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核壳结构纳米粒子及其制备方法

阅读:758发布:2020-05-13

专利汇可以提供核壳结构纳米粒子及其制备方法专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 公开一种 核壳结构 纳米粒子 及其制备方法,其中,核壳结构纳米粒子包括 水 相核,所述水相核的组成包括气凝胶和若干活性药物粒子,若干所述活性药物粒子分散于所述气凝胶;有机相壳,包覆于所述水相核的表面。可以理解的,本发明的技术方案能够实现活性药物的有效 控释 。,下面是核壳结构纳米粒子及其制备方法专利的具体信息内容。

1.一种核壳结构纳米粒子,其特征在于,包括
相核,所述水相核的组成包括气凝胶和若干活性药物粒子,若干所述活性药物粒子分散于所述气凝胶;
有机相壳,包覆于所述水相核的表面。
2.如权利要求1所述的核壳结构纳米粒子,其特征在于,所述气凝胶包括有机气凝胶和无机气凝胶中的至少一种。
3.如权利要求2所述的核壳结构纳米粒子,其特征在于,所述有机气凝胶的成分包括聚乙二醇、羧甲基纤维素、壳聚糖、透明质酸及聚乙烯醇中的至少一种,且或,所述无机气凝胶的成分包括和羟基磷灰石中的至少一种。
4.如权利要求1所述的核壳结构纳米粒子,其特征在于,所述有机相壳的组成包括脂溶性高分子材料。
5.如权利要求1所述的核壳结构纳米粒子,其特征在于,所述活性药物粒子为水溶性粒子,且或,所述活性药物粒子为纳米粒子。
6.如权利要求1所述的核壳结构纳米粒子,其特征在于,所述核壳结构纳米粒子的粒径为10nm至900nm。
7.如权利要求6所述的核壳结构纳米粒子,其特征在于,所述有机相壳的壁厚为5nm到
700nm,且或,所述水相核的外径为5nm到700nm。
8.一种如权利要求1至7中任一项所述的核壳结构纳米粒子的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
制备第一水相溶液,所述第一水相溶液包括水溶性物质和活性药物;
制备有机相溶液,所述有机相溶液包括脂溶性高分子;
混合所述第一水相溶液和所述有机相溶液,以形成油包水的第一乳化液;
制备第二水相溶液,混合所述第二水相溶液与所述第一乳化液,以使所述水溶性物质转化成水凝胶,并形成水包油的第二乳化液;
过滤、干燥所述第二乳化液,以使所述水凝胶转化成气凝胶,获得核壳结构纳米粒子。
9.如权利要求8所述的核壳结构纳米粒子的制备方法,其特征在于,所述“制备第二水相溶液,混合所述第二水相溶液与所述第一乳化液,以使所述水溶性物质转化成水凝胶”的步骤包括:
制备第二水相溶液,调节所述第二水相溶液的溶液参数,混合所述第二水相溶液与所述第一乳化液,以使所述水溶性物质转化成水凝胶。
10.如权利要求9所述的核壳结构纳米粒子的制备方法,其特征在于,所述溶液参数包括温度、压及酸性。

说明书全文

核壳结构纳米粒子及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及核壳结构及其制备技术领域,特别涉及一种核壳结构纳米粒子及其制备方法。

背景技术

[0002] 药物控释体系是目前药物发展的一个新领域。在该体系中,溶性药物、纳米颗粒等活性药物与载体结合在一起,并以一种可控的方式(速率)释放至外界环境中,从而达到对疾病的有效治疗。目前,常见的药物控释体系,是采用壳核结构,壳核结构是指活性药物(核)被载体物质(壳)包裹于核心区域,活性物质的释放速率主要通过调节载体物质的分子特性及壳的壁厚实现。然而,当载体物质被水解或降解后,位于核心区域的活性药物会同时迅速全部流出,无法实现活性药物的有效控释。

