：卤素，C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基， 氰基，氨基羰基，硝基，氨基，多卤代甲基，多卤代甲氧基和C1-6 烷基羰基，

*苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或哒嗪基，其中所述的每个 芳族环可被一、二、三、四或五个独立的选自R2中所定义的取代 基任选取代；或

L是-X-R3，其中

R3是苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或哒嗪基，其中所述的每 个芳族环可被一、二、三、四或五个独立的选自R2中所定义的取 代基任选取代；和

X是-NR1-，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-CHOH-，-S-，-S(＝O)-或-S(＝O)2-；

Q表示氢，C1-6烷基，卤素，多卤代C1-6烷基或-NR4R5；和

R4和R5各自独立的选自氢，羟基，C1-12烷基，C1-12烷氧基，C1-12 烷基羰基，C1-12烷氧羰基，芳基，氨基，一-或二(C1-12烷基)氨基，一- 或二(C1-12烷基)氨基羰基，其中前述的每个C1-12烷基可被一或二个各 自独立的选自下述的取代基任选取代：羟基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷 氧基，羧基，C1-6烷氧羰基，氰基，氨基，亚氨基，一-或二(C1-6烷基) 氨基，多卤代甲基，多卤代甲氧基，多卤代甲硫基，-S(＝O)pR6， -NH-S(＝O)pR6，-C(＝O)R6，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，NHC(＝O)R6， -C(＝NH)R6，芳基和Het；或

R4和R5一起形成吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，叠氮基或一-或二(C1-12 烷基)氨基C1-4亚烷基；

Y表示羟基，卤素，C3-7环烷基，被一个或多个卤原子任选取代的 C2-6链烯基，被一个或多个卤原子任选取代的C2-6链炔基，被氰基或 -C(＝O)R6取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧羰基，羧基，氰基，硝 基，氨基，一-或二(C1-6烷基)氨基，多卤代甲基，多卤代甲氧基，多 卤代甲硫基，-S(＝O)pR6，-NH-S(＝O)pR6，-C(＝O)R6，-NHC(＝O)H， -C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R6，-C(＝NH)R6，或芳基；

芳基是苯基或是被一、二、三、四或五个各自独立的选自下述的 取代基取代的苯基：卤素，C1-6烷基，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，氰基， 硝基，多卤代C1-6烷基和多卤代C1-6烷氧基；

Het是脂族或芳族杂环基；所述的脂族杂环基选自吡咯烷基、哌 啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，其中 每个所述的脂族杂环基可任选地被氧代基团所取代；所述的芳族杂环 基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基， 其中所述的各个芳族杂环基可任选地被羟基所取代；

Het包括了Het所定义的杂环的所有可能的异构体形式，例如，吡 咯基还包括2H-吡咯基；Het基团可通过任何适当的环碳原子或杂原 子连接于式(I-B)分子的其余位置，例如当杂环是吡啶基时，它可以 是2-吡啶基，3-吡啶基或4-吡啶基。

或

下式的抗病毒化合物，其N-氧化物、药用加成盐、季铵或立体化 学的异构体形式：

其中

-a1＝a2-a3＝a4-表示下述二价基团：

                        -CH＝CH-CH＝CH-  (a-1)；

                        -N＝CH-CH＝CH-   (a-2)；

                        -N＝CH-N＝CH-    (a-3)；

                        -N＝CH-CH＝N-    (a-4)；

                        -N＝N-CH＝CH-    (a-5)；

n是0，1，2，3或4；以及在-a1＝a2-a3＝a4-是(a-1)的情况下， n可以是5；

R1是氢，芳基，甲酰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基，C1-6烷氧羰基， 被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；和

每个R2独立地是羟基，卤素，被氰基或-C(＝O)R4任选取代的C1-6 烷基，C3-7环烷基，被一个或多个卤原子或氰基任选取代的C2-6链烯基， 被一个或多个卤原子或氰基任选取代的C2-6链炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷 氧羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，一-或二(C1-6烷基)氨基，多卤代 甲基，多卤代甲氧基，多卤代甲硫基，-S(＝O)pR4，-NH-S(＝O)pR4， -C(＝O)R4，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R4，-C(＝NH)R4或下式 基团：

其中每个A独立地是N，CH或CR4；

B是NH，O，S或NR4；

p是1或2；和

R4是甲基，氨基，一-或二甲基氨基或多卤代甲基；

L是C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基，C3-7环烷基，其中所述的 每个脂族基团可被独立选自下述的一或二个取代基任选取代：

*C3-7环烷基，

*吲哚基或异吲哚基，每个基团可被独立的选自下述的一、二、 三或四个取代基任选取代：卤素，C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基， 氰基，氨基羰基，硝基，氨基，多卤代甲基，多卤代甲氧基和C1-6 烷基羰基，

*苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或哒嗪基，其中所述的每个 芳族环可被一、二、三、四或五个独立的选自R2中所定义的取代 基任选取代；或

L是-X-R3，其中

R3是苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或哒嗪基，其中所述的每 个芳族环可被一、二、三、四或五个独立的选自R2中所定义的 取代基任选取代；和

X是-NR1-，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-CHOH-，-S-， -S(＝O)-或-S(＝O)2-；

芳基是苯基或是被一、二、三、四或五个各自独立的选自下述的 取代基取代的苯基：卤素，C1-6烷基，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，氰基， 硝基，多卤代C1-6烷基和多卤代C1-6烷氧基；

条件是在化合物中

*L是C1-3烷基；R1选自氢、乙基和甲基时；-a1＝a2-a3＝a4-表示 式(a-1)的二价基团；n是0或1，和R2选自氟、氯、甲基、三氟甲基、 乙氧基和硝基；或

*L是-X-R3，X是-NH-；R1是氢；-a1＝a2-a3＝a4-表示式(a-1)的二 价基团；n是0或1，和R2选自氯，甲基，甲氧基，氰基，氨基和硝 基，和R3是苯基，其被一个选自下述的取代基任选取代：氯、甲基、 甲氧基、氰基、氨基和硝基；

和不包括下述化合物：

*N，N′-二吡啶基-(1，3，5)-三嗪-2，4-二胺；

*(4-氯-苯基)-(4(1-(4-异丁基-苯基)-乙基)-(1，3，5)三嗪-2- 基)-胺；

和

(b)一种或多种药学上可接受的水溶性聚合物。

在前文定义和下文中所用的卤素定义为氟、氯、溴和碘；作为基 团或基团的一部分的多卤代甲基被定义为一-或多卤素取代的甲基， 特别是用一个或多个氟原子取代的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基； 作为基团或基团的一部分的多卤代C1-6烷基被定义为一-或多卤素取代 的C1-6烷基，例如卤代甲基、1，1-二氟乙基等；在所定义的多卤代甲 基或多卤代C1-6烷基中，在有一个以上的卤原子连接于烷基时，它们 可以相同或不同；作为基团或基团的一部分的C1-4烷基包括具有1-4 个碳原子的直链或支链的饱和烃基基团，例如甲基、乙基、丙基、丁 基等；作为基团或基团的一部分的C1-6烷基包括如C1-4烷基中所定义的 直链或支链的饱和烃基基团，和含有5或6个碳原子的更高的同系物， 例如戊基或己基；作为基团或基团的一部分的C1-10烷基包括如C1-6烷基 中所定义的直链或支链的饱和烃基基团，和含有7-10个碳原子的更高 的同系物，例如庚基、辛基、壬基或癸基；作为基团或基团的一部分 的C1-12烷基包括如C1-10烷基中所定义的直链或支链的饱和烃基基团， 和含有11或12个碳原子的更高的同系物，例如十一烷基或十二烷基 等；作为基团或基团的一部分的C1-4亚烷基(alkylidene)被定义为 具有1-4个碳原子的直链或支链的二价饱和烃基基团，例如亚甲基、 亚乙基、亚丙基、亚丁基等；作为基团或基团的一部分的C1-4链烷二 基(alkanediyl)包括在C1-4亚烷基中所定义的基团，或其它具有1- 4个碳原子的直链或支链的二价饱和烃基基团，例如1，2-亚乙基、1，3- 亚丙基、1，4-亚丁基等；作为基团或基团的一部分的C3-7环烷基通常 是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；作为基团或基团的一 部分的C3-10链烯基被定义为具有一个双键和3-10个碳原子的直链或支 链的烃基基团，例如2-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3- 甲基-2-丁烯基、3-己烯基、3-庚烯基、2-辛烯基、2-壬烯基、2-癸 烯基等，其中与嘧啶环相连的碳原子优选是脂族碳原子；作为基团或 基团的一部分的C3-10链炔基被定义为具有一个三键和3-10个碳原子的 直链或支链的烃基基团，例如2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊 炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-己炔基、3-庚炔基、2-辛炔基、2-壬炔 基、2-癸炔基等，其中与嘧啶环相连的碳原子优选是脂族碳原子；C2-6 链烯基被定义为具有一个双键和2-6个碳原子的直链或支链的烃基基 团，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；C2-10链烯基 被定义为具有一个双键和2-10个碳原子的直链或支链的烃基基团，例 如C2-6链烯基所定义的基团和庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等；C2-6 链炔基被定义为具有一个三键和2-6个碳原子的直链或支链的烃基基 团，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等；C2-10链炔基 被定义为具有一个三键和2-10个碳原子的直链或支链的烃基基团，例 如C2-6链炔基所定义的基团和庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等； 作为基团或基团的一部分的C1-3烷基包括具有1-3个碳原子的直链或支 链的饱和烃基基团，例如甲基、乙基和丙基；C4-10烷基包括如上文定 义的具有4-10个碳原子的直链或支链的饱和烃基基团。术语C1-6烷氧 基定义为直链或支链的饱和烃基基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、 丁氧基、戊氧基、己氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基、2-甲基丁 氧基等；C3-6环烷氧基通常是环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己 氧基。

在上文中所用的术语(＝O)在其连接于碳原子时形成了羰基部 分，连接于硫原子时形成亚砜基，以及有两个连接于硫原子时，形成 磺酰基。

在任何结构中当任何变量(例如式(I-a)中的芳基、R3、R4等) 出现一次以上时，每个定义均是独立的。

取代基的连线连于环系时是指该键可连接于任何适当的环原子。 例如，对式(I-A)化合物而言，R4可连接于苯基或吡啶基环的任一可 利用的碳原子。

本文所提及的加成盐包括式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物的治疗 活性的加成盐形式，该化合物可与适当的酸如无机酸例如氢卤酸如盐 酸、氢溴酸；硫酸；磷酸等形成盐；或与有机酸如乙酸、丙酸、羟基 乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹 果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环 己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、pamoic acid等形成盐。

本文所提及的药学上可接受的加成盐包括本发明化合物可形成 的，与治疗活性的无毒碱，特别是金属或胺的加成盐形式。通常所述 的盐通过用适当的有机碱和无机碱处理含有酸性氢原子的本发明化合 物而获得，与无机碱形成的盐例如铵盐、碱金属和碱土金属盐，如锂、 钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱形成的盐例如benzathine、N-甲基-D- 葡萄糖胺，hydrabamine的盐，或与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成 盐。相反的，通过用适当的碱或酸处理所述的盐形式，可使其转化为 游离酸或碱的形式。

术语加成盐还包括式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物可形成的水合 物或溶剂加成物形式。这些形式的实例例如是水合物、醇化物的形式。

前文所用的术语式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物的立体化学异构 体形式定义为本发明化合物可能具有的，由相同序列的键键合相同的 原子所组成的，而且它们具有不能进行相互转换的不同的三维结构的 所有化合物。除非另有说明或指示，化合物的命名包括了该化合物可 能具有的所有可能的立体化学异构体形式的混合物。所说的混合物可 包括所述化合物基基分子结构的所有的非对映异构体和/或对映异构 体。以纯净形式和以混合物形式存在的式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合 物的所有立体化学异构体形式都包括在本发明的保护范围之内。

本发明的某些式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物还可能以其互变异 构体形式存在。虽然这些形式没有在上文通式中明确指明，但也包括 在本发明的范围之内。

在下文中无论何时使用术语式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物都意 味着包括了它们的所有亚型，还包括其N-氧化物，药用加成盐、季铵 或所有的立体异构体形式。

适当的式(1-A)化合物是其中的Y是CR5或N；A是CH、CR4或N；n是 0，1，2，3或4；Q是-NR1R2；R1和R2各自独立的选自氢，羟基，C1-12 烷基，C1-12烷氧基，C1-12烷基羰基，C1-12烷氧羰基，芳基，氨基，一- 或二(C1-12烷基)氨基，一-或二(C1-12烷基)氨基羰基，其中前述的每 个C1-12烷基可任选的和各自独立地被一个或二个选自下述的取代基取 代：羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、氰基、 氨基、亚氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、 芳基和Het基团；或者R1和R2一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、 叠氮基、一-或二(C1-12烷基)氨基C1-4亚烷基；R3是氢、芳基、C1-6烷 基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、被C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；每 个R4独立地是羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、 硝基、氨基、三卤代甲基、三卤代甲氧基；R5是氢或C1-4烷基；L是-X1-R6 或-X2-Alk-R7，其中R6和R7各自独立地是苯基或是被一、二、三、 四或五个各自独立的选自下述取代基取代的苯基：卤素、羟基、C1-6 烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、甲酰基、氰基、硝 基、氨基和三氟甲基，X1和X2各自独立地是-NR3-，-NH-NH-，-N＝N-， -O-，-S-，-S(＝O)-或-S(＝O)2-，和Alk是C1-4链烷二基；芳基是苯基 或是被一、二、三、四或五个各自独立的选自下述取代基取代的苯 基：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基和三氟甲基；Het是脂 族或芳族杂环基；所述的脂族杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、高哌 啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，其中所述的 每个脂族杂环基可任选地被氧代基团所取代；以及所述的芳族杂环 基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪 基，其中所述的芳族杂环基可被羟基任选取代。

最优选的式(1-A)化合物是：

4-[[4-氨基-6-((2，6-二氯苯基)甲基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈 (*1.B1；化合物1)；

6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-N2-(4-氟苯基)-2，4-嘧啶二胺(*1.B1； 化合物2)；

4-[[4-[(2，4-二氯苯基)甲基]-6-[(3-羟基丁基)氨基]-2-嘧啶基] 氨基]苯甲腈(*1.B2；化合物3)；

4-([4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[(3-羟基丙基)氨基]-2-嘧啶基]- 氨基)苯甲腈(*1.B1；化合物4)；

N-[2-((4-氰基苯基)氨基)-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-4-嘧啶基]乙 酰胺(*1.B7；化合物5)；

N-[2-[(4-氰基苯基)氨基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-4-嘧啶基]丁 酰胺(*1.B7；化合物6)；

4-[(2-氨基-6-(2，6-二氯苯氧基)-4-嘧啶基)氨基]苯甲腈 (*1.B1；化合物7)；

4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]-2- 嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B2；化合物8)；

4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基] 氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B2；化合物9)；

4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基]- 2-嘧啶基]氨基]苯甲腈一盐酸化物(*1.B2；化合物10)；

4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[(2，3-二羟基丙基)氨基]-2-嘧啶基] 氨基]苯甲腈(*1.B2；化合物11)；

4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-(羟氨基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈 (*1.B4；化合物12)；

4-[[4-[(2-氰乙基)氨基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2-嘧啶基]氨基] 苯甲腈(*1.B3；化合物13)；

4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-2-嘧 啶基]氨基]苯甲腈(*1.B3；化合物14)；

4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]苯甲 腈(*1.B1；化合物15)；

N2-(4-溴苯基)-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-5-甲基-2，4-嘧啶二胺 (*1.B1；化合物16)；

4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈 (*1.B8a；化合物17)；

4-[[2-((2，4，6-三甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯甲腈 (*1.B9a；化合物18)；

4-[[4-[(2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B9a； 化合物19)；

4-[[4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B10；化 合物20)；

4-[[4-[(2，6-二氯苯基)硫]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B10；化合 物21)；

4-[[4-[[2，6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲 腈(*1.B9a；化合物22)；

4-[[4-[[2，6-二氯苯基-4-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯 甲腈(*1.B9c；化合物23)；

4-[[4-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈 (*1.B9a；化合物24)；

4-[[2-[(氰基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-3，5-二甲基苯甲腈 (*1.B8a或1.B8b；化合物25)；

4-[[4-[(2，4-二溴-6-氟苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈 (*1.B9c；化合物26)；

4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-甲基-2-嘧啶基]氨基]苯 乙腈(*1.B1；化合物27)；

4-[[4-(甲基(2，4，6-三甲基苯基)氨基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈 (*1.B9c；化合物28)；

4-[[4-[(2，4，6-三氯苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B9c； 化合物29)；

4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)硫基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈 (*1.B10；化合物30)；

4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈 (*1.B11；化合物31)；

4-[[4-氨基-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈 (*1.B1；化合物32)；

4-[[2-氨基-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯甲腈 (*1.B1；化合物33)；

4-[[4-(2-溴-4-氯-6-甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈 (*1.B10；化合物34)；

4-[[4-[(4-氯-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈 (*1.B9c；化合物35)；

3，5-二氯-4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯甲腈 (*1.B9a；化合物36)；

4-[[4-[[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]- 苯甲腈(*1.B9c；化合物37)；

4-[[4-[(2，4-二溴-3，6-二氯苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈 (*1.B9c；化合物38)；

4-[[4-[(2，6-二溴-4-丙基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈 (*1.B9c；化合物39)；

4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈 (*1.B11；化合物40)；

4-[[4-[4-(1，1-二甲基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基] 氨基]苯甲腈(*1.B9a；化合物41)；

4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氧基]-3，5-二甲基苯甲腈 (*1.B10；化合物42)；

