首页 / 专利库 / 成型和铸造 / 金属铸造 / 用于体外诊断应用的使用顺磁剂的工具和方法

用于体外诊断应用的使用顺磁剂的工具和方法

阅读:733发布:2021-08-17

专利汇可以提供用于体外诊断应用的使用顺磁剂的工具和方法专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 公开了用于检测主要组分为 水 的样品中靶 生物 化学分子物质或与生物化学分子物质之存在相关的至少一种性质的方法。根据本发明的一个主要方面,样品中水质子T1核弛豫性质的改变与样品中靶生物化学分子物质的存在或与生物化学分子物质之存在相关的至少一种性质相关联。在本发明的另一个方面中,FPP包含非 铁 氧 化物顺 磁性 核心。本发明还涉及用于体外诊断应用的基于磁共振的系统。,下面是用于体外诊断应用的使用顺磁剂的工具和方法专利的具体信息内容。

1.用于检测主要组分为的样品中靶生物化学分子物质或与所述生物化学分子物质之存在相关的至少一种性质的方法,其包括以下步骤:
a.得到主要组分为水的样品;
b.提供官能化顺磁性颗粒(FPP),其包含顺磁性核心和配置成与所述靶生物化学分子物质或与共同报告所述靶生物化学分子物质之性质的分子相互作用的部分;
c.使所述FPP与所述样品相接触
d.将所述样品暴露于施加的磁场
e.在所述施加的磁场中测量所述样品之核弛豫性质的改变,所述改变由所述FPP与所述生物化学分子物质或与共同报告所述靶生物化学分子物质之性质的所述分子之间的所述相互作用引起;以及
f.将所述改变与所述样品中所述生物化学分子物质的存在或与所述样品中所述生物化学分子物质之存在相关的至少一种性质相关联;
其中所述样品中水质子T1核弛豫性质的改变与所述样品中所述靶生物化学分子物质的存在或与所述样品中所述生物化学分子物质之存在相关的至少一种性质相关联;此外,其中所述FPP包含非化物顺磁性核心。
2.根据权利要求1所述的方法,其包括至少一个另外的步骤;所述步骤选自:
进行两次或更多次测量以确定所述样品的弛豫时间,其中所述测量在至少一次添加所述FPP之前或之后进行;
在体外检测所述靶生物化学分子物质和/或表征与所述生物化学分子物质之存在相关的至少一种性质;
使所述FPP形成单分子、多聚体系统、微米尺寸囊泡或颗粒、纳米尺寸囊泡或颗粒、脂质体、探针或其任意组合;
从以下项中选择所述样品:液体、气体、浆液、包含微粒的液体、包含微粒的气体、凝胶、溶胶、混悬液、溶液、分散体、胶体、混合物、乳液、气溶胶、包含固体物的液体、包含固体物的气体及其任意组合;
从包含以下项的组中选择所述样品:生物流体生物组织、组织提取物、工业流体、食物样品、饮料、酒、水、饮用水、污水、灌溉用水、海水、河水、湖水、工业废液、农场废液、来自人住所的废液、路面径流、清洗流体、气体样品或其任意组合;
从包含以下项的组中选择所述生物流体:尿、血液、淋巴、血浆脑脊液、唾液、羊水、胆汁和眼泪;
在生产过程中提供所述样品;
在工业领域中选择所述生产过程,所述工业领域是选自以下项的成员:制药、食品生产、饮料生产、化学精炼、化学加工、医疗产品、生物产品、金属铸造、金属精炼、脱盐、流体纯化和污水处理
分析所述靶分子物质的至少一种特征或性质,所述特征或性质选自包含以下项的组:
浓度、磁导率、氧化态、氧化还原特征(还原-氧化态)、活化态及其任意组合;
施加磁场,从而基于比较两种不同磁场中的弛豫速率来增强所述样品顺磁性核弛豫性质的改变;
使用便携式NMR或MRI测量工具测量所述样品之核弛豫性质的改变;
使用由位于笼中的磁体构成的磁共振装置(MRD)测量所述样品之核弛豫性质的改变;
以及
使用自紧固笼型磁共振装置(MRD)测量所述样品之核弛豫性质的改变。
3.在磁共振装置(MRD)(300)的自紧固笼中,根据权利要求1所述的方法,包括至少一个另外的步骤;所述步骤选自:
在其中提供均匀、稳定且均一的磁场,此外,其中所述自紧固笼型MRD另外的特征在于外壳,所述外壳包含至少三个柔性接合的叠合壁(1);
提供特征在于外壳的MRD;所述外壳包含设置为预定顺时针方向或逆时针方向布置的至少三个柔性接合的叠合壁(1);所述MRD包含:至少六个侧磁体(2),其布置成面对面方向的与所述外壳磁性连接的两个等同组,以增加所述笼中提供的所述磁场的总体强度;至少两个极磁体片(3),其在所述侧磁体(2)之间布置成面对面方向;至少两个主磁体(4),其位于所述极片(3)上,布置成面对面方向,在所述笼中产生静磁场;以及匀场机构,所述机构选自主动匀场线圈、被动匀场元件或其组合的阵列;其中所述侧磁体(2)的至少一部分是超导体或铁磁体;
提供适于产生所述样品的高对比度分辨率图像的磁共振装置;
提供磁共振装置,其包含:用于最小部分地限定所述样品的包封件;至少部分地位于所述包封件周围的多个磁体,所述多个磁体包含:至少一个第一磁体,其配置成提供高磁场,用于产生至少一部分所述样品的高分辨率的多个时间分辨的一个或更多个第一图像;
和至少一个第二磁体,其配置成提供低磁场,用于产生至少一部分同一所述样品的高对比度的多个时间分辨的一个或更多个第二图像;其中所述第一图像的至少一个图像和所述第二图像的至少一个图像在不大于大约两个第一图像之间之时间的时间中产生;以及用于处理所述图像的CPU,其包含计算机可读介质,所述介质包含用于产生将所述第一图像之至少一个图像与所述第二图像之至少一个图像相叠合的至少一个第三图像的指令;
产生至少一部分所述样品的高分辨率的多个时间分辨的一个或更多个第一图像;产生至少一部分同一所述样品的高对比度的多个时间分辨的一个或更多个第二图像;然后将所述第一图像之至少一个图像与所述第二图像之至少一个图像相叠合;从而得到所述样品的高对比度、高分辨率实时连续图像;
选择所述至少一个第一磁体为2特斯拉和更低;
选择所述至少一个第一磁体为2特斯拉和更高;
所述至少一个第一磁体来自永磁体、电磁体、超导磁体及其任意组合;
选择所述至少一个第二磁体为2特斯拉和更低;
选择所述至少一个第二磁体为2特斯拉和更高;
选择所述至少一个第一磁体来自永磁体、电磁体、超导磁体及其任意组合;
产生约0.1特斯拉至约10特斯拉的磁共振信号
产生2特斯拉和更低的磁共振信号;
产生2特斯拉和更高的磁共振信号;
施加约5MHz至约40MHz的磁共振频率
从以下项中选择所述磁体:永磁体、电磁体、超导磁体及其任意组合;
从包含以下项的组中选择所述部分:抗体、抗体片段、单克隆抗体、受体、配体、大分子、肽、激素脂肪酸、脂质、受体激动剂和拮抗剂、基酸、糖、凝集素、白蛋白、多分子、糖蛋白、核酸、聚乙二醇化分子、脂质体、螯合剂、细胞、病毒、化学治疗剂及其任意组合;
从包含以下项的组中选择所述靶生物化学分子物质:生物分子、化学分子、分析物、污染物、颗粒、病原体或其任意组合;
从包含以下项的组中选择所述靶生物化学分子物质:蛋白质、病原体、朊病毒、病毒、细菌、污染物、病理同种型、生物标志物、变应原、神经递质、抗原决定簇、表位、细胞标志物、细胞膜标志物或表位、膜标志物、酶、化学分子、分析物、受体、配体、大分子、肽、激素、脂肪酸、脂质、受体激动剂和拮抗剂、氨基酸、糖、糖蛋白、核酸、抗氧化剂化学治疗剂、生物组织及其任意组合;
从包含以下项的组中选择所述分析物:有机分析物和无机分析物;
从包含以下项的组中选择所述无机分析物:分子氧、含氧自由基及其组合;检测“特别”产生的含氧自由基,用于评价样品的抗氧化性质;
选择所述顺磁性核心作为金属离子、金属配合物、金属离子的氧化物、过渡金属的氧化物、过渡金属的混合氧化物及其混合物;
从包含以下项的组中选择所述顺磁性核心:金属配合物、金属配合物的聚集体、聚合物结合的金属配合物、稳定的有机自由基及其任意组合;
从包含以下项的组中选择所述金属离子:镍、铁、锰、、钆、铕的离子及其混合物;
评价氧化还原特征,其包括使用施加的磁场检测由所述FPP之至少一种氧化还原特征的改变引起的顺磁性弛豫增强(PRE)性质的差异的步骤;
从包含以下项的组中选择所述氧化还原特征:脂质过氧化、脂质过氧化之后膜磁导率改变、金属离子的氧化还原电势、二硫键的形成和断裂、氧化态、抗氧化活性及其任意组合;
提供所述FPP作为负载有多个顺磁性有效负载的脂质体;
施加磁场,从而增强所述脂质体磁导率的改变,以影响所述样品的核弛豫性质;
施加磁场,从而增强所述部分的二硫键之断裂或形成的至少一种的改变,以影响所述样品的核弛豫性质;
施加磁场,从而影响所述FPP的至少一种性质,从而诱导所述样品的核弛豫性质的改变,所述FPP的至少一种性质选自包含以下项的组:浓度、脂质过氧化、膜磁导率、氧化还原电势、二硫键的形成和断裂、氧化态、氧化还原电势、活化态、结合亲和及其任意组合;
使所述脂质体与位点特异性配体缀合;
使所述脂质体与生物素活化的分子缀合;以及
提供所述FPP作为生物素化的脂质体。
4.用于检测主要组分为水的样品中的生物标志物的方法,其包括以下步骤:
得到主要组分为水的样品;
提供负载有多个顺磁剂的脂质体,所述脂质体与配置成与所述样品中的所述生物标志物相互作用的位点特异性部分相缀合;
在允许所述位点特异性部分与所述生物标志物相互作用的条件下使所述脂质体与所述样品相接触;
将所述样品暴露于施加的磁场;以及
在所述施加的磁场中测量由所述脂质体与所述生物标志物之间的所述相互作用引起的所述样品之核弛豫性质的改变;
其中T1核弛豫性质的改变与所述样品中所述生物标志物的存在相关联。
5.根据权利要求4所述的方法,其包括以下另外的步骤:
提供生物素化的脂质体,所述脂质体负载有多个顺磁剂;
提供生物素化的配体,所述配体配置成与所述生物标志物相互作用;
提供活化的亲和素分子;
使所述生物素化的脂质体、所述生物素化的配体和所述活化的亲和素分子与所述样品相接触使得能够发生亲和素-生物素相互作用,从而形成包含所述脂质体、所述配体和所述生物标志物的复合物;使得所述复合物特异于所述生物标志物;以及
在所述施加的磁场中测量由所述复合物形成而引起的所述样品之核弛豫性质的改变;
其中T1核弛豫性质的改变与所述样品中所述生物标志物的存在相关联。
6.用于检测主要组分为水的样品中靶生物化学分子物质或与所述生物化学分子物质之存在相关的至少一种性质的系统,其包含:
a.磁共振装置(MRD),其配置成测量所述样品之核弛豫性质的改变;以及
b.多个官能化顺磁性颗粒(FPP),所述FPP包含顺磁性核心和配置成与所述靶生物化学分子物质或与共同报告所述靶生物化学分子物质之性质的分子相互作用的部分;
其中通过所述MRD测量的所述样品中水质子T1核弛豫性质的改变与所述样品中所述靶生物化学分子物质的存在和/或与所述生物化学分子物质之存在相关的至少一种性质相关联,此外,其中所述FPP包含非铁氧化物顺磁性核心。
7.根据权利要求6所述的系统,其还包含用于在体外检测所述靶生物化学分子物质和/或表征与所述生物化学分子物质之存在相关的至少一种性质的工具。
8.根据权利要求6所述的系统,其中所述FPP形成单分子、多聚体系统、微米尺寸囊泡或颗粒、纳米尺寸囊泡或颗粒、脂质体、探针及其任意组合。
9.根据权利要求4所述的系统,其中所述样品选自:液体、气体、浆液、包含微粒的液体、包含微粒的气体、凝胶、溶胶、混悬液、溶液、分散体、胶体、混合物、乳液、气溶胶、包含固体物的液体、包含固体物的气体及其任意组合。
10.根据权利要求6所述的系统,其中所述样品还选自包含以下项的组:生物流体、生物组织、组织提取物、工业流体、食物样品、饮料、酒、水、饮用水、污水、灌溉用水、海水、河水、湖水、工业废液、农场废液、来自人住所的废液、路面径流、清洗流体、气体样品或其任意组合。
11.根据权利要求10所述的系统,其中所述生物流体选自包含以下项的组:尿、血液、淋巴、血浆、脑脊液、唾液、羊水、胆汁和眼泪。
12.根据权利要求6所述的系统,其中所述样品在生产过程中提供。
13.根据权利要求12所述的系统,其中所述生产过程是在工业领域中,所述工业领域是选自以下项的成员:制药、食品生产、饮料生产、化学精炼、化学加工、医疗产品、生物产品、金属铸造、金属精炼、脱盐、流体纯化和污水处理
14.根据权利要求6所述的系统,其中所述性质选自包含以下项的组:浓度、磁导率、氧化态、氧化还原特征(还原-氧化态)、活化态及其任意组合。
15.根据权利要求6所述的系统,其中所述磁共振装置(MRD)配置成基于比较两种不同磁场中的弛豫速率来增强所述样品顺磁性核弛豫性质的改变。
16.根据权利要求6所述的系统,其中所述磁共振装置(MRD)是便携式NMR或MRI测量工具。
17.根据权利要求6所述的系统,其中所述磁共振装置(MRD)由位于笼中的磁体构成。
18.根据权利要求6所述的系统,其中所述磁共振装置(MRD)是自紧固笼型磁共振装置(300)。
19.在磁共振装置(MRD)(300)的自紧固笼中,根据权利要求6所述的系统,其中所述自紧固笼型MRD另外的特征在于外壳,所述外壳包含至少三个柔性接合的叠合壁(1)。
20.在自紧固笼型MRD(300)中,根据权利要求6所述的系统,还包含特征在于外壳的MRD;所述外壳包含设置为预定顺时针方向或逆时针方向布置的至少三个柔性接合的叠合壁(1);所述MRD包含:
a.至少六个侧磁体(2),其布置成面对面方向的与所述外壳磁性连接的两个等同组,以增加所述笼中提供的所述磁场的总体强度;
b.至少两个极磁体片(3),其在所述侧磁体(2)之间布置成面对面方向;
c.至少两个主磁体(4),其位于所述极片(3)上,布置成面对面方向,在所述笼中产生静磁场;以及
d.匀场机构,所述机构选自主动匀场线圈、被动匀场元件或其组合的阵列;
其中所述侧磁体(2)的至少一部分是超导体或铁磁体。
21.根据权利要求20所述的系统,其中所述MRD配置成产生所述样品的高对比度高分辨率图像。
22.根据权利要求20所述的系统,其中所述磁共振装置包含:
a.用于最小部分地限定所述样品的包封件;
b.至少部分地位于所述包封件周围的多个磁体,所述多个磁体包含:
i.至少一个第一磁体,其配置成提供高磁场,用于产生至少一部分所述样品的高分辨率的多个时间分辨的一个或更多个第一图像;和
ii.至少一个第二磁体,其配置成提供低磁场,用于产生至少一部分同一所述样品的高对比度的多个时间分辨的一个或更多个第二图像;其中所述第一图像的至少一个图像和所述第二图像的至少一个图像在不大于大约两个第一图像之间之时间的时间中产生;以及c.用于处理所述图像的CPU,其包含计算机可读介质,所述介质包含用于产生将所述第一图像之至少一个图像与所述第二图像之至少一个图像相叠合的至少一个第三图像的指令,从而得到所述样品的高对比度高分辨率实时连续图像。
23.根据权利要求22所述的系统,其中使以下的至少一个实现:
a.所述至少一个第一磁体为2特斯拉和更低;
b.所述至少一个第一磁体为2特斯拉和更高;
c.所述至少一个第一磁体选自:永磁体、电磁体、超导磁体及其任意组合;
d.所述至少一个第二磁体为2特斯拉和更低;
e.所述至少一个第二磁体为2特斯拉和更高;
f.至少一个第二磁体选自:永磁体、电磁体、超导磁体及其任意组合;
g.所述磁共振装置(MRD)配置成产生约0.1特斯拉至约10特斯拉的磁共振信号;
h.所述磁共振装置(MRD)配置成产生2特斯拉和更低的磁共振信号;
i.所述磁共振装置(MRD)配置成产生2特斯拉和更高的磁共振信号;
j.所述磁共振装置(MRD)配置成产生约5MHz至约40MHz的磁共振频率;
k.所述磁体选自:永磁体、电磁体、超导磁体及其任意组合;
l.所述部分选自包含以下项的组:抗体、抗体片段、单克隆抗体、受体、配体、大分子、肽、激素、脂肪酸、脂质、受体激动剂和拮抗剂、氨基酸、糖、凝集素、白蛋白、多碳分子、糖蛋白、核酸、聚乙二醇化分子、脂质体、螯合剂、细胞、病毒、化学治疗剂及其任意组合;
m.所述靶生物化学分子物质选自包含以下项的组:生物分子、化学分子、分析物、污染物、颗粒、病原体或其任意组合;
n.所述靶生物化学分子物质选自包含以下项的组:蛋白质、病原体、朊病毒、病毒、细菌、污染物、病理同种型、生物标志物、变应原、神经递质、抗原决定簇、表位、细胞标志物、细胞膜标志物或表位、膜标志物、酶、化学分子、分析物、受体、配体、大分子、肽、激素、脂肪酸、脂质、受体激动剂和拮抗剂、氨基酸、糖、糖蛋白、核酸、抗氧化剂、化学治疗剂、生物组织及其任意组合;所述分析物选自包含以下项的组:有机分析物和无机分析物;
o.所述无机分析物选自包含以下项的组:分子氧、含氧自由基及其组合;
p.所述含氧自由基是“特别”产生的自由基,用于评价所述样品的抗氧化性质;
q.所述顺磁性核心选自包含以下项的组:金属离子、金属配合物、金属离子的氧化物、过渡金属的氧化物、过渡金属的混合氧化物及其混合物;
r.所述金属离子选自包含以下项的组:镍、铁、锰、铜、钆、铕的离子及其混合物;
s.所述氧化还原特征选自包含以下项的组:脂质过氧化、脂质过氧化之后膜磁导率改变、金属离子的氧化还原电势、二硫键的形成和断裂、氧化态、抗氧化活性及其任意组合;
t.所述FPP是负载有多个顺磁性有效负载的脂质体;
u.所述系统还包含用于增强所述脂质体磁导率的改变从而影响所述样品核弛豫性质的工具;
v.所述系统适于检测所述部分的二硫键断裂或形成的至少一种的改变,从而影响所述样品核弛豫性质;
w.与所述生物化学分子物质之存在相关的所述性质选自包含以下项的组:浓度、脂质过氧化、膜磁导率、氧化还原电势、二硫键的形成和断裂、氧化态、氧化还原电势、活化态、结合亲和力及其任意组合;
x.使所述脂质体与位点特异性配体缀合;
y.使所述脂质体与生物素活化的分子缀合;以及
z.所述FPP是生物素化的脂质体。
24.用于检测主要组分为水的样品中生物标志物的系统,其包含:
a.主要组分为水的样品;
b.负载有多个顺磁剂的脂质体,所述脂质体与配置成与所述样品中的所述生物标志物相互作用的位点特异性部分相缀合;
c.磁共振装置(MRD),其配置成测量主要组分为水的样品核弛豫性质的改变,所述样品从生物流体或者所述FBW的所述生产批次或连续流中移出;
其中所述样品中水质子T1核弛豫性质的改变与所述样品中所述生物标志物的存在相关联。
25.官能化顺磁性颗粒(FPP)用于检测主要组分为水的样品中靶生物化学分子物质的存在或至少一种其他特征的用途,所述FPP包含顺磁性核心和配置成与所述靶生物化学分子物质或与共同报告所述靶生物化学分子物质之性质的分子相互作用的部分;其中通过所产生之施加磁场测量的所述样品中水质子T1核弛豫性质的改变与所述样品中所述靶生物化学分子物质的存在或至少一种其他特征相关联。
26.根据权利要求25所述的用途,其还适于检测所述样品中与所述生物化学分子物质之存在相关的至少一种性质。
27.建立生物流体或者食品、饮料或酒(FBW)之生产批次或连续流的氧化还原性质的方法,其包括以下步骤:
a.得到从所述FBW之所述生产批次或连续流中或从所述生物流体中移出的样品;
b.提供官能化顺磁性颗粒(FPP),其配置成在与所述移出样品的溶解分子氧或“特别”产生的自由基相互作用后改变其氧化还原性质;
c.使所述FPP与所述移出样品相接触;
d.将所述移出样品暴露于施加的磁场;以及
e.在所述施加的磁场中测量由所述FPP氧化还原性质之所述改变引起的所述移出样品核弛豫性质的改变;
其中T1核弛豫性质的改变与所述移出样品的所述分子氧或“特别”产生的自由基的存在和/或浓度相关联,从而建立所述FBW之所述生产批次或连续流或者所述生物流体的氧化还原性质。
28.根据权利要求27所述的方法,其中所述方法还包括至少一个步骤,所述步骤选自:
d.提供与配置成与溶解分子氧或与“特别”产生的自由基相互作用的至少一个部分相缀合的所述FPP;
e.从包含以下项的组中选择所述部分:脂质、脂肪酸、氨基酸、肽、蛋白质、包含至少一个二硫键的分子、脂质体及其任意组合;
f.在所述施加的磁场中测量由所述移出样品抗氧化活性的改变引起的所述样品之核弛豫性质的改变;
g.测量由所述FPP与所述溶解分子氧或与所述“特别”产生的自由基之所述相互作用引起的所述移出样品顺磁性弛豫增强(PRE)性质的差异;
h.使所述移出样品与构造以形成脂质体结构的FPP相接触,所述FPP包含顺磁性核心和脂肪酸部分,其中所述脂肪酸部分的过氧化大幅度改变所述脂质体的磁导率;
i.基于与分子氧消耗的竞争测量所述移出样品核弛豫性质的改变;提供包含顺磁性核心的所述FPP,所述顺磁性核心选自包含以下项的组:金属离子、金属配合物、金属离子的氧化物、过渡金属的氧化物、过渡金属的混合氧化物及其混合物;
j.从包含以下项的组中选择所述金属离子:镍、铁、锰、铜、钆、镝、铕的离子及其混合物;以及
k.从包含以下项的组中选择所述生物流体:尿、血液、淋巴、血浆、脑脊液、唾液、羊水、胆汁和眼泪。
29.用于建立生物流体或食品、饮料、酒(FBW)之生产批次或连续流的氧化还原性质的系统,其包含:
l.磁共振装置(MRD),其配置成测量从所述生物流体或所述FBW之所述生产批次或连续流中移出的样品的核弛豫性质的改变;以及
m.配置成与所述移出样品相接触的多个官能化顺磁性颗粒(FPP),所述多个FPP进一步配置成在与所述移出样品的溶解分子氧或“特别”产生的自由基相互作用后改变其氧化还原性质中的至少一种;
其中通过所述MRD测量的T1核弛豫性质的改变与所述样品的溶解分子氧或“特别”产生的自由基的存在或浓度相关联,从而建立所述生物流体或所述FBW之所述生产批次或连续流的氧化还原性质。
30.根据权利要求29所述的系统,其中所述生物流体选自包含以下项的组:尿、血液、淋巴、血浆、脑脊液、唾液、羊水、胆汁和眼泪。
31.用于建立可流动食品、饮料或酒(FBW)之生产批次或连续流的饮用性的系统,其包含:
a.磁共振装置(MRD),其配置成测量从所述可流动FBW之所述生产批次或连续流中移出的样品的核弛豫性质的改变;以及
b.配置成与所述样品相接触的多个官能化顺磁性颗粒(FPP),所述多个FPP进一步配置成在与所述移出样品的溶解分子氧或“特别”产生的自由基相互作用后改变其氧化还原/氧化性质;
其中通过所述MRD测量的T1核弛豫性质的改变与所述FBW样品的溶解分子氧或“特别”产生的自由基浓度相关联,从而建立所述可流动FBW之所述生产批次或连续流的饮用性。
32.根据权利要求31所述的系统,其中使以下至少之一为真:
a.浓度值低于约6ml溶解氧/升所述移出的样品表明所述FBW之所述生产批次或连续流的饮用性;
b.低于Xml氧/升的值与>7的9级喜好等级相关联;
c.低于Xml氧/升的值与>y的混合等级相关联;以及
d.低于Xml氧/升的值与>y的自调节等级相关联。

