气体传感器
阅读：971发布：2023-01-18
专利汇可以提供气体传感器专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且公开了一种用于确定受试者的呼吸功能的方法，所述方法包括测量由受试者呼出的气流中的 水 蒸气浓度，并且从测量的水蒸气浓度确定受试者的呼吸功能。还公开了用于分析从呼出气流中的气体组分的浓度的测量获得的数据的数学技术及它们在确定受试者的 肺 功能中的应用。，下面是气体传感器专利的具体信息内容。
1.一种用于确定受试者的呼吸功能的方法，所述方法包括：
测量所述受试者呼出的气流中的水蒸气浓度；和
从测量的水蒸气浓度确定所述受试者的呼吸功能。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述水蒸气浓度是对至少一个完整的呼气持续时间测量的。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述水蒸气浓度是在所述受试者的潮式呼吸过程中测量的。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所呼出的气流是从所述受试者的口中呼出的。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述水蒸气含量是使用电化学传感器测量的。
6.根据权利要求5所述的方法，所述方法包括：
使所述气流撞击包含工作电极和对电极的传感元件；
在所述工作电极和对电极之间施加电势；
测量作为施加电势结果的在所述工作电极和对电极之间流动的电流；和从测量的电流确定所述气流中的水蒸气浓度的指示。
7.根据权利要求6所述的方法，其中在所述工作电极和所述对电极之间施加恒定电压。
8.根据权利要求6所述的方法，其中在所述工作电极和所述对电极之间施加可变电压。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述可变电压在静止电势和高于反应阈电势的电势之间交替。
10.根据权利要求9所述的方法，其中使所述电压在0.1Hz至20kHz的频率脉冲。
11.根据权利要求5所述的方法，其中所述电化学传感器包括多个电极和在所述电极之间延伸的离子交换材料层，所述离子交换材料层包含分散在其中的中孔材料粒子。
12.根据权利要求11所述的方法，其中中孔材料的分散体是精细分散体。
13.一种用于确定受试者的肺功能的方法，所述方法包括：
测量所述受试者的呼出气流的气体组分的浓度变化；
对于所述呼出气流，将所述浓度变化确定为时间的函数，以获得浓度随时间变化的分布曲线；
测量所述分布曲线的上升阶段的斜率；和
使用所述上升阶段的斜率进行所述受试者的肺功能的确定。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述气体组分选自由二氧化碳和水蒸气组成的组。
15.根据权利要求13所述的方法，所述方法还包括测量所述分布曲线的平顶阶段的斜率。
16.根据权利要求15所述的方法，其中确定所述上升阶段和所述平顶阶段的斜率的比率。
17.一种用于确定受试者的肺功能的方法，所述方法包括：
测量所述受试者的呼出气流的气体组分的浓度变化；
对于所述呼出气流，将所述浓度变化确定为时间的函数，以获得浓度随时间变化的分布曲线；
分析所述分布曲线的在从上升阶段过渡到平顶阶段的区域中的部分；和利用分析结果以进行所述受试者的肺功能的确定。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述分析包括对所述分布曲线的数据应用回归技术。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述分析包括对所述分布曲线的数据应用最佳拟合技术。
20.根据权利要求17所述的方法，其中所述分析包括用等式1表示所述分布曲线的在从所述上升阶段过渡到所述平顶阶段的区域中的部分：
其中Y是二氧化碳的浓度并且X是时间。
21.根据权利要求20所述的方法，其中对Y’相对于时间的曲线应用最佳拟合分析，其中用等式2定义Y’：
Y’＝(1/(Y-1))1/2 (2)
并且确定这样得到的线的斜率，以提供用于等式1中系数a的值。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述系数a的值用于提供肺功能的指示。
23.根据权利要求17所述的方法，其中所述气体组分选自由二氧化碳和水蒸气组成的组。
24.一种用于监测受试者的肺功能的方法，所述方法包括以下步骤：
测量所述受试者的呼出气流的气体组分的浓度变化；
对于所述呼出气流，将所述浓度变化确定为时间的函数，以获得浓度随时间变化的分布曲线；
将这样获得的分布曲线与预先存在的分布曲线比较；和
将比较用于进行所述受试者的肺功能的确定。
25.根据权利要求24所述的方法，其中将这样获得的分布曲线与多条预先存在的分布曲线比较，以提供肺功能随时间变化的模式。
26.根据权利要求24所述的方法，其中所述预先存在的分布曲线是从所述受试者获得的分布曲线。
27.根据权利要求24所述的方法，其中所述预先存在的分布曲线是表现正常肺功能的分布曲线。
28.根据权利要求24所述的方法，其中所述气体组分选自由二氧化碳和水组成的组。
29.一种用于监测受试者的肺功能的设备，所述设备包括：
用于测量所述受试者的呼出气流的气体组分的浓度变化的装置；
对于所述呼出气流将所述浓度变化确定为时间的函数以获得浓度随时间变化的分布曲线的装置；
用于存储多条分布曲线的装置；和
用于将这样获得的分布曲线与从存储装置提取的预先存在的分布曲线比较的装置。
30.根据权利要求29所述的设备，其中所述用于存储多条分布曲线的装置适用于存储多条预先存在的分布曲线。
31.根据权利要求29所述的设备，其中所述用于比较分布曲线的装置包括用于显示多条分布曲线的显示装置，以用于由使用者视觉比较。
32.根据权利要求29所述的设备，其中所述用于比较分布曲线的装置包括用于进行分布曲线数学分析的装置。
33.一种用于确定呼出气流的二氧化碳含量的方法，所述方法包括：
测量呼出气流的水蒸气含量；和
从测量的水蒸气含量确定所述呼出气流中的二氧化碳浓度。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述呼出气流是从所述受试者的口中呼出的。
35.根据权利要求33所述的方法，其中所述水蒸气含量是使用电化学传感器测量的。
36.根据权利要求35所述的方法，所述方法包括：
使所述气流撞击包含工作电极和对电极的传感元件；
在所述工作电极和对电极之间施加电势；
测量作为施加电势结果的在工作电极和对电极之间流动的电流；和
从测量的电流确定所述气流中的水蒸气浓度的指示。
37.根据权利要求36所述的方法，其中在所述工作电极和所述对电极之间施加恒定电压。
38.根据权利要求36所述的方法，其中在所述工作电极和所述对电极之间施加可变电压。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述可变电压在静止电势和高于反应阈电势的电势之间交替。
40.根据权利要求39所述的方法，其中使所述电压在0.1Hz至20kHz的频率脉冲。
41.一种用于确定呼出气流中二氧化碳浓度的传感器，所述传感器包括：
用于确定所述呼出气流中水蒸气浓度的装置；
用于从测量的水蒸气浓度计算所述呼出气流中的二氧化碳浓度的装置。
42.根据权利要求40所述的传感器，所述传感器包括：
传感元件，所述传感元件被设置为暴露于所述气流，所述传感元件包含：
工作电极；和
对电极。
43.根据权利要求42所述的传感器，所述传感器还包括导管，通过所述导管引导所述气流以撞击所述传感元件。
44.根据权利要求43所述的传感器，其中所述导管包括接口管，患者可以向所述接口管中呼气。
45.根据权利要求42所述的传感器，其中所述工作电极和对电极是选自点、线、环和平坦平面中的形式。
46.根据权利要求42所述的传感器，其中所述工作电极和所述对电极之一或两者包含多个电极部分。
47.根据权利要求46所述的传感器，其中所述工作电极和所述对电极都包含以联锁模式布置的多个电极部分。
48.根据权利要求47所述的传感器，其中所述电极部分以同心模式布置。
49.根据权利要求42所述的传感器，其中所述对电极的表面积大于所述工作电极的表面积。
50.根据权利要求49所述的传感器，其中所述对电极与所述工作电极的表面积比为至少2∶1，更优选至少5∶1。
51.根据权利要求42所述的传感器，其中所述电极被支撑在惰性基底上。
52.根据权利要求42所述的传感器，其中每个电极都包含金属，所述金属选自元素周期表第VIII族、铜、银和金，优选金或铂。
53.根据权利要求42所述的传感器，所述传感器还包括设置在每个电极的一部分之上的绝缘材料层，所述绝缘层被成型为将每个电极的一部分暴露以与气流接触。
54.根据权利要求42所述的传感器，所述传感器还包括参比电极。
55.根据权利要求42所述的传感器，其中将所述电极安装在基底上，所述电极是通过厚膜丝网印刷、旋涂/溅涂或可见/紫外/激光光刻涂覆到所述基底上的。
