领域

本申请涉及取代的联芳基化合物，这些化合物抑制胆固醇脂转移蛋 白(CETP)、激发反向胆固醇转运，并抑制胰高血糖素的作用。 背景

本发明涉及某些取代的吡啶，它们的制备方法和它们在药物产品中 的应用。本发明还涉及某些取代的联苯，它们的制备方法，含有它们的 药物组合物及其应用方法。

由美国专利5169857已知，7-(多取代的吡啶基)庚-6-烯酸 酯可用于治疗动脉硬化、脂蛋白血和高脂蛋白血症。此外，在EP325 130 中叙述了7-(4-芳基-3-吡啶基)-3，5-二羟基庚-6-烯酸 酯的制备。

胰高血糖素是一种肽类激素，其主要功能是增加肝葡萄糖的产生。 另一方面，胰岛素则起减少葡萄糖产生的作用。这两种激素一起都是为 维持血中葡萄糖的合适含量所必须的。

糖尿病是以高血糖为特征的一种综合性疾病，而高血糖是由胰岛素 分泌或胰岛素作用的缺陷造成的，或二者均起作用。糖尿病还与胰高血 糖素含量升高有关。这种疾病的多种类别要求用不同的策略对付在受感 染的个体中发现的不同的代谢异常现象。

在糖尿病状态(所有的I型和II型)，高血糖常常与胰高血糖素含 量升高伴随发生。因此，一种治疗所有各型糖尿病的方法是用合适的拮 抗剂阻断胰高血糖素受体，从而抑制由肝产生葡萄糖，并减小患者的葡 萄糖含量。

胰高血糖素受体拮抗剂是阻断内生的胰高血糖素的作用的物质，已 知有各式各样的多种用途。在这些应用中包括：

1.  治疗与任何病因的糖尿病有关的和与任何其它疾病或病症有关的 高血糖症。胰高血糖素受体拮抗剂可以单独使用或是与治疗高血糖症的 任何其它疗法配合使用。

2.  治疗受损的葡萄糖耐受性(IGT)。

3.  治疗胰岛素抗性综合症，包括由于肥胖、多囊性卵巢综合症、“X 综合症”、药物和激素、内分泌病和遗传综合症造成的胰岛素抗性综合 症。

4.  减小游离脂肪酸含量和治疗与游离脂肪酸含量升高有关的病症， 例如胰岛素抗性、肥胖、全部或部分X综合症、I型和II型糖尿病、高 脂血症，以及与胰岛素抗性、I型和II型糖尿病、肥胖症及X综合症有 关的肝糖输出升高。

5.  治疗与由于胰岛素受体结构和功能的变化或受体信号转导后变化 造成的胰岛素作用中遗传缺陷有关的病症。治疗与抗胰岛素抗体有关的 糖尿病、药物诱发的糖尿病、与内分泌病有关的糖尿病以及遗传综合症 有关的糖尿病。

6.  治疗妊娠糖尿病。

7.  治疗自免疫和非自免疫病因的I型糖尿病，包括由于已知的β细 胞遗传缺陷、胰腺、药物或毒素诱发的β细胞机能障碍、内分泌病、传 染病、营养不良等造成的I型糖尿病及自发性I型糖尿病。

8.  预防和治疗糖尿病性酮酸中毒和减少体内肝酮的产生。

9.  治疗糖尿病中的运动高血糖症。

10.  减少空腹和饭后葡萄糖。

11.  治疗在肝、肌肉和脂肪中的胰岛素抗性。

12.  治疗高脂血病。

13.  治疗胰高血糖素瘤和与胰高血糖素含量升高有关的所有其它病 症。

14.  治疗与肝中葡萄糖无效循环增多有关的病症。

15.  增加胰岛素分泌。

16.  减小葡萄糖毒性。

17.  减小肾前列腺素对蛋白质和氨基酸的响应。

18.  减小由于糖尿病或蛋白质或氨基酸造成的肾小球滤过率和白蛋 白清除率和升高。

19.  减小肾白蛋白清除率和排泄。

20.  治疗急性胰腺炎。

21.  治疗心血管病，包括由心脏收缩性增高造成的心血管病。

22.  治疗心脏肥大及其后果。

23.  作为诊断剂来鉴定胰高血糖素中有缺陷的患者。

24.  治疗胃肠道疾病，治疗肠能动性减小。

25.  增大胃酸分泌。

26.  逆转由于服用胰高血糖素造成的肠活动性低下。

27.  逆转在负氮平衡和蛋白质虚损状态中，包括在各种病因的I型 和II型糖尿病、禁食、艾滋病、癌症、厌食、老化及其它病症中的分解 代谢和氮损失。

28.  治疗在手术后或手术期间的任何上述病症。

29.  减小过饱感和增加能量摄入。

先有技术的胰高血糖素受体拮抗剂，例如在WO 9518153-A及其 所引用的参考文献中所述的那些，主要是胰高血糖素的肽类似物。它们 易受内源的蛋白酶的作用，可以加速抗体生成和免疫反应，而且可能制 造困难和昂贵。这类肽通常不适合口服。

已报道过一种非肽的胰高血糖素受体拮抗剂(Collins等，Bio Med. Chem Lett(生物医学化学快报)1992，2，915-918)。这种喹噁 啉衍生物CP-99，711在鼠肝膜内于微摩尔浓度下显示出对胰高血糖素 结合和胰高血糖素作用的抑制功能。

最好是有药理性能优于现有工艺产品的CETP抑制剂。本发明的一 些取代的吡啶衍生物是极其有效的胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂， 并促进反向的胆固醇转运。它们造成了血液中LDL(低密度脂蛋白)胆 固醇含量的降低，同时增加HDL。(高密度脂蛋白)胆固醇含量。因此， 它们可用于治疗高脂蛋白血症或动脉硬化。

最好还有容易制备的非肽胰高血糖素受体拮抗剂，它在代谢上比先 有技术中的肽类似物更稳定，且具有良好的活性和生物利用率。本发明 的一些取代的吡啶化合物及取代的联苯是极其有效的胰高血糖素受体抑 制剂。因此，这些化合物可用于治疗诸如上面列出的由胰高血糖素介导 的病症。 发明概述

本发明涉及属于下述通式(IA)、(IB)和(IC)的取代的联芳 基化合物。这些通式的定义在下文中概括地给出。在随后的详述部分， 对于每个概括性通式都根据它们的优选和最优选的分子成分、制造步 骤、制成的具体物质实例、试验步骤和所得结果进行了更详细的讨论。

应当指出，在下文及随后的详述部分中，各种成分和取代基的定义 只适用于所讨论的特定小类的本发明化合物。对于其它小类的化合物， 同样的符号可能有不同的定义。

本发明涉及通式(IA)的取代的吡啶及其盐， 其中

A代表有6-10个碳原子的芳基，它可任选地以相同或不同的方式 被卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基，或被各有最多7个碳原子的直 链或支链烷基、酰基或烷氧基，或被式-NR1R2基团，取代至多3次， 其中

R1和R2相同或不同代表氢、苯基或有最多6个碳原子的直链或支链 烷基，

D代表被羟基取代的有最多8个碳原子的直链或支链烷基，

E和L相同或不同，代表有最多8个碳原子的直链或支链烷基，它 可任选地被有3-8个碳原子的环烷基取代，或者E和L代表有3-8 个碳原子的环烷基， 或

E具有上述意义，而

L则代表有6-10个碳原子的芳基，它可任选地以相同或不同的方 式被卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基，或被各有最多7个碳原子的 直链或支链烷基、酰基或烷氧基，或被式-NR3R4基团，取代至多3次， 其中

R3和R4相同或不同，具有上面为R1和R2指定的含义， 或者

E代表有最多8个碳原子的直链或支链烷基，或代表含有6-10个 碳原子的芳基，它可任选地以相同或不同的方式被卤素、羟基、三氟甲 基、三氟甲氧基，或被各有最多7个碳原子的直链或支链烷基、酰基或 烷氧基，或被式-NR5R6基团，取代最多3次，其中

R5和R6相同或不同，具有上面为R1和R2指定的含义，和

L此时则代表有最多8个碳原子的直链或支链烷氧基，或代表有3 -8个碳原子的环烷氧基，

T代表下式基团 R7—X— 或  其中

R7和R8相同或不同，代表有3-8个碳原子的环烷基，或有6-10 个碳原子的芳基，或代表一个5-7元芳族的、任选苯并稠合的杂环化 合物，有选自S、N和/或O的最多3个杂环原子，它可任选地以相同或 不同方式被以下基团取代至多3次：三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、羟 基、羧基，各有最多6个碳原子的直链或支链的烷基、酰基、烷氧基或 烷氧基羰基，本身可被卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基、苯氧 基或苯硫基，和/或所述环基可被基团-NR11R12取代，其中

R11和R12相同或不同，具有以上对R1和R2指定的含义，

X代表各有2-10个碳原子的直链或支链的烷基或链烯基，它们可 任选地被羟基最多取代2次，

R9代表氢， 和

R10代表氢、卤素、叠氮基、三氟甲基、羟基、巯基、三氟甲氧基、 有最多5个碳原子的直链或支链烷氧基，或是式-NR13R14基团，其中 R13和R14相同或不同，具有以上对R1和R2给出的含义， 或者

R9和R10与碳原子一起形成一个羰基。

本发明还涉及通式(IB)的取代的吡啶及其盐， 其中

A代表有6-10个碳原子的芳基，它可任选地以相同或不同方式被 以下基团取代至多3次：卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基，各有最 多7个碳原子的直链或支链烷基、酰基或烷氧基，或式NR2R3和/或 -WR4基团，其中

R2和R3相同或不同，代表氢、苯基或者最多6个碳原子的直链或支 链烷基，

W代表氧或硫原子，

R4代表有6-10个碳原子的芳基，它可任选地以相同或不同方式被 卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基，或被最多有6个碳原子的直链或 支链的烷基或烷氧基取代最多3次，

D和E相同或不同，代表有最多8个碳原子的直链或支链烷基， 或者

E代表一个键，

V代表氧或硫原子，或代表式-NR5基团，其中

R5代表氢或最多有6个碳原子的直链或支链烷基或代表苯基，

R1代表有3-6个碳原子的环烷基，或代表有6-10个碳原子的芳 基，或是一个5-7元任选苯并稠合的、饱和或不饱和的一、二或三环 杂环化合物，其中含有选自S、N和/或O的至多4个碳原子，

其中该杂环(在含氮杂环的情形还通过N官能基)可任选地以相同 或不同的方式被以下基团取代至多3次：卤素、三氟甲基、羟基、氰基、 羧基、三氟甲氧基，各有最多6个碳原子的直链或支链酰基、烷基、烷 硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧基羰基，有6-10个碳原子的芳基， 或者有最多3个选自S、N和/或O的杂环原子的、任选苯并稠合的芳族 5-7元杂环化合物，以及/或被基团-OR6、SR7、-SO2R8或-NR9R10取代， 其中

R6、R7和R8相同或不同，代表有6-10个碳原子的芳基，它本身 又可以相同或不同的方式被苯基或卤素或有最多4个碳原子的直链或支 链烷基取代最多2次，

R9和R10相同或不同，具有上面对R2和R3指出的含义，

L和T相同或不同，代表三氟甲基或有最多8个碳原子的直链或支 链烷基，它可任选地被3-7个碳原子的环烷基或6-10个碳原子的芳 基取代，该取代基本身又可被卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、或各有最 多7个碳原子的直链或支链烷基、酰基或烷氧基以相同或不同的方式取 代最多2次， 或者

L和/或T代表有3-7个碳原子的环烷基，或代表有6-10个碳原 子的芳基，或是一个5-7元饱和、部分饱和或不饱和的、有最多3个 选自S、N和/或O的杂环原子的杂环化合物，且在氮原子的情形还可能 通过该原子结合，该杂环可任选地以相同或不同方式被卤素、硝基、三 氟甲基、三氟甲氧基，或被各有最多7个碳原子的直链或支链烷基、酰 基或烷氧基取代最多3次。

本发明还涉及具有胰高血糖素受体拮抗剂活性的通式(IC)化合 物，

在通式(IC)中，基团X、R1a、R1b、R2、R3和Ar具有以下含 义：

X代表N或CR8。

R8代表氢、卤素、三氟甲基、苯基、取代的苯基、(C1-C10)烷 基、取代的(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环 烷基、苯基-(C1-C3)烷氧基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6) 烷氧基羰基、羧基、甲酰基或-NR4R5。取代的苯基或取代的烷基R8 上的取代基是1-3个例如羟基、氟、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7) 环烷基、苯基、苯基-(C1-C3)烷氧基、(C1-C6)烷酰氧基、 (C1-C6)烷氧基羰基、羧基、甲酰基或-NR4R5。

其中R4和R5各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)链 烯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、 苯基、取代的苯基、苯基-(C1-C6)烷基、取代的苯基-(C1-C6) 烷基、萘基、取代的萘基、萘基-(C1-C6)烷基或取代的萘基-(C1-C6) 烷基。在取代的苯基或取代的萘基R4和R5基团上的取代基是1-3个 例如卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。

R4和R5可以合起来形成-(CH2)rA(CH2)s-，其中下标r和s各自独 立地为1至3，A是CHR6、NR6、O或S(O)n，其中n是0、1或2； R6是氢、(C1-C6)烷基、哌啶1-基、苯基或苯基-(C1-C6) 烷基。

R1a和R1b各自独立地是三氟甲基、(C1-C10)烷基、取代的 (C1-C10)烷基、(C2-C10)链烯基、取代的(C2-C10)链烯基、 (C2-C10)炔基、取代的(C2-C10)炔基、(C3-C7)环烷基、 (C3-C7)环烯基或(C1-C6)烷酰基。在取代的烷基、取代的链烯 基和取代的炔基R1a和R1b基团上的取代基各自独立地是1至3个例如 -OR4、C(O)R4、-CO2R4、-C(O)NR4R5、-NR4R5或苯基，该苯 基可任选地被1-3个例如卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧 基取代。

R2是(C1-C10)烷基、取代的(C1-C10)烷基、(C2-C10) 链烯基、取代的(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、取代的(C2-C10) 炔基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基或取代的(C3-C6)环 烷基(C1-C6)烷基。在取代的烷基、取代的链烯基、取代的炔基和 取代的环烷基等R2基团上的取代基各自独立地是1-3个卤素、苯基、 取代的苯基、1，3-二氧戊烷-2-基、-C(O)NR4R5或-S(O)mR7， 其中m是0、1或2。在取代的苯基R2基团上的取代基是1-3个例如 卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。

R7是(C1-C6)烷基、苯基、取代的苯基、苯基-(C1-C6) 烷基、取代的苯基-(C1-C6)烷基、吡啶基、取代的吡啶基、吡啶 基-(C1-C6)烷基、取代的吡啶基-(C1-C6)烷基、萘基、取代 的萘基、萘基-(C1-C6)烷基或取代的萘基-(C1-C6)烷基。在 取代的苯基、取代的吡啶基或取代的萘基R7基团上的取代基是1-5个 例如卤素、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、 氰基或羟基。

R2和R1b可以合起来在它们所连接的环碳原子之间形成一个含3-5 个碳原子的亚烷基桥键。

R3是羟基、三氟乙酰基、(C1-C6)烷酰基、取代的(C1-C6) 烷基或取代的(C3-C6)链烯基。在取代的烷基和取代的链烯基R3基 团上的取代基是1-3个羟基或三氟甲基。

Ar是任选取代的芳香环或杂芳香环。可能的Ar基团的实例有：苯 基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑 基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。基团Ar上的任选 的取代基各自独立地是1-3个例如卤素、(C1-C6)烷基、取代的 (C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、取代的(C2-C6)链烯基、(C2 -C6)炔基、取代的(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、氰基、 硝基、三氟甲基、-OR4、-C(O)R4、-OC(O)R4、-CO2R4、-NR4R5、 -C(O)NR4R5或-S(O)mR7。在Ar上的取代的烷基、取代的链烯基和取 代的炔基取代基上的取代基是1-3个例如卤素、羟基、-NR4R5、苯 基或取代的苯基，其中该苯基可以带有例如一个或多个卤素、(C1-C4) 烷基或(C1-C4)烷氧基。

这些物质的可药用盐属于本发明的范围。

本发明还涉及一种药物产品，其中含有通式(IA)的取代的吡啶， 如果合适，还含有一种药理上容许的配方佐剂。本发明还涉及用于抑制 胆固醇酯转移蛋白的这类药物产品，所述取代的吡啶在制造药物产品中 的应用，以及用所述取代的吡啶制造胆固醇酯转移蛋白抑制剂。

本发明还涉及一种药物产品，其中含有通式(IB)的取代的吡啶(3 杂烷基芳基取代的吡啶)，如果合适，还含有一种药理上容许的配方 佐剂。本发明还涉及用于治疗高脂蛋白血症的这类药物产品，所述取代 的吡啶在药物产品制造中的应用，以及用所述的取代的吡啶制造用于治 疗高脂蛋白血症的药物产品。

本发明还涉及用于治疗胰高血糖素介导的病症的药组合物，其中含 有：一种具有胰高血糖受体拮抗活性和通式IC结构的化合物，和一种可 药用的载体。

本发明还涉及一种治疗胰高血糖素介导的病症的方法，该方法包括 使患者施用有效数量具有胰高血糖素拮抗活性和通式IC结构的化合物。 关于通式(IA)的化合物的详述

本发明的取代的吡啶类可以以其盐的形式存在。一般在这里所说的 是与无机或有机的碱或酸形成的盐。

就本发明而言，优选生理上安全的盐。本发明化合物生理上安全的 盐可以是本发明物质与无机酸、羧酸或磺酸形成的盐。特别优选与下列 各酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺 酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、 马来酸或苯甲酸。

生理上安全的盐也可以是具有自由羧基的本发明化合物的金属盐或 铵盐。例如，钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，以及铵盐是特别优选的盐，铵 盐可以由氨或有机胺，如乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二环己胺、 二甲基氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸、乙二胺或2-苯基乙胺衍生形成。

本发明化合物可以以立体异构形式存在，或是具有影像与镜像(对 映体)，或是没有影像与镜像(非对映体)。本发明涉及对映体或非对 映体或其混合物。对映体和非对映体的混合物可以用已知方式分离成立 体异构上均一的化合物。

就本发明而言，可任选苯并稠合的杂环化合物通常代表饱和或不饱 和的5-7元(优选5-6元)杂环化合物，其中可含最多3个选自S、 N和/或O的杂原子。可提到的实例有吲哚基、异喹啉基、喹啉基、苯并 噻唑基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、苯并噁唑基、吡啶基、噻吩 基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吗啉基或哌啶基。优 选的是喹啉基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基或苯并噁唑基。

通式(IA)化合物优选是以下化合物或其盐，其中

A代表萘基或苯基，它可任选地被氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、 三氟甲氧基，或被各有最多6个碳原子的直链或支链烷基、酰基或烷氧 基，或被式-NR1R2基团，以相同或不同的方式取代至多3次，其中

R1和R2相同或不同，代表氢、苯基或最多有4个碳原子的直链或支 链烷基，

D代表被羟基取代的有最多6个碳原子的直链或支链烷基，

E和L相同或不同，代表有最多6个碳原子的直链或支链烷基，并 可任选地被环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基取代，或代表环 丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基， 或者

E具有上述意义，而

L此时代表萘基或苯基，它可任选地被氟、氯、溴、羟基、三氟甲 基、三氟甲氧基，或被各有最多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基， 或被基团-NR3R4，以相同或不同的方式取代至多3次，其中

R3和R4相同或不同，具有以上对R1和R2指定的含义， 或者

E代表有最多5个碳原子的直链或支链烷基，或代表可任选地被以 下基团以相同或不同的方式取代最多3次的苯基或萘基：氟、氯、溴、 羟基、三氟甲基、三氟甲氧基，或各有最多6个碳原子的直链或支链的 烷基、酰基或烷氧基，或式NR5R6基团， 其中

R5和R6相同或不同，具有以上为R1和R2给出的含义， 及

L此时代表有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基，或代表环丙氧 基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基或环庚氧基，

T代表以下化学式的基团 R7—X—  或   其中

R7和R8相同或不同，代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚 基或金刚烷基，或代表萘基、苯基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、苯并噻 唑基或苯并噁唑基，它们可任选地被以下基团以相同或不同的方式取代 最多3次：三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、羟基、羧基，各有最 多5个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧羰基，或本身可被氟、 氯、溴、三氟甲基或三氰甲氧基取代的苯基、苯氧基或苯硫基，

和/或该环可任选地被式-NR11R12取代， 其中

R11和R12相同或不同，具有以上对R1和R2给出的含义，

X代表最多各有2-8个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，它们 可任选地有最多2次羟基取代，

R9代表氢， 和

R10代表氢、氟、氯、溴、叠氮基、三氟甲基、羟基、巯基、三氟甲 氧基、有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基，或式-NR13R14基团， 其中

R13和R14相同或不同，具有以上对R1和R2给出的含义， 或者

R9和R10与碳原子一起形成一个羰基。

特别优选下述式(IA)化合物及其盐，其中

A代表苯基，它可任选地被以下基团以相同或不同方式取代最多2 次：氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基，或有最多各5个碳原 子的直链或支链的烷基或烷氧基，

D代表有最多5个碳原子和羟基取代基的直链或支链烷基，

E和L相同或不同，代表有最多5个碳原子的直链或支链烷基，它 可任选地被环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基取代，或是代表 环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基， 或者

E具有上述意义， 和

L此时代表苯基，它可任选地被以下基团以相同或不同方式取代最 多2次：氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基，或最多各有5个 碳原子的直链或支链烷基，或烷氧基， 或

E代表有最多4个碳原子的直链或支链烷基，或代表可任选地被以 下基团以相同或不同方式取代最多2次的苯基：氟、氯、溴、羟基、三 氟甲基、三氟甲氧基，或最多各有5个碳原子的直链或支链烷基或烷氧 基， 和

L此时代表有最多5个碳原子的直链或支链烷氧基，或代表环丙氧 基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基或环庚氧基，

T代表下式基团 R7—X—  或   其中

R7和R8相同或不同，代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚 基或金刚烷基，或代表苯基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、萘基、苯并噻 唑基或苯并噁唑基，它们可任选地被以下基团以相同或不同方式取代最 多2次：三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、羟基、羧基，各有最多4 个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧基羰基，或本身可被氟、 氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基、苯氧基或苯硫基，

X代表有2-6个碳原子的直链或支链的烷基，它可任选地被羟基 最多取代2次，

R9代表氢， 和

R10代表氢、氟、氯、溴、叠氮基、氨基、三氟甲基、羟基、巯基、 三氟甲氧基、有最多3个碳原子的直链或支链烷氧基， 或者

R9和R10与碳原子一起形成一个羰基。

在最优选的本发明式(IA)化合物中，

A代表可任选被氟、氯或甲基取代的苯基。

另外，发现了一种制备本发明通式(IA)化合物的方法，其特征在 于：

通式(II)和(III)化合物首先利用Grignard或Wittig反应在惰性 溶剂中反应，随后任选地按着常用方法进行衍生转化，再在惰性溶剂内 还原， 其中

A、E、L和T的含义同上， 和

R15代表有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基羰基，

或者，在通式(III)化合物的情形，直接进行还原，可任选地经过 几个步骤。

本发明化合物可以用例如以下的反应路线来解释说明：

合适的溶剂是醚类，例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚， 或烃类，如苯、甲苯、二甲苯、己烷或环己烷，或石油馏分，或卤化碳 类，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烯、或三氯乙烯或氯苯， 或乙酸乙酯或三乙胺、吡啶、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸 三酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可以使用上述溶剂的混合物。优选 用二氯甲烷。

合适的有机金属试剂是例如Mg/溴代三氟甲苯和对三氟甲基苯基 锂。优选Mg/溴代三氟甲苯体系。

还原和衍生转化按照上述方法进行。

一般，还原在醚类中进行(如二噁烷、四氢呋喃或乙醚)，或在烃 类(如苯、己烷或甲苯)中进行。优选甲苯和四氢呋喃。

合适的还原剂是复合金属氢化物，如氢化锂铝，氰基硼氢化钠、氢 化铝钠，二异丁基氢化铝，二甲氧基甲基铝酸钠盐，或二(2-甲氧基 乙氧基)二氢铝酸钠(Red-Al)。优选二异丁基氢化铝和二甲氧基甲 基铝酸钠盐。

还原剂的加入量一般是每摩尔要还原的化合物用4-10摩尔，优选 4-5摩尔。

还原一般在-78℃至+50℃的温度下进行，优选从-78℃至0℃， 最优选在-78℃下进行，视所选择的还原剂和溶剂而定。

还原反应一般在常压下进行，但也可以在增压或减压下操作。

但是，也可以用适合将酮还原成羟基化合物的还原剂进行还原。这 方面特别合适的是用金属氢化物或复合金属氢化物在惰性溶剂中进行还 原，如果合适在三烷基甲硼烷存在下反应。还原反应优选用复合金属氢 化物进行，例如硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌、三烷基硼 氢化锂或氢化铝锂。特别优选在三乙基甲硼烷存在下用硼氢化钠进行还 原。

反应也可通过加氢进行。加氢反应按照常规方法用氢在贵金属催化 剂(如Pd/C、Pt/C或Raney镍)存在下于一种上述溶剂中进行，优选在 醇中如甲醇、乙醇或丙醇中进行，反应温度为-20℃至+100℃，优选 为0℃至+50℃，压力为常压或增压。

作为衍生转化，可举出以下类型的反应作为实例：氧化、还原、加 氢、卤化、Wittig反应/Grignard反应和酰胺化/磺酰胺化。

可以用通常的强碱性化合物作为辅助剂。这些化合物中优选有机锂 化合物，例如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或苯基锂，或氨基化物， 例如二异丙基氨基化锂、氨基化钠或氨基化钾、或六甲基甲硅烷基氨基 化锂，或碱金属氢化物，例如氢化钠或氢化钾。特别优选使用正丁基锂 或氢化钠。

另外，常用的无机碱是合适的碱。其中优选的是碱金属氢氧化物或 碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，或是碱金属 碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。特别优选使用氢氧化钠或氢 氧化钾。

醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或叔丁醇，也是各个反应步骤 的合适溶剂。优选叔丁醇。

可能需要在保护气体气氛下进行几步反应。

卤化通常在上述的一种氯化烃中进行，优选使用二氯甲烷。

二乙基氨基三氟化硫(DAST)或SOCl2，是合适的卤化剂。

卤化通常在-78℃至+50℃、优选在-78℃至0℃、最优选在-78℃ 下进行，视选择的卤化剂和溶剂而定。

卤化一般在常压下进行，但也可以在增压或减压下进行。

常用的试剂适合作为Wittig试剂。优选使用3-氟甲基苄基三苯基 溴化鏻。

上述碱一般适合作为碱使用，优选用二(三乙基丁基)氨基化锂。

碱的加入量为每mol起始化合物用0.1-5mol，优选用0.5-2mol。

使用Wittig试剂的反应一般在0-150℃、优选在25-40℃的温 度下进行。

一般来说，Wittig反应是在常压下进行。但也可以在减压或高压(例 如在0.5-5巴下)进行。

通式II化合物在其中L不是烷氧基/环烷氧基(L′)的情形是已知化 合物，或是可以通过在惰性溶剂中用氧化剂处理通式(IV)化合物，并 在第二步中将烷氧羰基官能基(CO2R17)选择性还原成羟基官能基来制 备 其中

A、E和L′具有上述含义，

R16和R17相同或不同，代表有最多4个碳原子的直链或支链烷基。

用于氧化的合适溶剂是醚类，例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃或乙二 醇二甲醚，或烃类，例如苯、甲苯、混合二甲苯、己烷或环己烷，或石 油馏分，或卤化碳类，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烯、 或三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯或三乙胺、吡啶、二甲基亚砜、二甲基 甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可以使用上述 溶剂的混合物。优选使用二氯甲烷。

合适的氧化剂是例如2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌、氯铬酸吡啶 鎓(PCC)、四氧化锇和二氧化锰。对于上述步骤，优选2，3-二氯- 5，6-二氰基苯醌(DDQ)。

氧化剂的加入量为每摩尔通式(IV)化合物用1-10摩尔，优选2 -5摩尔。

氧化反应一般在-50℃至+100℃、优选0℃至室温下进行。

氧化一般在常压下进行。但也可以在增压或减压下进行氧化。

通式(IV)的1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯是已知化合物，并 可按照已知方法制备。

反应一般在常压下进行。但也可以在减压或高压(例如在0.5-5 巴范围)下进行。

通式(II)化合物在其中L是烷氧基/环烷氧基(L′)的情形是已知 化合物，并且可用以下方法制备：先将通式(V)化合物用硝酸高铈铵 氧化通式(VI)化合物 其中A和E具有上述含义，

R18和R19具有上面对R16和R17给出的意义，彼此可以相同或不同， 其中A、E、R18和R19具有上述定义，

然后利用与通式(VII)的烷基化剂在碱存在下于惰性溶剂中反应， 转化成通式(VIII)化合物

        R20-Y                         (VII) 其中

R20代表有3-8个碳原子的环烷基，或代表有最多8个碳原子的直 链或支链烷基，

Y代表卤素，优选代表溴或碘， 其中A、E、R18、R19和R20具有上述含义，

最后，如上所述，用二异丁基氢化铝将烷氧羰基-CO2R18选择性还 原成羟基亚甲基，接着同样如上所述，氧化成相应的醛，优选用PCC氧 化。

各反应步骤均在上述的一种溶剂和/或碱中进行，最好是，氧化反应 用硝酸高铈铵在乙腈中进行，烷基化反应用二甲基甲酰胺和氢化钠进 行，还原反应在甲苯中于-30℃至100℃的温度和常压下进行，如果适 用，在保护气体气氛下进行。

通式(V)和(VII)化合物是本身已知的化合物，或是可以根据 常用的方法制造。

通式(VI)和(VIII)化合物是部分已知的或是新的化合物，因此 可按照上述方法制备。

通式(III)化合物是新化合物，其制备方法是，首先通过烷氧羰基 的还原反应，将通式(IX)化合物转化成通式(Ia)化合物，接着在 第二步中，接着上述条件，优选使用氯铬酸吡啶鎓(PCC)将羟甲基氧 化成醛基， 其中

A、E、L和T具有上述含义，

R21代表有最多3个碳原子的直链或支链烷氧羰基， 其中A、E、L和T意义同上。

各个反应步骤一般是在-10℃至+160℃、优选0℃至+100℃的 温度和常压下进行。

通式(IX)化合物按照与上述制造通式(II)相似的方法制备。

通式(Ia)化合物也是新化合物，可按上述制备。

本发明的通式(IA)和(Ia)化合物具有出乎意料的药理作用范 围。

本发明的通式(IA)和(Ia)化合物具有比现有工艺产品优越的 宝贵的药理性质；特别是，它们是极其有效的胆固醇酯转移蛋白 (CETP)抑制剂，且促进反向的胆固醇转运。本发明的活性化合物使 血液中的LDL胆固醇含量减小，同时增大HDL胆固醇含量。因此它们 可用于治疗高脂蛋白血症或动脉硬化。

本发明另外还涉及本发明化合物与用于治疗家族性高脂血症、肥胖 (肥胖症)和糖尿病的葡糖苷酶和/或淀粉酶抑制剂的组合。就本发明而 言，葡糖苷酶和/或淀粉酶抑制剂是例如阿卡糖、脂解素、Voglibose、 米格列醇、乙格列酯、MDL-25637、camiglibose(MDL-73945)、 淀粉酶抑酞、AI-3688、testatin、pradimicin-Q和salbostatin。

优选使用阿卡糖、米格列醇、乙格列酯或Voglibose与上述的本发明 通式(IA)化合物之一的组合。

本发明化合物的药理作用用以下试验测定： CETP抑制试验 1.得到CETP

由人血浆利用特异离心和柱层析得到部分纯化形式的CETP并用于 试验。在这样作时，用NaBr将人血浆调节至密度为每毫升1.21g，在4 ℃下于50000rpm离心18小时。底部级分(d＞1.21g/ml)施加在一只 Sephadex_Phenyl-Sepharose4B(Pharmacia)柱上，用pH7.4的0.15M NaCl/0.001 M Tris HCl洗，然后用蒸馏水洗脱。收集CETP活性级 分，相对于pH4.5的50mM乙酸钠进行渗析，施加到一只CM- Sepharose_(Pharmacia)柱上。然后用线性梯度的(0-1 M NaCl) 洗脱。收集的CETP级分相对于pH7.4的10mM Tris HCl渗析，随后 在Mono Q柱(Pharmacia)上层析纯化。 2.得到放射性标记的HDL

将50ml新鲜的人EDTA血浆用NaBr调节到密度为1.12并在4℃下 在Ty65转子中以50000rpm离心18小时。上层相用来得到非标记的 LDL。将下层相对于3×4升PDB缓冲液(10mM Tris/HCl，pH7.4， 0.15mM NaCl，1mM EDTA，0.02％NaN3)进行层析。随后每10ml体 积的渗析残余物中加入20μl 3H胆固醇(Du Pont NET-725；1 -μC/μl，溶在乙醇中)并在氮气下于37℃培养72小时。

然后用NaBr将沉降物调节至密度为1.21，在Ty65转子中于20℃ 下以50,000rpm离心18小时。得到上层相，用梯度离心法将脂蛋白级分 纯化。在这样作时，用NaBr将分离出的标记的脂蛋白级分调节至密度为 1.26。将4ml该溶液在离心管(SW 40转子)中用4ml密度为1.21的溶 液及4.5ml密度为1.063的溶液(密度溶液得自PDB缓冲液和NaBr)盖 住，然后在该SW40转子中于20℃和38,000rpm下离心24小时。在密 度1.063和1.21的两层之间的含有标记的HDL的中间层在4℃下对照3 ×100体积的PDB缓冲液进行渗析。

渗析残余物含有放射性标记的3H-CE-HDL，将其调节到约每 ml 5×106cpm并用于试验。 3.进行试验

为试验CETP活性，测定了3H胆固醇酯从人HD脂蛋白向生物素酰 化的LD脂蛋白的转移。

通过加入SPA_-链霉抗生物素蛋白株(Amersham)使反应终止， 转移过去的放射性直接在液体闪烁计数器中测定。

在试验中，10μl HDL-3H胆固醇酯(≈50000cpm)与10μl生物 素-LDL(Amersham)在50mM HEPES/0.15m NaCl/0.1％牛血清 蛋白/0.05％NaN3，pH7.4中与10μl CETP(1mg/ml)和3μl要试验 的物质的溶液(溶解在10％DMSO/l％BSA中)一起与37℃下培养 18小时。然后加入200μl SPA-链霉抗生物素蛋白珠溶液(Amersham TRKQ 7005)，该混合物在搅拌下进一步培养1小时，随后在闪烁计 数器中测定。用10μl缓冲液、10μl CETP在4℃、和10μl CETP在 37℃进行相应的培养以作为对照。

测定在用CETP在37℃下的对照样中转移的活性作为100％转移。 使此转移减少一半的物质浓度用IC50值表示。

以下化合物的CETP抑制活性：   实施例号    IC50(μM)     7      0.6     24      10

将公司自己饲养的叙利亚金仓鼠在禁食24小时后麻醉(0.80mg/kg 阿托品，0.80mg/kg Ketavet_，皮下，30分钟后50mg/kg戊巴比妥钠， 腹膜内)。暴露出颈静脉并插套管。将试验物质溶在合适的溶剂中(通 常用Adalat安慰剂溶液：60g甘油，100ml水，10ml PEG-400)， 经插入到颈静脉的PE导管向动物给药。对照样动物接受不含试验物质的 同样体积的溶剂。随后结扎静脉并将伤口缝合。在不同的时间间隔(直 至给药后24小时)，通过剌入眼眶后静脉丛抽取动物和血液(约250μl)。 在4℃下过夜完成凝聚，然后在6000g下离心10分钟。使用改良的商品 化的酶试验法测定以这种方式得到的血清中胆固醇和甘油三酯含量(胆 固醇酶促反应14366 Merck，甘油三酯14364 Merck)。血清以合适 方式用生理盐水稀释。

将100μl血清稀释液与100μl试验物质在96孔多孔板中混合，在室 温下培养10分钟。然后在492nm波长下用自动式平板读出仪测定光密度 (SLT-Spectra)。利用平行测定的标准曲线确定样品中含有的甘油三 酯/胆固醇浓度。

HDL胆固醇含量的测定在用试剂混合物(Sigma 352-4 HDL胆 固醇试剂)按照制造商的说明使含有载脂蛋白B的脂蛋白沉淀后进行。

在试图测定口服效力时，将溶在DMSO和悬浮在0.5％甲基纤维素 中的试验物质经过咽道使公司自己饲养的叙利亚金仓鼠口服。对照的动 物接受同样体积不含任何试验物质的溶剂。在不同的时间间隔(直至服 用物质24小时后)停住喂食并通过穿剌眼眶后静脉丛抽取血液。如上所 述作进一步处理。

这种新化合物可以用已知方式使用惰性、无毒的药学上合适的赋形 剂或溶剂转化制成常用的制剂，例如片剂、包衣片剂、丸剂、粒剂、气 溶胶，糖浆剂、乳剂、悬浮剂和溶液。在这方面，治疗活性化合物在各 种情形下的浓度均应为约0.5％-90％重量，即，其数量应足以达到所 指出的剂量范围。

这些制剂可以用例如溶剂和/或赋形剂稀释活性化合物来制备，合适 时可使用乳化剂和/或分散剂，在例如用水作为稀释剂的情形，如果合适， 可以用有机溶剂作为辅助溶剂。

给药是以常规方式进行，优选口服或非肠道用药，特别是经舌和静 脉内给药。

在非肠道给药时，可以使用以合适的液体作为赋形剂的活性化合物 溶液。

一般，在静脉内给药时，为达到有效效果，施用量宜为约0.001- 1mg/kg，优选约0.01-0.5mg/kg体重，而在口服时，剂量约为0.01- 20mg/kg，优选为0.1-10mg/kg体重。

尽管如此，根据体重或施药途径的类型，对药物的个体行为、药物 制剂的类型、服药的时间或时间间隔，仍有可能需要改变上述数量。因 此，在某些情形可能在少于上述最低数量时就足以解决问题，而在另一 些情形则必须超过所述上限。如果施用较大的药量，则最好是分成一天 服用几次。 起始化合物 实施例I 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-(1H)-吡啶-2-酮-3，5-二 羧酸二乙酯

将149g(0.395mmol)3，4-二氢-4-(4-氟苯基)-6-异 丙基-(1H)-吡啶-2-酮-3，5-二羧酸二乙酯溶在800ml乙腈 中，与溶在500ml水中的475g(0.867mol)硝酸高铈铵混合，随后搅 拌3小时。水相用乙酸乙酯萃取2次。合并的乙酸乙酯相用盐水洗，干 燥，浓缩。残余物随即立刻与异丙醇混合，用冰冷却以开始结晶。抽气 过滤分离出产物，高真空下干燥。

产量：58.8g(理论值的39.6％)

R1＝0.5(甲苯/乙酸乙酯，1∶1) 实施例II 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲氧基-3，5-二羧酸二乙酯

将1.72mg(42.9mmol，1.61当量)氢化钠(60％矿物油分散液) 加到溶在40g DMF中的10g(26.6mmol)实施例I化合物中，将混合 物在-20℃悬浮在30ml中。随后将悬浮液加热到+30℃，加入3.3ml (53.2mmol，2当量)甲基碘，在80-100℃下加热2.5小时。将反 应混合物与500ml乙酸乙酯和300ml水混合，分离出水相并用乙酸乙酯 萃取1次。合并的乙酸乙酯相用水和盐水溶液洗，干燥并浓缩。粗产物 溶解在20ml甲苯中，用甲苯作为洗脱剂在200ml硅胶60上层析。

产量：10g(理论值的96.4％)

Rf＝0.28(甲苯) 实施例III 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲氧基-3-羟甲基吡啶-5 -羧酸乙酯

将500mg(1.284mmol)实施例II化合物在40g甲苯(p.a.)中于 氩气和-78℃下和3.21ml(3.852mmol)二异丁基氢化铝(DIBAL- H，1.2M甲苯溶液)混合。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，在冰箱 中于-30℃下放置过夜。将其进一步冷却到-70℃，加入20％酒石酸 钾钠溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥并浓缩。

产量：287mg(理论值的64.5％)

Rf＝0.41(甲苯/乙酸乙酯，9∶1) 实施例IV 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲氧基-3-甲酰基吡啶-5 -羧酸乙酯

将21.3g(0.0988mol，3.8当量)氯铬酸吡啶鎓(PCC)在中性 Al2O3(10.07g＝0.0988mol)存在下加到9.07g(0.026mol)实施例III 化合物在400ml CH2Cl2中的溶液里，在室温下搅拌混合物1小时。在 硅胶上抽气过滤，随后用CH2Cl2洗，然后减压浓缩滤液，在硅胶60 (500ml)上用甲苯/乙酸乙酯(8∶2)层析。

产量：8.88g(理论值的98.4％)

Rf＝0.62(甲苯/乙酸乙酯，9∶1) 实施例V 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲氧基-3-〔2-(苯并噁唑 -2-基)-1-羟基乙基〕吡啶-5-羧酸乙酯

将溶在5g THF p.a.中的400mg(3mmol)2-甲基苯并噁唑 在氩气下冷却到-78℃。向其中加入1.83ml(3mmol)正丁基锂 (1.6M，己烷)，混合物在-78℃下搅拌120分钟。然后在-78℃下 逐滴加入1.036g(3mmol)实施例IV化合物，混合物在-78℃下搅拌 10分钟过夜，直至达到室温。加入50ml水后，与100ml乙酸乙酯一起 摇荡进行萃取。分离出水相，用盐水溶液洗2次，用Na2SO4干燥，浓缩。 残余物在60ml硅胶上用甲苯和甲苯/乙酸乙酯(8∶2)层析。浓缩的级 分在高真空下干燥。

产量：450mg(理论值的31.4％)

Rf＝0.22(甲苯/乙酸乙酯，9∶1) 实施例VI 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲氧基-3-〔2-(苯并噁唑 -2-基)乙烯基〕吡啶-5-羧酸乙酯

将100mg(0.209mmol)实施例V化合物在10g甲苯(p.a.)中在 25mg(0.131mmol)对甲苯磺酸水合物存在下于氩气下回流6小时，然 后在室温下搅拌该混合物过夜。将反应溶液施加在装有40ml硅胶的柱 上，用甲苯和甲苯/乙酸乙酯(9.5∶0.5)进行连续洗脱。将所要的组分 浓缩，在高真空下干燥。

产量：91mg(理论值的94.6％)

Rf＝0.59(甲苯/乙酸乙酯，9∶1) 实施例VII 1，4-二氢-2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)吡啶-3，5-二羧酸 二乙酯

将528g(2mol)(E/Z)-4-羧甲基-5-(4-氟苯基)- 2-甲基戊-4-烯-3-酮和350g(2mol)90％的3-氨基-4- 甲基戊-2-烯酸乙酯在1800ml乙二醇中于浴温200℃下搅拌过夜。将 混合物慢慢冷却，在约80℃下倒入大玻璃烧杯中。进一步冷却到0℃， 利用抽吸从沉淀的沉降物中排出溶液，随后用冰冷的乙醇充分洗涤沉降 物并在干燥器内干燥。将乙醇溶液浓缩，残余物和乙二醇母液一起用乙 醚萃取4次，每次用1.5升。合并的醚相用10％盐酸洗3次(每次用 500ml)，用500ml饱和碳酸氢钠溶液和水各洗一次，用MgSO4干燥， 过滤，在室温下放置过夜。用抽吸法从沉淀的沉降物中排出溶液，随后 用冰冷的乙醇洗，在干燥器中干燥。将乙醇溶液和乙醚母液一起减压浓 缩至体积约为2升，再放置过夜，用抽吸法从沉淀的沉降物中排除液体。

总产量：556.9g(理论值的69.1％) 1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.1-1.3(m，18H)；4.05-4.25(m，6H)；5.0(s，1H)；6.13 (s，1H)；6.88(m，2OH)；7.2(m，2H)ppm. 实施例VIII 2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)吡啶-3，5-二羧酸二乙酯

向304.8g(0.757mol)实施例VII化合物在2升二氯甲烷中的溶液 里加入171.7g(0.757mol)2，3-二氯-5，6-二氰基对苯醌，将混合 物在室温下搅拌过夜。使混合物抽吸流过硅藻土，随后用二氯甲烷充分 洗。将二氯甲烷相浓缩至体积约为800ml后，在柱(2kg硅胶70-230 目)上用二氯甲烷层析。

产量：222g(理论值的73.4％) 1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.98(t，6H)；1.41(d，12H)；3.1(m，2H)；4.11(q，4H)； 7.04(m，2H)；7.25(m，2H)ppm. 实施例IX 2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-3-羟基甲基吡啶-5-羧酸乙 酯

将257ml(0.9mol)3.5M二(2-甲氧基乙氧基)二氢铝酸钠溶 液在氩气和室温下逐滴加到120g(0.3mol)实施例VIII化合物在800ml 无水四氢呋喃中的溶液里，随后搅拌混合物5小时。冷却到0℃后小心 地逐滴加入500ml水，分离出两相，水相用乙酸乙酯萃取3次，每次 250ml。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗，用硫酸镁干燥，减压蒸发。 残余物与石油醚混合，抽吸排液，在干燥器中干燥。

产量：69.1g(理论值的64.2％) 1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.95(t，3H)；1.31(m，12H)；3.05(m，1H)；3.48(m，1H)； 3.95(q，2H)；4.93(d，2H)；7.05-7.31(m，4H)ppm. 实施例X 2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-3-甲酰基吡啶-5-羧酸乙酯

将14.18g(0.139mol)中性Al2O3和29.96g(0.13mol)氯铬酸吡 啶鎓(PCC)加到25.0g(0.0695mol)实施例IX化合物在500ml CH2Cl2中的溶液中，在室温下搅拌该混合物1小时。在硅胶上抽吸排液，随后 用CH2Cl2洗，滤液减压浓缩后沉淀出产物。

产量：20g(理论值的80.48％) 1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.92(t，3H)；1.39(dd，6H)；3.02-3.13(m，1H)；3.75- 3.86(m，1H)；3.95-4.05(q，2H)；7.32(m，4H)；9.8(s，1H)ppm. 实施例XI 2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-3-〔(4-氟苯基)羟甲基〕 吡啶-5-羧酸乙酯

将10.0g(27.98mmol)实施例X中的醛在氩气下于100g THF p.a 中冷却至-70℃，在-70℃下逐滴加入33.6ml(33.58mmol，1.2当 量)对氟苯基溴化镁溶液，然后在-70℃搅拌该混合物2小时。将该反 应溶液与200ml浓NH4Cl溶液混合，撤除冷却浴，用1M盐酸将溶液调 节至pH＝6。用400ml CH2Cl2萃取后，用Na2SO4干燥，将有机相减 压浓缩，用正庚烷将刚性的泡沫体结晶。

产量：8.97g(理论值的70.7％)

Rf＝0.18(甲苯) 实施例XII 2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-3-〔(4-氟苯基)氯甲基〕 吡啶-5-羧酸乙酯

将907mg(2mmol)实施例XI化合物溶在20g CH2Cl2 p.a.中， 在氩气和-40℃下冷却，加入0.44ml(6mmol)SOCl2。将溶液由-40 ℃至-5℃搅拌1.5小时，然后在搅拌下加入到50ml乙酸乙酯/40ml NaHCO3溶液中。分离出有机相，用Na2SO4干燥，减压浓缩，用甲苯在 硅藻土上层析。

产量：899mg(理论值的95％)

Rf＝0.79(甲苯) 实施例XIII 3，4-二氢-4-(4-氟苯基)-6-对氟苯基-(1H)-吡啶-2 -酮-3，5-二羧酸-3-乙基-5-甲基酯

将30.69g(115.3mmol)1-乙氧羰基-2-(4-氟苯基)丙烯 酸乙酯、22.5g(115.3mmol)3-氨基-3-(4-氟苯基)丙烯酸 甲酯、115mg甲醇钠和0.6ml乙醇在140℃浴温下搅拌48小时。将反应 混合物溶于乙酸乙酯中，用水洗3次，用Na2SO4干燥，减压浓缩。

产量：43.2g(理论值的90.2％)

Rf＝0.26(甲苯/乙酸乙酯，9∶1) 实施例XIV 4-(4-氟苯基)-6-对氟苯基-(1H)-吡啶-2-酮-3，5- 二羧酸3-乙基5-甲基酯

与实施例I相似，将1.00g(0.2407mol)实施例XIII化合物与277g (0.506mol)硝酸高铈铵在600ml乙腈和600ml水中于室温下搅拌3小 时。用乙酸乙酯萃取后，残余物自异丙醇中重结晶。

产量：28.59g(理论值的28.7％)

Rf＝0.16(甲苯/乙酸乙酯，8∶2) 实施例XV 4-(4-氟苯基)-6-(4-氟苯基)-2-环戊氧基-3，5-二羧 酸3-乙基5-甲基酯

按照实施例II中的说明，使5.0g(0.0121mol)实施例XIV化合物 在20ml DMF中的混合物与3.61g(0.0242mol)溴代环戊烷在0.783g (0.0196mol)60％NaH存在下反应。在硅胶上用甲苯层析后，得到 5.14g(理论值的88.3％)。

Rf＝0.34(甲苯) 实施例XVI 4-(4-氟苯基)-6-(4-氟苯基)-2-环戊氧基-3-羟甲基 吡啶-5-羧酸甲酯

与实施例III相似，将3.719g(7.72mmol)实施例XV化合物在150g 甲苯中与11.58ml(11.58mmol)DIBAL-H(1.0M)于-78℃下 搅拌2.5小时。该化合物在硅胶上先用甲苯、然后用甲苯/乙酸乙酯(9∶ 1)进行层析。

产量：1.648g(理论值的48.5％)

Rf＝0.45(甲苯/乙酸乙酯，9∶1) 实施例XVII 4-(4-氟苯基)-6-(4-氟苯基)-2-环戊氧基-3-甲酰基 吡啶-5-羧酸甲酯

按照实施例IV中的说明，将1.636(3.72mmol)实施例XVI化合物 在150ml CH2CH2中与0.759g(7.44mmol)Al2O3(中性)及1.604g (7.44mmol)PCC一起搅拌1.5小时。粗产物在硅胶上用甲苯层析纯 化。

产量：1.484g(理论值的91.2％)

Rf＝0.59(甲苯/乙酸乙酯，9∶1) 实施例XVIII 4-(4-氟苯基)-6-(4-氟苯基)-2-环戊氧基-3-〔(萘 基-2)羟基甲基〕吡啶-5-羧酸甲酯

将53.4mg(2.2mmol)镁屑在10ml THF p.a.中于氩气下加热回 流，向其中加入溶液在15ml THF中的313mg(1.51mmol)2-溴萘， 在碘晶体存在下将此溶液沸腾回流75分钟(＝Grignard试剂)。将220mg (0.503mmol)实施例XVII化合物溶在5ml THF p.a.中，在氩气下 冷却至70℃，喷入Grignard试剂。随后将反应混合物不加冷却地搅拌1 小时。将反应溶液分配在乙酸乙酯/氯化铵溶液中，分离出有机相，用NaCl洗，干燥后浓缩。随后在硅胶上用甲苯进行层析。

产量：261mg(理论值的91.4％)

Rf＝0.57(甲苯/乙酸乙酯，9∶1) 实施例XIX 4-(4-氟苯基)-6-(4-氟苯基)-2-环戊氧基-3-〔(萘 基-2)氟甲基〕吡啶-5-羧酸甲酯

在氩气和-40℃下向227mg(0.401mmol)实施例XVIII化合物在 10g CH2Cl2中的溶液加入0.08mmol(0.602mmol)二乙基氨基三氟化 硫(DAST)，撤除冷却浴，将溶液搅拌20分钟。随后将反应溶液分配 在乙酸乙酯/NaHCO3溶液中，有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产 物在硅胶上用甲苯层析。

产量：224mg(理论值的98.6％)

Rf＝0.67(甲苯) 制备实施例 实施例1 2，6-二异丙基-3-对氟苄基-4-对氟苯基-5-羟甲基吡啶

将5.7g(150mmol)LiAlH4悬浮在200ml THF中，加热至80℃， 逐滴加入23.7g实施例XII化合物在150ml THF中的溶液。搅拌5小时 后将混合物冷却，小心地用20％酒石酸钾钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取 3次，将有机相干燥，浓缩，在硅胶60上层析(甲苯)。

产量：13.6g(理论值的69％)

Rf＝0.59(甲苯/乙酸乙酯＝9/1)

列在表(1A)中的化合物是以类似于实施例I的说明的方式制得：

表1(A)： 实施例5 4-(4-氟苯基)-6-(4-氟苯基)-2-环戊氧基-3-〔(萘 基-2)-氟甲基〕-5-羟甲基吡啶

与实施例1中的说明类似，将182mg(0.321mmol)实施例XIX化 合物在10ml THF p.a中与18.3mg(0.481mmol)LiAlH4一起加热 回流1小时。将化合物在硅胶上先用甲苯、然后用甲苯/乙酸乙酯(9∶1) 层析。

产量：86mg(理论值的49.7％)

Rf＝0.47

列在表2(B)中的化合物是以类似于实施例5的说明的方式制得： 表2(B)：   实施   例号        E   R22     Z1/Z2        L      Rf    (溶剂)     6   cyclo-C6H11   H     p-F/H     CH(CH3)2     0.59  甲苯/乙酸乙酯     9∶1     7   CH(CH3)2   NH2     p-F/H     CH(CH3)2     0.60  甲苯/乙酸乙酯     1∶1     8   CH(CH3)2   SH     p-F/H     CH(CH3)2     0.31  甲苯/乙酸乙酯     9∶1     9   CH(CH3)2   Cl     p-CF3/H     CH(CH3)2     0.54  甲苯/乙酸乙酯     9∶1     10   CH(CH3)2   H     3，4-F2     CH(CH3)2     0.26     甲苯     11   4-F-C6H4   F     p-CF3/H     -OCH3     0.48  甲苯/乙酸乙酯     9∶1     12   CH(CH3)2   F     p-F/H     CH(CH3)2     0.21     甲苯     13   4-F-C6H4   F     p-CF3/H  (cyclo-C7H13)O     0.28  甲苯/乙酸乙酯     5∶1 实施例14 2-异丙基-6-甲氧基-4-(4-氟苯基)-5-〔2-(苯并噁唑 -2-基)乙基〕-3-羟甲基吡啶

将69mg(0.15mmol)实施例VI化合物溶于5g甲苯中并与0.6ml DIBAL-H(1.0M甲苯溶液)混合。不用冷却浴，将混合物在15℃搅 拌4小时。加入30ml乙酸乙酯和15ml 20％酒石酸钾钠溶液，搅拌溶 液10分钟。分离出水层，将有机相干燥，浓缩并层析。在20ml硅胶上 用甲苯/乙酸乙酯(9∶1)层析后，得到19mg产物(理论值的30.2％)。

Rf＝0.28(甲苯/乙酸乙酯，9∶1) 关于通式(IB)化合物的详细说明

本发明化合物也可以以其盐的形式存在。一般，这里提到的是与有 机或无机碱或酸形成的盐。

就本发明而言，优选生理上安全的盐。本发明化合物形成的生理 上安全的盐可以是本发明化合物与无机酸、羧酸或磺酸形成的盐。特别 优选与例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、 苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马 来酸或苯甲酸形成的盐。

生理上安全的盐也可以是具有自由羧基的本发明化合物的金属盐或 铵盐。例如，特别优选钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，以及由氨或有机胺， 例如乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、 精氨酸、赖氨酸、乙二胺或2-苯基乙胺等形成的铵盐。

本发明化合物可以以立体异构形式存在，它们或是象是影像和镜像 (对映体)，或是不象影像与镜像(非对映体)。本发明涉及对映体或 非对映体或其混合物。这些对映体与非对映体的混合物可以用已知方式 分离成立体异构上均一的组分。

就本发明而言，杂环化合物(可以任选地苯并稠合)一般代表饱和 或不饱和的5-7元、优选5-6元杂环化合物，其中可含有最多3个 选自S、N和/或O的杂原子。可举出的实例有四唑基、异喹啉基、喹啉 基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩 基、呋喃基、pyrinyl、苯并噻唑基、吩氧硫杂环己二烯基、苯并噁唑 基、四氢嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噁唑基和咪唑基。 优选喹啉基、呋喃基、吡啶基、四氢嘧啶基、吲哚基、苯并噻唑基、苯 并噁唑基、pyrinyl和吡唑并嘧啶基。

还包括通过N键合的5-7元饱和杂环化合物，它还可以含最多2 个氧、硫和/或氮原子作为杂原子，例如哌啶基、吗啉基或哌嗪基或吡咯 烷基。特别优选哌啶基和吡咯烷基。

优选这样的通式(IB)化合物及其盐，其中

A代表萘基或苯基，它们可任选地被以下基团以相同或不同的方式 取代最多3次：氟，氯，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，各有最多6个 碳原子的直链或支链的烷基、酰基或烷氧基，或式-NR2R3和/或-W-R4基团， 其中

R2和R3相同或不同，代表氢、苯基或最多有4个碳原子的直链或支 链烷基，

W代表氧或硫原子，

R4代表苯基或苄基，它可任选地被氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、 羟基或最多有5个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基以相同或不同方式 取代最多3次，

D和E相同或不同，代表最多有6个碳原子的直链或支链烷基， 或者

E代表一个键，

V代表一个氧或硫原子，或式-NR5基团， 其中

R5代表氢或最多有4个碳原子的直链或支链烷基或苯基，

R1代表环丙基、环戊基或环己基或四氢嘧啶基，或代表苯基、萘基、 吡啶基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基、四氢嘧啶基、吲哚基、 吗啉基、咪唑基、苯并噻唑基、吩氧硫杂环己二烯-2-基、苯并噁唑 基、呋喃基、喹啉基、吡唑并嘧啶基或嘌呤基，同时环基(在含氮杂环 的情形也通过N官能基)可任选地被以下基团以相同或不同的方式取代 最多3次：氟，氯，溴，三氟甲基，羟基，氰基，羧基，三氟甲氧基， 各有最多4个碳原子的直链或支链酰基、烷基、烷硫基、烷基烷氧基、 烷氧基或烷氧羰基，三唑基，四唑基，苯并噁噻唑基、或苯基，和/或式 -OR6、-SR7或-SO2R8基团， 其中

R6、R7和R8相同或不同，代表苯基，该苯基本身可被苯基、氯、 氟或最多有4个碳原子的直链或支链烷基以相同或不同方式取代最多2 次，

L和T相同或不同，代表三氟甲基、吡咯烷基，或代表有最多7个 碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选地被环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、环庚基、萘基或苯基取代，它们本身又可被氟、氯、溴、三氟 甲基、三氟甲氧基或最多各有6个碳原子的直链或支链的烷基、酰基或 烷氧基以相同或不同方式取代最多2次，

L和/或T代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，或代表 萘基、苯基、吡啶基或呋喃基，它们可任选地被氟、氯、溴、硝基、三 氟甲基、三氟甲氧基或最多各有6个碳原子的直链或支链烷基、酰基或 烷氧基以相同或不同方式取代最多3次。

特别优选的是这样的式(IB)化合物或其盐， 其中

A代表苯基，它可任选地被以下基团以相同或不同方式取代最多2 次：氟，氯，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，或最多各有4个碳原子的 直链或支链烷基、酰基或烷氧基，或本身可被氟或氯取代的苄氧基。

D和E相同或不同，代表最多有3个碳原子的直链或支链烷基， 或

E代表一个键，

V代表氧或硫原子或代表式-NR5基团，其中

R5代表氢或最多有3个碳原子的直链或支链烷基，

R1代表环丙基、环戊基或环己基，或四氢吡啶基，代表苯基、萘基、 吡啶基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、四氢嘧啶基、吩氧硫杂环己二烯-2 -基、吲哚基、咪唑基、吡咯烷基、吗啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、 呋喃基、喹啉基、吡唑并嘧啶基或嘌呤基，同时环基(在含氮环的情形 也通过N-官能基)可任选地被以下基团以相同或不同的方式取代最多 3次：氟，氯，三氟甲基，羟基，氰基，羧基，三氟甲氧基，各最多有3 个碳原子的直链或支链的烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧基 羰基，三唑基，四唑基，苯并噁噻唑基或苯基，

以及/或被基团-OR6、-SR7或-SO2R8取代，其中

R6、R7和R8相同或不同，代表苯基，该苯基本身可被苯基、氟、 氯以相同或不同方式取代最多2次，或被最多有3个碳原子的直链或支 链烷基取代，

L和T相同或不同，代表三氟甲基、吡咯烷基，或代表最多有6个 碳原子的直链或支链烷基，它们可任选地被环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、环庚基或苯基取代，这些取代基本身可以被氟、氯、三氟甲基、 三氟甲氧基或最多各有4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基以相同或 不同方式取代最多2次，或

L和/或T代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基，或环庚基，或代 表萘基、苯基或呋喃基，它们可任选地被氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧 基或最多各有3个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基以相同或不同方式 取代至多2次。

特别优选这样的本发明通式(IB)化合物，其中A代表苯基，它可 任选地被氟、氯、三氟甲基、甲氧基、甲基或者氟代或氯代苄氧基以相 同或不同方式取代最多2次。

另外，已发现制造本发明通式(IB)化合物的方法，其特征在于， 〔A〕在V＝0的情形，使通式(II)化合物 其中

A、D、L和T具有所指出的意义，R11代表有最多4个碳原子的 直链或支链烷氧羰基，或代表式-CH2-O-Si(CH3)2C(CH3)3基团，与通式 (III)化合物反应

         R1-E-Z              (III) 其中

R1和E具有所指出的意义，Z代表卤素，优选代表氯或溴，

该反应在惰性溶剂中进行，任选在碱和/或辅助剂存在下进行，然后 进行还原分离，依基团R11的意义而定， 或者 〔B〕通式(II)化合物先通过与通式(IV)化合物反应转化成通式 (V)化合物 其中

R12代表有最多4个碳原子的直链烷基， 其中

A、D、L、T、R11和R12具有所指出的意义，然后与通式(VI) 化合物反应并进行还原分离，而且可任选地根据常用常规方法引入或改 变在取代基A、L、T和R1之下列出的基团，

        R1-E-V-H            (VI) 其中 R1、E和V具有所指出的意义。 本发明方法可以借助以下反应路线进行解释说明：

此方法的合适溶剂是在反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂。这 包括醚类，例如乙醚或四氢呋喃；卤化烃类，如二氯甲烷、三氯甲烷、 四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烷或 三氯乙烯；烃类如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或石油馏分；硝基 甲烷，二甲基甲酰胺、丙酮，乙腈或六甲基磷酸三酰胺。也可以使用溶 剂的混合物。特别优选的是二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或二甲基甲酰胺。

一般，可以使用无机或有机碱作为本发明方法辅助剂。它们优选包 括碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，碱土金属氢氧化物如氢氧化 钡，碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾，碱土金属碳酸盐如碳酸钙，或者 碱金属或碱土金属醇盐如乙醇钠或乙醇钾、甲醇钠或甲醇钾，或叔丁醇 钾，或有机胺类(三烷基(C1-C6)胺)，如三乙基胺，或杂环化合 物，如1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双 环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或 吗啉。也可以使用碱金属(例如钠)及其氢化物(如氢化钠)作为碱。 优选的是碳酸钠和碳酸钾及三乙胺。

常用的强碱性化合物可以作为碱用于各个步骤。其中优选包括锂的 有机化合物，例如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或苯基锂，或氨基化 物，例如二异丙基氨基化锂、氨基化钠或氨基化钾，或六甲基甲硅烷基 氨基化锂，或者碱金属氢化物，例如氢化钠或氢化钾。优选使用正丁基 锂或氢化钠。

以混合物形式使用的碱量为每mol通式(II)化合物用1-5mol， 优选用1-3mol。

一般，反应在0-150℃、优选20-110℃的温度下进行。

反应可以在常压、增压或减压下(例如0.5-5巴)进行。反应一般 是在常压下进行。

作为衍生转化，可以举出以下类型的反应作为实例：氧化，还原分 离，还原，加氢，卤化，Wittig/Grignard反应和酰胺化/磺酰胺化。

合适的溶剂是醚类，例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚； 或烃类，如苯、甲苯、二甲苯、己烷或环己烷，或石油馏分，或卤化碳 类，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烯或三氯乙烯或氯苯， 或乙酸乙酯、三乙胺、吡啶、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸 三酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可以使用上述溶剂的混合物。优选 用二氯甲烷。

合适的有机金属试剂是例如Mg/溴代三氟甲苯和对三氟甲基苯基 锂。优选Mg/溴代三氟甲苯体系。

还原和衍生转化按照上述方法进行。

一般，还原反应在醚中进行(如二噁烷、四氢呋喃或乙醚)，或 在烃(如苯、己烷或甲苯)中进行。优选甲苯和四氢呋喃。

合适的还原剂是复合金属氢化物，如氢化锂铝，氰基硼氢化钠、氢 化铝钠，二异丁基氢化铝，二甲氧基甲基铝酸钠盐，或二(2-甲氧基 乙氧基)二氢铝酸钠(Red-Al)。优选二异丁基氢化铝和二甲氧基甲 基铝酸钠盐。

还原剂的加入量一般是每摩尔要还原的化合物用4-10摩尔，优选 4-5摩尔。

还原反应一般在-78℃至+50℃的温度下进行，优选从-78℃至 0℃，最优选在-78℃下进行，视所选择的还原剂和溶剂而定。

还原反应一般在常压下进行，但也可以在增压或减压下操作。

但是，也可以用适合将酮还原成羟基化合物的还原剂进行还原反 应。这方面特别合适的是用金属氢化物或复合金属氢化物在惰性溶剂中 进行还原，如果合适在三烷基甲硼烷存在下反应。还原反应优选用复合 金属氢化物中进行，例如硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌、 三烷基硼氢化锂或氢化铝锂中进行。特别优选在三乙基甲硼烷存在下用 硼氢化钠进行还原。

加氢反应按照常规方法用氢在贵金属催化剂(如Pd/C、Pt/C或 Raney镍)存在下于一种上述溶剂中进行，优选在醇中如甲醇、乙醇或 丙醇中进行，反应温度为-20℃至+100℃，优选为0℃至+50℃， 压力为常压或增压。

作为衍生转化，可举出以下类型的反应作为实例：氧化、还原、加 氢、卤化、Wittig反应/Grignard反应和酰胺化/磺酰胺化。

可以用通常的强碱性化合物作为辅助剂。这些化合物中优选有机锂 化合物，例如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或苯基锂，或氨基化物， 例如二异丙基氨基化锂、氨基化钠或氨基化钾、或六甲基甲硅烷基氨基 化锂，或碱金属氢化物，例如氢化钠或氢化钾。特别优选使用正丁基锂 或氢化钠。

另外，常用的无机碱是合适的碱。其中优选的是碱金属氢氧化物或 碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，或是碱金属 碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。特别优选使用氢氧化钠或氢 氧化钾。

醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇或叔丁醇，也是各个反应步骤的合适 溶剂。优选叔丁醇。

可能需要在保护气体气氛下进行几步反应。

卤化通常在上述的一种氯化烃中进行，优选使用二氯甲烷。

二乙基氨基三氟化硫(DAST)或SOCl2，是合适的卤化剂。

卤化通常在-78℃至+50℃、优选在-78℃至0℃、最优选在-78℃ 下进行，视选择的卤化剂和溶剂而定。

卤化一般在常压下进行，但也可以在增压或减压下进行。

常用的试剂适合作为Wittig试剂。优选使用3-氟甲基苄基三苯基 溴化鏻。

上述碱一般适合作为碱使用，优选用二(三乙基丁基)氨基化锂。

碱的加入量为每mol起始化合物用0.1-5mol，优选用0.5-2mol。

使用Wittig试剂的反应一般在0-150℃、优选在25-40℃的温 度下进行。

一般来说，Wittig反应是在常压下进行。但也可以在减压或高压(例 如在0.5-5巴下)进行。

通式(II)化合物是部分已知的或是新的化合物，可以由相应的通 式(VII)的二氢吡啶经过氧化转化成相应的吡啶来制备，最后按着常 规方法根据取代基进行还原， 其中

A、L和T具有上面指出的意义，

R13和R14相同或不同，代表有最多4个碳原子的直链或支链的烷基。

用于氧化的合适溶剂是醚类，例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃或乙二 醇二甲醚，或烃类，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷或环己烷；或石油馏 分；或卤化碳类，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烯或三氯 乙烯或氯苯；或乙酸乙酯或三乙胺、吡啶、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、 六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可以使用上述溶剂的混 合物。优选使用二氯甲烷。

合适的氧化剂是例如2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌、氯铬酸吡啶 鎓(PCC)、四氧化锇和二氧化锰。对于上述步骤，优选2，3-二氯- 5，6-二氰基苯醌(DDQ)。

氧化剂的加入量为每摩尔通式(VII)化合物用1-10摩尔，优选 2-5摩尔。

氧化反应一般在-50℃至+100℃、优选0℃至室温下进行。

氧化一般在常压下进行。但也可以在增压或减压下进行氧化。

通式(VII)的二氢吡啶是本身已知的化合物，或者可按照常用方 法制备。

通式(III)、(IV)和(VI)化合物是本身已知的或可按常用方 法制备。

通式(V)化合物是新化合物，或可如上所述制备。

本发明的3-杂烷基芳基取代的吡啶具有比现有工艺产品优越的宝 贵的药理性质；特别是，它们是极其有效的胆固醇酯转移蛋白(CETP) 抑制剂，且促进反向的胆固醇转运。本发明的活性化合物使血液中的LDL 胆固醇含量减小，同时增大HDL胆固醇含量。因此它们可用于治疗高脂 蛋白血症或动脉硬化。

本发明另外还涉及本发明化合物与用于治疗家族性高脂血症、肥胖 (肥胖症)和糖尿病的葡糖苷酶和/或淀粉酶抑制剂的组合。就本发明而 言，葡糖苷酶和/或淀粉酶抑制剂是例如阿卡糖、脂解素、Voglibose、 米格列醇、乙格列酯、MDL-25637、camiglibose(MDL-73945)、 淀粉酶抑酞、AI-3688、testratin、pradimicin-Q和salbostatin。

优选采用阿卡糖、米格列醇、乙格列酯或Voglibose与上述一种本发 明通式(IB)化合物的组合。 CETP抑制试验 1.得到CETP

由人血浆利用特异离心和柱层析得到部分纯化形式的CETP并用于 试验。在这样作时，用NaBr将人血浆调节至密度为每毫升1.21g，在4 ℃下于50000rpm离心18小时。底部级分(d＞1.21g/ml)施加在一只 Sephadex_Phenyl-Sepharose4B(Pharmacia)柱上，用pH7.4的0.15M NaCl/0.001 M Tris HCl洗，然后用蒸馏水洗脱。收集CETP活性级 分，相对于pH4.5的50mM乙酸钠进行渗析，施加到一只CM- Sepharose_(Pharmacia)柱上。然后用线性梯度的(0-1 M NaCl) 洗脱。收集的CETP级分相对于pH7.4的10mM Tris HCl渗析，随后 在Mono Q柱(Pharmacia)上层析纯化。 2.得到放射性标记的HDL

将50ml新鲜的人EDTA血浆用NaBr调节到密度为1.12并在4℃下 在Ty 65转子中以50000rpm离心18小时。上层相用来得到非标记的 LDL。将下层相对照3×4升PDB缓冲液(10mM Tris/HCl，pH7.4， 0.15mM NaCl，1mM EDTA，0.02％NaN3)进行层析。随后每10ml体 积的渗析残余物中加入20μl 3H胆固醇(Du Pont NET-725；1 -μC/μl，溶在乙醇中)并在氮气下于37℃培养72小时。

然后用NaBr将沉降物调节至密度为1.21，在Ty 65转子中于20℃ 下以50,000rpm离心18小时。得到上层相，用梯度离心法将脂蛋白级分 纯化。在这样作时，用NaBr将分离出的标记的脂蛋白级分调节至密度为 1.26。将4ml该溶液在离心管(SW40转子)中用4ml密度为1.21的溶 液及4.5ml密度为1.063的溶液(密度溶液得自PDB缓冲液和NaBr)盖 住，然后在该SW40转子中于20℃和38,000rpm下离心24小时。在密 度1.063和1.21的两层之间的含有标记的HDL的中间层在4℃下对照3 ×100体积的PDB缓冲液进行渗析。

渗析残余物含有放射性标记的3H-CE-HDL，将其调节到约每 ml 5×106cpm并用于试验。 3.进行试验

为试验CETP活性，测定了3H胆固醇酯从人HD脂蛋白向生物素酰 化的LD脂蛋白的转移。

通过加入SPA_-链霉抗生物素蛋白株(Amersham)使反应终止， 转移过去的放射性直接在液体闪烁计数器中测定。

在试验中，10μl HDL-3H胆固醇酯(≈50000cpm)与10μl生物 素-LDL(Amersham)在50mM HEPES/0.15m NaCl/0.1％牛血清 蛋白/0.05％NaN3，pH7.4中与10μl CETP(1mg/ml)和3μl要试验 的物质的溶液(溶解在10％DMSO/1％BSA中)一起与37℃下培养 18小时。然后加入200μl SPA-链霉抗生物素蛋白珠溶液(Amersham TRKQ 7005)，该混合物在搅拌下进一步培养1小时，随后在闪烁计 数器中测定。用10μl缓冲液、10μl CETP在4℃、和10μl CETP在 37℃进行相应的培养以作为参照。

测定在用CETP在37℃下的对照样中转移的活性作为100％转移。 使此转移减少一半的物质浓度用IC50值表示。

将公司自己饲养的叙利亚金仓鼠在禁食24小时后麻醉(0.88mg/kg 阿托品，0.80mg/kg Ketavet_，皮下，30分钟后50mg/kg戊巴比妥钠， 腹膜内)。暴露出颈静脉并插套管。将试验物质溶在合适的溶剂中(通 常用Adalat安慰剂溶液：60g甘油，100ml水，10ml PEG-400)， 经插入到颈静脉的PE导管向动物给药。对照样动物接受不含试验物质的 同样体积的溶剂。随后结扎静脉并将伤口缝合。在不同的时间间隔(直 至给药后24小时)，通过剌入眼眶后静脉丛抽取动物的血液(约250μl)。 在4℃下过夜完成凝聚，然后在6,000g下离心10分钟。使用改良的商品 化的酶试验法测定以这种方式得到的血清中胆固醇和甘油三酯含量(胆 固醇酶促反应14366 Merck，甘油三酯14364 Merck)。血清以合适 方式用生理盐水稀释。

将100μl血清稀释液与100μl试验物质在96孔多孔板中混合，在室 温下培养10分钟。然后在492nm波长下用自动式平板读出仪测定光密度 (SLT-Spectra)。利用平行测定的标准曲线确定样品中含有的甘油三 酯/胆固醇浓度。

HDL胆固醇含量的测定在用试剂混合物(Sigma 352-4 HDL胆 固醇试剂)按照制造商的说明使含有APOB的脂蛋白沉淀后进行。

在试图测定口服效力时，将溶在DMSO和悬浮在0.5％甲基纤维素 中的试验物质经过咽道使公司自己饲养的叙利亚金仓鼠口服。对照的动 物接受同样体积不含任何试验物质的溶剂。在不同的时间间隔(直至服 用物质24小时后)停住喂食并通过穿剌眼眶后静脉丛抽取血液。如上所 述作进一步处理。

这种新化合物可以用已知方式使用惰性、无毒的药学上合适的赋形 剂或溶剂转化制成常用的制剂，例如片剂、包衣片剂、丸剂、粒剂、气 溶胶、糖浆剂、乳剂、悬浮剂和溶液。在这方面，治疗活性化合物在各 种情形下的浓度均应为约0.5％ 90％重量，即，其数量应足以达到所 指出的剂范围。

这些制剂可以用例如溶剂和/或赋形剂稀释活性化合物来制备，合适 时可使用乳化剂和/或分散剂，在例如用水作为稀释剂的情形，如果合适， 可以用有机溶剂作为辅助剂。

给药是以常规方式进行，优选口服或非肠道用药，特别是经舌和静 脉内给药。

在非肠道给药时，可以使用以合适液体作为赋形剂的活性化合物 溶液。

一般，在静脉内给药时，为达到有效效果，施用量宜为约0.001- 1mg/kg，优选约0.01-0.5mg/kg体重，而在口服时，剂量约为0.01- 20mg/kg，优选为0.1-10mg/kg体重。

尽管如此，根据体重或施药途径的类型，对药物的个体行为、药物 制剂的类型、服药的时间或时间间隔，仍有可能需要改变上述数量。因 此，在某些情形可能在少于上述最低数量时就足以解决问题，而在另一 些情形则必须超过所述的上限。如果服用较大的药量，则最好是分成一 天服用几次。 I.薄层色谱的流动相溶剂

A1＝PE98∶EE2

A2＝PE95∶EE5

A3＝PE9∶EEl

A4＝PE85∶EE15

A5＝PE8∶EE2

A6＝PE75∶EE25

A7＝PE7∶EE3

A8＝PE65∶EE35

A9＝PE6∶EE4

A10＝PE55∶EE45

A11＝PE1∶EE1

A12＝甲苯/乙酸乙酯 1/1

A13＝甲苯/乙酸乙酯 8/2

A14＝乙腈/水 9/1

PE＝石油醚；EE＝乙酸乙酯 实施例I

1，4-二氢-2-环戊基-6-乙基-4-(4-氟苯基)吡啶-3， 5-二羧酸-3-甲酯-5-乙酯

将6.2g(50mmol)4-氟苯甲醛、8.5g(50mmol)3-氨基环 戊基丙-2-烯羧酸甲酯和7.2g(50mmol)4-甲基乙酰乙酸乙酯在 搅拌下于130℃加热18小时。冷却至室温后，在硅胶上进行层析(200g 硅胶，230-400目；d3.5cm，流动溶剂乙酸乙酯/石油醚1∶9)。

产量：2.8g(理论值的14％)

Rf(乙酸乙酯/石油醚2∶8)＝0.31 实施例II

2-环戊基-6-乙基-4-(4-氟苯基)吡啶-3，5-二羧酸- 3-甲酯-5-乙酯

将2.8g(6.98mmol)1，4-二氢-2-环戊基-6-乙基-4 (4-氟苯基)吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-乙酯溶解在100ml 无水二氯甲烷中，加入1.6g(6.98mmol)2，3-二氯-5，6-二氰基 对苯醌(DDQ)后，在室温下搅拌混合物1小时。随后抽吸流过硅藻土 并减压浓缩。残余物在硅胶上层析(100g硅胶，230-400目；d 3.5cm，流动溶剂乙酸乙酯/石油醚5∶95)。

产量：2.1g(理论值的75.4％)

Rf(乙酸乙酯/石油醚1∶9)＝0.56 1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.95(t，3H)；1.32(t，3H)；1.6-2.1(m，8H)；2.83(q，2H)；

3.14(m，1H)；3.53(s，3H)；4.02(q，2H)；7.0-7.3(m，4H)ppm. 实施例III和实施例IV

2-环戊基-6-乙基-4-(4-氟苯基)-3-羟基甲基吡啶 5-羧酸乙酯(实施例III)和

2-环戊基-6-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基甲基吡啶- 3-羧酸甲酯(实施例IV)

将2.1g(5.26mmol)2-环戊基-6-乙基-4-(4-氟苯基) 吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-乙酯在氩气下溶于50ml无水甲苯 中。在-60℃下向此溶液中逐滴加入26.6ml二异丁基氢化铝(1M甲 苯溶液)。随后将混合物在-60℃下搅拌15分钟，然后将反应溶液在 -30℃下冷却18小时。在加热至0℃后，加入50ml水，所形成的沉淀 物用抽吸法抽出并用50ml乙酸乙酯洗4次。水相用100ml乙酸乙酯洗， 合并的有机相与150ml饱和氯化钠溶液一起摇动，用硫酸钠干燥，减压 浓缩。残余物在硅胶上层析(100g硅胶，230-400目；d3.5cm，流 动溶剂乙酸乙酯/石油醚15∶85)。

产量(实施例III)：0.263g(理论值的13.5％)

Rf(乙酸乙酯/石油醚2∶8)＝0.42 1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.95(t，3H)；1.28(t，3H)；1.6-2.1(m，8H)；2.76(q，4H)；

3.55(m，1H)；3.97(q，4H)；4.48(d，2H)；7.0-7.3(m，4H)ppm.