说明书全文

用于体外诊断应用的使用顺磁剂的工具和方法

技术领域

[0001] 本发明涉及用于体外诊断应用的基于磁共振的系统和相关方法的领域,并且更具1 1
体地涉及用于检测目的生物标志物的使用磁共振 H-弛豫测定(H-relaxometry)的系统及其方法。

背景技术

[0002] 生物标志物是用于评价疾病相对于正常生物过程或者对药物或治疗之响应的客观量度或指标。许多不同的生物标志物类型在制药过程中用于多种目的。生物标志物类型及其应用广泛用于临床和保健领域(spectrum),例如生物标志物用于险评价,其允许估计个体发生特定疾病的风险。其他类型的生物标志物包括:用于化合物之毒性的早期和更特定指示的生物标志物;用于预后的生物标志物(提供关于疾病之预期病程的信息);用于患者分层的生物标志物(允许鉴定对疾病的最佳治疗);以及用于疗法监测的生物标志物(在早期阶段提供治疗是否起作用或者疾病是否恶化的信息)。
[0003] 使用磁性纳米颗粒的生物传感策略在相关领域中已有报告。这些出版物描述了基于T2-弛豫时间测量的磁共振相关的技术。例如,美国申请No.2011/0091987A1和近期发表的科学文章(Huilin Shao等,Theranostics2012)描述了用于诊断应用的基于NMR的检测机制。为了提高检测的灵敏度,已使用了特别设计并且示出提高T2*变化的磁性纳米颗粒。这些颗粒由素体(ferrite)颗粒或交联的铁化物组成。
[0004] 因此,仍长期感到需要提供用于诊断应用的生物标志物之鉴定和定量的灵敏且可靠的工具和方法。