56.根据权利要求42所述的传感器，其中一个或多个电极包含多层，外层是通过电化学镀涂覆的纯金属层。
57.一种用于监测气流的组成的系统，所述系统包括：
根据权利要求41所述的传感器；
微控制器，所述微控制器用于接收来自所述传感器的输出；和
显示器；其中
将所述微控制器编程，以生成在所述显示器上分析的在所述气流中的二氧化碳浓度的连续图像。
58.根据权利要求1至28或33至40中任一项所述的方法在提供受试者肺功能的指示中的用途。
59.根据权利要求58所述的用途，其中所述指示涉及肺病的存在，所述肺病包括哮喘、COPD、结核(TB)或肺癌。
60.根据权利要求58所述的用途，其中所述指示涉及受试者与肺间接关联的疾病或不良状况。
61.根据权利要求58至60中任一项所述的用途，其中所述方法用于与一种或多种其它肺功能测试的比较。
62.根据权利要求61所述的用途，其中所述其它肺功能测试包括FEV1和FVC。
气体传感器
[0001] 本发明涉及用于检测气体物质的传感器，特别是用于检测患者或受试者呼出的气流中存在的物质的传感器。所述传感器特别适用于但不限于气流的二氧化碳和/或水含量的分析。该传感器作为用于检测和测量在人和动物的呼出气中的气体如二氧化碳的浓度的二氧化碳描记传感器(capnographic sensor)找到特别的用途，从而提供患者或受试者的呼吸系统状况的指示和辅助鉴别和诊断呼吸失调或疾病。在一个特别优选的实施方案中，将传感器用于确定受试者呼出的气流的水蒸气含量中并且将其结果用于指示受试者的肺功能。
[0002] 对于人或动物呼出气的二氧化碳含量的分析是评估受试者健康的宝贵工具。特别地，二氧化碳浓度的测量允许评价各种肺部和/或呼吸疾病的程度和/或进展，所述肺部和/或呼吸疾病特别是哮喘和慢性阻塞性肺病(chronic obstructive lung disease)(COPD)。
[0003] 可以使用多种分析技术和仪器检测二氧化碳。最实用且广泛使用的分析仪采用分光红外吸收(spectroscopic infra-red absorption)作为检测方法，但是也可以采用质谱法、气相色谱法、热导率等检测气体。虽然大多数用于二氧化碳测量的分析仪器、技术和传感器是基于该气体的物理化学性质的，但是正在开发利用电化学的新技术，并且已经提出了一类电化学方法。然而，还无法直接电化学技术使用测量二氧化碳(CO2)气体该气体在电解质中的溶解以及随后电解质pH的变化，设计了间接方法。其它电化学方法利用二氧化碳的高温催化还原。然而，这些方法通常非常昂贵、使用不方便并且经常表现非常低的灵敏度和慢的响应时间。这些缺点致使它们不足以用于分析呼吸样品，特别是在潮式呼吸(tidal breathing)的分析中。
[0004] 新近采用的技术在于监测在含有合适的有机金属配体的电解质中的特定化学反应，所述有机金属配体在二氧化碳气体的溶解所引起的pH变化之后化学相互作用。pH变化随后干扰一系列反应，并随后根据酸碱化学的变化间接估计气氛中的二氧化碳浓度。
[0006]
[0007]
[0008]
[0009] 应理解的是，随着更多的二氧化碳溶解，氢离子(H+)的浓度增加。
[0010] 使用此技术检测二氧化碳具有如下缺点：当用于气相中的气体分析时，液体电解质必须用半透膜限制。所述膜不渗透水但是渗透包括二氧化碳在内的各种气体。膜必须在不严重阻碍二氧化碳气体渗透的条件下减少内部电解质的蒸发。此构造的结果是电极，所述电极在短时期内工作良好，但是具有长的响应时间并且其中需要经常更新电解质。
[0011] WO 04/001407公开了包含由渗透膜保持的液体电解质的传感器，其克服了这些缺点中的一些。然而，非常希望提供不依赖于液体电解质的存在和保持的传感器。
[0012] US 4,772,863公开了用于氧和二氧化碳气的传感器，所述传感器具有多个层，所述的多个层包括氧化铝基底、阴离子参比电极源、与阴离子参比源连接的铂的下部电参比电极、含有钨并且与下部参比电极连接的固体电解质、用于防止铂离子流到固体电解质中的缓冲层以及催化铂的上部电极。
[0013] GB 2,287,543A公开了固体电解质一氧化碳传感器，所述传感器具有在基底中形成的第一腔室，所述第一腔室与一氧化碳吸附剂位于其中的第二腔室相通。电极检测在一氧化碳吸附剂中的氧分压。GB 2,287,543的传感器对优势温度非常敏感，并且采用任何灵敏度都只能在低温测量低的一氧化碳浓度。为了测量更高的一氧化碳浓度高温是必要的，只要避免了传感器的完全饱和。这致使该传感器不适于测量在宽浓度范围内的气体组成。
[0014] GB 2,316,178A公开了固体电解质气体传感器，其中参比电极安装在电解质中的腔室内。在固体电解质的外侧提供气敏电极。据称该传感器可用于二氧化碳和二氧化硫的检测。然而，所述传感器的操作需要到至少200℃的温度，更优选300至400℃的加热。这显示了在该传感器的实际应用中的主要缺点。
[0016] 因此，需要不依赖于液相电解质或高温催化方法的存在的传感器，所述传感器具有简单的构造并可以容易地应用于在环境条件下监测气体组成。
[0017] EP 0293230公开了用于检测酸性气体例如二氧化碳的传感器。所述传感器包含在电解质体中的传感电极和对电极。所述电解质是具有可以用酸性气体代替的配体的固体配合物。类似的传感器布置公开在US6,454,923中。
[0018] 特别有效的传感器公开在未决的国际申请PCT/GB2005/003196中。该传感器包含设置为暴露于气流的传感元件，该传感元件包含工作电极；对电极；以及固体电解质前体，所述固体电解质前体在工作电极和对电极之间延伸并与它们接触；由此可以使气流撞击固体电解质前体，以便使气流中的水蒸气将前体至少部分地水合以形成与工作电极和对电极电接触的电解质。
[0019] 如果可以提高已知传感器的响应速度，同时保持传感器的准确度，则将是有利的。在此方面，应注意的是二氧化碳，作为特别是在患者和受试者的呼出气分析中特别优选的目标分子，是相对大的分子，对于传感设备的传感部件具有相应低的质量传递速度。
[0020] 人或动物呼出的气流含有一系列的组分，包括二氧化碳和水蒸气。已经发现在呼出气流的水蒸气含量和该气流的二氧化碳含量之间存在强的关联。
[0021] 因此，在第一方面，本发明提供一种用于确定呼出气流的二氧化碳含量的方法，所述方法包括：
[0022] 测量呼出气流的水蒸气含量；和
[0023] 由测量的水蒸气含量确定呼出气流中的二氧化碳浓度。
[0024] 如上所述，已经发现在给定温度，作为在人或动物的呼吸道中呼吸的结果，在呼出气流中存在的二氧化碳的浓度与水的浓度密切相关。典型地，人类呼出的气流含有约79体积％氮、15体积％氧、5体积％二氧化碳和2体积％水蒸气。因此，在呼出气体中二氧化碳与水蒸气的比例典型为2.5∶1。
[0025] 由水蒸气含量的检测和测量来确定呼出气流的二氧化碳浓度的能力提供了若干优点。首先，在组成呼出气流的各个组分中，水是存在的唯一亚临界气体组分，并因而可以在传感器中容易地冷凝。此外，因为水分子显著地小于二氧化碳分子，所以其扩散和质量传递的速率相应地更快，从而得到用于提供具有快速响应时间的传感器的潜力。这在设计由受试者在定期基础上使用的传感器时具有重要性，所述受试者如希望检测呼吸障碍的患者，例如希望确定哮喘发作起病的哮喘病患者。
[0026] 用于测量呼出气流中的水蒸气浓度的传感器可以只对水蒸气敏感。备选地，传感器可以是对于水蒸气和二氧化碳都敏感的传感器，所述二氧化碳在处理传感器的输出以确定二氧化碳浓度时所考虑。
[0027] 在人类和动物呼吸系统中，可以通过鼻道(nasal passage)或通过口吸入以及呼出气体。鼻道提供用于与正通过的气流进行热交换和水分交换的机制，该功能由口的结构不进行到相同的程度。由于不同的结构和它们不同的功能，通过口呼出的气体的组成将与通过鼻子呼出的气流的组成不同。在本发明中，优选的是在通过口呼出的气流中进行测量二氧化碳浓度的方法，以提供用于评估受试者的呼吸功能的结果。
[0028] 所述方法可以采用任何合适的用于确定呼出气流的水含量的技术。合适的方法对于本领域技术人员是已知的。如由P.Spanel和D.Smith的“通过选择的离子流动管质谱法在线测量空气、呼吸和液体顶部空间样品的绝对湿度(On-line measurement of the absolute humidity of air，breath and liquidheadspace samples by selected ion flow tube mass spectrometry)”，质谱法快讯(Rapid Communications in Mass Spectrometry)，2001，15，563至569页所公开，一种用于测量呼出气流的绝对湿度的技术是选择的离子流动管质谱法(SIFT-MS)。
[0029] 在另一方面，本发明提供一种用于确定呼出气流中的二氧化碳浓度的传感器，所述传感器包括：
[0030] 用于确定呼出气流中水蒸气浓度的装置；
[0031] 用于从测量的水蒸气浓度计算呼出气流中二氧化碳浓度的装置。
