用于治疗听力损伤和眩晕的β-咔啉
专利汇可以提供用于治疗听力损伤和眩晕的β-咔啉专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及β-咔啉（优选9-烷基-β-咔啉（9-烷基-β-BC））、其制备及其在 预防 和 治疗 听 力 损伤、 耳 鸣、急性声创伤、眩晕及前庭障碍中的用途，以及包含这些β-咔啉的药物组合物。，下面是用于治疗听力损伤和眩晕的β-咔啉专利的具体信息内容。
1.通式（I）的化合物的用途，
其中，
R1是下述基团中的一种：
–R12、–CR4R5R6、-NR12R13、–CO-NH–R12、–CO–O–R12；
R2–R6独立地代表以下基团：–R7、–R8、–R9、–R10、–R11、–H、–OH、–OR7、–OCH3、–OC2H5、–OC3H7、–O–cyclo-C3H5、–OCH(CH3)2、–OC(CH3)3、–OC4H9、-OPh、-OCH2-Ph、-OCPh3、–SH、–SCH3、–SC2H5、–SC3H7、–S–cyclo-C3H5、–SCH(CH3)2、–SC(CH3)3、-NO2、–F、–Cl、–Br、-I、-N3、–CN、–OCN、-NCO、–SCN、-NCS、–CHO、–COCH3、–COC2H5、–COC3H7、–CO–cyclo-C3H5、–COCH(CH3)2、–COC(CH3)3、–COOH、–COCN、–COOCH3、–COOC2H5、–COOC3H7、–COO–cyclo-C3H5、–COOCH(CH3)2、–COOC(CH3)3、–OOC-CH3、–OOC–C2H5、–OOC–C3H7、–OOC–cyclo-C3H5、–OOC–CH(CH3)2、–OOC–C(CH3)3、–CONH2、–CONHCH3、–CONHC2H5、–CONHC3H7、–CONH–cyclo-C3H5、–CONH[CH(CH3)2]、-CONH[C(CH3)3]、-CON(CH3)2、-CON(C2H5)2、-CON(C3H7)2、-CON(cyclo-C3H5)2、–CON[CH(CH3)2]2、–CON[C(CH3)3]2、-NHCOCH3、-NHCOC2H5、-NHCOC3H7、-NHCO-cyclo-C3H5、-NHCOCH(CH3)2、-NHCOC(CH3)3、-NHCO-OCH3、-NHCO-OC2H5、-NHCO–OC3H7、-NHCO–O–cyclo-C3H5、-NHCO–OCH(CH3)2、-NHCO–OC(CH3)3、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NH-cyclo-C3H5、-NHCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(C3H7)2、-N(cyclo-C3H5)2、-N[CH(CH
3)2]2、-N[C(CH3)3]2、–SOCH3、–SOC2H5、-SOC3H7、-SO-cyclo-C3H5、-SOCH(CH3)2、-SOC(CH3)3、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-SO2-cyclo-C3H5、-SO2CH(CH3)2、-SO2C(CH3)3、-SO3H、-SO3CH3、-SO
3C2H5、-SO3C3H7、-SO3-cyclo-C3H5、-SO3CH(CH3)2、-SO3C(CH3)3、-OCF3、-OC2F5、-O-COOCH3、-O-COOC2H5、-O-COOC3H7、-O-COO-cyclo-C3H5、-O-COOCH(CH3)2、-O-COOC(CH3)3、-NH-CO-NH2、-NH-CO-NHCH3、-NH-CO-NHC2H5、-NH-CO-NHC3H7、-NH-CO-NH-cyclo-C3H5、-NH–CO-NH[CH(CH3)2]、-NH–CO-NH[C(CH3)3]、-NH–CO-N(CH3)2、-NH–CO-N(C2H5)2、-NH–CO-N(C3H7)2、-NH-CO-N(cyclo-C
3H5)2、-NH–CO-N[CH(CH3)2]2、-NH-CO-N[C(CH3)3]2、-NH-CS-NH2、-NH-CS-NHCH3、-NH-CS-NHC2H5、-NH–CS–NHC3H7、-NH–CS-NH–cyclo-C3H5、-NH–CS-NH[CH(CH3)2]、-NH–CS-NH[C(CH3)3]、–NH–CS-N(CH3)2、-NH–CS-N(C2H5)2、-NH–CS-N(C3H7)2、-NH–CS-N(cyclo-C3H5)2、-NH–
CS-N[CH(CH3)2]2、-NH–CS-N[C(CH3)3]2、-NH–C(=NH)-NH2、-NH–C(=NH)-NHCH3、-NH–
C(=NH)-NHC2H5、-NH–C(=NH)-NHC3H7、–OC6H4-OCH3、-NH–C(=NH)-NH–cyclo-C3H5、-NH–
C(=NH)-NH[CH(CH3)2]、-CF2Cl、-NH–C(=NH)-NH[C(CH3)3]、-NH–C(=NH)-N(CH3)2、-NH–
C(=NH)-N(C2H5)2、-NH–C(=NH)-N(C3H7)2、-NH–C(=NH)-N(cyclo-C3H5)2、–OC6H4-CH3、-NH–C(=NH)-N[CH(CH3)2]2、-NH–C(=NH)-N[C(CH3)3]2、–O–CO-NH2、–O–CO-NHCH3、–
O–CO-NHC2H5、–O–CO-NHC3H7、–O–CO-NH–cyclo-C3H5、–O–CO-NH[CH(CH3)2]、–
O–CO-NH[C(CH3)3]、–O–CO-N(CH3)2、–O–CO-N(C2H5)2、–O–CO-N(C3H7)2、–O–CO-
-N(cyclo-C3H5)2、–O–CO-N[CH(CH3)2]2、–O–CO-N[C(CH3)3]2、–O–CO–OCH3、–O–CO–OC2H5、–O–CO–OC3H7、–O–CO–O–cyclo-C3H5、–O–CO–OCH(CH3)2、–O–CO–OC(CH3)3、–CH2–COOH、–CH2–COOCH3、–CH2–COOC2H5、–CH2–COC3H7、–CH2–CO–cyclo-C3H5、–CH2–COCH(CH3)2、–CH2–COC(CH3)3。
7 13
R–R 独立地代表以下基团：
-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、cyclo-C3H5、cyclo-C4H7、cyclo-C5H9、cyclo-C6H11、cyclo-C7H13、cyclo-C
8H15、-Ph、-CH2-Ph、-CPh3、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH
3)3、-C5H11、-CH(CH3)–C3H7、–CH2–CH(CH3)–C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-CH(C2H5)2、-C2H4-CH(CH3)2、-C6H13、–C3H6–CH(CH3)2、–C2H4–CH(CH3)–C2H5、–CH(CH3)–C4H9、–CH2–CH(CH3)–C3H7、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2、–CH2–C(CH3)2–C2H5、–C(CH3)2–C3H7、–C(CH3)2–CH(CH3)2、–C2H4–C(CH3)3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-CH=CH2、-CH2-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、-CH=CH-CH3、–C2H4–CH=CH2、-C7H15、-C8H17、–CH2–CH=CH–CH3、–CH=CH–C2H5、–CH2–C(CH3)=CH2、-CH(CH3)-CH=CH、-CH=C(CH3)2、-C(CH3)=CH-CH3、-CH=CH-CH=CH2、-C3H6-CH=CH2、-C2H4-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH-C2H5、-CH=CH-C3H7、-CH2-CH=CH-CH=CH2、-CH=CH-CH=CH-CH3、-CH=CH-CH2-CH=CH2、-C(CH3)=CH-CH=CH2、-CH=C(CH3)-CH=CH2、-CH=CH-C(CH3)=CH2、-C2H4-C(CH3)=CH2、-CH2-CH(CH3)-CH=CH2、-CH(CH3)-CH2-CH=CH2、-CH2-CH=C(CH3)2、-CH2-C(CH3)=CH-CH3、-CH(CH3)-CH=CH-CH3、-CH=CH-CH(CH3)2、-CH=C(CH3)-C2H5、-C(CH3)=CH-C2H5、-C(CH3)=C(CH3)2、-C(CH3)2-CH=CH2、-CH(CH3)-C(CH3)=CH2、-C(CH3)=CH-CH=CH2、-CH=C(CH3)-CH=CH2、-CH=CH-C(CH3)=CH2、-C4H8-CH=CH2、–C3H6–CH=CH–CH3、–C2H4–CH=CH–C2H5、–CH2–CH=CH–C3H7、–CH=CH–C4H9、–C3H6–C(CH3)=CH2、-CH2-CH2-CH2-OCH3、–C2H4–CH(CH3)–CH=CH2、–CH2–CH(CH3)–CH2–CH=CH2、-CH2NH2、–CH(CH3)–C2H4–
