作为酪氨酸酶抑制剂的新颖的4-（氮杂环烷基）苯-1,3-二酚化合物，其制备方法及其在人类药物及化妆品中的应用专利检索-光照治疗治疗疗法专利检索查询-专利查询网

作为酪氨酸酶抑制剂的新颖的4-（氮杂环烷基）苯-1,3-二酚化合物，其制备方法及其在人类药物及化妆品中的应用

阅读：526发布：2021-03-03

专利汇可以提供作为酪氨酸酶抑制剂的新颖的4-（氮杂环烷基）苯-1,3-二酚化合物，其制备方法及其在人类药物及化妆品中的应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及与以下通式（I）相应的新颖的4-（氮杂环烷基）苯-1,3-二酚化合物，含有它们的组合物，其制备方法及其在用于治疗或预防色素病的药物或化妆品组合物中的应用。，下面是作为酪氨酸酶抑制剂的新颖的4-（氮杂环烷基）苯-1,3-二酚化合物，其制备方法及其在人类药物及化妆品中的应用专利的具体信息内容。

权利要求

1.以下的通式（I）化合物，以及式（I）化合物的盐，及其异构体和对映异构体形式：
其中：
R1代表：
- C1-C5烷基，
- C3-C6环烷基，
- 芳基，
- 取代的芳基，
- 芳烷基，
- C1-C5烷氧基，
- 相应于结构（a）的氨基基团
其中R2代表：
- 氢，
- C1-C5烷基，
- C3-C6环烷基，
- 芳基，
- 取代的芳基，
- 吡啶基，
- 芳烷基，
- 相应于结构（b）的基团：
其中p的值为1或2，
- 相应于结构（c）的基团：
其中R4代表：
- 羧甲基-COOCH3或羧乙基-COOEt，
- C1-C3烷基，
- 氢，
其中R5代表：
- 取代或未取代的芳基，
- C3-C6环烷基，
- 吡啶基，
R3代表：
- 氢，
- C1-C5烷基；
R1也可以代表与式（d）相应的基团：
其中R6代表：
- 氢，
- C1-C5烷基，
- C3-C6环烷基，
- 芳基，
- 取代的芳基，
- 吡啶基，
- 芳烷基，
R7代表：
- 氢，
- C1-C5烷基，
R8代表：
- 氢，
- 羟基，
- 氨基，
- C1-C3烷氧基；
Y代表氢或者氟，m和n可以是0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其特征在于，它是与选自有机碱和无机碱的一种碱形成的盐的形式。
3.权利要求1或2的化合物，其特征在于，它是水合物或溶剂化物的形式。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其特征在于：
R1代表与结构（a）相应的芳烷基或氨基基团：
其中R2代表：
- C1-C5烷基，
- 芳烷基，或
- 与结构（d）相应的基团：
其中R4代表：
- 羧甲基-COOCH3或羧乙基-COOEt，
- C1-C3烷基，
其中R5代表：
- 取代或未被取代的芳基，
R3代表氢，
Y代表氢原子或氟，
m=1和n=1，
以及这些通式（I）化合物的盐，及其异构体和对映异构体形式。
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其特征在于，它选自以下化合物：
1：3-（2,4-二羟基苯基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
2：[3-（2,4-二羟基苯基）氮杂环丁烷-1-基]苯基甲酮
3：3-（2,4-二羟基苯基）氮杂环丁烷-1-羧酸戊基酰胺
4：3-（2,4-二羟基苯基）吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
5：3-（2,4-二羟基苯基）吡咯烷-1-羧酸异丁酯
6：3-（2,4-二羟基苯基）吡咯烷-1-羧酸环己基酰胺
7：3-（2,4-二羟基苯基）吡咯烷-1-羧酸苯基酰胺
8：3-（2,4-二羟基苯基）吡咯烷-1-羧酸（4-氟苯基）酰胺
9：3-（2,4-二羟基苯基）吡咯烷-1-羧酸（4-三氟甲基苯基）酰胺
10：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸乙酯
11：[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]苯基甲酮
12：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸丁基酰胺
13：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸丙基酰胺
14：1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]丁-1-酮
15：1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-甲基丙-1-酮
16：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸苯基酰胺
17：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（4-氟苯基）酰胺
18：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸对甲苯基酰胺
19：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸苯乙基酰胺
20：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（3-氟苯基）酰胺
21：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸((R)-1-苯基乙基）酰胺
22：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸甲基苯基酰胺
23：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸吡啶-2-基酰胺
24：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸((S)-1-苯基乙基)酰胺
25：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸((S)-1-苯基丙基)酰胺
26：（R）-2-氨基-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-3-苯基丙-1-酮
27：1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-3-苯基丙-1-酮
28：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸2-氟苄基酰胺
29：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸3-氟苄基酰胺
30：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸4-氟苄基酰胺
31：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸苄基酰胺
32：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸2-甲基苄基酰胺
33：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸3-甲基苄基酰胺
34：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸4-甲基苄基酰胺
35：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸2-甲氧基苄基酰胺
36：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸3-甲氧基苄基酰胺
37：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸4-甲氧基苄基酰胺
38：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸((S)-1-对甲苯基乙基)酰胺
39：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]酰胺
40：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸(S)-二氢化茚-1-基酰胺
41：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸((S)-1-萘-1-基乙基)酰胺
42：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸((S)-1-萘-2-基乙基)酰胺
43：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸[(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]酰胺
44：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸[(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]酰胺
45：（S）-2-氨基-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-3-苯基丙-1-酮
46：4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸((S)-1-苯基乙基)酰胺
47：（R）-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-2-苯基乙酮
48：（S）-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-2-苯基乙酮
49：（R）-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-3-苯基丙-1-酮
50：（S）-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-3-苯基丙-1-酮
51：（R）-2-氨基-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-（4-氟苯基）乙酮
52：（R）-2-氨基-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-苯基乙酮
53：（S）-2-氨基-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-苯基乙酮
54：（R）-2-氨基-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-（4-三氟甲基苯基）乙酮
55：2-氨基-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-苯基丁-1-酮
56：（S）-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-甲氧基-2-苯基乙酮
57：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸((S)-1-环己基乙基)酰胺
58：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（1,2,3,4-四氢萘-1-基）酰胺
59：（R）-{[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羰基]氨基}苯乙酸甲酯
60：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（吡啶-3-基甲基）酰胺
61：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（吡啶-4-基甲基）酰胺
62：4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸苄基酰胺
63：4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸丁基酰胺
64：4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（3-氟苯基）酰胺
65：4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸苯乙基酰胺
66：（R）-{[4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羰基]氨基}苯乙酸甲酯
67：4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（S）-二氢化茚-1-基酰胺
68：4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸[（S）-1-（4-甲氧基苯基）乙基]酰胺
69：4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸((S)-1-环己基乙基)酰胺
70：（R）-1-[4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-2-苯基乙酮
71：（S）-1-[4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-2-苯基乙酮
72：（R）-2-氨基-1-[4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-苯基乙酮
73：（S）-2-氨基-1-[4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-苯基乙酮
74：（R）-1-[4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-2-苯基丙-1-酮
75：（S）-1-[4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸]-2-羟基-2-苯基丙-1-酮
76：（R）-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-2-苯基丙-1-酮
77：（S）-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-2-苯基丙-1-酮
78：（R）-{[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羰基]氨基}-（4-氟苯基）乙酸甲酯
79：（S）-{[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羰基]氨基}-（4-氟苯基）乙酸甲酯
80：（R）-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-2-甲基-3-苯基丙-1-酮
81：（S）-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-2-甲基-3-苯基丙-1-酮
82：4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（吡啶-3-基甲基）酰胺
83：4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（吡啶-4-基甲基）酰胺
84：（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（（R）-1-苯基乙基）酰胺
85：R-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-2-苯基丁-1-酮
86：（S）-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-2-苯基丁-1-酮
87：（S）-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-（4-氟苯基）-2-羟基乙酮
88：（R）-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-（4-氟苯基）-2-羟基乙酮
89：（S）-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-2-（3-甲氧基苯基）乙酮
90：（R）-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-2-（3-甲氧基苯基）乙酮
91：4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸环己基甲基酰胺
92：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸环己基甲基酰胺
93：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（2-乙基丁基）酰胺
94：4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（2-乙基丁基）酰胺
95：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸环戊基甲基酰胺
96：4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸环戊基甲基酰胺
97：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（6-甲基吡啶-3-基甲基）酰胺
98：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（4-甲基吡啶-3-基甲基）酰胺
99：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（5-甲基吡啶-3-基甲基）酰胺
100：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（2-甲基吡啶-3-基甲基）酰胺
101：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（2,6-二甲基吡啶-4-基甲基）酰胺
102：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（2-吡啶-2-基乙基）酰胺
103：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（2-吡啶-3-基乙基）酰胺
104：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（2-吡啶-4-基乙基）酰胺。
6.权利要求1至5中任一项的至少一种化合物作为药物的应用。
7.权利要求6的应用，其特征在于，所述化合物具有酪氨酸酶抑制活性。
8.权利要求6或7的在治疗和/或预防色素病中的应用。
9.权利要求8的应用，其特征在于，该色素病选自黄褐斑、褐黄斑、色斑、老年斑、与光照老化有关的不规则的色素沉着过度，雀斑，因擦伤造成的炎后色素沉着过度，灼伤，瘢痕，皮肤病，接触性变态反应；痣，遗传性色素沉着过度，代谢或药物原因的色素沉着过度，黑素瘤或任何其它的色素沉着过度病变。