产量(实施例IV)：0.907g(理论值的48.3％)

Rf(乙酸乙酯/石油醚2∶8)＝0.32 1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.32(t，3H)；1.6-2.1(m，8H)；2.97(t，3H)；3.06(m，1H)；

3.45(s，3H)；4.45(d，2H)ppm.

列在表I(B)中的化合物是以类似于实施例I-IV的说明的方式制备 的。

表1(B)  实施例    R15    R16   R17   R18   R19    R20        T        L     Rf   (溶剂)     V     H     H     F    H    H   C2H5     CH(CH3)2     CH(CH3)2     0.51     (A5)     VI     H     H     F    H    H   C2H5     CH(CH3)2     CH3     0.28     (A5)     VII     H     H     F    H    H   CH3     CH3     CH3     0.33     (A7)     VIII     H     H     F    H    H   C2H5     CH(CH3)2     环-C3H5     0.41     (A5)     IX     H     H     F    H    H   C2H5     环-C3H5     环-C3H5     0.44     (A5)     X     H     H     H    H    H   C2H5     CH(CH3)2     CH(CH3)2     0.41     (A5)

  实施例    R15    R16   R17   R18   R19    R20        T         L     Rf   (溶剂)     XI     H     H     F    H    H C2H5     CH(CH3)2      环-C4H7    0.45    (A5)     XII     H     H     F    H    H C2H5     CH(CH3)2      环-C5H9    0.46    (A5)     XIII     H     H     F    H    H CH3     环-C5H9      CH(CH3)2    0.41    (A5)     XIV     H     CH3     F    H    H C2H5     CH(CH3)2      CH(CH3)2    0.26    (A3)     XV     CH3     H     F    H    H C2H5     CH(CH3)2      CH(CH3)2    0.48    (A5)     XVI     H     H     F    H    H C2H5     CH(CH3)2     仲-C4H9    0.58    (A5)     XVII     H     H     F    H    H CH3     仲-C4H9     CH(CH3)2    0.53    (A5)     XVIII     H     H     F    H    H C2H5     CH(CH3)2     CH(OCH3)2    0.45    (A5)     XIX     H     H     F     H    H C2H5     CH2CH3     CH(CH3)2    0.49    (A5)     XX     H     H     H     H    H C2H5     CH(CH3)2     CH2CH3    0.44    (A5)

   实施例    R15    R16  R17  R18  R19   R20         T        L     Rf   (溶剂)     XXI     H     H   OH   H   H C2H5      CH(CH3)2     CH(CH3)2     0.21     (A7)     XXII     H     H   CH3   H   H C2H5      CH(CH3)2     CH(CH3)2     0.25     (A3)     XXIII     H     H   F   H   H CH3      CH3     环-C3H5     0.43     (A7)     XXIV     H     H   F   H   H CH3      环-C3H5     CH3     0.36     (A7)     XXV     H     H   F   H   H C2H5      苯硫-2-基     CH(CH3)2     0.5     (A5)     XXVI     H     H   F   H   H C2H5      C6H5     CH(CH3)2     0.42     (A5)     XXVII     H     H   F   H   H C2H5      CH(CH3)2     4-F-C6H4     0.49     (A5)     XXVIII     H     H   F   H   H CH3      4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.34     (A5)     XXIX     H     H   F   H   H C2H5      呋喃-2-基     CH(CH3)2     0.36     (A5)     XXX     H     H   F   H   H C2H5      CH(CH3)2     C6H5CH2CHCH3     0.42     (A5)

   实施例    R15    R16    R17  R18  R19  R20       T         L      Rf    (溶剂)     XXXI     H     H     F  H  H C2H5   CH(CH3)2     CH(C2H5)2     0.47     (A5)     XXXII     H     H     F  H  H C2H5   CH(CH3)2     C6H5CHCH3     0.45     (A5)     XXXIII     H     H     H  H  H C2H5   CH(CH3)2     环-C3H5     0.37     (A5)     XXXIV     H     H     F  H  H C2H5   CH(CH3)2     n-C3H7     0.24     (A3)     XXXV     H     H     F  H  H C2H5   CH(CH3)2     n-C4H9     0.27     (A3)     XXXVI     H     H     F  H  H C2H5   CH(CH3)2     C6H5(CH2)2     0.4     (A5)     XXXVII     H     H     F  H  H CH3   4-CH3O-C6H4     CH(CH3)2     0.52     (A7)     XXXVIII     H     H     F  H  H C2H5   2-F-C6H4     CH(CH3)2     0.34     (A5)     XXXIX     H     H     F  H  H C2H5   吡咯烷-1-基     CH(CH3)2     0.35     (A5)     XL     H     H     F  H  H C2H5   哌啶-1-基     CH(CH3)2     0.47     (A5)

  实施例    R15    R16  R17  R18  R19   R20        T        L      Rf    (溶剂)     XLI     H     H   F  H  H C2H5     环-C6H11     CH(CH3)2     0.53     (A5)     XLII     H     H   F  H  H C2H5     吡啶-4-基     CH(CH3)2     0.38     (A11)     XLIII     H     H   F  H  H C2H5     吡啶-3-基     CH(CH3)2     0.44     (A11)     XLIV     H     H   F  H  H C2H5     3-CH3O-C6H4     CH(CH3)2     0.30     (A5)     XLV     H     H   F  H  H C2H5     4-NO2-C6H4     CH(CH3)2     0.38     (A5)     XLVI     H     H   F  H  H C2H5     CH(CH3)2     C6F5     0.22     (A3)     XLVII     H     H   F  H  H C2H5     2-CH3-C6H4     CH(CH3)2     0.44     (A5)     XLVIII     H     H   F  H  H C2H5     4-Cl-C6H4     CH(CH3)2     0.21     (A3)     XLIX     H     H   H  H  H C2H5     CH(CH3)2     4-F-C6H4     0.37     (A3)     L     H     H   H  H  H CH3     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.2     (A3)

 实施例       R15     R16   R17  R18 R19   R20          T         L     Rf   (溶剂)    LI     C6H5CH2O     H    H   H  H C2H5     CH(CH3)2      4-F-C6H4     0.27     (A4)    LII     C6H5CH2O     H    H   H  H CH3     4-F-C6H4      CH(CH3)2     0.18     (A4)    LIII     2-F-C6H4CH2O     H    H   H  H C2H5     CH(CH3)2      CH(CH3)2     0.23     (A3)    LIV  4-F-C6H4CH2O     H    H   H  H C2H5     CH(CH3)2      CH(CH3)2     0.21     (A4)    LV     4-Cl-C6H4CH2O     H    H   H  H C2H5     CH(CH3)2      CH(CH3)2     0.12     (A4)    LVI     H     2-F-C6H4CH2O    H   H  H C2H5     CH(CH3)2      CH(CH3)2     0.17     (A3)    LVII     H     H    H   H  H CH3     4-F-C6H4      CH3     0.21     (A7)    LVIII     H     H    F   H  H C2H5     3-Cl-C6H4      CH(CH3)2     0.4     (A5)    LIX     H     H    F   H  H CH3     CH(CH3)2      4-F-C6H4CH2     0.19     (A3)    LX     H     H    F   H  H CH3     4-F-C6H4CH2      CH(CH3)2     0.28     (A4)

  实施例    R15    R16   R17    R18    R19  R20        T        L     Rf   (溶剂)     LXI     H     H   F     H     H  CH3     CH(CH3)2     4-F-C6H4CH2     0.23     (A4)     LXII     H     H   OCH3     H     H  CH3     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.18     (A5)     LXIII     H     H   Cl     H     H  CH3     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.16     (A3)     LXIV     H     Cl   H     H     H  CH3     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.28     (A3)     LXV     H     H   F     H     H  CH3     4-F-C6H4     CH(C2H5)2     0.32     (A4)     LXVI     H     Cl   Cl     H     H  CH3     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.29     (A4)     LXVII     H     CF3   H     H     H  CH3     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.44     (A5)     LXVIII     H     CH3   H     H     H  CH3     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.34     (A5)     LXIX     H     H   CH3     H     H  CH3     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.31     (A5)     LXX     H     Cl   H     Cl     H  CH3     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.22     (A5)

   实施例    R15    R16   R17  R18  R19  R20        T       L     Rf   (溶剂)    LXXI     F     H    H  H  H  CH3     4-F-C6H4     CH(CH3)2   0.22   (A5)    LXXII     H     OCH3    H  H  H  CH3     4-F-C6H4     CH(CH3)2   0.25   (A5)    LXXIII     OCH3     H    H  H  H  CH3     4-F-C6H4     CH(CH3)2   0.2   (A5)    LXXIV     Cl     Cl    H  H  H  CH3     4-F-C6H4     CH(CH3)2   0.14   (A4)    LXXV     H     CF3    Cl  H  H  CH3     4-F-C6H4     CH(CH3)2   0.21   (A4)    LXXVI     H     CF3    F  H  H  CH3     4-F-C6H4     CH(CH3)2   0.24   (A4)    LXXVII     H     Cl    CF3  H  H  CH3     4-F-C6H4     CH(CH3)2   0.23   (A3)    LXXVIII     H     H    F  H  H  CH3     4-F-C6H4     环-C5H9   0.39   (A5)    LXXIX     H     H    F  H  H  CH3     4-F-C6H4     环-C3H5   0.28   (A5)    LXXX     H     F    H  H  H  CH3     4-F-C6H4     CH(CH3)2   0.28   (A5)

实施例    R15    R16  R17  R18  R19  R20        T         L     Rf   (溶剂) LXXXI     H     H  CF3  H  H  CH3     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.39     (A5) LXXXII     H     H  F  H  H  CH3     4-F-C6H4     4-F-C6H4     0.3     (A5) LXXXIII     H     H  F  H  H  CH3     环-C3H5     环-C3H5     0.3     (A5) LXXXIV     Cl     Cl  H  H  H  CH3     4-F-C6H4     4-F-C6H4     0.36     (A7) LXXXV     H     CF3  F  H  H  CH3     CH(CH3)2     CH(CH3)2     0.41     (A5) LXXXVI     H     CF3  F  H  H  CH3     4-F-C6H4     4-F-C6H4     0.25     (A5) LXXXVII     CH3     H  H  H  H  CH3     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.32     (A5) LXXXVIII     Cl     H  H  H  H  CH3     CH(CH3)2     CH(CH3)2     0.21     (A5) LXXXIX     Cl     H  H  H  H  CH3     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.13     (A5) XC     Cl     H  H  H  H  CH3     4-F-C6H4     4-F-C6H4     0.35     (A7)

  实施例    R15    R16   R17  R18  R19  R20         T         L     Rf   (溶剂)     XCI    Cl     H    Cl   H   H  CH3     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.23     (A5)     XCII    Cl     H    Cl   H   H  CH3     4-F-C6H4     4-F-C6H4     0.31     (A5)     XCIII    H     H    F   H   H  CH3     3-CF3-C6H4     CH(CH3)2     0.31     (A5)     XCIV    H     H    F   H   H  CH3     3-CH3-C6H4     CH(CH3)2     0.31     (A5)     XCV    H     H    F   H   H  CH3     4-CH3-C6H4     CH(CH3)2     0.27     (A5)     XCVI    H     H    F   H   H  CH3     2-Cl-C6H4     CH(CH3)2     0.27     (A5)     XCVII    H     H    F   H   H  CH3     4-CH3O-C6H4     C(CH3)2     0.22     (A5)     XCVIII    H     H    F   H   H  CH3     2-CH3O-C6H4     CH(CH3)2     0.43     (A7)     XCIX    H     H    F   H   H  CH3     3-CH3O-C6H4     CH(CH3)2     0.25     (A5)     C    H     H    F   H   H C2H5     环-C6H11     4-F-C6H4     0.45     (A5)

 实施例    R15    R16  R17  R18  R19  R20         T       L     Rf   (溶剂)    CI     H     H   F  H  H CH3     4-F-C6H4    环-C6H11     0.33     (A5)    CII     H     H   F  H  H C2H5     4-Cl-C6H4    环-C5H9     0.22     (A4)    CIII     H     H   F  H  H CH3     3-CF3-C6H4    环-C5H9     0.29     (A5)    CIV     H     H   F  H  H CH3     4-F-C6H4    环-C4H7     0.2     (A5)    CV     H     H   F  H  H C2H5     环-C7H13    4-F-C6H4     0.4     (A5)    CVI     H     H   F  H  H CH3     4-F-C6H4    环-C7H13     0.3     (A5)    CVII     H     H   F  H  H C2H5     呋喃-2-基    4-F-C6H4     0.32     (A6)    CVIII     H     H   F  H  H CH3     4-F-C6H4    呋喃-2-基     0.21     (A6)    CIX     H     H   F  H  H CH3     4-F-C6H4   (环-C5H9)CH2     0.11     (A4)    CX     H     H   F  H  H C2H5    (环-C6H11)CH2    4-F-C6H4     0.31     (A5)

  实施例    R15    R16  R17  R18  R19  R20        T           L      Rf    (溶剂)     CXI     H     H   F  H  H CH3     4-F-C6H4     (环-C6H11)CH2     0.21     (A5)     CXII     H     H   F  H  H C2H5     CF3     4-F-C6H4     0.26     (A5)     CXIII     H     H   F  H  H CH3     环-C5H9     4-CF3-C6H4     0.30     (A4)     CXIV     H     H   F  H  H C2H5     4-CF3-C6H4     环-C5H9     0.19     (A4)     CXV     H     H   F  H  H C2H5     1-萘基     环-C5H9     0.21     (A4)     CXVI     H     H   F  H  H CH3     环-C5H9     3，5-(CF3)2-C6H3     0.25     (A3)     CXVII     H     H   F  H  H C2H5     2-萘基     环-C5H9     0.23     (A3)     CXVIII     H     H   F  H  H CH3     3-CH3-C6H4     环-C5H9     0.32     (A5)     CXIX     H     H   F  H  H CH3     2-CF3-C6H4     环-C5H9     0.2     (A5)     CXX     H     H   F  H  H CH3     环-C5H9     2-CF3-C6H4     0.17     (A5)

实施例    R15    R16  R17  R18  R19    R20           T       L     Rf   (溶剂) CXXI     H     H   F  H  H C2H5     4-F-C6H4CH2   环-C5H9     0.4     (A5) CXXII     H     H   F  H  H CH3     环-C5H9   4-F-C6H4CH2     0.32     (A5) CXXIII     H     H   F  H  H C2H5     4-F-C6H4CH2   4-F-C6H4     0.28     (A5) CXXIV     H     H   F  H  H CH3     环-C5H9   2，4-F2-C6H3     0.32     (A5) CXXV     H     H   F  H  H C2H5     3，4-F2-C6H4CH2   环-C5H9     0.23     (A4) CXXVI     H     H   F  H  H CH3     环-C5H9   环-C5H9     0.34     (A4) CXXVII     H     H   F  H  H C2H5     4-F-C6H4CH2   4-F-C6H4CH2     0.4     (A7) CXXVIII     H     H   F  H  H C2H5  3-CF3-C6H4(CH2)2   环-C5H9     0.36     (A5) CXXIX     H     H   F  H  H CH3     环-C5H9   3-CF3-C6H4(CH2)2     0.34     (A5) CXXX     H     H   F  H  H C2H5     3-CF3-C6H4CH2   3-CF3-C6H4(CH2)2     0.35     (A5)

实施例    R15    R16  R17  R18  R19  R20       T         L     Rf   (溶剂) CXXXI     H     H   F  H  H C2H5   C2H5   环-C5H9    0.41    (A5) CXXXII     H     H   F  H  H CH3   环-C5H9   C2H5    0.32    (A5) CXXXIII     H     H   F  H  H C2H5   C2H5   C2H5    0.22    (A7) CXXXIV     H     H   F  H  H C2H5   3-CF3-C6H4CH2   环-C5H9 CXXXV     H     H   F  H  H CH3   环-C5H9   4-F-C6H4CH2 CXXXVI     H     H   F  H  H C2H5  (环-C5H9)(CH2)2  (环-C5H9)(CH2)2 CXXXVII     H     H   F  H  H C2H5  (环-C5H9)(CH2)2   4-F-C6H4 CXXXVIII     H     H   F  H  H CH3   4-F-C6H4  (环-C5H9)(CH2)2 实施例CXXXIX

2-环戊基-6-乙基-4-(4-氟苯基)-3-(3-三氟甲基苄 氧基甲基)吡啶-5-羧酸乙酯

将186mg(0.5mmol)2-环戊基-6-乙基-4-(4-氟苯基) -3-羟基甲基吡啶-5-羧酸乙酯溶在5ml无水二甲基甲酰胺中，在0 ℃和搅拌下将其逐滴加到18mg(0.5mmol)氢化钠(80％)在5ml二 甲基甲酰胺中的悬浮液里，随后搅拌30分钟。接着加入143mg (0.6mmol)三氟甲基苄基溴在3ml二甲基甲酰胺中的溶液，将混合物 于室温下搅拌18小时。加入25ml水后，混合物用2×50ml乙酸乙酯萃 取，合并的乙酸乙酯相与10ml饱和氯化钠溶液一起摇动，用硫酸钠干 燥，减压浓缩。残余物在硅胶上层析(100g硅胶，230-400目；直径 3.5cm，流动相乙酸乙酯/石油醚1∶9)。

产量：0.246g(理论值的93.1％)

Rf(乙酸乙酯/石油醚1∶9)＝0.35 1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.95(t，3H)；1.32(t，3H)；1.6-2.1(m，8H)；2.78(q，4H)；

3.44(m，1H)；3.95(q，4H)；4.28(s，2H)；4.42(s，2H)；7.0-7.6(m，8H)

ppm. 实施例CXL

2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)吡啶-3，5-二羧酸二乙酯

将3.8g(16.4mmol)2，3-二氯-5，6-二氰基对苯醌加到6.6g (16.4mmol)1，4-二氢-2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)吡啶 -3，5-二羧酸二乙酯在200ml分析纯二氯甲烷中的溶液中，然后在室 温下搅拌1小时。随后抽吸流过硅藻土，用3×100ml水萃取该二氯甲 烷相，用硫酸镁干燥。减压浓缩后，残余物进行柱层析(100g硅胶，70 -230目；直径3.5cm，乙酸乙酯/石油醚1∶9)。

产量：5.8g(理论值87.9％) 1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.98(t，6H)；1.41(d，12H)；3.1(m，2H)；4.11(q，4H)；

7.04(m，2H)；7.25(m，2H)ppm. 实施例CXLI

2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-5-羟甲基吡啶-3，5-羧 酸乙酯

在-10℃至-5℃和氮气下将21ml(80.5mmol)的3.5M二(2 -甲氧乙氧基)二氢铝酸钠/甲苯溶液加到9.2g(23mmol)实施例CXL 化合物在100ml无水四氢呋喃中的溶液里，将混合物在室温下搅拌5小 时。冷却至0℃后，小心地逐滴加入100ml水，用100ml乙酸乙酯萃取3 次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗，用硫酸镁干燥，减压蒸发。残 余物在柱上层析(200g硅胶，70-230目；直径4.5cm，乙酸乙酯/石 油醚3∶7)。

产量：7.2g(理论值的87.2％) 1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.95(t，3H)；1.31(m，12H)；3.05(m，1H)；3.48(m，1H)；

3.95(q，2H)；4.93(d，2H)；7.05-7.31(m，4H)ppm. 实施例CXLII

5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2，6-二异丙基-4-(4 -氟苯基)吡啶-3-羧酸乙酯

将2.1g(13.8mmol)叔丁基二甲基氮硅烷、1.8g(27.5mmol)咪 唑和0 05g 4-二甲基氨基吡啶在室温下加到4.5g(12.5mmol)实施 例CXLI化合物在50ml二甲基甲酰胺中的溶液里。混合物在室温下搅拌 过夜，加入200ml水，用1N盐酸将混合物调节至pH3。将混合物用 100ml乙醇萃取3次，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗一次，用硫 酸镁干燥。减压浓缩。残余物进行柱层析(150g硅胶，70-230目； 直径4cm，乙酸乙酯/石油醚1∶9)。

产量：4.2g(理论值的73.7％)

Rf＝0.75(A3) 实施例CXLIII

3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2，6-二异丙基-4-(4 -氟苯基)-5-羟甲基吡啶

在室温和氩气下，将76.0ml(0.266mmol，3.6当量)3.5M二(2 -甲氧乙氧基)二氢铝酸钠(Red-Al)/甲苯溶液缓慢地加到35.0g (0.0738mmol)实施例CXLII化合物在500ml分析纯THF中的溶液里， 随后搅拌3小时。将反应溶液在冰冷却下与50ml 20％酒石酸钠钾溶液 混合，用200ml乙酸乙酯萃取。有机相用饱和NaCl溶液洗一次，用Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物在硅胶60上用甲苯/乙酸乙酯(8∶2)层析。

产量：30.2g(理论值的94.7％)

Rf＝0.71(甲苯/乙酸乙酯8∶2) 实施例CXLIV

3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2，6-二异丙基-4-(4 -氟苯基)-5-甲基磺酰氧基甲基吡啶

将16.94g(39.24mmol)3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)- 2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-5-羟甲基吡啶溶在220g分析 纯CH2Cl2中，冷却到-60℃，在氮气和搅拌下逐滴加入11.0ml (78.48mmol，2当量)三乙胺和6.1ml(78.48mmol，2当量)甲磺 酰氯。在-60℃至-20℃下搅拌1小时，然后在0℃下搅拌30分钟。 随后用冷NaHCO3溶液洗反应溶液，用Na2SO4干燥，浓缩，在高真空下 干燥60分钟，然后在-20℃下贮存。

产量：19.8g(理论值的99％)

Rf＝0.77(甲苯/乙酸乙酯8∶2) 实施例CXLV

3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2，6-二异丙基-4-(4 -氟苯基)-5-(1-甲基咪唑-2-硫甲基)吡啶

将1.0g(1.96mmol)3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2，6 -二异丙基-4-(4-氟苯基)-5-甲基磺酰氧基甲基吡啶加到15ml 分析纯的DMF中。加入0.256g(2.25mmol，1.15当量)2-巯基-l -甲基咪唑和0.41ml(2.35mmol，1.2当量)N，N-二异丙基胺，混 合物在60℃下搅拌过夜。随后加入80ml乙酸乙酯，混合物依次用饱和 NaHCO3溶液、1N H2SO4和饱和NaCl溶液洗。有机相用Na2SO4干燥， 过滤并浓缩。

产量：0.93g(理论值的89.8％)

Rf＝0.35(甲苯/乙酸乙酯8∶2) 实施例CXLVI

3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2，6-二异丙基-4-(4 -氟苯基)-5-(吲哚基-5-氨基甲基)吡啶

类似于实施例CXLII的说明，使2.0g(3.92mmol)3-(叔丁基 二甲基甲硅烷氧基甲基)-2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-5 -甲基磺酰氧基甲基吡啶在20ml分析级DMF中于氮气下和0.674g (5.1mmol，1.3当量)5-氨基吲哚及0.82ml(4.71mmol)N，N- 二异丙基乙胺反应。

产量：2.05g(理论值的95.8％)

Rf＝0.75(甲苯/乙酸乙酯8∶2) 制备实施例 实施例1

2-环戊基-6-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-3-(3 -三氟甲基苄氧基甲基)吡啶

将30mg(0.8mmol)氢化铝锂在10ml无水四氢呋喃中的悬浮液在 氩气下加热。随后加入溶在10ml无水四氢呋喃中的212mg(0.4mmol) 2-环戊基-6-乙基-4-(4-氟苯基)-3-(3-三氟甲基苄氧 基甲基)吡啶-5-羧酸乙酯。将混合物回流1小时。冷却至室温后， 加入10ml 10％氢氧化钾。用抽吸法排出所形成的沉降物并与10ml乙 醚一起煮沸几次。合并的母液用硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶层析(流 动溶剂乙酸乙酯/石油醚2∶8)

产量：149mg(理论值的76.5％)

Rf值(乙酸乙酯/石油醚2∶8)＝0.08 1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.32(t，3H)；1.6-2.1(m，8H)；2.95(q，4H)；3.41(m，1H)；

4.16(s，2H)；4.38(s，2H)；7.0-7.6(m，8H)ppm. 实施例2

2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-5-(1-甲基咪唑-2 -硫甲基)-3-羟甲基吡啶

向溶在10ml甲醇中的0.5g(0.947mmol)实施例CXLII化合物中 加入10ml 3N盐酸，在室温下搅拌混合物3小时。将混合物减压浓缩， 盖上一层乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH8.0，分离出有机相。 水相再次用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用盐水洗，用Na2SO4干燥，浓 缩。

产量：230mg(理论值的58.7％)

Rf＝0.76(甲苯/乙酸乙酯，1∶1)

列在表1(B)至5(B)中的化合物按照与实施例1和2相似的步骤制 备： 表1(B)： 实施例15

2，6-二异丙基-4(4-氟苯基)-5-(吲哚基-5-氨基甲 基)-3-羟基甲基吡啶

与实施例2相似，将2.3g(4.21mmol)实施例CXLIII化合物在3N 盐酸存在于甲醇中脱去甲硅烷基。

产量：720mg(理论值的39.6％)

Rf＝0.48(Al3)

列在表2(B)中的化合物根据这些说明合成。 表2(B)： 表3(B)： 实施 例 R17      R1-E     T     L     Rf   (溶剂) 68  F  3-CF3O-C6H4CH2   4-F-C6H4  CH(CH3)2   0.34   (A5) 69  F 3-CF3-C6H4(CH2)3   4-F-C6H4  CH(CH3)2   0.16   (A4) 70  F  4-CF3O-C6H4CH2   4-F-C6H4  环-C5H9   0.35   (A5) 71  F  3-CF3O-C6H4CH2   4-F-C6H4  环-C5H9   0.33   (A5) 72  F 3-CF3-C6H4(CH2)3   4-F-C6H4  环-C5H9   0.28   (A4) 73  F  4-F-C6H4O(CH2)2   4-F-C6H4  环-C5H9   0.67   (A7) 74  F  3-CF3-C6H4   4-F-C6H4  环-C5H9   0.46   (A5) 75  F  4-CF3-C6H4   4-F-C6H4  环-C5H9   0.42   (A5) 76  F 3-CF3-C6H4(CH2)2   4-F-C6H4  环-C5H9   0.42   (A5) 77  F  3-CF3O-C6H4CH2 3-CF3-C6H4  环-C5H9   0.33   (A5) 78  F  3-CF3-C6H4CH2   4-F-C6H4  4-F-C6H4   0.20   (A7)

表4(B) 实施 例     R1-E     T     L     Rf   (溶剂) 79  2-CN-C6H4CH2  CH(CH3)2  CH(CH3)2   0.16   (A3) 80  3-CN-C6H4CH2  CH(CH3)2  CH(CH3)2   0.10   (A3) 81  4-CN-C6H4CH2  CH(CH3)2  CH(CH3)2   0.10   (A3) 82  4-F-C6H4CH2  环-C3H5  CH(CH3)2   0.46   (A5) 83  4-F-C6H4CH2  C2H5  CH(CH3)2   0.36   (A5) 84  C6H5CH2  C2H5  CH(CH3)2   0.36   (A5) 85  4-F-C6H4CH2  CH(CH3)2  吡咯烷-1-基   0.10   (A3) 86  3-CF3-C6H4CH2  CH(CH3)2  环-C6H11   0.15   (A3) 87  4-F-C6H4CH2  CH(CH3)2  环-C6H11   0.15   (A3) 88  4-F-C6H4CH2  CH(CH3)2  2-CH3-C6H4   0.12   (A3) 89  4-F-C6H4CH2  CH(CH3)2  4-Cl-C6H4   0.19   (A3) 90  4-F-C6H4CH2    4-F-  C6H4(CH2)2  CH(CH3)2   0.11   (A3) 91  3-CF3-C6H4CH2  4-F-C6H4  CF3   0.24   (A5) 实施 例     R1-E     T     L     Rf   (溶剂) 92 4-F-C6H4CH2  4-F-C6H4  CF3    0.25    (A5) 93 3-CF3-C6H4CH2  2，4-F2-C6H3  环-C5H9    0.18    (A4) 94 4-CF3-C6H4CH2  2，4-F2-C6H3  环-C5H9    0.22    (A4) 表5(B)： 实施 例 R15  R16  R17  R18 R19      R1-E     T     L     Rf   (溶剂) 95  H  H  F  H  H     C6H5CH2     CH(CH3)2     CH(CH3)2     0.41     (A3) 96  H  H  F  H  H     4-F-C6H4CH2     CH(CH3)2     CH(CH3)2     0.20     (A3) 97  H  H  F  H  H     3-F-C6H4CH2     CH(CH3)2     CH(CH3)2     0.17     (A3) 98  H  H  F  H  H     2-F-C6H4CH2     CH(CH3)2     CH(CH3)2     0.21     (A3) 99  H  H  F  H  H     4-(苯并噻唑-2-基)-C6H4CH2     CH(CH3)2     CH(CH3)2     0.09     (A3) 100  H  H  F  H  H     4-CF3O-C6H4CH2     CH(CH3)2     CH(CH3)2     0.25     (A3) 实施 例 R15  R16  R17  R18  R19     R1-E     T     L     Rf   (溶剂) 101  H  H  F  H  H     2-萘基-CH2     CH(CH3)2     CH(CH3)2     0.20     (A3) 102  H  H  F  H  H     4-[(4-甲苯基)SO2]-C6H4CH2     CH(CH3)2     CH(CH3)2     0.13     (A4) 103  H  H  F  H  H     4-Cl-C6H4CH2     CH(CH3)2     CH(CH3)2     0.23     (A4) 104  H  H  F  H  H     4-CH3O-C6H4CH2     CH(CH3)2     CH(CH3)2     0.17     (A3) 105  H  H  F  H  H     3-CH3O-C6H4CH2     CH(CH3)2     CH(CH3)2     0.27     (A3) 106  H  H  F  H  H     3，4-F2-C6H3CH2     CH(CH3)2     CH(CH3)2     0.15     (A3) 107  H  H  F  H  H     2，4-F2-C6H3CH2     CH(CH3)2     CH(CH3)2     0.25     (A3) 108  H  H  F  H  H     2-CH3-C6H4CH2     CH(CH3)2     CH(CH3)2     0.30     (A3) 109  H  H  F  H  H     3-CH3-C6H4CH2     CH(CH3)2     CH(CH3)2     0.68     (A5) 110  H  H  F  H  H     4-CH3-C6H4CH2     CH(CH3)2     CH(CH3)2     0.61     (A5) 实施 例 R15  R16  R17  R18  R19      R1-E       T        L     Rf   (溶剂) 111  H  H  F  H  H   4-F-C6H4CHCH3     CH(CH3)2     CH(CH3)2     0.21     (A3) 112  H  H  F  H  H 2，6-(CH3)2-4-(t-C4H9)-C6H2CH2     CH(CH3)2     CH(CH3)2     0.25     (A3) 113  H  H  F  H  H   4-(i-C3H7)-C6H4CH2     CH(CH3)2     CH(CH3)2     0.22     (A3) 114  H  H  F  H  H   2，4，6-(i-C3H7)3-C6H2CH2     CH(CH3)2     CH(CH3)2     0.36     (A3) 115  H  H  F  H  H   3-(C6H5O)-5-CH3-C6H3CH2     CH(CH3)2     CH(CH3)2     0.25     (A3) 116  H  H  F  H  H   2，4-Cl2-C6H3CH2     CH(CH3)2     CH(CH3)2     0.24     (A3) 117  H  H  F  H  H   3-CF3-4-Cl-C6H3CH2     CH(CH3)2     CH(CH3)2     0.19     (A3) 118  H  H  F  H  H   3-CF3-C6H4CH2     CH(CH3)2     CH(CH3)2     0.13     (A3) 119  H  H  F  H  H   C6H5CH2     CH(CH3)2     CH3     0.11     (A3) 120  H  H  F  H  H   4-F-C6H4CH2     CH(CH3)2     CH3     0.29     (A5) 实施 例 R15  R16  R17  R18  R19      R1-E       T       L     Rf   (溶剂) 121  H  H  F  H  H     4-F-C6H4CH2     CH(CH3)2     CH3     0.13     (A11) 122  H  H  F  H  H     C6H5CH2     CH3     环-C3H5     0.14     (A3) 123  H  H  F  H  H     C6H5CH2     CH(CH3)2     CH(CH3)2     0.53     (A5) 124  H  H  F  H  H     4-F-C6H4CH2     CH(CH3)2     CH(CH3)2     0.47     (A5) 125  H  H  F  H  H     C6H5CH2     CH(CH3)2     环-C5H9     0.57     (A5) 126  H  H  F  H  H     C6H5CH2     CH(CH3)2     CH(CH3)2     0.23     (A3) 127  H  H  F  H  H     4-F-C6H4CH2     C6H5     CH(CH3)2     0.43     (A5) 128  H  H  F  H  H     3-F-C6H4CH2     C6H5     CH(CH3)2     0.13     (A3) 129  H  H  F  H  H     2-F-C6H4CH2     C6H5     CH(CH3)2     0.16     (A3) 130  H  H  F  H  H     4-(苯并噻唑-2-基)-C6H4CH2     C6H5     CH(CH3)2     0.33     (A5) 实施 例 R15  R16  R17  R18  R19       R1-E       T        L     Rf   (溶剂) 131  H  H  F  H  H     2-萘基-CH2     C6H5     CH(CH3)2     0.31     (A4) 132  H  H  F  H  H     4-CF3O-C6H4CH2     C6H5     CH(CH3)2     0.31     (A4) 133  H  H  F  H  H     4-[(4-甲苯基)SO2]-C6H4CH2     C6H5     CH(CH3)2     0.15     (A5) 134  H  H  F  H  H     4-F-C6H4CH2     CH(CH3)2     4-F-C6H4     0.46     (A5) 135  H  H  F  H  H     4-F-C6H4CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.57     (A5) 136  H  H  F  H  H     4-Cl-C6H4CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.21     (A3) 137  H  H  F  H  H     4-(i-C3H7)-C6H4CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.20     (A3) 138  H  H  F  H  H     3-(2-F-C6H4O)-C6H3CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.44     (A5) 139  H  H  F  H  H     3-(4-F-C6H4O)-C6H3CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.41     (A5) 140  H  H  F  H  H     3，4-F2-C6H3CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.17     (A3) 实施 例 R15  R16  R17  R18  R19     R1-E       T       L     Rf   (溶剂) 141  H  H  F  H  H     2，4-F2-C6H3CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.18     (A3) 142  H  H  F  H  H     2-CH3-C6H4CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.09     (A2) 143  H  H  F  H  H     3-CH3-C6H4CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.22     (A3) 144  H  H  F  H  H     4-CH3-C6H4CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.23     (A3) 145  H  H  F  H  H     4-CF3-C6H4CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.12     (A3) 146  H  H  F  H  H     4-F-C6H4CHCH3     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.28     (A3) 147  H  H  F  H  H     2，4-Cl2-C6H3CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.23     (A3) 148  H  H  F  H  H     3-CF3-4-Cl-C6H3CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.16     (A3) 149  H  H  F  H  H     3-CF3-C6H4CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.48     (A5) 150  H  H  F  H  H     2-Cl-4-CF3-C6H3CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     035     (A4) 实施 例 R15  R16  R17  R18  R19      R1-E        T       L     Rf   (溶剂) 160  H  H  F  H  H     4-F-C6H4CH2     环-C6H11     CH(CH3)2     0.53     (A5) 161  H  H  F  H  H     4-F-C6H4CH2     2-CH3-C6H4     CH(CH3)2     0.15     (A3) 162  H  H  F  H  H     3-CH3-C6H4CH2     4-Cl-C6H4     CH(CH3)2     0.19     (A3) 163  H  H  F  H  H     4-F-C6H4CH2     4-Cl-C6H4     CH(CH3)2     0.28     (A3) 164  H  H  F  H  H     3，4-F2-C6H3CH2     4-Cl-C6H4     CH(CH3)2     0.18     (A3) 165  H  H  F  H  H     4-F-C6H4CH2     4-Cl-C6H4     CH(CH3)2     0.20     (A3) 166  H  H  F  H  H     4-Cl-C6H4CH2     4-Cl-C6H4     CH(CH3)2     0.25     (A3) 167  H  H  F  H  H     2-CH3-C6H4CH2     4-Cl-C6H4     CH(CH3)2     0.49     (A5) 168  H  H  F  H  H     4-CH3-C6H4CH2     4-Cl-C6H4     CH(CH3)2     0.51     (A5) 169  H  H  F  H  H     3-CF3-C6H4CH2     4-Cl-C6H4     CH(CH3)2     0.29     (A4) 实施 例  R15  R16  R17  R18  R19      R1-E       T       L     Rf   (溶剂) 170  H  H  F  H  H     2，4-Cl2-C6H3CH2     4-Cl-C6H4     CH(CH3)2     0.19     (A3) 171  H  H  F  H  H     4-F-C6H4CH2     CH(CH3)2     4-F-C6H4     0.36     (A5) 172  H  H  F  H  H     4-F-C6H4CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.42     (A5) 173  H  H  F  H  H     3-CF3-C6H4CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.30     (A4) 174  H  H  F  H  H     3，4-F2-C6H3CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.09     (A3) 175  H  H  F  H  H     2，4-F2-C6H3CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.13     (A3) 176  H  H  F  H  H     2，4-Cl-2-C6H3CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.13     (A3) 表5(B)：(续) 实施 例     R15      R16  R17  R18  R19      R1-E     T       L     Rf   (溶剂) 177  C6H5CH2O       H   F   H   H     4-F-C6H4CH2     CH(CH3)2     4-F-C6H4     0.08     (A3) 178  C6H5CH2O       H   F   H   H     4-F-C6H4CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.11     (A3) 179  2-F-C6H4CH2O       H   F   H   H     4-F-C6H4CH2     CH(CH3)2     CH(CH3)2     0.11     (A3) 180  4-F-C6H4CH2O       H   F   H   H     4-F-C6H4CH2     CH(CH3)2     CH(CH3)2     0.17     (A3) 181  4-Cl-C6H4CH2O       H   F   H   H     4-F-C6H4CH2     CH(CH3)2     CH(CH3)2     0.11     (A3) 182        H  2-F-C6H4CH2O   F   H   H     4-F-C6H4CH2     CH(CH3)2     CH(CH3)2     0.17     (A3) 表5(B)：(续) 实施 例 R15  R16  R17  R18  R19      R1-E       T          L      Rf    (溶剂) 183  H  H  F  H  H     4-F-C6H4CH2     4-F-C6H4         CH3     0.10     (A5) 184  H  H  F  H  H     3，4-F2-C6H3CH2     4-F-C6H4         CH3     0.31     (A7) 185  H  H  F  H  H     3-CF3-C6H4CH2     4-F-C6H4         CH3     0.28     (A7) 186  H  H  F  H  H     3，4-F2-C6H3CH2     3-Cl-C6H4       CH(CH3)2     0.73     (A7) 187  H  H  F  H  H     4-F-C6H4CH2     3-Cl-C6H4       CH(CH3)2     0.62     (A5) 188  H  H  F  H  H     4-F-C6H4CH2     CH(CH3)2    4-F-C6H4(CH2)2     0.31     (A5) 189  H  H  F  H  H     3，4-F2-C6H3CH2     CH(CH3)2    4-F-C6H4(CH2)2     0.37     (A5) 190  H  H  F  H  H     4-F-C6H4CH2     4-F-C6H4CH2       CH(CH3)2     0.22     (A3) 191  H  H  F  H  H     4-F-C6H4CH2     CH(CH3)2     4-F-C6H4CH2     0.19     (A3) 实施 例 R15  R16  R17  R18  R19      R1-E      T      L     Rf   (溶剂) 192  H   H  OCH3  H  H     4-F-C6H4CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.45     (A5) 193  H   H  Cl  H  H     4-F-C6H4CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.65     (A5) 194  H   H  Cl  H  H     3-CF3-C6H4CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.09     (A3) 195  H   C1  H  H  H     4-F-C6H4CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.15     (A3) 196  H   Cl  H  H  H     3-CF3-C6H4CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.29     (A5) 197  H   H  F  H  H     4-F-C6H4CH2     4-F-C6H4     CH(C2H5)2     0.29     (A3) 198  H   H  F  H  H     3-CF3-C6H4CH2     4-F-C6H4     CH(C2H5)2     0.56     (A5) 199  H   Cl  Cl  H  H     4-F-C6H4CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.19     (A3) 200  H   CF3  H  H  H     4-F-C6H4CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.44     (A5) 201  H   CH3  H  H  H     4-F-C6H4CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.51     (A5) 实施 例 R15  R16  R17  R18  R19      R1-E      T      L     Rf   (溶剂) 202  H  CH3  H  H  H     3-CF3-C6H4CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.08     (A3) 203  H  H  CH3  H  H     4-F-C6H4CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.55     (A5) 204  H  Cl  H  Cl  H     4-F-C6H4CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.37     (A3) 205  H  OCH3  H  H  H     4-F-C6H4CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.37     (A5) 206  OCH3  H  H  H  H     4-F-C6H4CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.32     (A5) 207  Cl  Cl  H  H  H     4-F-C6H4CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.19     (A5) 208  H  CF3  Cl  H  H     4-F-C6H4CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.43     (A5) 209  H  CF3  F  H  H     4-F-C6H4CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.44     (A5) 210  H  Cl  CF3  H  H     4-F-C6H4CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.54     (A5) 211  H  H  F  H  H     4-F-C6H4CH2     4-F-C6H4     环-C5H9     0.31     (A5) 实施 例 R15  R16  R17  R18  R19      R1-E       T       L     Rf   (溶剂) 212  H  H  F  H  H     3，5-(CF3)2-C6H3CH2     4-F-C6H4     环-C5H9     0.37     (A5) 213  H  H  F  H  H     3-CF3-C6H4CH2     4-F-C6H4     环-C5H9     0.23     (A4) 214  H  H  F  H  H     2，4-Cl2-C6H3CH2     4-F-C6H4     环-C5H9     0.49     (A5) 215  H  H  F  H  H     3-CF3-4-Cl-C6H3CH2     4-F-C6H4     环-C5H9     0.47     (A5) 216  H  H  F  H  H     4-F-C6H4CH2     4-F-C6H4     环-C3H5     0.34     (A5) 217  H  H  F  H  H     3-CF3-C6H4CH2     4-F-C6H4     环-C3H5     0.14     (A4) 218  H  H  F  H  H     2，4-Cl2-C6H3CH2     4-F-C6H4     环-C3H5     0.49     (A5) 219  H  H  F  H  H     4-F-C6H4CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.38     (A5) 220  H  H  CF3  H  H     4-F-C6H4CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.42     (A5) 221  H  H  F  H  H     4-F-C6H4CH2     4-F-C6H4     4-F-C6H4     0.33     (A5) 实施 例 R15  R16  R17  R18  R19      R1-E      T       L     Rf   (溶剂) 222  H  H  F  H  H     4-F-C6H4CH2     4-F-C6H4     4-F-C6H4     0.24     (A5) 223  Cl  Cl  H  H  H     4-F-C6H4CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.42     (A5) 224  Cl  H  H  H  H     4-F-C6H4CH2     CH(CH3)2     CH(CH3)2     0.33     (A5) 225  Cl  H  H  H  H     4-F-C6H4CH2     4-F-C6H4     4-F-C6H4     0.18     (A5) 226  Cl  H  Cl  H  H     4-F-C6H4CH2     4-F-C6H4     CH(CH3)2     0.50     (A5) 227  Cl  H  Cl  H  H     4-F-C6H4CH2     4-F-C6H4     4-F-C6H4     0.34     (A5) 228  H  H  F  H  H     3-CF3-C6H4CH2     3-CF3-C6H4     CH(CH3)2     0.46     (A5) 229  H  H  F  H  H     4-F-C6H4CH2     3-CF3-C6H4     CH(CH3)2     0.47     (A5) 230  H  H  F  H  H     4-F-C6H4CH2     3-CH3-C6H4     CH(CH3)2     0.25     (A4) 231  H  H  F  H  H     3-CF3-C6H4CH2     3-CH3-C6H4     CH(CH3)2     0.22     (A4) 实施 例 R15  R16  R17  R18  R19       R1-E       T       L     Rf   (溶剂) 232  H  H  F  H  H     4-F-C6H4CH2   4-CH3-C6H4     CH(CH3)2     0.32     (A4) 233  H  H  F  H  H     3-CF3-C6H4CH2   4-CH3-C6H4     CH(CH3)2     0.25     (A4) 234  H  H  F  H  H     3-CF3-C6H4CH2   2-Cl-C6H4     CH(CH3)2     0.20     (A5) 235  H  H  F  H  H     4-F-C6H4CH2   2-Cl-C6H4     CH(CH3)2     0.21     (A5) 236  H  H  F  H  H     3-CF3-C6H4CH2   4-CH3O-C6H4     CH(CH3)2     0.26     (A5) 237  H  H  F  H  H     4-F-C6H4CH2   4-CH3O-C6H4     CH(CH3)2     0.27     (A5) 238  H  H  F  H  H     3-CF3-C6H4CH2   2-CH3O-C6H4     CH(CH3)2     0.18     (A5) 239  H  H  F  H  H     4-F-C6H4CH2   2-CH3O-C6H4     CH(CH3)2     0.21     (A5) 240  H  H  F  H  H     3-CF3-C6H4CH2   3-CH3O-C6H4     CH(CH3)2     0.14     (A4) 241  H  H  F  H  H     4-F-C6H4CH2   3-CH3O-C6H4     CH(CH3)2     0.15     (A4) 实施 例  R15  R16  R17  R18  R19        R1-E       T        L     Rf   (溶剂) 242  H  H  F  H  H     3-CF3-C6H4CH2     环-C6H11     4-F-C6H4     0.40     (A5) 243  H  H  F  H  H     4-F-C6H4CH2     环-C6H11     4-F-C6H4     0.45     (A5) 244  H  H  F  H  H     3-CF3-C6H4CH2     4-F-C6H4     环-C6H11     0.37     (A5) 245  H  H  F  H  H     4-F-C6H4CH2     4-F-C6H4     环-C6H11     0.43     (A5) 246  H  H  F  H  H     3-CF3-4-Cl-C6H3CH2     4-F-C6H4     环-C6H11     0.29     (A5) 247  H  H  F  H  H     2，4-Cl2-C6H3CH2     4-F-C6H4     环-C6H11     0.35     (A5) 248  H  H  F  H  H     3-CF3-C6H4CH2     4-Cl-C6H4     环-C5H9     0.56     (A5) 249  H  H  F  H  H     3-CF3-C6H4CH2     3-CF3-C6H4     环-C5H9     0.44     (A5) 250  H  H  F  H  H     4-F-C6H4CH2     3-CF3-C6H4     环-C5H9     0.41     (A5) 251  H  H  F  H  H     3-CF3-C6H4CH2     4-F-C6H4     环-C4H7     0.36     (A5) 实施 例 R15  R16  R17  R18  R19       R1-E      T       L    Rf  (溶剂) 252  H  H  F  H  H     4-F-C6H4CH2     4-F-C6H4     环-C4H7     0.38     (A5) 253  H  H  F  H  H     3-CF3-C6H4CH2     环-C7H13     4-F-C6H4     0.35     (A5) 254  H  H  F  H  H     4-F-C6H4CH2     环-C7H13     4-F-C6H4     0.33     (A5) 255  H  H  F  H  H     3-F3-C6H4CH2     4-F-C6H4     环-C7H13     0.39     (A5) 256  H  H  F  H  H     4-F-C6H4CH2     4-F-C6H4     环-C7H13     0.44     (A5) 257  H  H  F  H  H     3-CF3-C6H4CH2     呋喃-2-基     4-F-C6H4     0.13     (A5) 258  H  H  F  H  H     3-CF3-C6H4CH2     4-F-C6H4     呋喃-2-基     0.18     (A5) 259  H  H  F  H  H     4-F-C6H4CH2     4-F-C6H4    (环-C5H9)CH2     0.25     (A5) 260  H  H  F  H  H     3-CF3-C6H4CH2     4-F-C6H4    (环-C5H9)CH2     0.23     (A5) 261  H  H  F  H  H     3，5-(CF3)2-C6H3CH2     4-F-C6H4    (环-C5H9)CH2     0.27     (A5) 实施 例 R15  R16  R17  R18  R19        R1-E       T       L     Rf   (溶剂) 262  H  H  F  H  H     3-CF3-C6H4CH2     4-F-C6H4 (环-C6H11)CH2     0.24     (A5) 263  H  H  F  H  H     4-F-C6H4CH2     4-F-C6H4 (环-C6H11)CH2     0.25     (A5) 264  H  H  F  H  H     3-CF3-C6H4CH2     4-CF3-C6H4    环-C5H9     0.40     (A5) 265  H  H  F  H  H     4-CF3-C6H4CH2     4-CF3-C6H4    环-C5H9     0.30     (A4) 266  H  H  F  H  H     3-CF3-C6H4CH2     1-萘基    环-C5H9     0.24     (A5) 267  H  H  F  H  H     4-CF3-C6H4CH2     1-萘基    环-C5H9     0.14     (A4) 268  H  H  F  H  H     3-CF3-C6H4CH2     2-萘基    环-C5H9     0.32     (A5) 269  H  H  F  H  H     4-CF3-C6H4CH2     2-萘基    环-C5H9     0.23     (A4) 270  H  H  F  H  H     3-CF3-C6H4CH2     3-CH3-C6H4    环-C5H9     0.22     (A4) 271  H  H  F  H  H     4-CF3-C6H4CH2     3-CH3-C6H4    环-C5H9     0.21     (A4) 实施 例 R15  R16  R17  R18  R19         R1-E        T        L     Rf   (溶剂) 272  H  H  F  H  H     4-CF3-C6H4CH2    2-CF3-C6H4     环-C5H9     0.13     (A5) 273  H  H  F  H  H     3-CF3-C6H4CH2    2-CF3-C6H4     环-C5H9     0.18     (A5) 274  H  H  F  H  H     3-CF3-C6H4CH2    4-F-C6H4CH2     环-C5H9     0.24     (A5) 275  H  H  F  H  H     4-CF3-C6H4CH2    4-F-C6H4CH2     环-C5H9     0.26     (A5) 276  H  H  F  H  H     3-CF3-C6H4CH2    3，4-F2-C6H3     环-C5H9     0.29     (A4) 277  H  H  F  H  H     4-CF3-C6H4CH2    3，4-F2-C6H3     环-C5H9     0.30     (A4) 278  H  H  F  H  H     3-CF3-C6H4CH2      环-C5H9     环-C5H9     0.23     (A3) 279  H  H  F  H  H     4-CF3-C6H4CH2      环-C5H9     环-C5H9     0.27     (A3) 280  H  H  F  H  H     3-CF3-C6H4CH2  3-CF3-C6H4(CH2)2     环-C5H9     0.35     (A5) 281  H  H  F  H  H     4-CF3-C6H4CH2  3-CF3-C6H4(CH2)2     环-C5H9     0.33     (A5) 实施 例 R15  R16  R17  R18  R19        R1-E          T         L     Rf   (溶剂) 282  H  H  F  H  H     3-CF3-C6H4CH2 3-CF3-C6H4(CH2)2  3-CF3-C6H4(CH2)2     0.20     (A7) 283  H  H  F  H  H     4-CF3-C6H4CH2 3-CF3-C6H4(CH2)2  3-CF3-C6H4(CH2)2     0.20     (A7) 284  H  H  F  H  H     3-CF3-C6H4CH2          C2H5      环-C5H9     0.36     (A6) 关于通式(IC)化合物的详述

在以上结构式(IC)中，以下术语具有所指出的意义：

术语烷基是指具有指定数目碳原子的直链或支链烷基。这种烷基的实 例是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异 戊基、己基和异己基。

术语环烷基是指具有指定数目碳原子的环形烷基。其实例包括环丙 基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

术语烷氧基是指其中的烷基部分是有指定碳原子数的直链或支链烷 基的基团。这些烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、 丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基和异己氧基。

术语烷酰基是指式-C(O)-烷基基团，其中烷基具有指定数目的碳 原子。其实例包括：乙酰基、丙酰基或丁酰基。

术语烷酰氧基是指式-OC(O)-烷基基团，其中烷基具有指定数目 的碳原子。实例包括：-OC(O)CH3、-OC(O)C2H5和-OC(O)C3H7。

术语烷氧基羰基是指式-C(O)O-烷基基团，其中烷基具有指定数 目的碳原子。实例包括：-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5和-C(O)OC3H7。

术语环烷基烷基是指这样的基团，其中烷基带有环烷基取代基，且 环烷基和烷基部分均含有指定数目的碳原子。实例包括-C2H4-C5H9。

术语苯基烷基是指这样的基团，其中烷基带有苯基取代基，且烷基 部分含有指定数目的碳原子。实例包括-C2H4-C6H5。

术语萘基烷基是指这样的基团，其中烷基带有萘基取代基，且烷基 部分含有指定数目的碳原子。实例包括-C2H4-C10H7。

术语吡啶基烷基是指这样的基团，其中烷基带有吡啶基取代基，且 烷基部分含有指定数目的碳原子。实例包括-C2H4-吡啶基。

术语链烯基是指具有指定数目碳原子并含有碳碳双键的直链或支链 基团。实例包括：乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基和丁烯-1- 基。

术语炔基是指有指定数目碳原子且含有碳碳三键的直链或支链基 团。实例包括乙炔基、丙炔-1-基和丁炔-1-基。

术语卤素是指卤原子氟、氯、溴和碘。

术语“取代的”的定义暗含在以上对通式(IC)的讨论中对各种取 代基所公开的示例性取代基中。示例性取代基的这些名单不应认为是限 制，本领域技术人员会认识到，也可以使用其它的类似取代基。

某些上面定义的术语在本文使用的化学式中可能出现一次以上，各 术语在出现时应彼此独立地定义。

构成通式(IC)化合物的优选和最优选的基团如下：

X优选代表CR8。

当X是CR8时，R8优选是氢、卤素、三氟甲基或(C1-C10)烷 基。R8最优选是氢。

R1a和R1b优选彼此独立地是三氟甲基、(C1-C10)烷基，取代的 (C1-C10)烷基，(C2-C10)链烯基，取代的(C2-C10)链烯基， (C3-C7)环烷基，或(C3-C7)环烯基。R1a和R1b最优选各自独 立地是(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基。

R2优选是(C1-C10)烷基，取代的(C1-C10)烷基，(C2-C10) 链烯基或取代的(C2-C10)链烯基。在取代的烷基和取代的链烯基R2 基团上的取代基，优选各自独立地是1-3个卤素、苯基、取代的苯基、 -C(O)NR4R5或-S(O)mR7，其中m是0、1或2。最优选取代基是卤 素或-S(O)mR7，其中m＝0。

基团R4和R5优选各自独立地是氢、(C1-C6)烷基，(C3-C6) 链烯基，(C3-C7)环烷基，苯基，取代的苯基，苯基-(C1-C6) 烷基，取代的苯基-(C1-C6)烷基，萘基，取代的萘基，萘基-(C1-C6) 烷基或取代的萘基-(C1-C6)烷基。R4和R5最优选各自独立地是 氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基、取代的苯基、苯基 (C1-C6)烷基或取代的苯基(C1-C6)烷基。

当R4和R5合在一起形成-(CH2)rA(CH2)s-时，在此健合中最好是 下标r和s独立地是1-3，A是CHR6、NR6、O或S(O)n，其中n是 0、1或2，R6是氢、(C1-C6)烷基、苯基或苯基(C1-C6)烷基。

R7优选是(C1-C6)烷基，苯基，取代的苯基，苯基-(C1-C6) 烷基，取代的苯基(C1-C6)烷基，吡啶基，取代的吡啶基，吡啶基 (C1-C6)烷基，或取代的吡啶基(C1-C6)烷基。R7最优选是 (C1-C6)烷基，苯基，取代的苯基，苯基(C1-C6)烷基或取代的 苯基(C1-C6)烷基。取代的R7基团上的取代基优选是1-3个卤素、 三氟甲基或(C1-C6)烷基。

当R2和R1b合起来形成一个亚烷基桥键时，此桥键优选含3或4个 碳原子。

R3优选是(C1-C6)烷酰基，取代的(C1-C6)烷基或取代的 (C3-C6)链烯基，其中取代基优选是1-3个羟基。最好是，R3是 取代的(C1-C6)烷基或取代的(C3-C6)链烯基，其中取代基是1 -2个羟基。

下面列出结构式(IC)的芳族和杂芳族基团Ar的优选代表。通式 (IC)化合物进一步分成四小类，用1A、1B、1C和1D表示，它们 分别涉及4-杂芳基取代的吡啶，4-芳基取代的吡啶，杂芳基取代的 苯和芳基取代的苯。

属于式(IC)的4-杂芳基吡啶化合物具有化学式1A 其中

R1a和R1b各自独立地是三氟甲基、(C1-C10)烷基、取代的 (C1-C10)烷基、(C2-C10)链烯基、取代的(C2-C10)链烯基、 (C2-C10)炔基、取代的(C2-C10)炔基、(C3-C7)环烷基、 (C3-C7)环烯基或(C1-C6)烷酰基。在取代的烷基、取代的链烯 基和取代的炔基R1a和R1b基团上的取代基各自独立地是例如1-3个 -OR4、-C(O)R4、-CO2R4、-C(O)NR4R5、-NR4R5、或是可任 选被例如1-3个卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的 苯基。

基团R4和R5各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)链 烯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、 苯基、取代的苯基、苯基-(C1-C6)烷基、取代的苯基-(C1-C6) 烷基、萘基、取代的萘基、萘基-(C1-C6)烷基或取代的萘基- (C1-C6)烷基。在取代的苯基或取代的萘基R4和R5基团上的取代基是 例如1-3个卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)烷基或(C1-C4) 烷氧基。

R4和R5可以合起来形成-(CH2)rA(CH2)s-，其中下标r和s各自独 立地是1-3，A是CHR6、NR6、O或S(O)n，其中n是0、1或2； R6是氢、(C1-C6)烷基、哌啶-1-基、苯基或苯基-(C1-C6) 烷基。

R2是(C1-C10)烷基、取代的(C1-C10)烷基、(C2-C10) 链烯基、取代的(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、取代的(C2-C10) 炔基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基或取代的(C3-C6)环 烷基-(C1-C6)烷基。在取代的烷基、取代的链烯基、取代的炔基 和取代的环烷基等R2基团上的取代基各自独立地是1-3个卤素、苯基、 取代的苯基、1，3-二氧戊烷-2-基、-C(O)NR4R5或-S(O)mR7， 其中m是0、1或2。在取代的苯基R2取代基上的取代基是例如1-3 个卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。

R7是(C1-C6)烷基、苯基、取代的苯基、苯基-(C1-C6) 烷基，取代的苯基-(C1-C6)烷基、吡啶基、取代的吡啶基、吡啶 基-(C1-C6)烷基、取代的吡啶基-(C1-C6)烷基、萘基、取代 的萘基、萘基-(C1-C6)烷基或取代的萘基-(C1-C6)烷基。在 取代的苯基、取代的吡啶基或取代的萘基R7基团上的取代基是例如1- 5个卤素、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、 氰基或羟基。

R2和R1b可以合起来在它们连接的环碳原子之间形成一个含3-5 个碳原子的亚烷基桥键。

R3是羟基、三氟乙酰基、(C1-C6)烷酰基、取代的(C1-C6) 烷基或取代的(C3-C6)链烯基。在取代的烷基和取代的链烯基R3基 团上的取代基是1-3个羟基或三氟甲基。

Ar′是一个任选取代的杂芳香环。可能的Ar′基团的实例有吡啶基、呋 喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、 异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。Ar′基团上的任选的取代基是各自独立的 1-3个例如卤素、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6) 链烯基、取代的(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、取代的(C2-C6) 炔基、(C3-C7)环烷基、氰基、硝基、三氟甲基、-OR4、-C(O)R4、 -OC(O)R4、-CO2R4、-NR4R5、-C(O)NR4R5或-S(O)mR7。在Ar′ 上的取代的烷基、取代的链烯基和取代的炔基取代基的取代基是1-3 个例如卤素、羟基、-NR4R5、苯基或取代的苯基，其中苯基可以带有 一个或多个卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。

这些物质的可药用的盐属于本发明范围之内。

在式1A中，优选和最优选的基团R1a、R1b、R2、R3，以及其中 包含的附加基团R4、R5、R6和R7和它们上面的各种取代基，与对上面 通式(IC)的定义相同。

在式1A中，杂环Ar′优选选自吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、 三唑基、噁唑基和噻唑基，而Ar′上的任选取代基则优选独立地选自例如 1-3个卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6) 炔基、(C3-C7)环烷基、氰基、-OR4或-OC(O)R4，其中R4是氢、 (C1-C6)烷基、苯基(C1-C6)烷基或取代的苯基(C1-C6)烷 基，其中苯基取代基是1-3个卤素或(C1-C4)烷基。杂芳香环Ar′ 最好是选自吡啶基、呋喃基和噻吩基，它上面的任选取代基最好是独立 地选自例如1-3个卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、 -OR4或-OC(O)R4，其中R4是氢或(C1-C6)烷基。

包括在式(IC)内的4-芳基取代的吡啶具有化学式1B 其中

R1a和R1b各自独立地是三氟甲基、(C1-C10)烷基、取代的 (C1-C10)烷基、(C2-C10)链烯基、取代的(C2-C10)链烯基、 (C2-C10)炔基、取代的(C2-C10)炔基、(C3-C7)环烷基、 (C3-C7)环烯基或(C1-C6)烷酰基。在取代的烷基、取代的链烯 基和取代的炔基R1a和R1b基团上的取代基各自独立地是例如1-3个 -OR4、-C(O)R4、-CO2R4、-C(O)NR4R5、-NR4R5、或是可任 选被1-3个卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苯基。

基团R4和R5各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)链 烯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、 苯基、取代的苯基、苯基-(C1-C6)烷基、取代的苯基-(C1-C6) 烷基、萘基、取代的萘基、萘基-(C1-C6)烷基或取代的萘基-(C1 -C6)烷基。在取代的苯基或取代的萘基R4和R5上的取代基是例如1 -3个卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。

R4和R5可以合起来形成-(CH2)rA(CH2)s-，其中下标r和s各自独 立地是1-3，A是CHR6、NR6、O或S(O)n，其中n是0、1或2； 而R6是氢、(C1-C6)烷基、哌啶-1-基、苯基或苯基-(C1-C6) 烷基。

R2是(C1-C10)烷基、取代的(C1-C10)烷基、(C2-C10) 链烯基、取代的(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、取代的(C2-C10) 炔基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基或取代的(C3-C6)环 烷基-(C1-C6)烷基。在取代的烷基、取代的链烯基、取代的炔基 和取代的环烷基等R2基团上的取代基，各自独立地是1-3个卤素、苯 基、取代的苯基、1，3-二氧杂环戊烷-2-基、-C(O)NR4R5或 -S(O)mR7，其中m是0、1或2。在取代的苯基R2上的取代基是例如1 -3个卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。

R7是(C1-C6)烷基、苯基、取代的苯基、苯基-(C1-C6) 烷基，取代的苯基-(C1-C6)烷基、吡啶基、取代的吡啶基、吡啶 基-(C1-C6)烷基、取代的吡啶基-(C1-C6)烷基、萘基、取代 的萘基、萘基-(C1-C6)烷基或取代的萘基-(C1-C6)烷基。在 取代的苯基、取代的吡啶基或取代的萘基R7上的取代基是例如1-5个 卤素、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基 或羟基。

R2和R1b可以合起来在它们所连接的环碳原子之间形成一个含3-5 个碳原子的亚烷基桥键。

R3是羟基、三氟乙酰基、(C1-C6)烷酰基、取代的(C1-C6) 烷基或取代的(C3-C6)链烯基。在取代的烷基和取代的链烯基R3上 的取代基是1-3个羟基或三氟甲基。

Ar″是任选取代的芳香环。可能的Ar″基的实例是苯基和萘基。在Ar″ 基上的任选取代基各自独立地是1-3个例如卤素、(C1-C6)烷基、 取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、取代的(C2-C6)链 烯基、(C2-C6)炔基、取代的(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷 基、氰基、硝基、三氟甲基、-OR4、-C(O)R4、-OC(O)R4、-CO2R4、 -NR4R5、-C(O)NR4R5或-S(O)mR7。在Ar″上的取代的烷基、取代 的链烯基和取代的炔基取代基上的取代基是1-3个例如卤素、羟基、 -NR4R5、苯基或取代的苯基，其中苯基可以带有例如一个或多个卤素、 (C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。

这些物质的可药用盐也属于本发明的范围。

在式1B中，优选和最优选的基团R1a、R1b、R2、R3及其中所包 含的另外基团R4、R5、R6和R7，以及它们上面的各种取代基，与上面 对通式(IC)的定义相同。

在式1B中，杂香环Ar″优选是苯环，其中的任选取代基优选各自独 立地是1-3个例如卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、 (C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、氰基、-OR4或-OC(O)R4， 其中R4是氢、(C1-C6)烷基、苯基(C1-C6)烷基或取代的苯基 (C1-C6)烷基，所述苯基的取代基是1-3个卤素或(C1-C4)烷基。 最优选的是，任选取代基是1-3个例如卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6) 链烯基、-OR4或-OC(O)R4，其中R4是氢或(C1-C6)烷基。

包括在式(IC)中的杂芳基取代的苯具有化学式1C 其中

R8代表氢、卤素、三氟甲基、苯基、取代的苯基、(C1-C10)烷 基、取代的(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环 烷基、苯基-(C1-C3)烷氧基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6) 烷氧羰基、羧基、甲酰基或-NR4R5。在取代的苯基或取代的烷基R8 上的取代基是例如1-3个羟基、氟、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7) 环烷基、苯基、苯基-(C1-C3)烷氧基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1 -C6)烷氧羰基、羧基、甲酰基或-NR4R5。

基团R4和R5各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)链 烯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、 苯基、取代的苯基、苯基-(C1-C6)烷基、取代的苯基-(C1-C6) 烷基、萘基、取代的萘基、萘基-(C1-C6)烷基或取代的萘基- (C1-C6)烷基。在取代的苯基或取代的萘基R4和R5基团上的取代基是 1-3个例如卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)烷基或(C1-C4) 烷氧基。

R4和R5可以合起来形成-(CH2)rA(CH2)s-，其中下标r和s各自独 立地是1-3，A是CHR6、NR6、O或S(O)n，其中n是0、1或2； R6是氢、(C1-C6)烷基、哌啶-1-基、苯基或苯基-(C1-C6) 烷基。

R1a和R1b各自独立地是三氟甲基、(C1-C10)烷基、取代的 (C1-C10)烷基、(C2-C10)链烯基、取代的(C2-C10)链烯基、 (C2-C10)炔基、取代的(C2-C10)炔基、(C3-C7)环烷基、 (C3-C7)环烯基或(C1-C6)烷酰基。在取代的烷基、取代的链烯 基和取代的炔基等R1a和R1b基团上的取代基各自独立地是1-3个例如 -OR4、-C(O)R4、-CO2R4、-C(O)NR4R5、-NR4R5、或是可任 选被1-3个例如卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苯基。

R2是(C1-C10)烷基、取代的(C1-C10)烷基、(C2-C10) 链烯基、取代的(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、取代的(C2-C10) 炔基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基或取代的(C3-C6)环 烷基-(C1-C6)烷基。在取代的烷基、取代的链烯基、取代的炔基 和取代的环烷基等R2基团上的取代基各自独立地是1-3个卤素、苯基、 取代的苯基、1，3-二氧杂环戊烷-2-基、-C(O)NR4R5或-S(O)mR7， 其中m是0、1或2。在取代的苯基R2取代基上的取代基是1-3个例 如卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。

R7是(C1-C6)烷基、苯基、取代的苯基、苯基-(C1-C6) 烷基，取代的苯基-(C1-C6)烷基、吡啶基、取代的吡啶基、吡啶 基-(C1-C6)烷基、取代的吡啶基-(C1-C6)烷基、萘基、取代 的萘基、萘基-(C1-C6)烷基或取代的萘基-(C1-C6)烷基。在 取代的苯基、取代的吡啶基或取代的萘基R7基团上的取代基是1-5个 例如卤素、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、 氰基或羟基。

R2和R1b可以合起来在它所连接的环碳原子之间形成一个含3-5 个碳原子的亚烷基桥键。

R3是羟基、三氟乙酰基、(C1-C6)烷酰基、取代的(C1-C6) 烷基或取代的(C3-C6)链烯基。在取代的烷基和取代的链烯基R3基 团上的取代基是1-3个羟基或三氟甲基。

Ar′是一个任选取代的杂芳香环。可能的Ar′基团的实例是：吡啶基、 呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、 异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。基团Ar′上的任选取代基各自独立地是例 如1-3个卤素、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6) 链烯基、取代的(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、取代的(C2-C6) 炔基、(C3-C7)环烷基、氰基、硝基、三氟甲基、-OR4、-C(O)R4、 -OC(O)R4、-CO2R4、-NR4R5、-C(O)NR4R5或-S(O)mR7。Ar′ 上的取代的烷基、取代的链烯基和取代的炔基取代基上的取代基是1-3 个例如卤素、羟基、-NR4R5、苯基或取代的苯基，其中苯基可以带有 例如一个或多个卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。

这些物质的可药用的盐也属于本发明的范围。

在式1C中，优选和最优选的基团R1a、R1b、R2、R3和R8及其中 包含的附加基团R4、R5、R6和R7，以及它们上面的各种取代基，其定 义与上面对通式(IC)的定义相同。

在式1C中，杂芳香环Ar′优选选自吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑 基、三唑基、噁唑基和噻唑基，基团Ar′上的任选取代基优选独立地是1 -3个例如卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6) 炔基、(C3-C7)环烷基、氰基、-OR4或-OC(O)R4，其中R4是氢、 (C1-C6)烷基、苯基(C1-C6)烷基或取代的苯基(C1-C6)烷 基，其中苯基取代基是1-3个卤素或(C1-C4)烷基。杂芳香环Ar′ 最优选选自吡啶基、呋喃基和噻吩基，它上面的任选取代基最优选各自 独立地选自例如1-3个卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、 -OR4或-OC(O)R4，其中R4是氢或(C1-C6)烷基。

式(IC)所包括的芳基取代的苯具有以下化学式1D 其中

R8代表氢、卤素、三氟甲基、苯基、取代的苯基、(C1-C10)烷 基、取代的(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环 烷基、苯基-(C1-C3)烷氧基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6) 烷氧羰基、羧基、甲酰基或-NR4R5。在取代的苯基或取代的烷基R8 上的取代基是例如1-3个羟基、氟、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7) 环烷基、苯基、苯基-(C1-C3)烷氧基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1 -C6)烷氧羰基、羧基、甲酰基或-NR4R5。

基团R4和R5各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)链 烯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、 苯基、取代的苯基、苯基-(C1-C6)烷基、取代的苯基-(C1-C6) 烷基、萘基、取代的萘基、萘基-(C1-C6)烷基或取代的萘基- (C1-C6)烷基。在取代的苯基或取代的萘基R4和R5基团上的取代基是 1-3个例如卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)烷基或(C1-C4) 烷氧基。

R4和R5可以合起来形成-(CH2)rA(CH2)s-，其中下标r和s各自独 立地是1-3，A是CHR6、NR6、O或S(O)n，其中n是0、1或2； R6是氢、(C1-C6)烷基、哌啶-1-基、苯基或苯基-(C1-C6) 烷基。

R1a和R1b各自独立地是三氟甲基、(C1-C10)烷基、取代的 (C1-C10)烷基、(C2-C10)链烯基、取代的(C2-C10)链烯基、 (C2-C10)炔基、取代的(C2-C10)炔基、(C3-C7)环烷基、 (C3-C7)环烯基或(C1-C6)烷酰基。在取代的烷基、取代的链烯 基和取代的炔基等R1a和R1b基团上的取代基各自独立地是1-3个例如 -OR4、-C(O)R4、-CO2R4、-C(O)NR4R5、-NR4R5、或是可任 选被1-3个例如卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苯基。