CH=CH2、–C2H4–CH=C(CH3)2、–C2H4–C(CH3)=CH-CH3、–CH2–CH(CH3)–CH=CH–CH3、–
CH(CH3)–CH2–CH=CH–CH3、-CH2OH、-CH2SH、–CH2-CH=CH–CH(CH3)2、–CH2–CH=C(CH3)–C2-H5、-CH2-CH2-CH2NH2、–CH2–C(CH3)=CH–C2H5、–CH(CH3)–CH=CH–C2H5、-CH2-CH2NH2、–CH=CH–CH2–CH(CH3)2、–CH=CH–CH(CH3)–C2H5、–CH=C(CH3)–C3H7、–C(CH3)=CH–C3H7、–CH2–CH(CH3)–C(CH3)=CH2、-CH2-CH2SH、–CH(CH3)–CH2–C(CH3)=CH2、–CH(CH3)–
CH(CH3)-CH=CH2、-CH2-CH2-CH2OH、–CH2–C(CH3)2–CH=CH2、–C(CH3)2–CH2–CH=CH2、–
CH2–C(CH3)=C(CH3)2、–CH(CH3)–CH=C(CH3)2、–C(CH3)2–CH=CH-CH3、-CH2-CH2-CH2SH、–CH(CH3)–C(CH3)=CH-CH3、–CH=C(CH3)–CH(CH3)2、–C(CH3)=CH–CH(CH3)2、–C(CH3)=C(CH3)–C2H5、–CH=CH–C(CH3)3、–C(CH3)2–C(CH3)=CH2、–CH(C2H5)–C(CH3)=CH2、–C(CH3)
(C2H5)–CH=CH2、–CH(CH3)–C(C2H5)=CH2、–CH2–C(C3H7)=CH2、–CH2–C(C2H5)=CH–CH3、–CH(C2H5)–CH=CH-CH3、–C(C4H9)=CH2、–C(C3H7)=CH–CH3、–C(C2H5)=CH-C2H5、–C(C2H5-)=C(CH3)2、–C[C(CH3)3]=CH2、–C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2、–C[CH2–CH(CH3)2]=CH2、–C2H4–CH=CH–CH=CH2、-C6H4-OCH3、–CH2–CH=CH–CH2–CH=CH2、–CH=CH–C2H4–CH=CH2、-C6H4-OH、–CH2–CH=CH–CH=CH–CH3、–CH=CH–CH2–CH=CH–CH3、-CH2-CH2-OCH3、–CH=CH–CH=CH–C
2H5、-CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2、-CH2-CH2OH、-CH2-CH=C(CH3)-CH=CH2、–CH2–C(CH3)=CH–
CH=CH2、-CH2-OCH3、–CH(CH3)–CH=CH–CH=CH2、-CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2、-CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2、-CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2、–C(CH3)=CH–CH2-CH=CH2、–CH=CH–CH=C(CH3)2、-CH2-C6H4-OCH
3、-CH=CH-C(CH3)=CH-CH3、-CH=C(CH3)-CH=CH-CH3、-CH2-C6H4-OH、–C(CH3)=CH-CH=CH-CH3、–CH=C(CH3)–C(CH3)=CH2、–C(CH3)=CH–C(CH3)=CH2、-C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2、-CH=CH-CH=CH-CH=CH2、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-C2H4-C≡CH、-CH2-C≡C-CH3、-C≡C-C2H5、-C3H6-C≡CH、-C2H4-C≡C-CH3、-CH2-C≡C-C2H5、-C≡C-C3H7、-CH(CH3)-C≡CH 、-CH2-CH(CH3)-C≡CH 、-CH(CH3)-CH2-C≡CH 、-CH(CH3)-C≡C-CH3、-C4H8-C≡CH、-C3H6-C≡C-CH3、-C2H4-C≡C-C2H5、-CH2-C≡C-C3H7、-C≡C-C4H9、-C≡C-C(CH3)3、-C2H4-CH(CH3)-C≡CH、-CH2-CH(CH3)-CH2-C≡CH、-CH2-C≡C-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H4-C≡CH、-CH2-CH(CH3)-C≡C-CH3、-CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3、-CH(CH3)-C≡C-C2H5、-C≡C-CH(CH3)-C2H5、-C≡C-CH2-CH(CH3)2、-CH(C2H5)-C≡C-CH3、-C(CH3)2--C≡C-CH3、–CH(C2H5)-CH2–C≡CH、–CH2–CH(C2H5)-C≡CH、–C(CH3)2–CH2–C≡CH、–
CH2–C(CH3)2–C ≡ CH、–CH(CH3)–CH(CH3)-C ≡ CH、–CH(C3H7)-C ≡ CH、–C(CH3)
(C2H5)–C≡CH、–C ≡C–C≡ CH、–CH2–C ≡C–C≡ CH、–C≡C–C ≡C–CH3、–
CH(C≡CH)2、–C2H4–C≡C–C≡CH、–CH2–C≡C–CH2–C≡CH、–C≡C–C2H4–C≡CH、–CH2–C≡C–C≡C–CH3、–C≡C–CH2–C≡C–CH3、–C≡C–C≡C–C2H5、–C≡C–CH(CH3)-C≡CH、–CH(CH3)–C≡C–
C≡CH、–CH(C≡CH)–CH2–C≡CH、–C(C≡CH)2–CH3、–CH2–CH(C≡CH)2、–CH(C≡CH)–C≡C–CH3、–C14H29、–CH2–CH2-N(CH3)2；
以及药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、络合物、对映异构体、非对映异构体以及前
述化合物的外消旋体，用于制备预防和治疗听力损伤、眩晕和前庭障碍的药物组合物。
2.根据权利要求1的通式（V）的化合物的用途，
12 3
其中R 和R 的意思与权利要求1相同。
3.根据权利要求1的选自下述组的化合物的用途：9-甲基-9H-β-咔啉、6-甲
氧 基-9- 异- 丙 基 -9H-β-咔 啉、9-[(1Z)-1- 甲 基 丙 -1-烯 基 ]-9H-β-咔 啉、
1-氯-9-[(1Z,3E)-2-甲基戊-1,3-二烯基]-9H-β-咔啉、9-甲基-6-丙氧基-9H-β-咔
啉、9-环丙基-6-甲氧基-9H-β-咔啉、6-三氟甲氧基-9-甲基-9H-β-咔啉、6-二甲氨
基-9-甲基-9H-β-咔啉、1-甲氧基-6-氯-9-甲基-9H-β-咔啉、1,9-二甲基-9H-β-咔
啉、1-异丙基-6,9-二甲基-9H-β-咔啉、6,9-二甲基-9H-β-咔啉、6-甲氧基-9-甲
基-9H-β-咔啉、9-（2-氟乙基）-9H-β-咔啉和9-烯丙基-9H-β-咔啉。
