7,8-饱和-4,5-环氧-吗啡烷离子类似物的(S)-N-立体异构体
专利汇可以提供7,8-饱和-4,5-环氧-吗啡烷离子类似物的(S)-N-立体异构体专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且公开了新型7，8-饱和-4，5-环 氧 -吗啡烷离子类似物的(S)-N-立体异构体。还公开了含有7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子类似物的(S)-N-立体异构体的药物组合物和它们的药用方法。公开了该类似物在不同条件下用于 治疗 胃肠道的运动过度。，下面是7,8-饱和-4,5-环氧-吗啡烷离子类似物的(S)-N-立体异构体专利的具体信息内容。
1.一种式I(c)的就氮而言(S)构型的分离的化合物，或者其药学上可接 受的盐形式或前药形式：
其中：
R1和R2独立地是H、OH、OR26、卤化物、甲硅烷基；烃基、环烃基 或其取代部分；
或者R1和R2也可结合形成可根据R19取代的C3-C6碳环稠环、苯
并稠环或5-6元杂芳基稠环；
R3是H、甲硅烷基、CO2R19、SO2R19、B(OR26)2；
0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
0-3个R20取代的芳基；
C1-C3酰基
R5是H、OH、OR26，
0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
0-3个R20取代的芳基；
R6是H、＝O、OH、OR26、＝(R19)(R19′)、＝(0-3个R20取代的杂环)、＝(0-3 个R20取代的C3-C7环)；
0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
0-3个R20取代的芳基；
胺、酰胺、磺酰胺或酯；
R7和R8独立地是H、烃基、环烃基、带有0-3个R20的杂环、带有0-3 个R20的烷基芳基、带有0-3个R20的芳基烷基或其取代部分，或者
其中X是键、＝O、O、S、N(R19)、SO、SO2、SO2N(R19)、 CON(R19)、N(R19)CON(R19′)、N(R19)C(＝NR19′)N(R19″)、COO；
或者R7和R8结合形成可根据R19取代的碳环稠环、苯并稠环、带有0-3个 R20的5-、6-或5-6元芳基或杂芳基；
R14是H、OH、OR26、NR22R23SR25、S(＝O)R25、SO2R25、带有0-3个R20 的杂环、带有0-3个R20的烷基芳基、带有0-3个R20的芳基烷基；
其中X是键、＝O、O、S、N(R19)、SO、SO2、SO2N(R19)、 CON(R19)、N(R19)CON(R19′)、N(R19)C(＝NR19′)N(R19″)、COO；
0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
0-3个R20取代的芳基；芳氧基，酰氧基，
或R14可根据其就季氮而言的构型而与R18结合形成O-稠环或 C3-C6碳环稠环；
R17和R18是可被取代的C1-C6烃基，其中如果R18是甲基，则R17不是烯丙 基、带有0-3个R20的杂环、带有0-3个R20的烷基芳基、带有0-3个R20 的芳基烷基、
其中X是键、＝O、O、S、N(R19)、SO、SO2、SO2N(R19)、 CON(R19)、N(R19)CON(R19′)、N(R19)C(＝NR19′)N(R19″)、COO；
R19在每次出现时独立地选自：H、C1-C6烷基、CF3、OR24、Cl、F、Br、I、 ＝O、CN、NO2、NR22R23、0-3个R20取代的芳基；
0-3个R21取代的C3-C10碳环；
0-3个R21取代的芳基；或
含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中所述5 至10元杂环经0-3个R21取代；
R20在每次出现时独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR22R23、 乙酰基、OR25、XR25、
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、
C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；
R21在每次出现时独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR22R23、 CF3、乙酰基、OR25、XR25、
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、
C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；或者
NR22R23可以是选自基团哌啶基、高哌啶基、硫代吗啉基、哌嗪基和 吗啉基的杂环型环；
R22在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、杂芳基、杂环、 烷基芳基和芳基烷基；
(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；
R23在每次出现时独立地选自：H、(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、杂芳基、杂 环、烷基芳基、卤代烷基、芳基烷基、
(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；
R24在每次出现时独立地选自H、苯基、苄基、(C1-C6)烷基和(C2-C6)烷氧基 烷基；
R25是烷基、芳基或芳基烷基；
R26在每次出现时独立地选自：
H、C1-C6烷基、CF3；
0-3个R21取代的C3-C10碳环；
0-3个R21取代的芳基；或
含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中所述5 至10元杂环经0-3个R21取代；并且
X-是阴离子。
2.一种式I的就氮而言(S)构型的分离的化合物，或者其药学上可接 受的盐形式或前药形式：
其中：
R1和R2独立地是H、OH、OR26、卤化物、甲硅烷基；烃基、环烃基或其 取代部分；或者R1和R2也可结合形成可根据R19取代的C3-C6碳环稠 环、苯并稠环或5-6元杂芳基稠环；
R3是H、甲硅烷基；
0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
0-3个R20取代的芳基；
C1-C3酰基
R5是H、OH、OR26，
0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
0-3个R20取代的芳基；
R6是H、＝O、OH、OR26；
0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
0-3个R20取代的芳基；
胺、酰胺、磺酰胺或酯；
R7和R8独立地是H、烃基、环烃基或其取代部分；或者R7和R8结合形成 可根据R19取代的碳环稠环、苯并稠环或5-6元杂芳基稠环；
R14是H、OH、OR26、NR22R23SR25、S(＝O)R25、SO2R25；
0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
0-3个R20取代的芳基；芳氧基、酰氧基，
或R14可根据其就季氮而言的构型而与R17或R18结合形成O-稠环 或C3-C6碳环稠环；
R17和R18是可被取代的C1-C6烃基，其中如果R18是甲基，则R17不是烯丙 基；
R19在每次出现时独立地选自：
H、C1-C6烷基、CF3、OR24、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR22R23；
0-3个R21取代的C3-C10碳环；
0-3个R21取代的芳基；或
含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中所述5 至10元杂环经0-3个R21取代；
R20在每次出现时独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR22R23、 乙酰基、
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、
C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；
R21在每次出现时独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR22R23、 CF3、乙酰基、
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、
C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；或
NR22R23可以是选自基团哌啶基、高哌啶基、硫代吗啉基、哌嗪基和 吗啉基的杂环型环；
R22在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、
(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；
R23在每次出现时独立地选自：
H、(C1-C6)烷基、
(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；
R24在每次出现时独立地选自H、苯基、苄基、(C1-C6)烷基和(C2-C6)烷氧基 烷基；
R25是烷基、芳基或芳基烷基；
R26在每次出现时独立地选自：
H、C1-C6烷基、CF3；
0-3个R21取代的C3-C10碳环；
0-3个R21取代的芳基；或
含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中所述5 至10元杂环经0-3个R21取代；并且
X-是阴离子。
3.如权利要求2所述的式I的化合物，或者其药学上可接受的盐形式 或前药形式，其中所述阴离子是卤化物、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐或带阴 离子的有机物类。
4.如权利要求3所述的式(I)的化合物，或者其药学上可接受的盐形 式或前药形式，其中所述卤化物是溴化物。
5.如权利要求3所述的式(I)的化合物，或者其药学上可接受的盐形 式或前药形式，其中所述卤化物是碘化物。
6.如权利要求2所述的式(I)的化合物，或者其药学上可接受的盐形 式或前药形式，其具有至少90％的纯度。
7.如权利要求2所述的式(I)的化合物，或者其药学上可接受的盐形 式或前药形式，其具有至少95％的纯度。
8.如权利要求2所述的式(I)的化合物，或者其药学上可接受的盐形 式或前药形式，其包括晶体形式。
9.如权利要求4所述的式(I)的化合物，或者其药学上可接受的盐形 式或前药形式，其包括晶体形式。
10.如权利要求2所述的式(I)的化合物，或者其药学上可接受的盐形 式或前药形式，其中就季氮而言的S-构型是95％纯的。
11.如权利要求2所述的式(I)的化合物，或者其药学上可接受的盐形 式或前药形式，其中就季氮而言的S-构型是98％纯的。
12.如权利要求2所述的式(I)的化合物，或者其药学上可接受的盐形 式或前药形式，其中就季氮而言的S-构型是99.5％纯的。
13.如权利要求2所述的式(I)的化合物，或者其药学上可接受的盐形 式或前药形式，其中就季氮而言的S-构型是99.8％纯的。
14.一种组合物，其含有权利要求2所述的化合物或者其药学上可接 受的盐形式或前药形式，其中就季氮而言的S-构型是99.8％纯的。
15.如权利要求14所述的组合物，其中所述组合物是溶液。
16.如权利要求14所述的组合物，其中所述组合物是固体。
17.一种药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求2所述的化合物， 和药学上可接受的载体。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述组合物是口服制剂。
19.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述组合物是控释或缓 释制剂。
20.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述组合物是局部制剂。
21.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述组合物是冷冻干燥 的。
22.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述组合物是栓剂。
23.一种吸入器，其含有权利要求17所述的药物组合物。
24.一种鼻喷雾装置，其含有权利要求17所述的药物组合物。
25.如权利要求17所述的药物组合物，其进一步包含权利要求2所 述的化合物之外的治疗剂。
26.如权利要求25所述的药物组合物，其中所述治疗剂是阿片样激 动剂。
27.如权利要求26所述的药物组合物，其中所述阿片样物质选自由 阿芬太尼、阿尼利定、阿西马多林、布马佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、可 待因、地佐辛、二乙酰吗啡(海洛因)、饱和可待因、地芬诺酯、非多托秦、 芬太尼、富纳曲胺、氢可酮、氢吗啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡诺、 洛哌丁胺、杜冷丁(哌替啶)、美沙酮、吗啡、吗啡-6-葡糖苷酸、纳布啡、 纳洛芬、鸦片、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、丙氧芬、瑞芬太 尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀、曲马多和其组合组成的组。
28.如权利要求26所述的药物组合物，其中所述阿片样物质或阿片 样激动剂基本不具有中枢神经系统(CNS)活性。
29.如权利要求25所述的药物组合物，其中所述治疗剂不是阿片样 物质、阿片样激动剂或阿片样拮抗剂。
30.如权利要求29所述的药物组合物，其中所述治疗剂是非阿片样 止痛剂/解热药、抗病毒剂、抗生素剂、抗真菌剂、抗菌剂、防腐剂、抗原 虫剂、抗寄生虫剂、抗炎剂、血管收缩剂、局部麻醉剂、止泻药、抗痛觉 过敏剂或其组合。
31.如权利要求29所述的药物组合物，其中所述治疗剂是止泻药， 其为洛哌丁胺、洛哌丁胺类似物、洛哌丁胺的N-氧化物和其类似物、代谢 物和前药、地芬诺酯、西沙比利、抗酸药、氢氧化铝、硅酸镁铝、碳酸镁、 氢氧化镁、碳酸钙、聚卡波非、二甲基硅油、莨菪碱、阿托品、呋喃唑酮、 地芬诺辛、奥曲肽、兰索拉唑、高岭土、果胶、活性炭、磺胺脒、琥珀酰 磺胺噻唑、酞磺胺噻唑、铝酸铋、碱式碳酸铋、次枸橼酸铋、枸橼酸铋、 枸橼酸铋钾、酒石酸铋、碱式水杨酸铋、碱式硝酸铋和碱式没食子酸铋、 鸦片酊(止痛剂)、草药、植物源止泻药或其组合。
32.如权利要求29所述的药物组合物，其中所述治疗剂是抗炎剂， 其为非甾体抗炎药(NSAID)、肿瘤坏死因子抑制剂、巴利昔单抗、达珠单 抗、英夫利昔单抗、麦考酚吗乙酯、硫唑嘌呤、他克莫司、类固醇、柳氮 磺胺吡啶、奥柳氮、美沙拉明或其组合。
33.如权利要求29所述的药物组合物，其中所述治疗剂是抗病毒剂。
34.如权利要求29所述的药物组合物，其中所述治疗剂是抗菌剂。
35.如权利要求29所述的药物组合物，其中所述治疗剂是抗痛觉过 敏剂。
36.一种抑制受治疗者的腹泻的方法，其包括向需要这种治疗的受治 疗者施用有效治疗或预防腹泻的量的权利要求17所述的药物组合物。
37.如权利要求36所述的方法，其进一步包括向所述受治疗者施用 非权利要求2所述的(S)-N-立体异构体的化合物的止泻药。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述非权利要求2所述的(S)-N- 立体异构体的化合物的止泻药是阿片样物质或阿片样激动剂。
39.一种减少受治疗者的回肠造口术或结肠造口术的排泄量的方法， 其包括向需要这种减少的受治疗者施用有效减少回肠造口术或结肠造口 术的排泄量的量的权利要求17所述的药物组合物。
40.一种减少受治疗者的回肠造口术或结肠造口术的排泄率的方法， 其包括向需要这种减少的受治疗者施用有效减少回肠造口术或结肠造口 术的排泄率的量的权利要求17所述的药物组合物。
41.一种抑制需要这种治疗的受治疗者的胃肠蠕动的方法，其包括向 所述受治疗者施用有效抑制受治疗者的胃肠蠕动的量的权利要求17所述 的药物组合物。
42.如权利要求41所述的方法，其进一步包括向所述受治疗者施用 阿片样物质或阿片样激动剂。
43.一种治疗肠易激综合征的方法，其包括向需要这种治疗的患者施 用有效改善肠易激综合征的至少一种症状的量的权利要求17所述的药物 组合物。
44.一种抑制受治疗者疼痛的方法，其包括施用有效预防或治疗疼痛 的量的权利要求17所述的药物组合物。
45.如权利要求44所述的方法，其进一步包括向所述受治疗者施用 在所述组合物中的权利要求2所述的(S)-N-立体异构体的化合物之外的治 疗剂。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述在所述组合物中的权利要 求2所述的(S)-N-立体异构体的化合物之外的治疗剂是阿片样物质。
47.如权利要求45所述的方法，其中所述在所述组合物中的权利要 求2所述的(S)-N-立体异构体的化合物之外的治疗剂是抗病毒剂、抗生素 剂、抗真菌剂、抗菌剂、防腐剂、抗原虫剂、抗寄生虫剂、抗炎剂、血管 收缩剂、局部麻醉剂、止泻药或抗痛觉过敏剂。
48.如权利要求44所述的方法，其中所述疼痛是外周痛觉过敏。
49.如权利要求44所述的方法，其中所述药物组合物局部施用于所 述疼痛的部位。
50.如权利要求44所述的方法，其中所述施用是关节内的。
51.如权利要求44所述的方法，其中所述施用是全身性的。
52.如权利要求44所述的方法，其中所述施用是局部的。
53.如权利要求44所述的方法，其中将所述组合物施用于眼。
54.一种抑制受治疗者的炎症的方法，其包括向有相应需要的受治疗 者施用有效抑制所述炎症的量的权利要求17所述的药物组合物。
55.如权利要求54所述的方法，其进一步包括向所述受治疗者施用 在所述组合物中的权利要求2所述的(S)-N-立体异构体的化合物之外的治 疗剂。
56.如权利要求55所述的方法，其中所述权利要求2所述的(S)-N-立 体异构体的化合物之外的治疗剂是抗炎剂。
57.一种抑制受治疗者产生肿瘤坏死因子(TNF)的方法，其包括向所 述受治疗者施用含有TNF产生抑制量的权利要求17所述的药物组合物的 组合物。
58.一种试剂盒，其包括含有密封容器和使用说明书的包装，所述密 封容器含有权利要求17所述的药物组合物。
59.如权利要求58所述的试剂盒，其进一步包括相容性治疗剂的组 合，其中所述治疗剂之一是外周阿片样拮抗剂。
60.如权利要求17所述的方法，其中所述外周阿片样拮抗剂是所述 化合物的对应物(R)-N-立体异构体。
61.一种组合物，其包括权利要求2所述的(S)化合物，其中所述组合 物在0.02％的检测限和0.05％的定量限下没有HPLC可检测的对应物(R)- 立体异构体。
62.一种式Ia的就氮而言(S)构型的分离的化合物：
其中：
R17和R18相对彼此二者择一地选自(a)或(b)：
(a)未取代或非卤素取代的：C4-C8(环烷基)烷基或(环烯基)烷基、 (环杂基)烷基、(环芳基)烷基；C4-C6(环烷基)烷基或(环烯基)烷 基、(环杂基)烷基、(环芳基)烷基
(b)取代的或未取代的直链或支链的C1-C3烷基、C2-C3烯基或C3- 炔基；
其中如果(b)被选为甲基并且R6是＝O，则(a)不是未取代的(环丙 基)甲基；
R6是H、OH、＝O、＝CH2、-N(CH3)2或任何环型环，或者与R7形成 环型环；
R7和R8是H或烷基；
R14是H、OH、卤化物、芳基酰氨基、氨基、N-烷基、N-二烷基、N- 芳基、N-烷基芳基、N-环烷基烷基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、 烷氧基、芳氧基或芳基-烷氧基或者与R17或R18形成环型环；
R1和R2独立地为H、卤化物、烷氧基、烷基或芳基；
R3是H、C1-C4烷基或C1-C3酰基、-甲硅烷基；
R5是H、OH、烷基、烷氧基或芳氧基；并且
X-是阴离子。
63.一种式Ib的就氮而言(S)构型的分离的化合物：
其中
R17和R18是取代的或未取代的C1-C6烃基，其中当R6被选为＝O时，
R17和R18中的至少一个在另一个是环丙基甲基时不是甲基；
R6是H、OH、OR25、＝O、＝CH2、-N-烷基、N-二烷基、酰氧基、烷 氧基、烷基、R’和R”独立地是H或C1-C10烷基的＝CR’R”或任何 环，或者R6与R7形成环；
R7和R8是H或者烃基、环烃基、烷氧基、胺、酰胺、羟基或其取代 部分；
R14是H、OH、卤化物、N-烷基、N-二烷基、N-芳基、N-烷基芳基、 N-环烷基烷基、SR25、S(＝O)R25、SO2R25；烷氧基、芳氧基或芳基烷 氧基，或者与R17或R18形成环；
R1和R2独立地为H、卤化物、烷氧基、烷基或芳基；
R3是H、烷基、C1-C3酰基、甲硅烷基；
R5是H、OH、烷基、烷氧基或芳氧基；
R25是烷基、芳基、芳基烷基；并且
X-是阴离子。
发明背景
发明领域
本发明一般涉及(S)-7，8-N-单键-4，5-环氧-吗啡烷离子类似物(此后称为 “7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子”)(包括7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子类 似物)、制备它们的合成方法、包含它们的药物制品和使用它们的方法。 本申请要求于2006年11月22日提交的美国申请60/867,101和2006年11 月27日提交的美国申请60/867,394的优先权，它们每个在此整体并入。
相关技术的描述
从古代就已了解了鸦片的医疗和精神作用。然而，直到十九世纪初左 右，吗啡才从鸦片中分离，此后是可待因和罂粟碱。到了十九世纪中期， 纯的生物碱而不是粗制鸦片剂逐渐成为完善的医疗实践。自十九世纪以 来，已经制造了大量这些天然生物碱的合成和半合成衍生物。
关于吗啡烷化合物，目前已经知道取代基取代可在药理学上产生显著 的影响。例如，已有人报道可能由于显著的首过代谢，3-羟基吗啡烷口服 施用与肠胃外施用相比作用显著减小。据信吗啡在其3-羟基基团的葡糖苷 酸化终止了所述活性。然而，有人已将可在例如羟考酮和可待因中见到的 3-甲氧基基团与良好的口服效力相关联。
类吗啡物质(morphinoids)的阿片样活性已显示为特别易受它们的氮 取代基的性质的影响。例如用富含π-电子的取代基(例如烯丙基、环丁基甲 基和丙基甲基)取代吗啡和相关的阿片样物质中的N-甲基基团产生了强效 的拮抗剂，例如纳洛芬、纳洛酮、纳曲酮和纳布啡。
符号“R”和“S”通常被用于有机化学以指示手性中心的具体构型。 符号“R”是指“右”并且是指当沿着朝向最低优先级基团的键观察时基 团优先级(最高至次低)为顺时针关系的手性中心构型。术语“S”或“左” 是指沿朝向最低优先级基团的键的手性中心构型。
R/S符号的基团优先级是以原子序数(最重的同位素在前)为基础的。优 先级的部分列表和立体化学的讨论包含在图书：The Vocabulary of Organic Chemistry(有机化学词汇)，Orchin等人，John Wiley and Sons，Inc.，第126 页(1980)中，该书通过引用全文并入本文。当产生季氮吗啡烷结构时，这 种结构可被表征为(R)或(S)立体异构体。
现有技术指出化合物已分离的立体异构体，无论对映体还是非对映体 (diastereomer)，有时可具有相反的物理和功能特性，尽管不能预知这是否 是在任何特定条件下都是这种情况。右美沙芬是止咳药，然而它的对映体 左美沙芬是强效麻醉药。(R，R)-哌甲酯是用于治疗注意力缺陷多动障碍 (ADHD)的药物，然而它的对映体(S，S)-哌甲酯是抗抑郁剂。(S)-氟西汀具有 抗偏头痛活性，然而它的对映体(R)-氟西汀被用于治疗抑郁。西酞普兰的 (S)-对映体是用于抑郁治疗的治疗上有活性的异构体。(R)-对映体无活性。 对于胃灼热的治疗，奥美拉唑的(S)-对映体比(R)-对映体更强效。
Caldwell等人，Complete Proton and Carbon Nuclear Magnetic Resonance Spectral Assignments of Some Morphin-6-one Alkaloids by Two-Dimensional NMR Techniques(通过二维NMR技术测定某些吗啡-6-酮 生物碱的全质子和碳原子核磁共振谱线)，描述了二维NMR构象分析(核欧 弗豪泽增强差异分析(Nuclear Overhauser enhancement difference analysis)) 在选择(select)季N-甲基羟考酮类似物以确定N-甲基基团处于平伏位置的 方面的用途。他们注意到，他们所试验的化合物的质子偶合常数表明，吗 啡烷骨架的环己酮环和哌啶环具有轻微变形的椅式构象。
Bianchetti等人，Quaternary Derivatives of Narcotic Antagonists： Stereochemical Requirements at the Chiral Nitrogen for In Vitro and In Vivo Activity(麻醉拮抗剂的季衍生物：用于体外和体内活性的手性氮立体化学要 求)，1983 Life Science 33(增刊I)：415-418研究了三对季麻醉拮抗剂(左洛啡 烷、纳洛芬和纳洛酮)的非对映异构体(diastereoisomer)和它们的母体叔胺， 以观察手性氮的构型如何影响体外和体内活性。发现活性变化相当大地取 决于季衍生物是如何制备的。在每个系列中，只有通过N-烯丙基-取代的 叔胺的甲基化获得的非对映体(称为“N-甲基非对映体”)在从大鼠脑膜取 代3H-纳曲酮以及在豚鼠回肠起吗啡拮抗剂作用方面是强效的。相反地， 通过将N-甲基-取代的叔胺与烯丙基卤反应所获得的非对映异构体(称为 “N-烯丙基非对映体”)不会取代3H-纳曲酮并且在豚鼠回肠中具有可忽略 的拮抗剂活性和轻微的激动剂作用。体内发现通常与体外发现一致。因此 只有“N-甲基”而不是“N-烯丙基非对映体”在大鼠中抑制吗啡引起的便 秘并表现为拮抗剂。作者称1H和13C核磁共振(NMR)分析表明制备的材料 是纯的，但这些方法并不准确。作者引用指定纳洛芬的“N-甲基非对映体” 为(R)构型的参考文献。没有提出对左洛啡烷和纳洛酮非对映体的指定。推 算这些非对映体的构型是有风险的(R.J.Kobylecki等人，J.Med.Chem.25， 1278-1280，1982)。
Kobylecki等人，1982，N-methylnalorphine：Definition of N-allyl conformation for antagonism at the opiate receptor(N-甲基纳洛芬：鸦片剂受 体拮抗作用的N-烯丙基构象定义)，J.Med Chem.25：1278-1280报道，根据 X-射线衍射数据，衍生自纳洛芬的活性非对映体(N-甲基非对映体)的季氮 附近的烯丙基基团具有平伏构型。Kobylecki报道具有直立N-取代基的异 构体显示出一些激动剂活性(尽管非常低)和相对(对比它的激动剂活性)非 常可观的拮抗剂活性，然而平伏的N-取代基显示纯的阿片样拮抗剂活性。
Iorio等人，Narcotic agonist/antagonist properties of quaternary diasteromers derived from oxymorphone and naloxone(衍生自羟吗啡酮和纳 洛酮的季非对映体(diasteromers)的麻醉激动剂/拮抗剂特性)，1984，Chim. Ther.19：301-303，表明激动剂和拮抗剂之间的比例和N-取代的方向的关 联遵循Kobylecki关于非对映异构的季吗啡烷离子盐所发现的同样的模式， 也就是说，具有较大平伏基团的化合物表现出比相应的直立非对映异构体 更大的拮抗剂活性。这些作者提出，所有活性的类型，激动作用、拮抗作 用和混合活性，都可通过平伏的N-取代基和受体亚位点的相互作用的不同 构象类型来解释。通过直接的体外回肠收缩试验和在体内通过将化合物注 射至小鼠脑中来比较他们所制备的化合物的活性。Funke和deGraaf，参考 Ioria等人，A1H and 13C nuclear magnetic resonance study of three quaternary salts of naloxone and oxymorphone(纳洛酮和羟吗啡酮的三种季盐的1H和 13C核磁共振研究)，1986，J.Chem.Soc.Perkin Trans.II 735-738，报道了三 种N，N-二烷基-吗啡烷离子氯化物衍生物(一种N，N-二烯丙基和两种N-烯 丙基-N-甲基非对映异构体)的1H和13C n.m.r.数据。
