杂-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮类化合物
阅读：970发布：2022-04-18
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1.式(I)的化合物，
其中:
A 代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，且所述基团任选地被R3c彼此独立地取代一次、两次或三次；
E 代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
Q 代表O或N-OH；
X 代表CR4a或N；
Y 代表CR4b或N；
4b 4a
其中当X代表N时，Y代表CR ，且当Y代表N时，X代表CR ，
Z 代表O、S、SO或NR2；
R1 代表氢、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-；
R2 代表氢、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、R8a-C(O)-、R8bO-C(O)-、R8cS-C(O)-、R6R7N-C(O)-、R10R11N-SO2-、R9SO2-、苯基-C1-C3-烷基或杂芳基-C1-C3-烷基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次；
其中C1-C4-烷基和C3-C6-环烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次或被以下基团取代一次：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R3a、R3b、R3c、R3d 彼此独立地代表羟基、卤素、氰基、R10R11N-、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基；
R4a、R4b 代表氢、卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、R10R11N-、R8a-C(O)-NH-、R8bO-C(O)-NH-或R10R11N-C(O)-NH-；
其中C1-C4-烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次；
其中C1-C4-烷氧基任选地被R3d彼此独立地取代一次、两次或三次；
R5 彼此独立地代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、R12aR12bN-、R8a-C
8b 12a 12b
(O)-NH-、R O-C(O)-NH-或R R N-C(O)-NH-；
R6、R7 彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-、C1-C4-烷基-S-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO2-C1-C4-烷基-、4-至7-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
3a
其中苯基和杂芳基任选地被R 彼此独立地取代一次、两次或三次；
其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-、C1-C4-烷基-S-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO2-C1-C4-烷基-和4-至7-元杂环烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次；或
6 7 12a
R和R 与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、S、C(=O)或NR的额外含杂原子基团的4-至7-元含氮杂环，并且其可以任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次；
R8a 彼此独立地代表C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-S-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO2-C1-C4-烷基-、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次；且
其中C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次；
R8b 彼此独立地代表C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-、C1-C4-烷基-S-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO2-C1-C4-烷基-、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次；且
其中C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次；
R8c 代表C1-C4-烷基；
R9 彼此独立地代表C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基、4-至7-元杂环烷基-C1-C4-烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次；且
其中C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基和4-至7-元杂环烷基-C1-C4-烷基基团任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次；
10 11 12a
R 、R 彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、R -O-C(O)-或苯基，其中所述C1-C6-烷基任选地被以下基团彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基或R12aR12bN-，
其中所述苯基基团任选地被以下基团彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或C1-C3-卤代烷氧基；
或，
R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有一个选自O、NR12a和S的额外杂原子的4-至7-元含氮杂环，并且其可以任选地被卤素或C1-C3-烷基彼此独立地取代一次或多次；
R12a、R12b 彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基或-C(=O)-(C1-C6-烷基)；
m 代表0、1或2；
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物：
其中：
A 代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，且所述基团任选地被R3c彼此独立地取代一次、两次或三次；
E 代表基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
Q 代表O或N-OH；
X 代表CR4a；
Y 代表CR4b或N；
Z 代表O、S、SO或NR2；
R1 代表氢或C1-C4-烷基；
R2 代表氢、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、R8a-C(O)-、R8bO-C(O)-、R8cS-C(O)-、R6R7N-C(O)-、R10R11N-SO2-、R9SO2-、苯基-C1-C3-烷基或杂芳基-C1-C3-烷基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次；
其中C1-C4-烷基和C3-C6-环烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次或被以下基团取代一次：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R3a 彼此独立地代表卤素、R10R11N-、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基；
R3b 彼此独立地代表羟基、卤素、氰基、R10R11N-、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基；
R3c 彼此独立地代表羟基、卤素、氰基、R10R11N-、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基；
R3d 彼此独立地代表卤素、R10R11N-、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基；
R4a 代表氢、卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、R10R11N-、R8a-C(O)-NH-、R8bO-C(O)-NH-或R10R11N-C(O)-NH-；
4b 10 11 8a 8b
R 代表氢、卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、R R N-、R -C(O)-NH-、R O-C(O)-NH-或R10R11N-C(O)-NH-；
其中C1-C4-烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次；
其中C1-C4-烷氧基任选地被R3d彼此独立地取代一次、两次或三次；
5 12a 12b 8a
R 彼此独立地代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、R R N-、R -C(O)-NH-、R8bO-C(O)-NH-或R12aR12bN-C(O)-NH-；
R6、R7 彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-、C1-C4-烷基-S-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO2-C1-C4-烷基-、4-至7-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次；
其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-、C1-C4-烷基-S-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO2-C1-C4-烷基-和4-至7-元杂环烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次；或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、S、C(=O)或NR12a的额外含杂原子基团的4-至6-元含氮杂环，并且其可以任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次；
R8a 彼此独立地代表C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-S-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO2-C1-C4-烷基-、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次；且
其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次；
R8b 彼此独立地代表C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次；且
3b
其中C1-C6-烷基任选地被R 彼此独立地取代一次、两次或三次；
R8c 代表C1-C4-烷基；
R9 彼此独立地代表C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基、4-至7-元杂环烷基-C1-C4-烷基、苯基或杂芳基，
3a
其中苯基和杂芳基任选地被R 彼此独立地取代一次、两次或三次；且
其中C1-C4-烷基和C3-C6-环烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次；
R10、R11 彼此独立地代表氢、C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、R12a-O-C(O)-或苯基，R12a、R12b 彼此独立地代表氢、C1-C3-烷基；
m 代表0或1；
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物，
其中：
A 代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，且所述基团任选地被R3c取代一次；
E 代表基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
Q 代表O或N-OH；
X 代表CR4a；
Y 代表CR4b或N；
Z 代表O、S、SO或NR2；
R1 代表氢或C1-C4-烷基；
R2 代表氢、C1-C4-烷基、R8a-C(O)-、R8bO-C(O)-、R8cS-C(O)-、R6R7N-C(O)-、R10R11N-SO2-、R9SO2-或苯基-C1-C3-烷基，
其中苯基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次；
其中C1-C4-烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次或被以下基团取代一次：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R3a 彼此独立地代表卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基；
R3b 彼此独立地代表羟基、卤素、氰基、R10R11N-、C1-C4-烷基；
R3c 彼此独立地代表卤素或C1-C2-烷基；
R3d 彼此独立地代表卤素、R10R11N-、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基；
R4a 代表氢、C1-C4-烷基、R10R11N-、R8a-C(O)-NH-、R8bO-C(O)-NH-或R10R11N-C(O)-NH-；
R4b 代表氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基；
其中C1-C4-烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次，
其中C1-C4-烷氧基任选地被R3d彼此独立地取代一次、两次或三次；
6 7
R、R 彼此独立地代表氢、C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、甲氧基-乙基-、甲氧基-乙氧基-乙基-、甲基硫烷基-乙基-、甲基亚磺酰基-乙基-、甲基磺酰基-乙基-、5-至6-元杂环烷基或杂芳基；
其中C1-C4-烷基任选地被卤素彼此独立地取代一次、两次或三次；或
R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、C(=O)或NR12a的额外含杂原子基团的5-至6-元含氮杂环，并且其可以任选地被R3a彼此独立地取代一次或两次；
R8a 彼此独立地代表C1-C6-烷基、C1-烷氧基-C1-C2-烷基-、甲基硫烷基-C1-C2-烷基-、甲基亚磺酰基-C1-C2-烷基-、甲基磺酰基-C1-C2-烷基-、C3-C4-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被卤素、甲基或甲氧基彼此独立地取代一次、两次或三次；且其中C1-C6-烷基、环丙基和4-至6-元杂环烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次；
R8b 彼此独立地代表C1-C5-烷基，
其中C1-C5-烷基任选地被卤素或甲氧基彼此独立地取代一次、两次或三次；
R8c 代表C1-C4-烷基；
9
R 彼此独立地代表C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、4-至6-元杂环烷基、4-至6-元杂环烷基-C1-C2-烷基-或杂芳基，
其中杂芳基任选地被R3a取代一次、两次或三次；且
其中C1-C3-烷基任选地被羟基或氟彼此独立地取代一次、两次或三次；
R10、R11 彼此独立地代表氢、C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基，
R12a 代表氢或C1-C2-烷基；
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的式(I)的化合物，
其中
A 代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，且所述基团任选地被R3c取代一次；
E 代表基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
Q 代表O或N-OH；
X 代表CR4a；
Y 代表CR4b或N；
Z 代表O、S、SO或NR2；
R1 代表氢或C1-C4-烷基；
R2 代表氢、C1-C4-烷基、R8a-C(O)-、R8bO-C(O)-、R8cS-C(O)-、R6R7N-C(O)-、R10R11N-SO2-、R9SO2-或苯基-C1-C3-烷基，
其中苯基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次；
其中C1-C4-烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次或被以下基团取代一次：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R3a 彼此独立地代表卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基；
R3b 彼此独立地代表羟基、卤素、氰基、C1-C4-烷基；
3c
R 彼此独立地代表卤素或C1-C2-烷基；
R3d 彼此独立地代表卤素、(CH3)2N-、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基；
R4a 代表氢、C1-C4-烷基、H2N-、R8a-C(O)-NH-、R8bO-C(O)-NH-或R10R11N-C(O)-NH-；
R4b 代表氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基；
3d
其中C1-C4-烷氧基任选地被R 彼此独立地取代一次、两次或三次；
R6、R7 彼此独立地代表氢、C1-C4-烷基、环丙基、甲氧基-乙基-、甲氧基-乙氧基-乙基-、甲基硫烷基-乙基-、甲基亚磺酰基-乙基-、甲基磺酰基-乙基-、四氢-2H-吡喃-4-基或吡啶基；
其中C1-C4-烷基任选地被卤素彼此独立地取代一次、两次或三次；或
R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、C(=O)或NR12a的额外含杂原子基团的5-至6-元含氮杂环，并且其可以任选地被甲基彼此独立地取代一次或两次；
R8a 彼此独立地代表C1-C6-烷基、甲氧基甲基-、甲基硫烷基-C1-C2-烷基-、甲基亚磺酰基-C1-C2-烷基-、甲基磺酰基-C1-C2-烷基-、环丙基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被氟、甲基或甲氧基彼此独立地取代一次、两次或三次；且其中C1-C6-烷基、环丙基和4-至6-元杂环烷基任选地被以下基团彼此独立地取代一次、两次或三次：羟基、氟、甲基或(CH3)2N-；
R8b 彼此独立地代表C1-C5-烷基，
其中C1-C5-烷基任选地被氟或甲氧基彼此独立地取代一次、两次或三次；
R8c 代表C1-C4-烷基；
R9 彼此独立地代表C1-C3-烷基、环丙基、4至6元杂环烷基、4至6元杂环烷基-C1-C2-烷基-或杂芳基，
其中杂芳基任选地被甲基取代一次；且
其中C1-C3-烷基任选地被羟基或氟彼此独立地取代一次、两次或三次；
R10、R11 彼此独立地代表氢、C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基，
12a
R 代表氢或C1-C2-烷基；
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其选自：
6-苄基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-(3-氯吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,7-二氢硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮，
6-(环丙基羰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮，
6-乙酰基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-6-丙酰基-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-(2,2-二甲基丙酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-4-酮，
N-乙基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
6-甲酸叔丁酯，
2-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-(2-甲基嘧啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮，
2-(2-甲基嘧啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-(2-甲基丙酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
6-(甲基磺酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,7-二氢硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮 6-氧化物，
2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮，
2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
N-乙基-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酰胺，
6-乙酰基-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N-乙基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
2-(2-甲基嘧啶-4-基)-6-(甲基磺酰基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-4-酮，
N-4-[6-(环丙基羰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
N-4-[6-(甲基磺酰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
2-(3-氟吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮，
N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺，
3,3,3-三氟-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-2-基丙酰胺，
2-(3-甲基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮，
2-(3-氯吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮，
2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮，
2-(3-甲基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮，
2-(3-溴吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮，
2-(3-氯吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮，
2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮，N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-2-基丙酰胺，
2-甲氧基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
2-(甲基硫烷基)-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
2-(甲基亚磺酰基)-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-
2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
2-(甲基磺酰基)-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-2-基-1,
3-噻唑-4-甲酰胺，
N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-2-基-1,
3-噁唑-5-甲酰胺，
N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-2-基-1,
3-噻唑-5-甲酰胺，
4-氟-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺，
4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-2-基氨基甲酸甲酯，
1-乙基-3-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-
2-基脲，
1-环丙基-3-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-2-基脲，
6-(3-羟基丙酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-(3,3-二甲基丁酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-4-酮，
6-(1H-咪唑-5-基羰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-4-酮，
6-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-(吡啶-2-基羰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-(吡啶-3-基羰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-(吡啶-4-基羰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
1-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
1-乙基-6-(甲基磺酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-(环丙基磺酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-6-(丙-2-基磺酰基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-[(二氟甲基)磺酰基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-[(3,3,3-三氟丙基)磺酰基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)磺酰基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-(1H-咪唑-5-基磺酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-
4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-(吡啶-2-基磺酰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-(吡啶-3-基磺酰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-4-酮，
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸乙酯，
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸丙-2-基酯，
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸2,2-二甲基丙酯，
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸2-氟乙酯，
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸2-甲氧基乙酯
N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
N-(2,2-二氟乙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
N-环丙基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
N-叔丁基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
N-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
N-[2-(甲基硫烷基)乙基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
N-2-[(S)-甲基亚磺酰基]乙基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
N-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)羰基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-(吡咯烷-1-基羰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-6-(哌啶-1-基羰基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-(吗啉-4-基羰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
4-氧代-3-(苯基氨基)-N-(吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酰胺，
[4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]乙腈,
2-(3-甲基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
2-(3-溴吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
6-甲酸叔丁酯，
2-(3-氟吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
6-乙酰基-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-(2,2-二甲基丙酰基)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6-(甲基磺酰基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-(环丙基羰基)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-6-(丙-2-基磺酰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-[(二氟甲基)磺酰基]-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-6-[(3,3,3-三氟丙基)磺酰基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
N-4-[6-乙酰基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
N-4-[6-(1H-咪唑-5-基羰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-6-(吡啶-2-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-6-(吡啶-3-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-6-(吡啶-4-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
N-4-[6-(1H-咪唑-5-基磺酰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
N-(4-6-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基吡啶-2-基)乙酰胺，
2-2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
2-[2-([(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
2-[2-([(1S)-2,2-二氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)氨基]吡啶-4-基-1,4,5,7-四氢-
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
6-[(2-羟基乙基)磺酰基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(吗啉-4-基羰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-6-(吡咯烷-1-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
N-(4-{3-苯胺基-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺，
2-[2-([(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
3-苯胺基-2-[2-({[(rel-1S,2R)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,
5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
2-氟-2-甲基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基丙酰胺，
2-(2-[(1-氟环丙基)羰基]氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
1-氟-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺，
4-氟-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺，
N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-1,3-噻唑-5-甲酰胺，
(1S,2S)-2-氟-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺，
(1S)-2,2-二氟-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺，
(1S,2S)-2-氟-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺，
2-[2-([(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基)吡啶-2-基]-4-氟-
3-甲氧基苯甲酰胺，
3-苯胺基-2-[2-({[(1R,2R)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
(1S,2R)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺，
3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2R)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
3-苯胺基-2-{2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基}-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
3-苯胺基-2-[2-({[(1RS)-2,2-二氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
3-苯胺基-2-(2-{[(1-氟环丙基)羰基]氨基}吡啶-4-基)-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
rel-(1R,2R)-N-{4-[3-苯胺基-6-(甲基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-2-氟环丙烷甲酰胺，
(1RS)-N-{4-[3-苯胺基-6-(甲基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-2,2-二氟环丙烷甲酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(甲基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-1-氟环丙烷甲酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(甲基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-1,3-噻唑-5-甲酰胺，
N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基)吡啶-2-基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺，
N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基)吡啶-2-基]-N2,N2-二甲基甘氨酰胺，
N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基)吡啶-2-基]-3,4-二氟苯甲酰胺，
3-苯胺基-2-{2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基}-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯，
3-苯胺基-4-氧代-2-{2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)氨基]吡啶-4-基}-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯，
3-苯胺基-2-[2-({[rel-(1R,2R)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,
5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯，
3-苯胺基-2-[2-({[(1RS)-2,2-二氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯，
3-苯胺基-2-(2-{[(1-氟环丙基)羰基]氨基}吡啶-4-基)-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯，
N-{4-[3-苯胺基-6-(1H-咪唑-5-基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-4-氟苯甲酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(1H-咪唑-5-基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-1,3-噻唑-5-甲酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(1H-咪唑-5-基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-2-氟-2-甲基丙酰胺，
rel-(1R,2R)-N-{4-[3-苯胺基-6-(1H-咪唑-5-基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-2-氟环丙烷甲酰胺，
(1RS)-N-{4-[3-苯胺基-6-(1H-咪唑-5-基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-2,2-二氟环丙烷甲酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(1H-咪唑-5-基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-1-氟环丙烷甲酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-4-氧代-6-(哌啶-1-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-N,N-二乙基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-N-甲基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-4-氧代-6-(3,3,3-三氟丙酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-[4-(3-苯胺基-6-异丁酰基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(异丙基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(环丙基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
N-{4-[3-苯胺基-4-氧代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
N-{4-[3-苯胺基-6-(3,3-二甲基丁酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-4-氧代-6-(1,3-噻唑-5-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(1,3-噁唑-5-基羰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-(4-{3-苯胺基-4-氧代-6-[(2RS)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酰基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(4,4-二甲基戊酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-6-丙酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(2,2-二甲基丙酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-(4-{3-苯胺基-4-氧代-6-[(3,3,3-三氟丙基)磺酰基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}吡啶-2-基)acetamideide，
2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸乙酯，
2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸2-氟乙酯，
2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯，
2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-N-异丙基-N-甲基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-N-甲基-4-氧代-N-丙基-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{3-苯胺基-6-[(2-羟基乙基)磺酰基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺
N-{4-[3-苯胺基-6-(3-羟基丙酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-4-氧代-6-(4,4,4-三氟丁酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-(4-{3-苯胺基-6-[(1-甲基哌啶-4-基)羰基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺，
N-(4-{3-苯胺基-6-[3-(甲基硫烷基)丙酰基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-4-氧代-6-(1,2-噻唑-4-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-4-氧代-6-(1,3-噻唑-4-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(1,3-噁唑-4-基羰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺，
(1S,2S)-2-氟-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-6-丙酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺，
N-4-[6-(1,3-噁唑-2-基羰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
(1S,2S)-2-氟-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-6-(吡啶-4-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺，
(1S,2S)-2-氟-N-4-[6-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺，
(1S,2S)-2-氟-N-4-[6-(3-羟基丙酰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺
(1S,2S)-2-氟-N-4-[6-(甲基磺酰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺，
(1S,2S)-2-氟-N-4-[6-(1H-咪唑-5-基磺酰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺，
2-[2-([(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
2-[2-([(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-
1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
2-[2-([(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
N-乙基-2-[2-([(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-
1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
(1S,2S)-2-氟-N-(4-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺，
N-(4-6-[3-(甲基磺酰基)丙酰基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基吡啶-2-基)乙酰胺，
N-4-[6-(3-氟丙酰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
(1S,2S)-N-4-[6-(环丙基羰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-2-氟环丙烷甲酰胺，
(1S,2S)-N-4-[6-(2,2-二甲基丙酰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-2-氟环丙烷甲酰胺，
(1S,2S)-2-氟-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-6-(丙-2-基磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺，
2-[2-([(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸乙酯，
2-[2-([(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸丙-2-基酯，
N,N-二乙基-2-[2-([(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
(1E/Z)-N'-羟基-2-[(4E/Z)-4-(羟基亚氨基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]乙脒，
N-{4-[3-苯胺基-4-氧代-6-(4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
3-苯胺基-4-氧代-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
3-苯胺基-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
3-苯胺基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
3-苯胺基-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
3-苯胺基-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
3-苯胺基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
4-酮，
6-乙酰基-3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-乙酰基-3-(苯基氨基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-乙酰基-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-乙酰基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-6-(甲基磺酰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-(甲基磺酰基)-3-(苯基氨基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-6-(甲基磺酰基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-
4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-6-(甲基磺酰基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-
4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-6-(吗啉-4-基羰基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3-(苯基氨基)-1,
5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-3-(苯基氨基)-6-(丙-2-基磺酰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
6-(吗啉-4-基羰基)-3-(苯基氨基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3-(苯基氨基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-
1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-6-(丙-2-基磺酰基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3-(苯基氨基)-1,5,
6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-2-[(4-氟-3-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
N-4-[6-(二甲基氨磺酰)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
N-4-[6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]羰基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
2-2-[(4-氟-3-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-1-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,
4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
4-氟-3-甲氧基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺，
N-4-[6-乙酰基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-4-氟-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-4-[6-(二甲基氨磺酰)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-4-氟-3-甲氧基苯甲酰胺，
4-氟-3-甲氧基-N-4-[6-(吗啉-4-基羰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺，
N-4-[6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]羰基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-4-氟-3-甲氧基苯甲酰胺，
4-氟-3-甲氧基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-6-(吡咯烷-1-基羰基)-4,5,6,7-四氢-
1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺，
2-2-[(4-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
4-氟-2-甲基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺，
N-4-[6-乙酰基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-4-氟-2-甲基苯甲酰胺，
2-2-[(4-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
4-甲氧基-2-甲基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺，
2-2-[(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
5-氟-2-甲基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺，
2-2-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
N-4-[6-乙酰基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-4-氟苯甲酰胺，
(1S,2S)-N-4-[6-(二甲基氨磺酰)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-2-氟环丙烷甲酰胺，
N-4-[6-(二甲基氨磺酰)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-1-氟环丙烷甲酰胺，
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-2-[(1H-1,2,3-三唑-5-基羰基)氨基]吡啶-4-基-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺，
2-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
2-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-4-基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-乙酰基-2-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-4-基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-
4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-4-基-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-磺酰胺，
2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-磺酰胺，
3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-磺酰胺，
2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-磺酰胺，
2-2-[(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
3-氟-4-甲氧基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺，
N-4-[6-乙酰基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺，
2-2-[(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-1-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,
4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
3-氟-4-甲氧基-N-4-[1-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺，
N-4-[6-乙酰基-1-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺，
N-4-[6-(二甲基氨磺酰)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺，
N-4-[6-(二甲基氨磺酰)-1-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺，
3-氟-4-甲氧基-N-4-[6-(吗啉-4-基羰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺，
N-4-[6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]羰基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺，
3-氟-4-甲氧基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-6-(吡咯烷-1-基羰基)-4,5,6,7-四氢-
1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺，
2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
3-(苯基氨基)-2-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1,7-二氢硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮，
3-(苯基氨基)-2-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮，
2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-硫代甲酸S-叔丁酯，
N-(4-{3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺，
N-(4-{3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺，
3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-硫代甲酸S-叔丁酯，
3-苯胺基-2-{2-[(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基}-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-硫代甲酸S-叔丁酯，
3-苯胺基-2-{2-[(4-氟-3-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基}-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-硫代甲酸S-叔丁酯，
3-苯胺基-2-(2-{[(1-氟环丙基)羰基]氨基}吡啶-4-基)-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-硫代甲酸S-叔丁酯，
3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-硫代甲酸S-叔丁酯，
2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(吡啶-2-基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(吡啶-2-基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
N-(4-(3-[(4-氟苯基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺，
N-(4-(6-乙酰基-3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺，
2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-3-[(4-氟苯基)氨基]-N-甲基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
N-(4-(3-[(4-氟苯基)氨基]-6-(甲基氨磺酰)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺，
2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸丙-2-基酯，
2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
N-(4-(3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-6-(丙-2-基磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺，
N-(4-(6-乙酰基-3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺，
2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N-甲基-3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
N-(4-(3-[(4-甲基苯基)氨基]-6-(甲基氨磺酰)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺，
2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸丙-2-基酯，
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
6.制备根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)的化合物的方法，
所述方法包括以下步骤：使通式(1-2)的中间体化合物：
其中A、E和Z如对于权利要求1至5中任一项中的式(I)的化合物所定义，
与碱和/或氧化试剂、优选氧化剂、诸如例如过氧化氢或SIBX反应，
任选地进一步与含有合适的离去基团的烷基化剂反应，
由此得到通式(I)的化合物：
其中R1、A、E和Z如对于权利要求1至5中任一项中的式(I)的化合物所定义，R1是氢原子，且Q是氧原子。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物用于治疗或预防疾病的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述疾病是过度增殖性疾病和/或对诱导细胞死亡响应的病症。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述过度增殖性疾病和/或对诱导细胞死亡响应的病症是血液肿瘤、实体瘤和/或其转移。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述肿瘤是子宫颈肿瘤、乳腺肿瘤、非小细胞肺肿瘤、前列腺肿瘤、结肠肿瘤和黑素瘤肿瘤和/或其转移。
11.药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至5中任一项所述的化合物连同至少一种药学上可接受的辅助剂。
12.根据权利要求11所述的组合物，其用于治疗血液肿瘤、实体瘤和/或其转移。
13.组合产品，其包含选自根据权利要求1至5中任一项所述的化合物的一种或多种第一活性成分，和选自化疗抗癌剂和靶向特异性抗癌剂的一种或多种第二活性成分。
14.化合物，其选自：
其中A、E和Z具有根据权利要求1至5中任一项的含义；
且，
1
其中R 、E和Z具有根据权利要求1至5中任一项的含义，且LG代表离去基团，诸如Cl、Br、I、芳基磺酸酯，诸如对甲苯磺酸酯，或烷基磺酸酯，诸如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
15.根据权利要求14所述的化合物用于制备根据权利要求1至5中任一项所述的式(I)的化合物或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐的用途。
杂-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮类化合物
[0002] 发明背景癌细胞的一个最基本的特征是它们保持长期增殖的能力，而在正常组织中，进入和进
展通过细胞分裂周期受到严格控制，以确保细胞数量的动态平衡和维持正常组织功能。丧
失增殖控制被强调为癌症的六个标志之一[Hanahan D和Weinberg RA, Cell 100, 57,
2000; Hanahan D和Weinberg RA, Cell 144, 646, 2011]。
展通过细胞分裂周期受到严格控制，以确保细胞数量的动态平衡和维持正常组织功能。丧
失增殖控制被强调为癌症的六个标志之一[Hanahan D和Weinberg RA, Cell 100, 57,
2000; Hanahan D和Weinberg RA, Cell 144, 646, 2011]。
[0003] 真核细胞分裂周期(或细胞周期)通过经过协调和调控事件的顺序来确保基因组的复制及其分配至子细胞。细胞周期分为四个连续的阶段：
1. G1期代表DNA复制之前的时间，其中细胞生长且对外界刺激敏感。
1. G1期代表DNA复制之前的时间，其中细胞生长且对外界刺激敏感。
[0004] 2. 在S期中，细胞复制其DNA，并且3. 在G2期中，准备进入有丝分裂。
[0005] 4. 在有丝分裂(M期)中，复制的染色体分离，这由构建自微管的纺锤体装置支持，并且完成细胞分裂为两个子细胞。
[0006] 为了确保染色体精确分配至子细胞所需的非常高的保真度，通过细胞周期的传代受到严格调控和控制。对进展通过周期所必需的酶必须在正确的时间活化，并且还一旦通
过相应阶段就再次关闭。如果检测到DNA损伤，或者DNA复制或纺锤体装置的产生尚未完成，
则相应的控制点(“检查点”)终止或延迟进展通过细胞周期。有丝分裂检查点(也称作纺锤
体检查点或纺锤体组装检查点)控制纺锤体装置的微管准确附着至复制的染色体的着丝粒
(微管的附着位点)。只要未附着的着丝粒存在，则有丝分裂检查点活化并产生等待信号，为
分裂细胞提供时间以确保每个着丝粒附着至纺锤体极，并且纠正附着错误。因此有丝分裂
检查点防止具有未附着或错误附着的染色体的有丝分裂细胞完成细胞分裂[Suijkerbuijk
SJ和Kops GJ, Biochem. Biophys. Acta 1786, 24, 2008; Musacchio A和Salmon ED,
Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 8, 379, 2007]。一旦所有着丝粒以正确的两极(双定向
(amphitelic))形式与有丝分裂纺锤体极附着，则满足检查点，并且该细胞进入后期，并进
展通过有丝分裂。
过相应阶段就再次关闭。如果检测到DNA损伤，或者DNA复制或纺锤体装置的产生尚未完成，
则相应的控制点(“检查点”)终止或延迟进展通过细胞周期。有丝分裂检查点(也称作纺锤
体检查点或纺锤体组装检查点)控制纺锤体装置的微管准确附着至复制的染色体的着丝粒
(微管的附着位点)。只要未附着的着丝粒存在，则有丝分裂检查点活化并产生等待信号，为
分裂细胞提供时间以确保每个着丝粒附着至纺锤体极，并且纠正附着错误。因此有丝分裂
检查点防止具有未附着或错误附着的染色体的有丝分裂细胞完成细胞分裂[Suijkerbuijk
SJ和Kops GJ, Biochem. Biophys. Acta 1786, 24, 2008; Musacchio A和Salmon ED,
Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 8, 379, 2007]。一旦所有着丝粒以正确的两极(双定向
(amphitelic))形式与有丝分裂纺锤体极附着，则满足检查点，并且该细胞进入后期，并进
展通过有丝分裂。
[0007] 有丝分裂检查点由多种必需蛋白的复杂网络建立，包括MAD (有丝分裂阻滞缺陷蛋白，MAD 1-3)和Bub (不受苯并咪唑抑制而出芽，Bub 1-3)家族的成员、Mps1激酶、cdc20
以及其它组分[综述于Bolanos-Garcia VM和Blundell TL, Trends Biochem. Sci. 36,
141, 2010]，这些中的许多在正在增殖的细胞(例如癌细胞)和组织中过表达[Yuan B等人,
Clin. Cancer Res. 12, 405, 2006]。未得到满足的有丝分裂检查点的主要功能是保持后
期促进复合物/细胞周期体(APC/C)处于失活状态。一旦检查点得到满足，APC/C泛素-连接
酶就靶向细胞周期蛋白B和安全蛋白以蛋白降解，导致配对的染色体分离并退出有丝分裂。
以及其它组分[综述于Bolanos-Garcia VM和Blundell TL, Trends Biochem. Sci. 36,
141, 2010]，这些中的许多在正在增殖的细胞(例如癌细胞)和组织中过表达[Yuan B等人,
Clin. Cancer Res. 12, 405, 2006]。未得到满足的有丝分裂检查点的主要功能是保持后
期促进复合物/细胞周期体(APC/C)处于失活状态。一旦检查点得到满足，APC/C泛素-连接
酶就靶向细胞周期蛋白B和安全蛋白以蛋白降解，导致配对的染色体分离并退出有丝分裂。
[0008] 用微管不稳定药物处理酵母酿酒酵母(S. cerevisiae)的细胞之后，Ser/Thr激酶Bub1的失活突变防止进展通过有丝分裂的延迟，这导致鉴定Bub1为有丝分裂检查点蛋白
[Roberts BT等人, Mol. Cell Biol., 14, 8282, 1994]。许多新近的出版物提供了Bub1
在有丝分裂期间扮演多种角色的证据，这已由Elowe综述[Elowe S, Mol. Cell. Biol.
31, 3085, 2011]。具体而言，Bub1是结合至复制的染色体的着丝粒的第一有丝分裂检查点
蛋白之一，并且可能充当支架蛋白以构成有丝分裂检查点复合物。此外，经由组蛋白H2A的
磷酸化，Bub1将蛋白shugoshin定位至染色体的着丝粒区以防止配对的染色体过早分离
[Kawashima等人 Science 327, 172, 2010]。此外，与Thr-3磷酸化的组蛋白H3一起，
shugoshin蛋白的功能为包含蛋白survivin、borealin、INCENP和Aurora B的染色体乘客复
合物的结合位点。染色体乘客复合物在有丝分裂检查点机制中被视为张力传感器，有丝分
裂检查点机制消除错误形成的微管-着丝粒附着诸如同极(syntelic)(两个姐妹着丝粒附
着至一个纺锤体极)或两极(merotelic) (一个着丝粒附着至两个纺锤体极)附着
[Watanabe Y, Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 75, 419, 2010]。新近数据表
明，由Bub1激酶使位于Thr 121的组蛋白H2A的磷酸化足以使AuroraB激酶定位以满足附着
误差校正检查点[Ricke等人 J. Cell Biol. 199, 931-949, 2012]。
[Roberts BT等人, Mol. Cell Biol., 14, 8282, 1994]。许多新近的出版物提供了Bub1
在有丝分裂期间扮演多种角色的证据，这已由Elowe综述[Elowe S, Mol. Cell. Biol.
31, 3085, 2011]。具体而言，Bub1是结合至复制的染色体的着丝粒的第一有丝分裂检查点
蛋白之一，并且可能充当支架蛋白以构成有丝分裂检查点复合物。此外，经由组蛋白H2A的
磷酸化，Bub1将蛋白shugoshin定位至染色体的着丝粒区以防止配对的染色体过早分离
[Kawashima等人 Science 327, 172, 2010]。此外，与Thr-3磷酸化的组蛋白H3一起，
shugoshin蛋白的功能为包含蛋白survivin、borealin、INCENP和Aurora B的染色体乘客复
合物的结合位点。染色体乘客复合物在有丝分裂检查点机制中被视为张力传感器，有丝分
裂检查点机制消除错误形成的微管-着丝粒附着诸如同极(syntelic)(两个姐妹着丝粒附
着至一个纺锤体极)或两极(merotelic) (一个着丝粒附着至两个纺锤体极)附着
[Watanabe Y, Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 75, 419, 2010]。新近数据表
明，由Bub1激酶使位于Thr 121的组蛋白H2A的磷酸化足以使AuroraB激酶定位以满足附着
误差校正检查点[Ricke等人 J. Cell Biol. 199, 931-949, 2012]。
[0009] 不完整的有丝分裂检查点功能已与非整倍性和肿瘤发生相关联[Weaver BA和Cleveland DW, Cancer Res. 67, 10103, 2007; King RW, Biochim Biophys Acta
1786, 4, 2008]。相反，已认识到有丝分裂检查点的完全抑制导致严重的染色体错误分离
并在肿瘤细胞中诱导细胞凋亡[Kops GJ等人, Nature Rev. Cancer 5, 773, 2005;
Schmidt M和Medema RH, Cell Cycle 5, 159, 2006; Schmidt M和Bastians H, Drug
Res. Updates 10, 162, 2007]。因此，通过有丝分裂检查点组分诸如Bub1激酶的药理学抑
制而废除有丝分裂检查点代表治疗增殖性病症的新途径，所述增殖性病症包括实体瘤诸如
癌、肉瘤，白血病和淋巴恶性肿瘤或与不受控制的细胞增殖相关的其它病症。
1786, 4, 2008]。相反，已认识到有丝分裂检查点的完全抑制导致严重的染色体错误分离
并在肿瘤细胞中诱导细胞凋亡[Kops GJ等人, Nature Rev. Cancer 5, 773, 2005;
Schmidt M和Medema RH, Cell Cycle 5, 159, 2006; Schmidt M和Bastians H, Drug
Res. Updates 10, 162, 2007]。因此，通过有丝分裂检查点组分诸如Bub1激酶的药理学抑
制而废除有丝分裂检查点代表治疗增殖性病症的新途径，所述增殖性病症包括实体瘤诸如
癌、肉瘤，白血病和淋巴恶性肿瘤或与不受控制的细胞增殖相关的其它病症。
[0010] 本发明涉及抑制Bub1激酶的化学化合物。
[0011] 已确定的抗有丝分裂药物诸如长春花生物碱、紫杉烷或埃坡霉素活化有丝分裂检查点，通过使微管动力学稳定或不稳定来诱导有丝分裂停滞。该停滞防止复制的染色体分
离形成两个子细胞。有丝分裂中延长的停滞迫使细胞退出有丝分裂而不胞质分裂(有丝分
裂滑脱或适应)，或者进入有丝分裂障碍，导致细胞死亡[Rieder CL和Maiato H, Dev.
Cell 7, 637, 2004]。相反，Bub1的抑制剂防止有丝分裂检查点的建立和/或功能性并干扰
纺锤丝附着误差校正，这最终导致严重的染色体错误分离(chromosomal
missegregation)，诱导细胞凋亡和细胞死亡。
离形成两个子细胞。有丝分裂中延长的停滞迫使细胞退出有丝分裂而不胞质分裂(有丝分
裂滑脱或适应)，或者进入有丝分裂障碍，导致细胞死亡[Rieder CL和Maiato H, Dev.
Cell 7, 637, 2004]。相反，Bub1的抑制剂防止有丝分裂检查点的建立和/或功能性并干扰
纺锤丝附着误差校正，这最终导致严重的染色体错误分离(chromosomal
missegregation)，诱导细胞凋亡和细胞死亡。
[0013] WO 2013/050438、WO 2013/092512、WO 2013/167698、WO 2014/147203、WO 2014/147204、WO2014202590、WO2014202588、WO2014202584、WO2014202583、WO2015/063003公开了作为Bub1激酶抑制剂的取代的吲唑类化合物、取代的吡唑类化合物和取代的环烷基吡唑
类化合物。
类化合物。
[0014] 在SciFinder®中，5,6,7,8-四氢-9H-吡咯并[3,2-b:5,4-c']二吡啶-9-酮被公开作为市售化合物，但没有给出参考文献。
[0015] 由于在人类-或动物身体的不同器官的组织中通过不受控制的增殖性细胞过程表达的特别是癌症疾病仍不被认为是受控制的疾病，因为已经存在充分的药物治疗，因此强
烈需要提供其它新的治疗有用的药物，优选抑制新目标且提供新的治疗选择(例如，具有改
进的药理学特性的药物)。
烈需要提供其它新的治疗有用的药物，优选抑制新目标且提供新的治疗选择(例如，具有改
进的药理学特性的药物)。
[0016] 发明描述因此，Bub1的抑制剂代表应当作为单一药剂或与其它药物组合以补充治疗选择的有价
值的化合物。
值的化合物。
[0017] 根据第一方面，本发明涉及式(I)的化合物，其中:
A 代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，且所述基团任选地被R3c彼此独立地
取代一次、两次或三次；
E 代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
Q 代表O或N-OH；
X 代表CR4a或N；
Y 代表CR4b或N；
其中当X代表N时，Y代表CR4b，且当Y代表N时，X代表CR4a，
Z 代表O、S、SO或NR2；
R1 代表氢、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-；
R2 代表氢、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、R8a-C(O)-、R8bO-C(O)-、R8cS-C(O)-、R6R7N-C
(O)-、R10R11N-SO2-、R9SO2-、苯基-C1-C3-烷基或杂芳基-C1-C3-烷基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次；
3b
其中C1-C4-烷基和C3-C6-环烷基任选地被R 彼此独立地取代一次、两次或三次或被以
下基团取代一次
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R3a、R3b、R3c、R3d 彼此独立地代表羟基、卤素、氰基、R10R11N-、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基；
R4a、R4b 代表氢、卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、R10R11N-、R8a-C(O)-NH-、R8bO-C(O)-NH-或R10R11N-C(O)-NH-；
其中C1-C4-烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次；
其中C1-C4-烷氧基任选地被R3d彼此独立地取代一次、两次或三次；
R5 彼此独立地代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、R12aR12bN-、R8a-C(O)-NH-、R8bO-C(O)-NH-或R12aR12bN-C(O)-NH-；
R6、R7 彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-、C1-
C4-烷氧基-C2-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-、C1-C4-烷基-S-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO2-C1-C4-烷基-、4-至7-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次；
其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷氧
基-C2-C4-烷基-、C1-C4-烷基-S-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO2-C1-C4-烷基-和4-至7-元杂环烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次；或
R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、S、C(=O)或NR12a
的额外含杂原子基团的4-至7-元含氮杂环，并且其可以任选地被R3a彼此独立地取代一次、
两次或三次；
R8a 彼此独立地代表C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-S-C1-C4-烷
基-、C1-C4-烷基-SO-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO2-C1-C4-烷基-、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次；且
其中C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基任选地
被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次；
R8b 彼此独立地代表C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-、C1-C4-烷基-S-C1-C4-烷
基-、C1-C4-烷基-SO-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO2-C1-C4-烷基-、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次；且
其中C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基任选地
被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次；
R8c 代表C1-C4-烷基；
R9 彼此独立地代表C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基、4-至7-元杂环烷
基-C1-C4-烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次；且
其中C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基和4-至7-元杂环烷基-C1-C4-烷基基团任选地被R3b彼此
独立地取代一次、两次或三次；
10 11 12a
R 、R 彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、R -O-C(O)-或苯基，
其中所述C1-C6-烷基任选地被以下基团彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-
C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基或R12aR12bN-，
其中所述苯基基团任选地被以下基团彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C3-
烷基、C1-C3-烷氧基或C1-C3-卤代烷氧基；
或，
R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有一个选自O、NR12a和S的额外杂原
子的4-至7-元含氮杂环，并且其可以任选地被卤素或C1-C3-烷基彼此独立地取代一次或多
次；
R12a、R12b 彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基或-C(=O)-(C1-C6-烷基)；
m 代表0、1或2；
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构
体或立体异构体的盐。
A 代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，且所述基团任选地被R3c彼此独立地
取代一次、两次或三次；
E 代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
Q 代表O或N-OH；
X 代表CR4a或N；
Y 代表CR4b或N；
其中当X代表N时，Y代表CR4b，且当Y代表N时，X代表CR4a，
Z 代表O、S、SO或NR2；
R1 代表氢、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-；
R2 代表氢、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、R8a-C(O)-、R8bO-C(O)-、R8cS-C(O)-、R6R7N-C
(O)-、R10R11N-SO2-、R9SO2-、苯基-C1-C3-烷基或杂芳基-C1-C3-烷基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次；
3b
其中C1-C4-烷基和C3-C6-环烷基任选地被R 彼此独立地取代一次、两次或三次或被以
下基团取代一次
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R3a、R3b、R3c、R3d 彼此独立地代表羟基、卤素、氰基、R10R11N-、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基；
R4a、R4b 代表氢、卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、R10R11N-、R8a-C(O)-NH-、R8bO-C(O)-NH-或R10R11N-C(O)-NH-；
其中C1-C4-烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次；
其中C1-C4-烷氧基任选地被R3d彼此独立地取代一次、两次或三次；
R5 彼此独立地代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、R12aR12bN-、R8a-C(O)-NH-、R8bO-C(O)-NH-或R12aR12bN-C(O)-NH-；
R6、R7 彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-、C1-
C4-烷氧基-C2-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-、C1-C4-烷基-S-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO2-C1-C4-烷基-、4-至7-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次；
其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷氧
基-C2-C4-烷基-、C1-C4-烷基-S-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO2-C1-C4-烷基-和4-至7-元杂环烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次；或
R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、S、C(=O)或NR12a
的额外含杂原子基团的4-至7-元含氮杂环，并且其可以任选地被R3a彼此独立地取代一次、
两次或三次；
R8a 彼此独立地代表C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-S-C1-C4-烷
基-、C1-C4-烷基-SO-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO2-C1-C4-烷基-、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次；且
其中C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基任选地
被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次；
R8b 彼此独立地代表C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-、C1-C4-烷基-S-C1-C4-烷
基-、C1-C4-烷基-SO-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO2-C1-C4-烷基-、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次；且
其中C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基任选地
被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次；
R8c 代表C1-C4-烷基；
R9 彼此独立地代表C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基、4-至7-元杂环烷
基-C1-C4-烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次；且
其中C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基和4-至7-元杂环烷基-C1-C4-烷基基团任选地被R3b彼此
独立地取代一次、两次或三次；
10 11 12a
R 、R 彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、R -O-C(O)-或苯基，
其中所述C1-C6-烷基任选地被以下基团彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-
C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基或R12aR12bN-，
其中所述苯基基团任选地被以下基团彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C3-
烷基、C1-C3-烷氧基或C1-C3-卤代烷氧基；
或，
R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有一个选自O、NR12a和S的额外杂原
子的4-至7-元含氮杂环，并且其可以任选地被卤素或C1-C3-烷基彼此独立地取代一次或多
次；
R12a、R12b 彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基或-C(=O)-(C1-C6-烷基)；
m 代表0、1或2；
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构
体或立体异构体的盐。
[0018] 在第二个方面，本发明涉及如上所述的式(I)的化合物，其中：
A 代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，且所述基团任选地被R3c彼此独立地
取代一次、两次或三次；
E 代表基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
Q 代表O或N-OH；
X 代表CR4a；
Y 代表CR4b或N；
Z 代表O、S、SO或NR2；
R1 代表氢或C1-C4-烷基；
R2 代表氢、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、R8a-C(O)-、R8bO-C(O)-、R8cS-C(O)-、R6R7N-C
(O)-、R10R11N-SO2-、R9SO2-、苯基-C1-C3-烷基或杂芳基-C1-C3-烷基，
3a
其中苯基和杂芳基任选地被R 彼此独立地取代一次、两次或三次；
其中C1-C4-烷基和C3-C6-环烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次或被以
下基团取代一次
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
3a 10 11
R 彼此独立地代表卤素、R R N-、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基；
R3b 彼此独立地代表羟基、卤素、氰基、R10R11N-、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基；
R3c 彼此独立地代表羟基、卤素、氰基、R10R11N-、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基；
R3d 彼此独立地代表卤素、R10R11N-、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基；
R4a 代表氢、卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、R10R11N-、R8a-C(O)-NH-、R8bO-C(O)-NH-或R10R11N-C(O)-NH-；
R4b 代表氢、卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、R10R11N-、R8a-C(O)-NH-、R8bO-C(O)-NH-或R10R11N-C(O)-NH-；
其中C1-C4-烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次；
其中C1-C4-烷氧基任选地被R3d彼此独立地取代一次、两次或三次；
R5 彼此独立地代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、R12aR12bN-、R8a-C(O)-NH-、R8bO-C(O)-NH-或R12aR12bN-C(O)-NH-；
R6、R7 彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-、C1-
C4-烷氧基-C2-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-、C1-C4-烷基-S-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO2-C1-C4-烷基-、4-至7-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次；
其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷氧
基-C2-C4-烷基-、C1-C4-烷基-S-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO2-C1-C4-烷基-和4-至7-元杂环烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次；或
6 7 12a
R和R 与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、S、C(=O)或NR
的额外含杂原子基团的4-至6-元含氮杂环，并且其可以任选地被R3a彼此独立地取代一次、
两次或三次；
R8a 彼此独立地代表C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-S-C1-C4-烷
基-、C1-C4-烷基-SO-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO2-C1-C4-烷基-、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次；且
其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、
两次或三次；
R8b 彼此独立地代表C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-、C3-C6-环烷基、4-至7-元
杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次；且
其中C1-C6-烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次；
R8c 代表C1-C4-烷基；
9
R 彼此独立地代表C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基、4-至7-元杂环烷
基-C1-C4-烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次；且
其中C1-C4-烷基和C3-C6-环烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次；
10 11 12a
R 、R 彼此独立地代表氢、C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、R -O-C(O)-或苯基，
R12a、R12b 彼此独立地代表氢、C1-C3-烷基；
m 代表0或1；
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构
体或立体异构体的盐。
A 代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，且所述基团任选地被R3c彼此独立地
取代一次、两次或三次；
E 代表基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
Q 代表O或N-OH；
X 代表CR4a；
Y 代表CR4b或N；
Z 代表O、S、SO或NR2；
R1 代表氢或C1-C4-烷基；
R2 代表氢、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、R8a-C(O)-、R8bO-C(O)-、R8cS-C(O)-、R6R7N-C
(O)-、R10R11N-SO2-、R9SO2-、苯基-C1-C3-烷基或杂芳基-C1-C3-烷基，
3a
其中苯基和杂芳基任选地被R 彼此独立地取代一次、两次或三次；
其中C1-C4-烷基和C3-C6-环烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次或被以
下基团取代一次
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
3a 10 11
R 彼此独立地代表卤素、R R N-、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基；
R3b 彼此独立地代表羟基、卤素、氰基、R10R11N-、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基；
R3c 彼此独立地代表羟基、卤素、氰基、R10R11N-、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基；
R3d 彼此独立地代表卤素、R10R11N-、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基；
R4a 代表氢、卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、R10R11N-、R8a-C(O)-NH-、R8bO-C(O)-NH-或R10R11N-C(O)-NH-；
R4b 代表氢、卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、R10R11N-、R8a-C(O)-NH-、R8bO-C(O)-NH-或R10R11N-C(O)-NH-；
其中C1-C4-烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次；
其中C1-C4-烷氧基任选地被R3d彼此独立地取代一次、两次或三次；
R5 彼此独立地代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、R12aR12bN-、R8a-C(O)-NH-、R8bO-C(O)-NH-或R12aR12bN-C(O)-NH-；
R6、R7 彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-、C1-
C4-烷氧基-C2-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-、C1-C4-烷基-S-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO2-C1-C4-烷基-、4-至7-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次；
其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷氧
基-C2-C4-烷基-、C1-C4-烷基-S-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO2-C1-C4-烷基-和4-至7-元杂环烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次；或
6 7 12a
R和R 与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、S、C(=O)或NR
的额外含杂原子基团的4-至6-元含氮杂环，并且其可以任选地被R3a彼此独立地取代一次、
两次或三次；
R8a 彼此独立地代表C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-S-C1-C4-烷
基-、C1-C4-烷基-SO-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO2-C1-C4-烷基-、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次；且
其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、
两次或三次；
R8b 彼此独立地代表C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-、C3-C6-环烷基、4-至7-元
杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次；且
其中C1-C6-烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次；
R8c 代表C1-C4-烷基；
9
R 彼此独立地代表C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基、4-至7-元杂环烷
基-C1-C4-烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次；且
其中C1-C4-烷基和C3-C6-环烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次；
10 11 12a
R 、R 彼此独立地代表氢、C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、R -O-C(O)-或苯基，
R12a、R12b 彼此独立地代表氢、C1-C3-烷基；
m 代表0或1；
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构
体或立体异构体的盐。
[0019] 在第三个方面，本发明涉及如上所述的式(I)的化合物，其中：
A 代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，且所述基团任选地被R3c取代一次；
E 代表基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
Q 代表O或N-OH；
X 代表CR4a；
Y 代表CR4b或N；
Z 代表O、S、SO或NR2；
R1 代表氢或C1-C4-烷基；
2 8a 8b 8c 6 7 10 11
R 代表氢、C1-C4-烷基、R -C(O)-、R O-C(O)-、R S-C(O)-、RRN-C(O)-、R R N-SO2-、
R9SO2-或苯基-C1-C3-烷基，
其中苯基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次；
其中C1-C4-烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次或被以下基团取代一
次：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R3a 彼此独立地代表卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基；
R3b 彼此独立地代表羟基、卤素、氰基、R10R11N-、C1-C4-烷基；
R3c 彼此独立地代表卤素、C1-C2-烷基；
3d 10 11
R 彼此独立地代表卤素、R R N-、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基；
R4a 代表氢、C1-C4-烷基、R10R11N-、R8a-C(O)-NH-、R8bO-C(O)-NH-或R10R11N-C(O)-NH-；
R4b 代表氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基；
其中C1-C4-烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次，
3d
其中C1-C4-烷氧基任选地被R 彼此独立地取代一次、两次或三次；
R6、R7 彼此独立地代表氢、C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、甲氧基-乙基-、甲氧基-乙氧基-
乙基-、甲基硫烷基-乙基-、甲基亚磺酰基-乙基-、甲基磺酰基-乙基-、5-至6-元杂环烷基或杂芳基；
其中C1-C4-烷基任选地被卤素彼此独立地取代一次、两次或三次；或
R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、C(=O)或NR12a的
额外含杂原子基团的5-至6-元含氮杂环，并且其可以任选地被R3a彼此独立地取代一次或两
次；
R8a 彼此独立地代表C1-C6-烷基、C1-烷氧基-C1-C2-烷基-、甲基硫烷基-C1-C2-烷基-、甲
基亚磺酰基-C1-C2-烷基-、甲基磺酰基-C1-C2-烷基-、C3-C4-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被卤素、甲基或甲氧基彼此独立地取代一次、两次或三次；且
其中C1-C6-烷基、环丙基和4-至6-元杂环烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次
或三次；
R8b 彼此独立地代表C1-C5-烷基，
其中C1-C5-烷基任选地被卤素或甲氧基彼此独立地取代一次、两次或三次；
R8c 代表C1-C4-烷基；
R9 彼此独立地代表C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、4-至6-元杂环烷基、4-至6-元杂环烷
基-C1-C2-烷基-或杂芳基，
其中杂芳基任选地被R3a取代一次、两次或三次；且
其中C1-C3-烷基任选地被羟基或氟彼此独立地取代一次、两次或三次；
10 11
R 、R 彼此独立地代表氢、C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基，
R12a 代表氢或C1-C2-烷基；
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构
体或立体异构体的盐。
A 代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，且所述基团任选地被R3c取代一次；
E 代表基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
Q 代表O或N-OH；
X 代表CR4a；
Y 代表CR4b或N；
Z 代表O、S、SO或NR2；
R1 代表氢或C1-C4-烷基；
2 8a 8b 8c 6 7 10 11
R 代表氢、C1-C4-烷基、R -C(O)-、R O-C(O)-、R S-C(O)-、RRN-C(O)-、R R N-SO2-、
R9SO2-或苯基-C1-C3-烷基，
其中苯基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次；
其中C1-C4-烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次或被以下基团取代一
次：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R3a 彼此独立地代表卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基；
R3b 彼此独立地代表羟基、卤素、氰基、R10R11N-、C1-C4-烷基；
R3c 彼此独立地代表卤素、C1-C2-烷基；
3d 10 11
R 彼此独立地代表卤素、R R N-、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基；
R4a 代表氢、C1-C4-烷基、R10R11N-、R8a-C(O)-NH-、R8bO-C(O)-NH-或R10R11N-C(O)-NH-；
R4b 代表氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基；
其中C1-C4-烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次，
3d
其中C1-C4-烷氧基任选地被R 彼此独立地取代一次、两次或三次；
R6、R7 彼此独立地代表氢、C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、甲氧基-乙基-、甲氧基-乙氧基-
乙基-、甲基硫烷基-乙基-、甲基亚磺酰基-乙基-、甲基磺酰基-乙基-、5-至6-元杂环烷基或杂芳基；
其中C1-C4-烷基任选地被卤素彼此独立地取代一次、两次或三次；或
R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、C(=O)或NR12a的
额外含杂原子基团的5-至6-元含氮杂环，并且其可以任选地被R3a彼此独立地取代一次或两
次；
R8a 彼此独立地代表C1-C6-烷基、C1-烷氧基-C1-C2-烷基-、甲基硫烷基-C1-C2-烷基-、甲
基亚磺酰基-C1-C2-烷基-、甲基磺酰基-C1-C2-烷基-、C3-C4-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被卤素、甲基或甲氧基彼此独立地取代一次、两次或三次；且
其中C1-C6-烷基、环丙基和4-至6-元杂环烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次
或三次；
R8b 彼此独立地代表C1-C5-烷基，
其中C1-C5-烷基任选地被卤素或甲氧基彼此独立地取代一次、两次或三次；
R8c 代表C1-C4-烷基；
R9 彼此独立地代表C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、4-至6-元杂环烷基、4-至6-元杂环烷