[0032] 如上所述，传感器可以采用任何适用于确定呼出气流中水蒸气浓度的技术。在一个优选实施方案中，本发明采用电化学传感器。合适的电化学传感器在本领域中是已知的并且包括在以上讨论的现有技术文件中公开的传感器。在一个实施方案中，电化学传感器包括：
[0033] 设置为暴露于气流的传感元件，所述传感元件包括：
[0034] 工作电极；和
[0035] 对电极。
[0036] 电极可以是未涂布的并且直接暴露于气流。备选地，电极可以涂布有合适的材料以当气流中存在水蒸气时在电极之间提供电化学传导通路。
[0037] 在一种优选的传感器中，电极涂布有在工作电极和对电极之间延伸的离子交换材料层；由此离子交换层与气流之间的接触在工作和对电极之间形成电接触。
[0038] 在本说明书中，就离子交换材料而言是指具有离子交换性质的材料，使得与气流组分的接触导致电极间的层的传导率的变化。离子交换材料充当用于产生导电性的载体介质，因为其允许在电极之间形成水合离子层。离子交换材料层提供高度可控并且均匀水合的介质，以提供用于产生传导性的合适介质。
[0039] 用于本发明的传感器中的合适离子交换材料是那些具有高质子传导性、良好的化学稳定性以及保持足够机械完整性的能力的材料。离子交换材料应当对于所分析的气流中存在的物种具有高的亲和性，特别是对于受试者或患者的呼出气中存在的各种组分具有高的亲和性。
[0040] 合适的离子交换材料是本领域中已知的并且是可商购的产品。
[0041] 特别优选的离子交换材料是离子交联聚合物，一类具有离子性质的合成聚合物。特别优选的一组离子交联聚合物是磺化四氟乙烯共聚物。特别优选的来自此类的离子交联聚合物是可商购自Du Pont的 磺化四氟乙烯共聚物由于它们的质子传导能力而具有优良的传导性。可以制备具有各种阳离子传导性的磺化四氟乙烯共聚物。它们也显示出优异的热和机械稳定性并且是生物相容的，从而使它们成为适用于控制电极涂层的材料。
[0042] 其它合适的离子交换材料包括聚醚醚酮(PEEK)、聚亚芳基醚砜(PSU)、PVDF-接枝苯乙烯、酸掺杂的聚苯并咪唑(polybenimidazoles)(PBI)和聚磷腈。
[0043] 离子交换材料可以以干燥状态存在于传感器中，在此情况下材料将需要添加水，例如添加作为存在于气流中的水蒸气。这是当将传感器用于分析其中存在变化量的水蒸气的人或动物的呼出气时的情况。备选地，离子交换材料可以与水在饱和或部分饱和的状态下存在，在此情况下可以分析干燥的气流。在这样的情况下，由于离子在存在的水中的溶解，传感器的输出将响应离子交换材料的电导的变化而变化。
[0044] 离子交换材料的厚度将决定传感器对于与离子交换层接触的气流的组成变化的响应。为了将传感器内的内阻最小化，优选使用超薄的离子交换层。
[0045] 离子交换层可以包含单一的离子交换材料或者两种以上这样材料的混合物，取决于传感器的具体应用。
[0046] 在离子交换材料对于传感器使用寿命显示出所需水平的化学和机械稳定性以及完整性的情况下，离子交换层可以由离子交换材料组成。备选地，离子交换层可以包含用于离子交换材料的惰性载体。合适的载体包括氧化物，特别是金属氧化物，包括氧化铝、二氧化钛、锆氧化物和它们的混合物。其它合适的载体包括硅的氧化物以及各种天然和合成粘土。
[0047] 在第二个优选实施方案中，传感器的电极涂布有在工作电极和对电极之间延伸的中孔材料层；由此中孔层与气流的接触在工作和对电极之间形成电接触。
[0048] 在本说明书中，就中孔材料而言是指具有在1至75nm范围内，更特别地在2至50nm范围内的孔的材料。中孔材料充当用于产生导电性的载体介质，因为其允许穿过电极形成暂时的水合离子层。中孔材料的层提供高度可控并且均匀水合的介质，以提供用于产生传导性的合适介质。
[0049] 用于本发明的传感器中的合适中孔材料包括金属氧化物，特别是来自元素周期表的第IV族的金属的氧化物，特别是钛或锆的氧化物。特别优选的金属氧化物是二氧化钛，包括钛酸盐。备选的有用中孔材料是合成粘土，其由于粘土的固有的分层性质而是特别优先选择的。合成锂皂石(Laponite)是一种具有与天然粘土矿物锂皂石(hectonite)类似结构的合成分层硅酸盐。将在搅拌条件下加入到水中时，它将迅速地分散为纳米粒子。它是节省成本的、热稳定的、触变的并且能够保持水合度。合成锂皂石由于其可以将浓差极化最小化的单离子传导特性而受到特别的关注。类水滑石的化合物也已知作为分层的双氢氧化物或阴离子粘土。这些化合物具有分层的晶体结构，所述分层的晶体结构由带正电荷的氢氧化物层和含有阴离子和水分子的中间层组成。这些化合物显示出阴离子交换性质并且能够在再水合过程中恢复分层的晶体结构。
[0050] 中孔材料可以以干燥状态存在于传感器中，在此情况下所述材料将需要添加水，例如作为存在于气流中的水蒸气。备选地，中孔材料可以与水在饱和或部分饱和的状态下存在。
[0051] 中孔材料的厚度将决定传感器对于与中孔层接触的气流的组成变化的响应。为了将传感器内的内阻最小化，优选使用超薄的中孔层。
[0052] 中孔材料可以含有粘合剂，特别是传导性(离子交换剂型)粘合剂。合适的传导性粘合剂包括离子交联聚合物，一类具有离子性质的合成聚合物。特别优选的一组离子交联聚合物是磺化四氟乙烯共聚物。特别优选的来自此类的离子交联聚合物是可商购自Du Pont的 磺化四氟乙烯共聚物由于它们的质子传导能力而具有优良的传导性。中孔材料中的孔允许阳离子的移动而膜不传导阴离子或电子。可以制备具有各种阳离子传导性的磺化四氟乙烯共聚物。它们也显示出优异的热和机械稳定性并且是生物相容的，从而使它们成为适用于控制电极涂层的材料。
[0053] 在一个特别优选的实施方案中，在电极之间延伸的层包含离子交换材料、任选惰性填料以及中孔材料。在此方面，如上所述，就中孔材料而言是指具有在1至75nm范围内，更特别地在2至50nm范围内的孔的材料。中孔材料提供高度可控并且均匀水合的介质，以提供用于产生传导性的合适介质。
[0054] 如上所述，用于本发明特别优选的传感器中的合适中孔材料是在本领域中已知并且可商购的，并且包括沸石。沸石是在本发明传感器中的离子交换层中包含的特别优选组分。一种优选的沸石是沸石13X(Zeolite 13X)。备选使用的中孔材料是沸石4A(Zeolite4A)或沸石P(Zeolite P)。离子交换层可以含有沸石材料之一或组合。
[0055] 中孔材料的颗粒度和厚度将决定传感器对于与离子交换层接触的气流组成变化的响应。为了将传感器内的内阻最小化，优选使用超薄的含中孔材料的层。
[0056] 中孔材料优选分散在离子交换层中，最优选作为精细分散体。中孔材料优选分散为粒子尺寸在0.5至20μm，更优选1至10μm范围内的粒子。中孔材料的粒子优选精细分散在离子交换层中，以使相邻的粒子一般间隔至少一个粒径，更优选一般间隔至少3至5个粒径。如有必要，也可以使用粒子间隔至多10个直径的更高度分散的布置。
[0057] 可以利用任何合适的技术制备包含离子交换材料层的传感器，在所述离子交换材料层中具有稀少数量的中孔材料。在一个优选的方法中，以两步方法(two-stage process)涂覆离子交换/中孔材料层。在所述方法中，首先例如通过使所要涂布的传感器与在合适的溶剂如醇中适当分散的中孔材料的悬浮液接触来涂覆中孔材料的粒子。将溶剂例如通过蒸发移除，留下分散的中孔粒子的层。也可以使用将微粒状中孔材料沉积到传感器表面上的其它技术。其它技术的实例包括：干气溶胶沉积、喷雾热解(spraypyrolysis)和丝网印刷。也可以采用更复杂的技术，如：原位晶体生长、水热生长、溅射、压热器处理等。
[0058] 其后，可以将离子交换材料的层涂覆至所需厚度。这可以通过将所需体积的在合适溶剂中的离子交换材料分配到分散的中孔材料层上来完成。随后使溶剂蒸发，留下所需的含有中孔粒子的离子交换材料的层，所述中孔粒子以高度分散的布置保留在其中。
[0059] 总之，在一个实施方案中，将中孔材料作为粒子在合适溶剂中的悬浮液涂覆到电极上，其中使溶剂蒸发而在电极上留下粒子的精细分散体。随后将离子交换材料涂覆在中孔分散体上。优选以0.01至1.0g作为在10ml溶剂中的均匀悬浮液的浓度涂覆中孔材料，将电极组件在所述均匀悬浮液中浸渍一次以上。更优选地，以0.05至0.5g/0ml溶剂、特别是约0.1g/10ml溶剂的浓度涂覆中孔材料。用于中孔材料涂覆中的合适溶剂是本领域中已知的并且包括醇，特别是甲醇、乙醇和更高级的脂肪醇。可以通过改变粒子悬浮液的浓度以及通过悬浮液和传感器元件之间接触的次数和性质来控制中孔粒子在传感器元件上的分散。
[0060] 已经发现在(连续)离子交换膜内的稀少数量的中孔粒子提供对于检测气流中的目标物种特别是水蒸气的最高辨别力。特别地，已经发现如上所述的具有离子交换材料层的传感器对于气流中的水蒸气浓度的变化特别敏感，所述粒子交换材料层包含分散在其中的沸石粒子。以此方式，可以在对于水蒸气的检测和水蒸气浓度的测量具有非常高的专一性的情况下使用传感器。一种优选的布置在扫描电子显微镜(SEM)下的检查显示中孔粒子的密度使得：每个粒子离最邻近的粒子平均距离几个本体直径(bodydiameter)，特别是1至5个本体直径，更优选1至3个本体直径。