Cooper(美国专利第6,455,537号)怀疑Iorio体内数据的相关性，认为 向脑内的施用是不恰当的，因为已知季铵化的药剂不会进入脑中。Cooper 使用静脉内施用甲基纳洛芬进行了大量体内试验，发现与N-甲基纳洛芬的 (S)-异构体或R/S混合物相比，N-甲基纳洛芬的(R)-异构体对抵抗或预防鸦 片剂在哺乳动物中引起的副作用例如恶心、呕吐和共济失调提供了更好的 治疗。
Feinberg等人，The opiate receptor：A model explaining structure-activity relationships of opiate agonists and antagonists(鸦片剂受体：一种解释鸦片 剂激动剂和拮抗剂的结构-活性关系的模型)，1976 Proc.Natl.Acad.Sci. USA 73：4215-4219，认为“拮抗剂取代基”例如N-烯丙基和环丙基甲基 的空间位置决定了阿片样药物的拮抗性药理学性质的“纯度”。Feinberg等 人推测吗啡烷结构上的14-羟基基团帮助增加了平伏构象(相对于与哌啶环 有关的直立构象)中的拮抗性取代基比例，并且这种至少与N-烯丙基和环 丙基甲基相关的平伏构象(confirmation)增加了“纯的”拮抗作用。他们进 一步推测在拮抗剂活性调节中，受体特定的拮抗剂结合位点与拮抗药理所 需的N-烯丙基的π电子或者N-环丙基甲基或N-环丁基甲基基团的原子构 型相互作用，因此稳定了拮抗剂受体构象。为了确保“纯的”拮抗剂特性， 他们建议拮抗剂取代基向受体的拮抗剂结合位点的接近必须由如在纳洛 酮或苯并吗吩烷拮抗剂中所见的14-羟基或9-β-甲基取代基来促进。若没 有这些取代基，他们猜测为激动剂和拮抗剂药理学的可变混合。
尽管这些参考文献可能提出了吗啡烷氮上的某些官能团在此类基团 处于平伏位置时的提高的拮抗性活性，但同时他们并没有提出具有不同取 代基的吗啡烷化合物，尤其是关于在骨架吗啡烷结构的环方面提供了不同 饱和度分布的化合物、带有季氮的(quaternary charged nitrogen)化合物和在 吗啡烷骨架的3和6位点具有不同取代基对的化合物的已分离的(R)，(S)构 象异构体或直立-平伏构象异构体的激动剂-拮抗剂活性。
发明概述
在本文描述的实施方案中，公开了已经制备的高纯度的(S)-7，8-饱和 -4，5-环氧-吗啡烷离子类似物，允许鉴定它们在色谱中对比于它们相应的 (R)-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子类似物保留时间的相对保留时间。已发现该 类似物的非对映体具有不同于它们相应的非对映体混合物的活性。
在本发明的一个实施方案中，提供基本纯或高纯度的(S)-7，8-饱和-4，5- 环氧-吗啡烷离子、基本纯或高纯度的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的 晶体和其中间体、制备基本纯或高纯度的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子 化合物的新方法、在含有对应物(R)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子立体异 构体和特定的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的混合物中分析、定量并分 离(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子化合物的方法、区别(R)-7，8-饱和-4，5- 环氧-吗啡烷离子和其(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子立体异构体的方 法、含有该化合物的药物产品和这些材料的相关用途。
还提供了(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的盐。也提供了获得 (S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的方案。此外，令人惊讶地发现(S)-7，8- 饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子具有阿片样激动剂活性。本发明提供(S)-7，8-饱和 -4，5-环氧-吗啡烷离子的立体选择性合成的合成路线、基本纯的(S)-7，8-饱和 -4，5-环氧-吗啡烷离子、基本纯的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的晶体、 含有基本纯的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的药物制品和它们的使用 方法。
根据本发明的一个实施方案，提供了包含超过99.5％的以(S)构型(这是 就氮而言)存在的7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的组合物。在其他的实施方 案中，存在于组合物中的(S)-构型(就氮而言)的7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离 子超过约99.6％，或约99.7％，或约99.8％，或约99.9％，或约99.95％， 或甚至更优选超过99.95％。在一个实施方案中，在所分析的组合物中，使 用本文描述的色谱分析程序，没有可检测的对应物(R)-7，8-饱和-4，5-环氧- 吗啡烷离子化合物。可优选组合物没有对应的(R)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡 烷离子，如在HPLC上所检测。在一个实施方案中，在0.02％的检测限和 0.05％的定量限下，没有HPLC可检测的对应物(R)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡 烷离子。在另一个实施方案中，本发明的组合物包含99.85％的就氮而言 (S)-构型的7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子，并且其含有对应物立体异构的 (R)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子化合物，该化合物在0.02％的检测限和 0.05％的定量限下为HPLC可检测的。
根据本发明的一个方面，提供了包含7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的 组合物，其中组合物中的至少99.6％、99.7％、99.8％、99.85％、99.9％以 及甚至是99.95％的7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子化合物是就氮而言(S)-构 型，并且该组合物包括下述一种或多种：缓冲剂、螯合剂、防腐剂(preserving agent)、低温防护剂、渗透促进剂、润滑剂、保存剂、抗氧化剂或粘合剂。
本发明的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子包括式Z的结构：
式Z
((S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷)
其中X是相反离子并且依照Cahn，Ingold，Prelog构型指定规则，该化合物 是就氮而言(S)构型，并且R18和R17是C1-C8烷基或C1-C6烷基。R3可以是 羟基保护基。该分子可以以两性离子存在。该相反离子可以是任何相反离 子。优选地，阴离子是药学上可接受的。阴离子包括卤化物、硫酸盐、磷 酸盐、硝酸盐和带阴离子的(anionic-charged)有机物类。所述卤化物可以是 碘化物、溴化物、氯化物、氟化物或其组合。在一个实施方案中，所述卤 化物是碘化物。在一个实施方案中，所述卤化物是溴化物。带阴离子的有 机物类可以是磺酸盐或羧酸盐。
本发明的一个方面涉及式I的就氮而言(S)构型的分离的化合物或其药 学上可接受的盐形式或前药形式：
其中：
R1和R2独立是H、OH、OR26、卤化物、甲硅烷基；烃基、环烃基或 其取代部分；或R1和R2还可结合以形成可根据R19取代的C3-C6碳环稠环、 苯并稠环或5-6元杂芳基稠环；
R3是H、甲硅烷基；
0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
0-3个R20取代的芳基；
C1-C3酰基
R5是H、OH、OR26，
0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
0-3个R20取代的芳基；
R6是H、＝O、OH、OR26；
0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
0-3个R20取代的芳基；
胺、酰胺、磺酰胺或酯；
R7和R8独立是H、烃基、环烃基或其取代部分；或R7和R8结合以形 成可根据R19取代的碳环稠环、苯并稠环或5-6元杂芳基稠环；
R14是H、OH、OR26、NR22R23SR25、S(＝O)R25、SO2R25；
0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
0-3个R20取代的芳基；芳氧基、酰氧基，
或R14可以根据其就季氮而言的构型而与R17或R18结合以形成 O-稠环或C3-C6碳环稠环；
R17和R18是可取代的C1-C6烃基，其中如果R18是甲基，则R17不是烯 丙基；
R19每次出现时独立选自：
H、C1-C6烷基、CF3、OR24、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、 NR22R23；
0-3个R21取代的C3-C10碳环；
0-3个R21取代的芳基；或
含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中
所述5至10元杂环经0-3个R21取代；
R20每次出现时独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR22R23、 乙酰基、
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、
C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；
R21每次出现时独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR22R23、 CF3、乙酰基、
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、
C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；或
NR22R23可以是选自基团哌啶基、高哌啶基、硫代吗啉基、哌嗪基和 吗啉基的杂环型环，
R22每次出现时独立选自H、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6 烷基)-S(＝O)2-；
R23每次出现时独立选自：
H、(C1-C6)烷基、
(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；
R24每次出现时独立选自H、苯基、苄基、(C1-C6)烷基和(C2-C6)烷氧基 烷基；
R25是烷基、芳基或芳基烷基；
R26每次出现时独立选自
H、C1-C6烷基、CF3；
0-3个R21取代的C3-C10碳环；
0-3个R21取代的芳基；或
含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中所述5 至10元杂环经0-3个R21取代；并且
X-是阴离子。
本文的实施方案中包括式Ia的就氮而言S-立体异构体：
其中
R17和R18相对彼此二者择一地选自(a)或(b)：
(a)未取代或非卤素取代的：C4-C8(环烷基)烷基或(环烯基)烷基、(环 杂基(cycloheteryl))烷基、(环芳基)烷基；C4-C6(环烷基)烷基或(环烯基)烷基、 (环杂基)烷基、(环芳基)烷基
(b)取代或未取代的直链或支链C1-C3烷基、C2-C3烯基或C3-炔基；
其中如果(b)选为甲基并且R6是＝O，则(a)不是未取代的(环丙基)甲基；
R6是H、OH、＝O、＝CH2、-N(CH3)2或任何环型环，或与R7一起形成 环型环；
R7和R8是H或烷基；
R14是H、OH、卤化物、芳基酰氨基、氨基、N-烷基、N-二烷基、N- 芳基、N-烷基芳基、N-环烷基烷基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、烷氧 基、芳氧基或芳基-烷氧基，或与R17或R18一起形成环型环；
R1和R2独立是H、卤化物、烷氧基、烷基或芳基；
R3是H、C1-C4烷基或C1-C3酰基、-甲硅烷基；
R5是H、OH、烷基、烷氧基或芳氧基；并且
X-是阴离子。
本文的实施方案中包括式Ib的就氮而言(S)-立体异构体：
其中
R17和R18是取代或未取代的C1-C6烃基，其中当R6选为＝O时，R17 和R18中至少一个在另一个是环丙基甲基时不是甲基；
R6是H、OH、OR25、＝O、＝CH2、-N-烷基、N-二烷基、酰氧基、烷 氧基、烷基、＝CR’R”，其中R’和R”独立是H或C1-C10烷基或任何环， 或R6与R7一起形成环；
R7和R8是H或烃基、环烃基、烷氧基、胺、酰胺、羟基或其取代部 分；
R14是H、OH、卤化物、N-烷基、N-二烷基、N-芳基、N-烷基芳基、 N-环烷基烷基、SR25、S(＝O)R25、SO2R25；烷氧基、芳氧基或芳基烷氧基， 或与R17或R18一起形成环；
R1和R2独立是H、卤化物、烷氧基、烷基或芳基；
R3是H、烷基、C1-C3酰基、甲硅烷基；
R5是H、OH、烷基、烷氧基或芳氧基；
R25是烷基、芳基、芳基烷基；并且
X-是阴离子。
某些基团可优先被选择。例如，在一个实施方案中，R14可选择为OH 或O-烷基。
式I(c)的就氮而言(S)构型的分离的化合物或其药学上可接受的盐形式 或前药形式：
其中：
R1和R2独立是H、OH、OR26、卤化物、甲硅烷基；烃基、环烃基或 其取代部分；
或R1和R2还可结合以形成可根据R19取代的C3-C6碳环稠环、苯并稠 环或5-6元杂芳基稠环；
R3是H、甲硅烷基、CO2R19、SO2R19、B(OR26)2；
0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
0-3个R20取代的芳基；
C1-C3酰基
R5是H、OH、OR26，
0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
0-3个R20取代的芳基；
R6是H、＝O、OH、OR26、＝(R19)(R19′)、＝(0-3个R20取代的杂环)、＝(0-3 个R20取代的C3-C7环)；
0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
0-3个R20取代的芳基；
胺、酰胺、磺酰胺或酯；
R7和R8独立是H、烃基、环烃基、带有0-3个R20的杂环、带有0-3 个R20的烷基芳基、带有0-3个R20的芳基烷基(arylakly)或其取代部分，或
其中，X是键、＝O、O、S、N(R19)、SO、SO2、SO2N(R19)、CON(R19)、 N(R19)CON(R19′)、N(R19)C(＝NR19′)N(R19″)、COO；
或R7和R8结合以形成可根据R19取代的碳环稠环、苯并稠环、带有 0-3个R20的5-、6-或5-6元芳基或杂芳基；
R14是H、OH、OR26、NR22R23SR25、S(＝O)R25、SO2R25、带有0-3个 R20的杂环、带有0-3个R20的烷基芳基、带有0-3个R20的芳基烷基、
其中，X是键、＝O、O、S、N(R19)、SO、SO2、SO2N(R19)、CON(R19)、 N(R19)CON(R19′)、N(R19)C(＝NR19′)N(R19″)、COO；
0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
0-3个R20取代的芳基；芳氧基、酰氧基，
或R14可以根据其就季氮而言的构型而与R18结合以形成O-稠环或 C3-C6碳环稠环；
R17和R18是可取代的C1-C6烃基，其中如果R18是甲基，则R17不是烯 丙基、带有0-3个R20的杂环、带有0-3个R20的烷基芳基、带有0-3个R20 的芳基烷基、
其中，X是键、＝O、O、S、N(R19)、SO、SO2、SO2N(R19)、CON(R19)、 N(R19)CON(R19′)、N(R19)C(＝NR19′)N(R19″)、COO；
R19每次出现时独立选自：H、C1-C6烷基、CF3、OR24、Cl、F、Br、 I、＝O、CN、NO2、NR22R23、0-3个R20取代的芳基；
0-3个R21取代的C3-C10碳环；
0-3个R21取代的芳基；或
含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中所述5 至10元杂环经0-3个R21取代；
R20每次出现时独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR22R23、 乙酰基、OR25、XR25、
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、
C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；
R21每次出现时独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR22R23、 CF3、乙酰基、OR25、XR25、
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、
C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；或
NR22R23可以是选自基团哌啶基、高哌啶基、硫代吗啉基、哌嗪基和 吗啉基的杂环型环；
R22每次出现时独立选自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、杂芳基、杂环、 烷基芳基和芳基烷基；
(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；
R23每次出现时独立选自：H、(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、杂芳基、杂 环、烷基芳基、卤代烷基、芳基烷基、
(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；
R24每次出现时独立选自H、苯基、苄基、(C1-C6)烷基和(C2-C6)烷氧基 烷基；
R25是烷基、芳基或芳基烷基；
R26每次出现时独立选自：
H、C1-C6烷基、CF3；
0-3个R21取代的C3-C10碳环；
0-3个R21取代的芳基；或
含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中所述5 至10元杂环经0-3个R21取代；并且
X-是阴离子。
如所阐释的，(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子是盐。因此，它将是阴 离子，对本申请而言，其包括卤化物、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐或带阴离 子的有机物类。卤化物包括氟化物、氯化物、碘化物和溴化物。在一些实 施方案中，所述卤化物是碘化物，在其他的实施方案中，所述卤化物是溴 化物。在一些实施方案中，所述带阴离子的物类是磺酸盐或羧酸盐。磺酸 盐的实例包括甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐和三氟甲苯磺酸盐(triflate)。 羧酸盐的实例包括甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐和富马酸盐。
根据本发明的另一个方面，包含一些实施方案中就氮而言(S)-构型的 前述组合物是7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的晶体、溶液或溴盐(bromide salt)。在其他的实施方案中，前面提到的组合物是优选以有效量的并含有 药学上可接受的载体的药物制品。
根据本发明的一个方面，提供了某个7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的 晶体，其为至少约99.5％，或约99.6％，或约99.7％，或约99.8％，或约 99.9％，或最优选超过99.95％的就氮而言(S)-构型的7，8-饱和-4，5-环氧-吗 啡烷离子。
根据本发明的另一个方面，提供了分离形式的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧- 吗啡烷离子化合物。分离指为至少50％纯的。在实施方案中，提供75％纯 度、90％纯度、95％纯度、98％纯度以及甚至99％纯度或以上的(S)-7，8-饱 和-4，5-环氧-吗啡烷离子。在一个实施方案中，(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡 烷离子是晶体形式。
根据本发明的另一个方面，提供了组合物。该组合物包含7，8-饱和-4，5- 环氧-吗啡烷离子，其中存在于组合物中的7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子超 过10％是就氮而言(S)构型。更加优选地，存在于组合物中的7，8-饱和-4，5- 环氧-吗啡烷离子超过30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、 90％、95％、96％、97％、98％、98.5％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％ 以及甚至99.9％是就氮而言(S)构型。在一些实施方案中，如通过高效液相 色谱(HPLC)所测量，没有可检测的对应物(R)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离 子化合物。
在一些实施方案中，组合物是溶液，在其他的实施方案中是油，在其 他的实施方案中是乳膏，并且在其他的实施方案中是固体或半固体。在一 个实施方案中，该组合物是晶体。
根据本发明的另一个方面，提供了药物制品。该药物制品包括在药学 上可接受的载体中的以上描述的特定(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的 组合物中的任何一个。该药物制品包含有效量的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡 烷离子。在一些实施方案中，在组合物中有很少或没有可检测的对应物 (R)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子结构。如果有，(R)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗 啡烷离子化合物处于使有效量的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子化合物 被施用于受治疗者的水平。在一些实施方案中，药物制品进一步包括除7，8- 饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子之外的治疗剂。在一个实施方案中，所述治疗剂 是阿片样物质或阿片样激动剂。阿片样物质或阿片样激动剂的实例是阿芬 太尼、阿尼利定、阿西马多林、布马佐辛、丁丙诺啡(burprenorphine)、 布托啡诺、可待因、地佐辛、二乙酰吗啡(海洛因)、饱和可待因、地芬诺 酯、非多托秦、芬太尼、富纳曲胺(funaltrexamine)、氢可酮、氢吗啡酮、 左洛啡烷、左醋美沙朵(levomethadyl acetate)、左啡诺、洛哌丁胺、杜冷丁 (哌替啶)、美沙酮、吗啡、吗啡-6-葡糖苷酸、纳布啡、纳洛芬、鸦片、羟 考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替 利定、曲美布汀、曲马多或其组合。在一些实施方案中，阿片样物质或阿 片样激动剂不容易穿过血脑屏障，并且因此当全身施用时，它基本没有中 枢神经系统(CNS)活性(即它是被称为“外周作用剂”的药剂类)。
在其他的实施方案中，治疗剂是阿片样拮抗剂。阿片样拮抗剂包括外 周μ阿片样拮抗剂。外周μ阿片样拮抗剂的实例包括去甲羟吗啡酮 (noroxymorphone)的季衍生物(参见Goldberg等人，美国专利第4,176,186 号和Cantrell等人WO 2004/043964)、诸如美国专利5,250,542；5,434,171； 5,159,081；5,270,328和6,469,030所描述的N-烷基羧酸哌啶酯、诸如美国 专利4,730,048；4,806,556和6,469,030所描述的鸦片生物碱衍生物、诸如 美国专利3,723,440和6,469,030所述的季苯并吗吩烷化合物。在一个实施 方案中，外周阿片样拮抗剂是(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子。
在其他实施方案中，治疗剂不是阿片样物质、阿片样激动剂或阿片样 拮抗剂。例如，治疗剂可以是抗病毒剂、抗生素剂、抗真菌剂、抗菌剂、 防腐剂(antiseptic agent)、抗原虫剂、抗寄生虫剂、抗炎剂、血管收缩剂、 局部麻醉剂、止泻药、抗痛觉过敏剂或其组合。
在本发明的一个实施方案中，(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子与止泻 药(anti-diarrhea agent)组合，所述止泻药为洛哌丁胺、洛哌丁胺类似物、洛 哌丁胺的N-氧化物和其类似物、代谢物和前药、地芬诺酯、西沙比利、抗 酸药、氢氧化铝、硅酸镁铝、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、聚卡波非、二 甲基硅油、莨菪碱、阿托品、呋喃唑酮、地芬诺辛、奥曲肽、兰索拉唑、 高岭土、果胶、活性炭、磺胺脒、琥珀酰磺胺噻唑、酞磺胺噻唑、铝酸铋、 碱式碳酸铋、次枸橼酸铋、枸橼酸铋、枸橼酸铋钾、酒石酸铋、碱式水杨 酸铋、碱式硝酸铋和碱式没食子酸铋、鸦片酊(止痛剂)、草药、植物源止 泻药或其组合。
在本发明的一个方面中，(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子与抗炎剂组 合，所述抗炎剂为非甾体抗炎药(NSAID)、肿瘤坏死因子抑制剂、巴利昔 单抗、达珠单抗、英夫利昔单抗、麦考酚吗乙酯、硫唑嘌呤、他克莫司、 类固醇、柳氮磺胺吡啶、奥柳氮、美沙拉明或其组合。
本发明的药物制品可以以多种形式服用，包括但不限于其为肠溶包衣 的组合物，其为速释制剂、控释或缓释制剂的组合物，其为溶液的组合物， 其为局部制剂的组合物，其为栓剂的组合物，冷冻干燥的组合物，在吸入 器中的组合物，在鼻喷雾装置中的组合物以及类似的组合物。该组合物可 用于口服施用、肠胃外施用、黏膜施用、鼻施用、局部施用、眼部施用、 区域施用等等。如果是肠胃外，施用可以是皮下、静脉内、皮内、腹膜内、 鞘内等等。
