用于肠胃外施用他喷他多的稳定制剂
阅读：959发布：2021-03-04
专利汇可以提供用于肠胃外施用他喷他多的稳定制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种用于肠胃外施用的 水 性药物组合物，其包含他喷他多或其生理学上可接受的盐；其中基于他喷他多游离 碱 的重量并基于所述组合物的总体积，他喷他多的浓度大于8.00mg/mL；其中所述组合物包含缓冲系统；并且其中所述组合物的pH值在大于3.0至小于6.7的范围内。本发明还涉及在 包装 中包含根据本发明的组合物的药盒。根据本发明的药物组合物特别适用于优选在成人患者中 治疗 疼痛 ，尤其是急性疼痛。，下面是用于肠胃外施用他喷他多的稳定制剂专利的具体信息内容。
1.一种用于肠胃外施用的水性药物组合物，其包含他喷他多或其生理学上可接受的盐，其中基于他喷他多游离碱的重量并基于所述组合物的总体积，他喷他多的浓度大于
8.00mg/mL；其中所述组合物包含缓冲系统；并且其中所述组合物的pH值在大于3.0至小于
6.7的范围内。
2.根据权利要求1所述的组合物，其在储存时是稳定的。
3.根据权利要求2所述的组合物，其在加速储存条件下在40℃和75％相对湿度下储存至少3个月时是稳定的。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述组合物在储存后的pH值与所述组合物在储存前的初始pH值相比相差不超过0.4个pH单位。
5.根据权利要求3或4所述的组合物，其在储存前和储存期间/储存后，特别是在储存时间超过三个月，优选超过6个月，更优选超过12个月，最优选至少二十四个月的期间/储存后是无色的。
6.根据权利要求3至5中任一项所述的组合物，相对于储存前最初包含在所述组合物中的他喷他多的总含量并基于他喷他多游离碱的重量，所述组合物在储存后具有不超过1.0重量％的他喷他多的分解产物的含量。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其在高压灭菌时是稳定的，并且优选在高压灭菌时表现出未改变的pH值。
8.根据权利要求7所述的组合物，其在121℃和2巴下高压灭菌20分钟后是稳定的，并且优选在这些条件下在高压灭菌时表现出未改变的pH值。
9.根据权利要求8所述的组合物，相对于在第一次高压灭菌之前最初包含在所述组合物中的他喷他多的总含量并基于他喷他多游离碱的重量，所述组合物在10次高压灭菌后，他喷他多的分解产物的含量不大于2.15重量％，优选不大于1.50重量％，更优选不大于
0.75重量％。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中基于所述组合物的总体积，所述组合物中分子氧的含量不大于9.0mg/L。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中基于所述组合物的总体积，所述组合物中分子氧的含量不大于0.2mg/L。
12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中-当将2.0ml所述组合物填充到内部体积为3.0ml且含有纯氮气的封闭玻璃安瓿中使得所述填充的安瓿包含作为液相和在所述液相上方的顶部空间中作为气相的所述组合物，并使溶解在所述液相中的气体和所述气相中的气体平衡时-所述气相的分子氧含量不大于2.5％Vbar。
13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中优选在高压灭菌之前和之后，所述pH值在3.0至6.5、或3.1至6.5、或3.5至6.5的范围内。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中优选在高压灭菌之前和之后，所述pH值在3.5至6.0或4.0至6.0的范围内。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中优选在高压灭菌之前和之后，所述pH值在4.5至5.5的范围内。
16.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述缓冲系统包含至少一种共轭碱和至少一种共轭酸，其中所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸彼此独立地包含一个或多个彼此独立地选自由羧酸根、硫酸根、磺酸根、磷酸根和膦酸根组成的组的质子化的或者去质子化的酸性官能团。
17.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种共轭碱和至少一种共轭酸选自由柠檬酸盐、柠檬酸氢盐、柠檬酸二氢盐和柠檬酸组成的组。
18.根据权利要求16或17所述的组合物，其中基于所述至少一种共轭碱和至少一种共轭酸的总重量并基于组合物的总重量，所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总浓度为至少0.03重量％。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中基于所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总重量并基于所述组合物的总重量，所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总浓度为至少0.08重量％。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中基于所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总重量并基于所述组合物的总重量，所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总浓度为至少0.13重量％。
21.根据权利要求20所述的组合物，其中基于所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总重量并基于所述组合物的总重量，所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总浓度为至少0.18重量％。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中基于所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总重量并基于所述组合物的总重量，所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总浓度为至少0.23重量％。
23.根据权利要求16至22中任一项所述的组合物，其中基于所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总重量并基于所述组合物的总重量，所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总浓度不大于1.16重量％。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中基于所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总重量并基于所述组合物的总重量，所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总浓度不大于1.03重量％。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中基于所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总重量并基于所述组合物的总重量，所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总浓度不大于0.90重量％。
26.根据权利要求25所述的组合物，其中基于所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总重量并基于所述组合物的总重量，所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总浓度不大于0.77重量％。
27.根据权利要求26所述的组合物，其中基于所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总重量并基于所述组合物的总重量，所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总浓度不大于0.65重量％。
28.根据权利要求16至27中任一项所述的组合物，其中基于所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总重量并基于所述组合物的总重量，所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总浓度在0.03重量％至1.16重量％的范围内。
29.根据权利要求28所述的组合物，其中基于所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总重量并基于所述组合物的总重量，所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总浓度在0.08重量％至1.03重量％的范围内。
30.根据权利要求29所述的组合物，其中基于所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总重量并基于所述组合物的总重量，所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总浓度在0.13重量％至0.90重量％的范围内。
31.根据权利要求30所述的组合物，其中基于所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总重量并基于所述组合物的总重量，所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总浓度在0.18重量％至0.77重量％的范围内。
32.根据权利要求16至31中任一项所述的组合物，其中基于所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总含量并基于所述组合物的总体积，所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总浓度为至少1.0mmol/L。
33.根据权利要求32所述的组合物，其中基于所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总含量并基于所述组合物的总体积，所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总浓度为至少3.0mmol/L。
34.根据权利要求33所述的组合物，其中基于所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总含量并基于所述组合物的总体积，所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总浓度为至少5.0mmol/L。
35.根据权利要求34所述的组合物，其中基于所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总含量并基于所述组合物的总体积，所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总浓度为至少7.0mmol/L。
36.根据权利要求35所述的组合物，其中基于所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总含量并基于所述组合物的总体积，所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总浓度为至少9.0mmol/L。
37.根据权利要求16至36中任一项所述的组合物，其中基于所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总含量并基于所述组合物的总体积，所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总浓度不大于45mmol/L。
38.根据权利要求37所述的组合物，其中基于所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总含量并基于所述组合物的总体积，所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总浓度不大于40mmol/L。
39.根据权利要求38所述的组合物，其中基于所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总含量并基于所述组合物的总体积，所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总浓度不大于35mmol/L。
40.根据权利要求39所述的组合物，其中基于所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总含量并基于所述组合物的总体积，所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总浓度不大于30mmol/L。
41.根据权利要求40所述的组合物，其中基于所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总含量并基于所述组合物的总体积，所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总浓度不大于25mmol/L。
42.根据权利要求16至39中任一项所述的组合物，其中基于所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总含量并基于所述组合物的总体积，所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总浓度在1.0至45mmol/L的范围内。
43.根据权利要求42所述的组合物，其中基于所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总含量并基于所述组合物的总体积，所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总浓度在3.0至40mmol/L的范围内。
44.根据权利要求43所述的组合物，其中基于所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总含量并基于所述组合物的总体积，所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总浓度在5.0至35mmol/L的范围内。
45.根据权利要求44所述的组合物，其中基于所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总含量并基于所述组合物的总体积，所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总浓度在7.0至30mmol/L的范围内。
46.根据权利要求45所述的组合物，其中基于所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总含量并基于所述组合物的总体积，所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总浓度在9.0至25mmol/L的范围内。
47.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中他喷他多以盐酸他喷他多的形式存在。
48.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中他喷他多以溶解的盐酸他喷他多盐形式A存在所述溶解的盐酸他喷他多盐形式A特征在于，当使用选自包括15.1±0.2、16.0±0.2、18.9±0.2、20.4±0.2、22.5±0.2、27.3±0.2、29.3±0.2和30.4±0.2的列表中的Cu Kα辐射测量时，在粉末衍射图样中显示至少一个或多个X射线谱线(2-θ值)。
49.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中基于他喷他多游离碱的重量并基于所述组合物的总体积，他喷他多的浓度在10±1.5mg/mL的范围内。
50.根据权利要求1至48中任一项所述的组合物，其中基于他喷他多游离碱的重量并基于所述组合物的总体积，他喷他多的浓度在12.5±4.0mg/mL的范围内。
51.根据权利要求1至48中任一项所述的组合物，其中基于他喷他多游离碱的重量并基于所述组合物的总体积，他喷他多的浓度在15±6.5mg/mL的范围内。
52.根据权利要求1至48中任一项所述的组合物，其中基于他喷他多游离碱的重量并基于所述组合物的总体积，他喷他多的浓度在17.5±9.0mg/mL的范围内。
53.根据权利要求1至48中任一项所述的组合物，其中基于他喷他多游离碱的重量并基于所述组合物的总体积，他喷他多的浓度在20±11.5mg/mL的范围内。
54.根据权利要求1至48中任一项所述的组合物，其中基于他喷他多游离碱的重量并基于所述组合物的总体积，他喷他多的浓度在25±16.5mg/mL的范围内。
55.根据权利要求1至48中任一项所述的组合物，其中基于他喷他多游离碱的重量并基于所述组合物的总体积，他喷他多的浓度在30±21.5mg/mL的范围内。
56.根据权利要求1至48中任一项所述的组合物，其中基于他喷他多游离碱的重量并基于所述组合物的总体积，他喷他多的浓度在40±31.5mg/mL的范围内。