基-C1-C2-烷基-或杂芳基，
其中杂芳基任选地被R3a取代一次、两次或三次；且
其中C1-C3-烷基任选地被羟基或氟彼此独立地取代一次、两次或三次；
10 11
R 、R 彼此独立地代表氢、C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基，
R12a 代表氢或C1-C2-烷基；
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构
体或立体异构体的盐。
[0020] 在第四个方面，本发明涉及如上所述的式(I)的化合物，其中：
A 代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，且所述基团任选地被R3c取代一次；
E 代表基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
Q 代表O或N-OH；
X 代表CR4a；
Y 代表CR4b或N；
2
Z 代表O、S、SO或NR ；
R1 代表氢或C1-C4-烷基；
R2 代表氢、C1-C4-烷基、R8a-C(O)-、R8bO-C(O)-、R8cS-C(O)-、R6R7N-C(O)-、R10R11N-SO2-、R9SO2-或苯基-C1-C3-烷基，
其中苯基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次；
其中C1-C4-烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次或被以下基团取代一
次：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R3a 彼此独立地代表卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基；
R3b 彼此独立地代表羟基、卤素、氰基、C1-C4-烷基；
R3c 彼此独立地代表卤素、C1-C2-烷基；
R3d 彼此独立地代表卤素、(CH3)2N-、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基；
R4a 代表氢、C1-C4-烷基、H2N-、R8a-C(O)-NH-、R8bO-C(O)-NH-或R10R11N-C(O)-NH-；
R4b 代表氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基；
其中C1-C4-烷氧基任选地被R3d彼此独立地取代一次、两次或三次；
R6、R7 彼此独立地代表氢、C1-C4-烷基、环丙基、甲氧基-乙基-、甲氧基-乙氧基-乙基-、
甲基硫烷基-乙基-、甲基亚磺酰基-乙基-、甲基磺酰基-乙基-、四氢-2H-吡喃-4-基或吡啶
基；
其中C1-C4-烷基任选地被卤素彼此独立地取代一次、两次或三次；或
R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、C(=O)或NR12a的
额外含杂原子基团的5-至6-元含氮杂环，并且其可以任选地被甲基彼此独立地取代一次或
两次；
R8a 彼此独立地代表C1-C6-烷基、甲氧基甲基-、甲基硫烷基-C1-C2-烷基-、甲基亚磺酰
基-C1-C2-烷基-、甲基磺酰基-C1-C2-烷基-、环丙基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被氟、甲基或甲氧基彼此独立地取代一次、两次或三次；且
其中C1-C6-烷基、环丙基和4-至6-元杂环烷基任选地被以下基团彼此独立地取代一
次、两次或三次：羟基、氟、甲基或(CH3)2N-；
R8b 彼此独立地代表C1-C5-烷基，
其中C1-C5-烷基任选地被氟或甲氧基彼此独立地取代一次、两次或三次；
R8c 代表C1-C4-烷基；
9
R 彼此独立地代表C1-C3-烷基、环丙基、4至6元杂环烷基、4至6元杂环烷基-C1-C2-烷
基-或杂芳基，
其中杂芳基任选地被甲基取代一次；且
其中C1-C3-烷基任选地被羟基或氟彼此独立地取代一次、两次或三次；
10 11
R 、R 彼此独立地代表氢、C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基，
R12a 代表氢或C1-C2-烷基；
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构
体或立体异构体的盐。
A 代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，且所述基团任选地被R3c取代一次；
E 代表基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
Q 代表O或N-OH；
X 代表CR4a；
Y 代表CR4b或N；
2
Z 代表O、S、SO或NR ；
R1 代表氢或C1-C4-烷基；
R2 代表氢、C1-C4-烷基、R8a-C(O)-、R8bO-C(O)-、R8cS-C(O)-、R6R7N-C(O)-、R10R11N-SO2-、R9SO2-或苯基-C1-C3-烷基，
其中苯基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次；
其中C1-C4-烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次或被以下基团取代一
次：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R3a 彼此独立地代表卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基；
R3b 彼此独立地代表羟基、卤素、氰基、C1-C4-烷基；
R3c 彼此独立地代表卤素、C1-C2-烷基；
R3d 彼此独立地代表卤素、(CH3)2N-、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基；
R4a 代表氢、C1-C4-烷基、H2N-、R8a-C(O)-NH-、R8bO-C(O)-NH-或R10R11N-C(O)-NH-；
R4b 代表氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基；
其中C1-C4-烷氧基任选地被R3d彼此独立地取代一次、两次或三次；
R6、R7 彼此独立地代表氢、C1-C4-烷基、环丙基、甲氧基-乙基-、甲氧基-乙氧基-乙基-、
甲基硫烷基-乙基-、甲基亚磺酰基-乙基-、甲基磺酰基-乙基-、四氢-2H-吡喃-4-基或吡啶
基；
其中C1-C4-烷基任选地被卤素彼此独立地取代一次、两次或三次；或
R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、C(=O)或NR12a的
额外含杂原子基团的5-至6-元含氮杂环，并且其可以任选地被甲基彼此独立地取代一次或
两次；
R8a 彼此独立地代表C1-C6-烷基、甲氧基甲基-、甲基硫烷基-C1-C2-烷基-、甲基亚磺酰
基-C1-C2-烷基-、甲基磺酰基-C1-C2-烷基-、环丙基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被氟、甲基或甲氧基彼此独立地取代一次、两次或三次；且
其中C1-C6-烷基、环丙基和4-至6-元杂环烷基任选地被以下基团彼此独立地取代一
次、两次或三次：羟基、氟、甲基或(CH3)2N-；
R8b 彼此独立地代表C1-C5-烷基，
其中C1-C5-烷基任选地被氟或甲氧基彼此独立地取代一次、两次或三次；
R8c 代表C1-C4-烷基；
9
R 彼此独立地代表C1-C3-烷基、环丙基、4至6元杂环烷基、4至6元杂环烷基-C1-C2-烷
基-或杂芳基，
其中杂芳基任选地被甲基取代一次；且
其中C1-C3-烷基任选地被羟基或氟彼此独立地取代一次、两次或三次；
10 11
R 、R 彼此独立地代表氢、C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基，
R12a 代表氢或C1-C2-烷基；
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构
体或立体异构体的盐。
[0021] 在第五个方面，本发明涉及如上所述的式(I)的化合物，其中：
A 代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
E 代表基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
Q 代表O；
X 代表CR4a；
Y 代表CR4b或N；
2
Z 代表O、S或NR ；
R1 代表氢；
R2 代表氢、氰基-CH2-、R8a-C(O)-、R8bO-C(O)-、R8cS-C(O)-、R6R7N-C(O)-、(CH3)HN-SO2-、(CH3)2N-SO2-、R9SO2-或苯基-CH2-；
R3c 代表氟；
R3d 彼此独立地代表(CH3)2N-、甲氧基或环丙基；
R4a 代表氢、甲基、H2N-、R8a-C(O)-NH-、R8bO-C(O)-NH-或R10R11N-C(O)-NH-；
R4b 代表氢、氟、氯、溴、甲氧基或乙氧基，
其中甲氧基和乙氧基任选地被氟取代一次、两次或三次或被R3d取代一次；
R6、R7 彼此独立地代表氢、C1-C4-烷基、环丙基、甲氧基-乙基、甲氧基-乙氧基-乙基、甲
基硫烷基-乙基、甲基亚磺酰基-乙基、甲基磺酰基-乙基、四氢-2H-吡喃-4-基或吡啶基，
其中C1-C4-烷基任选地被氟取代一次或两次；或
R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、C(=O)或NR12a的
额外含杂原子基团的5-至6-元含氮杂环；
R8a 彼此独立地代表C1-C6-烷基、甲氧基甲基、甲基硫烷基-C1-C2-烷基、甲基亚磺酰基-
乙基、甲基磺酰基-乙基、环丙基、苯基、吡啶基、1H-咪唑基、1-甲基-1H-咪唑基、1H-吡唑基、
1H-1,2,3-三唑基、1,2-噻唑基、1,3-噻唑基或1,3-噁唑基，
其中苯基任选地被氟、甲基或甲氧基彼此独立地取代一次或两次，且
其中C1-C6-烷基和环丙基任选地被羟基或氟彼此独立地取代一次、两次或三次；
8b
R 彼此独立地代表C1-C5-烷基，
其中C1-C5-烷基任选地被氟或甲氧基取代一次；
R8c 代表叔丁基；
R9 彼此独立地代表C1-C3-烷基、环丙基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基甲
基、吡啶基、1H-咪唑基或1-甲基-1H-咪唑基，且
其中C1-C3-烷基任选地被羟基取代一次，或被氟取代一次、两次或三次；
R12a 代表氢或C1-烷基；
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构
体或立体异构体的盐。
A 代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
E 代表基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；
Q 代表O；
X 代表CR4a；
Y 代表CR4b或N；
2
Z 代表O、S或NR ；
R1 代表氢；
R2 代表氢、氰基-CH2-、R8a-C(O)-、R8bO-C(O)-、R8cS-C(O)-、R6R7N-C(O)-、(CH3)HN-SO2-、(CH3)2N-SO2-、R9SO2-或苯基-CH2-；
R3c 代表氟；
R3d 彼此独立地代表(CH3)2N-、甲氧基或环丙基；
R4a 代表氢、甲基、H2N-、R8a-C(O)-NH-、R8bO-C(O)-NH-或R10R11N-C(O)-NH-；
R4b 代表氢、氟、氯、溴、甲氧基或乙氧基，
其中甲氧基和乙氧基任选地被氟取代一次、两次或三次或被R3d取代一次；
R6、R7 彼此独立地代表氢、C1-C4-烷基、环丙基、甲氧基-乙基、甲氧基-乙氧基-乙基、甲
基硫烷基-乙基、甲基亚磺酰基-乙基、甲基磺酰基-乙基、四氢-2H-吡喃-4-基或吡啶基，
其中C1-C4-烷基任选地被氟取代一次或两次；或
R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、C(=O)或NR12a的
额外含杂原子基团的5-至6-元含氮杂环；
R8a 彼此独立地代表C1-C6-烷基、甲氧基甲基、甲基硫烷基-C1-C2-烷基、甲基亚磺酰基-
乙基、甲基磺酰基-乙基、环丙基、苯基、吡啶基、1H-咪唑基、1-甲基-1H-咪唑基、1H-吡唑基、
1H-1,2,3-三唑基、1,2-噻唑基、1,3-噻唑基或1,3-噁唑基，
其中苯基任选地被氟、甲基或甲氧基彼此独立地取代一次或两次，且
其中C1-C6-烷基和环丙基任选地被羟基或氟彼此独立地取代一次、两次或三次；
8b
R 彼此独立地代表C1-C5-烷基，
其中C1-C5-烷基任选地被氟或甲氧基取代一次；
R8c 代表叔丁基；
R9 彼此独立地代表C1-C3-烷基、环丙基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基甲
基、吡啶基、1H-咪唑基或1-甲基-1H-咪唑基，且
其中C1-C3-烷基任选地被羟基取代一次，或被氟取代一次、两次或三次；
R12a 代表氢或C1-烷基；
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构
体或立体异构体的盐。
[0022] 根据另一个方面，本发明涉及式(I)的化合物，其选自：6-苄基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-(3-氯吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲
酸叔丁酯，
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,7-二氢硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮，
6-(环丙基羰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮，
6-乙酰基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-
酮，
3-(苯基氨基)-6-丙酰基-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-
酮，
6-(2,2-二甲基丙酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-4-酮，
N-乙基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-甲酰胺，
2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
6-甲酸叔丁酯，
2-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-甲酸叔丁酯，
2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-甲酸叔丁酯，
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-(2-甲基嘧啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮，
2-(2-甲基嘧啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-(2-甲基丙酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮，
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲
酸甲酯，
6-(甲基磺酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,7-二氢硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮 6-氧化
物，
2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮，
2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基
乙酰胺，
N-乙基-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酰胺，
6-乙酰基-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-4-酮，
2-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-甲酸甲酯，
2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N-乙基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
2-(2-甲基嘧啶-4-基)-6-(甲基磺酰基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-4-酮，
N-4-[6-(环丙基羰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
N-4-[6-(甲基磺酰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
2-(3-氟吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮，
N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-2-基乙酰
胺，
N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-2-基环丙
烷甲酰胺，
3,3,3-三氟-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡
啶-2-基丙酰胺，
2-(3-甲基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮，
2-(3-氯吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮，
2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-
酮，
2-(3-甲基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮，
2-(3-溴吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮，
2-(3-氯吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮，
2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮，
N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-2-基丙酰
胺，
2-甲氧基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡
啶-2-基乙酰胺，
2-(甲基硫烷基)-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-
基]吡啶-2-基乙酰胺，
2-(甲基亚磺酰基)-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-
2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
2-(甲基磺酰基)-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-
基]吡啶-2-基乙酰胺，
N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-2-基-1,
3-噻唑-4-甲酰胺，
N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-2-基-1,
3-噁唑-5-甲酰胺，
N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-2-基-1,
3-噻唑-5-甲酰胺，
4-氟-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-2-
基苯甲酰胺，
4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-2-基氨基甲
酸甲酯，
1-乙基-3-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-
2-基脲，
1-环丙基-3-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡
啶-2-基脲，
6-(3-羟基丙酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮，
6-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-(3,3-二甲基丁酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-4-酮，
6-(1H-咪唑-5-基羰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-4-酮，
6-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-(吡啶-2-基羰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-(吡啶-3-基羰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-(吡啶-4-基羰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-4-酮，
1-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-4-酮，
1-乙基-6-(甲基磺酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-(环丙基磺酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-6-(丙-2-基磺酰基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-4-酮，
6-[(二氟甲基)磺酰基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-[(3,3,3-三氟丙基)磺酰基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)磺酰基]-1,5,6,7-四
氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-(1H-咪唑-5-基磺酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-
4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-(吡啶-2-基磺酰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-(吡啶-3-基磺酰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-4-酮，
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲
酸乙酯，
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲
酸丙-2-基酯，
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲
酸2,2-二甲基丙酯，
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲
酸2-氟乙酯，
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲
酸2-甲氧基乙酯，
N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-甲酰胺，
N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-6-甲酰胺，
N-(2,2-二氟乙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
N-环丙基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-6-甲酰胺，
N-叔丁基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-6-甲酰胺，
N-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
N-[2-(甲基硫烷基)乙基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
N-2-[(S)-甲基亚磺酰基]乙基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
N-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)羰基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-(吡咯烷-1-基羰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-6-(哌啶-1-基羰基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-4-酮，
6-(吗啉-4-基羰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-4-酮，
6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯
并[2,3-c]吡啶-4-酮，
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
4-氧代-3-(苯基氨基)-N-(吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酰胺，
[4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-
基]乙腈，
2-(3-甲基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-甲酸叔丁酯，
2-(3-溴吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
6-甲酸叔丁酯，
2-(3-氟吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-甲酸叔丁酯，
2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-
酮，
2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-甲酸甲酯，
6-乙酰基-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮，
6-(2,2-二甲基丙酰基)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6-(甲基磺酰基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-(环丙基羰基)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-6-(丙-2-基磺酰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯
并[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-[(二氟甲基)磺酰基]-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-6-[(3,3,3-三氟丙基)磺酰基]-1,5,6,7-四
氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
N-4-[6-乙酰基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]
吡啶-2-基乙酰胺，
N-4-[6-(1H-咪唑-5-基羰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-6-(吡啶-2-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-6-(吡啶-3-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-6-(吡啶-4-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
N-4-[6-(1H-咪唑-5-基磺酰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
N-(4-6-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-2-基吡啶-2-基)乙酰胺，
2-2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
2-[2-([(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
2-[2-([(1S)-2,2-二氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)氨基]吡啶-4-基-1,4,5,7-四氢-
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
6-[(2-羟基乙基)磺酰基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(吗啉-4-基羰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-6-(吡咯烷-1-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
N-(4-{3-苯胺基-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺，
2-[2-([(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
3-苯胺基-2-[2-({[(rel-1S,2R)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,
5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
2-氟-2-甲基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基]吡啶-2-基丙酰胺，
2-(2-[(1-氟环丙基)羰基]氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
1-氟-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡
啶-2-基环丙烷甲酰胺，
4-氟-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡
啶-2-基苯甲酰胺，
N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-
基-1,3-噻唑-5-甲酰胺，
(1S,2S)-2-氟-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺，
(1S)-2,2-二氟-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺，
(1S,2S)-2-氟-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺，
2-[2-([(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基)吡啶-2-基]-4-氟-
3-甲氧基苯甲酰胺，
3-苯胺基-2-[2-({[(1R,2R)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
(1S,2R)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺，
3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2R)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
3-苯胺基-2-{2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基}-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基)吡啶-2-基]-1H-吡
唑-5-甲酰胺，
3-苯胺基-2-[2-({[(1RS)-2,2-二氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
3-苯胺基-2-(2-{[(1-氟环丙基)羰基]氨基}吡啶-4-基)-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
rel-(1R,2R)-N-{4-[3-苯胺基-6-(甲基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-2-氟环丙烷甲酰胺，
(1RS)-N-{4-[3-苯胺基-6-(甲基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基}-2,2-二氟环丙烷甲酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(甲基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基]吡啶-2-基}-1-氟环丙烷甲酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(甲基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基]吡啶-2-基}-1,3-噻唑-5-甲酰胺，
N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基)吡啶-2-基]-2-羟
基-2-甲基丙酰胺，
N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基)吡啶-2-基]-N2,
N2-二甲基甘氨酰胺，
N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基)吡啶-2-基]-3,4-
二氟苯甲酰胺，
3-苯胺基-2-{2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基}-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯，
3-苯胺基-4-氧代-2-{2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)氨基]吡啶-4-基}-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯，
3-苯胺基-2-[2-({[rel-(1R,2R)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,
5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯，
3-苯胺基-2-[2-({[(1RS)-2,2-二氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯，
3-苯胺基-2-(2-{[(1-氟环丙基)羰基]氨基}吡啶-4-基)-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯，
N-{4-[3-苯胺基-6-(1H-咪唑-5-基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-4-氟苯甲酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(1H-咪唑-5-基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-1,3-噻唑-5-甲酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(1H-咪唑-5-基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-2-氟-2-甲基丙酰胺，
rel-(1R,2R)-N-{4-[3-苯胺基-6-(1H-咪唑-5-基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-2-氟环丙烷甲酰胺，
(1RS)-N-{4-[3-苯胺基-6-(1H-咪唑-5-基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-2,2-二氟环丙烷甲酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(1H-咪唑-5-基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-1-氟环丙烷甲酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-4-氧代-6-(哌啶-1-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-N,N-二乙基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-N-甲基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-4-氧代-6-(3,3,3-三氟丙酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-[4-(3-苯胺基-6-异丁酰基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)
吡啶-2-基]乙酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(异丙基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(环丙基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
N-{4-[3-苯胺基-4-氧代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
N-{4-[3-苯胺基-6-(3,3-二甲基丁酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-4-氧代-6-(1,3-噻唑-5-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(1,3-噁唑-5-基羰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-(4-{3-苯胺基-4-氧代-6-[(2RS)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酰基]-4,5,6,7-四氢-1H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(4,4-二甲基戊酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-6-丙酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]乙酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(2,2-二甲基丙酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-(4-{3-苯胺基-4-氧代-6-[(3,3,3-三氟丙基)磺酰基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-2-基}吡啶-2-基)acetamideide，
2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-甲酸乙酯，
2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-甲酸2-氟乙酯
2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-甲酸异丙酯，
2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-N-异丙基-N-甲基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-N-甲基-4-氧代-N-丙基-1,4,5,7-四氢-6H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
N-(4-{3-苯胺基-6-[(2-羟基乙基)磺酰基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(3-羟基丙酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-4-氧代-6-(4,4,4-三氟丁酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-(4-{3-苯胺基-6-[(1-甲基哌啶-4-基)羰基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺，
N-(4-{3-苯胺基-6-[3-(甲基硫烷基)丙酰基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-4-氧代-6-(1,2-噻唑-4-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-4-氧代-6-(1,3-噻唑-4-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(1,3-噁唑-4-基羰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺，
(1S,2S)-2-氟-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-6-丙酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺，
N-4-[6-(1,3-噁唑-2-基羰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
(1S,2S)-2-氟-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-6-(吡啶-4-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺，
(1S,2S)-2-氟-N-4-[6-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四
氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺，
(1S,2S)-2-氟-N-4-[6-(3-羟基丙酰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺，
(1S,2S)-2-氟-N-4-[6-(甲基磺酰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯
并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺，
(1S,2S)-2-氟-N-4-[6-(1H-咪唑-5-基磺酰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四
氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺，
2-[2-([(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
2-[2-([(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-
1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
2-[2-([(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨
基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
N-乙基-2-[2-([(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-
1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
(1S,2S)-2-氟-N-(4-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-
四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺，
N-(4-6-[3-(甲基磺酰基)丙酰基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-2-基吡啶-2-基)乙酰胺，
N-4-[6-(3-氟丙酰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
(1S,2S)-N-4-[6-(环丙基羰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-2-氟环丙烷甲酰胺，
(1S,2S)-N-4-[6-(2,2-二甲基丙酰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-2-氟环丙烷甲酰胺，
(1S,2S)-2-氟-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-6-(丙-2-基磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺，
2-[2-([(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸乙酯，
2-[2-([(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸丙-2-基酯，
N,N-二乙基-2-[2-([(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨
基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
(1E/Z)-N'-羟基-2-[(4E/Z)-4-(羟基亚氨基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]乙脒，
N-{4-[3-苯胺基-4-氧代-6-(4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
3-苯胺基-4-氧代-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
3-苯胺基-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
3-苯胺基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-4-酮，
3-苯胺基-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮，
3-苯胺基-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-4-酮，
3-苯胺基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
4-酮，
6-乙酰基-3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-乙酰基-3-(苯基氨基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-乙酰基-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-乙酰基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯
并[2,3-c]吡啶-4-酮，
3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-6-(甲基磺酰基)-1,5,6,7-四氢-4H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-(甲基磺酰基)-3-(苯基氨基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四
氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-6-(甲基磺酰基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-
4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-6-(甲基磺酰基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-
4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯
并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-6-(吗啉-4-基羰基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四
氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3-(苯基氨基)-1,
5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-3-(苯基氨基)-6-(丙-2-基磺酰基)-1,5,6,7-四
氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,4,5,7-四氢-6H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,4,5,7-
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
6-(吗啉-4-基羰基)-3-(苯基氨基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-
四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3-(苯基氨基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-
1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-6-(丙-2-基磺酰基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-
四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯
并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3-(苯基氨基)-1,5,
6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-2-[(4-氟-3-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
N-4-[6-(二甲基氨磺酰)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
N-4-[6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]羰基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四
氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
2-2-[(4-氟-3-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-1-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,
4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
4-氟-3-甲氧基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺，
N-4-[6-乙酰基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]
吡啶-2-基-4-氟-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-4-[6-(二甲基氨磺酰)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基-4-氟-3-甲氧基苯甲酰胺，
4-氟-3-甲氧基-N-4-[6-(吗啉-4-基羰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺，
N-4-[6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]羰基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四
氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-4-氟-3-甲氧基苯甲酰胺，
4-氟-3-甲氧基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-6-(吡咯烷-1-基羰基)-4,5,6,7-四氢-
1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺，
2-2-[(4-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
4-氟-2-甲基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基]吡啶-2-基苯甲酰胺，
N-4-[6-乙酰基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]
吡啶-2-基-4-氟-2-甲基苯甲酰胺，
2-2-[(4-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
4-甲氧基-2-甲基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺，
2-2-[(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
5-氟-2-甲基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基]吡啶-2-基苯甲酰胺，
2-2-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
N-4-[6-乙酰基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]
吡啶-2-基-4-氟苯甲酰胺，
(1S,2S)-N-4-[6-(二甲基氨磺酰)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-2-氟环丙烷甲酰胺，
N-4-[6-(二甲基氨磺酰)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基-1-氟环丙烷甲酰胺，
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-2-[(1H-1,2,3-三唑-5-基羰基)氨基]吡啶-4-基-1,4,5,7-
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-
基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺，
2-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
2-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-4-基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-乙酰基-2-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-4-基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-
4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-4-基-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-磺酰胺，
2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-磺酰胺，
3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-磺酰胺，
2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-磺酰胺，
2-2-[(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
3-氟-4-甲氧基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺，
N-4-[6-乙酰基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]
吡啶-2-基-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺，
2-2-[(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-1-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,
4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
3-氟-4-甲氧基-N-4-[1-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺，
N-4-[6-乙酰基-1-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺，
N-4-[6-(二甲基氨磺酰)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺，
N-4-[6-(二甲基氨磺酰)-1-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺，
3-氟-4-甲氧基-N-4-[6-(吗啉-4-基羰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺，
N-4-[6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]羰基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四
氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺，
3-氟-4-甲氧基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-6-(吡咯烷-1-基羰基)-4,5,6,7-四氢-
1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺，
2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯
并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
3-(苯基氨基)-2-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1,7-二氢硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-4
(5H)-酮，
3-(苯基氨基)-2-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-
酮，
2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-硫代甲酸S-叔丁酯，
N-(4-{3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}吡
啶-2-基)乙酰胺，
N-(4-{3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}
吡啶-2-基)乙酰胺，
3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-硫代甲酸S-叔丁酯，
3-苯胺基-2-{2-[(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基}-4-氧代-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-硫代甲酸S-叔丁酯，
3-苯胺基-2-{2-[(4-氟-3-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基}-4-氧代-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-硫代甲酸S-叔丁酯，
3-苯胺基-2-(2-{[(1-氟环丙基)羰基]氨基}吡啶-4-基)-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-硫代甲酸S-叔丁酯，
3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-硫代甲酸S-叔丁酯，
2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(吡啶-2-基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(吡啶-2-基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
N-(4-(3-[(4-氟苯基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺，
N-(4-(6-乙酰基-3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺，
2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-3-[(4-氟苯基)氨基]-N-甲基-4-氧代-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
N-(4-(3-[(4-氟苯基)氨基]-6-(甲基氨磺酰)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺，
2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸丙-2-基酯，
2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
N-(4-(3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-6-(丙-2-基磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯
并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺，
N-(4-(6-乙酰基-3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺，
2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N-甲基-3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
N-(4-(3-[(4-甲基苯基)氨基]-6-(甲基氨磺酰)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺，
2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸丙-2-基酯，
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构
体或立体异构体的盐。
2-(3-氯吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲
酸叔丁酯，
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,7-二氢硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮，
6-(环丙基羰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮，
6-乙酰基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-
酮，
3-(苯基氨基)-6-丙酰基-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-
酮，
6-(2,2-二甲基丙酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-4-酮，
N-乙基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-甲酰胺，
2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
6-甲酸叔丁酯，
2-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-甲酸叔丁酯，
2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-甲酸叔丁酯，
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-(2-甲基嘧啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮，
2-(2-甲基嘧啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-(2-甲基丙酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮，
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲
酸甲酯，
6-(甲基磺酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,7-二氢硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮 6-氧化
物，
2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮，
2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基
乙酰胺，
N-乙基-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酰胺，
6-乙酰基-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-4-酮，
2-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-甲酸甲酯，
2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N-乙基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
2-(2-甲基嘧啶-4-基)-6-(甲基磺酰基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-4-酮，
N-4-[6-(环丙基羰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
N-4-[6-(甲基磺酰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
2-(3-氟吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮，
N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-2-基乙酰
胺，
N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-2-基环丙
烷甲酰胺，
3,3,3-三氟-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡
啶-2-基丙酰胺，
2-(3-甲基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮，
2-(3-氯吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮，
2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-
酮，
2-(3-甲基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮，
2-(3-溴吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮，
2-(3-氯吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮，
2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮，
N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-2-基丙酰
胺，
2-甲氧基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡
啶-2-基乙酰胺，
2-(甲基硫烷基)-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-
基]吡啶-2-基乙酰胺，
2-(甲基亚磺酰基)-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-
2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
2-(甲基磺酰基)-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-
基]吡啶-2-基乙酰胺，
N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-2-基-1,
3-噻唑-4-甲酰胺，
N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-2-基-1,
3-噁唑-5-甲酰胺，
N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-2-基-1,
3-噻唑-5-甲酰胺，
4-氟-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-2-
基苯甲酰胺，
4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-2-基氨基甲
酸甲酯，
1-乙基-3-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-
2-基脲，
1-环丙基-3-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡
啶-2-基脲，
6-(3-羟基丙酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮，
6-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-(3,3-二甲基丁酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-4-酮，
6-(1H-咪唑-5-基羰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-4-酮，
6-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-(吡啶-2-基羰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-(吡啶-3-基羰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-(吡啶-4-基羰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-4-酮，
1-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-4-酮，
1-乙基-6-(甲基磺酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-(环丙基磺酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-6-(丙-2-基磺酰基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-4-酮，
6-[(二氟甲基)磺酰基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-[(3,3,3-三氟丙基)磺酰基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)磺酰基]-1,5,6,7-四
氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-(1H-咪唑-5-基磺酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-
4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-(吡啶-2-基磺酰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-(吡啶-3-基磺酰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-4-酮，
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲
酸乙酯，
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲
酸丙-2-基酯，
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲
酸2,2-二甲基丙酯，
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲
酸2-氟乙酯，
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲
酸2-甲氧基乙酯，
N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-甲酰胺，
N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-6-甲酰胺，
N-(2,2-二氟乙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
N-环丙基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-6-甲酰胺，
N-叔丁基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-6-甲酰胺，
N-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
N-[2-(甲基硫烷基)乙基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
N-2-[(S)-甲基亚磺酰基]乙基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
N-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)羰基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-(吡咯烷-1-基羰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-6-(哌啶-1-基羰基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-4-酮，
6-(吗啉-4-基羰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-4-酮，
6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯
并[2,3-c]吡啶-4-酮，
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
4-氧代-3-(苯基氨基)-N-(吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酰胺，
[4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-
基]乙腈，
2-(3-甲基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-甲酸叔丁酯，
2-(3-溴吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
6-甲酸叔丁酯，
2-(3-氟吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-甲酸叔丁酯，
2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-
酮，
2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-甲酸甲酯，
6-乙酰基-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮，
6-(2,2-二甲基丙酰基)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6-(甲基磺酰基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-(环丙基羰基)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-6-(丙-2-基磺酰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯
并[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-[(二氟甲基)磺酰基]-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-6-[(3,3,3-三氟丙基)磺酰基]-1,5,6,7-四
氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
N-4-[6-乙酰基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]
吡啶-2-基乙酰胺，
N-4-[6-(1H-咪唑-5-基羰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-6-(吡啶-2-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-6-(吡啶-3-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-6-(吡啶-4-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
N-4-[6-(1H-咪唑-5-基磺酰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
N-(4-6-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-2-基吡啶-2-基)乙酰胺，
2-2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
2-[2-([(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
2-[2-([(1S)-2,2-二氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)氨基]吡啶-4-基-1,4,5,7-四氢-
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
6-[(2-羟基乙基)磺酰基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(吗啉-4-基羰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-6-(吡咯烷-1-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
N-(4-{3-苯胺基-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺，
2-[2-([(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
3-苯胺基-2-[2-({[(rel-1S,2R)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,
5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
2-氟-2-甲基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基]吡啶-2-基丙酰胺，
2-(2-[(1-氟环丙基)羰基]氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
1-氟-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡
啶-2-基环丙烷甲酰胺，
4-氟-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡
啶-2-基苯甲酰胺，
N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-
基-1,3-噻唑-5-甲酰胺，
(1S,2S)-2-氟-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺，
(1S)-2,2-二氟-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺，
(1S,2S)-2-氟-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺，
2-[2-([(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基)吡啶-2-基]-4-氟-
3-甲氧基苯甲酰胺，
3-苯胺基-2-[2-({[(1R,2R)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
(1S,2R)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺，
3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2R)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
3-苯胺基-2-{2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基}-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基)吡啶-2-基]-1H-吡
唑-5-甲酰胺，
3-苯胺基-2-[2-({[(1RS)-2,2-二氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
3-苯胺基-2-(2-{[(1-氟环丙基)羰基]氨基}吡啶-4-基)-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
rel-(1R,2R)-N-{4-[3-苯胺基-6-(甲基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-2-氟环丙烷甲酰胺，
(1RS)-N-{4-[3-苯胺基-6-(甲基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基}-2,2-二氟环丙烷甲酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(甲基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基]吡啶-2-基}-1-氟环丙烷甲酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(甲基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基]吡啶-2-基}-1,3-噻唑-5-甲酰胺，
N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基)吡啶-2-基]-2-羟
基-2-甲基丙酰胺，
N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基)吡啶-2-基]-N2,
N2-二甲基甘氨酰胺，
N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基)吡啶-2-基]-3,4-
二氟苯甲酰胺，
3-苯胺基-2-{2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基}-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯，
3-苯胺基-4-氧代-2-{2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)氨基]吡啶-4-基}-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯，
3-苯胺基-2-[2-({[rel-(1R,2R)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,
5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯，
3-苯胺基-2-[2-({[(1RS)-2,2-二氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯，
3-苯胺基-2-(2-{[(1-氟环丙基)羰基]氨基}吡啶-4-基)-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯，
N-{4-[3-苯胺基-6-(1H-咪唑-5-基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-4-氟苯甲酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(1H-咪唑-5-基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-1,3-噻唑-5-甲酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(1H-咪唑-5-基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-2-氟-2-甲基丙酰胺，
rel-(1R,2R)-N-{4-[3-苯胺基-6-(1H-咪唑-5-基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-2-氟环丙烷甲酰胺，
(1RS)-N-{4-[3-苯胺基-6-(1H-咪唑-5-基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-2,2-二氟环丙烷甲酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(1H-咪唑-5-基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-1-氟环丙烷甲酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-4-氧代-6-(哌啶-1-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-N,N-二乙基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-N-甲基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-4-氧代-6-(3,3,3-三氟丙酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-[4-(3-苯胺基-6-异丁酰基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)
吡啶-2-基]乙酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(异丙基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(环丙基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
N-{4-[3-苯胺基-4-氧代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
N-{4-[3-苯胺基-6-(3,3-二甲基丁酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-4-氧代-6-(1,3-噻唑-5-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(1,3-噁唑-5-基羰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-(4-{3-苯胺基-4-氧代-6-[(2RS)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酰基]-4,5,6,7-四氢-1H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(4,4-二甲基戊酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-6-丙酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]乙酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(2,2-二甲基丙酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-(4-{3-苯胺基-4-氧代-6-[(3,3,3-三氟丙基)磺酰基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-2-基}吡啶-2-基)acetamideide，
2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-甲酸乙酯，
2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-甲酸2-氟乙酯
2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-甲酸异丙酯，
2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-N-异丙基-N-甲基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-N-甲基-4-氧代-N-丙基-1,4,5,7-四氢-6H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
N-(4-{3-苯胺基-6-[(2-羟基乙基)磺酰基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(3-羟基丙酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-4-氧代-6-(4,4,4-三氟丁酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-(4-{3-苯胺基-6-[(1-甲基哌啶-4-基)羰基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺，
N-(4-{3-苯胺基-6-[3-(甲基硫烷基)丙酰基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-4-氧代-6-(1,2-噻唑-4-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-4-氧代-6-(1,3-噻唑-4-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-{4-[3-苯胺基-6-(1,3-噁唑-4-基羰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺，
(1S,2S)-2-氟-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-6-丙酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺，
N-4-[6-(1,3-噁唑-2-基羰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
(1S,2S)-2-氟-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-6-(吡啶-4-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺，
(1S,2S)-2-氟-N-4-[6-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四
氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺，
(1S,2S)-2-氟-N-4-[6-(3-羟基丙酰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺，
(1S,2S)-2-氟-N-4-[6-(甲基磺酰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯
并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺，
(1S,2S)-2-氟-N-4-[6-(1H-咪唑-5-基磺酰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四
氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺，
2-[2-([(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
2-[2-([(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-
1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
2-[2-([(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨
基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
N-乙基-2-[2-([(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-
1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
(1S,2S)-2-氟-N-(4-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-
四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺，
N-(4-6-[3-(甲基磺酰基)丙酰基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-2-基吡啶-2-基)乙酰胺，
N-4-[6-(3-氟丙酰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
(1S,2S)-N-4-[6-(环丙基羰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-2-氟环丙烷甲酰胺，
(1S,2S)-N-4-[6-(2,2-二甲基丙酰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-2-氟环丙烷甲酰胺，
(1S,2S)-2-氟-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-6-(丙-2-基磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺，
2-[2-([(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸乙酯，
2-[2-([(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸丙-2-基酯，
N,N-二乙基-2-[2-([(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨
基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
(1E/Z)-N'-羟基-2-[(4E/Z)-4-(羟基亚氨基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]乙脒，
N-{4-[3-苯胺基-4-氧代-6-(4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺，
3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
3-苯胺基-4-氧代-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
3-苯胺基-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
3-苯胺基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-4-酮，
3-苯胺基-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮，
3-苯胺基-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-4-酮，
3-苯胺基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
4-酮，
6-乙酰基-3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-乙酰基-3-(苯基氨基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-乙酰基-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-乙酰基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯
并[2,3-c]吡啶-4-酮，
3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-6-(甲基磺酰基)-1,5,6,7-四氢-4H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-(甲基磺酰基)-3-(苯基氨基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四
氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-6-(甲基磺酰基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-
4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-6-(甲基磺酰基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-
4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯
并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-6-(吗啉-4-基羰基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四
氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3-(苯基氨基)-1,
5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-3-(苯基氨基)-6-(丙-2-基磺酰基)-1,5,6,7-四
氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,4,5,7-四氢-6H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,4,5,7-
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
6-(吗啉-4-基羰基)-3-(苯基氨基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-
四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3-(苯基氨基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-
1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
3-(苯基氨基)-6-(丙-2-基磺酰基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-
四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯
并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3-(苯基氨基)-1,5,
6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-2-[(4-氟-3-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
N-4-[6-(二甲基氨磺酰)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
N-4-[6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]羰基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四
氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺，
2-2-[(4-氟-3-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-1-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,
4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
4-氟-3-甲氧基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺，
N-4-[6-乙酰基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]
吡啶-2-基-4-氟-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-4-[6-(二甲基氨磺酰)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基-4-氟-3-甲氧基苯甲酰胺，
4-氟-3-甲氧基-N-4-[6-(吗啉-4-基羰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺，
N-4-[6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]羰基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四
氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-4-氟-3-甲氧基苯甲酰胺，
4-氟-3-甲氧基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-6-(吡咯烷-1-基羰基)-4,5,6,7-四氢-
1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺，
2-2-[(4-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
4-氟-2-甲基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基]吡啶-2-基苯甲酰胺，
N-4-[6-乙酰基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]
吡啶-2-基-4-氟-2-甲基苯甲酰胺，
2-2-[(4-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
4-甲氧基-2-甲基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺，
2-2-[(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
5-氟-2-甲基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基]吡啶-2-基苯甲酰胺，
2-2-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
N-4-[6-乙酰基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]
吡啶-2-基-4-氟苯甲酰胺，
(1S,2S)-N-4-[6-(二甲基氨磺酰)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-2-氟环丙烷甲酰胺，
N-4-[6-(二甲基氨磺酰)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基-1-氟环丙烷甲酰胺，
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-2-[(1H-1,2,3-三唑-5-基羰基)氨基]吡啶-4-基-1,4,5,7-
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-
基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺，
2-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
2-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-4-基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-4-酮，
6-乙酰基-2-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-4-基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-
4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮，
2-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-4-基-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-磺酰胺，
2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-磺酰胺，
3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-磺酰胺，
2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-磺酰胺，
2-2-[(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
3-氟-4-甲氧基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺，
N-4-[6-乙酰基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]
吡啶-2-基-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺，
2-2-[(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-1-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,
4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
3-氟-4-甲氧基-N-4-[1-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺，
N-4-[6-乙酰基-1-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺，
N-4-[6-(二甲基氨磺酰)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺，
N-4-[6-(二甲基氨磺酰)-1-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺，
3-氟-4-甲氧基-N-4-[6-(吗啉-4-基羰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺，
N-4-[6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]羰基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四
氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺，
3-氟-4-甲氧基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-6-(吡咯烷-1-基羰基)-4,5,6,7-四氢-
1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺，
2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯
并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
3-(苯基氨基)-2-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1,7-二氢硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-4
(5H)-酮，
3-(苯基氨基)-2-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-
酮，
2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-硫代甲酸S-叔丁酯，
N-(4-{3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}吡
啶-2-基)乙酰胺，
N-(4-{3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}
吡啶-2-基)乙酰胺，
3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-硫代甲酸S-叔丁酯，
3-苯胺基-2-{2-[(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基}-4-氧代-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-硫代甲酸S-叔丁酯，
3-苯胺基-2-{2-[(4-氟-3-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基}-4-氧代-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-硫代甲酸S-叔丁酯，
3-苯胺基-2-(2-{[(1-氟环丙基)羰基]氨基}吡啶-4-基)-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-硫代甲酸S-叔丁酯，
3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-硫代甲酸S-叔丁酯，