说明书全文

作为酪氨酸酶抑制剂的新颖的4-（氮杂环烷基）苯-1,3-二

酚化合物，其制备方法及其在人类药物及化妆品中的应用

[0001] 本发明涉及作为工业及有用产品的新颖的4-（氮杂环烷基）苯-1,3-二酚化合物。还涉及其制备方法及其作为酪氨酸酶抑制剂在用于治疗或预防色素性病变的药物或化妆品组合物中的应用。

[0002] 皮肤色素沉着，特别是人类皮肤色素沉着，是树突细胞—黑素细胞合成黑素的结果。黑素细胞含有称作黑素体的细胞器，它将黑素转移到角质形成细胞的上层，后者随后通过表皮的分化被转运到皮肤的表面。

[0003] 酪氨酸酶是黑素发生中起关键作用的酶，它催化黑素合成的头两步。酪氨酸酶的纯合突变引起I型眼皮肤白化病，其特征是完全缺乏黑素合成。

[0004] 对于由黑素的产生增多造成的色素沉着病，现在还没有满足患者和皮肤科医师的全部期望的治疗方法，为了治疗色素沉着病，发展新的治疗手段很重要。

[0005] 大多数已知的皮肤美白化合物是酚类或氢醌衍生物。这些化合物抑制酪氨酸酶，但它们大都因为形成醌而对黑素细胞有细胞毒性。这种毒性作用有造成皮肤永久性脱色素的危险。特别希望得到能够抑制黑素发生，同时对于黑素细胞的毒性很弱或没有毒性的化合物。

[0006] 在文献中已描述的化合物中，专利申请WO 99/15148公开了4-环烷基间苯二酚作为脱色素剂的应用。

[0007] 专利FR 2704428公开了4-卤-间苯二酚作为脱色素剂的应用。

[0008] 专利申请WO 2006/097224和WO 2006/097223公开了4-环烷基甲基间苯二酚作为脱色素剂的应用。

[0009] 专利申请WO 2005/085169公开了3-（2,4-二羟基苯基）丙酸烷基酯作为脱色素剂的应用。

[0010] 专利申请WO 2004/017936公开了3-（2,4-二羟基苯基）丙烯酰胺作为脱色素剂的应用。

[0011] 专利申请WO 2004/052330公开了4-[1,3]二噻烷-2-基间苯二酚作为脱色素剂的应用。

[0012] 特别是，专利EP 0341664公开了4-烷基间苯二酚作为脱色素剂的应用，其中的®4-正丁基间苯二酚也称为rucinol，是以Iklen 的名称销售的脱色霜的组成的一部分。

[0013] 申请人现已出乎意料和令人惊奇地发现，4-（氮杂环烷基）苯-1,3-二酚结构的新化合物具有很好的酪氨酸酶抑制活性和很低的细胞毒性。另外，这些化合物的酪氨酸酶抑制活性大于rucinol，与此同时，其对黑素细胞的细胞毒性小于rucinol。

[0014] 这些化合物可用于人类药物，特别是皮肤病药物，以及化妆品领域。

[0015] 因此，本发明涉及以下通式（I）化合物，以及式（I）化合物的盐，及其异构体和对映异构体形式：其中：
R1代表：
- C1-C5烷基，
- C3-C6环烷基，
- 芳基，
- 取代的芳基，
- 芳烷基，
- C1-C5烷氧基，
- 相应于结构（a）的氨基基团
其中R2代表：
- 氢，
- C1-C5烷基，
- C3-C6环烷基，
- 芳基，
- 取代的芳基，
- 吡啶基，
- 芳烷基，
- 相应于结构（b）的基团：
其中p的值为1或2，
- 相应于结构（c）的基团：
其中R4代表：
- 羧甲基-COOCH3或羧乙基-COOEt，
- C1-C3烷基，
- 氢，
其中R5代表：
- 取代或未取代的芳基，
- C3-C6环烷基，
- 吡啶基，
R3代表：
- 氢，
- C1-C5烷基；
R1也可以代表与式（d）相应的基团：
其中R6代表：
- 氢，
- C1-C5烷基，
- C3-C6环烷基，
- 芳基，
- 取代的芳基，
- 吡啶基，
- 芳烷基，
R7代表：
- 氢，
- C1-C5烷基，
R8代表：
- 氢，
- 羟基，
- 氨基，
- C1-C3烷氧基；
Y代表氢或者氟，m和n可以是0、1或2。

[0016] 在通式（I）化合物与可药用的碱形成的盐中，优选的是与有机碱或无机碱形成的盐。

[0017] 合适的无机碱是，例如，氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化钙。

[0018] 合适的有机碱是，例如，吗啉、哌嗪或赖氨酸。

[0019] 通式（I）化合物也可以以水合物或溶剂化物的形式存在。

[0020] 适合形成溶剂化物的溶剂是，例如，醇类如乙醇或异丙醇。

[0021] 根据本发明，术语“C1-C5烷基”代表含1至5个碳原子的直链或支链的饱和烃基链。

[0022] 根据本发明，术语“C1-C3烷基”代表含1至3个碳原子的直链或支链的饱和烃基链。

[0023] 根据本发明，术语“C3-C6环烷基”代表含3至6个碳原子的环形饱和烃基链。

[0024] 根据本发明，术语“芳基”代表苯基或萘基。

[0025] 根据本发明，术语“取代的芳基”代表被一个或多个选自烷基、烷氧基、氟和三氟甲基的原子团取代的苯基或萘基。

[0026] 根据本发明，术语“芳烷基”代表被取代或未被取代的芳基取代的以上定义的C1-C5烷基基团。

[0027] 根据本发明，术语“C1-C5烷氧基”表示被含有1-5个碳原子的直链或支链的饱和烃基链取代的氧原子。

[0028] 根据本发明，术语“C1-C3烷氧基”表示被含有1-3个碳原子的直链或支链的饱和烃基链取代的氧原子。

[0029] 根据本发明，特别优选的通式（I）化合物是这样的化合物，其中：- R1代表芳烷基或与结构（a）相应的氨基：
其中R2代表：
C1-C5烷基，
芳烷基，或
相应于结构（d）的基团：
其中R4代表：羧甲基-COOCH3或羧乙基-COOEt基团，或C1-C3烷基；R5代表取代的或未被取代的芳基；
R3代表氢，
- Y代表氢原子或氟，
- m=1，n=1，
以及这些通式（I）化合物的盐，及其异构体和对映异构体形式。