57.根据权利要求1至48中任一项所述的组合物，其中基于他喷他多游离碱的重量并基于所述组合物的总体积，他喷他多的浓度在50±41.5mg/mL的范围内。
58.根据权利要求1至48中任一项所述的组合物，其中基于他喷他多游离碱的重量并基于所述组合物的总体积，他喷他多的浓度在60±51.5mg/mL的范围内。
59.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其包含等渗剂。
60.根据权利要求59所述的组合物，其中所述等渗剂是氯化钠。
61.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其具有至少0.20osmol/L的摩尔渗透压浓度。
62.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其具有不大于0.36osmol/L的摩尔渗透压浓度。
63.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其具有在0.28±0.08osmol/L范围内的摩尔渗透压浓度。
64.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其具有不大于1.8mmol/L的滴定酸度。
65.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其具有在1.0至1.8mmol/L范围内的滴定酸度。
66.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其不含任何抗氧化剂和/或螯合剂。
67.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其不含任何防腐剂。
68.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其具有在1.0至3.0mL范围内的体积。
69.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，基于他喷他多游离碱的重量，所述组合物包含量在5.0mg至600mg范围内的他喷他多。
70.根据权利要求69所述的组合物，基于他喷他多游离碱的重量，所述组合物包含量在
25±15mg，或50±15mg，或75±15mg，或100±15mg，或150±15mg，或200±15mg或250±15mg范围内的他喷他多。
71.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其用于治疗疼痛。
72.用于根据权利要求71所述用途的组合物，其中所述疼痛在哺乳动物中治疗。
73.用于根据权利要求72所述用途的组合物，其中所述哺乳动物是人。
74.用于根据权利要求73所述用途的组合物，其中所述人是成年患者。
75.用于根据权利要求71至74中任一项所述用途的组合物，其中所述疼痛是急性疼痛。
76.用于根据权利要求71至75中任一项所述用途的组合物，其中所述组合物通过注射或输注施用。
77.用于根据权利要求71至76中任一项所述用途的组合物，其中所述组合物经静脉内施用。
78.一种容器，其包含根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物
79.根据权利要求78所述的容器，其是玻璃安瓿。
80.根据权利要求79所述的容器，其中所述玻璃是根据欧洲药典的I型玻璃。
81.根据权利要求78至80中任一项所述的容器，其包含1.0至500mL，优选10±5mL，或15±10mL，或20±10mL，或25±10mL，或30±10mL，或35±10mL，或40±10mL，或45±10mL，或50±25mL，或75±25mL，或100±25mL，或150±50mL，或200±50mL，或250±50mL，或300±
100mL，或400±100mL，或500±100mL的所述组合物。
82.根据权利要求78至81中任一项所述的容器，其包含作为液相的和在所述液相上方的顶部空间中作为气相的所述组合物，其中所述气相具有不大于2.5％Vbar的分子氧含量。
83.根据权利要求78至82中任一项所述的容器，基于他喷他多游离碱的重量，所述容器包含量为5.0mg至600mg，优选量为25±15mg，或50±15mg，或75±15mg，或100±15mg，或150±15mg，或200±15mg，或250±15mg的他喷他多。
84.一种用于制备根据权利要求1至77中任一项所述的药物组合物或根据权利要求78至83中任一项所述的容器的方法，其包括步骤(a)制备包含他喷他多或其生理学上可接受的盐、水和缓冲系统的混合物。
85.根据权利要求84所述的方法，其中以盐酸他喷他多多晶型A的形式使用他喷他多，所述盐酸他喷他多多晶型A特征在于，当使用选自包括15.1±0.2、16.0±0.2、18.9±0.2、
20.4±0.2、22.5±0.2、27.3±0.2、29.3±0.2和30.4±0.2的列表中的Cu Kα辐射测量时，在粉末衍射图样中显示至少一个或多个X射线谱线(2-θ值)。
86.根据权利要求84或85所述的方法，其包括一个或多个选自由以下步骤组成的组的附加步骤：(b)用惰性气体吹扫所述混合物；(c)通过过滤器过滤所述混合物；(d)将所述混合物装入合适的容器中；和(e)在升高的温度和高压下对所述混合物进行高压灭菌。
87.一种药物组合物或容器，其可通过根据权利要求84至86中任一项所述的方法获得。
88.他喷他多或其生理学上可接受的盐用于制备根据权利要求1至权利要求77中任一项所述的药物组合物或根据权利要求78至83中任一项所述的容器的用途。
89.根据权利要求88所述的用途，其中以盐酸他喷他多多晶型A的形式使用他喷他多。
90.一种药盒，其包括根据权利要求78至83中任一项所述的容器和包装，其中所述容器由所述包装进行包装。
91.根据权利要求90所述的药盒，其中所述包装由不透过可见光的材料制成。
92.根据权利要求90或91所述的药盒，其中所述包装包括纸板。
93.根据权利要求90至92中任一项所述的药盒，其中包含在所述容器中并由所述包装进行包装的所述组合物是光稳定的。
94.根据权利要求93所述的药盒，其中相对于所述组合物在经受UV辐射之前最初包含在所述组合物中的他喷他多的总含量并基于他喷他多游离碱的重量，在使所述药盒经受
540Wh/m2的UV辐射和1320kLxh的光照24小时后，所述组合物中他喷他多分解产物的含量不大于0.05重量％。
用于肠胃外施用他喷他多的稳定制剂
[0001] 本发明涉及用于肠胃外施用的水性药物组合物，其包含他喷他多或其生理学上可接受的盐；其中，基于他喷他多游离碱的重量并基于组合物的总体积，他喷他多的浓度大于8.00mg/mL；其中组合物包含缓冲系统；并且其中组合物的pH值在大于3.0至小于6.7的范围内。本发明还涉及在包装中包含根据本发明的组合物的药盒。根据本发明的药物组合物特别适用于优选在成人患者中治疗疼痛，尤其是急性疼痛。
[0002] 从现有技术中已知用于肠胃外施用的各种制剂。
[0004] WO 01/93830涉及一种用于获得含有易氧化活性成分，特别是苯酚的水性制剂的方法，该制剂长期稳定，长期稳定的方法由以下组成：通过用惰性气体鼓泡和/或置于真空下使其经受极端脱氧，通过将它们保持在惰性气体气氛下，在惰性气体下填充到先前通过吹入惰性气体清除了空气的瓶子中，然后在停止的同时，使它们经受瓶子中获得的最大65,000Pa的低压，从而保护它们免受氧气的可能再吸收，因此得到溶液中残余氧浓度低于
2ppm，优选约1ppm，甚至0.5ppm的水溶液。
2ppm，优选约1ppm，甚至0.5ppm的水溶液。
[0005] WO 02/072080涉及可肠胃外施用的，尤其是可输注的对乙酰氨基酚水溶液，其在储存中稳定且无颗粒和变色。所述溶液含有以下物质的混合物：a)每升介于1克和17克之间的对乙酰氨基酚，和b)每升介于0.01克和0.17克之间的至少一种生理上相容的抗氧化剂，所述抗氧化剂选自包括抗坏血酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸和含有不同于N-乙酰基-L-半胱氨酸的SH基团的稳定剂化合物的组。该水溶液不含有机溶剂，pH值介于5.5和6.5之间，且氧含量低于0.5毫克/升。
[0006] WO 03/041687一种用于生产基于酚类物质的稳定的无抗氧化剂溶液的方法，该方法包括：用惰性气体对溶液进行脱氧，并对容器、制造管的气体容器进行脱氧，用浓惰性稀有气体如氩气对含有溶质的安瓿和烧瓶进行低温惰性化，pH值调整在3.0以上且5.0以下，以获得溶液中含氧不超过0.02ppm的酚类物质的稳定溶液，该溶液通过双重灭菌过滤进行过滤。
[0007] WO 2004/062689公开了组织因子途径抑制剂(TFPI)或TFPI变体的稳定的水性组合物，其包含增溶剂、抗氧化剂和缓冲系统。增溶剂和抗氧化剂的组合可以引起TFPI或TFPI变体组合物的储存寿命的显著改善。增溶剂和抗氧化剂基本上抵消了TFPI或TFPI变体通过聚集和氧化而降解的影响。
[0008] WO 2008/135601涉及基于易于氧化的酚类活性成分(例如在水性溶剂中的对乙酰氨基酚)对氧化稳定的液体制剂，并涉及用于制备这种制剂的方法。该制剂和方法的特征在于将活性成分混入温度介于60℃和105℃之间、pH介于5.0和6.0之间且氧浓度低于0.0002％的水性溶剂中。
[0009] WO 2009/124586涉及稳定的水性药物组合物，其包含5-[(2RS)-2-环丙基-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺，其形式为水溶性甲磺酸盐、生理氯化钠溶液、乙醇和聚维酮12PF，pH大于4.8但不高于5.2的液体，并且其中氧气量控制在0.8ppm或更低；其可以通过过滤和/或通过加热处理进行灭菌，储存较长时间并且可以用于推注或稀释用于静脉输注。
[0010] WO 201I/071400涉及用于药物用途的对乙酰氨基酚的稳定液体制剂并涉及制备稳定的对乙酰氨基酚溶液的方法。
[0011] WO 2013/144814公开了一种稳定的即用型药物组合物，其包含培美曲塞或其药学上可接受的盐，其中该组合物不含抗氧化剂、氨基酸和螯合剂。还提供了用于制备稳定的即用型药物组合物的方法，包括以下步骤：i)将惰性气体吹入肠胃外可接受的水性溶剂中，直至溶剂的溶解氧含量低于7mg/L，优选低于3mg/L；ii)在搅拌下加入培美曲塞二钠；iii)将所得溶液的pH调节至介于4至9之间；iv)任选地添加额外的水性溶剂；其中组合物在整个过程中用惰性气体吹扫。
[0012] 他喷他多的药物剂型也是现有技术已知的，例如WO 02/67651、WO 03/035053、WO 2006/002886、WO 2007/128412、WO 2007/128413、WO 2008/110323、WO2009/067703、WO2009/092601、US2010/272815和T.M.Tzschentke等，Drugs 0f the future，31(12)，
2006，1053-1061。
2006，1053-1061。
[0014] WO 2012/119728公开了用于施用他喷他多的肠胃外制剂。这些制剂中他喷他多的浓度优选低于100mg/mL。根据WO 2012/119728的示例性制剂中的他喷他多的浓度分别为15mg/mL和20mg/mL。根据WO 2012/119728，他喷他多醇展示抗微生物特性。这些抗微生物特性在较高pH值下更明显。因此，可以省略防腐剂或者可以至少减少它们在制剂中的含量。当他喷他多的含量足够高时，优选完全不含防腐剂，因此由于其保存性能，可以通过他喷他多本身的存在实现所需的保质期或使用稳定性。为此目的，基于组合物的总体积，他喷他多的浓度优选为至少10mg/mL。
[0015] CN 103 735 500 A公开了一种盐酸他喷他多注射溶液，特别是小容量注射溶液及其制备方法。注射溶液由盐酸他喷他多或他喷他多碱与活性成分和药用载体组成。盐酸他喷他多注射溶液可适用于各种尺寸的小容量注射。盐酸他喷他多注射溶液与常规口服制剂相比，具有生物利用度高、药物吸收效果好、分布快、治疗效果好等优点。盐酸他喷他多的药用机会增大，且盐酸他喷他多的临床用药水平得到改善。
[0016] 然而，已经发现，在溶液中，溶解的他喷他多可能倾向于分解(化学降解)，对肠胃外制剂的储存稳定性具有负面影响。
[0017] 本发明的一个目的是提供他喷他多的肠胃外制剂，其与现有技术的他喷他多的肠胃外制剂相比具有优势。肠胃外制剂应含有足够高浓度的他喷他多或其生理上可接受的盐，但同时应具有良好的储存稳定性和保质期。
[0019] 本发明人意外地发现，通过提供调节且稳健保持的pH值，可以显著改善他喷他多的化学稳定性。虽然他喷他多的常规稀释溶液是不稳定的并且在高压灭菌和长期储存后显示出pH值的连续增加，但是根据本发明的组合物的pH值基本保持不变。
[0020] 因此，令人惊讶地发现，调整(特别是降低用于肠胃外施用的药物组合物的pH值)具有稳定作用，使得在重复高压灭菌后的应激条件下，可以显著降低或甚至抑制他喷他多的分解(降解)。似乎在一定条件下，一方面他喷他多的抗微生物作用(参见WO 2012/119728)和另一方面他喷他多的化学稳定性都是pH值的函数，但是方向相反。
[0021] 此外，令人惊讶地发现，在低于3.0的低pH值下，他喷他多的稳定性是缓冲液浓度的函数，而缓冲液具有相对稳定作用(缓冲液浓度越高，降解越少)。然而，相反，令人惊讶地发现，在7.0的较高pH值下，即在根据本发明的pH范围之外，他喷他多的稳定性也是缓冲液浓度的函数，而缓冲液具有相对的不稳定作用(缓冲液浓度越高，降解越多)。出乎意料的是，在根据本发明的pH范围内，他喷他多在各种缓冲液浓度下对化学分解是稳定的。
[0022] 此外，令人惊讶地发现，即使组合物的pH值在4.0至6.0的范围内，也可以提供用于肠胃外施用的稳定的药物组合物，其既不需要防腐剂也不需要抗氧化剂，然而长期保存稳定。
[0023] 更进一步地，令人惊讶地发现该组合物在高压灭菌的苛刻条件下保持化学稳定，例如在2巴和121℃下保持至少20分钟。因此，根据本发明的组合物的储存稳定性不需要依赖于单独的他喷他多的抗微生物作用。高压灭菌在不需要防腐剂的情况下实现了足够的针对抗微生物去污的储存稳定性。
[0024] 此外，令人惊讶地发现，通过脱气和在惰性气体气氛下分别提供组合物，例如通过用氮气吹扫脱气，可以使他喷他多在对抗化学分解方面足够稳定。因此可以避免使用抗氧化剂。
[0025] 本发明的第一方面涉及用于肠胃外施用的稳定的水性药物组合物，其包含他喷他多或其生理学上可接受的盐，
[0026] 其中基于他喷他多游离碱的重量并基于组合物的总体积，他喷他多的浓度大于8.00mg/mL，优选至少9.00mg/mL，更优选至少10mg/mL；
[0027] 其中组合物包含缓冲系统；并且
[0028] 其中组合物的pH值在大于3.0至小于6.7的范围内，优选在3.5至6.5的范围内，更优选在4.0至6.0的范围内，并且最优选在4.5至6.0或4.5至5.5的范围内。
[0029] 优选地，根据本发明的组合物经历高压灭菌，优选至少在至少2巴和至少121℃下至少20分钟，并且高压灭菌前的pH值以及高压灭菌后的pH值独立地在大于3.0至小于6.7的范围内，优选在4.5至6.0、或4.5至5.5的范围内。
[0030] 术语“药物组合物”包括定制用于施用于人或动物的任何药物制剂或配方。优选地，组合物为水性溶液。
[0031] 除非另有明确说明，否则所有百分比均为相对于根据本发明的药物组合物的总重量的重量百分比。
[0032] 除非另有明确说明，否则所有以mL和L表示的值是指根据本发明的药物组合物的总体积。
[0033] 除非另有明确说明，否则参数和条件(如温度、压力、相对湿度、体积、重量、浓度、pH值、滴定酸度、缓冲系统容量、摩尔渗透压浓度、分子氧含量、储存稳定性、颜色等)根据欧洲药典(Ph.Eur.)中的要求和建议确定和测量。除非另有明确说明，否则所有提及欧洲药典请参阅2016年9月正式生效的版本。一般条件通常是环境条件。
[0034] 为了本说明书的目的，术语“他喷他多”包括游离碱((1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚)以及其任何生理学上可接受的盐，特别是盐酸盐((1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚盐酸盐)。
[0035] 因此，除非另有明确说明，否则术语“他喷他多”不仅指游离碱，还指任何生理学上可接受的盐。此外，除非另有明确说明，否则所有量、含量和浓度均为与他喷他多游离碱有关的当量。
[0036] 优选地，他喷他多在根据本发明的组合物中作为盐酸他喷他多存在。在一个优选的实施方案中，他喷他多以溶解的他喷他多盐酸盐形式A存在。从现有技术中已知盐酸他喷他多的形式A。在这方面，可以参考例如US 2007/0213405。优选地，形式A的特征在于，当使用从包括15.1±0.2、16.0±0.2、18.9±0.2、20.4±0.2、22.5±0.2、27.3±0.2、29.3±0.2和30.4±0.2的列表中选择的Cu Kα辐射测量时，在粉末衍射图样中显示至少一条或多条X射线谱线(2-θ值)
[0037] 基于他喷他多游离碱的重量并基于组合物的总体积，根据本发明的组合物中他喷他多的浓度大于8.00mg/mL。
[0038] 优选地，基于他喷他多游离碱的重量并基于组合物的总体积，根据本发明的组合物中他喷他多的浓度为至少8.50mg/mL或至少9.00mg/mL，更优选至少9.50mg/mL或至少10.00mg/mL，还更优选至少11.00mg/mL或至少12.00mg/mL，更优选至少13.00mg/mL或至少
14.00mg/mL，甚至更优选至少15.00mg/mL或至少16.00mg/mL，最优选至少17.00mg/mL或至少18.00mg/mL，特别是至少19.00mg/mL或至少20.00mg/mL。
14.00mg/mL，甚至更优选至少15.00mg/mL或至少16.00mg/mL，最优选至少17.00mg/mL或至少18.00mg/mL，特别是至少19.00mg/mL或至少20.00mg/mL。