4.根据权利要求1至3任一项的用途，其中急性和慢性耳朵障碍及听力损伤、眩晕和前
庭障碍特别是急性听力丧失、急性声创伤、爆炸创伤、因于长期噪声暴露引起的迷路性聋、
老年性耳聋、内耳假体植入期间引起的创伤（植入创伤）、因内耳疾病引起的眩晕、与美尼尔
氏综合征有关和/或作为美尼尔氏综合征的症状的眩晕、与美尼尔氏综合征有关和/或作
为美尼尔氏综合征的症状的前庭障碍、由抗生素和细胞抑制剂引起的耳鸣和听力损伤。
5.药物组合物，包含至少一种权利要求1-3任一项所述的化合物，所述药物组合物的
形式可以是滴剂、膏剂、喷雾、脂质体、凝胶、乳液或注射液，其用于治疗耳疾和听力损伤。
1.通式(I)的化合物的用途，
其中，
R1表示-R12；
R2和R3相互独立地代表以下基团：-R7、-R8、-H、-OH、-OR7、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-cyclo-C3H5、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-OPh、-OCH2-Ph、-OCPh3、-F、-Cl、-Br、-l、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NH-cyclo-C3H5、-NHCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(C3H7)2、-N(cyclo-C3H5)2、-N[CH(CH3)2]2、-N[C(CH3)3]2、-OCF3、-OC2F5，
R7、R8和R12相互独立地代表以下基团：
-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2l、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2l、cyclo-C3H5、cyclo-C4H7、cyclo-C5H9、cyclo-C6H11、cyclo-C7H13、cyclo-C8H15、-Ph、-CH2-Ph、-CPh3、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-CH(C2H5)2、-C2H4-CH(CH3)2、-C6H13、-C3H6-CH(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-C4H9、-CH
2-CH(CH3)-C3H7、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-C2H5、-C(CH3)2-C3H7、-C(CH3)2-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C2H4-CH＝CH2、-C7H15、-C8H17、-CH2-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-C2H5、-CH2-C(CH3)＝CH2、-CH(CH3)-CH＝CH、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝
CH-CH3、-CH＝CH-CH＝CH2、-C3H6-CH＝CH2、-C2H4-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH-C2H5、-CH＝
CH-C3H7、-CH2-CH＝CH-CH＝CH2、-CH＝CH-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)
＝ CH-CH ＝ CH2、-CH ＝ C(CH3)-CH ＝ CH2、-CH ＝ CH-C(CH3) ＝ CH2、-C2H4-C(CH3) ＝
CH2、-CH2-CH(CH3)-CH ＝ CH2、-CH(CH3)-CH2-CH ＝ CH2、-CH2-CH ＝ C(CH3)2、-CH2-C(CH3)＝ CH-CH3、-CH(CH3)-CH ＝ CH-CH3、-CH ＝ CH-CH(CH3)2、-CH ＝ C(CH3)-C2H5、-C(CH3) ＝CH-C2H5、-C(CH3)＝C(CH3)2、-C(CH3)2-CH＝CH2、-CH(CH3)-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH-CH
＝ CH2、-CH ＝ C(CH3)-CH ＝ CH2、-CH ＝ CH-C(CH3) ＝ CH2、-C4H8-CH＝ CH2、-C3H6-CH ＝CH-CH3、-C2H4-CH＝CH-C2H5、-CH2-CH＝CH-C3H7、-CH＝CH-C4H9、-C3H6-C(CH3)＝CH2、-CH2-CH
2-CH2-OCH3、-C2H4-CH(CH3)-CH＝CH2、-CH2-CH(CH3)-CH2-CH＝CH2、-CH2NH2、-CH(CH3)-C2H4-CH＝ CH2、-C2H4-CH ＝ C(CH3)2、-C2H4-C(CH3) ＝ CH-CH3、-CH2-CH(CH3)-CH ＝
CH-CH3、-CH(CH3)-CH2-CH ＝ CH-CH3、-CH2OH、-CH2-CH ＝CH-CH(CH3)2、-CH2-CH＝ C(CH3)-C2H5、-CH2-CH2-CH2NH2、-CH2-C(CH3) ＝ CH-C2H5、-CH(CH3)-CH ＝ CH-C2H5、-CH2-CH2NH2、-CH＝ CH-CH2-CH(CH3)2、-CH ＝ CH-CH(CH3)-C2H5、-CH ＝ C(CH3)-C3H7、-C(CH3) ＝
CH-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C(CH3) ＝ CH2、-CH(CH3)-CH2-C(CH3) ＝ CH2、-CH(CH3)-CH(CH3)-CH＝ CH2、-CH2-CH2-CH2OH、-CH2-C(CH3)2-CH ＝ CH2、-C(CH3)2-CH2-CH ＝ CH2、-CH2-C(CH3)＝ C(CH3)2、-CH(CH3)-CH ＝ C(CH3)2、-C(CH3)2-CH ＝ CH-CH3、-CH(CH3)-C(CH3) ＝
CH-CH3、-CH ＝ C(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3) ＝ CH-CH(CH3)2、-C(CH3) ＝ C(CH3)-C2H5、-CH＝ CH-C(CH3)3、-C(CH3)2-C(CH3) ＝ CH2、-CH(C2H5)-C(CH3) ＝ CH2、-C(CH3)(C2H5)-CH ＝CH2、-CH(CH3)-C(C2H5)＝ CH2、-CH2-C(C3H7) ＝ CH2、-CH2-C(C2H5)＝ CH-CH3、-CH(C2H5)-CH＝ CH-CH3、-C(C4H9) ＝ CH2、-C(C3H7) ＝ CH-CH3、-C(C2H5) ＝ CH-C2H5、-C(C2H5) ＝
C(CH3)2、-C[C(CH3)3]＝CH2、-C[CH(CH3)(C2H5)]＝CH2、-C[CH2-CH(CH3)2]＝CH2、-C2H4-CH
＝CH-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH-CH2-CH＝CH 2、-CH＝CH-C2H4-CH＝CH 2、-CH2-CH＝CH-CH
＝CH-CH3、-CH ＝CH-CH2-CH＝CH-CH3、-CH2-CH2-OCH3、-CH ＝CH-CH＝CH-C2H5、-CH2-CH
＝ CH-C(CH3) ＝ CH2、-CH2-CH2OH、-CH2-CH ＝ C(CH3)-CH ＝ CH2、-CH2-C(CH3) ＝ CH-CH
＝ CH2、-CH2-OCH3、-CH(CH3)-CH ＝ CH-CH ＝ CH2、-CH ＝ CH-CH2-C(CH3) ＝ CH2、-CH ＝CH-CH(CH3)-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH-CH2-CH＝CH2、-CH＝
CH-CH＝C(CH3)2、-CH＝CH-C(CH3)＝CH-CH3、-CH＝C(CH3)-CH＝CH-CH3、-C(CH3)＝CH-CH