2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(吡啶-2-基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(吡啶-2-基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，
N-(4-(3-[(4-氟苯基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺，
N-(4-(6-乙酰基-3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺，
2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-3-[(4-氟苯基)氨基]-N-甲基-4-氧代-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
N-(4-(3-[(4-氟苯基)氨基]-6-(甲基氨磺酰)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺，
2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸丙-2-基酯，
2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
N-(4-(3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-6-(丙-2-基磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯
并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺，
N-(4-(6-乙酰基-3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺，
2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N-甲基-3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺，
2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，
N-(4-(3-[(4-甲基苯基)氨基]-6-(甲基氨磺酰)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺，
2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸丙-2-基酯，
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构
体或立体异构体的盐。
[0024] 本发明的一个特别方面是中间体(I-h)，其中R1、E和Z具有根据权利要求1至5中任一项或如本文所述的方面和实施方案中所定
义的含义，且LG代表离去基团，诸如Cl、Br、I、芳基磺酸酯，诸如对甲苯磺酸酯，或烷基磺酸酯，诸如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
义的含义，且LG代表离去基团，诸如Cl、Br、I、芳基磺酸酯，诸如对甲苯磺酸酯，或烷基磺酸酯，诸如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
[0025] 本发明的另一个方面涉及本文所述的任何中间体及其用于制备如本文所定义的式(I)的化合物或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体、或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐的用途。
[0026] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：A 代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，且所述基团任选地被R3c彼此独立地
取代一次、两次或三次。
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，且所述基团任选地被R3c彼此独立地
取代一次、两次或三次。
[0027] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：A 代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，且所述基团任选地被R3c彼此独立地
取代一次、两次或三次。
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，且所述基团任选地被R3c彼此独立地
取代一次、两次或三次。
[0028] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：A 代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，且所述基团任选地被卤素或C1-C3-
烷基彼此独立地取代一次、两次或三次。
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，且所述基团任选地被卤素或C1-C3-
烷基彼此独立地取代一次、两次或三次。
[0029] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：A 代表基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，且所述基团任选地被R3c彼此独立地
取代一次、两次或三次。
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，且所述基团任选地被R3c彼此独立地
取代一次、两次或三次。
[0030] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：A 代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。
[0031] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：E 代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。
[0032] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：E 代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。
[0033] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：E 代表基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。
[0034] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：E 代表基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。
[0035] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：E 代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。
[0036] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：E 代表基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。
[0037] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：Q 代表O或N-OH。
[0038] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：Q 表示O。
[0039] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：4a
X 代表CR 或N。
X 代表CR 或N。
[0040] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：X 代表CR4a。
[0041] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：Y 代表CR4b或N。
[0042] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：Y 代表CR4b。
[0043] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：Z 代表O、S、SO或NR2。
[0044] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：Z 代表O、S或NR2。
[0045] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：Z 代表NR2。
[0046] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R1 代表氢、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基。
[0047] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R1 代表氢或C1-C4-烷基。
[0048] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R1 代表氢。
[0049] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R2 代表氢、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、R8a-C(O)-、R8bO-C(O)-、R8cS-C(O)-、R6R7N-C
(O)-、R10R11N-SO2-、R9SO2-、苯基-C1-C3-烷基或杂芳基-C1-C3-烷基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次；
其中C1-C4-烷基和C3-C6-环烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次或被以
下基团取代一次：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。
(O)-、R10R11N-SO2-、R9SO2-、苯基-C1-C3-烷基或杂芳基-C1-C3-烷基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次；
其中C1-C4-烷基和C3-C6-环烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次或被以
下基团取代一次：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。
[0050] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R2 代表氢、C1-C4-烷基、R8a-C(O)-、R8bO-C(O)-、R8cS-C(O)-、R6R7N-C(O)-、R10R11N-SO2-、R9SO2-或苯基-C1-C3-烷基，
其中苯基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次，
3b
其中C1-C4-烷基任选地被R 彼此独立地取代一次、两次或三次或被以下基团取代一
次：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。
其中苯基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次，
3b
其中C1-C4-烷基任选地被R 彼此独立地取代一次、两次或三次或被以下基团取代一
次：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。
[0051] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R2 代表氢、氰基-CH2-、R8a-C(O)-、R8bO-C(O)-、R8cS-C(O)-、R6R7N-C(O)-、(CH3)HN-SO2-、(CH3)2N-SO2-、R9SO2-或苯基-CH2-。
[0052] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R3a、R3b、R3c、R3d 彼此独立地代表羟基、卤素、氰基、R10R11N-、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基。
[0053] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R3a 彼此独立地代表卤素、R10R11N-、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C3-C6-环烷基。
[0054] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R3a 彼此独立地代表卤素、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基。
[0055] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R3b 彼此独立地代表羟基、卤素、氰基、R10R11N-、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C3-C6-环烷基。
[0056] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R3b 彼此独立地代表羟基、卤素、氰基、R10R11N-或C1-C4-烷基。
[0057] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R3b 彼此独立地代表羟基、卤素、氰基或C1-C4-烷基。
[0058] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R3c 彼此独立地代表羟基、卤素、氰基、R10R11N-、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基。
[0059] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R3c 彼此独立地代表卤素或C1-C2-烷基。
[0060] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R3c 代表氟。
[0061] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：3d 10 11
R 彼此独立地代表卤素、R R N-、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C3-C6-环烷基。
R 彼此独立地代表卤素、R R N-、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C3-C6-环烷基。
[0062] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R3d 彼此独立地代表卤素、R10R11N-、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基；
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
3d
R 彼此独立地代表卤素、(CH3)2N-、C1-C4-烷氧基或C3-C6-环烷基。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
3d
R 彼此独立地代表卤素、(CH3)2N-、C1-C4-烷氧基或C3-C6-环烷基。
[0063] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R3d 彼此独立地代表(CH3)2N-、甲氧基或环丙基。
[0064] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：4a 4b 10 11 8a
R 、R 代表氢、卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、R R N-、R -C(O)-NH-、
R8bO-C(O)-NH-或R10R11N-C(O)-NH-，
其中C1-C4-烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次，
其中C1-C4-烷氧基任选地被R3d彼此独立地取代一次、两次或三次。
R 、R 代表氢、卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、R R N-、R -C(O)-NH-、
R8bO-C(O)-NH-或R10R11N-C(O)-NH-，
其中C1-C4-烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次，
其中C1-C4-烷氧基任选地被R3d彼此独立地取代一次、两次或三次。
[0065] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R4a 代表氢、卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、R10R11N-、R8a-C(O)-NH-、R8bO-C(O)-NH-或R10R11N-C(O)-NH-。
[0066] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R4a 代表氢、C1-C4-烷基、R10R11N-、R8a-C(O)-NH-、R8bO-C(O)-NH-或R10R11N-C(O)-NH-。
[0067] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R4a 代表氢、C1-C4-烷基、H2N-、R8a-C(O)-NH-、R8bO-C(O)-NH-或R10R11N-C(O)-NH-。
[0068] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R4a 代表氢、甲基、H2N-、R8a-C(O)-NH-、R8bO-C(O)-NH-或R10R11N-C(O)-NH-。
[0069] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R4b 代表氢、卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、R10R11N-、R8a-C(O)-NH-、R8bO-C(O)-NH-或R10R11N-C(O)-NH-，
其中C1-C4-烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次，
3d
其中C1-C4-烷氧基任选地被R 彼此独立地取代一次、两次或三次。
其中C1-C4-烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次，
3d
其中C1-C4-烷氧基任选地被R 彼此独立地取代一次、两次或三次。
[0070] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R4b 代表氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基；
其中C1-C4-烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次，
3d
其中C1-C4-烷氧基任选地被R 彼此独立地取代一次、两次或三次。
其中C1-C4-烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次，
3d
其中C1-C4-烷氧基任选地被R 彼此独立地取代一次、两次或三次。
[0071] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R4b 代表氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基，
其中C1-C4-烷氧基任选地被R3d彼此独立地取代一次、两次或三次。
其中C1-C4-烷氧基任选地被R3d彼此独立地取代一次、两次或三次。
[0072] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R4b 代表氢、氟、氯、溴、甲氧基或乙氧基，
其中甲氧基和乙氧基任选地被氟取代一次、两次或三次或被R3d取代一次。
其中甲氧基和乙氧基任选地被氟取代一次、两次或三次或被R3d取代一次。
[0073] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R5 彼此独立地代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、R12aR12bN-、R8a-C(O)-NH-、R8bO-C(O)-NH-或R12aR12bN-C(O)-NH-。
[0074] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R6、R7 彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-、C1-
C4-烷氧基-C2-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-、C1-C4-烷基-S-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO2-C1-C4-烷基-、4-至7-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
3a
其中苯基和杂芳基任选地被R 彼此独立地取代一次、两次或三次，
其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷氧
基-C2-C4-烷基-、C1-C4-烷基-S-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO2-C1-C4-烷基-和4-至7-元杂环烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次；或
6 7 12a
R和R 与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、S、C(=O)或NR
的额外含杂原子基团的4-至7-元含氮杂环，并且其可以任选地被R3a彼此独立地取代一次、
两次或三次。
C4-烷氧基-C2-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-、C1-C4-烷基-S-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO2-C1-C4-烷基-、4-至7-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
3a
其中苯基和杂芳基任选地被R 彼此独立地取代一次、两次或三次，
其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷氧
基-C2-C4-烷基-、C1-C4-烷基-S-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO2-C1-C4-烷基-和4-至7-元杂环烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次；或
6 7 12a
R和R 与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、S、C(=O)或NR
的额外含杂原子基团的4-至7-元含氮杂环，并且其可以任选地被R3a彼此独立地取代一次、
两次或三次。
[0075] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、S、C(=O)或NR12a
的额外含杂原子基团的4-至6-元含氮杂环，并且其可以任选地被R3a彼此独立地取代一次、
两次或三次。
的额外含杂原子基团的4-至6-元含氮杂环，并且其可以任选地被R3a彼此独立地取代一次、
两次或三次。
[0076] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R6、R7 彼此独立地代表氢、C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、甲氧基-乙基-、甲氧基-乙氧基-
乙基-、甲基硫烷基-乙基-、甲基亚磺酰基-乙基-、甲基磺酰基-乙基-、5-至6-元杂环烷基或杂芳基；
其中C1-C4-烷基任选地被卤素彼此独立地取代一次、两次或三次；或
R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、C(=O)或NR12a的
额外含杂原子基团的5-至6-元含氮杂环，并且其可以任选地被R3a彼此独立地取代一次或两
次；
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R6、R7 彼此独立地代表氢、C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、甲氧基-乙基-、甲氧基-乙氧基-
乙基-、甲基硫烷基-乙基-、甲基亚磺酰基-乙基-、甲基磺酰基-乙基-、5-至6-元杂环烷基或杂芳基；
其中C1-C4-烷基任选地被卤素彼此独立地取代一次、两次或三次。
乙基-、甲基硫烷基-乙基-、甲基亚磺酰基-乙基-、甲基磺酰基-乙基-、5-至6-元杂环烷基或杂芳基；
其中C1-C4-烷基任选地被卤素彼此独立地取代一次、两次或三次；或
R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、C(=O)或NR12a的
额外含杂原子基团的5-至6-元含氮杂环，并且其可以任选地被R3a彼此独立地取代一次或两
次；
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R6、R7 彼此独立地代表氢、C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、甲氧基-乙基-、甲氧基-乙氧基-
乙基-、甲基硫烷基-乙基-、甲基亚磺酰基-乙基-、甲基磺酰基-乙基-、5-至6-元杂环烷基或杂芳基；
其中C1-C4-烷基任选地被卤素彼此独立地取代一次、两次或三次。
[0077] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：6 7 12a
R和R 与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、C(=O)或NR 的
额外含杂原子基团的5-至6-元含氮杂环，并且其可以任选地被R3a彼此独立地取代一次或两
次。
R和R 与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、C(=O)或NR 的
额外含杂原子基团的5-至6-元含氮杂环，并且其可以任选地被R3a彼此独立地取代一次或两
次。
[0078] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R6, R7彼此独立地代表氢、C1-C4-烷基、环丙基、甲氧基-乙基-、甲氧基-乙氧基-乙基-、
甲基硫烷基-乙基-、甲基亚磺酰基-乙基-、甲基磺酰基-乙基-、四氢-2H-吡喃-4-基或吡啶
基，
其中C1-C4-烷基任选地被卤素彼此独立地取代一次、两次或三次；或
R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、C(=O)或NR12a的
额外含杂原子基团的5-至6-元含氮杂环，并且其可以任选地被甲基彼此独立地取代一次或
两次。
甲基硫烷基-乙基-、甲基亚磺酰基-乙基-、甲基磺酰基-乙基-、四氢-2H-吡喃-4-基或吡啶
基，
其中C1-C4-烷基任选地被卤素彼此独立地取代一次、两次或三次；或
R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、C(=O)或NR12a的
额外含杂原子基团的5-至6-元含氮杂环，并且其可以任选地被甲基彼此独立地取代一次或
两次。
[0079] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R6、R7 彼此独立地代表氢、C1-C4-烷基、环丙基、甲氧基-乙基、甲氧基-乙氧基-乙基、甲
基硫烷基-乙基、甲基亚磺酰基-乙基、甲基磺酰基-乙基、四氢-2H-吡喃-4-基或吡啶基，
其中C1-C4-烷基任选地被氟取代一次或两次；或
R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、C(=O)或NR12a的
额外含杂原子基团的5-至6-元含氮杂环。
基硫烷基-乙基、甲基亚磺酰基-乙基、甲基磺酰基-乙基、四氢-2H-吡喃-4-基或吡啶基，
其中C1-C4-烷基任选地被氟取代一次或两次；或
R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、C(=O)或NR12a的
额外含杂原子基团的5-至6-元含氮杂环。
[0080] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：6
R ， 代表氢、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基，
R7 代表氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-C2-
C4-烷氧基-C2-C4-烷基-、C1-C4-烷基-S-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO2-C1-C4-烷基-、4-至7-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次，
其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷氧
基-C2-C4-烷基-、C1-C4-烷基-S-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO2-C1-C4-烷基-和4-至7-元杂环烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次。
R ， 代表氢、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基，
R7 代表氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-C2-
C4-烷氧基-C2-C4-烷基-、C1-C4-烷基-S-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO2-C1-C4-烷基-、4-至7-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次，
其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷氧
基-C2-C4-烷基-、C1-C4-烷基-S-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO2-C1-C4-烷基-和4-至7-元杂环烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次。
[0081] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R6 代表氢、C1-C4-烷基或C3-C4-环烷基，
R7 代表氢、C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、甲氧基-乙基-、甲氧基-乙氧基-乙基-、甲基硫
烷基-乙基-、甲基亚磺酰基-乙基-、甲基磺酰基-乙基-、5-至6-元杂环烷基或杂芳基；
其中C1-C4-烷基任选地被卤素彼此独立地取代一次、两次或三次。
R7 代表氢、C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、甲氧基-乙基-、甲氧基-乙氧基-乙基-、甲基硫
烷基-乙基-、甲基亚磺酰基-乙基-、甲基磺酰基-乙基-、5-至6-元杂环烷基或杂芳基；
其中C1-C4-烷基任选地被卤素彼此独立地取代一次、两次或三次。
[0082] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R8a 彼此独立地代表C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-S-C1-C4-烷
基-、C1-C4-烷基-SO-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO2-C1-C4-烷基-、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
3a
其中苯基和杂芳基任选地被R 彼此独立地取代一次、两次或三次，
其中C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基任选地
被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次。
基-、C1-C4-烷基-SO-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO2-C1-C4-烷基-、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
3a
其中苯基和杂芳基任选地被R 彼此独立地取代一次、两次或三次，
其中C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基任选地
被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次。
[0083] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：8a
R 彼此独立地代表C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-S-C1-C4-烷
基-、C1-C4-烷基-SO-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO2-C1-C4-烷基-、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次，
其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、
两次或三次。
R 彼此独立地代表C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-S-C1-C4-烷
基-、C1-C4-烷基-SO-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO2-C1-C4-烷基-、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次，
其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、
两次或三次。
[0084] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R8a 彼此独立地代表C1-C6-烷基、甲氧基甲基-、甲基硫烷基-C1-C2-烷基-、甲基亚磺酰
基-C1-C2-烷基-、甲基磺酰基-C1-C2-烷基-、环丙基、4至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被氟、甲基或甲氧基彼此独立地取代一次、两次或三次，
其中C1-C6-烷基、环丙基和6-元杂环烷基任选地被以下基团彼此独立地取代一次、两
次或三次：羟基、氟、甲基或(CH3)2N-。
基-C1-C2-烷基-、甲基磺酰基-C1-C2-烷基-、环丙基、4至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被氟、甲基或甲氧基彼此独立地取代一次、两次或三次，
其中C1-C6-烷基、环丙基和6-元杂环烷基任选地被以下基团彼此独立地取代一次、两
次或三次：羟基、氟、甲基或(CH3)2N-。
[0085] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R8a 彼此独立地代表C1-C6-烷基、甲氧基甲基、甲基硫烷基-C1-C2-烷基、甲基亚磺酰基-
乙基、甲基磺酰基-乙基、环丙基、苯基、吡啶基、1H-咪唑基、1-甲基-1H-咪唑基、1H-吡唑基、
1H-1,2,3-三唑基、1,2-噻唑基、1,3-噻唑基或1,3-噁唑基，
其中苯基任选地被氟、甲基或甲氧基彼此独立地取代一次或两次，
其中C1-C6-烷基和环丙基任选地被羟基或氟彼此独立地取代一次、两次或三次。
乙基、甲基磺酰基-乙基、环丙基、苯基、吡啶基、1H-咪唑基、1-甲基-1H-咪唑基、1H-吡唑基、
1H-1,2,3-三唑基、1,2-噻唑基、1,3-噻唑基或1,3-噁唑基，
其中苯基任选地被氟、甲基或甲氧基彼此独立地取代一次或两次，
其中C1-C6-烷基和环丙基任选地被羟基或氟彼此独立地取代一次、两次或三次。
[0086] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R8b 彼此独立地代表C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-、C1-C4-烷基-S-C1-C4-烷
基-、C1-C4-烷基-SO-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO2-C1-C4-烷基-、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次，
其中C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基任选地
被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次。
基-、C1-C4-烷基-SO-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-SO2-C1-C4-烷基-、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次，
其中C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基任选地
被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次。
[0087] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R8b 彼此独立地代表C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-、C3-C6-环烷基、4-至7-元
杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次，
其中C1-C6-烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次。
杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次，
其中C1-C6-烷基任选地被R3b彼此独立地取代一次、两次或三次。
[0088] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R8b 彼此独立地代表C1-C5-烷基，
其中C1-C5-烷基任选地被卤素或甲氧基彼此独立地取代一次、两次或三次。
其中C1-C5-烷基任选地被卤素或甲氧基彼此独立地取代一次、两次或三次。
[0089] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R8b 彼此独立地代表C1-C5-烷基，
其中C1-C5-烷基任选地被氟或甲氧基彼此独立地取代一次、两次或三次。
其中C1-C5-烷基任选地被氟或甲氧基彼此独立地取代一次、两次或三次。
[0090] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R8b 彼此独立地代表C1-C5-烷基，
其中C1-C5-烷基任选地被氟或甲氧基取代一次。
其中C1-C5-烷基任选地被氟或甲氧基取代一次。
[0091] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R8c 代表C1-C4-烷基。
[0092] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R8c 代表叔丁基。
[0093] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R9 彼此独立地代表C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基、4-至7-元杂环烷
基-C1-C4-烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次，
其中C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基和4-至7-元杂环烷基-C1-C4-烷基基团任选地被R3b彼此
独立地取代一次、两次或三次。
基-C1-C4-烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次，
其中C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基和4-至7-元杂环烷基-C1-C4-烷基基团任选地被R3b彼此
独立地取代一次、两次或三次。
[0094] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R9 彼此独立地代表C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基、4-至7-元杂环烷
基-C1-C4-烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次，
3b
其中C1-C4-烷基和C3-C6-环烷基任选地被R 彼此独立地取代一次、两次或三次。
基-C1-C4-烷基、苯基或杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选地被R3a彼此独立地取代一次、两次或三次，
3b
其中C1-C4-烷基和C3-C6-环烷基任选地被R 彼此独立地取代一次、两次或三次。
[0095] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R9 彼此独立地代表C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、4-至6-元杂环烷基、4-至6-元杂环烷
基-C1-C2-烷基-或杂芳基，
3a
其中杂芳基任选地被R 取代一次、两次或三次；且
其中C1-C3-烷基任选地被羟基或氟彼此独立地取代一次、两次或三次。
基-C1-C2-烷基-或杂芳基，
3a
其中杂芳基任选地被R 取代一次、两次或三次；且
其中C1-C3-烷基任选地被羟基或氟彼此独立地取代一次、两次或三次。
[0096] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R9 彼此独立地代表C1-C3-烷基、环丙基、4至6元杂环烷基、4至6元杂环烷基-C1-C2-烷
基-或杂芳基，
其中杂芳基任选地被甲基取代一次，
其中C1-C3-烷基任选地被羟基或氟彼此独立地取代一次、两次或三次。
基-或杂芳基，
其中杂芳基任选地被甲基取代一次，
其中C1-C3-烷基任选地被羟基或氟彼此独立地取代一次、两次或三次。
[0097] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R9 彼此独立地代表C1-C3-烷基、环丙基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基甲
基、吡啶基、1H-咪唑基或1-甲基-1H-咪唑基，
其中C1-C3-烷基任选地被羟基取代一次，或被氟取代一次、两次或三次。
基、吡啶基、1H-咪唑基或1-甲基-1H-咪唑基，
其中C1-C3-烷基任选地被羟基取代一次，或被氟取代一次、两次或三次。
[0098] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：m 代表0、1或2。
[0099] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：m 代表0或1。
[0100] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：m 代表0。
[0101] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R10、R11 彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、R12a-O-C(O)-或苯基，
其中所述C1-C6-烷基任选地被以下基团彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-
C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基或R12aR12bN-，
其中所述苯基基团任选地被以下基团彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C3-
烷基、C1-C3-烷氧基或C1-C3-卤代烷氧基；
或，
R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有一个选自O、NR12a和S的额外杂原
子的4-至7-元含氮杂环，并且其可以任选地被卤素或C1-C3-烷基彼此独立地取代一次或多
次。
其中所述C1-C6-烷基任选地被以下基团彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-
C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基或R12aR12bN-，
其中所述苯基基团任选地被以下基团彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C3-
烷基、C1-C3-烷氧基或C1-C3-卤代烷氧基；
或，
R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有一个选自O、NR12a和S的额外杂原
子的4-至7-元含氮杂环，并且其可以任选地被卤素或C1-C3-烷基彼此独立地取代一次或多
次。
[0102] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R10、R11 彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、R12a-O-C(O)-或苯基，
其中所述C1-C6-烷基任选地被以下基团彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-
C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基或R12aR12bN-。
其中所述C1-C6-烷基任选地被以下基团彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-
C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基或R12aR12bN-。
[0103] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R10 代表氢、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基。
[0104] R11 代表氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、R12a-O-C(O)-或苯基，其中所述C1-C6-烷基任选地被以下基团彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-
12a 12b
C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基或R R N-，
其中所述苯基基团任选地被以下基团彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C3-
烷基、C1-C3-烷氧基或C1-C3-卤代烷氧基。
12a 12b
C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基或R R N-，
其中所述苯基基团任选地被以下基团彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C3-
烷基、C1-C3-烷氧基或C1-C3-卤代烷氧基。
[0105] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：10 11 12a
R 和R 与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有一个选自O、NR 和S的额外杂原
子的4-至7-元含氮杂环，并且其可以任选地被卤素或C1-C3-烷基彼此独立地取代一次或多
次。
R 和R 与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有一个选自O、NR 和S的额外杂原
子的4-至7-元含氮杂环，并且其可以任选地被卤素或C1-C3-烷基彼此独立地取代一次或多
次。
[0106] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R10, R11彼此独立地代表氢、C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、R12a-O-C(O)-或苯基。
[0107] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R12a、R12b 彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基或-C(=O)-(C1-C6-烷基)。
[0108]在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R12a、R12b 彼此独立地代表氢、C1-C3-烷基。
R12a、R12b 彼此独立地代表氢、C1-C3-烷基。
[0109] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R12a、R12b 彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基或-C(=O)-(C1-C6-烷基)。
[0110] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R10、R11 彼此独立地代表氢、C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基。
[0111] R12a、R12b 彼此独立地代表氢、C1-C3-烷基。
[0112] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R12a、R12b 彼此独立地代表氢、C1-C2-烷基。
[0113] 在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R12a 代表氢或C1-烷基。
[0115] 本发明的另一个方面是用于其合成的中间体。
[0116] 本发明的一个进一步方面是根据本发明的化合物，其作为其盐存在。
[0117] 应理解，本发明涉及上文根据本发明的式(I)的化合物的本发明的任何实施方案或方面中的任何子组合。
[0118] 还更具体地，本发明涵盖公开于以下的本文实施例部分中的根据本发明的式(I)的化合物。
[0119] 根据另一个方面，本发明涵盖制备本发明的式(I)的化合物的方法，所述方法包括描述于本文实验部分中的步骤。
[0120] 本发明的另一个实施方案是根据如权利要求书部分中公开的诸权利要求的化合物，其中根据下文公开的优选或更优选的定义或具体公开的例举化合物的残基及其子组合
来限制所述定义。
来限制所述定义。
[0121] 定义除非另有说明，如本文所述任选取代的组分可以在任何可能的位置彼此独立地被取代
1 2
一次或多次。当任何变量在任何组分中出现多于一次时，各定义是独立的。例如，当R 、R 、R3a、R3b、R3c、R3d、R4a、R4b、R5、R6、R7、R8a、R8b、R8c、R9、R10、R11、R12a和/或R12b在任何式(I)的化合物中出现多于一次时，R1、R2、R3a、R3b、R3c、R3d、R4a、R4b、R5、R6、R7、R8a、R8b、R8c、R9、R10、R11、R12a和R12b的各自定义是独立的。
1 2
一次或多次。当任何变量在任何组分中出现多于一次时，各定义是独立的。例如，当R 、R 、R3a、R3b、R3c、R3d、R4a、R4b、R5、R6、R7、R8a、R8b、R8c、R9、R10、R11、R12a和/或R12b在任何式(I)的化合物中出现多于一次时，R1、R2、R3a、R3b、R3c、R3d、R4a、R4b、R5、R6、R7、R8a、R8b、R8c、R9、R10、R11、R12a和R12b的各自定义是独立的。
[0122] 如果组分由多于一个部分构成(例如C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-)，则可能的取代基的位置可以位于这些部分中的任一个的任何合适的位置。
[0123] 组分起始处的连字符标记与分子其余部分的连接点。除非另有指明，如果环被取代，则取代基可位于所述环的任何合适的位置，如果是合适的，也可以位于环氮原子上。
[0125] 如果在说明书中提及“如上面所提及”或“上面提及”，则其指在之前任何页面中的说明书中所做出的任何公开内容。
[0126] 在本发明的意义内，“合适的”意指通过技术人员知识范围内的方法在化学上可能进行的。
[0127] 如在本文本中所提及的术语优选具有下述含义：术语“卤素原子”、“卤代-”或者“卤-”应理解为意指氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或溴原子。
[0128] 术语“C1-C6-烷基”应理解为优选意指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的饱和一价烃基团，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或者1,2-二甲
基丁基基团，或者其异构体，特别是1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基基团，更特别是1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或者异丙基基团。
基丁基基团，或者其异构体，特别是1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基基团，更特别是1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或者异丙基基团。
[0129] 术语“C2-C4-烯基”应理解为意指含有一个或两个双键且具有2、3或4个碳原子、特别是2或3个碳原子(“C2-C3-烯基”)的直链或支链一价烃基团，应理解，在其中所述烯基含有多于一个双键的情况下，则所述双键可以彼此分离或共轭。所述烯基为例如乙烯基、烯丙
基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、
(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基
丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基或丁-1,3-二烯基基团。特别地，
所述基团是乙烯基或烯丙基。
基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、
(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基
丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基或丁-1,3-二烯基基团。特别地，
所述基团是乙烯基或烯丙基。
[0130] 术语“C1-C4-卤代烷基”应理解为优选意指直链或支链的饱和一价烃基团，其中术语“C1-C4-烷基”在上文定义，并且其中一个或多个氢原子被卤素原子相同或不同地(即一个卤素原子独立于另一个)替换。特别地，所述卤素原子是F。所述C1-C4-卤代烷基基团是例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。
[0131] 术语“C1-C4-烷氧基”应理解为优选意指式-O-烷基的直链或支链的饱和一价烃基团，其中术语“烷基”在上文定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基, 异丁氧基、叔丁氧基或仲丁氧基基团或其异构体。
[0132] 术语“C1-C4-卤代烷氧基”应理解为优选意指如上文定义的直链或支链的饱和一价C1-C4-烷氧基基团，其中一个或多个氢原子被卤素原子相同或不同地替换。特别地，所述卤
素原子是F。所述C1-C4-卤代烷氧基基团是例如–OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
素原子是F。所述C1-C4-卤代烷氧基基团是例如–OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
[0133] 术语“C3-C6-环烷基”应理解为意指含有3、4、5或6个碳原子的饱和一价单环或双环烃环(“C3-C6-环烷基”)。所述C3-C6-环烷基基团是例如单环烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基或双环烃环。
[0134] 术语“杂芳基”应理解为意指具有5或6个环原子的一价、单环、芳族环体系(“5-至6-元杂芳基”基团)，其含有至少一个环杂原子和任选的一个、两个或三个来自系列N、NR12a、O和/或S的另外的环杂原子，并且其经由环碳原子或(除非另外定义)任选地经由环氮原子
(当价态允许时)键合。R12a如本文所定义。任选地，所述5-至6-元杂芳基可以与苯环稠合(苯并稠合)。优选的杂芳基苯并稠合基团包括，但不限于，1,3-苯并噻唑基。
(当价态允许时)键合。R12a如本文所定义。任选地，所述5-至6-元杂芳基可以与苯环稠合(苯并稠合)。优选的杂芳基苯并稠合基团包括，但不限于，1,3-苯并噻唑基。
[0135] 所述杂芳基基团可以是5-元杂芳基基团诸如例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基或四唑基；或
6-元杂芳基基团诸如例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。一般而言，且除非另外提及，否则杂芳基(heteroarylic)或杂芳基(heteroarylenic)基团包括其所有可能的异构
形式，例如：就与分子其余部分的连接点而言的互变异构体和位置异构体。因此，对于一些
说明性的非限制性实例，术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；或术语噻吩
基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基。
6-元杂芳基基团诸如例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。一般而言，且除非另外提及，否则杂芳基(heteroarylic)或杂芳基(heteroarylenic)基团包括其所有可能的异构
形式，例如：就与分子其余部分的连接点而言的互变异构体和位置异构体。因此，对于一些
说明性的非限制性实例，术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；或术语噻吩
基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基。
[0136] 术语“4-至7-元杂环烷基”或“4-至7-元杂环”应理解为意指饱和或部分不饱和的一价单环或双环烃环，其含有3、4、5或6个碳原子和选自O、S、S(=O)、S(=O)2和NR12a的一个或多个含杂原子的基团，其中R12a如本文所定义；任选地，一个环碳原子被C(=O)基团替代，所述杂环烷基基团可以通过碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)连接至分子的其余
部分。
部分。
[0137] 为了避免疑问，当R8a和/或R9代表根据本发明的杂环烷基基团时，所述杂环烷基基团经由杂环烷基环的碳原子与分子的其余部分连接。
[0138] 特别地，所述4-至7-元杂环烷基可以含有3、4或5个碳原子和一个或多个上述提及的含杂原子基团(“4-至6-元杂环烷基”)，更特别地，所述杂环烷基可以含有4或5个碳原子
和一个或多个上述提及的含杂原子基团(“5-至6-元杂环烷基”)。
和一个或多个上述提及的含杂原子基团(“5-至6-元杂环烷基”)。
[0139] 特别地，不限于此，所述杂环烷基可以是例如4-元环，例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；或者5-元环，例如四氢呋喃基、二氧杂环戊烷基(dioxolinyl)、吡咯烷基、咪唑烷
基、吡唑烷基、吡咯啉基；或者6-元环，例如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或者三噻烷基；或者7-元环，例如二氮杂环庚烷基(diazepanyl)环。任选地，所述杂环烷基可以是苯并稠合的。
基、吡唑烷基、吡咯啉基；或者6-元环，例如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或者三噻烷基；或者7-元环，例如二氮杂环庚烷基(diazepanyl)环。任选地，所述杂环烷基可以是苯并稠合的。
[0140] 所述杂环基可以是双环的，例如不限于，5,5-元环，例如六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基环，或5,6-元双环，例如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。
[0141] 如上所提及，所述含氮原子的环可以是部分不饱和的，即其可以含有一个或多个双键，诸如但不限于例如2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或
4H-[1,4]噻嗪基环，或者其可以是苯并稠合的，诸如但不限于例如二氢异喹啉基环。
4H-[1,4]噻嗪基环，或者其可以是苯并稠合的，诸如但不限于例如二氢异喹啉基环。
[0142] 如贯穿本文、例如在“C1-C6-烷基”或“C1-C6-烷氧基”的定义的上下文中所使用的术语“C1-C6”应理解为意指具有1至6个有限数量的碳原子、即1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基基团。应进一步理解的是，所述术语“C1-C6”应被解释为包含于其中的任何子范围，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；特别是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特别是C1-C4；在“C1-C4-卤代烷基”、“C1-C4-烷氧基”或者“C1-C4-卤代烷氧基”的情况下，甚至更特别是C1-C2。
[0143] 进一步，如本文所用，如贯穿本文、例如在“C3-C6-环烷基”的定义的上下文中所使用的术语“C3-C6”应理解为意指具有3至6个有限数量的碳原子、即3、4、5或6个碳原子的环烷基基团。应进一步理解的是，所述术语“C3-C6”应被解释为包含在其中的任何子范围，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；特别是C3-C6。
[0144] 术语“取代的”意指在指定原子上的一个或多个氢被来自指定的基团的选择所替换，条件是不超过在当前情况下的指定原子的正常化合价，并且该取代产生稳定的化合物。
取代基和/或变量的组合仅在此类组合形成稳定的化合物时才是允许的。
取代基和/或变量的组合仅在此类组合形成稳定的化合物时才是允许的。
[0145] 术语“任选取代的”意指被指定基团、原子团或部分任选取代。
[0146] 环体系取代基意指连接至芳族或非芳族环体系的取代基，其例如替代环体系上的可用氢。
[0147] 如本文所用，例如在本发明的通式化合物的取代基的定义中，术语“一个或多个”应被理解为意指“一个、两个、三个、四个或五个，特别是一个、两个、三个或四个，更特别是一个、两个或三个，甚至更特别是一个或两个”。
[0148] 本发明还包括本发明的化合物的所有合适的同位素变体。本发明的化合物的同位素变体被定义为这样的变体，其中至少一个原子被具有相同原子序数但具有不同于通常或
主要在自然界中发现的原子质量的原子质量的原子所替换。可以并入本发明的化合物中的
同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别例如为2H(氘)、3H
11 13 14 15 17 18 32 33 33 34 35 36 18 36 82 123 124 129 131
(氚)、C、C、C、N、O、O、P、P、S、S、S、S、F、Cl、Br、 I、 I、 I和 I。本
发明的化合物的某些同位素变体，例如其中并入一种或多种放射性同位素(例如3H或者14C)
的那些，在药物和/或底物组织分布研究中是有用的。由于其容易制备和可检测性，氚化和
碳-14(即14C)同位素是特别优选的。进一步，用同位素(例如氘)取代可以提供某些由更高的
代谢稳定性导致的治疗优点，例如体内半衰期增加或者剂量要求降低，并因此在一些情况
中可以是优选的。本发明的化合物的同位素变体通常可以通过本领域技术人员已知的常规
程序来制备，例如通过说明性方法或者在后文的实施例中所描述的使用适合试剂的适当同
位素变体的制备。
主要在自然界中发现的原子质量的原子质量的原子所替换。可以并入本发明的化合物中的
同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别例如为2H(氘)、3H
11 13 14 15 17 18 32 33 33 34 35 36 18 36 82 123 124 129 131
(氚)、C、C、C、N、O、O、P、P、S、S、S、S、F、Cl、Br、 I、 I、 I和 I。本
发明的化合物的某些同位素变体，例如其中并入一种或多种放射性同位素(例如3H或者14C)
的那些，在药物和/或底物组织分布研究中是有用的。由于其容易制备和可检测性，氚化和
碳-14(即14C)同位素是特别优选的。进一步，用同位素(例如氘)取代可以提供某些由更高的
代谢稳定性导致的治疗优点，例如体内半衰期增加或者剂量要求降低，并因此在一些情况
中可以是优选的。本发明的化合物的同位素变体通常可以通过本领域技术人员已知的常规
程序来制备，例如通过说明性方法或者在后文的实施例中所描述的使用适合试剂的适当同
位素变体的制备。
[0150] “稳定的化合物”或者“稳定的结构”是指足够稳健以承受由反应混合物分离至有用程度的纯度并配制成有效的治疗剂的化合物。
[0151] 取决于期望的各种取代基的位置和性质，本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心。不对称碳原子可以以(R)或(S)构型存在，在单个不对称中心的情况下产生外消
旋混合物，且在多个不对称中心的情况下产生非对映异构体混合物。在某些情况下，由于关
于给定键(例如邻接指定化合物的两个取代芳环的中心键)的限定旋转，也可存在不对称
性。
旋混合物，且在多个不对称中心的情况下产生非对映异构体混合物。在某些情况下，由于关
于给定键(例如邻接指定化合物的两个取代芳环的中心键)的限定旋转，也可存在不对称
性。
[0152] 环上的取代基也可以以顺式或反式形式存在。意在将所有此类构型(包括对映异构体和非对映异构体)都包括在本发明的范围之内。
[0153] 优选的化合物是产生更期望的生物活性的化合物。本发明的化合物的分离的、纯的或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋或非对映异构体混合物也包括在本发明的
范围内。此类材料的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术来完成。
范围内。此类材料的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术来完成。
[0154] 可以通过根据常规方法拆分外消旋混合物，例如通过使用光学活性的酸或碱形成非对映异构盐，或者通过形成共价的非对映异构体，获得光学异构体。适当的酸的实例是酒
石酸、二乙酰基酒石酸、二(甲基苯甲酰基)酒石酸(ditoluoyltartaric acid)和樟脑磺酸。
非对映异构体的混合物可以基于其物理和/或化学差异通过本领域已知的方法(例如通过
色谱法或者分级结晶)而被分离为其单独的非对映异构体。然后从分离的非对映异构盐释
放光学活性的碱或者酸。用于分离光学异构体的不同方法包括以进行或者不进行常规的衍
生化的方式使用手性色谱法(例如手性HPLC柱)，任选地进行选择以使对映异构体的分离最
大化。合适的手性HPLC柱由Daicel制造，例如在众多手性HPLC柱当中的Chiracel OD和
Chiracel OJ，其都是常规可选的。进行或不进行衍生化的酶促分离也是有用的。本发明的
光学活性化合物也可以通过利用光学活性的起始材料的手性合成来获得。
石酸、二乙酰基酒石酸、二(甲基苯甲酰基)酒石酸(ditoluoyltartaric acid)和樟脑磺酸。
非对映异构体的混合物可以基于其物理和/或化学差异通过本领域已知的方法(例如通过
色谱法或者分级结晶)而被分离为其单独的非对映异构体。然后从分离的非对映异构盐释
放光学活性的碱或者酸。用于分离光学异构体的不同方法包括以进行或者不进行常规的衍
生化的方式使用手性色谱法(例如手性HPLC柱)，任选地进行选择以使对映异构体的分离最
大化。合适的手性HPLC柱由Daicel制造，例如在众多手性HPLC柱当中的Chiracel OD和
Chiracel OJ，其都是常规可选的。进行或不进行衍生化的酶促分离也是有用的。本发明的
光学活性化合物也可以通过利用光学活性的起始材料的手性合成来获得。
[0155] 为了在彼此之间限定不同种类的异构体，参照IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45，11-30，1976)。
[0156] 本发明包括作为单一立体异构体或者作为所述立体异构体(例如R-或S-异构体或者E-或Z-异构体)以任何比率的任何混合物的本发明的化合物的所有可能的立体异构体。
可以通过任何合适的现有技术的方法，例如色谱法、尤其是例如手性色谱法，实现本发明的
化合物的单一立体异构体(例如单一对映异构体或者单一非对映异构体)的分离。
可以通过任何合适的现有技术的方法，例如色谱法、尤其是例如手性色谱法，实现本发明的
化合物的单一立体异构体(例如单一对映异构体或者单一非对映异构体)的分离。
[0157] 进一步，本发明的化合物可以作为互变异构体存在。例如，含有吡唑部分作为杂芳基基团的本发明的任何化合物可以例如作为1H互变异构体或者2H互变异构体、或者甚至两
种互变异构体的任何量的混合物存在，或者含有三唑部分例如可以作为1H互变异构体、2H
互变异构体或者4H互变异构体、或者甚至所述1H、2H和4H互变异构体的任何量的混合物存
在，即：
。
种互变异构体的任何量的混合物存在，或者含有三唑部分例如可以作为1H互变异构体、2H
互变异构体或者4H互变异构体、或者甚至所述1H、2H和4H互变异构体的任何量的混合物存
在，即：
。
[0158] 本发明包括本发明的化合物作为单一互变异构体或者作为所述互变异构体的任何比率的任何混合物的所有可能的互变异构体。
[0159] 进一步，本发明的化合物可以作为N-氧化物存在，所述N-氧化物被定义为本发明的化合物的至少一个氮被氧化。本发明包括所有此类可能的N-氧化物。
[0160] 本发明还涉及如本文所公开的化合物的有用形式，例如代谢物、水合物、溶剂化物、药物前体、盐、特别是药学上可接受的盐、以及共沉淀物。
[0161] 本发明的化合物可以作为水合物或者作为溶剂化物存在，其中本发明的化合物含有极性溶剂，特别是水、甲醇或者乙醇例如作为化合物的晶格的结构要素。极性溶剂、特别
是水的量可以以化学计量比或者非化学计量比存在。在化学计量的溶剂化物、例如水合物
的情况中，可能分别为半(hemi/semi)溶剂化物或水合物、、单溶剂化物或水合物、倍半溶剂化物或水合物、二溶剂化物或水合物、三溶剂化物或水合物、四溶剂化物或水合物、五溶剂
化物或水合物等。本发明包括所有此类水合物或溶剂化物。
是水的量可以以化学计量比或者非化学计量比存在。在化学计量的溶剂化物、例如水合物
的情况中，可能分别为半(hemi/semi)溶剂化物或水合物、、单溶剂化物或水合物、倍半溶剂化物或水合物、二溶剂化物或水合物、三溶剂化物或水合物、四溶剂化物或水合物、五溶剂
化物或水合物等。本发明包括所有此类水合物或溶剂化物。
[0162] 进一步，本发明的化合物可以以游离形式存在，例如作为游离碱、或者作为游离酸、或者作为两性离子，或者可以以盐的形式存在。所述盐可以为任何盐，其可以为有机或
无机加成盐，特别是通常在药学中使用的任何药学上可接受的有机或无机加成盐。
无机加成盐，特别是通常在药学中使用的任何药学上可接受的有机或无机加成盐。
[0163] 术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的相对无毒的无机或有机酸的加成盐。例如，参见S. M. Berge等人“Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977，66，
1-19。
1-19。
[0164] 本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐可以是例如足够碱性的、在链中或者在环中带有氮原子的本发明的化合物的酸加成盐，例如与无机酸的酸加成盐，所述无机酸
例如是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、重硫酸(bisulfuric acid)、磷酸或者硝酸；或者例如与有机酸的酸加成盐，所述有机酸例如是甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconic acid)、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、帕莫酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸
(hemisulfuric acid)或者硫氰酸。
例如是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、重硫酸(bisulfuric acid)、磷酸或者硝酸；或者例如与有机酸的酸加成盐，所述有机酸例如是甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconic acid)、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、帕莫酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸
(hemisulfuric acid)或者硫氰酸。
[0165] 进一步，具有足够酸性的本发明的化合物的另一种合适的药学上可接受的盐是碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；铵盐或者与提供生理学上可接受
的阳离子的有机碱的盐，例如与下述物质的盐：N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、氨基葡萄糖、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak-碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇。此外，可以将碱性含氮基团用此类试剂季铵化为低级烷基卤化物(诸如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)；二烷基
硫酸盐(诸如二甲基、二乙基和二丁基硫酸盐；以及二戊基硫酸盐)、长链卤化物(诸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(诸如苄基和苯乙基溴
化物)等。
的阳离子的有机碱的盐，例如与下述物质的盐：N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、氨基葡萄糖、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak-碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇。此外，可以将碱性含氮基团用此类试剂季铵化为低级烷基卤化物(诸如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)；二烷基
硫酸盐(诸如二甲基、二乙基和二丁基硫酸盐；以及二戊基硫酸盐)、长链卤化物(诸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(诸如苄基和苯乙基溴
化物)等。
[0166] 本领域技术人员将进一步认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可通过多种已知方法中的任一种使所述化合物与适当的无机酸或有机酸反应来制备。或者，通过各种已
知的方法使本发明的化合物与适当的碱进行反应来制备本发明的酸性化合物的碱金属盐
和碱土金属盐。
知的方法使本发明的化合物与适当的碱进行反应来制备本发明的酸性化合物的碱金属盐
和碱土金属盐。
[0167] 本发明包括作为单一盐或者作为所述盐的任何比率的任何混合物的所有可能的本发明化合物的盐。
[0168] 在本文中，特别是在用于合成本发明的中间体和实施例的实验部分中，当化合物作为与相应的碱或酸的盐形式提及时，如通过各自的制备和/或纯化方法获得的所述盐形
式的精确化学计量组成在大多数情况下是未知的。
式的精确化学计量组成在大多数情况下是未知的。
[0169] 除非另有规定，化学名称或结构式的后缀例如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“x HCl”、“x CF3COOH”、“x Na+”例如应被理解为不是化学计量规格，但仅仅作为盐形式。
[0170] 这类似地适用于这样的情况，其中已经通过所描述的制备和/或纯化方法获得作为溶剂化物，例如具有(如果定义)未知化学计量组成的水合物的合成中间体或实施例化合
物或其盐。
物或其盐。
[0171] 所述盐包括水不溶性盐，特别是水溶性盐。
[0172] 此外，本发明涵盖在生物系统中转化为根据本发明的化合物或其盐的根据本发明的化合物及其盐的衍生物(生物前体或前药)。所述生物系统是例如哺乳动物生物体，特别
是人类受试者。所述生物前体例如通过代谢过程转化成根据本发明的化合物或其盐。
是人类受试者。所述生物前体例如通过代谢过程转化成根据本发明的化合物或其盐。
[0173] 如本文所用，术语“体内可水解的酯”应理解为意指含有羧基或羟基的本发明的化合物的体内可水解的酯，例如，药学上可接受的酯，其在人体内或动物体内被水解以产生母
体酸或醇。对于羧基的合适的药学上可接受的酯包括例如烷基酯、环烷基酯和任选取代的
苯基烷基酯，特别是苄基酯、C1-C6烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)、C1-C6烷酰基氧基甲
基酯(例如新戊酰基氧基甲基酯)、2-苯并[c]呋喃酮基酯(phthalidyl esters)、C3-C8环烷
氧基-羰基氧基-C1-C6烷基酯(例如1-环己基羰基氧基乙基酯)；1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基
甲基酯(例如5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯)；和C1-C6-烷氧基羰基氧基乙基酯
(例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯)，并且可以在本发明化合物中的任意羧基处形成。
体酸或醇。对于羧基的合适的药学上可接受的酯包括例如烷基酯、环烷基酯和任选取代的
苯基烷基酯，特别是苄基酯、C1-C6烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)、C1-C6烷酰基氧基甲
基酯(例如新戊酰基氧基甲基酯)、2-苯并[c]呋喃酮基酯(phthalidyl esters)、C3-C8环烷
氧基-羰基氧基-C1-C6烷基酯(例如1-环己基羰基氧基乙基酯)；1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基
甲基酯(例如5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯)；和C1-C6-烷氧基羰基氧基乙基酯
(例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯)，并且可以在本发明化合物中的任意羧基处形成。
[0174] 含有羟基的本发明的化合物的体内可水解的酯包括无机酯(诸如磷酸酯)和[α]-酰氧基烷基醚以及相关化合物，其由于所述酯的体内水解分解得到母体羟基。[α]-酰氧基
烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2,2-二甲基丙酰基氧基甲氧基。对于羟基的体内可水
解的酯形成基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基以及取代的苯甲酰基和苯基乙
酰基、烷氧基羰基(以得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基
氨基甲酰基(以得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明涵盖所有此类
酯。
烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2,2-二甲基丙酰基氧基甲氧基。对于羟基的体内可水
解的酯形成基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基以及取代的苯甲酰基和苯基乙
酰基、烷氧基羰基(以得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基
氨基甲酰基(以得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明涵盖所有此类
酯。
[0175] 此外，本发明包括本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，作为单一多晶型物的形式或作为超过一种多晶型物的任何比率的混合物的形式。
[0176] 在本发明的化合物的性质的上下文中，术语“药代动力学概况”意指一种单一参数或其组合，包括渗透性、生物利用度、暴露和药效动力学参数，诸如药理学效果的持续时间
或量级，如在合适的实验中所测量。具有改善的药代动力学概况的化合物可以例如以较低
的剂量使用以实现相同的效果，可以实现更长的作用持续时间，或者可以实现两种效果的
组合。
或量级，如在合适的实验中所测量。具有改善的药代动力学概况的化合物可以例如以较低
的剂量使用以实现相同的效果，可以实现更长的作用持续时间，或者可以实现两种效果的
组合。
[0177] 本发明中的术语“组合”以本领域技术人员已知的方式使用，并且可以作为固定组合、非固定组合或部件药剂盒(kit-of-parts)存在。
[0178] 本发明中的“固定组合”以本领域技术人员已知的方式使用，并且被定义为其中所述第一活性成分和所述第二活性成分共同存在于一个单位剂量或单一实体中的组合。“固
定组合”的一个实例是药物组合物，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于用
于同时给药的混合物中，例如在制剂中。“固定组合”的另一个实例是药物组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一个单位中，但不是以混合物的形式。
定组合”的一个实例是药物组合物，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于用
于同时给药的混合物中，例如在制剂中。“固定组合”的另一个实例是药物组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一个单位中，但不是以混合物的形式。
[0179] 本发明中的非固定组合或“部件药剂盒”以本领域技术人员已知的方式使用，并且被定义为其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于多于一个单位中的组合。非固
定组合或部件药剂盒的一个实例是其中所述第一活性成分和所述第二活性成分单独地存
在的组合。可以将非固定组合或部件药剂盒的组分单独地、顺序地、同时地、并行地或按时
序交错地(chronologically staggered)进行给药。本发明的化合物与如下文所定义的抗
癌剂的任何此组合是本发明的一个实施方案。
定组合或部件药剂盒的一个实例是其中所述第一活性成分和所述第二活性成分单独地存
在的组合。可以将非固定组合或部件药剂盒的组分单独地、顺序地、同时地、并行地或按时
序交错地(chronologically staggered)进行给药。本发明的化合物与如下文所定义的抗
癌剂的任何此组合是本发明的一个实施方案。
[0180] 术语“(化疗)抗癌剂”包括，但不限于131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、阿达木单抗、赤式-羟基壬基腺嘌呤(ado-
trastuzumab emtansine)、阿法替尼、阿柏西普、阿地白介素、阿雷替尼、阿仑珠单抗、阿仑膦酸、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨磷汀、氨鲁米特、氨基酮戊酸己酯、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、安西司亭、茴香脑二硫杂环戊二烯硫酮(anethole dithiolethione)、anetumab
ravtansine、血管紧张素II、抗凝血酶III、阿瑞匹坦、阿西莫单抗、阿格拉宾、三氧化二砷、门冬酰胺酶、阿特珠单抗、阿西替尼、阿扎胞苷、巴利昔单抗、贝洛替康、苯达莫司汀、贝索单抗(besilesomab)、贝利司他、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、博纳吐单抗(blinatumomab)、硼替佐米、布舍瑞林、博舒替尼(bosutinib)、本妥昔单抗
(brentuximab vedotin)、白消安、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡博替尼、降钙素、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡罗单抗、卡马西平、卡铂、卡波醌、卡非佐米、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来考昔、西莫白介素、色瑞替尼、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、西多福韦、西那卡塞、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨、卡比替尼(cobimetinib)、考泮利司(copanlisib)、克立他酶(crisantaspase)、克唑替尼、环磷酰胺、环丙特龙、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、达雷木单抗(daratumumab)、达依泊汀α、达拉菲尼、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素、地舒单抗、地普奥肽、地洛瑞林、二去水卫矛醇、右雷佐生、二溴螺氯铵、二去水卫矛醇、双氯芬酸、蒂诺妥昔单抗(dinutuximab)、多西他赛、多拉司琼、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、屈大麻酚、依库珠单抗、依屈洛单抗、依利醋铵、埃罗妥珠单抗、艾曲泊帕、内皮他丁、依诺他滨、恩杂鲁胺、表柔比星、环硫雄醇、依泊汀α、依泊汀β、依泊汀ζ、依他铂、艾立布林、厄洛替尼、埃索美拉唑、雌二醇、雌莫司汀、乙炔雌二醇、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法屈唑、芬太尼、非格司亭、氟甲睾酮、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、亚叶酸、福美坦、福沙吡坦、福莫司汀、氟维司群、钆布醇、钆特醇、钆特酸葡甲胺、钆弗塞胺、钆塞酸、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、羧肽酶、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林、格拉司琼、粒细胞集落刺激因子、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、I-125种子(I-125 seeds)、兰索拉唑、伊班膦酸、替伊莫单抗、依鲁替尼、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫德、英丙舒凡、吡地司琼、英卡膦酸、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、碘比醇、碘苄胍(123I)、碘美普尔、伊匹木单抗、伊立替康、伊曲康唑、伊沙匹隆、伊沙佐米、兰瑞肽、兰索拉唑、拉帕替尼、lasocholine、来那度胺、乐伐替尼、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、左炔诺孕酮、左甲状腺素钠、利舒脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美拉胂醇、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、美司钠、美沙酮、甲氨蝶呤、甲氧沙林、氨基酮戊酸甲酯、甲基泼尼松龙、甲睾酮、甲酪氨酸、米法莫肽、米替福新、米立铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、莫加木珠单抗(mogamulizumab)、莫拉司亭、莫派达醇、盐酸吗啡、硫酸吗啡、大麻隆、nabiximols、那法瑞林、纳洛酮 + 喷他佐辛、纳曲酮、那托司亭、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、奈达铂、奈拉滨、奈立膦酸、奈妥吡坦/帕洛诺司琼、尼鲁单抗(nivolumab)、喷曲肽、尼洛替尼、尼鲁米特、尼莫拉唑、尼妥珠单抗、尼莫司汀、尼达尼布、尼曲吖啶、尼鲁单抗(nivolumab)、奥比妥珠单抗(obinutuzumab)、奥曲肽、奥法木单抗、奥拉帕尼、olaratumab、高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)、奥美拉唑、昂丹司琼、奥普瑞白介素、奥古蛋白(orgotein)、orilotimod、奥希替尼、奥沙利铂、羟考酮、羟甲烯龙、ozogamicine、p53基因疗法、紫杉醇、帕博西尼、帕利夫明、钯-103种子(palladium-
103 seed)、帕洛诺司琼、帕米膦酸、帕尼单抗、帕比司他、泮托拉唑、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-依泊汀β(甲氧基PEG-依泊汀β)、派姆单抗、培非司亭、培干扰素α-2b、派姆单抗、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、全氟正丁烷、培磷酰胺、帕妥珠单抗、毕西巴尼、匹鲁卡品、吡柔比星、匹克生琼、普乐沙福、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、聚乙烯吡咯烷酮 + 透明质酸钠、多糖-K、泊马度胺、帕纳替尼、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼莫司汀、强的松、丙卡巴肼、丙考达唑、普萘洛尔、喹高利特、雷贝拉唑、racotumomab、镭-223氯化物、雷多替尼、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司琼、雷莫芦单抗、雷莫司汀、拉布立酶、雷佐生、refametinib、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸、依替膦酸铼-186、利妥昔单抗、罗拉吡坦、罗米地新、罗米司亭、罗莫肽、roniciclib、钐(153Sm) lexidronam、沙格司亭、沙妥莫单抗、胰泌素、司妥昔单抗、西普鲁塞-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠(sodium glycididazole)、sonidegib、索拉非尼、司坦唑醇、链佐星、舒尼替尼、他拉泊芬、talimogene laherparepvec、他米巴罗汀、他莫昔芬、他喷他多、他索纳明、替西白介素、锝(99mTc) nofetumomab merpentan、99mTc-
HYNIC-[Tyr3]-奥曲肽、替加氟、替加氟+吉美拉西+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊苷、睾酮、替曲膦、沙立度胺、塞替派、胸腺法新、促甲状腺素α、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲美替尼、曲马多、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-emtansine、曲奥舒凡、维甲酸、三氟尿苷 + tipiracil、曲洛司坦、曲普瑞林、曲美替尼、曲磷胺、促血小板生成素、色氨酸、乌苯美司、valatinib、戊柔比星、凡他尼布、伐普肽、vemurafenib、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、维莫德吉、伏林司他、伏罗唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。
trastuzumab emtansine)、阿法替尼、阿柏西普、阿地白介素、阿雷替尼、阿仑珠单抗、阿仑膦酸、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨磷汀、氨鲁米特、氨基酮戊酸己酯、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、安西司亭、茴香脑二硫杂环戊二烯硫酮(anethole dithiolethione)、anetumab
ravtansine、血管紧张素II、抗凝血酶III、阿瑞匹坦、阿西莫单抗、阿格拉宾、三氧化二砷、门冬酰胺酶、阿特珠单抗、阿西替尼、阿扎胞苷、巴利昔单抗、贝洛替康、苯达莫司汀、贝索单抗(besilesomab)、贝利司他、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、博纳吐单抗(blinatumomab)、硼替佐米、布舍瑞林、博舒替尼(bosutinib)、本妥昔单抗
(brentuximab vedotin)、白消安、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡博替尼、降钙素、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡罗单抗、卡马西平、卡铂、卡波醌、卡非佐米、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来考昔、西莫白介素、色瑞替尼、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、西多福韦、西那卡塞、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨、卡比替尼(cobimetinib)、考泮利司(copanlisib)、克立他酶(crisantaspase)、克唑替尼、环磷酰胺、环丙特龙、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、达雷木单抗(daratumumab)、达依泊汀α、达拉菲尼、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素、地舒单抗、地普奥肽、地洛瑞林、二去水卫矛醇、右雷佐生、二溴螺氯铵、二去水卫矛醇、双氯芬酸、蒂诺妥昔单抗(dinutuximab)、多西他赛、多拉司琼、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、屈大麻酚、依库珠单抗、依屈洛单抗、依利醋铵、埃罗妥珠单抗、艾曲泊帕、内皮他丁、依诺他滨、恩杂鲁胺、表柔比星、环硫雄醇、依泊汀α、依泊汀β、依泊汀ζ、依他铂、艾立布林、厄洛替尼、埃索美拉唑、雌二醇、雌莫司汀、乙炔雌二醇、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法屈唑、芬太尼、非格司亭、氟甲睾酮、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、亚叶酸、福美坦、福沙吡坦、福莫司汀、氟维司群、钆布醇、钆特醇、钆特酸葡甲胺、钆弗塞胺、钆塞酸、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、羧肽酶、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林、格拉司琼、粒细胞集落刺激因子、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、I-125种子(I-125 seeds)、兰索拉唑、伊班膦酸、替伊莫单抗、依鲁替尼、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫德、英丙舒凡、吡地司琼、英卡膦酸、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、碘比醇、碘苄胍(123I)、碘美普尔、伊匹木单抗、伊立替康、伊曲康唑、伊沙匹隆、伊沙佐米、兰瑞肽、兰索拉唑、拉帕替尼、lasocholine、来那度胺、乐伐替尼、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、左炔诺孕酮、左甲状腺素钠、利舒脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美拉胂醇、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、美司钠、美沙酮、甲氨蝶呤、甲氧沙林、氨基酮戊酸甲酯、甲基泼尼松龙、甲睾酮、甲酪氨酸、米法莫肽、米替福新、米立铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、莫加木珠单抗(mogamulizumab)、莫拉司亭、莫派达醇、盐酸吗啡、硫酸吗啡、大麻隆、nabiximols、那法瑞林、纳洛酮 + 喷他佐辛、纳曲酮、那托司亭、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、奈达铂、奈拉滨、奈立膦酸、奈妥吡坦/帕洛诺司琼、尼鲁单抗(nivolumab)、喷曲肽、尼洛替尼、尼鲁米特、尼莫拉唑、尼妥珠单抗、尼莫司汀、尼达尼布、尼曲吖啶、尼鲁单抗(nivolumab)、奥比妥珠单抗(obinutuzumab)、奥曲肽、奥法木单抗、奥拉帕尼、olaratumab、高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)、奥美拉唑、昂丹司琼、奥普瑞白介素、奥古蛋白(orgotein)、orilotimod、奥希替尼、奥沙利铂、羟考酮、羟甲烯龙、ozogamicine、p53基因疗法、紫杉醇、帕博西尼、帕利夫明、钯-103种子(palladium-
103 seed)、帕洛诺司琼、帕米膦酸、帕尼单抗、帕比司他、泮托拉唑、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-依泊汀β(甲氧基PEG-依泊汀β)、派姆单抗、培非司亭、培干扰素α-2b、派姆单抗、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、全氟正丁烷、培磷酰胺、帕妥珠单抗、毕西巴尼、匹鲁卡品、吡柔比星、匹克生琼、普乐沙福、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、聚乙烯吡咯烷酮 + 透明质酸钠、多糖-K、泊马度胺、帕纳替尼、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼莫司汀、强的松、丙卡巴肼、丙考达唑、普萘洛尔、喹高利特、雷贝拉唑、racotumomab、镭-223氯化物、雷多替尼、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司琼、雷莫芦单抗、雷莫司汀、拉布立酶、雷佐生、refametinib、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸、依替膦酸铼-186、利妥昔单抗、罗拉吡坦、罗米地新、罗米司亭、罗莫肽、roniciclib、钐(153Sm) lexidronam、沙格司亭、沙妥莫单抗、胰泌素、司妥昔单抗、西普鲁塞-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠(sodium glycididazole)、sonidegib、索拉非尼、司坦唑醇、链佐星、舒尼替尼、他拉泊芬、talimogene laherparepvec、他米巴罗汀、他莫昔芬、他喷他多、他索纳明、替西白介素、锝(99mTc) nofetumomab merpentan、99mTc-
HYNIC-[Tyr3]-奥曲肽、替加氟、替加氟+吉美拉西+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊苷、睾酮、替曲膦、沙立度胺、塞替派、胸腺法新、促甲状腺素α、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲美替尼、曲马多、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-emtansine、曲奥舒凡、维甲酸、三氟尿苷 + tipiracil、曲洛司坦、曲普瑞林、曲美替尼、曲磷胺、促血小板生成素、色氨酸、乌苯美司、valatinib、戊柔比星、凡他尼布、伐普肽、vemurafenib、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、维莫德吉、伏林司他、伏罗唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。
[0181] 现在已发现，本发明的所述化合物具有令人惊讶和有利的特性，并且这构成本发明的基础。
[0182] 具体而言，已令人惊讶地发现本发明的所述化合物有效地抑制Bub1激酶，并且可以因此用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不
适当的细胞炎症应答的疾病，或者伴随着不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的
细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别是其中不受控制的细胞生长、增殖和/
或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答由Bub1激酶介导的疾病，诸如例
如血液肿瘤、实体瘤和/或其转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头颈肿瘤包括脑肿瘤和脑转移、胸部肿瘤包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌
肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤、皮肤
肿瘤和肉瘤，和/或其转移。
适当的细胞炎症应答的疾病，或者伴随着不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的
细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别是其中不受控制的细胞生长、增殖和/
或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答由Bub1激酶介导的疾病，诸如例
如血液肿瘤、实体瘤和/或其转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头颈肿瘤包括脑肿瘤和脑转移、胸部肿瘤包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌
肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤、皮肤
肿瘤和肉瘤，和/或其转移。
[0183] 如下文所述的用于合成权利要求书的化合物的中间体以及它们用于合成下面描述的权利要求书的化合物的用途是本发明的一个进一步方面。优选的中间体是如下文公开
的中间体实施例。
的中间体实施例。
[0184] 通用程序可根据以下方案1至5来制备根据本发明的化合物。
[0185] 下文所述的方案和程序举例说明本发明的通式(I)的化合物的合成途径且不意在限制。本领域技术人员显而易见的是如方案中所例举的转换顺序可以各种方式进行修饰。
因此，方案中所例举的转换顺序不意在限制。此外，可在所例举的转换之前和/或之后实现
任何取代基R1、A、E、Q和Z的相互转化。这些修饰可以是诸如保护基的引入、保护基的裂解、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转换包
括引入允许取代基的进一步相互转化的官能团的那些转换。适当的保护基及其引入和裂解
是本领域技术人员众所周知的(参见例如T.W. Greene和P.G.M. Wutts, 在Protective
Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley 1999中)。在后续诸段落中描述具体实施
例。
因此，方案中所例举的转换顺序不意在限制。此外，可在所例举的转换之前和/或之后实现
任何取代基R1、A、E、Q和Z的相互转化。这些修饰可以是诸如保护基的引入、保护基的裂解、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转换包
括引入允许取代基的进一步相互转化的官能团的那些转换。适当的保护基及其引入和裂解
是本领域技术人员众所周知的(参见例如T.W. Greene和P.G.M. Wutts, 在Protective
Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley 1999中)。在后续诸段落中描述具体实施
例。
[0186] 方案1方案1：制备通式(I)的化合物的途径，其中R1、A、E和Z具有如上文对于通式(I)给出的
含义。此外，可在所例举的转换之前和/或之后实现任何取代基R1、A、E和Z的相互转化。这些修饰可以是诸如保护基的引入、保护基的裂解、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转换包括引入允许取代基的进一步相互转化的官能
团的那些转换。适当的保护基及其引入和裂解是本领域技术人员众所周知的(参见例如
T.W. Greene和P.G.M. Wutts, 在Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版,
Wiley 1999中)。后续诸段落中描述具体实施例。
含义。此外，可在所例举的转换之前和/或之后实现任何取代基R1、A、E和Z的相互转化。这些修饰可以是诸如保护基的引入、保护基的裂解、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转换包括引入允许取代基的进一步相互转化的官能
团的那些转换。适当的保护基及其引入和裂解是本领域技术人员众所周知的(参见例如
T.W. Greene和P.G.M. Wutts, 在Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版,
Wiley 1999中)。后续诸段落中描述具体实施例。
[0187] 试剂A、试剂B和试剂C是市售的或可以如本领域技术人员可理解的根据由公共领域可得的程序来制备。后续诸段落中描述具体实施例。
[0188] 对于试剂A(其中Z是氧)，可以根据文献方法合成，例如，Li等人, J. Org. Chem., 2006, 71, 1725。对于试剂A(其中Z是硫)，可以根据文献方法合成，例如，Ghosh等人, J.
Med. Chem., 2013, 56, 6792。对于试剂A(其中Z是氮)(优选地用合适的保护基团保护)，
可以根据文献方法合成，例如，叔丁氧基羰基保护(WO2006/3096)和苄基保护(Olofsson等
人, J. Org. Chem., 2006, 71, 8256)。
Med. Chem., 2013, 56, 6792。对于试剂A(其中Z是氮)(优选地用合适的保护基团保护)，
可以根据文献方法合成，例如，叔丁氧基羰基保护(WO2006/3096)和苄基保护(Olofsson等
人, J. Org. Chem., 2006, 71, 8256)。
[0189] 适当取代的通式(试剂A)的二酮(诸如例如2H-吡喃-3,5(4H,6H)-二酮)可以在合适的溶剂体系(诸如例如乙腈)中在合适的碱(诸如例如三乙胺或DBU)存在的情况下在范围
为-78℃至+100℃的温度下与适当取代的异硫氰酸酯(试剂B)(诸如例如苯基异硫氰酸酯)
反应，优选地，所述反应在0℃或+100℃下进行，以得到通式(1-1)。类似的反应已经在文献
(D. E. Worrall, J. Am. Chem. Soc., 1940, 62, 675)中进行。
为-78℃至+100℃的温度下与适当取代的异硫氰酸酯(试剂B)(诸如例如苯基异硫氰酸酯)
反应，优选地，所述反应在0℃或+100℃下进行，以得到通式(1-1)。类似的反应已经在文献
(D. E. Worrall, J. Am. Chem. Soc., 1940, 62, 675)中进行。
[0190] 通式(1-1)的中间体可以通过在合适的溶剂体系(诸如例如乙醇和乙酸乙酯)中在室温和各自的溶剂的沸点之间的温度下与合适的胺(诸如例如4-(氨基甲基)吡啶)反应而
转化为通式(1-2)的中间体，优选地所述反应在各自的溶剂的沸点下进行，其中通过本领域
技术人员已知的方法(诸如例如共沸除去水(Dean-Stark条件)或用分子筛)从反应中除去
反应中形成的水，以得到通式(1-2)。
转化为通式(1-2)的中间体，优选地所述反应在各自的溶剂的沸点下进行，其中通过本领域
技术人员已知的方法(诸如例如共沸除去水(Dean-Stark条件)或用分子筛)从反应中除去
反应中形成的水，以得到通式(1-2)。
[0191] 通式(1-2)的中间体在合适的溶剂体系(诸如例如甲醇)中在-30℃至各自溶剂的沸点的温度范围内与碱和/或氧化试剂、优选氧化剂(诸如例如过氧化氢或SIBX(稳定的碘
酰基苯甲酸(iodoxybenoic acid)))反应，优选地所述反应在各自溶剂的沸点下进行，以得
到通式(I’)的中间体。
酰基苯甲酸(iodoxybenoic acid)))反应，优选地所述反应在各自溶剂的沸点下进行，以得
到通式(I’)的中间体。
[0192] 通式(I’)的中间体在碱(诸如例如氢化钠、碳酸钾、碳酸铯)存在的情况下在合适的溶剂体系(诸如例如二甲基甲酰胺)中在0℃至各自溶剂的沸点的温度范围内与含有合适
的离去基团(诸如例如Cl、Br、芳基磺酸酯，诸如例如对甲苯磺酸酯，或烷基磺酸酯，诸如例如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的烷基化剂反应，以得到通式(I)的中间体。或者，通式(I’)的中间体使用本领域技术人员已知的Mitsunobu反应条件(所述条件使用例如膦，诸如例如三
苯基膦)在偶氮二羧酸酯(诸如例如偶氮二羧酸二异丙酯)存在的情况下在合适的溶剂体系
(诸如例如四氢呋喃)中在-30℃至各自溶剂的沸点的温度范围内与亲核试剂(例如醇)反
应，优选地，所述反应在室温下进行，以得到通式(I)的化合物。
的离去基团(诸如例如Cl、Br、芳基磺酸酯，诸如例如对甲苯磺酸酯，或烷基磺酸酯，诸如例如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的烷基化剂反应，以得到通式(I)的中间体。或者，通式(I’)的中间体使用本领域技术人员已知的Mitsunobu反应条件(所述条件使用例如膦，诸如例如三
苯基膦)在偶氮二羧酸酯(诸如例如偶氮二羧酸二异丙酯)存在的情况下在合适的溶剂体系
(诸如例如四氢呋喃)中在-30℃至各自溶剂的沸点的温度范围内与亲核试剂(例如醇)反
应，优选地，所述反应在室温下进行，以得到通式(I)的化合物。
[0193] 方案2方案2：制备通式(Ib)的化合物的途径，其中R1、R2、A和E具有如上文对于通式(I)给出
的含义。此外，可在所例举的转换之前和/或之后实现任何取代基R1、R2、A和E的相互转化。这些修饰可以是诸如保护基的引入、保护基的裂解、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转换包括引入允许取代基的进一步相互转化的官
能团的那些转换。适当的保护基及其引入和裂解是本领域技术人员众所周知的(参见例如
T.W. Greene和P.G.M. Wutts, 在Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版,
Wiley 1999中)。后续诸段落中描述具体实施例。
的含义。此外，可在所例举的转换之前和/或之后实现任何取代基R1、R2、A和E的相互转化。这些修饰可以是诸如保护基的引入、保护基的裂解、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转换包括引入允许取代基的进一步相互转化的官
能团的那些转换。适当的保护基及其引入和裂解是本领域技术人员众所周知的(参见例如
T.W. Greene和P.G.M. Wutts, 在Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版,
Wiley 1999中)。后续诸段落中描述具体实施例。
[0194] 通式(II)的中间体(其中六元环的氮用合适的保护基团(诸如例如N-叔丁氧基羰基或苄基)保护)使用本领域技术人员已知的方法脱保护(参见例如T.W. Greene和P.G.M.
Wutts，在Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley 1999中)。一种此类
保护基团是N-叔丁氧基羰基，并且这可以在各种变化的条件下除去，诸如例如，使用酸(诸
如例如三氟乙酸)，任选地在合适的溶剂(诸如例如二氯甲烷)中，在0℃至各自溶剂的沸点
的温度范围内，以得到通式(III)的中间体或其盐。
Wutts，在Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley 1999中)。一种此类
保护基团是N-叔丁氧基羰基，并且这可以在各种变化的条件下除去，诸如例如，使用酸(诸
如例如三氟乙酸)，任选地在合适的溶剂(诸如例如二氯甲烷)中，在0℃至各自溶剂的沸点
的温度范围内，以得到通式(III)的中间体或其盐。
[0195] 通式(III)的中间体与可以原位生成的酰化试剂、磺酰化试剂或酰化剂反应，以得到通式(I)的中间体，这些类型的反应是本领域技术人员众所周知的(所选的文献实例为:
V. Tai,等人, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16, 4554 – 4558; K. Nishijima,等
人, Eur. J. Med. Chem., 2000, 35, 227 – 240; C. Tamura等人, J. Heterocyclic
Chem., 1980, 17, 1 – 4; G. S. Basarab,等人, J. Med. Chem., 2014, 57, 6060 –
6082; Y-B. Yhang,等人, Archiv der Pharmazie, 2010, 343, 143 – 151; G. Samala,
等人, Bioorg. Med. Chem., 2014, 22, 1938 – 1947; L. Ingrassia,等人, J. Med.