R2是(C1-C10)烷基、取代的(C1-C10)烷基、(C2-C10) 链烯基、取代的(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、取代的(C2-C10) 炔基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基或取代的(C3-C6)环 烷基-(C1-C6)烷基。在取代的烷基、取代的链烯基、取代的炔基 和取代的环烷基等R2基团上的取代基各自独立地是1-3个卤素、苯基、 取代的苯基、1，3-二氧杂环戊烷-2-基、-C(O)NR4R5或-S(O)mR7， 其中m是0、1或2。在取代的苯基R2取代基上的取代基是1-3个例 如卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。

R7是(C1-C6)烷基、苯基、取代的苯基、苯基-(C1-C6) 烷基，取代的苯基-(C1-C6)烷基、吡啶基、取代的吡啶基、吡啶 基-(C1-C6)烷基、取代的吡啶基-(C1-C6)烷基、萘基、取代 的萘基、萘基-(C1-C6)烷基或取代的萘基-(C1-C6)烷基。在 取代的苯基、取代的吡啶基或取代的萘基R7基团上的取代基是1-5个 例如卤素、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、 氰基或羟基。

R2和R1b可以合起来在它所连接的环碳原子之间形成一个含3-5 个碳原子的亚烷基桥键。

R3是羟基、三氟乙酰基、(C1-C6)烷酰基、取代的(C1-C6) 烷基或取代的(C3-C6)链烯基。在取代的烷基和取代的链烯基R3基 团上的取代基是1-3个羟基或三氟甲基。

Ar″是一个任选取代的芳香环。可能的Ar″基团的实例是苯基和萘 基。基团Ar″上的任选的取代基各自独立地是例如1-3个卤素、(C1-C6) 烷基、取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、取代的(C2-C6) 链烯基、(C2-C6)炔基、取代的(C2-C6)炔基、(C3-C7)环 烷基、氰基、硝基、三氟甲基、-OR4、-C(O)R4、-OC(O)R4、 -CO2R4、-NR4R5、-C(O)NR4R5或-S(O)mR7。Ar″上的取代的烷 基、取代的链烯基和取代的炔基取代基上的取代基是1-3个例如卤素、 羟基、-NR4R5、苯基或取代的苯基，其中苯基可以带有例如一个或多 个卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。

这些物质的可药用盐也属于本发明的范围。

在式1D中，优选和最优选的基团R1a、R1b、R2、R3和R8及其中 包含的附加基团R4、R5、R6和R7，以及它们上面的各种取代基，其定 义与上面对通式(IC)的定义相同。

在式1D中，芳香环Ar″优选是苯环，其中的任选取代基优选是1- 3个例如卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6) 炔基、(C3-C7)环烷基、氰基、-OR4或-OC(O)R4，其中R4是氢、 (C1-C6)烷基、苯基-(C1-C6)烷基或取代的苯基(C1-C6) 烷基，其中苯基取代基是1-3个卤素或(C1-C4)烷基。最好是， 这些取代基是例如1-3个卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯 基、-OR4或-OC(O)R4，其中R4是氢或(C1-C6)烷基。

本发明的碱性化合物一般以用无机或有机酸衍生形成的它们的可药 用酸加成盐的形式分离。这些酸的实例是盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲 酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、马来酸、琥珀酸和丙二酸。含有酸性官能 基如羧基的本发明化合物可以以用无机或有机碱衍生形成的可药用的加 成盐的形式分离。由这些碱衍生出的成盐离子可以是金属离子如钠、钾、 锂、钙、镁等，或是有机碱离子，如由胺衍生的铵或取代的铵离子。作 此用的合适的胺的实例包括氨，芳基烷基胺如二苄基胺和N，N-二苄基 乙二胺，低级烷基胺，如甲胺、叔丁胺，普鲁卡因，低级烷基哌啶类， 如N-乙基哌啶，环烷基胺，如环己胺或二环己胺，1-金刚烷基胺， 双苄基乙二胺、或由氨基酸如精氨酸或赖氨酸衍生形成的盐。

本发明还包括能形成可药用的“前药”的式(IC)化合物的这种衍 生物。这通常是本发明的含醇化合物的酰化衍生物，但已知还有其它类 型的前药。这些衍生物的制备是本领域的已知技术。

本发明的抑制剂被考虑用于兽医学和人类。对于这些应用，该活性 剂被用于药物组合物中，组合物中含有活性组分和可药用的载体，包括 一种或多种稀释剂、填料、粘合剂或其它赋形剂，视用药方式和预想的 剂量形式而定。这些试剂的实例包括载体，如蔗糖、乳糖或淀粉；润滑 剂，如硬脂酸镁；辅助剂，如润湿剂；赋形剂，如可可脂或栓剂蜡；乳 化剂和悬浮剂，以及甜味剂、矫味剂和香味剂，及缓冲剂。

本发明的药物组合物在式(IC)化合物之外还可以包括一种或多种 已知的抗糖尿病药剂。这类抗糖尿病药剂的实例是：α-葡糖苷酶抑制 剂，如阿卡波糖或Voglibose；胰岛素敏化剂，如溴麦角环肽；噻唑烷二 酮类，如troglitazone；胰岛素促分泌素，如格利美脲；磺酰脲类，如优 降糖；GLP-1及其衍生物，如insulinotropin；糊精及其衍生物，如 AC-137；降钙素；胰岛素及其衍生物，如HOE-901；双胍类，如 二甲双胍；醛糖还原酶抑制剂，如托瑞斯他；β3兴奋剂，如BTA-243， 以及降血中胆固醇剂，如洛伐他汀。

这种通过服用本发明的胰高血糖素受体拮抗剂治疗由胰高血糖素介 导的病症的方法可在表现出这类病症的哺乳动物(包括人)上实施。一 种典型的应用是治疗糖尿病。

本发明化合物可以口服、非肠道(例如肌内、腹膜内、静脉内或皮 下注射或植入)、以鼻、经阴道、直肠、舌下或局部途径给药，并可配 制成适合各种给药途径的剂量形式。

用于口服的固体剂量形式包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和粒剂。在 这些固体剂型中，活性化合物与至少一种或药用的惰性载体如蔗糖、乳 糖或淀粉混合。与通常的作法一样，这些剂型除惰性稀释剂外还可含有 另外的物质，例如润滑剂，如硬脂酸镁。在胶囊、片剂和丸剂的情形， 剂型中还可以含有缓冲剂。片剂和丸剂可以另外制备成带有肠溶包衣， 例如ALZA和Scherer Drug Delivery Systems的OROS-CT/OsmetTM 和PULSINCAPTM系统。

用于口服的液体剂型包括可药用的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和 含有工艺中常用的惰性稀释剂(如水)的酏剂。除这些惰性稀释剂之外， 组合物中还可含有辅助剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂，以及甜味剂、 矫味剂和香料。

本发明的用于非肠道给药的制剂包括灭菌的水基或非水溶液、悬浮 液或乳状液。非水溶剂或载液的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油(如 橄榄油和玉米油)、明胶和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。这些剂型 中还可含有辅助剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。或者是，可以 采用将药物包封或不包封在可降解的微球(例如含聚(DL-丙交酯- 乙交酯)的微球)中进行肌内、动脉内或皮下储存注射来实现延长的药 物持久释放。为增进剂型的方便性，可以采用腹膜内植入储器和隔膜， 例如可自Pharmacia得到的Percuseal体系。通过使用注射笔(例如 NoroPen或Q-pen)或无针喷射注射器(例如Bioject，Mediject或 Becton Dickinson的产品)也可以提高方便性和患者的顺应性。使用可 植入的泵以通过导管向滑液间隙中释放药物还可以实现持续的零级或其 它准确控制的释放，例如脉动式释放。其实例包括皮下植入可自ALZA 得到的渗透泵，例如ALZET渗透泵。

经鼻或舌下给药的组合物也用本领域熟知的标准赋形剂制备。

用于直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，其中除活性物质外，还 可含有赋形剂如可可脂或栓剂蜡。

本发明化合物可以通过加入本领域技术人员熟知的各种治疗上惰性 的无机或有机载体制成上面列出的制剂。这些载体的实例包括但不限 于：乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、植物油、蜡、脂肪、多元醇如 聚乙二醇、水、蔗糖、醇类、甘油等。制剂可以用例如通过阻留细菌的 滤器过滤，向组合物中加入灭菌剂，辐照该组合物，或将组合物加热等 方式灭菌。也可以将其制成无菌的固体组合物，它可在使用前即刻溶在 无菌的水或某些其它的可注射的无菌介质中。在需要促进制剂稳定或提 高活性成分的生物利用度或者要形成一种在口服时有可接受的风味或气 味的制剂时，也可以加入各种防腐剂、乳化剂、分散剂、矫味剂、润湿 剂、抗氧化剂、甜味剂、着色剂、稳定剂、盐、缓冲剂等。

要使用的药物组合物的数量将取决于服药者和所治疗的病症。所需 的数量可以用本领域技术人员已知的规定不用很复杂的实验即可测定。 或者是，所需的数量可以根据所确定的为治疗病症所必须抑制的目标受 体的数量来计算。活性成分的有效数量通常是每kg体重0.0001-100mg。

本发明的治疗方法不限于施用上述药物组合物。相反，这一治疗方 案可以与糖尿病(I型和II型)和在糖尿病患者中有时发现的其它病症 的常规治疗结合使用。例如，治疗时可与施药配合采用：(a)节食和 锻炼；(b)胰岛素，或用于治疗酮酸中毒的其它药物；(c)用于治 疗高脂血症的其它任何药物，如洛伐他汀或治疗心血管病的药物，如依 那普利；(d)用于治疗糖尿病综合症的药物，如依帕司他和(e)减 轻体重的药物，例如右芬氟拉明。

本发明的胰高血糖素拮抗剂不仅可用于治疗上述的病理生理症状， 而且也有其它应用，例如作为诊断剂。例如，这些化合物可以对人类在 禁食状态下体内用药，作为直接确定是否胰高血糖素在起作用的诊断工 具。可以测定用药前后的血清样品的葡萄糖含量；将各样品中血糖含量 进行比较是直接确定患者胰高血糖素受体调节肝糖输出能力的一种方 法。或者是，本发明化合物可用于发现新的胰高血糖素拮抗剂。例如， 一种使用式(IC)化合物的放射性标记衍生物(如3H)的结合性试验 可用于鉴定与胰高血糖素受体竞争性结合的新化合物。这种测定可用于 鉴定结构上新的拮抗剂，它们可能在易于化学改性、选择性和口服生动 利用度方面具有优点。

根据各种取代基的本质，本发明化合物可以在分子上含有不对称中 心。每个这种不对称中心将产生两种光学异构体。在某些情形，不对称 性也可能由于连接特定化合物两个芳香环的中心键的受阻转动而产生。 例如，对于某些式(IC)化合物，其中Ar代表取代的苯基，根据取代 的图像，由于围绕中心的芳基-芳基键的旋转受阻而存在另外的异构 体。

由于不对称中心或由于上述受阻转动而产生的所有各种异构体，无 论是分离的、纯的或部分纯化的异构体或其外消旋混合物，均包括在本 发明的范围内。在R3为1-羟乙基的式(IC)化合物的情形，已发现 其中羟基取代基如式IC所示位于结构平面之上的异构体活性更强，因此 比羟基取代基位于结构平面之下的化合物更为优越。 这里采用的命名的代表性实例给出如下： 2，6-二甲基-3-羟甲基-4-(3-溴苯基)-5-异丁基吡啶

3，5-二叔丁基-2-(苯硫基)甲基-6-羟甲基-3′，5′-二氯 -1，1 ′-联苯

本发明式(IC)化合物按以下反应方案制备。

式(IC)的苯基吡啶化合物(X＝N)如方案1所示，由普通中 间体6用熟知的Hantzsch吡啶合成法制备(Stout，D.M；Myers，A.I. Chem.Rev.(化学评论)1982，223)。

方案1

酮酯1-(商品或根据Deslongchamps，Synth.Comm.(合成通讯)， 1976，6，169制备)在与水能形成共沸物的惰性溶剂如环己烷中用铵 盐如乙酸铵处理，得到烯胺2。随后用酮酯3(可以与酮酯1相同或不 同)和芳香醛在极性溶剂如乙醇中处理化合物2，以得到二氢吡啶5。 在Hantzsch吡啶合成期间可能需要对醛4上的某些取代基加以保护。关 于合适保护基的说明可在Protective Groups in Organic Synthesis (有机合成中的保护基)，第二版，T.W.Green，John Wiley & Sons， New York，1991中找到。例如，用2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌 (DDQ)在溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)中，或用硝酸高铈铵(CAN) 在溶剂混合物(如丙酮水溶液)中处理5，得到中间体6。采用快速层 析法在硅胶上层析，分离出不想要的副产物并实现中间体的纯化(Still， W.C.；Khan，M.，Mitra，A.，J.Org.Chem.(有机化学杂志)，1978，43， 2923)。

式(IC)的R1a和R1b相同的中间体6的另一种Hantzsch吡啶合成 可按照方案2的Chucholowski的方法(美国专利4,950,675)完成。将 两当量的酮酯1与氢氧化铵和醛4在极性溶剂如甲醇中加热，直接得到 二氢吡啶5。按照在方案1中所述的步骤将化合物5氧化成吡啶6。

方案2

在方案3中叙述了另一种供选择的中间体6的Hantzsch吡啶合成 法。酮酯1在不加溶剂下用催化剂如乙酸和吡啶处理与醛4缩合，得到 得到中间体7。7与酮酯3在碱(如甲醇钠)存在下于极性溶剂如甲醇 中反应，得到二酮8。通过在极性溶剂如乙酸中用铵盐(如乙酸铵)处 理使8环化，得到前述的二氢吡啶5(方案1)，它再按照方案1中所述 步骤氧化成吡啶6。

方案3

其中R2是烷基、R3是羟甲基(IIa)的式(IC)的芳基吡啶衍生 物的合成如方案4中所述。

方案4

在惰性溶剂如四氢呋喃(THF)或乙醚(Et2O)中，化学还原剂如 二(2-甲氧乙氧基)氢化铝钠(Red-Al)可以使吡啶二酯6单还原， 形成醇9。氧化剂如氯铬酸吡啶鎓(PCC)在溶剂如CH2Cl2中将化合物 9转化成醛10。与化合物10和内鎓盐11a在惰性溶剂如THF或Et2O中 的Wittig反应，得到烯烃12，常常但不总是以E和Z异构体的混合物形 式存在。试验11a是由烷基三苯基鏻盐(其中烷基可以含一个杂原子) 和合适的碱(如丁基锂或氨基化钠)按照已知方法(Maercker，A.在 Organic Reactions(有机反应)第14卷，Wiley，New York，1965， 第3章)制备。烯烃12依次用还原剂如氢化铝锂(LAH)在惰性溶剂 (如THF或Et2O)中，和用氢在金属催化剂(如钯/碳)存在下于极性 溶剂(如乙醇)中处理，得到式IIa化合物。在某些这类化合物中，R2 可能包括诸如醇、乙酸酯、酯、羧酸和酰胺等取代基。这些产物可以通 过方案4的步骤使用或不用合适的保护基直接得到，或者利用与本领域 技术人员熟悉的另外步骤得到。例如，用标准的氧化方法，如Eisenbraun 所述的方法(Eisenbraun，E J.Org.Syn.Coll.(有机化学论文集)， 1973，5，310)，可以将伯醇转化成羧酸。

如果Wittig反应是用甲氧基甲基三苯鏻作为内鎓盐(11b)进行， 随后用酸(如盐酸)处理，则得到同系物醛13。也可以进行另一种Wittig 反应以得到烯烃14(方案5)。这种已知步骤(Wittig，G.；Walter，B.； Kruck，K.H.Chem.Ber(化学学报)，1962，2514)使得有可能合成 烷基链(R2)加长的式IIa类似物，由于所需的烷基三苯鏻盐不易得到， 它可能无法用通常的Wittig反应得到。

式IIa化合物用方案4中所述的方法氧化得到的中间体，可以转化成 在吡啶环与羟基之间含有-CH2-CH2-键的式IIa化合物的同系物 (IIb)。

方案5

在方案6中概述了式(IC)芳基吡啶衍生物的合成，其中R2是含 杂原子(如硫)的烷基，R3是羟甲基(IIIa和IIIb)。通过在惰性溶剂 中用合适的试剂如二溴三苯基磷烷处理，将醇9转化成烷基卤化物15。 用硫醇和碱(如N-甲基吗啉)在惰性溶剂中处理15，得到中间体16。 化合物16的硫原子可以用几种已知方法中的任何一种氧化(n＝1或 2)。例如，可以用氧化剂如间氯过苯甲酸在溶剂(如CH2Cl2)中完成 对16(其中n＝0)的处理。化学还原剂如氢化铝锂(LAH)在惰性 溶剂(如四氢呋喃或乙醚)中可以将酯16还原成化合物IIIa。中间体15 也可按照方案6中概述的方法与醇反应，得到式IIIc化合物。

方案6

方案7中概述了式(IC)芳基吡啶衍生物的合成，其中R2是含有 一个杂原子(例如氮)的烷基，R3是羟甲基(IVa)。用伯胺或仲胺在 惰性溶剂中处理15生成中间体17。化学还原剂如氢化铝锂在惰性溶剂 (如四氢呋喃或乙醚)中可以将酯17还原成式IVa化合物。用方案4中 概述的方法还原醛13得到一种中间体。它可以转化成在吡啶环和硫或氮 取代基之间含有-CH2-CH2-键的式IIIa和IVa化合物的同系物(IIIa 和IVb)。

方案7

方案8中概述了式(IC)的芳基吡啶衍生物的合成，其中R2是烷 基，R3是1-羟乙基(Va)。使用氧化剂如氯铬酸吡啶鎓(PCC)将 式II化合物转化成醛18。用有机金属试剂如甲基溴化镁或甲基锂在惰性 溶剂如THF或乙醚中处理18，得到式Va的外消旋化合物。用经典方法 将外消旋物Va拆解，得到式Vb的手性1-羟乙基芳基吡啶衍生物。例 如，可以通过形成外消旋化合物与旋光试剂如α-甲氧基-α-(三氟 甲基)苯乙酸形成非对映的加成物来实现拆解(Dale，J.A.Dull，D.L.； Mosher，H.S.J.Org.Chem(有机化学杂志)，1969，34，2543)。 或者是，利用在手性固相上的HPLC实现对映体的分离。绝对立体化学 结构的测定可以用本领域技术人员熟悉的许多方式完成，包括对合适的 晶态衍生物如Mosher酯的X射线分析。

方案8

式Vb的芳基吡啶衍生物的另一种合成方法是用甲基甲苯甲酰基亚 砜的阴离子19处理醛18以得到醇20的非对映异构混合物，其情形如方 案9中所示(Blase，F.R.；Le H.Tet.Lett.(四面体快报)1995，36， 4559)。该非对映异构体用快速层析法分离，并分别在乙醇中用Raney 镍和氢处理以得到式Vb化合物的纯对映体(对映体过量＞99％)。或者 是，用以下的两步步骤代替层析步骤：(1)用二氧化锰在惰性溶剂中 将混合物20氧化，随后(2)用化学还原剂如LAH将酮还原，得到对 映异构上纯的醇21。用Raney镍和氢在极性溶液中处理21，得到式Vb 化合物的纯对映体(＞99％e.e.)。

方案9

方案10列出了式Vb芳基吡啶衍生物的另一种优选的对映选择性合 成。用氧化剂如氯铬酸吡啶鎓(PCC)处理式Va化合物的外消旋混合 物，得到酮22。用LAH和N-甲基麻黄碱的配合物(Kawasaki，M；Susuki， Y.；Terashima，S.Chem.Lett.(化学快报)1984，239)将22在惰性溶 剂中还原，得到对映体过量为95％的式Vb的醇。

方案10

方案11中叙述了式(IC)芳基吡啶衍生物的合成，其中R2是烷基， R3是1，2-二羟基烷基(VI)。甲基三苯鏻盐在惰性溶剂中用合适的碱 如丁基锂处理并与中间体18反应以得到烯烃23。用合适的氧化剂如四 氧化锇在极性溶剂如吡啶中处理化合物23，得到式VI化合物。

方案11

方案12中说明了式(IC)的芳基吡啶衍生物的合成，其中R2和 R1b合在一起形成一个亚烷基桥键，R3是羟甲基(VIIa)。酮酯1用芳 香醛和催化剂(如乙酸和哌啶)在乙醇中处理，得到α，β-不饱和酮酯 24。用环酮25和碱(如二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂)在惰性溶剂如 THF中处理24，得到一种中间体，再用乙酸铵和乙酸铜在乙酸中处理， 得到吡啶26。化学还原剂将酯26还原成式VIIa的类似物。可以理解， 按照方案8中所述的步骤，可以用这些类似物作为中间体生成新的式 (IC)衍生物，其中R2和R1b合在一起，而R3是1-羟基乙基(VIIb)。

方案12

方案13说明了其中R1b是CH2OH的式IIa的芳基吡啶衍生物的合 成。醇27(芳基吡啶IId，其中R1b是CH3)用三烷基氯硅烷(如叔丁 基二苯基氯硅烷)和碱处理，得到甲硅烷基醚28。化合物28用间氯过 苯甲酸在惰性溶剂(如氯仿)中处理，得到N-氧化物29。该N-氧 化物用乙酸酐处理，得到乙酸吡啶30。用甲醇水溶液在碳酸钾存在下处 理30，得到醇31。此甲硅烷基醚用四丁基氟化铵在THF中裂解，得到 芳基吡啶衍生物32。

方案13

方案14说明了其中R1b是-CH2NR4R5的芳基吡啶衍生物Xa的合 成。醇31按方案4中所述氧化，得到醛33。在Lewis酸(如氯化锌) 和还原剂(如氰基硼氢化物)存在下用胺处理该醛，得到胺34。按方案 13中所述将醇去保护，得到芳基吡啶衍生物Xa。

方案14

方案15列出了另一种合成胺34的方法。吡啶N-氧化物29用磷酰 氯和碱(如三乙胺)在二氯甲烷中处理，得到氯甲基吡啶35。该氯化物 用胺处理，得到胺34。

方案15

方案16说明了其中R1b是-CH＝CHR的芳基吡啶衍生物Xb的合 成。醇31按方案6中所述转化成相应的溴化物。用亚磷酸钠在苯中处理 36，得到膦酸酯37。该膦酸酯依次用碱(如氢化钠)和醛处理，得到烯 烃38。按照所述将醇去保护，得到芳基吡啶Xb。

方案16

方案17列出了烯烃38的另一种合成方法。醛33按方案4中所述用一 种内鎓盐处理，得到烯烃38。

方案17

方案18说明了其中R1b是-CH2CH2R的芳基吡啶衍生物Xc的合 成。烯烃Xb按方案4中所述加氢，得到烷烃Xc。

方案18 方案19中说明了其中R1b是-CH(OH)R的芳基吡啶衍生物Xd的合 成。醛33在惰性溶剂(如THF)中用Grignard试剂处理，得到醇39。 将该醇按照所述去保护，得到芳基吡啶衍生物Xd。

方案19

方案20说明了其中R1b是-COR的芳基吡啶衍生物Xe的合成。醇 39按方案4中所述氧化，得到酮40。将醇按照所述去保护，得到芳基吡 啶衍生物Xe。

方案20

方案21说明了其中R1b是-C(OH)RR′的芳基吡啶衍生物Xf的合 成。酮40按方案19中所述进行Grignard加成，得到醇41。将醇按照所述 去保护，得到芳基吡啶衍生物Xf。

方案21

方案22说明了其中R1b是-C(OR4)RR′的芳基吡啶衍生物Xg的合 成。用碱(例如氢化钠)和酰化剂在THF中处理醇41，得到醚42。将 醇按照所述去保护，得到芳基吡啶衍生物Xg。

方案22

式(IC)中描述的联苯类似物(X＝C-R8，其中R8是氢)用 Fey等在美国专利5,138,090中所述方法制备。该合成的关键步骤是芳基 钯二聚物与芳基Grignard试剂的偶合(方案23)。

方案23

方案24示出了此方法的一个特殊实例。二醇43(按照Fey等在美 国专利5,138,090中的步骤制备)用(2-甲氧基)乙氧甲基氯和二异 丙基乙胺在CH2Cl2溶剂中处理，得到甲氧乙氧基甲基(MEM)醚44。 44的剩余的醇按照方案4中所述氧化，得到醛45。该醛用苯胺在催化数 量的对甲苯磺酸(pTSA)和分子筛存在下在甲苯溶剂处理，得到亚胺 46。该亚胺在乙酸溶剂中用乙酸钯处理时转化成钯二聚物47。在苯溶剂 中用三苯膦、4-氯苯基溴化镁(由1-溴-4-氟苯和金属镁制备) 和盐酸水溶液依次处理47，得到联苯48。将联苯48的醛部分用方案4 中所述的方法转化成戊基。MEM醚50在乙腈溶剂中用三甲基氯硅烷和 碘化钠处理，随后在DMF溶剂中用乙酸钠处理，得到乙酸酯51。该乙 酸酯在甲醇溶剂中用氢氧化钾皂化，得到醇52。按方案8中所述将羟甲 基联苯52转化成外消旋的羟乙基联苯54。

方案24

式(IC)联苯的另一种合成方法是用一种适当官能化的苯衍生物57 (其中X可以是三氟甲磺酸基、甲氧基、溴或碘)与芳基金属试剂ArMYn(其中M可以是B、Sn或Mg，Y是一个配体)偶合。

方案25

这种联芳基偶合的一个实例是Suzuki反应(Miyaura，N.，Yanagi，T.， Suzuki，A.，Synth.Comm.(合成通讯)1981，11，513-519；Oh-e， T.，Miyaura，N.，Suzuki，A.，J.Org.Chem.(有机化学杂志)1993，58， 2201-2208)，在该反应中使苯衍生物58(其中X可以是三氟甲磺酸 基、溴或碘)与一种芳基硼酸偶合(方案26)。

方案26

所需要的芳基硼酸60可以通过芳基卤化物59(X＝Br或I)与镁 金属、烃基硼酸酯和盐酸的接续反应制备。

方案27

方案28列出了用Suzuki反应合成联苯类似物的一个具体实例。酚 61在二甲基甲酰胺溶剂中顺序地用氢化钠和烯丙基溴处理，得到烯丙基 醚62。该烯丙基醚进行Claisen重排，得到酚63。该酚在CH2Cl2溶剂 中用三氟甲磺酸酐和吡啶处理，得到三氟甲磺酸酯64。用4-氟苯基硼 酸、四(三苯膦)钯(O)、磷酸钾和溴化钾在1，4-二噁烷中处理，得 到联苯65。按方案4中所述催化加氢，并将酮在THF溶剂中用氢化铝 锂还原，得到所要的联苯类似物67。

方案28

另一种合成I型联苯的方法是在催化数量甲醇钠存在下于甲醇溶剂 中用二酮将酮二酯68环芳香化，得到酚69。然后按方案28中所述用芳 基硼酸将酚偶合，得到联苯基二酯70。然后按方案4、8和10中所述 将二酯转化，得到带有所要的R2和R3基团的类似物。

方案29

方案30中列出了另一种将酚69转化成联苯70的方法。用硫酸二甲 酯和碱(如碳酸钾)处理该酚，得到甲醚71。用芳基Grignard试剂处理 该醚，得到联苯70。

方案30

二酯70可以用方案31中所示的另一种方法进一步转化成带有所要的 R2和R3基的类似物。化学还原剂如二(2-甲氧乙氧基)氢化铝钠( Red-Al)可以使二酯70单还原成醇72。醇72可以用碱(如氢化钠)在DMF 中处理与聚合物载体如Wang树脂结合，形成中间体73。中间体73的 酯基可以在一个两步法中转化成烷基卤化物；73用还原剂如LAH处 理，然后用三溴化磷处理，得到化合物74。烷基卤化物74用烷基硫醇 和碱(如N-甲基吗啉)处理，然后用TFA裂解和聚合树脂结合的醚键， 得到醇75。

方案31

应该理解，某些式(IC)化合物的合成可能在步骤中的不同阶段需 要使用保护基。它们在随后的步骤中除掉。例如，O-苄基醚保护基的 去除是在极性溶剂如乙醇中于金属催化剂(如钯/碳)存在下用氢处理来 进行。甲硅烷基醚保护基的去除是在溶剂如THF中用氟化物盐(例如四 丁基氟化铵)处理进行。去除可能存在的其它保护基所需的条件可以在 有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)第二 版，T.W.Greene，John Wiley & Sons，New York，1991中找到。

上述反应方案各步骤的进行顺序并不总很重要，本领域技术人员了 解如何改变反应顺序以促进反应或避免不想要的反应产物。

提供以下的实施例只是为了进一步示例说明，而不是对所公开的发 明的限制。

实施例1 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-苯基吡啶 步骤A：3-氨基-4-甲基-2-戊烯酸，乙酯

向100g(0.63mol)异丁酰乙酸乙酯中加入乙酸铵(68.2g， 0.89mol)、环己烷(230ml)和异丙醇(74ml)。将混合物在氩气氛 下用Dean-Stark分水器加热回流。2小时后向反应物中加入第二份乙酸 铵(14.6g，0.19mol)。将反应混合物加热回流12小时，然后冷却至 室温。在Dean-Stark分水器中收集总计～30ml水。用冰浴将反应物冷 却到10℃，然后逐滴加入氢氧化铵(63ml)。分离出有机层，用硫酸 钠干燥，过滤，浓缩成黄色油状物。粗产物(90.9g，0.58mol，92％) 不经任何进一步纯化，直接用于下一步骤。 步骤B：1，4-二氢-2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-3，5- 吡啶二羧酸二乙酯

向3-氨基-4-甲基戊-2-烯酸乙酯(步骤A)(90g，57mmol) 中加入异丁酰乙酸乙酯(90g，57mmol)和4-氟苯甲醛(61.4ml， 0.57mmol)。将混合物在氩气下于130℃加热26小时(小心：几小时 后检查回流冷凝器，因为过剩的乙酸铵会堵塞冷凝器)。令反应混合物 冷却至室温，放置结晶4天。抽气过滤收集固体(46.9g，116mmol，20 ％)，不经纯化直接用于下一步骤。 步骤C：2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-3，5-吡啶二羧酸二 乙酯

在氩气下向步骤B中得到的中间体(33g，82mmol)在二氯甲烷 (400ml)中的溶液加入2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(DDQ，20.5g， 90mmol)，将混合物搅拌2小时。停止搅拌令沉淀物沉降。滤出沉淀， 用二氯甲烷洗(3×30ml)并倾析。将滤液浓缩得到褐色固体，经快速 层析(二氯甲烷/己烷的6/4混合物)后得到纯的白色固体(25.8g， 64.3mmol，78％)。 1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.28(m，2H)，7.06(m，2H)，4.03(q，J＝7.0Hz，4H)， 3.11(七重峰J＝6.6Hz，2H)，1.32(d，J＝6.5Hz，12H)，0.979(t，J＝3.3Hz，6H)，FAB- MS：理论值(C23H28NO4F)401，实验值402(M＋H)。元素分析理论值 C23H28NO4F：C，68.64；H，7.24；N，3.48；F，4.72。实验值：C，69.12；H， 6.98；N，3.42；F，4.96。mp72-74℃。Rf＝0.4(10％乙酸乙酯/己烷)。 步骤D：2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-3-吡 啶羧酸乙酯

在0℃和氩气下，向步骤C得到的中间体(23.4g，58.3mmol)在无 水四氢呋喃(300ml)中的溶液里于20分钟内通过注射器在搅拌下加入 3.4M的二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠甲苯溶液(Red-Al)(61ml， 204mmol，65％重量的甲苯溶液)。反应混合物在室温下搅拌7小时， 然后再次冷却到0℃，小心地滴加水使反应停止。从形成的固体上倾析 出溶液，减压除去溶剂。残余物以阶式梯度进行快速层析(300g硅胶)。 用5％乙醚/己烷洗脱得到6.6g(16.4mmol，28％)回收的起始物，用 40％乙醚/己烷洗脱得到所要的产物，为黄色蜡状固体(14g，39mmol， 67％)1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ7.27(m，2H)，7.10(m，2H)，4.46(d，J＝5.2Hz，2H)，3.98(q，J ＝7Hz，2H)，3.48(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.05(sept，J＝6.6Hz，1H)，1.32(t，J＝6.6 Hz，12H)，0.97(t，J＝7Hz，3H)。FAB-MS：理论值(C21H26FNO3)359，实验 值360(M＋H)。Rf＝0.2(20％乙酸乙酯/己烷)。 步骤E：5-乙氧羰基-2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-3- 吡啶甲醛

向步骤D中得到的中间体(13g，36mmol)在二氯甲烷(1L)中 的溶液加入Brockman I中性氧化铝(7.4g，72mmol)。在室温下搅拌 该悬浮液并用氯铬酸吡啶鎓(PCC)(16g，72mmol)分三批进行处理。 将悬浮液在室温下搅拌1小时后倒入1∶1的乙醚/己烷(1L)中，经硅 胶垫层过滤，用乙醚洗该垫层(500ml)，将合并的洗脱液浓缩，得到 慢慢固化的粘稠油状物(12.8g，35.9mmol，99％)：Rf＝0.31(10 ％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ9.85(s，1H)，7.27(m，2H)，7.13(m，2H)，4.04(q，J＝7Hz，2H)，3.88 (sept，J＝6.6Hz，1H)，3.12(sept，J＝6.6Hz，1H)，1.33(t，J＝6.6Hz，12H)，1.00(t，J＝ 7Hz，3H)。EI-MS理论值(C21H24FNO3)357，实验值358(M＋H)。元素分 析理论值C21H24FNO3：C，70.57；H，6.77；N，3.92。实验值：C，70.62；H， 6.78；N，3.84。 步骤F：2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-5-(1-戊烯基) -3-吡啶羧酸乙酯

在-78℃和氩气下将丁基三苯基溴化鏻(2.7g，6.76mmol)搅拌悬浮 在75ml THF中，逐滴加入1.6M的正丁基锂/己烷溶液(4.2ml， 6.76mmol)。令反应混合物升温至0℃，在该温度下搅拌1.5小时。将 形成的色彩鲜明的溶液再次冷却到-78℃，逐滴加入步骤E中得到的中 间体(2g，5.60mmol)在THF(20ml)中的溶液进行处理。将反应混 合物在0℃下搅拌1小时，然后加入5ml水使反应停止。减压除去THF， 残余物分配在乙醚(200ml)和水(50ml)之中。有机层用盐水(50ml) 洗，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶进行快速层析(5％乙醚/己烷)， 得到粘稠油状物(2g，5mmol，90％)(E，Z混合物)。

                           1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.14(m，2H)，7.02(m， 2h)，6.10(dt，J＝1.8，11.4Hz，0.4H)，6.04(dt，J＝1.5，16.2Hz，0.6H)，5.48(dt，J＝7， 11.4Hz，0.4H)，5.33(dt，J＝7，16.2Hz，0.6H)，4.00(q，J＝7Hz，0.8H)，3.98(q，J＝7 Hz，1.2H)，3.39(sept，J＝6.6Hz，0.6H)，3.27(sept，J＝6.6Hz，0.4H)，3.06(m，1H)， 1.95(dq，J＝1.5，7Hz，1H)，1.26(m，13H)，1.19(m，2H)，0.97(t，J＝7HZ，3H)，0.77 (t，J＝7Hz，1.2H)，0.76(t，J＝7Hz，1.8H)。EI-MS理论值(C25H32FNO2)397， 实验值397(M+)。Rf＝0.5(10％乙酸乙酯/己烷)。 步骤G：2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(1 -戊烯基)吡啶

将步骤F中得到的中间体(2g，5.03mmol)于氩气下溶在无水THF (100ml)，在室温下逐滴加入氢化铝锂(1.0M THF溶液，10ml， 10mmol)进行处理。将反应混合物回流1小时，冷却到室温，加入0.38ml 水、0.38ml 20％NaOH水溶液和1.1ml水使反应停止。形成的悬浮液 经过硅藻土滤层过滤，将滤液浓缩，经硅胶层析纯化(5％乙酸乙酯/己 烷)，得到白色泡沫状产物(1.42g，4.0mmol，80％)。Rf＝0.2(10 ％乙酸乙酯/己烷)。 步骤H：2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-戊 基吡啶

将步骤G中得到的中间体于氩气下溶在无水乙醇(50ml)中，用 10钯/炭(140mg，0.1当量)处理，随后在氢气氛下搅拌2小时。在用氩 气吹洗系统后，经过硅藻土垫层过滤出催化剂。去除溶剂，将产物减压 干燥，得到白色固体标题化合物(1.4g，3.9mmol，98％)。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.15(m，4H)， 4.33(d，J＝4.4Hz，2H)，3.41(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.23(sept，J＝6.6Hz，1H)，2.26 (m，2H)，1.33(d，J＝6.6Hz，6H)，1.30(d，J＝6.6Hz，6H)，1.27(m，2H)，1.13(m，5 H)，0.79(t，J＝6.6Hz，3H)。FAB-MS：理论值(C23H32FNO)357，实验值358 (M＋H)。元素分析理论值C23H32FNO：C，77.27；H，9.02；N，3.92。实验 值：C，77.46；H，8.95；N，3.78。Rf＝0.3(20％乙酸乙酯/己烷)。mp 100-101℃。 实施例2 2，6-二甲基-3-羟甲基-4-苯基-5-(2-甲基-1-丙烯基) 吡啶

此标题化合物根据实施例1步骤A-G中所述方法，由乙酰乙酸乙 酯、苯甲醛和异丙基三苯基碘化鏻制得。

                     1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.34(m，3H)，7.10(m，2 H)，5.70(s，1H)，4.42(s，2H)，2.69(s，3H)，2.43(s，3H)，1.60(s，3H)，1.35(s，3H). EI-MS理论值(C18H21NO)267，实验值267(M+)。mp48-50℃。Rf＝0.3 (90％乙酸乙酯/己烷)。 实施例3 2，6-二甲基-3-羟甲基-4-苯基-5-(1-戊烯基)吡啶

此标题化合物根据实施例1步骤A-G中所述方法由乙酰乙酸乙 酯、苯甲醛和丁基三苯基溴化鏻制得。所得产物是3∶1的反式∶顺式异构 体的混合物；胶状油。

                 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.37(m，3H)，7.12(m，2H)， 5.94(m，1H)，5.40(m，1H)，4.41(bs，2H)，2.71&2.68(2s，3H)，2.57 & 2.46(2s，3H)， 1.91&1.69(2q，J＝7Hz，2H)，1.52(bs，1H)，1.19(m，2H)，0.77(m，3H)，EI-MS： 理论值(C19H23NO)281，实验值281。Rf＝0.4(90％乙酸乙酯/己烷)。

实施例4 2，6-二甲基-3-羟甲基-4-苯基-5-戊基吡啶

此标题化合物由2，6-二甲基-3-羟甲基-4-苯基-5-(1 -戊烯基)吡啶(实施例3)根据实施例1步骤H中所述方法制备。

                1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.42(m，3H)，7.15(m，2H)，4.33 (s，2H)，2.65(s，3H)，2.56(s，3H)，2.27(m，2H)，1.29(m，2H)，1.11(m，4H)，0.76(t，J ＝7Hz，3H)。EI-MS：理论值(C19H25NO)283，实验值283(M+)。元素分 析理论值C19H25NO：C，80.52；H，8.89；N，4.94。实验值：C，80.39；H， 8.85；N，4.85。mp99-100℃。Rf＝0.3(90％乙酸乙酯/己烷)。 实施例5 2，6-二乙基-3-羟甲基-4-苯基-5-(2-甲基-1-丙烯基) 吡啶

此标题化合物由丙酰乙酸乙酯、苯甲醛和异丙基三苯基碘化鏻按照 实施例1步骤A-G中所述方法制备。

        1HNMR(300MHz，CDCl3)；δ7.34(m，3H)，7.11(m，2H)，5.76(s，1H)， 4.44(d，J＝5.5Hz，2H)，3.01(q，J＝7.4Hz，2H)，2.75(q，J＝7.4Hz，2H)，1.58(s，3 H)，1.35(m，7H)，1.21(t，7.4Hz，3H)。FAB-MS：理论值(C20H25NO)295， 实验值296(M＋H)。化学分析理论值C20H25NO：C，81.31；H，8.53；N， 4.74。实验值：C，81.03；H，8.55；N，4.65。mp103-104℃。Rf＝0.4(50 ％乙酸乙酯/己烷)。

实施例6 2，6-二乙基-3-羟甲基-4-苯基-5-(1-戊烯基)吡啶

此标题化合物由丙酰乙酸乙酯、苯甲醛和丁基三苯基溴化鏻按照实 施例1步骤A-G中所述方法制备。得到的产物为6∶4的顺式∶反式 异构体混合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.36(m，3H)，7.14 (m，2H)，6.00(m，1H)，5.37(m，1H)，4.42(m，2H)，2.90(m，4H)，1.89&1.67(2q，J＝ 7Hz，2H)，1.25(m，9H)，0.76(m，3H)。FAB-MS：理论值(C21H27NO)309， 实验值310(M＋H)；元素分析理论值C21H27NO：C，81.51；H，8.79；N， 4.53。实验值：C，81.95；H，8.90；N，4.45。mp74-76℃。Rf＝0.5(50 ％乙酸乙酯/己烷)。

实施例7 2，6-二乙基-3-羟甲基-4-苯基-5-戊基吡啶

此标题化合物由2，6-二乙基-3-羟甲基-4-戊基-5-(1 -戊烯基)吡啶(实施例6)按照实施例1步骤H中所述方法制备。

               1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.42(m，3H)，7.18(m，2H)，4.34 (d，J＝6Hz，2H)，2.96(q，J＝7.7Hz，2H)，2.84(q，J＝7.7Hz，2H)，2.28(m，2H)，1.34 (m，9H)，109(m，4H)，0.76(t，J＝7Hz，3H)。FAB-MS：理论值(C21H29NO) 311，实验值312(M＋H)。mp76-77℃。Rf＝0.5(50％乙酸乙酯/己 烷)。

实施例8 2，6-二乙基-3-羟甲基-4-苯基-5-(1-乙烯基)吡啶

此标题化合物由丙酰基乙酸乙酯、苯甲醛和甲基三苯基溴化鏻/氨基 化钠按照实施例1步骤A-G中所述方法制备。1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ7.40(m，3H)，7.20(m，2H)，6.36(dd，J＝11，18Hz，1H)，5.22(dd，J ＝11，2Hz，1H)，5.00(dd，J＝18，2Hz，1H)，4.41(d，J＝6Hz，2H)，2.96(m，4H)， 1.35(m，7H)。FAB-MS：理论值(C18H21NO)267，实验值268(M＋H)。元 素分析理论值C18H21NO：C，80.86； H，7.92；N，5.24。实验值：C，80.65； H，8.06；N，5.09。mp84-85℃。Rf＝0.4(50％乙酸乙酯/己烷)。

实施例9 2，5，6-三乙基-3-羟甲基-4-苯基吡啶

此标题化合物由2，6-二乙基-3-羟甲基-4-苯基-5-(1 -乙烯基)吡啶(实施例8)按照实施例1步骤H中所述方法制备。

               1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.44(m，3H)，7.18(m，2H)，4.33 (d，J＝6Hz，2H)，2.97(q，J＝8Hz，2H)，2.86(q，J＝8Hz，2H)，2.36(q，J＝8Hz，2 H)，1.34(m，7H)，0.93(t，J＝8Hz，3H)。FAB-MS：理论值(C18H23NO)269， 实验值270(M＋H)。化学分析理论值C18H23NO：C，80.26；H，8.61；N， 5.20。实验值：C，79.70；H，8.54；N，5.08。mp100℃。Rf＝0.4(50 ％乙酸乙酯/己烷)。 实施例10 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-苯基-5-(1-戊烯基)吡啶

此标题化合物由异丁酰乙酸乙酯、苯甲醛和丁基三苯基溴化鏻按照 实施例1步骤A-G中所述方法制备。  1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.35 (m，3H)，7.14(m，2H)，5.99(m，1H)，5.35(m，1H)，4.41(m，2H)，3.36(m，2H)，1.89 &1.70(2q，J＝7Hz，2H)，1.24(m，15H)，0.80 & 0.72(2t，J＝7Hz，3H).FAB-MS： 理论值(C23H31NO)337，实验值338(M＋H)。元素分析理论值C23H31NO： C，81.85；H，9.26；N，4.15。实验值：C，81.88；H，9.22；N，3.93。mp67- 73℃。Rf＝0.1(10％乙酸乙酯/己烷)。

实施例11 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-苯基-5-(2-甲基-1-丙烯 基)吡啶

此标题化合物由异丁酰乙酸乙酯、苯甲醛和异丙基三苯基碘化鏻按 照实施例1步骤A-G中所述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.32 (m，3H)，7.11(m，2H)，5.75(s，1H)，4.43(bs，2H)，3.46(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.18 (sept，J＝6.6Hz，1H)，1.57(s，3H)，1.31(m，15H).FAB-MS：理论值 (C22H29NO)323，实验值324(M＋H)。元素分析理论值C22H29NO：C，81.69； H，9.04；N，4.33。实验值：C，81.59；H，8.94；N，4.29。mp93-95℃。Rf ＝0.1(10％乙酸乙酯/己烷)。

实施例12 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-苯基-5-(1-丙烯基)吡啶

此标题化合物由异丁酰乙酸乙酯、苯甲醛和乙基三苯基溴化鏻按照 实施例1步骤A-G中所述方法制备。得到的产物是1∶1的顺式∶反 式异构体的混合物，为胶状油。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.4(m，3 H)，7.2(m，2H)，6.0(m，1H)，5.5 & 5.4(2m，1H)，4.4(m，2H)，3.4&3.2(2m，2H)， 1.6(m，2H)，1.4(m，7H)，1.3(m，7H).FAB-MS：理论值(C21H27NO)309， 实验值310(M＋H)。元素分析理论值C21H27NO：C，81.53；H，9.98；N， 3.96。实验值：C，79.06；H，9.65；N，3.61。Rf＝0.4(20％乙酸乙酯/ 己烷)。

实施例13 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-苯基-5-(1-丁烯基)吡啶

此标题化合物由异丁酰乙酸乙酯、苯甲醛和丙基三苯基溴化鏻按照 实施例1步骤A-G中所述方法制备。得到的产物是反式∶顺式异构体 的1∶1混合物，为胶状油。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.4(m，3 H)，7.2(m，2H)，6.0(m，1H)，5.4(m，1H)，4.4(m，2H)，3.3(m，3H)，1.9 & 1.7 (2m，2H)，1.3(m，12H)，0.7(m，3H)。FAB-MS：理论值(C22H29NO)323，实 验值324(M＋H)。Rf＝0.4(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例14 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-苯基-5-戊基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-苯基-5-(1 -戊烯基)吡啶(实施例10)按照实施例1步骤H中所述方法制备。

                  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.41(m，3H)，7.18(m，2H)， 4.33(s，2H)，3.42(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.23(sept，J＝6.6Hz，1H)，2.26(m，2H)， 1.32(m，13H)，1.11(m，5H)，0.76(t，J＝7Hz，3H)。FAB(HR)-MS理论值 C23H33NO339.2640；实验值340.2640(M＋H)。mp81-82℃。Rf＝0.1 (10％乙酸乙酯/己烷)。 实施例15 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-苯基-5-(1-己烯基)吡啶

此标题化合物由异丁酰乙酸乙酯、苯甲醛和戊基三苯基溴化鏻按照 实施例1步骤A-G中所述方法制备。得到的产物是1∶1反式∶顺式 异构体混合物，为胶状油。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.35(m，3 H)，7.14(m，2H)，5.99(m，1H)，5.35(m，1H)，4.40(m，2H)，3.36(m，3H)， 1.92 & 1.70(2m，2H)，1.20(m，17H)，0.80(m，3H)。FAB-MS：理论值 (C24H33NO)351，实验值352(M＋H)。元素分析理论值C24H33NO：C， 82.00； H，9.46；N，3.98。实验值：C，81.58；H，9.50；N，4.62。Rf＝0.1(10 ％乙酸乙酯/己烷)。

实施例16 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-苯基-5-己基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-苯基-5-(1 -己烯基)吡啶(实施例15)按照实施例1步骤H中所述方法制备。

                1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.40(m，3H)，7.18(m，2H)，4.33 (d，J＝5Hz，2H)，3.42(septet，J＝7Hz，1H)，3.23(septet，)＝7Hz，1H)，2.26(m，2 H)，1.31(m，13H)，1.12(m，8H)，0.80(t，J＝7Hz，3H).FAB-MS：理论值 (C24H35NO)353，实验值354(M＋H)。元素分析理论值C24H35NO：C，81.53； H，9.98；N，3.96。实验值：C，79.06；H，9.65；N，3.61。mp71-72℃。 Rf＝0.1(10％乙酸乙酯/己烷)。 实施例17 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-苯基-5-丙基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-苯基-5-(1 -丙烯基)吡啶(实施例12)按照实施例1步骤H中所述方法制备。

                 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.41(m，3H)，7.17(m，2H)， 4.33(s，2H)，3.42(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.23(sept，J＝6.6 Hz，1H)，2.25(m，2H)， 1.33(d，J＝6.6Hz，6H)，1.30(d，J＝6.6Hz，6H)，1.27(m，2H)，1.20(m，1H)，0.74(t，J ＝7Hz，3H)。FAB-MS：理论值(C21H29NO)311，实验值312(M＋H)。元素 分析理论值C21H29NO：C，80.98；H，9.38；N，4.50。实验值：C，80.72；H， 9.47；N，4.38。mp89-90℃。Rf＝0.4(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例18 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-苯基-5-丁基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-苯基-5-(1 -丁烯基)吡啶(实施例13)按照实施例1步骤H中所述方法制备。

                 1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.41(m，3H)，7.17(m，2H)，4.33 (s，2H)，3.42(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.24(sept，J＝6.6Hz，1H)，2.28(m，2H)，1.33(d， J＝6.6Hz，6H)，1.31(d，J＝6.6Hz，6H)，1.28(m，2H)，1.14(m，3H)，0.71(t，J＝7Hz， 3H)。FAB-MS：理论值(C22H31NO)325，实验值326(M＋H)。元素分析理 论值C22H31NO：C，81.18；H，9.60；N，4.30。实验值：C，81.28；H，9.87；N， 4.07。mp83-84℃。Rf＝0.4(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例19 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(1-己烯基) 吡啶

此标题化合物由异丁酰乙酸乙酯、4-氟苯甲醛和戊基三苯基溴化 鏻按照实施例1步骤A-G中所述方法制备。得到的产物是6∶4的反式∶ 顺式异构体混合物，为胶状油。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.10(m，4 H)，5.98(m，1H)，5.42(dt，J＝7，11.4Hz，0.4H)，5.29(dt，J＝7，16.2Hz，0.6H)，4.40 (d，J＝5.5Hz，2H)，3.44(m，1H)，3.36(sept，J＝6.6Hz，0.6H)，3.24(sept，J＝6.6Hz， 0.4H)，1.94(m，1H)，1.36(m，6H)，1.23(m，8H)，1.12(m，4H)，0.82(m，3H).FAB- MS：理论值(C24H32FNO)369，实验值370(M＋H)。Rf＝0.4(20％乙 酸乙酯/己烷)。

实施例20 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(1-丁烯基) 吡啶

此标题化合物由异丁酰乙酸乙酯、4-氟苯甲醛和丙基三苯基溴化 鏻按照实施例1步骤A-G中所述方法制备。得到的产物是1∶1反式∶ 顺式异构体混合物，为胶状油。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.10(m，4 H)，5.97(m，1H)，5.39(dt，J＝7，11.4Hz，0.5H)，5.32(dt，J＝7，16.2Hz，0.5H)，4.41 (d，J＝5.5Hz，2H)，3.45(m，1H)，3.36(sept，J＝6.6Hz，0.5H)，3.24(sept，J＝6.6Hz， 0.5H)，1.95(m，1H)，1.70(m，1H)，1.35(d，J＝6.6Hz，3H)，1.34(d，J＝6.6Hz，3H)， 1.25(m，7H)，0.79(t，J＝7.5Hz，1.5H)，0.78(t，J＝7.5Hz，1.5H)。FAB-MS： 理论值(C22H28FNO)341，实验值342(M＋H)。Rf＝0.4(20％乙酸乙酯 /己烷)。

实施例21 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(1-丙烯基) 吡啶

此标题化合物由异丁酰乙酸乙酯、4-氟苯甲醛和乙基三苯基溴化 鏻按照实施例1步骤A-G中所述方法制备。得到的产物为1∶1反式∶ 顺式异构体混合物。

                        1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.11(m，4H)，6.04(d， J＝11.7Hz，0.5H)，5.96(d，J＝16.1Hz，0.5H)，5.53(m，0.5H)，5.33(m，0.5H)，4.41 (m，3H)，3.42(m，1.5H)，3.20(sept，J＝6.6Hz，0.5H)，1.61(d，J＝6Hz，2H)，1.3(m， 13H)。FAB-MS：理论值(C21H26FNO)327，实验值328(M＋H)。元素分 析理论值C21H26FNO：C，77.03；H，8.00；N，4.28。实验值：C，77.15；H， 8.07；N，4.11。mp46-47℃。Rf＝0.4(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例22 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-乙烯基吡啶

此标题化合物由异丁酰乙酸乙酯、4-氟苯甲醛和甲基三苯基溴化 鏻/氨基化钠按照实施例1步骤A-G中所述方法制备。1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ7.12(m，4H)，6.35(dd，J＝11.5，18Hz，1H)，5.24(dd，J＝1.5，11.4 Hz，1H)，4.97(dd，J＝1.5，18Hz，1H)，4.41(d，J＝5.5Hz，2H)，3.44(sept，J＝6.6Hz， 2H)，1.35(d，J＝6.6Hz，6H)，1.28(d，J＝6.6Hz，6H)，1.25(m，1H).FAB-MS： 理论值(C20H24FNO)313，实验值314(M＋H)。元素分析理论值 C20H24FNO：C，76.65；H，7.72；N，4.47。实验值：C，76.87；H，7.79；N， 4.33。mp119-120℃。Rf＝0.4(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例23 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-己基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基) -5-(1-己烯基)吡啶(实施例19)按照实施例1步骤H中所述方 法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.14(m，4H)，4.33 (s，2H)，3.41(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.23(sept，J＝6.6Hz，1H)，2.26(m，2H)，1.33(d， J＝6.6Hz，6H)，1.30(d，J＝6.6Hz，6H)，1.26(m，1H)，1.14(m，7H)，0.82(t，J＝7Hz， 3H)。FAB-MS：理论值(C24H34FNO)371，实验值372(M＋H)。mp93-95 ℃。Rf＝0.4(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例24 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-丁基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基) -5-(1-丁烯基)吡啶(实施例20)按照实施例1步骤H中所述方 法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.15(m，4H)，4.33 (d，J＝5.2Hz，2H)，3.41(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.23(sept，J＝6.6Hz，1H)，2.27(m，2 H)，1.34(d，J＝6.6Hz，6H)，1.30(d，J＝6.6Hz，6H)，1.27(m，1H)，1.16(m，3H)，0.73 (t，J＝7Hz，3H)。FAB-MS：理论值(C22H30FNO)343，实验值344 (M＋H)。元素分析理论值C22H30FNO：C，76.93；H，8.80；N，4.08。实验 值：C，76.93；H，8.70；N，3.96。mp45-50℃。Rf＝0.4(20％乙酸乙 酯/己烷)。

实施例25 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-丙基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基) -5-(1-丙烯基)吡啶(实施例21)按照实施例1步骤H中所述方 法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.15(m，4H)，4.33 (s，2H)，3.41(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.23(sept，J＝6.6Hz，1H)，2.25(m，2H)，1.33(d， J＝6.6Hz，6H)，1.30(d，J＝6.6Hz，6H)，1.27(m，1H)，1.19(m，1H)，0.76(t，J＝7Hz， 3H)。FAB-MS：理论值(C21H28FNO)329，实验值330(M＋H)。元素分析 理论值C21H28FNO：C，76.56；H，8.57；N，4.25。实验值：C，76.55；H，8.48； N，4.11。mp49-54℃。Rf＝0.4(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例26 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-乙基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基) -5-乙烯基吡啶(实施例22)按照实施例1步骤H中所述方法制备。

                              1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.15(m，4H)，4.33 (d，J＝3.6Hz，2H)，3.41(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.26(sept，J＝6.6Hz，1H)，2.34(q，J＝ 7.35Hz，2H)，1.33(d，J＝6.6Hz，6H)，1.31(d，J＝6.6Hz，6H)，1.19(m，1H)，0.93(t，J ＝7.35Hz，3H)。FAB-MS：理论值(C20H26FNO)315，实验值316(M＋H)。 元素分析理论值C20H26FNO：C，76.16；H，8.31；N，4.44。实验值：C， 75.74；H，8.50；N，4.27。mp126-129℃。Rf＝0.4(20％乙酸乙酯/己 烷)。

实施例27 (Z)-2，6-二异丁基3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(3 -甲基-1-丁烯基)吡啶

此标题化合物由异丁酰乙酸乙酯、4-氟苯甲醛和异丁基三苯基溴 化鏻按照实施例1步骤A-G中所述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.07(m，4H)，5.92(d，J＝10.7Hz，1H)，5.20(dd，J＝10.7，11.4Hz，1H)，4.42(bs，2 H)，3.45(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.30(sept，J＝6.6Hz，1H)，2.06(m，1H)，1.35(d，J＝ 6.6Hz，6H)，1.31(m，1H)，1.24(m，5H)，0.69(bs，6H).FAB-MS：理论值 (C23H30FNO)355，实验值356(M＋H)。元素分析理论值C23H30FNO：C， 77.71；H，8.51；N，3.94。实验值：C，77.94；H，8.59；N，3.79。mp112℃。 Rf＝0.3(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例28 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基- 1-戊烯基)吡啶

此标题化合物由异丁酰乙酸乙酯、4-氟苯甲醛和异戊基三苯基溴 化鏻按照实施例1步骤A-G中所述方法制备。得到的产物是6∶4的反式∶ 顺式异构体混合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.11(m，4H)，6.04(dt， J＝1.5，11Hz，0.4H)，5.96(dt，J＝1.5，16Hz，0.6H)，5.47(dt，J＝7，11Hz，0.4H)，5.32 (dt，J＝7，16Hz，0.6H)，4.41(m，2H)，3.44(m，0.8H)，3.38(sept，J＝6.6Hz，0.6H)， 3.24(sept，J＝6.6Hz，0.6H)，1.84(m，1H)，1.45(m，1H)，1.35(m，6H)，1.24(m，7H)， 0.79(d，J＝6.6Hz，2.4H)，0.73(d，J＝6.6Hz，3.6H).FAB-MS：理论值 (C24H32FNO)369，实验值370(M＋H)。元素分析理论值C24H32FNO：C， 78.01；H，8.73；N，3.97。实验值：C，78.14；H，8.62；N，3.50。mp 48-50 ℃。Rf＝0.3(20％乙酸乙酯/己烷)。 实施例29 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(3-甲基丁 基)吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基) -5-(3-甲基-1-丁烯基)吡啶(实施例27)按照实施例1步骤 H中所述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.14(m， 4 H)4.33(d，J＝5.5Hz，2H)，3.41(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.22(sept，J＝6.6Hz，1H)，- 2.27(m，2H)，1.35(m，1H)，1.33(d，J＝7Hz，6H)，1.30(d，J＝7Hz，6H)，1.17(m，3 H)，0.70(d，J＝6.6Hz，6H)。FAB-MS：理论值(C23H32FNO)357，实验值 358(M＋H)。元素分析理论值C23H32FNO：C，77.27；H，9.02；N，3.92。实 验值：C，77.34；H，9.15；N，3.69。mp43-45℃。Rf＝0.2(20％乙酸 乙酯/己烷)。

实施例30 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(3-甲基戊 基)吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基) -5-(4-甲基-1-戊烯基)吡啶(实施例28)按照实施例1步骤 H中所述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.14(m， 4H)，4.33(d，J＝5Hz，2H)，3.41(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.22(sept，J＝6.6Hz，1H)， 2.23(m，2H)，1.38(m，1H)，1.33(d，J＝6.6Hz，6H)，1.30(d，J＝6.6Hz，6H)，1.27(m， 1H)，1.17(m，1H)，1.00(m，3H)，0.76(d，J＝6.6Hz，6H)。FAB-MS：理论 值(C24H34FNO)371，实验值372(M＋H)。元素分析理论值C24H34FNO： C，77.59；H，9.22；N，3.77。实验值：C，77.63；H，9.39；N，3.58。mp101- 103℃。Rf＝0.3(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例31 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(亚环戊基亚 甲基)吡啶

此标题化合物由异丁酰乙酸乙酯、4-氟苯甲醛和环戊基三苯基溴 化鏻按照实施例1步骤A-G中所述方法制备。1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ7.13(m，2H)，7.07(m，2H)，5.88(s，1H)，4.43(d，J＝5.5Hz，2H)， 3.44(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.21(sept，J＝6.6Hz，1H)，2.11(m，2H)，1.75(m， 2H)，1.47(m，4H)，1.34(d，J＝6.6Hz，6H)，1.29(m，1H)，1.21(d，J＝6.6Hz， 6H)。FAB-MS：理论值(C24H30FNO)367，实验值368(M＋H)。元素分析 理论值C24H30FNO：C，78.44；H，8.23；N，3.81。实验值：C，78.46；H，8.18； N，3.63。mp97-98℃。Rf＝0.3(20％乙酸乙酯/己烷)。 实施例32 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(1-庚烯基) 吡啶

此标题化合物由异丁酰乙酸乙酯、4-氟苯甲醛和正己基三苯基溴 化鏻按照实施例1步骤A-G中所述方法制备。得到的产物是1∶1的反式∶ 顺式异构体混合物，为胶状油。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.11(m，4 H)，5.99(m，1H)，5.42(dt，J＝7，11Hz，0.5H)，5.30(dt，J＝7，16Hz，0.5H)，4.41(d，J ＝5.5Hz，2H)，3.45(m，1H)，3.37(sept，J＝6.6Hz，0.5H)，3.24(sept，J＝6.6Hz，0.5 H)，1.94(m，1H)，1.35(m，6H)，1.29(m，1H)，1.26(d，J＝6.6Hz，3H)，1.22(m，6H)， 1.15(m，4H)，0.86(m，3H)。FAB-MS：理论值(C25H34FNO)383，实验值 384(M＋H)。元素分析理论值C25H34FNO：C，78.29；H，8.93；N，3.65。实 验值：C，78.37；H，8.88；N，3.57。Rf＝0.4(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例33 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(1-辛烯基) 吡啶

此标题化合物由异丁酰乙酸乙酯、4-氟苯甲醛和正庚基三苯基溴 化鏻按照实施例1步骤A-G中所述方法制备。得到的产物是1∶1的反式∶ 顺式异构体混合物，为胶状油。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.11(m，4 H)，5.98(m，1H)，5.42(dt，J＝7，11Hz，0.5H)，5.30(dt，J＝7，16Hz，0.5H)，4.41(d，J ＝5.5Hz，2H)，3.44(m，1H)，3.37(sept，J＝6.6Hz，0.5H)，3.24(sept，J＝6.6Hz，0.5 H)，1.94(m，1H)，1.35(m，6H)，1.30(m，1H)，1.26(d，J＝6.6Hz，6H)，1.22(m，4H)， 1.6(m，5H)，0.87(m，3H)。FAB-MS：理论值(C26H36FNO)397，实验值 398(M＋H)。元素分析理论值C26H36FNO：C，78.55；H，9.13；N，3.52。实 验值：C，78.63；H，9.16；N，3.48。Rf＝0.4(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例34 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔2(E)-苯 基乙烯基〕吡啶

此标题化合物由异丁酰乙酸乙酯、4-氟苯甲醛和苄基三苯基溴化 鏻/氨基化钠按照实施例1步骤A-G中所述方法制备。1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ7.21(m，9H)，6.70(d，J＝16.5Hz，1H)，6.26(d，J＝16.5Hz，1H)， 4.45(d，J＝5.5Hz，2H)，3.48(sept，J＝6.6Hz，2H)，1.37(d，J＝6.6Hz，6H)，1.31(d，J ＝6.6Hz，6H)，1.29(m，1H)。FAB-MS：理论值(C26H28FNO)389，实验值 390(M＋H)。元素分析理论值C26H28FNO：C，80.17；H，7.25；N，3.60。实 验值：C，79.89；H，7.28；N，3.49。mp107-110℃。Rf＝0.3(20％乙 酸乙酯/己烷)。

实施例35 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-庚基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基) -5-(1-庚烯基)吡啶(实施例32)按照实施例1步骤H中所述方 法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.13(m，4H)，4.33 (s，2H)，3.41(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.22(sept，J＝6.6Hz，1H)，2.26(m，2H)，1.33(d， J＝6.6Hz，6H)，1.30(d，J＝6.6Hz，6H)，1.22(m，3H)，1.11(m，8H)，0.85(t，J＝7Hz， 3H)。FAB-MS：理论值(C25H36FNO)385，实验值386(M＋H)。元素分析 理论值C25H36FNO：C，77.88；H，9.41；N，3.63。实验值：C，77.86；H，9.66； N，3.59。mp73-75℃。Rf＝0.3(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例36 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-辛基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基) -5-(1-辛烯基)吡啶(实施例33)按照实施例1步骤H中所述方 法制备。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.14(m，4H)，4.33 (d，J＝5.5Hz，2H)，3.41(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.23(sept，J＝6.6Hz，1H)，2.26(m，2 H)，1.33(d，J＝6.6Hz，6H)，1.30(d，J＝6.6Hz，6H)，1.25(m，3H)，1.15(m，10H)， 0.87(t，J＝7Hz，3H)。FAB-MS：理论值(C26H38FNO)399，实验值400 (M＋H)。元素分析理论值C26H38FNO：C，78.15；H，9.59；N，3.51。实验 值：C，78.27；H，9.81；N，3.43。胶状油；Rf＝0.3(20％乙酸乙酯/己 烷)。

实施例37 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯基乙 基)吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基) -5-〔2(E)-苯基乙烯基〕吡啶(实施例34)按照实施例1步骤H 中所述的方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.19(m， 7H)，6.86(m，2H)，4.36(d，J＝5.5Hz，2H)，3.44(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.35(sept，J＝ 6.6Hz，1H)，2.58(m，4H)，1.35(d，J＝6.6Hz，6H)，1.34(d，J＝6.6Hz，6H)，1.19(t，J ＝5.5Hz，1H)。FAB-MS：理论值(C26H30FNO)391，实验值392(M＋H)。 元素分析理论值C26H30FNO：C，79.76；H，7.72；N，3.58。实验值：C， 79.57；H，7.61；N，3.44。mp 158-159℃。Rf＝0.3(20％乙酸乙酯/己 烷)。

实施例38 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(4-苯基- 1-丁烯基)吡啶

此标题化合物由异丁酰乙酸乙酯、4-氟苯甲醛和3-苯基丙基三 苯基溴化鏻按照实施例1步骤A-G中所述方法制备。得到的产物是5∶ 1的反式∶顺式异构体混合物，为胶状油。1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ7.26(m，2H)，7.19(m，1H)，7.09(m，6H)，6.05(d，J＝11Hz，0.2H)，5.98 (d，J＝16Hz，0.8H)，5.47(dt，J＝7，11Hz，0.2H)，5.33(dt，J＝7，16Hz，0.8H)，，4.40 (d，J＝5Hz，2H)，3.43(m，1H)，3.26(sept，J＝6.6Hz，1H)，2.51(m，2H)，2.29(m，1.6 H)，2.05(m，0.4H)，1.34(m，6H)，1.25(m，1H)，1.22(d，J＝6.6Hz，6H).FAB-MS： 理论值(C28H32FNO)417，实验值418(M＋H)。元素分析理论值 C28H32FNO：C，80.54；H，7.72；N，3.35。实验值：C，80.56；H，7.56；N， 3.32。Rf＝0.3(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例39 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(4-苯基丁 基)吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基) -5-(4-苯基-1-丁烯基)吡啶(实施例38)按照实施例1步骤 H中所述方法制备。为胶状油；1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ7.24(m，3H)，7.08(m，6H)，4.31(d，J＝5.5Hz，2H)，3.40(sept，J＝6.6Hz， 1 H)，3.17(sept，J＝6.6Hz，1H)，2.46(t，J＝7.5Hz，2H)，2.29(m，2H)，1.47(m，2H)， 1.32(d，J＝6.6Hz，6H)，1.30(m，2H)，1.27(d，J＝6.6Hz，6H)，1.15(t，J＝5.5Hz，1 H)。FAB-MS：理论值(C28H34FNO)419，实验值420(M＋H)。元素分析 理论值C28H34FNO：C，80.15；H，8.17；N，3.34。实验值：C，80.06；H，7.94； N，3.28。Rf＝0.3(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例40 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔2(E)-(2 -甲基苯基)乙烯基〕吡啶

此标题化合物由异丁酰乙酸乙酯、4-氟苯甲醛和2-甲基苄基三 苯基溴化鏻按照实施例1步骤A-G中所述方法制备。1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ7.22(m，3H)，7.10(m，5H)，6.62(d，J＝17Hz，1H)，6.45(d，J＝17 Hz，1H)，4.45(d，J＝5.5Hz，2H)，3.48(m，2H)，2.12(s，3H)，1.37(d，J＝6.6Hz，6H)， 1.33(d，J＝6.6Hz，6H)，1.31(m，1H)。FAB-MS：理论值(C27H30FNO)403， 实验值404(M＋H)。元素分析理论值C27H30FNO：C，80.36；H，7.49；N， 3.47。实验值：C，80.23；H，7.23；N，3.44。mp108-111℃。Rf＝0.3 (20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例41 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔2(E)-(3 -甲基苯基)乙烯基〕吡啶

此标题化合物由异丁酰乙酸乙酯、4-氟苯甲醛和3-甲基苄基三 苯基氯化鏻按照实施例1步骤A-G中所述方法制备。1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ7.18(m，3H)，7.11(m，2H)，7.00(m，3H)，6.68(d，J＝17Hz，1H)， 6.23(d，J＝17Hz，1H)，4.44(d，J＝5.5Hz，2H)，3.47(m，2H)，2.32(s，3H)，1.37(d，J ＝6.6Hz，6H)，1.31(d，J＝6.6Hz，6H)，1.28(m，1H)。FAB-MS：理论值 (C27H30FNO)403，实验值404(M＋H)。元素分析理论值C27H30FNO：C， 80.36；H，7.49；N，3.47。实验值：C，80.38；H，7.45；N，3.45。mp97-99 ℃。Rf＝0.3(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例42 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔2(E)-(4 -甲基苯基)乙烯基〕吡啶

此标题化合物由异丁酰乙酸乙酯、4-氟苯甲醛和4-甲基苄基三 苯基溴化鏻按照实施例1步骤A-G中所述的方法制备。1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ7.18(m，2H)，7.08(m，6H)，6.63(d，J＝17Hz，1H)，6.23(d，J＝17 Hz，1H)，4.43(d，J＝5Hz，2H)，3.47(sept，J＝6.6Hz，2H)，2.31(s，3H)，1.36(d，J＝ 6.6Hz，6H)，1.30(d，J＝6.6Hz，6H)，1.26(m，1H)。FAB-MS：理论值 (C27H30FNO)403，实验值404(M＋H)。元素分析理论值C27H30FNO：C， 80.36；H，7.49；N，3.47。实验值：C，79.93；H，7.34；N，3.47。mp131-133 ℃。Rf＝0.3(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例43 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔2-(2 -甲基苯基)乙基〕吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基) -5-〔2(E)-(2-甲基苯基)乙烯基〕吡啶(实施例40)按照实施 例1步骤H中所述的方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.16(m，4H)，7.06(m，3H)，6.81(m，1H)，4.35(d，J＝4Hz，2H)，3.42(sept，J＝6.6 Hz，2H)，2.57(m，4H)，1.97(s，3H)，1.36(d，J＝6.6Hz，6H)，1.35(d，J＝6.6Hz，6H)， 1.19(m，1H)。FAB-MS：理论值(C27H32FNO)405，实验值406(M＋H)。 元素分析理论值C27H32FNO：C，79.96；H，7.95；N，3.45。实验值：C， 80.08；H，8.05；N，3.46。mp125-126℃。Rf＝0.3(20％乙酸乙酯/己 烷)。

实施例44 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔2-(3 -甲基苯基)乙基〕吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基) -5-〔2(E)-(3-甲基苯基)乙烯基〕吡啶(实施例41)按照实施 例1步骤H中所述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.18 (d，J＝7Hz，4H)，7.10(m，1H)，6.97(m，1H)，6.65(m，2H)，4.36(s，2H)，3.44(sept，J ＝6.6Hz，1H)，3.35(d，J＝6.6Hz，1H)，2.57(m，4H)，2.28(s，3H)，1.35(d，J＝6.6Hz， 6H)，1.34(d，J＝6.6Hz，6H)，1.20(m，1H)。FAB-MS：理论值(C27H32FNO) 405，实验值406(M＋H)。元素分析理论值C27H32FNO：C，79.96；H，7.95； N，3.45。实验值：C，79.30；H，8.10；N，3.36。mp148-150℃。Rf＝0.3 (20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例45 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔2-(4 -甲基苯基)乙基〕吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基) -5-〔2(E)-(4-甲基苯基)乙烯基〕吡啶(实施例42)按照实施 例1步骤H中所述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.17(m，4H)，7.02(d，J＝7.7Hz，2H)，6.75(d，J＝7.7Hz，2H)，4.36(d，J＝4Hz，2H)， 3.43(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.34(sept，J＝6.6Hz，1H)，2.55(m，4H)，2.29(s，3H)， 1.34(d，J＝6.6Hz，6H)，1.33(d，J＝6.6Hz，6H)，1.20(m，1H)。FAB-MS： 理论值(C27H32FNO)405，实验值406(M＋H)。元素分析理论值 C27H32FNO：C，79.96；H，7.95；N，3.45。实验值：C，79.40；H，7.84；N， 3.44。mp121-123℃。Rf＝0.3(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例46

2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔3-(1，3 二氧杂环戊烷-2-基)丙基〕吡啶

此标题化合物由异丁酰乙酸乙酯、4-氟苯甲醛和〔2-(1，3- 二氧杂环戊烷-2-基)乙基〕三苯基溴化鏻按照实施例1步骤A-G 中所述的方法制备。1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ7.16(m，4H)，4.63(t，J＝4Hz，1H)，4.33(d，J＝5Hz，2H)，3.88 (m，2H)，3.77(m，2H)，3.41(bm，1H)，3.24(bm，1H)，2.34(m，2H)，1.47(m，4H)， 1.32(m，12H)，1.18(m，1H)。FAB-MS：理论值(C24H32FNO3)401，实验 值402(M＋H)。mp90-91℃。Rf＝0.2(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例47 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔(苯硫基) 甲基〕吡啶 步骤A：2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-3-吡 啶羧酸甲酯

由异丁酰乙酸甲酯、4-氟苯甲醛和乙酸铵按照实施例1步骤A- D中所述方法制备。 步骤B：2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-5-溴甲基-3-吡 啶羧酸甲酯

将步骤A中得到的中间体(20g，57.9mmol)在乙腈(500ml)中 的溶液于0℃下搅拌，并用二溴三苯基磷烷(36.7g，86.9mmol)分批处 理。然后令悬浮液温热至室温，搅拌2小时。将溶剂减压去除，残余物 分配在乙醚(400ml)和水(350ml)之中。醚层用盐水(150ml)洗， 干燥(MgSO4)并浓缩。经硅胶层析纯化(5％乙醚/己烷)，得到白色 固体(20.6g，50.5mmol，87％)。1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ7.31(m，2H)，7.12(m，2H)，4.29(s，2H)，3.49(s，3H)，3.41(sept，J＝6.6 Hz，1H)，3.06(sept，J＝6.6Hz，1H)，1.33(m，12H).mp109-111℃.Rf＝0.6(50％ CH2Cl2/己烷)。 步骤C：2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔(苯 硫基)甲基〕吡啶

