像身体的任何其它器官一样，脑的功能也需要进行评估，以评价其健康及疾病 状态。然而，不同于身体的任何其它器官，目前还不存在较佳的脑功能测试。典型 的行为检查包括标准神经学检查、精神病面谈或神经心理测试。脑电图 (electroencephalogram；EEG)几乎不能提供任何信息，除非存在癫痫大发作或脑 功能存在严重紊乱，如处于昏迷状态。用于评估脑结构(例如磁共振成像(magnetic resonance imaging；MRI))、化学性质(例如磁共振波谱学(magnetic resonance spectroscopy；MRS))、基于氟脱氧葡萄糖的正电子放射层扫描术 (fluoro-deoxy-glucose based positron emission tomography(PET))、或药理学(基 于配位体的PET)的方法不会也不能取代脑功能的评估。最后，“功能性”MRI(fMRI) 及基于O15的PET与在特定任务中被激活的脑区域相关，但并不与脑功能本身相 关。
神经病，包括例如认知能力障碍(cognitive impairment)，是不断加重的重大 问题。例如，在被称为阿尔茨海默症(Alzheimer’s Disease；AD)的认知能力障碍 的情况下，有效的介入取决于早期识别。遗忘症形式的轻度认知能力障碍(mild cognitive impairment；MCI)是老年人中的失智前期综合征，常常会演变成阿尔茨 海默症。尽管阿尔茨海默症与轻度认知能力障碍的临床特征通常很确切，然而确实 会发生误诊，从而使研究及治疗努力变得复杂。
人们希望具有用于阿尔茨海默症、认知能力障碍或其他神经疾病的客观性测 试，但迄今所提出的各种方法均具有显著的缺点，从而限制了其用作灵敏、可靠的 诊断或评价工具的潜力。
例如，第6,463,321号美国专利所例示的一种类型的方法是在诱发反应电位 (evoked response potential；ERP)试验中利用脑电图(EEG)测量。汇总从EEG 传感器收集的数据，并产生代表对ERP试验的总体受试者反应的单个向量。然后， 将该向量与已知健康的受试者以及被诊断出具有神经疾病(例如阿尔茨海默症、抑 郁症或精神分裂症)的受试者的向量进行比较。基于ERP的测量的一个缺点是对 刺激的诱发反应会导致某些脑区域变得非常活跃、而其它脑区域则保持相对不活 跃。因此，所汇总的EEG测量主要代表被激活的脑区域。利用此种方法，无法得 到将不太活跃区域的活动也考虑在内的代表总体脑活动的测量。在使用传统EEG 测量仪器时，该问题更为严重，因为传统EEG测量仪器主要检测脑的外表面附近 的电性活动，在更深的脑区域中的灵敏度则显著降低。
第7,177,675号美国专利公开一种通过与对各种疗法具有积极反应的有症状个 体的数据库相比较来为所诊断的患者选择疗法的方法。将例如由EEG/QEEG/MEG 所获得的定量神经生理信息与参考个体的数据库记录相比较，以预测对于具有类似 EEG/QEEG/MEG活动的某个人，哪种治疗过程最有效。然而，所公开的测量及数 据分析方法主要涉及波谱分析，并不能够从所收集的所有测量中识别出某些疾病或 状态的微妙的特有迹象。而是，EEG/QEEG/MEG数据整体上是根据治疗结果进行 分类。
在Leuthold等人所著的“Time Series Analysis of Magnetoencephalographic Data” (Exp.Brain Res.，2005年)中，作者描述了下列实验：在受试者执行各种动作任 务并经受各种视觉刺激(包括在眼睛注视任务中看变化的图像)时，采集MEG数 据。使用时域ARIMA Box-Jenkins建模方式分析在-25到+25ms的短期相互作用内 的MEG数据。对所述数据进行预白化，并利用交互相关函数(cross correlation function；CCF)、自相关函数(autocorrelation function；ACF)及部分自相关函数 (partial autocorrelation function；PACF)分析从MEG获得的数据序列之间的成对 相互作用。密切监测手的运动及眼的运动，并利用这些运动来使MEG输出与正发 生的受试者活动相关。取样周期略高于1kHz。
该著作评估各对传感器中时间序列之间的相互作用。在受试者执行这些任务期 间，观察正/负交互相关模式中有无所选的各对传感器输出。尽管该著作形成了对 用于取得MEG读数的测量技术的某些有趣的洞察(例如，有利地利用1kHz取样， 并对数据进行预处理以将其预白化)，然而该著作仅利用单独传感器信号的相互作 用，而未将必须研究大量传感器分组的整个脑模型考虑在内。实际上，由于根据下 文公开内容将显而易见的原因，Leuthold等人的公开内容不能够分析脑活动以表征 受试者的脑状态或诊断脑状态。
有鉴于此及已知技术的其它缺点，需要一种用于自动地分析脑活动的实际解决 方案，该解决方案应能够可靠地检测及识别各种不同受试者的所关心脑状态所特有 的明显神经模式。

本发明的一个方面涉及对受试者(例如所探讨或研究的人类受试者或神经病 患者)的神经生理活动进行分析及分类。接收受试者数据集合作为输入，该受试者 数据集合代表由许多空间分布的传感器所获得的神经生理活动的时间序列，所述传 感器被布置用以在眼睛睁开的空闲状态期间探测受试者的神经信令。所述受试者数 据可通过脑磁图测量或某种其它能够提供时间序列信息及足够的测量灵敏度的适 当测量而获得。
将根据不同脑状态进行分类的各种模板存储在数据存储器中，例如存储在数 据库中。所述模板中的每一者均代表从已知呈现既定脑状态的至少一个其他受试者 测量的各神经群体中在统计上独立的短暂测量的所选子集。所述在统计上独立的短 暂测量可包括所述受试者数据集合内不同时间序列分组之间的部分交互相关集合， 所述部分交互相关集合代表所述受试者的脑中各神经群体之间大体同步的相互作 用。
处理所述受试者数据集合，以获得代表所述受试者的各神经群体中的短暂测 量的动态模型。所述动态模型之所以是动态的，是因为其以时间的函数形式表示短 暂测量。在一个实例性实施例中，所述动态模型包括取自所述受试者数据的成对时 间序列的部分交互相关。所述动态模型可包括所有各对时间序列中的所有对或者某 一子集。
将所述动态模型的至少一部分与所述多个模板相比较，以在所述动态模型与 所述多个模板中的至少一者相对应时，产生所述受试者的神经生理活动的分类。
在本发明的另一方面中，由包括数据输入端及处理器的系统分析受试者的神 经生理活动。所述数据输入端可包括通信接口，例如计算机网络接口。所述数据输 入端接收受试者数据集合，所述受试者数据集合代表由许多空间分布的传感器中的 每一者所收集的神经生理活动的时间序列，所述传感器被布置用以探测患者的神经 信令。所述处理器以通信方式耦合至所述数据输入端并被编程用以：处理所述受试 者数据集合，以获得动态脑模型，所述动态脑模型代表所述受试者的脑的各神经群 体中在统计上独立的短暂测量。然后，所述系统可分析所述动态脑模型，以估计所 述受试者的神经生理状态。
本发明的另一方面涉及一种用于分析第一受试者的神经生理活动的系统。所 述系统包括：数据输入端，用于接收对应于眼睛睁开的空闲状态(例如眼睛注视任 务)的多个脑活动数据集合，其中每一集合代表由许多空间分布的传感器所收集的 神经生理活动的时间序列，所述传感器被布置用以探测对应受试者的神经信令；以 及处理器，以通信方式耦合至所述数据输入端。
所述处理器被编程用以：处理每一脑活动数据集合，以产生对应的神经活动 动态模型，所述神经活动动态模型代表所述第一受试者的各神经群体之间与时间相 关的耦合，包括：处理所述脑活动数据，以产生预白化时间序列，所述预白化时间 序列具有平均值、方差、及自相关的平稳性特征；计算所述预白化时间序列的成对 的部分交互相关，以产生所述许多传感器中各对传感器之间的信令的强度及符号的 估计值，所述估计值代表神经群体的成对相互作用；对所述部分交互相关执行分类， 以产生所述脑活动数据与经证实参考数据的相关性的测量，所述经证实参考数据对 应于多种不同神经生理状态。
本发明的实施例包括用于临床环境中的诊断工具、或者用于在研究环境中评 价受试者的工具。更一般地，本发明的各方面提供用于利用数据处理系统来自动获 得对结构性或神经化学性脑病变的神经生理评估的工具。根据本发明不同方面的系 统及方法适用于监测受试者的潜在变化的神经生理状态，例如疾病的进展。另外， 本发明的其它方面提供用于监测患者的疗效的解决方案。
此外，本发明的各个方面适用于从不同的一组已知或未知状态中提供对受试 者脑状态的自动神经生理分类。例如，本发明的实施例可用于从下列状态的一种或 多种中提供准确的鉴别分类：正常状态、阿尔茨海默症、失智前期综合症、轻度认 知能力障碍、精神分裂、干燥综合症、酒精中毒、酒精损伤、胎儿酒精综合症、多 发性硬化症、帕金森症、双极性情感疾病、创伤性脑损伤、抑郁症、自身免疫功能 疾病、神经退化性疾病、疼痛、影响中枢神经系统的疾病、或其任意组合。
较佳地，本发明的实施例可从可能只持续几分钟或更短的单次试验或测量期 (measurement session)获得脑表征、诊断及其它结果。此使用于收集受试者数 据的测量设备的使用具有相对低的成本及相对高的生产量。对于受试者而言，较短 且无侵害性的数据收集期(例如使用MEG仪器)的舒适性显然优于必须多次去诊所 或者必须承受漫长的测试的情形。通过提供对多种脑状态的定量的、在统计上相关 的测量，本发明的实施例可克服根据观察及其它临床数据、使用当前的间接诊断技 术对现在常见的脑疾病进行定性的主观评价的缺点。本发明各方面所提供的另一有 益效果是能够接受未经预先处理的数据作为输入。因此，可利用标准测量仪器输出， 而无需进行专门的设备升级，并且可针对各种状态对受试者进行全面评价，而无需 进行任何先验性的预测或为甄选某些猜测的或推测的状态而作准备。
本发明还提供各种其它优点，通过下文所公开的内容，这些优点将变得显而 易见。
附图说明
附图未必是按比例绘制，在这些附图中，相同的编号描述实质相同的元件。具 有不同字母后缀的相同编号表示实质相同的元件的不同实例。附图是以举例而非限 制方式大体图解说明本文所论述的各种实施例。
图1图解说明实例性MEG仪器；
图2A及2B以视觉表示形式图解说明受试者的同步动态网络；
图3图解说明利用典型判别函数(canonical discriminant function)形成的实例 性分类图；
图4A-4C图解说明三个单独传感器的空间模式；
图5A-5C图解说明三个其它传感器的空间模式；
图6-9B图解说明大规模互连的网络的不同实例；
图10图解说明利用典型判别函数形成的另一实例性分类图；
图11图解说明本发明标的物的由网络构建的实例；
图12A及12B图解说明根据本发明的不同方面，与分析受试者的实例相对应的 方法；
图13图解说明根据本发明的一个方面，一种用于分析受试者的过程的概略图； 以及
图14为根据本发明一个方面的信息流图，图解说明系统中的信息交换。