Chem., 2009, 52, 1100 – 1114)。
V. Tai,等人, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16, 4554 – 4558; K. Nishijima,等
人, Eur. J. Med. Chem., 2000, 35, 227 – 240; C. Tamura等人, J. Heterocyclic
Chem., 1980, 17, 1 – 4; G. S. Basarab,等人, J. Med. Chem., 2014, 57, 6060 –
6082; Y-B. Yhang,等人, Archiv der Pharmazie, 2010, 343, 143 – 151; G. Samala,
等人, Bioorg. Med. Chem., 2014, 22, 1938 – 1947; L. Ingrassia,等人, J. Med.
Chem., 2009, 52, 1100 – 1114)。
[0196] 这些类型的试剂的非限制性实例可以是：i)羧酸与通常用于酰胺键形成中的脱水剂，诸如例如(HBTU、HATU、PyBOP、BOP、T3P、
EDC、DIC、DCC)
ii)酰基氟、酰基氯、酰基溴，优选在碱存在的情况下
iii)酸酐，优选在碱存在的情况下
iv)氯甲酸酯，优选在碱存在的情况下
v)异氰酸酯，优选在碱存在的情况下。
EDC、DIC、DCC)
ii)酰基氟、酰基氯、酰基溴，优选在碱存在的情况下
iii)酸酐，优选在碱存在的情况下
iv)氯甲酸酯，优选在碱存在的情况下
v)异氰酸酯，优选在碱存在的情况下。
[0197] 通式(III)的中间体在碱(诸如例如氢化钠、碳酸钾、碳酸铯)存在的情况下在合适的溶剂体系(诸如例如二甲基甲酰胺)中在0℃至各自溶剂的沸点的温度范围内与含有合适
的离去基团(诸如例如Cl、Br、芳基磺酸酯，诸如例如对甲苯磺酸酯，或烷基磺酸酯，诸如例如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的烷基化剂反应，以得到通式(I)的中间体，这些类型的反应
是本领域技术人员众所周知的(所选的文献实例为：J. Yu,等人, Org. Lett., 2002, 4,
4681 – 4684; M. Magnus,等人, J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 786 – 789; A.J. Da
Silva Goes等人, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 1339 – 1340; C. R. Edwankar等人,
J. Org. Chem., 2013, 78, 6471 – 6487)。
的离去基团(诸如例如Cl、Br、芳基磺酸酯，诸如例如对甲苯磺酸酯，或烷基磺酸酯，诸如例如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的烷基化剂反应，以得到通式(I)的中间体，这些类型的反应
是本领域技术人员众所周知的(所选的文献实例为：J. Yu,等人, Org. Lett., 2002, 4,
4681 – 4684; M. Magnus,等人, J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 786 – 789; A.J. Da
Silva Goes等人, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 1339 – 1340; C. R. Edwankar等人,
J. Org. Chem., 2013, 78, 6471 – 6487)。
[0198] 通式(III)的中间体用含羰基的含羰基试剂(诸如例如醛或酮)在合适的溶剂体系(诸如例如甲醇、乙醇、四氢呋喃，其任选地含有酸(诸如例如乙酸))中在0℃至各自溶剂的
沸点的温度范围内进行处理，向反应混合物中添加还原剂(诸如例如硼氢化钠或氰基硼氢
化钠或三(乙酰氧基)硼氢化钠)，以得到通式(I)的中间体，这些类型的反应是本领域技术
人员众所周知的(所选的文献实例为：L. A. Thompson,等人, Bioorg. Med. Chem.
Lett., 2011, 21 6909 – 6915; G. Rai,等人, J. Med. Chem., 2012, 55, 3101 –
3112; U. M. Battisti等人, Tetrahedron Lett., 2012, 53, 1122 – 1125)。
沸点的温度范围内进行处理，向反应混合物中添加还原剂(诸如例如硼氢化钠或氰基硼氢
化钠或三(乙酰氧基)硼氢化钠)，以得到通式(I)的中间体，这些类型的反应是本领域技术
人员众所周知的(所选的文献实例为：L. A. Thompson,等人, Bioorg. Med. Chem.
Lett., 2011, 21 6909 – 6915; G. Rai,等人, J. Med. Chem., 2012, 55, 3101 –
3112; U. M. Battisti等人, Tetrahedron Lett., 2012, 53, 1122 – 1125)。
[0199] 方案3方案3：制备通式(Ia)的化合物的途径，其中R1、R2、R5和A具有对于上述通式(I)给出的
含义，且G代表选自R8a、R8bO-或R6R7N-的基团。此外，可在所例举的转换之前和/或之后实现任何取代基R1、R2、R5、A和G的相互转化。这些修饰可以是诸如保护基的引入、保护基的裂解、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转换包
括引入允许取代基的进一步相互转化的官能团的那些转换。适当的保护基及其引入和裂解
是本领域技术人员众所周知的(参见例如T.W. Greene和P.G.M. Wutts, 在Protective
Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley 1999中)。后续诸段落中描述具体实施例。
含义，且G代表选自R8a、R8bO-或R6R7N-的基团。此外，可在所例举的转换之前和/或之后实现任何取代基R1、R2、R5、A和G的相互转化。这些修饰可以是诸如保护基的引入、保护基的裂解、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转换包
括引入允许取代基的进一步相互转化的官能团的那些转换。适当的保护基及其引入和裂解
是本领域技术人员众所周知的(参见例如T.W. Greene和P.G.M. Wutts, 在Protective
Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley 1999中)。后续诸段落中描述具体实施例。
[0200] 通式(IV)的中间体与可以原位生成的酰化试剂或酰化剂反应，以得到通式(V)的中间体，这些类型的反应是本领域技术人员众所周知的(所选的文献实例为: S.
Miwatashi,等人, J. Med. Chem., 2005, 48, 5966 – 5979; J. Zhao,等人, Bioorg.
Med. Chem. Lett., 2014, 24,. 2802 – 2806; M. P. Hay,等人, J. Med. Chem.,
2010, 53, 787 – 797; J. M. Keith,等人, Med. Chem. Lett, 2012, 3, 823 – 827;
J. Liang,等人, Eur.. J. Med. Chem., 2013, 67, 175 – 187; D. Lesuisse,等人,
Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21, 2224 - 2228)。
Miwatashi,等人, J. Med. Chem., 2005, 48, 5966 – 5979; J. Zhao,等人, Bioorg.
Med. Chem. Lett., 2014, 24,. 2802 – 2806; M. P. Hay,等人, J. Med. Chem.,
2010, 53, 787 – 797; J. M. Keith,等人, Med. Chem. Lett, 2012, 3, 823 – 827;
J. Liang,等人, Eur.. J. Med. Chem., 2013, 67, 175 – 187; D. Lesuisse,等人,
Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21, 2224 - 2228)。
[0201] 这些类型的试剂的非限制性实例可以是：i)羧酸与通常用于酰胺键形成中的脱水剂，诸如例如(HBTU、HATU、PyBOP、BOP、T3P、
EDC、DIC、DCC)
ii)酰基氟、酰基氯、酰基溴，优选在碱存在的情况下
iii)酸酐，优选在碱存在的情况下
iv)氯甲酸酯，优选在碱存在的情况下
v)异氰酸酯，优选在碱存在的情况下。
EDC、DIC、DCC)
ii)酰基氟、酰基氯、酰基溴，优选在碱存在的情况下
iii)酸酐，优选在碱存在的情况下
iv)氯甲酸酯，优选在碱存在的情况下
v)异氰酸酯，优选在碱存在的情况下。
[0202] 通式(V)的中间体(其中六元环的氮用合适的保护基团(诸如例如N-叔丁氧基羰基或苄基)保护)使用本领域技术人员已知的方法脱保护(参见例如T.W. Greene和P.G.M.
Wutts，在Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley 1999中)。一种此类
保护基团是N-叔丁氧基羰基，并且这可以在各种变化的条件下除去，诸如例如，使用酸(诸
如例如三氟乙酸)，任选地在合适的溶剂(诸如例如二氯甲烷)中，在0℃至各自溶剂的沸点
的温度范围内，以得到通式(VI)的中间体或其盐。
Wutts，在Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley 1999中)。一种此类
保护基团是N-叔丁氧基羰基，并且这可以在各种变化的条件下除去，诸如例如，使用酸(诸
如例如三氟乙酸)，任选地在合适的溶剂(诸如例如二氯甲烷)中，在0℃至各自溶剂的沸点
的温度范围内，以得到通式(VI)的中间体或其盐。
[0203] 通式(VI)的中间体与可以原位生成的酰化试剂、磺酰化试剂或酰化剂反应，以得到通式(I)的中间体，这些类型的反应是本领域技术人员众所周知的(所选的文献实例为:
V. Tai,等人, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16, 4554 – 4558; K. Nishijima,等
人, Eur. J. Med. Chem., 2000, 35, 227 – 240; C. Tamura等人, J. Heterocyclic
Chem., 1980, 17, 1 – 4; G. S. Basarab,等人, J. Med. Chem., 2014, 57, 6060 –
6082; Y-B. Yhang,等人, Archiv der Pharmazie, 2010, 343, 143 – 151; G. Samala,
等人, Bioorg. Med. Chem., 2014, 22, 1938 – 1947; L. Ingrassia,等人, J. Med.
Chem., 2009, 52, 1100 – 1114)。
V. Tai,等人, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16, 4554 – 4558; K. Nishijima,等
人, Eur. J. Med. Chem., 2000, 35, 227 – 240; C. Tamura等人, J. Heterocyclic
Chem., 1980, 17, 1 – 4; G. S. Basarab,等人, J. Med. Chem., 2014, 57, 6060 –
6082; Y-B. Yhang,等人, Archiv der Pharmazie, 2010, 343, 143 – 151; G. Samala,
等人, Bioorg. Med. Chem., 2014, 22, 1938 – 1947; L. Ingrassia,等人, J. Med.
Chem., 2009, 52, 1100 – 1114)。
[0204] 这些类型的试剂的非限制性实例可以是：i)羧酸与通常用于酰胺键形成中的脱水剂，诸如例如(HBTU、HATU、PyBOP、BOP、T3P、
EDC、DIC、DCC)
ii)酰基氟、酰基氯、酰基溴，优选在碱存在的情况下
iii)酸酐，优选在碱存在的情况下
iv)氯甲酸酯，优选在碱存在的情况下
v)异氰酸酯，优选在碱存在的情况下。
EDC、DIC、DCC)
ii)酰基氟、酰基氯、酰基溴，优选在碱存在的情况下
iii)酸酐，优选在碱存在的情况下
iv)氯甲酸酯，优选在碱存在的情况下
v)异氰酸酯，优选在碱存在的情况下。
[0205] 通式(VI)的中间体在碱(诸如例如氢化钠、碳酸钾、碳酸铯)存在的情况下在合适的溶剂体系(诸如例如二甲基甲酰胺)中在0℃至各自溶剂的沸点的温度范围内与含有合适
的离去基团(诸如例如Cl、Br、芳基磺酸酯，诸如例如对甲苯磺酸酯，或烷基磺酸酯，诸如例如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的烷基化剂反应，以得到通式(I)的中间体，这些类型的反应
是本领域技术人员众所周知的(所选的文献实例为：J. Yu,等人, Org. Lett., 2002, 4,
4681 – 4684; M. Magnus,等人, J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 786 – 789; A.J. Da
Silva Goes等人, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 1339 – 1340; C. R. Edwankar等人,
J. Org. Chem., 2013, 78, 6471 – 6487)。
的离去基团(诸如例如Cl、Br、芳基磺酸酯，诸如例如对甲苯磺酸酯，或烷基磺酸酯，诸如例如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的烷基化剂反应，以得到通式(I)的中间体，这些类型的反应
是本领域技术人员众所周知的(所选的文献实例为：J. Yu,等人, Org. Lett., 2002, 4,
4681 – 4684; M. Magnus,等人, J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 786 – 789; A.J. Da
Silva Goes等人, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 1339 – 1340; C. R. Edwankar等人,
J. Org. Chem., 2013, 78, 6471 – 6487)。
[0206] 通式(VI)的中间体用含羰基试剂(诸如例如醛或酮)在合适的溶剂体系(诸如例如甲醇、乙醇、四氢呋喃，其任选地含有酸(诸如例如乙酸))中在0℃至各自溶剂的沸点的温度
范围内进行处理，向反应混合物中添加还原剂(诸如例如硼氢化钠或氰基硼氢化钠或三(乙
酰氧基)硼氢化钠)，以得到通式(I)的中间体，这些类型的反应是本领域技术人员众所周知
的(所选的文献实例为：L. A. Thompson,等人, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21
6909 – 6915; G. Rai,等人, J. Med. Chem., 2012, 55, 3101 – 3112; U. M.
Battisti等人, Tetrahedron Lett., 2012, 53, 1122 – 1125)。
范围内进行处理，向反应混合物中添加还原剂(诸如例如硼氢化钠或氰基硼氢化钠或三(乙
酰氧基)硼氢化钠)，以得到通式(I)的中间体，这些类型的反应是本领域技术人员众所周知
的(所选的文献实例为：L. A. Thompson,等人, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21
6909 – 6915; G. Rai,等人, J. Med. Chem., 2012, 55, 3101 – 3112; U. M.
Battisti等人, Tetrahedron Lett., 2012, 53, 1122 – 1125)。
[0207] 方案4方案4：制备通式(I)的化合物的途径，其中R1、A和E具有如上文对于通式(I)给出的含
义。此外，可在所例举的转换之前和/或之后实现任何取代基R1、A和E的相互转化。这些修饰可以是诸如保护基的引入、保护基的裂解、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转换包括引入允许取代基的进一步相互转化的官能团的
那些转换。适当的保护基及其引入和裂解是本领域技术人员众所周知的(参见例如T.W.
Greene和P.G.M. Wutts, 在Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley
1999中)。后续诸段落中描述具体实施例。
义。此外，可在所例举的转换之前和/或之后实现任何取代基R1、A和E的相互转化。这些修饰可以是诸如保护基的引入、保护基的裂解、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转换包括引入允许取代基的进一步相互转化的官能团的
那些转换。适当的保护基及其引入和裂解是本领域技术人员众所周知的(参见例如T.W.
Greene和P.G.M. Wutts, 在Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley
1999中)。后续诸段落中描述具体实施例。
[0208] 通式(I’)的中间体可以在合适的溶剂体系(诸如例如二氯甲烷、氯仿、丙酮)中在-78℃至各自溶剂的沸点的温度范围内与氧化剂(诸如例如间氯过苯甲酸、过氧化氢、二甲基
二环氧乙烷)反应，以得到通式(I)的中间体，这些类型的反应是本领域技术人员众所周知
的(所选的文献实例为：C. J. Moody等人, Terahedron., 1990, 46, 6525 – 6544; K.
Matsumoto,等人, Heterocycles, 2008, 76, 191 – 196)。
二环氧乙烷)反应，以得到通式(I)的中间体，这些类型的反应是本领域技术人员众所周知
的(所选的文献实例为：C. J. Moody等人, Terahedron., 1990, 46, 6525 – 6544; K.
Matsumoto,等人, Heterocycles, 2008, 76, 191 – 196)。
[0209] 方案5方案5 制备通式(I-d)的化合物的方法，其中R1、A、E和Z具有如对于通式(I)给出的含
义，且Q代表(= NOH)。通式(I-c)的化合物(其中Q代表O)可以通过用含有一个或多个NH2基
团的合适试剂(诸如例如胺类、氧基胺类、羟胺类、腙类或肼类，优选羟胺)在合适的溶剂(诸如例如乙醇、甲醇、水、DMF、四氢呋喃(THF)，优选乙醇)中在-78℃至各自溶剂的沸点的温度范围内处理而转化为通式(I-d)的化合物(其中Q代表(=NOH))，优选地所述反应在室温至各
自溶剂的沸点下进行，以得到通式(I)。先前已报道了此类转换(Kesten等人, J. Med.
Chem., 1992, 35, 3429 – 3447; Bisejieks等人, Heterocyclic Comunn., 2005, 11,
9 – 12; Maillard等人, Eur. J. Med. Chem., 1984, 19, 451 – 456; Hassan,
Molecules, 2013, 18, 2683 – 2711)。
义，且Q代表(= NOH)。通式(I-c)的化合物(其中Q代表O)可以通过用含有一个或多个NH2基
团的合适试剂(诸如例如胺类、氧基胺类、羟胺类、腙类或肼类，优选羟胺)在合适的溶剂(诸如例如乙醇、甲醇、水、DMF、四氢呋喃(THF)，优选乙醇)中在-78℃至各自溶剂的沸点的温度范围内处理而转化为通式(I-d)的化合物(其中Q代表(=NOH))，优选地所述反应在室温至各
自溶剂的沸点下进行，以得到通式(I)。先前已报道了此类转换(Kesten等人, J. Med.
Chem., 1992, 35, 3429 – 3447; Bisejieks等人, Heterocyclic Comunn., 2005, 11,
9 – 12; Maillard等人, Eur. J. Med. Chem., 1984, 19, 451 – 456; Hassan,
Molecules, 2013, 18, 2683 – 2711)。
[0210] 方案6方案6 制备通式(I)的化合物的途径，其中R1、A、E和Z具有如上文对于通式(I)给出的
含义。此外，可在所例举的转换之前和/或之后实现任何取代基R1、A、E和Z的相互转化。试剂D中的R可以是氢以代表硼酸类，或者是烷基以代表硼酸酯类，任选地两个R基团可以彼此连
接以代表例如频哪醇(pincacol)硼酸酯类。通式1-f和1-h的中间体中的取代基LG可以是合
适的离去基团，诸如例如Cl、Br、I，芳基磺酸酯诸如例如对甲苯磺酸酯，或烷基磺酸酯诸如例如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，优选Br。
含义。此外，可在所例举的转换之前和/或之后实现任何取代基R1、A、E和Z的相互转化。试剂D中的R可以是氢以代表硼酸类，或者是烷基以代表硼酸酯类，任选地两个R基团可以彼此连
接以代表例如频哪醇(pincacol)硼酸酯类。通式1-f和1-h的中间体中的取代基LG可以是合
适的离去基团，诸如例如Cl、Br、I，芳基磺酸酯诸如例如对甲苯磺酸酯，或烷基磺酸酯诸如例如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，优选Br。
[0211] 这些修饰可以是诸如保护基的引入、保护基的裂解、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转换包括引入允许取代基的进一步
相互转化的官能团的那些转换。适当的保护基及其引入和裂解是本领域技术人员众所周知
的(参见例如T.W. Greene和P.G.M. Wutts, 在Protective Groups in Organic
Synthesis, 第3版, Wiley 1999中)。后续诸段落中描述具体实施例。
相互转化的官能团的那些转换。适当的保护基及其引入和裂解是本领域技术人员众所周知
的(参见例如T.W. Greene和P.G.M. Wutts, 在Protective Groups in Organic
Synthesis, 第3版, Wiley 1999中)。后续诸段落中描述具体实施例。
[0212] 化合物试剂A、试剂D和试剂E是市售的或可以如本领域技术人员可理解的根据由公共领域可得的程序来制备。
[0213] 通式(I-e)的中间体可以使用例如如下的教导合成：Menichincheri等人, WO2014/72220 A1; Clark等人, J. Heterocyclic Chem., 1993, 30, 829 – 831; Clark
等人, J. Med. Chem., 1993, 36, 2645 – 2657; Schneller等人, J. Med. Chem.,
1978, 21, 990 – 993。
等人, J. Med. Chem., 1993, 36, 2645 – 2657; Schneller等人, J. Med. Chem.,
1978, 21, 990 – 993。
[0214] 通式(I-e)的中间体可以反应以引入取代基LG，其优选为卤化物(halide)，此类反应是本领域技术人员已知的(参见 Menichincheri等人, WO2014/72220 A1 (引入溴化物
和碘化物); Smith等人, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 673 – 678 (引入溴化
物)；Cee等人, WO2014/22752 A1 (引入溴化物))以得到式(I-f)的中间体。
和碘化物); Smith等人, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 673 – 678 (引入溴化
物)；Cee等人, WO2014/22752 A1 (引入溴化物))以得到式(I-f)的中间体。
[0215] 通式I-f的中间体可以使用金属催化的反应(诸如例如Suzuki反应)来反应以引入取代基E，诸如例如芳基或杂芳基基团。此类反应是本领域技术人员已知的(WO2007/39740
A2; Cee等人, WO2014/22752 A1; Smith等人, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17,
673 – 678)，并且可以用于提供式I-g的中间体。
A2; Cee等人, WO2014/22752 A1; Smith等人, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17,
673 – 678)，并且可以用于提供式I-g的中间体。
[0216] 通式(I-g)的中间体可以在合适的溶剂体系(诸如例如乙腈)中在0℃至各自溶剂的沸点的温度范围内(优选反应将会在室温下进行)与合适的卤化试剂(诸如例如溴化铜
(I)和N-溴代琥珀酰亚胺、优选N-溴代琥珀酰亚胺)反应，以得到通式(I-h)。先前已公开了
使用内酰胺类的吡咯类化合物的溴化的类似实例(Aiello, E. 等人, J. Heterocyclic
Chem., 1982, 19, 977 – 979; Duranti, A.等人, Bioorg. Med. Chem., 2003, 11,
3965 – 3973)。
(I)和N-溴代琥珀酰亚胺、优选N-溴代琥珀酰亚胺)反应，以得到通式(I-h)。先前已公开了
使用内酰胺类的吡咯类化合物的溴化的类似实例(Aiello, E. 等人, J. Heterocyclic
Chem., 1982, 19, 977 – 979; Duranti, A.等人, Bioorg. Med. Chem., 2003, 11,
3965 – 3973)。
[0217] 通式(I-h)的中间体可以在合适的溶剂体系(诸如例如四氢呋喃(THF))中在0℃至200℃的温度范围内(优选反应在80℃下进行)在碱(诸如例如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
(LHMDS))存在的情况下在催化剂(诸如例如合适的配体、优选2-(二-叔丁基膦基)-2′,4′,
6′- 三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-联苯(tBuBrettPhos))存在的情况下且在预催化剂(诸
如例如钯预催化剂、优选氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II) (BrettPhos-PreCat MTBE醚加合物))存在的情况下
与合适的伯胺(诸如例如伯芳族胺和伯胺、优选伯芳族胺、诸如例如苯胺或3-氨基噻吩)反
应，以得到通式(I)的化合物。
(LHMDS))存在的情况下在催化剂(诸如例如合适的配体、优选2-(二-叔丁基膦基)-2′,4′,
6′- 三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-联苯(tBuBrettPhos))存在的情况下且在预催化剂(诸
如例如钯预催化剂、优选氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II) (BrettPhos-PreCat MTBE醚加合物))存在的情况下
与合适的伯胺(诸如例如伯芳族胺和伯胺、优选伯芳族胺、诸如例如苯胺或3-氨基噻吩)反
应，以得到通式(I)的化合物。
[0218] 方案7方案7 制备通式(I)的化合物的途径，其中R1、A、E和Z具有如上文对于通式(I)给出的
含义。此外，可在所例举的转换之前和/或之后实现任何取代基R1、A、E和Z的相互转化。通式
1-h的中间体中的取代基LG可以是合适的离去基团，诸如例如Cl、Br、I，芳基磺酸酯诸如例
如对甲苯磺酸酯，或烷基磺酸酯，诸如例如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。这些修饰可以是诸如
保护基的引入、保护基的裂解、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转换包括引入允许取代基的进一步相互转化的官能团的那些转换。
适当的保护基及其引入和裂解是本领域技术人员众所周知的(参见例如T.W. Greene和
P.G.M. Wuts, 在Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley 1999中)。
后续诸段落中描述具体实施例。
含义。此外，可在所例举的转换之前和/或之后实现任何取代基R1、A、E和Z的相互转化。通式
1-h的中间体中的取代基LG可以是合适的离去基团，诸如例如Cl、Br、I，芳基磺酸酯诸如例
如对甲苯磺酸酯，或烷基磺酸酯，诸如例如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。这些修饰可以是诸如
保护基的引入、保护基的裂解、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转换包括引入允许取代基的进一步相互转化的官能团的那些转换。
适当的保护基及其引入和裂解是本领域技术人员众所周知的(参见例如T.W. Greene和
P.G.M. Wuts, 在Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley 1999中)。
后续诸段落中描述具体实施例。
[0219] 化合物试剂A、试剂E和试剂F是市售的或可以如本领域技术人员可理解的根据由公共领域可得的程序来制备。
[0220] 适当取代的1,3-二羰基化合物(试剂A)可以与通式的适当取代的化合物(试剂F)反应，其中LG是合适的离去基团，诸如例如溴化物、氯化物，其在铵盐、诸如例如乙酸铵存在的情况下可以得到通式(I-g)的中间体。先前已公开了使用内酰胺类化合物以该方式形成
吡咯环的类似实例(Anderson, D. R. 等人, J. Med. Chem., 2007, 50, 2647 – 2654;
Amici, R. 等人, J. Med. Chem., 2008, 51, 487 – 501; Bargiotti, A. 等人, J.
Med. Chem., 2009, 52, 293 – 307; Voss等人, WO 2015/022073 A1)。
吡咯环的类似实例(Anderson, D. R. 等人, J. Med. Chem., 2007, 50, 2647 – 2654;
Amici, R. 等人, J. Med. Chem., 2008, 51, 487 – 501; Bargiotti, A. 等人, J.
Med. Chem., 2009, 52, 293 – 307; Voss等人, WO 2015/022073 A1)。
[0221] 通式(I-g)的中间体可以在合适的溶剂体系(诸如例如乙腈)中在0℃至各自溶剂的沸点的温度范围内(优选反应在室温下进行)与合适的卤化试剂(诸如例如溴化铜(I)和
N-溴代琥珀酰亚胺、优选N-溴代琥珀酰亚胺)反应，以得到通式(I-h)。先前已公开了使用内
酰胺类的吡咯类化合物的溴化的类似实例(Aiello, E. 等人, J. Heterocyclic Chem.,
1982, 19, 977 – 979; Duranti, A. 等人, Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 3965 –
3973)。
N-溴代琥珀酰亚胺、优选N-溴代琥珀酰亚胺)反应，以得到通式(I-h)。先前已公开了使用内
酰胺类的吡咯类化合物的溴化的类似实例(Aiello, E. 等人, J. Heterocyclic Chem.,
1982, 19, 977 – 979; Duranti, A. 等人, Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 3965 –
3973)。
[0222] 通式(I-h)的中间体可以在合适的溶剂体系(诸如例如四氢呋喃(THF))中在0℃至200℃的温度范围内(优选反应在80℃下进行)在碱(诸如例如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
(LHMDS))存在的情况下在催化剂(诸如例如合适的配体、优选2-(二-叔丁基膦基)-2′,4′,
6′- 三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-联苯(tBuBrettPhos))存在的情况下且在预催化剂(诸
如例如钯预催化剂、优选氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II) (BrettPhos-PreCat MTBE醚加合物))存在的情况下
与合适的伯胺(诸如例如伯芳族胺和伯胺、优选伯芳族胺、诸如例如苯胺或3-氨基噻吩)反
应，以得到通式(I)的化合物。
(LHMDS))存在的情况下在催化剂(诸如例如合适的配体、优选2-(二-叔丁基膦基)-2′,4′,
6′- 三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-联苯(tBuBrettPhos))存在的情况下且在预催化剂(诸
如例如钯预催化剂、优选氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II) (BrettPhos-PreCat MTBE醚加合物))存在的情况下
与合适的伯胺(诸如例如伯芳族胺和伯胺、优选伯芳族胺、诸如例如苯胺或3-氨基噻吩)反
应，以得到通式(I)的化合物。
[0223] 本领域技术人员已知，如果在起始或中间体化合物上存在许多反应中心，则可能需要通过保护基暂时封闭一个或多个反应中心以使反应特异性地在期望的反应中心处进
行。关于大量已证明的保护基的使用的详细描述见于例如，T.W. Greene, Protective
Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 第3版，或在P. Kocienski,
Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000中。
行。关于大量已证明的保护基的使用的详细描述见于例如，T.W. Greene, Protective
Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 第3版，或在P. Kocienski,
Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000中。
[0224] 根据本发明的化合物以本身已知的方式分离和纯化，例如，通过在真空中蒸馏掉溶剂并使获得的残余物从合适的溶剂中重结晶，或者将其进行常用的纯化方法之一，诸如
在合适的载体物质上的色谱法。此外，具有足够碱性或酸性官能团的本发明的化合物的反
相制备型HPLC可以导致形成盐，诸如，在足够碱性的本发明的化合物的情况下(例如三氟乙
酸盐或甲酸盐)或在足够酸性的本发明的化合物的情况下(例如铵盐)。这种类型的盐可以
通过本领域技术人员已知的各种方法分别被转换为其游离碱或游离酸形式，或者在后续生
物测定中作为盐使用。此外，在分离本发明的化合物期间的干燥过程可能不能完全除去痕
量的助溶剂，特别是诸如甲酸或三氟乙酸，以得到溶剂化物或包合复合物。本领域技术人员
将认识到哪些溶剂化物或包合复合物对于用于后续生物测定中是可接受的。应理解，如本
文中所分离且描述的本发明的化合物的特定形式(例如盐、游离碱、溶剂化物、包合复合
物))不一定是其中可以将所述化合物应用于生物测定以定量特定生物活性的唯一形式。
在合适的载体物质上的色谱法。此外，具有足够碱性或酸性官能团的本发明的化合物的反
相制备型HPLC可以导致形成盐，诸如，在足够碱性的本发明的化合物的情况下(例如三氟乙
酸盐或甲酸盐)或在足够酸性的本发明的化合物的情况下(例如铵盐)。这种类型的盐可以
通过本领域技术人员已知的各种方法分别被转换为其游离碱或游离酸形式，或者在后续生
物测定中作为盐使用。此外，在分离本发明的化合物期间的干燥过程可能不能完全除去痕
量的助溶剂，特别是诸如甲酸或三氟乙酸，以得到溶剂化物或包合复合物。本领域技术人员
将认识到哪些溶剂化物或包合复合物对于用于后续生物测定中是可接受的。应理解，如本
文中所分离且描述的本发明的化合物的特定形式(例如盐、游离碱、溶剂化物、包合复合
物))不一定是其中可以将所述化合物应用于生物测定以定量特定生物活性的唯一形式。
[0225] 根据本发明的化合物的盐可以通过将游离化合物溶解于合适的溶剂(例如酮、诸如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮，醚诸如乙醚、四氢呋喃或二氧杂环己烷，氯代烃诸如
二氯甲烷或氯仿，或低分子量脂族醇诸如甲醇、乙醇或异丙醇)中，其含有期望的酸或碱，或者然后向其中添加期望的酸或碱来获得。所述酸或碱可用于以等摩尔定量比或与其不同的
定量比制备盐，这取决于是否涉及一元酸或多元酸或碱，且取决于期望哪种盐。盐通过如下
获得：过滤，再沉淀，用盐的非溶剂沉淀或通过蒸发溶剂。获得的盐可以转化为游离化合物，其进而可以转化为盐。以这种方式，可以通过本领域技术人员已知的方法将可以例如作为
工业规模制造中的工艺产物获得的药学上不可接受的盐转化为药学上可接受的盐。特别优
选的是在实施例部分中使用的盐酸盐和方法。
二氯甲烷或氯仿，或低分子量脂族醇诸如甲醇、乙醇或异丙醇)中，其含有期望的酸或碱，或者然后向其中添加期望的酸或碱来获得。所述酸或碱可用于以等摩尔定量比或与其不同的
定量比制备盐，这取决于是否涉及一元酸或多元酸或碱，且取决于期望哪种盐。盐通过如下
获得：过滤，再沉淀，用盐的非溶剂沉淀或通过蒸发溶剂。获得的盐可以转化为游离化合物，其进而可以转化为盐。以这种方式，可以通过本领域技术人员已知的方法将可以例如作为
工业规模制造中的工艺产物获得的药学上不可接受的盐转化为药学上可接受的盐。特别优
选的是在实施例部分中使用的盐酸盐和方法。
[0226] 根据本发明的化合物和盐的纯非对映异构体和纯对映异构体可以例如通过不对称合成、通过在合成中使用手性起始化合物和通过拆分合成中获得的对映异构体和非对映
异构体混合物来获得。
异构体混合物来获得。
[0227] 可以通过本领域技术人员已知的方法将对映异构体和非对映异构体混合物拆分为纯对映异构体和纯非对映异构体。优选地，非对映异构体混合物通过结晶、特别是分级结
晶或色谱法来分离。对映异构体混合物可以例如通过与手性辅助剂形成非对映异构体、拆
分获得的非对映异构体和除去手性辅助剂来分离。作为手性辅助剂，例如，通过形成非对映
异构体盐，手性酸可以用于分离对映异构体碱(诸如例如扁桃酸)，且手性碱可用于分离对
映异构体酸。此外，非对映异构体衍生物诸如非对映异构体酯可以分别使用手性酸或手性
醇作为手性辅助剂，从醇的对映异构体混合物或酸的对映异构体混合物来形成。此外，非对
映异构体复合物或非对映异构体包合物可用于分离对映异构体混合物。或者，对映异构体
混合物可以在色谱法中使用手性分离柱来拆分。另一种分离对映异构体的合适方法是酶促
分离。
晶或色谱法来分离。对映异构体混合物可以例如通过与手性辅助剂形成非对映异构体、拆
分获得的非对映异构体和除去手性辅助剂来分离。作为手性辅助剂，例如，通过形成非对映
异构体盐，手性酸可以用于分离对映异构体碱(诸如例如扁桃酸)，且手性碱可用于分离对
映异构体酸。此外，非对映异构体衍生物诸如非对映异构体酯可以分别使用手性酸或手性
醇作为手性辅助剂，从醇的对映异构体混合物或酸的对映异构体混合物来形成。此外，非对
映异构体复合物或非对映异构体包合物可用于分离对映异构体混合物。或者，对映异构体
混合物可以在色谱法中使用手性分离柱来拆分。另一种分离对映异构体的合适方法是酶促
分离。
[0228] 本发明的一个优选方面是根据实施例制备权利要求1-5的化合物的方法以及用于其制备的中间体。
[0229] 任选地，根据本发明的式(I)的化合物可以转化为它们的盐，或者，任选地，根据本发明的化合物的盐可以转化为游离化合物。相应的方法对于技术人员是常用的。
[0230] 商业应用如上文所提及，已出人意料地发现，本发明的化合物有效地抑制Bub1，最终导致细胞死
亡，例如细胞凋亡，且因此可以用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，或伴随有不受控制的细胞生长、增殖
和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，具体地，其中所述不
受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由
Bub1介导的，诸如例如良性和恶性肿瘤，更具体地血液肿瘤、实体瘤和/或其转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤包括脑肿瘤和脑转移、胸部肿瘤包括非
小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、泌尿
系统肿瘤包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或其转移，特别是血液肿瘤，实体瘤，和/或乳腺、膀胱、骨、脑、中枢和周围神经系统、子宫颈、结肠、内分泌腺(例如甲状腺和肾上腺皮质)、内分泌肿瘤、子宫内膜、食道、胃肠道肿瘤、生殖细胞、肾、肝、肺、喉和下咽、间皮瘤、卵巢、胰、前列腺、直肠、肾、小肠、软组织、胃、皮肤、睾丸、输尿管、阴道和外阴的转移以及恶性瘤，包括所述器官中的原发性肿瘤和远端器官中相应的继发性肿瘤(“肿
瘤转移”)。血液肿瘤可以例举为白血病和淋巴瘤的侵袭性和惰性形式，即非霍奇金病、慢性和急性髓性白血病(CML/AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、霍奇金病、多发性骨髓瘤和T-细
胞淋巴瘤。还包括骨髓增生异常综合征、浆细胞瘤形成、副肿瘤性综合征和未知原发部位的
癌症以及AIDS相关的恶性肿瘤。
亡，例如细胞凋亡，且因此可以用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，或伴随有不受控制的细胞生长、增殖
和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，具体地，其中所述不
受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由
Bub1介导的，诸如例如良性和恶性肿瘤，更具体地血液肿瘤、实体瘤和/或其转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤包括脑肿瘤和脑转移、胸部肿瘤包括非
小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、泌尿
系统肿瘤包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或其转移，特别是血液肿瘤，实体瘤，和/或乳腺、膀胱、骨、脑、中枢和周围神经系统、子宫颈、结肠、内分泌腺(例如甲状腺和肾上腺皮质)、内分泌肿瘤、子宫内膜、食道、胃肠道肿瘤、生殖细胞、肾、肝、肺、喉和下咽、间皮瘤、卵巢、胰、前列腺、直肠、肾、小肠、软组织、胃、皮肤、睾丸、输尿管、阴道和外阴的转移以及恶性瘤，包括所述器官中的原发性肿瘤和远端器官中相应的继发性肿瘤(“肿
瘤转移”)。血液肿瘤可以例举为白血病和淋巴瘤的侵袭性和惰性形式，即非霍奇金病、慢性和急性髓性白血病(CML/AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、霍奇金病、多发性骨髓瘤和T-细
胞淋巴瘤。还包括骨髓增生异常综合征、浆细胞瘤形成、副肿瘤性综合征和未知原发部位的
癌症以及AIDS相关的恶性肿瘤。
[0231] 本发明的一个进一步方面是根据本发明的式(I)的化合物用于治疗子宫颈肿瘤、乳腺肿瘤、非小细胞肺肿瘤、前列腺肿瘤、结肠肿瘤和黑素瘤肿瘤和/或其转移的用途，特别优选其治疗的用途，以及治疗子宫颈肿瘤、乳腺肿瘤、非小细胞肺肿瘤、前列腺肿瘤、结肠肿瘤和黑素瘤肿瘤和/或其转移的方法，所述方法包括给药有效量的根据本发明的化合物。
[0232] 本发明的一个方面是根据本发明的式(I)的化合物用于治疗子宫颈肿瘤的用途以及治疗子宫颈肿瘤的方法，所述方法包括给药有效量的根据本发明的化合物。
[0233] 根据本发明的一个方面，因此本发明涉及如本文所述和定义的根据本发明的式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化
物、互变异构体或立体异构体的盐，特别是其药学上可接受的盐，或其混合物，用于治疗或
预防疾病的用途，特别是用于治疗疾病的用途。
物、互变异构体或立体异构体的盐，特别是其药学上可接受的盐，或其混合物，用于治疗或
预防疾病的用途，特别是用于治疗疾病的用途。
[0234] 因此，本发明的另一个具体方面是如上文所描述的根据本发明的式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐、特别是其药学上可接受的盐、或者其混合物用于预防或治疗过度增殖性病症或对诱导细胞死亡(即细胞凋亡)应答
的病症的用途。
的病症的用途。
[0235] 在本发明的上下文中、特别是在如本文所使用的“不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答”的上下文中，术语“不适当的”应理解为优选意指与正常相比更弱或更
强，并且与所述疾病的病理相关、是所述疾病的病理的原因或者导致所述疾病的病理的应
答。
强，并且与所述疾病的病理相关、是所述疾病的病理的原因或者导致所述疾病的病理的应
答。
[0236] 优选地，所述用途是用于疾病的治疗或预防，特别是治疗，其中所述疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或其转移。
[0237] 另一个方面是根据本发明的式(I)的化合物用于治疗子宫颈肿瘤、乳腺肿瘤、非小细胞肺肿瘤、前列腺肿瘤、结肠肿瘤和黑素瘤肿瘤和/或其转移的用途，特别优选用于其治
疗的用途。一个优选方面是根据本发明的式(I)的化合物用于预防和/或治疗子宫颈肿瘤的
用途，特别优选用于其治疗的用途。
疗的用途。一个优选方面是根据本发明的式(I)的化合物用于预防和/或治疗子宫颈肿瘤的
用途，特别优选用于其治疗的用途。
[0238] 本发明的另一个方面是如本文所述的根据本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐(特别是其药学上可接受的盐)或其混合物在制备
用于治疗或预防疾病的药物中的用途，其中此类疾病是过度增殖性病症或对诱导细胞死亡
(即细胞凋亡)响应的病症。在一个实施方案中，所述疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或其转移。
在另一个实施方案中，所述疾病是子宫颈肿瘤、乳腺肿瘤、非小细胞肺肿瘤、前列腺肿瘤、结肠肿瘤和黑素瘤肿瘤和/或其转移，在一个优选方面，所述疾病是子宫颈肿瘤。
用于治疗或预防疾病的药物中的用途，其中此类疾病是过度增殖性病症或对诱导细胞死亡
(即细胞凋亡)响应的病症。在一个实施方案中，所述疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或其转移。
在另一个实施方案中，所述疾病是子宫颈肿瘤、乳腺肿瘤、非小细胞肺肿瘤、前列腺肿瘤、结肠肿瘤和黑素瘤肿瘤和/或其转移，在一个优选方面，所述疾病是子宫颈肿瘤。
[0239] 治疗过度增殖性病症的方法本发明涉及使用本发明的化合物和其组合物来治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方
法。可以利用化合物来抑制、阻断、降低、减少等细胞增殖和/或细胞分裂，和/或引起细胞死亡、例如细胞凋亡。该方法包括向有需要的哺乳动物(包括人类)给药一定量的对治疗病症
而言有效的本发明的化合物，或者其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合
物、溶剂化物或酯等。过度增殖性病症包括但不限于例如银屑病、瘢痕疙瘩和其它影响皮肤
的增生、良性前列腺增生(BPH)、实体瘤例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈部癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及其远端转移。所述病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
法。可以利用化合物来抑制、阻断、降低、减少等细胞增殖和/或细胞分裂，和/或引起细胞死亡、例如细胞凋亡。该方法包括向有需要的哺乳动物(包括人类)给药一定量的对治疗病症
而言有效的本发明的化合物，或者其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合
物、溶剂化物或酯等。过度增殖性病症包括但不限于例如银屑病、瘢痕疙瘩和其它影响皮肤
的增生、良性前列腺增生(BPH)、实体瘤例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈部癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及其远端转移。所述病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
[0240] 乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
[0241] 呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
[0242] 脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。
[0244] 消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
[0245] 泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌以及人乳头状肾癌。
[0246] 眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
[0248] 皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、默克尔细胞皮肤癌以及非黑素瘤皮肤癌。
[0249] 头颈部癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌以及鳞状上皮细胞。淋巴瘤包括但不限于AIDS相关的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病以及中枢神经系统淋巴瘤。
[0250] 肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤。
[0251] 白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病以及毛细胞白血病。
[0252] 这些病症已在人类中得到良好表征，但还以相似的病因学存在于其它哺乳动物中，并且可通过给药本发明的药物组合物进行治疗。
[0254] 治疗激酶病症的方法本发明还提供用于治疗与异常的丝裂原细胞外激酶活性相关的病症的方法，所述病症
包括但不限于中风、心力衰竭、肝肿大、心脏扩大症、糖尿病、阿尔茨海默病、囊性纤维化病、异种移植物排斥症状、败血性休克或哮喘。
包括但不限于中风、心力衰竭、肝肿大、心脏扩大症、糖尿病、阿尔茨海默病、囊性纤维化病、异种移植物排斥症状、败血性休克或哮喘。
[0255] 可以使用有效量的本发明的化合物来治疗此类病症，包括在上文背景部分中提及的那些疾病(例如癌症)。尽管如此，可以用本发明的化合物来治疗此类癌症和其它疾病，而
不论作用的机制和/或激酶与病症之间的关系。
不论作用的机制和/或激酶与病症之间的关系。
[0256] 短语“异常的激酶活性”或“异常的酪氨酸激酶活性”包括编码所述激酶的基因或其编码的多肽的任何异常表达或活性。此类异常活性的实例包括但不限于所述基因或多肽
的过表达；基因扩增；产生组成性活性或高活性激酶活性的突变；基因突变、缺失、取代、添加等。
的过表达；基因扩增；产生组成性活性或高活性激酶活性的突变；基因突变、缺失、取代、添加等。
[0257] 本发明还提供抑制激酶活性、特别是丝裂原细胞外激酶活性的方法，所述方法包括给药有效量的本发明的化合物，包括其盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物、药物前体(例如酯)以及其非对映异构体形式。可以在细胞中(例如体外)或在哺乳动物受试者、特
别是需要治疗的人类患者的细胞中抑制激酶活性。
别是需要治疗的人类患者的细胞中抑制激酶活性。
[0258] 治疗血管生成病症的方法本发明还提供治疗与过度和/或异常的血管生成相关的病症和疾病的方法。
[0259] 血管生成的不适当表达和异常表达对生物体可能是有害的。许多病理状态与外来血管的生长相关。这些包括例如糖尿病性视网膜病变、缺血性视网膜静脉阻塞和早产儿视
网膜病变[Aiello等人 New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480 ; Peer等人 Lab. Invest.
1995, 72, 638]、年龄相关性黄斑变性[AMD ;参见, Lopez等人 Invest. Opththalmol.
Vis. Sci. 1996, 37, 855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶状体后纤维增生症、血管纤维
瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植后再狭窄等。另外，与癌组织和肿瘤组织相关的血液供给增加促进生长，导致快速的肿瘤增大和转移。此外，肿瘤中新
血管和淋巴管的生长为反叛细胞(renegade cells)提供逃脱途径，促进转移并且导致癌症
扩散。因此，可使用本发明的化合物来治疗和/或预防任何上文提及的血管生成病症，例如
通过抑制和/或减少血管形成；通过抑制、阻断、降低、减少(等)内皮细胞增殖或参与血管生成的其它类型，以及引起此类细胞类型的细胞死亡、例如细胞凋亡。
网膜病变[Aiello等人 New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480 ; Peer等人 Lab. Invest.
1995, 72, 638]、年龄相关性黄斑变性[AMD ;参见, Lopez等人 Invest. Opththalmol.