[0030] 式（I）化合物是本发明内容的一部分，其中可以特别提到以下化合物：1：3-（2,4-二羟基苯基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
2：[3-（2,4-二羟基苯基）氮杂环丁烷-1-基]苯基甲酮
3：3-（2,4-二羟基苯基）氮杂环丁烷-1-羧酸戊基酰胺
4：3-（2,4-二羟基苯基）吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
5：3-（2,4-二羟基苯基）吡咯烷-1-羧酸异丁酯
6：3-（2,4-二羟基苯基）吡咯烷-1-羧酸环己基酰胺
7：3-（2,4-二羟基苯基）吡咯烷-1-羧酸苯基酰胺
8：3-（2,4-二羟基苯基）吡咯烷-1-羧酸（4-氟苯基）酰胺
9：3-（2,4-二羟基苯基）吡咯烷-1-羧酸（4-三氟甲基苯基）酰胺
10：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸乙酯
11：[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]苯基甲酮
12：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸丁基酰胺
13：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸丙基酰胺
14：1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]丁-1-酮
15：1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-甲基丙-1-酮
16：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸苯基酰胺
17：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（4-氟苯基）酰胺
18：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸对甲苯基酰胺
19：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸苯乙基酰胺
20：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（3-氟苯基）酰胺
21：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸((R)-1-苯基乙基）酰胺
22：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸甲基苯基酰胺
23：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸吡啶-2-基酰胺
24：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸((S)-1-苯基乙基)酰胺
25：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸((S)-1-苯基丙基)酰胺
26：（R）-2-氨基-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-3-苯基丙-1-酮
27：1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-3-苯基丙-1-酮
28：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸2-氟苄基酰胺
29：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸3-氟苄基酰胺
30：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸4-氟苄基酰胺
31：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸苄基酰胺
32：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸2-甲基苄基酰胺
33：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸3-甲基苄基酰胺
34：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸4-甲基苄基酰胺
35：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸2-甲氧基苄基酰胺
36：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸3-甲氧基苄基酰胺
37：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸4-甲氧基苄基酰胺
38：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸((S)-1-对甲苯基乙基)酰胺
39：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]酰胺
40：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸(S)-二氢化茚-1-基酰胺
41：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸((S)-1-萘-1-基乙基)酰胺
42：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸((S)-1-萘-2-基乙基)酰胺
43：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸[(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]酰胺
44：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸[(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]酰胺
45：（S）-2-氨基-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-3-苯基丙-1-酮
46：4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸((S)-1-苯基乙基)酰胺
47：（R）-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-2-苯基乙酮
48：（S）-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-2-苯基乙酮
49：（R）-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-3-苯基丙-1-酮
50：（S）-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-3-苯基丙-1-酮
51：（R）-2-氨基-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-（4-氟苯基）乙酮
52：（R）-2-氨基-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-苯基乙酮
53：（S）-2-氨基-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-苯基乙酮
54：（R）-2-氨基-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-（4-三氟甲基苯基）乙酮
55：2-氨基-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-苯基丁-1-酮
56：（S）-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-甲氧基-2-苯基乙酮
57：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸((S)-1-环己基乙基)酰胺
58：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（1,2,3,4-四氢萘-1-基）酰胺
59：（R）-{[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羰基]氨基}苯乙酸甲酯
60：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（吡啶-3-基甲基）酰胺
61：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（吡啶-4-基甲基）酰胺
62：4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸苄基酰胺
63：4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸丁基酰胺
64：4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（3-氟苯基）酰胺
65：4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸苯乙基酰胺
66：（R）-{[4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羰基]氨基}苯乙酸甲酯
67：4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（S）-二氢化茚-1-基酰胺
68：4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸[（S）-1-（4-甲氧基苯基）乙基]酰胺
69：4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸((S)-1-环己基乙基)酰胺
70：（R）-1-[4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-2-苯基乙酮
71：（S）-1-[4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-2-苯基乙酮
72：（R）-2-氨基-1-[4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-苯基乙酮
73：（S）-2-氨基-1-[4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-苯基乙酮
74：（R）-1-[4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-2-苯基丙-1-酮
75：（S）-1-[4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸]-2-羟基-2-苯基丙-1-酮
76：（R）-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-2-苯基丙-1-酮
77：（S）-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-2-苯基丙-1-酮
78：（R）-{[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羰基]氨基}-（4-氟苯基）乙酸甲酯
79：（S）-{[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羰基]氨基}-（4-氟苯基）乙酸甲酯
80：（R）-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-2-甲基-3-苯基丙-1-酮
81：（S）-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-2-甲基-3-苯基丙-1-酮
82：4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（吡啶-3-基甲基）酰胺
83：4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（吡啶-4-基甲基）酰胺
84：（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（（R）-1-苯基乙基）酰胺
85：R-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-2-苯基丁-1-酮
86：（S）-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-2-苯基丁-1-酮
87：（S）-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-（4-氟苯基）-2-羟基乙酮
88：（R）-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-（4-氟苯基）-2-羟基乙酮
89：（S）-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-2-（3-甲氧基苯基）乙酮
90：（R）-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-2-（3-甲氧基苯基）乙酮
91：4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸环己基甲基酰胺
92：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸环己基甲基酰胺
93：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（2-乙基丁基）酰胺
94：4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（2-乙基丁基）酰胺
95：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸环戊基甲基酰胺
96：4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸环戊基甲基酰胺
97：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（6-甲基吡啶-3-基甲基）酰胺
98：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（4-甲基吡啶-3-基甲基）酰胺
99：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（5-甲基吡啶-3-基甲基）酰胺
100：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（2-甲基吡啶-3-基甲基）酰胺
101：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（2,6-二甲基吡啶-4-基甲基）酰胺
102：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（2-吡啶-2-基乙基）酰胺
103：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（2-吡啶-3-基乙基）酰胺
104：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（2-吡啶-4-基乙基）酰胺
通式（I）化合物按照图1中所示的一般反应方案制备。

[0031] 化合物2,4-二（苄氧基）溴苯（X=Br；Y=H）或1,5-二（苄氧基）-2-氟-4-碘苯（X=I；Y=F）（1）是市场上可买到的或者按照常规的合成方法制备（W. D. Langley, Org. Synth. I, 122(1932)）（在氟化合物的情形，Mottram, L. F.; Boonyarattanakalin, S.; Kovel, R.E.; Peterson, B. R. Organic Letters 2006, 8(4), 581-584），它们在丁基锂存在下与例如氮杂环烷酮（2）反应，后者是市场上可买到的，或者按照常规合成方法制备（W.D. Langley, Org. Synth. I, 122(1932)），结果得到相应的通式（3）的苄醇，其中Y=H或F， Z=乙基或叔丁基（Annoura, H; Nakanishi, K,; Uesugi, M,; Fukunaga, A; Imajo, S.; Miyajima, A.; Tamura-Horikawa, Y.; Tamura, S.; Bioorg Med Chem 2002, 10(2),371-383）。

[0032] 通式（4）化合物由通式（3）的苄醇在氢和钯基催化剂（例如钯/碳）在溶剂例如甲醇中氢化得到（Merschaert, A.; Delhaye, L.; Kestemont, J.-P.; Brione, W.; Delbeke, P.; Mancuso, V.; Napora, F.; Diker, K.; Giraud, D.; Vanmarsenille, M.; Tetrahedron Lett 2003, 44(24), 4531-4534）。

[0033] 通式（4）化合物可以用苄基溴和碱（例如碳酸钾）在溶剂（例如甲乙酮）中苄基化，以便得到通式（5）化合物（Bolek, D.; Guetschow, M.; J Heterocycl Chem 2005, 42(7),1399-1403）。

[0034] 通式（5）化合物，如果Z=叔丁基，可通过三氟乙酸的作用，转化成通式（6）的胺（Kasyan, A.; Wagner, C.; Maier, M.E.; Te rahedron 1998, 54(28), 8047-8054）；或者如果Z=乙基，可通过氢氧化钾水溶液的作用，转化成通式（6）的胺（Morice, C; Domostoj, M.; Briner, K.; Mann, A.; Suffert, J.; Wermuth, C.-G.; Tetrahedron Lett 2001,42(37), 6499-6502）。

[0035] 通式（6）化合物随后被转化成通式（7）化合物。

[0036] 通式（7）化合物可以：- 是尿素：通过通式（6）化合物与例如异氰酸酯反应得到（Ranise, A.; Schenone, S.; Bruno, O.; Bondavalli, F.; Filippelli, W.; Falcone, G.; Rivaldi, B.; Farmaco 2001, 56 (9), 647-657）；
- 或是酰胺：通过式（6）化合物与例如酰基氯反应（Katritzky, A. R.; Singh, S. K.; Cai, C.; Bobrov, S.; J Org Chem 2006, 71 (9), 3364-3374）或与酸反应（De Laszlo, S. E.; Allen, E. E.; Li B.; Ondeyka, D.; Rivero, R.; Malkowitz, L.; Molineaux, C.; Siciliano, S. J.; Springer, M. S.; Greenlee, W. J.; Mantlo, N.; Bioorg Med Chem Lett 1997, 7 (2), 213-218）得到；
- 或是氨基甲酸酯：通过通式（6）化合物与例如氯甲酸酯反应得到（Brackeen, M. F.; Cowan, D. J.; Stafford, J. A.; Schoenen, F. J.; Veal, J. M.; Domanico, P. L.; Rose, D.; Strickland, A. B.; Verghese, M.; Feldman, P. L.; J Med Chem 1995, 38 (24), 4848-4854）。