[0061] 还发现了厚的离子交换材料膜使传感器的性能降低，与厚的中孔材料连续涂层一样。换言之，薄的离子交换层和稀少数量的中孔粒子的组合表现最佳。
[0062] 再一个传感器实施方案包含固体电解质前体，所述固体电解质前体在工作电极和对电极之间延伸并与它们接触；由此可以使气流撞击固体电解质前体，使得使气流中的水蒸气将前体至少部分地水合以形成与工作电极和对电极电接触的电解质。
[0063] 在本发明的上下文中，术语“固体电解质前体”是对于如下材料而言：其在传感器使用过程中的当时条件下为固相，并且可以与气流中的水蒸气反应(或者被其水合)而重建含水电解质，从而使得电流在工作电极和对电极之间流动。
[0064] 固体电解质前体包含配体，优选能够与金属离子(以下表示为“M”)形成配合物的有机配体(以下表示为“L”)，以形成有机金属配合物。在电解质内，有机配体能够根据以下等式解离：
[0065]
[0066]
[0067] 可以在固体电解质前体的有机金属配合物中采用多种配体和金属离子。优选的用作配体的有机化合物是胺，特别是二胺，如二氨基丙烷；以及羧酸，特别是二羧酸。金属离子优选为元素周期表(如化学橡胶公司(Chemical Rubber Company)出版的化学物理手册(Handbook of Chemistryand Physics)，第62版，1981至1982中所提供)的第VIII族的离子。合适的金属包括铜、铅和镉。
[0068] 固体电解质前体优选还包含盐。优选金属卤化物盐，尤其是钠和钾的卤化物，特别是氯化物。
[0069] 可以利用平衡(物种形成)化学的原理，理论计算金属离子和有机配体的具体的选择和组合。待测物原理是配体应当具有低的pKb。如上所述，优选的一类配体是二胺，例如丙二胺、乙二胺和各种取代的二胺。传感器的性能取决于金属/配体对的选择和浓度，并且最佳前体组合物可以通过例行试验得到。
[0070] 对于固体电解质前体，一种特别优选的组合物包含铜、丙二胺和氯化钾。一种优选的组合物具有以下列量存在的那些组分：4mM铜、10mM丙二胺、和作为基底电解质的0.1M氯化钾。
[0071] 本领域技术人员将理解的是，存在相当大范围和相当多组合的其它金属、配体和基底电解质。
[0072] 可以从构成组分在合适溶剂中的溶液制备固体电解质前体。水是最便利的溶剂。通过干燥和蒸发移除溶剂，以留下固体电解质前体。可以通过将气流如空气或氮气吹过正在干燥的前体的表面来辅助溶剂的蒸发。
[0073] 本发明提供特别紧凑并且具有非常简单构造的传感器。此外，所述传感器可以在环境温度条件下使用，而不需要任何加热或冷却，同时被分析的气体中的目标物质浓度进行精确的测量。
[0074] 传感器优选包含外壳或其它保护体以封闭并保护电极。传感器可以包含通路或导管以将气流直接引导到电极上。在一种非常简单的布置中，传感器包含导管或管，两个电极延伸至所述导管或管中，以便与通过导管或管的气流直接接触。当意欲将传感器用于患者呼吸的分析中时，导管可以包含患者可以向其中呼出气的接口管(mouthpiece)。备选地，可以使传感器形成为在外壳上或外壳中的暴露位置具有电极，以便直接测量大量的气流。外壳、通路或导管的精确形式对于传感器的操作或性能不是关键的，并且可以采取任何适宜的形式。优选传感器的主体或外壳是由非传导性材料如合适的塑料制成的。
[0075] 电极可以具有任何合适的形状和构造。合适的电极形式包括点、线、环以及平坦平面(flat planar surfaces)。传感器的效率可以取决于电极的具体布置，并且可以在某些实施方案中通过在相邻电极之间具有非常小的路径长度来提高。这可以例如通过以下方法实现：使工作和对电极中的每一个包含多个电极部分，所述电极部被布置成交替、联锁模式，即交错指型的电极部分阵列的形式，特别是被布置成同心模式。
[0076] 在制造技术的分辨率内，电极优选尽可能接近地相互取向。工作和对电极的宽度可以在10至1000微米，优选50至500微米之间。工作和对电极之间的间隙优选在20至1000微米之间，更优选在50至500微米之间。对于所考虑的具体电极材料、几何结构、构造和基底，通过例行实验获得最佳轨道-间隙距离。在一个优选的实施方案中，最佳的工作电极轨道宽度为50至250微米，优选约100微米，并且对电极轨道宽度为50至750微米，优选约500微米。工作和对电极之间的间隙优选为约100微米。
[0077] 对电极和工作电极可以具有相同的尺寸。然而，在一个优选实施方案中，对电极的表面积比工作电极的表面积大以避免电流传输的限制。优选地，对电极具有为工作电极表面积的至少两倍的表面积。也可以采用对电极和工作电极的更高表面积比，如至少3∶1，优选至少5∶1并且至多10∶1。电极的厚度由制备技术决定，但是对电化学没直接的影响。所得电化学信号的大小主要由暴露的表面积决定，即电极的直接暴露于气流并与之接触的表面积决定。通常，电极表面积的增加将导致更高的信号，但是也可能导致对噪声和电干扰的敏感增加。然而，来自越小电极的信号可能越难于检测。
[0078] 可以将电极支撑在基底上。用于支撑基底的合适材料为任何惰性、非传导性材料，例如陶瓷、塑料或玻璃。基底对电极提供支撑并且起将它们保持在它们的适当方向上的作用。因此，基底可以为任何合适的支撑介质。重要的是基底是非传导性的，即是电绝缘的或具有足够高的介电常数。
[0079] 可以将电极安置在基底的表面上，其中离子交换材料的层在电极和基底表面上延伸。备选地，可以将离子交换材料直接涂覆到基底上，其中将电极安置在离子交换层的表面上。这将具有如下优点：提供机械强度以及具有对路径长度更大控制的基底薄层。
[0080] 通过从在合适的溶剂中的悬浮液或溶液蒸发而将离子交换材料便利地涂覆到基底的表面上。例如，在磺化四氟乙烯共聚物的情况下，合适的溶剂是甲醇。离子交换材料的悬浮液或溶液还可以包含惰性载体或其前体，条件是其中之一将要存在于离子交换层中。
[0081] 为了改善电极的电绝缘性，电极的被设置为不与气流接触的部分(即电极的非运行部分)可以用介电材料涂布，以保持使电极的活性部分暴露这样的方式形成图案。
[0082] 虽然如上所述具有两个电极的传感器运行良好，但是具有多于两个电极例如包括第三或参比电极的布置，在本领域中是周知的。当在对电极和工作电极之间“电阻压降(iR drop)”可观时，使用参比电极提供了更好的外加电压的恒电势控制，或者电流的恒电流控制。也可以采用双重(dual)2-电极和3-电极电池。
[0083] 还可以采用安置在对电极和工作电极之间的另一个电极。可以通过测量电极的端到端电阻来计算气流的温度。这样的技术在本领域中是已知的。
[0084] 电极可以包含任何适合的金属或金属的合金，条件是电极不与电解质或气流中存在的任何物质反应。优先选择的是元素周期表(如化学橡胶公司(Chemical Rubber Company)出版的化学物理手册(Handbook of Chemistryand Physics)，第62版，1981至1982中所提供)的第VIII族中的金属。优选的第VIII族金属为铼、钯和铂。其它合适的金属包括银和金。优选地，每个电极由金或铂制备。碳或含碳材料也可以用于形成电极。
[0085] 本发明的传感器的电极可以通过将电极材料以厚膜丝网印刷墨的形式印刷到基底上来形成。所述墨由四种组分组成，即功能组分、粘合剂、展色剂以及一种或多种改性剂。在本发明的情况下，功能组分形成电极的传导部件并且包含一种或多种上述用于形成电极的金属的粉末。
[0086] 粘合剂将墨保持在基底上并且在高温烧制过程中与基底融合在一起。展色剂充当用于粉末的载体并且同时包含挥发组分如溶剂和不挥发组分如聚合物。这些材料分别在干燥和烧制的初期蒸发。改性剂包含少量的添加剂，所述添加剂对于控制墨在加工之前和之后的性能具有活性。
[0087] 丝网印刷需要在由流变性质如墨中的展色剂组分和粉末的量、以及在环境方面如环境温度所确定的限度内控制墨粘度。
[0088] 可以通过将不锈钢丝网布(stainless steel wire mesh cloth)拉伸穿过丝网框架(screen frame)，同时保持高的张力来制备印刷丝网。随后将乳液散布到整个网上，从而填充网的所有有效筛孔面积。一般习惯是向网添加过量的乳液。随后使用适宜的电极设计模板使将要丝网印刷的区域在丝网上形成图案。
[0089] 使用刮板将墨散布在丝网上。刮板的剪切作用导致墨的粘度降低，从而允许墨通过形成图案的区域到达基底上。丝网在刮板经过时剥离。墨粘度恢复为它的初始状态并得到清晰的印刷品。当确定适宜的厚膜印刷厚度及由此的完成电极的厚度时，网眼是关键。
[0090] 对于刮板向下运动的机械极限(mechanical limit)(下制动(downstop))应当设置为允许印刷冲程的极限低于基底表面75-125um。这将允许实现穿过基底获得一致的印刷厚度，同时保护网眼不因超压而扭曲以及可能的塑性变形。
[0091] 为了确定印刷厚度可以使用以下等式：
[0092] Tw＝(Tm×Ao)+Te
[0093] 其中Tw＝湿厚度(um)；
[0094] Tm＝网编织厚度(um)；
[0095] Ao＝％有效筛孔面积；
[0096] Te＝乳液厚度(um).