根据本发明的另一个实施方案，提供合成(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷 离子类似物盐的方法。该方法包括在第一溶剂中化合烷基卤(例如，如果需 要将甲基环丙烷部分加到氮上则为碘甲基环丙烷)结构(例如，如果需要去 甲羟吗啡酮衍生物则为去甲羟吗啡酮)以产生(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷 离子的卤盐(halide salt)。然后相反离子可被取代，任选地，例如，碘化物 可通过将(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的碘盐转移到第二溶剂中并将 碘化物交换为碘化物之外的相反离子来交换。例如可将(S)-7，8-饱和-4，5-环 氧-吗啡烷离子的碘盐从第一溶剂转移至第二溶剂，并在第二溶剂中用溴化 物交换碘化物以产生(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的溴盐。例如，第一 溶剂可以是偶极非质子溶剂。例如，第一溶剂可以是N-甲基吡咯烷酮(NMP) 或DMF。例如，第二溶剂可以是二氯甲烷、醋酸异丙酯、二氧六环。
某些实施方案需要通过色谱法、重结晶或其组合纯化(S)-7，8-饱和-4，5- 环氧-吗啡烷离子的盐。在一个实施方案中，纯化是通过多次重结晶。
在一些实施方案中，反应可以在宽的温度范围和大气条件下进行。在 其他的实施方案中，在第一溶剂中的反应可能需要在控制的反应温度例如 在65℃至75℃之间或在约70℃下进行，并且在第二溶剂中的反应可能在 另一个温度例如室温下进行。
该方法总体上可包括通过将合适衍生物和合适的叔羟吗吩烷(tertiary oxymorphan)在第一溶剂中化合以产生(S)-类似物加相反离子来合成 (S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子类似物加相反离子。合适的衍生物可包括 离去基团，例如卤化物或磺酸酯。卤化物可以是，例如碘化物。第一溶剂 可以是偶极非质子溶剂。该溶剂的实例为N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、 甲基膦酰胺(methylphosphoramide)、丙酮、1，4-二氧六环和乙腈和其组合。 优选N-甲基吡咯烷酮。第一溶剂可以可选地为偶极质子溶剂。实例为2- 丙醇、1-丙醇、乙醇、甲醇。该方法可进一步包括用另一相反离子交换形 成的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的相反离子。相反离子的实例为溴化 物、氯化物、氟化物、硝酸盐、磺酸盐或羧酸盐。磺酸盐可以是甲磺酸盐、 苯磺酸盐、甲苯磺酸盐或三氟甲苯磺酸盐。羧酸盐可以是甲酸盐、乙酸盐、 柠檬酸盐和富马酸盐。该方法可包括在(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的 相反离子与另一个相反离子交换前，将(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子相 反离子转移至第二溶剂中。该方法可进一步包括纯化(S)-7，8-饱和-4，5-环氧 -吗啡烷离子加相反离子，例如通过重结晶、通过色谱法或通过这两者。
根据本发明的另一个方面，提供在受治疗者中抑制腹泻的方法，其通 过向需要所述治疗的受治疗者施用有效治疗或预防腹泻的量的含有 (S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的药物组合物。该药物制品可以是以上描 述的类型。腹泻可以是急性或慢性的。腹泻可由任何各种环境单独或组合 引起，诸如由传染原、食物耐受不良、食物过敏、吸收不良综合征、对药 物的反应或非特异性病因学引起。在一些实施方案中，腹泻与肠易激疾病 (irritable bowel disease)或炎性肠病相关。在一个实施方案中，炎性肠病是 乳糜泻。在另一个实施方案中，炎性肠病是Crohn病。在另一个实施方案 中，炎性肠病是溃疡性结肠炎。在其他的实施方案中，腹泻由胃或肠切除 术、胆囊切除或器质性损害引起。在其他的实施方案中，腹泻与类癌瘤或 血管活性肠多肽分泌肿瘤相关。在其他的实施方案中，腹泻是慢性功能性 (自发的)腹泻。
根据本发明，(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子可连同非(S)-7，8-饱和 -4，5-环氧-吗啡烷离子的止泻药一起施用。连同是指在相同的时间或足够接 近的时间，从而两种药剂在同一时间治疗疾患。在一个实施方案中，所述 药剂是阿片样物质或阿片样激动剂。在另一个实施方案中，所述药剂不是 阿片样物质或阿片样激动剂。
根据本发明的另一个方面，提供减少来自受治疗者的回肠造口术或结 肠造口术的排泄量的方法。该方法包括向需要这种减少的受治疗者施用含 有有效减少来自回肠造口术或结肠造口术的排泄量的量的(S)-7，8-饱和 -4，5-环氧-吗啡烷离子的药物组合物。所述药物制品可以是以上描述的类 型。
根据本发明的另一个方面，提供减少来自受治疗者的回肠造口术或结 肠造口术的排泄率的方法。该方法包括向需要这种减少的受治疗者施用含 有有效减少来自回肠造口术或结肠造口术的排泄率的量的(S)-7，8-饱和 -4，5-环氧-吗啡烷离子的药物组合物。所述药物制品可以是以上描述的类 型。
根据本发明的另一个方面，提供抑制受治疗者的胃肠蠕动的方法。该 方法包括向需要这种抑制的受治疗者施用含有有效抑制受治疗者的胃肠 蠕动的量的本公开的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的药物组合物。所述 药物制品可以是以上描述的类型。根据本发明，(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡 烷离子可连同非(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的另一种蠕动抑制剂一 起施用。在一个实施方案中，所述药剂是阿片样物质或阿片样激动剂。阿 片样物质和阿片样激动剂如上所述。在另一个实施方案中，所述药剂不是 阿片样物质或阿片样激动剂。这类胃肠蠕动抑制剂的实例在下文中描述， 它们每个就好像在本发明概述中明确引用。
根据本发明的另一个方面，提供治疗肠易激综合征的方法。该方法包 括向需要这种治疗的患者施用含有有效改善肠易激综合征的至少一种症 状的量的本公开的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的药物组合物。所述药 物制品可以是以上描述的类型。在一个实施方案中，所述症状是腹泻。在 另一个实施方案中，所述症状是交替的便秘和腹泻。在另一个实施方案中， 所述症状是腹痛、腹部气胀、异常的排便频率、异常的粪便稠度或其组合。
根据本发明的另一个方面，提供抑制受治疗者的疼痛的方法。所述疼 痛可以是急性疼痛或慢性疼痛。该方法包括向需要这种治疗的患者施用含 有有效抑制疼痛的量的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的药物组合物。 所述药物制品可以是以上描述的类型。该方法可进一步包括向所述受治疗 者施用(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子以外的治疗剂。在一个实施方案 中，所述(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子以外的药剂是阿片样物质。在另 一个实施方案中，所述(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子以外的药剂是非阿 片样疼痛缓解剂。非阿片样疼痛缓解剂包括皮质甾类和非甾体抗炎药。疼 痛缓解剂更加详细地描述于下文中，就像在此概述中引用。如果疼痛是外 周痛觉过敏，它可能由例如咬、叮、灼烧、病毒或细菌感染、口腔外科手 术、拔牙、皮肉损伤、伤口、擦伤、挫伤、外科手术切口、晒伤、皮疹、 皮肤溃疡、粘膜炎、牙龈炎、支气管炎、喉炎、咽喉痛、带状疱疹、真菌 刺激(fungal irritation)、热病性疱疹、疖、跖疣(plantar’s warts)、阴道损伤、 肛门损伤、角膜擦伤、放射角膜切除术后或炎症所引起。它还可与手术后 的恢复相关。手术可以是，例如放射角膜切除术、拔牙、局部病灶切除术、 会阴切开术、腹腔镜检查和关节镜检查。在另一个实施方案中，(S)-7，8-饱 和-4，5-环氧-吗啡烷离子以外的药剂是抗病毒剂、抗生素剂、抗真菌剂、抗 菌剂、防腐剂、抗原虫剂、抗寄生虫剂、抗炎剂、血管收缩剂、局部麻醉 剂、止泻药或抗痛觉过敏剂。
在一些实施方案中，将药物组合物区域施用于疼痛部位。在一些实施 方案中，施用是关节内的。在一些实施方案中，施用是全身性的。在一些 实施方案中，施用是局部的。在一些实施方案中，将组合物施用于眼。
根据本发明的另一个方面，提供抑制受治疗者的炎症的方法。该方法 包括向需要这种治疗的患者施用含有有效抑制炎症的量的(S)-7，8-饱和 -4，5-环氧-吗啡烷离子的药物组合物。所述药物制品可以是以上描述的类 型。该方法还可包括向所述受治疗者施用(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子 以外的治疗剂。所述(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子以外的治疗剂可以是 抗炎剂。施用可以是，例如局部施用于炎症部位、全身性施用或局部施用。
在一些实施方案中，炎症是牙周炎、牙矫正炎症(orthodontic inflammation)、炎性结膜炎、痔疮和性病炎症。在其他的实施方案中，炎 症是皮肤炎性疾患。实例包括与选自由以下病症组成的组的病症相关的炎 症、特应性皮炎和UV诱导的炎症：刺激性接触性皮炎、银屑病、湿疹、 瘙痒症、脂溢性皮炎、钱币状皮炎、扁平苔藓、寻常痤疮、粉刺、分叶核 中性粒细胞(polymorphs)、结节囊性痤疮(nodulokystic acne)、聚合性痤疮、 老年性痤疮(senile acne)、继发性痤疮、内科痤疮(medical acne)、角质化病 症和起泡真皮(blistery derma)。皮肤炎性疾患还可与使用引起皮肤过敏或刺 激的化妆品或护肤品引起的皮肤过敏或刺激相关，或可以是非过敏性炎性 皮肤疾患。其还可以由全反式(S)视黄酸诱导。在其他的实施方案中，炎症 可以是全身性炎性疾患。实例包括选自由以下疾患组成的组的疾患：炎性 肠病、类风湿关节炎、恶病质、哮喘、Crohn病、内毒素性休克、成人呼 吸窘迫综合征、缺血/再灌注损伤、移植物抗宿主反应、骨吸收、移植和狼 疮。其他的实施方案可包括与选自由多发性硬化、糖尿病和与获得性免疫 缺陷综合征(AIDS)或癌症相关的消瘦组成的组的疾患相关的炎症。
根据本发明的另一个方面，提供抑制受治疗者产生肿瘤坏死因子的方 法。该方法包括向需要这种治疗的患者施用含有有效抑制肿瘤坏死因子产 生的量的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的药物组合物。所述药物制品 可以是以上描述的类型。该方法还可包括向所述受治疗者施用(S)-7，8-饱和 -4，5-环氧-吗啡烷离子以外的治疗剂。
根据本发明的另一个实施方案，提供调节受治疗者的胃肠功能的方 法。该方法包括向需要这种治疗的患者施用含有(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗 啡烷离子的药物组合物并将外周μ阿片样拮抗剂施用于受治疗者，其中两 者均以调节肠胃功能的量施用。在一个实施方案中，外周μ阿片样拮抗剂 是(R)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子。
根据本发明的另一个实施方案，提供一种方法。该方法涉及预防或治 疗精神性进食或消化失调，其通过向患者施用有效预防或治疗精神性进食 或消化失调的量的以上描述的组合物。
根据本发明的另一个实施方案，提供了试剂盒。所述试剂盒包含一个 含有药物组合物的密封容器的包装，所述药物组合物含有(S)-7，8-饱和-4，5- 环氧-吗啡烷离子。所述试剂盒进一步可包括(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷 离子以外的治疗剂。在一个实施方案中，(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子 以外的治疗剂是阿片样物质或阿片样激动剂。在一个方面，当全身施用时， 阿片样物质或阿片样激动剂基本没有CNS活性(即为“外周作用”)。在其 他的实施方案中，(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子以外的治疗剂是阿片样 拮抗剂。阿片样拮抗剂包括外周μ阿片样拮抗剂。在一个实施方案中，外 周阿片样拮抗剂是(R)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子。在其他的实施方案 中，(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子以外的药剂是抗病毒剂、抗生素剂、 抗真菌剂、抗菌剂、防腐剂、抗原虫剂、抗寄生虫剂、抗炎剂、血管收缩 剂、局部麻醉剂、止泻药或抗痛觉过敏剂或其组合。
根据本发明的一个实施方案，提供在(R)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离 子和其立体异构(isostereomeric)对应物的混合物中分析(S)-7，8-饱和-4，5-环 氧-吗啡烷离子的方法。该方法包括执行高效液相色谱(HPLC)并将(S)-7，8- 饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子作为标准品施加于色谱柱。该方法优选包括施加 (S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子和其立体异构对应物(R)-7，8-饱和-4，5-环 氧-吗啡烷离子作为标准品以确定相对保留/洗脱时间。其中(therein)公开了 (R)和(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的相对保留时间。在一个实施方案 中，使用两种溶剂，溶剂A和溶剂B，执行色谱法，其中例如溶剂A是水 溶剂并且溶剂B是甲醇溶剂，并且其中例如A和B含有三氟乙酸(TFA)， 例如A是0.1％的TFA水溶液并且B是0.1％的TFA甲醇溶液。在实施方 案中，柱包含键合封端的二氧化硅。在实施方案中，柱凝胶的孔径是5微 米。在一个实施方案中，柱、流速和梯度程序如下：
柱：Luna C18(2)，150×4.6mm，5μ
流速：1mL/分钟
梯度程序：
时间(分钟) ％A ％B 0:00 95 5 8:00 65 35 12:00 35 65 15:00 0 100 16:00 95 5 18:00 95 5
检测可通过紫外(UV)@230nm波长方便地执行。
还可使用先前所述的HPLC，通过确定所产生的色谱图中各自(R)和(S) 曲线下的面积来确定(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子和其对应物立体异 构体(R)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的相对量。
根据本发明的另一个实施方案，提供确保生产没有(R)-7，8-饱和-4，5- 环氧-吗啡烷离子(其为阿片样拮抗剂)的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子 (其为阿片样激动剂)的方法。该方法第一次允许保证本公开的(S)-7，8-饱和 -4，5-环氧-吗啡烷离子的药物制品(其预期为激动剂活性)没有被对抗 (S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的活性的化合物(即其(R)-7，8-饱和-4，5-环 氧-吗啡烷离子立体异构体)污染。在本发明的这一方面中，提供制备(S)-7，8- 饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的方法。该方法包括：(a)获得含有所关注的 (S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的第一组合物，(b)通过色谱法、重结晶 或其组合纯化第一组合物，(c)对所纯化的第一组合物样品执行HPLC，使 用对应物(R)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子作为标准品，并且(d)确定样品 中是否存在对应物(R)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子。在一些实施方案中， (R)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子和其(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子立 体异构体被用作标准品以确定，例如(R)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子和 (S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的相对保留时间。在一个实施方案中，纯 化是多次重结晶步骤或多次色谱步骤。在另一个实施方案中，执行纯化直 到如通过HPLC所确定，样品中没有(R)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子立 体异构体。然而应理解，在本发明的一些方面中，“纯化的第一组合物” 不必须没有可检测的(R)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子。存在所述(R)-7，8- 饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子，例如可表明如果需要纯的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧 -吗啡烷离子，则应该进行进一步的纯化步骤。该方法可进一步包括包装没 有HPLC可检测的(R)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的纯化的第一组合物。 该方法可进一步包括在包装的纯化的第一组合物上或内提供标记，表明该 包装的纯化的第一组合物没有HPLC可检测的(R)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡 烷离子。该方法可进一步包括包装治疗本文描述的疾患中的任何一个的药 学上有效的量。含有(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的第一组合物可通过 本文描述的方法获得。纯的(R)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子对应物可如 本文所述地来获得。
根据本发明的另一个实施方案，提供了包装的产品。该包装包含含有 (S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的组合物，其中所述组合物没有HPLC可 检测的(R)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子对应物，并且包装上的或包含在 其中的标记表明该组合物没有可检测的(R)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子 立体异构体。该组合物可采用多种形式，包括但不限于在实验室实验中使 用的标准品、在生产方案中使用的标准品或药物组合物。如果该组合物是 药物组合物，那么标记的一种形式是在描述药物制品特征的标签或包装说 明书上写明。该标记可直接表明该组合物没有(R)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡 烷离子立体异构体，或其可通过陈述例如组合物是纯的或100％的(S)-7，8- 饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子而间接地表明相同内容。该药物组合物可用于治 疗本文描述的任何疾患。该药物组合物可含有有效量的纯的(S)-7，8-饱和 -4，5-环氧-吗啡烷离子并且可采用为下文描述的(就像在本概述中具体引用 的)任何形式，包括但不限于溶液、固体、半固体、肠溶包衣材料以及类 似形式。
本发明的这些和其它方面在下文中更加详细地描述。
附图简述
图1a提供本发明的7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子实施方案的一个潜 在结构。图1b更加详细地阐述了本发明的(R)和(S)7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡 烷离子实施方案的氮上的取代基的直立/平伏关系。
图2阐述本发明的代表性反应方案。
图3提供(S)-17-烯丙基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-饱和 (saturatedxy)-6-氧代吗啡烷离子碘化物的质子NMR谱。
图4提供(R)-17-烯丙基-17环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-饱和 (saturatedxy)-6-氧代吗啡烷离子碘化物的NMR谱。
发明详述
本发明提供(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子化合物、立体选择性合成 (S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子化合物的合成路线、基本纯的(S)-7，8-饱 和-4，5-环氧-吗啡烷离子化合物、基本纯的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离 子化合物的晶体、分析(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子化合物的方法、含 有基本纯的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子化合物的药物制品和它们的 使用方法。
本发明的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子具有下述结构：
其中X是相反离子，并且选择R17和R18以产生符合Cahn，Ingold，Prelog 构型指定规则的就氮而言的(S)构型，并且R18和R17是C1-C8烷基或C1-C6 烷基。R3可以是羟基保护基。相反离子可以是任何的相反离子，包括两性 离子。优选地，相反离子是药学上可接受的。相反离子包括卤化物、硫酸 盐、磷酸盐、硝酸盐和带阴离子的有机物类。卤化物可以是碘化物、溴化 物、氯化物、氟化物或其组合。在一个实施方案中，卤化物是碘化物。在 一个实施方案中，卤化物是溴化物。带阴离子的有机物类可以是磺酸盐或 羧酸盐。
图1提供本发明的7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子实施方案的一个潜在 结构。
术语“酰基”，无论单独还是在术语例如“酰基氨基”中使用，意指 由从有机酸去除羟基之后的残基提供的原子团。术语“酰基氨基”包括酰 基基团取代的胺原子团。“酰基氨基”原子团的一个实例为乙酰胺 (CH3C(＝O)--NH--)。术语“芳氧基”意指由从羟基取代的芳基部分(例如， 苯酚)去除氢基之后的残基提供的原子团。
如本文所用，“烷酰基”是指-C(＝O)-烷基基团，其中烷基如已有的定 义。示例性烷酰基基团包括乙酰基(acetyl)(乙酰基(ethanoyl))、n-丙酰基、 n-丁酰基、2-甲基丙酰基、n-戊酰基、2-甲基丁酰基、3-甲基丁酰基、2，2- 二甲基丙酰基、庚酰基、癸酰基和棕榈酰基。
术语“烯基”包括上文所述烷基的长度类似的不饱和脂肪族基团和可 能取代物，但是包含至少一个双键并且必须包含至少两个碳原子。例如， 术语“烯基”包括直链烯基基团(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、 己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)，支链烯基基团，环烯基(脂 环的)基团(环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)，烷基 或烯基取代的环烯基基团和环烷基或环烯基取代的烯基基团。术语“低级 亚烷基”本文是指具有从约1至约6个碳原子的那些亚烷基基团。术语“烯 基”包括“未取代的烯基”和“取代的烯基”，其中后者是指具有取代基 的烯基部分，所述取代基取代了烃骨架的一个或多个碳上的氢。这些取代 基可包括，例如，烷基基团、炔基基团、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基 羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、 烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷 氧基、磷酸酯、膦酰基(phosphonato)、次膦酰基(phosphinato)、氰基、氨基 (包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、 酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、 亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、 磺酰基(sulfonato)、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮 基、杂环基、烷基芳基或者芳族的或杂芳族的部分。
“亚烯基(alkenylene)”，一般是指包含至少一个碳--碳双键的亚烷基基 团。示例性的亚烯基基团包括，例如，亚乙烯基(-CH＝CH-)和亚丙烯基 (-CH＝CHCH2-)。优选的亚烯基基团有2至约4个碳。
术语“烷氧基”和“烷氧基烷基”包括各自具有一至大约十个碳原子 的烷基部分的直链或支链的含氧原子团，例如甲氧基原子团。术语“烷氧 基烷基”还包括具有两个或更多烷氧基原子团的烷基原子团，所述烷氧基 原子团连接于烷基原子团，也就是说，形成单烷氧基烷基和二烷氧基烷基 原子团。所述“烷氧基”或“烷氧基烷基”原子团可以进一步被一个或多 个卤原子例如氟、氯或溴取代形成“卤代烷氧基”或“卤代烷氧基烷基” 原子团。“烷氧基”原子团的实例包括甲氧基、丁氧基和三氟甲氧基。
“烷基”一般是指在链中具有1至大约10个碳原子的脂肪族烃基团(其 可以是直链、支链或环状的)和其范围内所有的组合和亚组合，例如环烷基、 支链环烷基烷基、具有4-10个碳原子的支链烷基环烷基。术语“烷基”包 括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，其中的后者是指具有取代基的烷 基部分，所述取代基取代了骨架的一个或多个碳上的氢。“低级烷基”是 指具有1至大约6个碳原子的烷基基团。烷基基团包括但不限于甲基、乙 基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、环戊基、异戊 基、新戊基、正己基、异己基、环己基、环辛基、金刚烷基、3-甲基戊基、 2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基、环丙基甲基和环丁基甲基。烷基取代基 可包括，例如，烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷 氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、 氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷 酸酯、膦酰基、次膦酰基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基 氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基 羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、 硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、磺酰基、氨磺酰、亚磺酰氨基、硝 基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族的或杂芳族的 部分。术语“芳烷基”包括芳基取代的烷基原子团例如苄基、二苯甲基、 三苯甲基、苯乙基、苯丙基和二苯乙基。术语苄基和苯甲基是可互换的。 术语“正烷基”意指直链(即无支链的)未取代的烷基基团。“支链”是指一 种烷基基团，其中低级烷基基团例如甲基、乙基或丙基被连在直链烷基链 上。