[0037] 最后，通式（7）化合物在氢和钯基催化剂（例如钯/碳）存在下在溶剂（例如甲醇）中氢化，得到通式（I）化合物。

[0038] 因此，本发明涉及至少一种上面定义的通式（I）化合物作为药物的应用。

[0039] 本发明还涉及至少一种以上定义的通式（I）化合物作为药物的应用，其中该化合物具有抑制酪氨酸酶的活性。

[0040] 本发明还涉及以上定义的至少一种通式（I）化合物在制备药物或化妆品组合物方面的应用，其中该化合物具有抑制酪氨酸酶的活性。

[0041] 有利的是，本发明化合物对于酪氨酸酶的IC50值（抑制酶活性50%的剂量）小于或等于10μM，特别是小于或等于1μM。

[0042] 本发明还涉及通式（I）化合物在治疗和/或预防色素性病变方面的应用。

[0043] 实际上，本发明的通式（I）化合物特别适合与治疗或预防色素性病变有关的用途，例如黄褐斑、褐黄斑、色斑、老年斑、与光照老化有关的不规则的色素沉着过度、雀斑、由擦伤造成的炎后色素沉着过度、烧伤、瘢痕、皮肤病、接触性变态反应；痣、遗传性色素沉着过度、代谢或药物原因的色素沉着过度、黑素瘤或任何其它的色素沉着过度病变。

[0044] 本发明的一个主题还在于特别是用于治疗上述病症的药物组合物，其特征在于，它在与对该组合物选定的给药方法相适应的可药用载体中含有通式（I）化合物，该化合物为其异构体和对映异构体形式之一，或是它与可药用的碱形成的盐。

[0045] 术语“可药用的载体”是指与皮肤、粘膜及皮肤附件相容的介质。

[0046] 本发明的组合物可以局部给药。优选的是，将药物组合物包装成适合局部施用的形式。

[0047] 当局部使用时，本发明的药物组合物特别是用于治疗皮肤和粘膜，它可以是液体、糊状或固体形式，尤其是软膏剂、霜剂、溶液剂或凝胶剂的形式。

[0048] 用于局部施用的组合物所含有的本发明化合物的浓度，以组合物的总重量为基础，一般为0.001-10%重量，优选为0.01-5%重量。

[0049] 本发明的通式（I）化合物还可用于化妆品领域，特别是防止阳光的有害作用，防止和/或抵抗皮肤和皮肤附件的光诱发的老化或时间性老化。

[0050] 因此，本发明的又一个主题是一种组合物，它在化妆品可接受的载体中含有至少一种通式（I）化合物。术语“化妆品可接受的介质”是指与皮肤、粘膜及皮肤附件相容的介质。

[0051] 本发明的另一主题是含有至少一种通式（I）化合物的组合物用于防止和/或治疗皮肤老化迹象的化妆品用途。

[0052] 本发明的再一主题是含有至少一种通式（I）化合物的组合物用于身体或头发卫生的化妆品应用。

[0053] 本发明的化妆品组合物在化妆品可接受的载体中含有通式（I）的化合物，或其异构体和对映异构体形式之一，或其与化妆品可接受的碱形成之盐，它特别可以是霜剂、乳剂、凝胶剂、微球或纳米球或脂质或聚合囊泡的混悬剂、浸渍垫、溶液剂、喷雾剂、泡沫剂、条棒、肥皂、洗涤基料或香波等形式。

[0054] 通式（I）化合物在化妆品组合物中的浓度，以组合物的总重量为基础，优选为0.001-10%重量。

[0055] 上述的药物和化妆品组合物还可以含有惰性添加剂，或者在药物组合物的情形还含有药效活性添加剂，或者这些添加剂的组合，特别是：润湿剂；
增香剂；
防腐剂，例如对羟基苯甲酸酯；
稳定剂；水分调节剂；
pH调节剂；
渗透压调节剂；
乳化剂；
UV-A和UV-B屏蔽剂；
抗氧化剂，例如α-生育酚、丁基化羟基苯甲醚或丁基化羟基甲苯、超氧化物歧化酶、二氢泛醌、焦亚硫酸钠；
润肤剂；
湿润剂，例如甘油、PEG400、硫码啉酮及其衍生物，或尿素；
抗皮脂溢剂或抗痤疮剂，例如S-羧甲基半胱氨酸、S-苄基半胱胺、它们的盐或衍生物，或过氧化苯甲酰。

[0056] 当然，本领域技术人员会小心选择要加到这些组合物中的任选化合物，使得本发明固有的优越性能不会，或者基本上不会因为所设想的加入而受损。

[0057] 现在将以示例说明而决非是任何限制的方式，给出本发明通式（I）化合物的几个制备实施例，这些化合物的生物活性结果，以及以这些化合物为基础的各种制剂。

[0058] 实施例1：3-（2,4-二羟基苯基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯a）2,4-二（苄氧基）-1-溴苯
向50.1g（0.257mol，1当量）4-溴间苯二酚在500ml 97%丙酮中的溶液加入106.6g（0.771mol，3当量）碳酸钾（325目）。将反应介质冷却至5-10℃，逐滴加入75ml（0.630mol，
2.45当量）苄基溴。将反应介质在环境温度下搅拌过夜，然后在50℃加热2小时。蒸除溶剂，残留物溶在水/乙酸乙酯混合物中。水相用乙酸乙酯萃取，将有机相合并，用氯化钠饱和溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤和蒸发。残留物（114.34g）在硅胶（600g）上色谱分离，用
90/10的庚烷/二氯甲烷洗脱。

[0059] 得到94.4g白色晶体形式的2,4-二（苄氧基）-1-溴苯。收率=99%。

[0060] b)3-（2,4-二（苄氧基）苯基）-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯在一只100ml三口烧瓶中将5g 2,4-二（苄氧基）-1-溴苯溶在60ml四氢呋喃中。将该混合物冷却至-70℃，然后加入11.4ml 2.5M正丁基锂/己烷溶液。将反应介质在-70℃搅拌1小时，然后逐滴加入溶在4ml THF中的2.8g 1-Boc-氮杂环丁烷-3-酮。将反应介质在-70℃搅拌2小时，然后在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物倒入40ml的2M盐酸溶液中，然后用100ml乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用50ml水萃取，然后用硫酸镁干燥，蒸发。残留物在硅胶（AnaLogix SF 40-80柱）上色谱分离，用80/20的庚烷/乙酸乙酯洗脱。得到2.2g 3-（2,4-二（苄氧基）苯基）-3-羟基环丁烷-1-羧酸叔丁酯。收率：37%。

[0061] c）3-（2,4-二羟基苯基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯将1g 3-（2,4-二（苄氧基）苯基）-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯溶于20ml乙酸乙酯/10ml甲醇的混合物中，然后加入0.2g钯/碳（10%）。将反应混合物在氢气氛下搅拌24小时，过滤后蒸发残留物在硅胶上色谱分离（7:3的庚烷:乙酸乙酯）。得到0.16g
3-（2,4-二羟基苯基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。收率=28%。

[0062] 实施例2：[3-（2,4-二羟基苯基）氮杂环丁烷-1-基]苯基甲酮a）3-（2,4-二（苄氧基）苯基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
在一只25ml圆底烧瓶中，将1.35g碳酸钾分小份加到0.86g 3-（2,4-二羟基苯基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（实施例1）在9ml甲乙酮中的溶液里。逐滴加入0.93ml苄基溴，然后在回流下搅拌反应混合物2小时。将反应混合物过滤，蒸发残留物在硅胶上色谱分离（70:30的庚烷:乙酸乙酯）。得到1.1g 3-（2,4-二（苄氧基）苯基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。收率=76%。

[0063] b）3-（2,4-二（苄氧基）苯基）氮杂环丁烷三氟乙酸盐在一只25ml圆底烧瓶中，将1g 3-（2,4-二（苄氧基）苯基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯溶在10ml二氯甲烷中，加入2.5ml三氟乙酸。将反应混合物搅拌2小时，蒸除溶剂，残留物溶解在异丙醚中。得到0.92g 3-（2,4-二（苄氧基）苯基）氮杂环丁烷三氟乙酸盐。收率=90%。

[0064] c）[3-（2,4-二（苄氧基）苯基）氮杂环丁烷-1-基]苯基甲酮在一只10ml圆底烧瓶中，将0.25g 3-（2,4-二（苄氧基）苯基）氮杂环丁烷三氟乙酸盐于0.1ml N,N-二异丙基乙胺存在下溶于5ml四氢呋喃中。向该混合物中加入0.07ml苯甲酰氯，然后在环境温度下搅拌24小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用硫酸镁干燥。蒸发残留物在硅胶上色谱分离（9:1的庚烷:乙酸乙酯）。得到0.2g [3-（2,4-二（苄氧基）苯基）氮杂环丁烷-1-基]苯基甲酮。收率=82%。