尽管本发明可修改成各种修饰及替代形式，然而附图中以举例方式显示并在下 文中详细说明本发明的具体细节。然而，应理解，本发明并非要限制为本文所述的 具体实施例。相反，本发明是涵盖仍属于由随附权利要求书及其等效范围所界定的 本发明精神及范围内的所有修改形式、等效形式及替代形式。
主要元件标记说明
1P：左前额叶              2P：左后额叶
3P：左侧-额叶-颞          4P：左头顶骨
5P：左头顶骨-枕骨         6P：右枕骨
7P：右头顶骨-颞           8P：右颞
1N：左前额叶脑皮层        2N：左后额叶
3N：左侧-额叶-颞          4N：左头顶骨
5N：枕骨                  6N：右头顶骨
7N：右额叶
1000：系统                1100：中央服务器
1105：数据库              1110：服务器
1120：终端机              1200：通信网络
1310：客户机站台          1312：本地处理器
1314：传感器              1320：客户机站台
1330：客户机站台          3000：信息流
3010：诊所                3012：受试者测量仪器
3014：医生或实验室技术员  3016：网络节点
3018：仪器输出            3020：患者档案
3022：诊断模型            3024：比较的结果
3026：报告                3028：问卷
3030：数据存储器        3032：反馈/跟踪

以下详细说明包含对附图的引用，这些附图构成本详细说明的一部分。附图以 图解说明方式显示可用以实践本发明标的物的具体实施例。这些实施例在本文中也 称为“实例”，下文足够详细地阐述这些实施例，以使所属领域的技术人员能够实践 本发明的标的物。可将各实施例相互组合，可利用其它实施例，或者可作出结构、 逻辑或电性方面的改动，此并不背离本发明标的物的范围。因此，下文详细说明不 应视为具有限制意义，且本发明标的物的范围是由随附权利要求书及其等效范围加 以界定。
在本文件中，如在专利文件中所常见的一样，使用措词“一(a或an)”来包括 一个或多于一个。在本文件中，措词“或”用于表示具有不排他性，除非另外指明。 此外，在本文件中所引用的所有出版物、专利或专利文件的全部内容以引用方式并 入本文中，仿佛其是分别以引用方式并入的一般。倘若本文件与以引用方式如此并 入的文件之间的应用不一致，则应将所并入参考文件中的应用视为对本文件的补 充；对于不可调和的不一致性，应以本文件中的应用为主。
脑磁图(magnetoencephalography)的应用
生物磁性是指对体内来源的磁场的测量。这些磁场是由与生物活动相关联的磁 性材料或离子电流产生。生理记录的一个实例包括人的心脏和作为探测器的感应线 圈或其它仪器。生物磁性的其它实例包括通过跟踪磁性粒子的运动进行消化系统的 研究、以及测量金属工人肺中的磁性污染物。某些应用涉及到测量人脑的活动。磁 场探测器的实例包括被称为超导量子干涉装置(Superconducting Quantum Interference Device；SQUID)的超导装置。SQUID与其相关联的反馈电子装置一 起被视为黑盒子(black box)，用于提供与施加到其探测线圈的磁通量成正比的输 出电压。磁信号一般不会因通过软组织及骨骼而受到影响，而电信号则由软组织传 导并被骨骼隔离。
在一个实例中，探测器包括被配置用于进行“整个头部”分析的头盔式设计，并 可包括多于100个SQUID通道。在一个实例中，使用248个通道，然而根据不同 的实施例，也涵盖更多或更少的通道。当一神经元群组(例如10,000个或更多) 被一起激活时，这些线圈可探测到静电流所产生的磁场。利用这些测量值以及关于 神经活动分布的假定，可计算出活动的位置。在一个实例中，脑磁图目前在临床上 主要用于手术前的测图。
脑磁图是一种功能性成像工具，并可使用来自MRI或CT的解剖学覆盖图， 以使脑皮层表面上的所测活动的位置直观化。对于不超过3公分深的来源，脑磁图 具有处于毫秒范围的短暂分辨率和几毫米的空间准确度。目前存在两种类型的 MEG探测线圈用于脑记录：磁场计与轴向梯度计。磁场计用于记录已知空间位置 在任意时刻的磁场的瞬时强度。梯度计则用于在已知时刻测量局部磁场的磁通梯度 或空间导数。梯度计往往对较深的丘脑源更为敏感；而磁场计则主要测量脑皮层源。
对MEG信号的传统分析一直集中于磁场源的定位(以在脑中识别及确定单个 或多个虚拟双极的位置，所述虚拟双极用于解释在实际记录中观测到的方差的较佳 百分比)。对MEG信号的其它分析则涉及到分布式来源的建模，以导出所关心的 特定脑区域中的电流密度的估计值。图1显示传统的脑磁图(MEG)仪器。
根据本发明的一个实施例，在老年的正常受试者、MCI受试者及AD受试者 中，在45秒的视觉注视任务期间，使用MEG研究由248个轴向梯度计所记录的 来自人的脑皮层的预白化信号之间的动态短期相互作用(-25到+25毫秒)。如对 于正相关所注意到的，已发现，与年龄的负相关的强度明显增大，此在MCI以及 AD中非常突出。此外，MCI且尤其是AD，与在正常受试者中所见不到的新的负 相关相关联。负相关通常意味着通过连接各神经元池(neuronal pool)的中间神经 元的反馈。在本研究中，在脑的相隔很广的不同区域中以数毫秒的间隔观察到负相 关，且这些相关随年龄增强并在MCI及AD中扩大。所述短暂的间隔是与中间神 经元的激活不相容的，并且也不可能同时出现对同一刺激的相反反应。看起来，这 些负相关是神经系统的本底同步性的正常的一部分，且其增大反映了神经同步性的 增强，代价是进行神经处理所需的活力或自由度失去同步。
实例1
脑磁图(MEG)可用于老年受试者以及具有MCI和AD的受试者。
在一个实例中，使用注视任务及MEG来评估三个群组的脑的动态状态或动态 功能：老年受试者(77.1±1.5岁，平均±SEM，N＝11)，正常受试者(N＝4，76.5±2.1 岁)，具有MCI的受试者(N＝4，75.7±3.7岁)以及具有AD的受试者(N＝3， 79.7±0.3岁)。在受试者注视某个点达45秒的同时，从248个轴向梯度计(Magnets 3600WH，4-D Neuroimaging)收集数据，并预处理这些数据以移除心脏假象电波 或眨眼假象电波。
在通过拟合自回归积分移动平均(AutoRegressive Integrative Moving Average； ARIMA)模型并取留数而将时间序列预白化之后，计算所有成对的零滞后部分交 互相关，从而以1毫秒的短暂分辨率提供神经群体之间直接同步耦合的强度及符号 (正、负)的估计值。
执行以下协方差分析：其中正的部分相关是因变量，群组及传感器是固定因数， 而年龄及传感器之间的距离是协变量。显示出群组具有在统计上非常明显的影响 (p＜10-12F测试)。使用邦佛伦尼校正(Bonferroni correction)进行成对比较后显 示，正常群组与MCI群组相互之间不存在明显差别(p＝0.23)，但AD群组具有 明显低于正常群组(p＜10-7)或MCI群组(p＜10-11)的平均部分相关。AD群组的 同步正神经相互作用表现出降低的强度。
在一个实例中，执行以下协方差分析：其中负的部分相关是因变量，群组及传 感器是固定因数，而年龄及传感器之间的距离是协变量。显示出群组具有在统计上 非常明显的影响(p＜10-6，F测试)。使用邦佛伦尼校正(Bonferroni correction) 进行成对比较后显示，正常群组与MCI群组相互之间不存在明显差别(p＝0.23)， 但AD群组具有明显低于正常群组(p＜10-4)或MCI群组(p＜10-6)的负平均部分 相关。所述变化与正相互作用中所见到的变化处于同一方向(即相关性降低)。 AD群组的同步神经相互作用表现出降低的强度。
神经群体之间的相互作用是从睡眠及觉醒到更高认知过程的所有脑功能的基 础。本发明的一个方面认识到，评价这些相互作用的强度及空间模式可实质上有助 于理解脑功能及其与行为的关系。
本发明的一个方面涉及到同步神经相互作用(synchronous neural interaction； SNI)，用以利用脑磁图(MEG)以高的短暂分辨率评估动态脑功能。根据一个实 施例的技术包括测量与脑功能相对应的神经群体之间的动态同步相互作用。本发明 的实施例可用于从下列状态的一种或多种中提供准确的鉴别分类：正常状态、阿尔 茨海默症、失智前期综合症、轻度认知能力障碍、精神分裂、干燥综合症、酒精中 毒、酒精损伤、胎儿酒精综合症、多发性硬化症、帕金森症、双极性情感疾病、创 伤性脑损伤、抑郁症、自身免疫功能疾病、神经退化性疾病、疼痛、影响中枢神经 系统的疾病、或其任意组合。
一种方法有利于实现健康受试者范围的区分、患病群组的分类、受试者表现出 某种状态的严重性或程度的测量，并允许与疾病进展或治疗干预同时地监测脑功能 的变化。在一个实例中，该方法可例行地用于评估动态脑功能，并帮助进行鉴别诊 断及监测干预的效果。在一个实例性实施例中，获得分类得分及事后机率(posterior probability)，用以量化脑机能障碍的严重性并监测其治疗过程及效果。
该方法包括通过神经群体之间的动态同步相互作用，分析MEG数据。该方法 可用于区分各种脑损伤，包括但不限于具有AD、慢性酒精中毒、MCI、多发性硬 化症、精神分裂症及干燥综合症的受试者。本发明的标的物可用作用于评估动态脑 功能的测试并用于辅助进行鉴别诊断。
在本发明的一个实例性实施例中，对MEG信号应用时间序列分析方法，以估 计各神经群体之间的因时间而异的动态相互作用，从而预测动作行为及乐音 (music)，以导出在任务中所涉及的同步神经网络，并评估神经群体的AD及慢 性酒精中毒的变化。该时间序列分析方法已被证实非常实用并有望用于评价脑功能 的状态。
在本发明的一个实例性实施例中，使用时间序列分析从多个未经平均且不平滑 的单次试验中导出同步动态网络，所述单次试验是使用交互相关函数(cross correlation function；CCF)在眼睛注视任务期间以1毫秒的短暂分辨率从248个 MEG传感器同时记录的。此种分析得到各健康群体间非常相似且强力的同步动态 脑网络的可视化形式。高密度的空间取样、未被覆盖的网络的动态性质、以及强力 性表明其适合用作用于静态地评估动态脑功能的测试。
在这些网络上标注健康受试者与具有AD或MCI以及在解毒期间处于慢性酒 精中毒的受试者之间在统计上明显的区别。此外，区域连通性的CCF估计值表现 出足以将受试者个体划分成特定群组(例如健康群组、AD群组、MCI群组)的鉴 别力。此外，基因搜索算法使此种分类体系能够扩展至其它群组，包括精神分裂症 及慢性酒精中毒。
基因搜索算法或基因算法(genetic algorithm；GA)被开发用于在大的染色体 阵列中寻找基因。在本发明的某些实施例中使用基因算法来搜索大的同步相互作用 集合(例如，当使用248个传感器时为30,628个相互作用)，以找到这些同步相 互作用中能够预测脑疾病及状态的分类的子集。