“烷基化剂”是可与起始材料反应以(一般共价地)将烷基基团连接至 起始材料的化合物。烷基化剂通常包括在连接至起始材料时从烷基基团分 离的离去基团。离去基团可以是，例如，卤素、卤代磺酸酯、卤代乙酸酯。 烷基化剂的一个实例是环丙基甲基碘。
术语“烷基甲硅烷基”意指烷基基团取代的甲硅烷基原子团。术语“烷 基甲硅氧基”意指烷基基团取代的甲硅氧基原子团(--O--Si--)。“烷基甲硅 氧基”原子团的一个实例为--O--Si-t-BuMe2。
术语“烷基亚硫酰基”包括含有直链或支链的烷基原子团的原子团， 所述烷基原子团含有一至十个碳原子，连接于二价--S(＝O)--原子。术语“芳 基亚硫酰基”包括连接于二价--S(＝O)--原子的芳基原子团(例如--S＝OAr)。
术语“烷硫基”包括含有直链或支链的烷基原子团的原子团，所述烷 基原子团含有一至十个碳原子，连接于二价硫原子。术语“芳基硫基 (arylsulfenyl)”包括连接于二价硫原子的芳基原子团(--SAr)。“烷硫基”的 一个实例是甲硫基(CH3--(S)--)。
术语“炔基”包括上述烷基的长度类似的不饱和的脂肪族基团和可能 的取代物，但是其包括至少一个三键和两个碳原子。例如，术语“炔基” 包括直链炔基基团(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔 基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等)，支链炔基基团和环烷基或环烯基取代的 炔基基团。
术语“酰氨基”，在独自或与其他术语例如“酰胺基烷基”、“N-单烷 基酰氨基”、“N-单芳基酰氨基”、“N，N-二烷基酰氨基”、“N-烷基-N-芳基 酰氨基”、“N-烷基-N-羟基酰氨基”和“N-烷基-N-羟基酰氨基烷基”一起 使用时，包括氨基原子团取代的羰基原子团。术语“N-烷基酰氨基”和“N，N- 二烷基酰氨基”分别意指由一个烷基原子团和两个烷基原子团取代的酰氨 基基团。术语“N-单芳基酰氨基”和“N-烷基-N-芳基酰氨基”分别意指 由一个芳基原子团、以及一个烷基和一个芳基原子团取代的酰氨基原子 团。术语“N-烷基-N-羟基酰氨基”包括羟基原子团取代和烷基原子团取代 的酰氨基原子团。术语“N-烷基-N-羟基酰氨基烷基”包括N-烷基-N-羟基 酰氨基原子团取代的烷基原子团。术语“酰氨基烷基”包括酰氨基原子团 取代的烷基原子团。
术语“氨基烷基”包括胺原子团取代的烷基原子团。术语“烷基氨基 烷基”包括具有烷基原子团取代的氮原子的氨基烷基原子团。术语“脒基” 意指--C(＝NH)--NH2原子团。术语“氰基脒基”意指--C(＝N--CN)--NH2原 子团。
术语“芳基”，单独或在组合中，意指含有一个、两个或三个环的碳 环型芳族系统，其中这些环可以悬垂式连接在一起或可稠合。术语“芳基” 包括芳族原子团例如苯基、萘基、四氢萘基、茚满和联苯。
“芳基-取代的烷基”一般是指由任选取代的芳基基团(优选任选取代 的苯环)在一个碳上取代的直链烷基基团，优选低级烷基基团。示例性芳基 -取代的烷基基团包括，例如，苯甲基、苯乙基和3-(4-甲基苯基)丙基。
术语“碳环”意指任何稳定的3-至7-元单环或二环，或者7-至13-元 二环或三环，其中的任何一个可以是饱和的，部分不饱和的或芳族的。这 些碳环的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚 基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸 烷(萘烷)、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基或四氢 萘基(1，2，3，4-四氢化萘)。优选的“碳环”是环丙基、环丁基、环戊基和环 己基。
术语“环烷基”包括具有三至十个碳原子的原子团，例如环丙基、环 丁基、环戊基、环己基和环庚基。
“环烷基-取代的烷基”一般是指由环烷基基团(优选C3-C8环烷基基团) 在末端碳上取代的直链烷基基团，优选低级烷基基团。典型的环烷基-取代 的烷基基团包括环己基甲基、环己基乙基、环戊基乙基、环戊基丙基、环 丙基甲基以及类似物。
“环烯基”一般是指具有约4至约10个碳的烯属不饱和环烷基基团， 和其范围内的所有组合和亚组合。在某些实施方案中，环烯基基团是C5-C8 环烯基基团，即具有从约5至约8个碳的环烯基基团。
“偶极非质子”溶剂是亲质子溶剂，其不能提供易分解的氢原子并且 表现出永久性偶极矩。实例包括丙酮、乙酸乙酯、二甲基亚砜(DMSO)、 二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲基吡咯烷酮。
“偶极质子”溶剂是那些能够提供易分解的氢原子并表现出永久性偶 极矩的溶剂。实例包括水、醇(例如2-丙醇、乙醇、甲醇)、羧酸(例如甲酸、 乙酸和丙酸)。
短语“基本不穿过”，如本文所用，意指少于约20％重量的用于本发 明方法的化合物穿过血脑屏障，优选少于约15％重量、更优选少于约10％ 重量、甚至更优选少于约5％重量、并且最优选为0％重量的化合物穿过血 脑屏障。
术语“卤”意指卤素例如氟、氯、溴或碘原子。术语“卤代烷基”包 括其中烷基的任何一个或多个碳原子被上文所定义的卤取代的原子团。尤 其包含单卤代烷基、双卤代烷基和多卤代烷基原子团。单卤代烷基原子团， 举例来说，可以在原子团中具有一个溴、氯或氟原子。双卤代原子团可以 有两个或多个同样的卤原子或不同卤原子团的组合，而多卤代烷基原子团 可具有多于两个同样的卤原子或者不同卤原子团的组合。
如本文所用的，术语“杂环”或“杂环型环”意指稳定的5-至7-元单 环或二环，或7-至14-元二环杂环型环，其是饱和的、部分不饱和的或不 饱和的(芳族的)并且其由碳原子和1、2、3或4个独立选自由N、O和S 组成的组的杂原子组成，并包括将上述定义的杂环型环的任何一种稠合于 苯环的任何二环基团。饱和杂环原子团的实例包括吡咯烷基和吗啉基。
术语“羟烷基”包括具有一至约十个碳原子且所述碳原子中的任何一 个经一个或多个羟基原子团取代的直链或支链的烷基原子团。
术语“氢基”意指单个的氢原子(H)。这一氢基原子团可被，例如，连 接于氧原子而形成羟基原子团，或者两个氢基原子团可被连接于碳原子而 形成亚甲基(--CH2--)原子团。
术语“N-烷基氨基”和“N，N-二烷基氨基”分别意指由一个烷基原子 团和两个烷基原子团取代的胺基团。
如本文所用的，“N-氧化物”是指其中杂芳族环或叔胺的碱性氮原子 被氧化以提供负载正形式电荷的季氮和负载负形式电荷的附着的氧原子 的化合物。
“有机溶剂”对本领域的技术人员来说具有其常见的普通含义。用于 本发明的示例性有机溶剂包括但不限于四氢呋喃、丙酮、己烷、醚、氯仿、 乙酸、乙腈、氯仿、环己烷、甲醇和甲苯。包括无水有机溶剂。
如本文所用的，“患者”是指动物，包括哺乳动物，优选人类。
如本文所用的，“外周的”或者“外周作用的”是指对中枢神经系统 外部起作用的药剂。如本文所用，“中枢作用的”是指在中枢神经系统(CNS) 内起作用的药剂。术语“外周的”表明化合物主要对中枢神经系统外部的 生理系统和组成部分起作用。短语“基本上无CNS活性”，如本文所用， 意指小于约20％的、用于本发明方法的化合物的药理学活性表现于CNS 中，优选地小于约15％，更优选地小于约10％，甚至更优选地小于约5％ 并最优选地0％的、用于本发明方法的化合物的药理学活性表现于CNS中。
如本文所用的，“前药”是指为使到达预期反应部位的活性物类的量 最大化而特别设计的化合物，其本身对所需的活性来说通常无活性或最低 限度活性，但是可通过生物转化转变为生物活性代谢物。
如本文所用的，“药学上可接受的”是指在合理的医学断定范围内， 适于与人类和动物的组织接触，无过量的毒性、刺激、变态反应或其他问 题并发症并具有合理的益处/风险比的那些化合物、材料、组合物和/或剂 型。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指公开的化合物的衍生物，其 中通过制造其酸性或碱性盐来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例 包括但不限于碱性残基例如胺的无机或有机酸盐；酸性残基例如羧酸的碱 性或有机盐；以及类似物。药学上可接受的盐包括例如从无毒的无机或有 机酸形成的母体化合物的常规的无毒盐或季铵盐。例如，这些常规的无毒 盐包括衍生于无机酸例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸 和类似物的那些盐；以及从有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬 脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基 马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧苯甲酸、 富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸以及类似物制 备的盐。这些生理上可接受的盐通过本领域已知的方法，例如通过将游离 胺碱和过量的酸溶解于含水醇，或用碱金属碱例如氢氧化物或胺中和游离 羧酸来制备。本发明中的某些酸性或碱性化合物可以两性离子存在。化合 物的所有形式，包括游离酸、游离碱和两性离子，都包括在本发明的范围 内。本领域众所周知，含有氨基和羧基基团的化合物常常与它们的两性离 子形式平衡存在。因此，于本文各处描述的含有例如氨基和羧基基团的任 何化合物也包括所提及的它们相应的两性离子。
如本文所用的，术语“副作用”是指药剂或措施使用目的之外的结果， 为药物产生的、尤其是对除了想要通过其施用受益的组织或器官之外的组 织或器官系统的不利作用。
如本文所用的“立体异构体”是指具有同一化学组成但原子或基团空 间排列不同的化合物。
术语“氨磺酰”或“磺酰胺基”，单独或与术语例如“N-烷基氨磺酰”、 “N-芳基氨磺酰”、“N，N-二烷基氨磺酰”和“N-烷基-N-芳基氨磺酰”一 起使用时，意指胺原子团取代的磺酰基原子团，形成磺酰胺(--SO2NH2)。 术语“N-烷基氨磺酰”和“N，N-二烷基氨磺酰”分别意指由一个烷基原子 团，环烷基环，或两个烷基原子团取代的氨磺酰原子团。术语“N-芳基氨 磺酰”和“N-烷基-N-芳基氨磺酰”意指分别由一个芳基原子团，以及一个 烷基和一个芳基原子团取代的氨磺酰原子团。
术语“磺酰基”，单独或与其他术语例如烷基磺酰基关联使用时，分 别意指二价原子团--SO2--。“烷基磺酰基”包括连接于磺酰基原子团的烷基 原子团，其中烷基是上文所定义的。术语“芳基磺酰基”包括芳基原子团 取代的磺酰基原子团。
“叔胺”具有其常见的普通含义。通常，用于本发明的叔胺具有通式：
其中R1、R2和R3是相同的或不同的直链或支链的烷基基团、烯基基团、 亚烷基基团、亚烯基基团、环烷基基团、环烷基-取代的烷基基团、环烯基 基团、烷氧基基团、烷氧基-烷基基团、酰基基团、芳基基团、芳基-取代 的烷基基团和杂环基团的组合。依照本发明有用的示例性叔胺是其中R1-3 是式(CnH2n+1，n＝1-4)的烷基基团或式(C6H5(CH2)n-，[n＝1-2])的芳烷基基团 的那些叔胺。依照本发明有用的示例性叔胺还有环烷基叔胺(例如N-甲基 吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶)、吡啶和Proton(N，N，N’，N’- 四甲基-1，8-萘)。
(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子表现出与其对应的(R)-7，8-饱和-4，5- 环氧-吗啡烷离子不同的性质，以及与特定7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的 (S)和(R)混合物不同的性质。这些性质可包括色谱柱上的流动性、生物和 功能活性以及晶体结构。据信体内清除速率、副作用概况以及类似性质也 可与单一的(R)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子或(R)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗 啡烷离子和(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的混合物不同。在例如抑制胃 肠通过时，纯(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子可表现为外周阿片样受体的 激动剂。结果，(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子活性可被含有(R)-7，8-饱 和-4，5-环氧-吗啡烷离子和(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的混合物中的 (R)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子活性所干扰或拮抗。因此，十分需要获 得具有分离的和基本纯的形式的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子。
在本发明的一个方面中，提供合成(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的 方法。根据色谱技术，(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子可以以大于或等于 10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、 97％、98％、98.5％、99％和99.5％的曲线下面积(AUC)的纯度来制备。在 一个实施方案中，(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的纯度是98％或更高。 在纯的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子中相应的(R)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗 啡烷离子的量可少于或等于约90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、 20％、10％、5％、3％、2％、1％、0.5％、0.3％、0.2％、0.1％(AUC)或通过 本文描述的色谱技术是不可检测的。熟练技术人员应理解的是，方法的检 测将依赖于所用技术的检测限和定量限。定量限是不论实验室、分析员、 仪器或试剂批次的变化，可以始终一致地测量并报道的(R)-7，8-饱和-4，5- 环氧-吗啡烷离子的最低量。检测限是在样品中可检测但不需要定量为精确 值的(R)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的最低量。在本发明的一个实施方 案中，检测限是0.1％而定量限是0.2％。在另一个实施方案中，检测限是 0.02％而定量限是0.05％。
本发明的许多7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的合成可通过叔吗啡烷例 如羟吗啡酮的直接烷基化。羟吗啡酮的酚OH基团可是未保护的或保护的。 (S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子盐可包括相反离子(例如碘化物)然后其 可用更优选的相反离子(例如溴化物)交换。本文中许多(S)-7，8-饱和-4，5-环 氧-吗啡烷离子合成中有用的起始材料被公开为羟吗啡酮，其可以通过例如 用三溴化硼去甲基化羟考酮来以约95％的产率获得。可选地，羟吗啡酮可 通过商业来源获得。
烷基化反应可在溶剂或溶剂系统中进行，所述溶剂或溶剂系统可以是 无水的。溶剂系统可是单一溶剂或可包括两种或更多种溶剂的组合。合适 的溶剂系统可包括偶极非质子溶剂，诸如N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基 甲酰胺(DMF)、六甲基磷酰胺(HMPA)、丙酮、1，4-二氧六环和乙腈，和偶 极质子溶剂，诸如2-丙醇。溶剂系统还可包括偶极非质子溶剂与脂族醚的 组合，所述脂族醚诸如四氢呋喃(THF)、1，2-二甲氧基乙烷(甘醇二甲醚 (glyme))、二乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚(diglyme))、1，4-二氧六环、甲基 叔丁基醚(甲基1，1-二甲基乙基醚或2-甲基-2-甲氧基丙烷)二乙基醚，在一 些实施方案中还可包括其他极性溶剂。例如，溶剂系统可包括丙酮、甲基 乙基酮、二乙基酮(3-戊酮)和叔丁基甲基酮(3，3-二甲基丁-2-酮)。烷基化溶 剂系统还可包括上文公开的任何化合物的脂族或脂环族同类物。溶剂系统 可以任何比例包括两种或更多种溶剂，并且特定烷基化反应的合适比例可 通过常规实验来确定。
溶剂可以以少于、多于或等于约1、2、3、4、5、10或更大体积的比 例使用。在一些情况下，例如当使用液/液萃取将产物从溶剂转移时，或当 结晶产物时，或当从产物移除溶剂时，使所用溶剂的量最小化可能是优选 的。
可以各种摩尔比(例如每当量起始材料小于8、12、16、20、24或大于 24当量)将烷基化剂加入起始材料。在一些情况下，反应效率(7，8-饱和-4，5- 环氧-吗啡烷离子的产生)可基本与所用烷基化剂的量无关。
在一组实施方案中，可使用Finkelstein反应进行烷基化。例如，烷基 卤(诸如环丙基甲基氯)可与卤盐(诸如碘化钠)化合以持续地提供活性卤代 烷基化剂(诸如环丙基甲基碘)，其在消耗时补充。
起始材料可以于大气压力下在敞口容器中或减压下烷基化。可使用本 领域中已知的方法/仪器在反应时间内将温度维持或控制在规定温度来进 行反应。在整个烷基化反应中维持受控温度的一个装置是加热器/冷凝器单 元。在整个烷基化反应期间控制温度抑制或减少了温度的波动。所述反应 可能需要持续多个小时，例如至约22个小时，或15至22个小时，或16 至20个小时。在一些情况下，通过微波辐射的使用可以缩短反应时间。
在一些实施方案中，(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子可以从其产生于 的溶剂中分离。例如，可从含有(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的残留物 中移除溶剂，或者可将任何(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子从烷基化溶剂 转移到转移溶剂。转移溶剂可以是极性或非极性的，并且可具有低于100 ℃的沸点。转移溶剂可包括酯、醛、醚、醇、脂族烃、芳族烃和卤代烃。 具体的转移溶剂包括，例如二氧六环、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙 醇、二氯甲烷、乙腈、水、HBr水溶液、庚烷和MTBE。
可将从溶剂中获得的任何残留物加工以纯化并分离(S)产物。可使用本 领域技术人员已知的方法，诸如通过使用像色谱法、重结晶或本领域所知 的各种分离技术的组合的分离技术进行纯化和分离。在一个实施方案中， 可使用利用了C18柱的快速色谱法。例如，使用反相(C18)RediSep柱的来 自ISCO的CombiFlashTM Sq 16x可以被使用。例如，可在Phenomenex Prodigy 5um OD53 100A柱上进行分析HPLC，并且在半制备Phenomenex Prodigy 5um OD53 100A柱上进行纯化。可使用甲醇含量从例如约2.5％ 至约50％变化的不同溶剂，诸如用0.2％HBr调节的甲醇水溶剂。使用重 结晶可纯化(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子。可重复该过程，直到获得所 需纯度的产物。在一个实施方案中，(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子重结 晶至少2次、3次或4次或更多次以获得所需水平的纯度。例如，可获得 根据色谱技术的纯度超过或等于50％、80％、85％、90％、95％、97％、 98％、98.5％、99.8％(AUC)的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子。任何杂 质可包括起始材料，无可检测的(R)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子。可使 用单一溶剂或溶剂组合完成重结晶。在一个实施方案中，通过将(S)-7，8-饱 和-4，5-环氧-吗啡烷离子溶解于极性溶剂，然后加入少量极性共溶剂来完成 重结晶。在另一个重结晶实施方案中，通过从溶剂(例如甲醇)和共溶剂(诸 如CH2Cl2/IPA(6∶1))中重结晶来纯化(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子。重 复重结晶以达到所需的纯度。
(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子和其衍生物可以盐的形式生产。包括 衍生物，诸如(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的两性离子。(S)-7，8-饱和 -4，5-环氧-吗啡烷离子可包括带正电的季铵基团，并且可与阴离子诸如一价 或多价阴离子成对。这些阴离子可包括，例如卤化物、硫酸盐、磷酸盐、 硝酸盐和带电有机物类，诸如磺酸盐和羧酸盐。优选的阴离子包括卤化物， 诸如溴化物、氯化物、碘化物、氟化物和其组合。在一些实施方案中，溴 化物是最优选的。具体的阴离子可根据如下因素选择：例如反应性、溶解 性、稳定性、活性、价格、可用性和毒性。
(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子盐的阴离子可交换为可选的阴离子。 当需要可选的阴离子时，可将(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子盐的水溶液 穿过阴离子交换树脂柱以将(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子盐的相反离 子的一些或全部交换为优选的可选相反离子。阴离子交换树脂的实例包括 可从Bio-Rad获得的100至200筛孔等级(mesh grade)的AG 1-X8。在另一 个实施方案中，可将(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子阳离子保留在阳离子 交换树脂上，然后可通过用含有优选的阴离子(诸如溴化物或氯化物)的盐 溶液将(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子从树脂上移除来交换，在溶液中形 成所需的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子盐。
本发明的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子具有多种应用。本发明的一 个方面是(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子在色谱分离中作为从样品中的 其他组分鉴定和区分其对应物(R)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的色谱标 准品。本发明的另一个方面是使用(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子作为在 含有(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子和(R)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子 对应物的混合物中鉴定和区分(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的色谱标 准品。分离的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子还用于开发从反应混合物的 (R)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子纯化并区分(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷 离子的方案。
(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子可以含有其作为标准品的使用说明 书的试剂盒形式来提供。该试剂盒可进一步包括作为标准品的可靠的 (authentic)(R)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子。作为标准品使用的(S)-7，8- 饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子优选具有99.8％或更高的纯度且没有可检测的立 体异构的(R)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子。
本发明的一个实施方案是在7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的溶液中拆 分并鉴定(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子和对应物(R)-7，8-饱和-4，5-环氧- 吗啡烷离子的方法。(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子还用于在组合物或混 合物中确定(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的量的HPLC测定方法，其中 该方法包括将组合物或混合物的样品施加于色谱柱，拆分组合物或混合物 的组分，并通过对比样品中拆分的组分的百分比和(S)-7，8-饱和-4，5-环氧- 吗啡烷离子的标准品浓度的百分比来计算样品中(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗 啡烷离子的量。该方法在反相HPLC色谱法中特别有用。本发明的(S)-7，8- 饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子借助其对阿片样受体的激动剂活性，而用作诸如 本文所描述的体外和体内的阿片样受体测定中的激动剂活性标准品。
本发明的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子可用于预防性或治疗性地 调节由一个或多个外周阿片样受体介导的疾患，激动外周阿片样受体、特 别是外周μ阿片样受体。施用(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的受治疗者 可短期、长期地或根据需要接受治疗。
可施用(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的受治疗者是脊椎动物，特别 是哺乳动物。在一个实施方案中，哺乳动物是人、非人灵长类、狗、猫、 绵羊、山羊、马、牛、猪和啮齿类。在一个实施方案中，哺乳动物是人。
μ和其他阿片样受体存在于胃肠道中。在胃肠道阿片样受体的主要类 型中，μ受体主要参与GI活性的调节。κ阿片样受体也可起作用(Manara L 等人Ann.Rev.Phamacol.Toxicol，1985，25：249-73)。一般来说，将(S)-7，8- 饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子用于预防或治疗与活化或调节阿片样受体(特别 是外周阿片样受体)的需求相关的疾患。所关注的是，(S)-7，8-饱和-4，5-环氧 -吗啡烷离子预防或治疗与活化或调节胃肠道中阿片样受体(特别是μ阿片 样受体)的需求相关的疾患的用途。可预防或治疗的这类疾患包括腹泻，并 且用于预防或抑制某些形式的胃肠功能失调，包括某些形式的炎性肠综合 征，和进食和消化失调。