＝CH-CH3、-CH＝C(CH3)-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝C(CH3)-CH
＝CH2、-CH＝CH-CH＝CH-CH＝CH2、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-C2H4-C≡CH、-CH2-C≡C-CH3、-C≡C-C2H5、-C3H6-C≡CH、-C2H4-C≡C-CH3、-CH2-C≡C-C2H5、-C≡C-C3H7、-CH(CH3)-C≡CH、-CH2-CH(CH3)-C≡CH、-CH(CH3)-CH2-C≡CH、-CH(CH3)-C≡C-CH3、-C4H8-C≡CH、-C3H6-C≡C-CH3、-C2H4-C≡C-C2H
5、-CH2-C≡C-C3H7、-C≡C-C4H9、-C≡C-C(CH3)3、-C2H4-CH(CH3)-C≡CH、-CH2-CH(CH3)-CH2-C≡CH、-CH2-C≡C-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H4-C≡CH、-CH2-CH(CH3)-C≡C-CH3、-CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3、-CH(CH3)-C≡C-C2H5、-C≡C-CH(CH3)-C2H5、-C≡C-CH2-CH(CH3)2、-CH(C2H5)-C≡C-CH3、-C(CH3)2-C≡C-CH3、-CH(C2H5)-CH2-C≡CH、-CH2-CH(C2H5)-C≡CH、-C(CH3)2-CH2-C≡CH、-CH2-C(CH3)2-C≡CH、-CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH、-CH(C3H7)-C≡CH、-C(CH3)(C2H5)-C≡CH、-C14H29、-CH2-CH2-N(CH3)2；
以及药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、络合物、对映异构体、非对映异构体以及前
述化合物的外消旋体，用于制备预防和治疗听力损伤、眩晕和前庭障碍的药物组合物。
2.根据权利要求1的通式(V)的化合物的用途，
12 3
其中基团R 和R 的意思与权利要求1描述的相同。
3.根据权利要求1的选自下述组的化合物的用途：9-甲基-9H-β-咔啉、6-甲氧
基-9-异-丙基-9H-β-咔啉、9-[(1Z)-1-甲基丙-1-烯基]-9H-β-咔啉、1-氯-9-[(1Z，
3E)-2-甲基戊-1，3-二烯基]-9H-β-咔啉、9-甲基-6-丙氧基-9H-β-咔啉、9-环丙
基-6-甲氧基-9H-β-咔啉、6-三氟甲氧基-9-甲基-9H-β-咔啉、6-二甲氨基-9-甲
基-9H-β-咔啉、1-甲氧基-6-氯-9-甲基-9H-β-咔啉、1，9-二甲基-9H-β-咔啉、1-异
用于治疗听力损伤和眩晕的β-咔啉
技术领域
背景技术
起的迷路性聋、老年性耳聋、内耳假体植入期间引起的创伤（插入创伤）、因内耳疾病引起的
眩晕、与美尼尔氏病有关和/或作为美尼尔氏病的症状的眩晕、与美尼尔氏病有关和/或作
为美尼尔氏病的症状的前庭障碍、由抗生素和细胞抑制剂引起的耳鸣和听力损伤。
疗费用每年大约达到500亿美元。据德国听力受损人员学会报道，2007年德国14岁以上人
群中大约有19%的人患有听力损伤。
中，37%的人受听力损伤的影响，而在70岁及以上人群中，54%的人受听力损伤的影响。
声。与此相反，“客观性耳鸣”是基于外部可感知的，或者，至少是可量度的内源性声源。然
而，与主观性耳鸣相比，客观性耳鸣的情况非常罕见。
明显噪声的类型是多方面的。人们总结术语“耳鸣”表达的声学印象如下：
发于40-50岁，其中男人和女人的情况类似。尤其在西方工业化国家中，耳鸣患者的数量一
直在上升。
发明内容
OH、–OR、–OCH3、–OC2H5、–OC3H7、–O–cyclo-C3H5、–OCH(CH3)2、–OC(CH3)3、–
OC4H9、-OPh、-OCH2-Ph、-OCPh3、–SH、–SCH3、–SC2H5、–SC3H7、–S–cyclo-C3H5、–SCH(CH3)2、–SC(CH3)3、-NO2、–F、–Cl、–Br、-I、-N3、–CN、–OCN、-NCO、–SCN、-NCS、–CHO、–COCH3、–COC2H
5、-COC3H7、-CO-cyclo-C3H5、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOH、-COCN、-COOCH3、–COOC2H5、–COOC3H7、–COO–cyclo-C3H5、–COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-cyclo-C3H5、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-CONHC3H7、-CONH-cyclo-C3H5、-CONH[CH(CH3)2]、–CONH[C(CH3)3]、–CON(CH3)2、-CON(C2H5)2、-CON(C3H7)2、-CON(cyclo-C3H5)2、-CON[CH(CH3)2]2、-CON[C(CH3)3]2、-NHCOCH3、-NHCOC2H5、-NHCOC3H7、-NHCO-cyclo-C3H5、-NHCO-CH(CH3)2、-NHCO-C(CH3)3、-NHCO-OCH3、-NHCO-OC2H5、-NHCO–OC3H7、-NHCO–O-cyclo-C3H5、-NHCO-OCH(CH3)2、-NHCO-OC(CH3)3、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NH-cyclo-C3H5、-NHCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(C3H7)2、-N(cyclo-C3H5)2、-N[CH(CH3)2]2、-N[C(CH3)3]2、-SOCH3、-SOC2H5、-SOC3H7、-SO-cyclo-C3H5、-SOCH(CH3)2、-SOC(CH3)3、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-SO2-cyclo-C3H5、-SO2CH(CH3)2、-SO2C(CH3)3、-SO3H、-SO3CH3、-SO3C2H5、-SO3C3H7、-SO3-cyclo-C3H5、-SO3CH(CH3)2、-SO3C(CH3)3、-OCF3、-OC2F5、-O-COOCH3、-O-COOC2H5、-O-COOC3H7、-O-COO-cyclo-C3H5、-O-COOCH(CH3)2、-O-COOC(CH3)3、-NH-CO-NH2、-NH-CO-NHCH3、-NH-CO-NHC2H5、-NH-CO-NHC3H7、-NH-CO-NH-cyclo-C3H5、 -NH–CO-NH[CH(CH3)2]、-NH–CO-NH[C(CH3)3]、-NH–CO-N(CH3)2、-NH–CO-N(C2H5)2、-NH–CO-N(C3H7)2、-NH–CO-N(cyclo-C3H5)2、-NH–
CO-N[CH(CH3)2]2、-NH–CO-N[C(CH3)3]2、-NH–CS-NH2、-NH–CS-NHCH3、-NH–CS-NHC2H5、-NH–CS–NHC3H7、-NH–CS-NH–cyclo-C3H5、-NH–CS–NH[CH(CH3)2]、-NH–CS-NH[C(CH3)3]、–
NH–CS-N(CH3)2、-NH–CS-N(C2H5)2、-NH–CS-N(C3H7)2、-NH–CS-N(cyclo-C3H5)2、-NH–
CS-N[CH(CH3)2]2、-NH–CS-N[C(CH3)3]2、-NH–C(=NH)-NH2、-NH–C(=NH)-NHCH3、-NH–
C(=NH)-NHC2H5、-NH–C(=NH)-NHC3H7、–OC6H4-OCH3、-NH–C(=NH)-NH–cyclo-C3H5、-NH–
C(=NH)-NH[CH(CH3)2]、-CF2Cl、-NH–C(=NH)-NH[C(CH3)3]、-NH–C(=NH)-N(CH3)2、-NH–
C(=NH)-N(C2H5)2、-NH–C(=NH)-N(C3H7)2、-NH–C(=NH)-N(cyclo-C3H5)2、–OC6H4-CH3、-NH–C(=NH)-N[CH(CH3)2]2、-NH–C(=NH)–N[C(CH3)3]2、–O–CO-NH2、–O–CO-NHCH3、–O–