实例2
方法
受试者仰卧在床上并被要求注视其前面的一个点达1分钟。要求受试者使其眼 睛保持注视该点且不能眨眼。然后，受试者合上其眼睛达另外3分钟，由此结束该 测试。使用来自注视周期的MEG数据进行所有分析。在一实施例中，在合眼状态 期间所收集的数据适用于识别及移除信号假象电波，例如心脏假象电波。
MEG仪器
使用MEG仪器收集数据。受试者在受到磁性屏蔽的室中躺在床上，并在试验 的整个持续时间(～4分钟)内从248个轴向梯度计(0.1-400Hz，以1017Hz的频 率进行取样，Magnes 3600WH，4-D Neuroimaging，San Diego，CA)收集MEG信 号。
数据分析
数据处理。可利用事件同步减法方法移除心脏假象电波。因眼睛注视周期的持 续时间非常短(1分钟)，预计不会出现因眨眼引起的假象电波，但是如果存在的 话，可被检测到并从数据中移除或删除。
对MEG数据的时间序列建模。在移除心脏及/或眨眼假象电波之后分析单次试 验的未平均数据会获益于高的短暂分辨率及MEG信号中所固有的动态变化，以在 预白化(即将MEG时间序列转换成静止的白噪声序列)之后通过计算这248个传 感器的所有各对之间的所有交互相关函数来评估既定任务中大的神经群体之间的 功能性相互作用。这通过利用自回归积分移动平均(AutoRegressive Integrative Moving Average；ARIMA)分析对原始序列进行建模并取留数来实现。然后，为 这些“预白化”序列中所有可能的对计算CCF。这些CCF在由这248个传感器用作 节点的大规模互连神经网络中可被视为连通性权重。利用从零滞后CCF导出的部 分相关，构造同步动态网络。图2中显示正、负相互作用的实例。
在图2A及2B中，线条代表受阈限的部分相关(经过Fisher z变换)。图2A 显示正部分相关，图2B则显示负部分相关。存在30,628条所绘制线条(即，248 个传感器的所有可能的对)，但仅显示那些超出以下阈值的线条。根据邦佛伦尼不 等式(Bonferroni inequality)对统计显著性阈值进行了调整，以计及30628个多重 比较：标称显著性阈值是p＜0.001，对应于实际使用的阈值p＜0.001/30628(＝ p＜0.00000003)。分析是基于45秒长的时间周期不加平均及平滑地进行。
判别分类分析
根据所选测量实施分析，以导出某些受试者群组的判别分类函数，然后将这些 判别分类函数应用于新的案例，以将其划分为其中一个原始群组中。该分析得到每 一群组的分类的事后机率以及一具体测量(马氏距离平方值)，该具体测量是特定 案例距每一分类群组的距离。该测量可用于监测脑功能的潜在变化，以逼近不同群 组的脑功能。
例如，考虑AD。使用来自被诊断患有疾病的受试者(AD群组)与作为相匹 配的健康对照者的受试者(C)的数据，从SNI数据导出两个线性判别分类函数： 其中一个用于AD，另一个用于C。使具有轻度认知能力障碍(MCI)的潜在初始 诊断结果的新受试者经受SNI测试。通过应用AD及C分类函数，估计新受试者 的健康程度或AD程度。该评估不是二进制评估，而是连续的评估，由典型判别函 数图中距AD群组及C群组的中心的马氏距离平方值进行测量。这些相对距离可 用于监测疾病进展(受试者将变得更“像AD”)、回归(更“像C”)或介入效果(在 药物治疗后更“像C”)。接近度是指相对距离，且不需要为具有含义而以图形形式 显示。线性判别分类分析可用于各种状态或疾病，包括但不限于例如AD、C及 MCI数据、以及具有干燥综合症的受试者。可通过在一段时期内监视以对趋势进 行检测。
受试人
在一个实例中，受试者包括具有各种病史、处于13-90岁年龄范围的受试者， 既包括男性也包括女性以及包括所有种族及民族群组。本发明的标的物可用于健康 的受试者以及患有会影响神经系统的疾病的受试者，这些疾病包括多发性硬化症 (MS)、干燥综合症(SS)或其它可能涉及到中枢神经系统的自身免疫功能疾病、 MCI、AD、精神分裂症及慢性酒精中毒。本发明的实施例可用于具有各种脑状态 的受试者，例如受酒精或药物影响的人。
数据收集
在一个实例中，利用248通道的轴向梯度计系统(Magnes 3600WH， 4D-Neuroimaging，San Diego，CA)收集MEG数据。MEG的低温头盔形杜瓦瓶 (dewar)位于受到电磁屏蔽的室中以降低噪声。以1017.25Hz的频率收集数据 (0.1-400Hz)。为确保防止受试者运动，五个信号线圈在MEG收集之前被数字 化并在数据收集之前及之后被连续启动，从而相对于传感器对头部进行定位。MEG 数据包括由～60,000个值/每一受试者及传感器组成的时间序列。可通过重复收集数 据来排除与眼睛相关的假象电波。
数据分析
数据预处理包括利用同步事件减法方法移除心脏假象电波。在移除心脏假象电 波后，将时间序列“预白化”，以便可在不会因序列自身的自相关而引起偏向的情况 下估计各时间序列之间的相互作用。利用伯克斯-詹金斯(Box-Jenkins)ARIMA建 模执行预白化，以使用对应于±25毫秒的25个间隔来识别数据时间序列的短暂结 构。在～60,000个时间点上实施该分析。在ARIMA建模及诊断检查(包括计算及 评价留数的自相关函数(autocorrelation function；ACF)及部分ACF(PACF)) 之后，应用具有25个AR阶、第1阶差分及第1阶MA的ARIMA模型来得到相 对于平均值、方差及自相关结构静止的留数。使用SPSS统计软件包(用于Windows 的SPSS，Chicago，IL，2000年)估计留数。利用IMSL统计库(Compaq Visual Fortran Professional第6.6B版)的DCCF例程计算各对静止留数之间的零滞后交互相关。 据此，为所有传感器对计算第i个与第j个传感器之间的部分零滞后交互相关及其 统计显著性。为执行线性判别分析，对该交互相关进行z变换，以使其分布归一化： z＝0.5[ln(1+r)-ln(1-r)]。
利用IMSL Visual Fortran的DDSCRM子例程执行线性判别分类分析。利用经 交换验证的留一交叉检验方法实施该分析，并利用重新分类方法获得每一群组的分 类函数。对于个别案例的分类，计算判别得分、事后机率及与每一群组质量形心 (centroid)的马氏距离平方值。
一个方面是识别以下传感器对：所述传感器对将以零非确定性将案例正确地归 类成其各自的群组，即对于正确群组的事后机率为1.0、而对于所有其它群组的事 后机率为0.0。总的可用交互相关集合为N＝30,628(＝248个传感器之间所有可能 的对)。假定预测值集合大小例如为k＝7，则N＝30,628中k＝7的所有可能排列 的数目是非常大的。因此，需要某种专门的算法来有效地搜索该巨大 空间并识别能准确地将受试者划分至具体群组的k＝7的集合。在一个实例中，使 用基因算法。
图3所示图显示对零滞后部分交互相关的线性判别分类分析的结果。图3显示 使用基因搜索算法对于50个中选出的使用40个交互相关得到的分类图。群组的形 心是通过紧密的聚集及清晰的隔离进行区分。
实例3
使用预白化(静止)脑磁图信号将同步动态脑网络可视化。在一个实例中，从 248个轴向梯度计收集数据。在拟合自回归积分移动平均模型并取留数之后，计算 第i个传感器与第j个传感器之间所有成对的零滞后部分交互相关PCCIJO，从而以1 毫秒的短暂分辨率提供各神经群体之间直接同步耦合的强度及符号(正、负)的估 计值。在一个实例中，51.4％的PCCIJO是正的，48.6％的PCCIJO是负的。平均而言， 正的PCCIJO比负的PCCIJO更频繁地以较短的传感器间距出现，且比负的PCCIJO强 72％。根据所估计的PCCIJO，构造动态神经网络(每个受试者一个)以显示不同的 特征，包括多个局部相互作用。这些特征在各受试者之间是强力的，并可用作用于 评价动态脑功能的蓝本(blueprint)。
全头部脑磁图(MEG)的一个用途是对神经活动源进行定位。由于该问题不 具有唯一的解决方式，因此根据假定(单个还是多个源)、现实测量(颅骨的形状， “正演建模(forward modeling)”)、具体分析方法及主观判断而定，这些分析的 结果可有所不同。此外，数据通常被过滤至≈45Hz及以下，且根据许多次试验的 平均值实施分析。尽管利用MEG对活动进行定位可较为实用，然而其它功能性神 经成像方法提供更为明确的信息(即不依赖于假定等的信息)。这些方法包括fMRI 及PET。相对于短暂分辨率及脑活动变化的时间过程，MEG及EEG具有边缘。在 这些研究中，处理来自各单个传感器的数据，通常对许多试验进行平均并使其在所 关心的特定事件上对齐，并检查时间过程的形状。所得到的MEG轨迹(或者在 EEG研究中为与事件相关的电位)提供脑事件相对于行为的定时的宝贵信息。类 似方法在fMRI(与事件相关的设计)中尽管实用，但缺乏MEG及EEG信号的短 暂精度。
根据本发明的实施例，使用全头部、高密度MEG数据来研究神经群体间的相 互作用。神经群体之间的相互作用是从睡眠及觉醒到更高认知过程的所有脑功能的 基础。评价这些相互作用的强度及空间模式可实质上有助于理解脑功能及其与行为 的关系。
方法
十个习惯用右手的受试人(五女五男)参加了一个实验(年龄范围：25-45岁； 平均±SEM，33±2岁)。
由计算机产生刺激并利用液晶显示器投影仪呈现给受试者。受试者注视黑色屏 幕中央的蓝色光点达45秒。利用凹凸反射镜系统呈现注视点，由凹凸反射镜系统 将图像置于受试者眼睛前方约62公分的屏幕上。利用248通道的轴向梯度计系统 (Magnes 3600WH；4D-Neuroimaging，San Diego)收集MEG数据。MEG的低温 头盔形杜瓦瓶(dewar)位于受到电磁屏蔽的室中以降低噪声。以1017.25Hz的频 率收集数据(0.1-400Hz)。为确保防止受试者运动，五个信号线圈在MEG收集 之前被数字化并在数据收集之前及之后被连续启动，从而相对于传感器对头部进行 定位。将传感器之间的成对距离作为MEG头盔表面上的短程线进行计算。利用眼 动电图描记法(electrooculography)记录眼睛运动。为此，在围绕每一受试者右眼 的位置处放置三个电极。以1017.25Hz的频率对眼动电图描记图信号进行取样。 所收集的MEG数据包括由～45,000个值/每一受试者及传感器形成的时间序列。