[0039] 在根据本发明的优选实施方案中，基于他喷他多游离碱的重量并基于组合物的总体积，根据本发明的组合物中他喷他多的浓度为至少21mg/mL或至少22mg/mL，更优选至少23mg/mL或至少24mg/mL，更优选至少25mg/mL或至少27.5mg/mL，还更优选至少30mg/mL或至少35mg/mL，甚至更优选至少40mg/mL或至少45mg/mL，最优选至少50mg/mL或至少60mg/mL或至少70mg/mL，特别是至少80mg/mL或至少90mg/mL或至少100mg/mL。
[0040] 优选地，基于他喷他多游离碱的重量并基于组合物的总体积，根据本发明的组合物中他喷他多的浓度为至多100mg/mL或至多97.5mg/mL，更优选至多95mg/mL或至多92.5mg/mL，还更优选至多90mg/mL或至多87.5mg/mL，更优选至多85mg/mL或至多82.5mg/mL，甚至更优选至多80mg/mL或至多77.5mg/mL，最优选至多75mg/mL或至多72.5mg/mL，特别是至多70mg/mL或至多67.5mg/mL。
[0041] 在根据本发明的优选实施方案中，基于他喷他多游离碱的重量并基于组合物的总体积，根据本发明的组合物中他喷他多的浓度为至多65.00mg/mL或至多60.00mg/mL，更优选至多57.50mg/mL或至多55.00mg/mL，更优选至多52.50mg/mL或至多50.00mg/mL，更优选至多47.50mg/mL或至多45.00mg/mL，甚至更优选至多42.50mg/mL或至多40.00mg/mL，最优选至多37.50mg/mL或至多35.00mg/mL，特别是至多32.50mg/mL或至多30.00mg/mL。
[0042] 根据优选的实施方案，基于他喷他多游离碱的重量并基于组合物的总体积，根据本发明的组合物中他喷他多的浓度在10.0±1.5mg/mL，更优选10.0±1.4mg/mL，还更优选10.0±1.3mg/mL，更优选10.0±1.2mg/mL，甚至更优选10.0±1.1mg/mL，最优选10.0±
1.0mg/mL，特别是10.0±0.9mg/mL的范围内。
1.0mg/mL，特别是10.0±0.9mg/mL的范围内。
[0043] 根据优选的实施方案，基于他喷他多游离碱的重量并基于组合物的总体积，根据本发明的组合物中他喷他多的浓度在12.5±4.0mg/mL，更优选12.5±3.5mg/mL，还更优选12.5±3.0mg/mL，更优选12.5±2.5mg/mL，甚至更优选12.5±2.0mg/mL，最优选12.5±
1.5mg/mL，特别是12.5±1.0mg/mL的范围内。
1.5mg/mL，特别是12.5±1.0mg/mL的范围内。
[0044] 根据优选的实施方案，基于他喷他多游离碱的重量并基于组合物的总体积，根据本发明的组合物中他喷他多的浓度在15±6.5mg/mL，更优选15±6.0mg/mL，还更优选15±5.0mg/mL，更优选15±4.0mg/mL，甚至更优选15±3.0mg/mL，最优选15±2.0mg/mL，特别是
15±1.9mg/mL的范围内。
15±1.9mg/mL的范围内。
[0045] 根据优选的实施方案，基于他喷他多游离碱的重量并基于组合物的总体积，根据本发明的组合物中他喷他多的浓度在17.5±9.0mg/mL，更优选17.5±8.0mg/mL，还更优选17.5±7.0mg/mL，更优选17.5±6.0mg/mL，甚至更优选17.5±5.0mg/mL，最优选17.5±
4.0mg/mL，特别是17.5±3.0mg/mL的范围内。
4.0mg/mL，特别是17.5±3.0mg/mL的范围内。
[0046] 根据优选的实施方案，基于他喷他多游离碱的重量并基于组合物的总体积，根据本发明的组合物中他喷他多的浓度在20±11.5mg/mL，更优选20±10mg/mL，还更优选20±9mg/mL，更优选20±8mg/mL，甚至更优选20±7mg/mL，最优选20±6mg/mL，特别是20±5mg/mL的范围内。
[0047] 根据优选的实施方案，基于他喷他多游离碱的重量并基于组合物的总体积，根据本发明的组合物中他喷他多的浓度在25±16.5mg/mL，更优选25±15mg/mL，还更优选25±13mg/mL，更优选25±11mg/mL，甚至更优选25±9mg/mL，最优选25±7mg/mL，特别是25±
5mg/mL的范围内。
5mg/mL的范围内。
[0048] 根据优选的实施方案，基于他喷他多游离碱的重量并基于组合物的总体积，根据本发明的组合物中他喷他多的浓度在30±21.5mg/mL，更优选30±21mg/mL，还更优选30±18mg/mL，更优选30±15mg/mL，甚至更优选30±12mg/mL，最优选30±9mg/mL，特别是30±
6mg/mL的范围内。
6mg/mL的范围内。
[0049] 根据优选的实施方案，基于他喷他多游离碱的重量并基于组合物的总体积，根据本发明的组合物中他喷他多的浓度在40±31.5mg/mL，更优选40±28mg/mL，还更优选40±24mg/mL，更优选40±20mg/mL，甚至更优选40±16mg/mL，最优选40±12mg/mL，特别是40±
8mg/mL的范围内。
8mg/mL的范围内。
[0050] 根据优选的实施方案，基于他喷他多游离碱的重量并基于组合物的总体积，根据本发明的组合物中他喷他多的浓度在50±41.5mg/mL，更优选50±40mg/mL，还更优选50±35mg/mL，更优选50±30mg/mL，甚至更优选50±25mg/mL，最优选50±20mg/mL，特别是50±
15mg/mL的范围内。
15mg/mL的范围内。
[0051] 根据优选的实施方案，基于他喷他多游离碱的重量并基于组合物的总体积，根据本发明的组合物中他喷他多的浓度在60±51.5mg/mL，更优选60±48mg/mL，还更优选60±42mg/mL，更优选60±36mg/mL，甚至更优选60±30mg/mL，最优选60±24mg/mL，特别是60±
18mg/mL的范围内。
18mg/mL的范围内。
[0052] 根据本发明的组合物是水性的，即该组合物包含水，其通常是注射用水，即高度纯化和无菌水。
[0053] 优选地，基于组合物的总重量，水含量为至少50重量％，更优选至少60重量％，还更优选至少70重量％，还更优选至少80重量％，最优选至少85重量％，并且特别是至少90重量％。
[0054] 优选地，基于组合物的总重量，水含量为至少95重量％，更优选至少96重量％，还更优选至少97重量％，还更优选至少98重量％，最优选至少99重量％，并且特别是至少99.5重量％。
[0055] 除水之外，根据本发明的组合物可以含有其它溶剂。
[0056] 其它合适的溶剂包括所有类型的生理学上可接受的亲水性溶剂，优选选自由乙醇、甘油、丙二醇、1，3-丁二醇和聚乙二醇300组成的组。
[0057] 然而，优选地，根据本发明的组合物除水之外不包含其它溶剂。
[0058] 根据本发明的组合物的pH值被缓冲，即组合物包含缓冲系统(即一对至少一种共轭酸和至少一种共轭碱)。
[0059] 优选地，根据本发明的组合物包含缓冲系统，其包含至少一种共轭碱和至少一种共轭酸，其中所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸彼此独立地包含一种或多种质子化或去质子化酸性官能团，所述官能团彼此独立地选自由羧酸根(-C(＝O)OH)、硫酸根(-OS(＝O))2OH)、磺酸根(-S(＝O)2OH)、磷酸根(-OP(＝O)(OH)2)和膦酸根(-P(＝O)(OH)2)组成的组。羧酸根是最优选的酸性官能团(质子化的：-C(＝O)OH，去质子化的-C(＝O)O-)。
[0061] 当缓冲系统来源于任何上述酸时，缓冲系统由所述酸及其共轭碱构成。来源于乙酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸或磷酸的缓冲系统是特别优选的。
[0062] 技术人员完全清楚多元酸可以形成多于一对的共轭酸和共轭碱。例如，柠檬酸是三元酸，因此它形成以下成对的共轭酸和共轭碱：(i)柠檬酸-柠檬酸二氢盐，(ii)柠檬酸二氢盐-柠檬酸氢盐，(iii)和柠檬酸氢盐-柠檬酸盐。换句话说，柠檬酸、柠檬酸二氢盐和柠檬酸氢盐中的任何一种都可以是具有共轭碱的缓冲系统的酸。技术人员也充分意识到共轭酸和共轭碱彼此平衡，并且柠檬酸盐、柠檬酸氢盐、柠檬酸二氢盐和柠檬酸的混合物中存在的主要物质可以基于pKA值和组合物的pH值确定。
[0063] 为了本说明书的目的，表述“缓冲系统”是指共轭酸和共轭碱的总量。例如，当缓冲系统来源于柠檬酸，即为柠檬酸盐缓冲系统时，表述“缓冲系统”是指柠檬酸盐、柠檬酸氢盐、柠檬酸二氢盐和柠檬酸的总量。此外，技术人员充分意识到可以通过添加柠檬酸和适量的氢氧化钠，或柠檬酸钠和适量的盐酸或柠檬酸和柠檬酸二氢钠本身来建立缓冲系统，例如柠檬酸作为共轭酸和柠檬酸二氢钠作为共轭碱。除非另有明确说明，否则“柠檬酸钠”与“柠檬酸三钠”同义。因此，柠檬酸钠二水合物(＝柠檬酸三钠二水合物)具有线性通式HOC(COONa)(CH2EOONa)2·2H2O，且相对分子量为294.10g/mol。
[0064] 因此，在组合物含有适量的其盐酸盐形式的他喷他多的情况下，可以通过加入例如柠檬酸钠二水合物的形式的柠檬酸钠，建立缓冲系统。然而，他喷他多及其生理学上可接受的盐不被认为是缓冲系统的共轭酸或共轭碱。
[0065] 优选地，调整缓冲系统的浓度，优选柠檬酸钠或其二水合物，以提供足够的缓冲系统容量。
[0066] 优选地，根据本发明的组合物包含缓冲系统，所述缓冲系统包含选自由柠檬酸盐、柠檬酸氢盐、柠檬酸二氢盐和柠檬酸组成的组的至少一种共轭碱和至少一种共轭酸。
[0067] 在优选的实施方案中，基于至少一种共轭碱和所述一种共轭酸的总重量并基于组合物的总重量，根据本发明的组合物包含缓冲系统，所述缓冲系统包含至少一种共轭碱和至少一种共轭酸并具有总浓度(即缓冲系统的所有共轭碱和所有共轭酸的总浓度)为至少0.03重量％，或至少0.04重量％，或至少0.05重量％，或至少0.06重量％，或至少0.07重量％，或至少0.08重量％，或至少0.09重量％，或至少0.10重量％；更优选至少0.11重量％，或至少0.12重量％，或至少0.13重量％，或至少0.14重量％，或至少0.15重量％；更优选至少0.16重量％，或至少0.17重量％，或至少0.18重量％，或至少0.19重量％，或至少0.20重量％；更优选至少0.21重量％，或至少0.22重量％，或至少0.23重量％，或至少0.24重量％，或至少0.25重量％；甚至更优选至少0.26重量％，或至少0.27重量％，或至少0.28重量％，或至少0.29重量％，或至少0.30重量％；最优选至少0.35重量％，或至少0.40重量％，或至少0.45重量％，或至少0.50重量％，或至少0.55重量％；特别是至少0.60重量％，或至少
0.65重量％，或至少0.70重量％，或至少0.75重量％，或至少0.80重量％，或至少0.85重量％，或至少0.90重量％，或至少0.95重量％，或至少1.00重量％，或至少1.50重量％，或至少2.00重量％，或至少2.50重量％，或至少3.00重量％，或至少3.50重量％，或至少4.00重量％，或至少4.50重量％，或至少5.00重量％。
0.65重量％，或至少0.70重量％，或至少0.75重量％，或至少0.80重量％，或至少0.85重量％，或至少0.90重量％，或至少0.95重量％，或至少1.00重量％，或至少1.50重量％，或至少2.00重量％，或至少2.50重量％，或至少3.00重量％，或至少3.50重量％，或至少4.00重量％，或至少4.50重量％，或至少5.00重量％。
[0068] 优选地，基于至少一种共轭碱和至少一种共轭酸的总重量并基于组合物的总重量，所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总浓度为至少0.03重量％，更优选至少0.08重量％，还更优选至少0.13重量％，更优选至少0.18重量％，特别是至少0.23重量％。
[0069] 在优选的实施方案中，基于至少一种共轭碱和至少一种共轭酸的总重量并基于组合物的总重量，根据本发明的组合物包含缓冲系统，所述缓冲系统包含至少一种共轭碱和至少一种共轭酸，并且具有总浓度为至多5.0重量％，或至多4.5重量％，或至多4.0重量％，或至多3.5重量％，或至多3.0重量％，或至多2.5重量％，或至多2.0重量％，或至多1.5重量％，或至多1.45重量％，或至多1.40重量％，或至多1.35重量％，或至多1.30重量％；更优选至多1.25重量％，或至多1.20重量％，或至多1.15重量％，或至多1.20重量％，或至多1.15重量％；更优选至多1.10重量％，或至多1.05重量％，或至多1.00重量％，或至多0.95重量％，或至多0.90重量％；更优选至多0.85重量％，或至多0.80重量％，或至多0.75重量％，或至多0.70重量％，或至多0.65重量％；甚至更优选至多0.60重量％，或至多0.55重量％，或至多0.50重量％，或至多0.49重量％，或至多0.48重量％；最优选至多0.47重量％，或至多0.45重量％，或至多0.45重量％，或至多0.44重量％，或至多0.43重量％；特别是至多0.42重量％，或至多0.41重量％，或至多0.40重量％，或至多0.39重量％，或至多0.38重量％，或至多0.37重量％，或至多0.36重量％，或至多0.35重量％，或至多0.34重量％，或至多0.33重量％，或至多0.32重量％，或至多0.31重量％，或至多0.30重量％，或至多0.29重量％，或至多0.28重量％，或至多0.27重量％，或至多0.26重量％，或至多0.25重量％，或至多0.24重量％，或至多0.23重量％，或至多0.22重量％，或至多0.21重量％，或至多0.20重量％，或至多0.19重量％，或至多0.18重量％，或至多0.17重量％，或至多0.16重量％，或至多0.15重量％，或至多0.14重量％，或至多0.13重量％，或至多0.12重量％，或至多0.11重量％，或至多0.10重量％。
[0070] 优选地，基于至少一种共轭碱和至少一种共轭酸的总重量并基于组合物的总重量，所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总浓度不大于1.16重量％，更优选不大于1.03重量％，还更优选不大于0.90重量％，更优选不超过0.77重量％，最优选不超过0.65重量％。
[0071] 在优选的实施方案中，基于至少一种共轭碱和至少一种共轭酸的总重量并基于组合物的总重量，根据本发明的组合物包含缓冲系统，所述缓冲系统包含至少一种共轭碱和至少一种共轭酸，并且总浓度在0.001重量％至5.00重量％，或0.001重量％至4.00重量％，或0.001重量％至3.00重量％，或0.001重量％至2.00重量％，或0.001重量％至1.00重量％的范围内，更优选在0.005重量％至0.90重量％的范围内，更优选在0.010重量％至0.80重量％的范围内，更优选在0.015重量％至0.70重量％的范围内，甚至更优选在0.020重量％至0.65重量％的范围内，最优选在0.025重量％至0.60重量％的范围内，特别是在0.030重量％至0.55重量％的范围内。
[0072] 优选地，基于至少一种共轭碱和至少一种共轭酸的总重量并基于组合物的总重量，所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总浓度在0.03重量％至1.16重量％的范围内，更优选在0.08重量％至1.03重量％的范围内，更优选在0.13重量％至0.90重量％的范围内，最优选在0.18重量％至0.77重量％的范围内。
[0073] 优选地，缓冲系统包含柠檬酸钠或其二水合物，使得取决于组合物的调整的pH值，柠檬酸盐、柠檬酸氢盐、柠檬酸二氢盐和柠檬酸彼此平衡。
[0074] 在优选的实施方案中，基于至少一种共轭碱和至少一种共轭酸的总重量并基于组合物的总重量，缓冲系统优选柠檬酸钠或其二水合物的含量在0.020±0.018重量％，或0.020±0.016重量％，或0.020±0.014重量％，或0.020±0.012重量％，或0.020±0.010重量％，或0.020±0.008重量％，或0.020±0.006重量％，或0.020±0.004重量％的范围内。
[0075] 在另一个优选的实施方案中，基于至少一种共轭碱和至少一种共轭酸的总重量并基于组合物的总重量，缓冲系统优选柠檬酸钠或其二水合物的含量在0.030±0.018重量％，或0.030±0.016重量％，或0.030±0.014重量％，或0.030±0.012重量％，或0.030±0.010重量％，或0.030±0.008重量％，或0.030±0.006重量％，或0.030±0.004重量％的范围内。
[0076] 在另一个优选的实施方案中，基于至少一种共轭碱和至少一种共轭酸的总重量并基于组合物的总重量，缓冲系统优选柠檬酸钠或其二水合物的含量在0.040±0.035重量％，或0.040±0.030重量％，或0.040±0.025重量％，或0.040±0.020重量％，或0.040±0.015重量％，或0.040±0.010重量％，或0.040±0.005重量％的范围内。
[0077] 在另一个优选的实施方案中，基于至少一种共轭碱和至少一种共轭酸的总重量并基于组合物的总重量，缓冲系统优选柠檬酸钠或其二水合物的含量在0.050±0.035重量％，或0.050±0.030重量％，或0.050±0.025重量％，或0.050±0.020重量％，或0.050±0.015重量％，或0.050±0.010重量％，或0.050±0.005重量％的范围内。
[0078] 在甚至另一个优选的实施方案中，基于至少一种共轭碱和至少一种共轭酸的总重量并基于组合物的总重量，缓冲系统优选柠檬酸钠或其二水合物的含量在0.060±0.035重量％，或0.060±0.030重量％，或0.060±0.025重量％，或0.060±0.020重量％，或0.060±0.015重量％，或0.060±0.010重量％，或0.060±0.005重量％的范围内。
[0079] 在另一个优选的实施方案中，基于至少一种共轭碱和至少一种共轭酸的总重量并基于组合物的总重量，缓冲系统优选柠檬酸钠或其二水合物的含量在0.070±0.035重量％，或0.070±0.030重量％，或0.070±0.025重量％，或0.070±0.020重量％，或0.070±0.015重量％，或0.070±0.010重量％，或0.070±0.005重量％的范围内。