步骤B中得到的中间体(200mg，0.47mmol)在无水THF(5ml) 中的溶液在氩气和搅拌下用苯硫醇(73μl，0.71mmol)和N-甲基吗啉 (0.26ml，2.4mmol)处理。将反应混合物搅拌下回流14小时，冷却到 室温，用氢化铝锂(1.9ml，1.9mmol，1.0M THF溶液)处理。将反应混 合物加热回流1小时后冷却至室温。依次加入水(80μl)、20％NaOH(80μl)和水(240μl)使混合物停止反应。形成的悬浮液经硅藻土滤 层过滤后浓缩。经快速硅胶层析(5％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固体 (160mg，0.39mmol，83％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ7.23(m，5H)，7.11(m，4H)，4.36(d，J＝5.5Hz，2H)，3.81(s，2H)， 3.45(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.43(sept，J＝6.6Hz，1H)，1.35(d，J＝6.6Hz，6H)，1.33 (d，J＝6.6Hz，6H)，1.21(t，J＝5.5Hz，1H)。FAB-MS：理论值(C25H28FNOS) 409，实验值410(M＋H)。元素分析理论值C25H28FNOS：C，73.32，H， 6.89；N，3.42；S，7.83。实验值：C，73.24；H，6.90；N，3.35，S，8.01。mp 119-121℃。Rf＝0.3(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例48 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔((3-三 氟甲基)苯基)硫代〕甲基吡啶

此标题化合物由3-三氟甲基苯硫酚按照实施例47中所述步骤制 备。1H NMR(300MHz，CDCl3)： δ7.34(m，2H)，7.24(m，4H)，7.10(m，2H)，4.36(d，J＝5.5Hz，2H)，3.85(s，2H)， 3.45(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.38(sept，J＝6.6Hz，1H)，1.35(d，J＝6.6Hz，6H)，1.34 (d，J＝6.6Hz，6H)，1.23(t，J＝5.5Hz，1H)。FAB-MS：理论值(C26H27F4NOS) 477，实验值478(M＋H)。元素分析理论值C26H27F4NOS：C，65.39；H， 5.70；N，2.93；S，6.71。实验值：C，65.39；H，5.76；N，2.88，S，6.62。mp 110-111℃。Rf＝0.3(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例49 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔(4-氟苯 基)硫代〕甲基吡啶

此标题化合物由4-氟苯硫酚按照实施例47中所述步骤制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.24(m，2H)， 7.12(m，4H)，6.93(m，2H)，4.35(d，J＝5.5Hz，2H)，3.76(s，2H)，3.44(sept，J＝6.6 Hz，1H)，3.40(sept，J＝6.6Hz，1H)，1.34(d，J＝6.6Hz，6H)，1.33(d，J＝6.6Hz，6H)， 1.22(t，J＝5.5Hz，1H)。FAB-MS：理论值(C25H27F2NOS)427，实验值 428(M＋H)。元素分析理论值C25H27F2NOS：C，70.23；H，6.37；N，3.28；S， 7.50。实验值：C，70.22；H，6.41；N，3.22，S，7.39。mp119-121℃。Rf ＝0.3(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例50 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔((4-甲 基)苯基)硫代〕甲基吡啶

此标题化合物由对甲苯硫酚按照实施例47中所述步骤制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.27(m，2H)， 7.13(m，2H)，7.03(m，4H)，4.35(d，J＝5.5Hz，2H)，3.77(s，2H)，3.44(m，2H)，2.31 (s，3H)，1.34(d，J＝6.6Hz，6H)，1.33(d，J＝6.6Hz，6H)，1.22(t，J＝5.5Hz，1H). FAB-MS：理论值(C26H30FNOS)423，实验值424(M＋H)。元素分析理论 值C26H30FNOS：C，73.72；H，7.14；N，3.31；S，7.57。实验值：C，74.00；H， 7.15；N，3.36，S，7.32。mp90-91℃。Rf＝0.3(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例51 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(1-萘硫基) 甲基吡啶

此标题化合物由1-萘硫酚按照实施例47中所述步骤制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.01(d，J＝8.5 Hz，1H)，7.82(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74(d，J＝8Hz，1H)，7.46(m，3 H)，7.34(m，1H)， 7.20(m，2H)，7.06(m，2H)，4.34(d，J＝5.5Hz，2H)，3.82(s，2H)，3.51(sept，J＝6.6 Hz，1H)，3.45(sept，J＝6.6Hz，1H)，1.36(d，J＝6.6Hz，6H)，1.35(d，J＝6.6Hz，6H)， 1.19(t，J＝5.5Hz，1H)。FAB-MS：理论值(C29H30FNOS)459，实验值460 (M＋H)。元素分析理论值C29H30FNOS：C，75.78；H，6.58；N，3.05；S， 6.98。实验值：C，75.36；H，6.52；N，2.91，S，6.74。mp77-79℃。Rf ＝0.4(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例52 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(2-萘硫基) 甲基吡啶

此标题化合物由2-萘硫酚按照实施例47中所述步骤制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.77(d，J＝9 Hz，1H)，7.68(d，J＝9Hz，2H)，7.52(d，J＝1.5Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.25(m，2H)， 7.17(dd，J＝1.8，8.5Hz，1H)，7.07(m，2H)，4.35(d，J＝5.5Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.45 (sept，J＝6.6Hz，2H)，1.35(d，J＝6.6Hz，6H)，1.34(d，J＝6.6Hz，6H)，1.21(t，J＝5.5 Hz，1H)。FAB-MS：理论值(C29H30FNOS)459，实验值460(M＋H)。元 素分析理论值C29H30FNOS：C，75.78；H，6.58；N，3.05；S，6.98。实验值： C，75.55；H，6.60；N，2.95，S，6.91。mp127-129℃。Rf＝0.4(20％乙 酸乙酯/己烷)。

实施例53 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔(2，3，5，6 四氟苯基)硫代〕甲基吡啶

此标题化合物由五氟苯硫酚按照实施例47中所述步骤制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.27(m，2 H)，7.11(m，2H)，6.99(m，1H)，4.35(d，J＝5.5Hz，2H)，3.84(s，2 H)，3.44(sept，J＝ 6.6Hz，1H)，3.43(sept，J＝6.6Hz，1H)，1.34(d，J＝6.6Hz，6H)，1.33(d，J＝6.6Hz，6 H)，1.23(t，J＝5.5Hz，1H)。FAB-MS：理论值(C25H24F5NOS)481，实验值 482(M＋H)。元素分析理论值C25H24F5NOS：C，62.36；H，5.02；N，2.91；S， 6.66；F，19.73。实验值：C，62.40；H，4.96；N，2.82，S，6.74；19.49。mp109 -110℃。Rf＝0.4(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例54 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔(3-甲氧 基苯基)硫代〕甲基吡啶

此标题化合物由3-甲氧基苯硫酚按照实施例47中所述步骤制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：d7.24(m，2 H)，7.13(m，3H)，6.72(m，2H)，6.62(m，1H)，4.35(d，J＝5.5Hz，2H)，3.81(s，2H)， 3.75(s，3H)，3.44(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.42(sept，J＝6.6Hz，1H)，1.34(d，J＝6.6 Hz，6H)，1.33(d，J＝6.6Hz，6H)，1.23(t，J＝5.5Hz，1H)。FAB-MS：理论值 (C26H30FNO2S)339，实验值440(M＋H)。元素分析理论值C26H30FNO2S： C，71.04；H，6.88；N，3.19；S，7.29。实验值：C，70.94；H，6.77；N，2.96，S， 7.41。mp93-94℃。Rf＝0.4(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例55 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔(4-羟基 苯基)硫代〕甲基吡啶

此标题化合物由4-羟基苯硫酚按照实施例47中所述步骤制备。

1H NMR(300MHz，5∶1 CDCl3/CD3OD)： δ7.15(m，2H)，7.06(m，2H)，6.97(d，J＝8.5Hz，2H)，6.64(d，J＝8.5Hz，2H)，4.27 (s，2H)，3.66(s，2H)，3.40(m，2H)，1.29(d，J＝6.6Hz，6H)，1.28(d，J＝6.6Hz，6H). FAB-MS：理论值(C25H28FNO2S)425，实验值426(M＋H)。元素分析理论 值C25H28FNO2S：C，70.56；H，6.63；N，3.29；S，7.53。实验值：C，70.29； H，6.34；N，3.12，S，7.44。mp178-179℃。Rf＝0.3(30％乙酸乙酯/ 己烷)。

实施例56 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔(4-甲氧 基苯基)硫代〕甲基吡啶

此标题化合物由4-甲氧基苯硫酚按照实施例47中所述步骤制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.23(m，2 H)，7.12(m，4H)，6.77(d，J＝9Hz，2H)，4.35(d，J＝5.5Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.73 (s，2H)，3.44(sept，J＝6.6Hz，2H)，1.34(d，J＝6.6Hz，6H)，1.33(d，J＝6.6Hz，6H)， 1.21(t，J＝5.5Hz，1H)。FAB-MS：理论值(C26H30FNO2S)339，实验值 440(M＋H)。元素分析理论值C26H30FNO2S：C，71.04；H，6.88；N，3.19；S， 7.29。实验值：C，70.96；H，6.90；N，3.15，S，7.35。mp92-93℃。Rf ＝0.4(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例57 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔(3-甲基 苯基)硫代〕甲基吡啶

此标题化合物由间甲苯硫酚按照实施例47中所述步骤制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.25(m，2H)， 7.11(m，3H)，7.00(m，1H)，6.94(m，2H)，4.36(d，J＝5.5Hz，2H)，3.81(s，2H)，3.45 (sept，J＝6.6Hz，1H)，3.43(sept，J＝6.6Hz，1H)，2.28(s，3H)，1.35(d，J＝6.6Hz，6 H)，1.34(d，J＝6.6Hz，6H)，1.22(t，J＝5.5Hz，1H)。FAB-MS：理论值 (C26H30FNOS)423，实验值424(M＋H)。元素分析理论值C26H30FNOS： C，73.72；H，7.14；N，3.31；S，7.57。实验值：C，73.76；H，7.09；N，3.27，S， 7.42。mp92-93℃。Rf＝0.4(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例58 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔(2-甲基 苯基)硫代〕甲基吡啶

此标题化合物由邻甲苯硫酚按照实施例47中所述步骤制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.25(m，2H)，7.11(m，6H)，4.36(d，J＝ 5.5Hz，2H)，3.74(s，2H)，3.45(sept，J＝6.6Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.35(d，J ＝6.6Hz，12H)，1.21(t，J＝5.5Hz，1H)。FAB-MS：理论值(C26H30FNOS) 423，实验值424(M＋H)。元素分析理论值C26H30FNOS：C，73.72；H， 7.14；N，3.31；S，7.57。实验值：C，73.54；H，7.09；N，3.06，S，7.37。mp 140-141℃。Rf＝0.4(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例59 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔(3-氟苯 基)硫代〕甲基吡啶

此标题化合物由3-氟苯硫酚按照实施例47中所述步骤制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.27(m，3H)， 7.11(m，2H)，6.87(m，2H)，6.78(m，1H)，4.36(d，J＝5.5Hz，2H)，3.82(s，2H)，3.45 (sept，J＝6.6Hz，1H)，3.38(sept，J＝6.6Hz，1H)，1.35(d，J＝6.6Hz，6H)，1.33(d，J＝ 6.6Hz，6H)，1.23(t，J＝5.5Hz，1H)。FAB-MS：理论值(C25H27F2NOS)427， 实验值428(M＋H)。元素分析理论值C25H27F2NOS：C，70.23；H，6.37；N， 3.28；S，7.50。实验值：C，70.22；H，6.31；N，3.20，S，7.41。mp99-100 ℃。Rf＝0.4(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例60 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔(2-甲氧 基苯基)硫代〕甲基吡啶

此标题化合物由2-甲氧基苯硫酚按照实施例47中所述步骤制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.22(m，3 H)，7.07(m,3H)，6.83(m，2H)，4.34(d，J＝5.5Hz，2H)，3.78(s，3 H)，3.75(s，2H)， 3.49(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.43(sept，J＝6.6Hz，1H)，1.34(d，J＝6.6Hz，12H)，1.19 (t,J＝5.5Hz，1H)。FAB-MS：理论值(C26H30FNO2S)339，实验值440 (M＋H)。元素分析理论值C26H30FNO2S：C，71.04；H，6.88；N，3.19；S， 7.29。实验值：C，70.93；H，6.67；N，3.12，S，7.48。mp129-131℃。Rf ＝0.4(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例61 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔(3，5-二 甲基苯基)硫代〕甲基吡啶

此标题化合物由3，5-二甲基苯硫酚按照实施例47中所述步骤制 备。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.24(m，2 H)，7.11(m，2H)，6.80(s，1H)，6.69(s，2H)，4.35(d，J＝5.5Hz，2H)，3.79(s，2H)， 3.44(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.42(sept，J＝6.6Hz，1H)，2.23(s，6H)，1.34(d，J＝6.6 Hz，6H)，1.33(d，J＝6.6Hz，6H)，1.21(t，J＝5.5Hz，1H)。FAB-MS：理论值 (C27H32FNOS)437，实验值438(M＋H)。元素分析理论值C27H32FNOS： C,74.11；H，7.37；N，3.20；S，7.33。实验值：C，74.18；H，7.22；N，3.13，S， 6.86。mp109-110℃。Rf＝0.5(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例62 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔(4-乙基 苯基)硫代〕甲基吡啶

此标题化合物由4-乙基苯硫酚按照实施例47中所述步骤制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.24(m，2H)，7.05(m，6H)，4.35(d，J＝ 5.5Hz，2H)，3.77(s，2H)，3.43(m，2H)，2.60(q，J＝7.7Hz，2H)，1.34(d，J＝ 6.6Hz，6H)，1.32(t，J＝6.6Hz，6H)，1.21(m，4H)。FAB-MS：理论值 (C27H32FNOS)437，实验值438(M＋H)。元素分析理论值C27H32FNOS： C，74.11；H，7.37；N，3.20；S，7.33。实验值：C，74.07；H，7.23；N，3.09，S， 7.23。mp102-103℃。Rf＝0.5(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例63 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔(4-异丙 基苯基)硫代〕甲基吡啶

此标题化合物由4-异丙基苯硫酚按照实施例47中所述步骤制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.25(m，2 H)，7.06(m，6H)，4.35(d，J＝5.5Hz，2H)，3.79(s，2H)，3.43(m，2H)，2.86(sept，J＝7 Hz，1H)，1.34(d，J＝6.6Hz，6H)，1.32(d，J＝6.6Hz，6H)，1.22(d，J＝7Hz，6H)，1.20 (t，J＝5.5Hz，1H)。FAB-MS：理论值(C28H34FNOS)451，实验值452 (M＋H)。元素分析理论值C28H34FNOS：C，74.46；H，7.95；N，3.10；S， 7.10。实验值：C，74.51；H，7.48；N，3.04，S，6.85。mp108-109℃。Rf ＝0.5(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例64 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-苄硫基甲基吡 啶

此标题化合物由苄硫酚按照实施例47中所述步骤制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.23(m，5H) 7.08(m，4H)，4.31(d，J＝5.5Hz，2H)，3.55(s，2H)，3.40(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.24 (s，2H)，3.19(sept，J＝6.6Hz，1H)，1.31(d，J＝6.6Hz，6H)，1.24(d，J＝6.6Hz，6H)， 1.17(t，J＝5.5Hz，1H)。FAB-MS：理论值(C26H30FNOS)423，实验值424 (M＋H)。元素分析理论值C26H30FNOS：C，73.72；H，7.14；N，3.31；S， 7.57。实验值：C，73.58；H，7.25；N，3.05，S，7.45。mp150-151℃。Rf ＝0.5(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例65 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔(苯乙基) 硫甲基〕吡啶

此标题化合物由苯乙基硫醇按照实施例47中所述步骤制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.28(m，5 H)，7.11(m，4H)，4.34(d，J＝5.5Hz，2H)，3.39(m，4H)，2.70(m，2H)，2.61(m，2H)， 1.33(d，J＝6.6Hz，6H)，1.32(d，J＝6.6Hz，6H)，1.20(t，J＝5.5Hz，1H).FAB-MS 理论值(C27H32FNOS)437，实验值438(M＋H)。元素分析理论值 C27H32FNOS：C，74.11；H，7.37；N，3.20；S，7.33。实验值：C，73.99；H， 7.46；N，2.96，S，7.23。胶状油。Rf＝0.5(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例66 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(丙硫基)甲 基吡啶

此标题化合物由丙基硫醇按照实施例47中所述步骤制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.30(m，2H)，7.14(m，2H)，4.34(d，J＝ 5.5Hz，2H)，3.41(m，2H)，3.37(m，2H)，2.31(t，J＝7.0Hz，2H)，1.31(m， 15H)，0.89(t，J＝7.4Hz，3H)。FAB-MS：理论值(C22H30NFOS)375，实验 值376(M＋H)。元素分析理论值C22H30NOFS：C，70.36；H，8.05；N，3.73； F，5.06；S，8.54。实验值：C，70.32；H，7.97；N，3.58；F，4.76；S，8.49。 mp98℃(分解)。Rf＝0.3(10％乙酸乙酯/己烷)。

实施例67 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(甲硫基)甲 基吡啶

此标题化合物由甲基硫醇按照实施例47中所述步骤制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.30(m，2H)，7.16(m，2H)，4.35(d，J＝ 5.5Hz，2H)，3.43(m，2H)，3.38(m，2H)，1.95(s，3H)，1.30(m，12H)。FAB- MS：理论值(C20H26NFOS)347，实验值348(M＋H)。元素分析理论值 C20H26NOFS：C，69.13；H，7.45；N，4.03；F，5.47。实验值：C，69.29；H， 7.54；N，3.91；F，5.45。mp49℃(分解)。Rf＝0.2(10％乙酸乙酯/ 己烷)。

实施例68 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔(4-硝基 苯基)硫代〕甲基吡啶 步骤A：2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔(叔 丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基〕吡啶

将3g(8.3mmol)2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-5-羟 甲基-3-吡啶羧酸甲酯(实施例47，步骤A)在无水DMF(75ml) 中的溶液在室温下用咪唑(1.3g，19mmol)、4-二甲基氨基吡啶 (50mg，0.4mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.4g，9.3mmol)处理。将 反应混合物在室温下搅拌48小时。用乙醚(200ml)将溶液稀释，用水 (2×100ml)、1N HCl(100ml)、饱和NaHCO3(50ml)和盐 水(100ml)洗，干燥(MgSO4)，浓缩成4g油状物：Rf＝0.4(10 ％乙酸乙酯/己烷)。

将中间体(4g)溶在无水THF(100ml)中，在氩气下搅拌并用 氢化铝锂(17ml，17mmol，1.0M THF溶液)处理。反应混合物回流搅 拌1小时，然后冷却至室温。依次滴加水(0.6ml)、20％NaOH(0.6ml)和水(1.9ml)使反应停止。形成的悬浮液经过硅藻土滤层过 滤并浓缩之。用硅胶层析法纯化(5％乙酸乙酯/己烷)，得到无色的树 脂(1.8g，4.2mmol，51％)。

                    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25(m，2H)，7.12(m，2H)， 4.38(d，J＝5Hz，2H)，4.28(s，2H)，3.44(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.39(sept，J＝6.6Hz， 1H)，1.33(t，J＝6.6Hz，12H)，1.24(t，J＝5.5Hz，1H)，0.84(s，9H)，-0.08(s，6H). FAB-MS理论值(C25H38FNSiO2)431，实验值432(M＋H)。元素分析理论 值C25H38FNSiO2：C，69.56；H，8.87；N，3.24。实验值：C，69.70；H，8.82； N，3.12。Rf＝0.2(10％乙酸乙酯/己烷)。 步骤B：2，6-二异丙基-3-溴甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔(叔 丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基〕吡啶

在0℃下将步骤A中得到的中间体(1.7g，3.9mmol)溶在乙腈 (50ml)中并用二溴三苯基磷烷(2.6g，6.2mmol)分批处理。然后令 悬浮液温热至室温，搅拌2小时。将溶剂减压蒸发，残余物分配在乙醚 (150ml)和水(100ml)之中。醚层用盐水洗(50ml)，用MgSO4干燥后浓缩。经硅胶层析纯化(5％乙醚/己烷)，得到粘稠油状物 (1.4g，2.8mmol，72％)，它在放置时慢慢固化：1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ7.28(m，2H)，7.13(m，2H)，4.23(m，4H)，3.37(m，2H)，1.34 (d，J＝6.6Hz，6H)，1.30(d，J＝6.6Hz，6H)，0.83(s，9H)，-0.09(s，6H).FAB-MS 理论值(C27H37BrFSiNO)493，实验值494(M＋H)。mp72-73℃。Rf＝ 0.5(10％乙酸乙酯/己烷)。 步骤C：2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔(4 -硝基苯基)硫代〕甲基吡啶

在室温和搅拌下，将步骤B中得到的中间体(200mg，0.40mmol) 于氩气下溶在无水THF(5ml)中，用4-硝基苯硫酚(118mg，0.6mmol， 80％工业纯)和N-甲基吗啉(0.2ml，1.8mmol)处理。将反应混合物 搅拌回流18小时，然后冷却至室温。混合物用氟化四丁铵(0.8ml， 0.8mmol，1.0M THF溶液)处理，在室温下搅拌24小时。减压去除溶 剂，残余物溶在乙酸乙酯(100ml)中，用1N盐酸(50ml)、饱和NaHCO3(50ml)和盐水(50ml)洗，用MgSO4干燥并浓缩之。经硅胶层析纯 化(阶式梯度5-10％乙酸乙酯/己烷)，得到浅色固体标题化合物 (130mg，0.28mmol，70％)。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.08(d，J＝8.5Hz，2H)，7.27(m，2H)，7.13(m，4H)， 4.37(d，J＝5.5Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.46(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.33(sept，J＝6.6 Hz，1H)，1.35(d，J＝6.6Hz，6H)，1.34(d，J＝6.6Hz，6H)，1.27(t，J＝5Hz，1H). FAB-MS理论值(C25H27FSN2O3)454，实验值455(M＋H)。mp178-180 ℃。Rf＝0.3(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例69 2，6-二异丙基3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(吗啉代甲基) 吡啶 步骤A：2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-5-(吗啉代)甲基 -3-吡啶羧酸甲酯

将2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-5-溴甲基-3-吡啶 羧酸甲酯(实施例47，步骤B)(500mg，1.22mmol)在CH2Cl2(20ml) 中的溶液于氩气下用吗啉(0.14ml，1.61mmol)处理。反应混合物在室 温下搅拌48小时。然后用CH2Cl2(70ml)稀释，用饱和NaHCO3(2 ×40ml)、水(1×40ml)和盐水(1×40ml)洗。有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩后得到白色固体(495mg，1.2mmol，98％)。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.16(m，2H)，7.07(m，2H)，3.54(t，J＝ 4.4Hz，4H)，3.49(m，4H)，3.27(s，2H)，2.98(septet，J＝6.6Hz，1H)，2.19(t，J ＝4.8Hz，4H)，1.30(m，12H)。FAB-MS：理论值(C24H31N2FO3)414，实验 值415(M＋H)。元素分析理论值C24H31N2O3F：C，69.54；H，754；N，6.76； F，4.58。实验值：C，69.55；H，7.43；N，6.50；F，4.45。mp132-134℃。 Rf＝0.2(20％乙酸乙酯/己烷)。 步骤B：2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(吗 啉代甲基)吡啶

将步骤A中得到的中间体(375mg，0.905mmol)溶在无水THF (50ml)中，用氢化铝锂(1M/THF，1.81ml)逐滴处理，反应混合物 回流搅拌24小时。依次滴加水(0.1ml)、NaOH 20％(0.1ml)和水 (0.3ml)使反应停止。减压浓缩得到白色残余物，将其分配在CH2Cl2和水之中。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到油状物。产物流过 硅胶垫层(40％乙醚/己烷)，得到油状物，它慢慢固化形成白色固体 标题化合物(295mg，0.76mmol，84％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)： δ7.14(m，4H)，4.35(d，2H)，3.53(t，J＝4.8Hz，4H)，3.45(m，2H)，3.18(s， 2H)，2.18(t，J＝4.5Hz，4H)，1.26(m，13H)。FAB-MS：理论值(C23H31N2FO2) 386，实验值387(M＋H)。元素分析理论值C23H31N2O2F：C，71.47；H， 8.08；N，7.25；F，4.92。实验值：C，71.55；H，8.16；N，7.05；F，4.70。mp 93.5-95.5℃。Rf＝0.4(40％乙酸乙酯/己烷)。

实施例70 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(哌啶子基甲 基)吡啶

此标题化合物由哌啶按照实施例69中所述步骤制备。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.05(m，4 H)，4.27(d，J＝5.5Hz，2H)，3.38(m，2H)，3.01(s，2H)，2.02(m，4H)，1.22(m，24H). FAB-MS：理论值(C24H33N2FO)384，实验值385(M＋H)。元素分析理论 值C24H33N2OF：C，74.96；H，8.65；N，7.28；F，4.94。实验值：C，75.13；H， 8.48；N，6.92；F，4.77。胶状油。Rf＝0.5(40％乙醚/己烷)。

实施例71 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(吡咯烷基甲 基)吡啶

此标题化合物由吡咯烷按照实施例69中所述步骤制备。

                                1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.13(m，4 H)，4.34(d，J＝4.8Hz，2H)，3.52(septet，J＝6.6Hz，1H)，3.42(septet，J＝6.6Hz，1 H)，3.28(s，2H)，2.22(t，J＝6.3Hz，4H)，1.60(t，J＝3.3Hz，5H)，1.27(m，12H). FAB-MS：理论值(C23H31N2FO)370，实验值371(M＋H)。元素分析理论 值C23H31N2OF：C，74.56；H，8.43；N，7.56；F，5.13。实验值：C，74.67；H， 8.72；N，7.35；F，5.01。mp122-124℃。Rf＝0.3(40％乙醚/己烷)。

实施例72 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔4-苯基哌 啶-1-基)甲基〕吡啶

标题化合物由4-苯基哌啶按照实施例69中所述制备。

                                1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.29(m，2H)， 7.15(m，7H)，4.36(d，J＝5.2Hz，2H)，3.48(m，2H)，3.19(s，2H)，2.71(d，J＝11.0Hz， 2H)，2.38(m，1H)，1.86(m，2H)，1.71(m，2H)，1.58(m，2H)，1.58(m，13H).FAB- MS：理论值(C30H31N2FO)460，实验值461(M＋H)。元素分析理论值 C23H31N2OF：C，78.22；H，8.10；N，6.08；F，4.12。实验值：C，78.01；H， 8.21；N，5.96；F，4.41。mp66-68℃。Rf＝0.5(40％乙醚/己烷)。

实施例73 2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-哌啶子基哌啶-1 -基)甲基-3-吡啶羧酸甲酯

此标题化合物由4-哌啶子基哌啶按照实施例69(步骤A)中所述 步骤制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.16(m，2H)，7.04(m，2H)，3.51(septet，J＝5.5Hz，1H)，3.47(s，3H)，3.20(s，2H)， 2.98(septet，J＝6.6Hz，1H)，2.65(d，J＝11.0Hz，2H)，2.44(m，4H)，2.05(m，1H)， 1.62(m，10H)，1.31(m，16H)。FAB-MS：理论值(C30H42N3FO2)495，实验 值496(M＋H)。元素分析理论值C30H42N3O2F：C，72.69；H，8.54；N，8.48； F，3.83。实验值：C，72.43；H，8.56；N，8.37；F，3.74。mp59-61℃。Rf ＝0.1(70％乙醚/己烷＋1滴甲醇)。

实施例74 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔(4-哌啶 子基哌啶-1-基)甲基〕吡啶

此标题化合物由4-哌啶子基哌啶按照实施例69中所述步骤制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.12(m，4H)，4.34(d，J＝3.7Hz，2H)， 3.45(m，2H)，3.10(m，2H)，2.63(d，J＝11.0Hz，2H)，2.44(m，4H)，2.03(m， 1H)，1.44(m，29H)。FAB-MS：理论值(C29H42N3FO)467，实验值468 (M＋H)。元素分析理论值C29H42N3OF：C，74.48；H，9.05；N，8.98；F， 4.06。实验值：C，74.93；H，9.35；N，8.39；F，3.83。mp143-145℃。Rf ＝0.1(50％乙醚/己烷＋2滴甲醇)。

实施例75 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔(4-苯基 哌嗪-1-基)甲基〕吡啶

此标题化合物由4-苯基哌嗪按照实施例69中所述步骤制备。

                                1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.16(m，6H)， 6.85(m，3H)，4.36(d，J＝5.2Hz，2H)，3.47(m，2H)，3.24(s，2H)，3.04(t，J＝4.8Hz，4 H)，2.35(t，J＝4.8Hz，4H)，1.29(m，13H).FAB-MS calcd for(C29H36N3FO)461， 实验值462(M＋H)。元素分析理论值C29H36N3OF：C，75.46；H，7.86；N， 9.10；F，4.12。实验值：C，75.35；H，7.82；N，8.80；F，3.99。mp111-113 ℃。Rf＝0.5(40％乙醚/己烷)。

实施例76 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(咪唑-1 -基)甲基吡啶

此标题化合物由咪唑按照实施例69中所述步骤制备。

                                  1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.01(m，6 H)，6.57(s，1H)，4.84(s，2H)，4.39(s，2H)，3.49(septet，J＝6.6Hz，1H)，3.23(septet，J ＝6.6Hz，1H)，1.70(s，1H)，1.36(d，J＝6.6Hz，6H)，1.27(d，J＝6.6Hz，6H).FAB- MS理论值(C22H26N3FO)367，实验值368(M＋H)。元素分析理论值 C22H26N3OF：C，71.91；H，7.13；N，11.43；F，5.17。实验值：C，71.26；H， 7.24；N，11.03；F，5.35。mp184-186℃。Rf＝0.1(50％乙醚/己烷/ 2滴甲醇)。

实施例77 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(环丙基氨基) 甲基吡啶

此标题化合物由环丙胺按照实施例69中所述的步骤制备。

                                   1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.04(m，4H)， 4.21(s，2H)，3.35(s，2H)，3.26(septet，J＝6.6Hz，2H)，1.78(m，1H)，1.17(m ，13H)， 0.153(m，2H)，-0.006(m，2H)。FAB-MS理论值(C22H29N2FO)356，实验 值357(M＋H)。元素分析理论值C22H29N2OF：C，74.12；H，8.20；N，7.86； F，5.33。实验值：C，74.29；H，8.62；N，7.93；F，4.90。mp81-83℃。Rf ＝0.3(40％乙醚/己烷)。

实施例78 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(环己基氨基) 甲基吡啶

此标题化合物由环己胺按照实施例69中所述步骤制备。

                               1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.25(m，2H)， 7.13(m，2H)，4.34(s，2H)，3.38(m，4H)，2.16(m，1H)，1.58(m，5H)，1.23(m，16H)， 0.936(m，2H)。FAB-MS理论值(C25H35N2FO)398，实验值399(M＋H)。 元素分析理论值C25H35N2OF：C，74.12；H，8.20；N，7.86；F，5.33。实验 值：C，74.29；H，8.62；N，7.93；F，4.90。mp131-133℃。Rf＝0.1(40 ％乙醚/己烷)。

实施例79 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(二甲基氨基) 甲基吡啶

此标题化合物由二甲胺盐酸盐按照实施例69中所述步骤制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.12(m，4H)，4.25(m，2H)，4.09(m， 1H)，3.68(septet，J＝6.6Hz，1H)，3.41(septet，J＝6.6Hz，1H)，2.18(m，1H)， 1.69(d，J＝4.1Hz，1H)，1.26(m，12H)，0.947(d，J＝6.3Hz，3H)，0.555(d， J＝7.0Hz，1H)。FAB-MS理论值(C22H30NFO2)359，实验值360 (M＋H)。元素分析理论值C22H30NO2F：C，73.51；H，8，41；N，3.90；F， 5.28。实验值：C，73.69；H，8.40；N，3.82；F，5.04。mp77-79℃。Rf ＝0.2(40％乙醚/己烷)。

实施例80 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(二丁基氨基) 甲基吡啶

此标题化合物由二丁胺按照实施例69中所述步骤制备。

                                 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.11(m，4H)， 4.33(d，J＝5.5Hz，2H)，3.62(septet，J＝6.6Hz，1H)，3.62(septet，J＝6.6Hz，1H)， 3.24(s，2H)，2.12(t，J＝7.0Hz，4H)，1.55(s，1H)，1.33(t，J＝6.6Hz，6H)，1.26(t，J＝ 6.6Hz，6H)，1.16(m，8H)，0.796(t，J＝6.6Hz，6H)。FAB-MS理论值 (C27H41N2FO)428，实验值429(M＋H)。元素分析理论值C27H41N2OF： C，75.66；H，9 64；N，6.54；F，4.43。实验值：C，75.91；H，9.83；N，6.26；F， 4.33。胶状油。Rf＝0.6(40％乙醚/己烷)。

实施例81 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-甲基吡啶

将2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-5-溴甲基-3-吡啶 羧酸甲酯(实施例47步骤B，300mg，0.7mmol)在无水THF(10ml) 中的溶液在室温和氩气下搅拌，并滴加氢化铝锂(2.1ml，1.0M THF溶 液，2.1mmol)。将反应混合物回流加热1小时，然后冷却至室温。在 室温下依次滴加水(80μl)、20％NaOH(80μl)和水(240μl)使 反应停止。形成的悬浮液经硅藻土垫层过滤并浓缩。经硅胶层析纯化(5 ％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固体标题化合物(182mg，0.6mmol，85 ％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)： δ7.15(d，J＝7Hz，4H)，4.36(d，J＝5.5Hz，2H)，3.42(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.26 (sept，J＝6.6Hz，1H)，1.94(s，3H)，1.33(d，J＝6.6Hz，6H)，1.29(d，J＝6.6Hz，6H)， 1.19(t，J＝5.5Hz，1H)。FAB-MS：理论值(C19H24FNO)301，实验值302 (M＋H)。元素分析理论值C19H24FNO：C，75.72；H，8.03；N，4.65。实验 值：C，75.62；H，8.02；N，4.57。mp127-128℃。Rf＝0.3(20％乙酸 乙酯/己烷)。

实施例82 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(3-苯基- 2-丙烯基)吡啶 步骤A：2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-5-(2-氧代乙基) -3-吡啶羧酸甲酯

将甲氧甲基三苯基氯化鏻(1.15g，3.35mmol)在氩气下悬浮于25ml 蒸馏过的无水THF中并在-78℃下搅拌。逐滴加入丁基锂(1.6M己烷 溶液，1.2当量，2.1ml)，随后将反应混合物在0℃下搅拌1.0小时。 将溶液再冷却到-78℃，滴加5-乙氧羰基-2，6-二异丙基-4-(4 -氟苯基)-3-吡啶甲醛(实施例1步骤E，1g，2.8mmol)在20ml 无水THF中的溶液，然后温热至室温并搅拌过夜。用2ml水使反应停止， 减压蒸出THF。加入乙醚并用水(2×40ml)、盐水(1×40ml)洗， 用MgSO4干燥。残余物溶在THF(20ml)中，用浓盐酸溶液处理并在 室温下搅拌1小时。反应混合物用乙醚(150ml)稀释，用水(50ml) 和盐水(50ml)洗，用MgSO4干燥，减压蒸发。快速层析(10％乙酸 乙酯/己烷)得到335mg(0.9mmol，32％)产物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ9.62(s，1H)，7.09(m，4H)，3.97(q，J＝7Hz，2H)，3.60(s，2H)，3.06 (sept，J＝6.6Hz，1H)，3.00(sept，J＝6.6Hz，1H)，1.32(d，J＝6.6Hz，6H)，1.27(d，J＝ 6.6Hz，6H)，0.97(t，J＝7Hz，3H)。FAB-MS：理论值(C22H26FNO3)371，实 验值372(M＋H)。元素分析理论值C22H26FNO3：C，71.14；H，7.06；N， 3.77。实验值：C，70.91；H，6.91；N，3.63。mp69-71℃。Rf＝0.3(10 ％乙酸乙酯/己烷)。 步骤B：2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(3 -苯基-2-丙烯基)吡啶

此标题化合物由步骤A中得到的中间体和苄基三苯基溴化鏻/氨基化 钠按照实施例1步骤F-G中所述方法制备。得到的产物是反式：顺式 的6∶4混合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.19(m，8H)，6.96(m， 1H)，6.32(d，J＝11Hz，0.4H)，6.09(dt，J＝5.5，16Hz，0.6H)，5.96(d，J＝16Hz，0.6 H)，5.45(dt,J＝7，11Hz，0.4H)，4.37(d，J＝5Hz，1.25H)，4.33(d，J＝5.5Hz，0.75H)， 3.41(m，1.6H)，3.25(m，2H)，3.08(m，0.4H)，1.35(m，5H)，1.30(d，J＝6.6Hz，5H)， 1.21(m，3H)。FAB-MS：理论值(C27H30FNO)403，实验值404(M＋H)。 元素分析理论值C27H30FNO：C，80.36；H，7.49；N，3.47。实验值：C， 80.15；H，7.44；N，3.26。mp72-73℃。Rf＝0.3(20％乙酸乙酯/己 烷)。

实施例83 2，6-二异丙基-3-羟甲基4-(4-氟苯基)-5-(3-苯基丙 基)吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基) -5-(3-苯基-2-丙烯基)吡啶(实施例82)按照实施例1步骤 H中所述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.11(m， 9H)，4.31(s，2H)，3.40(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.12(sept，J＝6.6Hz，1H)，2.46(t，J＝ 7.35Hz，2H)，2.29(m，2H)，1.62(m，2H)，1.32(d，J＝6.6Hz，6H)，1.26(d，J＝6.6Hz， 6H)，1.16(bm，1H)。FAB-MS：理论值(C27H32FNO)405，实验值406 (M＋H)。mp137-140℃。Rf＝0.3(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例84 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔3-(2 -甲基苯基)丙基〕吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-5-(2 -氧代乙基)-3-吡啶羧酸甲酯(实施例82步骤A)和2-甲基苄基 三苯基溴化鏻按照实施例1步骤F-H中所述方法制备。

                              1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.07(m，7H)， 6.90(m，1H)，4.31(s，2H)，3.39(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.15(sept，J＝6.6Hz，1H)， 2.43(t，J＝7.5Hz，2H)，2.34(m，2H)，2.17(s，3H)，1.56(m，2H)，1.31(d，J＝6.6Hz，6 H)，1.27(d，J＝6.6Hz，6H)，1.15(m，1H)。FAB-MS：理论值(C28H34FNO) 419，实验值420(M＋H)。元素分析理论值C28H34FNO：C，80.15；H，8.17； N，3.34。实验值：C，80.12；H，8.01；N，3.25。mp65-70℃。Rf＝0.4 (20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例85 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔3-(3 -甲基苯基)丙基〕吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-5-(2 -氧代乙基)-3-吡啶羧酸甲酯(实施例82步骤A)和3-甲基苄基 三苯基溴化鏻按照实施例1步骤F-H中所述方法制备。

                              1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.09(m，5H)， 6.98(m，1H)，6.78(m，2H)，4.31(s，2H)，3.39(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.12(sept，J＝ 6.6Hz，1H)，2.42(t，J＝7Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.28(m，2H)，1.58(m，2H)，1.31(d，J ＝6.6Hz，6H)，1.26(d，J＝6.6Hz，6H)，1.15(m，1H)。FAB-MS：理论值 (C28H34FNO)419，实验值420(M＋H)。元素分析理论值C28H34FNO：C， 80.15；H，8.17；N，3.34。实验值：C，80.23；H，8.17；N，3.23。mp68-70 ℃。Rf＝0.4(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例86 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔3-(4 -甲基苯基)丙基〕吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-5-(2 -氧代乙基)-3-吡啶羧酸甲酯(实施例82，步骤A)和4-甲基苄 基三苯基溴化鏻按照实施例1步骤F-H中所述方法制备。

                              1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.08(m，4H)， 7.01(d，J＝8Hz，2H)，6.85(d，J＝8Hz，2H)，4.30(s，2H)，3.39(sept，J＝6.6Hz，1H)， 3.13(sept，J＝6.6Hz，1H)，2.41(t，J＝7Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.27(m，2H)，1.58(m， 2H)，1.31(d，J＝6.6Hz，6H)，1.26(d，J＝6.6Hz，6H)，1.15(m，1H)。FAB- MS：理论值(C28H34FNO)419，实验值420(M＋H)。元素分析理论值 C28H34FNO：C，80.15；H，8.17；N，3.34。实验值：C，80.33；H，8.28；N， 3.22。mp79-80℃。Rf＝0.4(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例87 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(2-丙烯基) 吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-5-(2 -氧代乙基)-3-吡啶羧酸甲酯(实施例82步骤A)和甲基三苯基溴 化鏻按照实施例1步骤F-H中所述方法制备。

                    1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.13(m，4H)，5.73(m，1H)， 4.81(dd，J＝4.8，1.8Hz，2H)，4.35(s，2H)，3.43(septet，J＝6.6Hz，1H)，3.21(septet，J ＝6.6Hz，1H)，3.07(d，J＝1.8Hz，2H)，1.24(m，13H)。FAB-MS：理论值 (C21H26FNO)327，实验值328(M＋H)。元素分析理论值C21H26FNO：C， 74.17；H，7.71；N，4.12；F，5.59＋0.7H2O。实验值：C，74.17；H，7.57；N， 3.94，F，5.26。mp69-71℃。Rf＝0.35(15％乙酸乙酯/己烷)。

实施例88 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(4-羟基丁 基)吡啶

向2，6-二异丙基-3-羟基甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔3 -(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基〕吡啶(实施例46)(2g， 5mmol)的THF(50ml)溶液中加入2N当量的盐酸(10ml)。将溶 液在室温下搅拌17小时。减压除去THF，残余的悬浮液小心地用饱和 NaHCO3水溶液中和至pH7。水相用乙醚萃取(3×100ml)，合并的 醚层用盐水(50ml)洗，干燥(MgSO4)并浓缩。经硅胶层析纯化(阶 式梯度，10％-20％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固体(1.5g，4.2mmol， 83％)。

        1H NMR(300MHz，CDCl3)：d9.57(s，1H)，7.16(m，4H)，4.33(d，J＝ 5Hz，2H)，3.42(m，1H)，3.24(m，1H)，2.33(m，2H)，2.27(dt，J＝1.8，7.4Hz，2H)， 1.61(m，2H)，1.32(m，12H)，1.20(m，1H)。FAB-MS：理论值(C22H30FNO2) 359，实验值340(M＋H)。Rf＝0.3(20％乙酸乙酯/己烷)。

将此中间体(200mg，0.56mmol)溶在无水乙醇(5ml)中并在室 温和搅拌下用硼氢化钠(32mg，0.85mmol)处理。搅拌1小时后，滴加 2N HCl(3ml)使反应停止。将溶液搅拌5分钟，然后小心地加入饱 和NaHCO3中和。水相用乙醚(3×50ml)萃取，合并的萃取液用MgSO4干燥并浓缩。经硅胶层析纯化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固体 标题化合物(88mg，0.25mmol，44％)。1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ7.16(m，4H)，4.33(d，J＝5Hz，2H)，3.46(m，2H)，3.41(m，1H)，2.23(m， 1H)，2.32(m，2H)，1.40(m，4H)，1.32(m，12H)，1.19(m，1H)，1.09(m，1H).FAB- MS：理论值(C22H30FNO2)359，实验值360(M＋H)。元素分析理论值 C22H30FNO2：C，73.51；H，8.41；N，3.90。实验值：C，73.37；H，8.41；N， 3.72。mp135-137℃。Rf＝0.4(50％乙酸乙酯/己烷)。

实施例89 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔(3二甲 基氨基)丙基〕吡啶

此标题化合物由5-乙氧羰基-2，6-二异丙基-4-(4-氟苯 基)-3-吡啶甲醛(实施例1，步骤E)和(2-二甲基氨基乙基) 三苯基溴化鏻按照实施例1步骤F-H中所述方法制备。

                               1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.17(m，4H)， 4.33(s，2H)，3.41(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.21(sept，J＝6.6Hz，1H)，2.32(m，2H)，2.16 (m，2H)，2.14(s，6H)，1.49(m，2H)，1.32(m，13H)。FAB-MS：理论值 (C23H33FN2O)372，实验值373(M＋H)。mp50-51℃。Rf＝0.35(20 ％乙醇/CH2Cl2)。

实施例90 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔(3-二甲 基氨基)庚基〕吡啶 步骤A：2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(4 -氧代丁基)吡啶

向2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔3 -(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基〕吡啶(实施例46)(2g， 5mmol)在THF(50ml)中的溶液里加入2N当量盐酸水溶液(10ml)。 在室温下搅拌该溶液17小时。减压除去THF，残余的悬浮液用饱和 NaHCO3溶液小心地中和至pH7。水相用乙醚萃取(3×100ml)，合 并的醚萃取液用盐水(50ml洗)，干燥(MgSO4)并浓缩。经硅胶层 析纯化(阶式梯度，10％-20％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固体(1.5g， 4.2mmol,83％)。

        1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.57(s，1H)，7.16(m，4H)，4.33(d，J＝ 5Hz，2H)，3.42(m，1H)，3.24(m，1H)，2.33(m，2H)，2.27(dt，J＝1.8，7.4Hz，2H)， 1.61(m，2H)，1.32(m，12H)，1.20(m，1H)。FAB-MS：理论值(C22H28FNO2) 357，实验值358(M＋H)。Rf＝0.3(20％乙酸乙酯/己烷)。 步骤B：2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔(3 二甲基氨基)庚基〕吡啶

步骤A中制备的中间体用(3-二甲基氨基)丙基三苯基溴化鏻按 照实施例1步骤F-H中所述方法制备，得到固体的标题化合物。

1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.16(m，4H)，4.32(s，2H)，3.41(sept，J＝6.6 Hz，1H)，3.22(sept，J＝6.6Hz，1H)，2.28(s，6H)，2.26(m，4 H)，1.43(m，2H)，1.33 (d，J＝6.6Hz，6H)，1.30(d，J＝6.6Hz，6H)，1.27(m，3H)，1.31(m，6H).FAB-MS： 理论值(C27H41FN2O)428，实验值429(M＋H)。mp85-87℃。Rf＝0.1 (20％EtOH/CH2Cl2)。

实施例91 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(8-羧基庚 基)吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基) -5-(4-氧代丁基)吡啶(实施例90，步骤A)和(4-羧丁基) 三苯基溴化鏻按照实施例90步骤B中所述方法制备。

                            1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.17(m，4H)，4.23 (s，2H)，3.44(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.23(sept，J＝6.6Hz，1H)，2.28(m，2H)，2.14(t，J ＝7.5Hz，2H)，1.54(m，2H)，1.28(d，J＝6.6Hz，6H)，1.24(d，J＝6.6Hz，6H)，1.22 (m，4H)，1.17(m，2H)，1.10(m，4H)。EI-MS：理论值(C27H38FNO3)443， 实验值443(M+)。mp240℃(分解)。Rf＝0.3(50％乙酸乙酯/己烷)。

实施例92 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(3-羧丙基) 吡啶

向2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔3 -(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基〕吡啶(实施例46，2g，5mmol) 在THF(50ml)中的溶液里加入2N盐酸(10ml)。在室温下搅拌溶 液17小时。减压除去THF，残留的悬浮液小心地用饱和NaHCO3中和 至pH7。水相用乙醚(3×100ml)萃取，合并的醚萃取液用盐水 (50ml)洗，干燥(MgSO4)并浓缩。经硅胶层析纯化(阶式梯度， 10％-20％乙酸乙酯/己烷)，得到1.5g白色固体中间体：Rf＝0.3(20 ％乙酸乙酯/己烷)。

将280mg该中间体溶于无水吡啶(5ml)中，在室温于氩气下搅拌 并用乙酸酐(0.37ml，3.9mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌17小 时。减压除去吡啶，残余物溶在乙醚(50ml)中，用饱和CuSO4(10ml)、 水(20ml)、饱和NaHCO3(20ml)和盐水(10ml)洗，用MgSO4干燥后浓缩。经硅胶层析纯化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到220mg粘 稠的黄色油状物，Rf＝0.6(50％乙酸乙酯/己烷)。

将200mg该油状物溶于丙酮(5ml)，在室温下搅拌并用Jones试 剂(2ml，由67g CrO3、125ml H2O和58ml浓硫酸制备)处理。将 反应混合物搅拌半小时，加入2-丙醇使反应停止，经短硅胶柱过滤， 浓缩。残余物溶在甲醇(5ml)中，用20％NaOH(2ml)处理，在室 温下搅拌14小时。在用盐酸中和至pH7之后，将溶液用NaCl饱和并用 CHCl3(3×20ml)萃取。合并的萃取液用MgSO4干燥并浓缩。经硅胶 层析纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，为白色泡沫体 (22mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.18(m，4H)， 4.24(s，2H),3.46(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.33(sept，J＝6.6Hz，1H)，2.34(m，2H)， 1.99(t，J＝7Hz，2H)，1.60(m，2H)，1.29(d，J＝6.6Hz，6H)，1.26(d，J＝6.6Hz，6H). FAB-MS理论值(C22H28FNO3)373，实验值374(M＋H)。mp160℃。Rf ＝0.3(50％乙酸乙酯/己烷)。

实施例93 (±)-2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(1 -羟乙基)吡啶 步骤A：(±)-2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-5-(1-羟 基乙基)-3-吡啶羧酸乙酯

在-78℃和氩气下向5-乙氧羰基-2，6-二异丙基-4-(4- 氟苯基)-3-吡啶甲醛(实施例1步骤E，1g，2.91mmol)的THF (30ml)溶液中逐滴加入甲基锂(1.4M，1.0当量，2.08ml)。将反应混 合物搅拌2小时，然后用水使反应停止，蒸发THF后得到白色固体。将 产物分配在乙醚和水之中。有机层随后用MgSO4干燥，过滤，浓缩后得 到白色固体。将产物通过硅胶短柱(10％乙酸乙酯/己烷)，得到白色 固体(857mg，2.4mmol，82％)。 1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.14(m，4H)，4.86(dq，J＝3.7，J＝6.6Hz，1H)，3.80 (septet，J＝6.6Hz，1H)，3.47(s，3H)，2.96(septet，J＝6.6Hz，1H)，1.65(d，J＝3.7Hz， 1H)，1.46(d，J＝6.6Hz，3H)，1.27(m，12H)。FAB-MS：理论值(C21H26NFO3) 359，实验值360(M＋H)。元素分析理论值C21H26NO3F：C，69.54；H，7.54； N，6.76；F，4.58。实验值：C，69.55；H，7.43；N，6.50，F，4.45。mp169- 171℃。Rf＝0.2(10％乙酸乙酯/己烷)。 步骤B：(±)-2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)- 5-(1-羟乙基)吡啶

将步骤A中得到中间体(300mg，0.835mmol)溶在40ml无水THF， 逐滴加LAH溶液(1M/THF，1.67ml，2当量)。反应混合物回流搅 拌24小时后冷却至室温，用水(70μl)、20％NaOH(70μl)和水 (140μl)使反应停止。过滤后将溶剂蒸发，得到白色残余物。产物进 行快速层析(20％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固体标题化合物(84mg， 0.25mmol，30％)。1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ7.15(m，4H)，4.71(dq，J＝3.7，J＝6.6Hz，1H)，4.30(m，2H)， 3.79(septet，J＝6.6Hz，1H)，3.42(septet，J＝6.6Hz，1H)，1.62(d，J＝3.68Hz，1H)， 1.58(s，1H)，1.43(d，J＝6.6Hz，3H)，1.28(m，16H).FAB-MS：理论值 (C20H26NFO2)331，实验值332(M＋H)。元素分析理论值C20H26NO2F： C，76.84；H，8.69；N，3.90。实验值：C，76.67；H，8.76；N，3.77。mp184- 186℃。Rf＝0.2(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例94 (±)-2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(1 -羟丙基)吡啶

此标题化合物由5-乙氧羰基-2，6-二异丙基-4-(4-氟苯 基)-3-吡啶甲醛(实施例1，步骤E)和乙基溴化镁按照实施例93 中所述步骤制备。1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ7.15(m，4H)，4.40(dq，J＝3.7，J＝5.2Hz，1H)，4.30(d，J＝5.5Hz， 2H)，3.72(septet，J＝6.6Hz，1H)，3.42(septet，J＝6.6Hz，1H)，1.88(m，1H)，1.63(t， J＝5.5Hz，1H)，1.27(m，14H)，0.804(t，J＝7.36Hz，3H).FAB-MS：理论值 (C21H28NFO2)345，实验值346(M＋H)。元素分析理论值C21H28NO2F： C，76.84；H，8.69；N，3.90。实验值：C，76.67；H，8.76；N，3.77。mp173- 175℃。Rf＝0.2(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例95 (±)-2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(1 -羟戊基)吡啶

此标题化合物由5-乙氧羰基-2，6-二异丙基-4-(4-氟苯 基)-3-吡啶甲醛(实施例1，步骤E)和正丁基锂按照实施例93中 所述步骤制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)： δ7.16(m，4H)，4.49(m，1H)，4.31(d，J＝5.5Hz，2H)，3.74(septet，J＝6.6Hz，1H)， 3.42(septet，J＝6.6Hz，1H)，1.88(m，1H)，1.58(d，J＝3.3Hz，1H)，1.18(m，18H)， 0.821(t，J＝4.1Hz，3H)。FAB-MS：理论值(C23H32NFO2)373，实验值 374(M＋H)。元素分析理论值C23H32NO2F：C，73.96；H，8.64；N，3.75；F， 5.09。实验值：C，73.81；H，8.60；N，3.58；F，5.02。mp166-168℃。Rf ＝0.3(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例96 (±)-2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(羟 苯基甲基)吡啶

此标题化合物由5-乙氧羰基-2，6-二异丙基-4-(4-氟苯 基)-3-吡啶甲醛(实施例1，步骤E)和苯基锂按照实施例93中所 述步骤制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)： δ7.23(m，7H)，7.06(m，2H)，5.71(d，J＝5.14Hz，1H)，4.38(d，J＝5.5Hz，2H)，3.47 (septet，J＝6.6Hz，1H)，3.12(septet，J＝6.6Hz，1H)，2.12(d，J＝5.1Hz，1H)，1.57(s， 1H)，1.29(m，10H)，0.797(d，J＝6.6Hz，1H)。FAB-MS：理论值(C25H28NFO2) 393，实验值394(M＋H)。元素分析理论值C25H28NO2F：C，76.84；H，8.69； N，3.90。实验值：C，76.67；H，8.76；N，3.77。mp202-204℃。Rf＝0.2 (20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例97 (±)-2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-〔(1 -羟基-2-甲基)丙基〕吡啶

此标题化合物由5-乙氧羰基-2，6-二异丙基-4-(4-氟苯 基)-3-吡啶甲醛(实施例1步骤E)和异丙基溴化镁按照实施例93 中所述步骤制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.14(m，4H)，4.35(d， 2H)，3.35(t，J＝4.8Hz，4H)，3.45(m，2H)，3.18(s，2H)，2.18(t，J＝4.5Hz， 4H)，1.26(m，13H)。FAB-MS：理论值(C23H31N2FO2)386，实验值387 (M＋H)。元素分析理论值C23H31N2O2F：C，76.84；H，8.69；N，3.90。实验 值：C，76.67；H，8.76；N，3.77。mp139-140℃。Rf＝0.3(20％乙酸 乙酯/己烷)。

实施例98 (±)-2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(1 -甲氧乙基)吡啶 步骤A：(±)-2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲 氧乙基)-3-吡啶羧酸甲酯

将(±)-2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-5-(1-羟乙 基)-3-吡啶羧酸乙酯(实施例93步骤A，487mg，1.36mmol)溶在 50ml无水THF中，在氩气下用NaH(0.20g，8.13mmol)处理，搅拌15 分钟，并用甲基碘(0.34ml，5.24mmol)处理。将反应混合物回流搅拌2 小时，然后冷却至室温，加水使反应停止，浓缩后得到含水的残余物。 将产物分配在乙醚和水之中，有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩后得到白 色固体。使产物流过硅胶垫层(5％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固体 (495mg，1.33mmol，98％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.13(m，4H)， 4.25(q，J＝6.6Hz，1H)，3.80(septer，J＝6.6Hz，1H)，3.48(s，3H)，3.10(s， 3H)，2.97(septet，J＝6.6Hz，1H)，1.41(d，J＝6.6Hz，3H)，1.29(m，12H)。 FAB-MS：理论值(C22H31FNO3)373，实验值374(M＋H)。元素分析理论值 C24H31N2O3F：C，70.75；H，7.56；N，3.75；F，5.09。实验值：C，70.70；H， 7.63；N，3.59；F，4.77。mp132-134℃。Rf＝0.5(10％乙酸乙酯/己 烷)。 步骤B：(±)-2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)- 5-(1-甲氧基乙基)吡啶

将步骤A中得到的中间体(359mg，0.961mmol)溶在40ml无水THF 中，逐滴加入LAH溶液(1M/THF，1.92ml，2当量)。将反应混合物 回流搅拌24小时，然后冷却至室温，加水(80μl)、20％NaOH(80μl) 和水(160μl)使反应停止。蒸发溶剂得到残余物，将其经硅胶垫层过 滤(10％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固体标题化合物(281mg，0.72mmol， 85％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)： δ7.13(m，4H)，4.32(dq，J＝5.2 J＝11.4Hz，1H)，4.11(q，J＝6.3Hz，1H)，3.77 (septet，J＝6.6Hz，1H)，3.42(septet，J＝6.6Hz，1H)，3.10(s，3H)，1.29(m，16H). FAB-MS：理论值(C21H28FNO2)345，实验值346(M＋H)。元素分析理论值 C21H28NO2F：C，76.84；H，8.69；N，3.90。实验值：C，76.67；H，8.76；N， 3.77。mp151-153℃。Rf＝0.4(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例99 (±)-2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(1 -甲氧基丙基)吡啶

此标题化合物由(±)-2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4- 氟苯基)-5-(1-羟丙基)吡啶(实施例94)按照实施例98中所 述步骤制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)： δ7.11(m，4H)，4.32(m，2H)，3.83(m，1H)，3.74(septet，J＝6.6Hz，1H)，3.41 (septet，J＝6.6Hz，1H)，3.12(s，2H)，1.88(m，1H)，1.56(m，2H)，1.27(m，12H)， 0.776(t，J＝3.7Hz，3H)。FAB-MS：理论值(C22H30NFO2)359，实验值 360(M＋H)。元素分析理论值C22H30NO2F：C，73.51；H，8.41；N，3.90；F， 5.28。实验值：C，73.55；H，8.54；N，3.75；F，5.06。mp147-149℃。Rf ＝0.5(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例100 (±)-2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(1 -甲氧基戊基)吡啶

此标题化合物由(±)2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4- 氟苯基)-5-(1-羟基戊基)吡啶(实施例95)按照实施例98中 所述步骤制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.10(m，4H)，4.32(m，2 H)，3.92(m，1H)，3.76(septer，J＝7.0Hz，1H)，3.42(septet，J＝6.6Hz，1H)， 3.12(s，3H)，1.87(m，1H)，1.52(m，2H)，1.19(m，16H)，0.821(t，J＝7.4Hz， 3H)。FAB-MS：理论值(C24H34NFO2)387，实验值388(M＋H)。元素分析 理论值C24H34NO2F：C，74.38；H，8.84；N，3.61；F，4.90。实验值：C，74.38； H，8.82；N，3.45；F，4.90。mp121-123℃。Rf＝0.5(20％乙酸乙酯/ 己烷)。

实施例101 (±)-2，6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氟苯基)- 5-丙基吡啶 步骤A：(±)-2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-5-丙基-3 -吡啶甲醛

向2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-丙基 吡啶(实施例25，5.7g，17mmol)的二氯甲烷(250ml)溶液中加入 Brockman I，中性氧化铝(3.5g，34mmol)。在室温下搅拌悬浮液并 用氯铬酸吡啶鎓(PCC)(7.5g，34mmol)处理。在室温下继续搅拌1 小时。将悬浮液倒入10％乙酸乙酯/己烷(500ml)，经硅胶垫层过滤 并减压浓缩，得到蜡状固体(4.2g/12.8mmol，74％)。1H NMR (CDCl3，300MHz)：δ9.72(s，1H)，7.15(m，4H)，3.83(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.28 (sept，J＝6.6Hz，1H)，2.31(m，2H)，1.30(m，14H)，0.78(t，J＝7.4Hz，3H).FAB- MS：理论值(C21H26FNO)327，实验值328(M＋H)。mp81-83℃。Rf＝ 0.6(10％乙酸乙酯/己烷)。 步骤B：(±)-2，6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氟 苯基)-5-丙基吡啶

在-78℃和氩气氛下向步骤A中得到的中间体(400mg，1.22mmol) 的THF(10ml)溶液中逐滴加入MeLi(1.4M，1.2当量，1.05ml)。 将反应混合物搅拌20分钟后再加入作为起始物的0.5当量MeLi。20分 钟后加水(2ml)使反应停止。减压蒸发THF，得到油状物。将产物分 配在水和CH2Cl2(50ml)之中，有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩得 到胶状固体。用硅胶进行快速层析(60％CH2Cl2/己烷)，得到一种油 状物，它慢慢固化形成固体标题化合物(0.387g/1.13mmol，92％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.10(m，4H)，4.66(dq，J＝3.3，6.6Hz，1H)，3.75(septet，J ＝6.6Hz，1H)，3.20(septet，J＝6.6Hz，1H)，2.17(t，J＝1.5Hz，2H)，1.58(d，J＝5.2 Hz，1H)，1.41(d，J＝6.6Hz，3H)，1.29(m，14H)，0.74(t，J＝7.4Hz，3H).FAB-MS： 理论值(C22H30FNO)343，实验值344(M＋H)。元素分析理论值C22H30FNO： C，76.93；H，8.80；N，4.08；F，5.53。实验值：C，76.98；H，8.73；N，3.93；F， 5.80。mp124.5-126.5℃。Rf＝0.2(60％CH2Cl2/己烷)。

实施例102 (±)-2，6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氟苯基)- 5-丙基吡啶

(±)-2，6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氟苯基) -5-丙基吡啶的对映体混合物(实施例101)利用装有Chiralpak AD 柱的手性HPLC分离，无梯度洗脱(99％己烷/甲基叔丁基醚)。洗脱出 的第一种异构体有99％的对映体过量，熔点103-104℃，[α]D+40.0°。

实施例103 2，6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氟苯基)-5-丙基 吡啶

(±)-2，6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氟苯基) -5-丙基吡啶的对映体混合物(实施例101)用带有Chiralpak AD 柱的手性HPLC分离，无梯度洗脱(99％己烷/甲基叔丁基醚)。洗脱出 的第二种对映体的对映体过量为90％。熔点95-97℃。

实施例104 (±)-2，6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氟苯基)- 5-丁基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基) -5-丁基吡啶(实施例24)按照实施例101中所述步骤制备。

                     1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.1(m，4H)，4.7(dq，J＝3 Hz，1H)，3.7(septet，J＝7Hz，1H)，3.2(septet，J＝7Hz，1H)，2.2(t，J＝1.5Hz，2H)， 1.6(d，J＝5Hz，1H)，1.4(d，J＝7Hz，3H)，1.3(m，16H)，0.8(t，J＝7Hz，3H).FAB- MS：理论值(C23H32FNO)357，实验值358(M＋H)。mp103-104℃。Rf ＝0.2(60％CH2Cl2/己烷)。

实施例105 (±)-2，6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氟苯基)- 5-戊基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基) -5-戊基吡啶(实施例1)按照实施例101中所述步骤制备。

                      1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.10(m，4H)，4.65(dq，J＝ 2.8，6.6Hz，1H)，3.75(septet，J＝6.6Hz，1H)，3.20(septet，J＝6.6Hz，1H)，2.19(t，J ＝8.1Hz，2H)，1.63(d，J＝2.6Hz，1H)，1.40(d，J＝7.0Hz，3H)，1.31(m，14H)，1.11 (m，4H)，0.79(t，J＝6.6Hz，3H)。FAB-MS：理论值(C24H34FNO)371，实 验值372(M＋H)。元素分析理论值C24H34FNO：C，77.59；H，9.22；N，3.77； F，5.11。实验值：C，77.59；H，9.34；N，3.75；F，5.26。mp99-101℃。Rf ＝0.2(70％CH2Cl2/己烷)。

实施例106 2，6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氟苯基)-5-戊基 吡啶

(±)-2，6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氟苯基) -5-戊基吡啶的对映体混合物(实施例105)利用带有Chiralpak AD 柱的手性HPLC分离，无梯度洗脱(99％己烷/甲基叔丁基醚)。要洗脱 的第一个对映体以99％的对映体过量得到。熔点83℃。

实施例107 2，6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氟苯基)-5-戊基 吡啶

(±)-2，6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氟苯基) 5-戊基吡啶的对映体混合物(实施例105)利用手性HPLC用 Chiralpak AD柱分离，无梯度洗脱(99％己烷/甲基叔丁基醚)。洗脱 得到的第二种对映体的对映体过量为93％。熔点84-86℃。

实施例108 (±)-2，6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氟苯基)- 5-己基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基) -5-羟基吡啶(实施例23)按照实施例101中所述步骤制备。

                      1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.13(m，3H)，7.04(m，1 H)，4.65(m，1H)，3.73(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.19(sept，J＝6.6Hz，1H)，2.18(m，2 H)，1.39(d，J＝6.6Hz，3H)，1.30(m，13H)，1.18(m，4H)，1.09(m，4H)，0.81(t，J＝7 Hz，3H)。FAB-MS：理论值(C25H36FNO)385，实验值386(M＋H)。元素分 析理论值C25H36FNO：C，77.88；H，9.41；N，3.63。实验值：C，77.84；H， 9.49；N，3.65。mp96-99℃。Rf＝0.3(10％乙酸乙酯/己烷)。

实施例109 2，6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氟苯基)-5-己基 吡啶

(±)2，6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氟苯基) -5-己基吡啶对映体混合物(实施例108)利用手性HPLC用Chiralpak AD柱分离，无梯度洗脱(99％己烷/甲基异丁基醚)。洗脱得到的第一 种对映体的对映体过量为98％。熔点75-77℃。

实施例110 2，6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氟苯基)-5-己基 吡啶

(±)-2，6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氟苯基) -5-己基吡啶对映体混合物(实施例108)利用手性HPLC用Chiralpak AD柱分离，无梯度洗脱(99％己烷/甲基异丁基醚)。洗脱得到的第二 种对映体的对映体过量为88％。熔点66-68℃。

实施例111 2，6-二异丙基-3-〔1-羟基-2-((S)-甲苯甲酰磺酰氧基)乙 基〕-4-(4-氟苯基)-5-戊基吡啶

在0℃下通过向二异丙基胺(0.73ml，5.57mmol)的无水四氢呋喃 (50ml)溶液中加入正丁基锂(3.5ml，2当量，1.6M己烷溶液)制备 二异丙基氨基化锂溶液。在搅拌下向其中滴加(S)-(-)甲基对甲 苯基亚砜(0.863g，5.60mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液。将混合 物在0℃下搅拌2小时，然后在搅拌下滴加2，6-二异丙基-4-(4 -氟苯基)-5-戊基-3-吡啶甲醛(实施例114步骤A，1.0g， 2.80mmol)的无水四氢呋喃溶液(20ml)。在0℃下搅拌15分钟后， 加入饱和NH4Cl溶液(1ml)使反应停止。减压蒸发溶剂，残余物分配 在CHCl3(150ml)和水(50ml)之中。有机相用饱和NaHCO3(100ml)、水(100ml)和盐水(50ml)洗，用MgSO4干燥并浓缩。 粗产物中含有1.2∶1的非对映异构体。快速层析(阶式梯度5％-10％ -20％乙酸乙酯/己烷)得到740mg(52％)第一种洗脱的非对映体。

                  1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.4(m，4H)，7.0(m，2H)，6.7 (m，2H)，5.1(m，1H)，4.6(s，1H)，3.8(m，2H)，2.6(sept，J＝6.6Hz，1H)，2.5(s，3H)， 2.3(m，1H)，2.1(m，2H)，1.4(m，18H)，0.8(m，3H).FAB-MS：理论值 (C31H40FNO2S)509，实验值510(M＋H).元素分析理论值C31H40FNO2S：C，73.05； H，7.91；N，2.75；S，6.29.实验值：C，72.88；H，7.95；N，2.50；S，6.38.mp170-171℃.Rf ＝0.3(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例112 2，6-二异丙基-3-〔1-羟基-2-(S)-甲苯甲酰磺酰氧乙基〕-4 -(4-氟苯基)-5-戊基吡啶

利用实施例111中所述的快速层析法，洗脱的第二种非对映异构体 得到600mg(42％)标题化合物。1H NMR (CDCl3，500MHz)：δ7.4(m，2H)，7.2(m，2H)，7.0(m，3H)，6.8(m，1H)，4.8(m，1 H)，3.8(m，1H)，3.7(m，1H)，3.2(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.1(s，1H)，2.7(m，1H)，2.4 (s，3H)，2.1(m，2H)，1.3(m，18H)，0.6(m，3H).FAB-MS：理论值(C31H40FNO2S) 509，实验值510(M＋H)元素分析理论值C31H40FNO2S：C，73.05；H，7.91；N，2.75；S， 6.29.实验值：C，72.90；H，7.95；N，2.50；S，6.54.mp190℃.Rf＝0.1(20％ 乙酸乙酯/己烷)。

实施例113 (±)-2，6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氟苯基)-5 -苯硫基甲基吡啶

此标题化合物由-2，6-二异丙基-3-(1-羟甲基)-4-(4 -氟苯基)-5-〔(苯硫基)甲基〕吡啶(实施例47)按照实施例101 中所述步骤制备。1H NMR(300MHz，) CDCl3)：δ7.19(m，4H)，7.09(m，5H)，4.67(m，1H)，3.74(m，3H)，3.38(sept，J＝6.6 Hz，1H)，1.58(d，J＝4Hz，1H)，1.41(d，J＝6.6Hz，3H)，1.31(m，12H).FAB-MS： 理论值(C26H30FNOS)423，实验值424(M＋H).元素分析理论值C26H30FNOS：C， 73.72；H，7.14；N，3.31；S，7.57.实验值：C，73.52；H，7.12；N，3.20；S，7.51.mp125- 128℃.Rf＝0.5(20％乙酸乙酯/己烷)。

实施例114 (±)-2，6-二异丙基-3-(1-羟基-2-丙烯基)-4-(4-氟 苯基)-5-戊基吡啶 步骤A：2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-5-戊基-3-吡啶 甲醛

将2，6-二异丙基-3-羟基甲基-4-(4-氟苯基)-5-戊基 吡啶(实施例1，2.30g，6.43mmol)在氩气下溶于175ml CH2Cl2中， 依次加入2当量氧化铝(中性，1.31g，12.87mmol)和2当量氯铬酸吡 啶鎓(PCC)(2.77g，12.87mmol)。在室温下搅拌反应混合物1.5小 时。将此悬浮液加到500ml 1∶1的己烷/乙醚中，然后经硅胶垫层 (300g)过滤。用100ml乙醚洗该垫层，将滤液合并，减压浓缩得到固 体。用硅胶快速层析(60∶40，CH2Cl2/己烷)得到1.84g灰白色固体 (5.2mmol，80％)。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.74(s，1H)，7.17(m，4H)，3.85(septet，J＝6.6Hz，1 H)，3.30(septet，J＝6.6Hz，1H)，2.34(t，J＝5.2Hz，2H)，1.30(m，14H)，1.15(m，4 H)，0.80(t，J＝6.6Hz，3H).FAB-MS：理论值(C23H30FNO)355，实验值356.元素分 析理论值C23H30FNO：C，77.71；H，8.51；N，3.94；F，5.34实验值：C，77.91；H，8.47； N，3.83；F，5.42.mp75.5-77.5℃.Rf＝0.4(50％CH2Cl2/己烷)。 步骤B：(±)-2，6-二异丙基-3-(1-羟基-2-丙烯基)-4- (4-氟苯基)-5-戊基吡啶

在-78℃和氩气下向步骤A中得到的中间体(100mg，0.281mmol) 的THF(10ml)溶液中滴加乙烯基溴化镁(1M，1.5当量，0.42ml)。 1小时后加入2ml饱和NH4Cl溶液，水相用乙醚2萃取。在加NH4Cl时 有沉淀形成，将其滤掉。醚层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到胶状油。 快速层析(60％CH2Cl2/己烷)得到标题化合物固体(38mg，0.1mmol， 35％)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.11(m，4H)，6.06(δ，J＝17.4Hz，J＝10.3Hz，J ＝4.0Hz，1H)，5.08(q，J＝1.5Hz，1H)，5.00(m，2H)，3.51(septet，J＝6.6Hz，1H)， 3.21(septet，J＝6.6Hz，1H)，2.21(t，J＝4.4Hz，2H)，1.74(d，J＝4.1Hz，1H)，1.27(m， 14H)，1.11(m，4H)，0.783(t，J＝6.6Hz，3H).FAB-MS：理论值(C25H34FNO)383， 实验值384(M＋H).元素分析理论值C25H34NOF：C，78.29；H，8.93； N，3.65，F，4.95. 实验值：C，78.28；H，8.97；N，3.53；F，5.04.mp83-85℃.Rf＝0.2(50％ CH2Cl2/己烷)。

实施例115 (±)-2，6-二异丙基-3-(1-羟基戊基)-4-(4-氟苯基)-5 -戊基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基) -5-戊基吡啶(实施例1)和丁基锂按照实施例114中所述步骤制备。

                                1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.95(m，4H)， 4.33(m，1H)，3.59(septet，J＝6.6Hz，1H)，3.09(septet，J＝6.6Hz，1H)，2.08(t，J＝ 5.2Hz，2H)，1.75(m，2H)，1.47(m，2H)，1.04(m，22H)，0.719(t，J＝7.0Hz，3H)， 0.674(t，J＝7.0Hz，3H).FAB-MS：理论值(C27H40FNO)413，实验值414(M＋H). 元素分析理论值C27H40FNO：C，78.41；H，9.75；N，3.39；F，4.59.实验值：C，77.84； H，9.51；N，3.27；F，5.08.mp66-68℃.Rf＝0.2(50％CH2Cl2/己烷)。

实施例116 (±)-2，6-二异丙基-3-(1-羟基-2-丁烯基)-4-(4-氟 苯基)-5-戊基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基) -5-戊基吡啶(实施例1)和烯丙基溴化镁按照实施例114中所述步 骤制备。1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ7.09(m，4H)，6.58(m，1H)，5.06(s，1H)，5.01(m，1H)，4.47(m，1H)，3.71 (septet，J＝6.6Hz，1H)，3.20(septet，J＝6.6Hz，1H)，2.59(m，1H)，2.35(m，1H)， 2.18(t，J＝4.8Hz，2H)，1.72(d，J＝2.9Hz，1H)，1.28(m，14H)，1.11(m，4H)，0.783 (t，J＝6.6Hz，3H).FAB-MS：理论值(C26H36FNO)397，实验值398(M＋H).元素分 析理论值C26H36FNO：C，77.88；H，9.41；N，3.63；F，4.93.实验值：C，78.10；H，9.21； N，3.43； F，4.89.mp70-72℃.Rf＝0.2(50％CH2Cl2/己烷)。

实施例117 (±)-2，6-二异丙基-3-(1-羟基-2-丙基)-4-(4-氟苯 基)-5-戊基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基) -5-戊基吡啶(实施例1)和乙基氯化镁按照实施例114中所述步骤 制备。1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ7.10(m，4H)，4.35(dq，J＝3.7，8.8Hz，1H)，3.68(septet，J＝6.3Hz，1H)， 3.20(septet，J＝6.6Hz，1H)，2.18(t，J＝5.2Hz，2H)，1.86(septet，J＝5.5Hz，1H)， 1.63(m，2H)，1.28(m，14H)，1.09(m，4H)，0.789(m，6H).FAB-MS：理论值 (C25H36FNO)385，实验值386(M＋H).元素分析理论值C25H36FNO：C，77.88；H， 9.41； N，3.63；F，4.93.实.验值：C，77.44；H，9.37； N，3.35； F，4.87.mp 77-79℃.Rf＝0.2 (50％CH2Cl2/己烷)。

实施例118 (±)-2，6-二异丙基-3-(2，2，2-三氟-1-羟基)乙基-4-(4 -氟苯基)-5-戊基吡啶

在22℃和氩气下，向搅拌看的2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基) -5-戊基-3-吡啶甲醛(实施例114步骤A，190mg，0.53mmol) 的无水四氢呋喃(5ml)溶液中依次加入三甲基(三氟甲基)硅烷(5.3ml， 2.65mmol，0.5M THF溶液)和四丁基氟化铵(100μl，1.0M THF溶液)。 在22℃下搅拌5分钟后加入四丁基氟化铵(3ml，3mmol，1.0M THF溶 液)，将反应混合物搅拌17小时。减压除去溶剂，残余物溶在乙醚 (50ml)中，用1N盐酸(50ml)、饱和NaHCO3(50ml)、水(50ml)、 盐水(20ml)洗，用MgSO4干燥，浓缩。经硅胶快速层析纯化(2％ 乙酸乙酯/己烷)，得到153mg(68％)白色固体标题化合物。

                         1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.11(m，4H)，4.90(bs，1 H)，3.64(bs，1H)，3.21(sept，J＝6.6Hz，1H)，2.35(m，1H)，2.15(m，2H)，1.30(d，J＝ 6.6Hz，6H)，1.29(d，J＝6.6Hz，6H)，1.26(m，2H)，1.10(m，4H)，0.77(t，J＝6.6Hz，3 H).FAB-MS：理论值(C24H31F4NO)425，实验值426(M＋H).元素分析理论值 C24H31F4NO：C，67.75；H，7.34；N，3.29；F，17.86.实验值C，67.82；H，7.13；N，3.02； F，18.05.mp88-89℃.Rf＝0.35(10％乙酸乙酯/己烷)。

实施例119 2，6-二异丙基-3-(2-羟乙基)-4-(4-氟苯基)-5-戊基 吡啶 步骤A：2，6-二异丙基-3-(2-氧代乙基)-4-(4-氟苯基) 5-戊基吡啶

(甲氧甲基)三苯基氯化鏻(350mg，0.985mmol)的THF(30ml) 溶液在-78℃下用丁基锂(1.6M，1.2当量，0.74ml)处理。反应混合 物在0℃下搅拌1小时，然后再冷却到-78℃。逐滴加入2，6-二异丙 基-4-(4-氟苯基)-5-戊基-3-吡啶甲醛(实施例114步骤A) (350mg，0.985mol)的THF(5ml)溶液，令反应混合物温热至室温。 24小时后，加水使反应停止，减压蒸发THF。残余物分配在乙醚和水之 中。有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩成油状物。快速层析(10％CH2Cl2/ 己烷)得到172mg油状物。

将该油(172mg)溶在15ml THF中，用4ml浓盐酸处理。将溶液 搅拌1.5小时，然后用乙醚稀释(150ml)。反应混合物用NaHCO3(2 ×50ml)洗，干燥(MgSO4)。过滤和浓缩后得到固体(20mg，0.054mmol， 6％)。产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。 步骤B：2，6-二异丙基-3-(2-羟乙基)-4-(4-氟苯基) -5-戊基吡啶

在氩气下向步骤A中得到的中间体(20mg，0.054mmol)的无水THF (10ml)溶液中滴加LAH(2当量，1M，0.11ml)，将混合物回流 搅拌1小时。加水(3.9μl)、20％NaOH(3.9μl)和水(7.8μl)使 反应停止。浓缩后得到白色固体。产物经硅胶垫层过滤(CH2Cl2)得到白色 固体标题化合物(14mg，0.038mmol，70％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)： δ7.39(m，2H)，7.12(m，2H)，3.52(t，J＝5.5Hz，2H)，3.23(m，2H)，2.60(t，J＝2.9 Hz，2H)，2.20(t，J＝3.7Hz，2H)，1.30(m，14H)，1.11(m，4H)，0.771(t，J＝6.3Hz，3 H).FAB-MS：理论值(C24H34FNO)371，实验值372(M＋H).元素分析理论值 C24H34FNO：C，77.59；H，9.22；N，3.77.实验值：C，77.57；H，9.44；N，3.05.mp81- 83℃.Rf＝0.6(10％乙醚/己烷)。

实施例120 2，6-二异丙基-3-甲基氨基甲基-4-(4-氟苯基)-5-戊基吡 啶

在一只经烘箱干燥的装有搅棒的园底烧瓶中，在氩气和搅拌下向甲 胺的甲醇溶液(2M，0.28ml)中加入甲基氯化铵(37.99mg， 0.563mmol)。然后加入氰基硼氢化钠(4当量，10.60mg，0.169mmol) 以及2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-5-戊基-3-吡啶甲醛(实 施例114，步骤A，100mg，0.281mmol)的甲醇(2ml)溶液。将反 应混合物回流18小时，然后加水使反应停止。浓缩后加入25ml CH2Cl2， 用水(2×15ml)、盐水(1×25ml)洗，将溶液干燥(MgSO4)， 过滤，浓缩后得到透明油状物。用硅胶快速层析(40％乙醚/CH2Cl2)， 得到标题化合物白色固体(21mg，0.057mmol，20％)。

                                  1H NMR(300MHz，CDCl3)： 7.13(m，4 H)，3.26(m，4H)，2.24(m，5H)，1.20(m，19H)，0.783(t，J＝6.6Hz，3H).FAB-MS： 理论值(C24H35FN2)370，实验值371(M＋H).mp77-79℃.Rf＝0.2(20％ 乙醚/CH2Cl2)。

实施例121 2，6-二异丙基-3-氨基甲基-4-(4-氟苯基)-5-戊基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-5-戊基- 3-吡啶甲醛(实施例114步骤A)和NH4OAC按照实施例120中所述 步骤制备。

                                    1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.10(m，4 H)，2.61(m，4H)，2.20(t，J＝5.5Hz，2H)，1.17(m，20H)，0.776(t，J＝6.6Hz，3H). FAB-MS：理论值(C23H33FN2)356，实验值357(M＋H).元素分析理论值 C23H33N2F：C，77.48；H，9.33；N，7.86；F，5.33.实验值：C，77.42；H，9.12；N，7.64；F， 5.51.mp47-49℃.Rf＝0.6(50％CH2Cl2/己烷)。

实施例122 2，6-二异丙基-3-(二甲基氨基)甲基-4-(4-氟苯基)-5- 戊基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-5-戊基- 3-吡啶甲醛(实施例114，步骤A)和二甲胺盐酸盐按照实施例120 中所述步骤制备。1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ7.09(m，4H)，3.49(septet，J＝6.6Hz，1H)，3.21(septet，J＝6.6 Hz，1H)，3.05(s，2H)，2.22(t，J＝5.2Hz，2H)，1.99(s，6H)，1.18(m，18H)，0.790(t，J ＝6.3Hz，3H).FAB-MS：理论值(C25H37FN2)384，实验值385(M＋H).元素分 析理论值C23H37FN2：C，78.08；H，9.70；N，7.28；F，4.94.实验值：C，77.95；H，9.66； N，7.12；F，5.25.mp69-71℃.Rf＝0.4(20％乙醚/CH2Cl2).