发明内容

[0003] 本发明的主要目的是提供一种核壳结构纳米粒子,旨在实现活性药物的有效控释。
[0004] 为实现上述目的,本发明提出的核壳结构纳米粒子,包括
[0005] 水相核,所述水相核的组成包括气凝胶和若干活性药物粒子,若干所述活性药物粒子分散于所述气凝胶;
[0006] 有机相壳,包覆于所述水相核的表面。
[0007] 可选地,所述气凝胶包括有机气凝胶和无机气凝胶中的至少一种。
[0008] 可选地,所述有机气凝胶的成分包括聚乙二醇、羧甲基纤维素、壳聚糖、透明质酸及聚乙烯醇中的至少一种,且或,所述无机气凝胶的成分包括和羟基磷灰石中的至少一种。
[0009] 可选地,所述有机相壳的组成包括脂溶性高分子材料。
[0010] 可选地,所述活性药物粒子为水溶性粒子,且或,所述活性药物粒子为纳米粒子。
[0011] 可选地,所述核壳结构纳米粒子的粒径为10nm至900nm。
[0012] 可选地,所述有机相壳的壁厚为5nm到700nm,且或,所述水相核的外径为5nm到700nm。
[0013] 本发明还提出一种核壳结构纳米粒子的制备方法,包括以下步骤:
[0014] 制备第一水相溶液,所述第一水相溶液包括水溶性物质和活性药物;
[0015] 制备有机相溶液,所述有机相溶液包括脂溶性高分子;
[0016] 混合所述第一水相溶液和所述有机相溶液,以形成油包水的第一乳化液;
[0017] 制备第二水相溶液,混合所述第二水相溶液与所述第一乳化液,以使所述水溶性物质转化成水凝胶,并形成水包油的第二乳化液;
[0018] 过滤、干燥所述第二乳化液,以使所述水凝胶转化成气凝胶,获得核壳结构纳米粒子。
[0019] 可选地,所述“制备第二水相溶液,混合所述第二水相溶液与所述第一乳化液,以使所述水溶性物质转化成水凝胶”的步骤包括:
[0020] 制备第二水相溶液,调节所述第二水相溶液的溶液参数,混合所述第二水相溶液与所述第一乳化液,以使所述水溶性物质转化成水凝胶。
[0021] 可选地,所述溶液参数包括温度、压及酸性。
[0022] 本发明的技术方案中,水相核的组成包括气凝胶和若干活性药物粒子,若干活性药物粒子分散于气凝胶;有机相壳包覆于水相核的表面。这样,在活性药物的释放过程中,当有机相壳被水解或者降解后,活性药物粒子不会同时迅速全部流出。只有水分子透过有机相壳进入到水相核,水相核中的气凝胶逐步吸水,分散于气凝胶的活性药物粒子才能溶解或者分散到水中并随水分子流出。由于气凝胶的吸水过程是缓慢可控的,从而活性药物的释放过程也是缓慢可控的。可以理解的,本发明的技术方案能够实现活性药物的有效控释。附图说明
[0023] 图1是本发明核壳结构纳米粒子一实施例的结构示意图;
[0024] 图2是本发明核壳结构纳米粒子的制备方法一实施例的流程图
[0025] 图3是本发明实施例1所制备的核壳结构纳米粒子的透射电镜图;
[0026] 图4是本发明实施例1所制备的核壳结构纳米粒子的粒径分布图;
[0027] 图5是本发明实施例2所制备的核壳结构纳米粒子的扫描电镜图;
[0028] 图6是本发明实施例2所制备的核壳结构纳米粒子的粒径分布图。
[0029] 本发明目的的实现、功能特点及优点将结合实施例,参照附图做进一步说明。
[0030] 标号 名称 名称 标号100 核壳结构纳米粒子 120 水相核
110 有机相壳 121 气凝胶
111 脂溶性高分子材料 122 活性药物粒子