在一个实施方案中，本发明的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子可用于 治疗腹泻。胃肠功能至少部分地由一个或多个阿片样受体以及内源阿片样 物质调节。已知阿片样拮抗剂增加胃肠蠕动，并且因此可有效地用作便秘 的治疗。另一方面，了解阿片样激动剂，特别是诸如洛哌丁胺的外周阿片 样激动剂，降低了胃肠蠕动，并且可用于治疗哺乳动物的腹泻。本发明的 激动剂(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子作为阿片样激动剂，可以向需要治 疗腹泻的患者施用。本文所用的腹泻定义为以下一种或多种情况：1)低稠 度的粪便；2)每天超过3次排便；和/或3)每天的排便量≥200g(150ml)。 施用有效延长肠内容物通过时间的量的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子， 导致粪便量减少，粪便粘度和堆积密度的增加以及流体和电解质流失的减 少。
由于其阿片样激动剂活性，本发明的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子 用于预防和治疗具有不同病因学的腹泻，包括急性和慢性形式的腹泻，包 括慢性功能性(自发的)腹泻。
如本文所用，急性腹泻或短期腹泻是持续少于1周的持续时间(通常是 1至3天)的腹泻。如本文所用，慢性腹泻、进行性或长期腹泻是持续1周 或更长持续时间的腹泻。慢性腹泻可持续数月或甚至是数年，并且可以是 连续的或间歇的。可从使用本发明的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的治 疗中获益的腹泻的各种形式和原因包括但不限于下文中描述的那些。
由任何病毒引起的病毒性胃肠炎或“胃肠感冒(stomach flu)”适合于使 用本发明的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的治疗，所述病毒包括但不限 于轮状病毒、Norwalk病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、肝炎病毒和腺 病毒。
由食用或饮用被诸如细菌和寄生虫的生物体污染的食物和水引起的 食物中毒和旅行者腹泻适合于使用本发明的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷 离子的治疗。通常引起腹泻的细菌包括大肠杆菌(Escherichia coli)、沙门氏 菌(Salmonella)、志贺氏菌(Shigella)、梭菌(Clostridia)、弯曲杆菌 (Campylobacter)、耶尔森菌(Yersinia)和李斯特菌(Listeria)。引起腹泻的寄生 虫包括兰伯氏贾第虫(Giardia lamblia)、痢疾变形虫(Entamaeba histolytica) 和隐孢子虫(Cryptosporidium)。可引起腹泻的真菌包括假丝酵母(Candida)。
某些医学状况(medical conditions)也可引起腹泻，包括吸收不良综合 征，诸如乳糖不耐受、乳糜泻(口炎性腹泻或谷蛋白吸收不良)、囊性纤维 化、对牛奶或其他具体食物(例如豆类或水果)中的蛋白质不耐受。对具体 食物过敏是可能引起导致腹泻的胃肠刺激和/或变态反应的另一种情况。典 型的食物变应原包括花生、玉米和壳类动物(shellfish)。由这些医学状况引 起的或与之相关的腹泻适合于使用本发明的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷 离子的治疗。
导致腹泻、特别是慢性腹泻的其他医学状况包括炎性肠病(其包括 Crohn病和溃疡性结肠炎)，肠易激综合征(IBS)和免疫缺陷也可以从预防 或治疗腹泻的本发明的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子中受益。
本发明的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子也可用于预防和治疗由药 物和/或治疗引起的腹泻，所述药物和/或治疗诸如抗生素、含有镁的泻药、 用于癌症治疗的化疗剂和高剂量辐射治疗。
腹泻还与以下疾病相关：Zollinge(R)-Ellison综合征、诸如自主神经病 或糖尿病性神经病的神经病症、类癌综合征、血管活性肠多肽分泌肿瘤和 胃肠道的解剖学疾患，包括短肠综合征、胃切除术、具有或没有回肠造口 术或结肠造口术的肠切除和胆囊摘除。这些疾患适合于使用本发明的 (S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的治疗。
本发明的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子可通过口服或胃肠外的任 何途径施用来预防和治疗腹泻，所述途径包括腹膜内、静脉内、阴道、直 肠、肌内、皮下、气溶胶、鼻喷雾剂、跨粘膜、透皮、局部、结肠以及类 似途径。
本发明的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子还可在减少受治疗者的回 肠造口术或结肠造口术的排泄量的方法中使用。与没有(S)-7，8-饱和-4，5-环 氧-吗啡烷离子的造口术的排泄量对比，可提供有效减少造口术的排泄量的 量的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子。(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子 还可用于控制造口术的排泄率，特别用于减少需要较低排泄率的受治疗者 的排泄率。
根据本发明的另一个方面，提供抑制受治疗者的胃肠蠕动的方法。该 方法包括向需要这种抑制的受治疗者施用含有有效抑制受治疗者的胃肠 蠕动的量的本发明(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的药物组合物。根据本 发明，(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子可连同非(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗 啡烷离子的另一种蠕动抑制剂一起施用。在一个实施方案中，所述药剂是 阿片样物质或阿片样激动剂。阿片样物质或阿片样激动剂如上所述。在另 一个实施方案中，所述药剂不是阿片样物质或阿片样激动剂。这类非阿片 样胃肠蠕动抑制剂的实例包括，例如西沙比利、抗酸药、氢氧化铝、硅酸 镁铝、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、聚卡波非、二甲基硅油、莨菪碱、阿 托品、呋喃唑酮、地芬诺辛、奥曲肽、兰索拉唑、高岭土、果胶、活性炭、 磺胺脒、琥珀酰磺胺噻唑、酞磺胺噻唑、含铋制品(诸如铝酸铋、碱式碳酸 铋、次枸橼酸铋、枸橼酸铋、枸橼酸铋钾、酒石酸铋、碱式水杨酸铋、碱 式硝酸铋和碱式没食子酸铋)、鸦片酊(止痛剂)、草药和植物源止泻药。 此外，这类药剂包括苯并二氮卓化合物、解痉药、选择性5-羟色胺再吸收 抑制剂(SSRI)、缩胆囊素(CCK)受体拮抗剂、自然杀伤细胞(NK)受体 拮抗剂、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体激动剂、抗酸药、GI弛 缓药、抗气(anti-gas)化合物、戊聚糖多硫酸酯、止吐多巴胺D2拮抗剂、 促性腺素释放激素类似物(亮丙瑞林)、促肾上腺皮质激素-1拮抗剂、神经 激肽2受体拮抗剂、缩胆囊素-1拮抗剂、β-阻滞剂、抗食管反流剂、抗炎 剂、5HT1激动剂、5HT3拮抗剂、5HT4拮抗剂、胆汁盐螯合剂、容积性药 剂(bulk-forming agent)、α2-肾上腺素能激动剂、抗抑郁剂诸如三环抗抑郁 剂。额外的这种药剂包括抗毒蕈碱剂、神经节阻滞剂、激素和激素类似物 和促胃动素受体拮抗剂。抗毒蕈碱剂包括颠茄生物碱、季铵抗毒蕈碱化合 物和叔胺抗毒蕈碱化合物。颠茄生物碱的实例包括颠茄叶提取物、颠茄酊 和颠茄提取物。季铵抗毒蕈碱剂的实例包括辛托品或甲溴辛托品(Valpin)、 可利啶(Clidinium)或克利溴铵(Quarzan)、格隆铵(Robinul)、甲硫己环胺 (Tral)、后马托品、异丙托铵或异丙托溴铵、异丙酰胺或异丙碘铵(Darbid)、 甲哌佐酯(Mepenzolate)或溴美喷酯(Cantil)、乙胺太林或溴甲胺太林 (Banthine)、甲基东莨菪碱或甲溴东莨菪碱(Pamine)、奥芬铵和丙胺太林或 溴丙胺太林。叔胺抗毒蕈碱剂的实例包括阿托品、双环胺或盐酸双环胺 (Bentyl以及其它)、盐酸黄酮哌酯(Urispas)、奥昔布宁或盐酸奥昔布宁 (Ditropan)、羟苄利明或盐酸羟苄利明(Daricon)、丙哌维林、东莨菪碱、 托特罗定和曲地铵或曲地氯铵(Pathilon)。其它抗毒蕈碱剂包括哌仑西平、 替仑西平、AF-DX116、美索曲明(Methoctranine)、喜巴辛和六氢硅地芬尼 多(Hexahydrosiladifenidol)。神经节阻滞剂包括合成胺，诸如六甲铵、美 加明、四乙铵和乙酰胆碱。是抗胃肠蠕动剂的激素或激素类似物的实例包 括：促生长素抑制素和促生长素抑制素受体激动剂。促生长素抑制素类似 物的实例包括奥曲肽(例如)和伐普肽。促胃动素拮抗剂包括 (Phe3，Leu-13)猪的促胃动素，第214届American Chemical Society(ACS) Meeting(美国化学学会会议)(第V部分)；Highlights from Medicinal Chemistry Poster Session(药物化学海报论文的要闻)，9月10号，星期三，Las Vegas，Nevada，(1997)，Iddb Meeting Report(Iddb会议报告)9月7-11(1997)； 和ANQ-1 1 125，Peeters T.L.等人，Biochern.Biophys.Res.Commun.，第198 卷(2)，第411-416页(1994)。
在另一个实施方案中，本发明的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子可用 于治疗进食和消化失调。适用使用根据本发明的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡 烷离子治疗的进食失调和消化失调包括但不限于：调节病理学失衡的食 欲、食欲丧失或食欲降低，这些例如由以下诱导：妊娠、癌症、感染性疾 病(诸如流感、HCV或HIV)、分解代谢(catabolism)的结果、恶病质、厌食 (特别是神经性厌食)、食欲障碍、体重异常(dysponderosis)、肥胖、食欲过 盛、肥胖症、胃轻瘫(特别是神经原性胃轻瘫、糖尿病性胃轻瘫、肌原性胃 轻瘫或药物诱导的胃轻瘫)、胃弛缓、胃麻痹或肠弛缓和胃肠道狭窄(特别 是幽门狭窄)。
疼痛已经以多种方式定义。例如，疼痛可定义为受治疗者对有害刺激 的感知，其可使受治疗者产生退缩反应(withdrawal reaction)。痛觉丧失是 疼痛感知的减少。选择性阻断动物对强烈刺激的响应且没有抑制一般行为 或运动机能的药剂被称为麻醉剂。鸦片剂和阿片样激动剂经由与特定阿片 样受体的相互作用来影响疼痛。本发明的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子 具有激动剂活性，可用于治疗疼痛。
所控制或治疗的疼痛可与多种病症、疾患或疾病中的任何一种相关。 如本文所用，除非另外具体指出，“疼痛”意在包含任何持续时间和频率 的疼痛，包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、间歇性疼痛以及类似疼痛。 疼痛的原因可以是可鉴定的或不可鉴定的。如果可鉴定，痛源可以是，例 如，恶性、非恶性、感染、非感染或自身免疫来源。一个实施方案是控制 与需要短期治疗的疾病、病症或疾患相关的疼痛，例如牙科操作(dental procedures)、骨折、门诊患者的手术治疗，对它们而言，疗法包括数小时 至最多3天的周期的治疗。特别关注的是控制与需要长期治疗的病症、疾 病或疾患相关的疼痛，例如慢性和/或持续性疾病或病症，对它们而言，疗 法包括数天(例如约3天至10天)至数周(例如约2周或4周至6周)至数月 或数年，至多到并包括受治疗者的剩余生命的周期的治疗。目前未患有疾 病或疾患但是易患它们的受治疗者也可从使用本发明的组合物和方法的 预防性疼痛控制(例如在创伤手术前)中获益。适合根据本发明的治疗的疼 痛可包括疼痛和无痛间隔交替的延长的发作，或严重性变化的基本不间断 的疼痛。
一般来说，疼痛可以是伤害性感受的、躯体原的、神经原的或精神性 的。躯体原性疼痛可以是肌肉或骨骼的(即骨关节炎、腰骶背痛、创伤后的、 肌筋膜的)、内脏的(即胰腺炎、溃疡、肠易激的)、缺血的(即闭塞性动脉硬 化症)或与癌症(例如恶性的或非恶性的)进展相关的。神经原性疼痛可能归 因于外伤后和手术后的神经痛，可以与神经病(即糖尿病、毒性等等)相关， 并且可能与神经压迫、面神经痛、会阴神经痛、截肢手术后、丘脑性疼痛、 灼痛和反射交感性营养不良相关。
适合根据本发明控制的疾患、疾病、病症和痛源的具体实例包括但不 必须限于癌症疼痛(例如转移或不转移癌症)、炎性疾病疼痛、神经病性疼 痛、手术后疼痛、医源性疼痛(例如入侵性程序或高剂量放射疗法后的疼痛， 例如涉及产生虚弱性动作自由损害和明显疼痛的疤痕组织形成)、复杂性区 域疼痛综合征、背部手术失败疼痛(failed-back pain)(例如急性或慢性背痛)、 软组织痛、关节和骨痛、中枢性痛、损伤(例如虚弱性损伤，例如截瘫、四 肢麻痹等，以及非虚弱性损伤(例如于背、颈、脊椎、关节、腿、臂、手、 足等等))、关节炎性疼痛(例如类风湿关节炎、骨关节炎、未知病因学的关 节炎性症状等等)、遗传性疾病(例如镰状细胞贫血)、感染性疾病和产生的 综合征(例如Lyme病、AIDS等等)、头痛(例如偏头痛)、灼痛、感觉过敏、 交感神经营养不良、幻肢综合征、去神经以及类似疼痛。疼痛可与身体的 任何部分相关，例如肌骨系统、内脏器官、皮肤、神经系统等等。
本发明的方法可用于控制首次使用阿片样物质或不再是首次使用阿 片样物质的患者的疼痛。示例性首次使用阿片样物质的患者是还没有接受 用于疼痛控制的长期阿片样物质治疗的患者。示例性非首次使用阿片样物 质的患者是已经接受短期或长期阿片样物质治疗并且已经产生耐受性、依 赖性或其他不希望的副作用的患者。例如，具有口服、静脉内或鞘内施用 吗啡，透皮芬太尼贴片或常规皮下施用芬太尼、吗啡或其他阿片样物质输 液的难解决的有害副作用的患者，可通过给药(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷 离子和其衍生物而获得良好的痛觉丧失并维持有利的副作用特征。
如本文所用，术语“疼痛控制或治疗”通常描述疼痛的消退、抑制或 缓解，从而使受治疗者更加舒适，通过主观标准、客观标准或两者来确定。 一般来说，疼痛是通过患者报告和健康专业人员对患者年龄、文化背景、 环境和已知改变患者对疼痛的主观反应的其他心理学背景因素的考虑来 主观地评价。
如上所述，(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子可以与非(S)-7，8-饱和-4，5- 环氧-吗啡烷离子的治疗剂一起施用，所述治疗剂包括但不限于是疼痛缓解 剂的治疗剂。在一个实施方案中，疼痛缓解剂是阿片样物质或阿片样激动 剂。在另一个实施方案中，疼痛缓解剂是非阿片样疼痛缓解剂，诸如皮质 甾类或非甾体抗炎药(NSAID)或对乙酰氨基酚。疼痛缓解剂包括：盐酸阿 芬太尼；氨基苯甲酸钾；氨基苯甲酸钠；阿尼多昔；阿尼利定；盐酸阿尼 利定；盐酸阿尼洛泮；阿尼罗酸；安替比林；阿司匹林；苯噁洛芬；盐酸 苄达明；盐酸比西发定；盐酸布芬太尼；马来酸溴朵林；溴芬酸钠；盐酸 丁丙诺啡；布他西丁；布替西雷；布托啡诺；酒石酸布托啡诺；卡马西平； 卡巴匹林钙；盐酸卡比芬；柠檬酸卡芬太尼；琥珀环丙法多；西拉马朵； 盐酸西拉马朵；氯尼塞利；氯尼辛；可待因；磷酸可待因；硫酸可待因； 盐酸Conorphone；环佐辛；盐酸右奥沙屈；右培美酸；地佐辛；二氟尼柳； 酸式酒石酸饱和可待因(Saturatedcodeine Bitartrate)；二甲法登；安乃近； 盐酸多匹可明；氨甲茚酮(Drinidene)；盐酸依那多林；依匹唑；酒石酸麦 角胺；盐酸依托沙秦；依托芬那酯；丁香酚；非诺洛芬；非诺洛芬钙；柠 檬酸芬太尼；夫洛非宁；氟苯柳；氟尼辛；氟尼辛葡甲胺；马来酸氟吡汀； 氟丙喹宗；盐酸氟朵林；氟比洛芬；盐酸氢吗啡酮；异丁芬酸；吲哚洛芬； 酮佐辛；酮啡诺；酮咯酸氨丁三醇；盐酸来替米特；左醋美沙朵；盐酸左 醋美沙朵；盐酸左南曲朵；酒石酸左啡诺；盐酸洛非咪唑；草酸洛芬太尼； 洛西那朵；氯诺昔康；水杨酸镁；甲灭酸；盐酸美大麻坦；盐酸杜冷丁； 盐酸美普他酚；盐酸美沙酮；醋美沙朵；甲氧夫啉；左美丙嗪；醋酸美克 法胺；盐酸米姆本；盐酸米芬太尼；吗啉那宗；硫酸吗啡；甲氧唑辛；盐 酸大麻坦；盐酸纳布啡；盐酸纳美酮；纳莫雷特；盐酸南曲朵；萘普生； 萘普生钠；萘普索；盐酸奈福泮；盐酸萘西利定；盐酸诺美沙朵；盐酸奥 芬太尼；奥他酰胺；奥伐尼；富马酸奥昔托隆；羟考酮；盐酸羟考酮；对 苯二酸羟考酮；盐酸羟吗啡酮；培美酸；戊吗酮；喷他佐辛；盐酸喷他佐 辛；乳酸喷他佐辛；盐酸非那吡啶；盐酸苯吡氨醇；盐酸哌西那朵；匹那 朵林；吡非尼酮；吡罗昔康乙醇胺；马来酸普拉多林；盐酸普罗利定；盐 酸普罗法朵；富马酸丙吡兰；盐酸丙氧芬；萘磺酸丙氧芬；普罗沙唑；柠 檬酸普罗沙唑；酒石酸普罗啡烷；盐酸吡咯利芬；盐酸瑞芬太尼；柳胆来 司；马来酸沙乙酰胺(Salethamide Maleate)；水杨酰胺；水杨酸甲基葡胺； 双水杨酯；水杨酸钠；甲磺酸螺朵林；舒芬太尼；柠檬酸舒芬太尼；他美 辛；他尼氟酯；他洛柳酯；琥珀酸他扎朵林；特丁非隆；四氢甲吲胺 (Tetrydamine)；替呋酸钠；盐酸替利定；硫平酸；甲磺酸托那佐辛；盐 酸曲马多；盐酸曲芬太尼；三乙醇胺；盐酸维拉朵林；盐酸维立洛泮；伏 拉佐辛；甲磺酸佐尔啡诺；盐酸赛拉嗪；甲磺酸泽来索兴；佐美酸钠；珠 卡赛辛和其组合。
痛觉过敏是增加的对疼痛的敏感性，或增强的痛觉的强度。当受治疗 者对刺激过敏可产生痛觉过敏，导致对给定刺激的过度疼痛响应。痛觉过 敏通常是局部炎症状态的结果，并且可伴随身体组织的创伤或损伤。炎症 可伴随着以下状况，或与之相关：局部感染、水疱、疖、皮肤损伤诸如切 伤、刮伤、烧伤、晒伤、擦伤、手术切口、诸如毒葛性皮炎的炎性皮肤疾 患、过敏性皮疹、虫咬伤和叮伤以及关节炎症。本发明的(S)-7，8-饱和-4，5- 环氧-吗啡烷离子可用于预防和治疗外周痛觉过敏，并用于减少由炎症产生 的疼痛和/或症状。如本文所用，痛觉过敏包括瘙痒症(pruritis)或瘙痒 (itching)，并且(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子可用作抗瘙痒治疗。
本文的组合物和方法意在用于预防和治疗与多种炎性疾患和损伤相 关的痛觉过敏。本文提供的组合物和方法可用于治疗多种与以下相关的痛 觉过敏疾患：烧伤(包括但不限于热灼伤、辐射灼伤、化学灼伤、晒伤和吹 风性皮肤伤(wind burns))、擦伤(包括例如角膜擦伤)、瘀伤、挫伤、冻伤、 疹(包括例如过敏性热和接触性皮炎(诸如毒葛性皮炎)和尿布疹)、痤疮、虫 咬伤/叮伤、皮肤溃疡(包括但不限于糖尿病性溃疡和褥疮)、粘膜炎、炎症(例 如牙周炎、牙矫正炎症、由使用化妆品或护肤品引起的炎症/刺激、炎性结 膜炎、痔疮和性病炎症)、牙龈炎、支气管炎、喉炎、咽喉痛、带状疱疹 (singles)、真菌刺激(例如脚癣和股癣)、热病性疱疹、疖、跖疣或阴道损 伤(包括例如霉菌性和性传播阴道损伤)。
与皮肤表面相关的痛觉过敏疾患包括烧伤(包括但不限于热灼伤、辐射 灼伤、化学灼伤、晒伤和吹风性皮肤伤)、擦伤(例如角膜擦伤)、瘀伤、挫 伤、冻伤、疹(包括例如过敏性，热接触性皮炎(诸如毒葛性皮炎)和尿布疹)、 痤疮、虫咬伤/叮伤和皮肤溃疡(包括糖尿病性溃疡和褥疮)。口、喉和支气 管的痛觉过敏疾患包括粘膜炎、拔牙后、牙周炎、牙龈炎、牙矫正炎症、 支气管炎、喉炎和咽喉痛。眼的痛觉过敏疾患包括角膜擦伤、放射角膜切 除术后和炎性结膜炎。直肠/肛门的痛觉过敏疾患包括痔疮和性病炎症。与 传染源相关的痛觉过敏疾患包括带状疱疹、真菌刺激(包括脚癣和股癣)、 热病性疱疹、疖、跖疣和阴道损伤(包括与霉菌性和性传播疾病相关的损 伤)。痛觉过敏疾患还可能与手术后的恢复相关，诸如局部病灶切除术、会 阴切开术、腹腔镜检查、关节镜检查、辐射角膜切除术和拔牙后的恢复。
作为外周痛觉过敏的预防或治疗，可使用提供将化合物递送到患病区 的任何途径施用(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子。施用可以是口服的或肠 胃外的。施用的方法还包括局部施用和区域施用。本发明的(S)-7，8-饱和 -4，5-环氧-吗啡烷离子可应用于任何身体表面，包括皮肤、关节、眼、唇和 粘膜。
立体异构体(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子可以和其他化合物组合 递送，其他化合物诸如本文公开的提供抗痛觉过敏效应的那些化合物，包 括但不限于止痛药(pain medication)、止痒药(itching medication)、抗炎剂 以及类似药物。它可以与用于治疗由炎症引起的疾患的其他化合物一起施 用，所述化合物诸如抗病毒药、抗菌药、抗真菌药和抗感染药。这些其他 化合物可以局部或全身性地起作用和施用，并且可以是相同组合物的部 分，或可以分别施用。此类化合物在下文中更加详细地描述。
炎症通常与肿瘤坏死因子(TNF)产生的增加相关，并且认为TNF产生 的减少将导致炎症的减少。外周作用的阿片样激动剂已经表现为降低TNF 的产生(美国专利第6,190,691号)。外周选择性k-阿片样物质，阿西马多林， 已经在佐剂诱导的关节炎动物模型中表现为有效的抗关节炎剂(Binder，W. 和Walker，J.S.Br.J.Pharma 124：647-654)。因此(S)-7，8-饱和-4，5-环氧吗啡 烷离子和其衍生物的外周阿片样激动剂活性提供了预防和治疗炎性疾患。 不受理论的束缚，(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子和其衍生物的抗炎效应 可能是通过直接或间接抑制TNF的产生。(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离 子或其衍生物可全身性地或局部地施用。(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子 可以与另一种TNF抑制剂(诸如洛哌丁胺和地芬诺酯)或与本文描述的其他 抗炎剂组合施用。
本发明的另一个方面是使用本发明的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离 子或其衍生物预防和/或治疗全身性炎性疾患，优选炎性肠病、类风湿关节 炎、恶病质、哮喘、Crohn病、内毒素性休克、成人呼吸窘迫综合征、缺 血/再灌注损伤、移植物抗(S)宿主反应、骨吸收、移植或狼疮。
在另一组实施方案中，适合使用本发明的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷 离子或其衍生物治疗的炎性疾患与多发性硬化、糖尿病或与获得性免疫缺 陷综合征(AIDS)或癌症相关的消瘦相关。
在一组实施方案中，适合使用本发明的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离 子或其衍生物治疗的是皮肤炎性疾患，优选银屑病、特应性皮炎、UV诱 导的炎症、接触性皮炎或由其他药物诱导的炎症，所述药物包括但不限于 RETIN-A(全反式(S)-视黄酸)。
本发明的另一个方面是治疗非过敏性炎性皮肤疾患的方法，包括施用 有效治疗炎性疾患的量的本发明的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子。非过 敏性炎性皮肤疾患与以下相关：刺激性接触性皮炎、银屑病、湿疹、瘙痒 症、脂溢性皮炎、钱币状皮炎、扁平苔藓、寻常痤疮、粉刺、、分叶核中 性粒细胞、结节囊性痤疮、聚合性痤疮、老年性痤疮、继发性痤疮、内科 痤疮、角质化病症和起泡皮肤病。
可能特别适合治疗的某些患者是具有任何一个以上描述的疾患的症 状的患者。这些患者使用其他治疗可能已经不能获得他们症状的缓解或停 止获得他们症状的缓解，或他们症状的缓解程度始终一致。这些患者被称 为对常规治疗耐受。此疾患可能由一种或多种不同状况诱导或是其结果， 所述一种或多种不同状况包括但不限于疾病状况、身体状况、药物诱导的 疾患、生理不平衡、应激、焦虑以及类似状况。这些状况可以是急性状况 或者慢性状况。
可用(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子和(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷 离子以外的治疗剂的组合来治疗受治疗者。在这些情况下，(S)-7，8-饱和 -4，5-环氧-吗啡烷离子和其他的治疗剂以足够接近的时间施用，以使受治疗 者通常同时经历所预期的各种药剂的效应。在一些实施方案中，(S)-7，8-饱 和-4，5-环氧-吗啡烷离子在时间上将第一个被给药，在一些实施方案中在时 间上是第二个，并且还在一些实施方案中是同时的。如下文更加详细地讨 论，本发明涵盖了药物制剂，其中(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子是以包 含另一种药剂的制剂来施用。包括固体、半固体、液体、控释和其他这样 的制剂。
可以和(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子一起成为预防和治疗方案的 一部分的一类重要的治疗剂是阿片样物质。使用本发明的(S)-7，8-饱和-4，5- 环氧-吗啡烷离子和阿片样物质的组合可产生对胃肠通过的增强的和明显 协同的抑制。因此，本发明提供含有(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子和一 种或多种阿片样物质的组合的药物组合物。这将允许剂量的改变。例如， 如果在治疗某些外周介导的疾患中需要较低剂量的阿片样物质，则可通过 与(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的治疗组合来实现。
阿片样物质可以是任何药学上可接受的阿片样物质。常见的阿片样物 质是选自由以下组成的组的阿片样物质：阿芬太尼、阿尼利定、阿西马多 林、布马佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、二乙酰吗啡(海洛 因)、饱和可待因、地芬诺酯、非多托秦、芬太尼、富马曲胺、氢可酮、氢 吗啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡诺、洛哌丁胺、杜冷丁(哌替啶)、 美沙酮、吗啡、吗啡-6-葡糖苷酸、纳布啡、烯丙吗啡、鸦片、羟考酮、羟 吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲 美布汀和曲马多。
根据要达到的预期效应，阿片样物质可肠胃外施用或其他全身性途径 施用以影响中枢神经系统(CNS)和外周阿片样受体。阿片样物质和本发明 的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的组合的预期效应可以是预防或治疗 腹泻，预防或治疗来自任何原因或病因的疼痛，包括预防或治疗外周痛觉 过敏。当适应症是预防或治疗外周痛觉过敏时，需要提供没有伴随的CNS 效应的阿片样物质，或可选地局部或区域施用阿片样物质，以使阿片样物 质基本不穿过血脑屏障，但提供了对外周阿片样受体的作用。
与本发明的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子组合以特别用于预防或 治疗腹泻或预防或治疗外周痛觉过敏的阿片样物质包括但不限于：
(i)洛哌丁胺[盐酸4-(对氯苯基)-4-羟基-N-N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌 啶丁酰胺]]，洛哌丁胺类似物和如本文定义的相关化合物[参见美国专利第 3,884,916号和第3,714,159号；另参见美国专利第4,194,045、4,116,963、 4,072,686、4,069,223、4,066,654号]，洛哌丁胺的N氧化物及其类似物、 代谢物和前药，以及如本文定义的相关化合物[另参见美国专利第4,824,853 号]，并且相关的化合物诸如如下的(a)、(b)和(c)：