CO-NHC2H5、–O–CO-NHC3H7、–O–CO-NH–cyclo-C3H5、–O–CO–NH[CH(CH3)2]、–
O–CO-NH[C(CH3)3]、–O–CO-N(CH3)2、–O–CO-N(C2H5)2、–O–CO-N(C3H7)2、–O–
CO-N(cyclo-C3H5)2、–O–CO-N[CH(CH3)2]2、–O–CO-N[C(CH3)3]2、–O–CO–OCH3、–O–
CO–OC2H5、–O–CO–OC3H7、–O–CO–O–cyclo-C3H5、–O–CO–OCH(CH3)2、–O–CO–
OC(CH3)3、–CH2-COOH、–CH2–COOCH3、–CH2-COOC2H5、–CH2-COC3H7、–CH2–CO–cyclo-C3H5、–CH2-COCH(CH3)2、–CH2–COC(CH3)3。
2H5、-CH=CH-C3H7、-CH2-CH=CH-CH=CH2、-CH=CH-CH=CH-CH3、-CH=CH-CH2-CH=CH2、-C(CH3)=CH-CH=CH2、-CH=C(CH3)-CH=CH2、-CH=CH-C(CH3)=CH2、-C2H4-C(CH3)=CH2、-CH2-CH(CH3)-CH=CH2、-CH(CH3)-CH2-CH=CH2、-CH2-CH=C(CH3)2、-CH2-C(CH3)=CH-CH3、-CH(CH3)-CH=CH-CH3、-CH=CH-CH(CH3)2、-CH=C(CH3)-C2H5、-C(CH3)=CH-C2H5、-C(CH3)=C(CH3)2、-C(CH3)2-CH=CH2、-CH(CH3)-C(CH3)=CH2、 –C(CH3)=CH–CH=CH2、–CH=C(CH3)–CH=CH2、–CH=CH–C(CH3)=CH2、–
C4H8–CH=CH2、–C3H6–CH=CH–CH3、–C2H4–CH=CH–C2H5、–CH2–CH=CH–C3H7、–CH=CH–C4H9、–C3H6–C(CH3)=CH2、-CH2-CH2-CH2-OCH3、–C2H4–CH(CH3)-CH=CH2、–CH2–CH(CH3)–CH2–CH=CH2、-CH2NH2、–CH(CH3)–C2H4–CH=CH2、–C2H4–CH=C(CH3)2、–C2H4–C(CH3)=CH–CH3、–CH2–CH(CH3)–CH=CH–CH3、–CH(CH3)–CH2–CH=CH–CH3、-CH2OH、-CH2SH、–
CH2-CH=CH–CH(CH3)2、–CH2–CH=C(CH3)–C2H5、-CH2-CH2-CH2NH2、–CH2–C(CH3)=CH–C2H5、–CH(CH3)–CH=CH–C2H5、-CH2-CH2NH2、–CH=CH–CH2–CH(CH3)2、–CH=CH–CH(CH3)–
C2H5、–CH=C(CH3)–C3H7、–C(CH3)=CH–C3H7、–CH2–CH(CH3)–C(CH3)=CH2、-CH2-CH2SH、–CH(CH3)–CH2–C(CH3)=CH2、–CH(CH3)–CH(CH3)–CH=CH2、-CH2-CH2-CH2OH
、–CH2–C(CH3)2–CH=CH2、–C(CH3)2–CH2–CH=CH2、–CH2–C(CH3)=C(CH3)2、–
CH(CH3)–CH=C(CH3)2、–C(CH3)2–CH=CH–CH3、-CH2-CH2-CH2SH、–CH(CH3)–C(CH3)=CH–
CH3、–CH=C(CH3)-CH(CH3)2、–C(CH3)=CH–CH(CH3)2、–C(CH3)=C(CH3)–C2H5、–
CH=CH–C(CH3)3、–C(CH3)2–C(CH3)=CH2、–CH(C2H5)–C(CH3)=CH2、–C(CH3)
(C2H5)–CH=CH2、–CH(CH3)–C(C2H5)=CH2、–CH2–C(C3H7)=CH2、–CH2–C(C2H5)=CH–CH3、–CH(C2H5)-CH=CH–CH3、–C(C4H9)=CH2、–C(C3H7)=CH–CH3、–C(C2H5)=CH-C2H5、–C(C2H5-)=C(CH3)2、–C[C(CH3)3]=CH2、–C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2、–C[CH2–CH(CH3)2]=CH2、–C2H4–CH=CH–CH=CH2、-C6H4-OCH3、–CH2–CH=CH–CH2–CH=CH2、–CH=CH–C2H4–CH=CH2、-C6H4-OH、–CH2-CH=CH-CH=CH-CH3、–CH=CH–CH2–CH=CH–CH3、-CH2-CH2-OCH3、–CH=CH–CH=CH–
C2H5、–CH2–CH=CH–C(CH3)=CH2、-CH2-CH2OH、–CH2–CH=C(CH3)-CH=CH2、–CH2–C(CH3)=CH–CH=CH2、-CH2-OCH3、–CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2、–CH=CH-CH2–C(CH3)=CH2、–CH=CH–CH(CH3)–CH=CH2、–CH=C(CH3)-CH2–CH=CH2、-C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2、-CH=CH-CH=C(CH3)2、-CH2-C6H4-OCH3、–CH=CH-C(CH3)=CH-CH3、-CH=C(CH3)-CH=CH-CH3、-CH2-C6H4-OH、–C(CH3)=CH–CH=CH–CH3、–CH=C(CH3)–C(CH3)=CH2、–C(CH3)=CH–C(CH3)=CH2、-C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2、-CH=CH-CH=CH-CH=CH2、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、–C2H4–C≡CH、–CH2-C≡C–CH3、–C≡C–C2H5、-C
3H6-C≡CH、-C2H4-C≡C-CH3、-CH2-C≡C-C2H5、-C≡C-C3H7、-CH(CH3)-C≡CH、-CH2-CH(CH3)-C≡CH 、-CH(CH3)-CH2-C≡CH 、-CH(CH3)-C≡C-CH3、-C4H8-C≡CH 、-C3H6-C≡C-CH3、-C2H4-C≡C-C2H5、-CH2-C≡C-C3H7、-C≡C-C4H9、-C≡C-C(CH3)3、-C2H4-CH(CH3)-C≡CH、-CH2-CH(CH3)-CH2-C≡CH、-CH2-C≡C-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H4-C≡CH 、-CH2-CH(CH3)-C≡C-CH3、-CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3、-CH(CH3)-C≡C-C2H5、-C≡C-CH(CH3)-C2H5、-C≡C-CH2-CH(CH3)2、-CH(C2H5)-C≡C-CH3、-C(CH3)2-C≡C-CH3、-CH(C2H5)-CH2-C≡CH、-CH2-CH(C2H5)-C≡CH、-C(CH3)2-CH2-C≡CH、 –CH2–C(CH3)2–C≡CH、–CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH、–CH(C3H7)-C≡CH、–C(CH3)(C2H5)–C≡CH、–C≡C–C≡CH、–
CH2–C≡C–C≡CH、–C≡C–C≡C–CH3、–CH(C≡CH)2、–C2H4–C≡C–C≡CH、–CH2–C≡C–CH2–C≡CH、–C≡C–C2H4–C≡CH、–CH2–C≡C–C≡C–CH3、–C≡C–CH2–C≡C–CH3、–C≡C–C≡C–C2H5、–C≡C–CH(CH3)-C≡CH、–CH(CH3)–C≡C–C≡CH、–CH(C≡CH)–CH2–C≡CH、–C(C≡CH)2–CH3、–CH2–CH(C≡CH)2、–CH(C≡CH)–C≡C–CH3、–C14H29、–CH2–CH2-N(CH3)2；
到其平衡异构体的有机物质。优选地，碱、酸或其它合适的物质可以催化互变异构化反应。
子化。在低于0°C的温度下还加入1.0-1.2摩尔当量的可溶于干燥溶剂中的烷基化试剂。