[0065] d）[3-（2,4-二羟基苯基）氮杂环丁烷-1-基]苯基甲酮在一只10ml圆底烧瓶中，将0.2g [3-（2,4-二（苄氧基）苯基）氮杂环丁烷-1-基]苯基甲酮于0.1g钯/碳（10%）存在下溶于6ml甲醇中。将反应混合物在氢气氛下搅拌18小时。反应混合物过滤后，蒸发残留物在硅胶上色谱分离（1:1的庚烷:乙酸乙酯）。

[0066] 得到0.08g [3-（2,4-二羟基苯基）氮杂环丁烷-1-基]苯基甲酮。收率=67%。

[0067] 实施例3：3-（2,4-二羟基苯基）氮杂环丁烷-1-羧酸戊基酰胺a）3-（2,4-二（苄氧基）苯基）氮杂环丁烷-1-羧酸戊基酰胺
在一只10ml圆底烧瓶中，将0.15g 3-（2,4-二（苄氧基）苯基）氮杂环丁烷三氟乙酸盐在0.1ml N,N-二异丙基乙胺存在下溶于3ml四氢呋喃中。加入0.04ml异氰酸戊酯，将反应混合物在环境温度下搅拌20分钟。然后用乙酸乙酯萃取，将有机相合并，在硫酸镁上干燥。残留物在硅胶上色谱分离（9:1的庚烷/乙酸乙酯）。得到0.1g 3-（2,4-二（苄氧基）苯基）氮杂环丁烷-1-羧酸戊基酰胺。收率=67%。

[0068] b）3-（2,4-二羟基苯基）氮杂环丁烷-1-羧酸戊基酰胺在一只10ml的圆底烧瓶中，将0.2g 3-（2,4-二（苄氧基）苯基）氮杂环丁烷-1-羧酸戊基酰胺于0.1g钯/碳（10%）存在下溶在6ml甲醇中。将反应混合物在氢气氛下搅拌6小时后过滤，蒸发残留物随后在硅胶上色谱分离（95:5的二氯甲烷:甲醇）。

[0069] 得到0.02g 3-（2,4-二羟基苯基）氮杂环丁烷-1-羧酸戊基酰胺。收率=33%。

[0070] 实施例4：3-（2,4-二羟基苯基）吡咯烷-1-羧酸叔丁酯a）3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在一只1升的三口烧瓶中，将10g N-Boc-3-羟基吡咯烷于52.3g三乙胺存在下溶在
350ml二甲基亚砜中。向以上溶液逐滴加入28g吡啶-三氧化硫复合物在350ml二甲基亚砜中的溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时，然后用1M盐酸酸化至pH4.5-5，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥。蒸发残留物经硅胶过滤（1:1的庚烷:乙酸乙酯）。得到5.7g 3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。收率：58%。

[0071] b）3-（2,4-二羟基苯基）吡咯烷-1-羧酸叔丁酯按照与实施例1b和1c相似的方式，但是使用3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，得到
3-（2,4-二羟基苯基）吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。

[0072] 实施例5：3-（2,4-二羟基苯基）吡咯烷-1-羧酸异丁酯a）三氟乙酸[3-（2,4-二（苄氧基）苯基）吡咯烷 ]盐
在一只50ml圆底烧瓶中，将1g 3-（2,4-二（苄氧基）苯基）吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（实施例4）溶于16ml二氯甲烷中，然后加入4ml三氟乙酸。将反应混合物搅拌1小时，蒸除溶剂，残留物溶在异丙醚中。得到1.26g三氟乙酸[3-（2,4-二（苄氧基）苯基）吡咯烷 ]盐。收率=76%。

[0073] b）3-（2,4-二（苄氧基）苯基）吡咯烷-1-羧酸异丁酯在一只10ml的圆底烧瓶中，将0.25g三氟乙酸[3-（2,4-二（苄氧基）苯基）吡咯烷]盐于0.25ml N,N-二异丙基乙胺存在下溶于5ml四氢呋喃中。加入0.108g氯甲酸异丁酯，将反应混合物在环境温度下搅拌30分，用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用硫酸镁干燥。
蒸发后的残留物在硅胶上色谱分离（8:2的庚烷:乙酸乙酯）。得到0.22g 3-（2,4-二（苄氧基）苯基）吡咯烷-1-羧酸异丁酯。收率=66%。

[0074] c）3-（2,4-二羟基苯基）吡咯烷-1-羧酸异丁酯在一只25ml圆底烧瓶中，将0.22g 3-（2,4-二（苄氧基）苯基）吡咯烷-1-羧酸异丁酯于0.1g钯/碳（10%）存在下溶于6ml甲醇中。将反应混合物在氢气氛下搅拌18小时，过滤，蒸发后残留物在硅胶上色谱分离（1:1的庚烷/乙酸乙酯）。得到0.1g 3-（2,4-二羟基苯基）吡咯烷-1-羧酸异丁酯。收率=75%。

[0075] 实施例6：3-（2,4-二羟基苯基）吡咯烷-1-羧酸环己基酰胺a）3-（2,4-二（苄氧基）苯基）吡咯烷-1-羧酸环己基酰胺
在一只10ml的圆底烧瓶中，将0.25g三氟乙酸[3-（2,4-二（苄氧基）苯基）吡咯烷]盐加到含0.25ml N,N-二异丙基乙胺的5ml四氢呋喃中。加入0.1g异氰酸环己酯，将反应混合物在环境温度下搅拌30分，然后用乙酸乙酯萃取，将有机相合并，用硫酸镁干燥。蒸发后残留物在硅胶上色谱分离（7:3的庚烷:乙酸乙酯）。得到0.23g 3-（2,4-二（苄氧基）苯基）吡咯烷-1-羧酸环己基酰胺。收率=66%。

[0076] b）3-（2,4-二羟基苯基）吡咯烷-1-羧酸环己基酰胺在一只25ml的圆底烧瓶中，将0.23g 3-（2,4-二（苄氧基）苯基）吡咯烷-1-羧酸环己基酰胺于3ml乙酸乙酯和0.1g钯/碳（10%）存在下溶于4ml甲醇中。将反应混合物在氢气氛下搅拌18小时，过滤，将蒸发后的残留物在硅胶上色谱分离（7:3的庚烷/乙酸乙酯）。

[0077] 得到0.095g的3-（2,4-二羟基苯基）吡咯烷-1-羧酸环己基酰胺。收率=100%。

[0078] 实施例7：3-（2,4-二羟基苯基）吡咯烷-1-羧酸苯基酰胺按照与实施例6相似的方式，但是使用异氰酸苯基酯，得到3-（2,4-二羟基苯基）吡咯烷-1-羧酸苯基酰胺。

[0079] 实施例8：3-（2,4-二羟基苯基）吡咯烷-1-羧酸（4-氟苯基）酰胺按照与实施例6相似的方式，但是使用异氰酸4-氟苯基酯，得到3-（2,4-二羟基苯基）吡咯烷-1-羧酸（4-氟苯基）酰胺。

[0080] 实施例9：3-（2,4-二羟基苯基）吡咯烷-1-羧酸（4-三氟甲基苯基）酰胺按照与实施例6相似的方式，但是使用异氰酸4-三氟甲基苯基酯，得到3-（2,4-二羟基苯基）吡咯烷-1-羧酸（4-三氟甲基苯基）酰胺。

[0081] 实施例10：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸乙酯a）4-（2,4-二（苄氧基）苯基）-4-羟基哌啶-1-羧酸乙酯
在一只500ml的三口烧瓶中，将20g 2,4-二（苄氧基）-1-溴苯溶于240ml四氢呋喃中。
将该混合物冷却至-70℃，加入26ml的2.5M正丁基锂/己烷溶液。将反应混合物在-70℃搅拌1小时，然后逐滴加入11.1g 4-氧代哌啶-1-羧酸乙酯。将反应混合物在-70℃搅拌
2小时，然后在环境温度下放置过度。将其倒入100m的2M盐酸中，用400ml乙酸乙酯萃取。
将有机相合并，用150ml水洗，用硫酸镁干燥后蒸发。

[0082] 将残留物用二氯甲烷/庚烷混合物结晶，得到16g 4-（2,4-二（苄氧基）苯基）-4-羟基哌啶-1-羧酸乙酯。收率：62%。

[0083] b）4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸乙酯将1g 4-（2,4-二（苄氧基）苯基）-4-羟基哌啶-1-羧酸乙酯溶在50ml甲醇中，然后加入0.5g钯/碳（10%）。将反应混合物在氢气氛下搅拌2小时后过滤，蒸发后的残留物用二氯甲烷结晶，得到0.5g 4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸乙酯。收率=86%。