(a)如本文定义的4-(芳酰基氨基)吡啶-丁酰胺衍生物和其N氧化物[另 参见美国专利第4,990,521号]；
(b)5-(1，1-二苯基-3-(5-或6-羟基-2-氮杂二环-(2.2.2)辛-2-基)丙基)-2-烷 基-1，3，4-噁二唑，5-(1，1-二苯基-4-(环氨基)丁-2-反式(S)-烯-1-基)-2-烷基 -1，3，4-噁二唑，2-[5-(环氨基)-乙基-10，11-饱和-5H-二苯并[a，d]-环庚-5-基]-5- 烷基-1，3，4-噁二唑]和相关化合物[参见美国专利第4,013,668、3,996,214和 4,012,393号]
(c)2-取代-1-氮杂二环[2，2，2]辛烷[参见美国专利第4,125,531号]；
(ii)3-羟基-7-氧代吗啡烷和3-羟基-7-氧代异吗啡烷[参见例如美国专利 第4,277,605号]
(iii)如本文所提供的脒脲[另参见美国专利第4,326,075、4,326,074、 4203,920、4,060,635、4,115,564、4,025,652号]和2-[(氨基苯基和酰氨基苯 基)氨基]-1-氮杂环烷烃[参见美国专利第4,533,739号]；
(iv)美克法胺[H-L-Ty(R)-D-Ala-Bly-L-Phe-N(Me)Met-NH2；参见例如美 国专利第4,430,327号；Burkhart等人(1982)Peptides 3-869-871；Frederickson 等人(1991)Science 211：603-605]和不穿过血脑屏障的其他合成阿片样肽， 诸如H-Ty(R)-D-Nva-Phe-Orn-NH2、H-Ty(R)-D-N1e-Phe-Orn-NH2、 H-Ty(R)-D-Arg-Phe-A2bu-NH2、H-Ty(R)-D-Arg-Phe-Ly(S)-NH2和 H-Ly(S)-Ty(R)-D-Arg-Phe-Ly(S)-NH2[参见美国专利第5,312,899号；另参见 Gesellchen等人(1981)Pept.：Synth.，Struct.，Funct.，Proc.Am.Pept.Symp.， 第7期；Rich等人，(编辑)，Pierce Chem.Co.，Rochford，Ill.，第621-62页]
(v)如在美国专利第5,236,947号中所定义的丙胺以及类似物。
本发明的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子还可与其他止泻化合物和 组合物组合用于治疗腹泻。例如，(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子可以与 已知止泻药组合施用于受治疗者。两个或多个化合物可以以混合物的形式 施用，或使用相同或不同的施用途径分别地施用化合物。已知止泻药包括， 例如洛哌丁胺、洛哌丁胺类似物、洛哌丁胺的N氧化物及其类似物、代谢 物和前药，地芬诺酯、西沙比利、抗酸药、氢氧化铝、硅酸镁铝、碳酸镁、 氢氧化镁、碳酸钙、聚卡波非、二甲基硅油、莨菪碱、阿托品、呋喃唑酮、 地芬诺辛、奥曲肽、兰索拉唑、高岭土、果胶、活性炭、磺胺脒、琥珀酰 磺胺噻唑、酞磺胺噻唑、铝酸铋、碱式碳酸铋、次枸橼酸铋、枸橼酸铋、 枸橼酸铋钾、酒石酸铋、碱式水杨酸铋、碱式硝酸铋和碱式没食子酸铋、 鸦片酊(止痛剂)、草药以及植物源止泻药。
可与本发明的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子一起成为治疗方案的 部分的其他治疗剂是肠过敏综合征(IBS)剂、抗生素、抗病毒剂、抗真菌 剂、抗感染剂、包括抗组胺剂的抗炎剂、血管收缩剂、止泻药以及类似药 物。
可与(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子组合使用的IBS治疗剂包括但 不限于苯并二氮卓类化合物、解痉药、选择性5-羟色胺再吸收抑制剂 (SSRI)、缩胆囊素(CCK)受体拮抗剂、促胃动素受体激动剂或拮抗剂、 自然杀伤细胞(NK)受体拮抗剂、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体 激动剂或拮抗剂、促生长素抑制素受体激动剂、抗酸药、GI弛缓药、抗 气化合物、含铋制品、戊聚糖多硫酸酯、止吐多巴胺D2拮抗剂、前列腺 素E类似物、促性腺素释放激素类似物(亮丙瑞林)、促肾上腺皮质激素-1 拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂、缩胆囊素-1拮抗剂、β-阻断剂、抗食管 反流剂、抗毒蕈碱剂、止泻药、抗炎剂、抗蠕动剂、5HT1激动剂、5HT3 拮抗剂、5HT4拮抗剂、5HT4激动剂、胆汁盐螯合剂、容积性药剂、α2-肾 上腺素能激动剂、矿物油、抗抑郁剂、草药。
IBS治疗剂的具体实例包括但不限于以下：
苯并二氮卓化合物和类似物，例如和 其通过与A型γ-氨基丁酸(GABA)受体(GABAA) 的相互作用而起作用来抑制发作。
SSRI，例如氟伏沙明；氟西汀；帕罗西汀；舍曲林；西酞普兰；文拉 法辛；西文氯胺；度洛西汀；米那普仑；奈法唑酮；和氰基度硫平 (cyanodothiepin)(参见The Year Drugs News(年度药物新闻)，Prous J.R.， 1995年版，第47-48页)和WO 97/29739。
CCK受体拮抗剂，例如地伐西匹；氯戊米特；右氯谷胺 (dexioxiglumide)；氯谷胺，D′Amato，M.等人，Br.J.Pharmacol.卷102(2)，第 391-395页(1991)；Cl 988；L364,718；L3637260；L740,093和LY288,513； CCK受体拮抗剂，公开于美国专利第5,220,017号，Bruley-De(S)-Varannes， S等人，Gastroenterol.Clin.Biol.第15卷(10)9，第744-757页(1991)和 Worker C：EUPHAR′99-Second European Congress of Pharmacology(Part IV) Budapest，Hungary Iddb Meeting Report 1999年7月3-7日。
促胃动素受体激动剂或拮抗剂，包括例如促胃动素激动剂ABT-269(红 霉素，8，9-二脱氢-N-二甲基脱氧代-4″，6，12-三脱氧-6，9-环氧-N-乙基)、脱(N 甲基)-N-乙基-8，9-脱水红霉素A)和脱(N-甲基)-N-异丙-8，9脱水红霉素A)， Sunazika T.等人，Chem.Pharm.Bull.，第37卷(10)，第2687-2700页(1989)； A-173508(Abbot Laboratories)；促胃动素拮抗剂(Phe3，Leu-13)猪促胃动素， 第214次美国化学学会(ACS)会议(第V部分)；Highlights from Medicinal Chemistry Poster Session(药物化学海报论文的要闻)，9月10号，星期三，Las Vegas，Nevada，(1997)，Iddb Meeting Report 9月7-11(1997)；和ANQ-1 1 125， Peeters T.L.等人，Biochern.Biophys.Res.Commun.，第198卷(2)，第 411-416页(1994)。
NK受体拮抗剂，包括例如FK 888(Fujisawa)；GR 205171(Glaxo Wellcome)；LY 303870(Lilly)；MK 869(Merck)；GR82334(Glaxo Wellcome)；L758298(Merck)；L 733060(Merck)；L 741671(Merck)；L 742694(Merck)；PD 154075(Parke-Davis)；S1 8523(Servier)；S1 9752 (Servier)；OT 7100(Otsuka)；WIN 51708(Sterling Winthrop)；NKP-608A； TKA457；DNK333；CP-96345；CP-99994；CP122721；L-733060；L-741671； L742694；L-758298；L-754030；G(R)-203040；G(R)-205171；RP-67580； RP(R)-100893(达匹坦)；RP(R)-107880；RP(R)-111905；FK-888； SDZ-NKT-343；MEN-10930；MEN-11149；(S)-18523；(S)-19752；PD-154075 (CAM-4261)；S(R)-140333；LY-303870(拉奈匹坦)；EP-00652218； EP00585913；L-737488；CGP-49823；WIN-51708；S(R)-48968(沙瑞度坦)； S(R)-144190；YM383336；ZD-7944；MEN-10627；G(R)-159897； RP(R)-106145；PD-147714(CAM-2291)；ZM253270；FK-224；MDL-1 05212A；MDL-105172A；L-743986；L-743986类似物；(S)-16474；S(R)-1 42801(奥沙奈坦)；PD-161182；SB-223412；和SB-222200。
CRF受体激动剂或拮抗剂，例如，如WO 99/40089公开的AXC 2219、 Antalarmin、NGD 1、CRA 0165、CRA 1000、CRA 1001。
促生长素抑制素受体激动剂，例如奥曲肽、伐普肽、兰瑞肽。
抗炎化合物，特别是免疫调节型抗炎化合物，例如NSAIDS；肿瘤坏 死因子(TNF，TNFa)抑制剂；巴利昔单抗(例如)；达珠单抗 (例如)；英夫利昔单抗(例如)；依那西普(例如 )；麦考酚酸吗乙酯(例如)；硫唑嘌呤(例如 )；他克莫司(例如)；类固醇；甲氨蝶呤和GI抗 炎剂，例如，柳氮磺胺吡啶(例如)；奥柳氮(例如 )；和美沙拉明(例如)。
抗酸药，诸如铝和镁抗酸药；及氢氧化钙，诸如
抗气化合物，例如以商品名和市售的二甲 基硅油；以及酶制品，包括和
含铋制品，例如碱式水杨酸铋，还称为
戊聚糖多硫酸酯，肝素样大分子糖衍生物，其在化学上和结构上类似 于氨基葡聚糖，以商品名市售。
止吐多巴胺D2拮抗剂，包括例如多潘立酮。
前列腺素E类似物、促性腺素释放激素类似物(亮丙瑞林)、促肾上腺 皮质激素-1拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂、缩胆囊素-1拮抗剂、β-阻断 剂。
抗食管反流剂包括但不限于
解痉药和抗毒蕈碱剂包括但不限于双环胺、奥昔布宁(oxybutyin)(例如 盐酸奥昔布宁)、托特罗定(例如酒石酸托特罗定)、阿尔维林、辛托品、阿 托品(例如硫酸阿托品)、颠茄、后马托品、甲溴后马托品、莨菪碱(例如 硫酸莨菪碱)、甲基东莨菪碱、东莨菪碱(例如盐酸东莨菪碱)、可利啶、 西托铵(cimetropium)、己环铵、匹维铵(pinaverium)、奥替铵(otilonium)、 格隆铵和美贝维林。
止泻药包括但不限于异丙托铵、异丙酰胺、甲哌佐酯、丙胺太林、羟 苄利明、哌仑西平、地芬诺酯(例如盐酸地芬诺酯)、硫酸阿托品、盐酸阿 洛司琼、盐酸地芬诺辛、碱式水杨酸铋、嗜酸乳酸杆菌、曲美布汀、阿西 马多林和醋酸奥曲肽。
抗炎剂还包括但不限于美沙拉明、柳氮磺胺吡啶、巴柳氮二钠、氢化 可的松和奥柳氮钠。
5HT1激动剂包括但不限于丁螺环酮。
5HT3拮抗剂包括但不限于昂丹司琼、西兰司琼和阿洛司琼。
5HT4拮抗剂包括但不限于哌波色罗(piposcrod)。
5HT4激动剂包括但不限于替加色罗(例如马来酸替加色罗)和普卡洛必 利(povcalopride)。
抗抑郁剂包括但不限于地昔帕明(desiprimine)、阿米替林、丙咪唑 (imiprimine)、氟西汀和帕罗西汀。
其它的IBS治疗剂包括右氯谷胺、TAK-637、他奈坦、SB 223412、 AU 244、神经营养因子-3、GT 160-246、免疫球蛋白(IgG)、雷莫拉宁、利 福昔明(risaxmin)、二甲基硅油、达非那新(darifenacine)、扎非那新、氯谷 胺、米索前列醇(misoprostil)、亮丙瑞林、多潘立酮、促生长素抑制素类似 物、苯妥英、NBI-34041、沙瑞度坦和右氯谷胺。
抗生素包括但不限于四环素类抗生素，诸如氯四环素、土霉素、四环 素、去甲基氯四环素、美他环素、多西环素、米诺环素和罗利环素；诸如 卡那霉素、阿米卡星、庆大霉素C1a、C2、C2b或C1、西索米星、奈替米星、 大观霉素、链霉素、妥布霉素、新霉素B、地贝卡星和硫酸卡那霉素B； 大环内酯类，诸如麦里多霉素和红霉素；林可霉素类，诸如克林霉素和林 可霉素；分别具有6β-或7β-酰氨基的青霉烷酸(6-APA)-和头孢烷酸 (7-ACA)-衍生物，所述6β-或7β-酰氨基存在于发酵、半合成或全合成上 可获得的6β-酰基氨基青霉烷酸或7β-酰基氨基头孢烷酸衍生物中和/或在3 位修饰的7β-酰基氨基头孢烷酸衍生物，诸如以名称青霉素G或V而闻 名的青霉烷酸衍生物，诸如苯氧乙基青霉素、丙匹西林、萘夫西林、氧霉 素(oxycillin)、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、环青霉素、依匹西林、美 西林、甲氧西林、阿洛西林、磺苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、 卡茚西林、叠氮青霉素或环己西林、以及以下述名称闻名的头孢菌素衍生 物：头孢克洛、头孢呋辛、头孢氮氟(cefazlur)、头孢乙氰、头孢唑林、头 孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢格来星、头孢西丁、头孢利素、头孢磺啶、头 孢替安、头孢他定(ceftazidine)、头孢尼西、头孢噻肟、头孢甲肟、头孢 唑肟、头孢噻吩、头孢拉定、头孢孟多(cefamandol)、头孢唑酮(cephanone)、 头孢匹林、头孢沙定(cefroxadin)、头孢曲嗪、头孢吡酮、头孢曲松(ceftrixon) 和头孢雷特(ceforanid)；以及克拉维烷、青霉烯和碳青霉烯(carbapenen) 类型的其他β-内酰胺抗生素，诸如拉氧头孢、克拉维酸、诺卡氏菌素 (nocardicine A)、舒巴坦、氨曲南和沙纳霉素；以及其他抗生素包括比环霉 素、新生霉素、氯霉素或甲砜霉素、利福平、磷霉素、粘菌素和万古霉素。
抗病毒剂包括但不限于核苷类似物、非核苷逆转录酶抑制剂、核苷逆 转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂，包括以下药物：醋孟南； 无环鸟苷；无环鸟苷钠；阿德福韦；阿洛夫定；阿韦舒托；盐酸金刚烷胺； 阿拉诺丁；阿立酮；甲磺酸阿替韦啶；阿夫立定；西多福韦；西潘茶碱； 盐酸阿糖胞苷；甲磺酸地拉韦定；地昔洛韦；地达诺新；二噁沙利；依度 尿苷；恩韦拉登；恩韦肟；泛昔洛韦；盐酸法莫汀；非西他滨；非阿尿苷； 磷利酯；膦甲酸钠；膦乙酸钠；更昔洛韦；更昔洛韦钠；碘苷；茚地纳韦； 凯托沙；拉米夫定；洛布卡韦；lopinovir；盐酸美莫汀；美替沙腙；尼非 那韦；奈韦拉平；喷昔洛韦；吡罗达韦；利巴韦林；盐酸金刚乙胺；利托 那韦；甲磺酸沙奎那韦；盐酸索金刚胺；索立夫定；维司托隆；司他夫定； 替诺福韦；盐酸替洛龙；曲氟尿苷；盐酸伐昔洛韦；阿糖腺苷；磷酸阿糖 腺苷；磷酸阿糖腺苷钠；韦罗肟；扎西他滨；泽瑞特；齐多呋定(AZT)； 和净韦肟。
抗感染剂包括但不限于，盐酸二氟沙星；月桂基溴化异喹啉氮鎓；拉 氧头孢二钠；奥硝唑；喷替米星；盐酸沙氟沙星；HIV和其他逆转录病毒 的蛋白酶抑制剂；HIV和其他逆转录病毒的整合酶抑制剂；头孢克洛(希 克劳)；无环鸟苷(zovirax)；诺氟沙星(noroxin)；头孢西丁(美福仙)；头 孢呋辛酯(新菌灵)；环丙沙星(cipro)；盐酸氨基吖啶；苄索氯铵：硫双二 氯酚钠；溴氯唑酮；过氧化脲；西他氯铵；西吡氯铵：盐酸洗必泰；氯碘 羟喹；度米芬；芬替克洛；氯氟哒唑(fludazonium chloride)；碱性品红；呋 喃唑酮；龙胆紫；哈喹诺；六氯酚：过氧化氢；鱼石脂；咪癸碘；碘；异 丙醇；醋酸磺胺米隆；美拉林钠；氯酚汞；氯化氨汞；甲基苄索氯铵；硝 呋醛；硝甲酚汞；盐酸奥替尼啶；奥昔氯生；奥昔氯生钠；樟脑对氯酚； 高锰酸钾；聚维酮碘；氯司帕唑(sepazonium chloride)；硝酸银；磺胺嘧啶 银；氯氧三嗪；硫汞苯磺钠；硫柳汞：曲氯新钾。
抗真菌剂(抗生素)包括：多烯(诸如两性霉素B、杀假丝菌素、制皮菌 素、菲律宾菌素、制霉色基素、曲古霉素、哈霉素、鲁斯霉素、美帕曲星、 游霉素、制霉菌素、培西洛星、表霉素；和其他抗真菌剂，诸如重氮丝氨 酸、灰黄霉素、寡霉素、吡咯尼群、癣可宁、杀结核菌素和绿木霉素。合 成抗真菌剂包括：丙烯胺，诸如萘替芳和特比萘芬；咪唑，诸如联苯苄唑、 布康唑、氯登妥因、氯米达唑、氯康唑、克霉唑、益康唑、恩康唑、芬替 康唑、异康唑、酮康唑、咪康唑、奥莫康唑、硝酸奥昔康唑、硫康唑和噻 康唑；三唑，诸如氟康唑、伊曲康唑、特康唑。其他抗真菌剂包括吖啶琐 辛、阿莫罗芬、珍尼柳酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、chlophenesin、环吡司、 氯羟喹、科帕腊芬内特(coparaffinate)、地吗唑、饱和氯(saturatedchloride)、 依沙酰胺、氟胞嘧啶、哈利他唑、海克替啶、氯氟卡班、硝呋拉太、碘化 钾、丙酸酯、丙酸、吡硫翁、水杨酰苯胺、舒苯汀、替诺尼唑、托西拉酯、 托林达酯、托萘酯、3′，4′，5′，5，7-五羟黄酮、苄硫噻二嗪乙酸和十一烯酸。抗 真菌剂还包括棘球白素类或抗真菌剂，包括卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬 净、aminocandin以及类似物。
血管收缩剂包括但不限于肾上腺素、去甲肾上腺素、伪麻黄碱、苯肾 上腺素、羟甲唑啉、丙己君、萘唑啉、四氢唑林(tetrahydrolozine)、赛洛唑 啉(xylometazonline)、乙基去甲肾上腺素、甲氧明、phenylhexedrine、美 芬丁胺、间羟胺、多巴胺、地匹福林、norphedrine和西拉唑啉(ciraxzoline)， 其可有利地用于本文的组合物和方法。它们的使用可以辅助减少活性抗痛 觉过敏剂的全身性递送。
本发明的药物制品，当单独或以混合物使用时，是以治疗上有效的量 施用。治疗上有效的量将通过以下讨论的参数确定；但是，在任何情况下， 它是建立有效治疗具有本文描述的疾患之一的受治疗者的药物水平的量， 所述受治疗者诸如人类受治疗者。有效的量指延迟所治疗的疾患或与之相 关的症状的发作，降低其严重性或完全地抑制它们，降低它们进展或完全 阻断它们的发作或进展所必要的单一或多剂量的量或递送率。在腹泻的病 例中，有效的量可以是，例如导致以下情况中的一种或多种的量：1)降低 排便频率；2)增加粪便的稠度，和/或3)将排便量减少至每天小于200g。在 一个实施方案中，有效的量是导致每天排便3次或更少，优选每天2次或 更少，更优选每天排便1次的量。在某些实例中，根据施用模式，所述量 足以在施用(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的12小时、10小时、8小时、 6小时、4小时、2小时、1小时内以及甚至施用后立即减少排便。静脉内 施用可产生即时效应。在恢复胃肠功能中，有效的量可以是，例如增加口 -盲肠通过时间所必要的量。为了控制或治疗疼痛，有效的量可以是，例如 足以使受治疗者更加舒适的量，所述舒适通过主观标准、客观标准或两者 来确定。在外周痛觉过敏的病例中，有效的量可以是，例如缓解外周痛觉 过敏的症状(诸如对疼痛过敏或瘙痒症)的量。为了预防或治疗炎症，有效 的量可以是，例如足以减少或降低与炎症相关的发红(redness)、肿胀或组 织损伤，或增加受影响区域(诸如关节)的移动性的量。当施用于受治疗者 时，有效的量将理所当然地取决于所治疗的特定疾患；疾患的严重性；个 体患者参数，包括年龄、身体状况、大小和体重；同时进行的治疗；治疗 的频率；以及施用模式。这些因素是本领域普通技术人员所公知的，并且 仅用常规实验便可获取(addressed)。
本发明的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的口服剂量可以从每天约 0.05至约40mg/kg、从0.05至约20mg/kg、从约0.05至约10mg/kg或从 约0.05至约5mg/kg体重。根据施用是弹丸式的还是随时间扩散(例如静 脉内滴注)的施用，肠胃外施用(包括静脉内和皮下施用)可以是从约0.001 至1.0mg/kg、从约0.01至1.0mg/kg或从约0.1至1.0mg/kg体重。范围从 约0.05至0.5mg/kg体重的剂量可产生所需的效果。根据施用方式，可适 当地调节剂量以达到所需的局部或系统的药物水平。例如，预期肠溶衣制 剂的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的口服施用的剂量比即时释放的口 服制剂少。在该剂量时患者响应不足的情况下，可以患者耐受力允许的程 度使用甚至更高剂量(或通过不同的更局域化的递送途径的有效更高的剂 量)。预期每天多剂量以达到化合物的适当的系统水平。适当的系统水平可 通过例如患者最大或持续的药物血浆水平的测量来确定。“用量”和“剂 量”本文可互换使用。
可使用多种施用途径。所选的特定方式将自然取决于所选药物的特定 组合、所治疗或预防的病症的严重性、患者的健康状况以及治疗效力所需 的剂量。一般来说，可使用医学上可接受的任何施用方式实施本发明方法， 医学上可接受的施用方式意为产生活性化合物的有效水平而不会导致临 床上不可接受的不利作用的任何方式。这样的施用方式包括口服、直肠、 局部、经皮、舌下、静脉输注、经肺、动脉内、脂肪组织内、淋巴内、肌 肉内、腔内、气溶胶、经耳(例如经滴耳液)、鼻内、吸入、关节内、无针 注射、皮下或皮内(例如，经皮)递送。对于连续输注，可使用患者自控镇 痛(PCA)装置或可植入式药物递送装置。口服、直肠或局部的施用对于预 防性或长期治疗是重要的。优选的直肠递送方式包括以栓剂或灌肠洗剂 (enema wash)施用。
药物制品可以单位剂量形式方便地给与并可通过药学领域内熟知的 任何方法制备。所有方法都包括使本发明化合物与构成一种或多种助剂的 载体结合的步骤。通常，组合物如下制备：使化合物均一并紧密地与液态 载体、细碎的固态载体、或两者结合，之后如果需要，将产品成形。
当被施用时，本发明的药物制品以药学上可接受的组合物来使用。这 些制品常规包括盐、缓冲剂、防腐剂、相容性载体、润滑剂(lubricant)、 以及任选的其它治疗成分。当用于医疗时，盐应为药学上可接受的，但非 药学上可接受的盐也可方便地用来制备其药学上可接受的盐因而不排除 在本发明的范围之外。这些药理和药学上可接受的盐包括但不限于由以下 酸制备的那些：氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、乙酸、水 杨酸、对甲苯磺酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、琥珀酸、萘-2-磺酸、 扑酸、3-羟基-2-萘羧酸和苯磺酸。
应当知道的是当提到7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子，(R)-和(S)-7，8-饱 和-4，5-环氧-吗啡烷离子和本发明的治疗剂时，意指包含其盐。这样的盐具 有本领域的人或一般技术人员所熟知的物类。当用于药物制品时，盐优选 为用于人类时药学上可接受的。溴化物是这种盐的实例。
本发明的药物制品可包括或被稀释于药学上可接受的载体。如本文所 用的，术语“药学上可接受的载体”意指一种或多种相容性固态或液态填 料、稀释剂或包封物质，其适于对人类或其他哺乳动物例如非人类灵长类、 犬、猫、马、牛、绵羊、猪或山羊施用。术语“载体”意指有机或无机组 分，天然的或合成的，活性组分可与其组合以方便使用。载体能够以没有 将显著损害所需药物效力或稳定性的相互作用的方式与本发明的制品以 及彼此混合。适于口服施用、栓剂、胃肠外施用等的载体制剂可在 Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，PA 找到。
制剂可包括螯合剂、缓冲剂、抗氧化剂，以及任选地包括等渗剂，优 选地包括pH调节剂或渗透增强剂。
螯合剂包括，例如，乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物、柠檬酸及其衍 生物、烟酰胺及其衍生物、去氧胆酸钠及其衍生物、以及L-谷氨酸、N，N 二乙酸及其衍生物。EDTA衍生物包括乙二胺四乙酸二钾，乙二胺四乙酸 二钠，乙二胺四乙酸二钠钙、乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸三钠和乙二 胺四乙酸钾。
缓冲剂包括选自由柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸钠、乙酸、磷酸钠和磷酸、 抗坏血酸钠、酒石酸、马来酸、甘氨酸、乳酸钠、乳酸、抗坏血酸、咪唑、 碳酸氢钠和碳酸、琥珀酸钠和琥珀酸、组氨酸、苯甲酸钠和苯甲酸，或其 组合组成的组的那些物质。
抗氧化剂包括选自由抗坏血酸衍生物、丁基化羟基苯甲醚、丁化羟基 甲苯、没食子酸烷基酯、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、巯基 乙酸钠、甲醛合次硫酸氢钠、生育酚及其衍生物、一硫代甘油和亚硫酸钠 组成的组的那些物质。优选的抗氧化剂是一硫代甘油。
等渗剂包括选自由氯化钠、甘露醇、乳糖、右旋糖、甘油和山梨醇组 成的组的那些物质。
可与本发明组合物一起使用的防腐剂包括苄基醇、对羟基苯甲酸酯、 硫柳汞、氯丁醇并优选氯化苯甲烃铵。通常，防腐剂以最多约2％重量的 浓度存在于组合物中。而防腐剂的确切浓度将根据预期用途而变化并容易 被本领域技术人员所确定。
本发明化合物可以冻干的组合物制备，优选地在有冷冻保护剂例如甘 露醇、乳糖、蔗糖、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷存在下。产生6.0或更低的 重构pH的冷冻保护剂是优选的。因此本发明提供本发明治疗剂的冻干制 品。该制品可包括冷冻保护剂，例如甘露醇或乳糖、其优选在水中为中性 或酸性。
药剂的口服、胃肠外或栓剂制剂是众所周知并可商业上获得的。可将 本发明的治疗剂加至这些熟知的制剂。治疗剂可以溶液或半固体溶液被一 起混合在这些制剂中，可以在这些制剂内的悬浮液提供或可包含于这些制 剂中的颗粒中。
包含本发明治疗剂并任选地包含一种或多种其他活性剂的产品可被 设计为口服剂量。口服剂量可以是液态、半固态或固态的。阿片样物质任 选地包含于口服剂量。可将口服剂量设计为在其他药剂(和/或阿片样物质) 之前，之后或同时释放本发明的治疗剂。可将口服剂量设计为使本发明的 治疗剂和其他药剂完全在胃中释放、部分在胃中和部分在肠中释放、在肠 中释放、在结肠中释放、部分在胃中释放或完全在结肠中释放。还可设计 口服剂量以借此将本发明治疗剂的释放限制在胃或肠中而不如此限制其 他活性剂的释放或其他活性剂释放的限制不同于本发明治疗剂。例如，本 发明治疗剂可以是含于药丸或胶囊中的肠溶衣包被的核或小丸，该药丸或 胶囊首先释放其他药剂并且只在本发明治疗剂穿过胃并进入肠中后释放 本发明治疗剂。本发明治疗剂还可存在于持续释放的材料中，借此本发明 治疗剂遍布胃肠道释放而其他药剂以相同或不同的时间表释放。本发明治 疗剂释放的同样的目标可通过与肠溶衣包被的本发明治疗剂结合的本发 明治疗剂的即时释放来达到。在这些实例中，其他药剂可在胃中、遍布胃 肠道或只在肠中即时释放。
可用于实现这些不同释放特征的材料是本领域内那些一般技术人员 所熟知的。通过具有在胃中溶解的粘合剂的常规片剂，即时释放是能得到 的。在胃的pH下溶解或在升温时溶解的包衣将实现同样的目的。使用常 规肠溶包衣例如在肠(而不是胃)的pH环境下溶解的pH敏感性包衣或随时 间溶解的包衣可实现只在肠中的释放。通过使用持续释放材料和/或即时释 放系统和持续和/或延迟的肠内释放系统的组合(例如，在不同pH下溶解的 小丸)可实现遍布胃肠道的释放。
在需要首先释放本发明治疗剂的情况下，本发明的治疗剂可在任何适 合控释制剂的表面上包衣，所述制剂在适用于这些包衣并允许本发明治疗 剂释放的任何药学上可接受的载体中，所述载体为例如常规用于控释的温 度敏感性药学上可接受的载体。其它置于体内时溶解的包衣是本领域那些 一般的技术人员所熟知的。