[0080] 在另一个优选的实施方案中，基于至少一种共轭碱和至少一种共轭酸的总重量并基于组合物的总重量，缓冲系统优选柠檬酸钠或其二水合物的含量在0.080±0.035重量％，或0.080±0.030重量％，或0.080±0.025重量％，或0.080±0.020重量％，或0.080±0.015重量％，或0.080±0.010重量％，或0.080±0.005重量％的范围内。
[0081] 在另一个优选的实施方案中，基于至少一种共轭碱和至少一种共轭酸的总重量并基于组合物的总重量，缓冲系统优选柠檬酸钠或其二水合物的含量在0.090±0.035重量％，或0.090±0.030重量％，或0.090±0.025重量％，或0.090±0.020重量％，或0.090±0.015重量％，或0.090±0.010重量％，或0.090±0.005重量％的范围内。
[0082] 在另一个优选的实施方案中，基于至少一种共轭碱和至少一种共轭酸的总重量并基于组合物的总重量，缓冲系统优选柠檬酸钠或其二水合物的含量在0.100±0.070重量％，或0.100±0.060重量％，或0.100±0.050重量％，或0.100±0.040重量％，或0.100±0.030重量％，或0.100±0.020重量％，或0.100±0.010重量％的范围内。
[0083] 在另一个优选的实施方案中，基于至少一种共轭碱和至少一种共轭酸的总重量并基于组合物的总重量，缓冲系统优选柠檬酸钠或其二水合物的含量在0.120±0.070重量％，或0.120±0.060重量％，或0.120±0.050重量％，或0.120±0.040重量％，或0.120±0.030重量％，或0.120±0.020重量％，或0.120±0.010重量％的范围内。
[0084] 在另一个优选的实施方案中，基于至少一种共轭碱和至少一种共轭酸的总重量并基于组合物的总重量，缓冲系统优选柠檬酸钠或其二水合物的含量在0.140±0.070重量％，或0.140±0.060重量％，或0.140±0.050重量％，或0.140±0.040重量％，或0.140±0.030重量％，或0.140±0.020重量％，或0.140±0.010重量％的范围内。
[0085] 在另一个优选的实施方案中，基于至少一种共轭碱和至少一种共轭酸的总重量并基于组合物的总重量，缓冲系统优选柠檬酸钠或其二水合物的含量在0.160±0.070重量％，或0.160±0.060重量％，或0.160±0.050重量％，或0.160±0.040重量％，或0.160±0.030重量％，或0.160±0.020重量％，或0.160±0.010重量％的范围内。
[0086] 在另一个优选的实施方案中，基于至少一种共轭碱和至少一种共轭酸的总重量并基于组合物的总重量，缓冲系统优选柠檬酸钠或其二水合物的含量在0.180±0.070重量％，或0.180±0.060重量％，或0.180±0.050重量％，或0.180±0.040重量％，或0.180±0.030重量％，或0.180±0.020重量％，或0.180±0.010重量％的范围内。
[0087] 在另一个优选的实施方案中，基于至少一种共轭碱和至少一种共轭酸的总重量并基于组合物的总重量，缓冲系统优选柠檬酸钠或其二水合物的含量在0.200±0.070重量％，或0.200±0.060重量％，或0.200±0.050重量％，或0.200±0.040重量％，或0.200±0.030重量％，或0.200±0.020重量％，或0.200±0.010重量％的范围内。
[0088] 在另一个优选的实施方案中，基于至少一种共轭碱和至少一种共轭酸的总重量并基于组合物的总重量，缓冲系统优选柠檬酸钠或其二水合物的含量在0.220±0.070重量％，或0.220±0.060重量％，或0.220±0.050重量％，或0.220±0.040重量％，或0.220±0.030重量％，或0.220±0.020重量％，或0.220±0.010重量％的范围内。
[0089] 在另一个优选的实施方案中，基于至少一种共轭碱和至少一种共轭酸的总重量并基于组合物的总重量，缓冲系统优选柠檬酸钠或其二水合物的含量在0.240±0.070重量％，或0.240±0.060重量％，或0.240±0.050重量％，或0.240±0.040重量％，或0.240±0.030重量％，或0.240±0.020重量％，或0.240±0.010重量％的范围内。
[0090] 在另一个优选的实施方案中，基于至少一种共轭碱和至少一种共轭酸的总重量并基于组合物的总重量，缓冲系统优选柠檬酸钠或其二水合物的含量在0.260±0.070重量％，或0.260±0.060重量％，或0.260±0.050重量％，或0.260±0.040重量％，或0.260±0.030重量％，或0.260±0.020重量％，或0.260±0.010重量％的范围内。
[0091] 在另一个优选的实施方案中，基于至少一种共轭碱和至少一种共轭酸的总重量并基于组合物的总重量，缓冲系统优选柠檬酸钠或其二水合物的含量在0.280±0.070重量％，或0.280±0.060重量％，或0.280±0.050重量％，或0.280±0.040重量％，或0.280±0.030重量％，或0.280±0.020重量％，或0.280±0.010重量％的范围内。
[0092] 在另一个优选的实施方案中，基于至少一种共轭碱和至少一种共轭酸的总重量并基于组合物的总重量，缓冲系统优选柠檬酸钠或其二水合物的含量在0.300±0.070重量％，或0.300±0.060重量％，或0.300±0.050重量％，或0.300±0.040重量％，或0.300±0.030重量％，或0.300±0.020重量％，或0.300±0.010重量％的范围内。
[0093] 在另一个优选的实施方案中，基于至少一种共轭碱和至少一种共轭酸的总重量并基于组合物的总重量，缓冲系统优选柠檬酸钠或其二水合物的含量在0.350±0.070重量％，或0.350±0.060重量％，或0.350±0.050重量％，或0.350±0.040重量％，或0.350±0.030重量％，或0.350±0.020重量％，或0.350±0.010重量％的范围内。
[0094] 在另一个优选的实施方案中，基于至少一种共轭碱和至少一种共轭酸的总重量并基于组合物的总重量，缓冲系统优选柠檬酸钠或其二水合物的含量在0.400±0.070重量％，或0.400±0.060重量％，或0.400±0.050重量％，或0.400±0.040重量％，或0.400±0.030重量％，或0.400±0.020重量％，或0.400±0.010重量％的范围内。
[0095] 在另一个优选的实施方案中，基于至少一种共轭碱和至少一种共轭酸的总重量并基于组合物的总重量，缓冲系统优选柠檬酸钠或其二水合物的含量在0.450±0.070重量％，或0.450±0.060重量％，或0.450±0.050重量％，或0.450±0.040重量％，或0.450±0.030重量％，或0.450±0.020重量％，或0.450±0.010重量％的范围内。
[0096] 在另一个优选的实施方案中，基于至少一种共轭碱和至少一种共轭酸的总重量并基于组合物的总重量，缓冲系统优选柠檬酸钠或其二水合物的含量在0.500±0.070重量％，或0.500±0.060重量％，或0.500±0.050重量％，或0.500±0.040重量％，或0.500±0.030重量％，或0.500±0.020重量％，或0.500±0.010重量％的范围内。
[0097] 在另一个优选的实施方案中，基于至少一种共轭碱和至少一种共轭酸的总重量并基于组合物的总重量，缓冲系统优选柠檬酸钠或其二水合物的含量在0.550±0.070重量％，或0.550±0.060重量％，或0.550±0.050重量％，或0.550±0.040重量％，或0.550±0.030重量％，或0.550±0.020重量％，或0.550±0.010重量％的范围内。
[0098] 在另一个优选的实施方案中，基于至少一种共轭碱和至少一种共轭酸的总重量并基于组合物的总重量，缓冲系统优选柠檬酸钠或其二水合物的含量在0.600±0.070重量％，或0.600±0.060重量％，或0.600±0.050重量％，或0.600±0.040重量％，或0.600±0.030重量％，或0.600±0.020重量％，或0.600±0.010重量％的范围内。
[0099] 在另一个优选的实施方案中，基于至少一种共轭碱和至少一种共轭酸的总重量并基于组合物的总重量，缓冲系统优选柠檬酸钠或其二水合物的含量在0.650±0.070重量％，或0.650±0.060重量％，或0.650±0.050重量％，或0.650±0.040重量％，或0.650±0.030重量％，或0.650±0.020重量％，或0.650±0.010重量％的范围内。
[0100] 在另一个优选的实施方案中，基于至少一种共轭碱和至少一种共轭酸的总重量并基于组合物的总重量，缓冲系统优选柠檬酸钠或其二水合物的含量在0.700±0.070重量％，或0.700±0.060重量％，或0.700±0.050重量％，或0.700±0.040重量％，或0.700±0.030重量％，或0.700±0.020重量％，或0.700±0.010重量％的范围内。
[0101] 当缓冲系统既不是柠檬酸钠也不是其二水合物，而是不同的缓冲系统时，所述不同缓冲系统的含量优选等于在给定pH值下实现相同缓冲系统容量所需的等效含量，就像缓冲系统可以是柠檬酸钠或其二水合物一样，其上述含量为重量％。
[0102] 在优选的实施方案中，基于至少一种共轭碱和至少一种共轭酸的总含量并基于组合物的总体积，根据本发明的组合物包含缓冲系统，所述缓冲系统包含至少一种共轭碱和至少一种共轭酸，并且具有总浓度为至少0.1mmol/L，或至少0.2mmol/L，或至少0.3mmol/L，或至少0.4mmol/L，或至少0.5mmol/L；更优选至少0.6mmol/L，或至少0.7mmol/L，或至少0.8mmol/L，或至少0.9mmol/L，或至少1.0mmol/L；更优选至少1.2mmol/L，或至少1.4mmol/L，或至少1.6mmol/L，或至少1.8mmol/L，或至少2.0mmol/L；更优选至少2.2mmol/L，或至少
2.4mmol/L，或至少2.6mmol/L，或至少2.8mmol/L，或至少3.0mmol/L；甚至更优选至少
3.2mmol/L，或至少3.4mmol/L，或至少3.6mmol/L，或至少3.8mmol/L，或至少4.0mmol/L；最优选至少4.2mmol/L，或至少4.4mmol/L，或至少4.6mmol/L，或至少4.8mmol/L，或至少
5.0mmol/L；特别是至少5.2mmol/L，或至少5.4mmol/L，或至少5.6mmol/L，或至少5.8mmol/L，或至少6.0mmol/L。
2.4mmol/L，或至少2.6mmol/L，或至少2.8mmol/L，或至少3.0mmol/L；甚至更优选至少
3.2mmol/L，或至少3.4mmol/L，或至少3.6mmol/L，或至少3.8mmol/L，或至少4.0mmol/L；最优选至少4.2mmol/L，或至少4.4mmol/L，或至少4.6mmol/L，或至少4.8mmol/L，或至少
5.0mmol/L；特别是至少5.2mmol/L，或至少5.4mmol/L，或至少5.6mmol/L，或至少5.8mmol/L，或至少6.0mmol/L。
[0103] 优选地，基于至少一种共轭碱和至少一种共轭酸的总含量并基于组合物的总体积，所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总浓度为至少1.0mmol/L，更优选至少3.0mmol/L，还更优选至少5.0mmol/L，还更优选至少7.0mmol/L，最优选至少9.0mmol/L。
[0104] 在优选的实施方案中，基于所述质子化或去质子化的酸性官能团的总量并基于组合物的总体积，根据本发明的组合物包含缓冲系统，所述缓冲系统包含至少一种共轭碱和至少一种共轭酸，其中所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸彼此独立地包含一个或多个彼此独立的选自由羧酸根、硫酸根、磺酸根、磷酸根和膦酸根组成的组的质子化的或去质子化的酸性官能团；其中所述质子化或去质子化的酸性官能团(当量)的总浓度为至少0.3mmol当量/L，或至少0.6mmol当量/L，或至少0.9mmol当量/L，或至少1.2mmol当量/L，或至少1.5mmol当量/L；更优选至少1.8mmol当量/L，或至少2.1mmol当量/L，或至少2.4mmol当量/L，或至少2.7mmol当量/L，或至少3.0mmol当量/L；更优选至少3.6mmol当量/L，或至少
4.2mmol当量/L，或至少4.8mmol当量/L，或至少5.4mmol当量/L，或至少6.0mmol当量/L；更优选至少6.6mmol当量/L，或至少7.2mmol当量/L，或至少7.8mmol当量/L，或至少8.4mmol当量/L，或至少9.0mmol当量/L，甚至更优选至少9.6mmol当量/L，或至少10.2mmol当量/L，或至少10.8mmol当量/L，或至少11.4mmol当量/L，或至少12.0mmol当量/L；最优选至少
12.6mmol当量/L，或至少13.2mmol当量/L，或至少13.8mmol当量/L，或至少14.4mmol当量/L，或至少15.0mmol当量/L；特别是至少15.6mmol当量/L，或至少16.2mmol当量/L，或至少
16.8mmol当量/L，或至少17.4mmol当量/L，或至少18.0mmol当量/L。
4.2mmol当量/L，或至少4.8mmol当量/L，或至少5.4mmol当量/L，或至少6.0mmol当量/L；更优选至少6.6mmol当量/L，或至少7.2mmol当量/L，或至少7.8mmol当量/L，或至少8.4mmol当量/L，或至少9.0mmol当量/L，甚至更优选至少9.6mmol当量/L，或至少10.2mmol当量/L，或至少10.8mmol当量/L，或至少11.4mmol当量/L，或至少12.0mmol当量/L；最优选至少
12.6mmol当量/L，或至少13.2mmol当量/L，或至少13.8mmol当量/L，或至少14.4mmol当量/L，或至少15.0mmol当量/L；特别是至少15.6mmol当量/L，或至少16.2mmol当量/L，或至少
16.8mmol当量/L，或至少17.4mmol当量/L，或至少18.0mmol当量/L。
[0105] 在优选的实施方案中，基于至多一种共轭碱和至多一种共轭酸的总含量并基于组合物的总体积，根据本发明的组合物包含缓冲系统，所述缓冲系统包含至少一种共轭碱和至少一种共轭酸，并且具有总浓度为至多100mmol/L，或至多95mmol/L，或至多90mmol/L，或至多85mmol/L，或至多80mmol/L；更优选至多78mmol/L，或至多76mmol/L，或至多74mmol/L，或至多72mmol/L，或至多70mmol/L；更优选至多68mmol/L，或至多66mmol/L，或至多64mmol/L，或至多62mmol/L，或至多60mmol/L；更优选至多58mmol/L，或至多56mmol/L，或至多54mmol/L，或至多52mmol/L，或至多50mmol/L；甚至更优选至多48mmol/L，或至多46mmol/L，或至多44mmol/L，或至多42mmol/L，或至多40mmol/L；最优选至多38mmol/L，或至多36mmol/L，或至多34mmol/L，或至多32mmol/L，或至多30mmol/L；特别是至多28mmol/L，或至多
26mmol/L，或至多24mmol/L，或至多22mmol/L，或至多20mmol/L。
26mmol/L，或至多24mmol/L，或至多22mmol/L，或至多20mmol/L。
[0106] 优选地，基于至少一种共轭碱和至少一种共轭酸的总含量并基于组合物的总体积，所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总浓度不大于200mmol/L，更优选不大于150mmol/L，还更优选不大于100mmol/L，更优选不大于75mmol/L，最优选不大于50mmol/L。
[0107] 优选地，基于至少一种共轭碱和至少一种共轭酸的总含量并基于组合物的总体积，所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总浓度不大于45mmol/L，更优选不大于40mmol/L，还更优选不大于35mmol/L，更优选不大于30mmol/L，最优选不大于25mmol/L。
[0108] 在优选的实施方案中，基于所述质子化或去质子化的酸性官能团的总量并基于组合物的总体积，根据本发明的组合物包含缓冲系统，所述缓冲系统包含至少一种共轭碱和至少一种共轭酸，其中所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸彼此独立地包含一个或多个彼此独立的选自由羧酸根、硫酸根、磺酸根、磷酸根和膦酸根组成的组的质子化的或去质子化的酸性官能团；其中所述质子化或去质子化的酸性官能团的总浓度(当量)为至多300mmol当量/L，或至多285mmol当量/L，或至多270mmol当量/L，或至多255mmol当量/L，或至多240mmol当量/L；更优选至多234mmol当量/L，或至多228mmol当量/L，或至多222mmol当量/L，或至多216mmol当量/L，或至多210mmol当量/L；更优选至多204mmol当量/L，或至多
198mmol当量/L，或至多192mmol当量/L，或至多186mmol当量/L，或至多180mmol当量/L；更优选至多174mmol当量/L，或至多168mmol当量/L，或至多162mmol当量/L，或至多156mmol当量/L，或至多150mmol当量/L；甚至更优选至多144mmol当量/L，或至多138mmol当量/L，或至多132mmol当量/L，或至多126mmol当量/L，或至多120mmol当量/L；最优选至多114mmol当量/L，或至多108mmol当量/L，或至多102mmol当量/L，或至多96mmol当量/L，或至多90mmol当量/L；特别是至多84mmol当量/L，或至多78mmol当量/L，或至多72mmol当量/L，或至多