发明内容

[0005] 本发明的一个目的是公开用于检测主要组分为的样品中的靶生物化学分子物质或与所述生物化学分子物质之存在相关联的至少一种性质的方法,所述方法包括:
[0006] a.获得主要组分为水的样品;
[0007] b.提供官能化顺磁性颗粒(Functionalized Paramagnetic Particle,FPP),其包含顺磁性核心和配置成与所述靶生物化学分子物质或共同(collectively)报告所述靶生物化学分子物质之性质的分子相互作用的部分;
[0008] c.使所述FPP与所述样品相接触
[0009] d.将所述样品暴露于施加的磁场;和
[0010] e.在施加的磁场中测量由所述FPP与所述生物化学分子物质或共同报告所述靶生物化学分子物质的所述分子之间的所述相互作用引起的所述样品之核弛豫性质的变化;以及
[0011] f.将所述变化与所述样品中所述生物化学分子物质的存在或者与所述样品中所述生物化学分子物质之存在相关联的至少一种性质相关联;
[0012] 其中,所述样品中水质子的T1核弛豫性质的变化与所述样品中所述靶生物化学分子物质的存在或与所述生物化学分子物质之存在相关联的至少一种性质相关联,此外,其中所述FPP包含非铁氧化物顺磁性核心。
[0013] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法包括进行两种或更多种测量以确定样品的弛豫时间的另外的步骤,其中所述测量在所述FPP的至少一次添加之前或之后进行。
[0014] 本发明的另一目的是公开如上所定义方法,该方法包括在体外检测所述靶生物化学分子物质和/或表征与所述生物化学分子物质之存在相关联的至少一种性质的另外的步骤。
[0015] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法包括使所述FPP形成单分子、多聚体系统(multimeric system)、微米尺寸囊泡或颗粒、纳米尺寸囊泡或颗粒、脂质体、探针或其任意组合的另外的步骤。
[0016] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,其包括从以下项中选择所述样品的另外的步骤:液体、气体、浆液、包含微粒的液体、包含微粒的气体、凝胶(gel)、溶胶(sol)、混悬液、溶液、分散体、胶体、混合物、乳液(emulsion)、气雾剂、包含固体物(solid object)的液体、包含固体物的气体及其任意组合。
[0017] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法包括从包含以下项的组中选择所述样品的另外的步骤:生物流体生物组织、组织提取物、工业流体、食物样品、饮料、酒(wine)、水、饮用水、污水(sewage)、灌溉用水、海水、河水、湖水、工业废液(industrial effluent)、农场废液(farm effluent)、来自人住所的废液、路面径流(road runoff)、清洗流体(cleaning fluid)、气体样品或其任意组合。
[0018] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法包括从包含以下项的组中选择所述生物流体的另外的步骤:尿、血液、淋巴、血浆脑脊液、唾液、羊水、胆汁和眼泪。
[0019] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法包括在生产过程中提供所述样品的另外的步骤。
[0020] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法包括在工业领域选择所述生产过程的步骤,所述工业领域是选自以下的成员:制药(pharmaceutical)、食品生产、饮料生产、化学精炼、化学处理、医疗产品、生物产品、金属铸造(metal casting)、金属精炼、脱盐、流体纯化和污水处理
[0021] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法包括分析所述靶分子物质的至少一种特征或性质的另外的步骤,所述特征或性质选自包含以下项的组:浓度、磁导率(permeability)、氧化态、氧化还原特征(还原-氧化态)、活化态及其任意组合。
[0022] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法包括施加磁场从而基于比较两种不同磁场中的弛豫速率来增强所述样品的顺磁性核弛豫性质之变化的另外的步骤。
[0023] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法包括使用便携式NMR或MRI测量工具来测量所述样品的核弛豫性质变化的另外的步骤。
[0024] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法包括使用由位于笼(cage)中的磁体构成的磁共振装置(magnetic resonance device,MRD)来测量所述样品的核弛豫性质变化的另外的步骤。
[0025] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法包括使用自紧固笼(self-fastening cage)型的磁共振装置(MRD)来测量所述样品的核弛豫性质变化的另外的步骤。
[0026] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,在磁共振装置(MRD)(300)的自紧固笼中,根据权利要求1所述的方法,其包括在其中提供均匀、稳定且均一的磁场的另外的步骤,此外,其中所述自紧固笼型MRD的另外的特征在于包含至少3个柔性接合(flexi-jointed)的叠合壁(superimposed wall)(1)的外壳
[0027] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,在自紧固笼型MRD(300)中,所述方法包括提供特征为外壳的MRD的另外的步骤;所述外壳包含至少三个设置为以预定顺时针或逆时针布置的柔性接合的叠合壁(1);所述MRD包含:
[0028] a.布置在面对面方向上的两个组中的至少6个侧磁体(side-magnet)
[0029] (2),其与所述外壳磁性连接,增加所述笼中提供的磁场总强度;
[0030] b.至少两个极磁体片(pole-magnet piece)(3),其在面对面方向上布置在所述侧磁体(2)之间;
[0031] c.至少两个主磁体(main-magnet)(4),其位于所述极片(3)上,以面对面方向布置,在所述笼中产生静磁场;以及
[0032] d.匀场机构(shimming mechanism),所述机构选自:主动匀场线圈的阵列、被动匀场元件或其组合;
[0033] 其中所述侧磁体(2)的至少一部分是超导体或铁磁体。
[0034] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,其包括提供适于产生所述样品的高对比度分辨率图像之磁共振装置的另外的步骤。
[0035] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,其包括提供包含以下之磁共振装置的另外的步骤:
[0036] a.用于至少部分地限定所述样品的包封件(envelope);
[0037] b.至少部分地位于所述包封件周围的多个磁体,所述多个磁体包含:
[0038] i.至少一个第一磁体,其配置成提供高磁场,用于产生所述样品的至少一部分的高分辨率的多个时间分辨之一个或更多个第一图像;和
[0039] ii.至少一个第二磁体,其配置成提供低磁场,用于产生同一所述样品的至少一部分的高对比度的多个时间分辨之一个或更多个第二图像;其中所述第一图像的至少一个图像和所述第二图像的至少一个图像在不大于大约两个第一图像之间之时间的时间中产生;以及
[0040] c.用于处理所述图像的CPU,其包含计算机可读介质,该介质包含用于产生将所述第一图像的至少一个图像与所述第二图像的至少一个图像叠合的至少一个第三图像的指令。
[0041] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,其包括以下另外的步骤:
[0042] a.以所述样品之至少一部分的高分辨率产生多个时间分辨的一个或更多个第一图像;
[0043] b.以同一所述样品之至少一部分的高对比度产生多个时间分辨的一个或更多个第二图像;以及
[0044] c.将所述第一图像的至少一个图像与所述第二图像的至少一个图像叠合;
[0045] 从而获得所述样品的高对比度、高分辨率实时连续图像。
[0046] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,其包括选择所述至少一个第一磁体为2特斯拉和更低的另外的步骤。
[0047] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,其包括选择所述至少一个第一磁体为2特斯拉和更高的另外的步骤。
[0048] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法包括从以下项中选择所述至少一种第一磁体的另外的步骤:永磁体、电磁体、超导磁体及其任意组合。
[0049] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,其包括选择所述至少一个第二磁体为2特斯拉和更低的另外的步骤。
[0050] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,其包括选择所述至少一个第二磁体为2特斯拉和更高的另外的步骤。
[0051] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,其包括从以下项中选择所述至少一种第二磁体的另外的步骤:永磁体、电磁体、超导磁体及其任意组合。
[0052] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法包括产生约0.1特斯拉至约10特斯拉的磁共振信号的另外的步骤。
[0053] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法包括产生2特斯拉和更低的磁共振信号的另外的步骤。
[0054] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法包括产生2特斯拉和更高的磁共振信号的另外的步骤。
[0055] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法还包括施加约5MHz至约40MHz的磁共振频率的步骤。
[0056] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法包括从以下项中选择所述磁体的另外的步骤:永磁体、电磁体、超导磁体及其任意组合。
[0057] 本发明的另一方面是公开如上所定义的方法,该方法包括从包含以下项的组中选择所述部分的另外的步骤:抗体、抗体片段、单克隆抗体、受体、配体、大分子、肽、激素脂肪酸、脂质、受体激动剂和拮抗剂、基酸、糖、凝集素、白蛋白、多分子、糖蛋白、核酸、聚乙二醇化的分子、脂质体、螯合剂、细胞、病毒、化学治疗剂及其任意组合。
[0058] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法包括从包含以下项的组中选择所述靶生物化学分子物质的另外的步骤:生物分子、化学分子、分析物、污染物、颗粒、病原体或其任意组合。
[0059] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法包括从包含以下项的组中选择所述靶生物化学分子物质的另外的步骤:蛋白质、病原体、朊病毒、病毒、细菌、污染物、病理同种型、生物标志物、变应原、神经递质、抗原决定簇、表位、细胞标志物、细胞膜标志物或表位、膜标志物、酶、化学分子、分析物、受体、配体、大分子、肽、激素、脂肪酸、脂质、受体激动剂和拮抗剂、氨基酸、糖、糖蛋白、核酸、抗氧化剂、化学治疗剂、生物组织及其任意组合。
[0060] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法包括从包含有机分析物和无机分析物的组中选择所述分析物的另外的步骤。
[0061] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法包括从包含分子氧、含氧自由基及其组合的组中选择所述无机分析物的另外的步骤。
[0062] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法包括检测所“特别”产生的含氧自由基的另外的步骤,该步骤用于评价样品的抗氧化性质。
[0063] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法包括选择作为金属离子、金属配合物、金属离子的氧化物、过渡金属的氧化物、过渡金属的混合氧化物及其混合物之所述顺磁性核心的另外的步骤。
[0064] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法包括从包含以下项的组中选择所述顺磁性核心的另外的步骤:金属配合物、金属配合物的聚集体(aggregate)、结合聚合物的金属配合物、稳定的有机自由基及其任意组合。
[0065] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法包括从包含以下项的组中选择所述金属离子的另外的步骤:镍、铁、锰、、钆、铕的离子及其混合物。
[0066] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,基于用于评价氧化还原特征的竞争测定,该方法包括以下步骤:使用施加的磁场,检测由所述FPP的至少一种氧化还原特征的变化诱导的顺磁性弛豫增强(Paramagnetic Relaxation Enhancement,PRE)性质的差异。
[0067] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法包括从包含以下项的组中选择所述氧化还原特征的另外的步骤:脂质过氧化、脂质过氧化之后膜磁导率变化、金属离子的氧化还原电势、二硫键的形成和断裂、氧化态、抗氧化活性及其任意组合。
[0068] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法包括提供所述FPP作为负载有多个顺磁性有效负载之脂质体的另外的步骤。
[0069] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法包括施加磁场从而增强所述脂质体的磁导率变化以影响所述样品的核弛豫性质的另外的步骤。
[0070] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法还包括以下步骤:施加磁场,从而增强所述部分之二硫键的断裂或形成的至少一种的改变,以影响所述样品的核弛豫性质。
[0071] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法还包括以下步骤:施加磁场,从而影响所述FPP的选自以下的至少一种性质以诱导所述样品的核弛豫性质变化:浓度、脂质过氧化、膜磁导率、氧化还原电势、二硫键的形成和断裂、氧化态、氧化还原电势、活化态、结合亲和及其任意组合。
[0072] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法包括使所述脂质体与位点特异性配体相缀合的另外的步骤。
[0073] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法包括使所述脂质体与生物素活化之分子相缀合的另外的步骤。
[0074] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,其包括提供所述FPP作为生物素化的脂质体的另外的步骤。
[0075] 本发明的一个目的是公开用于检测主要组分为水的样品中之生物标志物的方法,其包括以下步骤:
[0076] a.获得主要组分为水的样品;
[0077] b.提供负载有多个顺磁剂的脂质体,所述脂质体与配置成与所述样品中的所述生物标志物相互作用的位点特异性部分相缀合;
[0078] c.在允许位点特异性部分与所述生物标志物相互作用的条件下使所述脂质体与所述样品相接触;
[0079] d.将所述样品暴露于所施加的磁场;以及
[0080] e.在施加的磁场中测量由脂质体与所述生物标志物之间的所述相互作用引起的所述样品之核弛豫性质的变化;
[0081] 其中,T1核弛豫性质变化与所述样品中所述生物标志物的存在相关联。
[0082] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,其包括以下另外的步骤:
[0083] a.提供生物素化的脂质体;所述脂质体负载有多个顺磁剂;
[0084] b.提供生物素化的配体;所述配体配置成与所述生物标志物相互作用;
[0085] c.提供活化的亲和素分子;
[0086] d.使所述生物素化的脂质体、所述生物素化的配体和所述活化的亲和素分子与所述样品相接触以使得能够发生亲和素-生物素相互作用,从而形成包含所述脂质体、所述配体和所述生物标志物的复合物;使得所述复合物特异于所述生物标记物;以及
[0087] e.在施加的磁场中测量由所述复合物形成而引起的所述样品的核弛豫性质变化;
[0088] 其中,T1核弛豫性质变化与所述样品中所述生物标志物的存在相关联。
[0089] 本发明的一个目的是公开用于检测主要组分为水的样品中的靶生物化学分子物质或与所述生物化学分子物质之存在相关联的至少一种性质的系统,其包含:
[0090] a.磁共振装置(MRD),其配置成测量所述样品的核弛豫性质变化;和
[0091] b.多个官能化顺磁性颗粒(FPP),所述FPP包含顺磁性核心和配置成与所述靶生物化学分子物质或者共同报告所述靶生物化学分子物质之性质的分子相互作用的部分。