Vis. Sci. 1996, 37, 855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶状体后纤维增生症、血管纤维
瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植后再狭窄等。另外，与癌组织和肿瘤组织相关的血液供给增加促进生长，导致快速的肿瘤增大和转移。此外，肿瘤中新
血管和淋巴管的生长为反叛细胞(renegade cells)提供逃脱途径，促进转移并且导致癌症
扩散。因此，可使用本发明的化合物来治疗和/或预防任何上文提及的血管生成病症，例如
通过抑制和/或减少血管形成；通过抑制、阻断、降低、减少(等)内皮细胞增殖或参与血管生成的其它类型，以及引起此类细胞类型的细胞死亡、例如细胞凋亡。
[0260] 优选地，所述方法的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或其转移。
[0261] 本发明的化合物可以具体地在进行或者不进行肿瘤生长的预治疗的情况下用于治疗和防止(即预防)，特别是治疗肿瘤生长和转移，特别是所有适应症和阶段的实体瘤中
的肿瘤生长和转移。
的肿瘤生长和转移。
[0262] 本发明的化合物的药物组合物本发明还涉及包含一种或多种本发明的化合物的药物组合物。可以通过对有需要的患
者给药利用这些组合物从而实现所需的药理学效果。为本发明的目的，患者是需要针对特
定病况或疾病进行治疗的哺乳动物，包括人类。
者给药利用这些组合物从而实现所需的药理学效果。为本发明的目的，患者是需要针对特
定病况或疾病进行治疗的哺乳动物，包括人类。
[0263] 因此，本发明包括药物组合物，其包含药学上可接受的载体或辅助剂和药学有效量的本发明的化合物或者其盐。
[0264] 本发明的另一个方面是包含药学有效量的根据本发明的式(I)化合物和药学上可接受的辅助剂的药物组合物，其用于治疗上文提及的疾病，尤其用于治疗血液肿瘤、实体瘤
和/或其转移。
和/或其转移。
[0265] 药学上可接受的载体或辅助剂优选为在与活性成分的有效活性一致的浓度下对患者而言无毒且无害的载体，使得任何可归因于载体的副作用不会损害所述活性成分的有
益作用。载体和辅助剂是有助于组合物适合于给药的所有种类的添加剂。
益作用。载体和辅助剂是有助于组合物适合于给药的所有种类的添加剂。
[0266] 化合物的药学有效量优选为对所治疗的特定病况产生结果或者施加预期影响的量。
[0267] 可以使用任何有效的常规剂量单位形式，包括速释、缓释和定时释放制剂，将本发明的化合物与本领域众所周知的药学上可接受的载体或辅助剂一起以下述方式给药：口
服、肠胃外、局部、经鼻、眼部(ophthalmically)、眼部(optically)、舌下、直肠、阴道给药等。
服、肠胃外、局部、经鼻、眼部(ophthalmically)、眼部(optically)、舌下、直肠、阴道给药等。
[0268] 对于口服给药而言，可以将化合物配制成固体或液体制剂，例如胶囊剂、丸剂、片剂、糖锭剂(troches)、锭剂(lozenges)、速熔剂(melts)、散剂、溶液剂、悬浮剂或乳剂，并且可根据本领域已知的用于制备药物组合物的方法来制备。固体单位剂型可为胶囊剂，其可
为含有辅助剂、例如表面活性剂、润滑剂和惰性填料(例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉)
的普通硬壳或者软壳明胶型。
为含有辅助剂、例如表面活性剂、润滑剂和惰性填料(例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉)
的普通硬壳或者软壳明胶型。
[0269] 在另一个实施方案中，可以将本发明的化合物与常规片剂基质(例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)以与下述物质结合的方式制成片剂：粘合剂(例如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶)、
用于辅助给药后片剂的分解和溶出的崩解剂(例如土豆淀粉、海藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、
黄蓍胶、阿拉伯胶)、用于提高片剂制粒的流动性并且防止片剂材料粘附至片剂模头和冲头
的表面的润滑剂(例如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌)、染料、着色剂、以及用于改善片剂的感官品质并使它们对患者而言更容易接受的调味剂(例如薄荷油、冬青油
或樱桃香精)。用于口服液体剂型中的合适的赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂，例如水和醇
(例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇类)，其添加或不添加药学上可接受的表面活性剂、助悬剂或
乳化剂。各种其它材料可以以包衣的方式存在或者用以改变剂量单位的物理形式。例如，可
以用虫胶、糖或二者将片剂、丸剂或胶囊剂进行包衣。
用于辅助给药后片剂的分解和溶出的崩解剂(例如土豆淀粉、海藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、
黄蓍胶、阿拉伯胶)、用于提高片剂制粒的流动性并且防止片剂材料粘附至片剂模头和冲头
的表面的润滑剂(例如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌)、染料、着色剂、以及用于改善片剂的感官品质并使它们对患者而言更容易接受的调味剂(例如薄荷油、冬青油
或樱桃香精)。用于口服液体剂型中的合适的赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂，例如水和醇
(例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇类)，其添加或不添加药学上可接受的表面活性剂、助悬剂或
乳化剂。各种其它材料可以以包衣的方式存在或者用以改变剂量单位的物理形式。例如，可
以用虫胶、糖或二者将片剂、丸剂或胶囊剂进行包衣。
[0270] 可分散的粉末和颗粒适合用于制备水性悬浮剂。它们以与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一种或多种防腐剂混合的方式提供活性成分。通过已在上文提及的那些而例举了合
适的分散剂或润湿剂和助悬剂。还可以存在额外的赋形剂，例如上文所述的那些甜味剂、调
味剂和着色剂。
适的分散剂或润湿剂和助悬剂。还可以存在额外的赋形剂，例如上文所述的那些甜味剂、调
味剂和着色剂。
[0271] 本发明的药物组合物还可以呈水包油乳剂的形式。油相可为植物油，例如液体石蜡或者植物油的混合物。合适的乳化剂可以是(1)天然存在的胶，例如阿拉伯胶和黄蓍胶，
(2)天然存在的磷脂，例如大豆和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱
水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单
油酸酯。所述乳剂还可以包含甜味剂和调味剂。
(2)天然存在的磷脂，例如大豆和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱
水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单
油酸酯。所述乳剂还可以包含甜味剂和调味剂。
[0272] 可以通过将活性成分悬浮在植物油(诸如例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或者悬浮在矿物油(例如液体石蜡)中来配制油性悬浮剂。油性悬浮剂可以包含增稠剂，
诸如例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。悬浮剂还可以包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸
乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味
剂，例如蔗糖或糖精。
诸如例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。悬浮剂还可以包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸
乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味
剂，例如蔗糖或糖精。
[0273] 可以用甜味剂(诸如例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)来配制糖浆剂和酏剂。此类制剂还可以包含缓和剂和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)以及调
味剂和着色剂。
味剂和着色剂。
[0274] 还可以以添加或者不添加药学上可接受的表面活性剂(例如皂或者洗涤剂)、助悬剂(例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素)或者乳化剂和其它
药物辅助剂的方式，用药物载体将本发明的化合物作为化合物在优选生理学上可接受的稀
释剂中的可注射剂量进行肠胃外给药，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜内给药，所述药物载体可以为无菌液体或液体混合物，例如水、盐水、右旋糖水溶液和相关的糖溶
液；醇，例如乙醇、异丙醇或十六醇；二元醇，例如丙二醇或聚乙二醇；甘油缩酮，例如2,2-二甲基-1,1-二氧杂环戊烷-4-甲醇；醚，例如聚(乙二醇) 400；油、脂肪酸、脂肪酸酯、或脂肪酸甘油酯、或乙酰化的脂肪酸甘油酯。
药物辅助剂的方式，用药物载体将本发明的化合物作为化合物在优选生理学上可接受的稀
释剂中的可注射剂量进行肠胃外给药，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜内给药，所述药物载体可以为无菌液体或液体混合物，例如水、盐水、右旋糖水溶液和相关的糖溶
液；醇，例如乙醇、异丙醇或十六醇；二元醇，例如丙二醇或聚乙二醇；甘油缩酮，例如2,2-二甲基-1,1-二氧杂环戊烷-4-甲醇；醚，例如聚(乙二醇) 400；油、脂肪酸、脂肪酸酯、或脂肪酸甘油酯、或乙酰化的脂肪酸甘油酯。
[0275] 可以在本发明的肠胃外制剂中使用的油的示例是石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异
丙酯。合适的皂包括脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，并且合适的洗涤剂包括阳离子洗
涤剂，例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶鎓和烷基胺乙酸盐；阴离子洗涤剂例如烷基
磺酸盐、芳基磺酸盐和烯烃磺酸盐、烷基硫酸盐和烷基磺基琥珀酸盐、烯烃硫酸盐和烯烃磺
基琥珀酸盐、醚硫酸盐和醚磺基琥珀酸盐以及单甘油酯硫酸盐和单甘油酯磺基琥珀酸盐；
非离子型洗涤剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺以及聚(氧乙烯-氧丙烯)、或者环氧
乙烷或环氧丙烷共聚物；以及两性洗涤剂，例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵
盐，以及其混合物。
丙酯。合适的皂包括脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，并且合适的洗涤剂包括阳离子洗
涤剂，例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶鎓和烷基胺乙酸盐；阴离子洗涤剂例如烷基
磺酸盐、芳基磺酸盐和烯烃磺酸盐、烷基硫酸盐和烷基磺基琥珀酸盐、烯烃硫酸盐和烯烃磺
基琥珀酸盐、醚硫酸盐和醚磺基琥珀酸盐以及单甘油酯硫酸盐和单甘油酯磺基琥珀酸盐；
非离子型洗涤剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺以及聚(氧乙烯-氧丙烯)、或者环氧
乙烷或环氧丙烷共聚物；以及两性洗涤剂，例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵
盐，以及其混合物。
[0276] 本发明的肠胃外组合物将通常在溶液中包含约0.5重量%至约25重量%的活性成分。还可以有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除注射部位处的刺激，此类组合物
可以包含具有优选约12至约17的亲水-亲油平衡(HLB)的非离子表面活性剂。表面活性剂在
此类制剂中的量优选为约5重量%至约15重量%。表面活性剂可以是具有上述HLB的单一组
分，或者可以是两种或更多种具有所需的HLB的组分的混合物。
可以包含具有优选约12至约17的亲水-亲油平衡(HLB)的非离子表面活性剂。表面活性剂在
此类制剂中的量优选为约5重量%至约15重量%。表面活性剂可以是具有上述HLB的单一组
分，或者可以是两种或更多种具有所需的HLB的组分的混合物。
[0277] 在肠胃外制剂中使用的表面活性剂的示例是聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及环氧乙烷与疏水性基质的高分子量加合物，所述疏水性基质
通过缩合环氧丙烷和丙二醇而形成。
通过缩合环氧丙烷和丙二醇而形成。
[0278] 药物组合物可以呈无菌的可注射水性悬浮剂的形式。可以根据已知的方法使用下述物质配制此类悬浮剂：合适的分散剂或润湿剂和助悬剂，诸如例如羧甲基纤维素钠、甲基
纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，其可为天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬
脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七-乙烯氧基鲸蜡醇(heptadeca-
ethyleneoxycetanol))、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧
乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如
聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。
纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，其可为天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬
脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七-乙烯氧基鲸蜡醇(heptadeca-
ethyleneoxycetanol))、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧
乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如
聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。
[0279] 无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或悬浮剂。可以使用的稀释剂和溶剂是例如水、Ringer溶液、等渗氯化钠溶液和等
渗葡萄糖溶液。此外，常规而言将无菌的不挥发性油用作溶剂或悬浮介质。对该目的而言，
可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，可以在注射剂的制
备中使用脂肪酸，例如油酸。
渗葡萄糖溶液。此外，常规而言将无菌的不挥发性油用作溶剂或悬浮介质。对该目的而言，
可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，可以在注射剂的制
备中使用脂肪酸，例如油酸。
[0280] 还可以将本发明的组合物以用于药物的直肠给药的栓剂的形式给药。可以通过将药物与在常温下为固体但在直肠温度下为液体并因此可在直肠中熔化以释放所述药物的
合适的非刺激性赋形剂进行混合来制备这些组合物。此类材料是例如可可脂和聚乙二醇。
合适的非刺激性赋形剂进行混合来制备这些组合物。此类材料是例如可可脂和聚乙二醇。
[0282] 可能期望或者必需经由机械递送装置将药物组合物引入患者。用于递送药剂的机械递送装置的构造和用途是本领域众所周知的。用于给药、例如将药物直接给药至脑的直
接技术通常涉及将药物递送导管置入患者的脑室系统以绕过血脑屏障。一种此类用于将药
剂运输至身体的特定解剖区域的植入式递送系统描述于1991年4月30日授权的美国专利5,
011,472中。
接技术通常涉及将药物递送导管置入患者的脑室系统以绕过血脑屏障。一种此类用于将药
剂运输至身体的特定解剖区域的植入式递送系统描述于1991年4月30日授权的美国专利5,
011,472中。
[0283] 本发明的组合物必要时或者视期望还可以包含其它常规的药学上可接受的配混(compounding)成分，通常被称为载体或稀释剂。可以利用用于以适当的剂型制备此类组合
物的常规程序。
物的常规程序。
[0284] 此类成分和程序包括描述于下述参考文献中的那些，所述参考文献中的每一个都通过引用并入本文：Powell, M.F.等人，"Compendium of Excipients for Parenteral
Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5),
238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule
Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of
Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; 以及Nema, S.等人，"
Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of
Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171。
Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5),
238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule
Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of
Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; 以及Nema, S.等人，"
Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of
Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171。
[0285] 可以适当地使用以针对其预期的给药途径而配制组合物的常用药物成分包括：酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；
碱化剂(实例包括但不限于氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳
酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；
吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性炭)；
气雾剂抛射剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；
空气置换剂(air displacement agents)-实例包括但不限于氮气和氩气；
抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对
羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠)；
抗微生物防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、氯丁醇、
苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；
抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基茴香醚、丁基
化羟基甲苯、次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠)；
粘合材料(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅
酮、聚硅氧烷以及苯乙烯-丁二烯共聚物)；
缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠以及柠檬酸
钠二水合物)；
载体试剂(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆、芳香酏剂、樱桃糖浆、可可糖
浆、柑橘糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射剂和抑菌的注射用水)；
螯合剂(实例包括但不限于乙底酸二钠和乙底酸)；
着色剂(实例包括但不限于FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、
FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、焦糖以及氧化铁红)；
澄清剂(实例包括但不限于膨润土)；
乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脱
水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；
成胶囊剂(实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素)，
香料(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；
保湿剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；
研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；
油(实例包括但不限于花生油(arachis oil)、矿物油、橄榄油、花生油(peanut oil)、
芝麻油和植物油)；
软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、凡士林、亲水凡士林、
白色软膏、黄色软膏以及玫瑰水软膏)；
渗透增强剂(透皮递送) (实例包括但不限于单羟基或多羟基醇、一价或多价醇、饱和
或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酯、饱和或不饱和二羧酸、精油、磷脂酰衍生物、脑磷
脂、萜类、酰胺、醚、酮和脲类)，
增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯化水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；
硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、鲸蜡基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；
栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；
表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬基酚聚醚(nonoxynol)10、辛基酚聚醚9、
聚山梨酸酯80、月桂基硫酸钠和脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)；
助悬剂(实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟
丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝(veegum))；
甜味剂(实例包括但不限于阿斯巴甜、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇
和蔗糖)；
片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；
片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、海藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤
维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯基吡咯烷酮和预胶化淀粉)；
片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维
素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；
片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲
基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素和虫胶)；
片剂直接压制赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；
片剂崩解剂(实例包括但不限于海藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、泼拉克林钾
(polacrillin potassium)、交联聚乙烯基吡咯烷酮、海藻酸钠、淀粉乙醇酸钠和淀粉)；
片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；
片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；
片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；
片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；
增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；
张度剂(实例包括但不限于右旋糖和氯化钠)；
增粘剂(实例包括但不限于海藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚
乙烯基吡咯烷酮、海藻酸钠和黄蓍胶)；以及
润湿剂(实例包括但不限于十七-乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethylene oxycetanol)、
卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
碱化剂(实例包括但不限于氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳
酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；
吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性炭)；
气雾剂抛射剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；
空气置换剂(air displacement agents)-实例包括但不限于氮气和氩气；
抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对
羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠)；
抗微生物防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、氯丁醇、
苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；
抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基茴香醚、丁基
化羟基甲苯、次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠)；
粘合材料(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅
酮、聚硅氧烷以及苯乙烯-丁二烯共聚物)；
缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠以及柠檬酸
钠二水合物)；
载体试剂(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆、芳香酏剂、樱桃糖浆、可可糖
浆、柑橘糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射剂和抑菌的注射用水)；
螯合剂(实例包括但不限于乙底酸二钠和乙底酸)；
着色剂(实例包括但不限于FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、
FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、焦糖以及氧化铁红)；
澄清剂(实例包括但不限于膨润土)；
乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脱
水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；
成胶囊剂(实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素)，
香料(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；
保湿剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；
研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；
油(实例包括但不限于花生油(arachis oil)、矿物油、橄榄油、花生油(peanut oil)、
芝麻油和植物油)；
软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、凡士林、亲水凡士林、
白色软膏、黄色软膏以及玫瑰水软膏)；
渗透增强剂(透皮递送) (实例包括但不限于单羟基或多羟基醇、一价或多价醇、饱和
或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酯、饱和或不饱和二羧酸、精油、磷脂酰衍生物、脑磷
脂、萜类、酰胺、醚、酮和脲类)，
增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯化水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；
硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、鲸蜡基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；
栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；
表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬基酚聚醚(nonoxynol)10、辛基酚聚醚9、
聚山梨酸酯80、月桂基硫酸钠和脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)；
助悬剂(实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟
丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝(veegum))；
甜味剂(实例包括但不限于阿斯巴甜、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇
和蔗糖)；
片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；
片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、海藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤
维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯基吡咯烷酮和预胶化淀粉)；
片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维
素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；
片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲
基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素和虫胶)；
片剂直接压制赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；
片剂崩解剂(实例包括但不限于海藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、泼拉克林钾
(polacrillin potassium)、交联聚乙烯基吡咯烷酮、海藻酸钠、淀粉乙醇酸钠和淀粉)；
片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；
片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；
片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；
片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；
增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；
张度剂(实例包括但不限于右旋糖和氯化钠)；
增粘剂(实例包括但不限于海藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚
乙烯基吡咯烷酮、海藻酸钠和黄蓍胶)；以及
润湿剂(实例包括但不限于十七-乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethylene oxycetanol)、
卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
[0286] 根据本发明的药物组合物可以举例如下：无菌静脉内溶液剂：可以使用无菌可注射水制备所期望的本发明的化合物的5 mg/mL
溶液，并且如果需要，则调整pH。用无菌5%右旋糖将所述溶液稀释至1-2 mg/mL用于给药，并且经约60分钟作为静脉内输注进行给药。
溶液，并且如果需要，则调整pH。用无菌5%右旋糖将所述溶液稀释至1-2 mg/mL用于给药，并且经约60分钟作为静脉内输注进行给药。
[0287] 用于静脉内给药的冻干散剂：可以用(i)100-1000 mg的作为冻干散剂的期望的本发明的化合物、(ii)32-327 mg/mL柠檬酸钠、和(iii)300-3000 mg葡聚糖40制备无菌制剂。
用无菌的可注射盐水或5%右旋糖将该制剂复溶至10-20 mg/mL的浓度，然后用盐水或5%右
旋糖进一步稀释至0.2-0.4 mg/mL，并且静脉内推注或经15-60分钟静脉内输注给药。
用无菌的可注射盐水或5%右旋糖将该制剂复溶至10-20 mg/mL的浓度，然后用盐水或5%右
旋糖进一步稀释至0.2-0.4 mg/mL，并且静脉内推注或经15-60分钟静脉内输注给药。
[0288] 肌内悬浮剂：可制备以下溶液剂或悬浮剂用于肌内注射：50 mg/mL的期望的水不溶性的本发明的化合物
5 mg/mL羧甲基纤维素钠
4 mg/mL TWEEN 80
9 mg/mL氯化钠
9 mg/mL苯甲醇。
5 mg/mL羧甲基纤维素钠
4 mg/mL TWEEN 80
9 mg/mL氯化钠
9 mg/mL苯甲醇。
[0289] 硬壳胶囊剂：通过各自用100 mg粉状活性成分、150 mg乳糖、50 mg纤维素和6 mg硬脂酸镁填充标准的两片式硬galantine胶囊来制备大量的单位胶囊剂。
[0290] 软明胶胶囊剂：制备活性成分在可消化的油(例如大豆油、棉籽油或橄榄油)中的混合物并且通过正容积式泵将其注入熔化的明胶中以形成含有100 mg活性成分的软明胶
胶囊。清洗并干燥胶囊。可以将活性成分溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制
备水混溶性药物混合物。
胶囊。清洗并干燥胶囊。可以将活性成分溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制
备水混溶性药物混合物。
[0291] 片剂：通过常规程序制备大量片剂，使得剂量单位为100 mg活性成分、0.2 mg胶体二氧化硅、5 mg硬脂酸镁、275 mg微晶纤维素、11 mg淀粉和98.8 mg乳糖。可施加适当的水
性和非水性包衣以增加适口性、改善雅观和稳定性或延迟吸收。
性和非水性包衣以增加适口性、改善雅观和稳定性或延迟吸收。
[0292] 速释片剂/胶囊剂：这些是通过常规方法和新方法制备的固体口服剂型。为了药物的即刻溶出和递送，以不用水的方式口服这些单位。将活性成分混合在包含成分例如糖、明
胶、果胶和甜味剂的液体中。通过冷冻干燥和固态萃取技术使这些液体固化成固体片剂或
囊片。可以将药物化合物与粘弹性和热弹性的糖以及聚合物或泡腾组分一起压片以生产多
孔基质，所述多孔基质意图用于速释而不需要水。
胶、果胶和甜味剂的液体中。通过冷冻干燥和固态萃取技术使这些液体固化成固体片剂或
囊片。可以将药物化合物与粘弹性和热弹性的糖以及聚合物或泡腾组分一起压片以生产多
孔基质，所述多孔基质意图用于速释而不需要水。
[0293] 剂量和给药基于已知用以评价可用于治疗过度增殖性病症和血管生成病症的化合物的标准实验
室技术，通过标准毒性试验并且通过用于确定上文指出的哺乳动物中的病况的治疗的标准
药理学测定，并且通过将这些结果与用于治疗这些病况的已知药物的结果进行比较，可以
容易地针对每一种期望适应症的治疗确定本发明的化合物的有效剂量。待在这些病况之一
的治疗中给药的活性成分的量可根据例如下述考量而发生很大变化：所使用的特定化合物
和剂量单位、给药方式、治疗期间、受治疗患者的年龄和性别以及被治疗的病况的性质和程
度。
室技术，通过标准毒性试验并且通过用于确定上文指出的哺乳动物中的病况的治疗的标准
药理学测定，并且通过将这些结果与用于治疗这些病况的已知药物的结果进行比较，可以
容易地针对每一种期望适应症的治疗确定本发明的化合物的有效剂量。待在这些病况之一
的治疗中给药的活性成分的量可根据例如下述考量而发生很大变化：所使用的特定化合物
和剂量单位、给药方式、治疗期间、受治疗患者的年龄和性别以及被治疗的病况的性质和程
度。
[0294] 待给药的活性成分的总量将通常为约0.001 mg/kg至约200 mg/kg体重/天，并且优选约0.01 mg/kg至约20 mg/kg体重/天。临床上有用的给药方案将是每日一次至三次给
药至每四周一次给药。此外，其中在某一段时间内不给予患者药物的“停药期”对于药理学
效应和耐受性之间的整体平衡而言可以是有利的。单位剂量可以包含约0.5 mg至约1500
mg的活性成分，并且可每日一次或多次地给药，或者少于每日一次地给药。对于通过注射、
包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射以及使用输注技术来进行的给药而言，平均每日剂量
将优选为0.01至200 mg/kg总体重。平均每日直肠剂量方案将优选为0.01至200 mg/kg总体
重。平均每日阴道剂量方案将优选为0.01至200 mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案将优
选为每日一次至四次给药0.1至200 mg。透皮浓度将优选为维持0.01至200 mg/kg的每日剂
量所需要的浓度。平均每日吸入剂量方案将优选为0.01至100 mg/kg总体重。
药至每四周一次给药。此外，其中在某一段时间内不给予患者药物的“停药期”对于药理学
效应和耐受性之间的整体平衡而言可以是有利的。单位剂量可以包含约0.5 mg至约1500
mg的活性成分，并且可每日一次或多次地给药，或者少于每日一次地给药。对于通过注射、
包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射以及使用输注技术来进行的给药而言，平均每日剂量
将优选为0.01至200 mg/kg总体重。平均每日直肠剂量方案将优选为0.01至200 mg/kg总体
重。平均每日阴道剂量方案将优选为0.01至200 mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案将优
选为每日一次至四次给药0.1至200 mg。透皮浓度将优选为维持0.01至200 mg/kg的每日剂
量所需要的浓度。平均每日吸入剂量方案将优选为0.01至100 mg/kg总体重。
[0295] 当然，对每个患者而言，具体的起始剂量和持续剂量方案将根据下述因素而变化：主治诊断医生所确定的病况的性质和严重程度、所使用的具体化合物的活性、患者的年龄
和整体状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等。本发明的化合物或者其药学上可接受的盐、或酯、或组合物的期望的治疗方式和剂量数量可由本领域技术人员利用
常规的治疗试验来确定。
和整体状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等。本发明的化合物或者其药学上可接受的盐、或酯、或组合物的期望的治疗方式和剂量数量可由本领域技术人员利用
常规的治疗试验来确定。
[0296] 组合疗法可以将本发明的化合物作为唯一的药剂给药或者与一种或多种其它药剂组合给药，其
中所述组合不会引起不可接受的副作用。那些组合的药剂可以是具有抗增殖效应诸如例如
治疗血液肿瘤、实体瘤和/或其转移的其它药剂和/或治疗不期望的副作用的药剂。本发明
还涉及此类组合。
中所述组合不会引起不可接受的副作用。那些组合的药剂可以是具有抗增殖效应诸如例如
治疗血液肿瘤、实体瘤和/或其转移的其它药剂和/或治疗不期望的副作用的药剂。本发明
还涉及此类组合。
[0297] 适合与本发明的组合物一起使用的其它抗过度增殖剂包括但不限于Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics (第九版)，Molinoff等人编辑，
McGraw-Hill出版，第1225-1287页,(1996) (其通过引用并入本文)中公认用于治疗肿瘤性
疾病的那些化合物，特别是如上文所定义的(化疗)抗癌剂。根据具体情况，所述组合可以是
非固定组合或固定剂量组合。
McGraw-Hill出版，第1225-1287页,(1996) (其通过引用并入本文)中公认用于治疗肿瘤性
疾病的那些化合物，特别是如上文所定义的(化疗)抗癌剂。根据具体情况，所述组合可以是
非固定组合或固定剂量组合。
[0298] 对特定的药理学性质或药物性质而言的测试方法是本领域技术人员众所周知的。
[0299] 在本文中描述的实施例测试实验用于举例说明本发明，并且本发明不限于所给出的实施例。
[0301] 以下实施例更详细地而非限制性地举例说明本发明。未明确说明其制备的根据本发明的进一步的化合物可以类似的方式制备。
[0302] 实施例中所提及的化合物及其盐代表本发明和覆盖具体实施例所公开的根据本发明的式(I)的化合物的残基的所有子组合的权利要求的优选实施方案。
[0303] 术语“根据”在实验部分中的用意是“类似”地使用所指的程序。
[0304] 实验部分下表列出本段落和中间体实施例和实施例部分中所用的缩写，只要它们没有在正文中
进行解释。
缩写 含义
AcOH 乙酸(乙酸(ethanoic acid))
ACN 乙腈
aq. 水性
Boc 叔丁氧基羰基
br 宽
CI 化学电离
d 双峰
DAD 二极管阵列检测器
DBU 1, 8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯
DCM 二氯甲烷
dd 双重双峰
DIPEA N-乙基-N-异丙基丙-2-胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
dt 双重三峰
ELSD 蒸发光散射检测器
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
eq. 当量
ESI 电喷雾(ES)电离
h 小时
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸盐
HCl 盐酸
HPLC 高效液相色谱
KOtBu 叔丁醇钾
LC-MS 液相色谱质谱
m 多重峰
mCPBA 间氯过苯甲酸
min 分钟
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MS 质谱
NaCl 氯化钠
NaHCO3 碳酸氢钠或碳酸氢钠
NMR 核磁共振波谱：化学位移(δ)以ppm给出。除非另有说明，通过将DMSO信号设定为2.50ppm来校正化学位移。
PDA 光二极管阵列
Pd/C 活性炭载钯
q 四重峰
r.t.或rt或RT 室温
Rt 保留时间(用HPLC或UPLC测量)，以分钟计
s 单峰
SIBX 稳定的2-碘酰基苯甲酸(iodoxybenzoic acid)
SM 起始原料
SQD 单四极杆检测器
t 三重峰
td 三重双峰
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
UPLC 超高效液相色谱
进行解释。
缩写 含义
AcOH 乙酸(乙酸(ethanoic acid))
ACN 乙腈
aq. 水性
Boc 叔丁氧基羰基
br 宽
CI 化学电离
d 双峰
DAD 二极管阵列检测器
DBU 1, 8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯
DCM 二氯甲烷
dd 双重双峰
DIPEA N-乙基-N-异丙基丙-2-胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
dt 双重三峰
ELSD 蒸发光散射检测器
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
eq. 当量
ESI 电喷雾(ES)电离
h 小时
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸盐
HCl 盐酸
HPLC 高效液相色谱
KOtBu 叔丁醇钾
LC-MS 液相色谱质谱
m 多重峰
mCPBA 间氯过苯甲酸
min 分钟
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MS 质谱
NaCl 氯化钠
NaHCO3 碳酸氢钠或碳酸氢钠
NMR 核磁共振波谱：化学位移(δ)以ppm给出。除非另有说明，通过将DMSO信号设定为2.50ppm来校正化学位移。
PDA 光二极管阵列
Pd/C 活性炭载钯
q 四重峰
r.t.或rt或RT 室温
Rt 保留时间(用HPLC或UPLC测量)，以分钟计
s 单峰
SIBX 稳定的2-碘酰基苯甲酸(iodoxybenzoic acid)
SM 起始原料
SQD 单四极杆检测器
t 三重峰
td 三重双峰
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
UPLC 超高效液相色谱
[0305] 其它缩写具有技术人员本身通常理解的其含义。
[0306] 本申请中描述的本发明的各个方面通过以下实施例来举例说明，这些实施例并不意图以任何方式限制本发明。
[0307] 具体实验描述当其出现在谱中时说明在以下具体实验描述中的NMR峰形式，尚未考虑可能的更高阶
的效应。采用微波辐照的反应可以用任选地配有机器人单元的Biotage Initator®微波炉
进行。所报告的采用微波加热的反应时间意在理解为达到所示反应温度之后的固定反应时
间。根据本发明的方法制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域
技术人员众所周知的，并且可以存在几种纯化相同化合物的方法。在一些情况下，可以不需
要纯化。在一些情况下，所述化合物可以通过结晶来纯化。在一些情况下，可以利用合适的
溶剂来搅拌去除杂质。在一些情况下，所述化合物可以通过色谱法，特别是快速柱色谱法进
行纯化，其使用例如预填充的硅胶盒，例如来自Separtis诸如Isolute® Flash硅胶或
Isolute® Flash NH2硅胶与Isolera®自动纯化仪(Biotage)和洗脱液诸如己烷/乙酸乙
酯或DCM/甲醇的梯度的组合。在一些情况下，所述化合物可以通过制备型HPLC来进行纯化，
其使用例如配有二极管阵列检测器和/或在线电喷雾离子化质谱仪的Waters自动纯化仪与
合适的预填充反相柱以及可以含有添加剂诸如三氟乙酸、甲酸或氨水的洗脱液如水和乙腈
的梯度的组合。在一些情况下，如上文所述的纯化方法可以得到盐形式的具有足够碱性或
酸性官能度的本发明的那些化合物，例如，在足够碱性的本发明的化合物的情况下，例如三
氟乙酸盐或甲酸盐，或者在足够酸性的本发明的化合物的情况下，例如铵盐。该类型的盐可
以通过本领域技术人员已知的各种方法分别转化为其游离碱或游离酸形式，或者作为盐用
于随后的生物测定中。应当理解如本文所述分离的本发明的化合物的具体形式(例如盐、游
离碱等)不必是唯一形式，其中所述化合物可以应用于生物测定以便定量具体生物学活性。
的效应。采用微波辐照的反应可以用任选地配有机器人单元的Biotage Initator®微波炉
进行。所报告的采用微波加热的反应时间意在理解为达到所示反应温度之后的固定反应时
间。根据本发明的方法制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域
技术人员众所周知的，并且可以存在几种纯化相同化合物的方法。在一些情况下，可以不需
要纯化。在一些情况下，所述化合物可以通过结晶来纯化。在一些情况下，可以利用合适的
溶剂来搅拌去除杂质。在一些情况下，所述化合物可以通过色谱法，特别是快速柱色谱法进
行纯化，其使用例如预填充的硅胶盒，例如来自Separtis诸如Isolute® Flash硅胶或
Isolute® Flash NH2硅胶与Isolera®自动纯化仪(Biotage)和洗脱液诸如己烷/乙酸乙
酯或DCM/甲醇的梯度的组合。在一些情况下，所述化合物可以通过制备型HPLC来进行纯化，
其使用例如配有二极管阵列检测器和/或在线电喷雾离子化质谱仪的Waters自动纯化仪与
合适的预填充反相柱以及可以含有添加剂诸如三氟乙酸、甲酸或氨水的洗脱液如水和乙腈
的梯度的组合。在一些情况下，如上文所述的纯化方法可以得到盐形式的具有足够碱性或
酸性官能度的本发明的那些化合物，例如，在足够碱性的本发明的化合物的情况下，例如三
氟乙酸盐或甲酸盐，或者在足够酸性的本发明的化合物的情况下，例如铵盐。该类型的盐可
以通过本领域技术人员已知的各种方法分别转化为其游离碱或游离酸形式，或者作为盐用
于随后的生物测定中。应当理解如本文所述分离的本发明的化合物的具体形式(例如盐、游
离碱等)不必是唯一形式，其中所述化合物可以应用于生物测定以便定量具体生物学活性。
[0308] 以下实施例中报告的收率百分比基于以最低摩尔量使用的起始组分。经由注射器或导管转移空气和湿度敏感的液体和溶液，并且通过橡胶隔片将其引入反应容器中。使用
商业级试剂和溶剂而不进一步纯化。术语“在真空中浓缩”是指在约15 mm的Hg的最小压力
下使用Buchi旋转蒸发器。所有温度均未修正地以摄氏度(℃)报告。
商业级试剂和溶剂而不进一步纯化。术语“在真空中浓缩”是指在约15 mm的Hg的最小压力
下使用Buchi旋转蒸发器。所有温度均未修正地以摄氏度(℃)报告。
[0309] 为了可以更好地理解本发明，示出以下实施例。这些实施例仅为了举例说明的目的，并不能被理解为以任何方式限制本发明的范围。本文所提及的所有出版物均以其整体
通过引用并入本文。
通过引用并入本文。
[0310] 分析LC-MS条件在随后的具体实验描述中给出的LC-MS-数据是指(除非另有说明)以下条件：
[0311] 制备型HPLC条件在随后的具体实验描述中的“通过制备型HPLC纯化”是指(除非另有说明)以下条件：
分析(分析之前和之后：方法A)：
分析(分析之前和之后：方法A)：
[0312] 分析(分析之前和之后：方法B):
[0313] 制备型HPLC (酸性方法)：
[0314] 制备型HPLC (碱性方法)：
[0315] 快速柱色谱法条件如在随后的具体实验描述中所述的“通过(快速)柱色谱法纯化”是指使用Biotage
Isolera纯化系统。对于技术说明，参见www.biotage.com上的“Biotage产品目录”。
实施例
Isolera纯化系统。对于技术说明，参见www.biotage.com上的“Biotage产品目录”。
实施例
[0316] 实施例16-苄基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
1-2: 1-苄基-5-羟基-3-氧代-N-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硫代甲酰胺
向1-苄基哌啶-3, 5-二酮(1129 mg, 5.6 mmol)和苯基异硫氰酸酯(751 mg, 5.6
mmol)于MeCN (25 mL)中的溶液中添加DBU (846 mg, 5.6 mmol)，并将混合物在密封管中
在100℃下加热16小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅100g, EtOAc:己烷)
纯化，以得到标题化合物(200 mg, 11%)。
1-2: 1-苄基-5-羟基-3-氧代-N-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硫代甲酰胺
向1-苄基哌啶-3, 5-二酮(1129 mg, 5.6 mmol)和苯基异硫氰酸酯(751 mg, 5.6
mmol)于MeCN (25 mL)中的溶液中添加DBU (846 mg, 5.6 mmol)，并将混合物在密封管中
在100℃下加热16小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅100g, EtOAc:己烷)
纯化，以得到标题化合物(200 mg, 11%)。
[0317] 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.49 (br. s., 4 H) 3.79 (br. s., 2H) 7.30 (br. s., 1 H) 7.32 - 7.41 (m, 5 H) 7.43 (t, 2 H) 7.54 (d, 2 H) 13.33 (s,
1 H)。
1 H)。
[0318] 1-1: 1-苄基-3-氧代-N-苯基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硫代甲酰胺
将1-苄基-5-羟基-3-氧代-N-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硫代甲酰胺(1-2; 50 mg,
0.15 mmol)和4-(甲基氨基)吡啶于EtOH (1 mL)和EtOAc (1 mL)中的溶液在回流下加热4
天。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，以得到标题化合物(29 mg, 41%)。
将1-苄基-5-羟基-3-氧代-N-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硫代甲酰胺(1-2; 50 mg,
0.15 mmol)和4-(甲基氨基)吡啶于EtOH (1 mL)和EtOAc (1 mL)中的溶液在回流下加热4
天。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，以得到标题化合物(29 mg, 41%)。
[0319] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.17 (s, 2 H) 3.58 - 3.69 (m, 3 H) 4.75 (d, 2 H) 7.20 - 7.48 (m, 14 H) 8.47 - 8.61 (m, 2 H) 13.82 (br. s., 1 H)
14.22 (s, 1 H)。
14.22 (s, 1 H)。
[0320] 6-苄基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
将1-苄基-3-氧代-N-苯基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硫代甲
酰胺(1-1; 190 mg, 0.44 mmol)、过氧化氢(34%，于水中, 80 µL, 0.89 mmol)于MeOH (6
mL)中的混合物在100℃下加热16小时。将混合物浓缩并将残余物重新溶解于MeOH (6mL)
中，并添加另一部分的过氧化氢(34％，于水中，24μL，0.27mmol)并在回流下加热4小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(方法：Waters XBridge C18 5µ 100x30mm；溶剂A：水 +
0.1% Vol.甲酸(99%)，溶剂B：乙腈；梯度：0, 00–0, 50 min 17% B (25至70mL/min), 0,
51–5, 50 min 17-37% B；流速：70mL/min)纯化，以得到标题化合物(29 mg, 41%)。
将1-苄基-3-氧代-N-苯基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硫代甲
酰胺(1-1; 190 mg, 0.44 mmol)、过氧化氢(34%，于水中, 80 µL, 0.89 mmol)于MeOH (6
mL)中的混合物在100℃下加热16小时。将混合物浓缩并将残余物重新溶解于MeOH (6mL)
中，并添加另一部分的过氧化氢(34％，于水中，24μL，0.27mmol)并在回流下加热4小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(方法：Waters XBridge C18 5µ 100x30mm；溶剂A：水 +
0.1% Vol.甲酸(99%)，溶剂B：乙腈；梯度：0, 00–0, 50 min 17% B (25至70mL/min), 0,
51–5, 50 min 17-37% B；流速：70mL/min)纯化，以得到标题化合物(29 mg, 41%)。
[0321] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.34 (s, 2 H) 3.78 (d, 4 H) 6.68 (d, 2 H) 6.80 (s, 1 H) 7.03 - 7.17 (m, 5 H) 7.28 - 7.41 (m, 5 H) 8.38 (br. s., 2 H)
8.68 (br. s., 1 H)。
8.68 (br. s., 1 H)。
[0322] 实施例22-(3-氯吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
2-2: 5-羟基-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基(carbamothioyl))-3,6-二氢吡啶-1
(2H)-甲酸叔丁酯
向冷却至0℃的1-叔丁氧基羰基哌啶-3, 5-二酮(5 g, 23.4 mmol)和苯基异硫氰酸酯
(3.17 g, 23.4 mmol)于MeCN (25 mL)中的溶液中缓慢添加DBU (7.65 g, 50.3 mmol)并
在室温下搅拌16小时。将反应物浓缩，将残余物用EtOAc稀释并用0.5M HCl(水溶液)、水、饱和NaCl(水溶液)洗涤，过滤通过疏水性过滤器并浓缩。将残余物通过Biotage (SNAP二氧化
硅100g，EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化合物(4.373 g, 54%)。
2-2: 5-羟基-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基(carbamothioyl))-3,6-二氢吡啶-1
(2H)-甲酸叔丁酯
向冷却至0℃的1-叔丁氧基羰基哌啶-3, 5-二酮(5 g, 23.4 mmol)和苯基异硫氰酸酯
(3.17 g, 23.4 mmol)于MeCN (25 mL)中的溶液中缓慢添加DBU (7.65 g, 50.3 mmol)并
在室温下搅拌16小时。将反应物浓缩，将残余物用EtOAc稀释并用0.5M HCl(水溶液)、水、饱和NaCl(水溶液)洗涤，过滤通过疏水性过滤器并浓缩。将残余物通过Biotage (SNAP二氧化
硅100g，EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化合物(4.373 g, 54%)。
[0323] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 - 1.54 (m, 9 H) 4.30 (br. s., 4 H) 7.32 (d, 1 H) 7.45 (t, 2 H) 7.57 - 7.68 (m, 2 H) 12.74 (s, 1 H)。
[0324] 2-1: 5-{[(3-氯吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向密封管中的5-羟基-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸
叔丁酯(2-2; 200 mg, 0.57 mmol)和3-氯-4-(甲基氨基)吡啶(98 mg, 0.70 mmol)于DMF
(2 mL)中的溶液中添加DBU (87 mg, 0.57 mmol)，在90℃下加热16小时。将混合物浓缩并
通过制备型HPLC(酸性方法)纯化，以得到标题化合物(56 mg, 21%)。
向密封管中的5-羟基-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸
叔丁酯(2-2; 200 mg, 0.57 mmol)和3-氯-4-(甲基氨基)吡啶(98 mg, 0.70 mmol)于DMF
(2 mL)中的溶液中添加DBU (87 mg, 0.57 mmol)，在90℃下加热16小时。将混合物浓缩并
通过制备型HPLC(酸性方法)纯化，以得到标题化合物(56 mg, 21%)。
[0325] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.44 (br. m, 9 H) 4.00 - 4.13 (m, 2 H) 4.53 (br. s., 2 H) 4.88 (d, 2 H) 7.22 - 7.32 (m, 1 H) 7.41 (t, 2 H)
7.49 (br. s., 1 H) 7.56 (d, 2 H) 8.60 (br. s., 1 H) 8.69 (s, 1 H) 12.58 (br.
s., 1 H) 13.52 (br. s., 1 H)。
7.49 (br. s., 1 H) 7.56 (d, 2 H) 8.60 (br. s., 1 H) 8.69 (s, 1 H) 12.58 (br.
s., 1 H) 13.52 (br. s., 1 H)。
[0326] 2-(3-氯吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮将5-{[(3-氯吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2-1; 56 mg, 0.12 mmol)、过氧化氢(34%，于水中, 21 µL, 0.24
mmol)于DMSO (1 mL)中的混合物在90℃下加热16小时。将混合物通过制备型HPLC(碱性方
法)纯化，以得到标题化合物(5 mg, 12%)。
啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2-1; 56 mg, 0.12 mmol)、过氧化氢(34%，于水中, 21 µL, 0.24
mmol)于DMSO (1 mL)中的混合物在90℃下加热16小时。将混合物通过制备型HPLC(碱性方
法)纯化，以得到标题化合物(5 mg, 12%)。
[0327] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.25 (s, 2 H) 3.96 (s, 2 H) 6.48 - 6.58 (m, 3 H) 6.93 (t, 2 H) 7.31 (d, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 8.37 (d, 1 H) 8.57
(s, 1 H) 11.65 (s, 1 H)。
(s, 1 H) 11.65 (s, 1 H)。
[0328] 实施例34-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲
酸叔丁酯
3-1: 3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3,6-二氢吡啶-1
(2H)-甲酸叔丁酯
将5-羟基-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2-2;
1.5 g, 4.3 mmol)和4-(甲基氨基)吡啶(931 mg, 8.6 mmol)于DMA (13 mL)中的溶液在微
波管中在微波中在120℃下加热1.5小时，且然后浓缩。将残余物通过Biotage (SNAP二氧化
硅100g，EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化合物(1.06 g, 56%)。
酸叔丁酯
3-1: 3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3,6-二氢吡啶-1
(2H)-甲酸叔丁酯
将5-羟基-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2-2;
1.5 g, 4.3 mmol)和4-(甲基氨基)吡啶(931 mg, 8.6 mmol)于DMA (13 mL)中的溶液在微
波管中在微波中在120℃下加热1.5小时，且然后浓缩。将残余物通过Biotage (SNAP二氧化
硅100g，EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化合物(1.06 g, 56%)。
[0329] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 - 1.50 (br. m, 9 H) 3.98 - 4.11 (m, 2 H) 4.54 (s, 2 H) 4.85 (d, 2 H) 7.20 - 7.30 (m, 1 H) 7.36 - 7.45 (m, 4
H) 7.54 (d, 2 H) 8.60 (d, 2 H) 12.96 (br. s., 1 H) 13.69 (br. s., 1 H)。
H) 7.54 (d, 2 H) 8.60 (d, 2 H) 12.96 (br. s., 1 H) 13.69 (br. s., 1 H)。
[0330] 4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3,6-二氢吡啶-1
(2H)-甲酸叔丁酯(3-1; 1.05 g, 2.4 mmol)、过氧化氢(34%，于水中, 489 µL, 4.8 mmol)
于MeOH (30 mL)中的混合物在室温下搅拌3天。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化
硅50g, EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化合物(318 mg, 33%)。
将3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3,6-二氢吡啶-1
(2H)-甲酸叔丁酯(3-1; 1.05 g, 2.4 mmol)、过氧化氢(34%，于水中, 489 µL, 4.8 mmol)
于MeOH (30 mL)中的混合物在室温下搅拌3天。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化
硅50g, EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化合物(318 mg, 33%)。
[0331] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (br. s., 9 H) 3.91 - 4.13 (m, 2 H) 4.75 (br. s., 2 H) 6.50 - 6.68 (m, 3 H) 7.04 (t2 H) 7.40 - 7.60 (m, 3 H)
8.35 - 8.55 (m, 2 H) 12.20 (br. s., 1 H)。
8.35 - 8.55 (m, 2 H) 12.20 (br. s., 1 H)。
[0332] 实施例43-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,7-二氢硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮
4-3: [(2-氧代丙基)硫烷基]乙酸甲酯
向冷却至0℃的2-巯基乙酸甲酯(23.3 g, 219 mmol)和TEA (40.3 g, 398 mmol)于
DCM (460 mL)中的溶液中缓慢添加2-氯丙酮(18.4 g, 199 mmol)。将反应物在0℃下搅拌4
小时。将反应物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)(2 x600 mL)、饱和NaCl(水溶液)洗
涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物不经进一步纯化即使用(35.5 g, 100%)。
4-3: [(2-氧代丙基)硫烷基]乙酸甲酯
向冷却至0℃的2-巯基乙酸甲酯(23.3 g, 219 mmol)和TEA (40.3 g, 398 mmol)于
DCM (460 mL)中的溶液中缓慢添加2-氯丙酮(18.4 g, 199 mmol)。将反应物在0℃下搅拌4
小时。将反应物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)(2 x600 mL)、饱和NaCl(水溶液)洗
涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物不经进一步纯化即使用(35.5 g, 100%)。
[0333] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.30 (s, 3 H) 3.27 (s, 2 H) 3.43 (s, 2 H) 3.74 (s, 3 H)。
[0334] 4-2: 5-氧代-5,6-二氢-2H-硫代吡喃-3-醇钠经2小时内向氢化钠(矿物油上的60％分散液，9.2g，230mmol)于干燥THF (113 mL)和
干燥甲苯(113 mL)中的悬浮液中缓慢逐滴添加[(2-氧代丙基)硫烷基]乙酸甲酯(4-3; 35,
5 g, 219 mmol)于干燥THF (113 mL)中的溶液。然后将反应物搅拌16小时。将形成的沉淀
通过过滤收集并用乙醚洗涤，干燥且不经进一步纯化即使用(31.4 g, 94%)。
干燥甲苯(113 mL)中的悬浮液中缓慢逐滴添加[(2-氧代丙基)硫烷基]乙酸甲酯(4-3; 35,
5 g, 219 mmol)于干燥THF (113 mL)中的溶液。然后将反应物搅拌16小时。将形成的沉淀
通过过滤收集并用乙醚洗涤，干燥且不经进一步纯化即使用(31.4 g, 94%)。
[0335] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.82 (s., 4 H) 4.44 (s, 1 H)。
[0336] 4-1: 5-羟基-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-硫代甲酰胺向5-氧代-5,6-二氢-2H-硫代吡喃-3-醇钠(4-2; 0.5 g, 2.96 mmol)于干燥MeCN
(3.7 mL)中的悬浮液中添加4M HCl/二氧杂环己烷(0.74 mL, 2.96 mmol)。将反应物冷却
至0℃，并添加硫代异氰酸苯酯(0.8 g, 5.92 mmol)。然后经15分钟缓慢逐滴添加DBU
(1.13g, 7.4 mmol)，并将反应物在室温下搅拌1.5小时。将反应通过添加4M HCl/二氧杂环
己烷(2 mL)来淬灭并浓缩。将残余物通过Biotage (SNAP二氧化硅，EtOAc:己烷)纯化，以得
到标题化合物(293 mg, 37%)。
(3.7 mL)中的悬浮液中添加4M HCl/二氧杂环己烷(0.74 mL, 2.96 mmol)。将反应物冷却
至0℃，并添加硫代异氰酸苯酯(0.8 g, 5.92 mmol)。然后经15分钟缓慢逐滴添加DBU
(1.13g, 7.4 mmol)，并将反应物在室温下搅拌1.5小时。将反应通过添加4M HCl/二氧杂环
己烷(2 mL)来淬灭并浓缩。将残余物通过Biotage (SNAP二氧化硅，EtOAc:己烷)纯化，以得
到标题化合物(293 mg, 37%)。
[0337] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.45 - 3.63 (m, 4 H 3.66 (br. s., 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 1 H) 7.38 - 7.47 (m, 2 H) 7.69 (d, 2 H) 12.44 (s, 1 H)。
[0338] 3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,7-二氢硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮将5-羟基-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-硫代甲酰胺(4-1; 286 mg, 1.1
mmol)和4-(甲基氨基)吡啶(140 mg, 1.3 mmol)于DMA (3 mL)中的溶液在130℃下使用微
波加热。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅50g, EtOAc:己烷，随后为SNAP NH,
EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(56 mg, 16%)。
mmol)和4-(甲基氨基)吡啶(140 mg, 1.3 mmol)于DMA (3 mL)中的溶液在130℃下使用微
波加热。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅50g, EtOAc:己烷，随后为SNAP NH,
EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(56 mg, 16%)。
[0339] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.37 (s, 2 H) 3.97 (s, 2 H) 5.75 (s, 1 H) 6.55 - 6.70 (m, 3 H) 7.04 (t, 2 H) 7.41 - 7.55 (m, 3 H) 8.38 - 8.48 (m, 2
H) 12.10 (br. s., 1 H)。
H) 12.10 (br. s., 1 H)。
[0340] 实施例56-(环丙基羰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-4-酮
5-1: 3-苯胺基-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮三氟乙
酸盐
向4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-
甲酸叔丁酯(3; 290 mg, 0.72 mmol)于DCM (1 mL)中的溶液中添加TFA (0.1 mL)，并在室
温下搅拌1小时，并浓缩，以得到定量产率的标题化合物。
啶-4-酮
5-1: 3-苯胺基-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮三氟乙
酸盐
向4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-
甲酸叔丁酯(3; 290 mg, 0.72 mmol)于DCM (1 mL)中的溶液中添加TFA (0.1 mL)，并在室
温下搅拌1小时，并浓缩，以得到定量产率的标题化合物。
[0341] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.78 - 3.94 (m, 2 H) 4.63 (s, 2 H) 6.64 - 6.77 (m, 3 H) 7.11 (dd, 2 H) 7.86 - 7.94 (m, 2 H) 8.15 (s, 1 H) 8.71
(d, 2 H) 13.12 (s, 1 H)。
(d, 2 H) 13.12 (s, 1 H)。
[0342] 6-(环丙基羰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-苯胺基-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮三氟乙酸盐
(5-1; 67 mg, 0.13 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加环丙烷碳酰氯(26 mg, 0.25
mmol)，并在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(酸性方法)纯化，以得到标
题化合物(19 mg, 47%)。
向3-苯胺基-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮三氟乙酸盐
(5-1; 67 mg, 0.13 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加环丙烷碳酰氯(26 mg, 0.25
mmol)，并在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(酸性方法)纯化，以得到标
题化合物(19 mg, 47%)。
[0343] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75 (d, 4 H) 2.00 - 2.19 (m, 1 H) 4.17 (br. s., 1 H) 4.40 (br. s., 1 H) 4.89 (br. s., 1 H) 5.11 (br. s., 1 H)
6.56 - 6.67 (m, 3 H) 7.06 (t, 2 H) 7.53 - 7.63 (m, 3 H) 8.50 (d, 2 H) 12.31
(br. s., 1 H)。
6.56 - 6.67 (m, 3 H) 7.06 (t, 2 H) 7.53 - 7.63 (m, 3 H) 8.50 (d, 2 H) 12.31
(br. s., 1 H)。
[0344] 实施例63-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮
6-6: [(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]乙酸
经2.5小时向冷却至0℃的2-氯乙酸(50 g, 529 mmol)和2-甲基-2-丙烯-1-醇(45.4
g, 630 mmol)于THF (500 mL)中的溶液中缓慢添加KOtBu (118.7 g, 1058 mmol)于THF
(630 mL)中的溶液。使反应物温热至室温并搅拌16小时。将反应通过添加水(350mL)来淬
灭。用EtOAc (x 2)萃取反应混合物。将水层用4M HCl酸化至pH 1-2，并用EtOAc (x 2)萃
取。将有机层合并并用水、饱和NaCl(水溶液)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物不经进一步纯化即使用(57.9 g, 80%)。
6-6: [(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]乙酸
经2.5小时向冷却至0℃的2-氯乙酸(50 g, 529 mmol)和2-甲基-2-丙烯-1-醇(45.4
g, 630 mmol)于THF (500 mL)中的溶液中缓慢添加KOtBu (118.7 g, 1058 mmol)于THF
(630 mL)中的溶液。使反应物温热至室温并搅拌16小时。将反应通过添加水(350mL)来淬
灭。用EtOAc (x 2)萃取反应混合物。将水层用4M HCl酸化至pH 1-2，并用EtOAc (x 2)萃
取。将有机层合并并用水、饱和NaCl(水溶液)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物不经进一步纯化即使用(57.9 g, 80%)。
[0345] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.77 (s, 3 H) 4.00 - 4.09 (m, 2 H) 4.09 - 4.14 (m, 2 H) 4.94 - 5.08 (m, 2 H)。
[0346] 6-5: [(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]乙酸甲酯将[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]乙酸(6-6; 57.9 g, 445 mmol)和Amberlyst -15树
脂(3.03 g)于MeOH(130 mL)中的悬浮液在60℃下加热16小时。将反应混合物过滤并浓缩，
以得到标题化合物，其未经进一步纯化即使用(57.1 g, 85%)。
脂(3.03 g)于MeOH(130 mL)中的悬浮液在60℃下加热16小时。将反应混合物过滤并浓缩，
以得到标题化合物，其未经进一步纯化即使用(57.1 g, 85%)。
[0347] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.76 (s, 3 H) 3.71 - 3.80 (m, 3 H) 4.01 (s, 2 H) 4.06 - 4.10 (m, 2 H) 4.95 (s, 1 H) 4.99 (s, 1 H)。
[0348] 6-4: (2-氧代丙氧基)乙酸甲酯经30分钟向[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]乙酸甲酯(6-5; 21.8 g, 151 mmol)于THF
(72 mL)于水(720 mL)中的溶液中添加锇酸钾(21.8 mg, 0.07 mmol)，随后添加高碘酸钠
(87.3 g, 408 mmol)于水中的溶液。将反应物在室温下搅拌16小时。反应未完成，添加额外
部分的锇酸钾(21.8 mg, 0.07 mmol)并观察到沉淀，将反应物在室温下搅拌16小时。将反
应物过滤并用DCM洗涤固体。将滤液用DCM (x 3)萃取。将有机层合并并用水、饱和NaCl(水
溶液)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过Biotage (SNAP二氧化硅340g，EtOAc:
己烷)纯化，以得到标题化合物(15.63 g, 64%)。
(72 mL)于水(720 mL)中的溶液中添加锇酸钾(21.8 mg, 0.07 mmol)，随后添加高碘酸钠
(87.3 g, 408 mmol)于水中的溶液。将反应物在室温下搅拌16小时。反应未完成，添加额外
部分的锇酸钾(21.8 mg, 0.07 mmol)并观察到沉淀，将反应物在室温下搅拌16小时。将反
应物过滤并用DCM洗涤固体。将滤液用DCM (x 3)萃取。将有机层合并并用水、饱和NaCl(水
溶液)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过Biotage (SNAP二氧化硅340g，EtOAc:
己烷)纯化，以得到标题化合物(15.63 g, 64%)。
[0349] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.18 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 4.21 (d, 4 H)。
[0350] 6-3: 5-氧代-5,6-二氢-2H-吡喃-3-醇钾经15分钟向在回流条件下加热的含有THF (159mL)的三颈烧瓶中同时添加(2-氧代丙
氧基)乙酸甲酯(6-4; 13.18 g, 117.4 mmol)于THF (184 mL)中的溶液和KOtBu (117.4
mmol)于THF (184 mL)中的溶液，并观察到黄色悬浮液。将反应物再加热10分钟，且然后添
加水(1.97mL)并使其在搅拌下冷却。通过过滤收集固体，并将固体用THF和乙醚洗涤。将吸
湿性固体在60℃下在真空中干燥并直接使用(16.4 g, 91%)。
氧基)乙酸甲酯(6-4; 13.18 g, 117.4 mmol)于THF (184 mL)中的溶液和KOtBu (117.4
mmol)于THF (184 mL)中的溶液，并观察到黄色悬浮液。将反应物再加热10分钟，且然后添
加水(1.97mL)并使其在搅拌下冷却。通过过滤收集固体，并将固体用THF和乙醚洗涤。将吸
湿性固体在60℃下在真空中干燥并直接使用(16.4 g, 91%)。
[0351] 1H NMR (400 MHz, DEUTERIUM OXIDE) ) δ ppm 4.10 (s, 4 H) 5.19 (s, 1 H)。
[0352] 6-2: 5-羟基-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺向5-氧代-5,6-二氢-2H-吡喃-3-醇钾(6-3; 3.0 g, 19.7 mmol)于干燥MeCN (20 mL)
中的悬浮液中添加4M HCl/二氧杂环己烷(4.93 mL, 19.7 mmol)。将反应物冷却至0℃，并
添加硫代异氰酸苯酯(5.33 g, 39.4 mmol)。然后经5分钟缓慢逐滴添加DBU (7.5 g, 49.3
mmol)，并将反应物在室温下搅拌2小时。将反应物通过添加4M HCl/二氧杂环己烷来酸化并
浓缩。将残余物通过Biotage (SNAP二氧化硅100g，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(1.5 g, 31%)。
中的悬浮液中添加4M HCl/二氧杂环己烷(4.93 mL, 19.7 mmol)。将反应物冷却至0℃，并
添加硫代异氰酸苯酯(5.33 g, 39.4 mmol)。然后经5分钟缓慢逐滴添加DBU (7.5 g, 49.3
mmol)，并将反应物在室温下搅拌2小时。将反应物通过添加4M HCl/二氧杂环己烷来酸化并
浓缩。将残余物通过Biotage (SNAP二氧化硅100g，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(1.5 g, 31%)。
[0353] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.45 (br. s., 4 H) 7.29 - 7.40 (m, 1 H) 7.44 - 7.51 (m, 2 H) 7.51 - 7.58 (m, 2 H) 13.06 (s, 1 H)。
[0354] 6-1: 3-氧代-N-苯基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3,6-二氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺
将5-羟基-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺(6-2; 90 mg, 0.36
mmol)和4-(甲基氨基)吡啶(78 mg, 0.72 mmol)于DMA (1 mL)中的溶液在120℃下加热1小
时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅10g, MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物
(114 mg, 84%)。
将5-羟基-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺(6-2; 90 mg, 0.36
mmol)和4-(甲基氨基)吡啶(78 mg, 0.72 mmol)于DMA (1 mL)中的溶液在120℃下加热1小
时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅10g, MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物
(114 mg, 84%)。
[0355] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.18 - 4.28 (m, 2 H) 4.56 (s, 2 H) 4.62 - 4.72 (m, 2 H) 7.24 - 7.35 (m, 1 H) 7.37 - 7.55 (m, 6 H) 8.69 (d, 2 H) 13.99
(br. s., 1 H) 14.68 (br. s., 1 H)。
(br. s., 1 H) 14.68 (br. s., 1 H)。
[0356] 3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮向3-氧代-N-苯基-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3,6-二氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺(6-
1; 55 mg, 0.16 mmol)于EtOH (1 mL)和DCM (1 mL)中的溶液中添加SIBX (101 mg, 0.16
mmol)，并在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH 11g, MeOH:DCM)纯
化，以得到标题化合物(20 mg, 39%)。
1; 55 mg, 0.16 mmol)于EtOH (1 mL)和DCM (1 mL)中的溶液中添加SIBX (101 mg, 0.16
mmol)，并在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH 11g, MeOH:DCM)纯
化，以得到标题化合物(20 mg, 39%)。
[0357] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.94 - 4.13 (m, 2 H) 4.89 (s, 2 H) 6.54 - 6.65 (m, 3 H) 6.99 - 7.10 (m, 2 H) 7.46 - 7.56 (m, 3 H) 8.30 - 8.53
(m, 2 H) 12.16 (s, 1 H)。
(m, 2 H) 12.16 (s, 1 H)。
[0358] 实施例76-乙酰基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-
酮
7-2: 3-苯胺基-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮盐酸盐
向4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-
甲酸叔丁酯(3; 48 mg, 0.12 mmol)中添加4M HCl/二氧杂环己烷(1 mL)，并在室温下搅拌
1小时并浓缩，以得到标题化合物(45 mg, 100%)。
酮
7-2: 3-苯胺基-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮盐酸盐
向4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-
甲酸叔丁酯(3; 48 mg, 0.12 mmol)中添加4M HCl/二氧杂环己烷(1 mL)，并在室温下搅拌
1小时并浓缩，以得到标题化合物(45 mg, 100%)。
[0359] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.84 (s, 2 H) 4.63 (s, 2 H) 6.68 - 6.78 (m, 3 H) 7.04 - 7.16 (m, 2 H) 8.06 - 8.14 (m, 2 H) 8.19 (br. s., 1 H)
8.66 - 8.75 (m, 2 H) 10.36 (br. s., 1 H) 14.06 (s, 1 H)。
8.66 - 8.75 (m, 2 H) 10.36 (br. s., 1 H) 14.06 (s, 1 H)。
[0360] 7-1: 3-苯胺基-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮向3-苯胺基-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮盐酸盐(7-
2; 1.075 g, 2.85 mmol)于EtOH (50 mL)中的溶液中添加Amberlyst-21 (1.4 g)并在室
温下搅拌1小时。将反应物过滤并浓缩，以得到标题化合物(360 mg, 41%)，其未经进一步纯
化即使用。
2; 1.075 g, 2.85 mmol)于EtOH (50 mL)中的溶液中添加Amberlyst-21 (1.4 g)并在室
温下搅拌1小时。将反应物过滤并浓缩，以得到标题化合物(360 mg, 41%)，其未经进一步纯
化即使用。
[0361] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.75 (s, 2 H) 4.51 (s, 2 H) 6.54 - 6.67 (m, 3 H) 7.05 (t, 2 H) 7.53 - 7.65 (m, 3 H) 8.43 - 8.54 (m, 2 H) 12.80
(br. s., 1 H)。
(br. s., 1 H)。
[0362] 6-乙酰基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-苯胺基-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(7-1; 78
mg, 0.26 mmol)于吡啶(2 mL)中的混合物中添加乙酰氯(20 mg, 0.51 mmol)，并在室温下
搅拌60小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，以得到标题化合物(22 mg,
23%)。
向3-苯胺基-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(7-1; 78
mg, 0.26 mmol)于吡啶(2 mL)中的混合物中添加乙酰氯(20 mg, 0.51 mmol)，并在室温下
搅拌60小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，以得到标题化合物(22 mg,
23%)。
[0363] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.05 - 2.17 (m, 3 H) 4.03 - 4.19 (m, 2 H) 4.84 (s, 2 H) 6.49 - 6.69 (m, 3 H) 7.04 (t, 2 H) 7.39 - 7.59 (m, 3 H) 8.46
(dd, 2 H) 12.14 - 12.29 (m, 1 H)。
(dd, 2 H) 12.14 - 12.29 (m, 1 H)。
[0364] 实施例83-(苯基氨基)-6-丙酰基-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-
酮
向3-苯胺基-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(7-1; 78
mg, 0.26 mmol)于吡啶(2 mL)中的混合物中添加丙酰氯(47 mg, 0.51 mmol)，并在室温下
搅拌60小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，以得到标题化合物(22 mg,
25%)。
酮
向3-苯胺基-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(7-1; 78
mg, 0.26 mmol)于吡啶(2 mL)中的混合物中添加丙酰氯(47 mg, 0.51 mmol)，并在室温下
搅拌60小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，以得到标题化合物(22 mg,
25%)。
[0365] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 - 1.10 (m, 3 H) 2.30 - 2.46 (m, 2 H) 4.14 (s, 2 H) 4.74 - 4.91 (m, 2 H) 6.46 - 6.66 (m, 3 H) 7.04 (t, 2 H) 7.41
- 7.55 (m, 3 H) 8.46 (d, 2 H) 12.21 (s, 1 H)。
- 7.55 (m, 3 H) 8.46 (d, 2 H) 12.21 (s, 1 H)。
[0366] 实施例96-(2,2-二甲基丙酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-4-酮
向3-苯胺基-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(7-1; 78
mg, 0.26 mmol)于吡啶(2 mL)中的混合物中添加丙酰氯(47 mg, 0.51 mmol)，并在室温下
搅拌60小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，以得到标题化合物(29 mg,
29%)。
3-c]吡啶-4-酮
向3-苯胺基-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(7-1; 78
mg, 0.26 mmol)于吡啶(2 mL)中的混合物中添加丙酰氯(47 mg, 0.51 mmol)，并在室温下
搅拌60小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，以得到标题化合物(29 mg,
29%)。
[0367] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (s, 9 H) 4.24 (s, 2 H) 4.95 (s, 2 H) 6.44 - 6.68 (m, 3 H) 7.03 (dd, 2 H) 7.39 - 7.55 (m, 3 H) 8.36 - 8.53 (m, 2
H) 12.21 (br. s., 1 H)。
H) 12.21 (br. s., 1 H)。
[0368] 实施例10N-乙基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-甲酰胺
向3-苯胺基-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(7-1; 78
mg, 0.26 mmol)于吡啶(2 mL)中的混合物中添加异氰酸乙酯(36 mg, 0.51 mmol)，并在室
温下搅拌60小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，以得到标题化合物(29
mg, 29%)。
啶-6-甲酰胺
向3-苯胺基-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(7-1; 78
mg, 0.26 mmol)于吡啶(2 mL)中的混合物中添加异氰酸乙酯(36 mg, 0.51 mmol)，并在室
温下搅拌60小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，以得到标题化合物(29
mg, 29%)。
[0369] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.05 (m, 3 H) 3.01 - 3.12 (m, 2 H) 4.00 (s, 2 H) 4.71 (s, 2 H) 6.53 - 6.64 (m, 3 H) 6.83 (t, 1 H) 7.03 (dd, 2
H) 7.46 (s, 1 H) 7.48 - 7.53 (m, 2 H) 8.42 - 8.48 (m, 2 H) 12.15 (s, 1 H)。
H) 7.46 (s, 1 H) 7.48 - 7.53 (m, 2 H) 8.42 - 8.48 (m, 2 H) 12.15 (s, 1 H)。
[0370] 实施例112-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
6-甲酸叔丁酯
11-1: 5-{[(3-氟吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二
氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将5-羟基-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2-2;
1.5 g, 4.3 mmol)和3-氟-4-(甲基氨基)吡啶(1.086 g, 8.6 mmol)于DMA (13 mL)中的溶
液在微波管中在微波中在120℃下加热1.5小时，且然后浓缩。将残余物通过Biotage (SNAP
二氧化硅100g，EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化合物(1.57 g, 80%)。
6-甲酸叔丁酯
11-1: 5-{[(3-氟吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二
氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将5-羟基-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2-2;
1.5 g, 4.3 mmol)和3-氟-4-(甲基氨基)吡啶(1.086 g, 8.6 mmol)于DMA (13 mL)中的溶
液在微波管中在微波中在120℃下加热1.5小时，且然后浓缩。将残余物通过Biotage (SNAP
二氧化硅100g，EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化合物(1.57 g, 80%)。
[0371] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 - 1.62 (br.m., 9 H) 4.01 - 4.14 (m, 2 H) 4.57 (br. s., 2 H) 4.90 (d, 2 H) 7.21 - 7.32 (m, 1 H) 7.40 (t, 2 H)
7.47 - 7.60 (m, 3 H) 8.47 - 8.58 (m, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 12.71 (br. s., 1 H)
12.86 (br. s., 1 H) 13.58 (br. s., 1 H)。
7.47 - 7.60 (m, 3 H) 8.47 - 8.58 (m, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 12.71 (br. s., 1 H)
12.86 (br. s., 1 H) 13.58 (br. s., 1 H)。
[0372] 2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
向5-{[(3-氟吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(11-1; 1.05 g, 2.4 mmol)于DMA (60 mL)和TFA (315 mg, 2.76
mmol)中的溶液中添加10% Pd/C (2.937 g, 2.76 mmol)并在125℃下加热16小时。向反应
物中添加TEA (0.4mL)并过滤，将过滤器用DCM:MeOH洗涤并浓缩有机物。将残余物通过
Biotage (SNAP二氧化硅50g，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(107 mg, 9%)。
向5-{[(3-氟吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(11-1; 1.05 g, 2.4 mmol)于DMA (60 mL)和TFA (315 mg, 2.76
mmol)中的溶液中添加10% Pd/C (2.937 g, 2.76 mmol)并在125℃下加热16小时。向反应
物中添加TEA (0.4mL)并过滤，将过滤器用DCM:MeOH洗涤并浓缩有机物。将残余物通过
Biotage (SNAP二氧化硅50g，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(107 mg, 9%)。
[0373] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 - 1.57 (m, 9 H) 4.02 (br. s., 2 H) 4.75 (br. s., 2 H) 6.46 - 6.70 (m, 3 H) 7.00 (dd, 2 H) 7.41 - 7.58 (m, 2
H) 8.28 (dd, 1 H) 8.54 (d, 1 H) 11.91 (br. s., 1 H)。
H) 8.28 (dd, 1 H) 8.54 (d, 1 H) 11.91 (br. s., 1 H)。
[0374] 实施例122-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-甲酸叔丁酯
12-1: 5-{[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-
二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将5-羟基-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2-2;
1.5 g, 4.3 mmol)和2-甲基嘧啶-4-基)甲胺(1.06 g, 8.6 mmol)于DMA (13 mL)中的溶液
在微波管中在微波中在120℃下加热1.5小时，且然后浓缩。将残余物通过Biotage (SNAP二
氧化硅100g，EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化合物(952 g, 49%)。
啶-6-甲酸叔丁酯
12-1: 5-{[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-
二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将5-羟基-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2-2;
1.5 g, 4.3 mmol)和2-甲基嘧啶-4-基)甲胺(1.06 g, 8.6 mmol)于DMA (13 mL)中的溶液
在微波管中在微波中在120℃下加热1.5小时，且然后浓缩。将残余物通过Biotage (SNAP二
氧化硅100g，EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化合物(952 g, 49%)。
[0375] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (br. s., 9 H) 2.61 (s, 3 H) 4.09 (br. s., 2 H) 4.61 (br. s., 2 H) 4.91 (br. s., 2 H) 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 7.34
- 7.47 (m, 3 H) 7.54 (d, 2 H) 8.72 (d, 1 H) 13.70 (br. s., 1 H)。
- 7.47 (m, 3 H) 7.54 (d, 2 H) 8.72 (d, 1 H) 13.70 (br. s., 1 H)。
[0376] 2-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
向5-{[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢
吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(12-1; 550 mg, 1.2 mmol)于EtOH (22 mL)中的溶液中添加SIBX
(755 mg, 1.2 mmol)并在40℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH,
EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(238 mg, 47%)。
向5-{[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢
吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(12-1; 550 mg, 1.2 mmol)于EtOH (22 mL)中的溶液中添加SIBX