实施例123 2，6-二异丙基-3-(乙基氨基)甲基-4-(4-氟苯基)-5-戊 基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-5-戊基- 3-吡啶甲醛(实施例114步骤A)和乙胺按照实施例120中所述步骤 制备。

                                      1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.06 (m，4H)，3.18(m，4H)，2.32(q，J＝7.4Hz，2H)，2.15(t，J＝5.2Hz，2H)，1.13(m，18 H)，0.839(t，J＝7.4Hz，3H)，0.698(t，J＝6.6Hz，3H).FAB-MS：理论值 (C25H37FN2)384，实验值385(M＋H).元素分析理论值C23H37FN2：C，78.08；H， 9.70；N，7.28；F，4.94.实.验值：C，77.85； H，9.50；N，6.99；F，4.79.mp 48-50℃.Rf＝0.1 (20％乙醚/CH2Cl2)。

实施例124 (±)-2，6-二异丙基-3-(1，2-二羟基乙基)-4-(4-氟苯基) -5-戊基吡啶 步骤A：2，6-二异丙基-3-乙烯基-4-(4-氟苯基) -5-戊基吡啶

将甲基三苯基溴化鏻于氩气下悬浮在15ml无水THF中并在-78℃ 下搅拌。在2分钟内逐滴加入丁基锂(1.6M，0.42ml)，然后在0℃下 搅拌反应混合物1.5小时。将溶液再次冷却到-78℃，滴加2，6-二异 丙基-4-(4-氟苯基)-5-戊基-3-吡啶甲醛(实施例114， 步骤A)在5ml无水THF中的溶液，随后在0℃下搅拌2.5小时。如10ml 水使反应停止，减压蒸发THF。加入乙醚，混合物用水(2×20ml)、 盐水(1×20ml)洗，用MgSO4干燥。过滤、浓缩和快速层析(30％CH2Cl2/ 已烷)，得到固体产物(0.1329，0.37mmol，66％)。1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.08(m，J＝1.1Hz，4H)，6.34，6.28(d，J＝11.4Hz，J＝11.4Hz，1H)，5.19 (d，J＝1.8Hz，1H)，4.96(d，J＝1.8Hz，1H)，3.39(septet，J＝6.6Hz，1H)，3.24(septet， J＝6.6Hz，1H)，2.30(t，J＝5.2Hz，2H)，1.20(m，J＝2.2Hz，18H)，0.979(t，J＝6.0Hz， 3H).FAB-MS：理论值(C24H32FN)353，实验值354(M＋H).元素分析理论值 C24H32FN：C，81.54；H，9.12；N，3.96；F，5.37实验值：C，81.46；H，9.06； N，3.78；F， 5.59.mp44-46℃.Rf＝0.7(30％CH2Cl2/己烷) 步骤B：(±)-2，6-二异丙基-3-(1，2-二羟基乙基)-4-(4 -氟苯基)-5-戊基吡啶

在氩气下向烘箱干燥的装有搅棒的园底烧瓶中加入步骤A中得到的 中间体(150mg，0.424mmol)的吡啶(10ml)溶液。在搅拌下向此溶 液中一次加入OsO4(0.129g，0.509mmol)。在室温下继续搅拌时反应 混合物变黑。3小时后将吡啶减压蒸除，残余物溶在CH2Cl2(10ml) 和饱和NaHSO3(10ml)中。快速搅拌所形成的不均匀溶液18小时。 分离出两层，水层用CH2Cl2萃取几次。合并的有机层用MgSO4干燥，过 滤，浓缩成白色固体。产物经硅胶垫层层析(65/35的CH2Cl2/乙醚)， 得到白色固体(70mg，0.18mmol，43％)。

         1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.08(m，4H)，4.57(d，J＝1.5Hz，1H)， 3.85(m，1H)，3.65(septet，J＝6.6Hz，1H)，3.50(m，1H)，3.20(septet，J＝6.6Hz，1 H)，2.19(m，2H)，1.96(m，1H)，1.24(m，14H)，1.07(m，4H)，0.780(t，J＝6.6Hz，3 H).FAB-MS：理论值(C24H34FNO)387，实验值388(M＋H).元素分析理论值 C24H34FNO：C，74.38；H，8.84；N，3.61； F，4.90.实验值：C，74.60；H，9.03；N，3.83；F， 5.04.mp175-177℃.Rf＝0.5(65/35；CH2Cl2/乙醚)。

实施例125 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-〔(4-三氟甲基)苯基〕-5-(戊 -1-烯基)吡啶 步骤A：1，4-二氢-2，6-二异丙基-4-〔(4-三氟甲基)苯基〕 吡啶-3，5-二羧酸二乙酯

按照Chucholowski的方法(美国专利4,950,675)，向18.0g (0.11mol)异丁酰乙酸乙酯和9.9g(56.8mmol)4-(三氟甲基)苯 甲醛的乙醇(25ml)溶液中加入浓氢氧化铵(3.0ml)。将反应混合物 加热回流12小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩成黄色油状物。 此粗产物不经纯化直接用于下一步骤。 步骤B：2，6-二异丙基-4-〔(4-三氟甲基)苯基〕吡啶-3，5- 二羧酸二乙酯

由步骤A中得到的中间体按照实施例160步骤B中所述方法制备。

                              1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.92(t，J＝7.0Hz， 6H)，1.33(d，J＝6.6Hz，12H)，3.14(m，4H)，4.0(q，J＝7.0Hz，4H)，7.42(d，J＝8.0Hz， 2H).mp100-101℃。 步骤C：2，6-二异丙基-4-〔(4-三氟甲基)苯基〕-5-羟甲 基吡啶-3-羧酸乙酯

由步骤B中得到的中间体按照实施例1步骤D中所述方法制备。

                                1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.91(t，J＝7.0Hz， 3H)，1.32(d，J＝6.6Hz，6H)，1.35(d，J＝6.6Hz，6H)，3.08(m，1H)，3.50(m，1H)，3.96(q， J＝7.0Hz，2H)，4.43(d，J＝4.0Hz，2H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，7.68(d，J＝8.0Hz，2H) mp102-103℃ 步骤D：5-乙氧基羰基-2，6-二异丙基-4-〔(4-三氟甲基) 苯基〕吡啶-3-甲醛

向步骤C中得到的中间体(1.9g，4.6mmol)的二氯甲烷(50ml) 溶液中加入2.0g硅藻土。在室温下搅拌该悬浮液并分三批加入氯铬酸吡 啶鎓(PCC)(2.0g，9.3mmol)。在室温下搅拌悬浮液1小时，然后倒 入1∶1的乙醚/己烷(250ml)中，经硅胶垫层过滤，用250ml乙醚洗过 滤垫层，将合并的洗脱液浓缩，得到1.7g(93％)产物，为缓慢固化的 粘稠油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.94(t，J＝7.0Hz，3H)，1.33(d，J＝6.6Hz，6H)，1.34(d， J＝6.6Hz，6H)，3.14(m，1H)，3.88(m，1H)，4.0(q，J＝7.0Hz，2H)，7.42(d，J＝8.0Hz， 2H)，7.71(d，J＝8.0Hz，2H)，9.86(s，1H).mp105-106℃。 步骤E：2，6-二异丙基-4-〔(4-三氟甲基)苯基〕-5-(戊 1-烯基)吡啶-3-羧酸乙酯

由步骤D中得到的中间体用实施例1步骤D中所述方法制备。

                                1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.69(t，J＝7.0Hz， 3H)，0.90(t，J＝7.0Hz，3H)，1.09-1.34(m，14H)，1.92(δ，J＝14.0，7.0，1.5Hz，2H)，3.07 (m，1H)，3.38(m，1H)，3.96(q，J＝7.0Hz，2H)，5.29(m，1H)，6.05(m，1H)，7.31(d，J＝8.0 Hz，2H)，7.59(d，J＝8.0Hz，2H).mp70-72℃。

步骤F：2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-〔(4-三氟甲基)苯基〕 -5-(戊-1-烯基)吡啶

将步骤E中得到的中间体(0.91g，2.04mmol)在氩气下溶于无水 THF(100ml)中，在室温下逐滴加入氢化铝锂(1.0M THF溶液， 10ml，10mmol)。将反应混合物回流搅拌1小时，冷却至室温，依次加 入水、20％NaOH水溶液和水使反应停止。形成的悬浮液经硅藻土滤 层过滤，将滤液浓缩，经硅胶用快速层析法纯化(5％乙酸乙酯/正己 烷)，得到0.77g(1.90mmol，93％)白色泡沫状标题化合物。1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ0.68(t，J＝7.0Hz，3H)，1.05-1.40(m，14H)，1.90(δ，J＝14.7，1.5 Hz，2H)，3.34(m，1H)，3.45(m，1H)，4.37(d，J＝5.5Hz，2H)，5.26(m，1H)，5.95(m， 1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，7.65(d，J＝8.0Hz，2H).Rf＝0.36(10％乙酸乙酯/正己烷        ).mp77-78℃。

实施例126 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-〔(4-三氟甲基)苯基〕-5-戊 基吡啶

将0.59g(1.46mmol)2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-〔(4 -三氟甲基)苯基〕-5-(戊-1-烯基)吡啶(实施例125)溶在 无水乙醇(50ml)中，加入10％钯/碳(0.1当量)。反应烧瓶在抽气 泵真空下吹洗并充入氢气(3x)。反应混合物在氢气氛下搅拌6小时。 在用氩气吹洗氩气后，经硅藻土垫层过滤除去催化剂。减压浓缩去除溶 剂，粗产物用快速层析法纯化(10％乙酸乙酯/正己烷)，得到0.58g (1.41mmol，97％)白色固体标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.78(t，J＝7.0Hz，3H)，1.12(m，4H)，1.31(m，14H)，2.26 (m，2H)，3.25(m，1H)，3.42(m，1H)，4.29(s，2H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.72(d，J＝8.0 Hz，2H).Rf＝0.36(10％乙酸乙酯/正己烷).mp99-100℃。

实施例127 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(3-氟苯基)-5-(戊-1-烯 基)吡啶 步骤A：2，6-二异丙基-4-(3-氟苯基)-5-(戊-1-烯基) 吡啶-3-羧酸乙酯

由3-氟苯甲醛、异丁酰乙酸乙酯和浓氢氧化铵按照实施例125步 骤A-E中所述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)：(作为 烯烃异构体混合物列出)：δ 0.76(m，3H)，0.97(t，J＝7.0Hz，3H)，1.13-1.37(m，14H)，1.95(m，2H)，3.07(m，1H)， 3，21-3.45(m，1H)，4.0(m，2H)，5.30-5.60(m，1H)，6.06(m，1H)，6.90-7.03(m，3H)，7.27 (m，1H)。 步骤B：2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(3-氟苯基)-5-(戊 -1-烯基)吡啶

此标题化合物由步骤A中得到的中间体按照实施例125步骤F中所 述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3) (作为烯烃异构体混合物列出)：δ0.78(m，3H)，1.13-1.37(m，14H)，1.93(m， 2H)，3.41(m，2H)，4.40(s，2H)，5.28-5.45(m，1H)，6.0(m，1H)，6.87-7.07(m，3H)，7.34 (m，1H).Rf＝0.36(10％乙酸乙酯/正己烷).mp117-118℃。

实施例128 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(3-氟苯基)-5-戊基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(3-氟苯基) -5-(戊-1-烯基)吡啶(实施例127)用实施例126中所述步骤 制备。

            1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.79(t，J＝7.0Hz，3H)，1.10-1.35(m， 18H)，2.28(m，2H)，3.24(m，1H)，3.42(m，1H)，4.33(s，2H)，6.96(m，2H)，7.12(m， 1H)，7.40(m，1H).mp117-118℃.Rf＝0.36(10％乙酸乙酯/正己烷)。

实施例129 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-甲基苯基)-5-(戊-1- 烯基)吡啶 步骤A：2，6-二异丙基-4-(4-甲基苯基)-5-(戊-1-烯 基)吡啶-3-羧酸乙酯

由4-甲基苯甲醛、异丁酰乙酸乙酯和浓氢氧化铵按照实施例125 中所述步骤制备。

       1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.75(t，J＝7.4Hz，3H)，0.95(t，J＝7.4，3H)， 1.20-1.40(m，14H)，1.95(tdd，J＝7.4，7.4，1.5Hz，2H)，2.35(s，3H)，3.10(m，1H)，3.40 (m，1H)，3.99(q，J＝7.4，2H)，5.30-5.40(m，1H)，6.05(dt，J＝16.2，1.5 Hz，1H)，7.0-7.2 (m，4H).mp74-77℃. 步骤B：2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-甲基苯基)-5- (戊-1-烯基)吡啶

此标题化合物由步骤A中得到的中间体按照实施例125步骤F中所 述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3) (作为烯烃异构体混合物列出)：δ0.77(t，J＝7.0Hz，3H)，1.1-1.3(m，15H)， 2.27(m，2H)，2.42(s，3H)，3.4(m，2H)，4.34(d，J＝6.0Hz，2H)，5.30-5.40(m，1H)。 5.90(d，J＝16.0Hz，1H)，7.0(d，J＝8.0Hz，2H)，7.18(d，J＝8.0Hz，2H).FAB-MS： 理论值C24H33NO352；实验值352(M＋H，100％).Rf＝0.38(10％ 乙酸乙酯/正己烷).mp72-75℃.

实施例130 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-甲基苯基)-5-戊基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-甲基苯 基)-5-(戊-1-烯基)吡啶(实施例129)用实施例126中所述 步骤制备。

           1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.77(t，J＝7.0Hz，3H)，1.10-1.40(m， 19H)，2.27(m，2H)，2.42(s，3H)，3.22(m，1H)，3.41(m，1H)，4.34(d，J＝6.0Hz，2H)， 7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H).FAB-MS：理论值C24H35NO354；实验值354(M＋H，100％).Rf＝0.38(10％乙酸乙酯/正己烷).mp92-94℃

实施例131 2，6二异丙基-3-羟甲基-4-(4-乙基苯基)-5-(戊-1 烯基)吡啶 步骤A：2，6-二异丙基-4-(4-乙基苯基)-5-(戊-1-烯 基)吡啶-3-羧酸乙酯

由4-乙基苯甲醛、异丁酰乙酸乙酯和浓氢氧化铵按照实施例125 步骤A-E中所述方法制备。

        1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.78(t，J＝7.4Hz，3H)，0.90(t，J＝7.4Hz， 3H)，1.10-1.40(m，17H)，1.94(tdd，J＝7.0，7.0，1.5Hz，2H)，2.64(q，J＝7.7Hz，2H)，3.0 (m，1H)，3.40(m，1H)，3.96(q，J＝7.4Hz，2H)，5.35(m，1H)，6.08(dt，J＝16.2，1.5Hz， 1H)，7.10(m，4H).mp67-68℃. 步骤B：2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-乙基苯基)-5 (戊-1-烯基)吡啶

此标题化合物由步骤A中得到的中间体按照实施例125步骤F中所 述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3) (作为烯烃异构体混合物列出)：δ0.73(t，J＝7.0Hz，3H)，1.10-1.40(m， 18H)，1.91(tdd，J＝7.0，7.0，1.0，2H)，2.68(q，J＝7.4Hz，2H)，3.3-3.5(m，2H)，4.41(d，J＝ 5.5Hz，2H)，5.20-5.40(m，1H)，6.0(dt，J＝16.0，1.0Hz，1H)，7.0(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23 (d，J＝8.5Hz，2H).FAB-MS：理论值C25H35NO366；实验值366(M＋H，100％). Rf＝0.31(10％乙酸乙酯/正己烷)。

实施例132 2，6-二异丙基-3-羟丙基-4-(4-乙基苯基)-5-戊基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-乙基苯 基)-5-(戊-1-烯基)吡啶(实施例131)按照实施例126中所 述步骤制备。

            1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.77(t，J＝7.0Hz，3H)，1.0-1.40(m， 22H)，2.28(m，2H)，2.73(q，J＝7.5Hz，2H)，3.35(m，1H)，3.45(m，1H)，4.35(s，2H)， 7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，7.18-7.34(d，J＝8.0Hz，2H).FAB-MS：理论值 C25H37NO368；实验值368(M＋H，100％).Rf＝0.31(10％乙酸乙酯/正己烷). mp87-88℃.

实施例133 2，6-二异丙基-3-羧甲基-4-(4-异丙基苯基)-5-(戊-1 -烯基)吡啶 步骤A：2，6-二异丙基-4-(4-异丙基苯基)-5-(戊-1- 烯基)吡啶-3-羧酸乙酯

由4-异内基苯甲醛、异丁酰乙酸乙酯和浓氢氧化铵按照实施例125 步骤A-E中所述方法制备。

        1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.70(t，J＝7.7Hz，3H)，0.84(t，J＝7.4，3H)， 1.10-1.40(m，20H)，1.95(tdd，J＝7.0，7.0，1.5Hz，2H)，2.80-3.10(m，2H)，3.40(m，1H)， 3.94(q，J＝7.4Hz，2H)，5.30(m，1H)，6.10(dt，J＝15.8，1.5Hz，1H)，7.0-7.20(m，4H). mp41-45℃. 步骤B：2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-异丙基苯基)-5 -(戊-1-烯基)吡啶

此标题化合物由步骤A中得到的中间体按照实施例125步骤F中所 述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3) (作为烯烃混合物列出of olefins)：δ0.68(t，J＝7.4Hz，3H)，1.0-1.4(m，21H)，1.90 (tdd，J＝7.0，7.0，1.5Hz，2H)，2.9(m，1H)，3.3-3.5(m，2H)，4.43(d，J＝6.0Hz，2H)， 5.20-5.35(m，1H)，6.0(dt，J＝16.0，1.5Hz，1H)，7.0(d，J＝8.0Hz，2H)，7.25(d，J＝8.0 Hz，2H).FAB-MS：理论值C26H37NO380；实验值380(M＋H，100％).Rf＝0.40 (10％乙酸乙酯/正己烷).

实施例134 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-异丙基苯基)-5-戊基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-异丙基苯 基)-5-(戊-1-烯基)吡啶(实施例133)按照实施例126中所 述步骤制备。

                        1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.74(t，J＝7.0Hz，3H)， 1.0-1.40(m，25H)，2.25(m，2H)，2.95(m，1H)，3.25(m，1H)，3.40(m，1H)，4.35(d，   J＝6.0Hz，2H)，7.1，(d，J＝8.5Hz，2H)，7.25(d，J＝8.5Hz，2H).FAB-MS：.理论值 C26H39NO 382；实验值382(M＋H，100％).Rf＝0.40(10％乙酸乙酯/正己烷). mp42-44℃.

实施例135 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-〔4-(苯基)苯基〕-5-(戊 1-烯基)吡啶 步骤A：2，6-二异丙基-4-〔4-(苯基)苯基〕-5-(戊-1 -烯基)吡啶-3-羧酸乙酯

由4-苯基苯甲醛、异丁酰乙酸乙酯和浓氢氧化铵按照实施例125 步骤A-E中所述方法制备。

         1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.73(t，J＝7.4Hz，3H)，0.93(t，J＝7.0Hz， 3H)，1.10-1.40(m，14H)，1.97(tdd，J＝7.0，7.0，1.1Hz，2H)，3.10(m，1H)，3.45(m，1H)， 4.0(q，J＝7.4Hz，2H)，5.40(m，1H)，6.10(dt，J＝16.2，1.1Hz，1H)，7.20-7.70(m，9H). mp104-106℃. 步骤B：2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-〔4-(苯基)苯基〕-5 -(戊-1-烯基)吡啶

此标题化合物由步骤A中得到的中间体按照实施例125步骤F中所 述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3) (作为烯烃异构体混合物列出)：δ0.70(t，J＝7.0Hz，3H)，1.10-1.40(m， 15H)，1.90(tdd，J＝7.0，7.0，1.5，2H)，3.30-3.50(m，2H)，4.40(d，J＝6.0Hz，2H)，5.35(m， 1H)，6.05(dt，J＝16.0，1.5Hz，1H)，7.20-7.24(m，2H)，7.35-7.70(m，7H).FAB-MS： 理论值C29H35NO414；实验值414(M＋H，100％).Rf＝0.15(6％ 乙酸乙酯/正己烷).mp50-52℃。

实施例136 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-〔4-(苯基)苯基〕-5-戊基吡 啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-〔4-(苯基) 苯基〕-5-(戊-1-烯基)吡啶(实施例135)按照实施例126中 所述步骤制备。

            1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.76(t，J＝7.0Hz，3H)，1.0-1.40(m， 19H)，2.31(m，2H)，3.25(m，1H)，3.44(m，1H)，4.40(d，J＝5.9Hz，2H)，7.22-7.70(m， 9H).FAB-MS：理论值C29H37NO 416；实验值416(M＋H，100％).Rf＝0.34 (10％乙酸乙酯/正己烷).mp56-58℃。

实施例137 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(2-氟苯基)-5-(戊-1-烯 基)吡啶 步骤A：2，6-二异丙基-4-(2-氟苯基)-5-(戊-1-烯基) 吡啶-3-羧酸乙酯

由2-氟苯甲醛、异丁酰乙酸乙酯和浓氢氧化铵按照实施例125步 骤A-E中所述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)：(作为 烯烃异构体混合物列出)： δ0.70(m，3H)，0.92(t，J＝7.0Hz，3H)，1.05-1.40(m，14H)，1.90(m，2H)，3.10(m，1H)， 3.35(m，1H)，3.97(m，2H)，5.29-5.50(m，1H)，6.16(m，1H)，7.08-7.32(m，4H). 步骤B：2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(2-氟苯基)-5-(戊 -1-烯基)吡啶

此标题化合物由步骤A中得到的中间体按照实施例125步骤F中所 述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3) (作为烯烃异构体混合物列出)：δ0.69-0.82(m，3H)，1.09-1.40(m，14H)， 1.90(m，2H)，3.20-3.45(m，2H)，4.40(m，2H)，5.25-5.45(m，1H)，6.08(m，1H)，7.08- 7.41(m，5H).Rf＝0.24(10％乙酸乙酯/正己烷).

实施例138 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(2-氟苯基)-5-戊基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟基甲基-4-(2-氟苯 基)-5-(戊-1-烯基)吡啶(实施例137)按照实施例126中所 述步骤制备。

            1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.78(t，J＝7.0Hz，3H)，1.07-1.40(m， 18H)，2.29(m，2H)，3.26(m，1H)，3.46(m，1H)，4.34(m，2H)，7.20(m，3H)，7.42(m， 1H).Rf＝0.24(10％乙酸乙酯/正己烷)。

实施例139 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(3-甲基苯基)-5-(戊-1 烯基)吡啶 步骤A：2，6-二异丙基-4-(3-甲基苯基)-5-(戊-1-烯 基)吡啶-3-羧酸乙酯

由3-甲基苯甲醛、异丁酰丁酸乙酯和浓氢氧化铵按照实施例125 步骤A-E中所述方法制备。

          1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.74(t，J＝7.4Hz，3H)，0.92(t，J＝7.0Hz， 3H)，1.10-1.40(m，14H)，1.95(tdd，J＝7.0，7.0，1.5Hz，2H)，2.32(s，3H)，3.10(m，1H)， 3.40(m，1H)，3.96(q，J＝7.4Hz，2H)，5.40(m，1H)，6.05(dt，J＝16.2，1.5Hz，1H)，6.90- 7.20(m，4H)。 步骤B：2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(3-甲基苯基)-5- (戊-1-烯基)吡啶

此标题化合物由步骤A中得到的中间体按照实施例125步骤F中所 述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3) (作为烯烃异构体混合物列出)：δ0.73(t，J＝7.0Hz，3H)，1.10-1.40(m，15H)，1.90 (tdd，J＝7.0，7.0，1.0，2H)，2.36(s，3H)，3.30-3.50(m，2H)，4.40(d，J＝4.0 Hz，2H)，5.20- 5.40(m，1H)，5.95(dt，J＝16.0，1.0Hz，1H)，6.90(m，2H)，7.1.0-7.30(m，2H).FAB-MS： 理论值C24H33NO 352；实验值352(M＋H，100％).Rf＝0.34(10％ 乙酸乙酯/正己烷).mp94-97℃。

实施例140 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(3-甲基苯基)-5-戊基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(3-甲基苯 基)-5-(戊-1-烯基)吡啶(实施例139)按照实施例126中所 述步骤制备。

                       1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.77(t，J＝7.0Hz，3H)，1.0- 1.40(m，19H)，2.25(m，2H)，2.39(s，3H)，3.23(m，1H)，3.44(m，1H)，4.34(s，2H)，6.97 (m，2H)，7.18-7.34(m，2H).FAB-MS：理论值C24H35NO354；实验值354 (M＋H，100％).Rf＝0.34(10％乙酸乙酯/正己烷).mp88-90℃。

实施例141 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(2-甲基苯基)-5-(戊-1- 烯基)吡啶 步骤A：2，6-二异丙基-4-(2-甲基苯基)-5-(戊-1-烯 基)吡啶-3-羧酸乙酯

由2-甲基苯甲醛、异丁酰乙酸乙酯和浓氢氧化铵按照实施例125 步骤A-E中所述方法制备。

           1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.70(t，J＝7.4Hz，3H)，0.88(t，J＝7.0Hz， 3H)，1.0-1.40(m，14H)，1.90(td，J＝7.0，7.0Hz，2H)，2.0(s，3H)，3.10(m，1H)，3.40(m， 1H)，3.90(m，2H)，5.30-5.40(m，1H)，6.0(m，1H)，7.0-7.20(m，4H). 步骤B：2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(2-甲基苯基)-5- (戊-1-烯基)吡啶

此标题化合物由步骤A中得到的中间体按照实施例125步骤F中所 述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3) (作为烯烃异构体混合物列出)：δ0.70(t，J＝7.5Hz，3H)，1.10-1.40(m， 15H)，1.87(tdd，J＝7.5，7.5，1.5，2H)，1.95(s，3H)，3.30-3.50(m，2H)，4.20(m，1H)，4.45 (m，1H)，5.30(m，1H)，5.93(m，2H)，6.90-7.30(m，4H).FAB-MS：理论值 C24H33NO352；实验值352(M＋H，100％).Rf＝0.32(10％乙酸乙酯/正己烷) mp76-79℃。

实施例142 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(2-甲基苯基)-5-戊基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(2-甲基苯 基)-5-(戊-1-烯基)吡啶(实施例141)按照实施例126中所 述的步骤制备。

                       1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.76(t，J＝6.6Hz，3H)，1.0- 1.40(m，19H)，1.97(s，3H)，2.0(m，1H)，2.35(m，1H)，3.22(m，1H)，3.42(m，1H)，4.16 (dd，J＝12.0，5.0Hz，1H)，4.40(dd，J＝12.0，5.0Hz，1H)，7.0-7.10(m，1H)，7.20-7.40(m， 3H).FAB-MS：理论值C24H35NO 354；实验值354(M＋H，100％).Rf＝0.32 (10％乙酸乙酯/正己烷).mp81-83℃.

实施例143 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氯苯基)-5-(戊-1-烯 基)吡啶 步骤A：2，6-二异丙基-4-(4-氯苯基)-5-(戊-1-烯基) 吡啶-3-羧酸乙酯

由4-氯苯甲醛、异丁酰乙酸乙酯和浓氢氧化铵按照实施例125步 骤A-E中所述方法制备。

      1H NMR(300MHz，CDCl3)(作为烯烃异构体混合物列出)：δ 0.76(m，3H)，0.98(m，3H)，1.15-1.35(m，14H)，1.95(m，2H)，3.05(m，1H)，3.39(m， 1H)，4.0(M，2H)，5.29-5.48(m，1H)，6.03(m，1H)，7.11(m，2H)，7.30(m，2H). 步骤B：2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氯苯基)-5-(戊 -1-烯基)吡啶

此标题化合物由步骤A中得到的中间体按照实施例125步骤F中所 述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3) (作为烯烃异构体的6∶1混合物列出)：δ0.73-0.83(m，3H)，1.10-1.40(14H)， 1.91(m，2H)，3.93(m，2H)，4.39(d，J＝5.0Hz，2H)，5.25-5.45(m，1H)，5.98(m，1H)， 7.11(m，2H)，7.35(m，2H).Rf＝0.36(10％乙酸乙酯/正己烷)。

实施例144 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氯苯基)-5-戊基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氯苯基) -5-(戊-1-烯基)吡啶(实施例143)按照实施例126中所述步 骤制备。

            1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.79(t，J＝7.0Hz，3H)，1.08-1.38(m， 18H)，2.26(m，2H)，3.22(m，1H)，3.40(m，1H)，4.31(d，J＝5.0Hz，1H)，7.13(d，J＝8.0 Hz，2H)，7.42(d，J＝8.0Hz，2H).mp83-85℃.Rf＝0.36(10％乙酸乙酯/正己烷)。

实施例145 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(3-氯苯基)-5-(戊-1-烯 基)吡啶 步骤A：2，6-二异丙基-4-(3-氯苯基)-5-(戊-1-烯基) 吡啶-3-羧酸乙酯

由3-氯苯甲醛、异丁酰乙酸乙酯和浓氢氧化铵按照实施例125步 骤A-E中所述方法制备。

        1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.75(t，J＝7.4Hz，3H)，0.98(t，J＝7.0Hz， 3H)，1.20-1.40(m，14H)，1.96(tdd，J＝7.0，7.0，1.5Hz，2H)，3.05(m，1H)，3.40(m，1H)， 4.0(q，J＝7.0Hz，2H)，5.45(m，1H)，6.05(dt，J＝16.2，1.5Hz，1H)，7.0-7.30(m，4H). 步骤B：2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(3-氯苯基)-5-(戊 -1-烯基)吡啶

此标题化合物由步骤A中得到的中间体按照实施例125步骤F中所 述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3) (作为烯烃异构体混合物列出)：δ0.75(t，J＝7.5Hz，3H)，1.10-1.40(m，15H)， 1.93(tdd，J＝7.0，7.0，1.0Hz，2H)，3.30-3.50(m，2H)，4.37(d，J＝12.0Hz，1H)，4.43(d， J＝12.0Hz，1H)，5.20-5.40(m，1H)，5.9(dt，J＝16.0，1.1Hz，1H)，7.0-7.40(m，4H).FAB- MS：理论值C23H30NOCl372；实验值372(M＋H，100％).Rf＝0.26(10％ 乙酸乙酯/正己烷).mp101-104℃。

实施例146 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(3-氯苯基)-5-戊基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(3-氯苯基) -5-(戊-1-烯基)吡啶(实施例145)按照实施例126中所述步 骤制备。

            1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.80(t，J＝7.0Hz，3H)，1.0-1.40(m， 19H)，2.26(m，2H)，3.23(m，1H)，3.41(m，1H)，4.34(m，2H)，7.05-7.45(m，4H).FAB- MS：理论值C23H32NOCl 374；实验值374(M＋H，100％).Rf0.26(10％ 乙酸乙酯/正己烷).mp94-95℃。

实施例147 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(2，4-二氯苯基)-5-(戊-1 -烯基)吡啶 步骤A：2，6-二异丙基-4-(2，4-二氯苯基)-5-(戊-1-烯 基)吡啶-3-羧酸乙酯

由2，4-二氯苯甲醛、异丁酰乙酸乙酯和浓氢氧化铵按照实施例125 步骤A-E中所述方法制备。

        1H NMR(300MHz，CDCl3)(作为烯烃异构体的1∶1混合物列出 )：δ 0.79(m，3H)，0.99(m，3H)，1.12-1.38(m，14H)，1.91(m，2H)，3.12(m，1H)， 3.32(m，1H)，4.0(m，2H)，5.20-5.60(m，1H)，6.09(m，1H)，7.05-7.41(m，3H). 步骤B：2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(2，4-二氯苯基)-5- (戊-1-烯基)吡啶

此标题化合物由步骤A中得到的中间体按照实施例125步骤F中所 述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3) (作为烯烃异构体的1∶1混合物列出)：δ0.75-0.87(m，3H)，1.13-1.37(m，14H)，1.65- 2.0(m，2H)，3.20-3.51(m，2H)，4.30(m，1H)，4.42(m，1H)，5.31-5.50(m，1H)，6.0(m， 1H)，7.05(m，1H)，7.28(m，1H)，7.47(m，1H).Rf0.38(10％乙酸乙酯/正己烷)。

实施例148 2，6-二异丙基-3-羟基甲基-4-(2，4-二氯苯基)-5-戊基吡 啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(2，4-二氯苯 基)-5-(戊-1-烯基)吡啶(实施例147)按照实施例126中所 述步骤制备。

                       1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.80(t，J＝7.0Hz，3H)， 1.12-1.48(m，18H)，2.12(m，1H)，2.35(m，1H)，3.26(m，1H)3.45(m，1H)，4.31(AB， J＝12.0Hz，2H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.0，2.0 Hz，1H)，7.54(d，J＝2.0，1H). Rf0.38(10％乙酸乙酯/正己烷)。

实施例149 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(3，4-二氯苯基)-5-(戊-1 -烯基)吡啶 步骤A：2，6-二异丙基-4-(3，4-二氯苯基)-5-(戊-1-烯 基)吡啶-3-羧酸乙酯

由3，4-二氯苯甲醛、异丁酰乙酸乙酯和浓氢氧化铵按照实施例160 步骤A-E中所述方法制备。

 1HNMR(300MHz，CDCl3)(作为烯烃异构体6∶1混合物列出 )：δ0.78(m，3H)，1.04(m，3H)，1.16-1.35(m，14H)，1.98(m，2H)，3.04(m，1H)， 3.57(m，1H)，5.31-5.58(m，1H)，6.02(m，1H)，7.04(m，1H)，7.28-7.42(m，2H). 步骤B：2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(3，4-二氯苯基)-5- (戊-1-烯基)吡啶

此标题化合物由步骤A中得到的中间体按照实施例125步骤F中所 述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3) (作为烯烃异构体6∶1混合物列出)：δ0.80(m，3H)，1.16-1.57(m，14H)，1.95 (m，2H)，3.40(m，2H)，4.41(m，2H)，5.28-5.42(m，1H)，6.0(m，1H)，7.05(s，1H)，7.30 (s，1H)，7.45(m，1H).mp46-48℃.Rf＝0.38(10％乙酸乙酯/正己烷).

实施例150 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(2，4-二氟苯基)-5-(戊-1 -烯基)吡啶 步骤A：2，6-二异丙基-4-(2，4-二氟苯基)-5-(戊-1-烯 基)吡啶-3-羧酸乙酯

由2，4-二氟苯甲醛、异丁酰乙酸乙酯和浓氢氧化铵按照实施例125 步骤A-E中所述方法制备。

        1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.75(t，J＝7.4Hz，3H)，1.0(t，J＝7.0Hz，3H)， 1.10-1.40(m，14H)，1.93(tdd，J＝7.4，7.4，1.5Hz，2H)，3.10(m，1H)，3.35(m，1H)，4.0 (q，J＝7.0Hz，2H)，5.30(dt，J＝15.0，7.0Hz，1H)，6.10(m，1H)，6.80-7.20(m，3H). 步骤B：2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(2，4-二氟苯基)-5- (戊-1-烯基)吡啶

此标题化合物由步骤A中得到的中间体按照实施例125步骤F中所 述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3) (作为烯烃异构体的混合物列出)：δ0.75(t，J＝7.5Hz，3H)，1.10-1.40(m，15H)， 1.92(tdd，J＝7.0，7.0，1.5，2H)，3.30-3.60(m，2H)，4.34(dd，J＝12.0，6.0Hz，1H)，4.43 (dd，J＝12.0，5.0Hz，1H)，5.3(m，1H)，6.05(d，J＝16.0，Hz，1H)，6.80-7.20(m，3H). FAB-MS：理论值C23H29NOF2374；实验值374(M＋H，100％).Rf0.24(10％ 乙酸乙酯/正己烷).mp59-62℃。

实施例151 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(2，4-二氟苯基)-5-戊基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(2，4-二氟苯 基)-5-(戊-1-烯基)吡啶(实施例150)按照实施例126中所 述步骤制备。

                      1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.79(t，J＝7.0Hz，3H)， 1.10-1.40(m，18H)，2.30(m，2H)，3.20(m，1H)，3.40(m，1H)，4.30(d，J＝12.0Hz， 1H)，4.36(d，J＝12.0Hz，1H)，6.90-7.20(m，3H).FAB-MS：理论值ifor C23H31F2NO376；实验值376(M＋H，100％).Rf0.24(10％乙酸乙酯/正己烷).mp93-95℃。

实施例152 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(3-苄氧基苯基)-5-(戊-1 -烯基)吡啶 步骤A：2，6-二异丙基-4-(3-苄氧基苯基)-5-(戊-1- 烯基)吡啶-3-羧酸乙酯

由3-苄氧基苯甲醛、异丁酰乙酸乙酯和浓氢氧化铵按照实施例160 步骤A-E中所述方法制备。

          1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.75(t，J＝7.4Hz，3H)，0.93(t，J＝7.2Hz， 3H)，1.25(m，14H)，1.93(tdd，J＝7.4，7.4，1.1Hz，2H)，3.07(m，1H)，3.40(m，1H)，3.97  (m，2H)，5.04(bs，2H)，5.35(m，1H)，6.06(dt，J＝16.2，1.5Hz，1H)，6.79(m，2H)，6.89 (m，1H)，7.31(m，6H)。 步骤B：2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(3-苄氧基苯基)-5 -(戊-1-烯基)吡啶

此标题化合物由步骤A中得到的中间体按照实施例125步骤F中所 述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3) (作为烯烃异构体混合物列出ers)：δ0.74(t，J＝7.4Hz，3H)，1.25(m，14H)，1.90 (m，2H)，3.39(m，2H)，4.39(d，J＝6.0Hz，2H)，5.07(s，2H)，5.32(m，1H)，5.97(m，1H)， 6.74(m，2H)，6.95(m，1H)，7.35(m，7H).FAB-MS：理论值for C30H37NO2，444； 实验值444(M＋H，100％).元素分析理论值C30H37NO2：C 81.22；H-8.41；N 3.16，实验值C 80.51；H 8.41；N 3.36.Rf0.5(25％乙酸乙酯/正己烷)。

实施例153 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(3-羟苯基)-5-戊基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(3-苄氧基苯 基)-5-(戊-1-烯基)吡啶(实施例152)按照实施例126中所 述步骤制备。

                      1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.78(t，J＝7.0Hz，3H)， 1.28(m，18H)，2.28(m，2H)，3.22(m，1H)，3.39(m，1H)，4.34(m，2H)，5.52(s，1H)， 6.63(m，1H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81(m，1H)，7.26(m，1H).FAB-MS：理论值 for C23H33NO2356；实验值357(M＋H，100％).元素分析理论值 C23H33NO2：C 77.70；H 9.36；N 3.94，实验值C 76.51；H 9.49；N 3.85.Rf0.21(10％ 乙酸乙酯/正己烷).mp121-122℃。

实施例154 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(3-氯甲基)苯基 -5-(戊-1-烯基)吡啶 步骤A：2，6-二异丙基-4-(3-三氟甲基)苯基-5-(戊-1 -烯基)吡啶-3-羧酸乙酯

由3-(三氟甲基)苯甲醛、异丁酰乙酸乙酯和浓氢氧化铵按照实 施例125步骤A-E中所述方法制备。

   1H NMR(300MHz，CDCl3)(作为烯烃异构体6∶1混合物列出 )：δ0.72(m，3H)，0.94(m，3H)，1.10-1.40(m，14H)，1.94(m，2H)，3.07(m，1H)， 3.41(m，1H)，3.97(m，2H)，5.33(m，1H)，6.05(m，1H)，7.29-7.60(m，4H). 步骤B：2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(3-三氟甲基)苯基-5 -(戊-1-烯基)吡啶

此标题化合物由步骤A中得到的中间体按照实施例125步骤F中所 述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3) (作为烯烃异构体6∶1混合物列出)：δ0.67-0.87(m，3H)，1.08-1.38(m，14H)， 1.90(m，2H)，3.20-3.50(m，2H)，4.39(qd，J＝12.0，5.0Hz，2H)，5.24-5.50(m，1H)，5.93- 6.02(m，1H)，7.37-7.62(m，3H).mp100-103℃.Rf0.36(10％乙酸乙酯/正己烷

实施例155 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(3-三氟甲基)苯基-5-戊基吡 啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(3-三氟甲 基)苯基-5-(戊-1-烯基)吡啶(实施例154)按照实施例126 中所述步骤制备。

                       1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.75(t，J＝6.5Hz，3H)， 1.07-1.39(m，18H)，2.24(m，2H)，3.24(m，1H)，3.42(m，1H)，4.31(qd，J＝12.0，5.0Hz， 2H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.57(t，J＝8.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H). mp 96-97℃.Rf0.36(10％乙酸乙酯/正己烷)。

实施例156 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(2-乙炔基苯基)-5-(戊-1 -烯基)吡啶 步骤A：2，6-二异丙基-4-(2-碘代苯基)吡啶-3，5-二羧酸二 乙酯

由2-碘代苯甲醛、异丁酰乙酸乙酯和浓氢氧化铵按照实施例125 步骤A-B中所述方法制备。

       1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.94(t，J＝7.0Hz，6H)，1.30(d，J＝6.6Hz， 6H)，1.34(d，J＝6.6Hz，6H)，3.19(septet，J＝6.6Hz，2H)，4.0(q，J＝7.0Hz，4H)，7.0- 7.40(m，3H)，7.85(m，1H)。 步骤B：2，6-二异丙基-4-〔(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基 吡啶-3，5-二羧酸二乙酯〕

将1.50g(3mmol)步骤A中得到的中间体在甲苯中的溶液用1.48g (15mmol)三甲基甲硅烷基乙炔、87.1g(0.86mol)三乙胺、0.1g (0.15mmol)氯化二(三苯膦)钯(II)、0.2g(0.8mmol)三苯膦 和0.2g(1.17mmol)碘化铜处理。将此反应混合物在室温下搅拌1小 时，并在密封的反应器内在90℃加热16小时。将反应混合物冷却，经 硅藻土过滤，脱除溶剂得到深色油状物，在用硅胶快速层析后得到1.22g (2.5mmol)产物。

      1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.0(s，9H)，0.93(t，J＝7.0，6H)，1.32(d，J＝ 6.6Hz，6H)，1.33(d，J＝6.6Hz，6H)，3.18(septet，J＝6.6，2H)，3.90(q，J＝7.0Hz，4H)， 7.20-7.50(m，4H)。 步骤C：2，6-二异丙基-4-(2-乙炔基苯基)吡啶-3，5-二羧酸 二乙酯

将5.68g(11.9mmol)步骤B中得到的中间体在800ml乙醇中的溶 液用2.8g(20.3mmol)碳酸钾处理，反应混合物在室温下搅拌16小时。 将混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液和盐水洗，分离各层。有机 层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经快速硅胶层析纯化，用10乙 酸乙酯/正己烷洗脱，得到3.95g(9.6mmol)产物。1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ0.90(t，J＝7.0Hz，6H)，1.32(m，12H)，2.97(s，1H)，3.21(septet，J＝6.6，2H)， 3.90(q，J＝7.0，4H)，7.2-7.6(m，4H)。 步骤D：2，6-二异丙基-4-(2-乙炔基苯基)-5-(戊-1- 烯基)吡啶-3-羧酸乙酯

由步骤C中得到的中间体按照实施例125步骤A-E中所述方法制 备。

                         1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.68(t，J＝7.4 Hz，3H)，0.88(td，J＝7.0，2.4Hz，3H)，1.20-1.40(m，14H)，1.88(tdd，J＝7.0，7.0，1.1Hz， 2H)，2.92(d，J＝2.4Hz，1H)，3.0-3.40(m，2H)，3.90(m，2H)，5.28(dt，J＝16.2，7.0Hz， 1H)，6.15(dt，J＝16.2，1.5Hz，1H)，7.10-7.60(m，4H)。 步骤E：2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(2-乙炔基苯基)-5 -(戊-1-烯基)吡啶

此标题化合物由步骤D中得到的中间体按照实施例125步骤F中所 述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3) (作为烯烃异构体的混合物列出)：δ0.81(t，J＝7.4Hz，3H)，1.0-1.40(m，15H)， 1.75(m，2H)，2.98(d，J＝3.3Hz，1H)，3.20-3.60(m，2H)，4.20-4.50(m，2H)，5.40(m， 1H)，6.0(m，1H)，7.0-7.60(m，4H).Rf＝0.23(10％乙酸乙酯/正己烷)。

实施例157 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(2-乙烯基苯基)-5-戊基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(2-乙炔基苯 基)-5-(戊-1-烯基)吡啶-3-羧酸乙酯按照实施例125步骤F 中所述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3) 作为烯烃异构体混合物列出)：δ0.60-0.90(m，3H)，1.0-1.40(m，15H)，1.60-1.90(m， 2H)，3.20-3.50(m，2H)，4.20-4.40(m，2H)，5.14(dt，J＝11.0，1.0Hz，1H)，5.40(m，1H)， 5.90(m，1H)，6.30(m，1H)，7.0-7.70(m，4H).FAB-MS：理论值C25H33NO363.5；实验值364(M＋H，100％).Rf0.28(10％乙酸乙酯/正己烷)。

实施例158 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(3，4-二氟苯基)-5-(戊-1 -烯基)吡啶 步骤A：2，6-二异丙基-4-(3，4-二氟苯基)-5-(戊-l-烯 基)吡啶-3-羧酸乙酯

由3，4-二氟苯甲醛、异丁酰乙酸乙酯和浓氢氧化铵按照实施例1 步骤A-E中所述方法制备。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)(作为烯烃异构体的8∶1混合物列出 )：δ0.78(m，3H)，1.03(m，3H)，1.18-1.33(m，14H)，1.97(m，2H)，3.04(m，1H)， 3.38(m，1H)，4.04(m，2H)，5.30-5.45(m，1H)，6.02(m，1H)，6.89-7.17(m，3H)。 步骤B：2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(3，4-二氟苯基)-5- (戊-1-烯基)吡啶

此标题化合物由步骤A中得到的中间体按照实施例125步骤F中所 述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3) (作为烯烃异构体混合物)：δ0.75(m，3H)，1.05-1.38(m，14H)，1.90(m， 2H)，3.35(m，2H)，4.35(m，2H)，5.25(m，1H)，5.91(m，1H)，6.80-7.20(m，4H).mp 105-106℃.Rf＝0.30(10％乙酸乙/正己烷)。

实施例159 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(3，4-二氟苯基)-5-戊基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(3，4-二氟苯 基)-5-(戊-1-烯基)吡啶(实施例158)按实施例126中所述 步骤制备。

                      1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.81(t，J＝7.0Hz，3H)，1.12 (m，4H)，1.30(m，14H)，2.27(m，2H)，3.24(m，1H)，3.41(m，1H)，4.32(d，J＝4.0Hz， 2H)，6.95(m，1H)，7.06(m，1H)，7.25(m，1H).mp106-107℃.Rf0.30(10％ 乙酸乙酯/正己烷)。

实施例160 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-苄氧苯基)-5-(戊-1- 烯基)吡啶 步骤A：1，4-二氟-2，6-二异丙基-4-(4-苄氧基苯基)-3，5 -吡啶二羧酸二乙酯

向4-苄氧基苯甲醛(24.3g，114mmol)和异丁酰乙酸乙酯 (37.8g，239mmol)中加入乙醇(50ml)、乙酸(1ml)和哌啶 (1.7ml)。将混合物在氩气下于25℃搅拌12小时。然后加入刚制得 的乙醇钠乙醇溶液(15％，15ml)，在25℃搅拌反应混合物2小时。 向此混合物中加入乙酸铵(13.1g，171mmol)的乙酸(100ml)溶液。 将反应混合物加热回流14小时，然后冷却到25℃，在此期间产生白色 的沉淀。向该混合物中加入40％(V/V)的2-丙醇水溶液。将混合物 在25℃下搅拌0.5小时，冷却到-20℃2小时。减压过滤收集白色的沉 淀，用50％(V/V)异丙醇水溶液洗，得到产物(41.8g，85mmol， 75％)，为白色固体(熔点140-141℃)。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.14-1.29(m，18H)，4.10(q，J＝6.9Hz，4H)， 4.19(sept，J＝6.9Hz，2H)，4.95(s，1H)，5.01(s，2H)，6.12(s，1H)，6.82(d，J＝8.7Hz， 2H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，7.27-7.45(m，5H)。 步骤B：2，6-二异丙基-4-(4-苄氧基苯基)-3，5-吡啶二羧酸 二乙酯

在25℃和氩气下，向步骤A中得到的中间体(39.72g，81mmol) 的丙酮(400ml)溶液加入硝酸高铈铵(“CAN”)水溶液(1M， 162ml)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时，然后减压去除丙酮。形成 的混合物用二氯甲烷(400ml)稀释后倒入100ml水中。保留有机层， 水层用二氯甲烷萃取(100ml)。合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗 (100ml)，用硫酸钠干燥，减压浓缩得到白色粉末状产物(39.51g， 100％)，熔点87℃。

                       1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.96(t，J＝6.9Hz，6H)， 1.31(d，J＝6.6Hz，12H)，3.10(sept，J＝6.6Hz，2H)，4.01(q，J＝7.5Hz，4H)，5.09(s， 2H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.21(d，J＝8.7Hz，2H)，7.32-7.46(m，5H). 步骤C：2，6-二异丙基-4-(4-苄氧基苯基)-5-(戊-1- 烯基)-3-吡啶羧酸乙酯

由步骤B中得到的中间体按照实施例1步骤D-F中所述方法制 备。

                               1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.77(t，J＝7.2 Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，1.21-1.34(m，14H)，1.96(q，J＝7.2Hz，2H)，3.05 (septet，J＝6.6Hz，1H)，3.42(septet，J＝6.6Hz，1H)，3.94-4.03(m，2H)，5.06-5.12(m， 2H)，5.32-5.42(m，1H)，6.03-6.15(m，1H)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H)，7.10(d，J＝9.0Hz， 2H)，7.34-7.47(m，5H)。 步骤D：2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-苄氧苯基)-5- (戊-1-烯基)吡啶

将步骤C中得到的中间体(6g，12.35mmol)在氩气下溶于无水四 氢呋喃(“THF”)(130ml)中并在室温下滴加氢化铝锂(“LAH”) (1.0M THF溶液，24.7ml，24.7mmol)。将反应混合物回流搅拌3 小时，冷却到室温，加入0.9ml水、0.9ml 20％NaOH水溶液和2.7ml 水使反应停止。形成的悬浮液经硅藻土层过滤，将滤液浓缩，经硅胶层 析纯化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到4.76g无色蜡状标题化合物。

     1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.73-0.83(m，3H)，1.37-1.70(m，14H)，1.56(S， 1H)，1.92(dq，J＝0.90，6.90Hz，2H)，3.41(δ，J＝6.60，13.20，24.60Hz，2H)，4.43(d，J＝ 5.1Hz，2H)，5.10(s，2H)，5.27-5.37(m，1H)，5.97(d，J＝15.90Hz，1H)，6.97-7.09(m， 4H)，7.35-7.48(m，5H)。

实施例161 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-羟基苯基)-5-戊基吡啶

在氩气下将2，6-二异丙基-3-羟基甲基-4-(4-苄氧基苯 基)-5-(戊-1-烯基)吡啶(实施例160)(500mg，1.13mmol) 溶于10ml无水乙醇中，加入10％的钯/碳(15mg)，然后在氢气氛下 搅拌14小时。在用氩气吹洗该体系后，经硅藻土层除去催化剂。去除溶 剂，残余物用快速层析法纯化(5％甲醇/二氯甲烷)，得到371mg蜡状 固体标题化合物(熔点158.5℃)。

        1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.79(t，J＝6.6Hz，3H)，1.06-1.36(m，21H)， 2.24-2.31(m，2H)，3.22(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.40(sept，J＝6，6Hz，1H)，4.36(d，J＝ 5.4Hz，2H)，4.85(s，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(d，J＝8.7Hz，1H)。

实施例162 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(2-苄氧基苯基)-5-(戊-1 -烯基)吡啶

此标题化合物由2-苄氧基苯甲醛按照实施例160中所述步骤制 备，为蜡状固体。1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.69-0.74(m，3H)，1.07-1.38(m，14H)，1.69-1.79(m，1H)1.84-1.99 (m，2H)，3.26-3.54(m，2H)4.28-4.46(m，2H)，4.90-5.09(m，2H)，5.26-5.47(m，1H)， 6.00(dd，J＝15.9，1.2Hz，1H)，7.05-7.10(m，5H)，7.24-7.36(m，4H)。

实施例163 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(2-羟基苯基)-5-戊基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(2-苄氧基苯 基)-5-(戊-1-烯基)吡啶(实施例162)按照实施例161中详 述的方法制备。

            1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.75-0.73(m，3H)，1.09-1.15(m，4H)， 1.30-1.37(m，14H)，1.70-1.73(m，1H)，2.16-2.28(m，1H)，2.32-2.42(m，1H)，3.22-3.32 (m，1H)，3.39-3.51(m，1H)，4.29-4.35(m，1H)，4.48-4.54(m，1H)，5.14(br s，1H)，7.02- 7.05(m，3H)，7.28-7.36(m，1H).FAB-MS：理论值(C23H33NO2)355，实验值356(M ＋1)元素分析理论值C23H33NO2：C，77.70；H，9.36；N，3.94.实验值：C，77.63；H， 9.12；N，3.75.mp125.5℃。

实施例164 2，6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(2-羟基苯基)-5-戊 基吡啶 步骤A：2，6-二异丙基-(2-苄氧基苯基)-5-戊基吡啶甲醛

将2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(2-苄氧基苯基)-5-(戊 -1-烯基)吡啶(实施例162)(680mg，1.53mmol)于氩气下溶 于15ml二氯甲烷中，用硅藻土(661mg)和氯铬酸吡啶鎓(“PCC”) (661mg，2当量)的混合物处理。将反应混合物在室温下搅拌1.5小 时。悬浮液经硅胶层过滤，用50ml CH2Cl2洗硅胶，滤液合并后减压浓 缩，得到572.4mg产物(84％)。1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ0.70(t，J＝7.2Hz，3H)，1.08-1.35(m，15H)，1.85-1.93(m，1H)，3.26-3.45(m， 1H)，3.87-3.97(m，1H)，4.97-5.06(m，2H)，5.27-5.50(m，1H)，6.01-6.10(m，1H)，6.94- 7.34(m，9H)，9.82(d，J＝3.6Hz，1H)。 步骤B：2，6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(2-苄氧基苯 基)-5-(戊-1-烯基)吡啶

由步骤A的中间体按照实施例101步骤B中详述的方法制备成两种 非对映异构体的可分离的混合物。两种非对映异构体在硅胶上用快速层 析法分离，洗脱液为10％乙酸乙酯/己烷。

非对映体1：无色油状物，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.68-1.91(m， 23H)，3.19-3.40(m，1H)，3.77(sept，J＝6.6Hz，1H)，4.69-4.79(m，1H)，4.94(dd，J＝ 12.3，3.9Hz，1H)，5.05(d，J＝12.3Hz，1H)，5.20-5.43(m，1H)，5.90-6.05(m，1H)，6.94- 7.38(m，9H).FAB-MS：calcd for(C31H39NO2)457，实验值458(M＋1)。

非对映体2：无色油状物，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.69(t，J＝7.2 Hz，3H)，1.05-1.40(m，17H)，1.67-1.73(m，1H)，1.80-1.88(m，2H)，3.18-3.41(m，1H)， 3.68-3.80(m，1H)，4.84-5.08(m，3H)，5.25-5.42(m，1H)，5.86-6.08(m，1H)，6.90-7.38 (m，9H).FAB-MS：理论值(C31H39NO2)457，实验值458(M＋1) 步骤C：2，6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(2-羟基苯基) -5-戊基吡啶

将步骤B中中间体的非对映异构混合物(39mg)于氩气下溶在无 水乙醇(1.5ml)中，加10％钯/碳(4mg)，然后在氢气氛下搅拌8 小时。在用氩气吹洗该体系后，经硅藻土层滤除催化剂。除掉溶剂，产 物在真空下干燥，得到32mg无色固体标题化合物。使用20％乙酸乙酯/ 已烷混合物作为洗脱剂进行制备型薄层层析(“prep TLC”)，得到 两种非对映异构体。

非对映体1(D1)(11.2mg)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.68(t，J＝ 7.30Hz，3H)，0.99-1.03(m，4H)，1.19-1.34(m，17H)，1.62(d，J＝3.60Hz，1H)，1.97- 2.07(m，1H)，2.16-2.26(m，1H)，3.14(septet，J＝7.30Hz，1H)，3.67(septet，J＝7.30 Hz，1H)，4.72(br s，1H)，4.83(dq，J＝4.20，6.60Hz，1H)，6.89-6.97(m，3H)，7.19-7.25 (m，1H).FAB-MS：理论值(C24H35NO2)369，实验值370(M＋1)。

非对映体1(D1)可以拆解成组分对映体如下。一台Waters Prep LC 2000 HPLC系统装有手性HPLC柱(BRB-9668A，6×50cm ID)。该系统用含有2％(1％乙酸，99％乙醇)和98％己烷的流动 相在175ml/分的流速下平衡。样品溶在流动相(20mg/ml)中，按30 分钟间隔注射5ml一份液样。在280nm下监测流出液，分别收集(15 17分，100％ee)和(19-26分，＞99％ee)两个级分。

非对映体2(D2)(11.8mg)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.68(t，J＝ 6.60Hz，3H)，0.99-1.03(m，4H)，1.16-1.32(m，17H)，1.86(br s，1H)，2.00-2.10(m，1H)， 2.19-2.29(m，1H)，3.14(septet，J＝6.60Hz，1H)，3.67(septet，J＝6.60Hz，1H)，4.57(q， J＝6.60Hz，1H)，4.76(br s，1H)，6.84-6.93(m，3H)，7.19-7.24(m，1H).FAB-MS：理论 值(C24H35NO2)369，实验值370(M＋1)。

实施例165 2，6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(2-羟苯基)-5-丙基 吡啶 步骤A：2，6-二异丙基-4-(2-苄氧基苯基)-3，5-吡啶二羧酸 二乙酯

由2-苄氧基苯甲醛按照实施例160步骤A-B中详述的方法制 备。

                       1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.87(t，J＝6.9Hz，6H)，1.32 (d，J＝6.6 Hz，6H)，1.33(d，J＝6.6Hz，6H)，3.19(sept，J＝6.6Hz，2H)，3.97(q，J＝7.2 Hz，4H)，5.01(s，2H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，6.94(dt，J＝7.2，0.6Hz，1H)，7.16(dd，J ＝7.8，1.8Hz，1H)，7.14-7.30(m，6H)。 步骤B：5-乙氧羰基-2，6-二异丙基-4-(2-苄氧苯基)-3 -吡啶甲醛

由步骤A的中间体按照实施例1步骤D-E中详述的方法制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.91(t，J＝6.6Hz，3H)，1.30- 1.39(m，12H)，3.18(septet，J＝6.0Hz，1H)，3.91-4.03(m，3H)，5.04(dd，J＝6.6，12.6 Hz，2H)，6.96-7.05(m，2H)，7.17-7.28(m，6H)，7.34-7.40(m，1H). 步骤C：2，6-二异丙基-4-(2-苄氧基苯基)-3-乙氧羰基-5 -(丙-1-烯基)吡啶

将乙基三苯基溴化鏻(4.01g，10.8mmol)在氩气下悬浮于无水THF (130ml)中并在-78℃下搅拌。逐滴加入1.6M的正丁基锂己烷溶液 (6.75ml，10.8mmol)。将反应混合物冷却到0℃并在该温度下搅拌1 小时。将形成的色彩鲜明的溶液再次冷却到-78℃，滴加步骤B中得到 的中间体(4.0g，9.0mmol)的THF(20ml)溶液。将反应混合物在 25℃下搅拌3小时，然后加水(5ml)使反应停止。减压去除THF，残 余物分配在乙醚(200ml)和水(50ml)之中。有机层用盐水(50ml) 洗，用MgSO4干燥并浓缩。经硅胶快速层析(5％乙酸乙酯/己烷)得到 4.1g产物(E，Z混合物)，为粘性油。

                              1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.86-0.92(m，3H)， 1.40-1.21(m，15H)，3.06-3.28(m，2H)，3.91-4.01(m，2H)，5.00(br s，2H)，5.29-5.56(m， 1H)，6.10-6.19(m，1H)，6.89-6.97(m，2H)，7.08-7.12(m，1H)，7.15-7.19(m，2H)，7.22- 7.29(m，4H)。 步骤D：2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(2-苄氧基苯基)-5 -(丙-1-烯基)吡啶

由步骤C按照实施例160步骤D中详述的方法制备。

                   1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.21-1.60(m，15H)，1.90-1.95 (m，1H)，3.18-3.53(m，2H)，4.26-4.58(M，2H)，4.87-4.94(m，1H)，5.06(d，J＝12.3Hz， 1H)，5.27-5.57(m，1H)，5.95-6.05(m，1H)，7.00-7.06(m，5H)，7.22-7.37(m，4H). 步骤E：2，6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(2-羟基苯基) -5-丙基吡啶

步骤D的中间体按照实施例164步骤A-C中详述的方法转化成标 题化合物。非对映异构体用径向带状层析法分离，使用100％己烷至5 ％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱剂。

非对映体1(D1)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.66(t，J＝7.50Hz，3H)， 1.15-1.34(m，15H)，1.59(br s，1H)，1.96-2.06(m，1H)，2.15-2.25(m，1H)，3.15(sept，J＝ 6.60Hz，1H)，3.56(sept，J＝6.60Hz，1H)，4.70(br s，1H)，4.81-4.87(m，1H)，6.90-6.97 (m，3H)，7.19-7.26(m，1H).FAB-MS：实验值(C22H31NO2)34]，理论值342(M＋1).

非对映体1(D1)拆解成它的组分对映体如下。一台Waters Prep LC 2000 HPLC系统装有手性HPLC柱(BRB-9466 AD；6×50cm ID)。此系统用含有25％己烷和75％(15％THP的庚烷溶液)混合 物的流动相以150ml/分的速度平衡。将样品溶在流动相(10mg/ml)中， 以35分钟的间隔注射入5ml一份液样。在280nm监测流出液。因峰重 叠而作修整。将混合的级分蒸发并重新注入，收集的对映体脱离主机在 一台分析柱(BRB-9705A)上用由1％(1％乙酸/乙醇溶液)和99 ％己烷组成的流动相以1.5ml/分的速度分析。由制备柱中得到的低Rf对 映体在分析柱中是高Rt对映体，Rt＝8.80分，98.9％ee。制备柱的高 Rt对映体是分析柱的低Rt对映体，Rt＝3.71分，81％ee。

非对映体2(D2)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.72(t，J＝7.50Hz，3H)， 1.22-1.36(m，15H)，2.03-2.15(m，1H)，2.23-2.33(m，1H)，2.56(d，J＝3.0 Hz，1H)，3.21 (septet，J＝6.60Hz，1H)，3.73(septet，J＝6.60Hz，1H)，4.56-4.63(dq，J＝3.0，6.0Hz， 1H)，5.66(br s，1H)，6.88-6.99(m，3H)，7.25-7.28(m，1H).FAB-MS：理论值 (C22H31NO2)341，实验值342(M＋1)。

实施例166 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-〔(4-氟-2-羟基)苯基〕-5 -戊基吡啶 步骤A：2-苄氧基-4-氟溴苯

向含有2-溴-5-氟苯酚(50g，0.26mol)的500ml丙酮溶液中 加入碳酸钾(54.2g，0.39mmol)和苄基溴(34.3ml，0.288mol)。 将反应混合物在氩气氛下加热回流2小时后冷却到25℃。减压除去丙 酮，残余物溶在乙醚(400ml)中。有机层用水(5×100ml)和盐水 (1×100ml)洗，然后干燥(MgSO4)。随后将溶液减压浓缩，用已 烷作为洗脱剂进行快速层析。以这种方式得到白色固体的2-苄氧基-4 -氟苯。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.14(s，2H)，6.57- 6.63(m，1H)，6.69(dd，J＝2.7，10.2Hz，1H)，7.32-7.52(m，6H)。 步骤B：2-苄氧基-4-氟苯甲醛

在装有冷凝器的1升园底烧瓶中，向镁(9.52g，0.39mol)在THF (25ml)中的浆体内加入步骤A中得到的中间体(1g)。立即开始激 烈的回流。向此回流混合物中以保持回流的速度加入步骤A的中间体溶 液(109g)。加完后使反应继续进行直到它冷至25℃，然后回流加热1 小时。令反应混合物冷却到25℃，然后分批加入48ml DMF。将反应 混合物冷却到25℃，然后经硅藻土柱过滤。减压去除THF，残余物溶 在乙酸乙酯(500ml)中，依次用水(100ml)、10％HCl(100ml)、 饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和盐水(100ml)洗。有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩。得到的残余物用快速层析法纯化(10％乙酸乙酯/己 烷)得到77.3g 2-苄氧基-4-氟苯甲醛。

                                  1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.16(s，2H)， 6.70-6.76(m，2H)，7.34-7.44(m，5H)，7.87-7.92(m，1H)，10.43(s，1H).FAB-MS：理论值 (C14H11O2F)230；实验值231(M＋1)。 步骤C：2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-〔(2-苄氧基-4-氟) 苯基〕-5-(戊-1-烯基)吡啶

由步骤B中得到的中间体按照实施例160步骤A-D中所述方法制 备。

               1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.73(t，J＝7.4 Hz，3H)，1.09-1.36(m，14H)，1.63-1.73(m，2H)，1.89(q，J＝6.9Hz，1H)，3.25(septet，J ＝6.6Hz，1H)，3.46(d septet，J＝2.7，6.6Hz，1H)，4.29-4.42(m，2H)，4.89-5.06(m，2H)， 5.24-5.47(m，1H)，5.95-6.00(m，1H)，6.70-6.79(m，3H)，7.00-7.07(m，5H).FAB-MS： 理论值(C30H36NO2F)461，实验值462。 步骤D：2，6-二异丙基-3-(羟甲基)-4-〔(4-氟-2-羟 基)苯基〕-5-戊基吡啶

此标题化合物由步骤C中得到的中间体按照实施例161中详述的方 法制备成外消旋物形式。1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ0.78(t，J＝6.6Hz，3H)，1.09-1.35(m，18H)，1.65(t，J＝5.0Hz，1H)，2.13- 2.23(m，1H)，2.28-2.38(m，1H)，3.24(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.39(sept，J＝6.6Hz，1H)， 4.29(dd，J＝11.1，5.0Hz，1H)，4.52(dd，J＝11.1，5.1Hz，1H)，5.45(bs，1H)，6.71-6.78 (m，2H)，6.95-7.00(m，1H).FAB-MS：理论值(C23H32NO2F)373，实验值374(M＋ 1).Rf＝0.15(20％乙醚-己烷).mp152℃。

实施例167 2，6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-〔(4-氟-2-羟基)苯 基〕-5-戊基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-〔(2-苄氧基 -4-氟)苯基〕-5-(戊-1-烯基)吡啶(实施例166，步骤C) 按照实施例164步骤A-C中详述的方法制备成两种可分离的非对映异 构体。这种非对映异构体利用径向带状层析法分离，用100％己烷至20 ％乙醚/己烷作为梯度洗脱剂。

非对映体1(D1)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.80(t，J＝6.6Hz，3H)， 1.10-1.42(m，21H)，1.64(d，J＝3.6Hz，1H)，2.03-2.13(m，1H)，2.21-2.31(m，1H)，3.15- 3.26(septet，1H)，3.54-3.65(septet，1H)，4.89-4.98(m，1H)，4.99(br s，1H)，6.69-6.75 (m，2H)，6.94-6.99(δ，J＝2.7，6.5，6.5Hz，1H).FAB-MS：理论值(C24H34NO2F)387， 实验值388(M＋1).Rf＝0.41(40％乙醚/己烷).mp124-126℃。

非对映体1(D1)拆解成其组分对映体如下。一台Waters Prep LC 2000HPLC系统装有手性HPLC柱(BRB-9668A；6×50cm ID)。 该系统用由2％的(1％乙酸，99％乙醇)和98％己烷组成的流动相 在175ml/分的流速下平衡。将样品溶在流动相(50mg/ml)中，按30 分间隔注射一份5ml液样。在280nm下监测流出物，分别收集在(13 -18分，100％ee)和(18.5-27分，＞99％ee)的两个级分。

非对映体2(D2)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.78(t，J＝6.5Hz，3H)， 1.06-1.40(m，21H)，1.75(d，J＝3.6Hz，1H)，2.06-2.16(m，1H)，2.26-2.37(m，1H)，3.21 (septet，J＝6.6Hz，1H)，3.74(septet，J＝6.6，1H)，4.59-4.67m，1H)，4.83(br s，1H)， 6.68-6.75(m，2H)，6.86-6.91(δ，J＝3.0，6.6，6.6Hz，1H)；FAB-MS：理论值 (C24H34NO2F)387，实验值388(M＋1).Rf＝0.24(40％乙醚/己烷.).mp157- 159℃。

实施例168 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-甲氧基苯基)-5-(戊-1 -烯基)吡啶

此标题化合物由4-甲氧基苯甲醛按照实施例125中详述的方法制 备。

                              1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.76和0.81(t，J ＝7.2Hz，3H)，1.12-1.39(m，14H)，1.60-1.80(bs，1H)，1.86-1.97(m，2H)，3.33-3.50(m， 2H)，3.85(s，3H)，4.43(m，2H)，5.27-5.48(m，1H)，5.93-6.05(m，1H)，6.92(d，J＝8.4 Hz，2H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H).FAB-MS：理论值(C24H33NO2)367，实验值368 (M＋1)。

实施例169 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-甲氧基苯基)-5-戊基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-甲氧基苯 基)-5-(戊-1-烯基)吡啶(实施例168)按照实施例126中详 述的方法制备，为白色固体。

           1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.80(t，J＝6.6Hz， 3H)，1.08-1.19(m，4H)，1.24-1.38(m，15H)，2.27-2.33(m，2H)，3.24(sept，J＝6.6Hz， 1H)，3.42(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.87(s，3H)，4.35(d，J＝5.7Hz，2H)，6.97(d，J＝8.7 Hz，2H)，7.11(d，J＝8.7Hz，2H).FAB-MS：理论值(C24H35NO2)369，实验值370 (M＋1).mp47-49℃.