4-[[4-[(4-氯-2，6-二甲基苯基)氨基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]苯甲 腈(*1.B9c；化合物43)；

4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-5-甲基-4-嘧啶基]氨基]-3，5-二甲基苯 甲腈(*1.B9b；化合物44)；

4-[[4-[[4-(1，1-二甲基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-5-甲基-2-嘧 啶基]氨基]苯甲腈(*1.B9c；化合物45)；

4-[[4-[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]苯甲 腈(*1.B9c；化合物46)；

4-[[5-甲基-4-[(2，4，6-三甲基苯基)硫基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈- (*1.B9c；化合物47)；

4-[[4-[(2，6-二溴-4-丙基苯基)氨基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]苯甲 腈(*1.B9a；化合物48)；

4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈，N3-氧化 物(*1.B12；化合物49)；

N2-(4-氯苯基)-N4-(2，4，6-三甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺(*1.B8a；化 合物50)；

4-[[4-[[2，6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基]氨基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨 基]苯甲腈(*1.B9a；化合物51)；

4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-5-甲基-4-嘧啶基]氨基]-3，5-二甲基苯 甲腈(*1.B9b；化合物52)；

4-[[4-[(苯基甲基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(化合物53)；

4-[[4-氨基-6-(2，6-二甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈 (*1.B15；化合物54)；

4-[[4-氨基-6-[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯 甲腈(*1.B13a；化合物55)；

4-[[4-氨基-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基] 苯甲腈(*1.B13a或1.B13b；化合物56)；

4-[[4-(羟氨基)-6-((2，4，6-三甲基苯基)氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨 基]苯甲腈(*1.B14；化合物57)；

4-[[4-氨基-6-[(2-乙基-6-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基] 苯甲腈(*1.B13b；化合物58)；

4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)硫基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲 腈(*1.B13b；化合物59)；

4-[[4-(羟氨基)-6-[(2，4，6-三氯苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨 基]苯甲腈(*1.B14；化合物60)；

4-[[4-氨基-6-(2，4，6-三甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯 甲腈(*1.B13b；化合物61)；

4-[[4-(羟氨基)-6-(2，4，6-三甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基] 苯甲腈(*1.B14；化合物62)；

4-[(4-氨基-6-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基] 氨基]苯甲腈(*1.B13b；化合物63)；

4-[[4-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)氨基]-6-(羟氨基)-1，3，5-三嗪-2- 基]氨基]苯甲腈(*1.B14；化合物64)；

4-[[4-(羟氨基)-6-((2，4，6-三甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨 基]苯甲腈三氟乙酸盐(1∶1)(*1.B14；化合物65)；

4-[[4-(4-乙酰基-2，6-二甲基苯氧基)-6-氨基-1，3，5-三嗪-2-基] 氨基]苯甲腈(*1.B16；化合物66)；

4-[[4-氨基-6-(2，4，6-三溴苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲 腈(*1.B17；化合物67)；

4-[[4-氨基-6-(4-硝基-2，6-二甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨 基]苯甲腈(*1.B17；化合物68)；

4-[[4-氨基-6-(2，6-二溴-4-甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基] 苯甲腈(*1.B17；化合物69)；

4-[[4-氨基-6-(4-甲酰基-2，6-二甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基] 氨基]苯甲腈(*1.B17；化合物70)；

4-[[4-氨基-6-[(2，4-二氯苯基)硫基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯 甲腈(*1.B17；化合物71)；

4-[[4-[(5-乙酰基-2，3-二氢-7-甲基-1H-茚-4-基)氧基]-6-氨基- 1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈(*1.B20；化合物72)；

4-[[4-氨基-6-[(4-溴-2-氯-6-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基] 氨基]苯甲腈(*1.B20；化合物73)；

4-[[4-氨基-6-[(2-氯-4，6-二甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基] 氨基]苯甲腈(*1.B20；化合物74)；

4-[[4-氨基-6-[[2，4-二氯-6-(三氟甲基)苯基]氨基]-1，3，5-三嗪-2- 基]氨基]苯甲腈(*1.B13；化合物75)；

4-[[4-氨基-6-[甲基(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨 基]苯甲腈(*1.B18；化合物76)；

4-[[4-氨基-6-[(2，6-二溴-4-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨 基]苯甲腈(*1.B13b；化合物77)；

4-[[4-氨基-6-[(2，6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基)氨基]-1，3，5-三嗪- 2-基]氨基]苯甲腈(*1.B13b；化合物78)；

其N-氧化物、药学上可接受的加成盐，或其立体化学的异构体形式(* 是指在实验部分列出的制备方法实施例编号，在这些实施例中合成了 本发明的式(I-A)化合物)。

适当的式(I-B)化合物是有一个或多个下述限定条件的那些化合物：

i)-b1＝b2-C(R2a)＝b3-b4＝是式(b-1)基团；

ii)q是0；

iii)R2a是氰基或-C(＝O)NH2，优选R2a是氰基；

iv)Y是氰基，-C(＝O)NH2或卤素，优选卤素；

v)Q是氢或-NR4R5，其中R4和R5优选是氢；

vi)L是-X-R3，其中X优选是NR1，O或S，最优选的X是NH， 和R3是用C1-4烷基、卤素和氰基作为优选的取代基取代的苯基。

式(I-B)中另一类值得注意的化合物是其中的L是-X-R3，其中R3是 2，4，6-三取代的苯基，每个取代基各自独立的选自：氯、溴、氟、氰 基或C1-4烷基。

式(I-B)中另一类值得注意的化合物是其中的Y是氯或溴，以及Q 是氢或氨基的式(I-B)化合物。

式(I-B)中特别好的化合物是其中嘧啶环的2-位上的部分是4-氰 基-苯胺基的那些式(I-B)化合物。

优选的式(I-B)化合物是其中嘧啶环的2-位上的部分是4-氰基-苯 胺基基团，L是-X-R3，其中R3是2，4，6-三取代苯基，Y是卤素和Q是氢 或NH2的那些式(I-B)化合物。

最优选的式(I-B)化合物是：

4-[[4-氨基-5-氯-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯 甲腈；

4-[[5-氯-4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈；

4-[[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲 腈；

4-[[4-氨基-5-氯-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨 基]-苯甲腈；

4-[[5-溴-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲 腈；

4-[[4-氨基-5-氯-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]- 苯甲腈；

4-[[4-氨基-5-溴-6-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]- 苯甲腈；

其N-氧化物、药学上可接受的加成盐，季铵或立体化学的异构体形式。

值得注意的一组式(I-C)化合物是有一个或多个下述条件的那些 式(I-C)化合物：

(i)n是1；

(ii)-a1＝a2-a3＝a4表示式(a-1)的二价基团；

(iii)R1是氢或烷基；

(iv)R2是氰基；氨基羰基；一-或二(甲基)氨基羰基；被氰基、 氨基羰基、一-或二(甲基)氨基羰基取代的C1-6烷基；更特别 的是R2相对于-NR1部分是在4-位上；

i)L是-X-R3，其中X优选是-NR1-，-O-或-S-，最优选的X是 -NH-，和R3是用C1-6烷基、卤素和氰基作为优选取代基取代的苯基。

优选的式(I-C)化合物是其中的L是-X-R3，R3是二取代或三取代 苯基，每个取代基独立的选自氯、溴、氟、氰基或C1-4烷基的那些式(I-C) 化合物。

最优选的式(I-C)化合物是4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]- 1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈。

式(I-A)化合物可按照本领域已知的方法制备。

具体地说，通常本发明的式(I-A)化合物的制备是：通过使其中W1 是适当的离去基团如卤原子的式(II)中间体与式(III)的氨基衍 生物在惰性溶剂中如1，4-二噁烷、四氢呋喃、2-丙醇、N-甲基吡咯烷 酮等之中进行反应，反应可在有或没有适当的碱如氢氧化钠、氢化钠、 三乙胺或N，N-二异丙基-乙胺等的存在下进行。

当Q是NR1R2和R2包括羟基部分时，比较有利的是在上述反应中， 中间体(III)以其被保护的形式(其中的羟基带有适当的保护基团P， 例如苄基)进行反应，然后按照本领域已知的方法除去保护基团，例 如在氮气氛中，于二氯甲烷中，使其与BBr3进行反应。

其中Y是CR5的式(I-A)化合物被表示为式(I-A-a)化合物，该 化合物可通过下述方法制备：使其中W1是适当的离去基团如卤原子的 式(IV)中间体与式(V)的氨基衍生物任选的在例如水、2-丙醇、 乙醚、1-甲基-2-吡咯烷酮等的溶剂之中，任选在酸存在下，例如1N 盐酸在乙醚中进行反应。该反应在反应惰性的气氛下进行更为有利， 例如在无氧的氩气或氮气中进行。

其中L是-X1-R6的式(I-A-a)化合物被表示为式(I-A-a-1)化合 物，该化合物可通过下述方法制备：使式(VI)中间体与式(VII) 中间体在适当的溶剂例如1，4-二噁烷中进行反应。

根据X1的性质，可使用适当的碱或酸以改进反应速率，例如在X1 是-O-的情况下，可用氢化钠作为适当的碱；在X1是-NR3-的情况下， 可使用HCl作为适当的酸。

其中Y是N的式(I-A)化合物被表示为式(I-A-b)化合物，通常该 化合物用固相反应技术合成。一般来说，固相反应合成是在合成中使 中间体与聚合物载体进行反应。然后，将由聚合物载体负载的中间体 通过数个合成步骤继续进行反应。在每一步骤之后，通过过滤树脂和 用多种溶剂洗涤数次以除去不纯物。以及在每一步骤之后使树脂裂解 以便在下一步骤中与各种中间体化合物反应，这样就可以合成大量化 合物。在该方法的最后一步完成之后，对树脂进行处理或裂解树脂而 得到样品。

适当的聚合物载体例如包括Rink Amide树脂(Calbiochem-- Novabiochem Corp.，San Diego，California)。

例如，其中n是1，和R4取代基处于A的间位，以及NR1R2是NH2的式 (I-A-b)被表示为式(I-A-b-1)，该化合物可按照下述流程1所述的方 法制备。

                              流程1

在流程1中，使Rink Amide树脂在适当的溶剂如N，N-二甲基甲酰 胺之中，在哌啶存在下进行反应，得到式(VIII-a)的伯胺，使其进 一步与其中的W1是适当的离去基团如卤原子的式(IX)中间体在诸如 N，N-二异丙基乙胺的存在下，在适当的溶剂如二甲亚砜之中进行反 应。通过用多种溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二甲亚砜等洗 涤数次以除去不纯物。然后，使所得到的聚合物键合的式(VIII-b) 中间体进一步与L-H(X)进行反应。为了有助于该转化的进行，可使 用三氟甲磺酸银、六甲基二硅烷氮化钠或碳酸铯。最后，用裂解试剂 如四氢呋喃中的三氟乙酸对树脂进行处理，如此可得到式(I-A-b-1) 化合物。

在此制备和下述的制备中，可由反应介质中分离出反应产物，需 要时，可用本领域已知的常规纯化方法如萃取、结晶、蒸馏、研磨和 色谱方法进行纯化。

式(I-A)化合物还可通过本领域已知的转化方法，与式(I-A) 化合物进行相互转化来制备。

按照本领域已知的将三价氮转化为N-氧化物形式的方法，可将 式(I-A)化合物转化为其相应的N-氧化物。所述的N-氧化反应通 常是使式(I-A)的原料与适当的有机或无机过氧化物反应。适当的 无机过氧化物包括例如过氧化氢，过氧化碱金属或碱土金属如过氧化 钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物包括例如过氧酸如过氧化苯甲酸， 或卤素取代的过氧化苯甲酸如3-氯过氧化苯甲酸，过氧化链烷羧酸如 过氧乙酸，烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢。适当的溶剂例如是水、 低级醇如乙醇等，烃类如甲苯，酮类如2-丁酮，卤代烃如二氯甲烷， 以及这些溶剂的混合物。

例如，其中Q是NR1R2和R1和R2一起形成一-或二(C1-12烷基)氨基C1-4 亚烷基的式(I-A-a)化合物被表示为式(I-A-a-2)，该化合物可通过使 表示为式(I-A-a-3)的化合物与式(XI)中间体或其官能衍生物进 行反应制备，所述的式(I-A-a-3)化合物是R1和R2为氢的式(I-A-a) 化合物。

还有，其中Q是NR1R2和R1和R2是氢的式(I-A-a)化合物还可在反应 惰性的溶剂如二氯甲烷中，在适当的碱如吡啶存在下，与酰基卤或氯 代甲酸烷基酯进行反应，分别形成相应的酰胺或氨基甲酸酯衍生物。

本发明中的某些式(I-A)化合物或中间体可含有不对称碳原子。 所述化合物和所述中间体的纯化学异构体形式可用本领域已知的方法 获得。例如可用物理方法如选择性的结晶或色谱技术如反流分布法、 液相色谱法等技术分离非对映异构体。由外消旋混合物可得到对映异 构体，方法是先将其与适当的拆分试剂如手性酸进行反应，使所述的 外消旋混合物转化为非对映异构体盐或化合物的混合物；然后，用物 理方法如选择性结晶或色谱技术如液相色谱法等技术分离所述的非对 映异构体盐或化合物的混合物；最后，将分离后的非对映异构体盐或 化合物的混合物转化为相应的对映异构体。由适当的中间体和原料的 纯立体化学异构体形式，可得到纯立体化学异构体形式的产物，条件 是反应是以立体有择方式进行的。

分离式(I-A)化合物和中间体的对映异构体形式的另一种方法包 括液相色谱，特别是使用手性固定相的液相色谱。

某些中间体和原料是已知化合物，某些可以买到，或可按照本领 域已知的方法制备。

其中Y是CR5的中间体(II)被表示为式(II-a)，该化合物可通 过下述方法制备：使式(XII)中间体与式(V)中间体按照类似于制 备式(I-a)化合物的方法进行反应。

中间体式(II-a)化合物的一种特定的亚类表示为下式：

其中n’是0、1、2或3。

特别是式(II’-a)中间体，它是其中的W1是卤原子，更具体地 说是氯的化合物。

其中Y是N，R4处于NR3的对位，和n是1的式(II)中间体被表示 为式(II-b-1)化合物，该化合物可通过下述方法制备：使其中W1是 适当离去基团如卤原子的式(XIII)中间体与式(XIV)的氨基衍生 物在例如四氢呋喃、1，4-二噁烷等惰性溶剂之中，在适当的碱如三乙 胺存在下进行反应；然后使如此得到的中间体式(XV)与式(XVI) 中间体在例如乙腈、1，4-二噁烷等反应惰性溶剂之中，在适当的碱如 碳酸钾、氢化钠、N，N-二异丙基-乙胺等存在下进行反应。

上述反应流程中的顺序也可以反过来，即先使式(XIII)中间体 与式(XVI)中间体反应，然后再使得到的式(XVII)中间体与式(XIV) 的胺衍生物进行反应；如此可得到式(II-b-1)中间体。

特定的中间体是式(II-b-1)中间体，其中R4是氰基、氨基、羰 基、硝基或三氟甲基，R3是氢，A是CH，W1是卤素如氯和溴，和L如 式(I)化合物定义，条件是R6不是对-氰基苯基、对-硝基苯基、对 甲氧基苯基和对-氨基羰基苯基，和R7不是2-(4-羟基苯基)乙基]氨 基；更特别的是R3、A和W1如上文定义，R4是氰基和L是-X1-R6或X2- Alk-R7；其中R6和R7各自独立地是茚满基、吲哚基或苯基；所述的每 个茚满基、吲哚基或苯基可被二、三、四或五个各自独立地选自下述 的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、C1-6烷基羰基、 C1-6烷氧羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基。

其中Q是NR1R2的式(IV)化合物被表示为式(IV-a)，该中间体可通 过下述方法制备：使其中W1是适当的离去基团如卤原子的式(XVIII) 的嘧啶衍生物与式(III)中间体在例如1，4-二噁烷、2-丙醇等反应惰 性溶剂之中进行反应。可得到不同的配向异构体，并可用适当的分离 技术如色谱法分离形成另一种异构体。

其中L是L’-CH2，并连接于嘧啶环的2位，和W1是氯的式(XVIII) 化合物的中间体被表示为式(XVIII-a)，该中间体可通过下述方法 制备：使式(XIX)的脒与使式(XX)的丙二酸酯在例如乙醇的溶剂 中，和在有钠的情况下进行反应，然后使如此得到的式(XXI)中间 体与适当的试剂如磷酰氯进行反应。

其中L是L’-CH2，并连接于嘧啶环的4或6位，和W1是氯的式(XVIII) 中间体被表示为式(XVIII-b)中间体，该中间体可通过下述方法制 备：使式(XXII)中间体与脲或其官能衍生物在例如乙醇的溶剂中， 和有钠的情况下进行反应，然后使如此得到的式(XXIII)中间体与 适当的试剂如磷酰氯进行反应。

其中L是L’-CH2，并连接于嘧啶环的任意位置的式(XVIII)中间体 被表示为式(XVIII-c)中间体，该中间体可通过下述方法制备：使 其中W1是适当的离去基团如卤原子的式(XXIV)中间体与其中W2是适 当的离去基团如卤素的式(XXV)中间体按照格利雅反应的方法进行 反应。

其中L是-Z-R6，-Z-表示-O-或-NH-，和-Z-R6连接于嘧啶环的4或6 位的式(XVIII)中间体被表示为式(XVIII-d)中间体，该中间体可通 过下述方法制备：使式(XXVI)中间体与其中的W1是适当的离去基团 如卤原子的式(XXVII)中间体在例如四氢呋喃、1，4-二噁烷的反应惰 性溶剂中，和有适当的碱如氢氧化钾二异丙基乙胺或氢化钠存在下进 行反应。