具体实施方式

[0031] 为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0032] 本发明提出一种核壳结构纳米粒子。
[0033] 参见图1,在本发明一实施例中,核壳结构纳米粒子100,包括
[0034] 水相核120,该水相核120的组成包括气凝胶121和若干活性药物粒子122,若干活性药物粒子122分散于气凝胶121;
[0035] 有机相壳110,包覆于水相核120。
[0036] 本发明的技术方案中,水相核120的组成包括气凝胶121和若干活性药物粒子122,若干活性药物粒子122分散于气凝胶121;有机相壳110包覆于水相核120。这样,在活性药物的释放过程中,当有机相壳110被水解或者降解后,活性药物粒子122不会同时全部从水相核120中流出。只有水分子透过有机相壳110进入到水相核120,水相核120中的气凝胶121逐步吸水,分散于气凝胶121的活性药物粒子122才能溶解或者分散到水中并随水分子流出。由于气凝胶121的吸水过程是缓慢可控的,从而活性药物122的释放过程也是缓慢可控的。
可以理解的,本发明的技术方案能够实现活性药物的有效控释。
[0037] 在本发明一实施例中,所述气凝胶包括有机气凝胶和无机气凝胶中的至少一种。所述有机气凝胶的成分包括聚乙二醇、羧甲基纤维素、壳聚糖、透明质酸及中的至少一种。
所述无机气凝胶的成分包括二氧化硅和羟基磷灰石中的至少一种。本发明实施例中所述气凝胶只要能吸水,使得分散于气凝胶内的活性药物粒子溶解或者分散到水中并随水分子流出,就可以实现活性药物的缓释,能够以上效果的气凝胶均在本发明的保护范围制备,本发明不受限于此。当然,不同成分组成的气凝胶的吸水能力是不一样的,本发明实施例通过选用不同成分组成的气凝胶,用以实现对气凝胶吸水能力的调节,从而控制活性药物粒子溶解或者分散到水中的速度,以此达到对活性药物粒子释放速率的调节。
[0038] 在本发明一实施例中,所述活性药物粒子为水溶性粒子,且或,所述活性药物粒子为纳米粒子。本发明实施例所述活性药物粒子既可以为水溶性粒子,也可以为纳米粒子,只要能分散或者溶解于水中,当气凝胶吸水时,活性药物粒子就能够随水流出,实现活性药物的缓释。当然,本发明所述活性药物可以为抗生素,也可以为其他活性成分。
[0039] 在本发明一实施例中,所述有机相壳的组成包括脂溶性高分子材料。本发明实施例所述脂溶性高分子材料的成分包括羧甲基纤维素、壳聚糖、透明质酸、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇-乳酸乙醇酸共聚物、聚乙二醇、聚己内脂、聚羟基丁脂酸、聚羟基烷酯、聚丁二酸丁二酯、聚对苯二甲酸二元醇酯、聚羟基烷酸、聚酰胺、聚乙烯醇及丙烯酸树脂中的至少一种。当然,本发明实施例所述脂溶性高分子还可以为其他具有亲水基团的能够溶于有机相溶剂的高分子,本发明实施例所述脂溶性高分子不受限以此,以上形式的脂溶性高分子均在本发明实施例的保护范围之内。需要说明的是,不同成分的脂溶性高分子材料的水解速率或者降解速率是不同的,本发明通过选用不同成分的脂溶性高分子材料,用以调节有机相壳的水解速率或者降解速率,从而控制水分子透过有机相壳进入到水相核的速率,实现对活性物质释放速率的有效调节。
[0040] 在本发明一实施例中,所述核壳结构纳米粒子的粒径为10nm至900nm。本发明实施例所述核壳结构纳米粒子的粒径为10nm至900nm,保证了所述核壳结构纳米粒子的均匀分散性能,由于不同粒径的核壳结构中活性药物的释放速率是不一样的,本发明可以根据不同活性药物的释放速率,选用不同粒径的核壳结构纳米粒子,从而达到活性药物释放速率的有效控制。