实施例170 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(3-甲氧基苯基)-5-(戊-1 -烯基)吡啶

此标题化合物由3-甲氧基苯甲醛按照实施例125中详述的方法制 备。

                              1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.78(t，J＝7.5Hz， 3H)，1.17-1.41(m，14H)，1.65(s，1H)，1.97(δ，J＝14.0，7.2，1.5Hz，2H)，3.39-3.55(m， 2H)，3.81(s，3H)，4.45(s，2H)，5.35-5.50(m，1H)，6.01-6.09(m，1H)，6.73-6.77(m，2H)， 6.89(δ，J＝8.1，2.1，0.9Hz，1H)，7.30(t，J＝8.0Hz，1H).FAB-MS：理论值 (C24H33NO2)367，实验值368(M＋1).mp71-75℃。

实施例171 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(3-甲氧基苯基)-5-戊基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(3-甲氧基苯 基)-5-(戊-1-烯基)吡啶(实施例170)按照实施例126中详 述的方法制备。

              1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.79(t，J＝6.6Hz，3H)，1.09-1.33(m， 7H)，1.30(d，J＝6.6Hz，6H)，1.33(d，J＝6.6Hz，6H)，2.25-2.31(m，2H)，3.23(sept，J＝ 6.6Hz，1H)，3.42(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.82(s，3H)，4.35(d，J＝6.0Hz，2H)，6.73(dd， J＝2.4，1.5Hz，1H)，6.76(dt，J＝7.5，1.4Hz)，6.93(δ，J＝8.4，3.6，1.2Hz，1H)，7.34(t，J ＝8.1Hz，1H).FAB-MS：理论值(C24H35NO2)369，实.验值370(M＋1).mp 65-66°.

实施例172 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(2-甲氧基苯基)-5-(戊-1 -烯基)吡啶

此标题化合物由2-甲氧基苯甲醛按照实施例125中详述的方法制 备。

                             1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.82和0.72(t，J ＝7Hz，3H)，1.05-1.47(m，15H)，1.80-2.00(m，1H)，2.05(bs，1H)，3.21-3.60(m，2H)， 3.75和3.76(s，3H)，4.27(d，J＝11.4Hz，1H)，4.43(d，J＝11.4Hz，1H)，5.25-5.44(m， 1H)，6.01-6.07(m，1H)，6.93-7.03(m，3H)，7.29-7.37(m，1H)。

实施例173 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(2-甲氧基苯基)-5-戊基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟基甲基-4-(2-甲氧基 苯基)-5-(戊-1-烯基)吡啶(实施例172)按照实施例126中 详述的方法制备。

             1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.77(t，J＝6.6Hz，3H)，1.06-1.11(m， 4H)，1.22-1.38(m，14H)，1.87(dd，J＝9.3，3.3Hz，1H)，2.14-2.40(m，2H)，3.25(sept，J ＝6.6Hz，1H)，3.46(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.76(s，3H)，4.19(dd，J＝11.7，3.0Hz，1H)， 4.39(dd，J＝11.7，9.0Hz)，7.00-7.08(m，3H)，7.35-7.42(m，1H).

实施例174 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-〔4-(甲硫基)苯基〕-5-(戊 -1-烯基)吡啶

此标题化合物由4-(甲硫基)苯甲醛按照实施例125中详述的方 法制得，为无色的粘稠油状物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.66和0.72(t，J＝7.5Hz，3H)，1.05-1.32(m，14H)，1.51-1.70(bs， 1H)，1.80-1.89(m，2H)，2.43(s，3H)，3.12-3.41(m，2H)，4.32(bs，2H)，5.17-5.40(m， 1H)，5.85-5.97(m，1H)，6.99(d，J＝8.1Hz)，7.18(d，J＝8.1Hz，2H)。

实施例175 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-〔4-(甲基亚磺酰基)苯基〕-5 -(戊-1-烯基)比啶

将2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-〔4-甲硫基)苯基〕-5 -(戊-1-烯基)吡啶(100mg，0.261mmol)(实施例174)溶在 二氯甲烷(1.5ml)中并在0℃和氩气氛下搅拌。向此混合物中加入含3 -氯过苯甲酸(“mCPBA”)(85％，53mg，0.261mmol)的二氯甲 烷(1ml)溶液。将混合物在0℃下搅拌1.5小时，加入饱和NaHSO3水溶液(3ml)使反应停止。将反应混合物加水(5ml)进一步稀释， 然后用二氯甲烷(3×10ml)萃取。合并的有机层依次用碳酸氢钠饱和 水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。形 成的残余物经快速层析纯化，得到白色固体标题化合物(52mg，50％)， 熔点133-135℃。1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ0.77和0.69(t，J＝7.5Hz，3H)，1.08-1.36(m，14H)，1.70-1.92 (m，3H)，2.75和2.76(s，3H)，3.19-3.51(m，2H)，4.32-4.40(m，2H)，5.20-5.45(m，1H)， 5.93-6.00(m，1H)，7.31-7.38(m，2H)，7.59-7.70(m，2H)元素分析理论值C24H33NO2S： C，71.86；H，8.29；N，3.39；S，7.73.实验值：C，72.14；H，8.32；N，3.51；S，8.02.

实施例176 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-〔4-(甲磺酰基)苯基〕-5-(戊 1-烯基)吡啶

将2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-〔4-(甲基亚磺酰基)苯基〕 -5-(戊-1-烯基)吡啶(100mg，0.261mmol)(实施例174) 溶在二氯甲烷(1.5ml)中并在氩气和0℃下搅拌。向此混合物中加入 含3-氯过苯甲酸(“mCPBA”)(85％，53mg，0.261mmol)的二 氯甲烷(1ml)溶液。将混合物在0℃下搅拌1.5小时，加入饱和NaHSO3水溶液(3ml)使反应停止。加入5ml水将反应混合物进一步稀释，然 后用二氯甲烷(3×10ml)萃取。合并的有机层依次用饱和NaHCO3水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗，用Na2SO4干燥，减压浓缩。形成 的残余物用快速层析法纯化，得到标题化合物(31.1mg，29％)。

                                     1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.69和 0.79(t，J＝7.2Hz，3H)，1.08-1.37(m，14H)，1.45(t，J＝4.2Hz，1H)，1.86-1.93(m，2H)， 3.10和3.11(s，3H)，3.25-3.50(m，2H)，4.34-4.36(m，2H)，5.20-5.50(m，1H)，5.93- 6.00(m，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.96(d，J＝8.4Hz，2H).元素分析理论值 C24H33NO3S：C，69.28；H，7.91；N，3.18；S，7.50.实验值：C，69.36；H，8.00；N，3.37；S， 7.71。

实施例177 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-〔(4-氟-3-羟甲基)苯基〕- 5-戊基吡啶 步骤A：2，6-二异丙基-3-〔(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基〕 -4-(4-氟苯基)-5-戊基吡啶

向2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-戊基吡 啶(3.14g，8.78mmol)(实施例1，步骤H)的二氯甲烷(45ml) 溶液中加入咪唑(0.9g，13.17mmol，1.5当量)和叔丁基二甲基氯硅 烷(2.0g，13.17mmol，1.5当量)。立即形成白色沉淀。将该混合物 在25℃下搅拌14小时，然后用二氯甲烷稀释(100ml)，依次用10％ 盐酸(20ml)、碳酸氢钠饱和水溶液(20ml)和盐水(20ml)洗。将 有机层减压浓缩，形成的残余物自甲醇中重结晶，得到白色疏松的晶状 固体产物(3.27g，79％)。

                      1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ-0.10(s，6H)，0.79(t，J＝6.9 Hz，3H)，0.83(s，9H)，1.07-1.20(m，4H)，1.29-1.32(m，14H)，2.23-2.30(m，2H)，3.21 (sept，J＝6.6Hz，1H)，3.35(sept，J＝6.6Hz，1H)，4.24(s，2H)，7.05-7.18(m，4H). 元素分析理论值C29H46NOFSi：C，73.83；H，9.83；N，2.97.实验值：C，73.82；H，9.95；N， 2.86。 步骤B：2，6-二异丙基-3-〔(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基〕 -4-〔(4-氟-3-羟甲基)苯基〕-5-戊基吡啶

在-78℃和氩气氛下向步骤A中间体(5.4g，11.4mmol)的THF (80ml)溶液中加入仲丁基锂(1.3M，26.4ml，3当量)。在-78 ℃下搅拌该黄色溶液1小时，加入50ml水使反应停止。将混合物温热至 25℃，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，有机层用水(50ml)和盐水 (50ml)洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到粗制的中间体(6.41g)。

将此中间体(3.2g)溶在THF(50ml)中，在0℃和搅拌下加入 氢化铝锂(“LAH”)(1M THF溶液，25.7ml，25.7mmol)。形 成的混合物在0℃下搅拌1.5小时，依次加入水(1ml)、1N氢氧化钠 水溶液(1ml)和水(3ml)使反应停止。将形成的混合物过滤，沉淀 物用乙醚(100ml)冲洗。合并的有机相用水(25ml)和盐水(25ml) 洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。形成的残余物用10％乙醚-己烷混合 物作为洗脱剂进行快速层析，以这种方式，得到1.1g产物。1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ-0.09(s，6H)，0.83(s，9H)，1.07-1.20(m，4H)，1.29-1.33(m，17H)， 1.96-2.02(m，1H)，2.22-2.31(m，2H)，3.23(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.36(sept，J＝6.6Hz， 1H)，4.22-4.32(m，2H)，4.70-4.90(m，2H)，7.09-7.12(m，2H)，7.23-7.28(m，1H). 步骤C：2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-〔(4-氟-3-羟基甲 基)苯基〕-5-戊基吡啶

在25℃和氩气氛下向步骤B的中间体(123mg，0.245mmol)的THF (3ml)溶液中加入四丁基氟化铵(1M THF溶液，0.7ml，0.7mmol)。 将混合物在25℃下搅拌14小时，然后用5ml水稀释，用二氯甲烷(3 ×5ml)萃取。合并的有机层用盐水(5ml)洗，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。 形成的残余物用40％乙酸乙酯/己烷混合物作为洗脱剂进行快速层析纯 化。以这种方式，得到无色油状的标题化合物(79mg，83％)。1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ0.78(t，J＝6.6Hz，3H)，1.10-1.17(m，4H)，1.24-1.35(m，14H)， 2.10-2.40(m，2H)，2.73(bs，1H)，3.22(sept J＝6.6Hz，1H)，3.34(sept，J＝6.6Hz，1H)， 3.85(bs，1H)，4.06(d，J＝11.4Hz，1H)，4.35(d，J＝11.4Hz，1H)，4.48(d，J＝14.1Hz， 1H)，4.73(d，J＝14.1Hz，1H)，7.00-7.06(m，2H)，7.25(d，J＝7.2Hz，1H).

实施例178 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-〔(4-氟-3-甲氧羰基)苯基〕 -5-戊基吡啶 步骤A：2，6-二异丙基-3-〔(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基〕 -4-〔(4-氟-3-甲酰基)苯基〕-5-戊基吡啶

向2，6-二异丙基-3-〔(叔丁基二甲基甲硅烷氧基〕甲基〕-4 -〔(4-氟-3-羟甲基)苯基〕-5-戊基吡啶(实施例177，步 骤B)(1.09g，2.18mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入PCC (0.94g，4.35mmol，2当量)和硅藻土(0.94g)的混合物。形成的 混合物在25℃下搅拌2小时，然后经硅胶层过滤。用10％的乙酸乙酯/ 己烷混合物(200ml)冲洗过滤层，将合并的有机层浓缩，得到白色蜡 状固体的粗产物(0.78g)。 步骤B：2，6-二异丙基-3-〔(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基〕 4-〔(4-氟-3-甲氧羰基)苯基〕-5-戊基吡啶

向步骤A中的中间体(82mg，0.164mmol)的甲醇(3ml)溶液 加入氰化钾(53mg，0.82mmol)和活性二氧化锰(71mg，5当量)。 在25℃下搅拌该混合物14小时，然后经硅藻土滤层过滤。用乙酸乙酯 (25ml)冲洗此硅藻土滤层，合并的有机层用5ml盐水洗，用Na2SO4干燥减 压浓缩。形成的残余物用快速层析法纯化，得到中间体(70mg)。1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ-0.13(5，6H)，0.75(t，J＝6.6Hz，3H)，1.06-1.40(m，27H)，2.20- 2.35(m，2H)，3.20(sept，J＝6.6 Hz，1H)，3.32(sept，J＝6.6 Hz，1H)，4.15(d，J＝10.8 Hz，1H)，4.25(d，J＝10.8Hz，1H)，7.15-7.25(m，1H)，7.40-7.50(m，1H)，7.69(dd，J＝ 6.6，2.4Hz，1H)，10.41(s，1H).FAB-MS：理论值(C30H46NO2FSi)499，实验值500 (M＋1)。 步骤C：2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-〔(4-氟-3-甲氧基 羰基)苯基〕-5-戊基吡啶

此标题化合物由步骤B中得到的中间体按照实施例177步骤C中详 述的方法制备。

                                              1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.78 (t，J＝6.6Hz，3H)，1.08-1.16(m，4H)，1.23-1.34(m，15H)，2.20-2.30(m，2H)，3.22(sept， J＝6.6Hz，1H)，3.40(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.93(s，3H)，4.25-4.39(m，2H)，7.12(dd，J＝ 10.3，8.5Hz，1H)，7.28(δ，J＝8.5，4.8，2.2Hz，1H)，7.69(dd，J＝6.6，2.2Hz，1H).

实施例179 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-〔(4-氟-3-戊基)苯基〕-5 -戊基吡啶 步骤A：2，6-二异丙基-3-〔(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基〕 -4-〔(4-氟-3-(戊-1-烯基)苯基〕-5-戊基吡啶

在氩气氛下向2，6-二异丙基-3-〔(叔丁基二甲基甲硅烷氧基) 甲基〕-4-〔(4-氟-3-甲酰基)苯基〕-5-戊基吡啶(实施 例178，步骤A)(200mg，0.40mmol)的THF(10ml)溶液中加入 丁基三苯基溴化鏻/氨基化钠混合物(Fluka，0.55g，3当量)。将反应 混合物在25℃下搅拌1.5小时，滴加3ml水使反应停止，再加5ml盐水 进一步稀释。该混合物用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，合并的有机层用 Na2SO4干燥，减压浓缩。形成的残余物进行快速层析，得到中间体 (205mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ-0.13(s，6H)，0.75-1.47(m，35H)，2.13-2.33(m，4H)，3.21(septet，J＝6.6Hz，1H)， 3.34(septet，J＝6.6Hz，1H)，2.7(d，J＝2.7Hz，2H)，5.75-6.31(m，1H)，6.41-6.59(m， 1H)，6.98-7.09(m，3H).FAB-MS：理论值(C34H54NOFSi)539，实验值540(M＋1). 步骤B：2，6-二异丙基-3-〔(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基〕 -4-〔(4-氟-3-戊基)苯基〕-5-戊基吡啶

将步骤A中的中间体(200mg)溶在乙醇(10ml)中，混合物用 氩气吹洗。然后加入一定数量的10％Pd/C(20mg)，用氢气吹洗该 混合物并在25℃和氢气氛下搅拌16小时。随后经硅胶滤层过滤该混合 物，用乙醇(25ml)冲洗硅胶滤层。将有机层减压浓缩，形成的残余物 用已烷作为洗脱剂进行快速层析，得到中间体(150mg，75％)。

           1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ-0.11(s，6H)，0.76-1.65(m，39H)，2.17-2.33 (m，2H)，2.51-2.78(m，2H)，3.21(septet，J＝6.6Hz，1H)，3.35(septet，J＝6.6Hz，1H)， 4.42(dd，J＝10.2，16.2，2H)，6.92-7.05(m，3H).FAB-MS：理论值(C34H56NOFSi) 541，实验值542(M＋1)。 步骤C：2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-〔(4-氟-3-戊基) 苯基〕-5-戊基吡啶

此标题化合物由步骤B的中间体按照实施例177步骤C详述的方法 制得，为无色油状物。1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ0.77(t，J＝6.9Hz，3H)，0.88(t，J＝6.9Hz，3H)，1.08-1.34(m，24H)，1.57- 1.65(m，1H)，2.22-2.29(m，2H)，2.57-2.75(m，2H)，3.21(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.40 (sept，J＝6.6Hz，1H)，4.33(dd，J＝5.6，1.4Hz，2H)，6.93-7.09(m，3H).FAB-MS：里 论值(C28H42NOF)427，实验值428(M＋1).Rf＝0.42(20％乙醚/己烷)。

实施例180 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-〔(4-氟-3-乙基)苯基〕-5 -戊基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-〔(叔丁基二甲基甲硅烷氧基) 甲基〕-4-〔(4-氟-3-甲酰基)苯基〕-5-戊基吡啶(实施 例178，步骤A)(200mg，0.40mmol)和乙基三苯基溴化鏻/氨基化 钠混合物(Fluka)按照实施例179步骤A-C中详述的方法制备，为 白色蜡状物。

         1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.77(t，J＝6.9Hz，3H)，1.10-1.33(m， 22H)，2.17-2.33(m，2H)，2.60-2.80(m，2H)，3.21(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.40(sept，J＝ 6.6Hz，1H)，4.34(dd，J＝5.7，1.8Hz，2H)，6.94-7.09(m，3H).FAB-MS：理论值 (C25H36NOF)385，实验值386(M＋1).Rf＝0.38(20％乙醚/己烷)。

实施例181 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-〔4-氟-3-(α-羟基-4-氟 苄基)〕-5-戊基吡啶 步骤A：2，6-二异丙基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-4 -〔4-氟-3-(α-羟基-4-氟苄基)苯基〕-5-戊基吡啶

在25℃和氩气氛下，向2，6-二异丙基-3-〔(叔丁基二甲基甲 硅烷氧基)甲基〕-4-〔(4-氟-3-甲酰基)苯基〕-5-戊基 吡啶(160mg，0.321mmol)(实施例178步骤A)的THF(10ml) 溶液中加入4-氟苯基溴化镁(1.0M THF溶液，0.4ml，2.5当量)。 将混合物搅拌30分钟，然后滴加5ml水使反应停止。混合物用乙醚(2 ×10ml)萃取，合并的有机层用盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。 形成的残余物用10％乙醚/己烷混合物作为洗脱剂进行快速层析纯化， 得到150mg中间体。1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ-0.19(d，6.3Hz，3H)，-0.10(d，J＝7.2Hz，3H)，0.71-1.30(m，30H)，2.17- 2.28(m，3H)，3.18(septet，J＝6.6Hz，1H)，3.25-3.40(m，1H)，4.04-4.38(m，2H)，6.14 (dd，J＝4.4，17.9Hz，1H)，6.97-7.38(m，7H).FAB-MS：理论值(C36H51NOF2Si) 595，实验值596(M＋1)。 步骤B：2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-〔4-氟-3-(α-羟基 -4-氟苄基)苯基〕-5-戊基吡啶

此标题化合物由步骤A的中间体按照实施例177步骤C中详述的方 法制备。

                                      1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.72-1.45 (m，22H)，2.13-2.36(m，2H)，2.65(d，J＝4.2Hz，1H)，3.21(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.39 (sept，J＝6.6Hz，1H)，4.21-4.39(m，2H)，6.14-6.17(m，1H)，6.98-7.12(m，4H)，7.35- 7.42(m，3H).FAB-MS：理论值(C30H37NO2F2)481，实验值482(M＋1).Rf＝0.21， 0.51(50％乙醚/己烷).mp118-120℃。

实施例182 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-〔4-氟-3-(1-羟甲基)苯基〕 -5-戊基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-〔(叔丁基二甲基甲硅烷氧基) 甲基〕-4-〔(4-氟-3-甲酰基)苯基〕-5-戊基吡啶(实施 例178步骤A)和甲基溴化镁按照实施例181步骤A-B中详述的方法 制备，为一种油状物。

                       1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.76(t，J＝6.0Hz，3H)， 1.09-1.53(m，21H)，1.84(br s，1H)，2.18-2.27(m，2H)，2.87(br s，1H)，3.20(septet，J＝ 6.6Hz，1H)，3.37(septet，J＝6.6Hz，1H)，4.16(d，J＝11.4Hz，1H)，4.28-4.35(m，1H)， 5.16-5.19(m，1H)，7.01-7.07(m，2H)，7.25-7.34(m，1H).FAB-MS：理论值 (C25H36NO2F)401，实验值402(M＋1).Rf＝0.32 and 0.20(50％乙醚/己烷)。

实施例183 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-〔4-氟-3-((N-((吡啶 -2-基)甲基)氨基)甲基)〕苯基-5-戊基吡啶 步骤A：2，6-二异丙基-3-〔(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基〕 -4-〔4-氟-3-((N-((吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)〕 苯基-5-戊基吡啶

在25℃和氩气氛下向2，6-二异丙基-3-〔(叔丁基二甲基甲硅 烷氧基)甲基〕-4-〔(4-氟-3-甲酰基)苯基〕-5-戊基吡 啶(500mg，1mmol)(实施例178步骤A)在甲醇(10ml)和乙醚 (2ml)中的溶液里加入2-甲基氨基吡啶(0.42ml，4mmol，4当 量)。向此溶液中加入在甲醇(6ml)中的ZnCl2(68.1mg，0.5当量) 和氰基硼氢化钠(62.8mg，1当量)。将反应混合物搅拌20小时，然 后加入氢氧化钠水溶液(0.1N，7ml)使反应停止。减压除去甲醇， 含水的残余物用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。有机层用水(10ml)和 盐水(10ml)洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。形成的残余物用60％ 乙醚/己烷混合物作为洗脱剂进行快速层析，得到中间体(260mg， 44％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ- 0.12(s，6H)，0.72-0.81(m，12H)，1.80(br s，1H)，1.07-1.15(m，4H)，1.27-1.31(m，14H)， 2.23-2.29(m，2H)，3.20(Septet，J＝6.6Hz，1H)，3.34(septet，J＝6.6Hz，1H)，3.83-4.03 (m，4H)，4.25(dd，J＝10.5，27.6Hz，2H)，7.06-7.33(m，5H)，7.64(δ，J＝1.8，7.5，7.5Hz， 1H)，8.54-8.56(m，1H).FAB-MS：理论值(C36H54N3OFSi)591，实验值592(M＋1)。 步骤B：2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-〔4-氟-3-((N- ((吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基〕苯基-5-戊基吡啶

此标题化合物由步骤A中得到的中间体按照实施例177步骤C中详 述的方法制备，为无色油状物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.75(t，J＝6.9Hz，3H)，1.07-1.36(m，18H)，1.75(bs，2H)，2.19-2.36 (m，2H)，3.20(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.47(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.74(d，J＝14.1Hz， 1H)，3.79(d，J＝13.5Hz，1H)，3.89(d，J＝13.5Hz，1H)，4.07(d，J＝14.1Hz，1H)，4.20 (d，J＝11.4Hz，1H)，4.41(d，J＝11.4Hz，1H)，7.02-7.25(m，4H)，7.38(d，J＝7.8Hz， 1H)，7.66(δ，J＝7.5，7.5，1.8Hz，1H)，8.47(m，1H).FAB-MS：理论值 (C30H40N3OF)477，实验值478(M＋1).Rf＝0.4(乙酸乙酯)。

实施例184 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-〔4-氟-3-(吡咯烷-1-基) 甲基〕苯基-5-戊基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-〔(叔丁基二甲基甲硅烷氧基) 甲基〕-4-〔(4-氟-3-甲酰基)苯基〕-5-戊基吡啶(实施例178 步骤A)按照实施例183步骤A-B中详述的方法制备。1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.77(t，J＝6.6Hz，3H)，1.05-1.31(m，18H)，1.75-1.85(m，5H)，2.23- 2.29(m，2H)，2.50-3.50(m，4H)，3.20(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.41(sept，J＝6.6Hz，1H)， 3.71(d，J＝12.9Hz，1H)，3.82(d，J＝12.9Hz，1H)，4.29(dd，J＝11.7，20.4Hz，2H)， 7.03-7.13(m，2H)，7.26-7.30(m，1H).FAB-MS：理论值(C28H41N2OF)440，实验值 441(M＋1).Rf＝0.2(乙酸乙酯)。

实施例185 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-〔4-氟-3-(丁氨基)甲基〕苯 基-5-戊基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-〔(叔丁基二甲基甲硅烷氧基) 甲基〕-4-〔(4-氟-3-甲酰基)苯基〕-5-戊基吡啶(实施例178 步骤A)按照实施例183步骤A-B中详述的方法制备。1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.79(t，J＝6.8Hz，3H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3 H)，1.10-1.61(m，24H)， 2.25-2.31(m，2H)，2.62(t，J＝7.2Hz，2H)，3.23(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.42(sept，J＝ 6.6Hz，1H)，3.89(s，2H)，4.32(dd，11.7Hz，2H)，7.04-7.20(m，3H).FAB-MS：理论 值(C28H43N2OF)442，实验值443(M＋1).Rf＝0.33(乙酸乙酯)。

实施例186 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(吡啶-3-基)-5-戊基吡啶

此标题化合物由异丁酰乙酸乙酯、乙酸铵和吡啶-3-甲醛按照实 施例125中所述方法以0.56％的产率得到，为一种油状物。

                  FAB-MS：理论值C22H32N2O340；实验值341 (M＋1).1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.77(t，J＝6.5Hz，3H)，1.08-1.32(m，18H)， 2.27-2.33(m，2H)，3.28(septet，J＝6.6Hz，1H)，3.48(septet，J＝6.6Hz，1H)，4.25(s， 2H)，7.52-7.57(m，1H)，7.73-7.76(m，1H)，8.42-8.43(m，2H)，8.59(dd，J＝5.1，1.5Hz， 1H)元素分析理论值C22H32N2O：C，77.60；H，9.47；N，8.23.实验值：C，75.96；H，9.32； N，7.88.Rf＝0.40(乙醚)。

实施例187 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(3-呋喃基)-5-(戊-1-烯 基)吡啶

用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)代替硝酸高铈 铵(CAN)将二氢吡啶中间体氧化成苯基吡啶，由异丁酰乙酸乙酯、乙 酸铵和呋喃-3-甲醛按照实施例125中所述的方法，以10％的产率制 得作为E和Z异构体混合物的标题化合物。FAB-MS：

理论值C21H29NO2 327；实验值328(M＋1).1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ 0.84(t，J＝7.4Hz，3H)，1.17-1.38(m，14H)，2.01-2.04(m，2H)，3.39(septet，J＝6.6Hz， 1H)，3.47(septet，J＝6.6Hz，1H)，4.44(s，2H)，5.40-5.58(m，2H)，6.11-6.25(m，1H)， 6.38-6.40(m，1H)，7.41-7.54(m，2H)。

实施例188 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(3-呋喃基)-5-戊基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(3-呋喃基) -5-(戊-1-烯基)吡啶(实施例187)按照实施例125中所述方 法以6％产率制得。

FAB-MS：calculated for C21H31NO2 329；found 330 (M＋1).1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.83(t，J＝6.8Hz，3H)，1.19-1.36(m，19H)， 2.42-2.48(m，2H)，3.25(septet，J＝6.6Hz，1H)，3.45(septet，J＝6.6Hz，1H)，4.38(s， 2H)，6.42(m，1H)，7.45-7.46(m，1H)，7.61-7.62(t，J＝1.7Hz，1H).元素分析理论值 C21H31NO2：C，76.55；H，9.48；N，4.25.实验值C，76.41；H，9.76；N，4.24.Rf＝0.59 (20％乙酸乙酯/己烷mp98-100℃。

实施例189 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(苯硫-3-基)-5-(戊-1- 烯基)吡啶

此标题化合物由异丁酰乙酸乙酯、乙酸铵和噻吩-3-甲醛按照实 施例125中所述的方法以7％的产率制得，为E和Z异构体的混合物 (5.5∶1，E∶Z)。FAB-MS：

理论值C21H29NOS 343；实验值344(M＋1).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.78-0.84(m，3H)，1.22-1.37(m，15H)，1.96-2.00(m，2H)，3.37-3.50(m，2H)，4.47(d，J＝ 5.7Hz，2H)，5.32-5.43(m，1H)，6.02-6.12(m，1H)，6.95-6.97(m，1H)，7.12-7.13(m， 1H)，7.35-7.38(m，1H)元素分析理论值C21H29NOS：C，73.43；H，8.52；N，4.08；S，9.32. 实验值：C，73.38；H，8.75；N，3.97；S，9.03.Rf＝0.65(20％乙酸乙酯/己烷).mp85-87℃。

实施例190 3，5-二异丙基-2-羟甲基-6-戊基-4′-氟-1，1′-联苯步骤A： 1-(2-甲氧基乙氧基)甲氧基甲基-2，4-二异丙基-5-羟甲基苯

将1，5-二(羟甲基)-2，4-二异丙基苯(0.947g，4.26mmol)(按 照Fey等美国专利5,138,090的方法制备)、甲氧基乙氧基甲基氯(0.49ml， 4.29mmol)和二异丙基乙胺(1.1ml，6.31mmol)在CH2Cl2(9.6ml) 中的混合物搅拌过夜。将混合物用50ml水稀释，用CH2Cl2(3×50ml) 萃取。硅胶层析(67∶33己烷/乙酸乙酯)得到无色油(0.679g，51％)。

1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.31(s，1H)，7.29(s，1H)，4.83(s，2H)，4.72(s，- 2H)，4.66(s，2H)，3.76(m，2H)，3.60(m，2H)，3.43(s，3H)，3.26(m，2H)，1.27(d，7.0 Hz，12H).EI-MS：理论值C18H30O4310；实验值292(M-H2O，24％)，221 (100％)。 步骤B：3-(2-甲氧基乙氧基)甲氧基甲基-4，6-二异丙基苯甲 醛

由步骤A中得到的中间体按照实施例1步骤E中所述方法制备。

                                1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ10.29(s，1H)，7.80(s， 1H)，7.39(s，1H)，4.83(s，2H)，4.70(s，2H)，3.98(sept，6.8Hz，1H)，3.76(m，2H)，3.59 (m，2H)，3.42(s，3H)，3.26(sept，6.8Hz，1H)，1.30(d，7.0Hz，6H)，1.28(d，7.0Hz，6H). FAB-MS：理论值C18H28O4308实验值309(M＋H)。 步骤C：N-苯基-3-(2-甲氧基乙氧基)甲氧基甲基-4，6-二异 丙基苯基亚胺

将步骤B的中间体(2.35g，7.62mmol)、苯胺(700ml，7.68mmol)、 对甲苯磺酸(58.8mg，309mmol)和分子筛(20.7g)在甲苯中的混合 物回流过夜。将混合物冷却到室温并过滤。滤液用乙酸乙酯(65ml)稀 释，并用饱和NaHCO3水溶液(50ml)和水(50ml)洗，用MgSO4干 燥，浓缩后得到橙色油状物(2.78g，96％)。产物不经纯化直接用于 下一步骤。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.70 (s，1H)，8.48(s，1H)，7.31(s，1H)，7.17(m，4H)，7.00(m，1H)，4.61(s，2H)，4.60(s，2H)， 3.56(m，2H)，3.46(sept，6.8Hz，1H)，3.29(m，2H)，3.20(sept，6.8Hz，1H)，3.07(s， 3H)，1.17(d，7.0Hz，6H)，1.12(d，7.0Hz，6H)。 步骤D：二〔(2-N-苯基甲基亚氨基)-3，5-二异丙基-6-(2 -甲氧基乙氧基)甲氧基甲基苯基〕二钯

将步骤C(2.78g，7.27mmol)的中间体和Pd(OAC)2(1.63g， 7.26mmol)在乙酸(34ml)中的混合物回流一小时。冷却至室温后倒 入135ml水中，经过中等孔度的玻璃砂漏斗过滤。将滤液冷冻干燥。残 余物溶在乙酸乙酯(100ml)中，用饱和NaHCO3水溶液(50ml)和饱 和NaCl水溶液(50ml)洗，用MgSO4干燥，浓缩得到褐色固体。将该 固体与50∶50的石油醚/乙酸乙酯(17ml)混合，在冰箱中冷却。收集 形成的沉淀，干燥后得到褐色固体(0.951g，27％)。

                          1H NMR(C6D6，300MHz)：δ7.70(s，1H)，7.65(s，1H)， 7.63(s，1H)，7.11(s，1H)，7.08(s，1H)，6.99(m，1H)，6.73(s，1H)，5.33(s，2H)，5.08(s， 2H)，4.19(m，2H)，3.35(m，2H)，3.04(s，3H)，2.68(sept，6.8Hz，1H)，2.15(sept，6.8 Hz，1H)，1.01(d，7.0Hz，6H)，0.96(d，7.0Hz，6H).FAB-MS：理论值 C48H64N2O6Pd2976实验值488(M/2)。 步骤E：3，5-二异丙基-2-甲酰基-6-(2-甲氧基乙氧基)甲 氧基甲基-4′-氟-1，1′-联苯

将1，2-二溴乙烷(80ml)和镁屑(0.349g，14.4mmol)在乙醚 (1ml)中的混合物加热回流几分钟。用乙醚稀释该混合物，在几分钟 内加入1-溴-4-氟苯(950ml，8.65mmol)和1，2-二溴乙烷 (160ml)在乙醚(3ml)中的溶液。继续回流1小时，然后将混合物 冷却到室温。经导管将上层清液加到步骤D得到的中间体(0.951g， 973mmol)和三苯膦(2.02g，7.71mmol)在苯(19ml)中的溶液里， 并将混合物搅拌2小时。6N HCl(6ml)水溶液加到该混合物中，搅 拌2小时。将混合物过滤，固体用75ml乙醚洗。合并的滤液用饱和氯化 钠水溶液(50ml)洗。硅胶层析后得到无色固体(0.413g，53％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.70(s，1H)，7.50(s，1H)，7.26(m，2H)，7.11(m，2H)，4.59 (s，2H)，4.30(s，2H)，3.89(sept，6.8Hz，2H)，3.55(m，2H)，3.44(m，2H)，3.37(s，3H)， 1.33(d，6.6Hz，6H)，0.96(d，7.0Hz，6H).FAB-MS：理论值C24H31FO4402； 实验值403(M＋H)。 步骤F：3，5-二异丙基-2-(2-甲氧基乙氧基)甲氧基甲基-6 -(戊-1-烯基)-4′-氟-1，1′-联苯

由步骤E得到的中间体按照实施例1步骤F中所述的方法制备。此 烯烃是顺式与反式异构体的9∶91混合物。

             1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.32(s，1H)，7.12(m，2H)，7.01(m， 2H)，5.95(d，16.2Hz，1H)，5.23(dt，16.2Hz，7.0Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.29(s，2H)， 3.53(m，2H)，3.43(m，2H)，3.37(s，3H)，3.31(m，2H)，1.89(m，2H)，1.32(d，6.6Hz， 6H)，1.23(d，7.0Hz，6H)，1.2(m，2H)，0.74(t，7.4Hz，3H).FAB-MS：理论值 C28H39FO3442实验值442(M＋)。 步骤G：3，5-二异丙基-2-(2-甲氧基乙氧基)甲氧基甲基-6 -戊基-4′-氟1，1′-联苯

由步骤F中得到的中间体按照实施例1步骤H中所述方法制备。

                             1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.29(s，1H)，7.19 (m，2H)，7.07(m，2H)，4.52(s，2H)，4.21(s，2H)，3.51(m，2H)，3.41(m，2H)，3.37(s， 3H)，3.27(sept，6.8Hz，1H)，3.16(sept，6.8Hz，1H)，2.27(m，2H)，1.30(d，7.0Hz，6H)， 1.27(m，2H)，1.23(d，7.0Hz，6H)，1.10(m，4H)，0.77(t，6.8Hz，3H).FAB-MS： 理论值C28H41FO3444实验值445(M＋H)。 步骤H：3，5-二异丙基-2-乙酰氧基甲基-6-戊基-4′-氟-1，1′ -联苯

向步骤G的中间体(62.4mg，140mmol)和NaI(132mg， 880mmol)在CH3CN(1.4ml)中的冷却到0℃的混合物中加入三甲基 氯硅烷(110ml，867mmol)。25分钟后，混合物经硅胶过滤(5∶1 己烷/乙酸乙酯)，将滤液浓缩。将残余物和乙酸钠(122mg，1.49mmol) 在二甲基甲酰胺(2.3ml)中的混合物于80℃下加热过夜。除去溶剂， 残余物溶在水(15ml)中，用CH2Cl2(3×15ml)萃取。硅胶层析(95∶ 5己烷/乙酸乙酯)得到无色油状物(38.2mg，69％)。

     1H NMR(CDCl3，300 MHz)：δ7.31(s，1H)，7.15(m，2H)，7.07(m，2H)，4.76(s， 2H)，3.18(sept，6.8Hz，1H)，3.12(sept，6.8Hz)，2.28(m，2H)，1.97(s，3H)，1.29(d，6.6 Hz，6H)，1.29(m，2H)，1.29(d，6.6Hz，6H)，1.14-1.07(m，4H)，0.78(t，6.8Hz，3H). FAB-MS：理论值C26H35FO2398实验值338(M-AcOH)。 步骤I：3，5-二异丙基-2-羟甲基-6-戊基-4′-氟-1，1′联苯

将步骤H中得到的中间体(11.2mg，28.1mmol)和氢氧化钾(109mg， 1.65mmol)在甲醇(2ml)中的溶液在50℃下加热3小时。除去溶剂， 残余物溶在饱和氯化铵水溶液(15ml)中，用乙醚(3×15ml)萃取。 硅胶层析(5∶1己烷/乙酸乙酯)得到标题化合物，为无色晶状固体 (12.0g，120％)。

                                       1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.30(s， 1H)，7.19(m，2H)，7.11(m，2H)，4.32(s，2H)，3.37(sept，6.9 Hz，1H)，3.16(sept，6.9 Hz，1H)，2.26(m，2H)，1.31(d，6.6Hz，6H)，1.29(m，2H)，1.28(d，7.0Hz，6H)，1.17- 1.03(m，4H)，0.77(t，6.8Hz，3H).FAB-MS：理论值C24H33FO 356；实验值356 (M+).Rf＝0.33(83∶17己烷/乙酸乙酯)元素分析理论值C24H33FO：C， 80.85；H，9.33实验值：C，80.63；H，9.40.mp98-99℃。

实施例191 3，5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-戊基-4′-氟-1，1′-联苯 步骤A：3，5-二异丙基-2-甲酰基-6-戊基-4′-氟-1，1′联苯

由3，5-二异丙基-2-羟甲基-6-戊基-4′-氟-1，1′联苯(实 施例190)按照实施例1步骤E中所述方法制备。1H NMR (CDCl3，300MHz)：δ9.70(s，1H)，7.42(s，1H)，7.23-7.10(m，4H)，3.88(sept，6.8Hz， 1H)，3.23(sept，6.8Hz，1H)，2.34(m，2H)，1.31(d，6.6Hz，6H)，1.29(d，7.0Hz，6H)， 1.28(m，2H)，1.14(m，4H)，0.79(t，6.6Hz，3H).FAB-MS：理论值C24H31FO354实验值355(M＋H)。 步骤B：3，5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-戊基-4′-氟- 1，1′-联苯

此标题化合物由步骤A中得到的中间体按照实施例101步骤B中所 述方法制备。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 7.32(s，1H)，7.19-7.06(m，4H)，4.70(dq，7.0Hz，2.9 Hz，1H)，3.88(sept，6.8Hz，1H)， 3.13(sept，6.8Hz，1H)，2.20(m，2H)，1.63(d，2.9Hz，1H)，1.40(d，6.6 Hz，3H)，1.30(d， 7.0Hz，6H)，1.3(m，2H)，1.27(d，7.0Hz，6H)，1.08(m，4H)，0.78(t，6.8Hz，3H).FAB- MS：理论值C25H35FO370实验值370(M+).Rf＝0.36(83∶17己烷/乙酸 乙酯).mp126℃。

实施例192 3，5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-戊基-4′-氟-1，1′-联苯

在另一项实验中，标题化合物按照实施例191中所述方法制备。

                      1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.76-0.80(m，3H)，1.04- 1.31(m，19H)，1.40(d，J＝6.6Hz，3H)，2.17-2.22(m，2H)，3.11-3.16(m，1H)，3.86- 3.90(m，1H)，4.66-4.73(m，1H)，7.06-7.22(m，4H)，7.32(s，1H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)d 13.87，22.01，23.37，24.22，24.55，24.61，25.08，28.66，28.94，29.91， 31.02，32.22，68.89，114.65-115.15(2d，2C)，124.25，130.33-131.28(2d，2C)，135.51， 136.96，137.72，139.00，145.80(2C)，161.67(d，J＝245.7Hz，1C).FAB-MS：理论值

C25H35OF370实验值370(M＋)元素分析理论值C25H35OF：C，81.03；H，9.52. 实验值C，81.05；H，9.70. Rf＝0.37(9∶1己烷∶乙酸乙酯)。HPLC：(C-18，A＝0.05％ 三氟乙酸水溶液，B＝CH3CN；线性梯度：75％-100％B，30分 钟，254nm，1ml/分)；R.T.＝20分钟(91.1面积％)；(Daicel Chiralcel OD-H；无梯度99∶1己烷∶甲基叔丁基醚；254nm，1.5ml/ 分)；RT.＝5.83分(49.0面积％)，7.67分(51面积％)。熔点124.0 -125.0℃。

实施例193 (+)-3，5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-戊基-4′-氟-1，1′ 联苯 步骤A：3，5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-戊基-4′氟- 1，1′-联苯，半邻苯二甲酸酯

在-78℃和氩气氛下，向1.90g(5.36mmol)3，5-二异丙基-2 -甲酰基-6-戊基-4′-氟-1，1′-联苯(实施例191步骤A)在36ml 四氢呋喃中的溶液滴加4.6ml(6.43mmol)1.4M的甲基锂/乙醚溶液。 在一小时内将反应混合物温热至室温。然后加入1.03g(6.97mmol)的 固体邻苯二甲酸酐、再继续搅拌1小时。加30ml饱和氯化铵水溶液使反 应停止，用60ml乙酸乙酯萃取。分离出的有机相再用30ml饱和氯化铵 水溶液洗。合并的水层用几份20ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机相用 Na2SO4干燥并减压浓缩。粗混合物在硅胶上用快速层析法纯化，使用己 烷∶乙酸乙酯∶乙酸(75∶24∶1)作为洗脱剂，得到2.55g(4.94mmol， 97％)产物。

                    FAB-MS：理论值C33H39O4F518；实验值519 (M＋H).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.77(t，J＝7.0Hz，3H)，1.03-1.30(m，18H)， 1.53(d，J＝7.0Hz，3H)，2.16-2.22(m，2H)，3.05-3.20(m，1H)，3.53-3.65(m，1H)， 5.87-5.93(m，1H)，7.05-7.37(m，4H)，7.54-8.06(m，5H).Rf＝0.47(75∶24∶1 己烷∶乙酸乙酯∶乙酸)。 步骤B：(＋)-3，5二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-戊基-4′- 氟-1，1′-联苯

将2.54g(4.90mmol)步骤A的半邻苯二甲酸酯在50ml己烷和0.5ml 甲醇中的溶液回流并加入0.63ml(4.90mmol)(R)-(+)-α-甲基苄胺。 继续回流直到固体开始沉淀。此时从加热板上取下烧瓶令其冷却。将烧 瓶放入-25℃的冰箱中过夜以进一步冷却。过滤收取晶体并用己烷洗。 然后将此胺盐晶体悬浮在己烷中，在回流下加入甲醇直至晶体溶解。继 续回流直到开始有固体沉淀。此时从加热板上取下烧瓶并令其冷却。不 为再进一步冷却，像上面一样收取盐结晶。按照上述第二个方法将盐结 晶第三次，收集的晶体在真空烘箱中于50℃下过夜，得到0.57g (0.89mmol，18％)晶态胺盐。将0.57g(0.89mmol)该胺盐在5ml 二噁烷中的溶液用20％(W/V)NaOH/H2O溶液处理，保持回流3.5 小时。冷却到室温后，将反应混合物用20ml乙酸乙酯稀释。分离出的水 相用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)， 减压浓缩。粗制的油在硅胶上用快速柱层析法纯化，用己烷∶乙酸乙酯 (19∶1)洗脱，形成的物质在真空煤箱中于50℃下过夜，得到0.26g (0.70mmol，79％)白色固体标题化合物。1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ0.75-0.80(m，3H)，1.02-1.31(m，19H)，1.40(d，J＝6.6 Hz，3H)， 2.17-2.22(m，2H)，3.08-3.18(m，1H)，3.83-3.92(m，1H)，4.66-4.73(m，1H)，7.05- 7.23(m，4H)，7.32(s，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ13.88，22.02，23.38，24.23， 24.56，24.63，25.09，28.68，28.96，29.92，31.04，32.23，68.91，114.66-115.16(2d，2C)， 124.27，130.34-131.30(2d，2C)，135.53，136.98，137.74，139.02，145.82(2C)，161.68(d，J ＝245.4Hz，1C).FAB-MS：理论值C25H35OF370实验值370(M+).元素分析理 论值C25H35OF：C，81.03；H，9.52.实验值：C，81.15；H，9.68. Rf＝0.36(9∶1己烷∶乙酸乙酯)。HPLC：(C-18，A＝0.05％三 氟乙酸水溶液，B＝CH3CN；线性梯度：75％-100％B，30分钟； 254nm，lml/分)：R.T.＝20.0分钟(93.9面积％)，(Daicel Chiralrel OD-H；无梯度99∶1己烷∶甲基叔丁基醚；254nm，1.5mL/分)；R.T. 5.23分(98.0面积％)，8 37分(0.89面积％)；98.2％e.e.[α]D＝ ＋26.9°(C＝0.00196g/mL，CH2Cl2)。熔点95.0-96.0℃。

实施例194 3，5-二异丙基-2-羟甲基-6-(戊-1-烯基)-4′-氟-1，1′- 联苯

此标题化合物由实施例190步骤F中得到的中间体按照实施例190 步骤H和I中所述方法制备。此烯烃是比例为17∶83的顺式和反式异构 体的混合物。1H NMR (CDCl3，300MHz)：δ7.33(s，1H)，7.15-7.02(m，4H)，5.95(d，16.2Hz，1H)，5.24(dt， 16.2Hz，7.0Hz，1H)，4.40(s，2H)，3.41(sept，6.8Hz，1H)，3.30(sept，6.8Hz，1H)，1.89 (dt，7.2Hz，7.2Hz，2H)，1.33(d，6.6Hz，6H)，1.24(d，7.0Hz，6H)，1.2(m，2H)，0.74(t， 7.4Hz，3H).FAB-MS：理论值C24H31FO354；实验值354(M+).Rf＝0.36 (83∶17he己烷/乙酸乙酯).元素分析理论值C24H31FO：C，81.31；H，8.81 实验值C，81.04；H，8.65.mp85-95℃。

实施例195 3，5-二甲基-2-(1-羟乙基)-6-丙基-4′-氟-1，1′-联苯 步骤A：2-烯丙氧基-4，6-二甲基乙酰苯

向冷却到0℃的氢化钠(0.772g，32.1mmol)在二甲基甲酰胺(8ml) 中的悬浮液里加入2-羟基-4，6-二甲基乙酰苯(4.99g，30.4mmol) 的二甲基甲酰胺(31ml)溶液。将混合物在室温下温热2.5小时后再冷 却到0℃，加入烯丙基溴(5.4ml，62.4mmol)。将混合物温热至室温 并搅拌25小时。混合物用氯化钠饱和水溶液(150ml)稀释，用乙醚 (250ml＋2×125ml)萃取。合并的有机相用1N KOH(2×125ml) 和饱和NaCl水溶液洗。硅胶层析得到无色油状物(5.74g，92％)。

                        1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ6.64(s，1H)，6.56(s，1H)， 6.03(ddt，17.3Hz，10.7Hz，5.2Hz，1H)，5.38(d，17.3Hz，1H)，5.27(d，10.7Hz，1H)， 4.55(d，5.0Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.31(s，3H)，2.22(s，3H) 步骤B：2-羟基-3-(丙-2-烯基)-4，6-二甲基乙酰苯

将步骤A中得到的中间体(6.30g，30.8mmol)和2，6-二叔丁基- 4-甲基酚(71.9mg，326mmol)的二甲苯溶液经过三次冷冻解冻泵循环 脱气。将混合物在225℃的油浴中加热8小时，冷却至室温并减压浓缩。 硅胶层析得到黄色油状物(5.47g，87％)。1H NMR(CDCl3， 300MHz)：δ13.09(s，1H)，6.56(s，1H)，5.93(m，1H)，4.95(m，2H)，3.42(d，6.0Hz， 2H)，2.65(s，3H)，255(s，3H)，2.27(s，3H).EI MS：204(M+，70)，189(100)。 步骤C：2-乙酰基-3，5-二甲基-6-(丙-2-烯基)苯基三氟 甲磺酸酯

向冷却至-10℃的吡啶(0.58ml，6.54mmol)在CH2Cl2(9.6ml) 中的溶液加入三氟甲磺酸酐(1.10ml，6.54mmol)的CH2Cl2(3.8ml) 溶液。35分钟后加入步骤B中得到的中间体(0.271g，1.33mmol)在 CH2Cl2(6.4ml)中的溶液，令混合物温热至室温。5小时后将混合物 倒入冰水中，用CH2Cl2(2×15ml)萃取。硅胶层析得到黄色油(0.426g， 95％)。

     1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.09(s，1H)，5.86(m，1H)，5.09(d，10.3Hz， 1H)，4.93(d，17.1Hz，1H)，3.51(d，5.6Hz，2H)，2.52(s，3H)，2.34(s，3H)，2.30(s，3H)。 步骤D：3，5-二甲基-2-乙酰基-6-(丙-2-烯基)-4′-氟 -1，1′联苯

将步骤C中得到的中间体(3.25g，9.68mmol)、4-氟苯基硼酸 (2.06g，14.7mmol)、Pd(pph3)4(1.13g，976mmol)、K3PO4(4.10g， 19.3mmol)和KBr(1.97g，16.6mmol)在1，4-二噁烷(50ml)中的 混合物在85℃下加热16.5小时。将混合物倒入饱和氯化铵水溶液 (100ml)中，用乙醚(100ml＋2×75ml)萃取。硅胶层析(95∶5 己烷/乙酸乙酯)得到黄色油状物(1.03g，38％)。 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.18(m，2H)，7.06(m，3H)，5.76(m，1H)，4.97(d，10.2 Hz，1H)，4.72(d，17.0Hz，1H)，3.15(d，5.5Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.24(s，3H)，1.91(s， 3H)。 步骤E：3，5-二甲基-2-乙酰基-6-丙基-4′-氟-1，1′-联苯

由步骤D中得到的中间体按照实施例1步骤H中所述方法制备。

                            1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.19(m，2H)，7.07 (m，3H)，2.36(m，5H)，2.22(s，3H)，1.91(s，3H)，1.32(m，2H)，0.75(t，7.2 Hz，3H)。 FAB-MS：理论值C19H21FO284实验值285(M＋H). 步骤F：3，5-二甲基-2-(1-羟乙基)-6-丙基-4′-氟-1，1′ -联苯

将步骤E中得到的中间体(21.0mg，73.8mmol)和氢化铝锂 (31.0mg，0.818mmol)在四氢呋喃(2ml)中的混合物回流过夜。加 入盐酸(5％，1ml)，将混合物搅拌1小时。混合物用5％盐酸水溶 液(25ml)稀释，用乙醚(3×15ml)萃取。硅胶层析得到无色晶状 固体标题化合物(15.7mg，74％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.19-7.01(m，5H)，4.71(dq，6.7Hz，3.2Hz，1H)，2.56(s， 3H)，2.32(s，3H)，2.20(m，2H)，1.52(d，3.3Hz，1H)，1.38(d，7.0Hz，3H)，1.28(m，2H)， 0.73(t，7.2 Hz).EI-MS：理论值.C19H23FO286实验值286(M+，29)，225(100). Rf＝0.31(83∶17己烷/乙酸乙酯).元素分析理论值C19H23FO：C，79.68； H，8.10实验值C，79.46；H，7.95.mp98-99℃。

实施例196 3，5-二甲基-2-(1-羟乙基)-6-(丙-2-烯基)-4′-氟- 1，1′-联苯

此标题化合物由实施例195步骤D中得到的中间体按照实施例195 步骤F中所述方法制备。1H NMR (CDCl3，300 MHz)：δ7.16-7.02(m，5H)，5.66(m，1H)，4.90(d，10.2Hz，1H)，4.75-4.62 (m，2H)，2.99(d，5.5Hz，2H)，2.57(s，3H)，2.28(s，3H)，1.50(d，3.7Hz，1H)，1.38(d， 7.0Hz，3H).Rf＝0.27(83∶17己烷/乙酸乙酯).元素分析理论值 C19H21FO：C，80.25；H，7.44实验值：C，80.14；H，7.36.mp92℃。

实施例197 2-异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-戊基-6-甲基吡 啶 步骤A：2-异丙基-3-乙氧羰基-4-(4-氟苯基)-5-甲氧 羰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶

将3-氨基巴豆酸甲酯(13g，114mmol)和4-乙氧羰基-5- (4-氟苯基)-2-甲基戊-4-烯-2-酮(30g，114mmol)(按 Angerbauer等的美国专利5,169,857中的方法制备)在无水乙醇 (300ml)中的混合物回流过夜。将混合物减压浓缩，粗产物不经纯化 直接用于下一步骤。 步骤B：2-异丙基-3-乙氧羰基-4-(4-氟苯基)-5-(戊 -1-烯基)-6-甲基吡啶

由步骤A中得到的中间体按照实施例1步骤C-F中所述方法制 备。得到的烯烃是比例为34∶66的顺式和反式异构体的混合物。

                          1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.16(m，2H)，7.04 (m，2H)，6.02(m，1H)，5.46(m，1H)，4.01(m，2H)，3.06(m，1H)，2.61(s，3H，主异 构体)，2.50(s，3H，次异构体)，1.99(m，1H)，1.67(m，1H)，1.4-1.15(m，8H)，- 0.98(m，3H)，0.79(m，3H)。 步骤C：2-异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(戊-1 -烯基)-6-甲基吡啶

将步骤B中得到的中间体(1.25g，3.38mmol)和氢化铝锂(0.28g， 6.8mmol)在50ml四氢呋喃中的混合物回流2.5小时。加水(10ml)使反 应停止，用乙酸乙酯萃取，得到无色晶状固体(1.0g，90％)。得到的此 烯烃是比例为19∶81的顺/反异构体混合物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ7.10(m，4H)，5.88(d，16.2Hz，1H)，5.39(dt，16.2Hz，7.0Hz，1H)， 4.39(d，5.5Hz，2H)，3.44(sept，7.0Hz，1H)，2.57(s，3H，主异构体)，2.46(s，3H， 次异构体)，1.92(m，2H)，1.4-1.15(m，4H)，1.33(d，6.6Hz，6H)，0.75(t，7.4Hz， 3H).FAB-MS：理论值C21H26FNO 310；实验值326((M-H)+).Rf＝0.44(80∶20 己烷/乙酸乙酯).元素分析理论值C21H26FNO：C，77.03；H，8.00；F，5.80； N，428.实验值：C，77.02；H，8.14；F，5.99；N，4.22.mp106-108℃. 步骤D：2-异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-戊基-6 -甲基吡啶

将步骤C中得到的中间体(1.3g)和10％Pd/C(0.1g)在无水 乙醇(50ml)中的混合物于氢气氛下搅拌过夜。混合物经硅胶滤层过 滤，用乙酸乙酯洗该滤层。经硅胶层析(80∶20己烷/乙酸乙酯)后自乙 酸乙酯中重结晶，得到无色晶体标题化合物(650mg，50％)。

                           1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.25(s，2H)，7.23(s， 2H)，4.43(d，5.5Hz，2H)，3.53(sept，7.0Hz，1H)，2.69(s，3H)，2.35(m，2H)，1.44(d， 6.6Hz，6H)，1.4(m，2H)，1.2(m，4H)，0.88(t，6.6Hz，3H).FAB-MS：理论值 C21H28FNO310；实验值328((M-H)+)Rf＝0.43(80∶20己烷/乙酸乙酯)。 元素分析理论值C21H28FNO：C，76.56；H，8.57；F，5.77；N，4.25.实验值：C， 76.71；H，8.60；F，6.04；N，4.21.mp83-85℃。

实施例198 2-异丙基-3-戊基-4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-6-甲基吡 啶 步骤A：2-异丙基-3-乙氧羰基-4-(4-氟苯基)-5-羟甲 基-6-甲基吡啶

由实施例197步骤A中得到的中间体按照实施例1步骤C和D中所 述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.25(m，2H)，7.09(m，2H)，4.44(d，5.1Hz，2H)，3.97(q，7.1Hz，2H)，3.04(sept，6.8 Hz，1H)，2.71(s，3H)，1.53(t，5.2Hz，1H)，1.30(d，6.6Hz，6H)，0.96(t，7.2Hz，3H)。 EI-MS：理论值C19H22FNO3331；实验值331。 步骤B：2-异丙基-3-乙氧羰基-4-(4-氟苯基)-5-(叔 丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-6-甲基吡啶

将步骤A中得到的中间体(3.41g，10.3mmol)、叔丁基二甲基氯硅 烷(1.86g，1.2当量)和咪唑(1.75g，2.5当量)在二甲基甲酰胺(6ml) 中的溶液搅拌过夜。混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。硅胶层析(95∶ 5己烷/乙酸乙酯)得到无色固体(3.5g，76％)。1H NMR(300MHz， CD3OD)：δ7.30(m，2H)，7.20(m，2H)，4.49(s，2H)，4.03(q，7 Hz，2H)，3.1(sept，1H)， 2.72(s，3H)，1.34(d，7.0Hz，6H)，1.01(t，7.0Hz，3H)，0.90(s，9H)，0.00(s，6H).FAB- MS：理论值C25H36FNO3Si331；实验值446(M＋H)。 步骤C：2-异丙基-3-(戊-1-烯基)-4-(4-氟苯基)-5 -(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-6-甲基吡啶

由步骤B中得到的中间体按照实施例1步骤D、E和F中所述方法 制备。

                                      1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.2-7.0 (m，4H)，5.99(d，16.2Hz，1H)，5.28(dt，15.6Hz，7.2Hz，1H)，4.30(s，2H)，3.38(m， 1H)，2.67(m，3H)，1.92(m，2H)，1 4-1.2(m，8H)，0.85(s，9H)，0.75(t，7.4 Hz，3H)，- 0.06(s，6H)。 步骤D：2-异丙基-3-(戊-1-烯基)-4-(4-氟苯基)-5 -羟甲基-6-甲基吡啶

向步骤C中得到的中间体(200mg，0.45mmol)的四氢呋喃 (10ml)溶液加入四丁基氟化铵(1ml的1.0M四氢呋喃溶液，2.5当 量)。2小时后将混合物减压浓缩。残余物溶在水中并用乙酸乙酯萃取。 硅胶层析(80∶20己烷/乙酸乙酯)得到无色固体(120mg，81％)。 得到的此烯烃为比例8∶92的顺/反异构体混合物。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.09(m，4H)，5.96(d，16.2Hz，1H)，5.27(dt， 16.2Hz，1H)，4.38(d，5.5Hz，2H)，3.36(sept，1H)，2.69(s，3H)，1.90(m，2H)，1.4-1.1 (m，4H)，1.25(d，6.6Hz，6H)，0.73(t，7.4Hz，3H).FAB-MS：理论值 C21H26FNO327；实验值327(M+).Rf＝0.23(80∶20己烷/乙酸乙酯).元素 分析理论值C21H26FNO：C，77.03；H，8.00；F，5.80；N，4.28.实验值：C，76.92；H， 8.07；F，5.92；N，4.15.mp119-120℃。 步骤E：2-异丙基-3-戊基-4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-6 -甲基吡啶

此标题化合物由步骤D中得到的中间体按照实施例1步骤H中所述 方法制备，为无色固体，产率86％。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.2(m，4H)，4.29(d，5.5Hz，2H)，3.24(sept，6.6Hz， 1H)，2.65(s，3H)，2.26(m，2H)，1.29(d，6.6Hz，6H)，1.25(m，4H)，1.1(m，4H)，0.76(t， 7.0Hz，3H).FAB-MS：理论值C21H28FNO 329；实验值328((M-H)+).Rf＝ 0.20(80∶20己烷/乙酸乙酯acetate).元素分析理论值C21H28FNO：C，76.56；H， 8.57；F，5.77；N，4.25.实验值：C，76.49；H，8.55；F，5.78；N，4.21.mp110-112℃。

实施例199 2-吗啉代甲基-3-戊基-4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-6-异 丙基吡啶 步骤A：2-异丙基-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基)-4- (4-氟苯基)-5-戊基-6-甲基吡啶

将实施例197步骤D的中间体(50mg，0.15mmol)、叔丁基二苯基 氯硅烷(50mg，1.2当量)和咪唑(25mg，2.5当量)的二甲基甲酰 胺(0.5ml)溶液搅拌2小时。用水稀释该混合物，用乙酸乙酯萃取。硅 胶层析(95∶5己烷/乙酸乙酯)得到无色固体(64mg，75％)。1HNMR(300 MHz，CD3OD)：δ7.41(m，6H)，7.33(m，4H)，7.05(m，4H)，4.25(s，2H)，3.13(sept， 6.8Hz，1H)，2.57(s，3H)，2.23(m，2H)，1.3(m，2H)，1.17(d，6.6Hz，6H)，1.15(m，4H)， 0.99(s，9H)，0.78(t，6.4Hz，3H)。 步骤B：2-异丙基-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基-4-(4 -氟苯基)-5-戊基-6-甲基吡啶N-氧化物

将步骤A的中间体(60mg，0.11mmol)和3-氯过苯甲酸 (52mg，1.4当量)在氯仿(5ml)中的混合物回流15分钟。该混合 物用乙酸乙酯(30ml)稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液(3×25ml)洗。 有机相经Shoroom温度硅胶垫层过滤并浓缩，得到黄色固体(54mg， 84％)。

                        1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.31(m，6H)，7.24(m， 4H)，6.96(m，4H)，4.13(s，2H)，3.16(br s，1H)，2.47(s，3H)，2.18(m，2H)，1.33(d，6.6 Hz，6H)，1.25(m，2H)，1.05(m，4H)，0.93(s，9H)，0.70(t，6.4Hz，3H)。 步骤C：2-氯甲基-3-戊基-4-(4-氟苯基)-5-(叔丁基 二苯基甲硅烷氧基)甲基-6-异丙基吡啶

在回流下向步骤B中得到的中间体(15g，25.8mmol)的CH2Cl2 (30ml)溶液中同时加入磷酰氯(9.5g)和三乙胺(8.6ml)。3小时 后用CH2Cl2(100ml)稀释该混合物，用碳酸氢钠饱和水溶液(3× 100ml)洗。硅胶层析(90∶10己烷/乙酸乙酯)得到固体(9.4g，61 ％)。

        1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.41(m，6H)，7.32(m，4H)，7.06(m，4H)， 4.75(s，2H)，4.27(s，2H)，3.15(sept，6.8Hz，1H)，2.39(m，2H)，1.35(m，2H)，1.18(d， 6.6Hz，6H)，1.12(m，4H)，1.00(s，9H)，0.79(t，6.6Hz，3H)。 步骤D：2-吗啉代甲基-3-戊基-4-(4-氟苯基)-5-(叔 丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基-6-异丙基吡啶

将步骤C中制备的中间体(0.5g，0.83mmol)、吗啉(0.108g，1.5当量) 和4-二甲基氨基吡啶(0.172g，1.7当量)在CH2Cl2(15ml)中的混合物回流 2小时。混合物用饱和氯化钠水溶液洗。硅胶层析(90∶10己烷/乙酸乙酯) 得到黄色油状物(170mg，30％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.41 (m，6H)，7.34(m，4H)，7.05(m，4H)，4.26(s，2H)，3.71(m，4H)，3.67(s，2H)，3.13(sept， 6.8Hz，1H)，2.61(m，4H)，2.35(m，2H)，1.15(d，6.6Hz，6H)，1.1(m，4H)，0.99(s，9H)， 0.9(m，2H)，0.78(t，7.0Hz，3H)。 步骤E 2-吗啉代甲基-3-戊基-4-(4-氟苯基)-5-羟甲基 -6-异丙基吡啶

此标题化合物由步骤D中得到的中间体按实施例198步骤D中所述 方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.17(m，4H)，4.36(d，5.1Hz，2H)，3.68(m，6H)，3.42(sept，6.6Hz，1H)，2.59(m，4H)， 2.39(m，2H)，1.32(d，6.6Hz，6H)，1.25(m，2H)，1.1(m，4H)，0.78(t，6.6Hz，3H). FAB-MS：理论值C25H35FN2O2414；实验值415(M＋H).元素分析理论值 C25H35FN2O2：C，72.43；H，8.51；F，4.58；N，6.76.实验值：C，72.49；H，8.42；F，4.71； N，7.05。

实施例200 2，5-二(羟甲基)-3-戊基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基吡啶 步骤A：2-乙酰氧基甲基-3-戊基-4-(4-氟苯基)-5-(叔 丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基-6-异丙基吡啶

将实施例199步骤B中得到的中间体(4.8g，7.97mmol)和乙酸酐 (20ml)的混合物在100℃加热20分钟。将混合物倒入水中，水相用 乙酸乙酯萃取(3×30ml)。合并的有机相用碳酸氢钠饱和水溶液(3 ×50ml)和氯化钠饱和水溶液(3×50ml)洗。硅胶层析得到黄色油 状物(4.4g，90％)。1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ7.40(m，6H)，7.31(m，4H)，7.06(m，4H)，5.29(s，2H)，4.26(s， 2H)，3.14(sept，6.8 Hz，1H)，2.2(m，2H)，2.18(s，3H)，1.2(m，2H)，1.16(d，6.6Hz， 6H)，1.05(m，4H)，0.99(s，9H)，0.77(t，6.8Hz，3H)。 步骤B：2-羟甲基-3-戊基-4-(4-氟苯基)-5-(叔丁基 二苯基甲硅烷基)甲基-6-异丙基吡啶

将步骤A中得到的中间体(60mg，0.096mmol)和碳酸钾(5当 量)在甲醇(8ml)和水(2ml)中的混合物回流1.5小时。混合物用 乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠水溶液洗。有机相浓缩后得到无色固体 (60mg，100％)，它不经纯化直接用于下一步骤。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.4-7.2(m，10H)，7.11(m，4H)，4.90(s，2H)，4.39(s， 2H)，3.34(sept，7.0Hz，1H)，2.34(m，2H)，1.25(d，7.0Hz，6H)，1.2(m，2H)，1.04(m， 4H)，0.90(s，9H)，0.68(t，7.0Hz，3H)。 步骤C：2，5-二(羟甲基)-3-戊基-4-(4-氟苯基)-6- 异丙基吡啶

此标题化合物由步骤B中得到的中间体按照实施例198步骤D中所 述方法制备。1H NMR(300MHz，CD3OD)： δ7.21(m，4H)，4.70(s，2H)，4.30(s，2H)，3.54(sept，6.6Hz，1H)，2.28(m，2H)，1.32(d， 6.6Hz，6H)，1.25(m，2H)，1.1(m，4H)，0.75(t，6.8Hz，3H).FAB-MS：理论值 C21H28FNO2345；实验值346(M＋H).元素分析理论值C21H28FNO2：C，73.01； H，8.17；F，5.50；N，4.05.实验值：C，72.89；H，8.25；F，5.21；N，4.41.mp 135-136℃。

实施例201 2-甲氧基甲基-3-戊基-4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-6-异 丙基吡啶 步骤A：2-甲氧基甲基-3-戊基-4-(4-氟苯基)-5-(叔 丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基-6-异丙基吡啶

将实施例200步骤B中得到的中间体(0.1g，0.17mmol)、甲基 碘(0.013ml，1.2当量)和氢化钠(8mg 60％矿物油分散体，1.2当 量)在四氢呋喃(1ml)中的混合物在40℃加热3小时。混合物用水稀 释，用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液 (3×10ml)洗。硅胶层析得到无色的固体(40mg，40％)。

           1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.41(m，6H)，7.32(m，4H)，7.06(m， 4H)，4.62(s，2H)，4.27(s，2H)，3.48(s，3H)，3.15(sept，6.6Hz，1H)，2.36(m，2H)，1.27 (m，2H)，1.18(d，6.6 Hz，6H)，1.12(m，2H)，1.00(s，9H)，0.87(m，2H)，0.78(t，6.6 Hz， 3H)。 步骤B：2-甲氧基甲基-3-戊基-4-(4-氟苯基)-5-羟甲 基-6-异丙基吡啶

此标题化合物由步骤A中得到的中间体按照实施例198步骤D中所 述方法制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.14(m，4H)，4.62(s，2H)，4.36(d，5.2Hz，2H)，3.46(s，3H)，3.44(sept，6.6Hz，1H)， 2.38(m，2H)，1.34(d，7.0Hz，6H)，1.23(m，2H)，1.12(m，4H)，0.77(t，6.8Hz，3H)。 FAB-MS：理论值C22H30FNO2359；实验值360(M＋H).元素分析理论值 C22H30FNO2：C，73.51；H，8.41；F，5.28；N，3.90.实验值：C，73.40；H，8.47；F，5.19； N.3.91。

实施例202 2-乙氧基甲基-3-戊基4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-6-异 丙基吡啶

此标题化合物由实施例200步骤B中得到的中间体按照实施例201 步骤A和实施例198步骤D中所述的方法制备。

                    1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.18(m，4H)，4.68(s，2H)，4.35 (d，4.4Hz，2H)，3.65(q，7.0Hz，2H)，3.44(sept，6.6Hz，1H)，2.40(m，2H)，1.4(m，2H)， 1.34(d，6.6Hz，6H)，1.26(t，7.0Hz，3H)，1.13(m，4H)，0.78(t，6.6Hz，3H).FAB-MS： 理论值C23H32FNO2373；实验值374(M＋H).元素分析理论值 C23H32FNO2：C，73.96；H，8.64；F，5.09；N，3.75.实验值：C，73.97；H，8.83；F，5.33； N，3.52。

实施例203 2-(丙-2-烯氧基)甲基-3-戊基-4-(4-氟苯基)-5-羟 甲基-6-异丙基吡啶

此标题化合物由实施例200步骤B中得到的中间体按照实施例201 步骤A和实施例198步骤D中所述的方法制备。

        1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.15(m，4H)，5.97(ddt，17.1 Hz，10.5Hz，6Hz，2H)，5.33(d，17.3Hz，1H)，5.21(d，10.3Hz，1H)，4.68(s，2H)，4.34 (s，2H)，4.12(d，5.5Hz，2H)，3.44(sept，6.8Hz，1H)，2.39(m，2H)，1.33(d，6.6Hz，6H)， 1.29(m，2H)，1.10(m，4H)，0.77(t，6.8Hz，3H).FAB-MS：理论值 C24H32FNO2385；实验值386(M＋H)。元素分析理论值C24H32FNO2：C，74.8； H，8.37；F，4.93；N，3.63.实验值：C，75.2；H，8.54；F，4.90； N，3.52.

实施例204 2-苄氧基甲基-3-戊基-4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-6-异 丙基吡啶

此标题化合物由实施例200步骤B中得到的中间体按照实施例201 步骤A和实施例198步骤D中所述的方法制备。

                      1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.43-7.30(m，5H)，7.17(m，- 4H)，4.73(s，2H)，4.66(s，2H)，4.36(s，2H)，3.46(sept，6.6Hz，1H)，2.38(m，2H)，1.36 (d，6.6Hz，6H)，1.25(m，2H)，1.05(m，4H)，0.75(t，6.6Hz，3H).FAB-MS：理论值

C24H32FNO2435；实验值436(M＋H).元素分析理论值C28H34FNO2：C， 77.21；H，7.87；F，4.36；N，3.22.实验值：C，77.26；H，7.84；F，4.42；N，3.11.mp 110- 112℃。

实施例205 2-(1-羟基丁-3-烯基)-3-戊基-4-(4-氟苯基)-5 -羟甲基-6-异丙基吡啶 步骤A 2-甲酰基-3-戊基-4-(4-氟苯基)-5-(叔丁基二 苯基甲硅烷氧基)甲基-6-异丙基吡啶

由2-羟甲基-3-戊基-4-(4-氟苯基)-5-(叔丁基二 苯基甲硅烷氧基)甲基〕-6-异丙基吡啶(实施例200步骤B)按照 实施例1步骤E中所述方法制备。

                                    1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.20(s， 1H)，7.41(m，6H)，7.33(m，4H)，7.04(m，4H)，4.33(s，2H)，3.23(sept，6.6Hz，1H)， 2.66(m，2H)，1.3-1.1(m，6H)，1.22(d，6.6Hz，6H)，1.01(s，9H)，0.79(t，7.0Hz，3H). FAB-MS：理论值C37H44FNO2Si581；实验值582(M＋H)。 步骤B 2-(1-羟基丁-3-烯基)-3-戊基-4-(4-氟苯基) -5-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基-6-异丙基吡啶

将步骤A中得到的中间体(0.2g，0.34mmol)和烯丙基溴化镁 (1ml 1.0M四氢呋喃溶液，3当量)在四氢呋喃(10ml)中的混合物 回流1.5小时。将混合物减压浓缩。残余物溶在乙酸乙酯中，用饱和氯化 钠水溶液洗。硅胶层析(97∶3己烷/乙酸乙酯)得到黄色油状物(110mg， 52％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.42 (m，6H)，7.2(m，4H)，7.06(m，4H)，5.94(m，1H)，5.14-5.08(m，2H)，4.99-4.90(m，2H)， 4.28(d，2.2Hz，2H)，3.16(sept，6.8Hz，1H)，2.55(m，1H)，2.45-2.15(m，3H)，1.3(m， 2H)，1.20(d，6.6Hz，3H)，1.15(d，6.6Hz，3H)，1.1(m，4H)，0.76(t，6.6Hz，3H). 步骤C 2-(1-羟基丁-3-烯基)-3-戊基-4-(4-氟苯基) -5-羟甲基-6-异丙基吡啶

此标题化合物由步骤B中得到的中间体按照实施例198步骤D中所 述方法制备，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.16(m，4H)，5.94(m，1H)，5.13(d，7.7Hz，1H)，5.08(s，1H)，4.92(s，2H)，4.38(m， 2H)，3.47(sept，6.7Hz，1H)，2.51(m，1H)，2.4-2.1(m，3H)，1.35(d，6.6Hz，3H)，1.34 (d，6.6Hz，3H)，1.29(m，2H)，1.10(m，4H)，0.77(t，6.6Hz，3H).FAB-MS：理论值

C24H32FNO2385；实验值386(M＋H).Rf＝0.15(85∶15己烷/乙酸乙酯) 元素分析理论值C24H32FNO2：C，74.77；H，8.37；F，4.93；N，3.63.实验值：C， 74.85；H，8.53；F，499；N，3.50

实施例206 2-(1-羟基丙-2-烯基)-3-戊基-4-(4-氟苯基)-5 -羟甲基-6-异丙基吡啶

由实施例205步骤A的中间体按照实施例205步骤B和实施例198 步骤D中所述方法制备。1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ7.16(m，4H)，5.89(δ，17.0Hz，10.0Hz，7.1Hz，1H)，5.66(d，5.5Hz，1H)， 5.37(d，16.9Hz，1H)，5.26(t，5.7Hz，1H)，5.20(d，9.9Hz，1H)，4.38(d，4.8Hz，2H)， 3.49(sept，6.7Hz，1H)，2.33(m，1H)，2.13(m，2H)，1.35(d，6.6Hz，3H)，1.34(d，6.6 Hz，3H)，1.2(m，2H)，1.10(m，4H)，0.76(t，6.8Hz，3H).FAB-MS：理论值 C23H30FNO2371；实验值372(M＋H).Rf＝0.15(85∶15己烷/乙酸乙酯).MP＝ 113-115℃.元素分析理论值C23H30FNO2：C，74.36；H，8.14；F，5.11；N，3.77. 实验值：C，74.16；H，8.28；F，5.11；N，3.60.