在一个实例中，分析各对传感器的时间序列之间的相互作用。为此，需要使各 单独序列是静止的，即“预白化”的；否则，序列本身的非静止性可导致错误的关联 性。因此，分析包括对时间序列进行建模并导出静止(或准静止)的留数以用以计 算成对的关联性测量，例如交互相关。以下所描述的分析是对单次试验的不平滑且 未经平均的数据进行。执行伯克斯-詹金斯(Box-Jenkins)自回归积分移动平均 (ARIMA)建模分析，以使用对应于±25毫秒的25个间隔来识别数据时间序列的 短暂结构。在45,676个时间点上实施该分析。在广泛的ARIMA建模及诊断检查 (包括计算及评价留数的自相关函数及部分自相关函数)之后，判断具有25个自 回归阶(等于±25毫秒的间隔)、第1阶差分及第1阶移动平均的ARIMA模型足 以得到相对于平均值、方差及自相关结构实际上静止的留数。使用用于Windows 的SPSS 10.1.0版统计软件包(SPSS，Chicago)估计留数。利用国际数学及统计库 (International Mathematics and Statistical Library)的DCFF例程(Compaq Visual Fortran Professional第6.6B版，Compaq，Houston)计算各对静止留数之间的零滞 后交互相关。根据这些数据，为所有传感器计算第i个与第j个传感器之间的部分 零滞后交互相关PCCIJO及其统计显著性。为计算描述性统计及其它统计，利用 Fisher’s z变换将PCCIJO变换成ZIJO，以使其分布归一化：
$Z_{\mathrm{IJ}}^O=0.5\left[\ln (1+{\mathrm{PCC}}_{\mathrm{IJ}}^O)\ln (1-{\mathrm{PCC}}_{\mathrm{IJ}}^O)\right].$
实例性的结果如下：在具有248个传感器的情况下，每个受试者可总共具有 248！/2！246！＝30,628个PCCIJO，因而总共具有30,628×10个受试者＝306,280个 PCCIJO。在这些相关中，在排除具有眨眼假象电波的记录后，分析285,502个(93.2％) 相关；这些相关中的81,835/285,502(28.7％)具有统计显著性(P＜0.05)。在所有 有效的PCCIJO中，146,741个(51.4％)为正的，138,761个(48.6％)为负的。平均 的(±SEM)正ZIJO为0.0112±0.00004(最大 $Z_{\mathrm{IJ}}^O=0.38;$ ${\mathrm{PCC}}_{\mathrm{IJ}}^O=0.36$ )；平均的负ZIJO 为-0.0065±0.00002(最小 $Z_{\mathrm{IJ}}^O={\mathrm{PCC}}_{\mathrm{IJ}}^O=-0.19$ )。这些平均值的绝对值相差非常大 (P＜10-20；学生t检验)，平均的|+ZIJO|比平均|-ZIJO|的高出72％。传感器与所有其 它传感器之间的同步耦合分布的空间模式的实例显示于图4A-4C及图5A-5C中。 仅绘出在统计上显著的PCCijo。根据邦佛伦尼不等式(Bonferroni inequality)对统 计显著性阈值进行调整，以计及每一图的247个多重比较：标称显著性阈值是 p＜0.05，对应于实际使用的阈值P＜0.05/247(即P＜0.0002)。显示正的及负的PCCijo。 小点代表这248个传感器投影于平面上的位置。数据来自一个受试者。
PCCijo与传感器间距之间的关系。总体上，PCCIJO随传感器i与j之间的距离dij 发生变化。一般而言，相互比较靠近的传感器趋于具有正的PCCIJO。负的zijo的平均 传感器间距dij比正的zijo的平均传感器间距dij长24％。具体而言，dij(-zijo)为 198.92±0.21mm(n＝138,700)，以及dij(-zijo)为160.12±0.24mm(n＝146,675)。 总体上，在zijo与经过对数变换的dij，即ln(dij)之间存在强的且具有很高明显性的 负关联。带符号的zijo与ln(dij)之间的皮尔森相关系数(Pearson correlation coefficient)为-0.519(P＜10-20)。此种关系表明同步耦合强度趋于随传感器间距而 急剧下降。
同步动态神经网络。PCCijo是神经群体之间的同步耦合的估计值，其中绝对值 及PCCIJO分别表示耦合强度及种类。如果将由这248个传感器所取样的神经集合体 视为大规模互连神经网络(例如在图6-7中进行可视化的大规模连接的神经网络 图)中的节点，则PCCIJO可用作这些节点之间的动态同步相互作用的估计值。可通 过用线连接这248个节点并表明每条线是代表正的耦合还是负的耦合来将此种大 规模互联网络可视化。图6及7显示在这10个受试者中进行平均后该网络的带阈 限及比例的视图；在受试者之间存在相互作用的区域性变化，且这些变化是一致的。
该网络中所标出的特征包括：(i)大多数近邻的相互作用是正的；(ii)大多 数负的相互作用发生在距离较远的情形中；(iii)与居中的传感器的相互作用相对 稀少；以及(iv)大脑两半球之间的相互作用不频繁，可能是因为所涉及的距离较 远。此外，可按下文所述(以逆时针方向)定性地区分相互作用的局部密度的系统 性变化。存在九个正的相互作用区域(图6)，由覆盖下列脑区域的传感器组成： 左前额叶(1P)，左后额叶(2P)，左侧-额叶-颞(3P)，左头顶骨(4P)， 左头顶骨-枕骨(5P)，右枕骨(6P)，右头顶骨-颞(7P)，右颞(8P)，及 右额叶(9P)。对于负的相互作用(图7)，可区分几个区域，由覆盖下列脑区域 的传感器组成：左前额叶脑皮层(1N)，左后额叶(2N)，左侧-额叶-颞(3N)， 左头顶骨(4N)，枕骨(5N)，右头顶骨(6N)，及右额叶(7N)。这些正的及 负的相互作用中的数个在空间上重叠。
受试者之间网络的强力性
显然，如上所述进行构造的神经网络在受试者之间非常相似(图8A及8B， 以及图9A及9B)。可通过计算网络的所有zijo(亦即所有第i个至第j个传感器) 之间的皮尔森相关系数，在所有受试者对之间量化及评估总体网络相似性。所获得 的相关系数较高且非常显著(中值＝0.742；范围：0.663-0.839；对于所有相关， P＜10-20；自由度＞20,000)。这些发现表明了公共的网络基础。
该实例性实施例评估利用ARIMA建模而变得静止的各个单次试验MEG时间 序列之间的同步动态耦合。所获得的结果是此种耦合的未受原始MEG数据中所通 常存在的非静止性污染的估计值。使用零滞后交互相关估计两个时间序列之间的同 步耦合。根据这些相关，计算部分相关，从而提供两个传感器序列之间的直接耦合 的符号及强度的估计值，因为由其它传感器间接引起的可能影响已被移除。此外， PCCIJO允许构造以下同步动态网络：其中PCCIJO的符号及强度用作直接神经群体耦 合的符号及强度的估计值。一般而言，PCCIJO小于原始的交互相关，因为已计及全 体传感器组合中的所有其它可能的246个关联。然而，小幅值的相互作用是大规模 互联网络中的稳定性规则。例如，在先前对此种网络的研究中，归一化的连接强度 在开始对网络进行训练时是从-0.5到0.5，而在已经训练好的稳定网络中是从约-0.2 到0.2。相比之下，利用本发明的标的物，PCCIJO的范围则是相似的(-0.19到0.36)。 根据特定的传感器对及其距离而定，PCCIJO为正的或负的，且为不同的强度，从而 使PCCIJO在距离较短时趋于变大。此种趋势可能是由于多个探测器查看相同的神经 源而引起。尽管不存在此种因素的定量量度，但结果确认其并不主导所看到的相关 模式。具体而言，磁场强度随距离的快速下降以及梯度计线圈的影响将由于此种因 素而使信号的相关模式非常紧凑，在相同的比例上看不到距离相互作用。然而，分 析表明，整个脑皮层上的复杂相互作用模式在单个幅值比例上是可见的。对于靠近 的传感器，所示相关变强，但神经活动一般局部地更为相关。部分相关的计算由于 消除潜在的伪效应。
在先前的研究中，已利用对整个数据集合或在特定频谱频带内应用频域或时域 分析，对各神经总体之间的关联(被记录为EEG、MEG或局部场电位)进行了研 究。在这些分析中，通常根据数据计算相关测量而不测试其静止性。在时域(通过 计算交互相关)与频域(通过计算一致性平方值)二者中，静止性(或准静止性) 提供时间序列之间因时刻而异的相互作用的准确测量(与共有的趋势及/或循环相 对照)。基于原始非静止数据的交互相关或一致性估计值会得到错误估计值及伪关 联。
交互相关的符号不提供关于基本的刺激性或抑制性突触机制的信息，而是只表 示相对于序列平均值的同时共变(simultaneous covariation)的种类：正的相关表示 同一方向的共变(增大/增大，减小/减小)，而负的相关表示相反方向的共变(增 大/减小，减小/增大)。一般而言，PCCIJO趋于在传感器空间中以有序方式变化， 使得其趋于在相邻传感器之间为正的、而在远离的传感器之间为负的。尽管此种趋 势众所周知，然而还存在其它明显且相异的例外，包括相邻传感器之间的PCCIJO为 负的、而远离的传感器之间的PCCIJO为正的。此外，视参考传感器的位置而定，空 间PCCIJO模式有所差别。研究结果表明具有强力且在关系上有序的关联结构，但具 有相异的局部特异性。实际上，这些特性是基本属性，其使所得到的大规模互联网 络具有图6-9B所示的特有结构。
该结构的一个特征是将整个网络划分成正或负相互作用的强度的区域性变化。 描绘这些混合的相互作用以及尝试着利用例如电流密度或波束成形技术对脑空间 中的相互作用进行定位是此种方法中的另一步骤。
心脏假象电波移除算法
可利用包括例如以下在内的各种程序，移除心脏假象电波：
选择代表性的心跳作为起始模板。在一个实例中，使用先前保存的来自不同受 试者的模板。然后，每次一个点地使该代表性模板与该模板和在每一步骤中所计算 的重叠数据片段的关联相配(或滑过所述数据)。使用所得到的相关时间过程来确 定心跳的位置。当所述相关超过阈值时，在相关时间过程中的局部最大值处记录心 跳。
为降低因噪声而引起误探测的可能性，对最低及最高心率进行选择以形成相对 于前一心跳的时间窗口，在该时间窗口中预期每一次心跳。忽略在该窗口开始之前 的相关中的峰值，并取该窗口中最高相关峰值处的心跳，而不是满足阈值的第一次 心跳。如果在窗口中不存在满足阈值的峰值，则假定存在丢失的心跳并扩充该窗口 直到其包含满足阈值的峰值为止。针对每一受试者，对时间窗口及相关阈值二者进 行调整，以使真实的探测最大化并使误探测最小化。
如果探测不理想，则通过对实际探测的心跳进行平均来形成改良的模板，并以 改良的模板进行第二次相关计算。在第二遍中，探测一般会足够完整，使得再进行 更多遍的探测将不利于改良模板。在第二遍之后，查看具有一系列相关阈值的心率 轨迹，并保存能实现完整(或接近完整)的探测而不具有明显数量的误探测的最高 阈值。然后，使用这些探测形成最终的平均心脏波形。取围绕该探测的一秒数据片 段，使其包含整个心跳。具有高噪声的心跳不包含于平均值中，且在扩展的心跳之 前及之后使波形DC平移至零平均值。由此，形成每一信道的平均波形，其中只利 用来自该信道的信号。然后，在每一次探测到心跳时，从信道中减去平均波形。如 果心率较高，则将波形的尾部切除至下一次心跳刚好开始处。结果会移除心脏假象 电波而不会在信道之间引入错误的相关。
如果单个数据文件小于几分钟，则通过取来自同一记录期的多个平均波形的加 权平均值，使用于减法的平均波形更为洁净。
MEG时间序列的预白化
如果时间序列实质上静止，即序列中不同时间点的平均值及方差不会变化且自 相关(ACF)及部分自相关函数(PACF)平坦，则可评估时间序列之间的关系。 如果不满足这些条件，则会因先前X值对于时间t时给定X值的影响、可能存在 的趋势以及先前值在当前值上引入的噪声，而获得错误结果。