[0092] 其中,由所述MRD测量的所述样品中水质子的T1核弛豫性质的变化与所述样品中所述靶生物化学分子物质的存在和/或与所述生物化学分子物质之存在相关联的至少一种性质相关联,此外,其中所述FPP包含非铁氧化物顺磁性核心。
[0093] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,该系统还包含用于在体外检测所述靶生物化学分子物质和/或表征与所述生物化学分子物质之存在相关联的至少一种性质的工具。
[0094] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述FPP形成单分子、多聚体系统、微米尺寸囊泡或颗粒、纳米尺寸囊泡或颗粒、脂质体、探针及其任意组合。
[0095] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述样品选自:液体、气体、浆液、包含微粒的液体、包含微粒的气体、凝胶、溶胶、混悬液、溶液、分散体、胶体、混合物、乳液、气雾剂、包含固体物的液体、包含固体物的气体及其任意组合。
[0096] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述样品还选自包含以下项的组:生物流体、生物组织、组织提取物、工业流体、食物样品、饮料、酒、水、饮用水、污水、灌溉用水、海水、河水、湖水、工业废液、农场废液、来自人住所的废液、路面径流、清洗流体、气体样品或其任意组合。
[0097] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述生物流体选自包含以下项的组:尿、血液、淋巴、血浆、脑脊液、唾液、羊水、胆汁和眼泪。
[0098] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述样品在生产过程中提供。
[0099] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述生产过程是在工业领域中,所述工业领域是选自以下的成员:制药、食品生产、饮料生产、化学精炼、化学处理、医疗产品、生物产品、金属铸造、金属精炼、脱盐、流体纯化和污水处理
[0100] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述性质选自包含以下项的组:浓度、磁导率、氧化态、氧化还原特征(还原-氧化态)、活化态及其任意组合。
[0101] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述磁共振装置(MRD)配置成基于比较两个不同磁场中的弛豫速率增强所述样品的顺磁性核弛豫性质的变化。
[0102] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述磁共振装置(MRD)是便携式NMR或MRI测量工具。
[0103] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述磁共振装置(MRD)由位于笼中的磁体构成。
[0104] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述磁共振装置(MRD)是自紧固笼型的磁共振装置(300)。
[0105] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,在磁共振装置(MRD)(300)的自紧固笼中,其中所述自紧固笼型MRD的另外的特征在于包含至少3个柔性接合的叠合壁(1)的外壳。
[0106] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,在自紧固笼型MRD(300)中,如上所定义的系统还包含特征为外壳的MRD;所述外壳包含至少3个设置为预定顺时针或逆时针布置的柔性接合的叠合壁(1);所述MRD包含:
[0107] a.布置在面对面方向上的两个等同组中的至少6个侧磁体(2),其与所述外壳磁性连接,增加所述笼中提供的磁场总强度;
[0108] b.至少两个极磁体片(3),其在面对面方向上布置在所述侧磁体(2)之间;
[0109] c.至少两个主磁体(4),其位于所述极片(3)上,以面对面方向布置,在所述笼中产生静磁场;和
[0110] d.匀场机构,所述机构选自:主动匀场线圈、被动匀场元件或其组合的阵列;
[0111] 其中所述侧磁体(2)的至少一部分是超导体或铁磁体。
[0112] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述MRD配置成产生所述样品的高对比度高分辨率图像。
[0113] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述磁共振装置包含:
[0114] a.用于至少部分地限定所述样品的包封件;
[0115] b.至少部分地位于所述包封件周围的多个磁体,所述多个磁体包含:
[0116] i.至少一个第一磁体,其配置成提供高磁场,用于产生所述样品的至少一部分的高分辨率的多个时间分辨之一个或更多个第一图像;和
[0117] ii.至少一个第二磁体,其配置成提供低磁场,用于产生同一所述样品的至少一部分的高对比度的多个时间分辨之一个或更多个第二图像;其中所述第一图像的至少一个图像和所述第二图像的至少一个图像在不大于大约两个第一图像之间之时间的时间中产生。
[0118] c.用于处理所述图像的CPU,其包含计算机可读介质,该介质包含用于产生将所述第一图像的至少一个图像与所述第二图像的至少一个图像叠合的至少一个第三图像的指令,从而获得所述样品的高对比度、高分辨率实时连续图像。
[0119] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述至少一个第一磁体为2特斯拉和更低。
[0120] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述至少一个第一磁体为2特斯拉和更高。
[0121] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述至少一个第一磁体选自:永磁体、电磁体、超导磁体及其任意组合。
[0122] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述至少一个第二磁体为2特斯拉和更低。
[0123] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述至少一个第二磁体为2特斯拉和更高。
[0124] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述至少一个第二磁体选自:永磁体、电磁体、超导磁体及其任意组合。
[0125] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述磁共振装置(MRD)配置成产生约0.1特斯拉至约10特斯拉的磁共振信号。
[0126] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述磁共振装置(MRD)配置成产生2特斯拉和更低的磁共振信号。
[0127] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述磁共振装置(MRD)配置成产生2特斯拉和更高的磁共振信号。
[0128] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述磁共振装置(MRD)配置成产生约5MHz至约40MHz的磁共振频率。
[0129] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述磁体选自:永磁体、电磁体、超导磁体及其任意组合。
[0130] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述部分选自:抗体、抗体片段、单克隆抗体、受体、配体、大分子、肽、激素、脂肪酸、脂质、受体激动剂和拮抗剂、氨基酸、糖、凝集素、白蛋白、多碳分子、糖蛋白、核酸、聚乙二醇化的分子、脂质体、螯合剂、细胞、病毒、化学治疗剂及其任意组合。
[0131] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述靶生物化学分子物质选自包含以下项的组:生物分子、化学分子、分析物、污染物、颗粒、病原体或其任意组合。
[0132] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述靶生物化学分子物质选自包含以下项的组:蛋白质、病原体、朊病毒、病毒、细菌、污染物、病理同种型、生物标志物、变应原、神经递质、抗原决定簇、表位、细胞标志物、细胞膜标志物或表位、膜标志物、酶、化学分子、分析物、受体、配体、大分子、肽、激素、脂肪酸、脂质、受体激动剂和拮抗剂、氨基酸、糖、糖蛋白、核酸、抗氧化剂、化学治疗剂、生物组织及其任意组合。
[0133] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述分析物选自包含有机分析物和无机分析物的组。
[0134] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述无机分析物选自包含分子氧、含氧自由基及其组合的组。
[0135] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述含氧自由基是“特别”产生的自由基,其用于评价样品的抗氧化性质。
[0136] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述顺磁性核心选自包含以下项的组:金属离子、金属配合物、金属离子的氧化物、过渡金属的氧化物、过渡金属的混合氧化物及其混合物。
[0137] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述金属离子选自包含以下项的组:镍、铁、锰、铜、钆、铕的离子及其混合物。
[0138] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述氧化还原特征选自包含以下项的组:脂质过氧化、脂质过氧化之后膜磁导率变化、金属离子的氧化还原电势、二硫键的形成和断裂、氧化态、抗氧化活性及其任意组合。
[0139] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述FPP是负载有多个顺磁性有效负载的脂质体。
[0140] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其包含用于增强所述脂质体的磁导率变化以影响所述样品的核弛豫性质的工具。
[0141] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述系统适于检测所述部分的二硫键断裂或形成中至少一种的变化,以影响所述样品的核弛豫性质。
[0142] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述与所述生物化学分子物质之存在相关联的性质选自包含以下项的组:浓度、脂质过氧化、膜磁导率、氧化还原电势、二硫键的形成和断裂、氧化态、氧化还原电势、活化态、结合亲和力及其任意组合。
[0143] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述脂质体与位点特异性配体相缀合。
[0144] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述脂质体与生物素活化的分子相缀合。
[0145] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述FPP是生物素化的脂质体。
[0146] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,该系统用于检测主要组分为水的样品中的生物标志物,该系统包含:
[0147] a.主要组分为水的样品;
[0148] b.负载有多个顺磁剂的脂质体,所述脂质体与配置成与所述样品中的所述生物标志物相互作用的位点特异性部分相缀合;
[0149] c.磁共振装置(MRD),其配置成测量从生物流体或所述FBW的生产批次或连续流移出的主要组分为水之样品的核弛豫性质的变化;
[0150] 其中,所述样品中水质子的T1核弛豫性质变化与所述样品中所述生物标志物的存在相关联。
[0151] 本发明的一个目的是公开官能化顺磁性颗粒(FPP)的用途,其用于检测主要组分为水的样品中靶生物化学分子物质的存在或至少一种其他特征,所述FPP包含顺磁性核心和配置成与所述靶生物化学分子物质或共同报告所述靶生物化学分子物质之性质的分子相互作用的部分;其中通过所产生的施加磁场测量的所述样品中水质子的T1核弛豫性质变化与所述样品中所述靶生物化学分子物质的存在或至少一种其他特征相关联。
[0152] 本发明的一个目的是公开如上所定义的用途,其还适于检测与所述样品中所述生物化学分子物质之存在相关联的至少一种性质。
[0153] 本发 明 的一 个目 的 是公 开 建立 生物 流 体或 者食 品、饮料 或 酒(Foodstuff,Beverage or Wine,FBW)的产生批次或连续流之氧化还原性质的方法,该方法包括以下步骤:
[0154] a.获得从所述FBW的生产批次或连续流或从所述生物流体移出的样品;
[0155] b.提供官能化顺磁性颗粒(FPP),该官能化顺磁性颗粒FPP配置成在与所述移出样品的溶解分子氧或“特别”产生的自由基相互作用后改变其氧化还原性质;
[0156] c.使所述FPP与所述移出样品相接触;
[0157] d.将所述移出样品暴露于施加的磁场;以及
[0158] e.在施加的磁场中测量由所述FPP的所述氧化还原性质变化引起的所述移出样品的核弛豫性质的变化;
[0159] 其中,T1核弛豫性质变化与所述移出样品的所述分子氧或“特别”产生的自由基之存在和/或浓度相关联,从而建立所述生物流体或所述FBW的所述生产批次或连续流的氧化还原性质。
[0160] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法包括提供与配置成与溶解分子氧或“特别”产生的自由基相互作用的至少一种部分相缀合之所述FPP的另外的步骤。
[0161] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法包括从包含以下项的组中选择所述部分的另外的步骤:脂质、脂肪酸、氨基酸、肽、蛋白质、包含至少一个二硫键的分子、脂质体及其任意组合。
[0162] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法包括在施加的磁场中测量由所述移出样品的抗氧化活性的变化引起的所述样品之核弛豫性质变化的另外的步骤。
[0163] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法包括以下另外的步骤:测量由所述FPP与所述溶解分子氧或所述“特别”产生的自由基的相互作用引起的移出样品之顺磁性弛豫增强(PRE)性质的差异。
[0164] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法包括使所述移出样品与配置成形成脂质体结构的FPP相接触的另外的步骤,所述FPP包含顺磁性核心和脂肪酸部分,其中所述脂肪酸部分的过氧化大幅度改变所述脂质体的磁导率。
[0165] 本发明的一个目的是公开如上所定义的方法,该方法包括基于对分子氧消耗的竞争测量所述移出样品之核弛豫性质变化的另外的步骤。
[0166] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法包括提供所述包含顺磁性核心之FPP的另外的步骤,所述顺磁性核心选自包含以下项的组:金属离子、金属配合物、金属离子的氧化物、过渡金属的氧化物、过渡金属的混合氧化物及其混合物。
[0167] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法包括从包含以下项的组中选择所述金属离子的另外的步骤:镍、铁、锰、铜、钆、镝、铕的离子及其混合物。
[0168] 本发明的另一目的是公开如上所定义的方法,该方法包括从包含以下项的组中选择所述生物流体的另外的步骤:尿、血液、淋巴、血浆、脑脊液、唾液、羊水、胆汁和眼泪。
[0169] 本发明的一个目的是公开用于建立生物流体或食品、饮料、酒(FBW)之生产批次或连续流的氧化还原性质的系统,该系统包含:
[0170] a.磁共振装置(MRD),其配置成测量从所述生物流体或所述FBW的所述生产批次或连续流移出的样本之核弛豫性质的变化;和
[0171] b.多个官能化顺磁性颗粒(FPP),其配置成与所述移出样品相接触,所述多个FPP还配置成在与所述移出样品的溶解分子氧或“特别”产生的自由基相互作用后改变其氧化还原性质的至少一种;
[0172] 其中,由所述MRD测量的T1核弛豫性质变化与所述移出样品的溶解分子氧或“特别”产生的自由基之存在或浓度相关联,从而建立所述生物流体或所述FBW的所述生产批次或连续流的氧化还原性质。
[0173] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中所述生物流体选自包含以下项的组:尿、血液、淋巴、血浆、脑脊液、唾液、羊水、胆汁和眼泪。
[0174] 本发明的另一目的是公开用于建立食品、饮料或酒(FBW)之生产批次或连续流的饮用性的系统,该系统包含:
[0175] a.磁共振装置(MRD),其配置成测量从所述可流动FBW的所述生产批次或连续流移出的样本之核弛豫性质变化;和
[0176] b.多个官能化顺磁性颗粒(FPP),其配置成与所述样品相接触,所述多个FPP还配置成在与所述移出样品的溶解分子氧或“特别”产生的自由基相互作用后改变其氧化还原/氧化性质;
