一种白细胞减少症治疗药物及其制备方法
专利汇可以提供一种白细胞减少症治疗药物及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种白细胞减少症 治疗 药物及其制备方法，是以细菌多糖为原料制成的，属于外用 给药 制剂。由两部分组成：(1)细菌多糖冻干粉：菌粉经酶解、提取、 冷冻干燥 得细菌多糖。此制备方法保持较高的 生物 活性；(2)促进剂：由甘 氨 胆钠、无菌 水 组成。临床用(1)、(2)合并。本发明是治疗 肿瘤 患者因放射、化学疗法引起的白细胞减少症的外用药，可增加 机体 的免疫功能，具有成本低、剂量小、活性高、使用方便的特点。，下面是一种白细胞减少症治疗药物及其制备方法专利的具体信息内容。
1、一种白细胞减少症治疗药物，该药物是由下述重量配比的原料制成：
粘质赛氏杆菌多糖0.05-0.4份 低分子量右旋糖酐8-12份
甘氨胆酸钠3-7份 无菌水300-700份。
2、据权利要求1所述的白细胞减少症治疗药物，其特征在于：各原料的 重量配比是：
粘质赛氏杆菌多糖0.1-0.2份 低分子量右旋糖酐6-10份
甘氨胆酸钠4-6份 无菌水400-600份。
3、据权利要求1所述的白细胞减少症治疗药物，其特征在于：各原料的 重量配比是
粘质赛氏杆菌多糖0.1份、低分子量右旋糖酐10份、甘氨胆酸钠5份、 无菌水500份。
4、据权利要求1、2或3所述的白细胞减少症治疗药物，其特征在于： 所述的药物制剂是滴鼻剂。
5、据权利要求1、2或3所述的白细胞减少症治疗药物，其特征在于： 所述的药物制剂是喷雾剂。
6、据权利要求1、2或3所述的白细胞减少症治疗药物，其特征在于： 所述低分子量右旋糖酐用甘露醇等量代替。
7、一种白细胞减少症治疗药物的制备方法，依次按下列步骤：
(1)制备粘质赛氏杆菌多糖
①粘质赛氏杆菌菌种接种于普通肉汤培养基中，温度控制在28-30℃ ，24-30小时；
②挑选单菌落于普通琼脂培养基中培养，温度为28-30℃，24-30 小时；
③接种于摇瓶培养液中，置于恒温震荡培养箱内，振荡次数为80- -130次/分钟，20-25小时；
④摇瓶培养液接种于发酵罐培养液中，温度为28-30℃，40-48小 时；
⑤发酵液离心，湿菌体加入其5-8倍量4℃丙酮，制成丙酮干粉；
⑥丙酮干粉加入溶菌酶水溶液，温度30-38℃，30分钟；
⑦离心，上清液加入固体0.2M三氯醋酸；
⑧三氯醋酸提取液加入其10倍量的浓度为95％乙醇，产生沉淀物 为细菌多糖，去离子水透析后，冷冻干燥；
(2)制取粘质赛氏杆菌多糖药剂
①取粘质赛氏杆菌多糖冻干粉0.05-0.4重量份，低分子量右旋糖酐 8-12重量份，于配液瓶内，加入无菌水300-700重量份，搅拌使其溶解，除菌， 分装瓶，冷冻干燥；
②促进剂：甘氨胆酸钠3-7重量份于配液瓶内，加入无菌水300- 700重量份，搅拌使其溶解，调节pH至6.7-7.2之间，除菌，分装于滴管中， 密封。
8、据权利要求7所述的白细胞减少症治疗药物的制备方法，其特征在于： 所述摇瓶培养液的组成为：蛋白冻5g/L、酵母膏3g/L、牛肉膏15g/L、氯化钠3 .5g/L、葡萄糖1g/L、磷酸氢二钾3.68g/L、磷酸二氢钾1.32g/L，pH7.0--7.2。
9、据权利要求7所述的白细胞减少症治疗药物的制备方法，其特征在于： 所述发酵罐培养液的组成为：蛋白冻5g/L、酵母膏3g/L、牛肉膏15g/L、氯化钠 3.5g/L、葡萄糖1g/L、磷酸氢二钾3.68g/L、磷酸二氢钾1.32g/L，pH7.0-7.2。
技术领域
本发明涉及一种白细胞减少症治疗药物及其制备方法， 是以细菌多糖为原 料制成的，属于外用给药制剂。
背景技术
发明内容
本发明的另一目的是提供白细胞减少症治疗药物的制备方法。
为实现上述目的，本发明的技术方案是：该白细胞减少症治疗药物是由下 述重量配比的原料制成：
细菌多糖0.05-0.4份 低分子量右旋糖酐8-12份
甘氨胆酸钠3-7份 无菌水300-700份；
制备本发明药物的配方优选重量配比范围是：
细菌多糖0.1-0.2份 低分子量右旋糖酐6-10份