[0097] 印刷过程后，需要在烧制前将传感器元件流平。流平使丝网标记(meshmark)填平并且一些更易挥发的溶剂在室温缓慢地蒸发。如果在此干燥过程中没有移除全部的溶剂，则剩余的量将在烧制过程中通过污染传感器元件周围的气氛而引起问题。大部分在厚膜技术中使用的溶剂可以在150℃的烘箱中在其中保持10分钟时被完全移除。
[0098] 烧制典型地在带式炉中完成。烧制温度根据墨化学变化。大部分可商购的系统在850℃峰值烧制10分钟。总的炉时间是30至45分钟，包括加热炉和冷却至室温所用的时间。烧制气氛的纯度对于成功的处理是关键的。空气应当不含微粒、烃、含卤素蒸气和水蒸气。
[0099] 备选的用于制备电极以及如果存在基底则将它们涂覆到基底上的技术包括旋涂/溅涂和可见/紫外/激光光刻。为了防止在电极中存在可能改变传感器的电化学性能的杂质，可以通过电化学镀制备电极。特别地，每个电极可以包含通过不同技术涂覆的多层，其中底层是使用上述技术之一如印刷制备的，并且最上面或外面的一个或多个层是使用纯的电极材料如纯金属通过电化学镀涂覆的。
[0100] 在使用中，传感器能够在宽的温度范围内运行。
[0101] 在再一个方面，本发明提供一种确定在包含水蒸气的呼出气流中的二氧化碳含量的方法，所述方法包括：
[0102] 使气流撞击包含工作电极和对电极的传感元件；
[0103] 在工作电极和对电极之间(across)施加电势；
[0104] 测量作为施加电势结果的在工作电极和对电极之间流动的电流；
[0105] 从测量的电流确定气流中水蒸气浓度的指示；和
[0106] 从测量的水蒸气浓度确定呼出气流中的二氧化碳浓度。
[0107] 在运行过程中，对电极和工作电极之间的阻抗显示了气流的相对湿度以及在进行测量情况下的目标物质含量，所述阻抗可以通过多种技术电子测量。
[0108] 本发明的方法可以使用如上所述的传感器进行。
[0109] 所述方法需要在电极之间施加电势。在一个简单的布置中，向对电极施加电压，同时使工作电极与地连接(接地)。以其最简单的形式，所述方法在工作电极和对电极之间施加了单一、恒定的电势差。备选地，电势差可以随时间变化，例如，在一系列的电势间脉冲或扫频。在一个实施方案中，电势在没有反应发生的所谓“静止”电势和反应电势之间脉冲。
[0110] 在运行中，对工作电极施加线性电势扫描、多电压阶跃(multiplevoltage steps)或一个离散电势脉冲，并且监测所得法拉第还原电流作为目标分子在桥接电极的水中溶解的正函数(direct function)。
[0111] 在传感器中的测量电流通常小。使用电阻R将电流转化为电压。由于小的电流，对电子设计和细节的小心注意可能是必要的。特别地，可以采用特殊的“保护”技术。系统中需要避免接地回路。这可以利用本领域中已知的技术实现。
[0112] 将在对电极和工作电极之间通过的电流转化为电压并记录为气流中二氧化碳浓度的函数。通过使电势在两个电压之间脉冲，即一种本领域中称为“方波伏安法”的技术，传感器响应得更快。在脉冲过程中对响应的若干次的测量可以用于估算传感器的阻抗。
[0113] 对于简单的电阻和电容元件，瞬态响应的形状可以仅与传感器的电学特性(阻抗)有关。通过仔细分析形状，可以计算电阻和电容的分别贡献。这样的数学技术在本领域中是周知的。电容是由电子的人为因素如充电等产生的不想要的噪声成分。电容信号可以通过选择传感器中电极的设计和布置来减少。增加电极的表面积和增加电极之间的距离是影响所得电容的两个主要因素。由于电极之间的反应而从电流通路产生的所需法拉第信号可以通过实验优化。例如，测量脉冲内增长期的响应是一种可以优先在电容和法拉第分量之间选择的技术。这样的应用技术在本领域中是周知的。
[0114] 如上所述，对传感器元件的电极施加的电势差可以在静止电势和反应电势之间交替或周期性脉冲。图1显示了可以施加的电压波形的实例。图1a是在静止电势V0和反应电势VR之间交替的脉冲电压信号的表示。可以使电压在一定范围的频率脉冲，所述典型地频率从次赫兹(sub-Hertz)频率即从0.1Hz直至10kHz。优选的脉冲频率在1至500Hz的范围内。备选地，向对电极施加的电势波形可以由图1b中所示的“扫频”系列的频率组成。图1c中所示的再一种备选的波形是所谓的“白噪”系列的频率。从这样的波形得到的复频响应将必须在信号采集后使用技术如傅里叶变换分析，进行去卷积(deconvoluted)。
[0115] 一种优选的电压状态是0V(“静止”电势)、250mV(“反应”电势)和20Hz脉冲频率。
[0116] 电化学反应电势为约+0.2伏特是本发明的一个优点，其避免了即使不是全部也是多数的将干扰测量的可能竞争反应，如金属离子的还原和氧的溶解。
[0117] 本发明的方法特别适用于人或动物的呼出气的分析。从此分析的结果，可以得到患者的呼吸状况的指示。
[0118] 本发明的传感器和方法可用于监测和确定患者或受试者的肺功能。所述方法和传感器特别适用于分析人或动物呼出气中二氧化碳的潮式浓度(tidal concentration)，以诊断和监测各种呼吸状况。所述传感器特别适用于需要快速响应时间的应用，例如潮式呼吸的个人呼吸检测(二氧化碳描记法)。二氧化碳描记测量通常可以应用于以下领域：呼吸内科、限制性和阻塞性的气道疾病、气道疾病处理以及气道炎症。本发明在二氧化碳描记法以及哮喘诊断、监测和处理的领域中找到特定的应用，其中二氧化碳描记图的形状作为疾病程度的函数而变化。特别地，由于通过使用本发明的传感器和方法可以得到的高响应速率，其结果可以用于对哮喘患者的哮喘发作的起病提供早期警报。
[0119] 如上所述，已经发现了受试者呼出的气流中的二氧化碳和水蒸气的浓度紧密相关，使得二氧化碳浓度的变化可以通过测量水蒸气的浓度变化来监测。如上论述，对于受试者的呼出气中二氧化碳浓度的了解可以提供非常有价值的有关受试者健康的信息，特别是具体而言为肺并且一般而言为呼吸系统的状况和性能。然而，还发现了一般而言受试者的呼吸系统并且具体而言受试者的肺的状况和性能，可以容易地从对于受试者的呼出气流的水蒸气含量的测量和监测中直接确定。
[0120] 因此，在再一个方面，本发明提供一种确定受试者的呼吸功能的方法，所述方法包括：
[0121] 测量受试者呼出的气流中水蒸气的浓度；和
[0122] 从测量的水蒸气浓度确定受试者的呼吸功能。
[0123] 所述方法可以用于提供对受试者的整个呼吸系统功能的确定，但是特别适用于确定受试者的肺功能。
[0124] 对呼出气流的水蒸气含量的测量可以应用于通过受试者的鼻和/或口呼出的气体。在一个优选实施方案中，对通过受试者的口呼出的气流的水蒸气含量进行测量。
[0125] 此外，由受试者呼出的气流中存在的水蒸气是通过在受试者体内发生的代谢过程产生的。因此，呼出气流的水蒸气含量的测量可以用于提供受试者的大量代谢过程的性质和性能的直接指示，和/或提供受试者的代谢的整体指示。这可以继而用于导出有关受试者的一般状况的重要信息，以及有关受试者所患疾病的具体状况的信息。
[0126] 与受试者的呼出气流中的二氧化碳浓度一样，呼出气中的水蒸气浓度在呼吸的持续时间内一直变化。特别地，可以获得水蒸气浓度的描图(graphical trace)，其在整体形式上与从测量呼出气流中的二氧化碳浓度所得的二氧化碳描记图类似。可以对获得的水蒸气浓度的描图进行与已知用于二氧化碳描记图的分析类似的分析。用于分析水蒸气描图以及二氧化碳描记图的具体技术在下文中描述并且形成本发明的另一个方面。
[0127] 可以对一部分的呼出气持续时间或者更优选在整个呼出气持续时间内进行对呼出气的水蒸气含量的测量。更优选地，在吸入和呼出的几个循环中测量水蒸气浓度的变化，即得到对潮式呼吸的水蒸气浓度的测量。
[0128] 可以使用任何合适的设备测量受试者的呼出气流中水蒸气的浓度。所述设备优选为已经发现特别便于在测量水蒸气浓度中使用的电化学传感器。一种特别优选的电化学传感器的形式在上文中进行了概述并在以下进行详述。
[0129] 如述，在受试者的呼出气中的气体物种的浓度可以测量并且可以确定它们随呼出时间的变化。这样获得的测量值可以以描图的形式图示，在二氧化碳的情况下称作二氧化碳描记图。二氧化碳和水蒸气的描图类似并且具有大体为矩形的形状，其中浓度在呼出气的初期陡峭地上升，达到大体为平坦或平顶(plateau)区域，然后落入呼出气的最终阶段。典型的描图显示在图10中，其中对于单次呼出气绘制了呼出气流中二氧化碳的浓度随时间变化的曲线。