实施例207 2-(羟基对甲苯基)甲基-3-戊基-4-(4-氟苯基)-5-羟甲 基-6-异丙基吡啶盐酸盐

由实施例205步骤A中的中间体按照实施例205步骤B和实施例198 步骤D中所述方法制备。1H NMR(CD3OD，300 MHz)：δ7.28(m，6H)，7.21(m，2H)，6.90(d，7.7Hz，1H)，6.43(s，1H)，4.48(d，11.8 Hz，1H)，4.41(d，11.8Hz，1H)，3.96(sept，6.8Hz，1H)，2.46(s，3H)，2.19(m，2H)，1.61 (d，7.0Hz，3H)，1.58(d，7.0Hz，3H)，1.0-0.6(m，5H)，0.57(t，7.0Hz，3H)，0.3(m，1H). FAB-MS：理论值C28H34FNO2 435；实验值436(M＋H).元素分析理论值 C28H34FNO2·HCl：C，71.25；H，7.47；Cl，7.51；F，4.02；N，2.97.实验值：C，71.43；H， 7.49；Cl，7.48；F，4.10；N，2.87.mp178-180℃。

实施例208 2-(α-羟基)苄基-3-戊基-4-(4-氟苯基)-5-羟甲基- 6-异丙基吡啶

由实施例205步骤A中的中间体按照实施例205步骤B和实施例198 步骤D中所述的方法制备。1H NMR(CD3OD，300 MHz)：δ7.30(m，5H)，7.17(m，4H)，6.43(d，6.6Hz，1H)，5.79(d，6.6Hz，1H)，4 40(m，- 2H)，3.55(sept，6.6Hz，1H)，2.21-2.09(m，2H)，1.45(d，6.6Hz，3H)，1.43(d，6.6Hz， 3H)，1.32(m，1H)，1.14-0.88(m，6H)，0.69(t，3H).FAB-MS：理论值 C27H32FNO2421；实验值422(M＋H).Rf＝0.10(85∶15己烷/乙酸乙酯).元素 分析理论值C27H32FNO2：C，76.93；H，7.65；F，4.51；N，3.32.实验值：C，76.70；H， 7.86；F，4.45；N，3.14。

实施例209 2-(4-氟苯基)羟甲基-3-戊基-4-(4-氟苯基)-5-羟甲 基-6-异丙基吡啶

由实施例205步骤A中的中间体按照实施例205步骤B和实施例198 步骤D中所述方法制备。1H NMR(CD3OD，300 MHz)：δ7.24(m，2H)，7.15(m，4H)，6.98(m，2H)，6.40(d，5.9Hz，1H)，5.77(d，5.5Hz， 1H)，4.40(m，2H)，3.55(sept，6.6Hz，1H)，2.13(m，2H)，1.43(d，6.3Hz，3H)，1.41(d， 6.6Hz，3H)，1.08(m，1H)，0.99(m，6H)，0.69(t，6.6Hz，3H).FAB-MS：理论值 C27H31F2NO2439；实验值440(M＋H).Rf＝0.15(85∶15己烷/乙酸乙酯)。 元素分析理论值C27H31F2NO2：C，73.78；H，7.11；F，8.64；N，3.19.实验值：C， 73.49；H，7.23；F，8.45；N，3.01。

实施例210 2-(1-羟乙基)-3-戊基-4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-6 -异丙基吡啶 步骤A：2-(1-羟乙基)-3-戊基-4-(4-氟苯基)-5- 叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基-6-异丙基吡啶

由实施例205步骤A的中间体按照实施例205步骤B中所述方法制 备。

                             1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.42(m，6H)，7.32 (m，4H)，7.05(m，4H)，5.16(d，7.7Hz，1H)，4.99(m，1H)，4.28(s，2H)，3.16(sept，6.8 Hz，1H)，2.25(m，2H)，1.45(d，6.3Hz，2H)，1.19(d，6.6Hz，3H)，1.16(d，6.6Hz，3H)， 1.10(m，6H)，0.76(t，6.8Hz，3H)。 步骤B 2-(1-羟乙基)-3-戊基-4-(4-氟苯基)-5-羟 甲基-6-异丙基吡啶

此标题化合物由步骤A的中间体按照实施例198步骤D中所述方法 制备。

                                            1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.19- 7.15(m，4H)，5.12(d，7.0H，1H)，4.99(t，1H)，4.38(d，5.5Hz，2H)，3.48(sept，6.8Hz， 1H)，2.27(m，2H)，1.43(d，6.3Hz，1H)，1.35(d，6.6Hz，6H)，1.30(m 2H)，1.09(m， 7H)，0.76(t，6.6Hz，3H).FAB-MS：理论值C22H30FNO2359；实验值360 (M＋H).Rf＝0.15(85∶15己烷/乙酸乙酯).元素分析理论值C22H30FNO2： C，73.51；H，8.41；F，5.28；N，3.90.实验值：C，73.24；H，8.40；F，5.41；N，3.85.mp125- 127℃。

实施例211 2-(1-羟基丁基)-3-戊基-4-(4-氟苯基)-5-羟甲基- 6-异丙基吡啶

由实施例205得到的化合物按照实施例1步骤H中所述方法制备。

                               1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.17(m，4H)，4.92 (br s，2H)，4.85(br s，2H)，4.37(d，5.2Hz，2H)，3.47(sept，6.6Hz，1H)，2.29-2.23(m， 2H)，1.62-1.53(m，5H)，1.35(d，6.6Hz，3H)，1.34(d，6.6Hz，3H)，1.3(m，1H)，1.11(m， 5H)，0.94(t，7.0Hz，3H)，0.77(t，6.4Hz，3H).FAB-MS：理论值C24H34FNO2387；实验值388(M＋H).元素分析理论值C24H34FNO2：C，74.38；H，8.84；F，4.90； N，3.61.实验值：C，74.11；H，8.93；F，4.96；N，3.51。

实施例212 2-(1羟基丙基)-3-戊基-4-(4-氟苯基)-5-羟甲基- 6-异丙基吡啶

此标题化合物由实施例206中得到的中间体按照实施例1步骤H中 所述方法制备。1H NMR(300MHz CDCl3)：δ7.18(m，4H)，4.94(br s，1H)，4.82(br s，1H)，4.39(d，4.8Hz，2H)，3.48 (sept，6.6Hz，1H)，2.3-2.1(m，2H)，1.82(m，1H)，1.36(d，5.5 Hz，3H)，1.34(d，6.3Hz， 3H)，1.11(m，8H)，1.02(t，7.4Hz，3H)，0.78(t，6.6Hz，3H).FAB-MS：理论值 C23H32FNO2373；实验值374(M＋H).Rf＝0.15(85∶15己烷/乙酸乙酯)。元 素分析理论值C23H32FNO2：C，73.96；H，8.64；F，5.09；N，3.75.实验值：C，73.88；H， 8.57；F，5.17；N，3.53.mp89-90℃

实施例213 2-N-(2-甲氧基苯基)氨基甲基-3-戊基-4-(4-氟苯基) -5-羟甲基-6-异丙基吡啶 步骤A：2-N-(2-甲氧基苯基)氨基甲基-3-戊基-4-(4 -氟苯基)-5-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基-6-异丙基吡啶

将实施例205步骤A中的中间体(60mg，0.10mmol)和间甲氧基苯 胺(50mg，4当量)在甲醇中的混合物用氯化锌(7mg，0.5当量)和 氰基硼氢化钠(6mg，1当量)在甲醇(15ml)中的混合物处理。在 室温下搅拌过夜后，加水使反应停止，用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。 合并的有机相用饱和NaCl水溶液(3×15ml)洗。硅胶层析得到无色 固体(70mg，99％)。1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ7.43(m，6H)，7.32(m，4H)，7.16(m，1H)，7.06(m，4H)，6.43(m， 1H)，6.32(m，2H)，5.98(br s，1H)，4.38(s，2H)，4.29(s，2H)，3.83(s，3H)，3.19(sept，6.6 Hz，1H)，2.28(m，2H)，1.25(m，2H)，1.22(d，6.6Hz，6H)，1.14(m，2H)，0.99(s，9H)， 0.80(t，6.8Hz，3H)。 步骤B：2-N-(2-甲氧基苯基)氨基甲基-3-戊基-4-(4 -氟苯基)-5-羟甲基-6-异丙基吡啶

此标题化合物由步骤A中得到的中间体按照实施例198步骤D中所 述的方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.16(m，5H)，6.43(m，1H)，6.32(m，2H)，4.40(s，2H)，4.39(s，2H)，3.83(s，3H)，3.50 (sept，6.6Hz，1H)，2.32(m，2H)，1.39(d，6.6Hz，6H)，1.31(m，2H)，1.16(m，4H)，0.80 (t，6.4Hz，3H).FAB-MS：理论值C28H35FN2O2450；实验值451(M＋H).元素 分析理论值C28H35FN2O2：C，74.64；H，7.83；N，6.22.实验值：C，74.44；H，7.75； N，6.03.mp109-110℃。

实施例214 2-乙烯基-3-戊基-4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-6-异丙基 吡啶 步骤A：2-乙烯基-3-戊基-4-(4-氟苯基)-5-(叔丁基 二苯基甲硅烷氧基)甲基-6-异丙基吡啶

向冷却到0℃的甲基三苯基溴化鏻(18mg)的四氢呋喃(3ml) 溶液中加入正丁基锂(0.03ml的1.6M己烷溶液)。2小时后加入2- 甲酰基-3-戊基-4-(4-氟苯基)-5-(叔丁基苯基甲硅烷氧 基)甲基-6-异丙基吡啶(实施例205，步骤A)的四氢呋喃(1ml) 溶液，将混合物温热至室温。30分钟后加入水使混合物停止反应，用乙 酸乙酯萃取。硅胶层析(95∶5己烷/乙酸乙酯)得到无色固体(20mg)。

                         1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.44-7.36(m，6H)，7.34-7.27 (m，4H)，7.08-6.98(m，5H)，6.59(dd，16.7Hz，2.7Hz，1H)，5.48(dd，10.5Hz，2.8Hz， 1H)，4.26(s，2H)，3.16(sept，6.6Hz，1H)，2.29(m，2H)，1.4-1.2(m，2H)，1.19(d，6.6 Hz，6H)，1.15(m，4H)，0.98(s，9H)，0.78(t，6.8Hz，3H)。 步骤B：2-乙烯基-3-戊基-4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-6 -异丙基吡啶

此标题化合物由步骤A中得到的中间体按照实施例198步骤D中所 述方法制备。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.17(s，2H)，7.14(s，2H)，7.04(dd，16.7Hz，10.5Hz，1H)，6.61(dd，16.7Hz，2.8Hz， 1H)，5.51(dd，10.5Hz，2.8Hz，1H)，4.36(s，2H)，3.45(sept，6.7Hz，1H)，2.32(m，2H)， 1.37(d，6.6Hz，6H)，1.34(m 2H)，1.15(m，4H)，0.80(t，6.6Hz，3H).FAB-MS： 理论值C22H28FNO341；实验值342(M＋H).元素分析理论值 C22H28FNO：C，77.38；H，8.27；N，4.10.实验值：C，77.15；H，7.98；N，4.06。

实施例215 2-(2-甲氧羰基乙烯基)-3-戊基-4-(4-氟苯基)-5-羟 甲基-6-异丙基吡啶 步骤A：2-(2-甲氧羰基乙烯基)-3-戊基-4-(4-氟苯基) -5-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基-6-异丙基吡啶

将实施例205步骤A中得到的中间体(50mg，85mmol)和(三苯 基亚磷烷基)乙酸甲酯(31mg，1.1当量)在甲苯(5ml)中的混合物 加热回流5小时。将混合物冷却到室温并减压浓缩。硅胶层析得到黄色 油状物(60mg)。 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.96(d，15.1Hz，1H)，7.42(m，6H)，7.34-7.21(m，5H)， 7.05(s，2H)，7.03(s，2H)，4.28(s，2H)，3.84(s，3H)，3.17(sept，6.8Hz，1H)，2.38(m， 2H)，1.31(m，2H)，1.19(d，6.6Hz，6H)，1.14(m，4H)，1.00(s，9H)，0.79(t，6.6Hz，3H)。 步骤B：2-(2-甲氧羰基乙烯基)-3-戊基-4-(4-氟苯基) -5-羟甲基-6-异丙基吡啶

此标题化合物由步骤A中得到的中间体按照实施例198步骤D中所 述方法制备。1H NMR(CD3OD，300MHz)：d 7.95(d，15.1Hz，1H)，7.25(d，15.1Hz，1H)，7.17(s，2H)，7.15(s，2H)，4.37(d，3.7Hz， 2H)，3.84(s，3H)，3.45(sept，6.6Hz，1H)，2.40(m，2H)，1.35(d，6.6Hz，6H)，1.3(m， 4H)，1.14(m，4H)，1.00(s，9H)，0.79(t，6.6Hz，3H).EI-MS：理论值 C24H30FNO3399；实验值399(M+).元素分析理论值C24H30FNO3：C，72.16；H， 7.57；N，3.51.实验值：C，71.79；H，7.50；N，3.32.mp82-83℃。

实施例216 2-(1-甲氧基乙基)-3-戊基-4-(4-氟苯基)-5-羟甲基 -6-异丙基吡啶

此标题化合物由实施例210步骤A中得到的中间体按照实施例201 步骤A和实施例198步骤D中所述的方法制备。

                    1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.15(m，4H)，4.75(q，6.3Hz， 1H)，4.35(d，3.7Hz，2H)，3.44(sept，6.4Hz，1H)，3.31(s，3H)，2.4-2.2(m，2H)，1.58(d， 6.3Hz，3H)，1.35(d，6.3Hz，3H)，1.34(d，6.6Hz，3H)，1.27(m，2H)，1.11(m，4H)，0.78 (t，6.6Hz，3H).FAB-MS：理论值C23H32FNO2 373；实验值374(M＋H).元素

分析理论值C23H32FNO2：C，73.96；H，8.64；F，5.09；N，3.75.实验值：C，73.92；H， 8.75；F，4.93；N，3.60。

实施例217 2-(1-乙氧基乙基)-3-戊基-4-(4-氟苯基)-5-羟甲基 -6-异丙基吡啶

此标题化合物由实施例210步骤A中得到的中间体按照实施例201 步骤A和实施例198步骤D中所述方法制备。

                   1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.16(m，4H)，4.83(q，6.5Hz， 1H)，4.34(d，4.4Hz，2H)，3.5-3.2(m，3H)，2.4-2.2(m，2H)，1.57(d，6.6Hz，3H)，1.34 (d，6.6Hz，3H)，1.33(d，6.6Hz，3H)，1.27(m 2H)，1.10(m，4H)，1.20(t，7.2Hz，3H)， 0.77(t，6.8Hz，3H).FAB-MS：理论值C24H34FNO2387；实验值388(M＋H)。 元素分析理论值C24H34FNO2：C，74.38；H，8.84；F，4.90；N，3.61.实验值：C， 74.67；H，9.00；F，5.14；N，3.27。

实施例218 2-乙酰基-3-戊基-4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-6-异丙基 吡啶 步骤A：2-乙酰基-3-戊基-4-(4-氟苯基)-5-(叔丁基 二苯基甲硅烷氧基)甲基-6-异丙基吡啶

将实施例210步骤A中得到的中间体(210mg，0.35mmol)、氯 铬酸吡啶鎓(113mg，1.5当量)和硅藻土(110mg)在CH2Cl2(13ml) 中的混合物搅拌过夜。将混合物经短硅胶柱过滤。硅胶层析(95∶5己 烷/乙酸乙酯)得到无色固体(120mg，57％)。

  1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.41(m，6H)，7.34(m， 4H)，7.06(s，2H)，7.03(s，2H)，4.29(s，2H)，3.18(sept，6.6 Hz，1H)，2.75(s，3H)，2.54 (m，2H)，1.3(m，2H)，1.19(d，6.6Hz，6H)，1.15(m，4H)，1.00(s，9H)，0.77(m，3H). 步骤B 2-乙酰基-3-戊基-4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-6 -异丙基吡啶

此标题化合物由步骤A中得到的中间体按照实施例198步骤D中所 述方法制备。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.17(s，2H)，7.15(s，2H)，4.39(d，5.2Hz，2H)，3.48(sept，6.8Hz，3H)，2.74(s，3H)，2.55 (m，2H)，1.35(d，6.6Hz，6H)，1.3(m，2H)，1.1(m，4H)，0.77(t，6.6Hz，3H).FAB-MS： 理论值C22H28FNO2357；实验值358(M＋H).元素分析理论值 C22H28FNO2：C，73.92；H，7.90；N，3.92.实验值：C，73.89；H，8.14；N，3.88.mp69- 70℃.

实施例219 2-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-戊基-4-(4-氟苯基)-5 -羟甲基-6-异丙基吡啶 步骤A：2-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-戊基-4-(4-氟 苯基)-5-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基-6-异丙基吡啶

由实施例218步骤A中得到的中间体按照实施例205步骤B中所述 方法制备。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.41 (m，6H)，7.32(m，4H)，7.08(m，4H)，4.25(s，2H)，3.13(sept，6.8Hz，1H)，2.44(m，2H)， 1.62(s，6H)，1.2(m，2H)，1.17(d，6.6Hz，6H)，1.03(m，4H)，1.01(s，9H)，0.72(t，6.8 Hz，3H)。 步骤B：2-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-戊基-4-(4-氟 苯基)-5-羟甲基-6-异丙基吡啶

此标题化合物由步骤A中得到的中间体按照实施例198步骤D中所 述方法制备。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.19(m，4H)，4.36(d，5.5Hz，2H)，3.486(sept，6.6Hz，1H)，2.47(m，2H)，1.60(s，6H)， 1.35(d，6.6Hz，6H)，1.25(m，2H)，1.05(m，4H)，0.72(t，6.6Hz，3H).FAB-MS： 理论值C23H32FNO2373；实验值374(M＋H).元素分析理论值 C23H32FNO2：C，73.96；H，8.63；F，5.09；N，3.75.实验值：C，73.88；H，8.664；F，4.81； N，3.59.mp180-182℃。

实施例220 2-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-3-戊基-4-(4-氟苯基)- 5-羟甲基-6-异丙基吡啶

此标题化合物由实施例219步骤A中得到的中间体按照实施例201 步骤A和实施例198步骤D中所述方法制备。

                   1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.26-7.12(m，4H)，4.34(d，5.5 Hz，2H)，3.40(sept，6.5Hz，1H)，3.12(s，3H)，2.76(m，2H)，1.67(s，6H)，1.31(d，6.6- Hz，6H)，1.3-0.9(m，6H)，0.72(t，6.8Hz，3H).FAB-MS：理论值C24H34FNO2387；实验值388(M＋H).元素分析理论值C24H34FNO2：C，74.38；H，8.84；N，3.61. 实验值：C，74.64；H，8.97；N，3.61.mp57-59℃。

实施例221 2-(1-乙氧基-1-甲基)乙基-3-戊基-4-(4-氟苯基)- 5-羟甲基-6-异丙基吡啶

此标题化合物由实施例219步骤A得到的中间体按照实施例201步 骤A和实施例198步骤D中所述的方法制备。

                    1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.23-7.11(m，4H)，4.33(d，5.1 Hz，2H)，3.39(sept，6.6Hz，1H)，3.28(q，7.0Hz，2H)，2.80(m，2H)，1.67(s，6H)，1.30 (d，6.6Hz，6H)，1.15(t，7.0Hz，3H)，1.15-0.9(m，6H)，0.71(t，6.6Hz，3H).FAB-MS： 理论值C25H36FNO2401；实验值402(M＋H).元素分析理论值 C25H36FNO2：C，74.78；H，9.04；N，3.49.实验值：C，74.89；H，9.22；N，3.24.

实施例222 (＋)-2，6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氟苯基)-5 -丙基吡啶 步骤A：(±)-2，6-二异丙基-3-〔1-羟基-2-(S)-甲苯甲酰基 磺酰氧乙基〕-4-(4-氟苯基)5-丙基吡啶

在0℃下向二异丙基胺(3ml，23mmol)的无水四氢呋喃 (100ml)溶液中加入正丁基锂(15ml，23mmol，1.6M/己烷)，制得 二异丙基氨基化锂溶液。向其中在搅拌下逐滴加入(S)-(-)甲基对甲苯基 亚砜(3.6g，23mmol)的无水四氢呋喃溶液(20ml)。将混合物在0 ℃下搅拌2小时，然后在搅拌下逐滴加入2，6-二异丙基-4-(4-氟 苯基)-5-丙基-3-吡啶甲醛(实施例101步骤A，3.8g，11mmol) 的无水四氢呋喃(50ml)溶液。在0℃下搅拌15分钟后，加入饱和NH4Cl(5ml)使反应停止。减压去除溶剂，残余物分配在CHCl3(300ml) 和水(100ml)之中。有机相用饱和NaHCO3(100ml)、水(100ml) 和盐水(50ml)洗，用MgSO4干燥，浓缩。粗产物由1.3∶1的非对映 异构体组成，将其用快速层析法分离(阶式梯度5％-15％-20％乙 酸乙酯/己烷)，得到1.5g较快流出的非对映体(I)，随后是2.7g较慢 流出的非对映体(II)和0.83g混合级分。非对映体II自乙醇/己烷中重 结晶一次，得到白色细小针状物(1.7g，3.5mmol，30％产率)。

             I：mp225-227℃；Rf＝0.4(30％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR (CDCl3，500MHz)：δ7.23(m，4H)，6.95(m，2H)，6.63(m，1H)，6.55(m，1H)，5.03 (d，J＝11.0Hz，1H)，4.53(s，1H)，3.79(m，2H)，3.11(sept，J＝6.6Hz，1H)，2.46(s，3 H)，2.30(dd，J＝1.9，14.1Hz，1H)，2.01(m，2H)，1.25(m，12 H)，1.16(m，2H)，0.64(t， J＝7.3Hz，3H).FAB-MS：理论值C29H36FNO2S，481，实验值482(M＋H).II：mp 205-206℃；Rf＝0.2(30％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.38 (d，J＝8.2Hz，2H)，7.24(m，2H)，7.05(m，1H)，7.03(m，1 H)，6.97(m，1H)，6.87(m， 1H)，4.84(dt，J＝2.7，10.8Hz，1H)，3.69(sept，J＝6.6 Hz，1H)，3.49(dd，J＝10.8，13.1 Hz，1H)，3.14(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.00(d，J＝2.5Hz，1H)，2.68(dd，J＝2.5，13.1 Hz，1H)，2.41(s，3H)，2.10(m，2H)，1.23(m，14H)，0.69(t，J＝7.3Hz，3H).FAB-MS 理论值C29H36FNO2S，481，实验值482(M＋H)。 步骤B：(＋)-2，6二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氟苯 基)-5-丙基吡啶

将Raney镍(20g)在50ml甲醇中的悬浮液在氢气氛下搅拌1小时。 将悬浮液冷却到0℃，加入步骤A中得到的中间体II(1.6g，3.3mmol) 在甲醇(50ml)中的溶液。在0℃和氢气下激烈搅拌该悬浮液16小时。 在用氩气吹洗后，从催化剂上倾析出甲醇溶液，催化剂再用甲醇洗涤和 倾析3次。合并的倾析溶液经硅藻土过滤并浓缩。经硅胶短柱快速层析 (10％乙酸乙酯己烷)，得到标题化合物(99％e.e.)为白色固体 (1.1g，3.2mmol，96％)。1H NMR(CDCl3300MHz)：δ7.11(m，3H)，7.04(m，1H)，4.64(dq，J＝3.7，6.6Hz，1H)，3.73(sept，J ＝6.6Hz，1H)，3.18(sept，J＝6.6Hz，1H)，2.15(m，2 H)，1.56(d，J＝3.7Hz，1H)，1.39 (d，J＝6.6Hz，3H)，1.28(m，14H)，0.73(t，J＝7.35Hz，3H).FAB-MS理论值 C22H30FNO，343，实验值344(M＋H).元素分析理论值C22H30FNO：C，76.93；H， 8.80；N，4.08；F，5.53.实验值：C，76.98；H，8.71；N，3.76；F，5.73.[a]D＝+41.5° (CHCl3).mp101-103℃.Rf＝0.3(10％乙酸乙酯/己烷)。

实施例223 (＋)-2，6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氟苯基)-5 -丙基吡啶 步骤A：2，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-5-丙基-3-〔(1 -氧代-2-甲苯甲酰磺酰氧基)乙基〕吡啶

在0℃下向二异丙基胺(4.8ml，36.7mmol)的无水四氢呋喃 (160ml)溶液中加入正丁基锂(23ml，33.4mmol，1.45M/THF)。 向反应混合物中加入(S)-(-)甲基对甲苯基亚砜(5.65g，36.7mmol)的无 水四氢呋喃(30ml)溶液。将混合物搅拌1.5小时，然后在0℃下用2，6 -二异丙基-4-(4-氟苯基)-5-丙基-3-吡啶甲醛(实施例 101步骤A，8.0g，24.4mmol)的无水四氢呋喃溶液(100ml)处理。 在0℃下搅拌15分钟后，加入饱和氯化铵溶液(8ml)使反应停止。减 压除去溶剂，残余物溶在氯仿(480ml)中。有机相用水(2×160ml) 和盐水(160ml)洗，用MgSO4干燥，浓缩。将残余物溶在二氯甲烷 (800ml)中，加入二氧化锰(40g，464mmol)。用机械搅拌器激烈搅 拌该悬浮液并且回流16小时。经硅藻土滤去二氧化锰，用二氯甲烷 (100ml)洗，减压除去溶剂。经硅胶滤层过滤(7.5％乙醚-二氯甲烷)， 得到白色固体(10.2g，21.3mmol，87％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ7.39(m，2H)，7.26(m，2H)，7.05(m，4 H)，3.72(d，J＝16Hz，1H)， 3.38(d，J＝16Hz，1H)，3.24(sept，J＝6.6Hz，1H)，2.59(sept，J＝6.6Hz，1H)，2.42(s， 3H)，2.32(m，2H)，1.27(m，8H)，1.20(m，8H)，0.75(t，J＝7.35Hz，3H).FAB-MS： 理论值C29H34FNO2S，479，实验值480(M＋H).mp140-142℃.Rf＝0.2(20％

乙酸乙酯/己烷)。 步骤B：2，6-二异丙基-3-(1-羟基-2-(S)-甲苯甲酰基磺酰 氧基乙基)-4-(4-氟苯基)-5-丙基吡啶

在-78℃下向步骤A中得到的中间体(5.8g，12.1mmol)的无水 四氢呋喃(145ml)溶液中快速加入氢化铝锂(169ml，169mmol， 1.0M/THF)溶液。15分钟后反应混合物变浑浊，在-78℃下用水 (6ml)、20％氢氧化钠水溶液(6ml)和水(18ml)使反应慢慢停 止。将反应混合物温热至室温，形成的悬浮液以硅藻土滤层过滤。将溶 剂蒸发，残余物用硅胶层析法纯化(10％乙醚/二氯甲烷)，得到白色 固体(4.8g，10mmol，83％)。1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ7.41(d，J＝8.5Hz，2H)，7.27(m，2H)，7.06(d，J＝7Hz，2H)， 7.00(m，1H)，6.89(m，1H)，4.85(dt，J＝2.2，11Hz，1 H)，3.71(sept，J＝6.6Hz，1H)， 3.51(dd，J＝11，13Hz，1H)，3.16(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.02(d，J＝2.2Hz，1H)，2.70 (dd，J＝2.2，13Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.12(m，2H)，1.25(m，14H)，0.71(t，J＝7.35 Hz，3H).FAB-MS理论值C29H36FNO2S，481，实验值482(M＋H).mp204- 206℃.Rf＝0.2(30％乙酸乙酯/己烷)。 步骤C：(＋)-2，6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4氟苯 基)-5-丙基吡啶

将Raney镍(40g，用3×10ml乙醇洗)在乙醇(80ml)中的悬浮 液于氢气氛下搅拌1.5小时。在室温下向该悬浮液中加入步骤B中得到 的中间体(4.1g，8.5mmol)的乙醇(180ml)溶液，激烈搅拌5小时。 将悬浮液小心地经硅藻土过滤并浓缩。经硅胶过滤(CH2Cl2)，得到标 题化合物(99％e.e)，为白色固体(2.74g，8mmol，94％)。

                                   1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.11(m，3H)， 7.04(m，1H)，4.64(dq，J＝3.7，6.6Hz，1H)，3.73(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.18(sept，J＝ 6.6Hz，1H)，2.15(m，2H)，1.56(d，J＝3.7Hz，1H)，1.39(d，J＝6.6Hz，3H)，1.28(m， 14H)，0.73(t，J＝7.35Hz，3H).FAB-MS理论值(C22H31FNO，M＋H)344， 实验值344.元素分析理论值C22H30FNO：C，76.93；H，8.80；N，4.08；F，5.53；实验值： C，77.20；H，8.97；N，4.01；F，5.60.[a]D＝＋39.4°(CH2Cl2).mp104-106℃.Rf＝0.4 (CH2Cl2)。

实施例224 (＋)-2，6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氟苯基)-5 -丙基吡啶 步骤A：2，6-二异丙基-3-(1-氧代乙基)-4-(4-氟苯基) -5-丙基吡啶

在氩气下向(±)-2，6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4 -氟苯基)-5-丙基吡啶(实施例101，8.03g，23.4mmol)的CH2Cl2(600ml)溶液中加入氯铬酸吡啶鎓(10.08g，46.76mmol)和硅藻土 (10.1g)。在室温下搅拌反应混合物16小时。将反应混合物加到乙醚 与己烷的1∶1混合物(1升)中，然后经硅胶短柱过滤。用150ml乙醚洗硅 胶柱，合并的滤液减压浓缩，得到白色固体(7.95g，23.3mmol，98％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.12(m，4H)，3.26(septet，J＝6.6Hz，1H)，2.85(septet，J ＝6.6Hz，1H)，2.36(m，2H)，1.97(s，3H)，1.33(m，14H)，0.774(t，J＝7.4Hz，3H). FAB-MS理论值(C22H28NOF)341，实验值342(M＋H).mp131-133℃.Rf＝0.5 (50％CH2Cl2/己烷)。 步骤B：(＋)-2，6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氟苯 基)-5-丙基吡啶

在0℃和氩气下向(1S，2R)-(＋)-N-甲基麻黄碱(31.1g， 0.174mol)的乙醚(208ml)溶液中逐滴加入氢化锂铝(1M乙醚溶液， 1.5当量，174ml)。将反应混合物回流1.5小时，由透明溶液变成乳白 色溶液。将其冷却到室温，再冷却至-78℃。将步骤A中得到的中间体 (39.53g，0.116mmol)溶在400ml无水乙醚中并冷却至0℃，逐滴加到 上述反应混合物中(-2ml/分，温度不应超过-60℃)。将反应混合物 在-78℃下保持4.0小时，然后温热过夜。在0℃下用70ml异丙醇使 反应停止，用700ml乙醚稀释，用水(4×500ml)、10％HCl(2 ×500ml)、盐水(2×500ml)洗，用MgSO4干燥。过滤和浓缩后得 到残余物，它经硅胶滤层过滤(600g，10％乙醚/己烷)，得到标题化合 物(97％e.e.)为白色固体(36.67g，107mmol，92％)。

                        1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.11(m，4H)，4.67(dq，J＝ 3.3，6.6Hz，1H)，3.74(septet，J＝6.6Hz，1H)，3.20(septet，J＝6.6Hz，1H)，2.17(m，2 H)，1.61(d，J＝2.9Hz，1H)，1.40(d，J＝7.0Hz，3 H)，1.30(m，14H)，0.741(t，J＝7.4 Hz，3H).FAB-MS：理论值(C22H30NOF)343，实验值344(M＋H).mp102-104℃. Rf＝0.2(60％CH2Cl2/己烷)。

实施例225 2-异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-戊基-6-(2 -反-苯乙基)吡啶 步骤A：2-溴甲基-3-戊基-4-(4-氟苯基)-5-(叔丁基 二苯基甲硅烷氧基)甲基-6-异丙基吡啶

由实施例200步骤B中得到的中间体按照实施例47步骤B中所述方 法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.40(m， 6H)，7.32(m，4H)，7.04(m，4H)，4.64(s，2H)，4.26(s，2H)，3.14(sept，6.8Hz，1H)，2.38 (m，2H)，1.34(m，2H)，1.17(d，7.0Hz，6H)，1.12(m，4H)，1.00(s，9H)，0.78(t，6.6Hz， 3H)。 步骤B：2-(二乙基膦酰基)甲基-3-戊基-4-(4-氟苯基) -5-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基-6-异丙基吡啶

将亚磷酸二乙酯(280mg)和金属钠(50mg)在苯(5ml)中的 混合物搅拌过夜。将亚磷酸二乙酯钠盐溶液(1ml)和步骤A中得到的 中间体(110mg，0.17mmol)在苯(5ml)中的混合物回流2小时。 将该混合物减压浓缩。残余物溶在乙酸乙酯(30ml)中，用饱和NaCl水溶液(3×10ml)洗。硅胶层析(70∶30己烷/乙酸乙酯)得到黄色 油状物(80mg，67％)。1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ7.41(m，6H)，7.32(m，4H)，7.04(m，4H)，4.25(s，2H)，4.15(dq，7.2Hz， 4H)，3.49(d，22.4Hz，2H)，3.14(sept，6.8Hz，1H)，2.38(m，2H)，1.30(t，7.2Hz，6H)， 1.25(m，2H)，1.16(d，6.6Hz，6H)，1.10(m，4H)，0.99(s，9H)，0.77(t，6.8Hz，3H)。 步骤C：2-(反-2-苯基乙烯基)-3-戊基-4-(4-氟苯基) -5-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基-6-异丙基吡啶

向步骤B中得到的中间体(90mg，128mmol)和苯甲醛(20mg) 在THF(2.7ml)中的混合物加入氢化钠(8mg)。15分钟后将混合 物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠水溶液洗。硅胶层析(97∶3己烷/乙 酸乙酯)得到黄色油状物(100mg)。

                            1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.00(d，15.4Hz， 1H)，7.61(m，2H)，7.45-7.27(m，14H)，7.04(m，4H)，4.29(s，2H)，3.20(sept，6.4Hz， 1H)，2.38(m，2H)，1.40(m，2H)，1.25(d，6.6Hz，6H)，1.18(m，4H)，1.00(s，9H)，0.81 (m，3H)。 步骤D：2-(反-2-苯基乙烯基)-3-戊基-4-(4-氟苯基) -5-羟甲基-6-异丙基吡啶

此标题化合物由步骤C中得到的中间体按照实施例198步骤D中所 述方法制备。硅胶层析(94∶6己烷/乙酸乙酯)得到黄色油状物 (24mg，38％)。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(d，15.5Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.43-7.31(m，4H)， 7.16(m，4H)，4.38(s，2H)，3.48(sept，6.6Hz，1H)，2.41(m，2H)，1.42(d，6.6Hz，6H)， 1.4(m，2H)，1.19(m，4H)，0.82(t，6.8Hz，3H).FAB-MS：理论值C28H32FNO417；实验值418(M＋H).Rf＝0.13(90∶10己烷/乙酸乙酯).元素分析理论值 C28H32FNO：C，80.54；H，7.72；N，3.35.实验值：C，80.34；H，7.79；N，3.10.mp98- 100℃。

实施例226 2-异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-戊基-6-(2 -甲基丙烯基)吡啶

此标题化合物由实施例225步骤B中得到的中间体按照实施例225 步骤C和实施例198步骤D中所述方法制备，为黄色油状物。得到的产 物是标题化合物与相应的非共轭烯烃的比例为84∶16的不可分离的混合 物。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.16(m，4H)，6.43(s，1H)，4.82(s，1H，次异构体)， 4.60(s，1H，次异构体)，4.36(s，2H)，3.58(s，2H，次异构体)，3.46(sept，6.6 Hz，1H)，2.26(m，2H)，2.07(s，3H)，1.99(s，3H)，1.82(s，3H，次异构体)，1.35(d， 7.0Hz，6H)，1.28(m，2H)，1.13(m，4H)，0.79(t，6.8Hz，3H).FAB-MS：理论值 C24H32FNO369；实验值370(M＋H).Rf＝0.16(90∶10己烷/乙酸乙酯).元素 分析理论值C24H32FNO：C，78.01；H，8.73；N，3.79.实验值：C，77.73；H，8.86；N， 3.97。

实施例227 2-异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-戊基-6-(2 -苯乙基)吡啶

此标题化合物由实施例225步骤D中得到的中间体按照实施例1步 骤H中所述方法制备，为黄色油状物。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.29-7.19(m，5H)，7.14(s，2H)，7.12(s，2H)，4.34(s， 2H)，3.44(sept，6.6Hz，1H)，3.18-3.10(m，4H)，2.20(m，2H)，1.35(d，6.6Hz，6H)，1.22 (m，2H)，1.08(m，4H)，0.76(t，6.8Hz，3H).FAB-MS：理论值C28H34FNO419； 实验值420(M＋H).Rf＝0.21(90∶10己烷/乙酸乙酯).元素分析理论值 C28H34FNO：C，80.18；H，8.17；N，3.34.实验值：C，80.12；H，8.15；N，3.24。

实施例228 2-异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-戊基-6-(2 -甲基丙基)吡啶

此标题化合物由实施例226中得到的中间体按照实施例1步骤H中 所述方法制备，为无色晶体。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.15(m，4H)，4.33(d，5.2Hz，2H)，3.41(sept， 6.6Hz，1H)，2.67(d，7.0Hz，2H)，2.34(m，2H)，2.25(m，2H)，1.32(d，6.6Hz，6H)，1.20 (m，2H)，1.12(m，4H)，0.99(d，6.6Hz，6H)，0.78(t，6.6Hz，3H).FAB-MS：理论值

C24H34FNO371；实验值372(M＋H).Rf＝0.77(90∶10己烷/乙酸乙酯)。

元素分析理论值C24H34FNO：C，77.59；H，9.22； N，3.77.实验值：C，77.49；H， 9.20；N，3.73。

实施例229 2-异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-戊基-6-(3 -甲基丁基)吡啶

此标题化合物由实施例225步骤B中得到的中间体按照实施例225 步骤C和D及实施例1步骤H中所述方法制备，为黄色油状物

   1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.14(m，4H)，4.34 (d，3.7Hz，2H)，3.41(sept，6.8Hz，1H)，2.80(m，2H)，2.26(m，2H)，1.68(m，3H)，1.33 (d，6.6Hz，6H)，1.29(m，2H)，1.12(m，4H)，0.98(d，6.3Hz，6H)，0.79(t，6.6Hz，3H)。 FAB-MS：理论值C25H36FNO385；实验值386(M＋H).Rf＝0.15(90∶10 己烷/乙酸乙酯).元素分析理论值C25H36FNO：C，77.88；H，9.41；N，3.63. 实验值：C，77.62；H，9.13；N，3.42。

实施例230 2-异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-8，8 -二甲基喹啉 步骤A：2-〔(4-氟苯基)亚甲基〕-4-甲基-3-氧代戊酸

向异丁酰乙酸乙酯(30g，0.190mol)的乙醇(75ml)溶液中加入 环己烷(120ml)、乙酸(0.6ml)、哌啶(0.6ml)和4-氟苯甲醛 (20.35ml，0.190mol)。将反应混合物于Dean-Starck分水器中回流加 热5小时。混合物倒入200ml乙醚中并用盐水(1×75ml)洗。有机会 用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到橙色油。该产物不经进一步纯化直接 用于下一步骤。Rf＝0.1(50％CH2Cl2/己烷)。 步骤B：2-异丙基-3-乙氧羰基-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8- 四氢-8，8-二甲基喹啉。

在-78℃下向二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1.0M/THF，2当 量，13.6ml)的THF(15ml)溶液中加入2，2二甲基环己酮(1.88ml， 13.6mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，然后逐滴加入步骤A中得到 的中间体(3g，11.4mmol)。将反应混合物搅拌过夜并温热至室温。向 此粗产物中加入乙酸(19.4ml)、乙酸铵(2.62g，34.0ml)和乙酸铜 (5.14g，28.3mmol)。将反应混合物在100℃下加热，蒸馏除去THF。 将反应混合物加热至130℃，回流24小时。加入100ml乙酸乙酯，用碳 酸氢钠(2×30ml)、水(2×20ml)和盐水洗，干燥(MgSO4)， 过滤，浓缩成油状物。快速层析(5％乙酸乙酯/己烷)得到白色固体 (1.36g，3.7mmol，32％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.17 (m，2H)，7.08(m，2H)，3.98(q，J＝7.4Hz，2H)，3.03(septet，J＝7.0Hz，1H)，2.35(t，J ＝5.9Hz，2H)，1.70(m，4H)，1.36(s，6H)，1.31(d，J＝4.1Hz，6H)，0.965(t，J＝7.4 Hz，3H)。FAB-MS：理论值(C23H28FNO)369，实验值370(M＋H)。mp 124-126℃。Rf＝0.6(50％CH2Cl2/己烷)。 步骤C：2-异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四 氢-8，8-二甲基喹啉

向步骤B中得到的中间体(1.32g，3.6mmol)的THF(35ml) 溶液中滴加氢化铝锂(1M/THF，2当量，7.2ml)。将反应混合物回流 1.5小时后冷冻到室温。然后用水使反应停止，蒸发掉THF。残余物分 配在乙醚(150ml)和水(100ml)之中。有机层用盐水(1×100ml)洗， 用MgSO4干燥，过滤，浓缩后得到固体。快速层析(40％CH2Cl2/己 烷)得到白色固体标题化合物(808mg，2.5mmol，70％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ7.13(d，J=7.0Hz，4H)，4.36(d，J＝5.5Hz，2H)，3.42 (septet，J＝6.6Hz，1H)，2.24(t，J-5.5Hz，2H)，1.67(m，4H)，1.32(m， 13H)。FAB-MS：理论值(C21H26FNO)327，实验值328(M＋H)。mp146- 149℃。Rf＝0.2(50％CH2Cl2/己烷)。

实施例231 2-异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四 氢-8，8-二甲基喹啉 步骤A：2-异丙基-3-甲醛-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四 氢=8，8-二甲基喹啉

向2-异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四 氢=8，8-二甲基喹啉(实施例230，765mg，2.34mmol)的二氯甲烷 (30ml)溶液中加入硅藻土(1.01g)和氯铬酸吡啶鎓(1.01g， 4.69mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加入到500ml 1∶ 1乙醚/己烷溶液中。使溶液流过硅胶滤层并用乙醚洗几次。浓缩后得到 白色固体(568mg，1.75mmol，75％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 9.78(s，1H)，7.15(m，4H)，3.86(septet，J＝6.6Hz，1H)，2.31(t，J＝5.9Hz， 2H)，1.70(m，4H)，1.37(s，6H)，1.30(m，6H)。FAB-MS：理论值(C21H24FNO) 325，实验值326(M＋H)。mp94-96℃。Rf＝0.7(50％CH2Cl2/己 烷)。 步骤B：2-异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氟苯基)-5，6， 7，8-四氢-8，8-二甲基喹啉

在-78℃下向步骤A中得到的中间体(508mg，1.56mmol)的THF (20ml)溶液中滴加溴化甲基镁(0.57ml，3.0M/乙醚，1.1当量)。2 小时后加入饱和氯化铵(30ml)使反应停止，用100ml二氯甲烷稀释。 滤出固体，母液用水(1×50ml)、盐水(1×50ml)洗，用MgSO4 干燥，过滤，浓缩后得到白色固体。快速层析(50％二氯甲烷/己烷) 得到白色固体(205mg，0.6mmol，39％)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.13(m，3H)，7.01(m，1H)，4.73，4.71 (dq，J＝3.7，6.6Hz，1H)，3.74(septet，J＝6.6Hz，1H)，2.13(q，J＝4.4Hz，2H)，1.64 (m，3H)，1.31(m，17H)。FAB-MS：理论值(C22H27FNO)341，实验值342 (M＋H)。mp56.5-58.5℃。Rf＝0.2(50％CH2Cl2/己烷)。

实施例232 2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-(1-丁烯基) 吡啶

此标题化合物由异丁酰乙酸乙酯、4-氟苯甲醛和3-甲基-1- 苯基-2-丁酮按照实施例230中所述方法制备。1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ7.16(m，3H)，6.91(m，6H)，4.45(d，J＝5.1Hz，2H)，3.52(sept， J＝6.6Hz，1H)，2.86(sept，J＝6.6Hz，1H)，1.55(s，1H)，1.36(m，6H)，1.17(d，J＝ 6.6Hz，6H).FAB-MS：理论值(C24H26FNO)363，实验值364(M＋H)。mp 115-117℃。Rf＝0.3(60％CH2Cl2/己烷)。

实施例233 2，6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氟苯基)-5-苯基 吡啶

此标题化合物根据实施例231中所述步骤制备。

                        1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.14(m，3H)，6.88(m，6 H)，4.80(dq，J＝7.0，3.7Hz，1H)，3.84(sept.，J＝6.6 Hz，1 H)，2.79(sept.，J＝6.6Hz，1 H)，1.66(d，J＝3.7Hz，1H)，1.48(d，J＝7.0Hz，3H)，1.39(m，6H).FAB-MS： 理论值(C25H28FNO)377，实验值378(M＋H)。mp 155-157℃。Rf＝0.4 (60％CH2Cl2/己烷)。

实施例234 2-异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-5H 环戊二烯并[b]吡啶

此标题化合物由异丁酰乙酸乙酯、4-氟苯甲醛和2，2-二甲基环 戊酮按照实施例230中所述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.29(m，2H)，7.14(m，2H)，4.49(d，J＝5.2Hz，2H)，3.46(sept，J＝6.6Hz，l H)，2.56(t，J＝7.0Hz，2H)，1.90(t，J＝7.0Hz，2H)，1.34(m，13H)。 FAB-MS：理论值(C20H24FNO)313，实验值314(M＋H)。mp141-143 ℃。Rf＝0.1(60％CH2Cl2/己烷)。

实施例235 2-异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基 -5H-环戊二烯并[b]吡啶

此标题化合物根据实施例231中所述步骤制备。

          1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.15(m，4H)，4.95(dq，J＝6.6，3.7Hz， 1H)，3.77(sept.，J＝6.6Hz，1H)，2.44(m，2H)，1.88(t，J＝7.4Hz，2H)，1.62(d，J＝3.7 Hz，1H)1.48(d，J＝7.0Hz，3H)，1.32(m，12H)FAB-MS：理论值 (C21H26FNO)327，实验值328(M＋H)。mp90-92℃。Rf＝0.1(60％CH2Cl2/ 己烷)。

实施例236 2-异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5，6-二氢-6，6，8 -三甲基喹啉

此标题化合物由异丁酰乙酸乙酯、4-氟苯甲醛和2，4，4-三甲基 -2-环己烯-1-酮按照实施例230中所述步骤制备。

                                 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.16(m，4H)， 5.81(s，1H)，4.41(d，J＝5.2Hz，2H)，3.45(sept.，J＝6.6Hz，1H)，2.29(s，2H)，2.16(s， 3H)，1.58(s，1H)，1.35(d，J＝6.6Hz，6H)，0.95(s，6H).FAB-MS：理论值 (C22H26FNO)339，实验值340(M＋H)。mp112-114℃。Rf＝0.2(60 ％CH2Cl2/己烷)。

实施例237 2-异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氟苯基)-5，6-二氢- 6，6，8-三甲基喹啉

此标题化合物根据实施例231中所述步骤制备。

           1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.14(m，3H)，7.00(m，1H)，5.78(s，1 H)，4.77(dq，J＝6.6，3.7Hz，1H)，3.76(sept.，J＝6.6Hz，1H)，2.18(s，2H)，2.14(s，3 H)，1.61(d，J＝3.7Hz，1H)，1.43(d，J＝6.6Hz，3H)，1.33(m，6H)，0.91(s，6H). FAB-MS：理论值(C23H28FNO)353，实验值354(M＋H)。mp117-119 ℃。Rf＝0.3(60％CH2Cl2/己烷)。

实施例238 2，6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氟-2-羟基苯基) -5-丙基吡啶 步骤A：2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-〔(2-苄氧基-4-氟) 苯基〕-5-丙-1-烯基)吡啶

由实施例166步骤B中得到的中间体按照实施例160步骤A-D中 所述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.20- 1.34(m，12H)，1.56-1.59(m，3H)，1.68-1.74(m，1H)，3.13-3.50(m，2H)，4.23-4.42(m， 2H)，4.87-5.05(m，2H)，5.25-5.56(m，1H)，5.23-6.03(m，1H)，6.69-6.77(m，2H)，6.95- 7.08(m，3H)，7.22-7.27(m，3H)。FAB-MS：理论值(C28H32NO2F)433； 实验值434(M＋1)。Rf＝0.30(10％乙酸乙酯/己烷)。 步骤B：2，6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氟-2- 羟基苯基)-5-丙基吡啶

此标题化合物由步骤A中得到的中间体按照实施例164步骤A-C 中所述方法制得，为两种可分离的非对映异构体形式。此非对映异构体 用径向带状层析法分离，使用100％己烷至20％乙醚/己烷的梯度洗脱 液。

非对映体1：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.75(t，J＝7.2Hz，3H)，1.27- 1.40(m，17H)，1.66(br s，1H)，2.02-2.12(m，1H)，2.20-2.31(m，1H)，3.21(sept，J＝6.6 Hz，1H)，3.60(sept，J＝6.6Hz，1H)，4.94(m，1H)，5.03(br s，1H)，6.70-6.76(m，2H)， 6.94-7.00(m，1H)；FAB-MS：理论值(C22H30NO2F)359；实验值360(M＋1)。 Rf＝0.29(20％乙酸乙酯/己烷)。mp152-153℃。

非对映体1拆解成其组分对映体如下。使用装有手性HPLC柱的 Waters Prep LC 2000 HPLC系统(BRB-9668A；6×50cm ID)。 该系统用含1％(1％乙酸，99％乙醇)和99％己烷的流动相在150ml/ 分的流速下平衡。将样品溶于氯仿(50mg/ml)中，取一份5ml液样以 40分间隔注入。在280nm下监测流出液，分别收集在(17-23分， 100％ee)和(23-32分，98％ee)的两个组分(相应于两种对映 体)。

非对映体2：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.75(t，J＝7.2Hz，3H)，1.26- 1.31(m，14H)，1.38(d，J＝6.9Hz，3H)，1.84-1.87(m，1H)，2.05-2.14(m，1H)，2.24-2.34 (m，1H)，3.20(septet，J＝6.6Hz，1H)，3.72(septet，J＝6.6，1H)，4.58-4.65(m，1H)，5.06 (br s，1H)，6 67-6.74(m，2H)，6.85-6.90(m，1H)；FAB-MS：理论值 (C22H30NO2F)359；实验值360(M＋1)。Rf＝0.19(20％乙醚/己 烷)。mp157-159℃。

实施例239 2，6-二异丙基-3-(1-羟甲基)-4-(4-氟-2-羟苯基)- 5-丙基吡啶

此标题化合物由2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-〔(2-苄氧 基-4-氟)苯基〕-5-(丙-1-烯基)吡啶(实施例238，步骤A)按照 实施例161步骤A中所述方法制备(熔点138-141℃)。1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ0.76(t，J＝7.2Hz，3H)，1.24-1.35(m，14H)，1.82(br s，1H)，2.12-2.22(m， 1H)，2.27-2.37(m，1H)，3.24(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.39(sept，J＝6.6Hz，1H)，4.29(d，J ＝11.4Hz，1H)，4.52(d，J＝10.8Hz，1H)，5.72(br s，1H)，7.70-6.77(m，2H)，6.94-7.00 (m，1H)；FAB-MS：理论值(C21H28NO2F)345；实验值346(M＋1)。Rf＝ 0.30(10％乙酸乙酯/己烷)。

此外消旋物拆解成其组分对映体如下。一台Waters Prep LC 2000 HPLC系统装有手性HPLC柱(BRB-9668 A；6×50cm ID)。 该系统与含1％(1％乙酸，99％乙醇)和99％己烷的流动相在100ml/ 分的流速下平衡。将样品溶于流动相中(5mg/ml)，以30分钟的间隔 注入一份3ml液样。在280nm处监测流出液，分别收集在(24-36分， 100％ee)和(26-30分，95.5％ee)的两个级分(对应于两种对映 体)。

实施例240 2，6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氟-2-羟苯基)- 5-乙基吡啶 步骤A：2，6-二异丙基-3-羟甲基-4-〔(2-苄氧基-4-氟) 苯基〕-5-乙烯基)吡啶

由实施例166步骤B中得到的中间体按照实施例160步骤A-D中 所述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.25- 1.33(m，12H)，1.66-1.70(m，1H)，3.34-3.50(m，2H)，4.28-4.41(m，2H)，4.89-5.18(m， 4H)，6.29-6.39(m，1H)，6.67-6.78(m，2H)，7.23-7.25(m，3H).FAB-MS：理论值 (C27H30NO2F)419；实验值420(M＋1)。Rf＝0.29(10％乙酸乙酯/己 烷)。 步骤B：2，6-二异丙基-3-甲醛-4-〔(2-苄氧基-4-氟) 苯基〕-5-乙烯基)吡啶

由步骤A中得到的中间体按照实施例164步骤A中所述方法制备。

                        1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.25-1.33(m，12H)，3.24 (sept，1H，J＝6.6Hz)，3.89(sept，1H，J＝6.6Hz)，4.93-5.04(m，3H)，5.23(dd，1H，J＝ 1.5，11.4Hz)，6.40(dd，1H，J＝11.4，17.7Hz)，6.70-7.04(m，2H)，6.99-7.04(m，1H)， 7.10-7.14(m，2H)，7.24-7.29(m，3H)，9.82(s，1H).FAB-MS：理论值(C27H28NO2F) 417；实验值418(M＋1)。Rf＝0.68(10％乙酸乙酯/己烷)。 步骤C：2，6-二异丙基-3-(2-羟乙基)-4-〔(2-羟基-4 -氟)苯基〕-5-乙基)吡啶

在氩气氛下向装有温度计的经烘箱干燥的250ml圆底烧瓶中加入碘 化酮(I)(3.21g，16.9mmol)和甲苯(40ml)。将该浆体冷却至内温 为0℃。以保持反应温度低于5℃的速度加入甲基锂(1.4M乙醚溶液， 25ml，0.03314mol)。然后将反应混合物在0℃下搅拌50分钟。搅拌完 毕后用注射器以保持反应温度低于5℃的速度加入步骤B的中间体 (1.33g，3.19mmol)在10ml甲苯中的溶液。注射器用另外4ml甲苯冲 洗，该冲洗液以保持反应温度低于5℃的速度加到反应混合物中。将反 应混合物在0℃下搅拌35分钟，然后加入饱和氯化铵溶液(20ml)使 反应停止，在25℃下搅拌36小时。将反应混合物倒入分液漏斗中，用 乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有机层浓缩后得到粗制的中间体 (1.4g，黄色油状物，9∶1非对映异构体)。将粗制的中间体在氩气下 溶于乙醇(30ml)和四氢呋喃(10ml)的混合物中，加入10％钯/碳 (140mg)，然后在氢气氛下搅拌14小时。在用氩气吹洗体系后，经硅 藻土滤层滤除催化剂。除去溶剂，残余物用快速层析法(12-15％乙 酸乙酯/己烷)纯化，得到1.0g标题化合物，为两种可分离的非对映异构 体。

非对映异构体1：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.91(t，J＝7.4Hz，3H)，1.28- 1.40(m，15H)，1.70(d，J＝3.9Hz，1H)，2.12-2.24(m，1H)，2.29-2.41(m，1H)，3.24 (sept，J＝6.6Hz，1H)，3.61(sept，J＝6.6Hz，1H)，4.89-5.00(m，1H)，5.10(br s，1H)， 6.70-6.76(m，2H)；6 96-7.01(m，1H)；FAB-MS：理论值(C21H28NO2F)345； 实验值346(M＋1)。Rf＝0.43(30％乙醚/己烷)。mp190-191℃。

非对映异构体1拆解成其组分对映体如下。一台Waters Prep LC 2000 HPLC系统装有手性HPLC柱(BRB-9668 A；6×50cm ID)。 该系统与含有1％(1％乙酸，99％乙醇)和99％己烷的流动相在 100ml/分的流速下平衡。将1g样品溶于40ml CH2Cl2、1ml乙醇和10ml 流动相中。注入该混合物，在280nm监测流出物，分别收集在(27- 29分，99.8％ee)和(37-57分，99.4％ee)的流出物。级分1(27 29分)：[a]25D＋4.7°(c＝0.54，CH2Cl2)。

非对映异构体1：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.89(t，J＝7.5Hz，3H)，1.26- 1.38(m，15H)，1.92(d，J＝3Hz，1H)，2.12-2.25(m，1H)，2.31-2.43(m，1H)，3.23 (septet，J＝6.6Hz，1H)，3.72(septet，J＝6.6，1H)，4.56-4.63(m，1H)，5.14(br s，1H)， 6.68-6.74(m，2H)；6.85-6.91(m，1H)；FAB-MS：理论值(C21H28NO2F)345； 实验值346(M+1)。Rf＝0.27(30％乙醚/己烷)。mp201-202℃。

实施例241 3，5-二异丙基-2-羟甲基-6-丙基-4′-氟-2′-羟基1，1′-联 苯 步骤A：4，6-二乙基-2-羟基-1，3-苯二羧酸二甲酯

将1，3-丙酮二羧酸二甲酯(200g，1.15mol)、3，5-二庚二酮 (140g，1.09mol)和甲醇钠(70g，1.25mol)在1.5升甲醇中的混合物 回流过夜。用旋转蒸发仪除去甲醇，形成的橙色淤渣分配在乙醚(1升) 和10％盐酸(1升)之中。分离出的水层用乙醚(2×0.5升)萃取。 合并的有机相用饱和NaCl水溶液(0.1升)洗，用硫酸钠干燥，经硅胶 滤层(40mm×100mm)过滤，减压浓缩。粗制的油状物在0.25托下 真空蒸馏，得到半透明的黄色油状的纯净产物(bp：125-145℃， 202g，70％)：1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ1.20(t，J＝7.4Hz，6H)，2.71-2.80(m，4H)，3.95(s，6H)，6.64(s，1H)，11.67 (s，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ15.42，28.31，52.27，115.22，121.91，148.63， 159.71，169.86。EI-MS：理论值C14H18O5266；实验值266(M＋)。元素 分析理论值C14H18O5：C，63 15；H，6.81。实验值：C，63.23；H，6.92。 Rf＝0.38(9∶1已烷/乙酸乙酯)。HPLC：(C-18，A＝0.05％三氟 乙酸水溶液，B＝CH3CN；线性梯度：50％-100％B，30分；254nm， 1ml/分)：R.T.14.4分(100.0面积％)。 步骤B：4，6-二乙基-2-甲氧基-1，3-苯二羧酸二甲酯

将步骤A中得到的粗制中间体(241.6g，0.91mol)、碳酸钾(204g， 1.48mol)和硫酸二甲酯(129ml，1.37mol)在丙酮(1L)中的混合物 激烈搅拌过夜。回流6小时后，将反应混合物冷却到室温，再加硫酸二 甲酯(43ml，0.46mol)，继续回流过夜。将混合物经硅藻土滤层过滤， 用乙醚(1L)洗硅藻土滤层，合并的滤液减压浓缩。形成的粗制油经 真空蒸馏纯化，得到半透明的黄色油状纯产物(bp：180-189℃， 178.1g，58％(2步))：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.16-1.25(m，6H)， 2.55-2.66(m，4H)，3.81(s，3H)，3.91(s，6H)，6.89(s，1H)。Rf＝0.34(9∶ 1己烷∶乙酸乙酯)。 步骤C：4，6-二异丙基-2-甲氧基-1，3-苯二羧酸二甲酯

在-78℃和氩气氛下向二异丙基胺(26.7ml，0.20mol)在无水四氢 呋喃(0.2升)中的溶液里缓慢加入正丁基锂(2 47M己烷溶液，85.0ml， 0.20mol)。反应物搅拌15分钟后，在45分钟内向此LDA溶液中加入步 骤B的中间体(58.0g，0.16mol)在无水四氢呋喃(0.2升)中的溶液。 继续搅拌80分钟，同时保持内部温度为-76℃。用注射器向反应混合 物中加入纯的碘代乙烷(13.2ml，0.21mol)，开始时加入2/3，令反应 物搅拌30分钟后再加入最后的1/3，随后再搅拌30分钟。按上述方法 制备第二批LDA(0.2mol)在无水四氢呋喃(0.2L)中的溶液，在45 分钟内利用导管转移到上述反应混合物中。在-76℃下继续搅拌80分 钟，然后按照上述的加入顺序向反应混合物中加入第二份纯的碘代乙烷 (13.2ml，0.21mol)。撤除冷却浴，加入饱和氯化铵水溶液(0.4L)使 反应停止。该混合物用乙醚(3×0.4L)萃取，合并的有机相用硫酸镁 干燥，经短硅胶柱过滤，减压浓缩，得到灰白色固体的纯净产物(60.2g， 98％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.24(d，J＝6.6Hz，12H)，2.84-2.96(m，2H)， 3.82(s，3H)，3.92(s，6H)，7.04(s，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ23.72，31.36， 52.30，63.56，117.95，125.66，148.68，153.76，168.36。FAB-MS：理论值 C17H24O5：308；实验值309((M＋H)+)。元素分析理论值C17H24O5：C， 66.21；H，7.84。实验值C，66.22；H，7.94。Rf＝0.3(9∶1己烷∶乙酸 乙酯)。HPLC：(C-18，A＝0.05％三氟乙酸水溶液，B＝CH3CN；线 性梯度：50％-100％B，30分钟；254nm，1ml/分)：R.T.16.2min (97.6面积％)。熔点70.5-71.5℃。 步骤D：4，6-二异丙基-2-甲氧基-1，3-苯二羧酸二异丙酯

将异丙醇(50ml)小心地加到装有氢化钠(95％，0.33g， 13.8mmol)的烧瓶中。加入步骤C中得到的中间体(8.5g，27.6mmol) 的异丙醇(100ml)溶液，形成的混合物回流过夜。加入补充的氢化钠 (95％，0.33g，13.8mmol)和异丙醇(50ml)以促使反应完全。继续回 流5小时，然后将反应混合物冷却到环境温度，用1.0％盐酸(60ml) 使反应停止。减压除去异丙醇，残余的水层用乙醚(2×150ml)萃取。 合并的乙醚萃取液用硫酸镁干燥，减压浓缩，在硅胶(300g)上层析， 用二氯甲烷∶己烷(1∶1)作为洗脱剂，得到无色晶状固体的纯净产物 (8.5g，85％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.25(d，J＝7.0 Hz，12H)，1.37(d，J＝6.3Hz，12H)，2.90-2.98(m，2H)，3.85(s，3H)，5.30(septet，J＝6.3 Hz，2H)，7.02(s，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ21.77，23.74，31.12，63.59，68.92， 117.78，126.44，148.08，153.20，167.40。FAB-MS：理论值C21H32O5364； 实验值365((M＋H)＋)。元素分析理论值C21H32O5：C，69.20；H，8.85。 实验值C，69.23；H，8.86。Rf＝0 42(9∶1己烷∶乙酸乙酯)。HPLC： (C-18，A＝0.05％三氟乙酸水溶液，B＝CH3CN；线性梯度：30分钟 内50％-100％B；254nm，1ml/分)：R.T.24.4分(96.6面积％)。 熔点68.0-69.0℃。 步骤E：3，5-二异丙基-2′-苄氧基-4′-氟1，1′-联苯基-2，6 -二羧酸二异丙酯

将装有刚切细的镁屑(2.88g，120mmol)和晶体碘的干燥烧瓶加 热，直到形成深紫色的碘气氛。将烧瓶冷却到环境温度，在40分钟内以 足以保持回流的速度分几批加入2-溴-5-氟苯基苄醚(33.8g， 120mmol，实施例166，步骤A)在无水四氢呋喃(60ml)中的溶液。 继续回流45分钟，然后将反应混合物冷却至室温。用注射器将此Grignard 试剂的溶液转移到装有步骤D中间体(11.0g，30.2mmol)在无水苯 (66ml)中的溶液。将反应混合物回流1小时，用10％盐酸(300ml) 使反应停止，用乙醚(3×300ml)萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥， 减压浓缩，得到褐色油状物，将其在硅胶(80mm×19.5″)上进行快速 柱层析，使用二氯甲烷∶己烷阶式梯度洗脱(1∶3、1∶2、1∶1，各4 升)。将含产物的级分合并后浓缩，得到产物的不可分离的混合物和未 鉴定的一种副产物，其比例约为1∶1，为浅黄色胶状物(5.3g，物料平 衡的33％)。此物质未充分鉴定，不经进一步纯化直接使用。 步骤F：3，5-二异丙基-6-羟甲基-2′-苄氧基-4′-氟-1，1′- 联苯基-2-羧酸异丙酯

将步骤E的中间体(5.83g，10.9mmol)和Red-Al(3.3ml， 10.9mmol)在无水四氢呋喃(100ml)中的混合物回流2.5小时。补充 加入Red-Al(每份3.3ml)并保持回流，直到低Rf斑点消失(21小时， 总计8当量Red-Al，即，前一步的副产物比所要的二酯反应更快)。 将反应混合物冷却到0℃，小心地加水(14ml)使反应停止并激烈搅拌 2小时。将沉淀出的固体经滤纸抽气过滤除掉，收集的固体用乙酸乙酯洗 (3×100ml)，再过滤。合并的滤液用水和饱和NaCl水溶液的1∶1 混合物(100ml)洗，随后用水(75ml)和饱和NaCl水溶液(50ml) 洗。分离出有机相，用硫酸钠干燥，减压浓缩。用己烷/乙酸乙酯(19∶1) 作洗脱剂在硅胶(80mm×6″)上快速柱层析纯化，得到纯的3，5-二 异丙基-2′-苄氧基-4′-氟-1，1′-联苯基-2，6-二羧酸二异丙酯 (2.63g，4.92mmol)。将其与Red-Al(2.95ml，9.84mmol)在无水四 氢呋喃(45ml)中于上述反应条件下再反应。补加Red-Al(每份 2.97ml)，继续回流，直到反应完全(30小时，总计12当量Red-Al)。 如前所述进行处理，粗产物在硅胶(40mm×7″)上用己烷∶乙酸乙酯 (19∶1)作为洗脱剂进行快速柱层析，得到半透明无色油状的所要产 物(1.25g，55％)。

           1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.91(d，J＝6.6Hz，3H)，1.09(d，J＝6.3 Hz，3H)，1.20-1.33(m，9H)，1.35(d，J＝7.0Hz，3H)，1.91-2.00(br s，1H)，2.94-3.07(m， 1H)，3.37-3.50(m，1H)，4.24-4.46(m，2H)，4.84-5.06(m，3H)，6.73-6.87(m，2H)，7.01- 7.08(m，2H)，7.14-7.29(m，4H)，7.39(s，1H)。FAB-MS：理论值 C30H35O4F：478；实验值479((M＋H)+)。Rf＝0.23(9∶1己烷∶乙酸乙 酯)。 步骤G：3,5-二异丙基-6-甲酰基-2′-苄氧基-4′-氟-1,1′- 联苯基-2-羧酸异丙酯

将步骤F的中间体(0.73g，1.52mmol)、硅藻土(1.46g)和氯铬 酸吡啶鎓(0.61g，2.84mmol)在无水二氯甲烷(30ml)中的冰冷(0 ℃)混合物搅拌5小时，其间温热至室温。将混合物用乙酸乙酯(30ml) 和己烷(60ml)稀释，经短硅胶柱过滤(30mm×3″)。继续用乙酸 乙酯∶己烷(1∶1混合物，2×120ml)洗脱。合并的滤液减压浓缩， 得到无色透明油状的产物(0.72g，99％)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.90(d，J＝6.3Hz，3H)，1.07(d，J＝6.3Hz， 3H)，1.23-1.36(m，12H)，2.99-3.10(m，1H)，3.92-4.02(m，1H)，4.85-5.06(m，3H)，6.65- 6.76(m，2H)，7.15-7.30(m，6H)，7.46(s，1H)，9.84(s，1H)。FAB-MS：理 论值C30H33O4F：476；实验值477((M＋H)+)。Rf＝0.47(9∶1己烷∶乙 酸乙酯)。 步骤H：3,5-二异丙基-6-(丙-1-烯基)-2′-苄氧基-4′- 氟-1,1′-联苯基-2-羧酸异丙酯

在冷却到-70℃的(乙基)三苯基溴化鏻(0.88g，2.37mmol)在 无水四氢呋喃(6ml)中的悬浮液里逐滴加入正丁基锂(2.47M己烷溶 液，1.04ml，2.56mmol)。将混合物立即温热到0℃，在0℃下搅拌90 分钟，再冷却到-70℃。在几分钟内向此内鎓盐溶液中加入步骤G中间 体(0.94g，1.97mmol)的无水四氢呋喃(6ml)溶液，并将反应混合物 再温热至0℃，搅拌1小时。加3ml水使反应停止，用25ml乙酸乙酯稀 释。有机相用饱和氯化钠水溶液(2×15ml)洗。合并的水相用10ml 乙酸乙酯反萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。得到的粗制 固体在硅胶(30mm×6″)上用己烷/乙酸乙酯(19∶1)作为洗脱剂进 行快速柱层析。将纯净的级分合并，减压浓缩，得到浅黄色油状的所要产 物(0.81g，84％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.84-0.92(m，3H)，1.02-1.59(m，18H)，2.96-3.31(m，2H)，4.82-4.97(m，1H)，4.98(s， 2H)，5.19-5.52(m，1H)，6.07-6.19(m，1H)，6.57-6.69(m，2H)，7.05-7.31(m，7H).FAB- MS：理论值C32H37O3F：488；实验值489(M＋H)+。Rf＝0.58(9∶1己 烷∶乙酸乙酯)。 步骤I：3,5-二异丙基-2-羟甲基-6-(丙-1-烯基)-2′- 苄氧基-4′-氟-1,1′-联苯

在反应烧瓶中装入氢化铝锂(95％，0.14g，3.3mmol)在无水四氢 呋喃(5ml)中的悬浮液并加热回流。用注射器向回流的悬浮液中逐滴 加入步骤H(0.80g，1.64mmol)在无水四氢呋喃(10ml)中的溶液。 将反应混合物保持回流23小时，冷却至环境温度并逐滴加入饱和硫酸钠 水溶液以停止反应，直到不再放出气体。随后用乙酸乙酯(15ml)稀 释该混合物，搅拌几分钟并经过硅藻土滤层过滤。用另外的乙酸乙酯仔 细地洗该滤层。将合并的滤液减压浓缩，在硅胶(30mm×3″)上进行 快速柱层析，得到透明油状的纯净产物(0.53g，75％)。1H ，NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.05-1.46(m，15H)，1.68-1.78(brs，1H)，3.07-3.49(m，2H)， 4.27-4.47(m，2H)，4.85-5.05(m，2H)，5.25-5.52(m，1H)，5.92-6.08(m，1H)，6.68-6.76 (m，2H)，6.98-7.13(m，3H)，7.18-7.29(m，3H)，7.35(s，1H)。FAB-MS： 理论值C29H33O2F：432；实验值432(M)+。Rf＝0.29(9∶1己烷∶乙 酸乙酯)。 步骤J：3,5-二异丙基-2-羟甲基-6-丙基-4′-氟-2′-羟基 -1,1′-联苯

将步骤I的中间体(0.53g，1.23mmol)和10％Pd/C(53mg)在甲 醇(12ml)中的混合物于1大气压氢气下搅拌18小时。随后反应混合 物经硅藻土滤层过滤并有甲醇(100ml)充分洗涤。合并的滤液减压浓 缩并用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱剂在硅胶(20mm×4″)上进 行快速柱层析。以这种方式，得到透明油状的纯产物，它缓慢固化形成 白色固体标题化合物(0.37g，87％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.76 (t，J＝7.4Hz，3H)，1.16-1.36(m，15H)，2.11-2.42(m，2H)，3.12-3.25(m，1H)，3.30-3.43 (m，1H)，4.29-4.47(m，2H)，6.69-6.80(m，2H)，7.00-7.07(m,1H)，7.36(s，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ14.65,24.29,24.34,24.50,24.58,29.21,32.18,59.61,103.6 (d，J＝24.4Hz)，107.6(d，J＝22.0Hz)，123.50,123.67(d，J＝2.4Hz),131.21(d，J＝9.8Hz)， 134.07,134.66,137.42,146.30,148.12,154.26(d，J＝12.2 Hz),163.01(d，J＝244.2Hz). FAB-MS：理论值C22H29O2F 344；实验值344(M)+。元素分析理论值 C22H29O2F：C，76.71；H，8.49。实验值：C，76.66；H，8.34。Rf＝0.41 (4∶1己烷∶乙酸乙酯)。HPLC：(C-18，A＝0.05％三氟乙酸 水溶液，B＝CH3CN；线性梯度：50％-100％B，30分；254nm， 1ml/min)：R.T.17.1min(97.5面积％)。mp127.5-129.0℃。

实施例242 3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-丙基-4′-氟-2′-羟基 1,1′-联苯 步骤A：3.5-二异丙基-2-羟甲基-6-丙基-4′-氟-2′-苄氧 基-1,1′-联苯

将实施例241中制备的外消旋化合物(293mg，851μmol)、苄基溴 (100μl，925μmol)和碳酸钾(303mg，2.19mmol)在丙酮(29ml) 中的混合物加热回流3小时。混合物用饱和氯化铵水溶液(50ml)稀释， 并用乙醚(3×50ml)萃取。硅胶层析(90∶10己烷/乙酸乙酯)得到 无色油状物(0.369g，100％)。 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.34(s，1H)，7.23(m， 3H)，7.12(m，1H)，7.03(m，2H)，6.84-6.75(m，2H)，5.04(d，12.1Hz，1H)，4.94(d，12.1 Hz，1H)，4.38(dd，11.4Hz，8.5Hz，1H)，4.25(dd，11.4 Hz，3.3 Hz，1H)，3.39(sept，6.9 Hz，1H)，3.18(sept，6.9Hz，1H)，2.30-2.40(m，1H)，2.09-2.20(m，1H)，1.65(dd，8.5 Hz，3.3Hz，1H)，1.26-1.34(m，14H)，0.72(t，7.4Hz，3H). 步骤B：3,5-二异丙基-2-甲酰基-6-丙基-4′-氟-2′-苄氧 基-1,1′-联苯

由步骤A中得到的中间体按照实施例218步骤A中所述方法制备。 硅胶层析(95∶5己烷/乙酸乙酯)得到无色晶体(0.323g，88％)。 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.74(s，1H)，7.41(s，1H)，7.22-7.28(m， 3H)，7.06-7.13(m，3H)，6.72-6.80(m，2H)，5.00(s，2H)，3.91(sept，6.8Hz， 1H)，3.23(sept，6.7Hz，1H)，2.37-2.46(m，1H)，2.17-2.27(m，1H)，1.20- 1.36(m，14H)，0.73(t，7.4Hz，3H)。FAB-MS：理论值C29H33FO2432，实 验值433(M＋H)。 步骤C：3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-丙基-4′-氟 2′-苄氧基-1,1′-联苯

在5分钟内向CuI(715mg，3.75mmol，用THF萃取纯化)的甲苯 (10.8ml)悬浮液(冰浴冷却)中逐滴加入甲基锂(2.7ml 1.4M乙醚 溶液，3.78mmol)，以便使混合物的内部温度≤3℃。先形成黄橙色的 悬浮液，然后变为无色溶液。25分钟后混合物再次成为黄橙色悬浮液。 在4分钟内逐滴加入步骤B中得到的中间体(306mg，707μmol)的甲苯 (1ml)溶液，使混合物内部温度≤2℃。30分钟后加入1/3饱和的 NH4OH水溶液(40ml)。再过60分钟后，将混合物用饱和NH4Cl水溶 液(40ml)稀释，用乙醚(3×40ml)萃取。硅胶层析(83∶17己烷 /乙酸乙酯)得到无色固体(0.290g，91％)。该产物经HPLC检验，是 比例为93∶7的非对映异构体混合物。1H NMR(CDCl3，300Hz，只有 与主要非对映体相应的峰可见)：δ 7.35(s，1H)，7.22-7.24(m，3H)，7.11(dd，8.1Hz，7.0Hz，1H)，7.04(m，2H)，6.70-6.78 (m，2H)，4.99(d，2.6Hz，2H)，4.83(qd，Jq＝6.8Hz，Jd＝2.8Hz，1H)，3.84(sept，6.8Hz， 1H)，3.14(sept，6.9Hz，1H)，2.29(m，1H)，2.07(m，1H)，1.74(d，2.9Hz，1H)，1.25-1.35 (m，17H)，0.70(t，7.4Hz，3H)。EI-MS：理论值C30H37FO2 448，实验值 448(M+)。 步骤D：3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-丙基-4′-氟- 2′-羟基-1,1′-联苯