[0177] 其中,由所述MRD测量的T1核弛豫性质变化与所述FBW样品的溶解分子氧或“特别”产生的自由基浓度相关联,从而建立所述可流动FBW的所述生产批次或连续流的饮用性。
[0178] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中浓度值低于约6ml的溶解氧/升所述移出样品表明所述FBW的所述生产批次或连续流的饮用性。
[0179] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中低于X ml氧/升的值与>7的9级喜好等级(9point hedonic scale)相关联。
[0180] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中低于X ml氧/升的值与>y的混合等级(hybrid scale)相关联。
[0181] 本发明的另一目的是公开如上所定义的系统,其中低于X ml氧/升的值与>y的自调节等级(self-adjusting scale)相关联。附图说明
[0182] 为了理解本发明并且了解本发明可以如何在实践中实施,现在将仅通过非限制性实施例参照附图来描述若干实施方案,在附图中,
[0183] 图1是在本发明中公开的用于评价细胞表位之系统的一个实施方案的示意性举例说明;
[0184] 图2是在本发明中公开的用于评价细胞表位之系统的另一个实施方案的示意性举例说明;
[0185] 图3是根据本发明的一个实施方案的举例说明用于评价细胞受体之步骤的示意图;
[0186] 图4是在不同质子拉莫尔频率(proton larmor frequency)下得出的弛豫度(relaxivity)的图示;
[0187] 图5是通过Mn(II)离子浓度显示弛豫速率的图示;
[0188] 图6是根据本发明的一个实施方案用于制备顺磁性脂质体的方法的示意性举例说明;
[0189] 图7示意性地示出关于MRD(300)的轴平面的部分截面俯视且不合比例的视图,其中提供了正方形平行六面体的形状,其具有四个笼壁(1)、四个侧磁体(2);和极片(3);所述笼壁和侧磁体以叠合的方式基本相互连接从而获得自紧固的笼。
[0190] 图8示意性地示出3D MRD(300)的整个透视图,其具有两个笼壁(1)、8个侧磁体(2);2个极片(3);2个主磁体(4)和8个正方形磁体(corner-magnet)(5)和4个位于极片内侧的圆筒形角磁体;它们都布置于面对面方向的两个等同的组中;以及
[0191] 图9示意性地举例说明具有高对比度、高分辨率磁共振装置的一个实施方案。
[0192] 发明详述
[0193] 伴随本发明的所有章节,提供了以下描述,以使得本领域任何技术技术人员能够使用所述发明并且给出本发明人所预期的实施本发明的最佳实施方式。但是,多种修改对于本领域技术人员而言仍将是明显的,这是因为已具体地定义了本发明的一般原理以提供用于检测样品中的生物化学分子物质的方法及其系统。
[0194] 可以通过多种技术来进行标志物的鉴定,并且NMR/MRI是其中之一。生物标志物的检测意味着使用与给定生物标志物结合或响应于给定生物标志物的探针的使用。探针充当所选NMR/MRI形态(modality)中的报告物(reporter)。随着由“大量(bulk)”水溶剂产1 1
生的所测量信号,本发明提供了由 H-弛豫测定(H-Relaxometry)表示的赋予了高灵敏度
1
的形态。通过该方法,在目的生物标志物的存在下测量探针对水 H共振之特异性质的响应性的影响。T1、T2和T2*是在本文中提供的1H-弛豫测量中可以考虑的参数。
[0195] 根据一个实施方案,本发明提供了用于检测样品(尤其是主要组分为水的样品)中的靶生物化学分子物质的方法,该方法包括:(a)获得样品;(b)提供配置成与所述靶生物化学分子物质相互作用的官能化顺磁性颗粒(FPP),每个FPP包含顺磁性核心和配置成与所述靶生物化学分子或共同限定样本性质的一组生物化学分子相互作用的部分;(c)在允许所述FPP与所述生物化学分子物质相互作用的条件下使所述FPP与所述样品相接触;(d)将所述样品暴露于施加的磁场;以及(e)在施加的磁场中测量由所述FPP与所述生物化学分子物质之间的所述相互作用引起的所述样品之水质子核弛豫性质的变化。在本发明的一个核心方面,水质子的T1核弛豫性质变化与所述样品中所述靶生物化学分子物质的存在和/或与所述样品中所述生物化学分子物质之存在相关联的至少一种性质相关联。在本发明的另一个实施方案中,FPP包含由非铁氧化物顺磁性核心构成的颗粒。
[0196] 在另一实施方案中,本发明提供用于检测主要组分为水的样品中的靶生物化学分子物质或与所述生物化学分子物质之存在相关联的至少一种性质的方法,该方法包括:(a)获得主要组分为水的样品;(b)提供官能化顺磁性颗粒(FPP),该颗粒包含顺磁性核心和配置成与所述靶生物化学分子物质或共同报告所述靶生物化学分子物质之性质的分子相互作用的部分;(c)使所述FPP与所述样品相接触;(d)将所述样品暴露于施加的磁场;
(e)在施加的磁场中测量由所述FPP与所述生物化学分子物质或所述共同报告所述靶生物化学分子物质之性质的分子的所述相互作用引起的所述样品之核弛豫性质的变化;以及(f)将所述变化与所述样品中所述生物化学分子物质的存在或者与所述样品中所述生物化学分子物质之存在相关联的至少一种性质相关联;其中所述样品中水质子的T1核弛豫性质变化与所述靶生物化学分子物质的存在或者与所述样品中所述生物化学分子物质之存在相关联的至少一种性质相关联,此外,其中所述FPP包含非铁氧化物顺磁性核心。
[0197] 本文中公开了根据一个主要实施方案,本发明独特地将NMR弛豫计(relaxometer)技术(优选便携式NMR装置)与用于定量目的生物标志物或生物化学分子或生物化学分子物质的扩增步骤相组合。本发明提供了基于适当设计之官能化顺磁性颗粒(FPP)(优选脂质体)的新的弛豫测定,所述FPP包含顺磁性核心或顺磁性物质和部分,所述部分特异性地设计为与靶生物标志物或生物化学分子物质或目的分析物相互作用和/或响应于靶生物标志物或生物化学分子物质或目的分析物。
[0198] 顺磁性物质的使用允许确定受试样品中(即)生物标志物或目的分析物的不同浓度,因此影响例如健康和患病组织之间的评价。基于钆(Gd)的对比剂是最常用的系统。具有高弛豫增强能力和靶向能力的新Gd基或其他金属离子对比剂的开发是本发明的另一个方面。建立创新的分子磁共振方案也在本发明的范围内。这些方案能够检测以非常低的浓度(通常在50nmol/L至100nmol/L的范围内)存在的表位,因此有必要设计用以基于靶目的分子的识别的增强应答的工具和方法。
[0199] 根据一个方面,本发明提供了适于测量小体积样品的磁共振弛豫测定和系统。
[0200] 根据本发明的某些方面,本文提供了自动化系统(即,处理器)和步骤,其配置成确定包含靶生物化学分子或目的生物化学分子物质之样品的核弛豫性质的变化。这些自动化系统和步骤还能够使所测量的核弛豫增强变化与样品中靶生物化学分子或生物化学分子物质的定量或目的总体性质相关联。
[0201] 公开用于进行所产生官能化顺磁性颗粒之质量控制以及报告特异性靶生物标志物或目的表位之T1测量的工具和方法也在本发明的范围内。
[0202] 公开用于检测与样品生物化学分子物质之存在相关联的至少一种性质的工具和方法也在本发明的范围内。
[0203] 在本发明的另一个实施方案中,本文所公开的方法还包括分析选自包含以下项的组的靶分子物质的至少一种特征或性质的步骤:浓度、磁导率、氧化态、氧化还原特征(还原-氧化态)、活化态及其任意组合。
[0204] 本文中使用的术语“多个”在下文中适用于任何大于或等于1的整数。
[0205] 术语“约”指限定量或测量或值的±25%。
[0206] 本文中使用的术语“生物化学分子”指任何化学或生物分子。包括在本发明范围内的化学或生物分子的实例可包括但不限于:蛋白质、病原体、朊病毒、病毒、细菌、污染物、病理同种型、生物标志物、变应原、神经递质、抗原决定簇、表位、细胞标志物、细胞膜标志物或表位、膜标志物、酶、化学分子、分析物、受体、配体、大分子、肽、激素、脂肪酸、脂质、受体激动剂和拮抗剂、氨基酸、糖、糖蛋白、核酸、抗氧化剂、化学治疗剂、生物组织及其任意组合。
[0207] 本文中使用的术语“生物化学分子物质”指如上文所定义的生物或化学分子或共同限定样本之性质的一组生物化学分子或者指共同报告给定性质的一种或更多种生物化学分子。在本发明的公开内容中,术语“生物化学分子物质”指其化学和/或生物性质基本类似并且其鉴定和定量值得关注的生物化学分子。在另一些实施方案中,术语“生物化学分子物质”可适用于可探索相同组的化学或生物特征的化学或生物等同分子实体的总体或家族。
[0208] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,该方法还包括从包含有机分析物和无机分析物的组选择所述分析物的步骤。
[0209] 术语“颗粒”在下文中指任何形式,包括但不限于单分子、多聚分子或系统、大分子、单体、寡聚体、聚合物、囊泡、纳米或微米尺寸的囊泡、脂质体、探针、细胞、酵母细胞或其任意组合。
[0210] 术语“官能化顺磁性颗粒”或“FPP”在下文中指包含以下的颗粒或探针:顺磁性实体或试剂或核心以及适于与靶生物化学分子物质或目的生物标志物相互作用的部分。
[0211] 在本发明的一个优选实施方案中,顺磁性实体、试剂或核心构成非铁氧化物金属离子。根据某些实施方案,所述顺磁性实体、试剂或核心包含金属离子,包含金属离子的氧化物、过渡金属的氧化物、过渡金属的混合氧化物及其混合物。更特别地,金属离子可选自包含以下项的组:镍、锰、铜、钆、镝、铕的离子及其混合物。
[0212] 在本发明的另一实施方案中,FPP可包括适于特异性地与靶生物化学分子物质或目的生物标志物相互作用的部分或残基。这样的部分或残基可包含受体、配体或任何化合物,例如生物分子或小分子、特异性地与所选靶分子或分析物结合的抗体或抗原结合片段。在一些特定实施方案中,部分或残基可包括大分子、肽、激素、脂肪酸、脂质、受体激动剂和/或拮抗剂、氨基酸、糖、凝集素、白蛋白、多碳分子、糖蛋白、核酸、聚乙二醇化分子、脂质体、螯合剂、细胞、病毒、化学治疗剂、生物素、链霉亲和素及其任意组合。在本发明的一些优选实施方案中,本文中描述的这样的功能部分或残基配置成对FPP赋予分子特异性,使得所测量的T1核弛豫性质变化与靶生物分子种类或目的生物标志物的存在和/或浓度或者与样本的共同性质相关联。
[0213] 本文中使用的术语“顺磁性核心”在下文中指顺磁性物质或顺磁性有效负载或顺磁性实体或顺磁剂,其可包括金属离子、金属配合物、金属离子的氧化物、过渡金属的氧化物、过渡金属的混合氧化物、金属配合物、金属配合物的聚集体、结合聚合物的金属配合物、稳定的有机自由基及其混合物。金属离子可选自包含以下项的组:镍、铁、锰、铜、钆、铕的离子及其混合物。
[0214] 术语“核弛豫性质”在下文中指水质子的弛豫。该作用为磁共振信号的变化,将其测量为纵向(T1,自旋-晶格)和横向(T2,自旋-自旋)弛豫时间的缩短(shortening)。在一个实施方案中,顺磁性物质减小T1和T2的能力分别定义为横向和纵向弛豫度。本文中了解T1值在较高场强下更长。此外,T1参数不受内磁场梯度或流体扩散率之差异的影响。此外,与T2测量结果相比,仪器工件(instrument artifact)对T1测量结果的影响程度低得多。
[0215] 因此,在一个方面,本发明的系统和方法涉及在施加的磁场中通过官能化顺磁性颗粒(FPP)与生物化学分子物质的相互作用来进行测量所述样品的T1核弛豫性质变化,借此以检测样品中的生物化学分子或生物化学分子物质。前述T1核弛豫性质变化与所述样品中所述靶生物化学分子物质的存在相关联。
[0216] 在另一个方面中,本发明涉及T1和T2测量的新组合,例如用以检测样品中生物化学分子物质或目的分析物的存在和/或浓度。在一个实施方案中,T1和T2测量的这些组合可关于靶生物化学分子物质的检测和表征方面提供协同作用。
[0217] 本文中使用的术语“特别产生的自由基(ad hoc generated radical)”指出于特定或特殊目的或者目前正在考虑的结果而产生或者因此而产生的具有不成对电子或开壳层构型(open shell configuration)的原子、分子或离子。由于不成对电子,游离自由基具有高化学反应性。游离自由基可具有正电荷或负电荷或零电荷。
[0218] 根据一些特定实施方案,术语“特别产生的自由基”涉及使用所述工具和方法来检测所产生的含氧自由基尤其用于评价目的样品的抗氧化性质。
[0219] 术语“相关”或“与…相关联”在下文中指两个变量、参数或数据系列之间的正性或负性依赖或联系或对应性(correspondence),即,所测量的经分析样品之核弛豫性质变化与所述样品中靶生物化学分子物质的存在或其他特征之间。
[0220] 术语“非铁氧化物”在下文中用于表示除铁以外的金属,并且更特别地表示非铁基的离子氧化物。
[0221] 术语“便携式”在下文中适用于任何手持或可穿戴装置。该装置可在腰带(belt)上或口袋(pocket)中被人体携带或穿戴。
[0222] 术语“自紧固”在下文中指侧磁体与笼壁之间的强磁性连接。磁体的边缘彼此相吸引,使得提供闭合形式。与侧磁体磁性吸引的笼支持其本身而无需其他连接。
[0223] 术语“柔性接合”在下文中指笼壁的几何排布,其中壁的接合点被气隙分离,使得所述壁的至少一部分保持自由移动,并且因此,如果壁之一发生错位,则可以再次调节以适合相邻(有时垂直)的壁。柔性接合的壁以可调节其x、y或z维度中之至少一个的方式形成笼;因此获得笼轮廓(contour)、尺寸或形状(例如横截面)的改变。
[0224] 术语“叠合”在下文中指笼壁的排布;每个壁以重叠的方式布置在另一壁的上方。
[0225] 术语“磁共振装置”(MRD)在下文中适用于任何磁共振成像(MRI)装置、任何核磁共振(NMR)光谱仪、任何电子自旋共振(ESR)光谱仪、任何核四极矩共振(NQR)、任何NMR弛豫计设备或便携式NMR或MRI或其任意组合。
[0226] 术语“容限(tolerance)”在下文中指角磁体与笼壁之间使得可以移动(displacement)所述壁的间隔。
[0227] 术语“调节”在下文中适用于在组装之前或之后磁体参数的改变,以优化磁场均一性。
[0228] 术语“极片”在下文中适用于高磁导率材料的元件,其用于形成来自永磁体的均一的磁通量。
[0229] 术语“侧磁体”在下文中适用于布置在极片侧周围的永磁体。
[0230] 术语“样品成像单元”在下文中适用于这样的装置:其适于提供在均一磁场中测量样品之磁共振的工具。
[0231] 术语“流体成像单元”在下文中适用于这样的装置:其适于在均一磁场中提供测量流体样品之磁共振的工具。
[0232] 术语“转换率(switching rate)”在下文中适用于在给定时间内激活的单个装置的数目。
[0233] 术语“分层装置(stratificated device)”在下文中指任何MRD300,其特征在于在上下结构(top-and-bottom configuration)中例如形成多于两个检测体积的多于两个层和/或在所述结构中携带多个物体的至少两个相邻进料流(feeding stream)。
[0234] 本文中使用的术语“残基”指任何对所选生物或化学试剂有特异性的颗粒或微粒。在本发明的范围内,这样的残基可包括但不限于生物标志物、DNA、蛋白质、肽或所选生物或化学剂(特别是病原体)的任何其他部分。
[0235] 术语“MRI对比剂”在下文中以非限制性方式指引入至被成像的解剖区或功能区以增强结构对比度(由于多种器官和组织的表观密度差异)的化合物或其他物质。在医学成像研究中使用对比剂以易于观察机体的内部结构。在许多情况下添加对比剂提高灵敏度和/或特异性以改善MRI中的组织辨别。MRI对比剂通过其注入之后弛豫时间的不同变化来分类。最常用的静脉内对比剂基于钆之螯合剂。
[0236] 术语“迅速”在本文中指时间间隔小于5分钟。
[0237] 术语“几乎同时期”指比相继第一图像的产生之间的时间间隔短的时间间隔。
[0238] 因此,本发明的一个实施方案是提供用于检测样品中的靶生物化学分子物质的方法,该方法包括:(a)获得样品;(b)提供配置成与所述样品的所述靶生物化学分子物质相互作用的官能化顺磁性颗粒(FPP),每个FPP包含顺磁性核心和配置成与所述靶生物化学分子物质或共同限定样本性质的一组生物医学分子相互作用的部分;(c)在允许所述FPP与所述生物化学分子物质或分子相互作用的条件下使所述FPP与所述样品相接触;(d)将所述样品暴露于施加的磁场;以及(e)在施加的磁场中测量由所述FPP与所述靶生物化学分子物质或分子之间的所述相互作用引起的所述样品之核弛豫性质的变化;其中,T1核弛豫性质变化与所述样品中所述靶生物化学分子物质的存在相关联,此外,其中所述FPP包含由非铁氧化物顺磁性核心构成的颗粒。
[0239] 本发明的另一个实施方案是提供用于表征样品中的靶生物化学分子物质的方法,该方法包括:(a)提供样品;(b)提供适于与所述靶生物化学分子物质相互作用的官能化顺磁性颗粒(FPP),每个FPP包含至少一个顺磁性核心和至少一个适于与所述靶生物化学分子物质相互作用的部分;(c)在允许所述FPP与所述生物化学分子物质相互作用的条件下使所述FPP与所述样品相接触;(d)将所述样品暴露于施加的磁场;以及(e)在施加的磁场中测量由所述FPP与所述靶生物化学分子物质之间的所述相互作用引起的所述样品之核弛豫性质的变化;其中,T1核弛豫性质变化与所述样品中所述靶生物化学分子物质的至少一种特征相关联,此外,其中所述FPP包含非铁氧化物顺磁性核心或顺磁性物质。
[0240] 所分析的样品也在本发明的范围内,所述样品是固体、液体、气体或其组合。尤其是,所分析的样品可以包含生物流体、生物组织、组织提取物、工业流体、食物样品、饮料、酒、水及其任意组合。
[0241] 更特别地,生物流体样品可来自例如尿、血液、淋巴、血浆、脑脊液、唾液、羊水、胆汁和眼泪。
[0242] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,该方法还包括进行两种或更多种测量以确定样品弛豫时间的步骤,其中所述测量在所述FPP的至少一次添加之前和之后进行。
[0243] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,该方法还包括在体外检测所述靶生物化学分子物质和/或表征至少一种与所述生物化学分子物质之存在相关联的性质的步骤。