在本发明标的物的一个实例中，通过预白化来处理数据。预白化是指如上文所 述移除这些相依性。预白化也可(但非必须)需要确保这些相依性已被有效移除。
在一个实例中，预白化包括使用自回归积分移动平均组元对时间序列进行建 模，并取留数。
由于每一时间序列都是唯一的，因而对时间序列的建模可能是繁琐、复杂且重 复的过程，涉及到(a)识别模型的重要组元，(b)估计建模系数及其稳定性，(c) 取留数，以及(d)评估留数的静止性。
通过检查ACF及PACF的形状进行时间序列模型的识别。可按不同方式进行 建模系数的估计，尤其是那些涉及到移动平均组元的系数。留数的估计是直接进行 的，如利用ACF及PACF评估留数一样。如果留数不够静止，则更改模型参数等 以重复该过程，直到实现静止性为止。
因该建模涉及到(a)各种因素(自回归、差分、移动平均)的组合及(b)每 一因素内的多个潜在等级(例如自回归阶数、差分数、及移动平均的阶数)，并且 因此处所考虑长度(～60,000个时间点)的个别时间序列实质上是唯一的，因而不 存在用于实现静止性目标的单一规则。
为此，可使用若干种不同的计算来查找满足静止性要求的组合。如同心脏假象 电波的移除一样，在同时评价所获得的结果时涉及到判断元素。尽管对基本运算(例 如差分)的数学描述是直接的，然而确定适宜的组合会比较繁琐。
在该过程中可使用几种平台，包括FORTRAN、MATLAB、SPSS统计软件包 以及BMDP统计软件包。具体平台的实际采用取决于具体的序列。无论所选的特 定组合如何，目标都是获得足够的静止性。
实例4
该实例展示部分零滞后神经相关子集对受试者进行判别并将其正确地划分成 六个不同的神经生理状态群组的能力。
方法
五十二个受试人作为收费的志愿者参加了研究。有6个群组，包括健康的对照 者、以及具有阿尔茨海默症、精神分裂症、多发性硬化症、干燥综合症及慢性酒精 中毒的受试者。每一群组的组成如下所示：阿尔茨海默症(N＝6个男性，年龄 76.8±1.8岁，平均值±SEM)；精神分裂症(N＝9[7个男性，2个女性]，年龄48.2±2.9 岁)；多发性硬化症(N＝4[2个男性，2个女性]，年龄42.5±6.4岁)；干燥综合 症(N＝4个女性，年龄56.3±5.2岁)；慢性酒精中毒(N＝3个男性，年龄57±0.9 岁)；健康受试者(对照群组)(N＝25[17个男性，8个女性]，年龄47.0±3.6岁， 范围23-82岁)。
属于一受试者群组的受试者具有功能性脑疾病，且其诊断是由各自医学领域的 专家进行的。患有慢性酒精中毒的受试者在研究开始之前24小时内未饮酒且使用 呼吸分析仪测试不含酒精。对照群组包含与各受试者群组年龄相匹配的受试者、以 及其他健康的受试者。所有受试者，除了属于对照群组的那些外，均服用与其脑疾 病相关的药物；这些药物中的某些是用于治疗精神病的。
数据收集
受试者仰卧在MEG仪器上且眼睛注视其前面～62公分处的一个点达45-60秒 (对于不同的受试者)，与此同时，从248个轴向梯度计(0.1-400Hz，以1017Hz 的频率进行取样，Magnes 3600WH，4-D Neuroimaging，San Diego，CA)收集MEG 数据。由此得到每一受试者的数据集合，所述数据集合由具有45000-60000个时间 点的248个时间序列组成。如上文所述，利用事件同步减法移除每一序列中的心脏 假象电波。
数据分析
以下所述的所有分析均是对单次试验的未经平滑且未经平均的数据进行。在利 用伯克斯-詹金斯(Box-Jenkins)ARIMA建模执行时间序列的预白化之后，对于所 有传感器对(N＝30628)，计算第i个传感器与第j个传感器(N＝248个传感器) 之间的部分零滞后交互相关PCCijo。利用Fisher’s z变换将PCCijo变换成zijo，以将其 分布归一化：
$z_{\mathrm{ij}}^o=0.5[\ln (1+{\mathrm{PCC}}_{\mathrm{ij}}^o)-\ln (1-{\mathrm{PCC}}_{\mathrm{ij}}^o)].$
接着，判断是否存在能将受试者正确地划分成其各自群组的zijo的子集。为此， 利用强力的留一交叉检验方法，并要求将每一受试者100％正确地划分至其对应的 群组以接受zijo的给定子集作为良好的分类因子，从而实施线性判别分析。
一种用于识别所有此种子集的强力方法将是可能的且在计算上繁重的。例如， 对于由5个预测因子形成的子集，可能的组合的总数将为：
$\frac{(30628!)}{(5!)(30623!)}=224527811140901268000$
为此，利用基因算法来缩短计算时间并使搜索最佳化。借助基因算法，随机地 选取由某一数量的zijo预测因子(来自于30628个可取得的预测因子)形成的初始 子集，并使群体大小＝5且均匀交叉的微GA运行24小时。如果在搜索期间，拟 合函数的解对于2×105个代恒定不变，则选取新的随机子集并重复该运算。
结果
利用基因搜索算法，容易地发现能将每一受试者100％正确地划分至各自群组 的zijo子集。在图10中显示此种划分的实例图(映射至二维空间)。在前2个典型 判别函数(CDF)的CDF空间中，清楚地辨别出所有群组无重叠。
CDF是预测因子变量的加权的线性和，并通过统计分析得到。对于L个群组 (假定L小于子集中的预测因子数量k)，存在j＝L-1个判别函数CDFi，其中i ＝1，2，...，j。假定在这些数据中有六个群组，则当k＞L时始终存在五个CDF。 对于给定的预测因子子集，通过Wilk’sΛ测试统计来评估i＝1至5、2至5、3至5 等的CDF的统计显著性。对于i＝1至5(P＜10-22)、2至5(P＜10-6)及3至5(P ＝0.004)的CDF，Wilk’sΛ非常显著；对于4至5(P＝0.16)和CDF 5(P＝0.71) 的CDF，则不显著。受试者被100％正确地划分到其各自的群组中。最后，利用方 差的多变量分析来测试原有的原始数据20维zijo预测因子空间中这六个群组的形心 的相等性无效假设(null hypothesis of equality)，并在显著性水平较高(P＜10-31， Hotteling’s轨迹检验)时拒绝所述相等性无效假设。
机会测试
随机预期的合格子集的数量取决于子集中实际预测因子的数量k、所有可能预 测因子zijo的整体大小、群组数量、以及将被分类的受试者的数量。假定M个受试 者属于L个群组且可存在由N(＝30628)个预测因子中的k个预测因子形成的相 同大小的子集，则将使每一受试者被100％正确地划分至其群组的子集的随机预期 数量s为：
$s=Q{\left(\frac{1}{L}\right)}^M,$ $Q=\frac{N!}{k!(N-k)!}$
该公式假定测试大小为k的所有可能的子集Q，在给定较大的N值(＝30628) 的情况下，对于甚至较小的k值，这也是一种实际上不可能实现的任务。然而，以 下列易处理的方式对该问题进行了研究。第一种分析利用了以下事实：对于较小的 k、L及M而言，穷尽性搜索是可行的。在k＝2、N＝30628、L＝3及M＝17(6个 受试者患有阿尔茨海默症，3个受试者患有慢性酒精中毒，8个为相匹配的对照受 试者)情况下，进行了此种搜索。与随机预期的～4个子集(s＝3.63)相比，该穷尽 性的评估得到560个使每一受试者均被100％正确地分类的子集。这些比例(在Q ＝469021878个全部可能的子集中)差别很明显(二项式定理，正态偏差z＝23.4， P＜10-50)，此表明存在过量(高于随机的)的良好集合。最后，对将无法实施穷 尽性搜索的更大集合实施下列分析。对于k＝10、N＝30628、L＝6及所有M＝52 个受试者，能得到100％正确分类的预期子集数量实质为零(s＝0.0069)。然而， 利用基因算法的判别分类程序在运行几个小时后得到79个能100％地正确分类的 集合。尽管无法计算数据中良好集合的准确比例(因穷尽性搜索不可行)，然而该 比例已超过随机预期(z＝8.78，P＜10-50)。在许多情况下，成功的子集不仅得到 100％正确的分类，而且还得到将每一受试者正确地分类至其群组的高的事后机率 (例如＞0.98)。
讨论
作为在本实例中获得成功分类的基础的本发明的一个方面是MEG时间序列的 成对的零滞后部分交互相关。由这248个MEG传感器的信号之间所有此种相关形 成的集合表征大神经网络中的动态同步性。结果表明，可调整这些同步性，因为其 甚至在较小子集内的变动也能很强地判别脑的疾病状态。这种想法是依据部分相关 脑模式在健康受试者之间非常类似的观察以及依据以同步性作为更高脑功能的基 础的更广概念。
在为将电生理学脑模式的判别及分类应用于健康及疾病打基础方面，利用定量 EEG的早期工作经历了很长的道路。从概念上，本发明某些实施例的方法沿循了 那些早期的领先方法，但实际上其在实质上并不相同，因为(i)其利用更准确的 测量技术(MEG相对于EEG)；(ii)其是基于单次试验(相对于平均的多次试 验)；(iii)其基本工具是传感器信号(交互相关)之间的关系测量，而不是单独 传感器内的原始的(例如信号幅值)或导出的(例如特定频带中的频谱功率)测量； 以及(iv)此种交互相关是从静止的时间序列计算出(在将原始神经信号预白化之 后)，因此其反映真正的因时刻而异的神经相互作用。另外，(v)同步性的强度 是以约为(1毫秒)的高的短暂分辨率进行测量；以及(vi)给定对的相互作用被 与神经网络的其余部分分开，因而所得到的部分零滞后交互相关不受共线性的污 染。
实例5
在本实例中，在总共142个受试者中，测试神经群体的相互作用作为脑状态的 分类因子，并评价其作为生物标志的可能性来检查几种脑疾病。为此，首先，研究 52个受试者以导出判别分类函数。然后，在外部交互验证程序中，将这些函数应 用于由46个受试者形成的新群组。最后，并入另外44个受试者以得到由142个受 试者形成的完整样本。同步神经相互作用成功地对脑状态进行了分类并给出了优异 的外部验证结果。
材料及方法