在式(I-A)化合物和某些中间体的结构中可能有一个或多个立 体异构中心，因此可有R或S构型。

一般来说，式(I-B)化合物可按下述方法制备：使其中W1是适当 的离去基团如卤素、羟基、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根、硫甲基、甲 基磺酰基、三氟甲磺酰基等的式(II(b))中间体与式(III(b))的氨基 衍生物任选在无溶剂条件下，或在诸如乙醇、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N- 二甲基甲酰胺、1，4-二噁烷、四氢呋喃、二甲亚砜、四氢萘、二氧噻 吩烷、乙腈等反应惰性溶剂中，在反应惰性的气氛下如在无氧的氩气 或氮气中进行，并可有酸如1N盐酸乙醚溶液等存在下进行反应。反应 可在50-250℃的温度范围内进行。

在此制备和下述的制备中，可由反应介质中分离出反应产物，需 要时，可用本领域已知的常规纯化方法如萃取、结晶、蒸馏、研磨和 色谱方法进行纯化。

其中L是式-NR1-R3的式(I-B)化合物被表示为式(I-B-1)化合物， 该化合物可通过下述方法制备：使其中W2是适当的离去基团如卤素或 三氟甲磺酸根的式(IV(b))中间体与式(V(b))中间体在无溶剂条件下 或在诸如乙醇、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二噁烷、 四氢呋喃、二甲亚砜、四氢萘、二氧噻吩烷、乙腈等反应惰性溶剂中， 在反应惰性的气氛下如在无氧的氩气或氮气中进行，并可有酸如1N盐 酸乙醚溶液等存在下进行反应。反应可在50-250℃温度范围内进行。

其中L是式-O-R3的式(I-B)化合物被表示为式(I-B-2)化合物， 该化合物可通过下述方法制备：使其中W2是适当的离去基团如卤素或 三氟甲磺酸根的式(IV(b))中间体与式(VI(b))中间体在诸如1，4-二噁 烷、二甲亚砜、四氢萘、二氧噻吩烷等适当的溶剂中，在反应惰性的 气氛下如在无氧的氩气或氮气中，和在有碱如氢化钠、氢化钾、氢氧 化钠等存在下进行反应。反应可在50-250℃温度范围内进行。

式(I-B)化合物还可通过本领域已知的转化方法，通过式(I-B) 化合物的相互转化来制备。

通过上文描述的方法，还可把式(I-B)化合物转为其相应的N- 氧化物。

例如，其中Q是卤素的式(I-B)化合物在反应惰性溶剂如1，4- 二噁烷等之中，在任选地有适当的碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺等 存在下，用试剂NH2R4将其转化为其中的Q是-NR4H的相应化合物。 在R4含有羟基部分的情况下，可方便地进行上述反应，该反应与NH2R4中的羟基部分被适当的保护基团P保护的形式进行，P保护基团例如 是三烷基甲硅烷基基团，然后用本领域已知的方法除去保护基团。

本发明中的某些式(I-B)化合物或中间体可含有不对称碳原子。 所述化合物和所述中间体的纯化学异构体形式可用本领域已知的方法 获得。例如可用物理方法如选择性的结晶或色谱技术如反流分布法、 液相色谱法等技术可分离出非对映异构体。由外消旋混合物可得到对 映异构体，方法是先将其与适当的拆分试剂如手性酸进行反应，使所 述的外消旋混合物转化为非对映异构体盐或化合物的混合物；然后， 用物理方法如选择性结晶或色谱技术如液相色谱法等技术分离所述的 非对映异构体盐或化合物的混合物；最后，将分离后的非对映异构体 盐或化合物的混合物转化为相应的对映异构体。由适当的中间体和原 料的纯立体化学异构体形式，可得到纯立体化学异构体形式的产物， 条件是反应是以立体有择方式进行的。

分离式(I-B)化合物和中间体的对映异构体形式的另一种方法包 括液相色谱，特别是使用手性固定相的液相色谱。

某些中间体和原料是已知化合物，某些可以买到，或可按照本领 域已知的方法制备。

其中L是式-X-R3的式(II(b))中间体被表示为式(II(b)-1)中间 体，该中间体可通过下述方法制备：使其中W1如上文定义的式(VII(b)) 嘧啶衍生物与HXR3(VIII(b))在诸如1，4-二噁烷、2-丙醇等反应惰性 溶剂中，在有适当的碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺等存在下进行反 应。用适当的分离技术如色谱法可分离出所形成的不同配向(regio- specific)异构体。

式(IV(b))中间体可按下述方法制备：使其中W2是适当的离去基团 如卤素的式(VII(b)-a)中间体与式(IX(b))中间体在适当的溶剂如1- 甲基-2-吡咯烷酮、1，4-二噁烷等中，在有酸如1N盐酸乙醚溶液的存在 下进行反应。反应可在50-250℃温度范围内进行。

式(IV(b))中间体还可通过下述另一种方法制备：使式(X(b))中 间体与磷酰氯、三氟乙酸酐或其官能衍生物在在反应惰性的气氛，如 在无氧的氩气或氮气中进行。该反应可在50-250℃温度范围内进行。

式(X(b))化合物可由式(XI(b))化合物或其官能衍生物与式 (IX(b))中间体进行反应来制备。此反应可在无溶剂条件下或在诸如 二甘醇二甲醚、四氢萘等适当的溶剂中，在反应惰性的气氛如在无氧 的氩气或氮气中进行，并可选择有碱如氢化钠、氢化钾等存在下进行 反应。该反应可在100-250℃温度范围内进行。

式(X(b))中间体还可按下述方法制备：使其中W2是适当的离去基 团，Y和Q如就式(I-B)化合物所述定义的式(XII(b))中间体与式 (XIII(b))中间体在适当的溶剂如乙醇等之中，在有碱如乙醇钠等存 在下，在反应惰性的气氛如在无氧的氩气或氮气中进行反应。该反应 可在50-125℃温度范围内进行。

其中Y是溴或氯原子的式(IV(b))中间体被表示为式(IV(b)-1) 中间体，该中间体可通过下述简便的方法制备：该方法包括在在诸如 氯仿、四氯化碳等反应惰性溶剂中，用N-溴代琥珀酰亚胺或N-氯代琥 珀酰亚胺在式(XIV(b))上引入溴或氯原子。该反应可在20-125℃温度 范围内进行。

类似地，其中Q是卤素的式(I-B)化合物可转化为其中Q是-NHR4是 式(I-B)化合物，式(II(b))、(IV(b))和式(VII(b))也可以被转化。

其中L是式-X-R3的式(I-C))中间体被表示为式(I-C-a)中间体， 该中间体可通过下述方法制备：使其中W1是适当离去基团如卤素的式 (II(c))中间体与式(III(c))的胺衍生物在诸如四氢呋喃、1，4-二噁 烷等反应惰性溶剂中，在适当的碱如三乙胺存在下进行反应；接着使 得到的式(IV(c))中间体与式(V(c))在适当的反应惰性溶剂如乙腈、 1，4-二噁烷等之中，在适当的碱如碳酸钾、氢化钠、N，N-二异丙基乙 胺等存在下进行反应。

上述反应的顺序可以反过来，即首先使式(II(c))中间体与式 (V(c))中间体反应，然后使得到的中间体进一步与式(III(c))的胺衍 生物反应，如此可得到式(I-C-a)化合物。

反应产物可由反应介质中分离，需要时，可用本领域已知的常规 纯化方法如萃取、结晶、蒸馏、研磨和色谱方法进行纯化。

其中的L是任选取代的C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基，C3-7环 烷基的式(I-C)化合物被称为式(I-C-b)化合物，该化合物可用下述 方法制备：首先制备作为格利雅试剂的式(VI(c))中间体，其中W2是适 当的取代基例如卤素如溴，反应在有镁存在下，在如乙醚的惰性溶剂 中进行，然后使其中W1是适当的离去基团如卤素，如氯的式(II(c))中 间体在适当的反应惰性溶剂如苯中与所述格利稚试剂进行反应，得到 式式(VII(c))中间体。上述反应可在在反应惰性的气氛如在氩气中进 行是有利的。式(VII(c))中间体可由反应介质中分离，或在原处进一 步与式(III(c))中间体在适当的反应惰性溶剂如1，4-二噁烷中，和在 有适当的碱如二异丙基乙胺等存在下进行反应。得到式(I-C-b))化合 物。

通过按照本领域已知的方法使式(I-C)化合物相互转化，也可 进一步制备式(I-C)化合物。

通过上文描述的方法，可将式(I-C)化合物转化成其相应的N-氧 化物。

上文提到的某些中间体是可以买到的，或可按本领域已知的方法 制备。

在式(I-C)化合物和某些中间体的结构中具有一个或多个立体异 构中心，因此可有R或S构型。

在上文所述的方法中所制备的式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物可 以立体异构体混合物的形式合成，特别是以对映体的外消旋混合物的 形式合成，按照本领域的拆分方法，它们可被分离出来。通过与适 当的手性酸进行反应，式(I-A)、(I-B)或(I-C)的外消旋化合物可转 化成其非对映异构体盐形式，接着将所述的非对映异构体盐形式分 离，例如通过选择或分步结晶，通过与碱的反应可得到对映异构体。 分离式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物的对映异构体的另一方法包括使 用手性固定相的液相色谱。由相应的中间体和原料的纯立体化学异构 体形式，可衍生得到所述的纯立体化学异构体形式，条件是反应是以 立体有择方式进行的。如果需要特定的立体异构体，优选用立体有择 的合成方法制备所述的化合物。在这些方法中，使用对映异构纯的原 料更为有利。

本领域熟练技术人员可以理解的是，上述方法中为了制备式(I- A)、(I-B)或(I-C)化合物，中间体化合物的官能基团必须用保护基团 保护起来。

需要保护的官能基团包括羟基、氨基和羧酸。对于羟基而言，适 当的保护基团包括三烷基甲硅烷基基团(例如叔丁基二甲基甲硅烷 基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、苄基和四氢吡喃基。 对氨基而言，适当的保护基团包括叔丁氧羰基或苄氧羰基。对羧酸而 言适当的保护基团包括C1-6烷基酯或苄基酯。

官能基团的保护或脱保护可在反应步骤之前或之后进行。

在“Protective Groups in Organic Chemistry”，JWF McOmie 编辑，Plenum Press(1973)，和“Protective Groups in Organic Synthesis”，第2版，TW Greene & P GM Wutz，Wiley Interscience (1991)中全面的描述了保护基团的应用。

出乎意料的是，式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物和式(II’-a)中间 体显示出抗病毒，特别是对人体的免疫缺陷病毒(HIV)显示出抗病毒 活性，是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原性药剂。HIV病毒首先 感染人体T-4细胞，并破坏它们，或改变它们的正常功能，特别是免 疫系统的协调。其结果是，被感染的患者的T-4细胞数目大大降低， 而且其作用会反常。因此，免疫防护系统不能战胜感染和赘生物，以 及被HIV感染的主体通常会死于机会性感染如肺炎或癌症。其它与HIV 感染有关的症状包括血小板减少症、多发性硬化症、卡波西肉瘤和以 进行性脱髓鞘为特征的中枢神经系统感染，其结果是导致痴呆和诸如 进行性发音困难、共济失调和定向障碍的症状。HIV感染还与周围神 经病、进行性无显著特征的淋巴结病(PGL)和与AIDS有关的综合症 (ARC)。

式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物还显示出抗HIV-1病毒株的活性， 它具有本领域已知的对非核苷反转录酶抑制剂的获得性抗性。它们对 人的α-1酸性糖蛋白只有很小的或是没有结合亲和力。

由本发明的试验结果本领域熟练技术人员可以确定治疗HIV-感 染时的日剂量。一般来说，有效日剂量是0.01mg/kg-50mg/kg体 重，更优选0.1mg/kg-10mg/kg体重。可以理解的是，对施用者而言， 在一天中所需的剂量可以适当的间隔分成2、3、4或多次分剂量使用。 所说的分剂量可制成单位剂量形式，根据所用具体化合物不同，例如 每单位剂量形式可含有1-1000mg，特别是5-600mg活性成分，更优选 每单位剂量形式含有200-400mg或5-200mg或活性成分。

用药的准确剂量和频率取决于所用的式(I-A)、(I-B)或(I-C)的 具体化合物、被处理的特定症状、症状的严重程度、年龄、体重和特 定患者的一般身体状况，以及患者所用的其它本领域技术人员已知药 物。进一步的，根据所处置的接受者的响应和/或开出本发明化合物 处方的医生的对它的评价，所述的有效日剂量可以降低或提高。因此， 上述有效日剂量范围仅仅是指导意见，并不能以任何程度限制本发明 的范围或应用。

本发明中，式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物还可用来与式(I-A)、 (I-B)或(I-C)的其它化合物，或与其它抗病毒化合物结合使用，因此 本发明还涉及药物组合物，该组合物含有(a)式(I-A)、(I-B)或(I-C) 化合物，(b)另一种式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物或其它的抗病毒化 合物，和(c)一种或多种水溶性聚合物一起作为混合制剂用于抗HIV治 疗。所述的其它抗病毒化合物是已知的抗病毒化合物，例如核苷反转 录酶抑制如齐多夫定(3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷，AZT)、地丹诺辛(二 脱氧肌苷；ddI)，扎西他宾(二脱氧胞苷，ddC)或拉米夫定(3′-硫 杂-2′-3′-二脱氧胞苷，3TC)等；非核苷类反转录酶抑制如舒拉明 (suramine)、膦甲酸钠(膦酰基甲酸三钠)、奈韦拉平(11-环丙基- 5，11-二氢-4-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b:2′，3′-e][1，4]二氮杂-6- 酮)、sustiva(efavirenz)、他克林(四氢氨基吖啶)等；TIBO化合 物(四氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]-苯并二氮杂-2(1H)-酮和硫酮)- 类，例如(S)-8-氯-4，5，6，7-四氢-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪 唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-2(1H)-硫酮；α-APA(α-苯氨 基苯基乙酰胺)类，如α-[(2-硝基苯基)氨基]-2，6-二氯苯-乙酰胺 等；TAT-抑制剂，如RO-5-3335等；蛋白酶抑制剂如印地那韦、 ritanovir，沙奎那韦等；NMDA受体抑制剂如喷他脒；α-糖苷酶抑制 剂如澳粟精胺等；RNA酶H抑制剂如葡聚糖(葡聚糖硫酸酯)等；免疫调 节剂如左旋咪唑、胸腺喷丁等。

术语“固体分散体(a solid dispersion)”定义为一个固体状 态的体系(与液态或气态相反)，其中含有至少两种组份，一种组份 是或多或少被完全分散在其它另一组分或另外的多个组分之中。当这 些组份的这种分散剂是此体系时，该体系在化学或物理上均一的或是 同质的，或在热力学上被定义为一相的，在本文中这种固体分散剂被 称为“固体溶液(a solid solution)”。优选固体溶液是物理体系， 因为以此给药的对有机体而言，其中的组分通常是生物可利用的。此 优点可能是由于所述的固体溶液在与液体介质如胃液接触时很容易形 成液体的溶液。这种易于溶解的作用至少部分的是由于固体溶液中的 组分溶解所需的能量小于结晶或微晶固体相的组分溶解时所需要的能 量。

术语“固体分散体”还包括比固体溶液的整体均匀性较差的分散 体。这些分散剂没有完全的化学和物理均一性，或者不只包括一相。 例如，术语“固体分散体”还涉及具有域(dodmains)或小区(regions) 的颗粒，其中无定形的、微晶或结晶(a)，或无定形的、微晶或结 晶(b)，或两者或多或少的被均匀地分散于含有(b)或(a)的另一相， 或固体溶液含有(a)和(b)。颗粒内的域的区别由某些物理特性标记， 在大小上与颗粒的大小在整体是相比是小的，并且在整个颗粒中均匀 的和随意地分配。

如上文所述，本发明的颗粒物还包括一种或多种水溶性聚合物。

在本发明的颗粒物中水溶性聚合物优选在20℃溶解时，在2％ (w/v)水溶液中具有的表观粘度是1-5000mPa.s，优选1-700mPa.s， 更优选1-100mPa.s。例如，水溶性聚合物选自下述一组：

-烷基纤维素如甲基纤维素，

-羟烷基纤维素如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟 丁基纤维素，

-羟烷基烷基纤维素如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素，

-羧烷基纤维素如羧甲基纤维素，

-羧烷基纤维素的碱金属盐如羧甲基纤维素钠，

-羧烷基烷基纤维素如羧甲基乙基纤维素，

-羧烷基纤维素酯，

-淀粉，

-果胶如羧甲基支链淀粉钠，

-壳多糖衍生物如壳聚糖，

-二-，寡-和多糖如海藻糖、环糊精和其衍生物，藻酸，其碱金属 盐和铵盐，角叉菜胶，半乳甘露聚糖，黄蓍胶，琼脂，阿拉伯胶(gummi arabicum)，瓜耳树胶(guar gummi)和黄原酸胶(xanthan gummi)，

-聚丙烯酸和其盐，

-聚甲基丙烯酸、其盐和酯，甲基丙烯酸酯共聚物，

-聚乙烯醇，

-聚氧化烯如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷，以及环氧乙烷和环氧丙烷的 共聚物。

优选的水溶性聚合物是Eudragit E和羟基丙基甲基纤维素 (HPMC).