[0244] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,其中所述FPP形成单分子、多聚体系统、微米尺寸囊泡或颗粒、纳米尺寸囊泡或颗粒、脂质体、探针或其任意组合。
[0245] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,该方法还包括从以下项中选择所述样品的另外的步骤:液体、气体、浆液、包含微粒的液体、包含微粒的气体、凝胶、溶胶、混悬液、溶液、分散体、胶体、混合物、乳液、气雾剂、包含固体物的液体、包含固体物的气体及其任意组合。
[0246] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,该方法还包括从包含以下项的组中选择所述样品的步骤:生物流体、生物组织、组织提取物、工业流体、食物样品、饮料、酒、水、饮用水、污水、灌溉用水、海水、河水、湖水、工业废液、农场废液、来自人住所的废液、路面径流、清洗流体、气体样品或其任意组合。
[0247] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,该方法还包括从包含以下项的组中选择所述生物流体的步骤:尿、血液、淋巴、血浆、脑脊液、唾液、羊水、胆汁和眼泪。
[0248] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,该方法包括在生产过程中提供所述样品的另外的步骤。
[0249] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,该方法包括在工业领域选择所述生产过程的另外的步骤,所述工业领域是选自以下的成员:制药、食品生产、饮料生产、化学精炼、化学处理、医疗产品、生物产品、金属铸造、金属精炼、脱盐、流体纯化和污水处理。
[0250] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,该方法还包括分析所述靶分子物质的至少一种特征或性质的步骤,所述特征或性质选自包含以下项的组:浓度、磁导率、氧化态、氧化还原特征(还原-氧化态)、活化态及其任意组合。
[0251] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,该方法还包括施加磁场从而基于比较两种不同磁场中的弛豫速率来增强所述样品的顺磁性核弛豫性质之变化的步骤。
[0252] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,该方法还包括使用便携式NMR或MRI测量工具来测量所述样品的核弛豫性质变化的步骤。
[0253] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,该方法还包括使用由位于笼中的磁体构成的磁共振装置(MRD)来测量所述样品的核弛豫性质变化的步骤。
[0254] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,该方法还包括使用自紧固笼型的磁共振装置(MRD)(300)来测量所述样品之核弛豫性质变化的步骤。
[0255] 根据本发明的另一个实施方案,在磁共振装置(MRD)(300)的自紧固笼中,如上所定义的方法还包括在其中提供均匀、稳定且均一的磁场的步骤,此外其中所述自紧固笼型MRD的另外的特征在于包含至少3个柔性接合的叠合壁(1)的外壳。
[0256] 根据本发明的另一个实施方案,在自紧固笼型MRD(300)中,如上所定义的方法还包括提供特征为外壳的MRD的步骤;所述外壳包含至少三个设置为以预定顺时针或逆时针布置的柔性接合的叠合壁(1);所述MRD包含:(a)布置在面对面方向上的两个等同组中的至少6个侧磁体(2),其与所述外壳磁性连接,增加所述笼中提供的磁场总强度;(b)至少两个极磁体片(3),其在面对面方向上布置在所述侧磁体(2)之间;(c)至少两个主磁体(4),其位于所述极片(3)上,以面对面方向布置,在所述笼中产生静磁场;和(d)匀场机构,所述机构选自:主动匀场线圈、被动匀场元件或其组合的阵列;其中所述侧磁体(2)的至少一部分是超导体或铁磁体。
[0257] 提供包含以下的磁共振装置(MRD)也在本发明的范围内:在样品(例如大的永磁体)周围产生大且均一的磁场的工具和选自主动或被动匀场元件的匀场机构;在样品周围产生磁场梯度的装置;以及包含与无线电天线相连的电容器和感应线圈的磁共振传感探针。
[0258] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,其中所述施加的磁场包含约0.1特斯拉至约10特斯拉的磁共振信号水平。
[0259] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,该方法还包括施加约5MHz至约40MHz的磁共振频率的步骤。
[0260] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,该方法包括提供适于产生所述样品的高对比度高分辨率图像之磁共振装置的另外的步骤。
[0261] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,所述方法包括提供包含以下的磁共振装置的另外的步骤:(a)用于至少部分地限定所述样品的包封件;(b)至少部分地位于所述包封件周围的多个磁体;和(c)用于处理所述图像的CPU,其包含计算机可读介质,该介质包含用于产生将所述第一图像的至少一个图像与所述第二图像的至少一个图像叠合的至少一个第三图像的指令。在一个特定实施方案中,多个磁体包含:(a)至少一个第一磁体,其配置成提供高磁场,用于产生所述样品的至少一部分的高分辨率的多个时间分辨之一个或更多个第一图像;和(b)至少一个第二磁体,其配置成提供低磁场,用于产生同一所述样品的至少一部分的高对比度的多个时间分辨之一个或更多个第二图像;其中所述第一图像的至少一个图像和所述第二图像的至少一个图像在不大于大约两个第一图像之间之时间的时间中产生。
[0262] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,该方法还包括以下另外的步骤:(a)以所述样品之至少一部分的高分辨率产生多个时间分辨的一个或更多个第一图像;
(b)以同一所述样品之至少一部分的高对比度产生多个时间分辨的一个或更多个第二图像;以及(c)将所述第一图像的至少一个图像与所述第二图像的至少一个图像叠合;从而获得所述样品的高对比度、高分辨率实时连续图像。
[0263] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,该方法包括选择所述至少一个第一磁体为2特斯拉和更低的另外的步骤。
[0264] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,该方法包括选择所述至少一个第一磁体为2特斯拉和更高的另外的步骤。
[0265] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,该方法包括从以下项中选择所述至少一个第一磁体的另外的步骤:永磁体、电磁体、超导磁体及其任意组合。
[0266] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,该方法包括选择所述至少一个第二磁体为2特斯拉和更低的另外的步骤。
[0267] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,该方法包括选择所述至少一个第二磁体为2特斯拉和更高的另外的步骤。
[0268] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,该方法包括从以下项中选择所述至少一种第二磁体的另外的步骤:永磁体、电磁体、超导磁体及其任意组合。
[0269] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,该方法包括从以下项中选择所述磁体的另外的步骤:永磁体、电磁体、超导磁体及其任意组合。
[0270] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,该方法还包括从包含以下项的组中选择所述部分的步骤:抗体、抗体片段、单克隆抗体、受体、配体、大分子、肽、激素、脂肪酸、脂质、受体激动剂和拮抗剂、氨基酸、糖、凝集素、白蛋白、多碳分子、糖蛋白、核酸、聚乙二醇化的分子、脂质体、螯合剂、细胞、病毒、化学治疗剂及其任意组合。
[0271] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,该方法还包括选择和/或分析选自包含以下之组的靶分子物质的步骤:生物分子、化学分子、分析物、污染物、颗粒、病原体或其任意组合。
[0272] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,该方法还包括从包含以下项的组中选择所述靶生物化学分子物质的另外的步骤:蛋白质、病原体、朊病毒、病毒、细菌、污染物、病理同种型、生物标志物、变应原、神经递质、抗原决定簇、表位、细胞标志物、细胞膜标志物或表位、膜标志物、酶、化学分子、分析物、受体、配体、大分子、肽、激素、脂肪酸、脂质、受体激动剂和拮抗剂、氨基酸、糖、糖蛋白、核酸、抗氧化剂、化学治疗剂、生物组织及其任意组合。
[0273] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,该方法还包括从包含有机分析物和无机分析物的组选择所述分析物的另外的步骤。
[0274] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,其中所述无机分析物是分子氧或含氧分子或含氧自由基及其组合。
[0275] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,该方法包括检测所“特别”产生的含氧自由基的另外的步骤,该步骤用于评价样品的抗氧化性质。
[0276] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,其中所述顺磁性核心是金属离子、金属离子的氧化物、过渡金属的氧化物、过渡金属的混合氧化物及其混合物。
[0277] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,该方法还包括从包含以下项的组中选择所述金属离子的步骤:镍、锰、铜、钆、镝、铕的离子(除铁氧化物之外)及其混合物。
[0278] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,该方法还包括以下步骤:从包含以下项的组中选择负载在FPP中的所述顺磁性核心或物质:金属配合物、金属配合物的聚集体、结合聚合物的金属配合物、稳定的有机自由基及其混合物。
[0279] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,基于用于评价氧消耗或氧化还原性质的竞争测定,该方法还包括以下步骤:使用施加的磁场,检测由所述FPP的至少一种氧化还原特征的变化诱导之顺磁性弛豫增强(PRE)性质的差异。
[0280] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,该方法还包括从包含以下项的组中选择所述氧化还原特征的步骤:脂质过氧化、脂质过氧化之后膜磁导率变化、金属离子的氧化还原电势、二硫键的形成和断裂、氧化态、抗氧化活性及其任意组合。
[0281] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,该方法还包括提供所述FPP作为负载有多个顺磁性核心或有效负载之脂质体的步骤。
[0282] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,该方法还包括施加磁场从而增强所述脂质体的磁导率变化以影响所述样品的核弛豫性质的步骤。
[0283] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,该方法还包括以下步骤:施加磁场,从而增强所述部分之二硫键的断裂或形成的至少一种的改变,以影响所述样品的核弛豫性质。
[0284] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,该方法还包括以下步骤:施加磁场,从而影响所述FPP的选自以下的至少一种性质以诱导所述样品的核弛豫性质变化:浓度、脂质过氧化、膜磁导率、氧化还原电势、二硫键的形成和断裂、氧化态、氧化还原电势、活化态、结合亲和力及其任意组合。
[0285] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,该方法包括使所述脂质体与位点特异性配体相缀合的步骤。
[0286] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,该方法包括使所述脂质体与生物素活化之分子相缀合的步骤。
[0287] 提供如上所定义的方法也在本发明的范围内,其包括提供所述FPP作为生物素化的脂质体的步骤。
[0288] 根据另一个实施方案,本发明提供用于检测主要组分为水的样品中之生物标志物的方法,其包括以下步骤:(a)获得样品;(b)提供负载有多个顺磁剂的脂质体,所述脂质体与配置成与所述样品中的所述生物标志物相互作用的位点特异性部分相缀合;(c)在允许位点特异性部分与所述生物标志物相互作用的条件下使所述脂质体与所述样品相接触;(d)将所述样品暴露于施加的磁场;以及(e)在施加的磁场中测量由脂质体与所述生物标志物之间的所述相互作用引起的所述样品之核弛豫性质的变化;其中,T1核弛豫性质变化与所述样品中所述生物标志物的存在相关联。
[0289] 本发明的范围还提供了如以上定义的方法,其还包括以下步骤:(a)提供生物素化的脂质体;所述脂质体负载有多个顺磁剂;(b)提供生物素化的配体,所述配体配置成与所述生物标志物相互作用;(c)提供活化的亲和素分子;(d)使所述生物素化的脂质体、所述生物素化的配体和所述活化的亲和素分子与所述样品相接触使得能够发生亲和素-生物素相互作用,从而形成包含所述脂质体、所述配体和所述生物标志物的复合物;使得所述复合物特异于所述生物标志物;以及(e)在施加的磁场中测量所述复合物形成引起的所述样品之核弛豫性质的改变;其中T1核弛豫性质的改变与所述样品中所述生物标志物的存在相关联。
[0290] 在另一个实施方案中,本发明提供了用于检测样品(尤其是主要组分为水的样品)中靶生物化学分子物质或与所述生物化学分子物质之存在相关的至少一种性质的系统,所述系统包含:(a)配置成测量所述样品核弛豫性质改变的磁共振装置(MRD);和(b)配置成与所述样品的所述靶生物化学分子物质相互作用的多个官能化顺磁性颗粒(FPP),每个所述FPP包含顺磁性核心和配置成与所述靶生物化学分子物质或与共同报告所述靶生物化学分子物质之性质的分子相互作用的部分;其中通过所述MRD测量的T1核弛豫性质与所述样品中所述FPP和所述生物化学分子物质的存在和/或与所述生物化学分子物质之存在相关的至少一种性质相关联,从而检测所述样品中所述靶生物化学分子物质的存在,此外,其中所述FPP包含非铁氧化物顺磁性核心。
[0291] 在另一个实施方案中,本发明提供了配置成与样品中预定的靶生物化学分子物质或生物标志物相互作用的官能化顺磁性颗粒(FPP)用于检测所述靶生物化学分子物质或生物标志物之存在或至少一种其他特征的用途,每个所述FPP包含顺磁性核心和配置成与所述靶生物化学分子物质相互作用或与共同报告所述靶生物化学分子物质之性质的分子相互作用的部分;其中通过产生的施加磁场测量的T1核弛豫性质的改变与所述样品中所述靶生物化学分子物质的存在或至少一种其他特征相关联。
[0292] 在另一个实施方案中,本发明提供了建立生物流体或者食品、饮料或酒的生产批次或连续流的氧化还原电势的方法,其包括以下步骤:(a)得到从所述FBW之所述生产批次或连续流或从生物流体中移出的样品;(b)提供官能化顺磁性颗粒(FPP),其被配置成在与溶解分子氧相互作用后改变其氧化还原电势或被配置成所述移出样品中“特别”产生的活性自由基;(c)使所述FPP与所述移出样品相接触;(d)将所述移出样品暴露于施加的磁场;以及(e)在施加的磁场中测量由所述FPP的氧化还原电势或抗氧化性质的所述改变引起的所述移出样品之核弛豫性质的改变;其中T1核弛豫性质的改变与所述分子氧的浓度或所述移出样品的自由基的浓度相关联,从而建立所述生物流体或者所述FBW的所述生产批次或连续流的氧化还原电势或抗氧化能力。
[0293] 本发明的范围中还提供了如上所述的方法,其还包括提供与至少一个部分缀合的所述FPP的步骤,所述至少一个部分被配置成基于“特别”产生的自由基与溶解分子氧相互作用。
[0294] 本发明的范围中还提供了如上所述的方法,其包括从包含以下项的组中选择所述部分的步骤:脂质、脂肪酸、氨基酸、肽、蛋白质、包含至少一个二硫键的分子、脂质体及其任意组合。
[0295] 本发明的范围中还提供了如上所述的方法,其还包括在施加的磁场中测量由所述移出样品的抗氧化活性改变引起的所述样品之核弛豫性质的变化的步骤。
[0296] 本发明的范围中还提供了如上所述的方法,其还包括测量由所述FPP与所述溶解分子氧或所述“特别”产生自由基的所述相互作用引起的所述移出样品之顺磁性弛豫增强(PRE)性质的差异的步骤。
[0297] 本发明的范围中还提供了如上所述的方法,其还包括使所述移出样品与构造以形成脂质体结构的FPP相互作用的步骤,所述FPP包含顺磁性核心和脂肪酸部分,其中所述脂肪酸部分的过氧化大幅度改变了所述脂质体的磁导率。
[0298] 本发明的范围中还提供了如上所述的方法,其还包括基于与分子氧消耗之竞争的所述移出样品之核弛豫性质的改变的步骤。
[0299] 本发明的范围中还提供了如上所述的方法,其还包括使所述移出样品与FPP相接触的步骤,所述FPP包含金属离子、金属离子的氧化物、过渡金属的氧化物、过渡金属的混合氧化物及其混合物或顺磁性物质。