(755 mg, 1.2 mmol)并在40℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH,
EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(238 mg, 47%)。
[0377] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (br. s., 9 H) 2.62 (s, 3 H) 4.01 (s, 2 H) 4.77 (br. s., 2 H) 6.64 - 6.74 (m, 3 H) 7.10 (t, 2 H) 7.20 (d, 1 H)
8.19 (br. s., 1 H) 8.48 (d, 1 H) 12.24 (br. s., 1 H)。
8.19 (br. s., 1 H) 8.48 (d, 1 H) 12.24 (br. s., 1 H)。
[0378] 实施例132-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-甲酸叔丁酯
13-1: 5-{[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-
二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将5-羟基-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(3 g,
8.6 mmol)和2-氨基-4-(甲基氨基)吡啶(2-2; 2.121 g, 17.2 mmol)于DMA (26 mL)中的
溶液在微波管中在125℃下加热1.5小时，且然后浓缩。将残余物通过Biotage (SNAP二氧化
硅340 g，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(3.40 g, 87%)。
啶-6-甲酸叔丁酯
13-1: 5-{[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-
二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将5-羟基-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(3 g,
8.6 mmol)和2-氨基-4-(甲基氨基)吡啶(2-2; 2.121 g, 17.2 mmol)于DMA (26 mL)中的
溶液在微波管中在125℃下加热1.5小时，且然后浓缩。将残余物通过Biotage (SNAP二氧化
硅340 g，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(3.40 g, 87%)。
[0379] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (br. s., 9 H) 4.09 (br. s., 2 H) 4.56 (s, 2 H) 4.65 (d, 2 H) 6.03 (s, 2 H) 6.38 (br. s., 1 H) 6.46 (d, 1 H)
7.21 - 7.33 (m, 1 H) 7.41 (t, 2 H) 7.50 (d, 2 H) 7.85 - 7.93 (m, 1 H) 13.37
(br. s., 1 H) 13.88 (s, 1 H)。
7.21 - 7.33 (m, 1 H) 7.41 (t, 2 H) 7.50 (d, 2 H) 7.85 - 7.93 (m, 1 H) 13.37
(br. s., 1 H) 13.88 (s, 1 H)。
[0380] 2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
向5-{[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢
吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(13-1; 3.3 g, 7.3 mmol)于EtOH (130 mL)中的溶液中添加SIBX
(4.75 g, 7.6 mmol)并在40℃下搅拌16小时。添加另一部分的SIBX (905 mg, 1.46 mmol)
并在40℃下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH, EtOH:DCM)纯化，以得到
标题化合物(516 mg, 17%)。
向5-{[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢
吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(13-1; 3.3 g, 7.3 mmol)于EtOH (130 mL)中的溶液中添加SIBX
(4.75 g, 7.6 mmol)并在40℃下搅拌16小时。添加另一部分的SIBX (905 mg, 1.46 mmol)
并在40℃下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH, EtOH:DCM)纯化，以得到
标题化合物(516 mg, 17%)。
[0381] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (br. s., 9 H) 3.97 (br. s., 2 H) 4.71 (br. s., 2 H) 5.75 - 5.84 (m, 2 H) 6.51 - 6.66 (m, 4 H) 6.71 (dd, 1 H)
6.97 - 7.09 (m, 2 H) 7.25 (s, 1 H) 7.79 (d, 1 H) 11.97 (br. s., 1 H)。
6.97 - 7.09 (m, 2 H) 7.25 (s, 1 H) 7.79 (d, 1 H) 11.97 (br. s., 1 H)。
[0382] 实施例143-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-
甲酸叔丁酯(3; 314 mg, 0.78 mmol)中添加4M HCl/二氧杂环己烷(0.39 mL, 1.55
mmol)，并在室温下搅拌1小时。将反应物用二氧杂环己烷(1 mL)稀释并添加另一部分的4M
HCl/二氧杂环己烷(0.39 mL, 1.55 mmol)，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过
Biotage (SNAP NH, EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(99 mg, 40%)。
向4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-
甲酸叔丁酯(3; 314 mg, 0.78 mmol)中添加4M HCl/二氧杂环己烷(0.39 mL, 1.55
mmol)，并在室温下搅拌1小时。将反应物用二氧杂环己烷(1 mL)稀释并添加另一部分的4M
HCl/二氧杂环己烷(0.39 mL, 1.55 mmol)，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过
Biotage (SNAP NH, EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(99 mg, 40%)。
[0383] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.20 (s, 3 H) 3.96 (s, 2 H) 6.55 - 6.67 (m, 3 H) 7.04 (dd, 2 H) 7.42 (s, 1 H) 7.45 - 7.52 (m, 2 H) 8.32 - 8.54
(m, 2 H) 11.92 (br. s., 1 H)。
(m, 2 H) 11.92 (br. s., 1 H)。
[0384] 实施例152-(2-甲基嘧啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮
15-1: 5-{[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-硫
代甲酰胺
将5-羟基-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺(6-6; 113 mg, 0.45
mmol)和(2-甲基嘧啶-4-基)甲胺(67 mg, 0.54 mmol)于DMA (1.2 mL)中的溶液在80℃下
在微波中加热1小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅25 g, EtOAc:己烷)纯
化，以得到标题化合物(127 mg, 75%)。
15-1: 5-{[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-硫
代甲酰胺
将5-羟基-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺(6-6; 113 mg, 0.45
mmol)和(2-甲基嘧啶-4-基)甲胺(67 mg, 0.54 mmol)于DMA (1.2 mL)中的溶液在80℃下
在微波中加热1小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅25 g, EtOAc:己烷)纯
化，以得到标题化合物(127 mg, 75%)。
[0385] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.62 (s, 3 H) 4.20 (s, 2 H) 4.83 (s, 2 H) 4.89 (d, 2 H) 7.21 - 7.28 (m, 1 H) 7.34 (d, 1 H) 7.38 - 7.47 (m, 2 H) 7.50
(d, 2 H) 8.71 (d, 1 H) 13.80 (t, 1 H) 14.04 (s, 1 H)。
(d, 2 H) 8.71 (d, 1 H) 13.80 (t, 1 H) 14.04 (s, 1 H)。
[0386] 2-(2-甲基嘧啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮向5-{[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-硫代甲
酰胺(15-1; 123 mg, 0.35 mmol)于EtOH (10 mL)中的溶液中添加SIBX (216 mg, 0.35
mmol)并在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH 28 g, MeOH:DCM)纯
化，以得到标题化合物(36 mg, 32%)。
酰胺(15-1; 123 mg, 0.35 mmol)于EtOH (10 mL)中的溶液中添加SIBX (216 mg, 0.35
mmol)并在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH 28 g, MeOH:DCM)纯
化，以得到标题化合物(36 mg, 32%)。
[0387] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.61 (s, 3 H) 4.06 (s, 2 H) 4.89 (s, 2 H) 6.67 - 6.78 (m, 3 H) 7.11 (t, 2 H) 7.26 (d, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.49 (d, 1
H) 12.17 (br. s., 1 H)。
H) 12.17 (br. s., 1 H)。
[0388] 实施例162-(2-甲基嘧啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向2-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-甲酸叔丁酯(12; 300 mg, 0.72 mmol)于DCM (20 mL)中的溶液中添加TFA (1.1 mL)
并在室温下搅拌1小时。将反应物冷却至0℃，并小心地添加饱和NaHCO3(水溶液)。将反应混
合物用DCM:MeOH (9:1)萃取。将有机物合并，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过Biotage (SNAP二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(123 mg, 54%)。
向2-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-甲酸叔丁酯(12; 300 mg, 0.72 mmol)于DCM (20 mL)中的溶液中添加TFA (1.1 mL)
并在室温下搅拌1小时。将反应物冷却至0℃，并小心地添加饱和NaHCO3(水溶液)。将反应混
合物用DCM:MeOH (9:1)萃取。将有机物合并，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过Biotage (SNAP二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(123 mg, 54%)。
[0389] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.60 (s, 3 H) 3.22 (s, 3 H) 3.97 (s, 2 H) 6.66 - 6.78 (m, 3 H) 7.10 (t, 2 H) 7.17 (d, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.44 (d, 1
H) 11.96 (br. s., 1 H)。
H) 11.96 (br. s., 1 H)。
[0390] 实施例176-(2-甲基丙酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
29 mg, 0.1 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加异丙酰氯(20 mg, 0.19 mmol)，并在室
温下搅拌2小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC
(EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(20 mg, 54%)。
吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
29 mg, 0.1 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加异丙酰氯(20 mg, 0.19 mmol)，并在室
温下搅拌2小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC
(EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(20 mg, 54%)。
[0391] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 - 1.11 (m, 6 H) 2.86 - 3.09 (m, 1 H) 4.14 - 4.19 (m, 2 H) 4.83 - 4.95 (m, 2 H) 6.49 - 6.74 (m, 3 H) 7.03 (t, 2
H) 7.37 - 7.57 (m, 3 H) 8.45 (d, 2 H) 12.22 (br. s., 1 H)。
H) 7.37 - 7.57 (m, 3 H) 8.45 (d, 2 H) 12.22 (br. s., 1 H)。
[0392] 实施例184-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲
酸甲酯
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.1 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加氯甲酸甲酯(19 mg, 0.20 mmol)，并在
室温下搅拌2小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(25 mg, 66%)。
酸甲酯
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.1 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加氯甲酸甲酯(19 mg, 0.20 mmol)，并在
室温下搅拌2小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(25 mg, 66%)。
[0393] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.00 (s, 3 H) 3.87 (s, 2 H) 4.63 (s, 2 H) 6.54 - 6.71 (m, 3 H) 6.99 - 7.10 (m, 2 H) 7.48 (s, 1 H) 7.50 - 7.56 (m, 2
H) 8.34 - 8.54 (m, 2 H)。
H) 8.34 - 8.54 (m, 2 H)。
[0394] 实施例196-(甲基磺酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.1 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加甲基磺酰氯(23 mg, 0.20 mmol)，并在
室温下搅拌2小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(23 mg, 57%)。
啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.1 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加甲基磺酰氯(23 mg, 0.20 mmol)，并在
室温下搅拌2小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(23 mg, 57%)。
[0395] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.66 (s, 3 H) 4.04 (s, 2 H) 4.78 (s, 2 H) 6.51 - 6.70 (m, 3 H) 6.98 - 7.12 (m, 2 H) 7.45 (s, 1 H) 7.47 - 7.56 (m, 2
H) 8.37 - 8.53 (m, 2 H) 12.21 (br. s., 1 H)。
H) 8.37 - 8.53 (m, 2 H) 12.21 (br. s., 1 H)。
[0396] 实施例203-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,7-二氢硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮 6-氧化
物
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,7-二氢硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮(4; 52
mg, 0.16 mmol)于DCM (3 mL)中的溶液中添加mCPBA (54 mg, 0.24 mmol)，并在室温下搅
拌2.5小时。将反应物用DCM稀释并用饱和NaHCO3 (水溶液)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓
缩。将粗产物悬浮于乙醚中并超声处理，通过过滤收集固体，以得到标题化合物(25 mg,
43%)。
物
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,7-二氢硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮(4; 52
mg, 0.16 mmol)于DCM (3 mL)中的溶液中添加mCPBA (54 mg, 0.24 mmol)，并在室温下搅
拌2.5小时。将反应物用DCM稀释并用饱和NaHCO3 (水溶液)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓
缩。将粗产物悬浮于乙醚中并超声处理，通过过滤收集固体，以得到标题化合物(25 mg,
43%)。
[0397] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.81 (dd, 1 H) 3.99 - 4.10 (m, 1 H) 4.32 (dd, 1.77 Hz, 1 H) 4.51 (d, 1 H) 6.52 - 6.72 (m, 3 H) 7.04 (dd, 2 H)
7.48 - 7.51 (m, 2 H) 7.52 (s, 1 H) 8.43 - 8.48 (m, 2 H) 12.29 (s, 1 H)。
7.48 - 7.51 (m, 2 H) 7.52 (s, 1 H) 8.43 - 8.48 (m, 2 H) 12.29 (s, 1 H)。
[0398] 实施例212-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-甲酸叔丁酯(13; 75 mg, 0.18 mmol)于DCM (6 mL)中的溶液中添加TFA (407 mg)并
在室温下搅拌1小时。添加TEA (0.6mL)并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，
以得到标题化合物(18 mg, 29%)。
向2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-甲酸叔丁酯(13; 75 mg, 0.18 mmol)于DCM (6 mL)中的溶液中添加TFA (407 mg)并
在室温下搅拌1小时。添加TEA (0.6mL)并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，
以得到标题化合物(18 mg, 29%)。
[0399] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.17 (s, 2 H) 3.92 (s, 2 H) 5.67 - 5.79 (m, 2 H) 6.52 - 6.62 (m, 4 H) 6.70 (dd, 1 H) 6.98 - 7.06 (m, 2 H) 7.20
(s, 1 H) 7.76 (d, 1 H) 11.69 (s, 1 H)。
(s, 1 H) 7.76 (d, 1 H) 11.69 (s, 1 H)。
[0400] 实施例222-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮
22-1: 5-{[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-硫
代甲酰胺
将5-羟基-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺(1.5 g, 6 mmol)和(2-
氨基吡啶-4-基)甲胺(6-6; 1.04 g, 8.4 mmol)于DMA (16 mL)中的溶液在80℃下在微波
中加热1.5小时。将混合物浓缩，并将残余物悬浮于DCM中并超声处理，通过过滤收集固体，
以得到标题化合物(1.71 g, 80%)。
22-1: 5-{[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-硫
代甲酰胺
将5-羟基-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺(1.5 g, 6 mmol)和(2-
氨基吡啶-4-基)甲胺(6-6; 1.04 g, 8.4 mmol)于DMA (16 mL)中的溶液在80℃下在微波
中加热1.5小时。将混合物浓缩，并将残余物悬浮于DCM中并超声处理，通过过滤收集固体，
以得到标题化合物(1.71 g, 80%)。
[0401] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.20 (s, 2 H) 4.60 (d, 2 H) 4.75 (s, 2 H) 6.03 (s, 2 H) 6.35 - 6.42 (m, 1 H) 6.42 - 6.50 (m, 1 H) 7.22 - 7.30 (m, 1
H) 7.40 (t, 2 H) 7.48 (d, 2 H) 7.90 (d, 1 H) 13.72 (br. s., 1 H) 14.08 (s, 1
H)。
H) 7.40 (t, 2 H) 7.48 (d, 2 H) 7.90 (d, 1 H) 13.72 (br. s., 1 H) 14.08 (s, 1
H)。
[0402] 2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮向5-{[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-硫代甲
酰胺(22-1; 1.604 g, 4.5 mmol)于MeOH (64 mL)和DCM (64 mL)中的溶液中添加SIBX
(2.82 g, 4.5 mmol)并在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH,
MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(535 mg, 37%)。
酰胺(22-1; 1.604 g, 4.5 mmol)于MeOH (64 mL)和DCM (64 mL)中的溶液中添加SIBX
(2.82 g, 4.5 mmol)并在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH,
MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(535 mg, 37%)。
[0403] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.01 (s, 2 H) 4.85 (s, 2 H) 5.80 (s, 2 H) 6.53 - 6.65 (m, 4 H) 6.70 - 6.76 (m, 1 H) 6.98 - 7.10 (m, 2 H) 7.29 (s, 1
H) 7.77 - 7.83 (m, 1 H) 11.92 (s, 1 H)。
H) 7.77 - 7.83 (m, 1 H) 11.92 (s, 1 H)。
[0404] 实施例232-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
305 mg, 0.73 mmol)于THF (20 mL)和吡啶(1 mL)中的溶液中添加乙酰氯(286 mg, 3.64
mmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过Biotage (SNAP二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(160 mg, 48%)。
3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
305 mg, 0.73 mmol)于THF (20 mL)和吡啶(1 mL)中的溶液中添加乙酰氯(286 mg, 3.64
mmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过Biotage (SNAP二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(160 mg, 48%)。
[0405] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (br. s., 9 H) 2.02 - 2.12 (m, 4 H) 3.99 (br. s., 2 H) 4.74 (br. s., 2 H) 6.53 - 6.64 (m, 3 H) 6.97 - 7.08 (m,
2 H) 7.22 (dd, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 8.12 (d, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 10.39 (s, 1 H)
12.20 (br. s., 1 H)。
2 H) 7.22 (dd, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 8.12 (d, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 10.39 (s, 1 H)
12.20 (br. s., 1 H)。
[0406] 实施例24N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-
基}乙酰胺
向2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(23; 265 mg, 0.57 mmol)于DCM (16 mL)中的溶液中添加TFA
(1.31 g)并在室温下搅拌16小时。将反应物冷却至0℃，并小心地添加饱和NaHCO3(水溶
液)。将反应混合物用DCM:MeOH (9:1)萃取。将有机物合并，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过Biotage (SNAP二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(131 mg,
63%)。
基}乙酰胺
向2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(23; 265 mg, 0.57 mmol)于DCM (16 mL)中的溶液中添加TFA
(1.31 g)并在室温下搅拌16小时。将反应物冷却至0℃，并小心地添加饱和NaHCO3(水溶
液)。将反应混合物用DCM:MeOH (9:1)萃取。将有机物合并，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过Biotage (SNAP二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(131 mg,
63%)。
[0407] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.07 (s, 3 H) 3.19 (s, 2 H) 3.94 (s, 2 H) 6.53 - 6.66 (m, 3 H) 7.01 (t, 2 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 8.09 (d, 1
H) 8.23 (s, 1 H) 10.34 (s, 1 H) 11.90 (br. s., 1 H)。
H) 8.23 (s, 1 H) 10.34 (s, 1 H) 11.90 (br. s., 1 H)。
[0408] 实施例25N-乙基-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酰胺
向2-(2-甲基嘧啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
(16; 25 mg, 0.08 mmol)于吡啶(1 mL)中的溶液中添加异氰酸乙酯(11 mg, 0.16 mmol)，
并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(22 mg, 69%)。
3-c]吡啶-6-甲酰胺
向2-(2-甲基嘧啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
(16; 25 mg, 0.08 mmol)于吡啶(1 mL)中的溶液中添加异氰酸乙酯(11 mg, 0.16 mmol)，
并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(22 mg, 69%)。
[0409] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 - 1.06 (m, 3 H) 2.61 (s, 3 H) 2.99 - 3.13 (m, 2 H) 4.01 (s, 2 H) 4.71 (s, 2 H) 6.63 - 6.76 (m, 3 H) 6.84
(t, 1 H) 7.10 (dd, 2 H) 7.22 (d, 1 H) 8.37 (br. s., 1 H) 8.47 (d, 1 H) 12.23
(br. s., 1H)。
(t, 1 H) 7.10 (dd, 2 H) 7.22 (d, 1 H) 8.37 (br. s., 1 H) 8.47 (d, 1 H) 12.23
(br. s., 1H)。
[0410] 实施例266-乙酰基-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-4-酮
向2-(2-甲基嘧啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
(16; 30 mg, 0.09 mmol)于吡啶(1.2 mL)中的溶液中添加乙酰氯(15 mg, 0.19 mmol)，并
在室温下搅拌2小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型
TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(19 mg, 54%)。
啶-4-酮
向2-(2-甲基嘧啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
(16; 30 mg, 0.09 mmol)于吡啶(1.2 mL)中的溶液中添加乙酰氯(15 mg, 0.19 mmol)，并
在室温下搅拌2小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型
TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(19 mg, 54%)。
[0411] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.09 - 2.15 (m, 2 H) 2.62 (s, 3 H) 4.08 - 4.19 (m, 2 H) 4.85 (d, 2 H) 6.65 - 6.75 (m, 3 H) 7.04 - 7.16 (m, 2 H)
7.19 - 7.26 (m, 1 H) 8.21 - 8.32 (m, 1 H) 8.48 (d, 1 H) 12.28 (br. s., 1 H)。
7.19 - 7.26 (m, 1 H) 8.21 - 8.32 (m, 1 H) 8.48 (d, 1 H) 12.28 (br. s., 1 H)。
[0412] 实施例272-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-甲酸甲酯
向2-(2-甲基嘧啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
(16; 25 mg, 0.08 mmol)于吡啶(1 mL)中的溶液中添加氯甲酸甲酯(15 mg, 0.16 mmol)，
并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(15 mg, 49%)。
啶-6-甲酸甲酯
向2-(2-甲基嘧啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
(16; 25 mg, 0.08 mmol)于吡啶(1 mL)中的溶液中添加氯甲酸甲酯(15 mg, 0.16 mmol)，
并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(15 mg, 49%)。
[0413] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.61 (s, 3 H) 3.67 (s, 3 H) 4.06 (s, 2 H) 4.80 (s, 2 H) 6.62 - 6.77 (m, 3 H) 7.05 - 7.16 (m, 2 H) 7.21 (d, 1 H) 8.23
(br. s., 1 H) 8.47 (d, 1 H) 12.29 (br. s., 1 H)。
(br. s., 1 H) 8.47 (d, 1 H) 12.29 (br. s., 1 H)。
[0414] 实施例282-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N-乙基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 30 mg, 0.08 mmol)于吡啶(1 mL)中的溶液中添加异氰酸乙酯(12 mg,
0.17 mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。粗混合物从DCM:MeOH中结晶，以得到标题化合物(25 mg, 67%)。
咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 30 mg, 0.08 mmol)于吡啶(1 mL)中的溶液中添加异氰酸乙酯(12 mg,
0.17 mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。粗混合物从DCM:MeOH中结晶，以得到标题化合物(25 mg, 67%)。
[0415] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 (t, 3 H) 2.07 (s, 3 H) 3.00 - 3.13 (m, 2 H) 3.98 (s, 2 H) 4.69 (s, 2 H) 6.50 - 6.66 (m, 3 H) 6.81 (t, 1 H)
7.01 (dd, 2 H) 7.21 (dd, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 8.12 (d, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 10.36
(s, 1 H) 12.16 (br. s., 1 H)。
7.01 (dd, 2 H) 7.21 (dd, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 8.12 (d, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 10.36
(s, 1 H) 12.16 (br. s., 1 H)。
[0416] 实施例292-(2-甲基嘧啶-4-基)-6-(甲基磺酰基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-4-酮
向2-(2-甲基嘧啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
(16; 25 mg, 0.08 mmol)于吡啶(1 mL)中的溶液中添加甲基甲磺酰氯(18 mg, 0.16
mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(9 mg, 28%)。
3-c]吡啶-4-酮
向2-(2-甲基嘧啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
(16; 25 mg, 0.08 mmol)于吡啶(1 mL)中的溶液中添加甲基甲磺酰氯(18 mg, 0.16
mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(9 mg, 28%)。
[0417] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.62 (s, 3 H) 3.00 (s, 3 H) 3.89 (s, 2 H) 4.66 (s, 2 H) 6.64 - 6.78 (m, 3 H) 7.03 - 7.18 (m, 2 H) 7.25 (d, 1 H) 8.28
(br. s., 1 H) 8.48 (d, 1 H) 12.34 (br. s., 1 H)。
(br. s., 1 H) 8.48 (d, 1 H) 12.34 (br. s., 1 H)。
[0418] 实施例30N-{4-[6-(环丙基羰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 30 mg, 0.08 mmol)于吡啶(1 mL)中的溶液中添加环丙烷碳酰氯(17
mg, 0.17 mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(26 mg, 69%)。
啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 30 mg, 0.08 mmol)于吡啶(1 mL)中的溶液中添加环丙烷碳酰氯(17
mg, 0.17 mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(26 mg, 69%)。
[0419] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.57 - 0.94 (m, 6 H) 2.00 - 2.13 (m, 4 H) 4.12 - 4.36 (m, 2 H) 4.85 - 5.06 (m, 2 H) 6.48 - 6.66 (m, 3 H) 6.94 - 7.10
(m, 2 H) 7.22 (d, 1 H) 7.30 - 7.45 (m, 1 H) 8.11 (d, 1 H) 8.23 - 8.37 (m, 1
H) 10.36 (br. s., 1 H)。
(m, 2 H) 7.22 (d, 1 H) 7.30 - 7.45 (m, 1 H) 8.11 (d, 1 H) 8.23 - 8.37 (m, 1
H) 10.36 (br. s., 1 H)。
[0420] 实施例312-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酸甲酯
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 30 mg, 0.08 mmol)于吡啶(1 mL)中的溶液中添加氯甲酸甲酯(16 mg,
0.17 mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(21 mg, 56%)。
3-c]吡啶-6-甲酸甲酯
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 30 mg, 0.08 mmol)于吡啶(1 mL)中的溶液中添加氯甲酸甲酯(16 mg,
0.17 mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(21 mg, 56%)。
[0421] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.99 - 2.20 (m, 3 H) 3.66 (br. s., 3 H) 4.03 (s, 2 H) 4.78 (s, 2 H) 6.49 - 6.65 (m, 3 H) 7.01 (dd, 2 H) 7.21 (dd,
1 H) 7.32 - 7.48 (m, 1 H) 8.12 (d, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 10.38 (s, 1 H) 12.20
(br. s., 1 H)。
1 H) 7.32 - 7.48 (m, 1 H) 8.12 (d, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 10.38 (s, 1 H) 12.20
(br. s., 1 H)。
[0422] 实施例32N-{4-[6-(甲基磺酰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 30 mg, 0.08 mmol)于吡啶(1 mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(19 mg,
0.17 mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(24 mg, 62%)。
啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 30 mg, 0.08 mmol)于吡啶(1 mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(19 mg,
0.17 mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(24 mg, 62%)。
[0423] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.08 (s, 3 H) 2.99 (s, 3 H) 3.86 (s, 2 H) 4.63 (s, 2 H) 6.48 - 6.66 (m, 3 H) 7.02 (dd, 2 H) 7.24 (dd, 1 H) 7.39 -
7.47 (m, 1 H) 8.13 (d, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 10.39 (s, 1 H) 12.27 (br. s., 1 H)。
7.47 (m, 1 H) 8.13 (d, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 10.39 (s, 1 H) 12.27 (br. s., 1 H)。
[0424] 实施例332-(3-氟吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮
33-1: 5-{[(3-氟吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-硫代
甲酰胺
将5-羟基-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺(6-6; 200 mg, 0.8
mmol)和(3-氟吡啶-4-基)甲胺(121 mg, 0.96 mmol)于DMA (2.1 mL)中的溶液在80℃下在
微波中加热1小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅25 g, EtOAc:己烷)纯化，
以得到标题化合物(251 mg, 83%)。
33-1: 5-{[(3-氟吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-硫代
甲酰胺
将5-羟基-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺(6-6; 200 mg, 0.8
mmol)和(3-氟吡啶-4-基)甲胺(121 mg, 0.96 mmol)于DMA (2.1 mL)中的溶液在80℃下在
微波中加热1小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅25 g, EtOAc:己烷)纯化，
以得到标题化合物(251 mg, 83%)。
[0425] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.20 (s, 2 H) 4.81 (s, 2 H) 4.85 - 4.92 (m, 2 H) 7.21 - 7.33 (m, 1 H) 7.40 (t, 2 H) 7.45 - 7.57 (m, 3 H) 8.49
(d, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 13.60 (br. s., 1 H) 13.97 (br. s., 1 H)。
(d, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 13.60 (br. s., 1 H) 13.97 (br. s., 1 H)。
[0426] 2-(3-氟吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮向5-{[(3-氟吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰
胺(33-1; 169 mg, 0.47 mmol)于DMA (8.4 mL)中的溶液中添加10% Pd/C (502 mg, 0.47
mmol)并在120℃下搅拌7小时。过滤，浓缩并通过Biotage (SNAP NH 11g, MeOH:DCM)纯化，
以得到标题化合物(13 mg, 8%)。
胺(33-1; 169 mg, 0.47 mmol)于DMA (8.4 mL)中的溶液中添加10% Pd/C (502 mg, 0.47
mmol)并在120℃下搅拌7小时。过滤，浓缩并通过Biotage (SNAP NH 11g, MeOH:DCM)纯化，
以得到标题化合物(13 mg, 8%)。
[0427] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.05 (s, 2 H) 4.88 (s, 2 H) 6.52 - 6.64 (m, 3 H) 6.94 - 7.10 (m, 2 H) 7.50 (dd, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 8.29 (dd, 1
H) 8.55 (d, 1 H) 11.87 (br. s., 1 H)。
H) 8.55 (d, 1 H) 11.87 (br. s., 1 H)。
[0428] 实施例34N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-2-基}乙
酰胺
向2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮(22;
23.7 mg, 0.07 mmol)于THF (2 mL)中的溶液中添加吡啶(0.1 mL)和乙酰氯(29 mg, 0.37
mmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(16.7 mg, 59%)。
酰胺
向2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮(22;
23.7 mg, 0.07 mmol)于THF (2 mL)中的溶液中添加吡啶(0.1 mL)和乙酰氯(29 mg, 0.37
mmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(16.7 mg, 59%)。
[0429] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.00 - 2.14 (m, 3 H) 4.02 (s, 2 H) 4.86 (s, 2 H) 6.52 - 6.69 (m, 3 H) 7.02 (dd, 2 H) 7.24 (dd, 1 H) 7.38 (s, 1
H) 8.12 (d, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 10.35 (s, 1 H) 12.12 (br. s., 1 H)。
H) 8.12 (d, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 10.35 (s, 1 H) 12.12 (br. s., 1 H)。
[0430] 实施例35N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-2-基}环
丙烷甲酰胺
向2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮(22;
50 mg, 0.14 mmol)于THF (4 mL)中的溶液中添加吡啶(0.2 mL)和环丙烷碳酰氯(73 mg,
0.7 mmol)，并在室温下搅拌16小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(20 mg, 36%)。
丙烷甲酰胺
向2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮(22;
50 mg, 0.14 mmol)于THF (4 mL)中的溶液中添加吡啶(0.2 mL)和环丙烷碳酰氯(73 mg,
0.7 mmol)，并在室温下搅拌16小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(20 mg, 36%)。
[0431] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 (d, 4 H) 1.95 - 2.07 (m, 1 H) 4.02 (s, 2 H) 4.86 (s, 2 H) 6.52 - 6.65 (m, 3 H) 7.02 (dd, 2 H) 7.24 (dd, 1
H) 7.42 (s, 1 H) 8.13 (d, 1 H) 8.25 - 8.29 (m, 1 H) 10.71 (s, 1 H) 12.11 (br.
s., 1 H)。
H) 7.42 (s, 1 H) 8.13 (d, 1 H) 8.25 - 8.29 (m, 1 H) 10.71 (s, 1 H) 12.11 (br.
s., 1 H)。
[0432] 实施例363,3,3-三氟-N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]
吡啶-2-基}丙酰胺
向2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮(22;
50 mg, 0.14 mmol)于THF (4 mL)中的溶液中添加吡啶(0.2 mL)和3, 3, 3-三氟丙酰氯
(103 mg, 0.7 mmol)，并在室温下搅拌16小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合
物。将粗产物通过Biotage (SNAP二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(18 mg,
26%)。
吡啶-2-基}丙酰胺
向2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮(22;
50 mg, 0.14 mmol)于THF (4 mL)中的溶液中添加吡啶(0.2 mL)和3, 3, 3-三氟丙酰氯
(103 mg, 0.7 mmol)，并在室温下搅拌16小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合
物。将粗产物通过Biotage (SNAP二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(18 mg,
26%)。
[0433] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.53 - 3.72 (m, 2 H) 3.98 - 4.11 (m, 2 H) 4.88 (s, 2 H) 6.53 - 6.64 (m, 3 H) 7.02 (dd, 2 H) 7.31 (dd, 1 H) 7.46 (s,
1 H) 8.17 (d, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 10.77 (s, 1 H) 12.18 (s, 1 H)。
1 H) 8.17 (d, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 10.77 (s, 1 H) 12.18 (s, 1 H)。
[0434] 实施例372-(3-甲基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮
37-1: 5-{[(3-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-硫代吡喃-
4-硫代甲酰胺
将5-羟基-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-硫代甲酰胺(4-1; 526 mg,
1.98 mmol)和1-(3-甲基吡啶-4-基)甲胺(339 mg, 2.77 mmol)于DMA (5.3 mL)中的溶液
在80℃下加热1.5小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH 50g, EtOAc:己烷; MeOH:
DCM)纯化，以得到标题化合物(178 mg, 24%)。
37-1: 5-{[(3-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-硫代吡喃-
4-硫代甲酰胺
将5-羟基-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-硫代甲酰胺(4-1; 526 mg,
1.98 mmol)和1-(3-甲基吡啶-4-基)甲胺(339 mg, 2.77 mmol)于DMA (5.3 mL)中的溶液
在80℃下加热1.5小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH 50g, EtOAc:己烷; MeOH:
DCM)纯化，以得到标题化合物(178 mg, 24%)。
[0435] 2-(3-甲基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮
向5-{[(3-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-硫
代甲酰胺(37-1; 169 mg, 0.46 mmol)于EtOH (8.5 mL)中的溶液中添加SIBX (256 mg,
0.41 mmol)并在室温下搅拌2天。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)和制备型TLC
(二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(29 mg, 17%)。
向5-{[(3-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-硫
代甲酰胺(37-1; 169 mg, 0.46 mmol)于EtOH (8.5 mL)中的溶液中添加SIBX (256 mg,
0.41 mmol)并在室温下搅拌2天。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)和制备型TLC
(二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(29 mg, 17%)。
[0436] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.18 (3H), 3.40 (2H), 3.94 (2H), 6.42-6.57 (3H), 6.90 (2H), 7.23 (1H), 7.50 (1H), 8.32 (2H), 11.78 (1H)。
[0437] 实施例382-(3-氯吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮
38-1: 5-{[(3-氯吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-
硫代甲酰胺
将5-羟基-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-硫代甲酰胺(4-1; 300 mg,
1.13 mmol)、DIPEA (590 µL, 0.74 mmol)和(3-氯吡啶-4-基)甲铵氯化物(methanaminium
chloride) (298 mg, 1.58 mmol)于DMA (3 mL)中的溶液在80℃下加热1小时。将混合物浓
缩并通过Biotage (SNAP NH 50g, EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化合物(117 mg, 25%)。
38-1: 5-{[(3-氯吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-
硫代甲酰胺
将5-羟基-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-硫代甲酰胺(4-1; 300 mg,
1.13 mmol)、DIPEA (590 µL, 0.74 mmol)和(3-氯吡啶-4-基)甲铵氯化物(methanaminium
chloride) (298 mg, 1.58 mmol)于DMA (3 mL)中的溶液在80℃下加热1小时。将混合物浓
缩并通过Biotage (SNAP NH 50g, EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化合物(117 mg, 25%)。
[0438] 2-(3-氯吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮向5-{[(3-氯吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-硫代
甲酰胺(38-1; 112 mg, 0.29 mmol)于DMA (5.1 mL)中的溶液中添加10% Pd/C (305 mg,
0.29 mmol)并在120℃下加热3小时。将混合物过滤并浓缩。将残余物通过Biotage (SNAP
NH 25g, MeOH:DCM)和制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(5 mg,
4%)。
甲酰胺(38-1; 112 mg, 0.29 mmol)于DMA (5.1 mL)中的溶液中添加10% Pd/C (305 mg,
0.29 mmol)并在120℃下加热3小时。将混合物过滤并浓缩。将残余物通过Biotage (SNAP
NH 25g, MeOH:DCM)和制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(5 mg,
4%)。
[0439] 1H-NMR (400 MHz, CD2Cl2), δ [ppm]= 3.93 (2H), 5.26 (2H), 6.69 (2H), 6.76 (1H), 7.05 (2H), 7.24 (1H), 7.71 (1H), 8.12 (1H), 8.54 (1H), 9.17 (1H)。
[0440] 实施例392-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮
39-1: 5-{[(3-甲氧基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-硫代吡
喃-4-硫代甲酰胺
将5-羟基-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-硫代甲酰胺(4-1; 260 mg,
0.98 mmol)和1-(3-甲氧基吡啶-4-基)甲胺(190 mg, 1.37 mmol)于DMA (2.6 mL)中的溶
液在100℃下加热1.5小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH 50g, EtOAc:己烷;
MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(86 mg, 20%)。
39-1: 5-{[(3-甲氧基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-硫代吡
喃-4-硫代甲酰胺
将5-羟基-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-硫代甲酰胺(4-1; 260 mg,
0.98 mmol)和1-(3-甲氧基吡啶-4-基)甲胺(190 mg, 1.37 mmol)于DMA (2.6 mL)中的溶
液在100℃下加热1.5小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH 50g, EtOAc:己烷;
MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(86 mg, 20%)。
[0441] 2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮
向5-{[(3-甲氧基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-
硫代甲酰胺(39-1; 71 mg, 0.18 mmol)于EtOH (5.3 mL)中的溶液中添加SIBX (114 mg,
0.18 mmol)并在室温下搅拌2.5天。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH 10g, EtOAc:
己烷; MeOH:DCM)和制备型TLC (二氧化硅，EtOAc)纯化，以得到标题化合物(8 mg, 11%)。
向5-{[(3-甲氧基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-
硫代甲酰胺(39-1; 71 mg, 0.18 mmol)于EtOH (5.3 mL)中的溶液中添加SIBX (114 mg,
0.18 mmol)并在室温下搅拌2.5天。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH 10g, EtOAc:
己烷; MeOH:DCM)和制备型TLC (二氧化硅，EtOAc)纯化，以得到标题化合物(8 mg, 11%)。
[0442] 1H-NMR (500 MHz, CD2Cl2), δ [ppm]= 3.91 (2H), 4.11 (3H), 5.34 (2H), 6.69 (2H), 6.79 (1H), 7.10 (2H), 7.34 (1H), 7.50 (1H), 7.96 (1H), 8.34 (1H),
9.92 (1H)。
9.92 (1H)。
[0443] 实施例402-(3-甲基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮
40-1: 5-{[(3-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-硫
代甲酰胺
将5-羟基-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺(6-2; 250 mg, 1.00
mmol) DIPEA (699 µL, 0.74 mmol)和1-(3-甲基吡啶-4-基)甲胺二盐酸盐(391 mg, 2.00
mmol)于DMA (3 mL)中的溶液在120℃下加热2小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP
NH 25g, EtOAc:己烷; MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(260 mg, 73%)。
40-1: 5-{[(3-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-硫
代甲酰胺
将5-羟基-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺(6-2; 250 mg, 1.00
mmol) DIPEA (699 µL, 0.74 mmol)和1-(3-甲基吡啶-4-基)甲胺二盐酸盐(391 mg, 2.00
mmol)于DMA (3 mL)中的溶液在120℃下加热2小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP
NH 25g, EtOAc:己烷; MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(260 mg, 73%)。
[0444] 2-(3-甲基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮向5-{[(3-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-硫
代甲酰胺(40-1; 255 mg, 0.72 mmol)于EtOH (10 mL)和DCM (5 mL)中的溶液中添加SIBX
(404 mg, 0.65 mmol)并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH
25g, EtOH:DCM)和制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(45 mg,
19%)。
代甲酰胺(40-1; 255 mg, 0.72 mmol)于EtOH (10 mL)和DCM (5 mL)中的溶液中添加SIBX
(404 mg, 0.65 mmol)并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH
25g, EtOH:DCM)和制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(45 mg,
19%)。
[0445] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.20 (3H), 4.05 (2H), 4.87 (2H), 6.49-6.55 (3H), 6.94 (2H), 7.24 (1H), 7.36 (1H), 8.35 (1H), 8.38 (1H), 11.76
(1H)。
(1H)。
[0446] 实施例412-(3-溴吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮
41-1: 5-{[(3-溴吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-硫代
甲酰胺
将5-羟基-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺(6-2; 500 mg, 2.01
mmol)和1-(3-溴吡啶-4-基)甲胺(750 mg, 4.01 mmol)于DMA (6 mL)中的溶液在85℃下加
热2小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH 50g, EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化
合物(767 mg, 91%)。
41-1: 5-{[(3-溴吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-硫代
甲酰胺
将5-羟基-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺(6-2; 500 mg, 2.01
mmol)和1-(3-溴吡啶-4-基)甲胺(750 mg, 4.01 mmol)于DMA (6 mL)中的溶液在85℃下加
热2小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH 50g, EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化
合物(767 mg, 91%)。
[0447] 2-(3-溴吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮向5-{[(3-溴吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰
胺(41-1; 660 mg, 1.58 mmol)于DMA (32 mL)和TFA (121 µL)中的溶液中添加10% Pd/C
(1.68 g, 1.58 mmol)并在125℃下加热16小时。添加TEA (60 µL)，将混合物过滤并浓缩。
将残余物通过Biotage (SNAP NH 55g, EtOH:DCM)、从EtOH重结晶和制备型TLC (二氧化
硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(72 mg, 11%)。
胺(41-1; 660 mg, 1.58 mmol)于DMA (32 mL)和TFA (121 µL)中的溶液中添加10% Pd/C
(1.68 g, 1.58 mmol)并在125℃下加热16小时。添加TEA (60 µL)，将混合物过滤并浓缩。
将残余物通过Biotage (SNAP NH 55g, EtOH:DCM)、从EtOH重结晶和制备型TLC (二氧化
硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(72 mg, 11%)。
[0448] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 4.07 (2H), 4.87 (2H), 6.51-6.60 (3H), 6.95 (2H), 7.32 (1H), 7.41 (1H), 8.44 (1H), 8.74 (1H), 11.89 (1H)。
[0449] 实施例422-(3-氯吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮
42-1: 5-{[(3-氯吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-硫代
甲酰胺
将5-羟基-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺(6-2; 250 mg, 1.00
mmol)、DIPEA (524 µL, 3.01 mmol)和1-(3-氯吡啶-4-基)甲胺盐酸盐(359 mg, 2.06
mmol)于DMA (3 mL)中的溶液在85℃下加热2小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH
10g, EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化合物(321 mg, 86%)。
42-1: 5-{[(3-氯吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-硫代
甲酰胺
将5-羟基-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺(6-2; 250 mg, 1.00
mmol)、DIPEA (524 µL, 3.01 mmol)和1-(3-氯吡啶-4-基)甲胺盐酸盐(359 mg, 2.06
mmol)于DMA (3 mL)中的溶液在85℃下加热2小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH
10g, EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化合物(321 mg, 86%)。
[0450] 2-(3-氯吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮向5-{[(3-氯吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰
胺(42-1; 217 mg, 0.58 mmol)于DMA (11 mL)和TFA (45 µL)中的溶液中添加10% Pd/C
(618 mg, 0.58 mmol)并在125℃下加热16小时。添加TEA (100 µL)，将混合物过滤并浓缩。
将残余物通过Biotage (SNAP NH 25g, MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(40 mg, 20%)。
胺(42-1; 217 mg, 0.58 mmol)于DMA (11 mL)和TFA (45 µL)中的溶液中添加10% Pd/C
(618 mg, 0.58 mmol)并在125℃下加热16小时。添加TEA (100 µL)，将混合物过滤并浓缩。
将残余物通过Biotage (SNAP NH 25g, MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(40 mg, 20%)。
[0451] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 4.07 (2H), 4.88 (2H), 6.51-6.57 (3H), 6.96 (2H), 7.35 (1H), 7.46 (1H), 8.41 (1H), 8.62 (1H), 11.90 (1H)。
[0452] 实施例432-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮
43-1: 5-{[(3-甲氧基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-
硫代甲酰胺
将5-羟基-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺(6-2; 280 mg, 1.12
mmol), DIPEA (174 µL, 1.57 mmol)和(3-甲氧基吡啶-4-基)甲铵氯化物 (550 mg, 3.14
mmol)于DMA (3 mL)中的溶液在80℃下加热3.5小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP
NH 55g, EtOAc:己烷; MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(96 mg, 21%)。
43-1: 5-{[(3-甲氧基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-
硫代甲酰胺
将5-羟基-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺(6-2; 280 mg, 1.12
mmol), DIPEA (174 µL, 1.57 mmol)和(3-甲氧基吡啶-4-基)甲铵氯化物 (550 mg, 3.14
mmol)于DMA (3 mL)中的溶液在80℃下加热3.5小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP
NH 55g, EtOAc:己烷; MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(96 mg, 21%)。
[0453] 2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮向5-{[(3-甲氧基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-硫代
甲酰胺(43-1; 92 mg, 0.22 mmol)于EtOH (6.5 mL)中的溶液中添加SIBX (139 mg,
0.224 mmol)并在室温下搅拌16小时。添加TEA (100 µL)，并将混合物浓缩并通过Biotage
(SNAP NH 11g, MeOH:DCM)和制备型HPLC (碱性方法)纯化，以得到标题化合物(7 mg,
8%)。
甲酰胺(43-1; 92 mg, 0.22 mmol)于EtOH (6.5 mL)中的溶液中添加SIBX (139 mg,
0.224 mmol)并在室温下搅拌16小时。添加TEA (100 µL)，并将混合物浓缩并通过Biotage
(SNAP NH 11g, MeOH:DCM)和制备型HPLC (碱性方法)纯化，以得到标题化合物(7 mg,
8%)。
[0454] 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.92 (3H), 4.02 (2H), 4.87 (2H), 6.51-6.59 (3H), 6.99 (2H), 7.34 (1H), 7.40 (1H), 8.05 (1H), 8.38 (1H), 11.53
(1H)。
(1H)。
[0455] 实施例44N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-2-基}丙
酰胺
向2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮(22;
50 mg, 0.14 mmol)于吡啶(176 µL)和THF (3.8 mL)中的混合物中添加丙酰氯(61 µL,
0.70 mmol)，并在室温下搅拌60小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH
25g, MeOH:DCM)和制备型TLC (NH2-相, EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(10 mg,
20%)。
酰胺
向2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮(22;
50 mg, 0.14 mmol)于吡啶(176 µL)和THF (3.8 mL)中的混合物中添加丙酰氯(61 µL,
0.70 mmol)，并在室温下搅拌60小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH
25g, MeOH:DCM)和制备型TLC (NH2-相, EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(10 mg,
20%)。
[0456] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.07 (3H), 2.38 (2H), 4.00 (2H), 4.84 (2H), 6.55-6.62 (3H), 7.02 (2H), 7.23 (1H), 7.36 (1H), 8.08 (1H), 8.33
(1H), 10.27 (1H), 12.14 (1H)。
(1H), 10.27 (1H), 12.14 (1H)。
[0457] 实施例452-甲氧基-N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡
啶-2-基}乙酰胺
向2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮(22;
50 mg, 0.14 mmol)于吡啶(196 µL)和THF (3.8 mL)中的混合物中添加甲氧基乙酰氯(64
µL, 0.70 mmol)，并在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过Biotage
(SNAP NH 25g, MeOH:DCM)和制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物
(15 mg, 26%)。
啶-2-基}乙酰胺
向2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮(22;
50 mg, 0.14 mmol)于吡啶(196 µL)和THF (3.8 mL)中的混合物中添加甲氧基乙酰氯(64
µL, 0.70 mmol)，并在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过Biotage
(SNAP NH 25g, MeOH:DCM)和制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物
(15 mg, 26%)。
[0458] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.37 (3H), 4.04 (2H), 4.05 (2H), 4.89 (2H), 6.56-6.62 (3H), 7.03 (2H), 7.30 (1H), 7.46 (1H), 8.16 (1H), 8.29
(1H), 9.89 (1H), 12.18 (1H)。
(1H), 9.89 (1H), 12.18 (1H)。
[0459] 实施例462-(甲基硫烷基)-N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-
基]吡啶-2-基}乙酰胺
向2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮(22;
50 mg, 0.16 mmol)于吡啶(217 µL)和THF (4.2 mL)中的混合物中添加(甲基硫烷基)乙酰
氯(85 µL, 0.78 mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH 25g, EtOAc:己烷; MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(7 mg, 10%)。
基]吡啶-2-基}乙酰胺
向2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮(22;
50 mg, 0.16 mmol)于吡啶(217 µL)和THF (4.2 mL)中的混合物中添加(甲基硫烷基)乙酰
氯(85 µL, 0.78 mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH 25g, EtOAc:己烷; MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(7 mg, 10%)。
[0460] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.16 (3H), 2.54-2.58 (2H), 4.04 (2H), 4.89 (2H), 6.51-6.66 (3H), 7.03 (2H), 7.28 (1H), 7.47 (1H), 8.16 (1H),
8.29 (1H), 10.48 (1H), 12.19 (1H)。
8.29 (1H), 10.48 (1H), 12.19 (1H)。
[0461] 实施例472-(甲基亚磺酰基)-N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-
2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
向2-(甲基硫烷基)-N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-
2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(46; 40 mg, 0.09 mmol)于DCM (2 mL)中的混合物中添加3-氯苯
碳过氧酸(benzene carboperoxoic acid)(79 mg, 0.35 mmol)，并在室温下搅拌4小时。将
混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH 11g, EtOAc:己烷; MeOH:DCM)和制备型TLC (二氧
化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(1 mg, 2%)。
2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
向2-(甲基硫烷基)-N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-
2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(46; 40 mg, 0.09 mmol)于DCM (2 mL)中的混合物中添加3-氯苯
碳过氧酸(benzene carboperoxoic acid)(79 mg, 0.35 mmol)，并在室温下搅拌4小时。将
混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH 11g, EtOAc:己烷; MeOH:DCM)和制备型TLC (二氧
化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(1 mg, 2%)。
[0462] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD), δ [ppm]= 2.80 (3H), 3.33 (2H), 4.14 (2H), 4.94 (2H), 6.64-6.73 (3H), 7.06 (2H), 7.26 (1H), 8.09 (1H), 8.26 (1H)。
[0463] 实施例482-(甲基磺酰基)-N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-
基]吡啶-2-基}乙酰胺
向2-(甲基硫烷基)-N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-
2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(46; 40 mg, 0.09 mmol)于DCM (2 mL)中的混合物中添加3-氯苯
碳过氧酸(79 mg, 0.35 mmol)，并在室温下搅拌4小时。将混合物浓缩并通过(SNAP NH
11g, EtOAc:己烷; MeOH:DCM)和制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合
物(3 mg, 6%)。
基]吡啶-2-基}乙酰胺
向2-(甲基硫烷基)-N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-
2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(46; 40 mg, 0.09 mmol)于DCM (2 mL)中的混合物中添加3-氯苯
碳过氧酸(79 mg, 0.35 mmol)，并在室温下搅拌4小时。将混合物浓缩并通过(SNAP NH
11g, EtOAc:己烷; MeOH:DCM)和制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合
物(3 mg, 6%)。
[0464] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD), δ [ppm]= 3.19 (3H), 3.34 (2H), 4.14 (2H), 4.93 (2H), 6.64-6.73 (3H), 7.07 (2H), 7.26 (1H), 8.10 (1H), 8.27 (1H)。
[0465] 实施例49N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-2-基}-
1,3-噻唑-4-甲酰胺
将1,3-噻唑-4-甲酸(24 mg, 0.19 mmol)和HATU (71 mg, 0,19 mmol)于DMA (1 mL)
中的溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4
(5H)-酮(22; 50 mg, 0.16 mmol)和DIPEA (236 µL, 1.36 mmol)于DMA (1 mL)中的混合
物中，并在室温下搅拌2.5天。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，以得到标
题化合物(5 mg, 7%)。
1,3-噻唑-4-甲酰胺
将1,3-噻唑-4-甲酸(24 mg, 0.19 mmol)和HATU (71 mg, 0,19 mmol)于DMA (1 mL)
中的溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4
(5H)-酮(22; 50 mg, 0.16 mmol)和DIPEA (236 µL, 1.36 mmol)于DMA (1 mL)中的混合
物中，并在室温下搅拌2.5天。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，以得到标
题化合物(5 mg, 7%)。
[0466] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD), δ [ppm]= 4.15 (2H), 4.95 (2H), 6.65-6.77 (3H), 7.07 (2H), 7.28 (1H), 8.11 (1H), 8.43 (1H), 8.48 (1H), 9.10 (1H)。
[0467] 实施例50N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-2-基}-
1,3-噁唑-5-甲酰胺
将1,3-噁唑-5-甲酸(21 mg, 0.19 mmol)和HATU (71 mg, 0,19 mmol)于DMA (1 mL)
中的溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4
(5H)-酮(22; 50 mg, 0.16 mmol)和DIPEA (236 µL, 1.36 mmol)于DMA (1 mL)中的混合
物中，并在室温下搅拌18小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH 25g, EtOAc:己烷;
MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(2 mg, 3%)。
1,3-噁唑-5-甲酰胺
将1,3-噁唑-5-甲酸(21 mg, 0.19 mmol)和HATU (71 mg, 0,19 mmol)于DMA (1 mL)
中的溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4
(5H)-酮(22; 50 mg, 0.16 mmol)和DIPEA (236 µL, 1.36 mmol)于DMA (1 mL)中的混合
物中，并在室温下搅拌18小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH 25g, EtOAc:己烷;
MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(2 mg, 3%)。
[0468] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 4.05 (2H), 4.90 (2H), 6.60 (3H), 7.04 (2H), 7.36 (1H), 7.50 (1H), 8.22 (1H), 8.25 (1H), 8.35 (1H), 8.66 (1H),
10.95 (1H), 12.22 (1H)。
10.95 (1H), 12.22 (1H)。
[0469] 实施例51N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-2-基}-
1,3-噻唑-5-甲酰胺
将1,3-噻唑-5-甲酸(24 mg, 0.19 mmol)和HATU (71 mg, 0,19 mmol)于DMA (1 mL)
中的溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4
(5H)-酮(22; 50 mg, 0.16 mmol)和DIPEA (236 µL, 1.36 mmol)于DMA (1 mL)中的混合
物中，并在室温下搅拌2.5天。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)和制备型TLC
(二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(6 mg, 8%)。
1,3-噻唑-5-甲酰胺
将1,3-噻唑-5-甲酸(24 mg, 0.19 mmol)和HATU (71 mg, 0,19 mmol)于DMA (1 mL)
中的溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4
(5H)-酮(22; 50 mg, 0.16 mmol)和DIPEA (236 µL, 1.36 mmol)于DMA (1 mL)中的混合
物中，并在室温下搅拌2.5天。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)和制备型TLC
(二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(6 mg, 8%)。
[0470] 1H-NMR (400 MHz, CD2Cl2), δ [ppm]= 4.19 (2H), 4.92 (2H), 6.72 (2H), 6.80 (2H), 7.07 (1H), 7.13 (2H), 8.02 (1H), 8.25 (1H), 8.50 (1H), 9.03 (2H),
10.14 (1H)。
10.14 (1H)。
[0471] 实施例524-氟-N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-2-
基}苯甲酰胺
将4-氟苯甲酸(52 mg, 0.31 mmol)和HATU (142 mg, 0,38 mmol)于DMA (2 mL)中的
溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮
(22; 100 mg, 0.31 mmol)和DIPEA (472 µL, 2.71 mmol)于DMA (2 mL)中的混合物中，并
在室温下搅拌2.5天。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，以得到标题化合物
(6 mg, 4%)。
基}苯甲酰胺
将4-氟苯甲酸(52 mg, 0.31 mmol)和HATU (142 mg, 0,38 mmol)于DMA (2 mL)中的
溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮
(22; 100 mg, 0.31 mmol)和DIPEA (472 µL, 2.71 mmol)于DMA (2 mL)中的混合物中，并
在室温下搅拌2.5天。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，以得到标题化合物
(6 mg, 4%)。
[0472] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 4.04 (2H), 4.89 (2H), 6.58-6.63 (3H), 7.04 (2H), 7.32-7.39 (3H), 7.48 (1H), 8.02-8.14 (2H), 8.23 (1H), 8.39
(1H), 10.78 (1H), 12.23 (1H)。
(1H), 10.78 (1H), 12.23 (1H)。
[0473] 实施例53{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-2-基}氨基
甲酸甲酯
向2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮(22;
50 mg, 0.14 mmol)于吡啶(196 µL)和THF (3.8 mL)中的混合物中添加氯甲酸甲酯
(methyl car bonochloridate)(54 µL, 1.41 mmol)，并在40℃下搅拌16小时。添加甲醇，
并将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH 25g, MeOH:DCM)和制备型TLC (二氧化硅，
MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(11 mg, 19%)。
甲酸甲酯
向2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮(22;
50 mg, 0.14 mmol)于吡啶(196 µL)和THF (3.8 mL)中的混合物中添加氯甲酸甲酯
(methyl car bonochloridate)(54 µL, 1.41 mmol)，并在40℃下搅拌16小时。添加甲醇，
并将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH 25g, MeOH:DCM)和制备型TLC (二氧化硅，
MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(11 mg, 19%)。
[0474] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.66 (3H), 4.03 (2H), 4.88 (2H), 6.56-6.62 (3H), 7.03 (2H), 7.23 (1H), 7.42 (1H), 8.04 (1H), 8.10 (1H), 10.05
(1H), 12.14 (1H)。
(1H), 12.14 (1H)。
[0475] 实施例541-乙基-3-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡啶-
2-基}脲
向2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮(22;
50 mg, 0.14 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加异氰酸根合乙烷(55 µL, 0.70
mmol)，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH 25g, MeOH:DCM)
和制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(22 mg, 38%)。
2-基}脲
向2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮(22;
50 mg, 0.14 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加异氰酸根合乙烷(55 µL, 0.70
mmol)，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH 25g, MeOH:DCM)
和制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(22 mg, 38%)。
[0476] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.07 (3H), 3.16 (2H), 4.02 (2H), 4.86 (2H), 6.54-6.61 (3H), 7.01 (2H), 7.08 (1H), 7.35 (1H), 7.57 (1H), 7.88
(1H), 8.01 (1H), 9.07 (1H), 12.04 (1H)。
(1H), 8.01 (1H), 9.07 (1H), 12.04 (1H)。
[0477] 实施例551-环丙基-3-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基]吡
啶-2-基}脲
向2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮(22;
50 mg, 0.14 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加异氰酸根合环丙烷(33 µL, 0.42
mmol)，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH 25g, MeOH:DCM)
和制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(20 mg, 33%)。
啶-2-基}脲
向2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮(22;
50 mg, 0.14 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加异氰酸根合环丙烷(33 µL, 0.42
mmol)，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH 25g, MeOH:DCM)
和制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(20 mg, 33%)。
[0478] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.43 (2H), 0.66 (2H), 2.58 (1H), 4.01 (2H), 4.84 (2H), 6.55-6.61 (3H), 7.02 (2H), 7.10 (1H), 7.34 (1H), 7.65
(1H), 7.99 (1H), 8.07 (1H), 9.01 (1H), 12.12 (1H)。
(1H), 7.99 (1H), 8.07 (1H), 9.01 (1H), 12.12 (1H)。
[0479] 实施例566-(3-羟基丙酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮
将3-[(2RS)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基]丙酸(86 mg, 0.49 mmol)和HATU (187 mg,
0.49 mmol)于DMA (1 mL)中的溶液添加至3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-
4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14; 50 mg, 0.16 mmol)和DIPEA (85 µL, 0.49 mmol)于
DMA (1 mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩，添加THF (5mL)、甲醇
(2mL)和盐酸(1 mL, 4M，于二氧杂环己烷中)，并在室温下搅拌1小时。添加氨(25％，于水
中)，将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)和制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯
化，以得到标题化合物(7 mg, 11%)。
吡啶-4-酮
将3-[(2RS)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基]丙酸(86 mg, 0.49 mmol)和HATU (187 mg,
0.49 mmol)于DMA (1 mL)中的溶液添加至3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-
4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14; 50 mg, 0.16 mmol)和DIPEA (85 µL, 0.49 mmol)于
DMA (1 mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩，添加THF (5mL)、甲醇
(2mL)和盐酸(1 mL, 4M，于二氧杂环己烷中)，并在室温下搅拌1小时。添加氨(25％，于水
中)，将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)和制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯
化，以得到标题化合物(7 mg, 11%)。
[0480] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.55+2.64 (2H), 3.60-3.71 (2H), 4.14+4.10 (2H), 4.56+4.63 (1H), 4.85-4.91 (2H), 6.56-6.64 (3H), 7.05 (2H),
7.48-7.55 (3H), 8.46 (2H), 12.25 (1H)。
7.48-7.55 (3H), 8.46 (2H), 12.25 (1H)。
[0481] 实施例576-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-4-酮
将3-羟基-3-甲基丁酸(39 mg, 0.33 mmol)和HATU (125 mg, 0,33 mmol)于DMA (1
mL)中的溶液添加至3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-4-酮(14; 50 mg, 0.16 mmol)和DIPEA (57 µL, 0.33 mmol)于DMA (1 mL)中的混合物
中，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH 25g, MeOH:DCM)和用
DCM消化来纯化，以得到标题化合物(48 mg, 68%)。
[2,3-c]吡啶-4-酮
将3-羟基-3-甲基丁酸(39 mg, 0.33 mmol)和HATU (125 mg, 0,33 mmol)于DMA (1
mL)中的溶液添加至3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-4-酮(14; 50 mg, 0.16 mmol)和DIPEA (57 µL, 0.33 mmol)于DMA (1 mL)中的混合物
中，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH 25g, MeOH:DCM)和用
DCM消化来纯化，以得到标题化合物(48 mg, 68%)。