[0084] 实施例11：[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]苯基甲酮a）4-（2,4-二（苄氧基）苯基）哌啶-1-羧酸乙酯
在一只100ml的圆底烧瓶中，将9.7g碳酸钾分小份加到6.2g 4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸乙酯（实施例10）在62ml甲乙酮中的溶液里。逐滴加入6.7ml苄基溴，然后将反应混合物在回流下搅拌2小时。将反应混合物过滤，蒸发后的残留物在硅胶上色谱分离（80:20的庚烷/乙酸乙酯）。得到9.8g 4-（2,4-二（苄氧基）苯基）哌啶-1-羧酸乙酯。
收率=92%。

[0085] b）4-（2,4-二（苄氧基）苯基）哌啶在一只500ml三口烧瓶中将9g 4-（2,4-二（苄氧基）苯基）哌啶-1-羧酸乙酯溶在180ml乙醇中，然后加入40ml的5M氢氧化钠溶液。将反应混合物回流48小时后，倒入400ml水中。滤除固体，然后在硅胶上色谱分离（98:2的二氯甲烷:甲醇）。得到3.8g 4-（2,4-二（苄氧基）苯基）哌啶。

[0086] c）[4-（2,4-二（苄氧基）苯基）哌啶-1-基]苯基甲酮在一只25ml的圆底烧瓶中，将0.5g 4-（2,4-二（苄氧基）苯基）哌啶溶于含0.26ml N,N-二异丙基乙胺的10ml四氢呋喃中。加入0.17ml苯甲酰氯，将此混合物在环境温度下搅拌24小时。反应混合物用乙酸乙酯萃取，将有机相合并，用硫酸镁干燥。蒸发后残留物在硅胶上色谱分离（8:2的庚烷:乙酸乙酯）。得到0.5g [4-（2,4-二（苄氧基）苯基）哌啶-1-基]苯基甲酮。收率=80%。

[0087] d）[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]苯基甲酮在一只25ml的圆底烧瓶中，将0.5g [4-（2,4-二（苄氧基）苯基）哌啶-1-基]苯基甲酮于0.2g钯/碳（10%）存在下溶在15ml甲醇中。将反应混合物在氢气氛下搅拌48小时后过滤，蒸发残留物随后在硅胶上色谱分离（1:1的庚烷:乙酸乙酯）。

[0088] 得到0.3g [4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]苯基甲酮。产率=96%。

[0089] 实施例12：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸丁基酰胺a）4-（2,4-二（苄氧基）苯基）哌啶-1-羧酸丁基酰胺
在一只10ml的圆底烧瓶中，将0.25g 4-（2,4-二（苄氧基）苯基）哌啶于0.23ml N,N-二异丙基乙胺存在下溶在5ml四氢呋喃中。加入0.08ml异氰酸丁酯，将反应混合物于环境温度下搅拌20分钟。反应混合物用乙酸乙酯萃取，将有机相合并，用硫酸镁干燥。蒸发残留物在硅胶上色谱分离（8:2的庚烷/乙酸乙酯），得到0.25g 4-（2,4-二（苄氧基）苯基）哌啶-1-羧酸丁基酰胺。收率=78%。

[0090] b）4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸丁基酰胺在一只25ml的圆底烧瓶中，将0.25g4-（2,4-二（苄氧基）苯基）哌啶-1-羧酸丁基酰胺于0.1g钯/碳（10%）存在下溶在9ml甲醇中。将反应混合物在氢气氛下搅拌4小时后过滤。得到0.14g 4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸丁基酰胺。收率=90%。

[0091] 实施例13：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸丙基酰胺按照与实施例12a相似的方式，但是使用异氰酸丙酯，得到4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸丙基酰胺。

[0092] 实施例14：1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]丁-1-酮按照与实施例11c相似的方式，但是使用丁酰氯，得到1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]丁-1-酮
实施例15：1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-甲基丙-1-酮
按照与实施例11c相似的方式，但是使用2-甲基丙酰氯，得到1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-甲基丙-1-酮。

[0093] 实施例16：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸苯基酰胺按照与实施例12a相似的方式，但是使用异氰酸苯基酯，得到4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸苯基酰胺。

[0094] 实施例17：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（4-氟苯基）酰胺按照与实施例12a相似的方式，但是使用异氰酸4-氟苯基酯，得到4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（4-氟苯基）酰胺。

[0095] 实施例18：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸对甲苯基酰胺按照与实施例12a相似的方式，但是使用异氰酸对甲苯酯，得到4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸对甲苯基酰胺
实施例19：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸苯乙基酰胺
按照与实施例12a相似的方式，但是使用异氰酸苯乙酯，得到4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸苯乙基酰胺。

[0096] 实施例20：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（3-氟苯基）酰胺按照与实施例12a相似的方式，但是使用异氰酸3-氟苯基酯，得到4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（3-氟苯基）酰胺。

[0097] 实施例21：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（（R）-1-苯乙基）酰胺按照与实施例12a相似的方式，但是使用（（R）-1-异氰酸基乙基）苯，得到4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（（R）-1-苯乙基）酰胺。

[0098] 实施例22：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸甲基苯基酰胺实施例23：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸吡啶-2-基酰胺
a）吡啶-2-基氨基甲酸4-硝基苯基酯
将0.5g 2-氨基吡啶溶在10ml二氯甲烷中，然后加入1.18g氯甲酸4-硝基苯基酯和
1.85ml N,N-二异丙基乙胺。反应混合物在环境温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入
50ml水，然后用50ml二氯甲烷萃取。蒸除溶剂，得到的固体用于下一步骤，不作进一步的纯化。

[0099] b）4-（2,4-二（苄氧基）苯基）哌啶-1-羧酸吡啶-2-基酰胺0.5g盐酸4-（2,4-二（苄氧基）苯基）哌啶盐（4-（2,4-bis(benzyloxy)phenyl）piperidinium chloride）悬浮在5ml二甲基甲酰胺中，加入0.43ml N,N-二异丙基乙胺，以及0.38g吡啶-2-基氨基甲酸4-硝基苯基酯在2ml二甲基甲酰胺中的溶液。将反应混合物在80℃搅拌24小时。将其在80℃加热24小时，加入50ml水，然后用50ml乙酸乙酯萃取。
蒸除溶剂后的残留物在硅胶上色谱分离（70:30的庚烷/乙酸乙酯）。得到20mg 4-（2,4-二（苄氧基）苯基）哌啶-1-羧酸吡啶-2-基酰胺。

[0100] c）4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸吡啶-2-基酰胺20mg 4-（2,4-二（苄氧基）苯基）哌啶-1-羧酸吡啶-2-基酰胺溶于20ml乙酸乙酯中，加入1ml甲醇。再加入10mg钯/碳（10%），然后在氢气氛下搅拌反应混合物18小时。将该混合物过滤，蒸发残留物随后自乙酸乙酯/庚烷混合物中结晶。得到5mg 4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸吡啶-2-基酰胺。收率：39%。

[0101] 实施例24：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（（S）-1-苯乙基）酰胺按照与实施例12a相似的方式，但是使用（（S）-1-异氰酸基乙基）苯，得到4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（（S）-1-苯基乙基）酰胺。

[0102] 实施例25：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（（S）-1-苯基丙基）酰胺按照与实施例12a相似的方式，但是使用（（S）-1-异氰酸基丙基）苯，得到4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（（S）-1-苯基丙基）酰胺实施例26：（R）-2-氨基-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-3-苯基丙-1-酮a）{（R）-1-苄基-2-[4-（2,4-二（苄氧基）苯基）哌啶-1-基]-2-氧代乙基}氨基甲酸苄酯
在一只50ml圆底烧瓶中，将0.615g Z-L-苯基丙氨酸溶在10ml二甲基甲酰胺中，加入0.43g 1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳化二亚胺（EDC）和0.305g 1-羟基苯并三唑（HOBT），然后将反应混合物在环境温度下搅拌5分钟。加入1g 4-（2,4-二（苄氧基）苯基）哌啶盐酸盐及0.36g二异丙基胺。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，用20ml 5%柠檬酸洗，然后用20ml乙酸乙酯萃取。有机相用20ml 1M氢氧化钠溶液洗，然后用硅酸镁干燥。蒸发溶剂后，粗产物在硅胶上色谱分离。得到1.23g {（R）-1-苄基-2-[4-（2,4-二（苄氧基）苯基）哌啶-1-基]-2-氧代乙基}氨基甲酸苄酯。