[0300] 本发明的范围中还提供了如上所述的方法,其还包括从包含以下项的组中选择所述金属离子的步骤:镍、锰、铜、钆、镝、铕的离子及其混合物。
[0301] 本发明的另一个实施方案提供了用于建立食品、饮料或酒(FBW)的生产批次或连续流的氧化还原电势的系统,其包含:(a)配置成测量所述从所述FBW之所述生产批次或连续流中移出的样品之核弛豫性质改变的磁共振装置(MRD);和(b)配置成与所述移出样品相接触的多个官能化顺磁性颗粒(FPP),所述多个FPP进一步被配置成在与所述移出样品的溶解分子氧相互作用后改变其氧化还原电势;其中通过所述MRD测量的T1核弛豫性质变化与所述FBW之所述生产批次或连续流的所述移出样品中溶解分子氧的浓度相关联,从而建立所述FBW之所述生产批次或连续流的氧化态。
[0302] 本发明的另一个实施方案提供了用于建立可流动食品、饮料或酒(FBW)的生产批次或连续流之饮用性的系统,其包含:(a)配置成测量所述从所述FBW之所述生产批次或连续流中移出的样品之核弛豫性质改变的磁共振装置(MRD);和(b)配置成与所述样品相接触的多个官能化顺磁性颗粒(FPP),所述多个FPP进一步被配置成在与所述移出样品的溶解分子氧或“特别”产生之自由基相互作用后改变其氧化还原电势;其中通过所述MRD测量的T1核弛豫性质与所述FBW样品的溶解分子氧或“特别”产生之自由基浓度相关联,从而建立所述FBW之所述生产批次或连续流的饮用性。
[0303] 在本文中了解,由于氧化反应使用氧和含氧物质,所以酒、饮料、食品或生物流体的抗氧化能力随时间改变。因此,根据本发明的一些具体实施方案,本发明的系统还适于建立食品、酒、饮料或生物流体样品的抗氧化性质。
[0304] 另外,在本发明的范围中,术语“喜好等级”指用于食品科学、市场调研和品尝小组(tasting panel)的常用并且可接受的等级,其中调查对象指出他们喜欢或不喜欢食品或饮料的程度。喜好等级常用于评价酒的品质。喜好等级的范围通常为2(喜欢,不喜欢)至7分。据报告,通常,正常人能够对在不多于7至9的程度之间的品质特点的完美性进行可靠地区别。这样的等级的一个实例是五级喜好等级,其包括以下程度:非常喜欢、喜欢、可以接受、不喜欢、很不喜欢。喜好等级是通用等级,其用于确定所评价品质元素的完美性的程度,以及明确消费者关于产品品质的观点。
[0305] 本发明的范围中还提供了如上所定义的系统,其中低于X mL氧/升的值与>7的9级喜好等级相关联。
[0306] 本发明的范围中还提供了如上所定义的系统,其中低于X mL氧/升的值与>y的混合等级相关联。
[0307] 本发明的范围中还提供了如上所定义的系统,其中低于X mL氧/升的值与>y的自动调整等级相关联。
[0308] 在另一个实施方案中,本发明的系统和方法可应用于评价目的样品的抗氧化性质。这样的样品可来源于生物流体、生物组织、组织提取物、工业流体、食物样品、饮料、酒、水、气体样品或其任意组合。
[0309] 根据某些方面,可通过测量样品的氧化还原特征(即检测和定量特别产生的自由基)来评价抗氧化性质。为此,可使用包含与分子探针相连接之顺磁剂的顺磁性颗粒(即FPP)。
[0310] 使用本发明方法和系统评价样品的氧化还原特征的另一种任选方法是通过测量样品的脂质过氧化活性或性质。这可通过使用包含用共价连接之脂肪酸部分(即亚麻酸)使顺磁性物质(即Gd)官能化的顺磁性探针或FPP来实现。脂肪酸部分氧化还原特征的转变之后可以进行T1改变。这样的磁共振效应可反映由样品与大分子顺磁性系统相互作用引起的顺磁性弛豫增强(PRE)性质的差异。
[0311] 根据一种替代方法,顺磁性探针(即,包含与脂肪酸部分连接的Gd实体)是脂质体结构的一部分。在这样的情况下,脂肪酸部分的过氧化可改变脂质体膜的磁导率,从而影响所测量的样品的核弛豫性质。
[0312] 根据另一个实施方案,可使用基于与氧消耗的竞争或氧化还原特征的方法来进行目的样品抗氧化性质的评价。在这样的一个实例中,如本文以上所公开的FPP复合物可包含金属离子(例如Mn(II))作为顺磁性物质,其在与过氧化物或超氧化物自由基相互反应后转变为其氧化态,即转变为Mn(III)。顺磁性物质氧化态的改变可在通过NMR或MRI技术测1
量的 H-弛豫测定中产生T1效应。根据另一个实施方案,可使用顺磁性(即Gd)复合物来评价目的样品的抗氧化性质,其中所测量的T1取决于与顺磁性部分连接的官能化大分子探针中二硫(s-s)键的形成和断裂。
[0313] 现参照图1,其示出用于使用本发明之靶向官能化顺磁性颗粒或探针(FPP)检测细胞膜上的预定表位或受体的系统和方法的示意图。这样的系统和方法可用于例如评价生物样品中的叶酸(folate)受体。在该图中,顺磁性探针是负载有多个顺磁性物质或核心30的脂质体100。在该实施方案中,脂质体100通过间隔物20与靶部分10相缀合,所述间隔物20可包含例如聚乙二醇化链。靶部分10可以是这样的配体(即,叶酸或叶酸衍生物),其适于与可能位于细胞200的细胞表面或膜70上的其对应受体50(即,叶酸受体)相互作用或结合。允许靶部分10与受体50结合,然后将未结合的脂质体移除。将包含负载有顺磁性物质的结合脂质体的样品暴露于配置成测量样品之核弛豫性质改变的施加的磁场。施加的磁场中所测量T1核弛豫性质的改变表明所分析样品中特异性受体的存在。此外,所测量的顺磁性弛豫增强(PRE)性质的差异与测试样品中受体的浓度相关联。
[0314] 根据另一个实施方案,嵌入脂质体膜中的顺磁性核心30包含Mn(II)离子。在一5
个具体实例中,每个脂质体负载有约4×10 个Mn(II)离子。在另一个实施方案中,配置成
5
脂质体膜的靶部分10是叶酸。在这样的实例中,每个脂质体暴露约9×10 个叶酸残基。在使用在细胞膜70处过表达叶酸受体50的人卵巢癌细胞(IGROV-1)的细胞结合实验中,发现约5000个脂质体与每个细胞结合。在这样的实施方案中,全部的细胞表面被脂质体覆盖,因此难以区分细胞之间的不同受体表达水平。
[0315] 现参照图2,其示出使用本发明官能化顺磁性颗粒或探针的多步骤过程用于检测细胞膜上预定表位或受体的示意图。在这样的实施方案中,制备了生物素化的脂质体100,5
其包含约10 个顺磁性中心30/脂质体和通过间隔物20与脂质体膜相缀合的生物素残基
60。将生物素化的脂质体添加到样品中,所述样品包含在其膜表面70处表达叶酸受体50的细胞200、活化的链霉亲和素分子80和与生物素残基60连接的叶酸残基10。允许位点特异性残基(即,生物素-链霉亲和素和叶酸基团-叶酸受体)彼此特异性结合,并且随后进行未结合基团的洗涤步骤。然后将包含结合顺磁性脂质体的样品暴露于磁场并测量样品核弛豫性质(即,T1和/或T2)的改变。样品核弛豫性质(即,T1和/或T2)的上述改变与靶分子(例如,细胞膜上表达的叶酸受体)的存在和/或浓度相关联。
[0316] 因此,本发明的一个实施方案提供了用于在其中提供均匀、稳定且均一磁场的MRD(300)的有效自紧固笼,其特征在于包含至少三个柔性接合的叠合金属合金壁(1)的外壳。
[0317] 本发明的范围中还提供了上述MRD,其还包含与笼壁(1)磁性连接的至少六个侧磁体(2),所述侧磁体(2)布置成构造为面对面方向的两个等同组,以增加所述笼中提供磁场的总体强度;至少两个极片(3),其布置成在侧磁体(2)之间面对面的方向;以及至少两个主磁体(4),其位于所述极片(3)上,布置成面对面方向,在所述笼中产生静磁场。
[0318] 现参照图7,其示意性示出关于3DMRD(300)轴平面的部分俯视并且不成比例的视图,其中提供了正方形平行六面体的形状,其具有四个笼壁(1)、四个侧磁体(2)和极片(3);所述笼壁和侧磁体基本上以叠合方式互相连接,从而得到自紧固笼。
[0319] 现参照图8,其示意性示出3DMRD的整个透视图,其具有两个笼壁(1)、八个侧磁体(2)、两个极片(3)、两个主磁体(4)和八个方角磁体(5)以及位于极片内侧的四个圆筒形角磁体;其所有都以面对面方向布置成两个等同组。
[0320] 在另一个实施方案中,提供了高对比度、高分辨率的磁共振装置,即MRI。图4中示意性举例说明了该类型的一个实施方案的一个非限制性实例。装置(400)包含两组磁体(420,430)。RF线圈(未示出)是包封件(440)的一部分,其包含待分析样品(410)。在该实施方案中,高磁场磁体(420)为水平方向,而低磁场磁体(430)为垂直方向。在另一些实施方案中,低场磁体可以在高磁场磁体内侧。在另一些实施方案中,低磁场磁体可在高磁场磁体外侧。这样的实施方案可用于本文所公开的方法和系统。具体实施方案
[0321] 进行了多个实施例以证明本发明所要求保护的实施方案。下文中涉及这些实验中的一些。实施例描述了本发明的方法和过程并且提出了本发明人进行本发明考虑的最佳模式,但是不应解释为限制本发明。
[0322] 实施例1
[0323] 评价液体或饮料样品(例如酒(wine)或烈酒(spirit)或酒精饮料(liquor))的抗氧化活性(Anti-Oxidant Activity,AOA)
[0324] 本文中了解,AOA防止脂质过氧化。在该实施方案中,使用的顺磁性探针复合物包含用亚麻酸部分(L)官能化的Gd顺磁性核心。GD复合物(GD-L)与基于氧的自由基相互作用之后,产生了脂质过氧化物产物,如以下反应中示意性示出:
[0325] Gd-L→Gd-LO2·→产物
[0326] 上述脂质转换过程之后可以进行T1改变,其可在与大分子顺磁性复合物系统相互作用后引起(exploit)并反映顺磁性弛豫增强(PRE)的差异。
[0327] 在一个替代实施方案中,GD-L是脂质体结构的一部分;L的过氧化改变了脂质体膜的磁导率并因此影响所测量之样品的T1核弛豫性质。
[0328] 在一个替代实施方案中,基于如本文所述的系统和方法,使用用于氧消耗和/或氧化还原特征的竞争测定。这样的系统可包含含有Mn(II)的顺磁性探针,其转变为Mn(III)复合物。该转变可导致T1核弛豫性质效应。在另一个实施例中,这样的系统可包含Gd大分子复合物或探针,其中T1取决于大分子探针中二硫(S-S)键的形成和/或断裂。
[0329] 实施例2
[0330] 评价细胞膜上的表位
[0331] 现参照图3,其示意性描述了使用本发明之官能化顺磁性颗粒(FPP)评价细胞受体的方法的另一个实施方案。在该实施方案中,将顺磁性官能化脂质体(例如,如图1或图2所述的顺磁性颗粒)与包含怀疑表达目的受体之细胞的样品一起孵育。在对未结合脂质体进行洗涤步骤之后,进行结合脂质体样品的破裂,例如通过超声处理步骤。在另一个具体的实施方案中,将人血清白蛋白(HSA)(约40mg/ml)添加到含有悬浮顺磁性核心的破裂的细胞样品中。然后进行弛豫测量以确定样品的PRE性质。相比于对照样品,PRE的改变表明所测试靶表位(例如,细胞受体)的存在和/或浓度。
[0332] 现参照图4,其示出在频率(MHz)的大范围内之弛豫测量结果的图示。如可看到的,如上所述,在超声处理和将HSA(40mg/ml)添加到含有表达特异性表位之细胞和适于与表位相互作用之官能化顺磁性脂质体的样品中之后,在约20至40MHz的频率范围内显示出弛豫度值的特定峰。
[0333] 为了评价用于FPP的顺磁剂浓度的影响,将经过脂质体超声处理和HSA(40mg/ml)添加的包含不同Mn(II)离子浓度的样品暴露于20MHz的电磁频率并进行弛豫测量。现参照图5,其示出不同Mn(II)离子浓度下弛豫速率测量结果的图示。如该图中可看出的,在FPP中使用的顺磁性核心(即Mn(II)离子)的浓度与所测量的弛豫速率之间观察到直接相关。可进一步推断出,约5μMMn浓度的值是最低的可检测Mn(II)离子浓度。
[0334] 上述实验示出,[Mn]=5mM的Mn(II)离子浓度相当于200μl中的1.5×109个脂质体颗粒。在一个实施方案中,根据以下方程计算脂质体颗粒(FPP)的数目:
[0335] 每个细胞的受体数目×细胞数目≥1.5×109
[0336] 因此在1×106个受体/细胞的情况下,1500个细胞对于能够使用含Mn(II)离子之顺磁性脂质体的最低需要浓度检测期望表达的受体是必需的。
[0337] 实施例3
[0338] 顺磁性脂质体制备
[0339] 根据本发明的某些实施方案,制备了顺磁性脂质体颗粒。该方法的第一步可包括制备薄脂质膜。在一个实施方案中,所述膜包含以下成分(20mg/ml):
[0340]
[0341] 现参照图6,其示意性描述了官能化顺磁性脂质体(FPP)制备方法中的任选步骤。在一个实施方案中,所述方法的第二步包括使脂质膜与包含Mn(II)离子的等张溶液混合并使混合物水合。在第三步中,通过在55℃下涡旋水合的混合物制备多层囊泡(multilamellar vesicle,MLV)。该步骤之后是第四步,在55℃下挤出(extrusion)以得到平均直径大于50nm,优选约120nm至140nm的大的单层脂质体(large unilamellar vesicle,LUV)。然后在第五步中,使LUV制备物经历TETA处理并渗析以得到官能化顺磁性脂质体。
[0342] 因此,图1至图9和实施例建立适用性并且尤其是能够实现以下的每一种和全部:
[0343] 用于检测主要组分为水的样品中靶生物化学分子物质或与所述生物化学分子物质之存在相关的至少一种性质的新方法,其包括以下步骤:(a)得到主要组分为水的样品;(b)提供官能化顺磁性颗粒(FPP),其包含顺磁性核心和配置成与所述靶生物化学分子物质或共同报告所述靶生物化学分子物质之性质的分子相互作用的部分;(c)使所述FPP与所述样品相接触;(d)将所述样品暴露于施加的磁场;(e)测量施加的磁场中所述样品之核弛豫性质的改变,其由所述FPP与所述靶生物化学分子物质或共同报告所述靶生物化学分子物质之性质的所述分子之间的所述相互作用引起;以及将所述改变与所述样品中所述生物化学分子物质的存在相关联或与所述样品中所述生物化学分子物质之存在相关的至少一种性质相关联;其中所述样品中水质子T1核弛豫性质的改变与所述样品中所述靶生物化学分子物质的存在或与所述生物化学分子物质之存在相关的至少一种性质相关联,此外,其中所述FPP包含非铁氧化物顺磁性核心。
[0344] 如以上内容中任一部分所定义的方法,其包括至少一个另外的步骤;所述步骤选自以下的一种或更多种:
[0345] a.进行两次或更多次测量以确定样品的弛豫时间,其中所述测量在至少一次添加所述FPP之前或之后进行;
[0346] b.在体外检测所述靶生物化学分子物质和/或表征与所述生物化学分子物质之存在相关的至少一种性质;
[0347] c.使所述FPP形成单分子、多聚体系统、微米尺寸囊泡或颗粒、纳米尺寸囊泡或颗粒、脂质体、探针或其任意组合;
[0348] d.从以下项中选择所述样品:液体、气体、浆液、包含微粒的液体、包含微粒的气体、凝胶、溶胶、混悬液、溶液、分散体、胶体、混合物、乳液、气溶胶、包含固体物的液体、包含固体物的气体及其任意组合;
[0349] e.从包含以下项的组中选择所述样品:生物流体、生物组织、组织提取物、工业流体、食物样品、饮料、酒、水、饮用水、污水、灌溉用水、海水、河水、湖水、工业废液、农场废液、来自人住所的废液、路面径流、清洗流体、气体样品或其任意组合;
[0350] f.从包含以下项的组中选择所述生物流体:尿、血液、淋巴、血浆、脑脊液、唾液、羊水、胆汁和眼泪;
[0351] g.在生产过程中提供所述样品;
[0352] h.在工业领域中选择所述生产过程,所述工业领域是选自以下项的成员:制药、食品生产、饮料生产、化学精炼、化学加工、医疗产品、生物产品、金属铸造、金属精炼、脱盐、流体纯化和污水处理;
[0353] i.分析所述靶分子物质的至少一种特征或性质,所述特征或性质选自包含以下项的组:浓度、磁导率、氧化态、氧化还原特征(还原-氧化态)、活化态及其任意组合;
[0354] j.施加磁场,从而基于比较两种不同磁场中的弛豫速率来增强所述样品顺磁性核弛豫性质的改变;
[0355] k.使用便携式NMR或MRI测量工具测量所述样品之核弛豫性质的改变;
[0356] l.使用由位于笼中的磁体构成的磁共振装置(MRD)测量所述样品之核弛豫性质的改变;以及
[0357] m.使用自紧固笼型磁共振装置(MRD)测量所述样品之核弛豫性质的改变。
[0358] 在磁共振装置(MRD)(300)的自紧固笼中,根据权利要求1所述的方法包括至少一个另外的步骤;所述步骤选自以下的一个或更多个:
[0359] a.在其中提供均匀、稳定且均一的磁场,此外,其中所述自紧固笼型MRD另外的特征在于外壳,所述外壳包含至少三个柔性接合的叠合壁(1);
[0360] b.提供特征在于外壳的MRD;所述外壳包含设置为预定顺时针方向或逆时针方向布置的至少三个柔性接合的叠合壁(1);所述MRD包含:至少六个侧磁体(2),其布置成面对面方向的与所述外壳磁性连接的两个等同组,以增加所述笼中提供的磁场的总体强度;至少两个极磁体片(3),其在所述侧磁体(2)之间布置成面对面方向,至少两个主磁体(4),其位于所述极片(3)上,布置成面对面方向,在所述笼中产生静磁场;以及匀场机构,所述机构选自主动匀场线圈、被动匀场元件或其组合的阵列;其中所述侧磁体(2)的至少一部分是超导体或铁磁体;
[0361] c.提供适于产生所述样品的高对比度高分辨率图像的磁共振装置;
[0362] d.提供磁共振装置,其包含:用于最小部分地限定所述样品的包封件;至少部分地位于所述包封件周围的多个磁体,所述多个磁体包含:至少一个第一磁体,其配置成提供高磁场,用于产生至少一部分所述样品的高分辨率的多个时间分辨的一个或更多个第一图像;和至少一个第二磁体,其配置成提供低磁场,用于产生同一所述样品的至少一部分的高对比度的多个时间分辨的一个或更多个第二图像;其中所述第一图像的至少一个图像和所述第二图像的至少一个图像在不大于大约两个第一图像之间之时间的时间中产生;以及用于处理所述图像的CPU,其包含计算机可读介质,所述介质包含用于产生将所述第一图像之至少一个图像与所述第二图像之至少一个图像相叠合的至少一个第三图像的指令;
[0363] e.产生至少一部分所述样品的高分辨率的多个时间分辨的一个或更多个第一图像;产生至少一部分同一所述样品的高对比度的多个时间分辨的一个或更多个第二图像;然后将所述第一图像之至少一个图像与所述第二图像之至少一个图像相叠合;从而得到所述样品的高对比度、高分辨率实时连续图像;
[0364] f.选择所述至少一个第一磁体为2特斯拉和更低;
[0365] a.选择所述至少一个第一磁体为2特斯拉和更高;
[0366] b.所述至少一个第一磁体来自永磁体、电磁体、超导磁体及其任意组合;