总共142个受试人作为收费的志愿者参加了研究。有7个群组，包括健康的对 照者(HC)、阿尔茨海默症(AD)患者、精神分裂症(SZ)患者、慢性酒精中毒 (CA)患者、干燥综合症(SS)患者、多发性硬化症(MS)患者及面部疼痛(FP) 患者。每一群组的组成如下所示：HC(N＝89[48个男性，41个女性]，年龄[平均 值±SEM]43.7±1.7，范围10-82岁)；AD(N＝9个男性，年龄74.0±2.1岁，平均 细微心理状态检测[MMSE]得分21.13±1.5)；SZ(N＝16[13个男性，3个女性]， 年龄45.8±2.5岁)；CA(N＝3个男性，年龄57.3±0.9岁)；SS(N＝10[1个男性， 9个女性]，年龄54.8±3.2岁)；MS(N＝12[4个男性，8个女性]，年龄40.7±3.3 岁，继发进展型或复发缓解型)；FP(N＝3个女性，年龄47.3±6.5岁，关节痛)。 属于一患者群组的各受试者具有功能性脑疾病，且其诊断是由各自医学领域的专家 以如下方式作出的。AD患者是根据跨领域共识诊断会议进行诊断并被判定满足如 下标准：(i)依据DSM-IV[7]的痴呆诊断以及(ii)依据NINCDS-ARDA标准的 可能的或很可能的AD患者。SZ患者是根据DSM-IV标准进行诊断，没有电休克 治疗史，没有头部创伤(通宵住院或失去知觉大于5分钟)，无以往物质依赖，无 当前物质/酒精依赖或滥用，并且没有会影响中枢神经系统的医疗状况(例如癫痫 症)。CA患者在研究开始之前24小时内未饮酒且使用呼吸分析仪测试不含酒精。 SS患者是根据美国-欧洲共识团队所制定的干燥综合症分类标准进行诊断。他们声 称通过其医生和通过神经心理测量被临床证实患有认知功能障碍。MS患者满足经 过修改的McDonald标准[10]，具有大于或等于10T2的大脑损伤，再度恶化或类 固醇突发后经过至少30天，并具有明显的MS子类型。FP患者被诊断患有颞下颌 关节痛及咀嚼肌肌筋膜疼痛(关节痛)。最后，对照群组包含与各患者群组在年龄 上相匹配的受试者、以及其他健康的受试者。所有受试者，除了属于对照群组的那 些外，均服用与其脑疾病相关的药物；这些药物中的某些是用于治疗精神病的。
为便于进行外部交叉验证，根据与数据分析无关的任意时间点对两个连续的受 试者子样本进行了分析。第一个样本包含52个受试者(6个群组)并由以下群组 组成：HC(N＝25[17个男性，8个女性]，年龄47.0±3.6，范围23-82岁)；AD(N ＝6个男性，年龄76.8±1.8岁)；SZ(N＝10[7个男性，3个女性]，年龄48.2±2.9 岁)；CA(N＝3个男性，年龄57.3±0.9岁)；SS(N＝4个女性，年龄56.3±5.2 岁)；MS(N＝4[2个男性，2个女性]，年龄42.5±6.4岁)。第二个样本包含46 个受试者(5个群组)，其数据是在第一个样本之后处理。该样本由以下群组组成： HC(N＝33[15个男性，18个女性]，年龄36.8±2.8，范围11-67岁)；AD(N＝2 个男性，年龄76.0±3.0岁[73，79])；SZ(N＝2个男性，年龄30.0±2.0岁[27，33])； SS(N＝5[1个男性，4个女性]，年龄51.4±4.5岁)；MS(N＝4[2个男性，2个 女性]，年龄36.8±5.2岁)。
任务-数据收集
此处的目标是使脑处于稳定状态而不参与任何具体任务。为此，受试者仰卧在 MEG仪器上且眼睛注视其前面～62公分处的一个点达45-60秒(对于不同的受试 者)，与此同时，从248个轴向梯度计(以1017Hz的频率进行取样，0.1-400Hz 过滤；Magnes 3600WH，4-D Neuroimaging，San Diego，CA)收集MEG数据。由 此得到每一受试者的数据集合，所述数据集合由具有45,000-60,000个时间点的248 个时间序列组成。利用事件同步减法移除每一序列中的心脏假象电波。
总体数据分析
以下所述的所有分析均是对单次试验的未经平滑且未经平均的数据进行。为计 算MEG传感器时间序列之间的零滞后交互相关，通过“预白化”使各单独序列变得 静止，因为序列中的非静止性可导致错误的关联性。因此，所述分析的第一步骤是 对时间序列进行建模并导出静止(或准静止)的留数以用以计算成对的关联性测量， 例如交互相关。先前的工作表明，具有25个AR阶、第1阶差分及第1阶MA的 ARIMA模型足以得到相对于平均值、方差及自相关结构实际上静止的留数。使用 SPSS统计软件包(用于Windows的SPSS，第15版，SPSS公司，Chicago，IL， 2006年)估计留数。利用IMSL统计数据库的DCCF例程(Compaq Visual Fortran Professional第6.6B版)计算各对静止留数之间的零滞后交互相关。据此，为所有 传感器计算第i个与第j个传感器之间的部分零滞后交互相关PCCijo及其统计显著 性。为计算描述性统计及其它统计，利用Fisher’s z变换将PCCijo变换成zijo，以使其 分布归一化：
$Z_{\mathrm{ij}}^o=0.5[\ln (1+{\mathrm{PCC}}_{\mathrm{ij}}^o)-\ln (1-{\mathrm{PCC}}_{\mathrm{ij}}^o)]$
针对每一样本，对每一单独传感器对的数据进行协方差单变量分析(univariate analyses of covariance；ANCOVAs)，其中zijo是因变量，性别(二进制变量)及年 龄是协变量。为评估第一个及第二个样本中各传感器对之间的群组效应的分布的相 合性，将对给定传感器对存在或不存在显著效应分别编码成1及0，并计算χ2测试 统计。
线性判别分类分析
该分析用于判断是否存在能将受试者正确地划分至各自群组的zijo子集。在该 分析中，在典型判别函数(CDF)空间中进行Fisher’s群组判别及受试者分类。CDF 是预测因子变量的加权的线性和，并通过统计分析得到。对于L个群组(假定L 小于子集中的预测因子数量k)，存在j＝L-1个判别函数CDFi，其中i＝1，2，...， j。在该多维CDF空间中实施群组判别(及各单独受试者分类)。该分析得到群组 分类函数以及将每一受试者划分至特定群组的事后机率。此外，对142个受试者形 成的整个样本应用正向分步线性判别分析(BMDP Dynamic的程序7M，第7版， 统计软件包，Los Angeles，CA，1992年)，以导出单个预测因子子集。使用该程 序的缺省F值(F-to-add-a-predictor＝4.0，F-to-remove-a-predictor＝3.996)。该分 析的输入预测因子是来自271个传感器对的zijo值，其表明在ANOVA中存在非常 显著的群组效应(P＜0.001，F-测试)。这样做是为了减小由30,628个值组成的较 大的预测因子空间。
基因算法(GA)
该实例的主要目的是从非常大的空间中识别出成功的预测因子子集。在预测因 子集合的大小非常大(N＝30,628)的情况下，即使对于多于几个预测因子而言， 一种用于识别所有此种子集的强力方法在计算上也是令人无法接受的。为此，利用 基因算法按以下所述来缩短计算时间并使搜索最佳化。随机地选取由某一数量的 zijo预测因子(从可取得的30,628个中)形成的初始子集，并使群体大小＝5且均 匀交叉的微GA运行24小时。如果在搜索期间，拟合函数的解对于2×105个代恒 定不变，则选取新的随机子集并重复该运算。实际上，GA遵循“适者生存”的自然 选择法则。由此，保持能改善评价功能(在此种情形中为分类)的特性，而不能改 善评价功能的特性则被舍弃。
第一样本的统计分析
这些分析具有两个目的，即(i)测试良好预测因子子集的数量超过随机预期 的数量这一假设，以及(ii)产生分类函数以对第2个样本进行交互验证。
对于随机结果，假定M个受试者属于L个群组且可存在由N(＝30,628)个 预测因子中的k个预测因子形成的相同大小的子集，则将使每一受试者被100％正 确地划分至其群组的子集的随机预期数量s为：
$s=Q{\left(\frac{1}{L}\right)}^M,$ $Q=\frac{N!}{k!(N-k)!}$
对于使用穷尽性搜索的分析，选择k＝2、L＝3及M＝17(6个受试者患有阿尔 茨海默症，3个受试者患有慢性酒精中毒，8个为相匹配的对照受试者)，以利用 强力的留一交叉检验算法进行线性判别分析。为保留具体的子集，需要将每一受试 者100％正确地划分至其对应的群组。
线性判别分类分析：外部交互验证
线性判别分析得到每一群组的分类函数，然后使用这些分类函数将各单独受试 者划分至某一群组。为进行外部交互验证，使用从第一个样本导出的分类函数对来 自第二个样本的受试者进行分类。为此，使用能对第一个样本进行100％正确分类 的分类函数并将其应用于第二个样本。
结果
第一个样本(52个受试者，6个群组)：初始分析
首先，在18％的传感器对中发现了对zijo的在统计上显著的群组效应(P＜0.05， F测试，ANCOVA)。接着，对zijo的子集实施线性判别分类分析(利用GA)，以 查明是否可将各单独受试者成功地划分至其各自的群组。事实上，找到了许多(数 千个)此种能100％正确地划分这52个受试者中的每一者的zijo预测因子子集。(实 际上无法确定所有此种子集的确切数量)。其一实例显示于图10中。在许多情形 中，成功的子集不仅得到100％正确的分类，而且还得到将每一受试者正确地划分 至其群组的高的(例如＞0.98)事后机率。
由于可能具有许多zijo子集，因而得知成功子集的数量是否超过随机预期的数 量将颇为有用。该数量通常非常大，并取决于子集中实际预测因子的数量k、所有 可能zijo预测因子的整体大小(N＝30,628)、群组数量、以及将被分类的受试者的 数量。我们以两种可跟踪的方式对该问题进行了研究。在第一种分析中，我们仅使 用2个预测因子对数据的更小子样本进行了穷尽性搜索(参见“方法”部分)。与随 机预期的～4个子集(s＝3.63)相比，该穷尽性的评估得到560个能100％正确地分 类的子集(利用强力的留一交叉检验算法)。这些比例差别很明显(二项式定理， 正态偏差z＝23.4，P＜10-50)，此表明存在过量(高于随机的)的良好集合。在第 二分析中，我们使用了由52个受试者形成的整个第一样本，使用10个预测因子， 而这对于穷尽性搜索而言将是不可行的。能随机得到100％正确分类的预期子集数 量实质为零(确切地讲为0.0069)。然而，我们的判别分类程序在运行一会后得到 79个能100％地正确分类的集合。尽管无法计算我们的数据中良好集合的准确比例 (因穷尽性搜索不可行)，然而该比例已明显超过随机预期(z＝8.78，P＜10-50)。
第二个连续样本(46个受试者，5个群组)：外部交互验证
为评价该分析的强力性以及其是否可用作适用的临床测试，在第一个样本之后 的随后时间段中对来自46个受试者的数据进行了处理。具体而言，寻求第二个样 本的分析结果在以下方面是否与第一个样本的结果一致的答案：(a)通过 ANCOVA所评估的对于传感器对的各单独zijo(N＝30,628)的群组效应的分布， 以及(b)根据从第一个样本导出的分类函数对第二个样本进行分类的结果(外部 交互验证)。对于前者，与第一样本中的18％相比，在11％的传感器对中发现对zijo 的在统计上显著的群组效应(P＜0.05，F测试，ANCOVA)；各传感器对中此种效 应的分布在这两个样本中非常一致(P＜10-11，χ2测试)。对于后者，当将从第一个 样本计算出的分类函数应用于第二个样本时，许多在第一个样本中给出100％分类 的zijo子集仍给出优异的分类得分(＞90％，在上千个中)。这些结果着重说明了这 两个样本的相似性并证明了存在优异的外部交互验证结果。
3.3总的当前样本(142个受试者，7个群组)