所述的Eudragit E(Rhm GmbH，德国)是氨基烷基甲基丙烯 酸酯共聚物，更具体的是聚(丁基甲基丙烯酸酯，(2-二甲氨基乙基) 甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯)(1∶2∶1)。这种碱性的聚甲基丙烯 酸酯溶于pH达到5的胃液。Eudragit E100是优选的，它是无溶剂的 Eudragit E固体物质。

所述的HPMC含有足够的羟丙基和甲氧基基团，以使其有水溶性。 HPMC中的甲氧基取代度为大约0.8至大约2.5，和羟丙基摩尔取代为 大约0.05至大约3.0时通常是水溶性的。甲氧基取代度称为纤维素分 子中每单位脱水葡糖中存在的甲基醚基团平均数。羟丙基摩尔取代称 为已经与纤维素分子中每单位脱水葡糖反应的环氧丙烷的平均摩尔 数。羟丙基甲基纤维素在the United States Adopted Name中所采 用的名称是羟丙甲纤维素(参见Martindale，The Extra Pharmacopoeia，29版，1435页)。在一个四位数的数字“2910”中， 前二位表示甲氧基基团近似的百分数，第三和第四位表示羟丙基基团 的近似百分组成；5mPa.s是在2％水溶液中，于20℃时表观粘度的数 值。

HPMC的分子量通常会影响研磨挤出物挤出的释放行为和它们的物 理性质。因此，所需要的挤出物释放行为可通过适当的选择HPMC分 子量进行设计；为了直接由颗粒物中释放活性成分，优选低分子量的 聚合物。高分子量可能更容易生成持续释放的药物剂型。水溶性纤维 素醚的分子量通常用20℃时在2％(w/v)的该聚合物水溶液中的表 观粘度表示。适当的HPMC包括其粘度为大约1至大约100mPa.s， 特别是大约3至大约15mPa.s，优选大约5mPa.s，最优选的HPMC 的类型的粘度为5mPa.s.，是可以买到的HPMC 2910 5mPa.s，因为 它可以制成用于制备式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物的高级口服剂量 形式的颗粒物。这些会在下文以及的试验部分进行讨论。

(a)(即抗病毒化合物)∶(b)(即水溶性聚合物)的重量之比在1∶1 -1∶899，优选1∶1-1∶100，更优选1∶1-1∶5的范围内。在(式(I- A)、(I-B)或(I-C)化合物))∶(HPMC 2910 5mPa.s)的情况下，所述的 比例优选在大约1∶1至大约1∶3，以及最佳是大约1∶1.5(或2∶3)。 式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物)与水溶性聚合物的重量之比可由本领 域熟练技术人员用简单的方法测定。下限根据实践经验确定。实际上， 式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物给定的药理学有效量(每单位剂量形式 由大约1mg至大约1000mg，优选大约200mg至400mg或5-200mg)，较低 限的比例可由能加工成实用大小的单剂量形式的混合物的最大量来确 定。当水溶性聚合物的相对量太高时，达到治疗水平所需要的混合物 的绝对量太高，以至于难于加工成一个胶囊或一个药片。例如，片剂 的最大重量大约是1g，挤出物最多只能占到其中的90％(w/w)。结果 是，式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物数量与水溶性聚合物之比的较低 限大约是1∶899(1mg式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物+899mg水溶性聚 合物)。

另一方面，如果此比例太高，就意味着式(I-A)、(I-B)或(I-C) 化合物的量与水溶性聚合物相比相对较高，因此潜在着式(I-A)、(I- B)或(I-C)化合物不能完全溶解于水溶性聚合物的危险，不能达到所 需的生物利用度。一种化合物溶解于水溶性聚合物的程度常常可用挤 出物是否澄清来检查，澄清时表示化合物完全溶解于水溶性聚合物。 可以理解的是，对特定的式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物和特定的水 溶性聚合物而言，1∶1的上限可能会被低估。由于比较容易确定，只 是涉及试验时间，因此，(a)∶(b)大于1∶1的固体分散体也包括在本

发明的范围之内。

本发明的颗粒物可用下述方法制备：首先制备所述各组分的固体 分散剂，然后选择碾或磨以使其分散。制备固体分散剂的各种技术， 包括熔融挤出、喷雾干燥和溶液蒸发，熔融挤出是优选的。

熔融挤出工艺包括以下步骤：

a)混合组分(a)和(b)；

b)选择地混合与如此得到的混合物的掺合物；

c)加热如此得到的混合物，直到得到一均相的熔融物；

d)给如此得到的熔融物加力，使其通过一个或多个喷嘴；和

e)冷却熔融物使其固化。

术语“熔融物”和“熔融”应该广义的理解。为此，这些术语不 仅意味着由固态到液态的变化，而且还涉及转换成为玻璃态或胶态， 其中有可能是混合物的一种组份或多或少地均匀地深入另一组份之 中。在特定的情况下，一种组分熔融，另一种或多种组份将会熔解在 如此形成的溶液之中，冷却后就会形成具有优良溶解性能的固体溶 液。

熔融挤出物的一个最重要的参数是熔融挤出机可操作的温度。已 经发现此温度在大约20℃与大约300℃之间的温度范围内，更优选在大 约70℃-250℃。温度的下限取决于式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物在 水溶性聚合物中的溶解度和在混合物中的粘度。当式(I-A)、(I-B)或 (I-C)化合物不能完全溶解于水溶性聚合物时，挤出物没有所需的生 物利用度；当混合物的粘度太高时，熔融挤出加工是困难的。在高于 300℃时，水溶性聚合物可能发生分解，并且达到不可接受的程度。值 得注意的是，在温度未高至300℃时，不必担心式(I-A)、(I-B)或(I-C) 化合物分解。本领域熟练技术人员很容易确定所用的最适当的温度范 围。

吞吐率也是重要的，这是因为如果与热元件接触时间过长，即使 在相对较低的温度下，水溶性聚合物也可能开始分解。

适当的是，在上述给定的范围内，本领域熟练技术人员能够确定 最佳熔融挤出工艺的参数。根据挤出机的种类或所用挤出机内的构造 类型，也可以确定工作温度。在挤出机中，组分的熔融、混合和溶解 所需要的大部分能量可由加热元件提供。

但是，挤出机内材料的摩擦也会给混合物提供一定量的能量，并 有助于形成组分均匀的熔融物。

本领域熟练技术人员能够容易地确定最适当的挤出机，例如单螺 杆、双螺杆或多螺杆挤出机，以制备本发明的目的产物。

组分溶液的喷雾干燥也可生成所述组分的固体分散体，是熔融挤 出工艺的有用的替代方式，特别是在水溶性聚合物的稳定性不足以能 够承受挤出条件以及固体分散剂中的残留溶剂可有效地除去的情况 下。另一可能的制备方法由下述步骤组成：制备组分的溶液，将溶液 倾在较大的表面上，以形成薄膜，以及蒸发其中的溶剂。

固体分散产品被磨或碾成颗粒，颗粒的大小小于1500μm，优选 小于400μm，更优选小于250μm，和最优选小于125μm。已经证明 颗粒的大小是决定特定剂型能以大规模制备的速度的主要的因素。例 如，就胶囊而言，颗粒的大小优选是100-1500μm；就片剂而言，颗 粒的大小优选小于250μm。颗粒越小，成粒速度越快且对它们的品质 没有不良的影响。颗粒大小的分布是有70％(重量)以上的颗粒直径 范围为大约50μm至大约1400μm，特别是大约50μm至大约200μm， 更特别的是大约50μm至大约150μm，最特别的是大约50μm至大约125 μm。本文文所述大小的颗粒可通过将它们用公称标准试验用筛过筛 而获得，所述标准筛如CRC Handbook，64版，page F-114所述。公称 标准筛的特别在于筛/孔宽度(μm)、DIN 4188(mm)，ASTM E11-70 (No)、Tyler(目)或BS 410(目)的数值。根据所有这些描述，在 下文的权利要求书中，颗粒的大小被指明是筛/孔宽度以μm表示，相 应的筛编号(Sieve No.)是ASTM E 11-70标准。

优选的式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物的颗粒物是非晶相的，因 此它们比部分或所有微晶或晶型的式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物有 固有的较快的溶解速率。

优选的，所述的分散体是固体溶液的形式，其中含有(a)和(b)。 另外，也可以是其中的无定形或微晶(a)或无定形或微晶的(b)或多或 少的均匀分散于含有(a)和(b)的固体溶液之中的分散体形式。

优选的颗粒物是通过组分熔融挤出、研磨，并任选的过筛后得到 的颗粒物。更具体地，本发明涉及构成固体溶液的颗粒物，该溶液含 有两份(重量)的式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物或三份羟丙基甲基 纤维素HPMC 2910 5mPa.s，通过掺合所述的组分，在20℃-300℃的温度 范围内熔融挤出掺合物，研磨挤出物，将如此得到的颗粒物任选的过 筛。上述制备很容易进行，得到式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物的、 不含有有机溶剂的颗粒物。

使上文所述的颗粒物还可含有一种或多种药学上可接受的赋形剂 如增塑剂、芳香剂、着色剂、防腐剂等。所述赋形剂不应该是热敏的， 换言之，在挤出机的工作温度下，它们不应该有任何降解或分解。

在通常的制剂(式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物：HPMC 2910 5mPa.s)中，优选增塑剂是小量的，在0％-15％(w/w)之内，优选小 于5％(w/w)。与其它水溶性聚合物一起使用时，可使用的增塑剂的 量可以有很大不同，常常使用较大的量，因为上述增塑剂可降低(a)、 (b)和增塑剂的熔融温度，当聚合物只有有限的热稳定性时这种熔点 的降低是有利的。适当的增塑剂是药学上可接受的，包括低分子量多 元醇如乙二醇、丙二醇、1，2-丁二醇、2，3-丁二醇、苯代乙二醇；聚 乙二醇如二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇；其它分子量小于1,000g/mol 的聚乙二醇；分子量小于200g/mol的聚丙二醇；醇醚如一丙二醇一异 丙醚；丙二醇一乙醚；二乙二醇一乙醚；酯类增塑剂如山梨糖醇乳酸 酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、乙醇酸乙酯、乙醇酸烯丙基酯；和胺类如 单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、一异丙醇胺；三亚乙基四胺、2-氨 基-2-甲基-1，3-丙二醇等。在这些之中，优选低分子量的聚乙二醇、 乙二醇、低分子量的聚丙二醇，以及特别是丙二醇。

一旦得到了挤出物，就可以将其研磨过筛，并用其作为制备药物 制剂形式的成分。

本发明的颗粒物可制剂成为药物制剂形式，其中含有治疗有效量 的颗粒物。在第一种实例中口服用药的药物剂型是例如片剂或胶囊， 本发明的颗粒物也可以用于制备例如直肠给药的药物剂型。优选的剂 型式是适合于口服用药的片剂形式。它们可用常规的成分或常规的赋 形剂，以及采用常规的制片机械，用常规的制片技术制备。如上文所 述，式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物有效的抗病毒剂量范围是每单位 剂量形式由大约1mg至大约1000mg，根据所用的具体化合物，优选每 单位剂量形式大约200-400mg或5-200mg。当一种因素是(a)∶(b)的重 量：重量之比最大是大约1∶1时，一种剂型的重量至少是10-800mg。为 了有助于哺乳动物吞咽这种剂型，剂型有适当的形状是有利的，特别 是片剂。所以，适于吞咽的片剂的形状优选是长的，而不是圆的。特 别优选两面凸的扁圆片剂。正如下文将要详细讨论的，给片剂进行膜 包覆使之更便于吞咽。

经口服摄取的，立即释放出(式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物的， 以及具有良好生物利用率的片剂被设计成能在胃中快速崩解(立即释 放)的片剂，而本发明的颗粒物在释放时依然保持分离方式，以使它 们不能接合，会在局部产生高浓度的(式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合 物，从而造成药物沉积的机会(生物利用率)。通过在整个崩解剂和 稀释剂的混合物中均匀的分布所述的颗粒物可达到所需要的效果。

适当的崩解剂是具有较大的膨胀系数的物质。其实例是亲水的、 不溶于水或水溶性差的交联聚合物如交联聚乙烯吡咯烷酮(交联的聚 乙烯吡咯烷酮)和交联羟甲纤维素(交联的羧甲基纤维素钠)。在本发 明立即释放的片剂中，崩解剂的量通常在大约3％至大约15％(w/w)， 优选大约7-9％，特别是大约8.5％(w/w)。为了确保摄入后，在胃 容物中大体积扩散，此量比通常的片剂大。由于这种性质的崩解剂在 大体积使用时能够制成持续释放的剂型，因此用被称为稀释剂或填充 剂的惰性物质稀释是有利的。

有多种物质可用作稀释剂或填充剂。实例是喷雾干燥的或无水的 乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、纤维素(如微晶纤 维素AvicelTM)、二水合或无水的磷酸氢钙，和本领域其他已知的物 质，以及它们的混合物。优选的是可以买到的乳糖一水合物(75％)与 微晶纤维素(25％)的喷雾干燥混合物，它可以商品名MicrocelacTM买 到。片剂中稀释剂或填充剂的量通常在大约20％至大约40％(w/w)的 范围内，优选在在大约25％至大约32％(w/w)的范围内。

片剂中还可含有一种或多种其它常规的赋形剂如粘合剂、缓冲 剂、润滑剂、助流剂(glidants)、增稠剂、甜味剂、芳香剂和着色 剂。某些赋形剂可有多种目的。

润滑剂和助流剂可用于制备某些剂型，通常可用于制备片剂。润 滑剂和流动剂的实例是氢化植物油如氢化棉籽油、硬脂酸镁、硬脂酸、 十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、胶体二氧化硅、滑石、它们的混 合物，以及本领域已知的其它物质。有意义的润滑剂和助流剂是硬脂 酸镁，和硬脂酸镁与胶体二氧化硅的混合物。优选的润滑剂是氢化植 物油I型，最优选的是氢化除臭的棉籽油(可由Karlshamns as Akofine NFTM(以前被称为SterotexTM)买到)。润滑剂和助流剂的含量通常是片 剂总重的0.2-7.0％。

也可将其它赋形剂如着色剂和色素加入本发明的片剂中。着色剂 和色包括二氧化钛和适于食用的色素。在本发明的片剂中，着色剂是 一选择成分，但如果使用着色剂时，其用量最多是片剂总重的3.5％。

在组合物中，芳香剂是一种选择成分，可以选用合成的芳香油和 芳香的芳族化合物或天然油，植物的叶子、花、果实的萃取物等，或 将它们一起使用。这些包括肉桂油、鹿蹄草油、欧薄荷油、月桂树油、 茴香油、桉树油、麝香草油。还可用作芳香剂的是香草，柑桔油包括 柠檬、橘子、葡萄、酸橙和葡萄柚的油，和水果香料如苹果、香蕉、 梨、桃、草莓、覆盆子、樱桃、李子、菠萝、杏等的香料，芳香剂的 使用量可根据多种因素确定，包括器官感觉效果的要求。通常芳香剂 的用量是由0％左右至大约3％(w/w)。

如本领域已知的，片剂的掺合物在成片之前可以是干法造粒或湿 法造粒。成片的工艺本身是标准的，由所要求成分的掺合物或混合物 很容易实施形成片剂的工艺，用常规的压片机制成适当的形状。

本发明的片剂可进一步的进行包覆，以改进味觉效果，提供容易 吞咽和外形美观的片剂。许多适当的聚合物膜包覆材料是本领域已知 的。优选的膜包覆材料是羟丙基甲基纤维素HPMC，特别是HPMC 2910 5mPa.s。也可用于本发明的其它适当的聚合物膜包覆材料包括羟丙基 纤维素和丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物。除了成膜聚合物以外，包 覆膜含有增塑剂(例如丙二醇)和选择性的含有色素(如二氧化钛)。 包覆膜悬浮液还可含有滑石作为抗粘合剂。在本发明立即释放的片剂 中，包覆膜薄，以重量计应该小于大约是片剂总重量的3％(w/w)。

优选的剂型是其中的本发明颗粒物的重量至少是剂型总重的40 ％，稀释剂的用量在20-40％的范围内，崩解剂的用量范围是3-10％， 其余的是上文所述的一种或多种赋形剂。

本发明还涉及制备上述颗粒物的方法，其特征在于掺合各个组 份，在20-300℃的温度范围内挤出所述的掺合物，研磨挤出物，并选 择性地过筛。

本发明还涉及通过熔融挤出下述物质所得到的固体分散体：

(a)式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物，或其一种立体异构体，或 其两种或多种立体异构体的混合物，和

(c)一种或多种药学上可接受的水溶性聚合物。

本发明的另一目的是提供制备上述药物剂型的方法，其特征在于 将上述治疗有效量的颗粒物与药学上可接受的赋形剂进行掺合，再把 所述的掺合物压成片剂，或将所述的掺合物装入胶囊。

进一步的，本发明还涉及上述的颗粒物，该颗粒物用于制备适于 患有病毒感染的哺乳动物口服用药的药物剂型，其中优选每天给所述 的哺乳动物用药一次的单个剂量形式。

本发明还涉及应用上文所述的颗粒物制备适于患有病毒感染的哺 乳动物口服用药的药物剂型，其中优选每天给所述的哺乳动物用药一 次的单个剂量形式。

本发明还涉及治疗哺乳动物病毒感染的方法，该方法包括给所述 的哺乳动物施用抗病毒有效量的(式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物， 优选每天施用一次的单个剂量形式。

本发明还涉及适于作为商品出售的药包，其中包括一容器、上述 口服剂型的(式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物，和与所述药包有关的 文字说明。