甘氨胆酸钠4-6份 无菌水400-600份；
制备本发明药物的配方最佳配比是
细菌多糖0.1份、低分子量右旋糖酐10份、甘氨胆酸钠5份、无菌水 500份；
所述的药物制剂是滴鼻剂或喷雾剂。
一种白细胞减少症治疗药物的制备方法，依次按下列步骤：
(1)制备细菌多糖
①粘质赛氏杆菌菌种接种于普通肉汤培养基中，温度控制在28-30℃ ，24-30小时；
②挑选单菌落于普通琼脂培养基中培养，温度为28-30℃，24-30 小时；
③接种于摇瓶培养液中，置于恒温震荡培养箱内，振荡次数80-130 次/分钟，20-25小时；
④摇瓶培养液接种于发酵罐培养液中，温度为28-30℃，40-48小 时；
⑤发酵液离心，湿菌体加入其5-8倍4℃丙酮，制成丙酮干粉；
⑥丙酮干粉加入溶菌酶水溶液，温度30-38℃，30分钟；
⑦离心，上清液加入固体0.2M三氯醋酸；
⑧三氯醋酸提取液加入其10倍量的浓度为95％乙醇，产生沉淀物 为细菌多糖，去离子水透析后，冷冻干燥；
(2)制取细菌多糖药剂
①取细菌多糖冻干粉0.05-0.4重量份，低分子量右旋糖酐8-12重 量份，于配液瓶内，加入无菌水300-700重量份，搅拌使其溶解，除菌，分装 瓶，冷冻干燥；
②促进剂：甘氨胆酸钠3-7重量份于配液瓶内，加入无菌水300- -700重量份，搅拌使其溶解，调节pH至6.7-7.2之间，除菌，分装开滴管中， 密封；
所述摇瓶培养液及发酵罐培养液的组成为：蛋白冻5g/L、酵母膏3g/L、牛 肉膏15g/L、氯化钠3.5g/L、葡萄糖1g/L、磷酸氢二钾3.68g/L、磷酸二氢钾1 .32g/L，pH7.0-7.2。
本发明白细胞减少症治疗药物是采用滴鼻剂或喷雾剂，是外用给药，无毒 副作用，不仅能排除放射、化学疗法导致骨髓细胞造血功能障碍，还能刺激巨 噬细胞产生细胞因子(TNF、IL-1、IL-6、IL-8、IFNγ)使骨髓造血细胞分化， 迅速恢复造血功能，促进白细胞再生，综合提高人体免疫力。
本发明选择菌种活性高，治疗指数高，无毒副作用，而且是鼻腔给药，通 过临床观察和动物模型实验，治疗肿瘤患者因放射、化学疗法损伤骨髓造血系 统，引起的白细胞减少症，疗效确切，给药24小时后，白细胞数可升高0.5- -1.0倍。
本发明具有以下优点：
1、使用剂量低，生物活性高。隔日给药一次，每次100μg；
2、通过鼻粘膜吸收给药，达到全身性用药目的。使其给药途径简单、方 便、疗程短、见效快、无毒副作用；
3、治疗肿瘤患者因放射、化学疗法损伤骨髓造血干细胞引起的白细胞减 少症及造血功能障碍，疗效确切，给药24小时后，白细胞数即或升高0.5--1 .0倍。
本发明药物临床观察结果如下：
细菌多糖滴鼻剂组患者的白细胞数与基因重组巨噬细胞粒细胞集落刺激因 子(rhGM-CSF)皮下注射组比较p＞0.05，无显著性差别，细菌多糖滴鼻剂组白 细胞数升高原水平30％以上的78例，白细胞数升高原水平30％以下的6例，白 细胞数维持原水平的10例，白细胞数升高原水平50％以上的62例，显效率为65 .6％。见表1。
本发明药物动物实验如下
1、该药物滴鼻剂治疗家兔白细胞减少症的实验研究结果说明：该药物滴 鼻剂使白细胞升高倍数与剂量呈量效关系，结果见表2。
2、该药物滴鼻剂恢复小鼠造血功能的作用证明：该药物滴鼻剂可恢复小 鼠造血功能，中、高剂量组外周血白细胞数、骨髓中粒细胞％、粒系：红系比 值、淋巴细胞％及骨髓有核细胞计数接近正常对照组。环磷酰胺模型组中外周 血中白细胞数明显减少，骨髓细胞中粒细胞％、红细胞％、粒系∶红系比值、 淋巴％及骨髓有核细胞计数均明显低于正常对照组，结果见表3。
表1 细菌多糖滴鼻剂白细胞减少症治疗的临床观察结果白细胞数(WBC×109 )
n 给药前(h) 给药后(h) 24 24 48 72 对照组 rhGM-CSF 100μg/d 96 3.72±0.45 4.71±0.75 6.36±1.56 5.82±0.84 滴鼻剂组 100μg/d 94 3.66±0.39 4.35±0.80 6.04±1.44 5.25±0.93