[0482] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.17+1.21 (6H), 2.52+2.60 (2H), 4.17+4.25 (2H), 4.67+4.76 (1H), 4.90+4.97 (2H), 6.55-6.65 (3H), 7.04 (2H),
7.48-7.54 (3H), 8.46 (2H), 12.24 (1H)。
7.48-7.54 (3H), 8.46 (2H), 12.24 (1H)。
[0483] 实施例586-(3,3-二甲基丁酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
50 mg, 0.16 mmol)于吡啶(2 mL)中的混合物中添加3,3-二甲基丁酰氯(46 µL, 0.33
mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，
MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(36 mg, 52%)。
3-c]吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
50 mg, 0.16 mmol)于吡啶(2 mL)中的混合物中添加3,3-二甲基丁酰氯(46 µL, 0.33
mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，
MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(36 mg, 52%)。
[0484] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.96+1.00 (9H), 2.32+2.39 (2H), 4.15+4.19 (2H), 4.87+4.89 (2H), 6.55-6.63 (3H), 7.00-7.06 (2H), 7.46-7.54
(3H), 8.42-8.47 (2H), 12.24 (1H)。
(3H), 8.42-8.47 (2H), 12.24 (1H)。
[0485] 实施例596-(1H-咪唑-5-基羰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-4-酮
将1H-咪唑-5-甲酸(37 mg, 0.33 mmol)和HATU (125 mg, 0,33 mmol)于DMA (1 mL)
中的溶液添加至3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-
酮(14; 50 mg, 0.16 mmol)和DIPEA (57 µL, 0.33 mmol)于DMA (1 mL)中的混合物中，并
在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)和从甲醇重结晶来纯
化，以得到标题化合物(21 mg, 31%)。
3-c]吡啶-4-酮
将1H-咪唑-5-甲酸(37 mg, 0.33 mmol)和HATU (125 mg, 0,33 mmol)于DMA (1 mL)
中的溶液添加至3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-
酮(14; 50 mg, 0.16 mmol)和DIPEA (57 µL, 0.33 mmol)于DMA (1 mL)中的混合物中，并
在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)和从甲醇重结晶来纯
化，以得到标题化合物(21 mg, 31%)。
[0486] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 4.29 (1H), 5.04 (2H), 5.61 (1H), 6.55-6.64 (3H), 7.04 (2H), 7.46-7.55 (3H), 7.72 (1H), 7.84 (1H), 8.45 (2H),
12.33 (1H), 12.60 (1H)。
12.33 (1H), 12.60 (1H)。
[0487] 实施例606-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
将1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(41 mg, 0.33 mmol)和HATU (125 mg, 0,33 mmol)于DMA
(1 mL)中的溶液添加至3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮(14; 50 mg, 0.16 mmol)和DIPEA (57 µL, 0.33 mmol)于DMA (1 mL)中的混合
物中，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)和制备型TLC
(二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(24 mg, 34%)。
吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
将1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(41 mg, 0.33 mmol)和HATU (125 mg, 0,33 mmol)于DMA
(1 mL)中的溶液添加至3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮(14; 50 mg, 0.16 mmol)和DIPEA (57 µL, 0.33 mmol)于DMA (1 mL)中的混合
物中，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)和制备型TLC
(二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(24 mg, 34%)。
[0488] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.70 (3H), 4.26 (1H), 5.01 (2H), 5.77 (1H), 6.55-6.68 (3H), 7.04 (2H), 7.46-7.59 (3H), 7.74 (2H), 8.44 (2H),
12.29 (1H)。
12.29 (1H)。
[0489] 实施例613-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-(吡啶-2-基羰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-4-酮
将吡啶-2-甲酸(40 mg, 0.33 mmol)和HATU (125 mg, 0,33 mmol)于DMA (1 mL)中的
溶液添加至3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
(14; 50 mg, 0.16 mmol)和DIPEA (57 µL, 0.33 mmol)于DMA (1 mL)中的混合物中，并在
室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)和制备型TLC (二氧化硅，
MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(26 mg, 36%)。
c]吡啶-4-酮
将吡啶-2-甲酸(40 mg, 0.33 mmol)和HATU (125 mg, 0,33 mmol)于DMA (1 mL)中的
溶液添加至3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
(14; 50 mg, 0.16 mmol)和DIPEA (57 µL, 0.33 mmol)于DMA (1 mL)中的混合物中，并在
室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)和制备型TLC (二氧化硅，
MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(26 mg, 36%)。
[0490] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 4.15+4.37 (2H), 4.95+5.09 (2H), 6.57-6.65 (3H), 7.05 (2H), 7.46 (1H), 7.49-7.60 (3H), 7.64+7.71 (1H), 7.97+
8.01 (1H), 8.42+8.47 (2H), 8.61+8.70 (1H), 12.22 (1H)。
8.01 (1H), 8.42+8.47 (2H), 8.61+8.70 (1H), 12.22 (1H)。
[0491] 实施例623-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-(吡啶-3-基羰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
50 mg, 0.16 mmol)于吡啶(2 mL)中的混合物中添加烟酰氯盐酸盐(58 mg, 0.33 mmol)，
并在室温下搅拌16小时并在100℃下搅拌4小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型
HPLC(碱性方法)和制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(10 mg,
14%)。
c]吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
50 mg, 0.16 mmol)于吡啶(2 mL)中的混合物中添加烟酰氯盐酸盐(58 mg, 0.33 mmol)，
并在室温下搅拌16小时并在100℃下搅拌4小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型
HPLC(碱性方法)和制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(10 mg,
14%)。
[0492] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 4.03+4.35 (2H), 4.80+5.08 (2H), 6.57-6.65 (3H), 7.05 (2H), 7.45 (1H), 7.48-7.58 (3H), 7.85+7.96 (1H), 8.38-
8.50 (2H), 8.59-8.76 (2H), 12.21 (1H)。
8.50 (2H), 8.59-8.76 (2H), 12.21 (1H)。
[0493] 实施例633-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-(吡啶-4-基羰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
50 mg, 0.16 mmol)于吡啶(2 mL)中的混合物中添加异烟酰氯盐酸盐(58 mg, 0.33
mmol)，并在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)
和制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(36 mg, 51%)。
c]吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
50 mg, 0.16 mmol)于吡啶(2 mL)中的混合物中添加异烟酰氯盐酸盐(58 mg, 0.33
mmol)，并在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)
和制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(36 mg, 51%)。
[0494] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.97+4.35 (2H), 4.73+5.08 (2H), 6.56-6.66 (3H), 7.01-7.09 (2H), 7.40+7.44 (2H), 7.48-7.55 (3H), 8.43+8.48
(2H), 8.70+8.76 (2H), 12.19 (1H)。
(2H), 8.70+8.76 (2H), 12.19 (1H)。
[0495] 实施例641-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-4-酮
向6-(甲基磺酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮(19; 50 mg, 0.13 mmol)于DMA (2 mL)中的混合物中添加碳酸铯(170 mg,
0.52 mmol)、碘甲烷(28 mg, 0.20 mmol)，并在室温下搅拌16小时。将混合物过滤，浓缩并
通过制备型HPLC (方法：PrepCon Chromatorex RP C-18 10_m; 125*30mm 溶剂A：水 +
0.2% Vol. NH3 (30%)，溶剂B：乙腈)和制备型TLC (NH2-相，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(10 mg, 18%)。
[2,3-c]吡啶-4-酮
向6-(甲基磺酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮(19; 50 mg, 0.13 mmol)于DMA (2 mL)中的混合物中添加碳酸铯(170 mg,
0.52 mmol)、碘甲烷(28 mg, 0.20 mmol)，并在室温下搅拌16小时。将混合物过滤，浓缩并
通过制备型HPLC (方法：PrepCon Chromatorex RP C-18 10_m; 125*30mm 溶剂A：水 +
0.2% Vol. NH3 (30%)，溶剂B：乙腈)和制备型TLC (NH2-相，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(10 mg, 18%)。
[0496] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.89 (3H), 3.75 (2H), 3.91 (3H), 4.34 (2H), 6.65-6.73 (3H), 7.11 (2H), 7.67 (2H), 7.82 (1H), 8.16 (2H)。
[0497] 实施例651-乙基-6-(甲基磺酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-4-酮
向6-(甲基磺酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮(19; 50 mg, 0.13 mmol)于DMA (1.5 mL)中的混合物中添加碳酸铯(170 mg,
0.52 mmol)、碘乙烷(31 mg, 0.20 mmol)，并在室温下搅拌16小时。将混合物过滤，浓缩并
通过制备型HPLC (方法：PrepCon Chromatorex RP C-18 10_m; 125*30mm 溶剂A：水 +
0.2% Vol. NH3 (30%)，溶剂B：乙腈)和制备型TLC (NH2-相，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(11 mg, 20%)。
[2,3-c]吡啶-4-酮
向6-(甲基磺酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮(19; 50 mg, 0.13 mmol)于DMA (1.5 mL)中的混合物中添加碳酸铯(170 mg,
0.52 mmol)、碘乙烷(31 mg, 0.20 mmol)，并在室温下搅拌16小时。将混合物过滤，浓缩并
通过制备型HPLC (方法：PrepCon Chromatorex RP C-18 10_m; 125*30mm 溶剂A：水 +
0.2% Vol. NH3 (30%)，溶剂B：乙腈)和制备型TLC (NH2-相，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(11 mg, 20%)。
[0498] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.38 (3H), 2.89 (3H), 3.75 (2H), 4.18 (2H), 4.35 (2H), 6.60-6.73 (3H), 7.11 (2H), 7.67 (2H), 7.82 (1H), 8.26
(2H)。
(2H)。
[0499] 实施例666-(环丙基磺酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加环丙烷磺酰氯(28 mg, 0.20 mmol)，
并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:
DCM)纯化，以得到标题化合物(28 mg, 67%)。
吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加环丙烷磺酰氯(28 mg, 0.20 mmol)，
并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:
DCM)纯化，以得到标题化合物(28 mg, 67%)。
[0500] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.87-0.94 (4H), 2.48 (1H), 3.93 (2H), 4.74 (2H), 6.56-6.64 (3H), 7.04 (2H), 7.49-7.55 (3H), 8.46 (2H), 12.28
(1H)。
(1H)。
[0501] 实施例673-(苯基氨基)-6-(丙-2-基磺酰基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加丙烷-2-磺酰氯(28 mg, 0.20 mmol)，
并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:
DCM)纯化，以得到标题化合物(25 mg, 59%)。
c]吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加丙烷-2-磺酰氯(28 mg, 0.20 mmol)，
并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:
DCM)纯化，以得到标题化合物(25 mg, 59%)。
[0502] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.22 (6H), 3.42 (1H), 3.95 (2H), 4.73 (2H), 6.55-6.64 (3H), 7.04 (2H), 7.49-7.55 (3H), 8.46 (2H), 12.25 (1H)。
[0503] 实施例686-[(二氟甲基)磺酰基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加二氟甲磺酰氯(30 mg, 0.20 mmol)，
并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:
DCM)纯化，以得到标题化合物(12 mg, 27%)。
3-c]吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加二氟甲磺酰氯(30 mg, 0.20 mmol)，
并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:
DCM)纯化，以得到标题化合物(12 mg, 27%)。
[0504] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 4.08 (2H), 4.87 (2H), 6.55-6.65 (3H), 7.04 (2H), 7.23 (1H), 7.52 (2H), -7.55 (1H), 8.48 (2H), 12.28 (1H)。
[0505] 实施例693-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-[(3,3,3-三氟丙基)磺酰基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
40 mg, 0.13 mmol)于吡啶(1.4 mL)中的混合物中添加3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(52 mg,
0.26 mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化
硅，EtOH:DCM)和用甲醇消化来纯化，以得到标题化合物(16 mg, 25%)。
咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
40 mg, 0.13 mmol)于吡啶(1.4 mL)中的混合物中添加3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(52 mg,
0.26 mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化
硅，EtOH:DCM)和用甲醇消化来纯化，以得到标题化合物(16 mg, 25%)。
[0506] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.74 (2H), 3.50 (2H), 3.98 (2H), 4.74 (2H), 6.58 (2H), 6.62 (1H), 7.04 (2H), 7.50-7.57 (3H), 8.47 (2H), 12.30
(1H)。
(1H)。
[0507] 实施例703-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加四氢-2H-吡喃-4-磺酰氯(36 mg,
0.20 mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化
硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(20 mg, 43%)。
咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加四氢-2H-吡喃-4-磺酰氯(36 mg,
0.20 mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化
硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(20 mg, 43%)。
[0508] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.61 (2H), 1.84 (2H), 3.29 (2H), 3.56 (1H), 3.91 (2H), 3.95 (2H), 4.73 (2H), 6.57 (2H), 6.62 (1H), 7.04 (2H),
7.46-7.55 (3H), 8.46 (2H), 12.26 (1H)。
7.46-7.55 (3H), 8.46 (2H), 12.26 (1H)。
[0509] 实施例713-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)磺酰基]-1,5,6,7-四
氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酰氯(39 mg,
0.20 mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化
硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(27 mg, 53%)。
氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酰氯(39 mg,
0.20 mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化
硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(27 mg, 53%)。
[0510] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.31 (2H), 1.71 (2H), 2.03 (1H), 3.09 (2H), 3.20-3.30 (2H), 3.80 (2H), 3.92 (2H), 4.68 (2H), 6.58 (2H), 6.62
(1H), 7.04 (2H), 7.46-7.58 (3H), 8.47 (2H), 12.28 (1H)。
(1H), 7.04 (2H), 7.46-7.58 (3H), 8.47 (2H), 12.28 (1H)。
[0511] 实施例726-(1H-咪唑-5-基磺酰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加1H-咪唑-5-磺酰氯(149 mg, 0.89
mmol)，并在室温下搅拌4天。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型HPLC (方法：PrepCon Chromatorex RP C-18 10_m; 125*30mm 溶剂A：水 + 0.2% Vol. NH3 (30%)，溶剂B：乙腈)
纯化，以得到标题化合物(12 mg, 27%)。
[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加1H-咪唑-5-磺酰氯(149 mg, 0.89
mmol)，并在室温下搅拌4天。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型HPLC (方法：PrepCon Chromatorex RP C-18 10_m; 125*30mm 溶剂A：水 + 0.2% Vol. NH3 (30%)，溶剂B：乙腈)
纯化，以得到标题化合物(12 mg, 27%)。
[0512] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.83 (2H), 4.69 (2H), 6.47 (2H), 6.61 (1H), 7.05 (2H), 7.40 (1H), 7.47 (2H), 7.75 (1H), 7.82 (1H), 8.46 (2H),
12.44 (2H)。
12.44 (2H)。
[0513] 实施例736-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-
4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯(36 mg,
0.20 mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化
硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(16 mg, 33%)。
4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯(36 mg,
0.20 mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化
硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(16 mg, 33%)。
[0514] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.57 (3H), 3.80 (2H), 4.65 (2H), 6.51 (2H), 6.62 (1H), 7.06 (2H), 7.38 (1H), 7.47 (2H), 7.71 (1H), 7.83 (1H),
8.44 (2H), 12.17 (1H)。
8.44 (2H), 12.17 (1H)。
[0515] 实施例743-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-(吡啶-2-基磺酰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
40 mg, 0.13 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加吡啶-2-磺酰氯(47 mg, 0.26 mmol)，
并在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:
DCM)纯化，以得到标题化合物(40 mg, 66%)。
3-c]吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
40 mg, 0.13 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加吡啶-2-磺酰氯(47 mg, 0.26 mmol)，
并在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:
DCM)纯化，以得到标题化合物(40 mg, 66%)。
[0516] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 4.02 (2H), 4.88 (2H), 6.36 (2H), 6.61 (1H), 7.03 (2H), 7.33 (1H), 7.43 (2H), 7.59 (1H), 7.89 (1H), 8.02 (1H),
8.45 (2H), 8.50 (1H), 12.16 (1H)。
8.45 (2H), 8.50 (1H), 12.16 (1H)。
[0517] 实施例753-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-(吡啶-3-基磺酰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加吡啶-3-磺酰氯盐酸盐(42 mg, 0.20
mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，
EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(20 mg, 44%)。
3-c]吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加吡啶-3-磺酰氯盐酸盐(42 mg, 0.20
mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，
EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(20 mg, 44%)。
[0518] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.97 (2H), 4.78 (2H), 6.34 (2H), 6.61 (1H), 7.03 (2H), 7.32 (1H), 7.43 (2H), 7.55 (1H), 8.11 (1H), 8.44 (2H),
8.78 (1H), 8.87 (1H), 12.18 (1H)。
8.78 (1H), 8.87 (1H), 12.18 (1H)。
[0519] 实施例764-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲
酸乙酯
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加氯甲酸乙酯(21 mg, 0.20 mmol)，并
在室温下搅拌2小时。添加甲醇，将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯
化，以得到标题化合物(25 mg, 63%)。
酸乙酯
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加氯甲酸乙酯(21 mg, 0.20 mmol)，并
在室温下搅拌2小时。添加甲醇，将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯
化，以得到标题化合物(25 mg, 63%)。
[0520] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.22 (3H), 4.06 (2H), 4.11 (2H), 4.80 (2H), 6.58 (2H), 6.62 (1H), 7.05 (2H), 7.46-7.57 (3H), 8.46 (2H), 12.25
(1H)。
(1H)。
[0521] 实施例774-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲
酸丙-2-基酯
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加氯甲酸异丙酯(24 mg, 0.20 mmol)，
并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:
DCM)纯化，以得到标题化合物(12 mg, 28%)。
酸丙-2-基酯
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加氯甲酸异丙酯(24 mg, 0.20 mmol)，
并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:
DCM)纯化，以得到标题化合物(12 mg, 28%)。
[0522] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.22 (6H), 4.04 (2H), 4.79 (2H), 4.83 (1H), 6.58 (2H), 6.62 (1H), 7.04 (2H), 7.47-7.54 (3H), 8.46 (2H), 12.23
(1H)。
(1H)。
[0523] 实施例784-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲
酸2,2-二甲基丙酯
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加氯甲酸2,2-二甲基丙酯(30 mg, 0.20
mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，
EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(23 mg, 53%)。
酸2,2-二甲基丙酯
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加氯甲酸2,2-二甲基丙酯(30 mg, 0.20
mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，
EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(23 mg, 53%)。
[0524] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.90+0.94 (9H), 3.78 (2H), 4.04+4.10 (2H), 4.80+4.86 (2H), 6.57 (2H), 6.62 (1H), 7.04 (2H), 7.45-7.55 (3H),
8.46 (2H), 12.24 (1H)。
8.46 (2H), 12.24 (1H)。
[0525] 实施例794-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲
酸2-氟乙酯
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加氯甲酸2-氟乙酯(25 mg, 0.20
mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，
EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(12 mg, 30%)。
酸2-氟乙酯
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加氯甲酸2-氟乙酯(25 mg, 0.20
mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，
EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(12 mg, 30%)。
[0526] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 4.07+4.10 (2H), 4.28+4.36 (2H), 4.58+4.70 (2H), 4.81+4.86 (2H), 6.58 (2H), 6.62 (1H), 7.05 (2H), 7.46-7.55
(3H), 8.46 (2H), 12.25 (1H)。
(3H), 8.46 (2H), 12.25 (1H)。
[0527] 实施例804-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲
酸2-甲氧基乙酯
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加氯甲酸2-甲氧基乙酯(27 mg, 0.20
mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，
EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(19 mg, 46%)。
酸2-甲氧基乙酯
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加氯甲酸2-甲氧基乙酯(27 mg, 0.20
mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，
EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(19 mg, 46%)。
[0528] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.28 (3H), 3.55 (2H), 4.07 (2H), 4.19 (2H), 4.82 (2H), 6.58 (2H), 6.62 (1H), 7.05 (2H), 7.46-7.55 (3H), 8.47
(2H), 12.24 (1H)。
(2H), 12.24 (1H)。
[0529] 实施例81N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-甲酰胺
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
50 mg, 0.16 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添加甲基氨基甲酰氯(methylcarbamic
chloride)(31 mg, 0.33 mmol)，并在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC
(碱性方法)和用EtOH和乙醚消化来纯化，以得到标题化合物(28 mg, 44%)。
啶-6-甲酰胺
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
50 mg, 0.16 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添加甲基氨基甲酰氯(methylcarbamic
chloride)(31 mg, 0.33 mmol)，并在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC
(碱性方法)和用EtOH和乙醚消化来纯化，以得到标题化合物(28 mg, 44%)。
[0530] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.58 (3H), 3.99 (2H), 4.72 (2H), 6.57 (2H), 6.62 (1H), 6.81 (1H), 7.04 (2H), 7.47-7.53 (3H), 8.46 (2H), 12.18
(1H)。
(1H)。
[0531] 实施例82N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-6-甲酰胺
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
50 mg, 0.16 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添加二甲基氨基甲酰氯(35 mg, 0.33
mmol)，并在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)和用EtOH和乙
醚消化来纯化，以得到标题化合物(33 mg, 51%)。
c]吡啶-6-甲酰胺
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
50 mg, 0.16 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添加二甲基氨基甲酰氯(35 mg, 0.33
mmol)，并在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)和用EtOH和乙
醚消化来纯化，以得到标题化合物(33 mg, 51%)。
[0532] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.79 (6H), 3.79 (2H), 4.59 (2H), 6.57 (2H), 6.62 (1H), 7.04 (2H), 7.46-7.51 (3H), 8.45 (2H), 12.13 (1H)。
[0533] 实施例83N-(2,2-二氟乙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加1,1-二氟-2-异氰酸根合乙烷(21 mg,
0.20 mmol)，并在室温下搅拌2天。将混合物浓缩并通过从EtOH/DCM结晶来纯化，以得到标
题化合物(37 mg, 87%)。
[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加1,1-二氟-2-异氰酸根合乙烷(21 mg,
0.20 mmol)，并在室温下搅拌2天。将混合物浓缩并通过从EtOH/DCM结晶来纯化，以得到标
题化合物(37 mg, 87%)。
[0534] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.43 (2H), 4.06 (2H), 4.76 (2H), 5.98 (1H), 6.58 (2H), 6.62 (1H), 7.04 (2H), 7.31 (1H), 7.48-7.54 (3H), 8.46
(2H), 12.20 (1H)。
(2H), 12.20 (1H)。
[0535] 实施例84N-环丙基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-6-甲酰胺
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加异氰酸根合环丙烷(16 mg, 0.20
mmol)，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过从EtOH/DCM结晶来纯化，以得到标题
化合物(28 mg, 70%)。
吡啶-6-甲酰胺
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加异氰酸根合环丙烷(16 mg, 0.20
mmol)，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过从EtOH/DCM结晶来纯化，以得到标题
化合物(28 mg, 70%)。
[0536] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.38 (2H), 0.55 (2H), 2.54 (1H), 3.98 (2H), 4.70 (2H), 6.57 (2H), 6.62 (1H), 6.95 (1H), 7.04 (2H), 7.48 (1H),
7.51 (2H), 8.45 (2H), 12.17 (1H)。
7.51 (2H), 8.45 (2H), 12.17 (1H)。
[0537] 实施例85N-叔丁基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-6-甲酰胺
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加2-异氰酸根合-2-甲基丙烷(20 mg,
0.20 mmol)，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过从EtOH/DCM结晶来纯化，以得到
标题化合物(37 mg, 87%)。
吡啶-6-甲酰胺
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加2-异氰酸根合-2-甲基丙烷(20 mg,
0.20 mmol)，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过从EtOH/DCM结晶来纯化，以得到
标题化合物(37 mg, 87%)。
[0538] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.25 (9H), 4.00 (2H), 4.68 (2H), 6.21 (1H), 6.58 (2H), 6.62 (1H), 7.04 (2H), 7.48 (1H), 7.52 (2H), 8.45 (2H),
12.17 (1H)。
12.17 (1H)。
[0539] 实施例86N-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加2-异氰酸根合乙基甲基醚(20 mg,
0.20 mmol)，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过从EtOH/DCM结晶来纯化，以得到
标题化合物(36 mg, 86%)。
[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加2-异氰酸根合乙基甲基醚(20 mg,
0.20 mmol)，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过从EtOH/DCM结晶来纯化，以得到
标题化合物(36 mg, 86%)。
[0540] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.19 (2H), 3.22 (3H), 3.33 (2H), 4.01 (2H), 4.72 (2H), 6.58 (2H), 6.62 (1H), 6.94 (1H), 7.04 (2H), 7.49 (1H),
7.52 (2H), 8.46 (2H), 12.18 (1H)。
7.52 (2H), 8.46 (2H), 12.18 (1H)。
[0541] 实施例87N-[2-(甲基硫烷基)乙基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
50 mg, 0.16 mmol)于吡啶(1.7 mL)中的混合物中添加2-异氰酸根合乙基甲基硫醚(38
mg, 0.33 mmol)，并在室温下搅拌2.5天。将混合物浓缩并通过从MeOH/DCM结晶来纯化，以
得到标题化合物(69 mg, 90%)。
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
50 mg, 0.16 mmol)于吡啶(1.7 mL)中的混合物中添加2-异氰酸根合乙基甲基硫醚(38
mg, 0.33 mmol)，并在室温下搅拌2.5天。将混合物浓缩并通过从MeOH/DCM结晶来纯化，以
得到标题化合物(69 mg, 90%)。
[0542] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.05 (3H), 2.53 (2H), 3.22 (2H), 4.01 (2H), 4.73 (2H), 6.58 (2H), 6.62 (1H), 7.01-7.08 (3H), 7.48 (1H), 7.52
(2H), 8.46 (2H), 12.18 (1H)。
(2H), 8.46 (2H), 12.18 (1H)。
[0543] 实施例88N-{2-[(RS)-甲基亚磺酰基]乙基}-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向N-[2-(甲基硫烷基)乙基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(87; 25 mg, 0.06 mmol)于DCM (2 mL)中的混合物中添
加mCPBA (19 mg, 0.18 mmol)并在室温下搅拌16小时。添加TEA (0.2 mL)，将混合物浓缩
并通过制备型HPLC(碱性方法)和制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合
物(3 mg, 8%)。
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向N-[2-(甲基硫烷基)乙基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(87; 25 mg, 0.06 mmol)于DCM (2 mL)中的混合物中添
加mCPBA (19 mg, 0.18 mmol)并在室温下搅拌16小时。添加TEA (0.2 mL)，将混合物浓缩
并通过制备型HPLC(碱性方法)和制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合
物(3 mg, 8%)。
[0544] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.54 (3H), 2.77 (1H), 2.93 (1H), 3.38-3.47 (2H), 3.99 (2H), 4.71 (2H), 6.57 (2H), 6.61 (1H), 7.04 (2H), 7.17
(1H), 7.45 (1H), 7.52 (2H), 8.42 (2H), 12.38 (1H)。
(1H), 7.45 (1H), 7.52 (2H), 8.42 (2H), 12.38 (1H)。
[0545] 实施例89N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向N-[2-(甲基硫烷基)乙基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(87; 25 mg, 0.06 mmol)于DMA (2 mL)中的混合物中添
加mCPBA (19 mg, 0.18 mmol)并在室温下搅拌4小时。添加TEA (0.2 mL)，将混合物浓缩并
通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)和制备型TLC (NH2-相，MeOH:DCM)纯化，以得到标题
化合物(10 mg, 35%)。
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向N-[2-(甲基硫烷基)乙基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(87; 25 mg, 0.06 mmol)于DMA (2 mL)中的混合物中添
加mCPBA (19 mg, 0.18 mmol)并在室温下搅拌4小时。添加TEA (0.2 mL)，将混合物浓缩并
通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)和制备型TLC (NH2-相，MeOH:DCM)纯化，以得到标题
化合物(10 mg, 35%)。
[0546] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.97 (3H), 3.25 (2H), 3.45 (2H), 3.99 (2H), 4.71 (2H), 6.57 (2H), 6.61 (1H), 7.04 (2H), 7.14 (1H), 7.45 (1H),
7.53 (2H), 8.43 (2H), 12.27 (1H)。
7.53 (2H), 8.43 (2H), 12.27 (1H)。
[0547] 实施例90N-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加1-异氰酸根合-2-(2-甲氧基乙氧基)
乙烷(29 mg, 0.20 mmol)，并在室温下搅拌2.5天。将混合物浓缩并通过从MeOH/DCM结晶来
纯化，以得到标题化合物(34 mg, 74%)。
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加1-异氰酸根合-2-(2-甲氧基乙氧基)
乙烷(29 mg, 0.20 mmol)，并在室温下搅拌2.5天。将混合物浓缩并通过从MeOH/DCM结晶来
纯化，以得到标题化合物(34 mg, 74%)。
[0548] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.18 (2H), 3.22 (3H), 3.38-3.43 (4H), 3.47-3.50 (2H), 4.01 (2H), 4.72 (2H), 6.58 (2H), 6.62 (1H), 6.93 (1H),
7.04 (2H), 7.48 (1H), 7.51 (2H), 8.46 (2H), 12.18 (1H)。
7.04 (2H), 7.48 (1H), 7.51 (2H), 8.46 (2H), 12.18 (1H)。
[0549] 实施例916-[(2-氧代咪唑烷-1-基)羰基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
50 mg, 0.16 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添加2-氧代咪唑烷-1-碳酰氯(49 mg,
0.33 mmol)，并在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)和用乙
醇/乙醚消化来纯化，以得到标题化合物(32 mg, 44%)。
咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
50 mg, 0.16 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添加2-氧代咪唑烷-1-碳酰氯(49 mg,
0.33 mmol)，并在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)和用乙
醇/乙醚消化来纯化，以得到标题化合物(32 mg, 44%)。
[0550] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.32 (2H), 3.66 (2H), 4.10 (2H), 4.86 (2H), 6.59 (2H), 6.62 (1H), 7.05 (2H), 7.44 (1H), 7.49 (2H), 7.51 (1H),
8.46 (2H), 12.18 (1H)。
8.46 (2H), 12.18 (1H)。
[0551] 实施例923-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-(吡咯烷-1-基羰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
50 mg, 0.16 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添加吡咯烷-1-碳酰氯(44 mg, 0.33
mmol)，并在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)和制备型TLC
(二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(25 mg, 36%)。
3-c]吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
50 mg, 0.16 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添加吡咯烷-1-碳酰氯(44 mg, 0.33
mmol)，并在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)和制备型TLC
(二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(25 mg, 36%)。
[0552] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.78 (4H), 3.30 (4H), 3.84 (2H), 4.63 (2H), 6.57 (2H), 6.62 (1H), 7.04 (2H), 7.44-7.53 (3H), 8.45 (2H), 12.13
(1H)。
(1H)。
[0553] 实施例933-(苯基氨基)-6-(哌啶-1-基羰基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
50 mg, 0.16 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添加哌啶-1-碳酰氯(48 mg, 0.33
mmol)，并在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)和用乙醇/乙醚
消化来纯化，以得到标题化合物(20 mg, 28%)。
c]吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
50 mg, 0.16 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添加哌啶-1-碳酰氯(48 mg, 0.33
mmol)，并在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)和用乙醇/乙醚
消化来纯化，以得到标题化合物(20 mg, 28%)。
[0554] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.45-1.61 (6H), 3.13-3.21 (4H), 3.80 (2H), 4.60 (2H), 6.57 (2H), 6.62 (1H), 7.04 (2H), 7.45-7.53 (3H), 8.45
(2H), 12.13 (1H)。
(2H), 12.13 (1H)。
[0555] 实施例946-(吗啉-4-基羰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
50 mg, 0.16 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添加吗啉-4-碳酰氯(49 mg, 0.33
mmol)，并在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)和用乙醇/乙醚
消化来纯化，以得到标题化合物(38 mg, 52%)。
c]吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
50 mg, 0.16 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添加吗啉-4-碳酰氯(49 mg, 0.33
mmol)，并在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)和用乙醇/乙醚
消化来纯化，以得到标题化合物(38 mg, 52%)。
[0556] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.20 (4H), 3.60 (4H), 3.85 (2H), 4.64 (2H), 6.57 (2H), 6.62 (1H), 7.04 (2H), 7.47-7.52 (3H), 8.46 (2H), 12.16
(1H)。
(1H)。
[0557] 实施例956-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯
并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
50 mg, 0.16 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添加4-甲基哌嗪-1-碳酰氯(53 mg,
0.33 mmol)，并在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)和制备型
TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(29 mg, 38%)。
并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
50 mg, 0.16 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添加4-甲基哌嗪-1-碳酰氯(53 mg,
0.33 mmol)，并在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)和制备型
TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(29 mg, 38%)。
[0558] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.19 (3H), 2.31 (4H), 3.20 (4H), 3.82 (2H), 4.62 (2H), 6.57 (2H), 6.62 (1H), 7.04 (2H), 7.46-7.52 (3H), 8.45
(2H), 12.15 (1H)。
(2H), 12.15 (1H)。
[0559] 实施例964-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶4-酮(14; 30
mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加4-异氰酸根合四氢-2H-吡喃(127 µL,
0.20 mmol)，并在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过从MeOH/DCM结晶来纯化，以得到
标题化合物(38 mg, 84%)。
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶4-酮(14; 30
mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加4-异氰酸根合四氢-2H-吡喃(127 µL,
0.20 mmol)，并在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过从MeOH/DCM结晶来纯化，以得到
标题化合物(38 mg, 84%)。
[0560] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.45 (2H), 1.67 (2H), 3.30 (2H), 3.64 (1H), 3.82 (2H), 4.04 (2H), 4.72 (2H), 6.58 (2H), 6.61 (1H), 6.68 (1H),
7.04 (2H), 7.49 (1H), 7.51 (2H), 8.46 (2H), 12.17 (1H)。
7.04 (2H), 7.49 (1H), 7.51 (2H), 8.46 (2H), 12.17 (1H)。
[0561] 实施例974-氧代-3-(苯基氨基)-N-(吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酰胺
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加3-异氰酸根合吡啶(24 mg, 0.20
mmol)，并在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过从MeOH/DCM结晶来纯化，以得到标题化
合物(38 mg, 84%)。
3-c]吡啶-6-甲酰胺
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
30 mg, 0.10 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加3-异氰酸根合吡啶(24 mg, 0.20
mmol)，并在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过从MeOH/DCM结晶来纯化，以得到标题化
合物(38 mg, 84%)。
[0562] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 4.24 (2H), 4.88 (2H), 6.60 (2H), 6.62 (1H), 7.05 (2H), 7.29 (1H), 7.51 (1H), 7.53 (2H), 7.87 (1H), 8.19 (1H),
8.47 (2H), 8.64 (1H), 9.09 (1H), 12.27 (1H)。
8.47 (2H), 8.64 (1H), 9.09 (1H), 12.27 (1H)。
[0563] 实施例98[4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-
基]乙腈
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
150 mg, 0.49 mmol)于ACN (12 mL)中的溶液中添加碘化钾(245 mg, 1.48 mmol)、碳酸钾
(204 mg, 1.48 mmol)、氯乙腈(93 µL, 1.48 mmol)，并将混合物在100℃下搅拌1.5小时。
将混合物过滤，浓缩并通过Biotage (SNAP NH 25g, MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物
(124 mg, 73%)。
基]乙腈
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
150 mg, 0.49 mmol)于ACN (12 mL)中的溶液中添加碘化钾(245 mg, 1.48 mmol)、碳酸钾
(204 mg, 1.48 mmol)、氯乙腈(93 µL, 1.48 mmol)，并将混合物在100℃下搅拌1.5小时。
将混合物过滤，浓缩并通过Biotage (SNAP NH 25g, MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物
(124 mg, 73%)。
[0564] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.21 (2H), 3.90 (2H), 4.03 (2H), 6.58 (2H), 6.61 (1H), 7.04 (2H), 7.49 (1H), 7.52 (2H), 8.46 (2H), 12.20 (1H)。
[0565] 实施例992-(3-甲基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-甲酸叔丁酯
99-1: 5-{[(3-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-
二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将5-羟基-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2-2;
250 mg, 0.72 mmol)、DIPEA (0.5 mL, 2.87 mmol)和1-(3-甲基吡啶-4-基)甲胺二盐酸盐
(280 mg, 1.44 mmol)于DMA (2.2 mL)中的溶液在120℃下加热2小时。将混合物浓缩并通
过Biotage (SNAP NH 25g, EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化合物(180 mg, 55%)。
啶-6-甲酸叔丁酯
99-1: 5-{[(3-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-
二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将5-羟基-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2-2;
250 mg, 0.72 mmol)、DIPEA (0.5 mL, 2.87 mmol)和1-(3-甲基吡啶-4-基)甲胺二盐酸盐
(280 mg, 1.44 mmol)于DMA (2.2 mL)中的溶液在120℃下加热2小时。将混合物浓缩并通
过Biotage (SNAP NH 25g, EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化合物(180 mg, 55%)。
[0566] 2-(3-甲基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
向5-{[(3-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢
吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(99-1; 175 mg, 0.39 mmol)于EtOH (7 mL)中的溶液中添加SIBX
(241 mg, 0.39 mmol)并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH
28g, EtOH:DCM)和制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(21 mg,
12%)。
向5-{[(3-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢
吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(99-1; 175 mg, 0.39 mmol)于EtOH (7 mL)中的溶液中添加SIBX
(241 mg, 0.39 mmol)并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH
28g, EtOH:DCM)和制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(21 mg,
12%)。
[0567] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.44 (9H), 2.19 (3H), 4.02 (2H), 4.72 (2H), 6.48-6.54 (3H), 6.92 (2H), 7.24 (1H), 7.36 (1H), 8.34 (1H), 8.37
(1H), 11.82 (1H)。
(1H), 11.82 (1H)。
[0568] 实施例1002-(3-溴吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
6-甲酸叔丁酯
100-1: 5-{[(3-溴吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二
氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将5-羟基-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2-2;
300 mg, 0.86 mmol)和1-(3-溴吡啶-4-基)甲胺(322 mg, 1.72 mmol)于DMA (2.6 mL)中
的溶液在120℃下加热1.5小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH 25g, EtOAc:己
烷)纯化，以得到标题化合物(386 mg, 87%)。
6-甲酸叔丁酯
100-1: 5-{[(3-溴吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二
氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将5-羟基-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2-2;
300 mg, 0.86 mmol)和1-(3-溴吡啶-4-基)甲胺(322 mg, 1.72 mmol)于DMA (2.6 mL)中
的溶液在120℃下加热1.5小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH 25g, EtOAc:己
烷)纯化，以得到标题化合物(386 mg, 87%)。
[0569] 2-(3-溴吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
向5-{[(3-溴吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(100-1; 330 mg, 0.64 mmol)于DMA (13 mL)和TFA (49 µL)中的溶
液中添加10% Pd/C (679 mg, 0.64 mmol)并在120℃下加热16小时。添加TEA (100 µL)，将
混合物过滤并浓缩。将残余物通过Biotage (SNAP NH 28g, EtOH:DCM)和制备型TLC (二氧
化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(11 mg, 3%)。
向5-{[(3-溴吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(100-1; 330 mg, 0.64 mmol)于DMA (13 mL)和TFA (49 µL)中的溶
液中添加10% Pd/C (679 mg, 0.64 mmol)并在120℃下加热16小时。添加TEA (100 µL)，将
混合物过滤并浓缩。将残余物通过Biotage (SNAP NH 28g, EtOH:DCM)和制备型TLC (二氧
化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(11 mg, 3%)。
[0570] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.44 (9H), 4.03 (2H), 4.71 (2H), 6.50-6.56 (3H), 6.93 (2H), 7.31 (1H), 7.40 (1H), 8.42 (1H), 8.72 (1H), 11.95
(1H)。
(1H)。
[0571] 实施例1012-(3-氟吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-甲酸叔丁酯(11; 105 mg, 0.25 mmol)于DCM (7 mL)中的溶液中添加TFA (383 µL)
并将混合物在室温下搅拌16小时。在0℃下添加TEA (800 µL)，将混合物浓缩并通过
Biotage (SNAP NH 28g, EtOH:DCM)和制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题
化合物(9 mg, 11%)。
向2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-甲酸叔丁酯(11; 105 mg, 0.25 mmol)于DCM (7 mL)中的溶液中添加TFA (383 µL)
并将混合物在室温下搅拌16小时。在0℃下添加TEA (800 µL)，将混合物浓缩并通过
Biotage (SNAP NH 28g, EtOH:DCM)和制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题
化合物(9 mg, 11%)。
[0572] 1H-NMR (400 MHz, CD2Cl2), δ [ppm]= 3.49 (2H), 4.14 (2H), 6.74 (2H), 6.84 (1H), 7.14 (2H), 7.20 (1H), 7.33 (1H), 8.11 (1H), 8.46 (1H), 9.08 (1H)。
[0573] 实施例1022-(3-甲氧基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-甲酸叔丁酯
102-1: 5-{[(3-甲氧基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,
6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将5-羟基-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2-2;
2.00 g, 5.74 mmol)和(3-甲氧基吡啶-4-基)甲铵氯化物 (2.01 g, 11.5 mmol)于DMA
(15 mL)中的溶液在85℃下加热2小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH 100g,
EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化合物(2.10 g, 78%)。
啶-6-甲酸叔丁酯
102-1: 5-{[(3-甲氧基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,
6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将5-羟基-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2-2;
2.00 g, 5.74 mmol)和(3-甲氧基吡啶-4-基)甲铵氯化物 (2.01 g, 11.5 mmol)于DMA
(15 mL)中的溶液在85℃下加热2小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH 100g,
EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化合物(2.10 g, 78%)。
[0574] 2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
向5-{[(3-甲氧基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二
氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(100-1; 2.10 g, 4.48 mmol)于EtOH (125 mL)中的溶液中添
加SIBX (2.79 g, 0.4.48 mmol)并将混合物在室温下搅拌40小时。将混合物浓缩并通过
Biotage (SNAP NH 110g, EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(532 mg, 27%)。
向5-{[(3-甲氧基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二
氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(100-1; 2.10 g, 4.48 mmol)于EtOH (125 mL)中的溶液中添
加SIBX (2.79 g, 0.4.48 mmol)并将混合物在室温下搅拌40小时。将混合物浓缩并通过
Biotage (SNAP NH 110g, EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(532 mg, 27%)。
[0575] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.43 (9H), 3.93 (3H), 4.00 (2H), 4.75 (2H), 6.53 (2H), 6.58 (1H), 7.00 (2H), 7.38 (2H), 8.04 (1H), 8.38 (1H),
11.63 (1H)。
11.63 (1H)。
[0576] 实施例1032-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-6-甲酸叔丁酯(102; 528 mg, 1.22 mmol)于DCM (35 mL)中的溶液中添加TFA (1.87
mL)并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入饱和氢化钠(sodium hydrogenate)溶
液中，用DCM/甲醇萃取并经硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，将残余物通过Biotage (SNAP NH
10g, MeOH:DCM)、用甲醇消化和制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物
(267 mg, 63%)。
向2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-6-甲酸叔丁酯(102; 528 mg, 1.22 mmol)于DCM (35 mL)中的溶液中添加TFA (1.87
mL)并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入饱和氢化钠(sodium hydrogenate)溶
液中，用DCM/甲醇萃取并经硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，将残余物通过Biotage (SNAP NH
10g, MeOH:DCM)、用甲醇消化和制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物
(267 mg, 63%)。
[0577] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.20 (3H), 3.91 (3H), 3.95 (2H), 6.55 (2H), 6.57 (1H), 6.99 (2H), 7.34 (2H), 8.02 (1H), 8.36 (1H), 11.34 (1H)。
[0578] 实施例1042-(3-甲氧基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-甲酸甲酯
向2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-
酮(103; 30 mg, 0.09 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加氯甲酸甲酯(14 µL, 0.18
mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，
EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(22 mg, 60%)。
啶-6-甲酸甲酯
向2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-
酮(103; 30 mg, 0.09 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加氯甲酸甲酯(14 µL, 0.18
mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，
EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(22 mg, 60%)。
[0579] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.67 (3H), 3.94 (3H), 4.05 (2H), 4.81 (2H), 6.54 (2H), 6.58 (1H), 7.00 (2H), 7.36-7.43 (2H), 8.05 (1H), 8.40
(1H), 11.63 (1H)。
(1H), 11.63 (1H)。
[0580] 实施例1056-乙酰基-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮
向2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-
酮(103; 30 mg, 0.09 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加甲基乙酰氯(13 µL, 0.18
mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，
EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(13 mg, 37%)。
吡啶-4-酮
向2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-
酮(103; 30 mg, 0.09 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加甲基乙酰氯(13 µL, 0.18
mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，
EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(13 mg, 37%)。
[0581] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.09+2.16 (3H), 3.93+3.95 (3H), 4.12+4.14 (2H), 4.85+4.86 (2H), 6.55 (2H), 6.58 (1H), 7.00 (2H), 7.35-7.46
(2H), 8.05 (1H), 8.39 (1H), 11.64 (1H)。
(2H), 8.05 (1H), 8.39 (1H), 11.64 (1H)。
[0582] 实施例1066-(2,2-二甲基丙酰基)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-
酮(103; 30 mg, 0.09 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加2,2-二甲基丙酰氯(22 µL,
0.18 mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化
硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(22 mg, 55%)。
吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-
酮(103; 30 mg, 0.09 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加2,2-二甲基丙酰氯(22 µL,
0.18 mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化
硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(22 mg, 55%)。
[0583] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.23 (9H), 3.95 (3H), 4.23 (2H), 4.98 (2H), 6.53 (2H), 6.57 (1H), 6.99 (2H), 7.38-7.41 (2H), 8.05 (1H), 8.40
(1H), 11.62 (1H)。
(1H), 11.62 (1H)。
[0584] 实施例1072-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6-(甲基磺酰基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-4-酮
向2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-
酮(103; 30 mg, 0.09 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加甲磺酰氯(14 µL, 0.18
mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)和
用乙醇消化来纯化，以得到标题化合物(15 mg, 38%)。
[2,3-c]吡啶-4-酮
向2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-
酮(103; 30 mg, 0.09 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加甲磺酰氯(14 µL, 0.18
mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)和
用乙醇消化来纯化，以得到标题化合物(15 mg, 38%)。
[0585] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.01 (3H), 3.87 (2H), 3.94 (3H), 4.66 (2H), 6.54 (2H), 6.59 (1H), 7.01 (2H), 7.42 (2H), 8.07 (1H), 8.41 (1H),
11.70 (1H)。
11.70 (1H)。
[0586] 实施例1086-(环丙基羰基)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-4-酮
向2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-
酮(103; 30 mg, 0.09 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加环丙烷碳酰氯(16 µL, 0.18
mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，
EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(20 mg, 43%)。
[2,3-c]吡啶-4-酮
向2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-
酮(103; 30 mg, 0.09 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加环丙烷碳酰氯(16 µL, 0.18
mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，
EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(20 mg, 43%)。
[0587] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.72-0.86 (4H), 1.97-2.12 (1H), 3.93+3.95 (3H), 4.16+4.39 (2H), 4.89+5.12 (2H), 6.55 (2H), 6.58 (1H), 7.00
(2H), 7.39 (2H), 8.05 (1H), 8.39 (1H), 11.67 (1H)。
(2H), 7.39 (2H), 8.05 (1H), 8.39 (1H), 11.67 (1H)。
[0588] 实施例1092-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-6-(丙-2-基磺酰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯
并[2,3-c]吡啶-4-酮
向2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-
酮(103; 30 mg, 0.09 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加丙烷-2-磺酰氯(20 µL,
0.18 mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化
硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(24 mg, 57%)。
并[2,3-c]吡啶-4-酮
向2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-
酮(103; 30 mg, 0.09 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加丙烷-2-磺酰氯(20 µL,
0.18 mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化
硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(24 mg, 57%)。
[0589] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.23 (6H), 3.40 (1H), 3.91-4.00 (5H), 4.76 (2H), 6.55 (2H), 6.59 (1H), 7.01 (2H), 7.41-7.45 (2H), 8.05 (1H),
8.40 (1H), 11.63 (1H)。
8.40 (1H), 11.63 (1H)。
[0590] 实施例1106-[(二氟甲基)磺酰基]-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-
酮(103; 30 mg, 0.09 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加二氟甲磺酰氯(17 µL, 0.18
mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，
EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(20 mg, 48%)。
吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-
酮(103; 30 mg, 0.09 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加二氟甲磺酰氯(17 µL, 0.18
mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，
EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(20 mg, 48%)。
[0591] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.95 (3H), 4.08 (2H), 4.90 (2H), 6.55 (2H), 6.59 (1H), 7.01 (2H), 7.23 (1H), 7.42-7.47 (2H), 8.06 (1H), 8.41
(1H), 11.69 (1H)。
(1H), 11.69 (1H)。
[0592] 实施例1112-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-6-[(3,3,3-三氟丙基)磺酰基]-1,5,6,7-四
氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-
酮(103; 30 mg, 0.09 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯
(24 µL, 0.18 mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(30 mg, 65%)。
氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-
酮(103; 30 mg, 0.09 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯
(24 µL, 0.18 mmol)，并在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(30 mg, 65%)。
[0593] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.74 (2H), 3.48 (2H), 3.94 (3H), 3.98 (2H), 4.76 (2H), 6.54 (2H), 6.59 (1H), 7.00 (2H), 7.39-7.45 (2H), 8.07
(1H), 8.41 (1H), 11.69 (1H)。
(1H), 8.41 (1H), 11.69 (1H)。
[0594] 实施例112N-{4-[6-乙酰基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基]吡啶-2-基}乙酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 30 mg, 0.08 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加甲基乙酰氯(12 µ
L, 0.17 mmol)，并在室温下搅拌1小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二
氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(23 mg, 65%)。
基]吡啶-2-基}乙酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 30 mg, 0.08 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加甲基乙酰氯(12 µ
L, 0.17 mmol)，并在室温下搅拌1小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二
氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(23 mg, 65%)。
[0595] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.08+2.16 (6H), 4.11+4.13 (2H), 4.83 (2H), 6.55-6.62 (3H), 7.02 (2H), 7.23 (1H), 7.41 (1H), 8.13 (1H), 8.29
(1H), 10.41 (1H), 12.24 (1H)。
(1H), 10.41 (1H), 12.24 (1H)。
[0596] 实施例113N-{4-[6-(1H-咪唑-5-基羰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
将1H-咪唑-5-甲酸(29 mg, 0.26 mmol)和HATU (97 mg, 0,26 mmol)于DMA (1 mL)中
的溶液添加至N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]
吡啶-2-基}乙酰胺(24; 46 mg, 0.13 mmol)和DIPEA (44 µL, 0.26 mmol)于DMA (1 mL)
中的混合物中，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)和制
备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(19 mg, 32%)。
3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
将1H-咪唑-5-甲酸(29 mg, 0.26 mmol)和HATU (97 mg, 0,26 mmol)于DMA (1 mL)中
的溶液添加至N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]
吡啶-2-基}乙酰胺(24; 46 mg, 0.13 mmol)和DIPEA (44 µL, 0.26 mmol)于DMA (1 mL)
中的混合物中，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)和制
备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(19 mg, 32%)。
[0597] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.08 (3H), 4.26+5.00+5.77 (4H), 6.56 (2H), 6.59 (1H), 7.02 (2H), 7.22 (1H), 7.39 (1H), 7.70 (1H), 7.82 (1H),
8.11 (1H), 8.29 (1H), 10.37 (1H), 12.35 (1H), 12.63 (1H)。
8.11 (1H), 8.29 (1H), 10.37 (1H), 12.35 (1H), 12.63 (1H)。
[0598] 实施例114N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-6-(吡啶-2-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
将吡啶-2-甲酸(31 mg, 0.26 mmol)和HATU (97 mg, 0,26 mmol)于DMA (1 mL)中的
溶液添加至N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡
啶-2-基}乙酰胺(24; 46 mg, 0.13 mmol)和DIPEA (44 µL, 0.26 mmol)于DMA (1 mL)中
的混合物中，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)和制备
型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(24 mg, 38%)。
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
将吡啶-2-甲酸(31 mg, 0.26 mmol)和HATU (97 mg, 0,26 mmol)于DMA (1 mL)中的
溶液添加至N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡
啶-2-基}乙酰胺(24; 46 mg, 0.13 mmol)和DIPEA (44 µL, 0.26 mmol)于DMA (1 mL)中
的混合物中，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)和制备
型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(24 mg, 38%)。
[0599] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.06+2.09 (3H), 4.14+4.36 (2H), 4.93+5.09 (2H), 6.55-6.63 (3H), 7.03 (2H), 7.20+7.23 (1H), 7.42+7.45 (1H),
7.53+7.58 (1H), 7.64+7.69 (1H), 7.97+8.01 (1H), 8.10+8.14 (1H), 8.23+8.32
(1H), 8.61+8.70 (1H), 10.38+10.42 (1H), 12.10+12.33 (1H)。
7.53+7.58 (1H), 7.64+7.69 (1H), 7.97+8.01 (1H), 8.10+8.14 (1H), 8.23+8.32
(1H), 8.61+8.70 (1H), 10.38+10.42 (1H), 12.10+12.33 (1H)。
[0600] 实施例115N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-6-(吡啶-3-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 46 mg, 0.13 mmol)于吡啶(1.55 mL)中的混合物中添加烟酰氯盐酸盐
(45 mg, 0.26 mmol)，并在100℃下搅拌5小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型
HPLC(碱性方法)和制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(9 mg,
14%)。
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 46 mg, 0.13 mmol)于吡啶(1.55 mL)中的混合物中添加烟酰氯盐酸盐
(45 mg, 0.26 mmol)，并在100℃下搅拌5小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型
HPLC(碱性方法)和制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(9 mg,
14%)。
[0601] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.06+2.08 (3H), 4.02+4.34 (2H), 4.80+5.07 (2H), 6.54-6.64 (3H), 7.03 (2H), 7.20 (1H), 7.42 (1H), 7.54 (1H),
7.85+7.96 (1H), 8.10+8.12 (1H), 8.22+8.32 (1H), 8.59-8.76 (2H), 10.37+10.40
(1H), 12.09+12.29 (1H)。
7.85+7.96 (1H), 8.10+8.12 (1H), 8.22+8.32 (1H), 8.59-8.76 (2H), 10.37+10.40
(1H), 12.09+12.29 (1H)。
[0602] 实施例116N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-6-(吡啶-4-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 46 mg, 0.13 mmol)于吡啶(1.6 mL)中的混合物中添加异烟酰氯盐酸盐
(45 mg, 0.26 mmol)，并在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型
HPLC(碱性方法)和制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(30 mg,
47%)。
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 46 mg, 0.13 mmol)于吡啶(1.6 mL)中的混合物中添加异烟酰氯盐酸盐
(45 mg, 0.26 mmol)，并在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型
HPLC(碱性方法)和制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(30 mg,
47%)。
[0603] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.06+2.09 (3H), 3.95+4.33 (2H), 4.72+5.07 (2H), 6.55-6.63 (3H), 7.03 (2H), 7.19+7.23 (1H), 7.38-7.47 (2H),
7.50+7.51 (1H), 8.10+8.14 (1H), 8.21+8.31 (1H), 8.70+8.76 (2H), 10.38+10.42
(1H), 12.05+12.34 (1H)。
7.50+7.51 (1H), 8.10+8.14 (1H), 8.21+8.31 (1H), 8.70+8.76 (2H), 10.38+10.42
(1H), 12.05+12.34 (1H)。
[0604] 实施例117N-{4-[6-(1H-咪唑-5-基磺酰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)于吡啶(4 mL)中的混合物中添加1H-咪唑-5-磺酰氯
(115 mg, 0.69 mmol)，并在60℃下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型
HPLC (方法：PrepCon Chromatorex RP C-18 10_m; 125*30mm 溶剂A：水 + 0.2% Vol.