将所述混合物搅拌过夜，反应溶液借此可加热自身至室温。以本领域技术人员已知的方式
进行处理。未转化的去甲哈尔满可通过离子交换色谱法或离子对萃取法除去。产量通常是
理论产量的30-75%。
一步的合成步骤中，将0.07mol在甲苯中重结晶且干燥好的固体溶于600ml枯烯中，并在氮
气气氛 中采用2.6g的Pd/C（10%）回流加热90分钟。在加入100ml乙醇后，过滤热溶液，
采用30ml热乙醇萃取炭3次。将合并的液体组分采用真空脱除溶剂，使所得残留物在甲苯
中结晶，得到去甲哈尔满的1,3-二取代衍生物。
障碍。听力损伤、眩晕和前庭障碍的指征还包括，特别是迷路性聋、老年性耳聋、急性听力
丧失、听力丧失、内耳假体植入期间的创伤（插入创伤）、长期噪声暴露引起的迷路性聋、急
性声创伤、旋转性眩晕发作、由于听力损伤引起的恶心和呕吐、由于内耳疾病引起的眩晕、
与美尼尔氏综合征有关和/或作为美尼尔氏综合征症状的眩晕、与美尼尔氏综合征有关和
/或作为美尼尔氏综合征症状的前庭障碍、由于抗生素引起的耳鸣和听力损伤，所述抗生素
如青霉素，如青霉素V、苯丙青霉素、叠氮青霉素；氨基青霉素，如氨苄青霉素、阿莫西林；头孢菌素类抗生素，如头孢克洛、头孢拉定；林可霉素类抗生素，如林可霉素和克林霉素；四
环素类抗生素，如强力霉素、四环素；硝基咪唑，如甲硝唑；大环内酯类抗生素，如红霉素；
氨基糖苷类，如庆大霉素、链霉素及细胞抑制剂，如放线菌素D、氨鲁米特、安吖啶、阿那曲
唑、嘌呤和嘧啶碱拮抗剂、蒽环类抗生素、芳香酶抑制剂、天门冬酰胺酶、抗雌激素类、蓓萨
罗丁、博来霉素、布舍瑞林（buselerin）、白消安、喜树碱衍生物、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、环磷酰胺、胞嘧啶阿拉伯糖苷、阿糖胞苷、烷基化细胞抑制剂、氮烯唑胺、放线菌素D、柔红霉素、多烯紫杉醇、阿霉素（亚德里亚霉素）、表柔比星、磷雌 氮芥、依托泊苷、依西美坦、氟达拉滨、氟尿嘧啶、叶酸拮抗剂、福美司坦、吉西他滨、糖皮质激素、戈舍瑞林、荷尔蒙和荷尔蒙拮抗剂、和美新、羟基脲、去甲氧基柔红霉素、异环磷酰胺、伊马替尼、依立替康、来曲唑、亮丙瑞林、洛莫司汀、美法仑、巯基嘌呤、氨甲喋呤、米特福辛、丝裂霉素、有丝分裂抑制剂、米托蒽醌、嘧啶亚硝脲、奥沙利铂、紫杉醇、喷司他丁、甲基苄肼、它莫西芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睾内脂、噻替派、硫鸟嘌呤、拓扑异构酶抑制剂、托泊替康、苏消安、维甲酸、曲普瑞林、曲洛磷胺、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、有效抑制细胞生长的抗生素。
期间的噪声污染。
美尼尔氏综合征或美尼尔病（Morbus Menière）本身表现为突发旋转性眩晕发作、恶心、呕
吐、耳内嗡嗡作响（耳鸣）及单侧听力丧失。这种疾病可以在白开或晚上的任何时候在不存
在可辨别的原因的情况下发作，其特点是突发旋转性眩晕，伴发恶心直至呕吐。发作持续数
分钟至数小时，并且会以不同长度的间隔重复出现。眩晕可以非常强烈，以致患者再也无法
自主致动（self-actuating）。此外，存在波动的（临时发生的）听力丧失，其与耳内嗡嗡作
响（耳鸣）及受影响的耳朵的压力感觉有关。
基取代基，尤其优选甲基取代基。R 和R 基团尤其优选包括烷基取代基、卤化物和烷氧
3
基取代基。R 优选是烷氧基，如-OCF3、-OCH2-CH2F、-OCH2-CF3、-OCH2-CH2Cl、cyclo-OC3H5、cyclo-OC5H9、cyclo-OC6H11、-OPh、-OCH2-Ph、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-OC4H9、-OC5H11、–OCH(C2H5)2、-OC6H13、-OCH=CH2、-OCH2-CH=CH2、-OC7H15、-OC8H17、-OCH2-CH=CH-CH3、-OCH2OH 、-OCH2-CH2NH2、-OCH2-CH2-CH2OH 、-OCH2-CH2-OCH3、-OCH2-CH2OH、-OCH2-OCH3、-OCH2-C≡CH。 [0050] R1优选是碳原子数不超过6的烷基，进一步优选是碳原子数不超过4的烷基。
性声创伤、由于长期噪声暴露引起的迷路性聋、老年性耳聋、内耳假体植入（插入创伤）期间
引起的创伤、因内耳疾病引起的眩晕、与美尼尔氏综合征有关和/或作为美尼尔氏综合征
症状的眩晕、与美尼尔氏综合征有关和/或作为美尼尔氏综合征症状的前庭障碍、由抗生
素和细胞抑制剂引起的耳鸣和听力损伤。
（ethylensulfonic acid）、对甲苯磺酸、萘磺酸、氨基萘磺酸、磺胺酸、樟脑磺酸、奎尼酸（奎宁酸）、邻甲基扁桃酸、氢苯磺酸、苦味酸（2,4,6-三硝基苯酚）、己二酸、D-邻甲苯基酒石酸（d-o-tolyl-tartaricacid）、氨基酸，如蛋氨酸、色氨酸、精氨酸，尤其是酸性氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸。
圆窗和圆窗隔开。在卵圆窗和圆窗后面是被称为内耳的一个室。内耳内有耳朵的几个器官，
其中有所谓的耳蜗。耳蜗内又有柯蒂氏器。耳蜗及柯蒂氏器位于圆窗旁边。此外，耳蜗与
听神经连接。
会因操作而损伤膜。不过，可以采用手术方式局部输送到圆窗膜处，例如，通过鼓膜注射；然
后， 药物可以渗透通过圆窗膜。听觉器官的感觉细胞（内毛细胞和外毛细胞）位于耳蜗内，
感觉细胞的总数被称为柯蒂氏器。在任何原因（年龄、药物，如某些抗生素和细胞抑制剂）引
起的迷路性聋及耳鸣中，毛细胞初步受到损害。圆窗终止于鼓阶和前庭阶，它们是耳蜗内部
的腔。鼓阶和前庭阶内充满外淋巴液体和内淋巴液体，因此，毛细胞与外淋巴液体直接接
触。因此，通过圆窗进入的物质分散在外淋巴液体中，并将通过这种方式到达毛细胞。此外，
外淋巴液系统与迷路接触。因此，药物还可以通过耳蜗的外淋巴液到达迷路的外淋巴液，即
平衡器官的外淋巴液。
当然，还可以通过经口给药。
包含可在中耳给药前制备的水溶液或悬浮液，例如，冻干制剂，其包含纯β-咔啉或者还包
含赋形剂。药物组合物进一步包含生物可降解的或非生物降解的水基或非水基或微球基凝
胶。这种凝胶的实例包括泊洛沙姆、透明质酸盐、木葡聚糖、壳聚糖、聚酯、聚交酯、聚乙醇酸交酯或其共聚物PLGA、蔗糖醋酸异丁酸酯、单油酸甘油酯。适合肠内或肠外给药的药物组合
物包括如上所述的片剂或明胶胶囊或水溶液或悬浮液。
性物质。药物组合物可以采用先有技术中已知的任何常见方法制备，例如共混、颗粒化、成
型、溶解和冻干，并且包含大约0.01-100%，优选0.1-50%的β-咔啉，冻干物则包含不超过
100%的β-咔啉。
质，如食盐、醇、植物油、苄醇、烷基乙二醇、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、明胶、碳水化合物（如乳糖或淀粉）、碳酸镁（镁砂、白垩）、硬脂酸盐（蜡）、滑石粉和矿脂（凡士林）。所述组合物可经灭菌和/或包含各种佐剂，如润滑剂、防腐剂，如硫柳汞（如50%重量）、稳定剂和/或湿润
剂、乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲物质、着色剂和/或调味剂。这些组合物还可以包含
（若合适的话）一种或几种其它活性物质。本发明的耳原性组合物可以包含各种物质，包含
其它生物活性物质，如抗生素；消炎活性物质，如类固醇、可的松、镇痛剂、安替比林、苯佐卡因、普鲁卡因等。
β-咔啉和任 何其它活性物质或活性物质向血液循环系统或中枢神经系统的释放。通常优
选，例如，局部用赋形剂不表现出任何增强体循环系统中粘膜经皮传输的明显排斥属性。此
类赋形剂包含烃酸、无水吸收剂，如亲水性矿脂（凡士林）和无水羊毛脂（如阿夸弗尔）和基
于水-油乳液的物质，如羊毛脂与冷霜。更优选的赋形剂是基本上非排它性的，通常包括所
有那些水溶性赋形剂以及那些以水包油乳液（霜剂或亲水性软膏）为基础的物质及以水溶
性为基础的物质，如基于聚乙二醇的赋形剂及以各种物质，如甲基纤维素、羟乙基纤维素和
羟丙基甲基纤维素胶体化的水溶液。
丙基甲基纤维素；填料，如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇及其它还原和非还原糖、微晶纤维素、硫酸钙或磷酸氢钙；润滑剂，如硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅、硬脂酸、十八烷基硫