下面的实施例用于说明本发明。

试验部分

1.式(I-A)化合物

1.A. 制备中间体化合物

实施例1.A1

a)将2，6-二氯苄基氯(0.102mol)的1，1-二乙基醚(10ml)的溶 液滴加到镁(0.102mol)于1，1-二乙基醚(60ml)的溶液中。加入2滴 1，2-二溴乙烷使反应开始。在大多数镁消失后，加入2，4，6-三氯嘧啶 (0.051mol)的1，1-二乙基醚(30ml)溶液。混合物于室温搅拌过夜。 蒸发溶剂，残余物用快速硅胶柱色谱纯化(洗脱液CH2Cl2/己烷1/2)。 收集所需馏分，蒸发溶剂，得到3.3g of(21％)的2，4-二氯-6-[(2，6- 二氯苯基)甲基]嘧啶(中间体1；熔点(mp.)：106-107℃)。

b)将中间体(1)(0.0081mol)于2-丙醇(100ml)中的溶液加热， 直到完全溶解。然后将溶液转移至压力管中，用NH3气鼓泡20分钟。 然后将混合物在80℃加热16小时。蒸发溶剂，得到2-氯-6-[(2，6-氯 苯基)甲基]-4-嘧啶胺(中间体2)和4-氯-6-[(2，6-二氯苯基)甲 基]-2-嘧啶胺(中间体3)。

实施例1.A2

a)将脲(0.03mol)加入(±)2，6-二氯苯基-α-甲基-β-氧代丁 酸乙酯(0.02mol)与NaOC2H5于乙醇中的混合物(1M；0.040mol；40 ml)，将反应混合物回流搅拌过夜。蒸发溶剂，加水，混合物用0.3N HOAc中和。过滤出沉淀，与乙醚，再用水研磨，然后过滤，干燥，得到2.2 g(39％)的6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-5-甲基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮 (中间体4)。

b)中间体(4)(0.0095mol)在磷酰氯(50ml)中的混合物回流 搅拌过夜。然后蒸发出过量的磷酰氯。将冰水加入残余物，形成白色 沉淀，过滤，干燥。残余物用快速硅胶柱色谱纯化(洗脱液CH2Cl2)。 收集所需馏分，蒸发溶剂，得到2.06g(67％)2，4-二氯-6-[(2，6-二 氯苯基)甲基]-5-甲基-嘧啶(中间体5)。

c)由中间体5，按照在实施例A1b所述的方法，可制备4-氯-6- [(2，6-二氯苯基)甲基]-5-甲基-2-嘧啶胺(中间体6)和2-氯-6- [(2，6-二氯苯基)甲基]-5-甲基-4-嘧啶胺(中间体7)。

实施例1.A3

a)在搅拌着的2，6-二氯苯乙基脒(benzeneethanimidamide)HCl (1∶1)，(0.0042mol)于乙醇(20ml)的溶液中，首先滴加于乙醇(10ml) 中的钠(0.013mol)，然后滴加丙酸、乙醚(0.0109mol)。反应混合 物回流搅拌4小时，在于室温搅拌过夜。在加入等当量的丙酸、乙醚 之后(搅拌回流过夜)，蒸发溶剂，残余物溶解于水，用1N HCl酸化。 过滤出固体，用水洗涤和干燥，得到0.87g(76.4％)2-[(2，6-二氯 苯基)甲基]-4，6-嘧啶二醇(中间体8)。

b)以中间体8为原料，按照实施例A1b)、A2b)&A2c)的方法， 制备6-氯-2-[(2，6-二氯苯基)甲基]-4-嘧啶胺(中间体9)。

实施例1.A4

在氩气中，将4-氨基-1-丁醇(1.57ml)加入中间体(1)(0.008mol) 的1，4-二噁烷(20ml)溶液。反应混合于室温搅拌2小时，蒸发溶剂。 残余物用快速硅胶柱色谱纯化(梯度洗脱：CH2Cl2/CH3OH：由100/0- 98/2)。收集纯馏分，蒸发溶剂，得到2.05g 4-[[2-氯-6-[(2，6-二 氯苯基)甲基]-4-嘧啶基]氨基]-1-丁醇(中间体10)和4-[[4-氯-6- [(2，6-二氯苯基)甲基]-2-嘧啶基]氨基]-1-丁醇(中间体11)的混合 物。

实施例1.A5

a)将氢氧化钾/乙醇(10％；0.035mol)加入2，6-二氯苯酚(0.035 mol)的四氢呋喃(100ml)溶液。搅拌混合物，向其中加入2，4，6-三氯 嘧啶(0.044mol)。混合物于60℃搅拌过夜。加入1N NaOH溶液使反 应停止。水层用乙酸乙酯萃取数次，合并有机层，用3N NaOH溶液后 饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥和浓缩。残余物用CH2Cl2/己烷重结晶。 过滤出沉淀，干燥，得到5.98g 2，4-二氯-6-(2，6-二氯苯氧基)嘧 啶(55％)(中间体12)。

b)在氩气氛中，将2，4，6-三甲基苯胺(0.0678mol)加入2，4-二 氯嘧啶(0.0664mol)的1，4-二噁烷(100ml)溶液，并进行反应。向其 中加入N，N-二(1-甲基乙基)乙胺(0.0830mol)。反应混合物回流搅拌4 天，蒸发溶剂。残余物溶于CH2Cl2，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然 后干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发除去溶剂，得到17.1g固体残余物。将 该固体溶于CH2Cl2∶己烷(1∶1；150ml)，将得到的溶液浓缩至100ml， 然后过滤。残余物用快速KP-Sil柱色谱纯化(洗脱液CH2Cl2)。收集所 需馏分，蒸发溶剂。极性较小的馏分在二氯甲烷中搅拌3小时，过滤 得到0.44g 2-氯-N-(2，4，6-三甲基苯基)-2-嘧啶胺(中间体10)。 第二种馏分用乙腈重结晶，过滤，干燥，得到2-氯-N-(2，4，6-三甲基 苯基)-4-嘧啶胺(中间体14)。

实施例1.A6

把吡啶(1ml)加入4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)-甲基]-2-嘧 啶基]氨基]苯甲腈(0.00135mol)的二氯甲烷(19ml)溶液。在冰浴中， 向其中滴加氯代乙酰氯(0.001375mol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液。混 合物于室温搅拌2小时。再加入氯代乙酰氯(0.00625mol)的CH2Cl2(0.5 ml)溶液。混合物在冰箱中静置过夜。蒸发溶剂，残余物用饱和碳酸 钠溶液处理，用CH2Cl2萃取。分离出的有机层经干燥，过滤和浓缩。 残余物用快速硅胶柱色谱纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH99/1/0.1)。收集所需馏分，蒸发溶剂，得到0.22g(36.5％)2-氯-N- [6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]乙酰 胺(中间体13)。

实施例1.A7

4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈(0.005mol)和硝酰基四氟 硼酸酯(0.0025mol)的乙腈(5ml)的混合物于室温搅拌4小时。在碎 冰中，加入饱和碳酸氢盐溶液(50ml)使反应停止。使混合物达到室 温，过滤出黄色固体，使固体吸附于硅胶，并用柱色谱纯化(洗脱液： 30％，50％，60％，70％CH2Cl2，于己烷中)。蒸发所需馏分的溶剂，干燥 残余物，得到0.89g(64％)of 3-硝基-4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯 甲腈.(中间体15)。

实施例1.A8

2，6-二氯-N-(2，4，6-三甲基苯基)-4-嘧啶胺(0.00376mol)于2.0 M氨的2-丙醇(25ml)和0.5M NH3的二噁烷(25ml)中的混合物在 压力样品瓶中于110-115℃加热24小时。蒸发溶剂，残余物用Biotage 进行色谱纯化(洗脱液：1∶1 CH2Cl2∶己烷)。收集所需馏分，蒸发溶剂， 得到0.523g 2-氯-N4-(2，4，6-三甲基苯基)-4，6-嘧啶二胺(中间体53) 和0.101g 6-氯-N4-(2，4，6-三甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺(中间体 16)。

实施例1.A9

a)2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(0.07440mol)和四氢呋喃(100ml) 一起在氩气氛中冷却至-75℃。加入4-氨基苯甲腈(0.07440mol)， 溶液于-75℃搅拌4小时。向其中滴加三乙胺(0.07440mol)，将反应 混合物缓慢地温热至室温，搅拌3天。加入1，4-二噁烷(100ml)，过 滤收集得到的沉淀，用四氢呋喃洗涤，干燥，得到12.74g 4-[(4，6- 二氯-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲腈(中间体17)。

b)在氩气氛中，将NaH(0.0113mol)、CH3CN(30ml)和2，6-二氯 苯酚(0.0113mol)一起搅拌15分钟。加入中间体(17)(0.0113mol)， 反应混合物于室温搅拌16小时。用冰水(30ml)使反应停止，过滤。 在滤液中形成沉淀物，滤出。得到的固体用水和CH3CN洗涤，干燥，得 到0.62g(14.0％)of 4-[[4-氯-6-(2，6-二氯苯氧基)-1，3，5-三嗪-2- 基]氨基]苯甲腈(中间体18)。

c)在氩气流中，将N，N-二异丙基乙基胺(0.00714mol)加入2氯 -6-甲基苯胺(0.00714mol)的1，4-二噁烷(20ml)溶液。加入中间体(17) (0.00714mol)的1，4-二噁烷溶液(5ml)。反应混合物回流搅拌24 小时。蒸发溶剂，加入CH2Cl2。有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，过 滤得到的沉淀，得到0.56g(21.1％)的4-[[4-氯-6-[(2-氯-6-甲基苯 基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈(中间体19)。

实施例1.A10

a)在氩气氛中，将2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(0.0266mol)加入1，4- 二噁烷(50ml)，搅拌该溶液，直至成为均相，然后加入2，6-二氯苯 胺(0.0266mol)和K2CO3(0.0362mol)。反应混合物于室温搅拌3天。蒸 发溶剂，在残余物中加水，水相用CH2Cl2萃取。分离出的有机层用盐 水洗涤，碳酸钾干燥，过滤，蒸发滤液，得到7.52g(91.2％)N-(2，6- 二氯苯基)-4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-胺(中间体20)。

b)在氩气氛中，将1，4-二噁烷(50ml)、4-氰基苯胺(0.0243mol) 和N，N-二异丙基乙基胺(0.0243mol)加入中间体(20)(0.0243mol)。 搅拌回流反应混合物一周。冷却反应物，蒸发溶剂，残余物溶于乙酸 乙酯。有机相用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，碳酸钾干燥，过滤，蒸 发溶剂。残余物在CH2Cl2和饱和NaHCO3中搅拌，过滤沉淀，得到2.26g (23.8％)4-[(4-氯-6-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基)氨 基]苯甲腈(中间体21)。

实施例1.A11

在反应容器中，Rink Amide树脂(15g；Calbiochem-Novabiochem Corp.，San Diego，California；产品编号Product No.01-64-0013) 用CH2Cl2(100ml)，N，N-二甲基甲酰胺(200ml)洗涤，加入N，N-二甲基 甲酰胺∶哌啶(150ml∶50ml)。混合物剧烈搅拌23小时，用N，N-二甲基- 甲酰胺，CH2Cl2，和二甲亚砜洗涤。向其中加入中间体(17)(0.06mol)， N，N-二异丙基乙胺(10.5ml)和二甲亚砜(200ml)，反应混合物剧烈搅 拌3天，然后用N，N-二甲基甲酰胺和CH2Cl2洗涤，得到树脂键合的中间 体(17)。

1.B. 式(I-A)化合物的制备

实施例1.B1

(*1.A4)和 的混合物

(*1.A4)(0.004mol)与4-氨基-苯甲腈(0.0084mol)的混合物一起密 封于管中，在氩气氛中，于160℃加热16小时。使反应混合物冷却至室 温，并溶解于CH2Cl2/CH3OH 90/10(20ml)，加入5g硅胶。蒸发溶剂后， 残余物用快速硅胶柱色谱纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2-CH3OH：由100/0至 97/3)，收集所需馏分，蒸发溶剂，得到0.31g(18.1％)4-[[4-[(2，6- 二氯苯基)甲基]-6-[(3-羟基丙基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(化 合物4)。(*是按照合成中间体的实施例编号)。

实施例1.B2

(*1.A4)和 (*1.A4)

(0.00399mol)和4-氨基苯甲腈(0.0012mol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(3ml) 中，在氩气氛中，于130℃搅拌16小时。然后，反应混合物冷却至室 温，加水(200ml)使反应停止。搅拌16小时，形成沉淀。用Celite 过滤分离沉淀。残余物溶于CH3OH/CH2Cl2(10％，200ml)，K2CO3干燥， 过滤和蒸发。得到的物料用快速硅胶柱色谱纯化(梯度洗脱液： CH2Cl2/CH3OH，由100/0至95/5)。收集所需馏分，蒸发溶剂，得到 0.43g(21.7％)4-[[6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2-[[3-(2-氧代-1-吡咯 烷基)丙基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯甲腈(mp.104-114℃)。

实施例1.B3

HCl/乙醚(1N；2.77ml)在

(*1.A4)(0.00277mol)于1-甲基-2-吡咯烷酮(4ml)中的溶液在氮气氛 进行搅拌。加热反应混合物5分钟。然后，加入4-氨基苯甲腈 (0.0061mol)，反应于100℃加热16小时。然后将反应混合物冷却至 室温，用乙酸乙酯稀释(10ml)。有机层分别用NaOH(1N；2×100ml)、 H2O(2×100ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥，蒸发滤液。粗产物用快速 色谱纯化(洗脱液：在10％NH4OH的CH2Cl2溶液中含有2.5-7.5％ CH3OH)。收集所需馏分，蒸发溶剂，干燥残余物，得到0.160g(12.0％) 4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-2-嘧 啶基]氨基]苯甲腈(化合物14；mp.80-85℃)。

实施例1.B4

(*1.A2b)(0.005mol)在CH2Cl2(150ml)中的浆液快速搅拌，在氮气 中冷却至0℃。通过注射器引入BBr3(0.015mol)。反应混合物快速搅 拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，加入NaOH(aq.1N，25ml)使反应 停止。两相部分经停止的混合物产生沉淀，过滤，干燥，得到2.5g(91％) 4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-(羟氨基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈 二氢溴化物.五水合物(化合物12；mp.240-244℃)。

实施例1.B5

将1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(0.152mol)加入4-[[4-氨基- 6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(0.0008mol)。混合 物于室温搅拌2天，然后浓缩。粗产物用快速硅胶柱色谱纯化(洗脱液： CH2Cl2/CH3OH 99/1)。收集所需馏分，蒸发溶剂，得到的残余物用己 烷研磨，得到0.15g(42％)N′-[2-[(4-氰基-苯基)氨基]-6-[(2，6- 二氯苯基)甲基]-4-嘧啶基]-N，N-二甲基甲脒(mp.175-180℃)。

实施例1.B6

将哌啶(0.12ml)加入中间体(13)(0.00047mol)于四氢呋喃(20ml) 中的混合物，该混合物于室温下搅拌4小时。再加入哌啶(0.14ml)。 混合物再搅拌2小时。蒸发溶剂，残余物用快速硅胶柱色谱纯化 (CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，99/1/0.1)。收集所需馏分，蒸发溶剂，得到 0.05g(21.5％)N-[6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2-[(4-氰基苯基)氨基]- 4-嘧啶基]-1-哌啶-乙酰胺(mp.175-180℃)。

实施例1.B7

将吡啶(0.014mol)加入4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2- 嘧啶基]氨基]苯甲腈(0.0013mol)在CH2Cl2中的混合物。向其中滴加 辛酰氯(1.5当量)的CH2Cl2(0.5ml)溶液。该混合物于室温搅拌2小 时。再滴加辛酰氯(3.5当量)的CH2Cl2的溶液，搅拌。蒸发溶剂，残 余物用饱和NaHCO3水溶液处理，CH2Cl2萃取。干燥分离出的有机层， 过滤和蒸发溶剂，得到粗产物。残余物用CHCl3和己烷重结晶，得到 0.443g(68.6％)N-[6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2-[(4-氰基苯基)氨 基]-4-嘧啶基]辛酰胺(mp.135-137℃)。

实施例1.B8

a)搅拌中间体14(0.082mol)和5.4N HCl的2-丙醇(0.086mol)溶 液在水(300ml)中的混合物，并在30分钟内温热至40-45℃。在40-45 ℃加入4-氨基苯甲腈(0.242mol)。搅拌回流反应混合物4.5小时，然 后冷却至室温。搅拌回流反应混合物4.5小时，然后冷却至室温。通 过滴加碳酸氢钠使混合物碱化。混合物用乙酸乙酯萃取，分离的有机 层用盐水洗涤，干燥，过滤，蒸发溶剂。此部分在乙醇p.a.(100ml) 中搅拌，过滤，乙醇(50ml)洗涤，干燥，得到23.1g(86％)4-[[4- [(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(化合物17)。

b)4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈(0.021mol)和HCl的2-丙醇 (0.0095mol)溶液在水(30ml)中的混合物在45℃搅拌1小时。向其中加 入4-氨基-3，5-二甲基-苯甲腈(0.025mol)，反应混合物回流搅拌过 夜。将混合物冷却至室温，然后用NaHCO3中和，混合物用乙酸乙酯萃 取。分离的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物在CH3CN中重结晶，过滤，干燥。残余物在沸腾的CH2Cl2(20ml)中搅拌，然后 过滤和干燥。残余物在甲基异丁基酮中重结晶，过滤和干燥，得到0.3g 4-[[2-[(氰基苯基)氨基]-4嘧啶基]氨基]-3，5-二甲基苯甲腈(化合 物25)。