66mmol当量/L，或至多60mmol当量/L。
198mmol当量/L，或至多192mmol当量/L，或至多186mmol当量/L，或至多180mmol当量/L；更优选至多174mmol当量/L，或至多168mmol当量/L，或至多162mmol当量/L，或至多156mmol当量/L，或至多150mmol当量/L；甚至更优选至多144mmol当量/L，或至多138mmol当量/L，或至多132mmol当量/L，或至多126mmol当量/L，或至多120mmol当量/L；最优选至多114mmol当量/L，或至多108mmol当量/L，或至多102mmol当量/L，或至多96mmol当量/L，或至多90mmol当量/L；特别是至多84mmol当量/L，或至多78mmol当量/L，或至多72mmol当量/L，或至多
66mmol当量/L，或至多60mmol当量/L。
[0109] 在优选的实施方案中，基于至多一种共轭碱和至多一种共轭酸的总含量并基于组合物的总体积，根据本发明的组合物包含缓冲系统，所述缓冲系统包含至少一种共轭碱和至少一种共轭酸，并且具有总浓度在1.0±0.9mmol/L，或1.0±0.8mmol/L，或1.0±0.7mmol/L，或1.0±0.6mmol/L，或1.0±0.5mmol/L，或1.0±0.4mmol/L，或1.0±0.3mmol/L；或1.5±0.9mmol/L，或1.5±0.8mmol/L，或1.5±0.7mmol/L，或1.5±0.6mmol/L，或1.5±
0.5mmol/L，或1.5±0.4mmol/L，或1.5±0.3mmol/L；或2.0±0.9mmol/L，或2.0±0.8mmol/L，或2.0±0.7mmol/L，或2.0±0.6mmol/L，或2.0±0.5mmol/L，或2.0±0.4mmol/L，或2.0±
0.3mmol/L；或2.5±0.9mmol/L，或2.5±0.8mmol/L，或2.5±0.7mmol/L，或2.5±0.6mmol/L，或2.5±0.5mmol/L，或2.5±0.4mmol/L，或2.5±0.3mmol/L；或3.0±0.9mmol/L，或3.0±
0.8mmol/L，或3.0±0.7mmol/L，或3.0±0.6mmol/L，或3.0±0.5mmol/L，或3.0±0.4mmol/L，或3.0±0.3mmol/L；或3.5±0.9mmol/L，或3.5±0.8mmol/L，或3.5±0.7mmol/L，或3.5±
0.6mmol/L，或3.5±0.5mmol/L，或3.5±0.4mmol/L，或3.5±0.3mmol/L；或4.0±0.9mmol/L，或4.0±0.8mmol/L，或4.0±0.7mmol/L，或4.0±0.6mmol/L，或4.0±0.5mmol/L，或4.0±
0.4mmol/L，或4.0±0.3mmol/L；或4.5±0.9mmol/L，或4.5±0.8mmol/L，或4.5±0.7mol/L，或4.5±0.6mmol/L，或4.5±0.5mmol/L，或4.5±0.4mmol/L，或4.5±0.3mmol/L；或5.0±
0.9mmol/L，或5.0±0.8mmol/L，或5.0±0.7mmol/L，或5.0±0.6mmol/L，或5.0±0.5mmol/L，或5.0±0.4mmol/L，或5.0±0.3mmol/L；或7.5±5.0mmol/L，或7.5±4.5mmol/L，或7.5±
4.0mmol/L，或7.5±3.5mmol/L，或7.5±3.0mmol/L，或7.5±2.5mmol/L，或7.5±2.0mmol/L，或7.5±1.5mmol/L，或7.5±1.0mmol/L；或10±5.0mmol/L，或10±4.5mmol/L，或10±
4.0mmol/L，或10±3.5mmol/L，或10±3.0mmol/L，或10±2.5mmol/L，或10±2.0mmol/L，或
10±1.5mmol/L，或10±1.0mmol/L；或12.5±5.0mmol/L，或12.5±4.5mmol/L，或12.5±
4.0mmol/L，或12.5±3.5mmol/L，或12.5±3.0mmol/L，或12.5±2.5mmol/L，或12.5±
2.0mmol/L，或12.5±1.5mmol/L，或12.5±1.0mmol/L；或15±5.0mmol/L，或15±4.5mmol/L，或15±4.0mmol/L，或15±3.5mmol/L，或15±3.0mmol/L，或15±2.5mmol/L，或15±
2.0mmol/L，或15±1.5mmol/L，或15±1.0mmol/L；或17.5±5.0mmol/L，或17.5±4.5mmol/L，或17.5±4.0mmol/L，或17.5±3.5mmol/L，或17.5±3.0mmol/L，或17.5±2.5mmol/L，或
17.5±2.0mmol/L，或17.5±1.5mmol/L，或17.5±1.0mmol/L；或20±5.0mmol/L，或20±
4.5mmol/L，或20±4.0mmol/L，或20±3.5mmol/L，或20±3.0mmol/L，或20±2.5mmol/L，或
20±2.0mmol/L，或20±1.5mmol/L，或20±1.0mmol/L；或22.5±5.0mmol/L，或22.5±
4.5mmol/L，或22.5±4.0mmol/L，或22.5±3.5mmmol/L，或22.5±3.0mmol/L，或22.5±
2.5mmol/L，或22.5±2.0mmol/L，或22.5±1.5mmol/L，或22.5±1.0mmol/L；或25±
5.0mmol/L，或25±4.5mmol/L，或25±4.0mmol/L，或25±3.5mmol/L，或25±3.0mmol/L，或
25±2.5mmol/L，或25±2.0mmol/L，或25±1.5mmol/L，或25±1.0mmol/L的范围内。
0.5mmol/L，或1.5±0.4mmol/L，或1.5±0.3mmol/L；或2.0±0.9mmol/L，或2.0±0.8mmol/L，或2.0±0.7mmol/L，或2.0±0.6mmol/L，或2.0±0.5mmol/L，或2.0±0.4mmol/L，或2.0±
0.3mmol/L；或2.5±0.9mmol/L，或2.5±0.8mmol/L，或2.5±0.7mmol/L，或2.5±0.6mmol/L，或2.5±0.5mmol/L，或2.5±0.4mmol/L，或2.5±0.3mmol/L；或3.0±0.9mmol/L，或3.0±
0.8mmol/L，或3.0±0.7mmol/L，或3.0±0.6mmol/L，或3.0±0.5mmol/L，或3.0±0.4mmol/L，或3.0±0.3mmol/L；或3.5±0.9mmol/L，或3.5±0.8mmol/L，或3.5±0.7mmol/L，或3.5±
0.6mmol/L，或3.5±0.5mmol/L，或3.5±0.4mmol/L，或3.5±0.3mmol/L；或4.0±0.9mmol/L，或4.0±0.8mmol/L，或4.0±0.7mmol/L，或4.0±0.6mmol/L，或4.0±0.5mmol/L，或4.0±
0.4mmol/L，或4.0±0.3mmol/L；或4.5±0.9mmol/L，或4.5±0.8mmol/L，或4.5±0.7mol/L，或4.5±0.6mmol/L，或4.5±0.5mmol/L，或4.5±0.4mmol/L，或4.5±0.3mmol/L；或5.0±
0.9mmol/L，或5.0±0.8mmol/L，或5.0±0.7mmol/L，或5.0±0.6mmol/L，或5.0±0.5mmol/L，或5.0±0.4mmol/L，或5.0±0.3mmol/L；或7.5±5.0mmol/L，或7.5±4.5mmol/L，或7.5±
4.0mmol/L，或7.5±3.5mmol/L，或7.5±3.0mmol/L，或7.5±2.5mmol/L，或7.5±2.0mmol/L，或7.5±1.5mmol/L，或7.5±1.0mmol/L；或10±5.0mmol/L，或10±4.5mmol/L，或10±
4.0mmol/L，或10±3.5mmol/L，或10±3.0mmol/L，或10±2.5mmol/L，或10±2.0mmol/L，或
10±1.5mmol/L，或10±1.0mmol/L；或12.5±5.0mmol/L，或12.5±4.5mmol/L，或12.5±
4.0mmol/L，或12.5±3.5mmol/L，或12.5±3.0mmol/L，或12.5±2.5mmol/L，或12.5±
2.0mmol/L，或12.5±1.5mmol/L，或12.5±1.0mmol/L；或15±5.0mmol/L，或15±4.5mmol/L，或15±4.0mmol/L，或15±3.5mmol/L，或15±3.0mmol/L，或15±2.5mmol/L，或15±
2.0mmol/L，或15±1.5mmol/L，或15±1.0mmol/L；或17.5±5.0mmol/L，或17.5±4.5mmol/L，或17.5±4.0mmol/L，或17.5±3.5mmol/L，或17.5±3.0mmol/L，或17.5±2.5mmol/L，或
17.5±2.0mmol/L，或17.5±1.5mmol/L，或17.5±1.0mmol/L；或20±5.0mmol/L，或20±
4.5mmol/L，或20±4.0mmol/L，或20±3.5mmol/L，或20±3.0mmol/L，或20±2.5mmol/L，或
20±2.0mmol/L，或20±1.5mmol/L，或20±1.0mmol/L；或22.5±5.0mmol/L，或22.5±
4.5mmol/L，或22.5±4.0mmol/L，或22.5±3.5mmmol/L，或22.5±3.0mmol/L，或22.5±
2.5mmol/L，或22.5±2.0mmol/L，或22.5±1.5mmol/L，或22.5±1.0mmol/L；或25±
5.0mmol/L，或25±4.5mmol/L，或25±4.0mmol/L，或25±3.5mmol/L，或25±3.0mmol/L，或
25±2.5mmol/L，或25±2.0mmol/L，或25±1.5mmol/L，或25±1.0mmol/L的范围内。
[0110] 优选地，基于至少一种共轭碱和至少一种共轭酸的总含量并且基于组合物的总体积，所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸的总浓度在1.0至45mmol/L的范围内，更优选在3.0至40mmol/L的范围内，还更优选在5.0至35mmol/L的范围内，更优选在7.0至30mmol/L的范围内，最优选在9.0至25mmol/L的范围内。
[0111] 在优选的实施方案中，基于所述质子化或去质子化的酸性官能团的总量并基于组合物的总体积，根据本发明的组合物包含缓冲系统，所述缓冲系统包含至少一种共轭碱和至少一种共轭酸，其中所述至少一种共轭碱和所述至少一种共轭酸彼此独立地包含一个或多个彼此独立的选自由羧酸根、硫酸根、磺酸根、磷酸根和膦酸根组成的组的质子化的或去质子化的酸性官能团；其中所述质子化或去质子化的酸性官能团的总浓度(当量)在3.0±2.7mmol当量/L，或3.0±2.4mmol当量/L，或3.0±2.1mmol当量/L，或3.0±1.8mmol当量/L，或3.0±1.5mmol当量/L，或3.0±1.2mmol当量/L，或3.0±0.9mmol当量/L；或4.5±2.7mmol当量/L，或4.5±2.4mmol当量/L，或4.5±2.1mmol当量/L，或4.5±1.8mmol当量/L，或4.5±
1.5mmol当量/L，或4.5±1.2mmol当量/L，或4.5±0.9mmol当量/L；或6.0±2.7mmol当量/L，或6.0±2.4mmol当量/L，或6.0±2.1mmol当量/L，或6.0±1.8mmol当量/L，或6.0±1.5mmol当量/L，或6.0±1.2mmol当量/L，或6.0±0.9mmol当量/L；或7.5±2.7mmol当量/L，或7.5±
2.4mmol当量/L，或7.5±2.1mmol当量/L，或7.5±1.8mmol当量/L，或7.5±1.5mmol当量/L，或7.5±1.2mmol当量/L，或7.5±0.9mmol当量/L；或9.0±2.7mmol当量/L，或9.0±2.4mmol当量/L，或9.0±2.1mmol当量/L，或9.0±1.8mmol当量/L，或9.0±1.5mmol当量/L，或9.0±
1.2mmol当量/L，或9.0±0.9mmol当量/L；或10.5±2.7mmol当量/L，或10.5±2.4mmol当量/L，或10.5±2.1mmol当量/L，或10.5±1.8mmol当量/L，或10.5±1.5mmol当量/L，或10.5±
1.2mmol当量/L，或10.5±0.9mmol当量/L；或12±2.7mmol当量/L，或12±2.4mmol当量/L，或12±2.1mmol当量/L，或12±1.8mmol当量/L，或12±1.5mmol当量/L，或12±1.2mmol当量/L，或12±0.9mmol当量/L；或13.5±2.7mmol当量/L，或13.5±2.4mmol当量/L，或13.5±
2.1mmol当量/L，或13.5±1.8mmol当量/L，或13.5±1.5mmol当量/L，或13.5±1.2mmol当量/L，或13.5±0.9mmol当量/L；或15±2.7mmol当量/L，或15±2.4mmol当量/L，或15±
2.1mmol当量/L，或15±1.8mmol当量/L，或15±1.5mmol当量/L，或15±1.2mmol当量/L，或
15±0.9mmol当量/L；或22.5±15mmol当量/L，或22.5±13.5mmol当量/L，或22.5±12mmol当量/L，或22.5±10.5mmol当量/L，或22.5±9.0mmol当量/L，或22.5±7.5mmol当量/L，或
22.5±6.0mmol当量/L，或22.5±4.5mmol当量/L，或22.5±3.0mmol当量/L；或30±15mmol当量/L，或30±13.5mmol当量/L，或30±12mmol当量/L，或30±10.5mmol当量/L，或30±
9.0mmol当量/L，或30±7.5mmol当量/L，或30±6.0mmol当量/L，或30±4.5mmol当量/L，或
30±3.0mmol当量/L；或37.5±15mmol当量/L，或37.5±13.5mmol当量/L，或37.5±12mmol当量/L，或37.5±10.5mmol当量/L，或37.5±9.0mmol当量/L，或37.5±7.5mmol当量/L，或
37.5±6.0mmol当量/L，或37.5±4.5mmol当量/L，或37.5±3.0mmol当量/L；或45±15mmol当量/L，或45±13.5mmol当量/L，或45±12mmol当量/L，或45±10.5mmol当量/L，或45±
9.0mmol当量/L，或45±7.5mmol当量/L，或45±6.0mmol当量/L，或45±4.5mmol当量/L，或
45±3.0mmol当量/L；或52.5±15mmol当量/L，或52.5±13.5mmol当量/L，或52.5±12mmol当量/L，或52.5±10.5mmol当量/L，或52.5±9.0mmol当量/L，或52.5±7.5mmol当量/L，或
52.5±6.0mmol当量/L，或52.5±4.5mmol当量/L，或52.5±3.0mmol当量/L；或60±15mmol当量/L，或60±13.5mmol当量/L，或60±12mmol当量/L，或60±10.5mmol当量/L，或60±
9.0mmol当量/L，或60±7.5mmol当量/L，或60±6.0mmol当量/L，或60±4.5mmol当量/L，或
60±3.0mmol当量/L；或67.5±15mmol当量/L，或67.5±13.5mmol当量/L，或67.5±12mmol当量/L，或67.5±10.5mmol当量/L，或67.5±9.0mmol当量/L，或67.5±7.5mmol当量/L，或
67.5±6.0mmol当量/L，或67.5±4.5mmol当量/L，或67.5±3.0mmol当量/L；或75±15mmol当量/L，或75±13.5mmol当量/L，或75±12mmol当量/L，或75±10.5mmol当量/L，或75±
9.0mmol当量/L，或75±7.5mmol当量/L，或75±6.0mmol当量/L，或75±4.5mmol当量/L，或
75±3.0mmol当量/L的范围内。
1.5mmol当量/L，或4.5±1.2mmol当量/L，或4.5±0.9mmol当量/L；或6.0±2.7mmol当量/L，或6.0±2.4mmol当量/L，或6.0±2.1mmol当量/L，或6.0±1.8mmol当量/L，或6.0±1.5mmol当量/L，或6.0±1.2mmol当量/L，或6.0±0.9mmol当量/L；或7.5±2.7mmol当量/L，或7.5±
2.4mmol当量/L，或7.5±2.1mmol当量/L，或7.5±1.8mmol当量/L，或7.5±1.5mmol当量/L，或7.5±1.2mmol当量/L，或7.5±0.9mmol当量/L；或9.0±2.7mmol当量/L，或9.0±2.4mmol当量/L，或9.0±2.1mmol当量/L，或9.0±1.8mmol当量/L，或9.0±1.5mmol当量/L，或9.0±
1.2mmol当量/L，或9.0±0.9mmol当量/L；或10.5±2.7mmol当量/L，或10.5±2.4mmol当量/L，或10.5±2.1mmol当量/L，或10.5±1.8mmol当量/L，或10.5±1.5mmol当量/L，或10.5±
1.2mmol当量/L，或10.5±0.9mmol当量/L；或12±2.7mmol当量/L，或12±2.4mmol当量/L，或12±2.1mmol当量/L，或12±1.8mmol当量/L，或12±1.5mmol当量/L，或12±1.2mmol当量/L，或12±0.9mmol当量/L；或13.5±2.7mmol当量/L，或13.5±2.4mmol当量/L，或13.5±
2.1mmol当量/L，或13.5±1.8mmol当量/L，或13.5±1.5mmol当量/L，或13.5±1.2mmol当量/L，或13.5±0.9mmol当量/L；或15±2.7mmol当量/L，或15±2.4mmol当量/L，或15±