本发明的治疗剂还可被混合遍布于控释制剂，借此，它在其他药剂之 前，之后或同时释放。本发明的治疗剂可以是游离的，也就是说，溶解于 制剂的材料中。本发明的治疗剂还可以囊的形式，例如蜡包衣的微丸散布 于制剂的材料中。可将包衣的小丸制成基于温度、pH、或其他类似条件而 即时释放本发明的治疗剂。还可将小丸设计为延迟本发明治疗剂的释放， 给其它药剂一段时间以在本发明治疗剂发挥其作用之前起作用。还可将本 发明治疗剂小丸设计成以实际上任何持续释放的方式释放本发明治疗剂， 所述持续释放方式包括使用现有技术并为本领域普通技术人员熟知的材 料、显示出一级释放动力学或反曲级(sigmoidal order)释放动力学的方式。
本发明治疗剂还可包含于控释制剂中的核中。所述核具有上文就小丸 描述的性质的任何一个或任何组合。本发明的治疗剂可，例如，在由材料 包衣的核中，分散遍布于材料，包衣于材料上或者吸附或遍布材料。
应当知道的是小丸或核可以是实际上任何类型。它们可以是由释放材 料包衣的药物，散布于材料的药物、吸附至材料中的药物等等。材料可是 可腐蚀的或不可腐蚀的。
可以颗粒提供本发明的治疗剂。本文所用的颗粒意指可完全或部分由 本发明的治疗剂或本文描述的其它药剂组成的纳米或微米颗粒(或在某些 实例中更大)。颗粒可在由包衣(包括但不限于肠溶包衣)包围的核中含有治 疗剂。治疗剂还可以分散遍布颗粒中。治疗剂还可以吸附入颗粒中。颗粒 可具有任何等级的释放动力学，包括零级释放、一级释放、二级释放、延 迟释放、持续释放、即时释放及其任何组合等等。除治疗剂之外，颗粒可 包括常规用于药学和医学领域的那些材料的任何一种，所述材料包括但不 限于可腐蚀的，不可腐蚀的，可生物降解的或非可生物降解的材料或其组 合。颗粒可以是含有溶液形式或半固体状态的拮抗剂的微胶囊。颗粒可具 有实际上任何形状。
非生物可降解和生物可降解聚合物材料可被用于制造递送治疗剂的 颗粒。这样的聚合物可以是天然或合成的聚合物。基于释放所需要的时间 段选择聚合物。尤其感兴趣的生物粘附聚合物包括H.S.Sawhney，C.P. Pathak和J.A.Hubell于Macromolecules，(1993)26：581-587中描述的可生 物溶蚀的水凝胶，其教导并入本文。这些包括聚透明质酸、酪蛋白、明胶、 明胶蛋白、聚酸酐、聚丙烯酸、藻酸盐、壳聚糖、聚(甲基丙烯酸甲酯)、 聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲 基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基 丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)和聚 (丙烯酸十八酯)。
治疗剂可被包含于控释系统中。术语“控释”意指任何含有药物的制 剂，其中药物从制剂释放的方式和特征是受控的。这是指即时和非即时释 放制剂，非即时释放制剂包括但不限于持续释放和延迟释放制剂。术语“持 续释放”(也称为“延长释放”)是以其常规含义使用的，指在一段延长的 时间提供了药物的逐渐释放，并且优选，但不是必需地，在一段延长的时 间内产生大致上恒定的药物血液水平的药物制剂。术语“延迟释放”是以 其常规含义使用的，指在制剂的施用和药物的释放之间具有时间延迟的药 物制剂。“延迟释放”可包括或可不包括药物在一段延长时间内的逐渐释 放，并因此可以是或可以不是“持续释放”。这些制剂可用于任何形式的 施用。
具体用于胃肠道的递送系统粗略分为三种类型：第一种是设计为响应 例如pH变化而释放药物的延迟释放系统；第二种是设计为在预定时间之 后释放药物的定时释放系统；和第三种是利用胃肠道下半部分中大量肠细 菌的微生物酶系统(例如在结肠定点释放的制剂)。
延迟释放系统的一个实例是使用例如丙烯酸或纤维素包衣材料并随 pH变化而溶解的延迟释放系统。由于制备容易，已有许多关于这种“肠溶 包衣”的报道。通常，肠溶包衣是穿过胃而没有在胃中释放大量药物(即在 胃中释放少于10％，5％甚至1％)并且在肠道中充分崩解(通过与大致中性 或碱性肠液接触)以容许活性剂穿过肠道壁运输(主动或被动)的包衣。
用于确定包衣是否归类为肠溶包衣的各种体外实验已被公布在不同 国家的药典中。一个实例为在36℃至38℃与人造胃液例如pH 1的HCl接 触时至少2小时内保持完整，而之后在人造肠液例如pH 6.8的KH2PO4缓 冲液中在30分钟内崩解的包衣。一个这样的熟知的系统是可商业获得并 已由Behringer，Manchester University，Saale Co.报道的EUDRAGIT材料， 以及类似物。下文会进一步讨论肠溶包衣。
Fujisawa Pharmaceutical Co.，Ltd.的Time Erosion System(TES)和R.P. Scherer.的Pulsincap代表了定时释放系统。按照这些系统，药物释放的位 点由胃肠道内制剂运输的时间决定。由于胃肠道内制剂的运输受到胃排空 时间的很大影响，因此有些定时释放系统也是肠溶包衣的。
利用肠细菌的系统可被分为Ohio University的研究小组(M.Saffran 等人，Science，第233卷：1081(1986))和Utah University的研究小组(J. Kopecek等人，Pharmaceutical Research，9(12)，1540-1545(1992))所报道的 利用了肠细菌产生的偶氮还原酶对偶氮芳族聚合物的降解的那些系统；以 及Hebrew University的研究小组(未审查的基于PCT申请的已公布的日本 专利申请第5-50863号)和Freiberg University的研究小组(K.H.Bauer等 人，Pharmaceutical Research，10(10)，S218(1993))所报道的利用了肠细菌的 β半乳糖苷酶对多糖的降解的那些系统。此外，还包括Teikoku Seiyaku K. K(未审查的已公布的日本专利申请第4-217924号和未审查的已公布的日 本专利申请第4-225922号)所报道的利用了可由壳聚糖酶降解的壳聚糖的 系统。
肠溶包衣通常但不必须是聚合材料。优选的肠溶包衣材料包括生物可 降解的，逐渐水解的和/或逐渐水溶的聚合物。“包衣重量”或每个胶囊的 包衣材料的相对量一般决定了摄食和药物释放之间的时间间隔。任何包衣 都应当以足够的厚度来应用以便肠溶包衣不会在pH低于约5的胃肠液中 溶解，而在pH约5和以上时溶解。预期表现出pH依赖性溶解特征的任何 阴离子聚合物可被用作本发明的实践中的肠溶包衣。具体的肠溶包衣材料 的选择将取决于以下特性：对胃中的溶解和崩解的抗性；在胃中时对胃液 和药物/载体/酶的不渗透性；在目标肠位点迅速溶解或崩解的能力；贮藏 期间的物理和化学稳定性；无毒性，易于作为包衣应用(友好基质)；和经 济实用性。
适合的肠溶包衣材料包括但不限于：纤维素聚合物例如醋酸酞酸纤维 素、醋酸偏苯三酸纤维素、羟基丙基甲基纤维素酞酸酯、羟基丙基甲基纤 维素琥珀酸酯和羧甲基纤维素钠；丙烯酸聚合物和共聚物，优选地由丙烯 酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸酯铵、丙烯酸乙酯，甲基丙烯 酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯形成的(例如以商品名EUDRAGIT销售的那些 共聚物)；乙烯基聚合物和共聚物，例如聚乙酸乙烯酯、聚乙烯乙酸酞酸酯、 乙酸乙烯酯丁烯酸共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；以及虫胶(纯化的紫 胶)。还可使用不同包衣材料的组合。本文可使用的熟知的肠溶包衣为可以 商品名EUDRAGIT从Rohm Pharma(德国)获得的那些丙烯酸聚合物和共 聚物。EUDRAGIT系列E、L、S、RL、RS和NE共聚物可以溶于有机溶 剂的溶液、水分散体或干粉获得。EUDRAGIT系列RL、NE和RS共聚物 在胃肠道中不可溶但可渗透而主要用于延长的释放。EUDRAGIT系列E 共聚物在胃中溶解。EUDRAGIT系列L、L-30D和(S)共聚物在胃中不可溶 但在肠中可溶，因此是本文最优选的。
特定的甲基丙烯酸共聚物是EUDRAGIT L，尤其是L-30D和 EUDRAGIT L 100-55。在EUDRAGIT L-30D中，游离羧基基团与酯基团 的比例大约为1∶1。此外已知共聚物在具有低于5.5，一般为1.5-5.5的pH， 即一般存在于胃肠道上部液体的pH的胃肠道液中是不溶的，而在pH高于 5.5，即一般存在于胃肠道下部液体中的pH时容易溶解或部分溶解。另一 种特定的甲基丙烯酸聚合物是EUDRAGIT(S)，其与EUDRAGIT L-30D的 不同在于其游离羧基基团与酯基团的比例大约为1∶2。EUDRAGIT S在 pH小于5.5时不溶，但与EUDRAGIT L-30D不同，在具有5.5至7.0范围 内pH的胃肠液，例如在小肠中时也溶解得不好。这种共聚物在pH7.0及 以上，即通常存在于结肠中的pH时溶解。EUDRAGIT(S)可作为包衣单独 使用以提供药物在大肠中的递送。可选择地，在pH低于7的肠液中溶解 不好的EUDRAGIT(S)可与在pH高于5.5的肠液中溶解的EUDRAGIT L-30D结合使用，以提供为将活性剂递送至肠道不同部位而配制的延迟释 放的组合物。使用的EUDRAGIT L-30D越多，释放和递送开端越接近， 而使用的EUDRAGIT S越多则释放和递送开端越远离，本领域技术人员应 当理解的是EUDRAGIT L-30D和EUDRAGIT(S)都可被具有相似pH溶解 特性的其他药学上可接受的聚合物取代。在本发明的某些实施方案中，优 选的肠溶包衣是ACRYL-EZETM(甲基丙烯酸共聚物C型；Colorcon，West Point，PA)。
肠溶包衣提供了活性剂的控释，以致于药物释放可在某些通常可预期 的位置完成。肠溶包衣还防止治疗剂和载体暴露于口腔、咽、食道和胃的 上皮和粘膜以及暴露于这些组织相关的酶。因此肠溶包衣帮助保护活性 剂、载体和患者的肠组织在药物于预期递送位点释放前免于任何不良事 件。此外，本发明的包衣的材料提供了药物吸收、活性剂保护和安全的优 化。以在胃肠道不同区域释放活性剂为目的的多种肠溶包衣将提供甚至更 有效并持续的遍布胃肠道的改良的递送。
包衣可以并通常确实含有增塑剂以避免胃液可以渗透的孔和缝隙的 形成。适合的增塑剂包括但不限于柠檬酸三乙酯(Citroflex 2)、三醋精(三乙 酸甘油酯)、柠檬酸乙酰基三乙酯(Citroflex A2)、Carbowax 400(聚乙二醇 400)、酞酸二乙酯，柠檬酸三丁酯、乙酰单酸甘油乙酯、甘油、脂肪酸酯、 丙二醇和酞酸二丁酯。尤其，包括阴离子羧酸丙烯酸聚合物的包衣将通常 含有约10％至25％重量的增塑剂，特别是酞酸二丁酯、聚乙二醇、柠檬酸 三乙酯和三醋精。包衣还可含有其他包衣赋形剂，例如防粘剂、消泡剂、 润滑剂(例如硬脂酸镁)和稳定剂(例如羟基丙基纤维素，酸和碱)以溶解和分 散包衣材料，并改良包衣性能和包衣的产品。
使用常规的包衣方法和设备，可将包衣用于治疗剂的颗粒，治疗剂的 片剂，含有治疗剂的胶囊及类似物。例如，使用包衣盘、无气喷涂技术、 流化床包衣设备或类似物可将肠溶包衣用于胶囊。关于制备包衣剂型的材 料、设备和方法的详细信息可在Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(药物 剂型：片剂)，Lieberman等人编辑(纽约：Marcel Dekker，Inc.，1989)和Ansel 等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(药物剂型和 药物递送系统)、第六版(Media，宾夕法尼亚州：Williams & Wilkins，1995) 中找到。包衣厚度，如上文所注，必需足以确保口服剂型保持完整直到到 达下部肠道中局部递送的所需位点。
在另一个实施方案中，提供了含有肠溶衣包衣，具有渗透活性的装置 的药物剂型，该装置装有本发明制剂。在这一实施方案中，含有药物的 制剂被包装在具有小孔的半透性膜或屏障中。如本领域中关于所谓“渗透 泵”药物递送装置所知的，半透性膜允许水但不允许药物在任一方向通过。 因此，当装置暴露于水液时，由于装置内部和外部之间的渗透压差，水将 流入装置。当水流入装置，内部含有药物的制剂将通过孔被“泵”出。药 物释放的速度将等于水的流入速度乘以药物浓度。水流入和药物流出的速 度可通过组合物和装置的孔的大小来控制。适用于半透膜的材料包括但不 限于聚乙烯醇、聚氯乙烯、半透性聚乙二醇，半透性聚氨酯、半透性聚酰 胺、半透性磺化聚苯乙烯和聚苯乙烯衍生物；半透性聚(苯乙烯磺酸钠)、 半透性聚(乙烯基苄基三甲基氯化铵)和纤维素聚合物例如醋酸纤维素、二 醋酸纤维素、三醋酸纤维素、丙酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸丁酸纤 维素、三戊酸纤维素、cellulose trilmate、三棕榈酸纤维素、三辛酸纤维素、 三丙酸纤维素、二琥珀酸纤维素、二棕榈酸纤维素、cellulose dicylate、醋 酸琥珀酸纤维素、丙酸琥珀酸纤维素、醋酸辛酸纤维素、戊酸棕榈酸纤维 素、醋酸庚酸纤维素、乙醛二甲基乙缩醛纤维素、醋酸氨基甲酸乙酯纤维 素、醋酸氨基甲酸甲酯纤维素、二甲氨基醋酸纤维素和乙基纤维素。
在另一个实施方案中，提供了含有持续释放包衣装置的药物剂型，该 装置装有本发明制剂。在这一实施方案中，含有药物的制剂被包装在持续 释放膜或薄膜中。如上文所述，膜可以是半透性的。半透膜允许装置内部 水通过以溶解药物。已溶解的药物溶液通过半透膜扩散出来。药物释放的 速度取决于包衣的薄膜的厚度，并且药物的释放可以在GI道的任何部分 开始。这种膜的适合膜材料包括乙基纤维素。
在另一个实施方案中，提供了含有持续释放包衣装置的药物剂型，该 装置装有本发明制剂。在这一实施方案中，含有药物的制剂与持续释放聚 合物均一混合。这些持续释放聚合物是高分子量水溶性聚合物，其在与水 接触时，膨胀并产生水向内部扩散并溶解药物的通道。当聚合物在水中膨 胀并溶解时，更多的药物暴露于水而溶出。这样的系统通常被称为持续释 放基质。适用于这样的装置的材料包括氢丙基甲基纤维素(hydropropyl methylcellulose)、羟基丙基纤维素、羟基乙基纤维素和甲基纤维素。
在另一个实施方案中，提供了含有肠溶包衣装置的药物剂型，该装置 装有本发明的持续释放制剂。在这一实施方案中，含有药物的上文所描述 的产品被肠溶聚合物包衣。这种装置将不在胃中释放任何药物，而当装置 到达肠时，肠溶聚合物开始溶解并且只在之后开始药物释放。药物释放将 以持续释放的方式进行。
可使用常规材料、方法和设备制造肠溶衣包衣的，具有渗透活性的装 置。例如具有渗透活性的装置可通过首先将之前描述的本发明化合物包封 在药学上可接受的软胶囊、液体或半固体制剂中制得。接着，例如使用空 气悬浮机，用半透性膜组合物(包括，例如，于适当溶剂例如二氯甲烷-甲 醇混合物中的醋酸纤维素和聚乙二醇4000)包衣这一内部的胶囊，直到形 成足够厚的层压(laminate)，例如0.05mm左右。之后用常规技术干燥半 透性的层压胶囊。之后使用例如机械钻孔、激光钻孔、机械破裂或可侵蚀 元件例如明胶塞的侵蚀，穿过半透性层压胶囊壁产生具有所需直径(例如约 0.99mm)的孔。之后可如之前所述肠溶包衣具有渗透活性的装置。对于含 有固态载体而不是液态或半固态载体的具有渗透活性的装置来说，内部胶 囊是任选的；也就是说，可围绕载体-药物组合物直接形成半透性膜。然而， 在具有渗透活性的装置的含有药物的制剂中使用的优选的载体是溶液、悬 浮液、液体、不溶混液体、乳剂、溶胶、胶体和油。尤其优选的载体包括 但不限于用于含有液态或半固态药物制剂的肠溶包衣胶囊的那些。
纤维素包衣包括醋酸酞酸纤维素和醋酸偏苯三酸纤维素；含有至少 40％甲基丙烯酸的甲基丙烯酸共聚物，例如来源于甲基丙烯酸和其酯的共 聚物；和尤其是羟基丙基甲基纤维素酞酸酯。甲基丙烯酸酯包括以例如比 例为约1∶1的甲基丙烯酸酯和甲基或乙基甲基丙烯酸酯为基础分子量大 于100,000道尔顿的那些。典型的产品包括Rohm GmbH，Darmstadt， Germany销售的Endragit L，例如L 100-55。一般的醋酸酞酸纤维素具有 17-26％的乙酰基含量和从30-40％的酞酸含量以及约45-90cP的粘度。一 般的醋酸偏苯三酸纤维素具有17-26％的乙酰基含量，偏苯三酸基 (trimellityl)的含量为从25-35％，粘度为约15-20cS。醋酸偏苯三酸纤维素 的一个实例是已销售的产品CAT(Eastman Kodak Company，美国)。羟基丙 基甲基纤维素酞酸酯通常具有20,000至130,000道尔顿的分子量，从5％ 至10％的羟基丙基含量，从28％至24％的甲氧基含量和从21％至35％的邻 苯二甲酰含量。醋酸酞酸纤维素的一个实例是已销售的产品CAP(Eastman Kodak，Rochester纽约，美国)。羟基丙基甲基纤维素酞酸酯的实例是具有 从6-10％的羟基丙基含量，从20-24％的甲氧基含量，从21-27％的邻苯二 甲酰含量，约84,000道尔顿的分子量，以商品名HP50出售并可从Shin-Etsu Chemical Co.Ltd，东京，日本获得的已销售的产品和具有分别为5-9％， 18-22％和27-35％的羟基丙基含量，甲氧基含量和邻苯二甲酰含量，分子 量为78,000道尔顿，已知商品名为HP55并可从同样的供应商获得的已销 售的产品。
可在包衣或未包衣的胶囊中提供治疗剂。胶囊材料可以是硬的或软 的，并且如本领域技术人员应当理解的，通常含有无味、易施用并且水溶 性的化合物例如：明胶、淀粉或纤维素材料。优选用例如明胶带或类似物 密封胶囊。参见，例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(制 药科学和实践)，第十九版(Easton，Pa.：Mack Publishing Co.，1995)，其描述 了用于制备封装药品的材料和方法。
可将含有本发明治疗剂的产品成形为栓剂。本发明的治疗剂可被放于 栓剂中或其上的任何位置以有利地影响治疗剂的相对释放。释放的性质可 以是如所需的零级、一级或反曲型。
栓剂是预期经由直肠施用的药的固体剂型。配制栓剂以便在体腔中 (98.6°F左右)熔化、软化或溶解，借此释放其中含有的药。栓剂基质应为 稳定的、无刺激性的、化学惰性并且生理上惰性的。许多可商业获得的栓 剂含有油性或脂肪基质材料，例如可可油、椰子油、棕榈仁油和棕榈油， 它们常常在室温下融化或变形而需要冷藏或有其它贮藏限制。Tanaka等人 的美国专利第4,837,214号描述了由80-99重量百分比的月桂类脂肪组成的 栓剂基质，所述月桂类脂肪具有20或更小的羟基值并含有同1至20重量 百分比脂肪酸(例如芥酸)甘油二酯结合的8至18碳原子脂肪酸甘油酯。这 些类型的栓剂的保存期限由于降解而受到限制。其它栓剂基质包括醇类、 表面活性剂及类似物，它们将熔化温度升高但也导致了药物的吸收变差以 及由于对局部粘膜的刺激而产生的副作用(参见例如，Hartelendy等人的美 国专利第6,099,853号，Ahmad等人的美国专利第4,999,342号和Abidi等 人的美国专利第4,765,978号)。
用于本发明的药学上的栓剂组合物的基质一般包括，含有主要成分甘 油三酸酯的油和脂肪，例如可可油、棕榈脂、棕榈仁油、椰子油、分馏椰 子油、猪油和蜡类例如羊毛脂和还原的羊毛脂；烃例如 角鲨烯、角鲨烷和液体石蜡；长至中链脂肪酸例如辛酸、 月桂酸、硬脂酸和油酸；高级醇例如月桂醇、十六烷醇和硬脂醇；脂肪酸 酯例如硬脂酸丁酯和丙二酸二月桂酯；中至长链羧酸甘油酯例如三油精和 三硬脂精；甘油取代的羧酸酯例如甘油乙酰乙酸；以及聚乙二醇和其衍生 物例如聚乙二醇(macrogol)和聚西托醇。它们可单独或两种或更多种联 合使用。如果需要，本发明组合物可进一步包括通常用于栓剂的表面活性 剂、着色剂等。
可以在搅拌器或研磨机中通过均一混合预定量的活性成分、吸收助剂 和任选的基质等制备本发明的药学上可接受的组合物，如果需要，则在高 温下进行。可通过例如在模具中模制混合物，或用胶囊填充机将其形成明 胶胶囊来将所得的组合物以单位剂量形式成形为栓剂。
依照本发明的组合物还可以鼻用喷雾剂、鼻用滴剂、悬浮液，凝胶、 软膏、乳霜或粉末施用。组合物的施用还包括使用含有本发明组合物的鼻 用塞或鼻用绵。
可与本发明一起使用的鼻用递送系统可采用多种形式，包括含水制 剂、不含水制剂及其组合。含水制剂包括，例如含水凝胶、含水悬浮液、 含水脂质体分散体、含水乳剂、含水微乳剂及其组合。不含水制剂包括， 例如不含水凝胶、不含水悬浮液、不含水脂质体分散体、不含水乳剂、不 含水微乳剂及其组合。不同形式的鼻用递送系统可包括维持pH的缓冲剂、 药学上可接受的增稠剂和保湿剂。可选择缓冲剂的pH以使穿过鼻粘膜的 治疗剂的吸收最优化。
对于不含水鼻用制剂，可选择适当形式的缓冲剂以便在制剂被递送至 哺乳动物的鼻腔中时，在与例如鼻粘膜接触时达到选择的pH范围。在本 发明中，组合物的pH应维持在从约2.0至约6.0。在施用时，需要组合物 pH为不会对接受者的鼻粘膜的产生很大刺激的pH。
使用药学上可接受的增稠剂可将本发明组合物的粘度维持在所需的 水平。依照本发明可用的增稠剂包括甲基纤维素、黄原酸胶、羧基甲基纤 维素、羟基丙基纤维素、卡波姆、聚乙烯醇、藻酸盐、金合欢胶、壳聚糖 及其组合。增稠剂的浓度将取决于所选的剂和所需的粘度。这些剂还可被 用于上文讨论过的粉末制剂。
本发明的组合物还可包括保湿剂以减少或防止粘膜干燥并防止对其 的刺激。可用于本发明的适合的保湿剂包括山梨醇、矿物油、植物油和甘 油；安抚剂；膜调节剂；甜味剂；及其组合。本发明组合物中保湿剂的浓 度将根据所选的剂而变化。
可在鼻用递送系统或本文描述的任何其它递送系统中包含一种或多 种治疗剂。
为局部施用配制的组合物可以是液态或半固态(包括例如，凝胶、洗液、 乳剂、乳霜、软膏、喷雾剂或气雾剂)或者可与“有限的”载体例如保持其 形状的非铺展材料(包括，例如贴片，生物粘附剂、敷料或绷带)结合提供。 它可以是含水或不含水的；它可以被配制为溶液、乳剂、分散体、悬浮液 或任何其他混合物。
一些施用方式包括对皮肤、眼或粘膜的局部应用。因此，通常的媒介 物是适合体表的药物或化妆品应用的那些。本文提供的组合物可对患者身 体的不同区域局部或区域应用。如上文所注，局部应用指对可及体表组织 例如，诸如皮肤(外部覆盖物或遮盖物)和粘膜(产生、分泌或含有粘液的表 面)的应用。示例性粘膜表面包括眼、口(例如唇、舌、牙龈、颊、舌下以 及口的顶部)、喉、食道、支气管、鼻道、阴道和直肠/肛门的粘膜表面； 在某些实施方案中，优选口、喉、食道、阴道和直肠/肛门；在其他实施方 案中，优选眼、喉、食道、支气管、鼻道、和阴道以及直肠/肛门。如上文 所注，本文的区域应用是指对身体不连续的内部区域，例如，诸如关节、 软组织区域(例如肌肉、腱、韧带、眼内或其它肉质内部区域)或身体的其 他内部区域的应用。因此，如本文所用，区域应用是指对身体不连续区域 的应用。
对于本发明组合物的局部和/或区域施用，希望的效力可包括，例如本 发明的治疗剂渗透至皮肤和或组织中以基本到达痛觉过敏的部位以提供 所需的抗痛觉过敏的疼痛缓解。本发明组合物的效力可与例如，用中枢性 鸦片镇痛剂达到的大致一样。但是，如本文详细讨论的，由于本发明的治 疗剂被认为不能穿过血脑屏障，因此可优选地获得用本发明的治疗剂所达 到的效力而没有通常与中枢性鸦片剂相关的不良作用，其包括例如呼吸抑 制、镇静和成瘾。
而且在包括涉及含水媒介物的实施方案在内的某些实施方案中，组合 物还可含有二醇，即，含有两个或更多羟基基团的化合物。特别用于组合 物的二醇是丙二醇。在这些实施方案中，以组合物的总重量为基准，组合 物优选地以从大于0至约5wt％的浓度含有二醇。更优选地，组合物含有 从约0.1至少于约5wt.％的二醇，而从约0.5至约2wt.％是更优选的。更优 选地，组合物含有约1wt.％的二醇。
对于区域内部施用，例如关节内施用，组合物被优选地配制为在水性 介质中的溶液或悬浮液(例如等渗缓冲的盐溶液)，或者与预期内部施用的 生物相容性支持体或生物粘附剂结合。
洗液，其例如可以悬浮液，分散体或乳剂的形式存在，含有有效浓度 的一种或多种化合物。通常在一种或多种本文提供的化合物的约 0.1-50％(重量)之间或更高浓度时，有效浓度优选地递送有效量。洗液还包 括(重量)从1％至50％的润滑剂和平衡水，适合的缓冲剂，和如上文描述的 其他剂。可使用本领域技术人员所知的适于对人类皮肤使用的任何润滑 剂。这些润滑剂包括但不限于，如下：(a)烃油和蜡，包括矿物油、矿脂、 石蜡、提纯地蜡、天然地蜡、微晶蜡、聚乙烯和全氢角鲨烯。(b)硅油，包 括二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、水溶性和醇溶性硅酮-二醇共聚物。 (c)三酸甘油酯脂肪和油，包括来自植物、动物和海洋来源的那些。实例包 括但不限于，蓖麻油、红花油、棉籽油、玉米油、橄榄油、鱼肝油、杏仁 油、鳄梨油、棕榈油、麻油和豆油。(d)乙酰甘油酯，例如乙酰单酸甘油乙 酯。(e)乙氧基化甘油酯，例如乙氧基化单硬脂酸甘油酯。(f)具有10至20 个碳原子的脂肪酸的烷基酯，脂肪酸的甲基、异丙基和丁基酯在本文是可 用的。实例包括但不限于，月桂酸己酯、月桂酸异己酯、棕榈酸异己酯、 棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、油酸异癸酯、硬脂酸十六酯、 硬脂酸癸酯、异硬脂酸异丙酯、己二酸二异丙酯、己二酸二异己酯、己二 酸二己基癸酯、癸二酸二异丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、乳酸十六 酯。(g)具有10至20个碳原子的脂肪酸的烯基酯，其实例包括但不限于肉 豆蔻酸油醇酯、硬脂酸油醇酯、油酸油醇酯。(h)具有9至22个碳原子的 脂肪酸。适合的实例包括但不限于壬酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬 脂酸、异硬脂酸、羟基硬脂酸、油酸、亚油酸、蓖麻油酸、花生四烯酸、 二十二烷酸和芥酸。(i)具有10至22个碳原子的脂肪醇，例如但不限于月 桂醇、肉豆蔻醇，十六烷醇、十六碳烯-1-醇、硬脂醇、异十八烷醇、羟基 硬脂酸醇、油醇、蓖麻油醇、二十二烷醇、瓢儿菜醇和2-辛基十二烷醇。 (j)脂肪醇醚，包括但不限于乙氧基化的10至20个碳原子的脂肪醇，例如 但不限于，具有从1至50个环氧乙烷基团或1至50个环氧丙烷基团或其 混合物连接于醇上的月桂醇、十六烷醇、硬脂醇、异十八烷醇、油醇和胆 固醇。(k)醚-酯，例如乙氧基化脂肪醇的脂肪酸酯。(l)羊毛脂及衍生物，包 括但不限于羊毛脂、羊毛脂油、羊毛脂蜡、羊毛脂醇、羊毛酸、羊毛脂酸 异丙酯、乙氧基化羊毛脂、乙氧基化羊毛脂醇、乙氧基化胆固醇、丙氧基 化羊毛脂醇、乙酰基化羊毛脂、乙酰基化羊毛脂醇、羊毛脂醇亚油酸酯、 羊毛脂醇蓖麻醇酸酯、羊毛脂醇蓖麻醇酸酯的乙酸酯、乙氧基化醇(S)-酯 的乙酸酯，羊毛脂的氢解、乙氧基化水化羊毛脂、乙氧基化山梨醇羊毛脂 以及液态和半固态羊毛脂吸收基质。(m)多元醇和聚醚衍生物，包括但不限 于丙二醇，双丙甘醇，聚丙二醇[M.W.2000-4000]，聚氧乙烯聚氧丙烯二醇， 聚氧丙烯聚氧乙烯二醇，甘油，乙氧基化甘油，丙氧基化甘油，山梨醇， 乙氧基化山梨醇，羟基丙基山梨醇，聚乙二醇[M.W.200-6000]，甲氧基聚 乙二醇350、550、750、2000、5000，聚(环氧乙烷)同聚物[M.W. 100,000-5,000,000]，聚亚烷基二醇和衍生物，己二醇(2-甲基-2，4-戊二醇)， 1，3-丁二醇，1，2，6，-己三醇、驱蚊醇USP(2-乙基-1，3-己二醇)，C15-C18连位 醇和三羟甲基丙烷的聚氧丙烯衍生物。(n)多元醇酯，包括但不限于，乙二 醇单和二脂肪酸酯，二乙二醇单和二脂肪酸酯、聚乙二醇[M.W.200-6000]、 单和二脂肪酯，丙二醇单和二脂肪酸酯、聚丙二醇2000单油酸酯、聚丙 二醇2000单硬脂酸酯、乙氧基化丙二醇单硬脂酸酯、甘油单和双脂肪酸 酯、聚甘油聚脂肪酸酯、乙氧基化甘油单硬脂酸酯、1，3-丁二醇单硬脂酸 酯、1，3-丁二醇二硬脂酸酯、聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂 肪酸酯和聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯。(o)蜡酯，包括但不限于蜂蜡、 鲸蜡、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、和硬脂酸硬脂醇酯以及蜂蜡的衍生物，该衍生 物包括但不限于，作为蜂蜡和环氧乙烷含量变化的乙氧基化山梨醇形成醚 -酯混合物的反应产物的聚氧乙烯山梨醇蜂蜡。(p)植物蜡，包括但不限于 巴西棕榈蜡和小烛树蜡。(q)磷脂，例如卵磷脂和衍生物。(r)固醇，包括但 不限于胆固醇和胆固醇脂肪酸酯。(s)酰胺，例如脂肪酰胺，乙氧基化脂肪 酰胺和固态脂肪酸烷醇酰胺。