[0041] 在本发明一实施例中,所述有机相壳的壁厚为5nm到700nm,且或,所述水相核的外径为5nm到700nm。本发明实施例通过调节控制所述有机相壳的壁厚,调节了有机相壳的水解速率或降解速率,从而控制水分子透过有机相壳进入到水相核的速率,有效地实现了活性药物释放速率的有效控制。
[0042] 参见图2,本发明还提出一种核壳结构纳米粒子的制备方法,包括所述核壳结构纳米粒子,所述核壳结构纳米粒子参照上述实施例,由于核壳结构纳米粒子采用了上述所有实施例的全部技术方案,因此至少具有上述实施例的技术方案所带来的所有有益效果,在此不再一一赘述。所述核壳结构纳米粒子的制备方法,包括以下步骤:
[0043] 制备第一水相溶液,所述第一水相溶液包括水溶性物质和活性药物;
[0044] 制备有机相溶液,所述有机相溶液包括脂溶性高分子;
[0045] 混合所述第一水相溶液和所述有机相溶液,以形成油包水的第一乳化液;
[0046] 制备第二水相溶液,混合所述第二水相溶液与所述第一乳化液,以使所述水溶性物质转化成水凝胶,并形成水包油的第二乳化液;
[0047] 过滤、干燥所述第二乳化液,以使所述水凝胶转化成气凝胶,获得核壳结构纳米粒子。
[0048] 需要说明的是,本发明实施例中,所述第一水相溶液和所述有机相溶液混合,以形成油包水的第一乳化液,再将油包水的第一乳化液与第二水相溶液混合,从而形成水包油包水的第二乳化液,制备得到稳定的核壳结构纳米粒子。本发明实现了核壳结构纳米粒子的同步合成,简化了制备步骤,节约了制备时间。并且,本发明实施例“所述水凝胶转化成气凝胶”的过程,可以先制备第二水相溶液,调节所述第二水相溶液的溶液参数,再混合第二水相溶液与所述第一乳化液,以使所述水溶性物质转化成水凝胶。当然,也可以先制备第二水相溶液,混合所述第二水相溶液与所述第一乳化液,再调节所述第二水相溶液与所述第一乳化液混合液的溶液参数,以使所述水溶性物质转化成水凝胶。本发明实施例只要通过第二水相溶液与第一乳化液的混合实现水溶性物质的凝胶化即可,本发明实施例不受限以此,以上方式均在本发明实施例的保护范围之内。
[0049] 补充的是,本发明实施例所述有机相溶液的溶剂采用易挥发性有机溶剂,这样,在干燥的过程中有机溶剂很容易挥发去除。优选的,所述有机相溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、戊烷、苯、环己烷、四氢呋喃、异丙醇、乙二醇、乙醇及甲醇中的至少一种。同样,为了方便干燥,所述第一水相溶液和第二水相溶液的溶剂可以为水,也可以为异丙醇、乙二醇、乙醇、丁醇、甲醇等极性溶剂中的一种。
[0050] 在本发明一实施例中,所述水溶性物质包括水溶性无机物和水溶性高分子中的至少一种。当然,本发明实施例中所述水溶性无机物可以为硅酸、硅酸盐,水溶性高分子可以为聚乙二醇、羧甲基纤维素、壳聚糖、透明质酸、聚乙烯醇中的至少一种。当然,所述硅酸盐包括硅酸钠。
[0051] 在本发明一实施例中,所述“制备第一水相溶液”的步骤包括:配置溶解剂,向所述溶解剂中加入前驱体,制备包括水溶性物质的溶解液,向所述溶解液中加入活性药物,制备得到包含有水溶性物质和活性药物的第一水相溶液。本发明所述前驱体包括无机物前驱体和水溶性高分子,本发明实施例可以通过调节溶解剂的温度、压力以及酸碱性,以使前驱体加入到溶解剂中,得到澄清的溶解液。比如,配置盐酸的水溶液,加入正硅酸乙酯(前驱体),正硅酸乙酯在盐酸的水溶液中水解生成硅酸(水溶性物质),再向硅酸溶液中加入活性药物,从而制备得到包含有硅酸和活性单体的第一水相溶液。当然,所述无机物前驱体可以为多种不同成分的前驱体,比如,可以采用正硅酸乙酯和硅酸甲酯作为二氧化硅的前驱体,以制备不同亲水性的二氧化硅水凝胶。