细菌多糖滴鼻剂组与rhGM-CSF皮下注射组比较，p＞0.05治疗白细胞减少症的临床效果无差别
表2 细菌多糖滴鼻剂治疗家兔白细胞家减少症的实验研究(白细胞数×109/L )n＝7
组别 给药剂量 /Kg 原水平 造型后 给药次数 给药1 给药2 给药3 给药4 给药5 对照组 模型组 对照药组 滴鼻剂 滴鼻剂 滴鼻剂 生理盐水 CY150mg rhGM-CSF3μg 25μg *50μg *100μg 8.12 7.42 6.85 7.13 6.75 7.02 8.05 4.35 4.22 4.51 4.18 4.49 8.15 4.37 4.31 4.75 5.12 5.73 8.19 4.41 5.26 4.97 5.88 7.41 8.03 4.44 6.37(0.5) 5.09(0.1) 6.42(0.5) 9.15(1.0) 8.09 4.47 6.71 5.23 6.75 9.49 8.11 4.51 *7.02(0.6) *5.56(0.2) *7.38(0.7) *9.94(1.2)
*滴鼻剂中、高剂量组外周血白细胞数与对照组比较P＞0.05说明滴鼻剂可治疗环磷酰胺引起的白 细胞减少症。环磷酰胺模型组外周血中白细胞数明显减少，与正常对照组比较P＜0.05。()内为白细 胞数升高的倍数。
表3 细菌多糖滴鼻剂恢复小鼠造血功能的作用( n＝10)
给药剂量 /Kg 白细胞数 ×109/L 粒细胞％ 红细胞％ 骨髓细胞 粒系∶红系 淋巴％ 骨髓有核细胞计数×109/L 对照组 模型组 对照药组 模型治疗组 细菌多糖 生理盐水 cy150mg rhGM-CSF3ug 25μg *50μg *100μg 7.1±1.45 1.9±0.13 7.3±0.90 3.8±1.10 7.8±1.50 9.4±2.10 80±13 48±9 64±10 53±8 *76±15 *82±18 29±5 0 2±1 0.9±0.4 *19±9 *28±11 2.75∶1 0.48∶0 3.2∶1 0.58∶1 *4.0∶1 *2.9∶1 29±9 8±5 10±3 9±5 19±9 28±7 31.0±12.0 0.3±0.1 23.0±9.0 10.0±4.0 20.0±7.0 32.0±10.0
*细菌多糖滴鼻剂中、高剂量组外周血白细胞数、骨髓中粒细胞％、粒系∶红系比值、淋巴细 胞％及骨髓有核细胞计数与对照组比较P＞0.05，无差别显著性。
使用方法：临用前，开启细菌多糖冻干粉一瓶，促进剂滴管一支，将促进 剂溶液滴入细菌多糖冻干粉内，使其溶解，滴入鼻腔，成人每次4-5滴，每日 一次，隔日给药。5次为一疗程。规格：每瓶0.6mg。
附图说明
图1是本发明制备方法的工艺流程图。
具体实施方式
具体操作方法依次按下列步骤：
(1)制备细菌多糖：①粘质赛氏菌菌种接种于普通肉汤培养基中，28- -30℃，24-30小时；②挑选单菌落细菌于普通琼培养基中培养，28-30℃， 24-30小时；③接种于摇瓶培养液中，置于恒温震荡培养箱内，振荡次数80- -130次/分钟，培养20-25小时；④摇瓶培养液接种于发酵灌培养液中，28-30℃ ，发酵40-48小时；⑤发酵液离心，湿菌体加入其5-8倍4℃丙酮制成丙酮干 粉；⑥丙酮干粉加入溶菌酶水溶液，30-35℃，30分钟；⑦离心，上清液加入 固体0.2M三氯醋酸；⑧三氯醋酸提取液加入10倍量，浓度为95％乙醇，产生沉 淀物为细菌多糖，去离子水透析后，冷冻干燥。
(2)制备细菌多糖滴鼻剂：①取细菌多糖冻干粉300mg，低分子量右旋糖酐 30g，于配液瓶内，加入无菌水600ml，搅拌使其溶解，除菌，分装1000瓶，冷 冻干燥；②促进剂：甘氨胆酸钠15g于配液瓶内，加入无菌水1500ml搅拌使其溶 解，调节pH6.7-7.2之间，除菌，分装1000支滴管中，密封。
实施例二，细菌多糖喷雾剂是由下列组份原料制成(用量为重量份)：细菌 多糖0.2份、低分子量右旋糖酐20份、甘氨胆酸钠10份、无菌水1000份。其制备 方法与实施例一相同，只是分装于喷雾瓶中。
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