酸钠、甘油山嵛酸酯、硬脂酸钙及类似物质；崩解剂，如马铃薯淀粉或乙醇酸淀粉钠；湿润
剂，如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂；明胶；增甜剂；天然橡胶和合成橡胶，如阿拉伯树
胶、黄蓍胶或海藻酸盐；缓冲盐；羧甲基纤维素；聚乙二醇；蜡等等。
剂或有机溶剂混合物中。在优选的实施例中，本发明的β-咔啉配制为即释型片剂或延释
型片剂。即释剂型能够在60分钟或以下的相对较短的时间段内释放大部分β-咔啉，并实
现β-咔啉的快速吸收。用于口服剂型的延释制剂能够在较长的时间段内阻释，从而达到
有效治疗的β-咔啉血浆浓度和/或在较长的时间内将这种有效治疗的血浆浓度保持稳定
和/或改变β-咔啉的其它药物动力学特性。
发明的β-咔啉还可以以液体和半液体的形式填充到硬明胶胶囊中。
中的控释，这一名单包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸与聚乙醇酸的共聚物、聚-ε-己内酯、
聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚氢嘌呤、聚腈基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共
聚物。
与水或另一种合适的赋形剂重建而制备口服液体制剂。口服制剂可进行适当的配制，从而
使本发明的β-咔啉以及其它活性物质实现控释或阻释。
甲基-或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸等混合。稳定剂，例如，抗氧化剂，如丁基羟基茴香醚、
丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸可用以稳定各种剂型。例如，溶液可以包
含大约0.2%重量至大约20%重量的β-咔啉，其中平整化合物（leveling compound）是糖
以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。这些液体制剂可任选包含着色剂、调味剂、糖精和作
为增稠剂的羧酸纤维素和/或其它佐剂。
味剂或进一步包含赋形剂。在另一个实施例中，在本发明用于口服的β-咔啉溶液中加入
薄荷或其它调味剂。
化碳或其它合适的气体。当采用加压喷雾剂时，可以配备一阀门来确定剂量，以给予测定量
的剂量。可以配制适用于吸入器或吹入器的用例如明胶制成的胶囊及药筒（cartridge），
这样，胶囊和药筒包含本发明β-咔啉和可能一种或多种活性物质及合适的粉末基础物质
（如乳糖或淀粉）的粉末混合物。
和/或缓冲物质，并可以以合适的方式盛放在不同剂量单位的安瓿瓶中。
由于长期噪声暴露引起的迷路性聋、老年性耳聋、内耳假体植入期间引起的创伤（插入创
伤）、因内耳疾病引起的眩晕、与美尼尔氏综合征有关和/或作为美尼尔氏综合征症状的眩
晕、与美尼尔氏综合征有关和/或作为美尼尔氏综合征症状的前庭障碍、由抗生素和细胞
抑制剂引起的耳鸣和听力损伤。
附图说明
（graphic account）。数值超过100%意味着在培养期间9-Me-BC激活了对应基因的转录，
而数值低于100%则相反。
的影响的图形计算。柱高反映了平均值±标准误差，并代表三个或四个不同实验的24-32
次观察结果。与对照组的不同比较的显著性在柱形上示出，而其它比较则通过括号单独说
明（P<0.05*；P<0.01**；P<0.001***）。来源：Jahresbericht Medizinische Hochschule
Hannover（汉诺威医学院年报）2005,Department of Ear,Nose and Throat Diseases（耳
鼻喉疾病部门）(director:Th.Lenarz).
理导致突起长度增加。
著（P<0.001）。因此，9-甲基-9H-β-咔啉处理导致突起长度增加。
差异显著（P<0.001）。因此，6-甲氧基-9-甲基-9H-β-咔啉处理导致突起长度增加。
或70μM 9-(2-氟乙基)-9H-β-咔啉处理的组之间的差异显著（P<0.001）。因此，9-(2-氟
乙基)-9H-β-咔啉处理导致突起长度增加。
浓度（110μM）时被激活，而在暴露14天后，较低浓度30μM和50μM也引起激活。我们发
现，9-氟乙基-β- 咔啉也存在这种变化（图4A中的559号物质；两天后：70μM和90μM
时被激活；14天后，30μM和50μM时被激活）。相反，6-甲氧基-9-甲基-9H-β-咔啉（图
4A中513号物质）导致BDNF转录大幅增加，而且这种增加与剂量相关。
CBLN表达。除9-氟乙基-β-咔啉之外，较低浓度的试验物质比较高浓度的试验物质效果
更强，其所有研究浓度均显示大致相同的激活。
更有效。
SH-SY5Y的高达10倍（三个独立实验，培养48h）。
6B）后得到的外淋巴液的色谱图。图6C和图6D记录了在豚鼠的耳蜗内连续注射9-Me-BC
3小时或20小时后得到的外淋巴液的色谱图。图6E记录了未采用9-Me-BC进行任何处理
的外淋巴液的色谱图。图6F的色谱图描绘了一校正直线，其中9-Me-BC的浓度被指定为其
所获得的色谱最大值下面的面积。
具体实施方式
on the inhibitory activity of beta-carbolines（甲基取代对β-咔啉抑制活
性的影响),JPharm Sci 57:269,1968）所描述的方法采用色氨盐酸盐（tryptamine
hydrochloride）和乙醛酸制备的13g（0.0756Mol）1,2,3,4-四氢-β-咔啉搅拌溶液和
溶于600ml枯烯中的2.6g Pd/C(10%)在氮气气氛中回流90分钟。加入100ml乙醇后，过
滤该热溶液，采用30ml热乙醇萃取炭3次。将合并的液体组分进行浓缩，残余物在甲苯中
结晶，得到10.5g（82%）去甲哈尔满。按照文献（HoBT，McIsaacWM,WalkerKE,EstevezV，
JPharmSci 57:269,1968）所述，但还进行了改进的重新处理，进行9位处的甲基化。在氮气
气氛中，将1g（5.95mmol）去甲哈尔满溶于10ml干的DMF中。然后，将0.36g（14.9mmol）
氢化钠于0℃以溶于石蜡中的60%分散体的形式加入其中。反应混合物冷却到室温后，将其
冷却到-10°C，并加入0.84g（5.95mmol）碘甲烷。进一步搅拌12小时后，再一次将混合
物冷却到室温。减压除去所有挥发性成分。然后，加入100ml水，并采用3×50ml CHCl3萃
取该混合物。将合并的有机组分用5×20ml水清洗，并进行蒸发干燥。将残余物悬于100ml
2N盐酸中。为了将离析物从需要的甲基化产品中分离出来，采用液/液萃取器在CHCl3中
进行为期2天的HCl盐的离子对交换萃取。除去溶剂后，得到0.7g（64%）9-甲基-β-咔
啉盐酸盐（9-methyl-β-carbolinium hydrochloride）的黄色结晶。
113(5%)，91(10%)。H-NMR(HCl盐)：δ(ppm)甲醇d4，250MHz：4.06s，3H，N-CH3；7.28-7.35，dt，J ＝ 1.2；6.8，1H，H6；7.58-7.70，m，2H，H7，H8；8.13-8.16，d，J ＝ 5.4，1H，H4；
8.18-8.21，d，J=7.9，1H H5；8.31-8.33，d，J＝5.4，1H，H3；8.89，s，1H，H1。
其它试验物质的有效性将与9-甲基-β-咔啉（9-Me-BC，VI）的有效性进行对比。
用的标志物。为此，从柯蒂氏组织中分离RNA，将其转录成cDNA，并在实时RT-PCR方法的帮
助下，确定神经营养因子的cDNA浓度。
量的溶剂中（对照条件）。然后，用PBS-EDTA（BioChrom的PBS-EDTA，用PBS按1﹕27稀释）
清洗器官培养物。然后，将样品在-80℃冷冻。采用Qiagen,Hilden的RNEasy脂肪组织迷
你试剂盒（RNEasy Lipid Tissue Mini Kit）分离总RNA。按照试剂盒生产商的说明，采用
分离的RNA样品进行DNA酶消化，然后进行几个清洗步骤。采用不含RNase的水洗脱RNA。
采用测光法确定RNA的数量和质量。采用Roche Applied Science，Mannheim的试剂盒，将
每个样品的1微克RNA转录为互补DNA（cDNA）。采用Roche Applied Science，Mannheim