[0103] b）（R）-2-氨基-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-3-苯基丙-1-酮在一只25ml的圆底烧瓶中，将1.23g {（R）-1-苄基-2-[4-（2,4-二（苄氧基）苯基）哌啶-1-基]-2-氧代乙基}氨基甲酸苄酯在0.25g钯/碳（10%）存在下溶在15ml甲醇和15ml乙酸乙酯中。将反应混合物在氢气氛下搅拌18小时后过滤。蒸发残留物在硅胶上色谱分离（95:5的二氯甲烷/甲醇）。得到0.625g （R）-2-氨基-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-3-苯基丙-1-酮。收率=64%。

[0104] 实施例27：1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-3-苯基丙-1-酮按照与实施例11c相似的方式，但是使用3-苯基丙酰氯，得到1-[4-（2,4-二羟苯基）哌啶-1-基]-3-苯基丙-1-酮。

[0105] 实施例28：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸2-氟苄基酰胺按照与实施例12a相似的方式，但是使用异氰酸2-氟苄基酯，得到4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸2-氟苄基酰胺。

[0106] 实施例29：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸3-氟苄基酰胺按照与实施例12a相似的方式，但是使用异氰酸3-氟苄基酯，得到4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸3-氟苄基酰胺。

[0107] 实施例30：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸4-氟苄基酰胺按照与实施例12a相似的方式，但是使用异氰酸4-氟苄基酯，得到4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸4-氟苄基酰胺。

[0108] 实施例31：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸苄基酰胺按照与实施例12a相似的方式，但是使用异氰酸苄酯，得到4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸苄基酰胺。

[0109] 实施例32：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸2-甲基苄基酰胺按照与实施例12a相似的方式，但是使用异氰酸2-甲基苄基酯，得到4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸2-甲基苄基酰胺。

[0110] 实施例33：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸3-甲基苄基酰胺按照与实施例12a相似的方式，但是使用异氰酸3-甲基苄基酯，得到4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸3-甲基苄基酰胺。

[0111] 实施例34：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸4-甲基苄基酰胺按照与实施例12a相似的方式，但是使用异氰酸4-甲基苄基酯，得到4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸4-甲基苄基酰胺。

[0112] 实施例35：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸2-甲氧基苄基酰胺按照与实施例12a相似的方式，但是使用异氰酸2-甲氧基苄酯，得到4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸2-甲氧基苄基酰胺。

[0113] 实施例36：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸3-甲氧基苄基酰胺按照与实施例12a相似的方式，但是使用异氰酸3-甲氧基苄酯，得到4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸3-甲氧基苄基酰胺。

[0114] 实施例37：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸4-甲氧基苄基酰胺按照与实施例12a相似的方式，但是使用异氰酸4-甲氧基苄酯，得到4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸4-甲氧基苄基酰胺。

[0115] 实施例38：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（（S）-1-对甲苯基乙基）酰胺按照与实施例12a相似的方式，但是使用（（S）-1-异氰酸基乙基）-4-甲基苯，得到4-（2,4-二羟苯基）哌啶-1-羧酸（（S）-1-对甲苯基乙基）酰胺。

[0116] 实施例39：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸[（S）-1-（4-氟苯基）乙基]酰胺按照与实施例12a相似的方式，但是使用1-氟-4-（（S）-1-异氰酸基乙基）苯，得到
4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸[（S）-1-（4-氟苯基）乙基）乙基]酰胺。

[0117] 实施例40：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（S）-二氢化茚-1-基酰胺按照与实施例12a相似的方式，但是使用（S）-1-异氰酸基二氢化茚，得到4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（S）-二氢化茚-1-基酰胺。

[0118] 实施例41：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（（S）-1-萘-1-基乙基）酰胺按照与实施例12a相似的方式，但是使用1-（（S）-1-异氰酸基乙基）萘，得到4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（S）-1-萘-1-基乙基）酰胺。

[0119] 实施例42：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（（S）-1-萘-2-基乙基）酰胺按照与实施例23a相似的方式，但是使用（S）-1-萘-2-基乙胺，然后重复23b和23c的步骤，得到4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（（S）-1-萘-2-基乙基）酰胺。

[0120] 实施例43：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸[（S）-1-（4-甲氧基苯基）乙基]酰胺按照与实施例12a相似的方式，但是使用1-（（S）-1-异氰酸基乙基）-4-甲氧基苯，得到4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸[（S）-1-（4-甲氧基苯基）乙基]酰胺。

[0121] 实施例44：4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸[（S）-1-（3-甲氧基苯基）乙基]酰胺按照与实施例12a相似的方式，但是使用1-（（S）-1-异氰酸基乙基）-3-甲氧基苯，得到4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸[（S）-1-（3-甲氧基苯基）乙基]酰胺。

[0122] 实施例45：（S）-2-氨基-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-3-苯基丙-1-酮按照与实施例26相似的方式，但是使用Z-D-苯基丙氨酸，得到（S）-2-氨基-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-3-苯基丙-1-酮。

[0123] 实施例46：4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（（S）-1-苯乙基）酰胺a）1,5-二（苄氧基）-2-氟-4-硝基苯向7.6g（70.6mmol，2.5当量）的苯甲醇在100ml四氢呋喃中的溶液加入2.82g（70.6mmol，2.5当量）氢化钠（60%）。将反应混合物在环境温度下搅拌1.5小时，然后逐滴加入5.0g（28.2mmol，1当量）1,2,4-三氟-5-硝基苯在50ml四氢呋喃中的溶液。将反应混合物回流3小时，加入150ml 1M盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用氯化钠饱和溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤和蒸发。残留物在硅胶上色谱分离，用90:10的庚烷:乙酸乙酯洗脱。得到1.68g 1,5-二（苄氧基）-2-氟-4-硝基苯。收率=17%。

[0124] b）1,5-二（苄氧基）-2-氟-4-氨基苯向1.68g（4.75mmol，1当量）1,5-二（苄氧基）-2-氟-4-硝基苯在50ml水中的溶液依次加入508mg（9.5mmol，2当量）氯化铵和2.23g（34.2mmol，7.2当量）锌。将反应混合物回流4小时，冷却后用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用氯化钠饱和溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤后蒸发。残留物在硅胶上色谱分离，用85:15的庚烷/乙酸乙酯洗脱。得到930mg
1,5-二（苄氧基）-2-氟-4-氨基苯。收率=61%。

[0125] c）1,5-二（苄氧基）-2-氟-4-碘苯将7ml 6M盐酸加到3.20g（9.9mmol，1当量）1,5-二（苄氧基）-2-氟-4-氨基苯在
40ml N,N-二甲基甲酰胺中的冷却至0℃的溶液里。加入683mg（9.9mmol，1当量）亚硝酸钠在7ml水中的溶液，将反应混合物在0℃搅拌1小时。依次加入1.64g（9.9mmol，1当量）碘化钾在8ml水中的溶液和190mg（1.0mmol，0.1当量）碘化铜，然后将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和氯化钠溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤和蒸发。残留物在硅胶上色谱分离，用75:25的庚烷:二氯甲烷处理，得到3.59g 1,5-二（苄氧基）-2-氟-4-碘苯。收率=68%。

[0126] d）4-（2,4-二（苄氧基）-5-氟苯基）哌啶-1-羧酸叔丁酯向冷却至-70℃的3.59g（8.26mmol，1当量）1,5-二（苄氧基）-2-氟-4-碘苯在40ml四氢呋喃中的溶液加入4.0ml（9.9mmol，1.2当量）2.5M的正丁基锂/己烷溶液。将反应混合物在-70℃搅拌25分钟，加入1.97g（9.9mmol，1.2当量）1-boc-4-哌啶在20ml四氢呋喃中的溶液。将反应混合物在-70℃搅拌1小时，然后回到室温过夜。在30ml饱和氯化铵溶液中加入4ml 2M盐酸，将此溶液加到反应混合物中，搅拌20分钟，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用硫酸镁干燥后蒸发。残留物在硅胶上色谱分离，用95:5的庚烷:乙酸乙酯和75:25的庚烷/乙酸乙酯（含0.1% TEA）依次洗脱。

[0127] 得到了860mg的4-（2,4-二（苄氧基）-5-氟苯基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（25%）与1-boc-4-哌啶酮的混合物，为黄色油状物，放置时结晶。收率=5%。

[0128] e）4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯将860mg（0.42mmol，1当量）4-（2,4-二（苄氧基）-5-氟苯基）哌啶-1-羧酸叔丁酯的混合物（35%）在200mg钯/碳（10%）存在下于10ml乙酸乙酯中在环境温度和5巴的氢气压力下搅拌17小时。加入5ml甲醇，将反应混合物在环境温度和5巴的氢气压力下搅拌29小时。将反应混合物经滤纸过滤，将滤液蒸发。残留物在硅胶上色谱分离，用60:40的庚烷:乙酸乙酯洗脱。得到192mg 4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯。收率=100%。