已对来自另外44个受试者的数据进行了分析，以得到总共142个受试者的当 前样本(7个群组)。识别出了许多能将每一受试者100％正确地划分至其各自群 组的zijo预测因子子集。这些子集的数量是上千个(在20个预测因子情况下)，且 甚至只有16个zijo预测因子将能给出100％正确的分类结果。还值得注意的是，在 大多数情形中，受试者分类的事后机率＞0.95，此突出说明了该方法的能力。最后， 通过分步判别分析(参见“方法”部分)得到了由12个zijo预测因子形成的子集，所 述子集将这142个受试者中的86.6％正确地划分至其各自的群组。对于该集合，也 得到两个交互验证结果。首先，通过留一交叉检验算法所获得的折刀(Jackknifed) 分类给出78.9％正确的分类。第二，利用所述数据中的80％(随机进行选择)使 该程序运行10次，以计算分类函数，并使用所述分类函数预测其余20％受试者的 群组分配。平均的正确分类为86.4％(范围：79.3-93.8％)，且平均的正确折刀分 类是77％(范围：72.1-83.6％)。这些发现表明可强力地获得高百分比的正确分类。
讨论
用于弱的局部脑皮层同步化的机制可依赖于金字塔形束细胞(tract cell)的回 返性侧枝(recurrent collateral)以及具体的小清蛋白免疫反应性丘脑皮层的神经元， 而钙结合蛋白免疫反应性丘脑皮层的神经元可负责大规模的多病灶脑皮层同步化。 这些发现表明，细微粒度的同步性可为脑皮层功能的基本方面，所述脑皮层功能可 受到不同疾病过程的不同破坏，从而产生对应于具体疾病的特征。
一不同的问题涉及到能得到高分类率的零滞后部分相关的具体子集。在具有 30,628个值的大空间以及子集问题的组合性质的条件下，这些子集无法通过穷尽性 搜索来找到。而是，采用几种不同的方法来识别并评价此种“良好的”子集。首先， 我们使用经典统计学，应用分步线性判别分析来识别单个预测因子子集。由于整个 集合非常大，因此我们通过以下方式减小该集合：首先以疾病(“群组”)作为固定 因子，实施方差分析，然后对显示出非常显著的群组效应的271(30,628个之中) 个预测因子进行分步线性判别分析。该分析得到由12个预测因子组成的集合，这 12个预测因子在标准重新分类分析以及在折刀留一分类(jackknifed leave-one-out classification)中和在80/20％随机分割中具有高的分类率。然而，象任何分步程序 一样，该分步线性判别分析在每一步中依靠具体的标准来输入及/或从方程式中移 除预测因子，并且这些标准除了对步进的方向(向前或向后)具有影响外，还对结 果具有主要影响。该分析尽管有用，但可能不能最佳地适合于我们的具体应用。为 此，首先尝试着强力识别理想(100％分类)的预测因子子集，即通过在整个组合 性预测因子子集空间中进行搜索来识别。我们将重点放在了小的子集大小(＜20) 上以避免过度拟合。在使该程序运行几天后，我们利用随机搜索进行的最初分析并 未产生任何令人感兴趣的结果。因此，执行基因搜索算法来迅速地定位理想的集合。 事实上，该算法在一天内得到了大量此种子集。该数量超过了随机预期的数量，因 为发现(a)在从几种疾病及几个预测因子的数据的穷尽性搜索中，以及(b)在其 中理想预测因子子集的数量超过随机数量的较大样本中，尽管无法确定这些子集的 确切数量。下一步骤是评价此种理想预测因子子集在外部交互验证方案中对新受试 者进行分类的能力。通过将基因算法着重于该问题，识别出上千个能得到优异的交 互验证率的子集(＞90％；数百个＞95％)。由于搜索空间较大，因而无法得知这 些子集的确切数量。
总之，这些结果证明(a)在零滞后部分相关中存在足够的信息用于区分各种 脑疾病状态，(b)可利用线性判别分析成功地提取该信息，(c)这些结果超出了 仅随机预期得到的数量，以及(d)这些结果是强力的并且在很大程度上经过交互 验证。应清楚地指出，这些研究，无论是处于何种阶段，均是在一直演进的，因为 添加新的研究受试者及新的疾病群组时将不可避免地需要更新预测因子子集及相 关联的分类函数。此外，可尝试及/或开发其它分类方法(例如根据支持向量机 (support vector machine))，以改善分类结果。最后，应指出，尽管上述分析是 应用于7个群组，然而其也可一般地应用于任一对群组，以例如用作筛选测试(健 康的对照者还是所有患者)或用作更具体的辅助措施以在特定的脑疾病之间进行差 别诊断(例如是MS还是类似MS的疾病等等)。
其它实例
脑中的神经活动会产生磁信号与电信号两种信号。对应于脑的磁信号可利用脑 磁图(MEG)传感器进行探测，而电信号则可利用脑电图(EEG)传感器进行探 测。本文所述的电磁传感器可用于探测电信号或磁信号。
除MEG及EEG传感器外，也可使用其它形式从脑收集短暂数据。例如，功 能性磁共振成像(fMRI)是一种用于提供对应于体内在特定活动期间的电子自旋 行为的数据的形式。正电子放射层扫描术(positron emission tomography(PET)) 是另一种用于探测从引入体内的放射性物质发射的伽马射线辐射的形式。计算断层 照相法(computed tomography；CT)是另一种根据所扫描的X射线来产生数据的 形式。来自这些形式的数据可用于改良由本文所述的标的物产生的估计值。
在一个实例中，本发明的标的物包括用于产生动态功能的数据的系统及营业方 法。图11显示系统1000包括中央服务器1100及通信网络1200。中央服务器1100 包括耦合至数据库1105及终端机1120的服务器1110。服务器1110根据存储于存 储器或其它存储设施(例如数据库1105)中的指令来执行算法。数据库1105可包 括磁性、光学或其它数据存储装置。终端机1120提供输入装置以及输出装置，以 允许操作及控制系统1000。
在图11中，客户机站台1310、1320及1330代表诊所或保健场所，其根据本 发明的标的物产生数据。图中显示三个此种客户机站台，然而也涵盖更多或更少的 客户机站台。传感器1314在本地处理器1312的控制下在客户机站台1310处产生 例如数据。所述数据包括对应于脑活动的时间序列。所述时间序列是利用与传感器 1314进行通信的本地处理器1312获取，传感器1314可包括超导量子干涉装置 (SQUIDS)阵列。存储在本地处理器1312中的时间序列数据利用通信网络1200 与中央服务器1100进行通信。通信网络1200可包括有线或无线网络，其实例包括 以太网、局域网(local area network；LAN)、例如因特网等广域网(wide area network； WAN)、以及公共交换电话网络(public switched telephone network PSTN)。
中央服务器可包括处理器，所述处理器耦合至存储器并存储有用于执行本文所 述的算法的指令。中央服务器可包括不止一个处理器，所述处理器可分布于多个位 置上。所属领域的技术人员将易知，中央服务器的处理器可由任何适宜的处理器实 施，例如包括但不限于RISC或CISC微处理器、微控制器、微计算机、FPGA、 ASIC、模拟处理器单元、量子计算机、或生物处理器，并可包括单个或多个处理 单元。处理器也可为以批处理方式或实时方式运行的类型。
在一个实例中，在订阅的基础上授权或注册客户机站台。在付费的基础上，中 央服务器执行一种算法，以根据时间序列产生动态脑活动的估计值。在一个实例中， 中央服务器提供包含所述估计值的报告。所述估计值可以字母数字或图形格式提 供。
图12A显示由本发明标的物的一个实例执行的方法2000。在2010中，接收时 间序列数据。所述时间序列数据是在受试者正在执行只涉及到标称刺激及肌动活动 的睁眼任务(例如，在视觉上注视目标物)的同时产生。此种类型的睁眼任务使受 试者的脑保持处于大体空闲的状态。
在传感器或传感器阵列产生时间序列数据后经过一定时间之后，处理器可接收 并存储所述数据。在2020中，移除数据中的假象电波。假象电波可包括由呼吸产 生的假象电波、心脏假象电波、物理运动或其它假象电波。在2030中，通过例如 将MEG时间序列转换成静止的白噪声序列，将所述数据预白化。在2040中，通 过计算部分交互相关，产生同步耦合的估计值。然后，在2050中，将所述估计值 与模板进行比较。
在一个实例中，根据正在检查的特定受试者的所存储数据，产生所述模板。在 一个实例中，根据从多个不同受试者导出的所存储数据，产生所述模板。可通过将 受试者数据与模板相比较来实施分析，并且在一个实例中，使用该特定受试者的结 果对模板进行修改。在另一实例中，当在一段时间内收集并编辑多个受试者之后， 以批处理方式修改模板。
图12B显示适合利用例如图11所示的网络来执行的方法2500。在2510中， 通过因特网连接接收受试者数据。在一个实例中，受试者数据包括MEG时间序列 数据。在2520中，利用例如服务器1100进行分析。在2530中，使用对应于该特 定受试者的信息来更新数据库1105。在2540中，利用网络向客户机站台报告结果， 所述结果可包括对数据的分析。
在一个实例中，中央服务器提供筛选报告，以提供常态指示。此种二进制报告 显示是正常还是不正常，并可由客户机站台用作关于脑状态的阈值判定。
在一个实例中，中央服务器可提供诊断，所述诊断包括根据与数据库比较而进 行的分类。所述数据库包括对应于若干个此前所分析的时间序列的存储数据。此外， 在接收到客户机时间序列数据时，可使用新数据更新数据库。在一个实例中，客户 机站台可请求并接收趋势数据，所述趋势数据包括特定脑的较早时间序列数据与较 晚时间序列数据的比较。在形成诊断时，本发明的标的物区分多种疾病状态。
所述数据库可提供用于产生模板或模型的数据，以用于分析特定的受试者。例 如，模板可与特定疾病或其它神经状态相对应或与正常的脑相对应。
在一个实例中，中央服务器提供反馈，以便能够监测受试者的进展。具体而言， 可通过在一时间段中产生多个估计值来监测疾病进展及治疗进展。此外，可在药物 试服期间产生神经同步性的估计值。可通过利用本发明的标的物监测药物试服来评 价治疗生活规则的安全性及功效。
由计算机执行的算法可构建成在存储器中存储的软件指令。该软件的某些部分 可在客户机站台及中央服务器中执行。
在一个实例中，部分地将估计值确定成受试者年龄的函数。经过年龄调整的数 据可存储于数据库中。其它数据也可存储在数据库中并用于进行判别，包括例如已 知的医疗状况或治疗生活规则。
随着数据库的演进，预期特定的变量将与特定的疾病状态高度相关。因此，这 些特定的变量可具有不同的权重，以更快、更准确地区分不同的状态。在一个实例 中，可使用所计算相关的子集作为预测因子来对受试者进行分类。例如，可利用使 用“留一交叉检验”法的线性判别分类分析。在一个实例中，六个相关足以以1.0的 事后机率对受试者进行正确分类(100％正确)。
此外，据信本发明的实施例可具有用于辨别受试者的诚实性的实用程序。在测 谎仪的形式中，从受试者收集与待测的陈词相吻合的数据。此外，据信本发明的其 它实施例可具有用于分析或测试智能的实用程序。因此，特定的标记可被识别为与 特定的智能等级相吻合。
本发明的某些实施例可提供客观的测试，以增强诊断的准确性、将对AD(及 其它状态)的识别推进至症状发生前的阶段、并用作治疗监测器。