洗液还优选地包括(重量)从1％至10％，更优选地从2％至5％的乳化 剂。乳化剂可以是非离子、阴离子或阳离子的。令人满意的非离子乳化剂 的实例包括但不限于，具有10至20个碳原子的脂肪醇，具有10至20个 碳原子的与2至20摩尔环氧乙烷或环氧丙烷缩合的脂肪醇，在与2至20 摩尔环氧乙烷缩合的烷基链中具有6至12个碳原子的烷基苯酚、环氧乙 烷的单和二脂肪酸酯，乙二醇的单和二脂肪酸酯(其中脂肪酸部分含有从 10至20个碳原子)，二甘醇，分子量200至6000的聚乙二醇，分子量200 至3000的丙二醇，甘油，山梨醇，山梨聚糖，聚氧乙烯山梨醇、聚氧乙 烯失水山梨醇和亲水性蜡酯。适合的阴离子乳化剂包括但不限于，脂肪酸 皂，例如钠、钾和三乙醇胺皂，其中脂肪酸部分含有从10至20个碳原子。 其他适合的阴离子乳化剂包括但不限于碱金属、烷基硫酸铵或取代的烷基 硫酸铵、芳基磺酸烷基酯和烷基部分具有10至30个碳原子的乙氧基醚磺 酸烷基酯。乙氧基醚磺酸烷基酯含有1至50个环氧乙烷单元。季铵、吗 啉和吡啶化合物是令人满意的阳离子乳化剂。某些在前段描述的润滑剂也 具有乳化特性。当配制的洗液含有这样的润滑剂时，不需要另外的乳化剂， 尽管它可加至组合物中。
洗液的其它部分是水或者C2或C3醇，或者水和醇的混合物，通过将 所有组分简单的混合在一起配制洗液。优选地化合物例如洛哌丁胺被溶 于、悬浮于或以其它方式均一分散于混合物中。
可含有这种洗液的其他常规组分。一种这样的添加剂是在从组合物重 量1％至10％水平的增稠剂。适合的增稠剂的实例包括但不限于：交联的 羧聚乙烯聚合物(cross-linked carboxypolymethylene polymer)、乙基纤维素、 聚乙二醇、黄蓍胶、刺梧桐树胶(gum kharaya)、黄原酸胶和膨润土，羟 基乙基纤维素和羟基丙基纤维素。
可将乳霜配制为含有有效将有效量的本发明治疗剂递送至治疗组织 的浓度的本发明治疗剂，通常为含有浓度约0.1％，优选地高于1％至高于 50％之间，优选地在约3％至50％之间，更优选地在约5％和15％之间的本 发明治疗剂。乳霜还含有从5％至50％，优选从10％至25％的润滑剂而其 余部分为水或其它适合的无毒的载体，例如等渗缓冲液。如上文描述用于 洗液的润滑剂也可被用于乳霜组合物。如上文所述，乳霜还可含有适合的 乳化剂。组合物含有从3％至50％，优选地从5％至20％水平的乳化剂。
被配制为溶液或悬浮液的这些组合物可被用于皮肤，或可被配制为气 雾剂或泡沫并喷涂用于皮肤。气雾剂组合物通常含有(重量)从25％至80％， 优选地从30％至50％的适合的推进剂。这种推进剂的实例为氯化的、氟化 的和氟氯化的低分子量烃。一氧化二氮、二氧化碳、丁烷和丙烷也可被用 作推进气。如本领域所了解的以适合排出容器内含物的量和压力使用这些 推进剂。
适于制备的溶液和悬浮液也可被局部用于眼和粘膜。溶液，尤其是那 些为眼部使用而准备的溶液，可被配制为0.01％-10％的等渗溶液，pH约 5-7，含有适当的盐，并优选地含有约0.1％，优选高于1％，直至50％或更 高的浓度的本文的一种或多种化合物。适合的眼用溶液是已知的[参见，例 如美国专利第5,116,868号，其描述了眼用冲洗溶液和用于局部应用的溶液 的典型组合物]。这些pH被调整至约7.4的溶液含有，例如，90-100mM 氯化钠、4-6mM磷酸氢二钾、4-6mM磷酸氢二钠、8-12mM柠檬酸钠、 0.5-1.5mM氯化镁、1.5-2.5mM氯化钙、15-25mM醋酸钠、10-20mM D.L.-钠、.β.-羟基丁酸和5-5.5mM葡萄糖。
可通过将适合的增稠剂与先前描述的溶液或悬浮液组合物混合配制 凝胶组合物。适合的增稠剂的实例已于先前谈到洗液时描述。
胶状组合物含有通常约0.1-50％重量的有效量的本发明治疗剂或者一 种或多种本文提供的化合物；从5％至75％，优选10％至50％的如先前所 述的有机溶剂；从0.5％至20％，优选从1％至10％的增稠剂；其余为水或 者其它含水或不含水载体，例如，诸如有机液体，或载体混合物。
可构造并安排制剂以产生稳态血浆水平。如本领域技术人员所知的， 稳态血浆浓度可使用HPLC技术测量。当药物利用的速度等于药物从循环 除去的速度时达到稳态。在通常的治疗设定中，本发明的治疗剂以周期性 给药法或恒速输注法施用于患者。血浆中药物的浓度往往在施用开始时立 即升高，而往往当药物通过分散进细胞和组织，通过新陈代谢，或通过排 泄从循环除去时随时间下降。当平均药物浓度随时间保持恒定时得到稳 态。在断续给药的情况下，药物浓度循环的方式在给药之间的每个间隔中 相同地重复，平均浓度保持恒定。在恒速输注的情况下，平均药物浓度将 以极小的波动保持恒定。稳态的实现通过在至少一个给药循环周期内测量 血浆中药物的浓度来确定，以便核实周期是在给药间相同地重复的。通常 在断续给药法中，稳态的维持可通过测定连续的刚好在另一给药施用之前 的循环波谷的药物浓度来核实。在浓度波动低的恒速输注法中，稳态可通 过药物浓度的任意两个连续测量来核实。
为提高本发明化合物的口服生物利用率，可使用增强肠膜渗透性的赋 形剂(Aungst，B.J.JPharmaceutical Science，第89卷，第4期，第429-442 页，2000)。渗透增强剂可包括表面活性剂、脂肪酸、中链甘油酯、甾族去 污剂、酰基肉毒碱和烷酰胆碱、N-乙酰化的α氨基酸和N-乙酰化的非α氨 基酸，以及壳聚糖和其他粘膜粘附性聚合物。具体的实例包括：胆酸盐、 甘胆酸盐、glycosursodeoxycholate、乙二胺四乙酸、羟丙基-β-环糊精、羟 丙基-γ-环糊精、γ-环糊精、十四烷基-β-D-麦芽糖、辛基葡萄糖苷、柠 檬酸、甘草次酸和Tween-80(Shah，R.B.等人，J.Pharm Sci.，Apr. 93(4)：1070-82，2004)。
可以提供试剂盒形式的本发明的(S)-7，8-饱和-4，环氧-吗啡烷离子。所 述试剂盒包含含有(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子化合物片剂的小瓶。所 述试剂盒还包含将片剂施用于受治疗者(例如施用于具有腹泻或具有腹泻 症状的患者)的说明书。该说明书包括标记，例如书面标记，表明(S)-7，8- 饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子是没有其对应物(R)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离 子的纯(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子。
在本发明的一些实施方案中，所述试剂盒可任选地或可选地包括药物 制品小瓶和药物制品稀释剂小瓶。含有药物制品的稀释剂的小瓶是任选 的。稀释剂小瓶含有用于稀释可能为(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的 浓缩溶液或冻干粉针的稀释剂，诸如生理盐水。所述说明书可包括用于混 合特定量的稀释剂和特定量的浓缩药物制品，从而制备用于注射或输注的 最终制剂的说明书。该说明书可包括用于用有效量的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧 -吗啡烷离子治疗患者的说明书。还应理解，含有制品的容器，不论该容器 是瓶、具有隔膜的小瓶、具有隔膜的安瓿、输注包以及类似容器，其可含 有额外的标记，诸如常规标记，当制品经高压灭菌或用别的方法灭菌时， 其颜色改变。
本发明在其应用中不限于以下描述中提出的或附图中示例说明的组 成部分的结构和布置的细节。本发明可具有其他实施方案并能以不同的方 式被实行或被实现。而且，本文所使用的用语和术语是以描述为目的而不 应被认为是限制性的。“包含”、“包括”或“具有”、“含有”、“涉及”和 其变化形式在本文中的使用，意指包括此后列出的条目和其等同物以及附 加的条目。
实施例I
(S)-17-(3’-苯基丁-2’-炔基)-4，5α-环氧-3，14-二-羟基-17-甲基-6-氧代吗 啡烷离子碘化物的合成和分离
将羟吗啡酮(200mg，.66mmol)和甲磺酸3-苯基炔丙酯(209mg，0.997 mmol)溶解于1mL的二甲基甲酰胺中。反应在蒸气浴中搅拌过夜。HPLC 分析表明有54％的产物、13％的羟吗啡酮和几种未知杂质(合计33％)。使 反应除去溶剂(stripped)，并将其溶解于乙醇(1mL)中，储存在冷藏室中过夜 并再次洗提。将残留物在水和20％异丙醇的氯仿之间分配。分离各层，并 用1ml的10％碘化钠溶液处理水层。水相用20％异丙醇的氯仿萃取。有机 相通过1PS纸过滤，并且真空除去溶剂，并将残留物在水和20％异丙醇的 氯仿之间分配，然后分离各层。水相用200mg的碘化钠处理，并且用20％ 异丙醇的氯仿再次萃取。合并有机相，通过1PS纸过滤，并且在旋转蒸发 仪上除去溶剂以获得100mg残留物。然后所述残留物通过柱色谱法(Biotage 25M硅胶柱)纯化，用650mL线性梯度的0-20％甲醇的二氯甲烷洗脱。合 并含有最纯产物的级分(fraction)，并且除去溶剂以获得50mg产物(收率 18％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.7-7.4(m，5H)，6.79(s，2H)，5.99(d，J＝ 15.9，1H)，4.93(d，J＝15.9，1H)，4.92(s，1H)，4.27(d，J＝4.2，1H)，3.7-3.6(m， 2H)，3.45(s，3H)，3.4-3.1(m，2H)，3.1-2.9(m，2H)，2.25(dt，J＝15，3，1H)， 2.2-2.1(m，1H)，1.9-1.8(m，2H).MS[M+]：417.2.HPLC纯度：95.9％(280 nm处UV检测)。
HPLC分析显示纯度＞95％。
HPLC条件：Hewlett Packard 1100系列；柱：Phenomonex Synergi hydro RP柱(C18，5μ，150×4.6mm)；流速：1.0mL/min；柱温：40℃；检测器： 监测@220和210nm的二极管阵列检测器；洗脱：无梯度。60％水、30％ 缓冲液*、10％甲醇；*700ml水、300mL甲醇、3mL三乙胺和足以产生pH 3.4的磷酸；或可选地：柱：Phenomonex Synergihydro RP柱(C18，5μ，150× 4.6mm)；流速：1.5mL/min；柱温：50℃；检测器：监测@220和280nm 的二极管阵列检测器；洗脱：梯度。
时间分钟 甲醇 水 混合a 曲线 0 0％ 90％ 10％ 起始 45 30％ 60％ 10％ 线性 45.1 0％ 90％ 10％ 线性 50 0％ 90％ 10％ 终止
a(49.5％水、49.5％甲醇、1％三氟乙酸)
实施例II
综述。无水反应在烘箱干燥的玻璃器具中并在氮气环境下进行。纳曲 酮和纳美芬的盐酸盐从Mallinkrodt购买，并且在使用前通过用碳酸氢钠溶 液洗涤来游离碱化(free based)。甲基碘从Alfa Aesar购买。所有的溶剂从 Aldrich Co购买。来自商业来源的化学制品直接使用。季化合物的纯化在 来自ISCO Inc.的CombiFlashTMSq16x上，使用4.3g反相(C18)RediSep柱 进行，所述反相(C18)RediSep柱已重复使用。在Phenomenex Prodigy 5μm ODS3 100A柱(150×4.6mm)上执行分析HPLC，并且在半制备 Phenomenex Prodigy 5μm ODS3 100A柱(250×21.2mm)上进行纯化。 NMR谱在JEOL 300MHz光谱仪上记录。在Agilent系列1100/1200 LC/MSD系统上获得HPLC和MS数据。
(S)-17-烯丙基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二-羟基-6-氧代吗啡烷离 子碘化物
合成程序。在氮气下将纳曲酮(2.0g，5.86mmol)溶于DMF(10mL，无 水)。加入烯丙基碘(0.5mL，5.18mmol)。将混合物于室温搅拌4天。除去 DMF。残留物用50mL水搅拌10min。将水溶液与固体沉淀分离并用二氯 甲烷(50mL)洗涤。将其冷冻干燥以产生吸湿性固体(1.2g)。将0.2g的这一 固体溶于水(30mL)。用Na2CO3将水溶液的pH调至10。将这一溶液用二 氯甲烷(2×20mL)洗涤并冷冻干燥以产生黄色固体。将这一固体用反相柱 (4g，C18)纯化为28mg固体，该固体后来经鉴定为F27-R和F27-S的混合 物。将剩余的上述吸湿性固体(～1.0g)经受同样的处理以产生为F27-R和 F27-S混合物的另外81mg固体。用半制备HPLC将这81mg固体分离以产 生55mg(2％)的(R)和9.5mg(0.3％)的S。
R：1H NMR(300MHz，D2O)δ6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.77(d，J＝8.4 Hz，1H)，6.14-6.04(m，1H)，5.73-5.67(m，1H)，5.13-5.04(m，1H)，5.04(s，1H)， 4.97-4.89(m，1H)，3.72-3.58(m，3H)，3.17-2.83(m，5H)，2.30-2.25(m，1H)， 2.16-2.09(m，1H)，1.88-1.78(m，1H)，1.24-1.14(m，1H)，0.85-0.75(m，2H)， 0.52-0.42(m，2H).MS[M+]：382.2.HPLC纯度：99％(254nm处UV检测)。
图4是(R)-17-烯丙基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-6-氧代吗 啡烷离子碘化物的质子NMR谱。
S：1H NMR(300MHz，D2O)δ6.67(d，J＝8.4Hz，1H)，6.39(d，J＝8.4 Hz，1H)，6.64(m，1H)，5.5.42(m，2H)，5.05(s，1H)，4.8(m，2H)，3.68(m，2H)， 3.17(m，1H)，2.90(m，4H)，2.40(m，1H)，2.16(m，4H)，1.70(m，1H)，0.83(m， 1H)，0.58(m，2H)，0.21(m，2H).MS[M+]：382.2.HPLC纯度：99％(254nm 处UV检测)。
图3是(S)-17-烯丙基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-6-氧代吗 啡烷离子碘化物的质子NMR谱。
(S)-7，8-饱和-4，5α-环氧-吗啡烷离子的鸦片剂受体结合。使用节选自科 学参考文献(Simonin，F等人1994，Mol.Pharmacol 46：1015-1021；Maguire， P.等人1992，Eur. J.Pharmacol.213：219-225；Simonin，F.等人PNAS USA 92(15)：1431-1437；Wang，JB 1994，.FEBS Lett 338：217-222)的方法，可进行 放射性配体结合测定来确定(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子对μ-、κ-和δ- 鸦片剂受体的结合特异性。例如，膜可以与人类阿片样受体材料相关。二 丙诺啡具有对所有四个阿片样受体的亲和力，可用作测试化合物的竞争性 攻击物(competitive challenge)。然后可分离膜，并且可通过闪烁计数确定测 试化合物对受体材料的结合。可使用诸如纳曲酮的对照以确定相对的结合 亲和力。
已发现与纳曲酮对照相比，(S)-17-烯丙基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧 -3，14-二-羟基-6-氧代吗啡烷离子碘化物表现出68％的μ受体抑制。 (S)-17-(3’-苯基(phyenyl)丁-2’-炔基)-4，5α-环氧-3，14-二-羟基-17-甲基-6-氧 代吗啡烷离子碘化物表现出对于对照特异性结合μ受体的80％抑制。 (S)-17-(3，3-二甲基烯丙基)-4，5α-环氧-3，14-二-羟基-17-甲基-6-氧代吗啡烷 离子碘化物表现出对照μ(纳曲酮)特异性结合的65％抑制。
(S)-7，8-饱和-4，5α-环氧-吗啡烷离子对μ受体的体外药理学。可通过本 领域已知的方法使用场刺激的(field-stimulated)豚鼠回肠确定Mμ-受体激动 剂/拮抗剂活性。例如，可将豚鼠的回肠末端区段悬浮于20-ml填充了氧合 的(95％O2和5％CO2)和预先升温的(37℃)的以下组合物(mM)的生理盐溶 液的器官浴槽(organ bath)中：NaCl 118.0，KCl 4.7，MgSO4 1.2，CaCl2 2.5， KH2PO4 1.2，NaHCO3 25.0和葡萄糖11.0(pH 7.4)。其他可遵从的实验条件 参见Hutchinson等人.(1975)Brit.J.Pharmacol.，55：541-546。
吲哚美辛(1μM)、nor-binaltorphimine(0.01μM)、美西麦角(1μM)、昂 丹司琼(10μM)和GR113808(0.1μM)也可存在于整个实验中以防止前列腺 素类(prostanoid)释放并分别阻断k-阿片样受体、5-HT2受体、5-HT3受体 和5-HT4受体。在该测试中，组织通常连接于力传感器，用于等张力记录。 例如，组织可伸长至1g的静息张力，然后使之平衡例如约60分钟，在这 期间，可重复洗涤它们并重新调整张力。触发最大收缩和短持续时间(例 如1ms持续时间)的最小强度脉冲的电刺激通过恒电流刺激器以0.1Hz这 样的频率传递。可使用拥有多器官浴槽的半自动分离器官系统和多通道数 据采集进行实验。
激动剂活性的示例试验。可将组织暴露于次最大浓度的参考激动剂 DAMGO(0.1μM)以证明响应性并获得对照响应。充分的洗涤并恢复对照 的骤然收缩后，可将组织暴露于增加浓度的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离 子或相同的激动剂。可累积地加入不同的浓度，并且每个都保持与组织接 触直至获得稳定的响应或持续最多15分钟。如果获得激动剂样的响应(抑 制骤然收缩)，那么可针对用于确认μ受体参与响应的最大浓度的(S)-7，8- 饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子测试参考拮抗剂纳洛酮(0.1μM)。
拮抗剂活性的示例试验。可将组织暴露于次最大浓度的参考激动剂 DAMGO(0.1μM)以获得对照响应。DAMGO诱导的响应稳定后，可累积 地加入增加浓度的(S)-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子或参考拮抗剂纳洛酮。 每种浓度可保持与组织接触，直到获得稳定的响应或持续最长的时间，诸 如15分钟。可以测量由每个化合物浓度诱导的电诱发骤然收缩幅度的最 大变化。结果可表达为对照响应对DAMGO的百分比(平均值)。EC50值(产 生半数最大响应的浓度)或IC50值(引起对DAMGO响应的半数最大抑制的 浓度)可通过浓度-响应曲线的线性回归分析来确定。由(S)-7，8-饱和-4，5-环 氧-吗啡烷离子对DAMGO诱导的响应的抑制可以表明对μ受体的拮抗剂 活性。
在场刺激的豚鼠回肠中，μ受体激动剂DAMGO诱导了骤然收缩幅度 的浓度依赖性减少，它由拮抗剂纳洛酮以浓度依赖性方式逆转。在未处理 的组织中，激动剂引起浓度依赖性的和纳洛酮敏感的骤然收缩幅度的减 少。在先前用DAMGO抑制的组织中，激动剂不产生对骤然收缩幅度的任 何回复，而是引起进一步的减少。
实施例III
评价(S)-17-(3’-苯基丁-2’炔基)-4.5α-环氧-3，14-二-羟基-17-甲基-6-氧 代吗啡烷离子碘化物(“(S)-PM”)和(S)-17-(3，3-二甲基烯丙基)-4，5α-环氧 -3，14-二-羟基-17-甲基-6-氧代吗啡烷离子碘化物(“(S)-DMAM”)对豚鼠回 肠中的μ-阿片样受体的激动剂和拮抗剂活性效应
激动剂活性的评价
拮抗剂活性的评价
结果表达为对DAMGO对照响应的百分比(骤然收缩幅度的减少)(平 均值；n＝2)
确定(S)-17-(3’-苯基丁-2’炔基)-4.5α-环氧-3，14-二-羟基-17-甲基-6-氧 代吗啡烷离子碘化物(“(S)-PM”)和(S)-17-(3，3-二甲基烯丙基-二羟基-17- 甲基-6-氧代吗啡烷离子氧化物(“(S)-DMAM”)对豚鼠回肠中的μ-阿片样受 体的EC50和IC50值
大鼠试验中的胃肠通过。使用本领域已知的方法，包括A.F.Green，Br. J.Pharmacol.14：26-34，1959；L.B.Witkin，C.F.等人J.Pharmacol.Exptl. Therap.133：400-408，1961；D.E.Gmerek等人J.Pharmacol.Exptl.Ther. 236：8-13，1986；和O.Yamamoto等人.Neurogastroenterol.Motil.10：523-532， 1998中所描述的方法，可确定本发明的(S)-N-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离 子对大鼠中胃肠通过的吗啡诱导的抑制的影响。该试验可用于证明(S)-激 动剂在治疗肠运动过度(intestinal hypermotility)问题中的有效性。
在该试验中，将增加浓度的化合物皮下施用于大鼠。皮下给药对照(例 如吗啡)和测试激动剂化合物后，口服施用10％活性炭在0.25％甲基纤维素 中的悬浮液。大鼠在接受炭后被安乐死(euthanized)，取出肠并沿着米尺轻 轻地将其伸展于潮湿的纸上。测量从幽门括约肌到盲肠的小肠，并且评估 每只大鼠中炭移动的距离占该长度的比例。每只大鼠的炭移动的个体距离 的厘米数除以肠的总长度(从幽门括约肌到盲肠)的厘米数。
止泻活性试验。本发明的(S)-N-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子还可进行 止泻活性试验。例如，可使用Niemegeers等人.(1972)Arzneim Forsch 22：516-518；美国专利第4,867,979；4,990,521；4,824,853号中描述的蓖麻 油试验。在该试验中，可将大鼠或小鼠禁食过夜。用预期剂量的待试验的 化合物静脉内治疗每只动物。此后的一段时间，动物口服接受一剂油，诸 如蓖麻油或蓖麻油(ricinio oil)。每只动物在单独的笼子中饲养。蓖麻油治 疗后一段时间，评价每只动物是否存在腹泻。ED50值确定为其中50％的测 试动物不存在腹泻的剂量(mg/kg体重)。
还可通过评估在小鼠中化合物作为PGE2诱导的腹泻的拮抗剂的效应 确定止泻活性[参见例如Dajani等人(1975)European Jour.Pharmacol. 34：105-113；和Dajani等人(1977)J.Pharmacol.Exp.Ther.203：512-526；参 见例如美国专利第4,870,084号]。该方法在另外未处理的小鼠中15分钟内 可靠地引起腹泻。
止痛活性试验。以下的疼痛模型用于确定(S)-N-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡 烷离子的止痛活性：
小鼠的醋酸扭体测定。称重小鼠(CD-1，雄性)并将其置于单个区域。 施用测试或对照物质，并且适当的吸收时间后，腹膜内施用醋酸溶液。腹 膜内注射醋酸后十分钟，记录5分钟时段的扭体次数。
记录每只小鼠的扭体总次数。使用ANOVA随后用相关多项比较检验 比较对照和每个测试物质组的平均扭体次数，并且计算抑制百分比。
苯醌(PPQ)扭体测定。称重小鼠(CD-1，雄性)并将其置于单个区域。 施用测试或对照物质，并且适当的吸收时间后，腹膜内施用PPQ溶液 (0.02％水溶液)。密切观察每只动物的扭体表现十分钟。
记录每只小鼠的扭体总次数。使用ANOVA随后用相关多项比较检验 比较对照和每个测试物质组的平均扭体次数，并且计算抑制百分比。
大鼠中的Randall-Selitto测定。这一测定的目的是确定测试物质对大 鼠痛阈的影响。
过夜禁食后，将大鼠分成十只一组。20只大鼠用作媒介物对照。然后， 将20％Brewer酵母悬浮液顺序地注射入大鼠的左后爪的跖面。两小时后， 向大鼠施用测试物质、参考药物或对照媒介物。给药施用后一小时，通过 “测痛仪”测量发炎的和未发炎的爪的痛阈，所述“测痛仪”施加以恒定 速率沿着线性刻度增加的力。
计算对照组的阀值以及发炎的爪和未发炎的爪的标准偏差。如果个体 痛阈超过对照组的平均阀值两个平均值标准偏差，则认为测试物质组和参 考组中的大鼠是受保护的。
热板无痛测定。在整个实验中，每只小鼠(CD-1，雄性)作为其自身对 照。将小鼠按顺序放在热板测痛仪(设置为55℃±2℃)上。小鼠对热刺激的 特征性反应为：
1.舔前爪
2.后爪的快速扇动
3.突然跳出热板
这三种类型反应中的任何一个被认为是热刺激的终点。当表现出终点 时，立即将小鼠从热板移开。通过将小鼠放置于热板上和表现出确定终点 之间经历的秒数，定量地测量反应时间。通过精确到至少1/5秒的停表测 量经历的时间。仅使用自身对照反应时间为10.0秒或更少的小鼠。在测试 或对照物质施用后的15、30、60和120分钟(±1至5分钟)，将按顺序获得 并记录各组的反应时间。
无痛响应是小鼠对热刺激的反应时间的增加。在具体的时间间隔下， 从每剂量水平十只小鼠的组的平均响应计算无痛百分比：
然后进行合适的多项比较检验的ANOVA。
大鼠尾部的辐射热试验(甩尾)。为了评估测试物质在大鼠中产生对热 刺激的无痛响应的潜在能力。
过夜禁食后，对大鼠称重，并将其分成十只一组。施用测试或媒介物 对照物质。使用甩尾测痛仪。口服施用(或按照Sponsor所推荐)后六十分钟， 将每只大鼠的尾部暴露于特定强度的热刺激，并且记录引起响应(特征性的 甩尾)所需的时间。
将使用平均对照响应，对比平均测试物质响应，计算无痛百分比。
用作外周抗痛觉过敏剂的化合物的鉴定。一般来说，以上描述的方法 还用于评估测试化合物的外周抗痛觉过敏活性。在用于评估抗痛觉过敏活 性的方法中，最优选Niemegeers等人(1974)Drug Res.24：1633-1636中描述 的那些方法。
评估止泻活性试验，诸如蓖麻油试验中的ED50值[A]与CNS效应试验， 诸如缩尾试验(Tail Withdrawal Test)中ED50值[B]的比值[C]。计划用于该 方法和组合物中的药剂可通过它们作为止泻药的活性以及它们缺少CNS 效应来鉴定。特别地，所选的化合物在以上讨论的任一标准模型中表现出 抗痛觉过敏活性，并且优选(a)如在标准测定中所测量，这些活性的比值 [B/A]基本大于或等于[至少等于，更优选至少约2倍大于]地芬诺酯的所 述活性的比值；或者(b)在测量CNS活性的测定中，化合物的活性基本上 比地芬诺酯小[至少2倍，优选3倍或更多]。
表达人类μ(MOP)受体的CHO细胞的体外药理学cAMP测定。μ阿 片样受体是Gi偶联的，其通过抑制cAMP增加而起作用。因此，cAMP的 变化可用于确定对μ受体的激动剂/拮抗剂活性。细胞cAMP可通过加入 毛喉素来增加。优先加入DAMGO或相似激动剂，例如内吗啡肽 -1(endomorphin-1)、芬太尼或吗啡，抑制这种毛喉素诱导的增加。缺少激 动剂效应产生与单独的毛喉素等同的结果。因此，增加激动剂的浓度降低 cAMP水平。
拮抗剂，诸如CTOP、纳洛酮和ciprodime抑制cAMP的抑制。通过加 入测试化合物，随后是DAMGO，然后是毛喉素，技术人员可确定测试化 合物是否具有拮抗活性。增加的拮抗剂浓度增加cAMP。
提取的cAMP水平可经由竞争性EIA测定，利用碱性磷酸酶来确定。 其他的实验条件如，例如Toll L.，J Pharmacol Exp Ther.(1995)273(2)：721-7 中所描述。
包括2006年5月25日提交的名称为“Synthesis of (R)-N-Methylnaltrexone((R)-N-甲基纳曲酮的合成)”的第11/441,395号和名 称为“(S)-N-Methylnaltrexone((S)-N-甲基纳曲酮)”的第11/441,452号美国专 利申请，本文引用或参考的所有专利、专利申请和科学出版物的公开内容 都通过引用并入本文适合教导附加或可选择的细节、特征和/或技术背景的 地方。在通过引用并入的文件与本申请存在冲突时，以本申请为准。
至此已描述了本发明的几个实施方案，应当被理解的是，本领域技术 人员会容易想到各种变化、修饰和改进。这些变化、修饰和改进预期为本 公开内容的部分，并预期在本发明的精神和范围内。相应地，之前的说明 和附图仅作为实例。
关于实施方案的声明
尽管已就实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员将容易理解， 在不背离所附权利要求限定的本发明精神或范围的情况下可对本发明做 出不同的变化和/或修饰。本文提及的所有文件通过引用并入本文中适合教 导额外或可选择的细节、特征和/或技术背景的地方。
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