[0129] f）4-（2,4-二（苄氧基-5-氟苯基）哌啶-1-羧酸叔丁酯将241g（1.74mmol，3 当量）碳酸钾（325 目）加到181mg（0.58mmol，1当量）
4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸叔丁酯在3ml丙酮中的溶液。逐滴加入152μl（1.28mmol，2.2当量）苄基溴。将反应混合物在50℃加热20小时，蒸发溶剂，残留物用水/乙酸乙酯混合物溶解。水相用乙酸乙酯萃取，有机相合并后依次用碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤和蒸发。残留物在硅胶上色谱分离，用85:15的庚烷:乙酸乙酯洗脱，得到188mg 4-（2,4-二（苄氧基）-5-氟苯基）哌啶-1-羧酸叔丁酯。收率=66%。

[0130] g）4-（2,4-二（苄氧基）-5-氟苯基）哌啶将280μl（3.7mmol，10当量）三氟乙酸加到184mg（0.37mmol，1当量）4-（2,4-二（苄氧基）-5-氟苯基）哌啶-1-羧酸叔丁酯在3ml二氯甲烷中的溶液里。在环境温度下搅拌反应混合物1小时，加入10ml水，然后用二氯甲烷萃取。将有机相合并，用碳酸氢钠饱和溶液洗，然后用氯化钠饱和溶液洗，用硫酸镁干燥后蒸发。得到150mg 4-（2,4-二（苄氧基）-5-氟苯基）哌啶。收率=100%。

[0131] h）4-（2,4-二（苄氧基）-5-氟苯基）哌啶-1-羧酸（（S）-1-苯基乙基）酰胺将65μl（0.45mol，1.2当量）（S）-（-）-苯乙基异氰酸酯加到147mg（0.37mmol，1当量）4-（2,4-二（苄氧基）-5-氟苯基）哌啶在含64μl（0.37mmol，1当量）二甲基乙胺的3ml四氢呋喃中的溶液里。将反应混合物于环境温度下搅拌50分钟。加入5ml水使反应停止，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，残留物在硅胶上色谱分离，用60:40的庚烷:乙酸乙酯洗脱。得到178mg 4-（2,4-二（苄氧基）-5-氟苯基）哌啶-1-羧酸苯基酰胺。收率=89%。

[0132] i）4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（（S）-1-苯基乙基）酰胺将174mg（0.32mmol，1当量）4-（2,4-二（苄氧基）-5-氟苯基）哌啶-1-羧酸苯基酰胺在1ml乙酸乙酯和2ml甲醇中的混合物于51mg（30%质量）钯/碳（10%）存在下在室温和一气压氢气压力下搅拌8小时。将反应混合物经滤纸过滤，滤液蒸发。残留物在硅胶上色谱分离，用30:70的庚烷:乙酸乙酯洗脱。得到83mg 4-（5-氟-2,4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（（S）-1-苯基乙基）酰胺。收率=72%。

[0133] 实施例47：（R）-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-2-苯基乙酮按照与实施例26相似的方式，但是使用（R）-羟基苯基乙酸，得到（R）-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-2-苯基乙酮实施例48：（S）-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-2-苯基乙酮按照与实施例26相似的方式，但是使用（S）-羟基苯基乙酸，得到（S）-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-2-苯基乙酮。

[0134] 实施例49：（R）-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-3-苯基丙-1-酮按照与实施例26相似的方式，但是使用（R）-2-羟基-3-苯基丙酸，得到（R）-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-3-苯基丙-1-酮。

[0135] 实施例50：（S）-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-3-苯基丙-1-酮按照与实施例26相似的方式，但是使用（S）-2-羟基-3-苯基丙酸，得到（S）-1-[4-（2,4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-3-苯基丙-1-酮。

[0136] 实施例51：酪氨酸酶活性抑制试验使用B16F1细胞（鼠黑素瘤细胞系）的裂解物测定抑制剂的活性。在L-酪氨酸底物存在下，这些细胞内存在的酪氨酸酶对于L-酪氨酸经羟基化变成L-DOPA和随后L-DOPA氧化成多巴醌的反应起催化作用。在MBTH（3-甲基-2-苯并噻唑啉酮腙）存在下，多巴醌被捕获，从而形成在520nm吸收的粉红色复合物。
-9

[0137] 将B16F1细胞在DMEM培养基+10%胎牛血清+10 M α-MSH中在7% CO2下于37℃7
培养4天。将其用胰蛋白酶处理，在PBS中洗，计数和粒化。将小粒以10 细胞/ml置于裂解缓冲液（10mM磷酸钠，pH6.8-1% Igepal）中，该悬浮液用超声处理10秒钟。在4000rpm下离心30分后，得到的上清液构成了在酶催试验中作为酪氨酸酶源的细胞裂解物。

[0138] 试验在384孔板中以50μl的总体积用双重试样进行。每个孔内含有：40μl溶液，在缓冲液B（62.25mM磷酸钠、pH6.8，2.5%二甲基甲酰胺）中含有1.25mM L-酪氨酸、6.25μM L-DOPA（辅因子）和3.75mM MBTH；
5μl的抑制剂在DMSO中的稀释液；
在50mM Tris HCl缓冲液，pH7.5中稀释一半的5μl细胞裂解液。

[0139] 将板在37℃温育，6小时后在520nM进行光谱分析读数。为避免任何可能的产物吸收，系统采用校正过的吸光度（6小时后的吸光度-零时刻的吸光度）。

[0140] 将抑制剂按照剂量-响应进行试验以计算IC50（抑制50%酶活性的剂量）。

[0141] 对每次试验加入几个内部对照：- 用于100%活性的对照：5μl的抑制剂用5μl DMSO代替，
- 用于50%活性的对照：5μl的抑制剂用5μl的苯基硫脲/DMSO（300μM）代替，- 用于0%活性的对照：L-酪氨酸底物用缓冲液B代替。

[0142] 对于本发明化合物得到的结果示于表A中：实施例52：黑素发生抑制试验
黑素发生的抑制按照根据Reigner等，Cell Mol Biol （1999）45:969-980的方法修改的方案在MNT1人黑素瘤细胞中测定。此试验的根据是2个放射性标记的示踪物的伴行掺
14 3
入：C-硫脲嘧啶掺入到新合成的黑素中，反映了黑素发生；而 H-亮氨酸掺入到蛋白质中，反映了细胞存活，因此反映了试验化合物的毒性。

[0143] 将MNT1细胞在试验化合物和放射性同位素存在下接种到96孔板中。在37℃温育24小时后，洗涤细胞并测定2种放射性同位素的数量。试验化合物按照剂量-响应的方式
14 14 3
进行评价，以便根据 C的掺入率计算对于抑制黑素发生的IC50，而 C掺入率要通过 H掺
3
入率进行规一化。还根据 H掺入率计算了对于细胞毒性的IC50。

[0144] 这一试验因此有可能将特异地抑制黑素发生的产物与对黑素细胞有细胞毒性的产物区分开来。

[0145] 实施例53：制剂此实施例示例说明以本发明化合物为基础的各种制剂。

[0146] 局部制剂（a）软膏剂
化合物16 0.020g
十四烷酸异丙酯 81.700g
液体凡士林 9.100g
硅胶（Aerosil 200） 9.180g
（b）软膏剂
化合物6 0.300g
白凡士林，药品级适量至100g
（c）非离子型水/油乳膏剂
化合物16 0.100g
乳化的羊毛脂醇、蜡和油的
混合物(无水优色林(eucerin)) 39.900g
对羟基苯甲酸甲酯 0.075g
对羟基苯甲酸甲酯 0.075g
无菌的软化水适量至100g
（d）洗剂
化合物6 0.100g
聚乙二醇（PEG 400） 69.900g
95%乙醇 30.000g
（e）疏水性软膏
化合物22 0.300g
十四烷酸异丙酯 36.400g
硅油（Rhodorsil 47V 300） 36.400g
蜂蜡 13.600g
硅油（Abil 300,000 cst）适量至100g
（f）非离子型油/水乳膏剂
化合物4 1.000g
十六醇 4.000g
甘油单硬脂酸酯 2.500g
硬脂酸聚乙二醇（50）酯 2.500g
乳木果油 9.200g
丙二醇 2.000g
对羟基苯甲酸甲酯 0.075g
对羟基苯甲酸丙酯 0.075g
无菌的软化水适量至100g

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