[0130] 对于受试者、特别是在普通的潮式呼吸过程中的呼出气流中的组分的浓度变化的监测是非侵入性的并且通常易于进行。特别地，受试者不需要在呼出气时进行任何如同其它技术那样的额外努力。浓度随呼出气时间变化的描图反映了受试者的肺的容积变化和生理变化。对描图的形状的分析可以提供关于正常肺功能以及关于肺的各种状况和病痛的有价值信息和指示。本发明提供两种用于分析受试者的呼出气流组分的浓度相对于时间的描图的具体方法。
[0131] 参考图10，显示了呼出气流中气体组分的浓度与时间的描图，并且在以下具体实施例中对其进行了详细的讨论。然而，大体上，可以看到描图包括上升阶段，其中在受试者呼出时浓度随时间迅速增加。然后是平顶阶段，其中浓度变化显著地小于上升阶段。最后，朝着呼吸的结束，浓度迅速地落入下降阶段。上升阶段和平顶阶段特别地受受试者的通气(V)和灌注(Q)的变化影响。在第一种具体的方法中，将上升阶段和/或平顶阶段的斜率用于确定肺功能。
[0132] 因此，本发明还提供一种确定受试者的肺功能的方法，所述方法包括：
[0133] 测量受试者的呼出气流中的气体组分的浓度变化；
[0134] 对于呼出气流将浓度变化确定为时间的函数以获得浓度随时间变化的分布曲线；
[0135] 测量所述分布曲线中的上升阶段的斜率；并且
[0136] 利用上升阶段的斜率进行受试者的肺功能的确定。
[0137] 上升阶段相对于x轴的角度或上升阶段的斜率随肺功能和状况的变化而改变。这允许测量上升阶段的角度或斜率以及进行受试者的肺功能的确定。例如，通过比较在给定描图中的上升阶段的角度与对于相同的受试者所得的其它描图中的相应阶段的角度，可以获得对于受试者的肺功能的指示。以此方式，可以监测受试者的肺功能随时间的变化，例如以提供特定状况例如哮喘、COPD等的起病的早期指示。
[0138] 此外，一旦鉴别或诊断了特定的状况，则从对受试者的呼出气流的水蒸气含量的测量获得的描图中的变化或趋势是特别有用的。特别地，本发明的方法和设备允许通过鉴别描图在一段时期内的变化和趋势来监测受试者的状况变化。以此方式，例如，可以计量受试者对特定治疗的反应，并且如果状况恶化或者未如预期改善则可以采取适当的行动。
[0139] 该方法可以只测量上升阶段的斜率并将此用于肺功能的确定。然而，方法也可以采用浓度与时间的描图中的平顶阶段的斜率。在此阶段中，虽然气体组分的浓度通常不如在上升阶段中那样显著地变化，但浓度将在上升阶段的结束和下降阶段的开始之间随时间变化。如上所述，平顶阶段的角度或斜率也可能受到受试者的肺功能变化的影响。因此，肺功能的确定还可以利用描图中的平顶阶段的角度或斜率。特别地，可以计算上升阶段和平顶阶段的斜率的比率。已经发现这个比率也可以用于提供肺功能的指示，特别是比率的变化显示肺中的某些状况的可能起病如哮喘、COPD等。
[0140] 可以通过测量呼出气流的一种或多种气体组分，最优选利用二氧化碳或水蒸气来进行此方法。
[0141] 此外，或作为一种备选方案，对于描图的斜率的使用，已经发现描图在从上升阶段过渡到平顶阶段附近的区域可以提供非常有价值的关于受试者肺功能的指示。
[0142] 因此，在再一个方面，本发明提供一种确定受试者的肺功能的方法，所述方法包括：
[0143] 测量受试者的呼出气流中的气体组分的浓度变化；
[0144] 对于呼出气流将浓度变化确定为时间的函数以获得浓度随时间变化的分布曲线；
[0145] 分析分布曲线的在从上升阶段过渡到平顶阶段的区域内的部分；和[0146] 利用分析结果进行受试者的肺功能的确定。
[0147] 所述方法采取分析浓度-时间描图的在上升阶段和平顶阶段之间过渡附近的区域。合适的分析技术是数学变换(mathematical transformation)，包括回归技术，以通过变换的数据计算最佳拟合线(line ofbest fit)。最佳拟合系数提供肺功能的指示，别是受试者正在经历的无呼吸(breathlessness)程度的指示。可以使用任何合适的数学技术计算最佳拟合，所述数学技术例如最小二乘、中值拟合(median fit)等。也可以采用用于变换数据的其它技术，并且包括多项式、样条函数(spline)等。
[0148] 可以使用来自描图的任何范围的数据点，条件是它们跨越从上升阶段到平顶阶段的过渡。优选使用至少来自上升阶段的中点和平顶阶段的终点的数据。
[0149] 此外，方法可以采用测量呼出气流中的一种或多种气体组分，最优选二氧化碳或水蒸气。
[0150] 在以下实施例中提供分析方法的一个具体实例。
[0151] 如上所述，一种用于检测受试者的呼吸系统的状况特别是肺功能的技术，在于测量由受试者呼出的气流的气体组分的浓度变化并确定浓度相对于时间的描图或曲线。描图的形状将随受试者的肺功能变化，例如给定状况开始、恶化或改善而改变。这继而提供一种用于监测受试者肺功能的技术。
[0152] 因此，本发明还提供一种用于监测受试者的肺功能的方法，所述方法包括以下步骤：
[0153] 测量受试者的呼出气流的气体组分的浓度变化；
[0154] 对于呼出气流，将浓度变化确定为时间的函数以获得浓度随时间变化的分布曲线；
[0155] 将这样获得的分布曲线与预先存在的分布曲线比较；和
[0156] 利用比较进行受试者的肺功能的确定。
[0157] 还提供了一种用于监测受试者肺功能的设备，所述方法包括以下步骤：
[0158] 用于测量受试者的呼出气流中的气体组分的浓度变化的装置；
[0159] 对于呼出气流将浓度变化确定为时间的函数以获得浓度随时间变化的分布曲线的装置；
[0160] 用于存储多条分布曲线的装置；和
[0161] 用于将这样获得的分布曲线与从存储装置提取的预先存在的分布曲线比较的装置。
[0162] 将从分析呼出气流的气体组分的浓度获得的分布曲线与预先存在的分布曲线比较。预先存在的分布曲线可以是健康受试者的的分布曲线或有代表性的分布曲线。以此方式，通过与正常或健康分布曲线的直接比较，可以获得受试者的肺功能的指示。备选地，如所述，预先存在的分布曲线可以是在早期从相同的受试者获得的分布曲线。以此方式，可以监测受试者的进展或发展，例如提供特定状况如哮喘或COPD等的起病、恶化或改善的指示。
[0163] 所述方法可以使用一条预先存在的分布曲线或描图。备选地，可以使用多条预先存在的分布曲线，例如提供在一段延长的时间内肺功能的模式。在这样的情况下，用于存储分布曲线的装置可以存储预先存在的分布曲线库。
[0164] 分布曲线的比较可以再简单不过地提供在其中显示两条以上分布曲线的显示器。备选地，比较可以采用一种或多种用于分析描图数据的技术，例如在上文中描述的具体技术。
[0165] 此外，关于呼出气流的一种或多种气体组分、最优选二氧化碳或水蒸气，可以使用所述方法和设备。
[0166] 本发明的方法，在其各种方面，可以如上所述用于提供一系列关于受试者特别是人类受试者的肺的状况和功能的指示，以及提供受试者的肺的健康的指示。特别地，该方法可以用于提供与肺病如哮喘、COPD、结核(TB)和肺癌有关的信息。此外，该方法可以用于提供与直接关联受试者的肺的疾病和不良状况有关的信息，例如癌，如女性受试者的卵巢癌，其可以转移到受试者身体的其它部位，如肺。源于肺的外部但是在肺系统中产生现象的其它状况包括类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)和心力衰竭(heart failure)。
[0167] 在再一个实施方案中，该方法可以用于提供与利用其它肺功能测试获得的数据的比较，例如，对受试者进行用力呼气量测试(FEV1)，其中测量在1秒内用力呼出的体积；以及强制肺活量测试(force vital capacitytest)(FVC)。通过本发明的方法产生的数据可以用于印证或证实通过其它肺功能测试产生的数据，或者提供进一步的数据集以帮助诊断受试者。
[0169] 图1a、1b和1c是在如上文中所述的本发明的方法中可以对电极施加的可能电压波形的电压相对于时间的表示；
[0170] 图2是本发明传感器的一个实施方案的横截面表示；
[0171] 图3是根据本发明传感器元件的一个实施方案的表面的等距(isometric)示意图；
[0172] 图4是根据本发明传感器元件的一个备选实施方案的等距示意图；
[0173] 图5是可以用于激发传感器元件电极的稳压器电子电路的示意图；
[0174] 图6是可以用于激发电极的恒电流仪电子电路的示意图；
[0175] 图7是用于本发明的传感器中的呼吸管适配器的图示；
[0176] 图8提供本发明一个实施方案的传感器元件相互连接以及它们连接到合适的测量仪器中的概况的流程图；
[0177] 图9是来自测量呼出气中的水和二氧化碳含量的实验的输出的图示；