实施例1.B9

a)将4-((4-氯-2-嘧啶基)氨基)苯甲腈(0.003mol)、2-6-二溴-4- 甲基-苯胺(0.006mol)和1M HCl的乙醚(4.5ml)溶液在1，4-二噁烷(10ml) 一起加入管中，在Ar中加热直到乙醚蒸发。将该管密封，并在170℃加 热2.5天。加入硅胶，蒸发溶剂。残余物用快速硅胶柱色谱纯化(梯度 洗脱液：CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH，100∶0∶0至99∶0.9∶0.1)。收集所需馏分， 蒸发溶剂。残余物在乙腈中重结晶，过滤，干燥，得到0.22g(15.9％) 4-[[4-[(2，6-二溴-4-甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈。

b)在氩气氛中，将4-[[4-[(4-氯-5-甲基-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈 (0.01541mol)、4-氨基-3，5-二甲基-苯甲腈(0.00219mol)、1-甲基- 2-吡咯烷酮(4ml)、1，4-二噁烷(15ml)和二丙基乙基胺(0.0154mol)在 烧瓶中一起于160-230℃加热16小时。向其中加入CH2Cl2和1N NaOH， 搅拌混合物1小时，过滤，给出棕色的固体(！)。分离CH2Cl2滤液，蒸 发，和用快速柱色谱纯化(洗脱液：2％CH3OH/CH2Cl2)。收集所需馏分， 蒸发溶剂，得到的残余物在CH2Cl2中搅拌，过滤出固体沉淀物，与所 述的棕色固体(！)合并，在CH3CN中重结晶。过滤出沉淀，干燥，得到 1.57g(29％)4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-5-甲基-4-嘧啶基]氨基]- 3，5-二甲基苯甲腈(化合物52)。

c)将2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基三氟甲磺酸酯(0.0022mol) 和2，6-二氯-4-(三氟甲基)-苯胺(0.0044mol)于1，4-二噁烷(2.5ml) 中混合，在氩气氛中，于密封管中，在170℃加热40小时。反应混合物 冷却至室温，加入硅胶，蒸发溶剂。残余物用快速硅胶柱色谱纯化(梯 度洗脱液：CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH 100∶0∶0至97∶2.7∶0.3)。收集所需馏 分，蒸发溶剂，残余物在CH3CN中重结晶，过滤和干燥，得到0.086g(9.2％) 4-[[4-[[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈 (化合物23)。

实施例1.B10

在NaH(0.006mol)于1，4-二噁烷(30ml)的悬浮液中，加入2，4，6- 三甲基苯酚(0.006mol)，混合物于室温搅拌15分钟，得到澄清的溶液。 向其中加入4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈(0.004mol)，反应混合 物在氩气氛中加热回流15小时。使反应混合物冷却至室温，先加入 0.5ml水，再加4g硅胶，蒸发溶剂。残余物快速硅胶柱色谱纯化(梯 度洗脱液：CH2Cl2∶CH3OH，由100∶0∶0至97∶3)。收集所需馏分，蒸发 溶剂，得到1.18g(89.4％)4-[[4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-2-嘧啶基] 氨基]苯甲腈(化合物20)。

实施例1.B11

将4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈 (0.0015mol)在沸腾的乙醇(8ml)中搅拌，向其中加入6M HCl的2-丙醇 (0.0015mol)溶液，于室温下过夜，使盐结晶出来。过滤得到的沉淀 物，用2-丙醇洗涤和干燥，得到0.47g(86％)4-[[4-[(2，4，6-三甲基 苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈氢氯化物(1∶1)(化合物31)。

实施例1.B12

将4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈 (0.00303mol)和NaBO3.4H2O(0.00911mol)在CH3OH(30ml)和水(10ml) 中的混合物回流搅拌4天，冷却反应混合物。过滤出沉淀。该沉淀(！) 用快速硅胶柱色谱纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2/CH3OH，由100/0至 95/5)。收集所需馏分，蒸发溶剂，得到0.586g(56％)4-[[4-[(2-4-6- 三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺(化合物40)。所述的滤 液(！)通过反相HPLC纯化(梯度洗脱液：((0.5％乙酸铵水溶液)/CH3CN90/10)/CH3OH/CH3CN(0分钟)75/25/0，(44分钟)0/50/50，(57分 钟)0/0/100，(61.1-70分钟)75/25/0)。收集三组所需的馏分，蒸发 溶剂，得到0.18g 4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨 基]苯甲腈，N3-氧化物(化合物49)和0.030g 4-[[4-[(2，4，6-三甲基 苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，N1-氧化物。

实施例1.B13

a)将4-[[4-氯-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基] 氨基]苯甲腈(*A9c)(0.00137mol)和NH3在1，4-二噁烷(0.5M； 0.00548mol)中的混合物在压力容器中，于100℃加热6天。蒸发溶剂， 将残余物溶于CH2Cl2，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥和蒸发溶剂。 残余物用快速硅胶柱色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 100/0，99/1和 98/2)。收集所需馏分，蒸发溶剂。残余物用甲苯重结晶。过滤出沉 淀，干燥，得到0.29g(61.4％)4-[[4-氨基-6-[(2，4，6-三甲基苯基) 氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈。

b)制备上述化合物的另一方法是，将4-[[4-氯-6-[(2，4，6-三甲 基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈(0.0230mol)在NH3的2- 丙醇(2.0M；60ml)中的溶液，和NH3的1，4-二噁烷(0.5M；20ml)一起于 95℃加热21小时，蒸发溶剂。残余物溶于乙酸乙酯，用1N NaOH、水和 盐水洗涤，过滤，蒸发滤液。残余物在乙腈中结晶，得到5.25g (66.1％)4-[[4-氨基-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基] 氨基]苯甲腈。

c)

(0.00150mol)和0.5M NH3在1，4-二噁烷(0.015mol)中的溶液加入压力 烧瓶中，反应混合物于40℃加热。5天后，使反应物冷却至室温，加 入2.0M NH3的2-丙醇(0.015mol)溶液，使反应再次达到40℃。反应物 用乙醚稀释，和用冷的1M NaOH萃取。水相再萃取二次，合并有机相。 过滤出不溶物，乙醚洗涤，被溶解的大部分物质进入滤液。将滤液与 有机相合并，干燥，过滤和蒸发溶剂。残余物用快速硅胶柱色谱纯化， 用4∶1 CH2Cl2∶乙醚至100％乙醚洗脱。得到的物质在四氢呋喃/CH3CN中重结晶，过滤和干燥，得到0.36g(67％)4-[[4-氨基-6-[(2，4，6-三 甲基苯基)偶氮]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈。

实施例1.B14

将O-(三甲基甲硅烷基)-羟胺(0.0282mol)加入

(*1.A10b)(0.00282mol)的1，4-二噁烷(10ml)溶液，反应混合物于室 温搅拌2天。蒸发溶剂。残余物溶解于乙酸乙酯，用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥和蒸发溶剂。残余物用快速硅胶柱色谱纯化 ((I)梯度洗脱液：CH2Cl2/CH3OH，由98/2至96/4，和(II)梯度洗脱液： CH2Cl2/CH3OH，由100/0，99/1至98/2)。收集所需馏分，蒸发溶剂。残 余物在乙腈中重结晶。过滤出沉淀，干燥，得到0.32g(29.2％)4- [[[6-(2，6-二氯苯氨基)-4-(羟氨基)]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲 腈。

实施例1.B15

将四氢呋喃(10ml)和2，5-二甲基苯酚(0.00818mol)加入 NaH(0.00859mol)。混合物于室温搅拌30分钟，然后向其中加入中间 体(17)(0.00818mol)的四氢呋喃(100ml)溶液。搅拌反应混合物16小 时。蒸发溶剂，加入NH3的1，4-二噁烷(50ml)溶液。得到的反应混合 物搅拌16小时。蒸发溶剂，残余物用H2O/CH2Cl2处理，搅拌，过滤。 在滤液中形成沉淀，过滤出来，得到0.42g馏分1。滤液用K2CO3干燥 和浓缩。残余物用快速硅胶柱色谱纯化(洗脱液：CH3OH-CH2Cl22.5/97.5)。收集所需馏分，蒸发溶剂，得到2.89g馏分2。合并馏分1 和馏分2，在CH3CN中重结晶。过滤出沉淀，干燥，得到1.16g(42.7％) 4-[[4-氨基-6-(2，5-二甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲 腈。

实施例1.B16

在氩气氛中，向反应容器中加入实施例A11所制备的树脂键合的 中间体(17)(0.00015mol)、三氟甲磺酸银(0.075g)的二甲亚砜(1ml) 溶液、4-溴-2-氯-6-甲基苯酚(0.0027mol)、二甲亚砜(3ml)，和1.0M双 (三甲基甲硅烷基)氨化钠和二甲硅基胺(1，1，1-三甲基-N-(三甲基甲 硅烷基)-硅烷胺，钠盐)(3ml)。反应混合物于95℃加热12小时。过滤 样品，树脂用N，N-二甲基甲酰胺(3X)、CH2Cl2、N，N-二甲基甲酰胺、CH3OH和CH2Cl2(3X)洗涤。将样品用10％三氟乙酸的CH2Cl2(5ml，然后3ml) 溶液分离二次。在氮气下蒸发溶剂。用反相HPLC纯化，得到0.0055g 4-[[4-氨基-6-(4-溴-2-氯-6-甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基] 苯甲腈。

实施例1.B17

在氩气氛中，向烧瓶中加入实施例A11制备的树脂键合的中间体 (17)(0.00015mol)、CsCO3(0.975g)、4-氯-2，6-二甲基苯酚 (0.0038mol)、二甲亚砜(2ml)和1ml三氟甲磺酸银(0.075g)的二甲亚 砜(1ml)溶液(1ml)。在反应混合物中通Ar气1分钟。烧瓶于95℃加热20 小时。然后过滤样品，样品用N，N-二甲基甲酰胺(2X)、水(3X)、N，N- 二甲基甲酰胺(2X)、CH3OH(1X)和CH2Cl2(3X)洗涤。将样品用10％ 三氟乙酸的CH2Cl2(3ml)溶液分离。得到0.0043g 4-[[4-氨基-6-(4- 氯-2，6-二甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈。

实施例1.B18

在氩气氛中，向烧瓶中加入中间体(17)(0.00752mol)、N，2，4，6- 四甲基-苯胺(0.00752mol)的1，4-二噁烷(20ml)溶液和N，N-二异丙基 乙基胺(0.00752mol)。反应混合物回流搅拌20小时，然后蒸发溶剂。 将残余物转移至压力容器中，其中有0.5M NH3的1，4-二噁烷(0.005mol) 溶液和2.0M NH3的2-丙醇(0.040mol)溶液，混合物于115℃加热24小 时。蒸发溶剂，残余物溶于CH2Cl2，用1N NaOH和水洗涤，碳酸钾干 燥，过滤，和蒸发溶剂。残余物用乙腈重结晶二次，过滤和干燥，得 到1.0g(37％)4-[[4-氨基-6-[甲基-(2，4，6-三甲基苯基)氨基]- 1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈(化合物76)。

实施例1.B19

将4，6-二氯-N-(2，6-二溴-4-甲基苯基)-1，3，5-三嗪-2-胺 (0.00651mol)溶解于1，4-二噁烷(30ml)，接着，加入4-氨基苯甲腈 (0.0066mol)和N，N-二异丙基乙胺(0.0066mol)，将澄清的溶液加热 回流4天。使反应混合物冷却至室温过夜，然后，混合物用乙酸乙酯 稀释，用冷的1M NaOH处理。分离各层，有机相用新鲜的1M NaOH再萃 取。合并水相，并用固体NaOH处理，以使pH＞10，用乙酸乙酯反萃(2x)。 干燥合并的有机相，过滤和浓缩。分离出残余物，并用快速硅胶柱色 谱纯化(洗脱液：CH2Cl2)。合并所需馏分，用CH3CN处理，用CH3CN研磨， 过滤，干燥，得到0.30g(8.0％)4-[[4-氨基-6-[(2，6-二溴-4-甲基苯 基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈。

实施例1.B20

在氩气氛中，向反应容器中加入中间体(17)、1-(2，3-二氢-4-羟 基-7-甲基-1H-茚-5-基)-乙酮、CsCO3和1，4-二噁烷，于100℃加热48 小时，同时对样品进行轻微的旋涡搅拌。冷却样品，向其中加入NH3的 异丙醇溶液。在封管中于100℃加热48小时。冷却反应混合物，加水(3ml) 以溶解Cs2CO3，过滤样品，用HPLC纯化后得到4-[[4-[(5-乙酰基-2，3- 二氢-7-甲基-1H-茚-4-基)氧基]-6-氨基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯 甲腈。

1.C. 式(I-A)化合物的HIV活性

实施例1.C.1

用一种快速、灵敏和自动的试验方法对抗HIV药剂的体外活性进 行评价。以前已经有人指出了HIV改变的T-细胞系，MT-4(Koyanagi等 人，Int.J.Cancer，36，445-451，1985)对确定UIV感染有很高的灵 敏度，可作为靶细胞系。HIV诱导的细胞病变效应抑制可作为终点。HIV- 和模拟感染细胞的存活率可用分光光度计比色法，以3-(4，5-二甲基 噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)在原处的降低进行评价。 50％细胞毒素浓度(CC50，以μM计)被定义为模拟感染对照样品的吸收 值减少50％时的化合物浓度。化合物度HIV感染保护作用的百分数通 过下述公式计算：

$\frac{{\left({\mathrm{OD}}_T\right)}_{\mathrm{HIV}}-{\left({\mathrm{OD}}_C\right)}_{\mathrm{HIV}}}{{\left({\mathrm{OD}}_C\right)}_{\mathrm{MOCK}}-{\left({\mathrm{OD}}_C\right)}_{\mathrm{HIV}}}$ 表示为％

其中(ODT)HIV是在HIV感染的细胞上，所测定的给定浓度的试验化合物 光密度；(ODC)HIV是为未处理的对照HIV-感染细胞所测定的光密度； (ODC)MOCK是对照的未处理模拟感染细胞所测定的光密度；所有的光密 度值是在540nm测定的。按照上述公式，保护作用达到50％时的剂 量被定义为50％抑制浓度(IC50，以μM计)。CC50与IC50之比被定义 为灵敏度指数(SI)。结果表明式(I-A)化合物显示出抑制HIV-1的作 用。具体的IC50，CC50和SI值列于表1。

表1   化合   物号   IC50   (μM)   CC50   (μM)   SI   3   4   8   9   10   11   14   12   13   5   6   1   2   15   16   7   17   31   19   20   21   22   23   24   25   26   54   55   0.027   0.016   0.315   0.094   0.020   0.037   0.005   0.003   0.006   0.017   0.035   0.001   0.042   0.004   0.058   0.518   0.001   0.0006   0.0007   0.0029   0.0012   0.0032   0.0085   0.001   0.0004   0.0006   0.003   0.005   49.7   37.4   ＞100   56.2   24.4   58.6   7.8   9.0   53.6   50.6   12.2   47.9   43.4   ＞100   45.2   52.0   2.08   1.3   0.8   ＞100   ＞100   8.7   19.9   1.4   4.7   5.8   33.8   49.9   1860   2558   ＞317   598   1192   1587   1557   2857   8642   2910   346   59935   1038   ＞27027   786   100   2314   2111   1153   ＞34482   ＞83333   2716   2347   1367   11632   9641   10899   10187   化合   物号   IC50   (μM)   CC50   (μM)   SI   28   29   30   34   35   36   37   38   39   41   42   43   44   45   46   47   48   51   52   18   32   33   50   40   27   53   69   71   0.0063   0.0007   0.0036   0.010   0.0021   0.0033   0.0030   0.0028   0.0031   0.011   0.0011   0.0026   0.0008   0.012   0.002   0.010   0.0031   0.0027   0.0007   0.0035   0.0022   0.0006   0.0031   0.075   0.022   0.0034   0.002   0.004   45.8   0.5   ＞100   ＞100   1.9   5.2   9.6   0.4   4.8   8.7   ＞100   0.4   0.4   9.3   0.4   ＞100   2.2   2.1   0.4   48.1   11.1   7.7   5.8   0.8   ＞100   18.6   1.7   57.3   7275   705   ＞27777   ＞9523   911   1580   3188   144   1547   771   ＞90909   151   541   753   208   ＞9803   711   767   619   13743   5064   12783   1885   10   4555   5476   859   13349   化合   物号   IC50   (μM)   CC50   (μM)   SI   56   57   58   59   60   66   67   68   0.001   0.001   0.006   0.004   0.001   0.001   0.005   0.002   44.0   6.3   8.1   40.6   7.6   32.1   ＞10.0   12.2   33826   4480   1372   11285   7614   24712   ＞1851   6102   化合   物号   IC50   (μM)   CC50   (μM)   SI   73   74   75   76   77   78   70   72   0.003   0.001   0.010   0.003   0.001   0.003   0.007   0.001   48.0   48.5   8.2   51.7   5.9   47.0   30.0   54.1   16561   80824   860   16164   11848   17431   4534   45129

2.式(I-B)化合物

2.A.中间体化合物的制备

实施例  2.A1

在氩气氛中，将2，4，6-三甲基苯胺(0.00461mol)的1，4-二噁烷 (5ml)溶液加入5-溴-2，4-二氯嘧啶(0.00439mol)的1，4-二噁烷(5ml) 溶液中，向其中加入N，N-双(1-甲基乙基)乙胺(0.00548mol)。反应 混合物搅拌回流20小时。蒸发溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳 酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和蒸发溶剂。残余物 用快速硅胶柱色谱纯化(洗脱液：1∶5，1∶2和1∶1的CH2Cl2∶己烷)。收 集所需纯馏分，蒸发溶剂，得到0.35g(24％)的5-溴-4-氯-N-(2，4，6- 三甲基苯基)-4-嘧啶胺(中间体1)和0.93g(65％)5-溴-2-氯-N- (2，4，6-三甲基苯基)-2-嘧啶胺(中间体2)。