[0052] 具体来说,当水溶性物质为硅酸时,制备第一水相溶液,包括以下步骤:配置含有盐酸的溶解剂,正硅酸乙酯和硅酸乙酯两种二氧化硅前驱体溶解于含有盐酸的溶解剂,通过常温搅拌,正硅酸乙酯和硅酸乙酯在酸性条件下水解生成硅酸,得到含有硅酸水溶性物质的溶解液,再向溶解液中加入抗生素,以生成含有硅酸和抗生素的第一水相溶液。当水溶性物质为壳聚糖时,制备第一水相溶液,包括以下步骤:配置酸性溶解剂,壳聚糖溶解于酸性的溶解剂中,搅拌生成壳聚糖的溶解液,再向溶解液中加入抗生素,以生成含有壳聚糖和抗生素的第一水相溶液。
[0053] 在本发明一实施例中,所述“制备第二水相溶液,混合所述第二水相溶液与所述第一乳化液,以使所述水溶性物质转化成水凝胶”的步骤包括:制备第二水相溶液,调节所述第二水相溶液的溶液参数,混合所述第二水相溶液与所述第一乳化液,以使所述水溶性物质转化成水凝胶。本发明调节所述第二水相溶液的溶液参数后,再混合所述第二水相溶液与所述第一乳化液,在实现水溶性物质凝胶化的同时,保证了所制备核壳结构纳米粒子的稳定性
[0054] 在本发明一实施例中,所述溶液参数包括温度、压力及酸碱性。在水溶性物质的凝胶化过程中,可以调节第二水溶液的温度、压力和酸碱性,以使所述第二水溶液与所述第一乳化液混合时所述水溶性物质转化成水凝胶。
[0055] 具体来说,当所述水溶性物质为硅酸时,可以通过将第二水溶液调节至碱性,以使硅酸发生化学反应转化成水凝胶。当所述水溶性物质为壳聚糖时,可以调节第二水溶液调节至碱性,以使溶解的壳聚糖发生物理反应析出转化成水凝胶。
[0056] 在本发明一实施例中,所述第二水相溶液包括表面活性剂。本发明实施例所述表面活性剂可以为聚乙烯醇,当然,也可以为其他亲水性高分子,本发明通过加入亲水性高分子,以使所述第二乳化液进一步乳化,从而形成稳定的核壳结构纳米粒子,同时加入的表面活性剂还能产生渗透压,减少第二乳化液中活性药物的渗漏,进一步提高了核壳结构纳米粒子的稳定性。
[0057] 在本发明一实施例中,所述核壳结构纳米粒子的制备方法,包括以下步骤:制备第一水相溶液,所述第一水相溶液包括水溶性物质和活性药物;制备有机相溶液,所述有机相溶液包括脂溶性高分子;混合所述第一水相溶液和所述有机相溶液,并采用超声乳化器乳化,以形成油包水的第一乳化液;制备第二水相溶液,第二水相溶液包括表面活性剂,混合所述第二水相溶液与所述第一乳化液,同时采用超声乳化器乳化,以使所述水溶性物质转化成水凝胶,并形成水包油的第二乳化液;搅拌、过滤、干燥所述第二乳化液,以使所述水凝胶转化成气凝胶,获得核壳结构纳米粒子。本发明通过乳化生成第一乳化液和第二乳化液,以保证生成稳定的核壳结构纳米粒子。
[0058] 具体来说,所述乳化过程采用自制超声乳化器,自制超声乳化器的频率为10HZ~10MHZ,乳化时间为5s~5min,第一水相溶液与有机相溶液的体积比为1:50至50:1,有机相溶液中脂溶性高分子的浓度为2mg/ml~1000mg/ml,第一水相溶液中水溶性物质的质量分数为0.1%~10%,第二水相溶液中表面活性剂的质量分数为0.1%~10%,搅拌时间为
0.5h~24h,干燥时间为10min~24h,第一水相溶液与第二水相溶液的pH值为2~14。为了制备特定尺寸的核壳结构纳米离子,本发明实施例可以调节上述参数,以制备粒径为10nm至