[0178] 图10是呼出气流中的二氧化碳或水蒸气的浓度相对于时间绘制的典型描图的图示；
[0179] 图11是图10的通常类型的三种不同描图的图示；
[0180] 图12是图示10的描图的最佳拟合分析以确定系数‘a’的图示；
[0181] 图13是穿过根据本发明的一个优选实施方案的传感器元件的一部分的横截面示意图；
[0182] 图14是图13的传感器的离子交换材料层中的中孔粒子分布的图示；
[0183] 图15是表示存在于图13和14中所示的传感器中的电阻抗的抽象电路的图示；
[0184] 图16是根据本发明一个优选实施方案的传感器的电极的表面，在传感器元件上沉积中孔材料粒子之后而在涂覆离子交换材料层之前的扫描电子显微镜(SEM)图像；
[0185] 图17是使用图16中所示的传感器测量的由受试者呼出的气流中的水蒸气浓度相对于时间绘制的描图；
[0186] 参考图2，显示了根据本发明的传感器。所述传感器用于分析呼出气的二氧化碳含量和湿度。一般表示为2的传感器包括导管4，呼出气流可以经由所述导管4通过。导管4包括接口管6，患者可以向所述接口管6中呼吸。
[0187] 一般表示为8的传感元件位于导管4内，从而使从接口管6通过导管的气流撞击传感元件8。传感元件8包括惰性材料的支撑基底10，向所述支撑基底10上安装工作电极12和参比电极14。工作电极12和参比电极14各自包含以同心圆布置的多个电极部分，12a和14a，以便提供使工作电极12和参比电极14的相邻部分之间的距离最小化的交织图案。
以此方式，将两个电极之间的电流通路保持为最小。
以此方式，将两个电极之间的电流通路保持为最小。
[0188] 绝缘或介电材料的层16在工作电极和对电极12和14这两者的一部分上延伸，从而留下每个电极的部分12a和14a暴露以与正通过导管4的气流接触。支撑体、电极12和14以及涂覆到电极的涂层的布置更详细地显示在图3和4中。
[0189] 参考图3，显示了包括基底层42的一般表示为40的传感器元件的分解图。工作电极44安装在基底层42上，一系列伸长的电极部分44a从所述基底层42延伸出。类似地，参比电极46安装在基底层42上，一系列电极部分46a从所述基底层42延伸出。如在图3中可见，工作电极部分44a和参比电极部分46a相互之间以紧密的、交错指型阵列延伸，从而在工作电极和参比电极的相邻部分之间的间隔最小的情况下，提供暴露电极的大表面积。涂层材料例如离子交换材料、电解质前体、沸石或中孔粘土的层48覆盖在工作电极和参比电极44、46之上。
[0190] 通过在涂层材料在合适的溶剂中的悬浮液或浆液中重复浸渍来涂覆涂层材料48。在每次浸渍之后并且在随后的浸渍之前，将传感器元件干燥以蒸发溶剂。可以通过随后浸渍在另外的溶液或悬浮液中将其它材料结合到涂层中。浸渍的次数由涂层的所需厚度决定，并且化学组成由将传感器浸入其中的另外溶液的数目和种类决定。
[0191] 显然有大量其它可以借以类似地实现涂层厚度和组成的手段，如：填塞(pad)、喷射、丝网和其它机械印刷方法。这样的技术在本领域内是周知的。
[0192] 一种备选的电极布置显示在图4中，其中与图3的传感器元件共同的部件用相同的参考数字标记。将注意到工作电极部分44a和参比电极部分46a以紧密的环形阵列布置。如以上关于图3所述，涂布电极和基底。
[0193] 穿过一个特别优选实施方案的传感器元件的一部分的放大横截面示意图显示在图13中。一般表示为60的传感器元件包括惰性基底62，例如使用上文中所述的丝网印刷技术在所述基底62上沉积工作电极和对电极64和66。离子交换材料层68遍布在惰性基底62和电极64、66的表面上。在图13中，指出了电极的相对尺寸、它们的间隔以及离子交换层的厚度。具体地，具有轨道宽度(T)70的电极被间隙(G)72分隔。离子交换材料层74的厚度(W)具有与电极之间间隙72相同的一般尺寸。
[0194] 参考图14，中孔材料粒子在图13的传感器元件的离子交换层68内的一般分布表示在平面图中。从而，工作电极和对电极64、66由间隙72分隔。中孔材料粒子76显示为稀疏地分散在离子交换材料层中。图14是一般类型的优选传感器元件的图示，所述传感器元件的一个实际实例显示在图16中，图16是对于在用离子交换材料层涂布前的电极表面上分散的中孔材料粒子，使用扫描电子显微镜(SEM)获得的图像。在以下实施例3中对图16的图像进行更具体的论述。
[0195] 如果将涂层视为介电层，则图13和14中所示的传感器的限制因子将为相对介电常数，沸石的相对介电常数为约23(与聚酰亚胺的3和水的80相比)。水的吸附同时增加相对介电常数，其将提高响应速度。换言之，响应速度随离子交换材料层的厚度减小而提高，并且在最薄涂层的情况下最快。在薄的离子交换材料涂层的许多情况下，该层将在最初的几毫秒内吸附足以使测量信号便利的水。在初始的化学吸附之后，水的进一步(以及持续)吸附将不显著地增加信号。
[0196] 无论传感器阻抗是电阻性的还是电容性的，传感器响应时间都始终受水从离子交换材料层中的吸附/脱附速率所限，并且在几秒到几分钟的范围内变化。因此，基底几何形状和组成对于优化传感器性能是重要的。使用更薄的离子交换材料涂层急剧地减少吸附时间；特征扩散时间随膜厚度的平方而变化。许多现有技术设备已经尝试通过使用吸附更少水分的聚合物基底来将脱附时间减到最少。虽然这使响应加速，但是其也降低了灵敏度。通过将离子交换材料结合到具有精细分散的(粒状)中孔材料特别是沸石的极薄层中，已经可以获得比现有技术设备的响应时间在数量级上少的响应时间，所述中孔材料还增加了表面积。
[0197] 电极的轨道-间隙距离和离子交换材料的涂层厚度限定传感器的总性能，特别是响应速度。在大多数情况下，可以将电化学传感器表示为(电等效)传统的电阻器-电容器组合。然而，使用具有精细分散的中孔材料的离子交换层的本发明优选实施方案的传感器更复杂。可以将所述传感器解释为二-电极电池，表示为电阻器和电容器的集合。典型的表示显示在图15中。在图15中，显示了隐含的连接器阻抗(Rc和Cc)，并假定各部件在每个电极处是对称的(相等)。Rs是吸附水层的溶液电阻。包括电极间电容术语Ci来说明(扩散层的外部)溶质的介电性质。最后，对于每个电极包含频率依赖性法拉第阻抗(Zf)，所述频率依赖性法拉第阻抗(Zf)同时包括电荷转移电阻和瓦氏(Warburg)阻抗。
[0198] 对来自如图13和14中所示的传感器的实验阻抗数据的分析显示了可以按照电阻器和电容器来模型化传感器。涂层的阻抗和电容都作为湿度的函数而变化。阻抗仅限制通过传感器的电流的大小。改变电容使输出信号的相改变(相对于施加的波形)。高电容通过过滤在电极间流动的电流而降低响应速度。电阻器和电容器的值是轨道宽度和间隙距离的函数，而且是轨道和间隙之间比例的函数。电容主要是涂层厚度的函数。
[0199] 总而言之，如前所述，通过使用传感器元件显著地提高了传感器对于所监测的气流中水蒸气浓度变化的反应速度以及传感器对于水蒸气的特异性，在所述传感器元件中，电极涂布有离子交换材料层特别是 的层，所述离子交换材料层具有中孔材料粒子特别是沸石的精细分散体，并且其中具有精细分布的中孔粒子的离子交换材料的层特别薄。
[0200] 参考图5，显示了稳压器电子电路，所述稳压器电子电路可以用于提供在本发明传感器的工作电极和参比电极之间施加的电压。一般表示为100的电路包括标识为“OpAmp1”的放大器102，所述放大器102作为控制放大器以接收外部施加的电压信号V进的作用。将来自OpAmp1的输出施加给控制(反)电极104。标识为“OpAmp2”的第二放大器106将从对电极104到工作电极108的电流通过转化为可测量的电压(V出)。根据输入电压和测量的电流，选择电阻器R1、R2和R3。
[0201] 一种用于激发传感器电极的备选恒电流仪电路显示在图6中。将控制电极和工作电极104和108连接在表示为“OpAmp1”的单个放大器112的输入和输出之间。此外，根据所需电流，选择电阻器R1。
[0202] 转到图7，显示了用于监测患者呼吸的适配器。以与图2中所示和上述类似的方式，将传感器元件安装在适配器内并直接定向到通过适配器流动的气流中。图7中示例的优选实施方案包括一般表示为200的适配器，所述适配器具有圆筒形外壳202，所述外壳202在一端具有阳型(推入配合)锥形联轴节204并且另一端具有阴型(推入配合)锥形联轴节206。在圆筒形外壳202中以孔的形式提供侧入口208，以允许将适配器用于监测患者的潮式呼吸，如在以下实施例2中更具体描述。在患者通过所述设备吸气的过程中，侧入口208将气体引导至传感器元件上。通过在外壳202的出口上提供单向阀，可以改善潮式呼吸的监测。