2.1mmol当量/L，或15±1.8mmol当量/L，或15±1.5mmol当量/L，或15±1.2mmol当量/L，或
15±0.9mmol当量/L；或22.5±15mmol当量/L，或22.5±13.5mmol当量/L，或22.5±12mmol当量/L，或22.5±10.5mmol当量/L，或22.5±9.0mmol当量/L，或22.5±7.5mmol当量/L，或
22.5±6.0mmol当量/L，或22.5±4.5mmol当量/L，或22.5±3.0mmol当量/L；或30±15mmol当量/L，或30±13.5mmol当量/L，或30±12mmol当量/L，或30±10.5mmol当量/L，或30±
9.0mmol当量/L，或30±7.5mmol当量/L，或30±6.0mmol当量/L，或30±4.5mmol当量/L，或
30±3.0mmol当量/L；或37.5±15mmol当量/L，或37.5±13.5mmol当量/L，或37.5±12mmol当量/L，或37.5±10.5mmol当量/L，或37.5±9.0mmol当量/L，或37.5±7.5mmol当量/L，或
37.5±6.0mmol当量/L，或37.5±4.5mmol当量/L，或37.5±3.0mmol当量/L；或45±15mmol当量/L，或45±13.5mmol当量/L，或45±12mmol当量/L，或45±10.5mmol当量/L，或45±
9.0mmol当量/L，或45±7.5mmol当量/L，或45±6.0mmol当量/L，或45±4.5mmol当量/L，或
45±3.0mmol当量/L；或52.5±15mmol当量/L，或52.5±13.5mmol当量/L，或52.5±12mmol当量/L，或52.5±10.5mmol当量/L，或52.5±9.0mmol当量/L，或52.5±7.5mmol当量/L，或
52.5±6.0mmol当量/L，或52.5±4.5mmol当量/L，或52.5±3.0mmol当量/L；或60±15mmol当量/L，或60±13.5mmol当量/L，或60±12mmol当量/L，或60±10.5mmol当量/L，或60±
9.0mmol当量/L，或60±7.5mmol当量/L，或60±6.0mmol当量/L，或60±4.5mmol当量/L，或
60±3.0mmol当量/L；或67.5±15mmol当量/L，或67.5±13.5mmol当量/L，或67.5±12mmol当量/L，或67.5±10.5mmol当量/L，或67.5±9.0mmol当量/L，或67.5±7.5mmol当量/L，或
67.5±6.0mmol当量/L，或67.5±4.5mmol当量/L，或67.5±3.0mmol当量/L；或75±15mmol当量/L，或75±13.5mmol当量/L，或75±12mmol当量/L，或75±10.5mmol当量/L，或75±
9.0mmol当量/L，或75±7.5mmol当量/L，或75±6.0mmol当量/L，或75±4.5mmol当量/L，或
75±3.0mmol当量/L的范围内。
[0112] 根据本发明的组合物的缓冲pH值在大于3.0至小于6.7的范围内。
[0113] 根据上述定义，pH范围不包括3.0的pH值。然而，根据本发明的优选实施方案，可以包括3.0的pH值。根据这些实施方案，根据本发明的组合物的缓冲pH值优选在大于2.0至小于6.7，更优选至少2.1，或至少2.2，或至少2.3，或至少2.4，或至少2.5，或至少2.6，或至少2.7，或至少2.8，或至少2.9，或至少3.0的范围内。
[0114] 在优选的实施方案中，根据本发明的组合物的缓冲pH值不大于6.6或不大于6.5，更优选不大于6.4或不大于6.3，还更优选不大于6.2或不大于6.1，更优选不大于6.0或不大于5.9，甚至更优选不大于5.8或不大于5.7，最优选不大于5.6或不大于5.5，特别是不大于5.4或不大于5.3。
[0115] 在优选的实施方案中，根据本发明的组合物的缓冲pH值为至少3.1或至少3.2，更优选至少3.3或至少3.4，还更优选至少3.5或至少3.6，还更优选至少3.7或至少3.8，甚至更优选至少3.9或至少4.0，最优选至少4.1或至少4.2，特别是至少4.3或至少4.4。
[0116] 优选地，根据本发明的组合物的缓冲pH值在3.0至6.5，或3.1至6.5，或3.5至6.5，或4.0至6.5，或4.5至6.5，或5.0至6.5的范围内。
[0117] 优选地，根据本发明的组合物的缓冲pH值在3.0至6.0，或3.1至6.0，或3.5至6.0，或4.0至6.0，或4.5至6.0，或5.0至6.0的范围内。
[0118] 优选地，根据本发明的组合物的缓冲pH值在3.0至5.5，或3.1至5.5，或3.5至5.5，或4.0至5.5，或4.5至5.5，或5.0至5.5的范围内。
[0119] 优选地，根据本发明的组合物的缓冲pH值在3.0至5.0，或3.1至5.0，或3.5至5.0，或4.0至5.0，或4.5至5.0的范围内。
[0120] 在优选的实施方案中，组合物的缓冲pH值在2.5±0.5，更优选2.5±0.4，还更优选2.5±0.3，还更优选2.5±0.2，特别是2.5±0.1的范围内。
[0121] 在另一个优选的实施方案中，组合物的缓冲pH值在2.75±0.50，更优选2.75±0.40，还更优选2.75±0.30，还更优选2.75±0.20，特别是2.75±0.10的范围内。
[0122] 在另一个优选的实施方案中，组合物的缓冲pH值在3.0±1.0，更优选3.0±0.9，还更优选3.0±0.8，更优选3.0±0.7，甚至更优选3.0±0.6或3.0±0.5，最优选3.0±0.4或3.0±0.3，特别是5.0±0.2或5.0±0.1的范围内。
[0123] 在另一个优选的实施方案中，组合物的缓冲pH值在3.25±0.50，更优选3.25±0.40，还更优选3.25±0.30，还更优选3.25±0.20，特别是3.25±0.10的范围内。
[0124] 在另一个优选的实施方案中，组合物的缓冲pH值在3.5±0.5，更优选3.5±0.4，还更优选3.5±0.3，还更优选3.5±0.2，特别是3.5±0.1的范围内。
[0125] 在另一个优选的实施方案中，组合物的缓冲pH值在3.75±0.50，更优选3.75±0.40，还更优选3.75±0.30，还更优选3.75±0.20，特别是3.75±0.10的范围内。
[0126] 在另一个优选的实施方案中，组合物的缓冲pH值在4.0±1.0，更优选4.0±0.9，还更优选4.0±0.8，还更优选4.0±0.7，甚至更优选4.0±0.6或4.0±0.5，最优选4.0±04或4.0±0.3，特别是4.0±0.2或4.0±0.1的范围内。
[0127] 在优选的实施方案中，组合物的缓冲pH值在4.25±0.50，更优选4.25±0.40，还更优选4.25±0.30，还更优选4.25±0.20，特别是4.25±0.10的范围内。
[0128] 在另一个优选的实施方案中，组合物的缓冲pH值在4.5±0.5，更优选4.5±0.4，还更优选4.5±0.3，还更优选4.5±0.2，特别是4.5±0.1的范围内。
[0129] 在另一个优选的实施方案中，组合物的缓冲pH值在4.75±0.50，更优选4.75±0.40，还更优选4.75±0.30，还更优选4.75±0.20，特别是4.75±0.10的范围内。
[0130] 在另一个优选的实施方案中，组合物的缓冲pH值在5.0±1.0，更优选5.0±0.9，还更优选5.0±0.8，还更优选5.0±0.7，甚至更优选5.0±0.6或5.0±0.5，最优选5.0±0.4或5.0±0.3，特别是5.0±0.2或5.0±0.1的范围内。
[0131] 在另一个优选的实施方案中，组合物的缓冲pH值在5.25±0.50，更优选5.25±0.40，还更优选5.25±0.30，还更优选5.25±0.20，特别是5.25±0.10的范围内。
[0132] 在另一个优选的实施方案中，组合物的缓冲pH值在5.5±0.5，更优选5.5±0.4，还更优选5.5±0.3，还更优选5.5±0.2，特别是5.5±0.1的范围内。
[0133] 在优选的实施方案中，组合物的缓冲pH值在4.25±0.50，更优选5.75±0.40，还更优选5.75±0.30，还更优选5.75±0.20，特别是5.75±0.10的范围内。
[0134] 优选地，基于组合物的总体积，组合物的分子氧含量，即溶解的分子氧的含量，不大于9.0mg/L，更优选不大于7.0mg/L，还更优选不大于5.0mg/L，更优选不大于3.0mg/L，最优选不大于1.0mg/L。
[0135] 优选地，基于组合物的总体积，组合物中的分子氧含量不大于0.2mg/L，更优选0.1mg/L，还更优选0.05mg/L。
[0136] 在优选的实施方案中，组合物中的分子氧含量不大于0.20mg/L，或0.18mg/L，或0.16mg/L，或0.14mg/L，或0.12mg/L，或0.10mg/L，或0.09mg/L，或0.08mg/L，或0.07mg/L，或
0.006mg/L，或0.05mg/L，或0.04mg/L，或0.03mg/L，或0.02mg/L。
0.006mg/L，或0.05mg/L，或0.04mg/L，或0.03mg/L，或0.02mg/L。
[0137] 在优选的实施方案中，组合物中的分子氧含量不大于0.048mg/L，或0.046mg/L，或0.044mg/L，或0.042mg/L，或0.040mg/L，或0.038mg/L，或0.036mg/L，或0.034mg/L，或
0.032mg/L，或0.030mg/L，或0.028mg/L，或0.026mg/L，或0.024mg/L，或0.022mg/L，或
0.020mg/L，或0.018mg/L，或0.016mg/L，或0.014mg/L，或0.012mg/L，或0.010mg/L。
0.032mg/L，或0.030mg/L，或0.028mg/L，或0.026mg/L，或0.024mg/L，或0.022mg/L，或
0.020mg/L，或0.018mg/L，或0.016mg/L，或0.014mg/L，或0.012mg/L，或0.010mg/L。
[0138] 根据本发明的组合物优选包装在容器中，例如玻璃安瓿中。容器的内部空间通常包括至少两相，即液相和气相(顶部空间)。就分子氧的含量而言，液相中的氧含量和顶部空间中的氧含量通常是平衡的。因此，测量顶部空间气相中分子氧含量也可以得出关于液相(即水性组合物本身)溶解的分子氧含量的结论。
[0139] 在优选的实施方案中-当将2.0ml组合物填充到内部体积为3.0ml且含有纯氮气的封闭玻璃安瓿中时，使得填充的安瓿包含作为液相和在所述液相上方的顶部空间中作为气相的组合物，并使溶解在液相中的气体和气相中的气体平衡，气相的分子氧含量不超过2.5％Vbar，更优选不超过2.4％Vbar，更优选不超过2.3％Vbar，更优选不超过2.2％Vbar，甚至更优选不超过2.1％Vbar，最优选不超过2.0％Vbar。在优选的实施方案中，在给定条件下，气相优选具有不大于1.8％Vbar，更优选不大于1.6％Vbar，更优选不大于1.4％Vbar，更优选不大于1.2％Vbar，甚至更优选不大于1.0％Vbar，最优选不大于0.8％Vbar的分子氧含量。
[0140] 用于调节和测定水性药物组合物的氧含量的合适方法是技术人员已知的，并且合适的测量装置是可商购获得的。通过用惰性气体如氮气吹扫组合物和/或通过使组合物经受减压和/或通过用惰性气体如氮气吹扫组合物的顶部空间，可以降低氧含量。优选地，顶部空间中的氧含量通过电化学氧传感器确定，例如顶部空间分析仪Orbisphere 510，Hach Lange。
[0141] 令人惊讶地发现，通过降低药物组合物的氧含量，可以显著提高保质期，特别是组合物中他喷他多的化学稳定性。
[0142] 组合物的摩尔渗透压浓度取决于其组分的含量，并且优选在组合物的制造过程中通过加入适量的等渗剂(优选氯化钠)来调整。其它等渗剂如甘露醇或山梨糖醇也可以替代或另外加入。离子等渗剂是优选的。
[0143] 因此，优选地，根据本发明的组合物包含等渗剂，更优选氯化钠。
[0144] 优选地，基于组合物的总重量，氯化钠的含量不大于1.0重量％，更优选不大于0.8重量％，还更优选不大于0.6重量％，还更优选不大于0.4重量％，最优选不大于0.2重量％，特别是不大于0.1重量％。
[0145] 在优选的实施方案中，基于组合物的总重量，氯化钠的含量在0.848±0.800重量％，或0.848±0.700重量％，或0.848±0.600重量％，或0.848±0.500重量％，或0.848±0.400重量％，或0.848±0.300重量％，或0.848±0.200重量％，或0.848±0.100重量％的范围内。
[0146] 优选地，根据本发明的组合物不含任何防腐剂。为了本说明书的目的，“防腐剂”优选是指通常添加到药物组合物中以保护它们免于微生物降解或微生物生长的任何物质。在这方面，微生物生长通常起着重要作用，即防腐剂的主要目的是避免微生物污染。作为侧面方面，还可能希望分别避免微生物对活性成分和赋形剂的任何影响，即避免微生物降解。然而，根据本发明的组合物可以含有柠檬酸盐缓冲系统，并且在这些情况下，柠檬酸及其盐被认为是缓冲系统而不是作为防腐剂，尽管已知柠檬酸及其盐也可以具有一定程度的保存能力。
[0147] 防腐剂的代表性实例包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲醇、溴硝醇、十六烷基三甲基溴化铵、氯化十六烷基吡啶、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、氨己嘧啶、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇、丙酸钠、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸苄酯、山梨酸和山梨酸钾。
[0148] 优选地，根据本发明的组合物不含任何螯合剂，例如EDTA或其钠盐或钙盐。然而，根据本发明的组合物可以含有柠檬酸盐缓冲系统，并且在这些情况下，柠檬酸及其盐被认为是缓冲系统而不是螯合剂，尽管已知柠檬酸及其盐也是具有一定程度的螯合能力。
[0149] 优选地，根据本发明的组合物不含任何抗氧化剂。优选不包含在根据本发明的组合物中的抗氧化剂的实例包括但不限于
[0150] -没食子酸丙酯、没食子酸辛酯和没食子酸十二烷基酯，
[0151] -丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)，
[0152] -抗坏血酸、抗坏血酸钠，
[0153] -硫代甘油，
[0154] -偏亚硫酸氢钾或偏亚硫酸氢钠
[0155] -丙酸，
[0156] -没食子酸丙酯，
[0157] -亚硫酸氢钠、亚硫酸钠和
[0158] -生育酚或维生素E。
[0159] 优选地，根据本发明的组合物既不含任何防腐剂也不含任何抗氧化剂。
[0160] 根据本发明的组合物的特别优选的实施方案A1至A10总结在下表中：
[0161]
[0162]
[0163] 根据本发明的组合物的特别优选的实施方案B1至B25总结在下表中：
[0164]
[0165]
[0166] 根据本发明的组合物的特别优选的实施方案C1至C25总结在下表中：
[0167]
[0168]
[0169] 优选地，根据本发明的组合物的滴定酸度不大于1.8mmol/L，更优选不大于1.7mmol/L，还更优选不大于1.6mmol/L，还更优选不大于1.5mmol/L，最优选不大于
1.4mmol/L。
1.4mmol/L。
[0170] 优选地，根据本发明的组合物的滴定酸度在1.0至1.8mmol/L，更优选1.4至1.8mmol/L的范围内。
[0171] 优选地，滴定酸度在37℃氩气下0mm Hg的CO2分压下测定。当在这些条件下用0.01M NaOH滴定根据本发明的组合物时，达到pH7.4的终点。
[0172] 在一个优选的实施方案中，特别是当组合物的pH值在5.0±0.5的范围内时，滴定酸度优选在1.20±0.20mmol/L，更优选1.20±0.10mmol/L的范围内。
[0173] 在另一个优选的实施方案中，特别是当组合物的pH值在4.5±0.5的范围内时，滴定酸度优选在1.60±0.20mmol/L，更优选1.60±0.10mmol/L的范围内。
[0174] 为了分别满足输注和注射溶液的高质量要求，组合物必须具有生理学上可接受的摩尔渗透压浓度和生理学上可接受的pH。
[0175] 例如，等渗氯化钠溶液(盐水)含有0.9重量％的氯化钠，并且具有0.308osmol/L的摩尔渗透压浓度，这接近于血液的摩尔渗透压浓度。
[0176] 优选地，组合物的摩尔渗透压浓度为至少0.20或至少0.22osmol/L，更优选至少0.23osmol/L，还更优选至少0.24osmol/L，还更优选至少0.25osmol/L，最优选至少
0.26osmol/L，并且特别是至少0.27osmol/L。
0.26osmol/L，并且特别是至少0.27osmol/L。
[0177] 优选地，组合物的摩尔渗透压浓度不大于0.36osmol/L，更优选不大于0.34osmol/L，还更优选不大于0.32osmol/L，还更优选不大于0.31osmol/L，最优选不大于0.30osmol/L，特别是不大于0.29osmol/L。
[0178] 在优选的实施方案中，组合物的摩尔渗透压浓度为0.28±0.08osmol/L，更优选为0.28±0.06osmol/L，还更优选为0.28±0.04osmol/L，更优选为0.28±0.03osmol/L，优选为0.28±0.02osmol/L，特别是0.28±0.01osmol/L。
[0179] 本发明的另一方面涉及包含根据本发明的药物组合物的容器，其中所述容器优选是封闭且气密的容器。以上结合根据本发明的组合物定义的所有优选实施方案类似地也适用于根据本发明的容器。
[0180] 根据本发明的容器包含不同体积的根据本发明的组合物，其适于对患者进行肠胃外施用。由于根据本发明的水性组合物通常是液体，因此优选将其提供在容器中。在肠胃外施用之前，然后从容器中完全(单剂量)或部分(多剂量)除去根据本发明的组合物。