900nm的核壳结构纳米粒子,且可以控制有机相壳的壁厚为5nm到700nm,水相核的外径为
5nm到700nm。本发明不受限以此,通过调节以上参数制备得到特定尺寸的核壳结构纳米结构的方法,均在本发明的保护范围之内。
[0059] 下面结合具体实施例来进一步说明本发明的技术方案。应当理解的是,此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明,并不构成对本发明保护范围的限定。
[0060] 实施例1
[0061] 一种核壳结构纳米粒子的制备方法,包括以下步骤:首先,将正硅酸乙酯、硅酸乙酯、水及盐酸溶液在常温下混合搅拌,以使正硅酸乙酯和硅酸乙酯水解生成澄清的硅酸溶液;然后,将抗生素溶解至硅酸溶液中,制备成第一水相溶液(S1);接着,将1体积的第一水相溶液(S1)加入到5体积的浓度为20mg/ml的聚乳酸的二氯甲烷溶液中,超声乳化1分钟得到第一乳化液(R1);再将1体积的第一乳化液(R1)加入到2体积的第二水相溶液(S2)中,超声乳化2分钟得到第二乳化液(R2);最后,将上述第二乳化液(R2)搅拌4小时后,过滤、干燥,得到核壳结构纳米粒子。其中,第二水相溶液(S2)中,第二水相溶液(S2)的pH值调节为9,聚乙烯醇的质量分数为1.5%,表面活性剂的质量分数为0.5%。
[0062] 参见图3至图4,图3为本发明实施例1所制备的核壳结构纳米粒子的透射电镜图,图4是本发明实施例1所制备的核壳结构纳米粒子的粒径分布图。从图3可以看出核壳结构,很明显,核壳结构为圆形,外围浅色部分为有机相壳,中间深色部分为水相核,由于活性药物粒子分散于二氧化硅水凝胶中,二氧化硅水凝胶分布密实,因此无法看出活性药物粒子的分散形态。并且,经过激光粒径仪(Malvern Zetasizer Nano ZS)测试,得到了图4的粒径分布图,根据粒径分布图可知,核壳结构纳米的平均粒径为190nm。
[0063] 实施例2
[0064] 一种核壳结构纳米粒子的制备方法,包括以下步骤:首先,将壳聚糖溶解在弱酸中得到质量分数为1%的壳聚糖水溶液;然后,将抗生素溶解至上述壳聚糖水溶液中,制备成第一水相溶液(S1);接着,将1体积第一水相溶液(S1),加入5体积的浓度为30mg/ml的聚乙二醇-乳酸乙醇酸共聚物的二氯甲烷溶液中,超声乳化2分钟得到第一乳化液(R1);再将1体积的上述第一乳化液(R1)加入4体积的第二水相溶液(S2)中,超声乳化1分钟得到第二乳化液(R2);最后,将上述第二乳化液(R2)搅拌4小时,过滤、干燥,得到核壳结构纳米粒子。其中,第二水相溶液(S2)中,第二水相溶液(S2)的pH值调节为11,聚乙烯醇的质量分数为0.5%,表面活性剂的质量分数为0.5%。
[0065] 参见图5至图6,图5为本发明实施例2所制备的核壳结构纳米粒子的扫描电镜图,图6是本发明实施例2所制备的核壳结构纳米粒子的粒径分布图。从图5可以看出核壳结构,很明显,核壳结构为圆形,外围浅色部分为有机相壳,中间深色部分为水相核,活性药物粒子分散于水相核内。并且,经过激光粒径仪(Malvern Zetasizer Nano ZS)测试,得出了图6的粒径分布图,根据粒径分布图可知,核壳结构纳米粒子的平均粒径为334nm。
[0066] 以上所述仅为本发明的优选实施例,并非因此限制本发明的专利范围,凡是在本发明的发明构思下,利用本发明说明书内容所作的等效结构变换,或直接/间接运用在其他相关的技术领域均包括在本发明的专利保护范围内。
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