[0203] 参考图8，以示意图的形式显示了根据本发明的传感器系统的一般设计。一般表示为400的系统包括具有对电极402和工作电极404的传感器元件。通过例如图5中所示形式并且在上文中描述的控制稳压器406向对电极402施加电压。通过数字到模拟转换器(D/A)408提供用于控制稳压器406的输入信号，对所述数字到模拟转换器(D/A)408本身由微控制器410提供数字输入信号。由传感元件产生的输出信号在工作电极404处是电流的形式，其被送到电流到电压转换器412，所述电流到电压转换器412的输出继而被送到模拟到数字转换器(A/D)414。微控制器410接收A/D转换器414的输出，并且采用所述输出产生指示在所监测的气流中目标物质浓度的显示。显示(为清楚起见而未显示在图8中)可以是任何合适形式的显示，例如音频显示或视觉显示。在一个优选实施方案中，微控制器410产生目标物质浓度的连续显示，此布置在监测患者的潮式呼吸中特别有用。
[0204] 将通过以下实施例进一步举例说明本发明。实施例
[0205] 实施例1
[0206] 对受试者的呼出气的水和二氧化碳含量的分析如下获得：
[0207] 通过使用已知技术和Oxicap Model 4700质谱仪(商购仪器，Datex-Ohmeda，路易斯维尔，科罗拉多)的红外质谱技术，分析受试者呼出气的二氧化碳含量。分析结果图示在图9中。
[0208] 使用如上文所述并且显示在附图中的传感器分析相同受试者的相同呼吸的水含量。如上所述，传感器包括两个具有包含沸石和高氟化离子交换树脂(nafion)的涂层的电极。通过让受试者呼吸到如图7中所示的接口管中，进行呼吸分析，在所述接口管中安装了上述构造的电化学传感器。传感器的输出图示在图9中。
[0209] 参考图9，对于受试者单次呼出气的分析结果显示在该图中。与二氧化碳含量相关的数据点以浅色圈显示，同时与水含量相关的那些数据点以深色圈显示。将数据点的比例调节至实现两个描图的最佳重叠。该图显示在整个呼出气中，呼吸的水含量与二氧化碳浓度之间有非常严格的关联。描图的分布图具有如在测量整个呼出气中二氧化碳含量变化时所预期的典型二氧化碳描记图的形状。可见在几乎完全地整个呼吸中，对于水浓度的描图分布图遵循对于二氧化碳的描图分布图。
[0210] 将注意到的是，两个描图分布图的宽度不同，其中水的描图稍微宽于二氧化碳的描图。通过用于将呼出气引导至相关传感器装置的导管的排列来解释此差异。如所述，受试者通过如图7中所述的接口管和导管呼出气。因此，电化学传感器被置于呼出气的主流中。为了向质谱仪提供用于分析的流，将呼出气的样品作为测流取出并且泵送至质谱仪入口。
[0211] 从而将理解的是，如图9中所示，受试者呼出气中的二氧化碳或水中之一的浓度和两者之间关联的详情了解，允许其它组分的浓度得以容易地确定。这显示了重大的发现并且对可用于测量和分析受试者呼出气的组成的技术提供了显著的改进。这继而将极大地辅助开业医生(medicalpractitioner)诊断一系列的呼吸障碍。
[0212] 实施例2
[0213] 参考图10，显示了从测量整个呼气过程中呼出气流中二氧化碳浓度获得的二氧化碳浓度相对于时间绘制的图。这种形式的图在本领域中称为“二氧化碳描记图”。从呼出气流中的其它气体组分、最特别为水蒸气获得类似的描图。以下分析技术可以同样地应用于获自不同于二氧化碳的组分的类似描图。
[0214] 图10中的描图可以表征为具有表示为如A、B、C、D和E所示的拐点，所述拐点大体上将描图分为四个阶段。阶段I是不含二氧化碳的气体的体积，所述气体在受试者呼气的一开始产生。阶段II是上升阶段，其特征在于二氧化碳浓度的迅速增加，并且表现从不含二氧化碳的气体到肺的早期排空部分的过渡。阶段III是(牙槽)平顶阶段并且对应于肺的后期排空部分，在此二氧化碳浓度继续随时间缓慢增加。D点通常表示二氧化碳的潮式浓度极限(PetCO2)。描图的阶段IV是最后的阶段，在此二氧化碳浓度迅速降至环境气体组成的二氧化碳浓度。
[0215] 可以识别两个中点，即B和C点之间的BC50，以及D和E点之间的DE50。这些中点用于限定在形状分析内的数据点。
[0216] 图10中所示的斜率1是描图在上升阶段即阶段II中的倾斜度。可以以任何合适的方式计算斜率，例如作为在中点BC50处的曲线的切线。
[0217] 图10中所示的斜率2是平顶阶段即阶段III的倾斜度。
[0218] 最后，斜率3是下降阶段即阶段IV的倾斜度。再次，这可以使用任何合适的技术计算，并且例如可以作为对中点DE50的切线。
[0219] 描图在C点附近的区域通常包含“肩”并且可以在数学上使用一般等式1表示。
[0220]
[0221] 其中Y是二氧化碳的浓度，并且X是时间。
[0222] 等式1中的系数“a”决定曲线的形状，并且可以用于表示描图的弯曲的程度。肩部的曲率根据受试者的肺功能变化。具体地，对于正常肺功能的描图提供a＝1的值。a值的增加表示肺功能的减弱，特别是在受试者的无呼吸的增加。因此，系数a可以用于提供受试者的无呼吸程度的数值标度。具有变化的系数a值(a＝1、a＝20、a＝100)的描图的实例显示在图11中。
[0223] 等式1的逆运算由如下等式2表示：
[0224] aX2＝Y’＝(1/(Y-1))1/2 (2)
[0225] 等式2可以用于将描图数据线性变换，从而可以将标准回归技术应用于通过在气体浓度的测量中产生的数据来提供最佳拟合线，并且求出最佳拟合线的系数。具体地，绘制Y’相对于时间(X)的图用直线表示，其中线的倾斜度是系数a，并且最佳拟合分析可以用于对所得测量数据求出最佳拟合的直线，以及由此系数a的最佳值。Y’相对于时间(X)的一个示例性图显示在图12中。
[0226] 实际数据点从图12的线的偏离可以用于评估该系数相对于所得数据的拟合置信度(fitting confidence)和/或表示数据中的噪声水平。
[0227] 其它技术也可以用于分析所得数据，具体表达等式1的备选方案如下：
[0228]
[0229] 和
[0230]
[0231] 实施例3
[0232] 制备具有图2和3中所示的一般构造的传感器。电极涂布有离子交换层，所述离子交换层包含可商购的磺化四氟乙烯共聚物( 杜邦(DuPont)交货)和沸石4A。涂层制备如下：
[0233] 将沸石材料的悬浮液悬浮在10ml的甲醇中。沸石具有约1微米粒径的均匀粒度范围。
[0234] 将悬浮液超声处理10分钟，以确保沸石在溶液内的均匀分散。也可以使用超声浴或探针。随后将所要涂布的电极浸渍在溶液中并且在取出前保持2秒。将电极平放并使溶剂自然蒸发。如有必要，也可以使用强制空气对流(forced air convection)加速溶剂的蒸发。
[0235] 使用扫描电子显微镜法(SEM)检查电极，以确定沸石粒子在电极上的分布。结果显示在图16中。如可见，在粒子之间的间隔通常为至少1个粒径的情况下，沸石粒子精细地分散在电极的表面上。
[0236] 在传感器仍在水平位置的情况下，随后使用注射器将微小体积的高氟化离子交换树脂(Nafion)聚合物分配到传感器的表面上，并且使用用于分配流体的该注射器针的边缘散布到传感器的整个表面上。再次使溶剂自然蒸发掉。所述体积是这样的：确保完全覆盖传感器的表面区域，并且确保所得的膜厚度尽可能地小。典型的体积在1至10ul的范围2
内以便覆盖1cm 的区域，优选2ul。剩余层(溶剂蒸发后)的所得厚度应当合理地薄，以符合预期应用。实际上，使用此方法可以获得10至1000nm的层厚度，优选100nm。
内以便覆盖1cm 的区域，优选2ul。剩余层(溶剂蒸发后)的所得厚度应当合理地薄，以符合预期应用。实际上，使用此方法可以获得10至1000nm的层厚度，优选100nm。
[0237] 通过使患者通过图2的组合装置吸气和呼气，而将传感器用于分析患者呼出气的组成，特别是呼出气的水蒸气含量。水蒸气浓度相对于时间绘制的所得描图显示在图17中，从所述描图可见传感器产生了非常精确的呼出气中水的浓度随时间变化的描图。
[0238] 已经发现此实施方案的传感器提供了对于正与传感器元件接触的气流中水蒸气浓度变化的非常快的响应，同时提供输出信号，所述输出信号允许对水蒸气浓度的变化做出非常精确的确定。这继而允许传感器在检测水蒸气方面非常精确，从而提供用于在短期、中期和长期精确地跟踪受试者的呼出气流的水蒸气含量的变化的手段。
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