[0181] 优选地，容器是玻璃安瓿。优选地，容器由满足欧洲药典要求的用于肠胃外制剂的I型质量的玻璃制成。
[0182] 优选地，容器包含作为液相和在液相上方的顶部空间中作为气相的组合物，其中气相具有不大于2.5％Vbar，更优选不大于2.4％Vbar，更优选不大于2.3％Vbar，更优选不大于2.2％Vbar，甚至更优选不大于2.1％Vbar，最优选不大于2.0％Vbar的分子氧含量。在优选的实施方案中，在给定条件下，气相优选具有不大于1.8％Vbar，更优选不大于1.6％Vbar，更优选不大于1.4％Vbar，更优选不大于1.2％Vbar，甚至更优选不大于1.0％Vbar，最优选不大于0.8％Vbar的分子氧含量。
[0183] 根据本发明的容器可以包含单剂量的他喷他多或可以是多剂量的。出于说明书的目的，“多剂量的”优选是指容器包含多于一个剂量单位。
[0184] 在优选的实施方案中，容器含有超过单一施用剂量(剂量单位)的量的根据本发明的组合物。在这些情况下，容器包含多个剂量单位，即，被定制成用于优选通过注射进行多于单次施用。
[0185] 例如，当容器包含多剂量注射溶液时，其总体积大于通常一次施用的体积。相反，定制成多剂量注射溶液以分成多个剂量单位，所述剂量单位将在通常包含数天的治疗间隔内施用。单个剂量单位可以优选通过注射器与多剂量单位分开。包含多个剂量单位的根据本发明的容器的典型实例是优选用隔膜密封的无菌玻璃容器。所述玻璃容器含有一定体积的药物组合物，其远远超过单个剂量单位的单个体积，所述单个剂量单位旨在一次性施用于患者。例如，当容器的总体积为250mL且处方剂量单位为每天一次25mL时，在治疗间隔的第1天，患者服用25mL，使225mL保留在容器中；在治疗间隔的第2天，患者再服用25mL，使200mL保留在容器中；以此类推，直到第10天，将全部量施用于患者。
[0186] 优选地，容器含有至少2个，更优选至少3个，甚至更优选至少5个，还更优选至少10个，最优选至少12个，特别是至少15个单个剂量单位。
[0187] 在另一个优选的实施方案中，容器包含单一剂量单位，即仅一个单个剂量单位。在这些情况下，根据优选的实施方案，容器优选包含1.0至3.0mL的组合物。根据另一个优选的实施方案，容器优选包含1.0至500mL，优选5.0至500mL的组合物，例如10±5mL，或15±10mL，或20±10mL，或25±10mL，或30±10mL，或35±10mL，或40±10mL，或45±10mL，或50±
25mL，或75±25mL，或100±25mL，或150±50mL，或200±50mL，或250±50mL，或300±100mL，或400±100mL，或500±100mL。
25mL，或75±25mL，或100±25mL，或150±50mL，或200±50mL，或250±50mL，或300±100mL，或400±100mL，或500±100mL。
[0188] 优选地，单个剂量单位的体积为0.25mL至3.0mL，更优选为0.5mL至2.75mL，还更优选为0.75mL至2.5mL，最优选为1.0mL至2.0mL。
[0189] 在优选的实施方案中，单个剂量单位的体积为1.0±0.9mL，更优选为1.0±0.75mL，还更优选为1.0±0.5mL，还更优选为1.0±0.4mL，甚至更优选为1.0±0.2mL，最优选1.0±0.15mL，特别是1.0±0.1mL。
[0190] 在另一个优选的实施方案中，单个剂量单位的体积为2.0±0.9mL，更优选2.0±0.75mL，还更优选2.0±0.5mL，还更优选2.0±0.4mL，甚至更优选2.0±0.2mL，最优选2.0±
0.15mL，特别是2.0±0.1mL。
0.15mL，特别是2.0±0.1mL。
[0191] 在另一个优选的实施方案中，单个剂量单位的体积为3.0±0.9mL，更优选为3.0±0.75mL，还更优选为3.0±0.5mL，还更优选为3.0±0.4mL，甚至更优选为3.0±0.2mL，最优选3.0±0.15mL，特别是3.0±0.1mL。
[0192] 根据另一个优选的实施方案，单个剂量单位优选包含5.0至500mL的组合物，例如10±5mL，或15±10mL，或20±10mL，或25±10mL，或30±10mL，或35±10mL，或40±10mL，或
45±10mL，或50±25mL，或75±25mL，或100±25mL，或150±50mL，或200±50mL，或250±
50mL，或300±100mL，或400±100mL，或500±100mL。
45±10mL，或50±25mL，或75±25mL，或100±25mL，或150±50mL，或200±50mL，或250±
50mL，或300±100mL，或400±100mL，或500±100mL。
[0193] 包含在容器中的一个或多个单个剂量单位可以被定制成施用一次、两次、三次、四次、五次、六次或甚至更频繁，任选地以规则的时间间隔。
[0194] 包含在容器中的组合物也可以被定制成用于连续施用，优选通过输注。优选地，包含在容器中的组合物适于连续施用至少30分钟或45分钟，更优选至少1小时或2小时，还更优选至少3小时或4小时，更优选至少6小时或8小时，最优选至少10小时，特别是至少12小时。
[0195] 他喷他多以治疗有效量施用。构成治疗有效量的量根据所治疗的病状、所述病状的严重程度和所治疗的患者而变化。
[0196] 优选地，单个剂量单位中包含的他喷他多的量优选在0.2至0.6mg/kg体重的范围内。通常，他喷他多的日剂量在25mg至600mg的范围内，例如25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg或600mg。肠胃外施用时的生物利用度可高于口服施用后的生物利用度。
[0197] 优选地，他喷他多的日剂量不超过250mg，更优选不超过225mg，还更优选不超过200mg，还更优选不超过175mg，特别是不超过150mg。
[0198] 优选地，他喷他多的日剂量为至少15mg，更优选至少20mg，还更优选至少25mg，还更优选至少30mg，最优选至少35mg，并且特别是至少40mg。
[0199] 在一个优选的实施方案中，单一剂量单位中包含的他喷他多的量优选在10mg至250mg的范围内，更优选在15mg至200mg的范围内，还更优选在20mg至150mg的范围内，更优选30mg至130mg的范围内，最优选40mg至115mg的范围内，特别是在50mg至100mg的范围内。
[0200] 在另一个优选的实施方案中，单个剂量单位中包含的他喷他多的量优选在0.1mg至60mg的范围内，更优选在0.1mg至55mg的范围内，还更优选在0.2mg至50mg的范围内。
[0201] 优选地，基于他喷他多游离碱的重量，根据本发明的容器包含他喷他多的量在5.0mg至6g，优选5.0mg至3g，更优选5.0mg至600mg或10mg至600mg的范围内。
[0202] 在优选的实施方案中，基于他喷他多游离碱的重量，根据本发明的容器包含他喷他多的量为至少10mg，或至少15mg，或至少20mg，或至少25mg，或至少30mg，或至少40mg，或至少50mg，或至少75mg，或至少100mg，或至少150mg，或至少200mg，或至少250mg，或至少300mg，或至少400mg，或至少500mg，或至少600mg，或至少700mg，或至少800mg，或至少
900mg，或至少1g，或至少1.5g，或至少2g，或至少2.5g，或至少3g，或至少3.5g，或至少4g，或至少4.5g，或至少5g，或至少5.5g，或至少6g。
900mg，或至少1g，或至少1.5g，或至少2g，或至少2.5g，或至少3g，或至少3.5g，或至少4g，或至少4.5g，或至少5g，或至少5.5g，或至少6g。
[0203] 在优选的实施方案中，基于他喷他多游离碱的重量，根据本发明的容器包含他喷他多的量为至多600mg，或至多550mg，或至多500mg，或至多450mg，或至多400mg，或至多350mg，或至多300mg，或至多250mg，或至多200mg，或至多175mg，或至多150mg，或至多
100mg。
100mg。
[0204] 在优选的实施方案中，基于他喷他多游离碱的重量，根据本发明的容器包含他喷他多的量为25±15mg，或50±15mg，或75±15mg，或100±15mg，或150±15mg，或200±15mg，或250±15mg。
[0205] 根据本发明的组合物，特别是当其包含在根据本发明的容器中时，具有优异的保质期和储存稳定性。因此，优选地，根据本发明的组合物在储存时是稳定的。
[0206] 优选地，根据本发明的组合物在加速储存条件下在40℃和75％相对湿度下储存至少3个月，更优选至少6个月时是稳定的。优选地，稳定性标准分别符合欧洲药典和EMA指南，优选根据2016年9月有效的版本。
[0207] 在优选的实施方案中，在40℃和75％相对湿度下的加速储存条件下储存至少3个月，更优选至少6个月后组合物的pH值与储存前的组合物的初始pH值相差不超过±0.4个pH单位，更优选地不超过±0.3个pH单位，更优选不超过±0.2个pH单位。
[0208] 优选地，组合物在储存前和在40℃和75％相对湿度的加速储存条件下储存至少3个月，更优选至少6个月后是无色的。优选地，组合物在储存前和储存期间/储存后，特别是在储存时间超过三个月，优选超过6个月，更优选超过12个月，最优选至少24个月期间/储存后是无色的。
[0209] 在优选的实施方案中，相对于储存前组合物中最初包含的他喷他多的总含量，并基于他喷他多游离碱的重量，组合物在40℃和75％相对湿度的加速储存条件下储存至少3个月，更优选至少6个月后，他喷他多分解产物的含量不超过1.0重量％，更优选不超过0.9重量％，更优选不超过0.8重量％，更优选不超过0.7重量％，甚至更优选不超过0.6重量％，最优选不超过0.5重量％。优选通过HPLC分析他喷他多的分解产物。
[0210] 出于说明书的目的，还可以另外区分保质期和使用中的稳定性。保质期优选是指密闭容器的储存稳定性。使用中的稳定性优选是指包含多次剂量单位制剂的储存容器，该制剂已经首次使用。通常，多剂量单位制剂的保质期比其使用稳定性长得多。优选地，稳定性标准分别符合欧洲药典和EMA指南，优选根据2016年9月有效的版本。
[0211] 优选地，根据本发明的组合物，特别是当其包含在根据本发明的容器中时，在环境条件下表现出至少6个月，更优选至少12个月，更优选至少15个月，更优选至少18个月，最优选至少21个月，特别是至少24个月的保质期。
[0212] 优选地，根据本发明的组合物，特别是当其包含在根据本发明的容器中时，作为多剂量单位制剂提供，其在环境条件下表现出至少1周，更优选至少2周，更优选至少3周，更优选至少4周，最优选至少5周，特别是至少6周的使用稳定性。
[0213] 令人惊讶地发现，可以控制pH值和分子氧含量，从而可以减少他喷他多的不希望的分解反应。稳定化不需要额外的赋形剂。
[0214] 优选地，根据本发明的组合物表现出抗微生物稳健性，其符合欧洲药典的要求，优选是其2010年的版本。优选地，针对金黄色葡萄球菌(S.aureus)、铜绿假单胞菌属种(Ps.Aeruginosa，S.spp.)、白色念珠菌(C.albicans)和/或黑曲霉(A.niger)实现抗微生物稳健性，优选满足对数减少1的要求，优选7天后对数减少3，且28天后对数不增加。在一个特别优选的实施方案中，对满足14天后对数减少3的要求的细菌和对14天后对数减少1的霉菌和酵母实现了抗微生物稳健性。
[0215] 根据本发明的组合物，特别是当其包含在根据本发明的容器中时，表现出优异的高压灭菌性，即它可以在合适的条件下进行高压灭菌一段合适的时间，而不会引起在典型的剧烈的高压灭菌条件下的他喷他多的显著降解。优选地，组合物在高压灭菌时是稳定的，并且优选在高压灭菌时表现出未改变的pH值。
[0216] 优选地，组合物在121℃和2巴下高压灭菌20分钟后是稳定的。优选地，组合物在121℃和2巴下高压灭菌20分钟后是稳定的，并且优选在这些条件下高压灭菌时表现出未改变的pH值。
[0217] 优选地，稳定性标准分别符合欧洲药典和EMA指南，优选根据2016年9月有效的版本。
[0218] 在优选的实施方案中，相对于高压灭菌前最初包含在组合物中的他喷他多的总含量并且基于他喷他多游离碱的重量，根据本发明的组合物，特别是当其包含在根据本发明的容器中时，在高压灭菌后具有不大于0.80重量％，或不大于0.75重量％，或不大于0.70重量％，或不大于0.65重量％，或不大于0.55重量％，或不大于0.50重量％，或不大于0.45重量％，或不大于0.40重量％，或不大于0.35重量％，或不大于0.30重量％，或不大于0.25重量％，或不大于0.20重量％，或不大于0.15重量％，或不大于0.10重量％，或不大于0.75重量％，或不大于0.05重量％，更优选不大于0.04重量％，最优选不超过0.03重量％的他喷他多的分解产物的含量。
[0219] 在优选的实施方案中，相对于在第一次高压灭菌之前最初包含在组合物中的他喷他多的总含量并且基于他喷他多游离碱的重量，根据本发明的组合物，特别是当其包含在根据本发明的容器中时，10次高压灭菌后，优选在121℃和2巴下每种情况下20分钟，具有不大于4.0重量％，或不大于3.9重量％，或不大于3.8重量％，或不大于3.7重量％，或不大于3.6重量％，或不大于3.5重量％，或不大于3.2重量％，或不大于3.1重量％；更优选不大于
3.0重量％，或不大于2.9重量％，或不大于2.8重量％，或不大于2.7重量％，或不大于2.6重量％，或不大于2.5重量％，或不大于2.4重量％，或不大于2.3重量％，或不大于2.2重量％，或不大于2.15重量％，或不大于2.1重量％；更优选不大于2.0重量％，或不大于1.9重量％，或不大于1.8重量％，或不大于1.7重量％，或不大于1.6重量％，或不大于1.50重量％，或不大于1.4重量％，或不大于1.3重量％，或不大于1.2重量％，或不大于1.1重量％；最优选不大于1.0重量％，或不大于0.9重量％，或不大于0.8重量％，或不大于0.75重量％，或不大于
0.7重量％，或不大于0.6重量％的他喷他多的分解产物的含量。
3.0重量％，或不大于2.9重量％，或不大于2.8重量％，或不大于2.7重量％，或不大于2.6重量％，或不大于2.5重量％，或不大于2.4重量％，或不大于2.3重量％，或不大于2.2重量％，或不大于2.15重量％，或不大于2.1重量％；更优选不大于2.0重量％，或不大于1.9重量％，或不大于1.8重量％，或不大于1.7重量％，或不大于1.6重量％，或不大于1.50重量％，或不大于1.4重量％，或不大于1.3重量％，或不大于1.2重量％，或不大于1.1重量％；最优选不大于1.0重量％，或不大于0.9重量％，或不大于0.8重量％，或不大于0.75重量％，或不大于
0.7重量％，或不大于0.6重量％的他喷他多的分解产物的含量。
[0220] 优选地，根据本发明的药物组合物用于治疗疼痛。
[0221] 因此，本发明的另一方面涉及用于治疗疼痛的方法，所述方法包括向有需要的受试者肠胃外施用治疗有效量的如上所述的根据本发明的药物组合物，所述组合物可以如上所述提供在根据本发明的容器中。
[0222] 此外，本发明还涉及他喷他多或其生理学上可接受的盐用于制造用于治疗疼痛的如上所述的根据本发明的药物组合物或含有如上所述的根据本发明的药物组合物的容器的用途。优选地，以盐酸他喷他多多晶型A的形式使用他喷他多。从现有技术中已知盐酸他喷他多的形式A。在这方面，可以参考例如US 2007/0213405。形式A的优选特征在于，当使用选自包括15.1±0.2、16.0±0.2、18.9±0.2、20.4±0.2、22.5±0.2、27.3±0.2、29.3±0.2和30.4±0.2的列表中的Cu Kα辐射测量时，在粉末衍射图样中显示至少一个或多个X射线谱线(2-θ值)。
[0223] 疼痛可能是慢性疼痛或急性疼痛。急性疼痛是优选的。
[0224] 优选地，疼痛选自由炎性疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛、分娩疼痛、癌症疼痛、围手术期和术后疼痛组成的组。
[0226] 在另一个优选的实施方案中，疼痛是围手术期或术后(手术后)疼痛。
[0227] 在另一个优选的实施方案中，根据本发明的药物组合物用于紧急疼痛管理。
[0229] 优选地，根据本发明的组合物，特别是当其包含在根据本发明的容器中时，是选自由注射溶液、注射悬浮液、输注溶液、输注悬浮液和储库制剂(例如储库注射溶液、储库注射悬浮液)、植入物和输液泵组成的组的肠胃外制剂。
[0230] 与口服制剂相比，肠胃外制剂具有几个优点，特别是当患者年轻或吞咽困难时。它们可以精确给药，例如根据患者的体重。此外，它们可以在延长的时间段(例如24小时)内通过输注连续施用，例如凭借输注泵。
[0231] 在一个优选的实施方案中，根据本发明的肠胃外制剂是输注溶液或输注悬浮液。
[0232] 在另一个优选的实施方案中，肠胃外制剂是注射溶液或注射悬浮液，其优选为单剂量单位形式或多剂量单位形式。多剂量单位注射溶液优选包含在注射小瓶中，而单剂量单位形式优选包含在一次性注射器中。
[0233] 在另一个优选的实施方案中，肠胃外制剂是可植入装置，例如可植入的输注泵。
[0234] 在一个优选的实施方案中，根据本发明的肠胃外制剂是储库制剂(延迟制剂)。
[0235] 优选地，储库制剂是输注溶液或输注悬浮液，优选被定制用于肌内或皮下施用。
[0236] 优选地，储库制剂还含有粘度增强赋形剂，例如甲基纤维素、明胶和聚维酮(polyvidon)(聚乙烯吡咯烷酮)，优选分子量不大于40,000g/mol。通过选择合适的类型和适当量的粘度增强赋形剂，可以影响储库制剂的储库效果。
[0237] 优选地，储库制剂能够在至少12小时或14小时，更优选至少16小时或18小时，还更优选至少20小时，还更优选至少24小时，最优选至少36小时，特别是至少48小时的时间段内释放药物。
[0238] 优选施用储库制剂用于治疗急性疼痛和/或术后疼痛。
[0239] 在一个优选的实施方案中，根据本发明的组合物，特别是当其包含在根据本发明的容器中时，适于局部施用。在这方面，局部施用包括将组合物的每次施用施用于与病症部位相同和/或至少位于附近的部位。特别地，局部施用的目的是将他喷他多直接递送至所需的作用部位，从而避免全身性副作用。在这些情况下，他喷他多的全身浓度优选保持在低于治疗浓度；即，在治疗期间，当仅全身施用药物时，他喷他多的全身浓度从未达到显示治疗效果所需的水平。