用于捕获时间序列的传感器的数量可调整至任意值，且在一个实例中，该数量 被减少至足以得到所关心的结论的值。例如，一个实例使用减小的传感器集合(即 六个或更少)，以产生足以得到关于特定神经状态的结论的有意义的时间序列。
本发明的标的物可用于具有各种脑状态的受试者。可利用本发明的标的物进行 识别、诊断或监测的脑状态或疾病的某些实例包括：受酒精或药物影响的人，神经 疾病或状态，多发性硬化症，双极性情感疾病，创伤性脑损伤，帕金森症，抑郁症， 自身免疫功能疾病，神经退化性病症或疾病，疼痛，以及会影响中枢神经系统(CNS) 的疾病。除识别酒精或其它药物的影响外，本发明的标的物可用于诊断慢性酒精中 毒或胎儿酒精综合症。例如，本发明的实施例可用于在受试者饮用酒精或使用药物 时监测脑状态每天的变化。
大体而言，本发明的实施例可用于使用所存储的模板来诊断状态或疾病、区分 若干种不同的状态或疾病、以及在一时间段内监测受试者。
在一个实例中，本发明的标的物包括对脑磁图(MEG)数据进行分层次的群 集。可在10个健康的受试者注视某个点达45秒的同时从248个轴向梯度计收集数 据。对所述数据进行预处理，以移除心脏假象电波或眨眼假象电波。
使用静止MEG数据、无心脏或眨眼假象电波的同步动态脑网络的分层次群集 可被可视化。在10个健康受试者注视某个光点达45秒的同时从248个轴向梯度计 (0.1-400Hz，以1017Hz的频率进行取样，Magnes 3600WH，4-D Neuroimaging， San Diego，CA)收集数据。在通过拟合自回归积分移动平均(ARIMA)模型并取 留数而将时间序列预白化之后，计算所有成对的零滞后部分交互相关(N＝30,628)， 从而以1毫秒的短暂分辨率提供各神经群体之间直接同步耦合的强度及符号(正、 负)的估计值。使用分层次加性树群集分析，并根据每一传感器-传感器对的平均 部分相关导出距离。对树的划分显示了受试者群集的强力模式。利用每一个成对的 群集组合的传感器之间的平均部分相关，估计各群集之间的相互作用。群集的曲线 可显示组成及相互作用的丰富的复杂度。本发明的标的物可用于对可评估各种疾病 群组或状态的相互作用的神经群体进行功能分组。本发明的某些实施例可包括对脑 磁图(MEG)所评估的同步神经相互作用的线性判别分类分析。
AD是所考虑的代表性实例。MEG可用于评估3个老年受试者群组中脑的动 态状态：正常受试者(N＝6，72.3+/-2.4岁，平均+/-SEM)，患有轻度认知能力障 碍的受试者(N＝6，76.9+/-2.5岁)，以及患有AD的受试者(N＝6，76.8+/-1.6 岁)。在受试者注视某个点达45秒的同时从248个轴向梯度计(0.1-400Hz，以 1017Hz的频率进行取样，Magnes 3600WH，4-D Neuroimaging，San Diego，CA) 收集数据。对数据进行预处理，以移除心脏或眨眼假象电波。在通过拟合自回归积 分移动平均(ARIMA)模型并取留数而将时间序列预白化之后，计算所有成对的 零滞后部分交互相关(N＝30,628)，从而以1毫秒的短暂分辨率提供各神经群体 之间直接同步耦合的强度及符号(正、负)的估计值。可使用这些相关的小的子集 作为预测因子，将这些受试者分类于这3个群组中。例如，可利用使用强力的留一 交叉检验法的线性判别分类分析。具有例如6个相关的预测符子集足以以1.0的事 后机率将所有受试者正确地划分至其各自的群组(即100％正确分类)。本发明的 标的物可用作脑功能的动态测试。
图13显示根据一个实施例的过程的概略图。在2610中，由电磁测量设备(例 如MEG)对受试者实施非侵害性测试。如上文所述，在一个实施例中，指示受试 者执行眼睛睁开的固定视觉刺激任务，以使受试者的脑处于眼睛睁开的空闲状态。 在2620中，电磁测量装置收集患者的脑的时间序列数据。在一个实施例中，以对 应于1毫秒短暂分辨率的1kHz的最低取样频率或更佳的频率对数据进行取样。该 相对快的取样速率及短暂分辨率大体对应于受试者脑中进行神经活动的速率。由在 空间上围绕受试者的脑分布的许多传感器进行数据收集。
在2630中，将一组时间序列(其中每一时间序列均由对应的传感器收集)传 送或以其它方式递送至具有数据处理设施以及视需要具有数据存储设施的数据中 心。在2640中，在数据中心接收数据。在2650中进行的处理产生代表受试者各神 经群体之间在统计上独立的短暂测量的动态模型。所述短暂测量可例如为由不同传 感器探测到的与时间相关的所感测信号。这些信号可根据取样间隔重合，以使其无 滞后地重合(即为同时的，或小于可探测的量的不同步的)。或者，所述短暂测量 可基于非同步的、但暂时相关的信号，例如在某一时间窗口(例如，50毫秒的窗 口)内相互作用的信号。
各神经群体之间的短暂测量可与多对传感器相关，或者与其它分组(例如由彼 此之间表现出短暂相互作用的3个或更多个传感器形成的群组)相关。
短暂测量的统计独立性与各对之间或考虑到其它变量的其它传感器分组之间 的明显相互作用相关。可实现在统计上独立的短暂测量的一种计算类型是在上述实 例中所述的部分交互相关。然而，在本发明的范围及精神内，其它方法也可适用于 某些应用。例如，使用留数可产生短暂测量的分组的统计独立性。
如上文所述，模型的动态性质意味着短暂测量的模型被表示为时间的函数，从 而使其对于每一取样周期均有所不同。显然，短暂测量的动态模型可在一种意义上 被视为相互作用的空间节点的网络，而不仅仅是只在结构配置上具有节点的网络。 尽管上述实例提供“脑谱图(brain map)”的空间表示形式，所述数据也可在本发明 的范围及精神内表示为任何适合的形式。
如上所述，在处理原始测量数据以移除假象电波及/或将每一时间序列预白化 以产生具有平均值、方差及自相关的静止特性的信号方面，可实现某些优点。该预 白化步骤进一步提高所要计算的短暂测量的统计独立性。
一旦计算出动态模型，便可进一步对其进行处理，以简化或过滤该模型。一种 过滤类型是使用阈值函数移除具有相对更弱的值的短暂测量，仅留下强的短暂测量 来用于分析受试者的脑。
在一个实施例中，以受试者的一种或多种外部属性(例如年龄、种族或神经心 理容量)分析短暂测量以得到协方差。
在2650中，数据中心将短暂测量的动态模型与根据各种脑状态进行分类的一 个或多个模板进行比较。模板在一种意义上可被视为经过验证的神经生理状态模 型。在一种类型的实施例中，模板分别是基于先前所评价的具有共同神经生理特征 (例如疾病或残疾)的受试者群组。在该实施例中，这些模板经过验证，因为在与 模板所依据的受试者群组的状态相对应的指标之间存在强的统计相关。
每个模板可自身为短暂测量的动态模型，或者为此种动态模型的子集。模板可 被存储为数据记录，或者可被表示为一种算法或功能，该算法或功能在与受试者的 动态模型进行“比较”时，修改该动态模型以获得比较结果。在一种意义上，模板就 是分类函数。在一个实例性实施例中，模板呈具有加权的分支(weighted tap)的 数据遮罩(data mask)的形式。
如在上述实例中一样，模板可仅限于短暂测量的分组(例如短暂测量对)的所 选子集，其余短暂测量则因与该模板所对应的状态无关而被忽略。在此种方式中， 不同的模板可具有与对应的状态或疾病相关的短暂测量的不同分组。
当将患者数据的动态模型(或其子集)与一个或多个模板相比较时，可将该动 态模型的不同子集与每一不同模板相比较。因此，对于代表相关传感器数据的对A、 B及E(根据其空间定位进行识别)的模板，只需要比较取自受试者的短暂测量动 态模型的数据对A、B及E。对于其中数据对C、D及E相关的不同模板，可只使 用取自动态模型的那些对。所得到的比较可进行计分，或者以其它方式表示相关程 度。或者，所述比较可产生二进制(是/否)结果。
在本发明的一个方面中，存储受试者的短暂测量的动态模型，并随后使用该动 态模型与同一受试者的更近期的测量相比较。该方法可适用于跟踪疾病进展或评价 特定疗法的有效性。在相关实施例中，根据来自同一受试者的不同数据集合制作模 板，并使用该模板在一定时间内跟踪患者的状态。
在2660中，所述系统产生报告，此可包括患者动态模型的图形表示形式，该 图形表示形式被映射至2维或3维空间以实现可视化，此类似于图3或10所示的 输出。
图14是显示根据本发明一个方面的信息流3000的图式。诊所3010包括受试 者测量仪器3012、及医生或实验室技术员3014。网络节点3016有利于实现与远程 节点的通信。在一个实施例中，网络节点3016包括具有网络接口的计算机系统， 例如PC。网络节点3016还可有利于实现医生3014与仪器3012之间的操作员界面。
在一个实施例中，由仪器3012产生测量值，这些测量值在传输之前被就地存 储在网络节点3016中。然后，指示网络节点将仪器输出3018传输至外部系统进行 分析。该系统创建与患者ID相关联的对应于仪器输出3018的患者概要3020。该 系统根据上述任一种分析技术处理来自患者概要3020的信息(例如仪器输出 3018)，包括将基于仪器输出的信息与诊断模型3022相比较。在一个实施例中， 诊断模型3022类似于上述的模板。
可利用比较的结果3024产生报告3026，以通过网络节点3016递送至诊所 3010。报告3026可包含比较的结果3024，以及自动产生的讨论及描绘结果3024 的图形输出。另外，结果3024可与问卷3028相关联，也用于通过网络节点3016 递送至诊所3010。问卷3028可由医生3014填写，以提供关于患者、测试环境、 疗法、人工诊断等等的其它所关心信息。然后，提供所填写的问卷以作为反馈/跟 踪3032，以与患者ID、报告3026、结果3024及仪器输出3018相关联地存储在数 据存储器3030中。
应理解，上文说明旨在作为例示性说明而非限制性说明。例如，上述各实施例 (及/或其各个方面)可相互结合使用。在阅读上文说明后，许多其它实施例对于 所属领域的技术人员而言将显而易见。因此，本发明标的物的范围应根据随附权利 要求以及这些权利要求的整个等效范围加以确定。在随附权利要求中，措词“包括 (including)”及“其中(in which)”用作相应措词“包括(comprising)”及“其中 (wherein)”的平白英语等效用语。此外，在权利要求中，措词“包括(including 及comprising)”是开放式的，即除了权利要求中列于此种措词之后的元件外还包 括其它元件的系统、装置、物件或过程仍被视为属于该权利要求的范围内。而且， 在上文权利要求中，措词“第一”、“第二”及“第三”等仅用作标记，并不旨在对其客 体施加数值要求。
提供本发明的摘要是为了符合某些国家对于提供摘要的要求，以使读者能够快 速地确定技术公开内容的性质。提交摘要时应理解，其将不用于解释或限制权利要 求书的范围或含义。此外，在前面的“具体实施方式”部分中，可将不同特征组合在 一起以使公开内容流水线化。此种公开方法并非要被解释为反应如下意图：所主张 的实施例需要具有比在每一权利要求中所明确述及的特征更多的特征。而是，如上 文各权利要求所反映，本发明的标的物可处于少于单个所揭露实施例的所有特征的 特征中。因此，上文权利要求书兹并入“具体实施方式”部分中，其中每一权利要求 均独自代表一单独的实施例。