[0367] c.选择所述至少一个第二磁体为2特斯拉和更低;
[0368] d.选择所述至少一个第二磁体为2特斯拉和更高;
[0369] e.所述至少一个第二磁体来自永磁体、电磁体、超导磁体及其任意组合;
[0370] f.产生约0.1特斯拉至约10特斯拉的磁共振信号;
[0371] g.产生2特斯拉和更低的磁共振信号;
[0372] h.产生2特斯拉和更高的磁共振信号;
[0373] i.施加约5MHz至约40MHz的磁共振频率;
[0374] j.从以下项中选择所述磁体:永磁体、电磁体、超导磁体及其任意组合;
[0375] k.从包含以下项的组中选择所述部分:抗体、抗体片段、单克隆抗体、受体、配体、大分子、肽、激素、脂肪酸、脂质、受体激动剂和拮抗剂、氨基酸、糖、凝集素、白蛋白、多碳分子、糖蛋白、核酸、聚乙二醇化分子、脂质体、螯合剂、细胞、病毒、化学治疗剂及其任意组合;
[0376] l.从包含以下项的组中选择所述靶生物化学分子物质:生物分子、化学分子、分析物、污染物、颗粒、病原体或其任意组合;
[0377] m.从包含以下项的组中选择所述靶生物化学分子物质:蛋白质、病原体、朊病毒、病毒、细菌、污染物、病理同种型、生物标志物、变应原、神经递质、抗原决定簇、表位、细胞标志物、细胞膜标志物或表位、膜标志物、酶、化学分子、分析物、受体、配体、大分子、肽、激素、脂肪酸、脂质、受体激动剂和拮抗剂、氨基酸、糖、糖蛋白、核酸、抗氧化剂、化学治疗剂、生物组织及其任意组合;
[0378] n.从包含以下项的组中选择所述分析物:有机分析物和无机分析物;
[0379] o.从包含以下项的组中选择所述无机分析物:分子氧、含氧自由基及其组合;检测“特别”产生的含氧自由基,用于评价样品的抗氧化性质;
[0380] p.选择所述顺磁性核心作为金属离子、金属配合物、金属离子的氧化物、过渡金属的氧化物、过渡金属的混合氧化物及其混合物;
[0381] q.从包含以下项的组中选择所述顺磁性核心:金属配合物、金属配合物的聚集体、聚合物结合的金属配合物、稳定的有机自由基及其任意组合;
[0382] r.从包含以下项的组中选择所述金属离子:镍、铁、锰、铜、钆、铕的离子及其混合物;
[0383] s.评价氧化还原特征,其包括使用施加的磁场检测由所述FPP之至少一种氧化还原特征的改变引起的顺磁性弛豫增强(PRE)性质之差异的步骤;
[0384] t.从包含以下项的组中选择所述氧化还原特征:脂质过氧化、脂质过氧化之后膜磁导率改变、金属离子的氧化还原电势、二硫键的形成和断裂、氧化态、抗氧化活性及其任意组合;
[0385] u.提供所述FPP作为负载有多个顺磁性有效负载的脂质体;
[0386] v.施加磁场,从而增强所述脂质体磁导率的改变,以影响所述样品的核弛豫性质;
[0387] w.施加磁场,从而增强所述部分的二硫键之断裂或形成的至少一种的改变,以影响所述样品的核弛豫性质;
[0388] x.施加磁场,从而影响所述FPP的至少一种性质,从而诱导所述样品的核弛豫性质的改变,所述FPP的至少一种性质选自包含以下项的组:脂质过氧化、膜磁导率、氧化还原电势、二硫键的形成和断裂、氧化态、氧化还原电势、活化态、结合亲和力及其任意组合;
[0389] y.使所述脂质体与位点特异性配体缀合;
[0390] z.使所述脂质体与生物素活化的分子缀合;以及
[0391] aa.提供所述FPP作为生物素化的脂质体。
[0392] 用于检测主要组分为水的样品中的生物标志物的方法,其包括如下的步骤:
[0393] a.得到主要组分为水的样品;
[0394] b.提供负载有多个顺磁剂的脂质体,所述脂质体与配置成与所述样品中的所述生物标志物相互作用的位点特异性部分相缀合;
[0395] c.在允许位点特异性部分与所述生物标志物相互作用的条件下使所述脂质体与所述样品相接触;
[0396] d.将所述样品暴露于施加的磁场;以及
[0397] e.在施加的磁场中测量由脂质体与所述生物标志物之间的所述相互作用引起的所述样品之核弛豫性质的改变;
[0398] 其中T1核弛豫性质的改变与所述样品中所述生物标志物的存在相关联。
[0399] 如上所定义的方法,其中所述方法还包括如下的一个或更多个步骤:
[0400] a.提供生物素化的脂质体,所述脂质体负载有多个顺磁剂;
[0401] b.提供生物素化的配体,所述配体配置成与所述生物标志物相互作用;
[0402] c.提供活化的亲和素分子;
[0403] d.使所述生物素化的脂质体、所述生物素化的配体和所述活化的亲和素分子与所述样品相接触使得能够发生亲和素-生物素相互作用,从而形成包含所述脂质体、所述配体和所述生物标志物的复合物;使得所述复合物特异于所述生物标志物;以及
[0404] e.在施加的磁场中测量由所述复合物形成而引起的所述样品之核弛豫性质的改变;
[0405] 其中T1核弛豫性质的改变与所述样品中所述生物标志物的存在相关联。
[0406] 用于检测主要组分为水的样品中靶生物化学分子物质或与所述生物化学分子物质之存在相关的至少一种性质的系统,其包含配置成测量所述样品之核弛豫性质改变的磁共振装置(MRD);和多个官能化顺磁性颗粒(FPP),所述FPP包含顺磁性核心和配置成与所述靶生物化学分子物质或共同报告所述靶生物化学分子物质之性质的分子相互作用的部分;其中通过所述MRD测量的所述样品中水质子T1核弛豫性质的改变与所述样品中所述靶生物化学分子物质的存在和/或与所述生物化学分子物质之存在相关的至少一种性质相关联,此外,其中所述FPP包含非铁氧化物顺磁性核心。
[0407] 如上所定义的系统,其中所述系统还包含用于在体外检测所述靶生物化学分子物质和/或表征与所述生物化学分子物质之存在相关的至少一种性质的工具。
[0408] 如以上内容中任一部分定义的系统,其中FPP形成单分子、多聚体系统、微米尺寸囊泡或颗粒、纳米尺寸囊泡或颗粒、脂质体、探针及其任意组合。
[0409] 如以上内容中任一部分定义的系统,其中所述样品选自:液体、气体、浆液、包含微粒的液体、包含微粒的气体、凝胶、溶胶、混悬液、溶液、分散体、胶体、混合物、乳液、气溶胶、包含固体物的液体、包含固体物的气体及其任意组合。
[0410] 如以上内容中任一部分定义的系统,其中所述样品还选自包含以下项的组:生物流体、生物组织、组织提取物、工业流体、食物样品、饮料、酒、水、饮用水、污水、灌溉用水、海水、河水、湖水、工业废液、农场废液、来自人住所的废液、路面径流、清洗流体、气体样品或其任意组合。
[0411] 如以上内容中任一部分定义的系统,其中所述生物流体选自包含以下项的组:尿、血液、淋巴、血浆、脑脊液、唾液、羊水、胆汁和眼泪。;
[0412] 如以上内容中任一部分定义的系统,其中所述样品在生产过程中提供。
[0413] 如以上内容中任一部分定义的系统,其中生产过程是在工业领域中,所述工业领域是选自以下项的成员:制药、食品生产、饮料生产、化学精炼、化学加工、医疗产品、生物产品、金属铸造、金属精炼、脱盐、流体纯化和污水处理。
[0414] 如以上内容中任一部分定义的系统,其中所述性质选自包含以下项的组:浓度、磁导率、氧化态、氧化还原特征(还原-氧化态)、活化态及其任意组合。
[0415] 如以上内容中任一部分定义的系统,其中所述磁共振装置(MRD)配置成基于比较两种不同磁场中的弛豫速率来增强所述样品顺磁性核弛豫性质的改变。
[0416] 如以上内容中任一部分定义的系统,其中所述磁共振装置(MRD)是便携式NMR或MRI测量工具。
[0417] 磁共振装置(MRD)由位于笼中的磁体构成。
[0418] 如以上内容中任一部分定义的系统,其中所述磁共振装置(MRD)是自紧固笼型磁共振装置(300)。
[0419] 在磁共振装置(MRD)(300)的自紧固笼(如上所定义的系统)中,其中所述自紧固笼型MRD另外的特征在于外壳,所述外壳包含至少三个柔性接合的叠合壁(1)。
[0420] 在自紧固笼型MRD(300)(如上所定义的系统)中,所述系统还包含特征在于外壳的MRD;所述外壳包含设置为预定顺时针方向或逆时针方向布置的至少三个柔性接合的叠合壁(1);所述MRD包含:至少六个侧磁体(2),其布置成面对面方向的与所述外壳磁性连接的两个等同组,以增加所述笼中提供的磁场的总体强度;至少两个极磁体片(3),其在所述侧磁体(2)之间布置成面对面方向,至少两个主磁体(4),其位于所述极片(3)上,布置成面对面方向,在所述笼中产生静磁场;以及匀场机构,所述机构选自主动匀场线圈、被动匀场元件或其组合的阵列;其中所述侧磁体(2)的至少一部分是超导体或铁磁体;
[0421] 如以上内容中任一部分定义的系统,其中MRD配置成产生所述样品的高对比度高分辨率的图像。
[0422] 如以上内容中任一部分定义的系统,其中所述磁共振装置包含用于最小部分地限定所述样品的包封件;至少部分地位于所述包封件周围的多个磁体,所述多个磁体包含:至少一个第一磁体,其配置成提供高磁场,用于产生至少一部分所述样品的高分辨率的多个时间分辨的一个或更多个第一图像;和至少一个第二磁体,其配置成提供低磁场,用于产在至少一部分同一所述样品的高对比度的生多个时间分辨的一个或更多个第二图像;其中所述第一图像的至少一个图像和所述第二图像的至少一个图像在不大于大约两个第一图像之间之时间的时间中产生;以及处理所述图像的CPU,其包含计算机可读介质,所述介质包含用于产生将所述第一图像之至少一个图像与所述第二图像之至少一个图像相叠合的至少一个第三图像的指令,从而得到所述样品的高对比度、高分辨率实时连续图像。
[0423] 如以上内容中任一部分定义的系统,其中使以下至少之一为真:2特斯拉和更低的所述至少一个第一磁体;2特斯拉和更高的所述至少一个第一磁体;所述至少一个第一磁体选自:永磁体、电磁体、超导磁体及其任意组合;2特斯拉和更低的所述至少一个第二磁体;2特斯拉和更高的所述至少一个第二磁体;至少一个第二磁体选自:永磁体、电磁体、超导磁体及其任意组合;所述磁共振装置(MRD)配置成产生约0.1特斯拉至约10特斯拉的磁共振信号;所述磁共振装置(MRD)配置成产生2特斯拉和更低的磁共振信号;所述磁共振装置(MRD)配置成产生2特斯拉和高更的磁共振信号;所述磁共振装置(MRD)配置成产生约5MHz至约40MHz的磁共振频率;所述磁体选自:永磁体、电磁体、超导磁体及其任意组合;
所述部分选自包含以下项的组:抗体、抗体片段、单克隆抗体、受体、配体、大分子、肽、激素、脂肪酸、脂质、受体激动剂和拮抗剂、氨基酸、糖、凝集素、白蛋白、多碳分子、糖蛋白、核酸、聚乙二醇化分子、脂质体、螯合剂、细胞、病毒、化学治疗剂及其任意组合;所述靶生物化学分子物质选自包含以下项的组:生物分子、化学分子、分析物、污染物、颗粒、病原体或其任意组合;所述靶生物化学分子物质选自包含以下项的组:蛋白质、病原体、朊病毒、病毒、细菌、污染物、病理同种型、生物标志物、变应原、神经递质、抗原决定簇、表位、细胞标志物、细胞膜标志物或表位、膜标志物、酶、化学分子、分析物、受体、配体、大分子、肽、激素、脂肪酸、脂质、受体激动剂和拮抗剂、氨基酸、糖、糖蛋白、核酸、抗氧化剂、化学治疗剂、生物组织及其任意组合。所述分析物选自包含以下项的组:有机分析物和无机分析物;所述无机分析物选自包含以下项的组:分子氧、含氧自由基及其组合;所述含氧自由基是“特别”产生的自由基,其用于评价样品的抗氧化性质;所述顺磁性核心选自包含以下项的组:金属离子、金属配合物、金属离子的氧化物、过渡金属的氧化物、过渡金属的混合氧化物及其混合物;
所述金属离子选自包含以下项的组:镍、铁、锰、铜、钆、铕的离子及其混合物;所述氧化还原特征选自包含以下项的组:脂质过氧化、脂质过氧化之后膜磁导率改变、金属离子的氧化还原电势、二硫键的形成和断裂、氧化态、抗氧化活性及其任意组合;所述FPP是负载有多个顺磁性有效负载的脂质体;所述系统还包含用于增强所述脂质体磁导率的改变从而影响所述样品核弛豫性质的工具;所述系统适于检测所述部分的二硫键的断裂或形成的至少一种的改变,从而影响所述样品核弛豫性质;所述性质与所述生物化学分子物质之存在相关联,所述性质选自包含以下项的组:脂质过氧化、膜磁导率、氧化还原电势、二硫键的形成和断裂、氧化态、氧化还原电势、活化态、结合亲和力及其任意组合;使所述脂质体与位点特异性配体缀合;使所述脂质体与生物素活化的分子缀合;以及所述FPP是生物素化的脂质体。
[0424] 用于检测主要组分为水的样品中生物标志物的系统,其包含:主要组分为水的样品;负载有多个顺磁剂的脂质体,所述脂质体与配置成与所述样品中的所述生物标志物相互作用的位点特异性部分相缀合;磁共振装置(MRD),其配置成测量从生物流体或者所述FBW之所述生产批次或连续流中移出的主要组分为水的样品之核弛豫性质的改变;其中所述样品中水质子T1核弛豫性质的改变与所述样品中所述生物标志物的存在相关联。
[0425] 官能化顺磁性颗粒(FPP)检测主要组分为水的样品中靶生物化学分子物质的存在或至少一种其他特征的用途,所述FPP包含顺磁性核心和配置成与所述靶生物化学分子物质相互作用或与共同报告所述靶生物化学分子物质之性质的分子相互作用的部分;其中通过所产生之施加磁场测量的所述样品中水质子T1核弛豫性质的改变与所述样品中所述靶生物化学分子物质的存在或至少一种其他特征相关联。
[0426] 如上所定义的用途还适于检测与所述样品中所述生物化学分子物质之存在相关的至少一种性质。
[0427] 建立生物流体或者食品、饮料或酒(FBW)之生产批次或连续流的氧化还原性质的方法,其包括以下步骤:得到从所述FBW之所述生产批次或连续流中或从所述生物流体中移出的样品;提供官能化顺磁性颗粒(FPP),其配置成在与所述移出样品的溶解分子氧或“特别”产生的自由基相互作用后改变其氧化还原性质;使所述FPP与所述移出样品相接触;将所述移出样品暴露于施加的磁场;以及在施加的磁场中测量由所述FPP氧化还原性质之所述改变引起的所述移出样品之核弛豫性质的改变;其中T1核弛豫性质的改变与所述移出样品的所述分子氧或“特别”产生的自由基的存在和/或浓度相关联,从而建立所述生物流体或者所述FBW之所述生产批次或连续流的氧化还原性质。
[0428] 如上所定义的方法,其中所述方法还包括至少一个步骤,所述步骤选自:提供与配置成与溶解分子氧或与“特别”产生的自由基相互作用的至少一个部分缀合的所述FPP;从包含以下项的组中选择所述部分:脂质、脂肪酸、氨基酸、肽、蛋白质、包含至少一个二硫键的分子、脂质体及其任意组合;测量施加的磁场中由所述移出样品抗氧化活性的改变引起的所述样品之核弛豫性质的改变;测量由所述FPP与所述溶解分子氧或与所述“特别”产生的自由基之相互作用引起的所述移出样品之顺磁性弛豫增强(PRE)性质的差异;使所述移出样品与构造以形成脂质体结构的FPP相接触,所述FPP包含顺磁性核心和脂肪酸部分,其中所述脂肪酸部分的过氧化大幅度改变所述脂质体的磁导率;基于与分子氧消耗的竞争测量所述移出样品之核弛豫性质的改变;提供包含顺磁性核心的所述FPP,所述顺磁性核心选自包含以下项的组:金属离子、金属配合物、金属离子的氧化物、过渡金属的氧化物、过渡金属的混合氧化物及其混合物;从包含以下项的组选择所述金属离子:镍、铁、锰、铜、钆、镝、铕的离子及其混合物;以及从包含以下项的组中选择所述生物流体:尿、血液、淋巴、血浆、脑脊液、唾液、羊水、胆汁和眼泪。
[0429] 用于建立生物流体或食品、饮料、酒(FBW)之生产批次或连续流的氧化还原性质的系统,其包含:磁共振装置(MRD),其配置成测量从所述生物流体或者所述FBW之所述生产批次或连续流中移出的样品之核弛豫性质的改变;以及配置成与所述移出样品相接触的多个官能化顺磁性颗粒(FPP),所述多个FPP进一步配置成在与所述移出样品之溶解分子氧或“特别”产生的自由基相互作用后改变其氧化还原性质中的至少一种;其中通过所述MRD测量的T1核弛豫性质改变与所述样品的溶解分子氧或“特别”产生的自由基的存在或浓度相关联,从而建立所述生物流体或者所述FBW之所述生产批次或连续流的氧化还原性质。
[0430] 根据如上所定义的系统,其中所述生物流体选自包含以下的组:尿、血液、淋巴、血浆、脑脊液、唾液、羊水、胆汁和眼泪。
[0431] 用于建立可流动食品、饮料或酒(FBW)之生产批次或连续流的饮用性的系统,其包含:磁共振装置(MRD),其配置成测量从所述可流动FBW之所述生产批次或连续流中移出的样品之核弛豫性质的改变;以及配置成与所述移出样品相接触的多个官能化顺磁性颗粒(FPP),所述多个FPP进一步配置成在与所述移出样品之溶解分子氧或“特别”产生的自由基相互作用后改变其氧化还原/氧化性质;其中通过所述MRD测量的T1核弛豫性质改变与所述FBW样品的溶解分子氧或“特别”产生的自由基浓度相关联,从而建立所述可流动FBW之所述生产批次或连续流的饮用性。
[0432] 根据如上所定义的系统,其中使以下至少之一为真:浓度值低于约6ml溶解氧/升所述样品表明所述FBW之所述生产批次或连续流的饮用性;低于X ml氧/升的值与>7的9级喜好等级相关联;低于X ml氧/升的值与>y的混合等级相关联;低于X ml氧/升的值与>y的自调节等级相关联。
相关专利内容
标题 发布/更新时间 阅读量
一种低压金属铸造模具 2020-05-12 303
一种低压金属铸造模具 2020-05-12 257
一种金属铸造方法 2020-05-12 432
金属铸造用结晶器 2020-05-14 830
金属铸造用熔化电炉 2020-05-15 647
金属铸造 2020-05-11 103
一种移动式金属铸造机 2020-05-13 41
金属铸造 2020-05-11 409
超精准金属铸造装置 2020-05-12 297
金属铸造模具 2020-05-11 682
高效检索全球专利

专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台,是提供专利分析,专利查询,专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。

我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据,免费查、免费专利分析。

申请试用

分析报告

专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析,涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度,系统通过AI智能系统对图表进行解读,只需1分钟,一键生成行业专利分析报告。

申请试用

QQ群二维码
意见反馈