[0240] 在另一个优选的实施方案中，根据本发明的组合物，特别是当其包含在根据本发明的容器中时，适于全身施用。在该实施方案中，组合物的施用优选具有诱导他喷他多的全身作用的目的。
[0241] 根据本发明的组合物适于肠胃外施用，优选通过注射或输注。
[0242] 根据本发明的组合物适于肠胃外施用他喷他多。肠胃外施用可以通过输注或注射进行。
[0243] 输注溶液或悬浮液可以连续、间歇或患者控制施用。对于施用，可以使用输注装置，例如可植入输液泵、非植入输液泵和脊柱泵。
[0244] 组合物的施用可以肌肉内、静脉内、皮下、硬膜外、鞘内、脊柱内和/或脑室内进行。静脉内施用是特别优选的。
[0245] 在一个优选的实施方案中，施用通过脊柱内，鞘内或硬膜外，优选通过输注进行。脊柱内施用特别适用于治疗选自围手术期疼痛、术后疼痛、分娩疼痛和癌症疼痛的疼痛。脊柱内施用的剂量可以通过输注泵，通过患者或通过选择适当的稳定或间歇输注速率来控制。
[0246] 在另一个优选的实施方案中，肌内、静脉内或皮下进行施用。这种类型的施用尤其优选用于局部或区域治疗远端四肢疼痛。
[0247] 储库制剂优选肌内或皮下施用。
[0248] 本发明的另一方面涉及用于分别制备根据本发明的药物组合物或根据本发明的容器的方法，所述方法包括以下步骤
[0249] (a)制备包含他喷他多或其生理学上可接受的盐、水和缓冲系统的混合物。
[0250] 在一个优选的实施方案中，以盐酸他喷他多多晶型A的形式使用他喷他多，所述盐酸他喷他多多晶型A优选特征在于，当使用选自包括15.1±0.2、16.0±0.2、18.9±0.2、20.4±0.2、22.5±0.2、27.3±0.2、29.3±0.2和30.4±0.2的列表中的Cu Kα辐射测量时，在粉末衍射图样中显示至少一个或多个X射线谱线(2-θ值)。
[0251] 优选地，在分别制造根据本发明的组合物和根据本发明的容器的过程中，在工艺步骤之后获得的中间混合物用惰性气体，优选氮气吹扫，以排出溶解的氧气并且避免从组合物上方的气体气氛中夹带氧气。
[0252] 优选地，根据本发明的方法的步骤(a)包括与向组合物中添加每种成分有关的子步骤，该子步骤包括添加、溶解/混合和用惰性气体(优选氮气)吹扫。
[0253] 因此，根据本发明的方法的步骤(a)优选包括
[0254] -子步骤(a1)提供注射用水和用惰性气体吹扫；
[0255] -子步骤(a2)加入缓冲系统(优选柠檬酸钠二水合物)、溶解、用惰性气体吹扫；
[0256] -子步骤(a3)加入他喷他多(优选盐酸他喷他多)、溶解、并用惰性气体吹扫；
[0257] -子步骤(a4)添加等渗剂(优选氯化钠)、溶解、并用惰性气体吹扫；
[0258] -子步骤(a5)加入酸(优选盐酸)、混合、并用惰性气体吹扫；和
[0259] -子步骤(a6)添加更多的注射用水、混合、并用惰性气体吹扫。
[0260] 子步骤(a1)至(a6)可以按数字顺序或以任何其它顺序执行。
[0261] 优选地，根据本发明的方法包括选自由以下组成的组的一个或多个另外的步骤[0262] (b)用惰性气体吹扫混合物；和/或
[0263] (c)通过过滤器过滤混合物，优选平均孔径不大于1.0μm，更优选不大于0.5μm，还更优选不大于0.2μm；和/或
[0264] (d)将混合物填充到合适的容器中，优选玻璃安瓿；和/或
[0265] (e)在升高的温度和升高的压力下，优选在121℃和2巴下对混合物进行高压灭菌至少20分钟。
[0266] 优选地，步骤(b)、(c)、(d)和/或(e)按字母顺序进行。
[0267] 本发明还涉及可通过如上所述的根据本发明的方法获得的组合物或容器。
[0268] 本发明的另一方面涉及一种药盒，其包括如上所述的根据本发明的容器和包装，其中容器通过包装进行包装。容器可以被认为是组合物的初级包装，而包装可以被认为是所述初级包装的二级包装。
[0269] 因此，当根据本发明的组合物包含在诸如玻璃安瓿的容器中时，所述容器优选地通过包装进一步包装。优选地，包装包含印刷信息和/或提供光屏障。
[0270] 优选地，包装由对可见光不透明的材料制成。
[0271] 优选地，包装是一次性的。合适的包装材料是技术人员已知的，包括但不限于纸、纸板、塑料和金属箔。优选地，包装包括纸板或基本上由纸板组成。
[0272] 优选地，包含在容器中并由包装进行包装的组合物是光稳定的。
[0273] 在优选的实施方案中，相对于组合物在经受UV辐射之前最初包含在组合物中的他喷他多的总含量并基于他喷他多游离碱的重量，在使药盒经受540Wh/m2的UV辐射和1320kLxh的光照24小时后，组合物中他喷他多分解产物的含量不超过0.05重量％，更优选不超过0.04重量％，最优选不超过0.03重量％。
[0274] 本发明的另一方面涉及他喷他多或其生理学上可接受的盐用于制备如上所述的根据本发明的药物组合物或如上所述的根据本发明的容器的用途。
[0275] 优选地，以盐酸他喷他多多晶型A的形式使用他喷他多，所述盐酸他喷他多多晶型A优选特征在于，当使用选自包括15.1±0.2、16.0±0.2、18.9±0.2、20.4±0.2、22.5±0.2、27.3±0.2、29.3±0.2和30.4±0.2的列表中的Cu Kα辐射测量时，在粉末衍射图样中显示至少一个或多个X射线谱线(2-θ值)。
[0276] 以下实施例进一步说明了本发明，但不应被解释为限制本发明的范围。
[0277] 参考方案
[0278] 根据下表配制含有15mg/mL他喷他多的参比溶液：
[0279]成分 含量[mg/mL]
盐酸他喷他多 17.47
柠檬酸钠二水合物 0.50
氯化钠 5.0
注射用水 添加1.003克(1mL)
盐酸他喷他多 17.47
柠檬酸钠二水合物 0.50
氯化钠 5.0
注射用水 添加1.003克(1mL)
[0280] 测得该溶液的pH值为6.7。因此，该溶液不符合本发明，因为其pH值太高。
[0281] 注射溶液
[0282] 制备用于静脉内施用的不同注射溶液，其中他喷他多的浓度总计20mg/mL。在每种情况下，分别以所需的量加入盐酸1mol适量，以分别调节pH值2.0(对比)、3.0(对比)、5.0(本发明)、5.5(本发明)和7.0(对比)。对于在缓冲液浓度为0.10重量％和0.05重量％时调节pH值，加入适量的lmol的氢氧化钠。
[0283] 批量大小为1000mL、1500mL、3000mL和50000mL。将2.00mL的体积填充到玻璃安瓿中。
[0284]
[0285]
[0286]
[0287]
[0288]
[0289] pH 2的对比组合物(即组合物1A、2A、3A、4A和5A)、pH 3的对比组合物(即组合物1B、2B、3B、4B和5B)、pH 5的本发明的组合物(即组合物1C、2C、3C、4C和5C)、pH 5.5的本发明组合物(即组合物1D、2D、3D、4D和5D)和pH 7的对比组合物(即组合物1E、2E、3E、4E和5E)各自在2巴和121℃下高压灭菌20分钟，进行1次(“1x自动”)，以及在2巴和121℃下20分钟，进行10次(“10x自动”)。
[0290] a)高压灭菌时pH值的变化
[0291] 测量在高压灭菌之前(“IPC pH”)、1次高压灭菌(“1x自动”)和10次高压灭菌(“10x自动”)之后的每种情况下组合物在pH3、5和7下的pH值。实验结果汇编在下表中。“ΔpH 1x-10x”表示10次高压灭菌后与1次高压灭菌相比pH值的相对变化。“ΔpH IPC-10x”表示10次高压灭菌后的pH值与(任何)高压灭菌前的初始pH值相比的相对变化：
[0292] pH 3时pH值的变化：
[0293]
[0294] pH 5时pH值的变化：
[0295]
[0296]
[0297] pH 7时pH值的变化：
[0298]
[0299] 从上述实验数据可以得出结论，在pH值为7.0时，在0.05至0.63重量％的所有缓冲液浓度范围下，所有组合物的pH值在高压灭菌时降低。此外，似乎在pH值为3.0时，观察到pH值的轻微增加，而在pH值为5.0时，所有组合物的pH值对高压灭菌是稳健的。
[0300] 总之，在所有缓冲液浓度下，pH值为5.0的组合物在苛刻的储存条件下显示出最佳的pH稳定性。
[0301] b)高压灭菌时的外观变化
[0302] 在1次高压灭菌(“1x自动”)后和10次高压灭菌(“10x自动”)后的每种情况下在视觉上评估组合物在pH 3、5和7下的外观。实验结果汇编在下表中：
[0303] pH 3时外观变化：
[0304]
[0305]
[0306] pH 5时外观变化：
[0307] 柠檬酸钠重量％ 1x自动 10x自动
组合物1C 0.63 澄清无色 澄清无色
组合物2C 0.40 澄清无色 澄清无色
组合物3C 0.20 澄清无色 澄清无色
组合物4C 0.10 澄清无色 澄清无色
组合物5C 0.05 澄清无色 澄清无色
组合物1C 0.63 澄清无色 澄清无色
组合物2C 0.40 澄清无色 澄清无色
组合物3C 0.20 澄清无色 澄清无色
组合物4C 0.10 澄清无色 澄清无色
组合物5C 0.05 澄清无色 澄清无色
[0308] pH 7时外观变化：
[0309] 柠檬酸钠重量％ 1x自动 10x自动
组合物1E 0.63 澄清无色 澄清淡黄色
组合物2E 0.40 澄清无色 澄清淡黄色
组合物3E 0.20 澄清无色 澄清淡黄色
组合物4E 0.10 澄清无色 澄清淡黄色
组合物5E 0.05 澄清无色 澄清淡黄色
组合物1E 0.63 澄清无色 澄清淡黄色
组合物2E 0.40 澄清无色 澄清淡黄色
组合物3E 0.20 澄清无色 澄清淡黄色
组合物4E 0.10 澄清无色 澄清淡黄色
组合物5E 0.05 澄清无色 澄清淡黄色
[0310] 从上述实验数据可以得出结论，在pH 7.0下，在0.05至0.63重量％的所有缓冲液浓度范围下，经过10次高压灭菌后形成淡黄色杂质。在pH 3.0和pH 5.0下无法目视观察到这种形成。
[0311] 总之，在所有缓冲液浓度下，pH值为3.0和5.0的组合物在苛刻的储存条件下显示出比在pH 7.0下的组合物更好的稳定性。
[0312] c)高压灭菌后测定的变化(％LS)
[0313] 对于pH 3、5和7的组合物，在每种情况下，通过测定来确定他喷他多的残留浓度。相对于最初调整的浓度20mg/mL，测定1次高压灭菌(“1x自动”)后和10次高压灭菌(“10x自动”)后的他喷他多的测量的残留浓度。实验结果汇编在下表中。“Δ测定”表示10次高压灭菌后与1次高压灭菌相比的相对变化：
[0314] pH3时测定的变化：
[0315]柠檬酸钠重量％ 1x自动 10x自动 Δ测定
组合物1B 0.63 99.3％ 98.8％ 0.5％
组合物2B 0.40 99.6％ 99.1％ 0.4％
组合物3B 0.20 99.4％ 99.0％ 0.4％
组合物4B 0.10 99.9％ 99.3％ 0.6％
组合物5B 0.05 99.4％ 97.9％ 1.5％
组合物1B 0.63 99.3％ 98.8％ 0.5％
组合物2B 0.40 99.6％ 99.1％ 0.4％
组合物3B 0.20 99.4％ 99.0％ 0.4％
组合物4B 0.10 99.9％ 99.3％ 0.6％
组合物5B 0.05 99.4％ 97.9％ 1.5％
[0316] pH 5时测定的变化：
[0317] 柠檬酸钠重量％ 1x自动 10x自动 Δ测定
组合物1C 0.63 99.8％ 99.6％ 0.2％
组合物2C 0.40 99.9％ 99.8％ 0.1％
组合物3C 0.20 99.9％ 99.5％ 0.3％
组合物4C 0.10 99.9％ 99.4％ 0.5％
组合物5C 0.05 99.6％ 99.5％ 0.1％
组合物1C 0.63 99.8％ 99.6％ 0.2％
组合物2C 0.40 99.9％ 99.8％ 0.1％
组合物3C 0.20 99.9％ 99.5％ 0.3％
组合物4C 0.10 99.9％ 99.4％ 0.5％
组合物5C 0.05 99.6％ 99.5％ 0.1％
[0318] pH 7时测定的变化：
[0319]柠檬酸钠重量％ 1x自动 10x自动 Δ测定
组合物1E 0.63 99.2％ 96.3％ 2.9％
组合物2E 0.40 99.5％ 98.0％ 1.5％
组合物3E 0.20 99.6％ 97.6％ 2.1％
组合物4E 0.10 99.8％ 98.2％ 1.5％
组合物5E 0.05 99.5％ 98.2％ 1.3％
组合物1E 0.63 99.2％ 96.3％ 2.9％
组合物2E 0.40 99.5％ 98.0％ 1.5％
组合物3E 0.20 99.6％ 97.6％ 2.1％
组合物4E 0.10 99.8％ 98.2％ 1.5％
组合物5E 0.05 99.5％ 98.2％ 1.3％
[0320] 从上述实验数据可以得出结论，在pH 7.0时，在所有缓冲液浓度为0.05至0.63重量％的范围内，他喷他多的残留浓度在高压灭菌时降低。此外，似乎在pH值低于7.0时，可以通过增加缓冲液浓度来改善他喷他多的稳定性。这在pH 3.0时特别显著，其中缓冲液浓度为0.05重量％时，他喷他多的残留浓度相对降低1.5％，而在0.20重量％及以上更高的缓冲液浓度下，相对降低仅仅是分别为0.4％和0.5％。
[0321] 总之，在所有缓冲液浓度下，pH值为3.0和5.0的组合物在苛刻的储存条件下显示出比在pH 7.0下的组合物更好的稳定性。此外，增加缓冲液浓度具有稳定作用。
[0322] d)高压灭菌后的降解(面积％)
[0323] 对于所有组合物，即在pH 2、3、5、5.5和7时，在每种情况下，通过HPLC分析他喷他多的降解产物。测量了在1次高压灭菌(“1x自动”)后和10次高压灭菌(“10x自动”)后的他喷他多的各种已知或未知分解产物的总量。实验结果汇编在下表中。
[0324] pH 2时的降解(所有杂质的总和)：
[0325]对比 柠檬酸钠重量％ 1x自动 10x自动
组合物1A 0.63 未检出 2.20
组合物2A 0.40 未检出 2.26
组合物3A 0.20 未检出 2.39
组合物4A 0.10 未检出 2.60
组合物5A 0.05 未检出 2.84
组合物1A 0.63 未检出 2.20
组合物2A 0.40 未检出 2.26
组合物3A 0.20 未检出 2.39
组合物4A 0.10 未检出 2.60
组合物5A 0.05 未检出 2.84
[0326] pH3时降解(所有杂质的总和)：
[0327]对比 柠檬酸钠重量％ 1x自动 10x自动
组合物1B 0.63 未检出 1.20
组合物2B 0.40 未检出 0.79
组合物3B 0.20 未检出 0.82
组合物4B 0.10 未检出 1.47
组合物5B 0.05 未检出 1.25
组合物1B 0.63 未检出 1.20
组合物2B 0.40 未检出 0.79
组合物3B 0.20 未检出 0.82
组合物4B 0.10 未检出 1.47
组合物5B 0.05 未检出 1.25
[0328] pH 5时降解(所有杂质的总和)：
[0329]本发明 柠檬酸钠重量％ 1x自动 10x自动
组合物1C 0.63 未检出 0.53
组合物2C 0.40 0.05 0.57
组合物3C 0.20 0.06 0.62
组合物4C 0.10 0.05 0.57
组合物5C 0.05 0.13 0.58
组合物1C 0.63 未检出 0.53
组合物2C 0.40 0.05 0.57
组合物3C 0.20 0.06 0.62
组合物4C 0.10 0.05 0.57
组合物5C 0.05 0.13 0.58
[0330] pH 5.5时降解(所有杂质的总和)：
[0331]
[0332]
[0333] pH7时的降解(所有杂质的总和)：
[0334]对比 柠檬酸钠重量％ 1x自动 10x自动
组合物1E 0.63 0.15 3.69
组合物2E 0.40 0.12 3.10
组合物3E 0.20 0.06 2.50
组合物4E 0.10 0.05 1.86
组合物5E 0.05 0.12 1.51
组合物1E 0.63 0.15 3.69
组合物2E 0.40 0.12 3.10
组合物3E 0.20 0.06 2.50
组合物4E 0.10 0.05 1.86
组合物5E 0.05 0.12 1.51
[0335] 在所有测试的pH值和所有测试的缓冲液浓度下对所有降解产物的总和进行10次高压灭菌后的结果总结在下表中：
[0336] 柠檬酸钠重量％ pH 2 pH 3 pH 5 pH 5.5 pH 7
组合物1A至1E 0.63 2.20 1.20 0.53 0.60 3.69
组合物2A至2E 0.40 2.26 0.79 0.57 0.51 3.10
组合物3A至3E 0.20 2.39 0.82 0.62 0.55 2.50
组合物4A至4E 0.10 2.60 1.47 0.57 0.53 1.86
组合物5A至5E 0.05 2.84 1.25 0.58 0.52 1.51
组合物1A至1E 0.63 2.20 1.20 0.53 0.60 3.69
组合物2A至2E 0.40 2.26 0.79 0.57 0.51 3.10
组合物3A至3E 0.20 2.39 0.82 0.62 0.55 2.50
组合物4A至4E 0.10 2.60 1.47 0.57 0.53 1.86
组合物5A至5E 0.05 2.84 1.25 0.58 0.52 1.51
[0337] 结果也在图1中可视(◆0.63重量％缓冲液，■0.40重量％缓冲液，▲0.20重量％缓冲液，△0.10重量％缓冲液，○0.05重量％缓冲液)。
[0338] 从上述实验数据可以得出结论，在根据本发明的pH范围内，他喷他多出乎意料地对化学分解稳定。此外，在对比pH2.0以及对比pH 7.0下，化学分解程度似乎也是缓冲液浓度的函数。出乎意料的是，在pH 2.0时，缓冲液似乎具有相对稳定作用(缓冲液浓度越高，形成的降解产物越少)，在pH 7.0时，缓冲液似乎具有相反的相对去稳定作用(缓冲液浓度越高，形成的降解产物越多)。然而，在本发明的pH5.0和5.5下，他喷他多对抗化学分解的稳定性显著提高，并且不是缓冲液浓度的函数。
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