的LightCyclerSystem，采用荧光共振能量转移（FRET）方法，进行实时逆转录聚合酶链反
应（实时RT-PCR）。为此，使用同一公司的LightCycler FastStart DNA Master杂交探针试
剂盒（Hybridisation Probes Kit）。选择羟甲基胆素合成酶（HMBS）基因作为所谓的持家基
因用于相对定量。合适的引物和探针由柏林的TIB Molbiol设计和合成。在每个反应中加
入25微克cDNA。循环条件如下：在94°C变性5分钟，在变性条件下进行55个循环：7秒
钟的变性条件、引物和探针在合适温度下结合10秒、在72°C下伸伸10秒。然后，进行熔
点曲线分析。采用LightCycler软件对测定的每个循环的荧光进行分析。通过与相同样品
的持家基因的量进行对比，得到每个样品目标的相对量。采用Livak和Schmittgen（Livak
KJ and Schmittgen TD.Analysis of relative gene expression data using real-time
-ΔΔC(t)
quantitative PCR and the 2(-Delta DeltaC(T))Methods（利用实时定量PCR和2
-ΔΔC(t)
方法分析相对基因表达数据）2001;25:402-8）的2 方法进行定量。
甚至逆转神经细胞的退化，由于内耳各种疾病的差别可排除单方面的原因，因此在所有内
耳疾病中，这些神经细胞实际上均有所损伤。根据本领域的状态，只考虑神经营养因子（神
经细胞的生长因子）。神经营养因子是内源性肽，在神经细胞的生长、分化和存活方面起着
十分重要的作用。为此，各种类型的神经细胞尤其取决于特定神经营养因子的存在。第二
项科学发现如下：耳聋尤其是多巴胺能神经类型的神经细胞障碍引起的。因此，药物优选应
激活多巴胺能机制。
外，多巴胺能蛋白的激活越来越多，如合成神经细胞中的多巴胺的多巴胺受体亚型1和酪
氨酸羟化酶。众所周知，多巴胺受体1是亚型，是迄今为止内耳中发现最多的类型。进行了
结果差不多相同的几个独立实验（标准偏差<10%）。因此，结果的重现性非常好。
识在迷路性聋中起着十分突出的作用的过程，因此，这种物质尤其有利。因此，9-Me-BC是一
种具有独特作用模式的化合物，尤其适合用于停止或者甚至逆转神经细胞，尤其是多巴胺
神经类型细胞的退化过程。
神经节，即听神经的一部分暴露于不同的物质48小时，测试其中哪些物质具有神经保护性
质。如图2所示，特别具有神经保护性质的物质是BDNF和GDNF。此项研究的结论是，激活
BDNF和GDNF的物质是治疗内耳损伤的颇有前景的疗法。在当时，即2005年，这些物质是
未知的。这些不同组的结果得到了世界认可，因此描述了具有治疗潜力的9-甲基-BC。应
指出的是，作为大肽，BDNF或GDNF本身都不适合局部施用。相反，9-甲基-BC是相对较小
的物质（MW：183），其具有亲脂性、化学稳定性且仅代谢缓慢（如果存在代谢的话）（参见实例
29）。
起作用。因此，采用人SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞开展了几项实验。
化模型，因此，必须使用与中耳毛细胞具有类似分化特点的其它细胞株，如神经母细胞瘤细
胞株。
长因子（BDNF）或酶的活化剂、蛋白激酶C而转化成神经元细胞（neuronal type）。我们采
用这种细胞体系来分析β-咔啉是否可将平凡细胞转化为神经元类型细胞。标准是：增殖
较少（每视场的细胞较少）；细胞体较小（从平凡类型转化为神经元类型）；树突（神经炎），其提供与邻近细胞或邻近细胞群的连接。得到以下结果：
组之间的统计学差异采用Tukey的多重比较检验（Tukey′s Multiple Comparison-Test）
进行计算。
度增加。
（P<0.001）。因此，9-甲基-9H-β-咔啉处理导致突起长度增加。
的差异显著（P<0.001）。因此，6-甲氧基-9-甲基-9H-β-咔啉处理导致突起长度增加。
间的差异显著（P<0.001）。因此，9-(2-氟乙基)-9H-β-咔啉处理导致突起长度增加。
2
640.000μm）的测定结果。急剧的上升表明短突起占优势，其中，例如，在对照细胞中，不
那么急剧的上升表明较长突起的数量较多。水平最大值表示各处理组的最大突起长度。
结果表明，本发明的β-咔啉促进了突起的萌发。这些效果是剂量及物质依赖的：1-甲
基-β-咔啉<6-甲氧基-9-甲基-β-咔啉<9-甲基-β-咔啉<9-氟乙基-β-咔啉)。
因此，β-咔啉具有前分化效果。
表达。图5示出了三个独立实验神经生长因子的平均值，其中对受伤毛细胞的再生影响是
已知的。
14天后，30和50μM的较低浓度诱导了激活。我们发现，9-氟乙基-β-咔啉也存在这种变
化（559号物质；两天后：浓度70和90μM时激活；14天后，浓度30和50μM时激活）。相
反，6-甲氧基-9-甲基-9H-β-咔啉（图4A中的513号物质）导致BDNF转录大幅增加，而
且这种增加是剂量依赖的。
都增加了CBLN的表达。除9-氟乙基-β-咔啉之外，较低浓度的试验物质比较高浓度的试
验物质效果更强烈，表明所有研究浓度均具有大致相同的激活。小脑肽-19-氟乙基-β-咔
啉也显示了对CBLN表达及对突起长度的类似影响（参见图3D）。
新的环境，如新的背景噪声、新的旋律等是必不可少的。这些生长因子还可能调节受损神经
细胞延伸物（extension）的重新生长，从而使新生长的细胞延伸物重新融合到现有的神经
束和神经回路中。它们是急性和慢性听力损伤自然修复机制的重要部分。
更有效。
2总结了这些结果。
种荧光素酶作为转染对照，而第二种荧光素酶与DNA的合适的特定结合序列偶联。
SH-SY5Y的高达10倍（三个独立实验，培养48h）。
经再生的）证明了激活物质的治疗效果。这种效果通过激活细胞内级联（其激活转录因子）
而进行介导。这些转录因子转录一组尤其是编码生长因子的基因。
的半规管内。
时，全身施用出现不想要的效果的风险增加。因此，使用这种物质的前提条件是其主要通过
圆窗膜扩散。
间长达10小时。从而，输液进入到中耳，并因此，在内耳耳蜗的外面，从而鼓膜不会受到损
伤。三小时后，从顶端（耳蜗的尖端，即耳蜗离圆窗膜最远的部分），通过之前植入的插管采
集5μL外淋巴液。将该样品稀释，并在不进行进一步处理的情况下立即采用高压液相色谱
（HPLC）进行分离；采用荧光检测器测定β-咔啉的自然荧光。用第二只豚鼠重复此实验，
实验条件相同，但是样品在输液10小时后采集。从之前未经9-Me-BC处理的第三只豚鼠身
上采集外淋巴液（空白值对照）。
果和 校正系列一起绘于图6中。校正系列表明，本方法可以可靠地检测出10pg 9-Me-BC。
在图6的上色谱图中，7分钟后出现单个最大值，代表的是9-Me-BC。显然，未看到其它最大
值；因此，9-Me-BC未被降解。此外，色谱图清楚地表明，9-Me-BC渗过圆窗膜。
9-Me-BC既不降解也不会衰减。因此，9-Me-BC呈化学惰性和代谢惰性（注意，上排检测到的
是ng，中间排检测到的是pg；因此，由中间排和下排左侧色谱图及基线噪声可以看到所谓
的注射峰）。
用9-Me-BC。就治疗而言，与其它物质（地塞米松、庆大霉素、2-甲基-噻唑烷-2,4-二羧酸
[tialin])相比，9-Me-BC的结果非常有利。
XIX及C至L。
两天。然后，在对耳朵进行2、4、8和20Hz的声辐射后，推导传输内耳脉冲的脑干神经细
胞的电生理学活性。未采用β-咔啉处理的耳朵作为个体内对照（Prieskorn DM,Miller
JM.Technical report:chronic and acute intracochlear infusion in rodents（技术
报告：啮齿动物的慢性和急性耳蜗内输注）.Hear Res,2000;140(1-2):212-215）。此外，作
为进一步对照，对动物仅采用9-Me-BC输液，但是不采用庆大霉素输液。
生理学活性增加。由此可以得出，β-咔啉在治疗听力损伤、眩晕和前庭障碍方面有用。
浓度为50μM。
（欧洲药典（Ph.Eur.））、乙二胺四乙酸钠（欧洲药典（Ph.Eur.））和盐酸/氢氧化钠（用于调节pH）。
局部施用的250mg 9-氟乙基-β-咔啉的悬浮液。所得悬浮液可局部给予。
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