实施例  2.A2

a)4-羟基-5-氯-2-甲硫基嘧啶(0.0156mol)和4-氨基苯甲腈 (0.078mol)合并，熔融，在180-200℃搅拌6小时。冷却反应混合物， 接着与沸腾的CH2Cl2和CH3CN一起研磨得到95％纯的化合物，将其干燥， 得到1.27g(33％)4-[(5-氯-4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈(中间体 3)；mp.＞300℃)。

b)将POCl3(10ml)加入中间体(3)(0.0028mol)。烧瓶配备了冷 凝管，在80℃加热35分钟。物料在冰中骤冷，收集得到的沉淀，用水(50ml) 洗涤。干燥样品，其馏分用柱色谱进一步纯化。收集纯馏分，蒸发溶 剂，得到4-[(4，5-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈(中间体4)。

c)中间体(4)(0.0132mol)在四氢呋喃(75ml)和CH2Cl2(10ml)中 的混合物搅拌15分钟，向其中缓慢加入HCl的乙醚(0.0145mol)溶液， 搅拌混化物15分钟。减压蒸发溶剂，得到3.98g 4-[(4，5-二氯-2-嘧 啶基)氨基]苯甲腈-氢氯化物(中间体5)。

实施例2.A3

a)在氩气氛中，将2，4，5，6-四氯嘧啶(0.0134mol)、1，4-二噁烷 (30ml)、2，4，6-三甲基苯胺(0.0134mol)和N，N-双(1-甲基乙基)乙胺 (0.0136mol)加入烧瓶中，于55℃加热16小时。蒸发溶剂，残余物溶 于CH2Cl2，然后用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2/己烷，1/4和1/2)。 收集所需馏分，蒸发溶剂，得到0.15g 4，5，6-三氯-N-(2，4，6三甲基 苯基)-2-嘧啶胺(中间体6)和3.15g 2，5，6-三氯-N-(2，4，6-三甲基苯 基)-4-嘧啶胺(中间体7)。

b)中间体7(0.00474mol)在NH3(2.0M，2-丙醇；20ml)的混合物 在压力容器中，于75-80℃加热40小时，温度提高至110-115℃。减压 蒸发溶剂，得到1.85g残余物。该样品与NH3(0.5M，1，4-二噁烷中；20ml) 于125℃一起加热18小时。蒸发溶剂，得到1.7g二种异构体的混合物， 即2，5-二氯-N4-(2，4，6-三甲基苯基)-4，6-嘧啶二胺(中间体8)和5，6- 二氯-N4-(2，4，6-三甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺(中间体9)。

实施例  2.A4

a)4-[(1，4-二氢-4-氧代-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈(0.12mol)在 POCl3(90ml)的混合物在氩气氛中搅拌回流20分钟。将反应混合物缓 慢倾入750ml冰/水，过滤分离固体。将固体悬浮于500ml水，加入20％ NaOH溶液进行中和，调节悬浮液的pH至中性。再一次过滤分离固体， 悬浮于200ml 2-丙酮中，加入1000ml CH2Cl2。加热混合物直到固体 全部溶解。冷却至室温后，分离水层，干燥有机层，在过滤除去干燥 剂的过程中，在滤液中形成白色固体。在冰箱中冷冻滤液，过滤后得 到21.38g(77.2％)4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈(中间体10)。

b)中间体10(0.005mol)、1-溴-2，5-吡咯烷二酮(0.006mol)和三 氯甲烷(10ml)一起装入密封管，于100℃加热过夜。使反应混合物冷却 至室温。加入硅胶(2g)，蒸发溶剂。残余物用快速硅胶柱色谱纯化(洗 脱液：CH2Cl2/己烷，9/1)。收集纯馏分，蒸发溶剂，得到 1.31g(84.5％)4-[(5-溴-4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈(中间体11)。

实施例  2.A5

在氩气氛中，向烧瓶中加入4-氨基-2，5，6-三氯嘧啶 (0.08564mol)、4-氨基-苯甲腈(0.1071mol)、1-甲基-2-吡咯烷二酮 (17ml)和HCl在乙醚中的溶液(1M；85.6ml)。混合物于130℃的油浴上， 在氮气流中加热，直到醚挥发。再加入10ml 1-甲基-2-吡咯烷二酮， 在氩气氛中，混合物于145℃加热16小时。加入1，4-二噁烷，使混合物 回流，冷却，然后过滤。蒸发滤液，残余物溶解于二氯甲烷，用1N NaOH洗涤，过滤。固体溶解于2-丙酮，在硅胶上蒸发，色谱纯化，洗脱液 为1-3％的2-丙酮己烷溶液。收集纯馏分，蒸发溶剂，得到1.63g(6.8％) 4-[(4-氨基-5，6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈(中间体12)。

2.B.目的式(I-B)化合物的制备

实施例  2.B1

a)在氩气氛中，向含有中间体(1)(0.00107mol)的烧瓶中加入乙 醚，在此均相溶液中加入HCl/乙醚(1M，0.00109mol)。蒸发溶剂，向 其中加入1，4-二噁烷(35ml)和4-氨基苯甲腈(0.00322mol)。反应混合 物搅拌回流4天。蒸发溶剂，残余物溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠 溶液洗涤，干燥，过滤和蒸发溶剂，得到琥珀色油。该油用反向HPLC 纯化，收集所需纯馏分，蒸发溶剂，得到残余物1和2。

残余物1用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：0和2％的CH3OH-CH2Cl2)。收 集所需纯馏分，蒸发溶剂，得到0.0079g(2.0％)4-[[5-氯-2-[(2，4，6 三甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯甲腈(化合物1)。

残余物2用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：0和2％的CH3OH-CH2Cl2)。收 集所需纯馏分，蒸发溶剂，得到0.0044g(1.0％)4-[[5-溴-2-[(2，4，6 三甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯甲腈(化合物2)。

b)在含有中间体2(0.00285mol)的烧瓶中加入乙醚，在此均相溶 液中加入HCl/乙醚(1M，0.00855mol)。蒸发溶剂，向其中加入1，4-二 噁烷(20ml)。最后，再加入4-氨基苯甲腈(0.00291mol)和1，4-二噁烷 (15ml)，反应混合物搅拌回流7天。蒸发溶剂，残余物溶于二氯甲烷， 用1M NaOH洗涤，蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷(10ml)，过滤出 沉淀，干燥，得到0.15g(13％)4-[[5-溴-4-[(2，4，6三甲基苯基)氨 基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(化合物3)。

实施例  2.B2

a)在压力容器中，将中间体(8)和中间体(9)[如实施例A3b中制 备]的3∶1混合物与4-氨基苯甲腈(0.01422mol)一起于180℃加热5小 时。样品在CH2Cl2和NaHCO3的稀溶液之间分配，用K2CO3干燥，过滤， 蒸发。在CH3CN中搅拌，过滤除去得到的沉淀。过滤用反向HPLC纯化。 收集纯馏分，蒸发溶剂，得到0.17g 4-[[4-氨基-5-氯-6-[(2，4，6-三 甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈三氟乙酸盐(1∶1)(化合物 4)。

实施例 2.B3

将HCl的乙醚溶液(1M；0.0045mol)加入中间体(4)(0.003mol)在 1，4-二噁烷(5ml)中的悬浮液，于封管中，氩气氛下搅拌。温热混合物 以蒸发乙醚，加入2，4，6-三甲基苯胺(0.009mol)。将封管密封，反应 混合物于150℃加热12小时。使反应混合物冷却至室温，接着，加入硅 胶(2.2g)和CH3OH(50ml)。在蒸发溶剂后，残余物用快速硅胶柱色谱 纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH 99.5∶0.45∶0.05至99∶0.9∶ 0.1)，收集所需纯馏分，蒸发溶剂，得到0.80g(73.4％)4-[[5-氯- 4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(化合物5)。

实施例2.B4

中间体(5)(0.0025mol)和2，6-二溴-4-甲基苯胺(0.0075mol)在 1，3-二噁烷(5.0ml)中的混合物于封管中，氩气氛下，于160℃加热16 小时。反应混合物用旋转蒸发器在硅胶上(2.0g)蒸发。该物料用快 速色谱纯化(洗脱液1∶1己烷∶CH2Cl2；纯CH2Cl2；CH2Cl2中含有0.5％， 1％的(10％NH4OH在CH3OH中))，纯度90％。重结晶后得到0.15g(12.2％) 4-[[5-氯-4-[(2，6-二溴-4-甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈 (化合物10；纯度95％)。

实施例  2.B5

于封管中，氩气氛下，将NaH(0.0075mol；60％油悬浮液)加入2，4，6- 三甲基-苯酚(0.0075mol)于1，4-二噁烷(5ml)的悬浮液中，搅拌混合 物15分钟，加入中间体(4)(0.0025mol)。封管密封，反应混合物于150℃ 加热15小时。使反应混合物冷却至室温，接着，加入硅胶(2.0g)，蒸 发溶剂。残余物用快速硅胶柱色谱纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2∶己烷，9∶1 至100∶1，然后CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH为100∶0∶0至97∶2.7∶0.3)，收集所 需纯馏分，蒸发溶剂，干燥残余物，得到0.73g(80.2％)4-[[5-氯- 4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(化合物6)。

实施例  2.B6

于封管中，氩气氛下，将NaH，60％油悬浮液(0.003mol)和1-甲基 -2-吡咯烷酮(3ml)加入4-羟基-3，5-二甲基苯甲腈(0.003mol)于1，4- 二噁烷(3ml)中的悬浮液。在H2开始进行进入之后，加入中间体(11) (0.001mol)。封管密封，反应混合物于160℃加热16小时。使反应混合 物冷却至室温，将其转移至烧杯中，用甲醇(20ml)稀释，向其中滴加 水(200ml)。含水的混合物用CH2Cl2/CH3OH 90/10(3×300ml)萃取。 分离有机层，干燥，过滤，硅胶吸附(1g)。蒸发溶剂，残余物用快速 硅胶柱色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2-CH3OH-NH4OH，由100/0/0至 98/1.8/0.2)。收集所需馏分，蒸发溶剂，得到的残余物与热CH3CN一 起研磨，过滤，干燥，得到0.20g(47.6％)4-[[5-溴-(4-氰基-2，6- 二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(化合物17)。

实施例  2.B7

氩气氛下，在压力容器中加入中间体12(0.00286mol)、4-氰基- 2，6-二甲基苯胺(0.00571mol)、1M HCl的乙醚溶液(0.00140mol)和 1，4-二噁烷(8ml)。反应混合物在油浴中，氮气氛下加热，直到蒸发 出所有的溶剂。加入1-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)，反应混合物于220-240℃ 加热3小时。在210-220℃继续加热6小时。残余物溶于1，4-二噁烷，蒸 发，在CH2Cl2和1N NaOH中分配，过滤，有机层用碳酸钾干燥，蒸发。 分离所需化合物，用反相制备色谱纯化。收集所需纯馏分，蒸发溶剂， 得到0.0165g(1.1％，冷冻干燥后)4-[[4-氨基-5-氯-6-[(4-氰基-2，6- 二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈三氟乙酸盐(1∶1)(化合 物19)。

实施例  2.B8

中间体(11)(0.0011mol)、2，6-二甲基-4-(2-丙基)苯胺(0.0011 mol)、N，N，N′，N′-四甲基-1，8-萘二胺(0.0022mol)和1M HCl的乙醚 (2.3ml)(0.0023mol)溶液在1，4-二噁烷(25ml)中的混合物搅拌，于 95℃加热16小时。用旋转蒸发器除去溶剂，残余物用反相制备HPLC纯 化，将合并的，含有所需物质的馏分冷冻干燥，得到0.23g(48％)的下 述化合物：

mp.198-201℃(分解)。

实施例2.B9

将N，N-二(甲基乙基)乙胺(0.0024mol)加入4-氨基-2，5-二甲基- 3，4-苯甲腈(0.00219mol)和4-[[(5-溴-4，6-二氯)-2-嘧啶基]氨基]- 苯甲腈(0.00218mol)。密封反应管，于155-160℃加热搅拌1.5天。样 品冷却至室温，用快速硅胶柱色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2)。通过制备HPLC 使之完全纯化，得到0.05g 4-[[5-溴-4-氯-6-[(4-氰基-2，6-二甲基 苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(5.0％)；mp.259-260℃。

实施例2.B10

在4-[[(5-溴-4，6-二氯)-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(0.00218mol)的 1，4-二噁烷(10ml)溶液中依次加入2，4，6-三甲基苯胺(0.0022mol)和 N，N-二(甲基乙基)乙胺(0.0024mol)。封管，于120-130℃油浴上加 热，同时搅拌90小时。混合物冷却至室温。再加入N，N-二(甲基乙基) 乙胺(15ml)样品于120-130℃再加热64小时。于150℃加热6天。样品 冷却至室温。样品用乙酸乙酯稀释，用冷的1M NaOH萃取。水相用乙 酸乙酯反洗。干燥和浓缩合并的有机相，用快速硅胶柱色谱纯化(洗 脱液：CH2Cl2)样品进一步用制备HPLC纯化，得到0.53g 4-[[5-溴-4- 氯-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(54.9％)；mp. 220-221℃。

实施例  2.B  11

将4-氨基苯甲腈(0.0043mol)和

(0.0021mol)在1，4-二噁烷(30ml)中的混合物于100℃搅拌16小时。 旋转蒸发除去溶剂。研磨固体残余物，在40℃真空干燥得到的残余物， 得到0.452g下述化合物：

(55％)；mp.＞300℃。

实施例  2.B12

在压力容器中加入

(0.00567mol)、4-氨基苯甲腈(0.01163mol)和1-甲基-2-吡咯烷酮 (20ml)。反应混合于140℃加热16小时，冷却至室温，加入乙腈和水。 过滤出得到的沉淀，固体用乙腈重结晶，得到1.27g 4-[[5-溴-4-(4- 氰基-2，6-二甲基苯氧基)-6-甲基-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(52)；mp. 260-262℃。

实施例2.B13

将中间体(11)(0.001mol)和2，6-二甲基-4-氨基苯甲腈 (0.00473mol)一起于150℃搅拌16小时。样品溶于CH3OH，在硅胶(1g) 上蒸发，用1∶1己烷∶CH2Cl2，4∶1 CH2Cl2∶己烷和纯CH2Cl2(2L)洗脱。 蒸发所需馏分，残余物于45℃真空干燥16小时，将如此得到的产物转 移至4ml瓶的二氯甲烷中，蒸发溶剂后得到0.120g 4-[[5-溴-6-[(4- 氰基-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(28.6％)；mp. 277-280℃。

实施例  2.B14

4-[[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-6-氯-2-嘧啶基]氨基] 苯甲腈(0.00250mol)和NH3/1，4-二噁烷0.5M(0.015mol)于压力容器 中，在150℃加热4天。样品在室温放置2天，在混合物中缓慢加水，直 至形成沉淀。搅拌混化物2小时，过滤，固体在CH3CN重结晶，得到0.58g (馏分1)。蒸发滤液得到(馏分2)。混合二馏分，用硅胶柱色谱纯化， 用CH2Cl2洗脱。由所需馏分得到的残余物在CH3CN中重结晶，得到0.44g 4-[[4-氨基-5-溴-6-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苯 甲腈(40.5％)。样品于80℃，0.2mmHg下干燥16小时。

实施例  2.B15

将4-[[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-6-氯-2-嘧啶基]氨 基]苯甲腈(0.000660mol)、四氢呋喃(1ml)，和1-吡咯烷乙胺 (0.00198mol)加入压力容器，混合物于75℃加热16小时。加入CH2Cl2， 混合物用水洗涤，干燥，过滤，蒸发滤液，用快速硅胶柱色谱纯化， 以1∶9甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到的固体溶于CH3CN，加入HCl/乙醚 1.0M(0.48ml)，用冰冷却混合物，过滤后得到0.19g 4-[[5-溴-4-(4- 氰基-2，6-二甲基苯氧基)-6-[(1-吡咯烷基)乙氨基]-2-嘧啶基]氨基] 苯甲腈氢氯化物(1∶1)(50.6％)；mp.208-210℃。

实施例  2.B16

在压力容器中加入4-[[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-6- 氯-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(0.00064mol)、四氢呋喃(3ml)、O-甲基羟 胺(0.06g)、四氢呋喃和1N NaOH(0.00067mol)。反应混合物于室温搅 拌3天，然后在75℃搅拌1天，90℃搅拌1天和在110℃搅拌2天。在O-甲 基羟胺(0.60g)中加入四氢呋喃(4ml)和NaOH 50％(0.00719mol)。将 液体滗析至反应瓶中，反应混合物于110℃加热3天。蒸发溶剂，残余 物溶于CH2Cl2，用饱和NaHCO3溶液和水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和蒸 发溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2-CH3OH：98/2)， 收集所需纯馏分，蒸发溶剂。得到的残余物在CH3CN中重结晶，干燥后 得到0.15g 4-[[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-6-(甲氧基氨 基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(51％)；mp.185-186℃。干燥样品 (0.2mmHg，80℃，16小时)。