此标题化合物由步骤C中得到的中间体按照实施例1步骤H中所述 方法制备。硅胶层析(83∶17己烷/乙酸乙酯)得到两种无色固体(0.229g， 99％)。

非对映异构体1以无色晶体形式得到(0.214g，92％)。 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.37(s，1H)，7.03(m，1H)，6.72(m，2H)，4.80-4.89(m， 2H)，3.79(sept，6.8Hz，1H)，3.14(sept，6.8Hz，1H)，2.31(m，1H)，2.08(m，1H)，1.64 (d，3.3Hz，1H)，1.41(d，7.0Hz，3H)，1.26-1.31(m，14H)，0.74(t，7.4Hz，3H).FAB- MS：理论值C23H31FO2：358；实验值341(M-OH)。mp149-150℃。Rf ＝0.25(83∶17己烷/乙酸乙酯)。

非对映异构体1(212mg)拆解成其组分对映体如下：一台Waters Prep LC 4000 HPLC系统装有手性HPLC柱(BRB-9668 A；6× 50cm ID)。该系统与含1％丁醇和99％庚烷的流动相在100ml/分的流 速下平衡。将样品溶于二氯甲烷(70mg/ml)中，以40分间隔注入1份 1ml液样。在285nm处监测流动相，分别收集(19-23分，100％ee) 和(30-37分，≥98％ee)处的两种级分(对应于两种对映体)。

对映体1以无色固体形式得到(78mg)。1H NMR(CDCl3， 300MHz)：δ7.37(s，1H)，7.02(m，1H)，6.71(m，2H)，4.77-4.89(m，2H)，3.77(m，1H)， 3.14(sept，6.8Hz，1H)，2.31(m，1H)，2.08(m，1H)，1.63(d，2.9Hz，1H)，1.41(d，6.6 Hz，3H)，1.26-1.31(m，14H)，0.74(t，7.2Hz，3H)。FAB-MS：理论值 C23H31FO2 358，实验值341(M-OH)。

对映体2以无色固体形式得到(74mg)。1H NMR(CDCl3， 300MHz)：δ7.38(s，1H)，7.03(m，1H)，6.72(m，2H)，4.80-4.90(m，2H)，3.79(sePt，6.6 Hz，1H)，3.14(sept，6.7Hz，1H)，2.30(m，1H)，2.07(m，1H)，1.63(d，3.3Hz，1H)，1.41 (d，6.6Hz，3H)，1.26-1.31(m，14H)，0.74(t，7.2Hz，3H)。FAB-MS：理论 值C23H31FO2 358，实验值341(M-OH)。

非对映异构体2以无色晶体形式得到(15.3mg，7％)。 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.37(s，1H)，6.92(m，1H)，6.70(m，2H)，5.1(brs，1H)， 4.64(q，6.7Hz，1H)，3.85(sept，6.7Hz，1H)，3.14(sept，6.8 Hz，1H)，2.32(m，1H)，2.09 (m，1H)，1.8(brs，1H)，1.37(d，6.6Hz，3H)，1.24-1.30(m，14H)，0.74(t，7.2Hz，3H). FAB-MS：理论值C23H31FO2 358，实验值341(M-OH)。mp179-180℃。

实施例243 (+)-3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-戊基-4′-氟-1, 1′-联苯 步骤A：3,5-二异丙基-2-(1-氧代乙基)-6-戊基-4′-氟 -1,1′- 联苯

将3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-戊基-4′-氟-1,1′ -联苯(实施例192,13.7g，37.1mmol)、硅藻土(26g)和氯铬酸吡 啶鎓(14.9g，69.3mmol)在二氯甲烷(750ml)中的混合物搅拌45分 钟。该混合物用乙酸乙酯(750ml)和己烷(1.5L)稀释，经上面盖有 硅藻土(100mm×0.5″)的短硅胶柱(100mm×2″)过滤。用乙酸乙 酯∶己烷(1∶1混合物，3L×2)洗脱。合并的滤液减压浓缩，得到 白色固体所要的产物(13.5g，99％)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.75-0.80(m，3H)，1.06- 1.31(m，18H)，1.95(s，3H)，2.33-2.39(m，2H)，2.78(septet，J＝7.0Hz，1H)，3.18 (septet，J＝7.0Hz，1H)，7.03-7.09(m，2H)，7.17-7.22(m，2H)7.26(s，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ13.75,22.02,24.32,24.37,28.99,29.10,29.28,30.60,31.04, 32.06,33.03,114.85(d，J＝20.8Hz，2C)，122.06,132.03(d，J＝7.3Hz，2C)，135.52(d，J ＝2.4Hz，1C)135.58,135.76,140.13,140.85,147.66 161.99(d，J＝246.6Hz，1C)， 208.23。EI-MS：理论值C25H33OF 368；实验值368(M+)。元素分析理 论值C25H33OF：C，80.86；H，8.96。实验值：C，81.04；H，9.06。Rf＝ 0.65(9∶1己烷/乙酸乙酯)。HPLC：(C-18，A＝0.05％三氟乙 酸水溶液，B＝CH3CN；线性梯度：30分钟内75％-100％B； 254nm，1ml/分)：R.T.22.7分(94.0面积％)。熔点123.0-124.5 ℃。 步骤B：(+)-3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-戊基-4′ -氟-1,1′-联苯

在0℃和氩气下向(1S，2R)-(+)-N-甲基麻黄碱(13.9g， 77.3mmol)在乙醚(225ml)中的混合物中缓慢地加入氢化铝锂(1M 乙醚溶液，77.3ml，77.3mmol)。将混合物保持回流1小时。然后冷却 到-75℃。然后向反应混合物中加入步骤A的中间体(13.5g，36.7mmol) 的乙醚(500ml，50ml冲洗)溶液，其加入方式应使内部温度不高于-68 ℃。将反应混合物在-75℃下搅拌3小时，温热至环境温度过夜。将反 应混合物冷却到0℃，加入500ml水使反应停止，用乙醚(750ml)稀 释。分离出水相并用乙醚(200ml)反萃取。合并的有机相用水(2× 500ml)、10％盐酸水溶液(500ml)和饱和氯化钠水溶液(2× 500ml)洗，用硫酸钠干燥，经硅胶滤层(80mm×1.25″)过滤并减压 浓缩。形成的固体自乙醇∶水(2∶1)中重结晶，真空干燥并加热几分 钟，得到标题化合物，为白色细粉(11.08g，82％)。1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ0.75-0.80(m，3H)，1.02-1.31(m，19H)，1.40(d，J＝6.6Hz，3H)，2.17-2.22 (m，2H)，3.08-3.18(m，1H)，3.83-3.92(m，1H)，4.66-4.73(m，1H)，7.05-7.23(m， 4H)，7.32(s，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ13.88,22.02,23.38,24.23,24.56, 24.63,25.09,28.68,28.96,29.92,31.04,32.23,68.91,114.80(d，J＝20.8Hz，1C)，115.02 (d，J＝20.8Hz，1C)，124.27，130.40(d，J＝8.5Hz，1C)，131.25(d，J＝7.3Hz，1C)， 135.53,136.98,137.73(d，J＝2.4Hz，1C)，139.02,145.82(2C)，161.68(d，J＝245.4Hz， 1C)。FAB-MS：理论值C25H35OF370；实验值370(M+)。元素分析理论 值C25H35OF：C，81.03；H，9.52。实验值：C，81.15；H，9.68。Rf＝0.36 (9∶1己烷/乙酸乙酯)。HPLC：(C-18，A＝0.05％三氟乙酸水 溶液，B＝CH3CN；线性梯度：30分钟内75％-100％B；254nm， 1ml/分)：R.T.22.6分(98.3面积％)，(Daicel Chiralcel OD- H；无梯度洗脱99∶1己烷∶甲基叔丁基醚；254nm，1.5ml/分)；R.T. 6.20分(97.2面积％)，8.37分(0.36面积％)；99.5％e.e.[α]D＝ +26.9°(c＝0.00196g/ml，CH2Cl2)。熔点108.5-109.5℃。

实施例244 (+)-3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-乙基-4′-氟-1, 1′-联苯 步骤A：4,6-二乙基-2-三氟甲磺酰氧基-1,3′-苯二羧酸二甲酯

将90g(338mmol)4,6-二乙基-2-羟基-1,3-苯二羧酸二 甲酯(实施例241，步骤A)在二氯甲烷(1L)中的溶液用吡啶(109ml， 1.35mol)处理。将混合物在0℃和氩气下搅拌并逐滴加入三氟甲磺酸酐 (83ml，507mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌3小时，然后依 次用5％盐酸(1L)、水(1L)、饱和碳酸氢钠溶液(2×500ml) 洗，用MgSO4干燥。过滤并浓缩，得到深色油状物(129.7g，326mmol，96 ％)。Rf＝0.4(10％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(300MHz，CDCl3)： δ7.20(s，1H)，3.93(s，6H)，2.74(q，J＝7.4Hz，4H)，1.22(t，J＝4.8Hz， 6H)。FAB-MS：理论值(C15H27F3O7)398，实验值399(M＋H)。 步骤B：3,5-二乙基-2,6-二羧甲基-4′-氟-1,1′-联苯

向步骤A中得到的中间体(129.7g，326mmol)的二噁烷(2.5L) 溶液中加入4-氟苯基硼酸(68.4g，492mmol)、磷酸钾(145g， 683mmol)、溴化钾(58.1g，488mmol)、四(三苯膦)钯(18.8g， 16.3mmol)和水(20ml)。反应混合物在氩气下搅拌回流24小时。反 应混合物经硅藻土滤层过滤，减压浓缩。油质的残余物经硅胶滤层过滤 两次(700g，40％二氯甲烷/己烷)，得到黄色固体。自己烷中重结晶， 得到白色固体(52.6g，153mmol，47％)。mp＝98－99℃。Rf＝ 0.4(10％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.26(m，2H)， 7.17(s，1H)，7.04(m，2H)，3.49(s，6H)，2.67(q，J＝7.7Hz，4H)，1.25(t，J＝ 7.7Hz，6H)。FAB-MS：理论值(C20H21FO4)344，实验值345(M＋H)。 步骤C：3,5-二异丙基-2,6-二羧甲基-4′-氟-1,1′-联苯

在-78℃和氩气下向二异丙基胺(22.7ml，0.174mol)在无水四氢 呋喃(0.2L)的溶液中缓慢加入正丁基锂(2.5M己烷溶液，70ml， 0.174mol)。搅拌15分钟后，在15分钟内向此LDA溶液中加入步骤B 中间体(46.0g，0.133mol)的无水四氢呋喃(0.2L)溶液。继续搅拌 30分钟并保持温度为-78℃。通过注射器向反应混合物中加入纯的碘代 甲烷(11.2ml，0.180mol)；此种加料的2/3在开始时加入，将反应混 合物搅拌20分钟，然后加入剥下的1/3，再搅拌10分钟。按上述步骤 再制备第二批LDA(0.174mol)的无水四氢呋喃(0.2L)溶液，在15 分钟内用导管转移到反应混合物中。继续在-78℃下搅拌30分钟，然 后按照上述的相同顺序加入第二份纯碘甲烷(11.2ml，0.180mol)。撤除 冷却浴，加入0.4L饱和氯化铵水溶液使反应停止。混合物用乙醚(3× 0.4L)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到一油状物， 它在放置时结晶。用小份的己烷(41.7g，84％)洗该白色固体。熔点 128-130℃。Rf＝0.5(10％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ7.33(s，1H)，7.26(m，2H)，7.03(m，2H)，3.49(s，6H)，2.97(sept， J＝6.6Hz，2H)，1.29(d，J＝7.0Hz，6H)。FAB-MS：理论值(C22H25FO4) 372，实验值373(M＋H)。 步骤D：3,5-二异丙基-2-羟甲基-6-羧甲基-4′-氟-1,1′- 联苯

在0℃和氩气下，向步骤C中得到的中间体(37.3g，100mmol)的 无水四氢呋喃(350ml)溶液中通过注射器于20分钟内加入3.4M二(2 甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(Red-Al)(105ml，204mmol， 65％重量甲苯溶液)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后再次冷 却到0℃，小心地滴加水使反应停止。用倾析法使溶液与形成的固体分 离，减压蒸发溶剂。残余物经阶式梯度洗脱用快速层析法纯化(500g硅 胶)。用5％乙醚/己烷洗脱后得到9.8g(26.3mmol，28％)回收的起始物， 用40％乙醚/己烷洗脱得到所要的白色固体产物(26.8g，77.8mmol，78 ％)。mp124-126℃。Rf＝0.2(10％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ7.35(s，1H)，7.27(m，2H)，7.08(m，2H)，4.44(d，J＝5.5Hz， 2H)，3.43(m，4H)，2.92(sept，J＝6.6Hz，1H)，1.59(s，1H)，1.28(m，12H)。 FAB-MS：理论值(C21H25FO3)344，实验值345(M＋H)。 步骤E：3,5-二异丙基-2-甲醛-6-羧甲基-4′-氟-1,1′-联 苯

向步骤D中得到的中间体(26.8g，77.8mmol)的二氯甲烷 (400ml)溶液中加入硅藻土(33.6g)。在室温下搅拌该悬浮液并分 三批加入氯铬酸吡啶鎓(PCC)(33.6g，15.6mmol)。将悬浮液在室温 下搅拌2小时，然后倒入1∶1的乙醚/己烷(1L)中，经硅胶滤层过滤， 该滤层用600ml乙醚洗，将合并的洗脱液浓缩，得到胶状油(23.3g， 68.1mmol，87％)：Rf＝0.4(10％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ9.87(s，1H)，7.36(s，1H)，7.28(m，2H)，7.15(m，2H)，3.48(s， 3H)，3.89(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.10(sept，J＝6.6Hz，1H)，1.35(m，12H)； FAB-MS：理论值(C21H23FO3)342，实验值343(M＋H)。 步骤F：3,5-二异丙基-2-羧甲基-6-乙烯基-4′-氟-1,1′- 联苯

在氩气下将甲基三苯基溴化鏻(15.5g，43.4mmol)悬浮在无水THF (250ml)中并在-78℃下搅拌。逐滴加入1.6M的正丁基锂/己烷溶液 (25ml，40.2mmol)。令反应混合物温热至0℃并在此温度下搅拌1.5 小时。将形成的色彩鲜明的溶液再次冷却至-78℃，并逐滴加入步骤E 中得到的中间体(11.4g，33.3mmol)的THF(100ml)溶液。将反应混 合物在0℃下搅拌1小时，然后加入水(30ml)使反应停止。残余物分 配在乙醚(400ml)和水(400ml)之中。有机层用盐水(100ml)洗， 用MgSO4干燥并浓缩。经硅胶快速层析(5％乙醚/己烷)得到固体 (10.3g，30.3mmol，91％)(E，Z混合物)。1HNMR(300MHz，CDCl3)： δ7.31(s，1H)，7.16(m，2H)，7.02(m，2H)，6.10(dd，J＝6.3,11.4Hz，1H)，6.04(dd，J ＝1.8,13.6Hz，1H)，5.48(dd，J＝1.8,19.9Hz，1H)，3.46(s，3H)，3.35(sePt，J＝6.6Hz， 1H)，2.93(sept，J＝6.6Hz，1H)，1.29(m，12H)。EI-MS：理论值(C22H25FO2) 340，实验值340(M+)。mp58-61℃。Rf＝0.6(10％乙酸乙酯/己 烷)。 步骤G：3,5-二异丙基-2-羟甲基-6-乙烯基-4′-氟-1,1′- 联苯

将步骤F中得到的中间体(10.0g，29.4mmol)于氩气下溶在无水 THF(150ml)中，在室温下逐滴加入氢化铝锂(1.0M THF，41ml， 41mmol)。将反应混合物搅拌回流2小时，冷却到室温并加入30ml水 使反应停止。减压除去THF，残余物分配在乙醚(400ml)和水(3× 400ml)之中。有机层用盐水(300ml)洗，用MgSO4干燥并浓缩。经 硅胶快速层析(5％乙醚/己烷)得到固体(7.7g，24.7mmol，84％)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.38(s，1H)， 7.14(m，4H)，6.35(dd，J＝6.3，11.4Hz，1H)，5.20(dd，J＝1.8，13.6Hz，1H)，4.98(dd， J＝1.8，19.9Hz，1H)，4.40(d，J＝5.5Hz，2H)，3.39(m，2H)，1.29(m，12H).FAB-MS 理论值(C21H25FO)312，实验值312(M+)。mp97-99℃。Rf＝0.1(50 ％二氯甲烷/己烷)。 步骤H：3,5-二异丙基-2-羟甲基-6-乙基-4′-氟-1,1′-联 苯

在氩气下将步骤G中得到的中间体(7.7g，24.7mmol)溶于无水乙 醇(200ml)中，加入10％钯/碳(610mg，0.1当量)，然后在氢气氛 下搅拌2小时。在用氩气吹洗体系后，经硅藻土滤层过滤除去催化剂。 去除溶剂，产物在真空下干燥，得到白色固体标题化合物(7.7g，25mmol， 99％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.32(s，1H)，7.15(m，4H)，4.33(m，2H)，3.39(septet，J＝7 Hz，1H)，3.32(septet，J＝ 7Hz，1H)，2.37(q，J＝7.7Hz，2H)，1.29(m，13H)，0.92(t，J＝7.7Hz，3H).FAB-MS 理论值(C21H27FO)314，实验值314(M+)。mp106-108℃。Rf＝0.1 (50％二氯甲烷/己烷)。 步骤I：3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-乙基-4′-氟-1, 1′-联苯

将步骤H中得到的中间体(7.65g，24.3mmol)溶在二氯甲烷 (250ml)中用硅藻土(10.5g)处理。将该悬浮液在室温下搅拌并加 入氯铬酸吡啶鎓(PCC)(10.5g，48.7mmol)。在室温下继续搅拌2 小时。将悬浮液倒入1∶1的乙醚/己烷(1L)中，经硅胶滤层过滤，用 乙醚(600ml)洗该滤层，合并的洗脱浓缩合后得到固体(7.25g， 23.2mmol，95％)。

将此中间体(7.25g，23.2mmol)在0℃和氩气下溶在THF(75ml) 中并滴加甲基溴化镁(3M，1.3当量，10.1ml)。将反应混合物搅拌1 小时。用饱和氯化铵溶液(7ml)使反应停止，减压蒸发THF得到油状 物。将产物分配在水(100ml)和乙醚(250ml)之中，有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩得到白色固体。经硅胶快速层析(60％CH2Cl2己烷) 得到白色固体(7.2g，22mmol，99％)。mp138-140℃；Rf＝ 0.1(50％CH2Cl2/己烷)； 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.34(s，1H)，7.15(m， 4H)，4.69(dq，J＝2.9，7Hz，1H)，3.88(septet，J＝7Hz，1H)，3.17(sePtet，J＝6.6Hz， 1H)，2.28(q，J＝7.4Hz，2H)，1.64(d，J＝2.9Hz，1H)，1.39(d，J＝6.6Hz，3H)，1.27 (m，12H)，0.89(t，J＝7.4Hz，3H)；FAB-MS理论值(C22H29FO)328，实验值 328(M+)。 步骤J：3,5-二异丙基-2-(1-氧代乙基)-6-乙基-4′-氟 -1,1′-联苯

在氩气下向步骤I中得到的中间体(7.23g，22mmol)的二氯甲烷 (100ml)溶液中加入氯铬酸吡啶鎓(9.49g，44mmol)和硅藻土 (9.49g)。在室温下搅拌反应混合物24小时。将反应混合物加到乙醚/ 己烷的1∶1混合物(1L)中，然后经短硅胶柱过滤。用650ml乙醚洗 硅胶，合并的滤液在减压下浓缩，得到白色固体(7.18g，22mmol，99％)。 mp121-23℃；Rf＝0.3(50％CH2Cl2/己烷)；1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ7.27(s，1H)，7.21(m，2H)，7.07(m，2H)，3.22(septet，J＝7Hz，1H)，2.78 (sePtet，J＝7Hz，1H)，2.43(q，J＝7.4Hz，2H)，1.96(s，3H)，1.28(m，12H)，0.930(t，J ＝7.7Hz，3H)；FAB-MS理论值(C22H27FO)326，实验值327(M＋H)。 步骤K：(+)-3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-乙基-4′ -氟-1,1′-联苯

在0℃和氩气下向(1S，2R)-(+)-N-甲基麻黄碱(6.29g， 35.1mol)的乙醚(45ml)溶液中逐滴加入氢化锂铝(1M乙醚溶液， 1.5当量，35ml)。将反应混合物回流1.5小时，由透明溶液转变为乳 白色溶液。将反应混合物冷却到室温，再冷却到-78℃。将步骤J中得 到的中间体(6.64g，20.3mmol)溶于60ml无水乙醚中，滴加到上述反 应混合物内(约2ml/分，温度不应高过-60℃)。在-78℃下保持 反应2.0小时，然后温热过夜。在0℃下用30ml水使反应停止，用250ml 乙醚稀释，用水(3×200ml)和盐水(100ml)洗，用MgSO4干燥。 过滤并浓缩后得到残余物，将其经硅胶滤层过滤(400g，80％二氯甲烷/ 己烷)，得到标题化合物(99％e.e.)，为白色固体(5.85g，17.8mmol， 88％)。mp143-145℃；Rf＝0.1(50％

1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.34(s，1H)，7.15(m，4H)，4.68 (dq，J＝3.3，7Hz，1H)，3.88(septet，J＝7Hz，1H)，3.18(septet，J＝7 Hz，1H)，2.29 (q，J＝7.7Hz，2H)，1.68(s，1H)，1.37(d，J＝4.8Hz，3H)，1.26(m，12H)，0.890(t，J＝ 7.4Hz，3H)；FAB-MS：理论值(C22H29FO)328；实验值328(M+)；元素分 析理论值C22H29FO：C，80.45；H，8.90；F，5.78。实验值：C，80.19；H，8.77； F，5.84；[α]22＝+26.6。

实施例245 (+)-3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-丙基-4′-氟-1, 1′-联苯

此标题化合物(99％ee)由实施例244步骤E中得到的中间体和 乙基三苯基溴化鏻按照实施例244步骤F-K中所述方法制备。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.33(s，1H)，7.14(m，4H)，4.70(dq，J＝2.9, 7Hz，1H)，3.88(septet，J＝6.62Hz，1H)，3.14(septet，J＝6.62Hz，1H)， 2.18(m，2H)，1.67(d，J＝2.9Hz，1H)，1.37(d，J＝7Hz，3H)，1.29(m，14H)， 0.719(t，J＝7Hz，3H)。FAB-MS：理论值(C23H31FO)342，实验值342 (M+)。元素分析理论值C23H31FO：C，80.66；H，9.12；F，5.55。实验值C， 80.71；H，8.99；F，5.34；[α]22＝+23.8。mp114-116℃。Rf＝0.1(50 ％CH2Cl2/己烷)。

实施例246 3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-乙基-4′-氟-2′-羟基- 1,1′-联苯 步骤A：4,6-二乙基-2-羟基-1,3-苯二羧酸二叔丁酯

将1,3-丙酮二羧酸二叔丁酯(10g，38.7mmol)、3,5-庚二酮 (6.5g，50.3mmol)和甲醇钠(2.7g，50.3mmol)在甲醇(100ml)中的 混合物在室温下搅拌过夜。用旋转蒸发仪除去甲醇，形成的橙色淤浆分 配在乙醚(100ml)和10％盐酸(100ml)之中。分离出的水相用乙醚 (2×50ml)萃取。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗， 用Na2SO4干燥。经硅胶滤层(20mm×40mm)过滤，减压浓缩得到黄 色油状物(13.23g，97％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.20(t，6H)， 1.60(s，18H)，2.74(q，4H)，6.55(s，1H)，11.73(s，1H)。 步骤B：3,5-二异丙基-2′-苄氧基-4′-氟-1,1′-联苯基-2,6 -二羧酸二叔丁酯

此标题化合物由步骤A中得到的中间体按照实施例241步骤B、C 和E中所述的方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.15(s，18H)， 1.27(dd，J＝5.15,1.65Hz，12H)，3.06(m，2H)，4.95(s，2H)，6.65(m，2H)， 7.27(m，7H)。 步骤C：3,5-二异丙基-2′-苄氧基-4′-氟-1,1′-联苯基-2,6 -二羧酸酯

在0℃下向14.37g(25.53mmol)步骤B中得到的中间体在二氯甲 烷(150ml)中的溶液里加入三氟乙酸(20ml，259.60mmol)。将此反 应混合物温热至室温过夜，浓缩至干，残余物分配在乙醚和氢氧化钠水 溶液中。取出有机层，用氢氧化钠水溶液洗，将两份水层合并。合并的 水层用乙醚洗一次，然后加盐酸(10％)使呈酸性，用乙醚萃取3次。 合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到灰白色固体。此粗产物 不经进一步纯化直接用于下一步骤。 步骤D：3,5-二并丙基-2′-苄氧基-4′-氟-1,1′-联苯基-2,6 -二羧酸二甲酯

在0℃下向7.17g(15.93mmol)步骤C中得到的中间体在二氯甲 烷(200ml)中的悬浮液加入固体碳酸钾(10.05g，72.71mmol)，随后 加入碘甲烷(5.0ml，80.31mmol)。将混合物温热至室温。搅拌一天后 用水稀释该混合物并用乙醚萃取3次。合并的萃取液用盐水洗(1×)， 用硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到灰白色固体。1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ1.22(dd，J＝4.41,2.4Hz，12H)，2.94(m，2H)，3.39(s，6H)，4.93(s， 2H)，6.55(m，2H)，7.05(m，1H)，7.18(m，6H)。 步骤E：3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-乙基-4′-氟- 2′-羟基-1,1′-联苯

此标题化合物由步骤D中得到的中间体按照实施例241步骤F-I 中所述的方法(在步骤H中使用乙基三苯基溴化鏻)，随后用实施例242 步骤B-D中的方法制备。硅胶层析(90％己烷/10％乙酸乙酯)得 到两种无色固体(1.129g，84％)。

非对映异构体1以无色晶体形式得到(1.029g，77％)。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.89(t，J＝7.36Hz，3H)，1.28(m，12H)，1.40(d，J＝6.62 Hz，3H)，1.63(bs，1H)，2.29(m，2H)，3.17(m，1H)，3.78(m，1H)，4.84(m，1H)，6.70(m， 2H)，7.03(m，1H)，7.38(s，1H)。FAB-MS理论值C22H29O2F，344，实验 值367[M＋Na]。mp174-175℃。

非对映异构体1(1.029g)拆解成其组分对映体如下：一台Waters Prep LC 4000 HPLC系统装有手性HPLC柱(BRB-9668A；6× 50cm ID)。该系统与含0.75％丁醇和99.25％己烷的流动相在100ml/ 分的流速下平衡。将样品溶在二氯甲烷(20mg/ml)中，一次注入该样 品。在285nm下监测流出物，分别收集在(26-32分，≥98％ee) 和(34-48分，≥99％ee)处的两个级分(相应于两种对映体)。

对映体1以无色固体形式得到(480mg)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.89(t，J＝7.54Hz，3H)，1.28(m，12H)，1.40(d，J＝5.14Hz，3H)，1.65 (bs，1H)，2.19(m，1H)，2.35(m，1H)，3.17(m，1H)，3.78(m，1H)，4.85(m，1H)，6.71(m， 2H)，7.03(m，1H)，7.38(s，1H)。mp冷凝57-59℃。

对映体2以无色固体形式得到(483mg)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.89(t，J＝7.36Hz，3H)，1.28(m，12H)，1.39(d，J＝6.99Hz，3H)，1.63 (bs，1H)，2.29(m，2H)，3.17(m，1H)，3.78(m，1H)，4.84(m，1H)，6.70(m，2H)，7.03(m， 1H)，7.38(s，1H)。FAB-MS理论值C22H29O2F，344，实验值367 [M＋Na]。mp冷凝57-59℃。

非对映异构体2以无色晶体形式得到(100mg，7％)。 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.88(t，J＝7.54Hz，3H)，1.27(m，12H)，1.36(d，J＝6.62 Hz，3H)，1.8(bs，1H)，2.19(m，1H)，2.39(m，1H)，3.16(m，1H)，3.84(m，1H)，4.63(q， J＝6.62Hz，1H)，5.09(bs，1H)，6.69(m，2H)，6.92(t，J＝7.35Hz，1H)，7.37(s，1H).mp 183-184℃.

实施例247 3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-戊基-4′-氟-2′-羟基- 1,1′-联苯 步骤A：3,5-二异丙基-2-羟甲基-6-(戊-1-烯基)-2′- 苄氧基-4′-氟-1,1′-联苯

所要的化合物由3,5-二异丙基-2′-苄氧基-4′-氟-1,1′-联 苯基-2,6-二羧酸二甲酯(实施例246步骤D)按照实施例241步骤 F-I的方法(在步骤H中用戊基三苯基溴化鏻)制备。得到的纯产物是 透明的油状物(4.37g，52％，四步)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.67-0.78(m，3H)， 1.09-1.34(m，14H)，1.66-1.88(m，3H)，3.16-3.46(m，2H)，4.29-4.44(m，2H)，4.88- 5.04(m，2H)，5.27-5.41(m，1H)，5.94-6.01(m，1H)，6.69-6.78(m，2H)，7.00-7.06 (m，3H)，7.22-7.26(m，3H)，7.35(s，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ14.18, 14.52,22.89,23.05,24.39,24.64,24.94,25.11,25.38,29.73,30.50,30.66,31.68,35.85, 60.78,71.07,71.45,102.25,102.59,108.08,108.37,122.33,122.54,127.11,127.22, 127.92,128.11,128.51,129.16,132.70,132.83,133.39,134.06,135.96,136.96,137.29, 137.35,147.48,147.63,147.79,156.90,156.93,163.26(d，J＝246.6Hz，1C).FAB-MS： 理论值C31H37O2F 460，实验值460(M+)。元素分析理论值C31H37O2F：C， 80.83；H，8.10。实验值C，80.91；H，8.01。Rf＝0.34(9∶1己烷∶乙酸 乙酯)。HPLC：(C-18，A＝0.05％三氟乙酸水溶液，B＝CH3CN； 线性梯度：20分钟内80％-100％B；254nm，1ml/分)：R.T.14.8 分(37.7面积％)，15.2分(56.0面积％)；93.7％纯度(顺式和反 式)。 步骤B：3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-戊基-4′-氟- 2′-羟基-1,1′-联苯

此标题化合物由步骤A中得到的中间体用实施例242步骤B-D中 概述的方法制备。将粗产物在硅胶(50mm×6″)上用己烷∶乙酸乙酯 (19∶1和9∶1)作为洗脱剂进行快速层析，以分离非对映异构体(2.19g， 90％，75％，三步)。

非对映体1以白色固体形式得到(2.03g，83％)。1H NMR(300 MHZ，CDCl3)：δ0.78(t，J＝6.6Hz，3H)，0.96-1.23(m，19H)，1.41(d，J＝7.0Hz，3H)， 2.04-2.37(m，2H)，3.09-3.19(m，1H)，3.74-3.84(m，1H)，4.81-4.90(m，2H)，6.68- 6.75(m，2H)，6.99-7.06(m，1H)，7.37(s，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ13.83, 21.94,23.83,24.27,24.38,24.50,24.88,28.70,29.05,29.80,30.76,32.20,68.21,102.98 (d，J＝24.4Hz，1C)，107.33(d，J＝20.8Hz，1C)，123.58(d，J＝2.4Hz，1C)，125.45, 130.70(d，J＝9.8Hz，1C)，131.78,137.45,138.55,146.48,146.94,154.29(d，J＝6.1Hz， 1C)，163.04(d，J＝244.2Hz，1C)。FAB-MS：理论值C25H35O2F 386，实验 值409(M＋Na)+。元素分析理论值C25H35O2F：C，77.68；H，9.13。实验值 C，77.38；H，9.20。Rf＝0.30(9∶1己烷∶乙酸乙酯)。HPLC：(C -18，A＝0.05％三氟乙酸水溶液，B＝CH3CN；线性梯度：70％ -100％B，30分钟；254nm，1ml/分)：R.T.12.9分(91.3面积 ％)，(硅胶，A＝己烷，B＝异丙醇，无梯度操作：3％B，15分 钟；254nm，1ml/分)：R.T.5.1分(100面积％)。熔点122.5-124.0 ℃。

非对映体1(1.92g)拆解成其组分对映体如下：一台Waters Prep LC 4000 HPLC系统装有手性HPLC柱(BRB-9668A；6×50cm ID)。该系统与含0.75％丁醇和99.25％己烷的流动相在100ml/分的流 速下平衡。将样品溶在二氯甲烷(40mg/ml)中，样品分两次注入。在 285nm下监测流出液，收集两个级分(与两种对映体对应)

对映体1以白色晶体形式得到(0.78g)。1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ0.78(t，J＝6.6Hz，3H)，0.96-1.23(m，19H)，1.41(d，J＝7.0 Hz，3H)，2.04-2.37(m，2H)，3.09-3.19(m，1H)，3.74-3.84(m，1H)，4.81-4.90(m， 2H)，6.68-6.75(m，2H)，6.99-7.06(m，1H)，7.37(s，1H).13C NMR(75MHz， CDCl3)：δ13.83,21.94,23.83,24.27,24.38,24.50,24.88,28.70,29.05,29.80,30.76, 32.20,68.21,102.98(d，J＝24.4Hz，1C)，107.33(d，J＝20.8 Hz，1C)，123.58(d，J＝2.4 Hz，1C)，125.45,130.70(d，J＝9.8Hz，1C)，131.78,137.45,138.55,146.48,146.94, 154.29(d，J＝6.1Hz，1C)，163.04(d，J＝244.2Hz，1C)。FAB-MS：理论值 C25H35O2F 386，实验值409(M＋Na)+。元素分析理论值C25H35O2F：C， 77.68；H，9.13。实验值C，77.74；H，9.00。Rf＝0.30(9∶1己烷∶乙酸 乙酯)。HPLC：(C-18，A＝0.05％三氟乙酸水溶液，B＝CH3CN； 线性梯度：70％-100％B，30分钟；254nm，1ml/分)：R.T.12.8 分(94.9面积％)，(BRB-9668，99％(1％丁醇/己烷)5分， 285nm，2ml/分)：R.T.2.6分(100面积％，100％ee)。[α]D＝ -14.3°(c＝0.00200g/ml，CH2Cl2)。熔点105.0-106.5℃。

对映体2以白色疏松固体的形式得到(0.73g)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.78(t，J＝6.6Hz，3H)，0.96-1.23(m，19H)，1.41(d，J＝7.0Hz，3H)， 2.04-2.37(m，2H)，3.09-3.19(m，1H)，3.74-3.84(m，1H)，4.81-4.90(m，2H)，6.68- 6.75(m，2H)，6.99-7.06(m，1H)，7.37(s，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ13.83, 21.94,23.83,24.27,24.38,24.50,24.88,28.70,29.05,29.80,30.76,32.20,68.21,102.98 (d，J＝24.4Hz，1C)，107.33(d，J＝20.8Hz，1C)，123.58(d，J＝2.4Hz，1C)，125.45, 130.70(d，J＝9.8Hz，1C)，131.78,137.45,138.55,146.48,146.94,154.29(d，J＝6.1Hz， 1C)，163.04(d，J＝244.2Hz，1C)。FAB-MS：理论值C25H35O2F 386，实验 值409(M＋Na)+。元素分析理论值C25H35O2F：C，77.68；H，9.13。实验值 C，77.64；H，9.06。Rf＝0.30(9∶1己烷∶乙酸乙酯)。HPLC：(C -18，A＝0.05％三氟乙酸水溶液，B＝CH3CN；线性梯度：70％ 100％B，30分；254nm，1ml/分)：R.T.12.8分(94.7面积％)， (BRB-9668，99％(1％丁醇/己烷)5分，285nm，2ml/分)： R.T.1.7分(0.51面积％)，2.9分(0.97面积％)，4.0分(98.5面 积％，98％ee)。[α]D＝+16.0°(c＝0.00200g/ml，CH2Cl2)。熔点 103.5-105.5℃。

非对映体2以白色固体形式得到(0.16g，7％)。1H NMR (CDCl3，300MHz)：δ0.78(t，J＝6.6Hz，3H)，0.96-1.33(m，19H)，1.37(d，J＝6.6 Hz，3H)，2.05-2.38(m，2H)，3.09-3.19(m，1H)，3.80-3.89(m，1H)，4.61-4.68(m， 1H)，4.75-5.25(brs，1H)，6.66-6.74(m，2H)，6.90-6.96(m，1H)，7.37(s，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ13.83,21.94,23.43,24.08,24.48,24.56,24.98,28.70,29.04, 29.80,30.76,32.19,68.89,102.80(d，J＝24.4Hz，1C)，107.36(d，J＝22.0Hz，1C)， 123.24(d，J＝2.4Hz，1C)，125.64,131.25(d，J＝9.8Hz，1C)，131.56,137.08,138.44, 146.81,146.84,154.37(d，J＝12.2Hz，1C)，163.03(d，J＝244.2Hz，1C).FAB-MS： 理论值C25H35O2F 386，实验值409(M＋Na)+。元素分析理论值C25H35O2F： C，77.68；H，9.13。实验值C，77.70；H，9.12。Rf＝0.17(9∶1己烷∶乙 酸乙酯)。HPLC：(C-18，A＝0.05％三氟乙酸水溶液，B＝ CH3CN；线性梯度：70％-100％B，30分；254nm，1ml/分)： R.T.17.6分(86.9面积％)，(硅胶，A＝己烷，B＝异丙醇，无梯 度操作：3％B，15分钟；254nm，1ml/分)：R.T.4.9分(100面 积％)。熔点148.0-150.0℃。

实施例248 (+)-3,5-二异丙基-2-〔(对甲基苄氧基)甲基〕-6-(1 羟乙基)-4′-氟-1,1′-联苯 步骤A：3,5-二异丙基-2-〔(对甲基苄氧基)甲基〕-6-羟甲 基-4′-氟-1,1′-联苯

在室温下向3,5-二异丙基-2-羟甲基-6-羧甲基-4′-氟- 1,1′-联苯(实施例244步骤D，4.09g，11.9mmol)的THF(70ml) 溶液中分批加入氢化钠(0.85g，35.4mmol)。将反应混合物搅动10分 钟，然后用α-溴对二甲苯(2.64g，14.3mmol)处理。将反应混合物回 流加热24小时后冷却至室温，加30ml水使反应停止。减压蒸发溶剂， 残余物分配在乙醚(300ml)和水(200ml)之中。将醚层干燥 (MgSO4)并浓缩，残余物经硅胶纯化(70％CH2Cl2/己烷)，得到白 色固体(4.5g，10.3mmol，84％)。将产物溶于THF(40ml)中用 氢化铝锂(19.8ml，19.8mmol，1.0M THF溶液)处理。将反应混合物 加热回流2小时，然后冷却到室温。将反应混合物用6ml水使反应停止， 减压除去溶剂。残余物分配在乙醚(200ml)和水(300ml)之中。有 机层用水(3×300ml)、盐水(100ml)洗，用MgSO4干燥，过滤并 浓缩。残余物经硅胶滤层过滤(CH2Cl2，1L)并蒸发，得到白色固体 (3.26g，7.7mmol，78％)。mp99-101℃；Rf＝0.07(80％CH2Cl2/己 烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.38(s，1H)，7.24(m，2H)，7.09(m， 6H)，4.36(d，J＝5.5Hz，2H)，4.27(s，2H)，4.11(s，2H)，3.42(septet，J＝ 6.6Hz，1H)，3.32(septet，J＝6.6Hz，1H)，2.35(s，3H)，1.60(s，1H)，1.22(m， 12H)；FAB-MS：理论值(C28H33FO2)420，实验值403(M-OH)。 步骤B：(+)-3,5二异丙基-2-〔(对甲基苄氧基)甲基〕-6 -(1-羟乙基)-4′-氟-1,1′-联苯

此标题化合物由步骤A中得到的中间体按照实施例244步骤I-K 中所述方法制备。mp84-86℃；Rf＝0.1(80％CH2Cl2/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.39(s，1H)，7.27(m，2H)，7.09(m，6H)，4.76(dq， J＝1.5，7Hz，2H)，4.22(s，2H)，4.03(s，2H)，3.89(septet，J＝6.6Hz，1H)， 3.26(septet，J＝6.6Hz，1H)，2.35(s，3H)，1.66(s，1H)，1 40(d，J＝6.6Hz， 3H)，1.26(m，12H)；FAB-MS：理论值(C29H33FO2)434，实验值417(M-OH)； 元素分析理论值C29H35FO2 C，80.15；H，8.12；F，4.37。实验值：C，80.10； H，8.30；F，4.24；[α]22＝+30.7。

实施例249 (+)-3,5-二异丙基-2-〔(对甲苯硫基)甲基〕-6-(1-羟 乙基)-4′-氟-1,1′-联苯

此标题化合物由对甲苯硫酚和3,5-二异丙基-2-羟甲基-6 羧甲基-4′-氟-1,1′-联苯(实施例244步骤D)按照实施例47步骤 B和C的方法，随后又按照实施例244步骤I-K中所述的方法制备。 Rf＝0.36(70％CH2Cl2/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.40(s， 1H)，7.28(m，2H)，7.11(m，6H)，4.76(dq，J＝1.8，7Hz，1H)，3.92(septet，J＝ 6.6Hz，1H)，3.78(s，2H)，3.26(septet，J＝6.6Hz，1H)，2.36(s，3H)，1.66(s， 1H)，1.40(d，J＝6.6Hz，3H)，1.28(m，12H)；FAB-MS：理论值(C28H33FOS) 436，实验值436(M+)；元素分析理论值C29H35FOS：C，77.02；H，7.62；S， 7.34；F，4.35。实验值：C，76.90；H，7.77；S，7.30；F，4.37；[α]22＝+32.2。

实施例250 (+)3,5-二异丙基-2-〔(4-甲氧基苯硫基)甲基〕-6-(1 -羟乙基)-4′-氟-1,1′-联苯

此标题化合物由4-甲氧基苯硫酚和3,5-二异丙基-2-羟甲基 -6-羧甲基-4′-氟-1,1′-联苯(实施例244，步骤D)按照实施 例47步骤B和C，随后再按照实施例244步骤I-K中所述的方法制备。 Rf＝0.23(70％CH2Cl2/己烷)；mp140-2℃；1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ7.36(s，1H)，7.30(m，2H)，7.08(m，4H)，6.75(m，2H)，4.72(q，J＝ 7Hz，1H)，3.89(septet，J＝7Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.68(m，2H)，3 38(septet， J＝7Hz，1H)，1.57(m，1H)，1.40(d，J＝6.6Hz，3H)，1.31(m，12H)；FAB-MS： 理论值(C28H33FO2S)452，实验值452(M+)；元素分析理论值C28H33FO2S： C，74.30；H，7.35；S，7 08；F，4.20。实验值：C，74.06；H，7.46；S，6.87；F， 4.09；[α]22＝+24.5。

实施例251 (+)-3,5-二异丙基-2-〔(4硫甲基苯硫基)甲基〕-6-(1 -羟乙基)-4′-氟-1,1′-联苯

此标题化合物由4-(甲硫基)苯酚和3,5-二异丙基-2-羟甲 基-6-羧甲基-4′-氟-1,1′-联苯(实施例244步骤D)按照实施 例47步骤B和C并随后用实施例244步骤I-K中所述的方法制备。 Rf＝0.52(90％CH2Cl2/己烷)；mp157-9℃；1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ7.37(s，1H)，7.30(m，2H)，7.12(m，6H)，4.71(q，J＝7Hz，1H)， 3.90(septet，J＝7Hz，1H)，3.75(d，J＝11Hz，1H)，3.70(d，J＝11Hz，1H)， 3.33(septet，J＝7Hz，1H)，2.46(s，3H)，1.58(s，1H)，1.40(d，J＝6.6Hz，3H)， 1.29(m，12H)；EI-MS：理论值(C28H33FOS2)468，实验值468(M+)；元素 分析理论值C28H33FOS2：C，71.76；H，7.10；S，13.68；F，4.05。实验值：C， 71.54；H，7.22；S，13.26；F，4.17；[α]22＝+40.6。

实施例252 (+)-3,5-二异丙基-2-〔(4-三氟甲基苯硫基)甲基〕-6- (1-羟乙基)-4′-氟-1,1′-联苯

此标题化合物由4-(三氟甲基)苯硫酚和3,5-二异丙基-2- 羟甲基-6-羧甲基-4′-氟-1,1′-联苯(实施例244，步骤D)根 据实施例47步骤B和C、随后再根据实施例244步骤I-K中所述的方 法制备。Rf＝0.39(80％CH2Cl2/己烷)；mp171-3℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ7.45(s，1H)，7.42(s，1H)，7.39(s，1H)，7.30(m，1H)，7.09(m， 5H)，4.72(q，J＝7Hz，1H)，3.91(septet，J＝7Hz，1H)，3.83(d，J＝11Hz，1H)， 3.78(d，J＝11Hz，1H)，3.28(septet，J＝7Hz，1H)，1.60(s，1H)，1.41(d，J＝ 6.6Hz，3H)，1.29(m，12H)；FAB-MS：理论值(C28H30F4OS)490，实验值 490(M+)；元素分析理论值C28H30F4OS：C，68.55；H，6.16；S，6.53；F， 15.49。实验值：C，68.67；H，6.15；S，6.56；F，15.33；[α]22＝+25.6。

实施例253 (+)-3,5-二异丙基-2-〔(4-三氟甲氧基苯硫基)甲基〕-6 -(1-羟乙基)-4′-氟-1,1′-联苯

此标题化合物由4-(三氟甲氧基)苯硫酚和3,5-二异丙基-2 -羟甲基-6-羧甲基-4′-氟-1,1′-联苯(实施例244步骤D)按 照实施例47步骤B和C、随后再按照实施例244步骤I-K中所述的方 法制备。Rf＝0.39(80％CH2Cl2/己烷)；mp124-6℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ7.38(s，1H)，7.30(m，2H)，7.09(m，6H)，4.73(q，J＝7Hz， 1H)，3.91(septet，J＝7Hz，1H)，3.78(d，J＝11Hz，1H)，3.73(d，J＝11Hz， 1H)，3.31(septet，J＝7Hz，1H)，1.60(s，1H)，1.41(d，J＝7Hz，3H)，1.28 (m，12H)；FAB-MS：理论值(C28H30F4O2S)506，实验值506(M+)；元素分 析理论值C28H30F4O2S：C，66.39；H，5.97；S，6.33；F，15.00。实验值：C， 66.71；H，6.06；S，6.22；F，15.24；[α]22＝+25.8。

实施例254 (+)-3,5-二异丙基-2-〔(4-氟苯硫基)甲基〕-6-(1- 羟乙基)-4′-氟-1,1′-联苯

此标题化合物由4-氟苯硫酚和3,5-二异丙基-2-羟甲基-6 -羧甲基-4′-氟-1,1′-联苯(实施例244步骤D)按照实施例47 步骤B和C，随后再按照实施例244步骤I-K中所述的方法制备。 Rf＝0.35(70％CH2Cl2/己烷)；mp138-140℃；1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ7.37(s，1H)，7.30(m，2H)，7.05(m，4H)，6.90(m，2H)，4.71(q，J＝ 7Hz，1H)，3.90(septet，J＝6.6Hz，1H)，3.72(m，2H)，3.33(septet，J＝6.6Hz， 1H)，1.52(s，1H)，1.39(d，J＝6.6Hz，3H)，1.27(m，12H)；FAB-MS：理论值 (C28H30FO2S)506，实验值506(M+)；元素分析理论值C28H30FO2S：C， 74.30；H，7.35；S，7.08；F，4.20。实验值：C，74.06；H，7.46；S，6.87；F，4.09； [α]22＝+17.6。

实施例255 3,5-二异丙基-2-(苯硫基甲基)-6-(羟甲基)-4′-氟-1,1′ -联苯

将Wang树脂(100g，1.09mmol/g羟基化)悬浮在1升的4N HCl/ 二噁烷溶液中并在室温下缓慢地搅拌2天。过滤后用以下溶剂洗氯化的 树脂各6次：二噁烷、异丙醇，最后用THF。然后将树脂在60℃下干 燥过夜。取2.5g该树脂(根据元素分析检测出的氯含量，为2.2mmol) 悬浮在DMF(25ml)中并在室温下搅拌5分钟。随后倾析出DMF，依 次加入3,5-二异丙基-2-羟甲基-6-羧甲基-4′-氟-1,1′-联 苯(实施例244，步骤D，1.13g，3.3mmol)的DMF(25ml)溶液和 氢化钠(60％矿物油中，170mg，3.3mmol)的DMF(12.5ml)溶液。 将悬浮液在室温和氩气氛下搅拌2天。然后将悬浮液过滤，得到的树脂 依次用以下溶剂各洗10次：DMF，THF/水(1∶1)混合物。THF， 最后用CH2Cl2。

该树脂残余物随后用氢化铝锂(1M THF溶液，15ml，15mmol)处 理并加热回流2天。将悬浮液过滤，形成的残余物依次用以下溶剂各洗 10次：THF，THF/水(1∶1)混合物，THF/水(2∶1)混合物，THF， 最后用CH2Cl2。

将残余物悬浮在THF(25ml)中，在室温下缓慢地用PBr3(835μl， 8.7mmol)处理。滤出该树脂，用以下溶剂各洗10次：THF，THF/1N 碳酸氢钠(1∶1)混合物，THF/水(1∶1)，THF，最后用CH2Cl2，然 后在60℃下干燥过夜，得到2.25g树脂(根据元素分析检测的溴含量为 0.62mmol/g)。

向与树脂结合的25mg这种中间体加入苯硫酚(26.4mg， 0.24mmol)在无水THF(500μl)中的溶液和N-甲基吗啉(26μl， 0.24mmol)，然后将悬浮液回流8小时。过滤之后，树脂依次用以下溶 剂各洗10次：THF，THF/水(1∶1)混合物和THF。随后将树脂悬浮 在TFA和CH2Cl2的1∶1混合物中，在室温下搅拌1小时。滤出树脂， 回收溶剂并蒸发之，残余物溶在甲醇和乙腈(1∶1)及一滴二异丙基乙 胺的混合物中，随后搅拌1小时；HPLC：12.5分(Hypersil BDS-C 18,5μm，125×2mm/Hewlett Packard，流动0.5ml，0-13分， 30-90％C，13-15分90％C，溶剂A：水/0.1％TFA；溶剂B： 乙腈)。溶剂蒸发后，将残余物转移到微量滴定板上用于试验。

下表中作为实施例256-288列出的化合物按照与实施例255化合 物相似的方法制备。 实施例化合物255-288表    实施例      R       HPLC    R.T.(方法)   估计纯度     (％)     255      H      12.5(I)     60-70     256    4-tBu      14.9(I)      90     257    4-OMe      12.2(I)     60-70  实施例             R       HPLC    R.T.(方法)   估计纯度     (％)   258            4-Me      13.2(I)     50-60   259            4-ipr      14.4(I)     50-60   260            4-F      12.5(I)      90   261            4-Et      15.1(I)      90   262            4-CF3      13.4(I)     70-80   263            4-Br      13.9(I)      90   264            3-Me      13.2(I)      90   265            3-F      13.0(I)     70-80   266            3-Cl      13.5(I)      90   267            3-CF3      13.4(I)      90   268            2-Me      13.2(I)      90   269            2-F      12.4(I)     60-70   270            2-Cl      12.9(I)     50-60   271           2,3-Me        ND      ND   272           2,3-Cl      6.8(III)     50-60   273           2,4-Me      13.9(I)     50-60   274           2,4-Cl      14.2(I)     60-70   275           2,4-F      12.6(I)     60-70   276         2-Me-4-Cl      14.2(I)      90   277         2-Cl-4-F      13.3(I)     80-90   278           2,5-Cl      14.0(I)     60-70   279           2,6-Cl      13.7(II)      50   280           3,4-Me      15.0(I)      90   281           3,4-Cl      14.3(I)      90   282          3-Cl-4-F      13.5(I)      90   283           3,5-Me      13.9(I)      90   284           3,5-CF3      14.4(I)      90   285           3,5-Cl      14.8(I)      90   286       2,3,5,6-F-4-Me      14.0(I)     80-90   287       2,3,5,6-F-4-Cl      14.0(I)     60-70   288          2,3,5,6-F      12.9(I)     60-70 HPLC：列在上表中的示例化合物255-290的保留时间(R.T.)以分 为单位，按照以下三种方法之一测定：

(I)Hypersil BDS-C18，5μm，125×2mm/Hewlett Packard， 流量0.5ml，0-13分30-90％C，13-15分90％C，溶剂A： 水/0.1％TFA；溶剂B：乙腈。

(II)Hypersil BDS-C18，5μm，125×2mm/Hewlett Packard， 流量0.5ml，0-13分30-90％C，13-25分90％C，溶剂A： 水/0.1％TFA；溶剂B：乙腈。

(III)NPS ODS-1,1.5mm，33×4.6mm/Micra，流量 1.0ml，0-8分15-70％C，溶剂A：水/0.1％TFA；溶剂B：乙 腈。

估计的纯度是通过比较峰面积而不是参照标准样确定的。

本发明化合物的药学应用由以下胰高血糖素受体活性试验简要说 明。

本发明化合物对胰高血糖素受体的亲合性通过胰高血糖素受体结合 试验来确定。膜是由表达胰高血糖素受体的中国仓鼠卵巢细胞 (CHO-HGR)制备，将该细胞刮入低渗裂解缓冲液中(10mM Tris，pH7.4， 2mM EDTA，5mM MgCl2和1mM PMSF)进行Polytron均化。利用 在4℃下进行15分钟的800g离心步骤除去细胞核。在4℃和15，000g 下离心15分钟以收集含受体的膜。将膜在裂解缓冲液中洗一次，悬浮在 0.25M蔗糖、10mM Tris、5mM EDTA(pH7.4)中。如文献所述 将此膜用于配体结合试验研究(Yoo-Warren，H.，Willse，A.G.，Hancock. N.，Hull，J.，McCaleb，M，和Livingston，J.“鼠胰高血糖素受体表达的调 控”，Biochem.Biophysical Res.Commun.(生物化学与生物物理研究 通讯)，1994,205,347-353)。简言之，10μg膜蛋白在由20mM Tris，pH7.4,1mM EDTA，1mg/ml BSA和1mg/ml杆菌肽组成的 130μl结合缓冲液中培养。在96孔过滤板(玻璃纤维C型，Millipore) 的各孔内放置膜悬浮液。向每孔中加20μl试验化合物使其最终浓度为 2nM至20μM。加入试验化合物后，向每个孔中加50μl 125I-胰高血糖 素(9×10-15mol)(NEN)。对照孔内加有膜、0.5％DMSO(试 验化合物的溶剂)、加或不加过量天然胰高血糖素的放射性标记的胰高 血糖素(1μM)，以建立非特异性结合。将板在室温下培养60分钟， 然后在Millipore真空装置上过滤。在用冰冷却的PBS/0.1％BSA洗涤之 后，将滤片戳入试管中，测定膜结合的放射性。计算各化合物的IC50值 (为将膜结合的放射性标记的胰高血糖素减少50％所需的试验化合物 的浓度)。如果化合物不能将胰高血糖素结合量减少50％，则列出在 20μM时的减少％来代替IC50值。表I(C)中列出了本发明化合物的结合 特性。 表I(C)    实施例    IC50(μM)    ％抑制(20μM)      1      0.6      2         2.73      3         1.52      4         1.98      5        12.42      6        34.23      7        42.14      8        17.02      9        16.56      11       8      12      1.7      13       3      14      1.4      15      1.7      16      0.85      17      0.6      18      0.75      19      0.7      20      1.3      21      0.8      22      1.1      23      0.39      24      0.75      25      0.4      26       1      27       20      28       1    实施例    IC50(μM)     ％抑制(20μM)      29       1      30      0.9      31      2.6      32      1.1      33      1.8      34      0.6      35      0.7      36      1.8      37      0.75      38      0.6      39      1.3      40      0.75      41      0.6      42      0.7      43      1.8      44      1.0      45      1.1      46       9      47      1.5      48      1.8      49      1.1      50      0.9      51       16      52       20      53      4.9      54      1.8      55         15.66      56      1.9      57      1.1      58      1.5      59       1      60      1.6    实施例    IC50(μM)    ％抑制(20μM)      61      3.4      62      1.1      63      1.7      64      1.1      65      0.75      66       1      67      1.1      68       13      69       40.21      70       12      71       46.33      72       42.15      73       17.46      74       27.08      75       34.16      76        5.18      77       6      78      7.5      79       10      80       38.76      81      7.5      82      1.9      83      0.65      84      1.9      85      1.5      86      1.1      87      1.9      88       24.75      89       36.03      90       29.14      91       14.15      92       11.59    实施例    IC50(μM)    ％抑制(20uM)      93       28.33      94       38.54      95       26.53      96       27.84      97       29.35      98       14      99       43.18     100       39.61     101      0.22     102      0.11     103      1.9     104      0.25     105      0.3     106      0.15     107       3     108      0.24     109      0.12     110       2     112        4.17     113      0.6     114        38.49     115        21.12     116        17.03     117        45.14     118       13     119        30.2     120        37.01     121        26.19     122        7.54     123        49.22     124       12    实施例    IC50(μM)     ％抑制(20μM)     125         31.62     126         35.29     127         45.53     128       3     129      1.5     130       1     131         37.27     132         42.48     133         35.46     134         34.41     135          4.64     136          2.37     137       11     138       9     139       17     140         46.28     141         34.05     142         33.11     143      0.9     144      0.8     145         41.44     146         48.78     148          7.78     149         39.03     150      4.5     151      10.5     152         25.35     153       6     154         20.71     155         25.25     156         26.05     157          32.6     实施例    IC50(μM)      ％抑制(20μM)      158      1.8      159      1.1      160          21.03      161          23.99      162          13.88      163      0.5     164-D1     0.045     164-D2      0.1     165-D1      0.04     165-D2      1.1      166      0.19     167-D1      0.03     167-D2       22      169          37.06      170          45.45      171          48.37      173          27.4      174          33.38      175          40.88      176          13.83      177       19      178          25.98      179          26.79      180          38.21      181          45.96      182          49.07      183          13.23      184          28.93      185          41.22      186       20      187       12      188      10.5    实施例     IC50(μM)     ％抑制(20μM)     189       12     190       0.3     191       0.13     192       0.13     193      0.086     194        1     195       12     196         40.32     197        7     198       17     199         8.67     200         32.77     201         46.67     202        9     203       6.3     204       1.8     205       18     206         44.57     207         43.97     208       19     210       18     211       19     212       14     213        7     214        5     215       19     217        8     218       6.6     219         5.11     220       1.3     221       1.3     222       0.11    实施例    IC50(μM)     ％抑制(20μM)     223      0.11     224      0.11     225       7     226       3     227      1.3     228       2     229      0.8     230      0.9     231      0.5     232      1.2     233      0.6     234       8     235      3.1     236       4     237      1.2     238      0.01    239-rac      0.08    239-E1      2.5    239-E2      0.05     240      0.016     241      0.11     242      0.005     243      0.086     244      0.18     245      0.3     246      0.011     247      0.006     248      0.31     249      0.13     250      0.2     251      0.4     252      0.18    实施例   IC50(μM)     ％抑制(20μM)     253      0.18     254      0.11     255       3     256       7     257      7.3     258       7     259       6     260      2.5     261      5.4     262      1.7     263      4.4     264      3.4     265       3     266       2     267      1.7     268      4.1     269      3.4     270       5     271       12     272      2.6     273       5     274       12     275       3     276       20     277       2     278       10     279       20     280       10     281      5.4     282      1.7     283       12     284       7    实施例    IC50(μM)    ％抑制(20μM)     285       0     286       18     287       20     288       2

下表中列出了优选的通式(IC)苯基吡啶化合物，特别是通式1B 化合物：

2,6-二异丙基-3-羟甲基-4-苯基-5-乙基吡啶；

2,6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-乙基吡啶；

2,6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氯苯基)-5-乙基吡啶；

2,6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-甲基苯基)-5-乙基吡 啶；

2,6-二异丙基-3-羟甲基-4-(2-羟苯基)-5-乙基吡啶；

2,6-二异丙基-3-羟甲基-4-(2-羟基-4-氟苯基)-5 -乙基吡啶；

2,6-二异丙基-3-羟甲基-4-苯基-5-丙基吡啶；

2,6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-丙基吡啶；

2,6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氯苯基)-5-丙基吡啶；

2,6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-甲基苯基)-5-丙基吡 啶；

2,6-二异丙基-3-羟甲基-4-(2-羟基苯基)-5-丙基吡 啶；

2,6-二异丙基-3-羟甲基-4-(2-羟基-4-氟苯基)-5 -丙基吡啶；

2,6-二异丙基-3-羟甲基-4-苯基-5-丁基吡啶；

2,6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-丁基吡啶；

2,6二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氯苯基)-5-丁基吡啶；

2,6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-甲基苯基)-5-丁基吡 啶；

2,6-二异丙基-3-羟甲基-4-(2-羟基苯基)-5-丁基吡 啶；

2,6-二异丙基-3-羟甲基-4-(2-羟基-4氟苯基)-5 -丁基吡啶；

2,6-二异丙基-3-羟甲基-4-苯基-5-戊基吡啶；

2,6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4氟苯基)-5-戊基吡啶；

2,6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氯苯基)-5-戊基吡啶；

2,6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-甲基苯基)-5-戊基吡 啶；

2,6-二异丙基-3-羟甲基-4-(2-羟基苯基)-5-戊基吡 啶；

2,6-二异丙基-3-羟甲基-4-(2-羟基-4-氟苯基)-5 -戊基吡啶；

2,6-二异丙基-3-羟甲基-4-苯基-5-己基吡啶；

2,6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-5-己基吡啶；

2,6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-氯苯基)-5-己基吡啶；

2,6-二异丙基-3-羟甲基-4-(4-甲基苯基)-5-己基吡 啶；

2,6-二异丙基-3-羟甲基-4-(2-羟基苯基)-5-己基吡 啶；

2,6-二异丙基-3-羟甲基-4-(2-羟基-4-氟苯基)-5 -己基吡啶；

2,6-二异丙基-3-〔(对甲苯硫基)甲基〕-4-苯基-5-羟 甲基吡啶；

2,6-二异丙基-3-〔(对甲苯硫基)甲基〕-4-(4-氟苯基) -5-羟甲基吡啶；

2,6-二异丙基-3-〔(对甲苯硫基)甲基〕-4-(4-氯苯基) -5-羟甲基吡啶；

2,6-二异丙基-3-〔(对甲苯硫基)甲基〕-4-(4-甲基苯 基)-5-羟甲基吡啶；

2,6-二异丙基-3-〔(对甲苯硫基)甲基〕-4-(2-羟基苯 基)-5-羟甲基吡啶；

2,6-二异丙基-3-〔(对甲苯硫基)甲基〕-4-(2-羟基- 4-氟苯基)-5-羟甲基吡啶；

2,6-二异丙基-3-〔((4-氟苯基)硫代)甲基〕-4-苯基 -5-羟甲基吡啶；

2,6-二异丙基-3-〔((4-氟苯基)硫代)甲基〕-4-(4 -氟苯基)-5-羟甲基吡啶；

2,6-二异丙基-3-〔((4-氟苯基)硫代)甲基〕-4-(4 -氯苯基)-5-羟甲基吡啶；

2,6-二异丙基-3-〔((4-氟苯基)硫代)甲基〕-4-(4 -甲基苯基)-5-羟甲基吡啶；

2,6-二异丙基-3-〔((4-氟苯基)硫代)甲基〕-4-(2 -羟基苯基)-5-羟甲基吡啶；

2,6-二异丙基-3-〔((4-氟苯基)硫代)甲基〕-4-(2 -羟基-4-氟苯基)-5-羟甲基吡啶；

2,6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-苯基-5-乙基吡啶；

2,6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氟苯基)-5 -乙基吡啶；

2,6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氯苯基)-5 -乙基吡啶；

2,6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-甲基苯基)-5 -乙基吡啶；

2,6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(2-羟基苯基)-5 -乙基吡啶；

2,6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(2-羟基-4-氟苯 基)-5-乙基吡啶；

2,6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-苯基-5-丙基吡啶；

2,6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氟苯基)-5 -丙基吡啶；

2,6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氯苯基)-5 -丙基吡啶；

2,6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-甲基苯基)-5 -丙基吡啶；

2,6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(2-羟基苯基)-5 -丙基吡啶；

2,6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(2-羟基-4-氟苯 基)-5-丙基吡啶；

2,6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-苯基-5-丁基吡啶；

2,6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氟苯基)-5 -丁基吡啶；

2,6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氯苯基)-5 -丁基吡啶；

2,6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-甲基苯基)-5 -丁基吡啶；

2,6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(2-羟基苯基)-5 -丁基吡啶；

2,6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(2-羟基-4-氟苯 基)-5-丁基吡啶；

2,6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-苯基-5-戊基吡啶；

2,6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氟苯基)-5 -戊基吡啶；

2,6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氯苯基)-5 -戊基吡啶；

2,6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-甲基苯基)-5 -戊基吡啶；

2,6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(2-羟基苯基)-5 -戊基吡啶；

2,6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(2-羟基4-氟苯 基)-5-戊基吡啶；

2,6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-苯基-5-己基吡啶；

2,6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氟苯基)-5 -己基吡啶；

2,6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-氯苯基)-5 -己基吡啶；

2,6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(4-甲基苯基)-5 -己基吡啶；

2,6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(2-羟基苯基)-5 -己基吡啶；

2,6-二异丙基-3-(1-羟乙基)-4-(2-羟基-4-氟苯 基)-5-己基吡啶；

2,6-二异丙基-3-〔(对甲苯硫基)甲基〕-4-苯基-5-(1 -羟乙基)吡啶；

2,6-二异丙基-3-〔(对甲苯硫基)甲基〕-4-(4-氟苯基) -5-(1-羟乙基)吡啶；

2,6-二异丙基-3-〔(对甲苯硫基)甲基〕-4-(4-氯苯基) -5-(1-羟乙基)吡啶；

2,6-二异丙基-3-〔(对甲苯硫基)甲基〕-4-(4-甲基苯 基)-5-(1-羟乙基)吡啶；

2,6-二异丙基-3-〔(对甲苯硫基)甲基〕-4-(2-羟基苯 基)-5-(1-羟乙基)吡啶；

2,6-二异丙基-3-〔(对甲苯硫基)甲基〕-4-(2-羟基 4-氟苯基)-5-(1-羟乙基)吡啶；

2,6-二异丙基-3-〔((4-氟苯基)硫代)甲基〕-4-苯基 -5-(1-羟乙基)吡啶；

2,6-二异丙基-3-〔((4-氟苯基)硫代)甲基〕-4-(4 -氟苯基)-5-(1-羟乙基)吡啶；

2,6-二异丙基-3-〔((4-氟苯基)硫代)甲基〕-4-(4 -氯苯基)-5-(1-羟乙基)吡啶；

2,6-二异丙基-3-〔((4-氟苯基)硫代)甲基〕-4-(4 -甲基苯基)-5-(1-羟乙基)吡啶；

2,6-二异丙基-3-〔((4-氟苯基)硫代)甲基〕-4-(2 -羟基苯基)-5-(1-羟乙基)吡啶；

2,6-二异丙基-3-〔((4-氟苯基)硫代)甲基〕-4-(2 -羟基-4-氟苯基)-5-(1-羟乙基)吡啶。

下表列出了优选的通式(IC)联苯化合物，特别是通式1D化合物：

3,5-二异丙基-2-羟甲基-6-乙基-1,1＇-联苯；

3,5-二异丙基-2-羟甲基-6-乙基-4＇-氟-1,1＇-联苯；

3,5-二异丙基-2-羟甲基-6-乙基-4＇-氯-1,1＇-联苯；

3,5-二异丙基-2-羟甲基-6-乙基-4＇-甲基-1,1＇-联苯；

3,5-二异丙基-2-羟甲基-6-乙基-2＇-羟基-1,1＇-联苯；

3,5-二异丙基-2-羟甲基-6-乙基-2＇-羟基-4＇-氟-1,1′ -联苯；

3,5-二异丙基-2-羟甲基-6-丙基-1,1＇-联苯；

3,5-二异丙基-2-羟甲基-6-丙基-4＇-氟-1,1＇-联苯；

3,5-二异丙基-2-羟甲基-6-丙基-4＇-氯-1,1＇-联苯；

3,5-二异丙基-2-羟甲基-6-丙基-4＇-甲基-1,1＇-联苯；

3,5-二异丙基-2-羟甲基-6-丙基-2＇-羟基-1,1＇-联苯；

3,5-二异丙基-2-羟甲基-6-丙基-2＇-羟基-4＇-氟-1,1′ -联苯；

3,5-二异丙基-2-羟甲基-6-丁基-1,1＇-联苯；

3,5-二异丙基-2-羟甲基-6-丁基-4＇-氟-1,1＇-联苯；

3,5-二异丙基-2-羟甲基-6-丁基-4＇-氯-1,1＇-联苯；

3,5-二异丙基-2-羟甲基-6-丁基-4＇-甲基-1,1＇-联苯；

3,5-二异丙基-2-羟甲基-6-丁基-2＇-羟基-1,1＇-联苯；

3,5-二异丙基-2-羟甲基-6-丁基-2＇-羟基-4＇-氟-1,1′ -联苯；

3,5-二异丙基-2-羟甲基-6-戊基-1,1＇-联苯；

3,5-二异丙基-2-羟甲基-6-戊基-4＇-氟-1,1＇-联苯；

3,5-二异丙基-2-羟甲基-6-戊基-4＇-氯-1,1＇-联苯；

3,5-二异丙基-2-羟甲基-6-戊基-4＇-甲基-1,1＇-联苯；

3,5-二异丙基-2-羟甲基-6-戊基-2＇-羟基-1,1＇-联苯；

3,5-二异丙基-2-羟甲基-6-戊基-2′-羟基-4＇-氟-1,1′ -联苯；

3,5-二异丙基-2-羟甲基-6-己基-1,1＇-联苯；

3,5-二异丙基-2-羟甲基-6-己基-4＇-氟-1,1＇-联苯；

3,5-二异丙基-2-羟甲基-6-己基-4＇-氯-1,1＇-联苯；

3,5-二异丙基-2-羟甲基-6-己基-4＇-甲基-1,1＇-联苯；

3,5-二异丙基-2-羟甲基-6-己基-2＇-羟基-1,1＇-联苯；

3,5-二异丙基-2-羟甲基-6-己基-2＇-羟基-4＇-氟-1,1′ -联苯；

3,5-二异丙基-2-〔(对甲苯硫基)甲基〕-6-羟甲基-1,1′ -联苯；

3,5-二异丙基-2-〔(对甲苯硫基)甲基〕-6-羟甲基-4′ -氟-1,1＇-联苯；

3,5-二异丙基-2-〔(对甲苯硫基)甲基〕-6-羟甲基-4′ -氯-1,1＇-联苯；

3,5-二异丙基-2-〔(对甲苯硫基)甲基〕-6-羟甲基-4′ -甲基-1,1′-联苯；

3,5-二异丙基-2-〔(对甲苯硫基)甲基〕-6-羟甲基-2′ -羟基-1,1＇-联苯；

3,5-二异丙基-2-〔(对甲苯硫基)甲基〕-6-羟甲基-2′ -羟基-4＇-氟-1,1′-联苯；

3,5-二异丙基-2-〔((4-氟苯基)硫代)甲基〕-6-羟甲 基-1,1′-联苯；

3,5-二异丙基-2-〔((4-氟苯基)硫代)甲基〕-6-羟甲 基-4＇-氟-1,1′-联苯；

3,5-二异丙基-2-〔((4-氟苯基)硫代)甲基〕-6-羟甲 基-4＇-氯-1,1′-联苯；

3,5-二异丙基-2-〔((4-氟苯基)硫代)甲基〕-6-羟甲 基-4＇-甲基-1,1′-联苯；

3,5-二异丙基-2-〔((4-氟苯基)硫代)甲基〕-6-羟甲 基-2＇-羟基-1,1′-联苯；

3,5-二异丙基-2-〔((4-氟苯基)硫代)甲基〕-6-羟甲 基-2＇-羟基-4′-氟-1,1′-联苯；

3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-乙基-1,1′-联苯；

3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-乙基-4′-氟-1,1′ -联苯；

3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-乙基-4′-氯-1,1′ -联苯；

3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-乙基-4′-甲基-1,1′ -联苯；

3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-乙基-2′-羟基-1,1′ -联苯；

3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-乙基-2′-羟基-4′ 氟-1,1′-联苯；

3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-丙基-1,1′-联苯；

3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-丙基-4′-氟-1,1′ -联苯；

3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-丙基-4′-氯-1,1′ -联苯；

3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-丙基-4′-甲基-1,1′ -联苯；

3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-丙基-2′-羟基-1,1′ -联苯；

3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-丙基-2′-羟基-4′ 氟-1,1′-联苯；

3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-丁基-1,1′-联苯；

3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-丁基-4′-氟-1,1′ -联苯；

3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-丁基-4′-氯-1,1′ -联苯；

3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-丁基-4′-甲基-1,1′ -联苯；

3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-丁基-2′-羟基-1,1′ -联苯；

3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-丁基-2′-羟基-4′ -氟-1,1′-联苯；

3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-戊基-1,1′-联苯；

3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-戊基-4′-氟-1,1′ -联苯；

3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-戊基-4′-氯-1,1′ -联苯；

3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-戊基-4′-甲基-1,1′ -联苯；

3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-戊基-2′-羟基-1,1′ -联苯；

3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-戊基-2′-羟基-4′ -氟-1,1′-联苯；

3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-己基-1,1′-联苯；

3,5-二异丙基-2-(1羟乙基)-6-己基-4′-氟-1,1′ -联苯；

3,5-二异丙基-2-(1羟乙基)-6-己基-4′-氯-1,1′ -联苯；

3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-己基-4′-甲基-1,1′ -联苯；

3,5-二异丙基-2-(1羟乙基)-6-己基-2′-羟基-1,1′ -联苯；

3,5-二异丙基-2-(1-羟乙基)-6-己基-2′-羟基-4′ -氟-1,1′-联苯；

3,5-二异丙基-2-〔(对甲苯硫基)甲基〕-6-(1-羟乙基) -1,1′-联苯；

3,5-二异丙基-2-〔(对甲苯硫基)甲基〕-6-(1-羟乙基) 4′-氟-1,1′-联苯；

3,5-二异丙基-2-〔(对甲苯硫基)甲基〕-6-(1-羟乙基) 4′-氯-1,1′-联苯；

3,5-二异丙基-2-〔(对甲苯硫基)甲基〕-6-(1-羟乙基) 4′-甲基-1,1′-联苯；

3,5-二异丙基-2-〔(对甲苯硫基)甲基〕-6-(1-羟乙基) 2′-羟基-1,1′-联苯；

3,5-二异丙基-2-〔(对甲苯硫基)甲基〕-6-(1-羟乙基) -2′-羟基-4′-氟-1,1′-联苯；

3,5-二异丙基-2-〔((4氟苯基)硫代)甲基〕-6-(1 -羟乙基)-1,1′-联苯；

3,5-二异丙基-2-〔((4氟苯基)硫代)甲基〕-6-(1 -羟乙基)-4′-氟-1,1′-联苯；

3,5-二异丙基-2-〔((4-氟苯基)硫代)甲基〕-6-(1 -羟乙基)-4′-氯-1,1′-联苯；

3,5-二异丙基-2-〔((4-氟苯基)硫代)甲基〕-6-(1 -羟乙基)-4′-甲基-1,1′-联苯；

3,5-二异丙基-2-〔((4-氟苯基)硫代)甲基〕-6-(1 -羟乙基)-2′-羟基-1,1′-联苯；

3,5-二异丙基-2-〔((4-氟苯基)硫代)甲基〕-6-(1 -羟乙基)-2′-羟基-4′-氟-1,1′-联苯。

根据本文所公开的本发明的说明书或实际操作，本发明的其它实施 方案对于本领域技术人员是显而易见的。本说明书和实施例只供示例说 明用，本发明的确切范围和精神由以下权利要求指明。