实施例  2.B17

a)0℃下，将正丁基锂(2.01，0.005mol)加入搅拌着的1-(甲基 乙基)-2-丙胺(0.70ml，0.005mol)和四氢呋喃(300ml)的溶液。冷 搅拌30分钟后，加入化合物(17)(0.005mol)。得到的混合物冷搅 拌30分钟，此时向其中加入1，1-二甲基乙基溴乙酸酯(1.5ml， 10mmol)，使温度提高到室温，混合物搅拌3天。在另一瓶中，将正丁 基锂(2.0ml，5mmol)加入于0℃搅拌的1-(甲基乙基)-2-丙胺(0.70ml， 5mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液，反应30分钟，在此时将其转移至室 温的反应物中。重复此方法。加入0.5ml水使其停止反应，样品用旋 转蒸发器浓缩，快速色谱纯化(用己烷中含0，10，20％乙酸乙酯进行 洗脱)，得到白色固体，mp.195-197℃。

b)化合物(17)在40ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液用0.24g NaH 进行处理。冒泡的混合物搅拌90。制备1，4-二氯-1，4-丁二酮在10ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，用冰浴冷却。将化合物(17)制备的混合 物转移至1-(甲基乙基)-1-丙胺的冷溶液中，搅拌42小时，使其温热 至室温。再加入0.24g NaH，搅拌反应3天，用乙醚稀释，倾入冰中。 过滤除去沉淀，分离2相的滤液，酸性水溶液部分用乙醚萃取两次。 合并的醚馏分用小体积的蒸馏水洗涤，干燥。蒸发溶剂，残余物用硅 胶柱色谱处理，冷却的中间体用反相制备HPLC纯化，将适当的馏分冷 冻干燥，得到0.07g下述化合物：

(7.8％)；mp.232-233℃。

c)在氩气氛中，向烧瓶中加入NaH 60％和四氢呋喃。反应物与 室温搅拌10分钟，加入化合物(17)。搅拌1小时后，加入乙基甲酰氯 (carbonochloridate)。反应混合物于室温再搅拌16小时，蒸发溶 剂。残余物部分溶解于二甲亚砜，过滤，滤液用反相色谱纯化和冷冻 干燥，得到0.47g(18％)下述化合物：

d)4-[[5-氨基4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]-氨基] 苯甲腈(0.00147mol)于乙酸酐(10ml)和2-丙酮(10ml)中的混合物在 室温搅拌16小时。然后，将混合物加热至55℃，再加入乙酸酐(3ml)。 18小时后，撤去热源，于室温搅拌6天。样品也旋转蒸发器浓缩成为 固体。柱色谱纯化(用二氯甲烷中含0，0.5，1，1.5，2％(10％NH4OH的 CH3OH溶液))，得到

mp.290-295℃。固体于60℃真空干燥16小时。

实施例2.B18

4-[[4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-5-硝基-2-嘧啶基]氨基]苯 甲腈(0.0005mol)于四氢呋喃(20ml)中的混合物用Pd/C 10％(0.100g) 作为催化剂氢化过夜。在吸收H2(3equiv；0.0015mol)之后，过滤出 催化剂，滤液用旋转蒸发器浓缩，于40℃真空干燥16小时，得到0.15g 4-[[5-氨基-4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈 (84％)；mp.＞300℃。

实施例2.B19

4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-5-硝基-2-嘧啶基]氨基]苯甲 腈(0.001mol)、Pd/C 10％(0.025g)、乙醇(20ml)和肼(0.030mol)一 起形成浆液，于室温搅拌16小时。用旋转蒸发器蒸发溶剂。将残余物 溶于四氢呋喃(20ml)和甲醇(1ml)。加入第二份肼(0.5g)，于室温搅 拌16小时。加入第三份肼(0.5ml)，于室温搅拌16小时。样品用旋转 蒸发器，在硅胶(1g)上浓缩，快速色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷中含 0.5，1，2％10％(NH4OH的CH3OH溶液))。所需馏分用制备HPLC纯化，得 到0.24g 4-[[5-氨基-4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基] 苯甲腈(70％)；mp.224-225℃。

实施例  2B.20

将化合物(3)(0.001mol)、三甲基甲硅烷甲腈(0.0012mol)、 Pd(PPh3)2Cl2(0.020g)、CuI(0.010g)和CF3COOH/H2O(3ml)装入密封 管，于110℃加热10分钟。加入第二份催化剂Pd(PPh3)2Cl2(0.020g) 和CuI(0.010g)，和CF3COOH/H2O(3ml)，反应混合物于110℃搅拌10小 时。蒸发浓缩物料，残余物用反向制备HPLC色谱纯化，浓缩所需馏分， 用反向制备HPLC色谱纯化，先在氮气流中干燥，再在40℃真空干燥16 小时。得到0.011g 4-[[5-乙炔基-4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2- 嘧啶基]氨基]苯甲腈；mp.165-175℃。

实施例2.B21

将化合物(3)(0.000906mol)、三丁基苯基锡烷(0.000906mol)、 Pd(PPh3)4(0.002718mol)和1，4-二噁烷(3ml)一起装入密封管，在氮 气流中，于110℃加热16小时。冷却反应混合物，旋转蒸发器浓缩。样 品用反向制备HPLC色谱纯化，然后，在Ar气流中干燥，真空干燥后得 到0.0845g  4-[[5-苯基-4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨 基]苯甲腈；mp.209-214℃。

实施例  2.B22

在氩气氛中，将化合物(3)(0.001mol)、四乙基锡烷(0.22ml)、 1，4-二噁烷(2ml)和Pd(PPh3)4(0.112g)一起装入密封管。混合物于 100℃加热16小时。再加入四乙基锡烷和Pd(Ph3)4。反应物在Ar气流中 加热搅拌。用旋转蒸发器浓缩反应混合物，用制备HPLC色谱纯化。先 在氮气流中干燥，再在60℃真空干燥4小时。得到0.422g 4-[[5-乙烯 基-4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈；mp.237- 242℃。

实施例2.B23

在氩气氛中，将化合物(3)(0.001225mol)、CuCN(0.001470mol) 和N，N-二甲基甲酰胺(2ml)一起装入密封管，于160℃加热搅拌16小 时。残余物用柱色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2/己烷1/1，然后是CH2Cl2)。收 集所需馏分，蒸发溶剂。残余物于室温与CH2Cl2研磨。干燥固体(真 空，40℃，24小时)，得到0.0864g下述化合物：

(24％)；mp.25-259℃。

表2，3，4和5列出了按照与一个与上述实施例类似的方法制备的 式(I-B)化合物。

表2

  化合   物号   实施例号   Y   理化数据   1   2   22   2.B1a   2.B1a   2.B11   Cl   Br   NO2   -   mp.227-228℃   mp.224-226℃

表3

  化合   物号   实施   例号   Ra   Rb   Rc   X   Y   Q   3   4   5   6   7   8   9   10   11   12   13   14   15   16   17   18   19   20   21   23   24   25   26   27   28   29   30   31   32   33   34   35   36   37   2.B1b   2.B2   2.B3   2.B5   2.B5   2.B5   2.B3   2.B4   2.B4   2.B4   2.B4   2.B4   2.B5   2.B5   2.B6   2.B5   2.B7   2.B3   2.B3   2.B23   2.B23   2.B14   2.B14   2.B14   2.B14   2.B14   2.B14   2.B14   2.B11   2.B5   2.B5   2.B5   2.B6   2.B5   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   Br   Br   CH3   CH3   Cl   Cl   CH3   CH3   CH3   CH3   Cl   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   Br   Br   CH3   Br   C(CH3)3   CN   Cl   Br   Cl   CN   CN   CN   Cl   Br   CN   Br   CN   CN   CH3   CH3   CN   CN   CH3   CH3   CH3   CH3   CN   CN   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   Br   F   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   NH   NH   NH   O   S   O   NH   NH   NH   NH   NH   NH   O   O   O   O   NH   NH   NH   NH   NH   O   O   O   O   O   O   O   NH   O   O   O   O   O   Br   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Br   Cl   Cl   Br   Br   CN   CN   Br   Br   Br   Br   Br   Cl   Cl   NO2   Br   Cl   Cl   Cl   Cl   H   NH2   H   H   H   H   H   H   H   H   H   H   H   H   H   H   NH2   H   H   H   H   NH-CH3   NH2   NH2   NH-CH3   NH-C2H5   NH2   NH2   H   H   Cl   Cl   Br   Br  mp.227-228℃   mp.241-242℃   mp.224-226℃   mp.218-219℃   mp.264-266℃   mp.237-238℃   mp.217-219℃   mp.262-263℃   mp.200-202℃   mp.214-215℃   mp.281-283℃   mp.243-245℃   mp.244-247℃   mp.232-235℃   mp.288-289℃   mp.283-284℃   mp.266-268℃   mp.253-254℃   mp.243-245℃   mp.275-290℃   mp.291-299℃   mp.248-250℃   mp.255-256℃   -   mp.213-214℃   mp.263-264℃   mp.272-274℃   mp.199-202℃   mp.＞300℃   mp.207-215℃   mp.225-226℃   mp.273-276℃   mp.281-282℃   mp.214-215℃

表4

 化合  物号 实施例号  Ra  Rb  Rc  X  Y Q Z  38 2.B17C  CH3  CN  CH3  O  Br  H  C(＝O)-CH3  mp.194-196℃

表5

 化合  物号  实施例号  Ra  Rb  X  Y Q  39  2.B5  Cl  Cl    S  Br H  mp.198-200℃

2.C.药理试验实施例

实施例2.C1

用上述对式化合物(I-A)抗病毒药剂进行体外评价的方法(实施例 1.C.1)对式(I-B)化合物进行同样的试验。结果指出式(I-B)化合物 可有效的抑制HIV-1。具体的1C50、CC50和SI值列于下表6。

表6   化合   物号  IC50(μM)   CC50   (μM)  SI   2   3   1   4   5   6   7   8   9   0.030   0.006   0.004   0.002   0.002   0.009   0.084   0.012   0.003   82.6   4.4   10.9   10.0   0.4   ＞100   ＞100   ＞100   1.2  2730  738  2787  5555  178  ＞11049  ＞1182  ＞8298  376   化合   物号  IC50(μM)  CC50(μM)  SI   10   11   12   13   14   15   16   17   18   0.005   0.002   0.020   0.0005   0.002   0.010   0.010   0.002   0.001   0.4   0.4   48.5   0.4   0.4   ＞100   ＞100   ＞10   ＞10  92  183  2393  860  191  ＞9661  ＞10416  ＞6451  ＞7142

3.式(I-C)化合物

下面的术语“RT”是指室温，“THF”是指四氢呋喃，“EtOAc” 是指乙酸乙酯。

3.A.制备中间体

实施例3.A1

起始原料2，4-二氯-1，3，5-三嗪以34.8％的产率，按照 Synthesis，1981，907中的方法制备。剧烈搅拌，制备2，4-二氯-1，3，5- 三嗪(0.0238mol)的1，4-二噁烷(120ml)溶液。向其中分批加入4-氨基 苯甲腈(0.0240mol)，得到悬浮液，加入N，N-双(1-甲基乙基)乙胺 (0.0241mol)。反应混合物于RT搅拌48小时。真空浓缩反应物，得到 黏稠的橙色浆液，溶于EtAc，用冷的1M NaOH处理。合并的水相用EtOAc反萃。干燥合并的有机相，MgSO4干燥，过滤，蒸发滤液得到5.27g黄 色粉末，用快速硅胶柱色谱纯化(洗脱液：100％CH2Cl2至90∶10 CH2Cl2/Et2O)。过滤收集纯馏分，蒸发溶剂，得到3.87g白色固体，用 CH3CN重结晶，过滤，干燥，得到3.57g(64.8％)4-[(4-氯-1，3，5-三嗪 -2-基)氨基]苯甲腈(中间体1)。

3.B.制备目的化合物

实施例3.B.1

通过搅拌使中间体(1)(0.00160mol)在1，4-二噁烷(10ml)中部 分溶解。接着，加入2，4，6-三甲基苯胺(0.00164mol)和N，N-双(1-甲 基乙基)乙胺(0.00164mol)，得到的悬浮液回流加热，同时进行搅拌。 在40-50℃混合物变得澄清。回流4.5天之后，将反应混合物冷却至RT， 用乙醚稀释，和用冷的1M NaOH处理。加入EtOAc，以溶解两层中所有 的物料。分离有机相，用冷的1M NaOH萃取。合并的含水馏分用EtOAc洗涤，加入固体NaOH，以调节pH至＞10。合并的有机相用MgSO4干燥， 过滤，真空蒸发除去溶剂，得到0.60g棕色蜡状固体。此馏分用快速 硅胶柱色谱纯化(洗脱液：100％CH2Cl2至80∶20CH2Cl2/Et2O)。收集纯 馏分，蒸发溶剂，得到0.40g白色蜡状固体，在CH3CN中重结晶。过滤 出沉淀，干燥，得到0.24g(45.4％)4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨 基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈(化合物1)。

实施例3.B.2

将NaH(0.0025mol)和THF(5ml)加入配备有加料漏斗的烧瓶中。 在搅拌的同时用15分钟时间，向其中滴加2，4，6-三甲基苯酚 (0.00206mol)的THF(15ml)溶液。反应混合物于室温搅拌45分钟。分 批加入中间体(1)(0.00203mol)。搅拌反应混合物4天。通过将反应混 合物倾入冰(75ml)中使反应停止。熔化时，形成最小量的沉淀。混 合物用Et2O和EtOAc处理，分离各馏分。通过加入固体NaOH将含水馏分 的pH调节至＞10，用EtOAc萃取。合并的有机相用冷的1M NaOH处理。 有机相用MgSO4干燥，真空浓缩，得到0.65g白色粉末。此馏分用CH3CN重结晶，过滤和干燥，得到0.50g(74.4％)4-[[4-(2，4，6-三甲基苯氧 基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈(化合物2)。

实施例3.B.3

将中间体(1)(0.00203mol)和1，4-二噁烷(15ml)加入烧瓶，搅拌。 接着，加入2，4，6-三甲基苯硫酚(0.00204mol)和N，N-双(1-甲基乙基) 乙胺(0.00207mol)，于室温搅拌。搅拌1小时后，加入THF(10ml)。 反应混合物加热回流64小时，冷却至RT。反应混合物用EtOAc稀释， 用冷的1M NaOH处理。水相用EtOAc萃取，同时加入固体NaOH使pH保持 在＞10。合并的有机相用MgSO4干燥和浓缩，得到0.75g黄色粉末，残 余物在CH3CN中重结晶，过滤和干燥，得到0.64g(90.7％)4-[[4- ((2，4，6-三甲基苯基)硫基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈(化合 物3)。

表7列出了按照与某个上述实施例类似的方法制备的式(I-C)化 合物。

表7

  化合   物号   实施例号   X   Ra   Rb   Rc   理化数据   1   2   3   4   5   6   7   3.B1   3.B2   3.B2   3.B3   3.B2   3.B1   3.B1   -NH-   -O-   -O-   -S   -O-   -NH-   -NH-   CH3   CH3   CH3   CH3   Br   Br   CH3   CH3   CH3   Br   CH3   CH3   CH3   Br   CH3   CH3   Cl   CH3   Br   Br   CH3  mp.248-249℃   mp.220-221℃   mp.221-222℃   mp.256-257℃   mp.255-257℃   mp.285-286℃   mp.248-249℃

3.C.药理试验实施例

实施例3.C1

用上述对式化合物(I-A)抗病毒药剂进行体外评价的方法(实施 例1.C.1)对式(I-C)化合物进行同样的试验。结果指出式(I-C)化 合物可有效的抑制HIV-1。具体的IC50、CC50和SI值列于下表8。

表8   化合   物号  IC50(μM)  CC50(μM) SI   1   2   3   4   0.0004   0.0006   0.0011   0.0022   9.1   ＞100   56.2   ＞100 22722 ＞166666 53536 ＞46511   化合   物号  IC50(μM)  CC50(μM)   SI   5   6   7   0.0016   0.0005   0.0007   10.1   1.0   27.8   6452   1901   39722

4.制备本发明颗粒物的实施例

将8g式(I-A)的化合物17和12g羟丙基甲基纤维素2910 5mPa.s (HPMC 2910 5mPa.s)混合，直至混合物为均相。将该混合物送入Gimac 单螺旋挤出机L/D 24∶1，操作作参数如下：螺旋速度是每分钟30转， 温度范围70℃-235℃，产率17g(85％)。研磨熔融挤出物，收集颗粒 大小在150μm以下的部分(第6点的条件I)，以及500-850μm(第6 点的条件II)。

5.抗病毒化合物在熔融物中的稳定性

通过HPLC(高效液相色谱)测定式(I-A)的化合物17在熔融挤出 后的热稳定性。可以鉴定出抗病毒化合物没有降解，因此可确认所述 化合物的热稳定性。

6.溶解性研究

对熔融挤出物的体外溶解性的研究按照第4点所述进行。将每一 部分以375mg直接加入溶解介质。颗粒大小为500-850μm的部分也可 以填充到明胶胶囊nr.0 EL中，然后加入溶解介质(III)。溶解介质 在设备2(USP23，<711>Dissolution，pp.1791-1793)(桨，100rpm) 中是900ml，0.1N HCl，37℃。溶解于试验介质中的式(I-A)化合物17 的活性成分浓度的测定是通过在指定的时间取出3ml样品，用millex LCR过滤器过滤，测定其在286nm的吸收值，然后计算出浓度。

得到下面的结果。            溶解活性成分百分数   时间(min)   I   II   III   0   5   15   30   45   60   0.00   64.32   76.44   82.74   91.50   98.34   0.00   33.96   69.18   79.50   84.84   92.40   0.00   12.90   52.02   79.08   88.98   92.28

I：式(I-A)化合物17：HPMC 2910 5mPa.s(1∶1.5(w/w))；颗粒大小 在150μm以下的部分

II：式(I-A)化合物17：HPMC 2910 5mPa.s(1∶1.5(w/w))；颗粒大 小为500-850μm的部分

III：式(I-A)化合物17：HPMC 2910 5mPa.s(1∶1.5(w/w))；填充于 明胶胶囊nr.0 EL之中，颗粒大小为500-850μm的部分

对熔融挤出物的各个部分，和填充于明胶胶囊中的各部分的体外 溶解性能的研究说明在60分钟以后，药物释放至少达到85％。