NH3 (30%)，溶剂B：乙腈)和制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(30 mg, 41%)。
[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)于吡啶(4 mL)中的混合物中添加1H-咪唑-5-磺酰氯
(115 mg, 0.69 mmol)，并在60℃下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型
HPLC (方法：PrepCon Chromatorex RP C-18 10_m; 125*30mm 溶剂A：水 + 0.2% Vol.
NH3 (30%)，溶剂B：乙腈)和制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(30 mg, 41%)。
[0605] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.08 (3H), 3.81 (2H), 4.67 (2H), 6.46 (2H), 6.59 (1H), 7.03 (2H), 7.19 (1H), 7.32 (1H), 7.75 (1H), 7.80 (1H),
8.12 (1H), 8.24 (1H), 10.40 (1H), 12.39 (2H)。
8.12 (1H), 8.24 (1H), 10.40 (1H), 12.39 (2H)。
[0606] 实施例118N-(4-{6-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺
将1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(32 mg, 0.26 mmol)和HATU (97 mg, 0,26 mmol)于DMA
(1 mL)中的溶液添加至N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(24; 46 mg, 0.13 mmol)和DIPEA (44 µL, 0.26 mmol)于DMA
(1 mL)中的混合物中，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方
法)和用甲醇消化来纯化，以得到标题化合物(35 mg, 55%)。
吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺
将1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(32 mg, 0.26 mmol)和HATU (97 mg, 0,26 mmol)于DMA
(1 mL)中的溶液添加至N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(24; 46 mg, 0.13 mmol)和DIPEA (44 µL, 0.26 mmol)于DMA
(1 mL)中的混合物中，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方
法)和用甲醇消化来纯化，以得到标题化合物(35 mg, 55%)。
[0607] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.08 (3H), 3.70 (3H), 4.25+5.00+5.76 (4H), 6.55 (2H), 6.59 (1H), 7.01 (2H), 7.22 (1H), 7.39 (1H), 7.67-7.81
(2H), 8.11 (1H), 8.28 (1H), 10.38 (1H), 12.28 (1H)。
(2H), 8.11 (1H), 8.28 (1H), 10.38 (1H), 12.28 (1H)。
[0608] 实施例1192-{2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基}-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将2-氟-2-甲基丙酸(139 µL, 1.91 mmol)和HATU (725 mg, 1.91 mmol)于DMA (8
mL)中的溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯
并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(13; 400 mg, 0.95 mmol)和DIPEA (332 µL, 1.91 mmol)
于DMA (8 mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP
NH 25g, EtOAc:己烷)和制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(172
mg, 34%)。
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将2-氟-2-甲基丙酸(139 µL, 1.91 mmol)和HATU (725 mg, 1.91 mmol)于DMA (8
mL)中的溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯
并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(13; 400 mg, 0.95 mmol)和DIPEA (332 µL, 1.91 mmol)
于DMA (8 mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP
NH 25g, EtOAc:己烷)和制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(172
mg, 34%)。
[0609] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.43 (9H), 1.59 (6H), 4.01 (2H), 4.75 (2H), 6.57 (2H), 6.61 (1H), 7.03 (2H), 7.31 (1H), 7.47 (1H), 8.19 (1H),
8.21 (1H), 9.78 (1H), 12.28 (1H)。
8.21 (1H), 9.78 (1H), 12.28 (1H)。
[0610] 实施例1202-[2-({[rel-(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-
1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将rel-(1R,2R)-2-氟环丙烷甲酸(298 mg, 2.86 mmol)和HATU (1.09 g, 2.86 mmol)
于DMA (11 mL)中的溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(13; 600 mg, 1.43 mmol)和DIPEA (498 µL,
2.86 mmol)于DMA (11 mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌40小时。将混合物浓缩并通过
Biotage (SNAP NH50, EtOAc:己烷; EtOH:EtOAc)和制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯
化，以得到标题化合物(215 mg, 28%)。
1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将rel-(1R,2R)-2-氟环丙烷甲酸(298 mg, 2.86 mmol)和HATU (1.09 g, 2.86 mmol)
于DMA (11 mL)中的溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(13; 600 mg, 1.43 mmol)和DIPEA (498 µL,
2.86 mmol)于DMA (11 mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌40小时。将混合物浓缩并通过
Biotage (SNAP NH50, EtOAc:己烷; EtOH:EtOAc)和制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯
化，以得到标题化合物(215 mg, 28%)。
[0611] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.19 (1H), 1.43 (9H), 1.65 (1H), 2.21 (1H), 4.00 (2H), 4.74 (2H), 4.86+5.02 (1H), 6.56 (2H), 6.60 (1H), 7.02
(2H), 7.24 (1H), 7.43 (1H), 8.13 (1H), 8.31 (1H), 10.78 (1H), 12.25 (1H)。
(2H), 7.24 (1H), 7.43 (1H), 8.13 (1H), 8.31 (1H), 10.78 (1H), 12.25 (1H)。
[0612] 实施例1212-[2-({[(1RS)-2,2-二氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,
4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将(1RS)-2,2-二氟环丙烷甲酸(349 mg, 2.86 mmol)和HATU (1.09 g, 2.86 mmol)于
DMA (11 mL)中的溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(13; 600 mg, 1.43 mmol)和DIPEA (498 µL,
2.86 mmol)于DMA (11 mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过
Biotage (SNAP NH 50g, EtOAc:己烷)和制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标
题化合物(261 mg, 33%)。
4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将(1RS)-2,2-二氟环丙烷甲酸(349 mg, 2.86 mmol)和HATU (1.09 g, 2.86 mmol)于
DMA (11 mL)中的溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(13; 600 mg, 1.43 mmol)和DIPEA (498 µL,
2.86 mmol)于DMA (11 mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过
Biotage (SNAP NH 50g, EtOAc:己烷)和制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标
题化合物(261 mg, 33%)。
[0613] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.43 (9H), 2.02 (2H), 2.99 (1H), 4.00 (2H), 4.74 (2H), 6.56 (2H), 6.60 (1H), 7.02 (2H), 7.27 (1H), 7.44 (1H),
8.16 (1H), 8.27 (1H), 10.94 (1H), 12.26 (1H)。
8.16 (1H), 8.27 (1H), 10.94 (1H), 12.26 (1H)。
[0614] 实施例1224-氧代-3-(苯基氨基)-2-{2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)氨基]吡啶-4-基}-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将1,3-噻唑-5-甲酸(332 µL, 1.91 mmol)和HATU (725 mg, 1.91 mmol)于DMA (8
mL)中的溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯
并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(13; 400 mg, 0.95 mmol)和DIPEA (332 µL, 1.91 mmol)
于DMA (8 mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP
NH 25g, EtOH:DCM)和制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(193 mg,
32%)。
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将1,3-噻唑-5-甲酸(332 µL, 1.91 mmol)和HATU (725 mg, 1.91 mmol)于DMA (8
mL)中的溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯
并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(13; 400 mg, 0.95 mmol)和DIPEA (332 µL, 1.91 mmol)
于DMA (8 mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP
NH 25g, EtOH:DCM)和制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(193 mg,
32%)。
[0615] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.43 (9H), 4.01 (2H), 4.76 (2H), 6.58 (2H), 6.61 (1H), 7.03 (2H), 7.33 (1H), 7.48 (1H), 8.24 (1H), 8.35 (1H),
8.89 (1H), 9.34 (1H), 11.16 (1H), 12.30 (1H)。
8.89 (1H), 9.34 (1H), 11.16 (1H), 12.30 (1H)。
[0616] 实施例1233-苯胺基-6-[(2-羟基乙基)磺酰基]-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-4-酮
123-1: 3-苯胺基-6-[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)磺酰基]-2-(吡啶-
4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
50 mg, 0.16 mmol)于吡啶(3 mL)中的混合物中添加2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}
乙磺酰氯(723 µL, 3.26 mmol)，并在室温下搅拌16小时。添加甲醇并浓缩混合物，以得到
已经含有一些甲硅烷基醚裂解产物的粗标题化合物。
c]吡啶-4-酮
123-1: 3-苯胺基-6-[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)磺酰基]-2-(吡啶-
4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(14;
50 mg, 0.16 mmol)于吡啶(3 mL)中的混合物中添加2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}
乙磺酰氯(723 µL, 3.26 mmol)，并在室温下搅拌16小时。添加甲醇并浓缩混合物，以得到
已经含有一些甲硅烷基醚裂解产物的粗标题化合物。
[0617] 3-苯胺基-6-[(2-羟基乙基)磺酰基]-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向粗3-苯胺基-6-[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)磺酰基]-2-(吡啶-4-
基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(123-1; 最大0.16 mmol)于THF (5 mL)
和甲醇 (2 mL)中的溶液中添加盐酸(1 mL, 4M，于二氧杂环己烷中)，并将混合物在室温下
搅拌1小时。添加氨(25％，于水中)，将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)和制备型
TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(7 mg, 10%)。
向粗3-苯胺基-6-[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)磺酰基]-2-(吡啶-4-
基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮(123-1; 最大0.16 mmol)于THF (5 mL)
和甲醇 (2 mL)中的溶液中添加盐酸(1 mL, 4M，于二氧杂环己烷中)，并将混合物在室温下
搅拌1小时。添加氨(25％，于水中)，将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)和制备型
TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(7 mg, 10%)。
[0618] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.32(2H), 3.76 (2H), 3.91 (2H), 4.68 (2H), 5.13 (1H), 6.58 (2H), 6.62 (1H), 7.05 (2H), 7.50-7.55 (3H), 8.48
(2H), 12.27 (1H)。
(2H), 12.27 (1H)。
[0619] 实施例1242-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-N,N-二甲基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)于吡啶(1.54 mL)中的混合物中添加二甲基氨基甲
酰氯(25 µL, 0.28 mmol)，并将反应物在50℃下搅拌4小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并
通过制备型HPLC(碱性方法)和用乙醚消化来纯化，以得到标题化合物(23 mg, 37%)。
[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)于吡啶(1.54 mL)中的混合物中添加二甲基氨基甲
酰氯(25 µL, 0.28 mmol)，并将反应物在50℃下搅拌4小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并
通过制备型HPLC(碱性方法)和用乙醚消化来纯化，以得到标题化合物(23 mg, 37%)。
[0620] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.08 (3H), 2.79 (6H), 3.78 (2H), 4.59 (2H), 6.56 (2H), 6.60 (1H), 7.02 (2H), 7.20 (1H), 7.40 (1H), 8.11 (1H),
8.26 (1H), 10.40 (1H), 12.09 (1H)。
8.26 (1H), 10.40 (1H), 12.09 (1H)。
[0621] 实施例125N-{4-[3-苯胺基-6-(吗啉-4-基羰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)于吡啶(1.54 mL)中的混合物中添加吗啉-4-碳酰氯
(32 µL, 0.28 mmol)，并将反应物在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过
制备型HPLC(碱性方法)和用乙醚消化来纯化，以得到标题化合物(41 mg, 59%)。
啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)于吡啶(1.54 mL)中的混合物中添加吗啉-4-碳酰氯
(32 µL, 0.28 mmol)，并将反应物在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过
制备型HPLC(碱性方法)和用乙醚消化来纯化，以得到标题化合物(41 mg, 59%)。
[0622] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.08 (3H), 3.19 (4H), 3.60 (4H), 3.83 (2H), 4.64 (2H), 6.56 (2H), 6.60 (1H), 7.02 (2H), 7.20 (1H), 7.40 (1H),
8.12 (1H), 8.26 (1H), 10.41 (1H), 12.12 (1H)。
8.12 (1H), 8.26 (1H), 10.41 (1H), 12.12 (1H)。
[0623] 实施例126N-{4-[3-苯胺基-4-氧代-6-(吡咯烷-1-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)于吡啶(1.54 mL)中的混合物中添加吡咯烷-1-碳酰
氯(31 µL, 0.28 mmol)，并将反应物在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通
过制备型HPLC(碱性方法)和用乙醚消化来纯化，以得到标题化合物(43 mg, 64%)。
啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)于吡啶(1.54 mL)中的混合物中添加吡咯烷-1-碳酰
氯(31 µL, 0.28 mmol)，并将反应物在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通
过制备型HPLC(碱性方法)和用乙醚消化来纯化，以得到标题化合物(43 mg, 64%)。
[0624] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.78 (4H), 2.08 (3H), 3.30 (4H), 3.82 (2H), 4.63 (2H), 6.56 (2H), 6.60 (1H), 7.02 (2H), 7.20 (1H), 7.40 (1H),
8.11 (1H), 8.26 (1H), 10.40 (1H), 12.08 (1H)。
8.11 (1H), 8.26 (1H), 10.40 (1H), 12.08 (1H)。
[0625] 实施例127N-(4-{3-苯胺基-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)于吡啶(1.54 mL)中的混合物中添加4-甲基哌嗪-1-
碳酰氯(37 µL, 0.28 mmol)，并将反应物在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩
并通过制备型HPLC(碱性方法)和用乙醚消化来纯化，以得到标题化合物(41 mg, 57%)。
3-c]吡啶-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)于吡啶(1.54 mL)中的混合物中添加4-甲基哌嗪-1-
碳酰氯(37 µL, 0.28 mmol)，并将反应物在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩
并通过制备型HPLC(碱性方法)和用乙醚消化来纯化，以得到标题化合物(41 mg, 57%)。
[0626] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.08 (3H), 2.19 (3H), 2.31 (4H), 3.19 (4H), 3.81 (2H), 4.62 (2H), 6.55 (2H), 6.59 (1H), 7.02 (2H), 7.20 (1H),
7.40 (1H), 8.12 (1H), 8.26 (1H), 10.41 (1H), 12.10 (1H)。
7.40 (1H), 8.12 (1H), 8.26 (1H), 10.41 (1H), 12.10 (1H)。
[0627] 实施例1283-苯胺基-2-[2-({[(1R,2R)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将(1R,2R)-2-氟环丙烷甲酸(127 mg, 1.22 mmol)和HATU (462 mg, 1.22 mmol)于
DMA (5.4 mL)中的溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(13; 300 mg, 0.72 mmol)和DIPEA (249 µL,
1.43 mmol)于DMA (5.4 mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过
Biotage (SNAP NH 50g, EtOAc:己烷; EtOH:EtOAc)和制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)
纯化，以得到标题化合物(261 mg, 72%)。
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将(1R,2R)-2-氟环丙烷甲酸(127 mg, 1.22 mmol)和HATU (462 mg, 1.22 mmol)于
DMA (5.4 mL)中的溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(13; 300 mg, 0.72 mmol)和DIPEA (249 µL,
1.43 mmol)于DMA (5.4 mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过
Biotage (SNAP NH 50g, EtOAc:己烷; EtOH:EtOAc)和制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)
纯化，以得到标题化合物(261 mg, 72%)。
[0628] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.19 (1H), 1.44 (9H), 1.65 (1H), 2.22 (1H), 4.00 (2H), 4.74 (2H), 4.86+5.03 (1H), 6.56 (2H), 6.60 (1H), 7.03
(2H), 7.24 (1H), 7.43 (1H), 8.13 (1H), 8.31 (1H), 10.79 (1H), 12.26 (1H)。
(2H), 7.24 (1H), 7.43 (1H), 8.13 (1H), 8.31 (1H), 10.79 (1H), 12.26 (1H)。
[0629] 实施例1293-苯胺基-2-[2-({[(rel-1S,2R)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,
5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将rel-(1S,2R)-2-氟环丙烷甲酸(133 mg, 1.29 mmol)和HATU (489 mg, 1.29 mmol)
于DMA (5.4 mL)中的溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(13; 300 mg, 0.72 mmol)和DIPEA (249 µL,
1.43 mmol)于DMA (5.4 mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过
Biotage (SNAP NH 50g, EtOAc:己烷; EtOH:EtOAc)和制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)
纯化，以得到标题化合物(229 mg, 63%)。
5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将rel-(1S,2R)-2-氟环丙烷甲酸(133 mg, 1.29 mmol)和HATU (489 mg, 1.29 mmol)
于DMA (5.4 mL)中的溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(13; 300 mg, 0.72 mmol)和DIPEA (249 µL,
1.43 mmol)于DMA (5.4 mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过
Biotage (SNAP NH 50g, EtOAc:己烷; EtOH:EtOAc)和制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)
纯化，以得到标题化合物(229 mg, 63%)。
[0630] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.23 (1H), 1.43 (9H), 1.54 (1H), 2.56 (1H), 4.00 (2H), 4.74 (2H), 4.78+4.94 (1H), 6.56 (2H), 6.60 (1H), 7.02
(2H), 7.25 (1H), 7.43 (1H), 8.15 (1H), 8.23 (1H), 10.89 (1H), 12.22 (1H)。
(2H), 7.25 (1H), 7.43 (1H), 8.15 (1H), 8.23 (1H), 10.89 (1H), 12.22 (1H)。
[0631] 实施例130N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基]-
2-氟-2-甲基丙酰胺
向2-{2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基}-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(119; 310 mg, 0.55 mmol)于DCM (16 mL)中的
溶液中添加TFA (847 µL)并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入饱和氢化钠
(sodium hydrogenate)溶液中，用DCM/甲醇萃取并经硫酸钠干燥。过滤和浓缩后，将残余物
用甲醇消化，以得到标题化合物(142 mg, 60%)。
2-氟-2-甲基丙酰胺
向2-{2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基}-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(119; 310 mg, 0.55 mmol)于DCM (16 mL)中的
溶液中添加TFA (847 µL)并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入饱和氢化钠
(sodium hydrogenate)溶液中，用DCM/甲醇萃取并经硫酸钠干燥。过滤和浓缩后，将残余物
用甲醇消化，以得到标题化合物(142 mg, 60%)。
[0632] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.55 (3H), 1.61 (3H), 3.21 (3H), 3.96 (2H), 6.59 (2H), 6.61 (1H), 7.03 (2H), 7.28 (1H), 7.42 (1H), 8.13-8.19
(2H), 9.74 (1H), 11.97 (1H)。
(2H), 9.74 (1H), 11.97 (1H)。
[0633] 实施例1313-苯胺基-2-(2-{[(1-氟环丙基)羰基]氨基}吡啶-4-基)-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将1-氟环丙烷甲酸(298 mg, 2.86 mmol)和HATU (1.09 g, 2.86 mmol)于DMA (11
mL)中的溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯
并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(13; 600 mg, 1.43 mmol)和DIPEA (498 µL, 2.86 mmol)
于DMA (11 mL)中的混合物中，并将混合物在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过
Biotage (SNAP NH 50g, EtOAc:己烷)和制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标
题化合物(312 mg, 41%)。
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将1-氟环丙烷甲酸(298 mg, 2.86 mmol)和HATU (1.09 g, 2.86 mmol)于DMA (11
mL)中的溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯
并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(13; 600 mg, 1.43 mmol)和DIPEA (498 µL, 2.86 mmol)
于DMA (11 mL)中的混合物中，并将混合物在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过
Biotage (SNAP NH 50g, EtOAc:己烷)和制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标
题化合物(312 mg, 41%)。
[0634] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.33 (2H), 1.43 (9H), 1.46 (2H), 4.01 (2H), 4.75 (2H), 6.57 (2H), 6.61 (1H), 7.03 (2H), 7.32 (1H), 7.47 (1H),
8.18 (1H), 8.21 (1H), 10.18 (1H), 12.26 (1H)。
8.18 (1H), 8.21 (1H), 10.18 (1H), 12.26 (1H)。
[0635] 实施例132N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基]-
1-氟环丙烷甲酰胺
向3-苯胺基-2-(2-{[(1-氟环丙基)羰基]氨基}吡啶-4-基)-4-氧代-1,4,5,7-四氢-
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(131; 545 mg, 1.08 mmol)于DCM (30 mL)中的溶
液中添加TFA (1.66 mL)并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入饱和氢化钠
(sodium hydrogenate)溶液中，用DCM/甲醇萃取并经硫酸钠干燥。过滤和浓缩后，将残余物
用甲醇消化，以得到标题化合物(52 mg, 11%)。
1-氟环丙烷甲酰胺
向3-苯胺基-2-(2-{[(1-氟环丙基)羰基]氨基}吡啶-4-基)-4-氧代-1,4,5,7-四氢-
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(131; 545 mg, 1.08 mmol)于DCM (30 mL)中的溶
液中添加TFA (1.66 mL)并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入饱和氢化钠
(sodium hydrogenate)溶液中，用DCM/甲醇萃取并经硫酸钠干燥。过滤和浓缩后，将残余物
用甲醇消化，以得到标题化合物(52 mg, 11%)。
[0636] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.31 (2H), 1.45 (2H), 3.20 (3H), 3.95 (2H), 6.56-6.65 (3H), 7.03 (2H), 7.29 (1H), 7.41 (1H), 8.14 (1H), 8.18
(1H), 10.13 (1H), 11.96 (1H)。
(1H), 10.13 (1H), 11.96 (1H)。
[0637] 实施例1333-苯胺基-2-{2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基}-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯
并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将4-氟苯甲酸(100 mg, 0.72 mmol)和HATU (272 mg, 0.72 mmol)于DMA (3 mL)中的
溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(13; 150 mg, 0.36 mmol)和DIPEA (125 µL, 0.72 mmol)于DMA (3
mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌40小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH 25g,
EtOAc:己烷)和制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(77 mg, 40%)。
并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将4-氟苯甲酸(100 mg, 0.72 mmol)和HATU (272 mg, 0.72 mmol)于DMA (3 mL)中的
溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(13; 150 mg, 0.36 mmol)和DIPEA (125 µL, 0.72 mmol)于DMA (3
mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌40小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH 25g,
EtOAc:己烷)和制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(77 mg, 40%)。
[0638] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.43 (9H), 4.01 (2H), 4.75 (2H), 6.56-6.64 (3H), 7.03 (2H), 7.32 (1H), 7.36 (2H), 7.46 (1H), 8.11 (2H), 8.22
(1H), 8.39 (1H), 10.79 (1H), 12.30 (1H)。
(1H), 8.39 (1H), 10.79 (1H), 12.30 (1H)。
[0639] 实施例134N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基]-
4-氟苯甲酰胺
向3-苯胺基-2-{2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基}-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(133; 132 mg, 0.24 mmol)于DCM (7 mL)中的溶液中添
加TFA (375 µL)并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入饱和NaHCO3溶液中并用
DCM/甲醇萃取。将有机层用水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤和浓缩后，将残余物通过制备型
TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(24 mg, 21%)。
4-氟苯甲酰胺
向3-苯胺基-2-{2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基}-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(133; 132 mg, 0.24 mmol)于DCM (7 mL)中的溶液中添
加TFA (375 µL)并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入饱和NaHCO3溶液中并用
DCM/甲醇萃取。将有机层用水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤和浓缩后，将残余物通过制备型
TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(24 mg, 21%)。
[0640] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.21 (3H), 3.97 (2H), 6.58-6.64 (3H), 7.03 (2H), 7.29 (1H), 7.36 (2H), 7.42 (1H), 8.08-8.13 (2H), 8.19 (1H),
8.35 (1H), 10.76 (1H), 11.99 (1H)。
8.35 (1H), 10.76 (1H), 11.99 (1H)。
[0641] 实施例135N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基]-
1,3-噻唑-5-甲酰胺
向4-氧代-3-(苯基氨基)-2-{2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)氨基]吡啶-4-基}-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(122; 459 mg, 0.87 mmol)于DCM (25 mL)中的
溶液中添加TFA (1.33 mL)并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入饱和NaHCO3溶
液中并用DCM/甲醇萃取。将有机层用水洗涤并经硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，将残余物通
过Biotage (SNAP NH 10g, MeOH:DCM)和制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标
题化合物(184 mg, 49%)。
1,3-噻唑-5-甲酰胺
向4-氧代-3-(苯基氨基)-2-{2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)氨基]吡啶-4-基}-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(122; 459 mg, 0.87 mmol)于DCM (25 mL)中的
溶液中添加TFA (1.33 mL)并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入饱和NaHCO3溶
液中并用DCM/甲醇萃取。将有机层用水洗涤并经硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，将残余物通
过Biotage (SNAP NH 10g, MeOH:DCM)和制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标
题化合物(184 mg, 49%)。
[0642] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.21 (3H), 3.96 (2H), 6.57-6.64 (3H), 7.03 (2H), 7.30 (1H), 7.42 (1H), 8.21 (1H), 8.31 (1H), 8.88 (1H), 9.33
(1H), 11.12 (1H), 11.99 (1H)。
(1H), 11.12 (1H), 11.99 (1H)。
[0643] 实施例136rel-(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)
吡啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺
向2-[2-({[rel-(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨
基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(120; 653 mg, 1.29 mmol)于
DCM (35 mL)中的溶液中添加TFA (1.99 mL)并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒
入饱和NaHCO3溶液中并用DCM/甲醇萃取。将有机层用水洗涤并经硫酸钠干燥。在过滤和浓
缩后，将残余物通过Biotage (SNAP NH 25g, MeOH:DCM)和制备型TLC (二氧化硅，MeOH:
DCM)纯化，以得到标题化合物(199 mg, 38%)。
吡啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺
向2-[2-({[rel-(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨
基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(120; 653 mg, 1.29 mmol)于
DCM (35 mL)中的溶液中添加TFA (1.99 mL)并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒
入饱和NaHCO3溶液中并用DCM/甲醇萃取。将有机层用水洗涤并经硫酸钠干燥。在过滤和浓
缩后，将残余物通过Biotage (SNAP NH 25g, MeOH:DCM)和制备型TLC (二氧化硅，MeOH:
DCM)纯化，以得到标题化合物(199 mg, 38%)。
[0644] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.18 (1H), 1.64 (1H), 2.20 (1H), 3.19 (3H), 3.94 (2H), 4.93 (1H), 6.56-6.62 (3H), 7.02 (2H), 7.20 (1H), 7.37
(1H), 8.10 (1H), 8.27 (1H), 10.74 (1H), 11.95 (1H)。
(1H), 8.10 (1H), 8.27 (1H), 10.74 (1H), 11.95 (1H)。
[0645] 实施例137(1RS)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-
2-基]-2,2-二氟环丙烷甲酰胺
向2-[2-({[(1RS)-2,2-二氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-
1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(121; 545 mg, 1.04 mmol)于DCM
(28 mL)中的溶液中添加TFA (1.60 mL)并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入饱
和NaHCO3溶液中并用DCM/甲醇萃取。将有机层用水洗涤并经硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，
将残余物通过Biotage (SNAP NH 25g, MeOH:DCM)和制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯
化，以得到标题化合物(187 mg, 42%)。
2-基]-2,2-二氟环丙烷甲酰胺
向2-[2-({[(1RS)-2,2-二氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-
1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(121; 545 mg, 1.04 mmol)于DCM
(28 mL)中的溶液中添加TFA (1.60 mL)并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入饱
和NaHCO3溶液中并用DCM/甲醇萃取。将有机层用水洗涤并经硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，
将残余物通过Biotage (SNAP NH 25g, MeOH:DCM)和制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯
化，以得到标题化合物(187 mg, 42%)。
[0646] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.01 (2H), 2.98 (1H), 3.20 (3H), 3.95 (2H), 6.55-6.63 (3H), 7.02 (2H), 7.23 (1H), 7.38 (1H), 8.13 (1H), 8.23
(1H), 10.90 (1H), 11.95 (1H)。
(1H), 10.90 (1H), 11.95 (1H)。
[0647] 实施例138(1R,2R)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺
向3-苯胺基-2-[2-({[(1R,2R)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(128; 240 mg, 0.48 mmol)于DCM (12 mL)
中的溶液中添加TFA (0.73 mL)并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入饱和
NaHCO3溶液中并用DCM/甲醇萃取。将有机层用水洗涤并经硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，将
残余物通过Biotage (SNAP NH 10g, MeOH:DCM)和制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，
以得到标题化合物(64 mg, 33%)。
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺
向3-苯胺基-2-[2-({[(1R,2R)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(128; 240 mg, 0.48 mmol)于DCM (12 mL)
中的溶液中添加TFA (0.73 mL)并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入饱和
NaHCO3溶液中并用DCM/甲醇萃取。将有机层用水洗涤并经硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，将
残余物通过Biotage (SNAP NH 10g, MeOH:DCM)和制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，
以得到标题化合物(64 mg, 33%)。
[0648] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.18 (1H), 1.64 (1H), 2.20 (1H), 3.19 (3H), 3.94 (2H), 4.93 (1H), 6.56-6.62 (3H), 7.02 (2H), 7.20 (1H), 7.36
(1H), 8.10 (1H), 8.27 (1H), 10.73 (1H), 11.95 (1H)。
(1H), 8.10 (1H), 8.27 (1H), 10.73 (1H), 11.95 (1H)。
[0649] 实施例1393-苯胺基-2-[2-({[rel-(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,
5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯
向rel-(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基)吡啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(136; 30 mg, 0.07 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中
添加氯甲酸甲酯(17.1 µL, 0.22 mmol)，并将反应物在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将
混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(25 mg,
70%)。
5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯
向rel-(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基)吡啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(136; 30 mg, 0.07 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中
添加氯甲酸甲酯(17.1 µL, 0.22 mmol)，并将反应物在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将
混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(25 mg,
70%)。
[0650] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.18 (1H), 1.65 (1H), 2.21 (1H), 3.66 (3H), 4.04 (2H), 4.79 (2H), 4.94 (1H), 6.56 (2H), 6.60 (1H), 7.02 (2H),
7.24 (1H), 7.43 (1H), 8.14 (1H), 8.30 (1H), 10.79 (1H), 12.25 (1H)。
7.24 (1H), 7.43 (1H), 8.14 (1H), 8.30 (1H), 10.79 (1H), 12.25 (1H)。
[0651] 实施例140N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基)吡啶-2-基]-4-氟-
3-甲氧基苯甲酰胺
将4-氟-3-甲氧基苯甲酸(40 mg, 0.23 mmol)、1,1-羰基二咪唑(76 mg, 0.47 mmol)
和THF (3 mL)的混合物在50℃下搅拌1小时。添加2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,
7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮(22; 50 mg, 0.16 mmol)并将混合物在120℃下搅拌
5小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，以得到标题化合物(18.3 mg,
24%)。
3-甲氧基苯甲酰胺
将4-氟-3-甲氧基苯甲酸(40 mg, 0.23 mmol)、1,1-羰基二咪唑(76 mg, 0.47 mmol)
和THF (3 mL)的混合物在50℃下搅拌1小时。添加2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,
7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮(22; 50 mg, 0.16 mmol)并将混合物在120℃下搅拌
5小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，以得到标题化合物(18.3 mg,
24%)。
[0652] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.95 (3H), 4.05 (2H), 4.90 (2H), 6.58-6.63 (3H), 7.04 (2H), 7.33-7.40 (2H), 7.49 (1H), 7.65 (1H), 7.87 (1H),
8.24 (1H), 8.40 (1H), 10.84 (1H), 12.22 (1H)。
8.24 (1H), 8.40 (1H), 10.84 (1H), 12.22 (1H)。
[0653] 实施例1413-苯胺基-2-[2-({[(1R,2R)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯
向(1R,2R)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(138; 36 mg, 0.089 mmol)于吡啶(1.2 mL)中的混合物中添
加氯甲酸甲酯(20.6 µL, 0.27 mmol)，并将反应物在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混
合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(15 mg, 36%)。
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯
向(1R,2R)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(138; 36 mg, 0.089 mmol)于吡啶(1.2 mL)中的混合物中添
加氯甲酸甲酯(20.6 µL, 0.27 mmol)，并将反应物在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混
合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(15 mg, 36%)。
[0654] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.19 (1H), 1.65 (1H), 2.21 (1H), 3.66 (3H), 4.04 (2H), 4.79 (2H), 4.94 (1H), 6.56 (2H), 6.60 (1H), 7.02 (2H),
7.24 (1H), 7.43 (1H), 8.13 (1H), 8.30 (1H), 10.79 (1H), 12.25 (1H)。
7.24 (1H), 7.43 (1H), 8.13 (1H), 8.30 (1H), 10.79 (1H), 12.25 (1H)。
[0655] 实施例142rel-(1S,2R)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)
吡啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺
向3-苯胺基-2-[2-({[rel-(1S,2R)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,
4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(129; 207 mg, 0.41 mmol)于DCM (10
mL)中的溶液中添加TFA (0.63 mL)并在室温下搅拌16小时。将反应物冷却至0℃，并添加至
饱和NaHCO3(水溶液)。将反应混合物用DCM:MeOH (9:1)萃取。将有机物合并，用水洗涤，经
Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过Biotage (SNAP 10g二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(109 mg, 65%)。
吡啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺
向3-苯胺基-2-[2-({[rel-(1S,2R)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,
4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(129; 207 mg, 0.41 mmol)于DCM (10
mL)中的溶液中添加TFA (0.63 mL)并在室温下搅拌16小时。将反应物冷却至0℃，并添加至
饱和NaHCO3(水溶液)。将反应混合物用DCM:MeOH (9:1)萃取。将有机物合并，用水洗涤，经
Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过Biotage (SNAP 10g二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(109 mg, 65%)。
[0656] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.21 (1H), 1.53(1H), 2.56 (1H), 3.19 (3H), 3.94 (2H), 4.84 (1H), 6.57 (2H), 6.60 (1H), 7.02 (2H), 7.21 (1H),
7.36 (1H), 8.11 (1H), 8.19 (1H), 10.84 (1H), 11.91 (1H)。
7.36 (1H), 8.11 (1H), 8.19 (1H), 10.84 (1H), 11.91 (1H)。
[0657] 实施例1433-苯胺基-2-[2-({[(1S,2R)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯
向(1S,2R)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(142; 36 mg, 0.089 mmol)于吡啶(1.2 mL)中的混合物中添
加氯甲酸甲酯(20.6 µL, 0.27 mmol)，并将反应物在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混
合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(22 mg, 50%)。
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯
向(1S,2R)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(142; 36 mg, 0.089 mmol)于吡啶(1.2 mL)中的混合物中添
加氯甲酸甲酯(20.6 µL, 0.27 mmol)，并将反应物在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混
合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(22 mg, 50%)。
[0658] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.22 (1H), 1.54 (1H), 2.56 (1H), 3.66 (3H), 4.04 (2H), 4.78 (2H), 4.86 (1H), 6.55 (2H), 6.60 (1H), 7.02 (2H),
7.24 (1H), 7.42 (1H), 8.15 (1H), 8.22 (1H), 10.89 (1H), 12.22 (1H)。
7.24 (1H), 7.42 (1H), 8.15 (1H), 8.22 (1H), 10.89 (1H), 12.22 (1H)。
[0659] 实施例1443-苯胺基-2-{2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基}-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯
向N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-
基]-2-氟-2-甲基丙酰胺(130; 30 mg, 0.074 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加氯甲
酸甲酯(17.1 µL, 0.22 mmol)，并将反应物在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓
缩并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(17 mg, 48%)。
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯
向N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-
基]-2-氟-2-甲基丙酰胺(130; 30 mg, 0.074 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加氯甲
酸甲酯(17.1 µL, 0.22 mmol)，并将反应物在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓
缩并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(17 mg, 48%)。
[0660] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.59 (6H), 3.67 (3H), 4.05 (2H), 4.80 (2H), 6.57 (2H), 6.61 (1H), 7.03 (2H), 7.30 (1H), 7.47 (1H), 8.17-8.22
(2H), 9.80 (1H), 12.28 (1H)。
(2H), 9.80 (1H), 12.28 (1H)。
[0661] 实施例145N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基)吡啶-2-基]-1H-吡
唑-5-甲酰胺
将1H-吡唑-5-甲酸(31 mg, 0.28 mmol)、1,1-羰基二咪唑(91 mg, 0.56 mmol)和THF
(2.7 mL)的混合物在50℃下搅拌1小时。添加2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二
氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮(22; 60 mg, 0.187 mmol)并将混合物在140℃下搅拌1小
时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，以得到标题化合物(16.2 mg, 20%)。
唑-5-甲酰胺
将1H-吡唑-5-甲酸(31 mg, 0.28 mmol)、1,1-羰基二咪唑(91 mg, 0.56 mmol)和THF
(2.7 mL)的混合物在50℃下搅拌1小时。添加2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二
氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮(22; 60 mg, 0.187 mmol)并将混合物在140℃下搅拌1小
时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，以得到标题化合物(16.2 mg, 20%)。
[0662] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 4.05 (2H), 4.90 (2H), 6.57-6.64 (3H), 6.87 (1H), 7.04 (2H), 7.33 (1H), 7.50 (1H), 7.94 (1H), 8.21 (1H), 8.42
(1H), 9.55 (1H), 12.25 (1H), 13.56 (1H)。
(1H), 9.55 (1H), 12.25 (1H), 13.56 (1H)。
[0663] 实施例1463-苯胺基-2-[2-({[(1RS)-2,2-二氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯
向(1RS)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2,2-二氟环丙烷甲酰胺(137; 30 mg, 0.07 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中
添加氯甲酸甲酯(16.4 µL, 0.21 mmol)，并将反应物在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将
混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(8 mg,
21%)。
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯
向(1RS)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2,2-二氟环丙烷甲酰胺(137; 30 mg, 0.07 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中
添加氯甲酸甲酯(16.4 µL, 0.21 mmol)，并将反应物在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将
混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(8 mg,
21%)。
[0664] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.02 (2H), 2.99 (1H), 3.67 (3H), 4.05 (2H), 4.79 (2H), 6.56 (2H), 6.60 (1H), 7.02 (2H), 7.26 (1H), 7.44 (1H),
8.16 (1H), 8.27 (1H), 10.95 (1H), 12.25 (1H)。
8.16 (1H), 8.27 (1H), 10.95 (1H), 12.25 (1H)。
[0665] 实施例1473-苯胺基-2-(2-{[(1-氟环丙基)羰基]氨基}吡啶-4-基)-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯
向N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-
基]-1-氟环丙烷甲酰胺(132; 34 mg, 0.084 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加氯甲
酸甲酯(19.4 µL, 0.24 mmol)，并将反应物在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓
缩并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(14 mg, 34%)。
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯
向N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-
基]-1-氟环丙烷甲酰胺(132; 34 mg, 0.084 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加氯甲
酸甲酯(19.4 µL, 0.24 mmol)，并将反应物在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓
缩并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(14 mg, 34%)。
[0666] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.32 (2H), 1.46 (2H), 3.67 (3H), 4.05 (2H), 4.79 (2H), 6.57 (2H), 6.61 (1H), 7.03 (2H), 7.32 (1H), 7.47 (1H),
8.17 (1H), 8.21 (1H), 10.19 (1H), 12.26 (1H)。
8.17 (1H), 8.21 (1H), 10.19 (1H), 12.26 (1H)。
[0667] 实施例148rel-(1R,2R)-N-{4-[3-苯胺基-6-(甲基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-2-氟环丙烷甲酰胺
向rel-(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基)吡啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(136; 30 mg, 0.074 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物
中添加甲磺酰氯(11.5 µL, 0.15 mmol)，并将反应物在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将
混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(28 mg,
75%)。
[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-2-氟环丙烷甲酰胺
向rel-(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基)吡啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(136; 30 mg, 0.074 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物
中添加甲磺酰氯(11.5 µL, 0.15 mmol)，并将反应物在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将
混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(28 mg,
75%)。
[0668] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.19 (1H), 1.65 (1H), 2.22 (1H), 3.00 (3H), 3.88 (2H), 4.64 (2H), 4.94 (1H), 6.57 (2H), 6.60 (1H), 7.03 (2H),
7.27 (1H), 7.47 (1H), 8.15 (1H), 8.31 (1H), 10.81 (1H), 12.32 (1H)。
7.27 (1H), 7.47 (1H), 8.15 (1H), 8.31 (1H), 10.81 (1H), 12.32 (1H)。
[0669] 实施例149(1RS)-N-{4-[3-苯胺基-6-(甲基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基}-2,2-二氟环丙烷甲酰胺
向(1RS)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2,2-二氟环丙烷甲酰胺(137; 30 mg, 0.071 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中
添加甲磺酰氯(11.0 µL, 0.14 mmol)，并将反应物在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混
合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(21 mg, 56%)。
吡啶-2-基]吡啶-2-基}-2,2-二氟环丙烷甲酰胺
向(1RS)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2,2-二氟环丙烷甲酰胺(137; 30 mg, 0.071 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中
添加甲磺酰氯(11.0 µL, 0.14 mmol)，并将反应物在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混
合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(21 mg, 56%)。
[0670] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.02 (2H), 3.00 (4H), 3.88 (2H), 4.64 (2H), 6.57 (2H), 6.60 (1H), 7.03 (2H), 7.29 (1H), 7.48 (1H), 8.18 (1H),
8.28 (1H), 10.96 (1H), 12.32 (1H)。
8.28 (1H), 10.96 (1H), 12.32 (1H)。
[0671] 实施例150N-{4-[3-苯胺基-6-(甲基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基]吡啶-2-基}-1-氟环丙烷甲酰胺
向N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-
基]-1-氟环丙烷甲酰胺(132; 30 mg, 0.074 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加甲磺
酰氯(11.5 µL, 0.15 mmol)，并将反应物在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩
并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(19 mg, 52%)。
基]吡啶-2-基}-1-氟环丙烷甲酰胺
向N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-
基]-1-氟环丙烷甲酰胺(132; 30 mg, 0.074 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加甲磺
酰氯(11.5 µL, 0.15 mmol)，并将反应物在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩
并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(19 mg, 52%)。
[0672] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.32 (2H), 1.46 (2H), 3.01 (3H), 3.88 (2H), 4.64 (2H), 6.57 (2H), 6.61 (1H), 7.03 (2H), 7.34 (1H), 7.50 (1H),
8.19 (1H), 8.23 (1H), 10.20 (1H), 12.32 (1H)。
8.19 (1H), 8.23 (1H), 10.20 (1H), 12.32 (1H)。
[0673] 实施例151N-{4-[3-苯胺基-6-(甲基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基]吡啶-2-基}-1,3-噻唑-5-甲酰胺
向N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-
基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺(135; 30 mg, 0.07 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加甲磺
酰氯(10.8 µL, 0.14 mmol)，并将反应物在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩
并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(6 mg, 15%)。
基]吡啶-2-基}-1,3-噻唑-5-甲酰胺
向N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-
基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺(135; 30 mg, 0.07 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加甲磺
酰氯(10.8 µL, 0.14 mmol)，并将反应物在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩
并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(6 mg, 15%)。
[0674] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.02 (3H), 3.89 (2H), 4.65 (2H), 6.56-6.64 (3H), 7.04 (2H), 7.36 (1H), 7.52 (1H), 8.26 (1H), 8.36 (1H), 8.89
(1H), 9.34 (1H), 11.18 (1H), 12.36 (1H)。
(1H), 9.34 (1H), 11.18 (1H), 12.36 (1H)。
[0675] 实施例152N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基)吡啶-2-基]-2-羟
基-2-甲基丙酰胺
将2-羟基-2-甲基丙酸(22 mg, 0.21 mmol)、1,1-羰基二咪唑(68 mg, 0.42 mmol)和
THF (2.7 mL)的混合物在50℃下搅拌1小时。添加2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,
7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮(22; 45 mg, 0.14 mmol)并将混合物在140℃下搅拌
1小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，以得到标题化合物(13.1 mg,
22%)。
基-2-甲基丙酰胺
将2-羟基-2-甲基丙酸(22 mg, 0.21 mmol)、1,1-羰基二咪唑(68 mg, 0.42 mmol)和
THF (2.7 mL)的混合物在50℃下搅拌1小时。添加2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,
7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮(22; 45 mg, 0.14 mmol)并将混合物在140℃下搅拌
1小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，以得到标题化合物(13.1 mg,
22%)。
[0676] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.37 (6H), 4.04 (2H), 4.88 (2H), 6.04 (1H), 6.56-6.62 (3H), 7.03 (2H), 7.30 (1H), 7.48 (1H), 8.15 (1H), 8.32
(1H), 9.34 (1H), 12.20 (1H)。
(1H), 9.34 (1H), 12.20 (1H)。
[0677] 实施例153N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基)吡啶-2-基]-N2,
N2-二甲基甘氨酰胺
将N,N-二甲基甘氨酸(21.7 mg, 0.21 mmol)、1,1-羰基二咪唑(68 mg, 0.42 mmol)和
THF (2.7 mL)的混合物在50℃下搅拌1小时。添加2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,
7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮(22; 45 mg, 0.14 mmol)并将混合物在140°C下搅拌
1小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，以得到标题化合物(17 mg,
28%)。
N2-二甲基甘氨酰胺
将N,N-二甲基甘氨酸(21.7 mg, 0.21 mmol)、1,1-羰基二咪唑(68 mg, 0.42 mmol)和
THF (2.7 mL)的混合物在50℃下搅拌1小时。添加2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,
7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮(22; 45 mg, 0.14 mmol)并将混合物在140°C下搅拌
1小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，以得到标题化合物(17 mg,
28%)。
[0678] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.29 (6H), 3.11 (2H), 4.04 (2H), 4.89 (2H), 6.56-6.62 (3H), 7.03 (2H), 7.29 (1H), 7.47 (1H), 8.15 (1H), 8.30
(1H), 9.81 (1H), 12.18 (1H)。
(1H), 9.81 (1H), 12.18 (1H)。
[0679] 实施例154N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基)吡啶-2-基]-3,4-
二氟苯甲酰胺
将3,4-二氟苯甲酸(37 mg, 0.23 mmol)、1,1-羰基二咪唑(76 mg, 0.47 mmol)和THF
(3 mL)的混合物在50℃下搅拌1小时。添加2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢
吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮(22; 50 mg, 0.16 mmol)并将混合物在140℃下搅拌1小时。
将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，以得到标题化合物(20 mg, 26%)。
二氟苯甲酰胺
将3,4-二氟苯甲酸(37 mg, 0.23 mmol)、1,1-羰基二咪唑(76 mg, 0.47 mmol)和THF
(3 mL)的混合物在50℃下搅拌1小时。添加2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,7-二氢
吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮(22; 50 mg, 0.16 mmol)并将混合物在140℃下搅拌1小时。
将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，以得到标题化合物(20 mg, 26%)。
[0680] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 4.05 (2H), 4.90 (2H), 6.58-6.63 (3H), 7.04 (2H), 7.36 (1H), 7.50 (1H), 7.61 (1H), 7.93 (1H), 8.12 (1H), 8.25
(1H), 8.38 (1H), 10.89 (1H), 12.22 (1H)。
(1H), 8.38 (1H), 10.89 (1H), 12.22 (1H)。
[0681] 实施例1553-苯胺基-2-{2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基}-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯
向N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-
基]-2-氟-2-甲基丙酰胺(130; 30 mg, 0.074 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加氯甲
酸异丙酯(196 µL, 1M，于甲苯中, 0.20 mmol)，并将反应物在室温下搅拌1小时。添加甲
醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物
(28.7 mg, 56%)。
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯
向N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-
基]-2-氟-2-甲基丙酰胺(130; 30 mg, 0.074 mmol)于吡啶(1 mL)中的混合物中添加氯甲
酸异丙酯(196 µL, 1M，于甲苯中, 0.20 mmol)，并将反应物在室温下搅拌1小时。添加甲
醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物
(28.7 mg, 56%)。
[0682] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.22 (6H), 1.56 (3H), 1.62 (3H), 4.05 (2H), 4.79 (2H), 4.83 (1H), 6.57 (2H), 6.61 (1H), 7.03 (2H), 7.31 (1H),
7.48 (1H), 8.17-8.22 (2H), 9.80 (1H), 12.28 (1H)。
7.48 (1H), 8.17-8.22 (2H), 9.80 (1H), 12.28 (1H)。
[0683] 实施例1563-苯胺基-4-氧代-2-{2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)氨基]吡啶-4-基}-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯
向N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-
基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺(135; 40 mg, 0.093 mmol)于吡啶(1.4 mL)中的混合物中添加氯
甲酸异丙酯(186 µL, 1M，于甲苯中, 0.19 mmol)，并将反应物在室温下搅拌1小时。添加甲
醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物
(24.6 mg, 49%)。
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯
向N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-
基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺(135; 40 mg, 0.093 mmol)于吡啶(1.4 mL)中的混合物中添加氯
甲酸异丙酯(186 µL, 1M，于甲苯中, 0.19 mmol)，并将反应物在室温下搅拌1小时。添加甲
醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物
(24.6 mg, 49%)。
[0684] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.22 (6H), 4.05 (2H), 4.79 (2H), 4.83 (1H), 6.55-6.63 (3H), 7.03 (2H), 7.33 (1H), 7.48 (1H), 8.24 (1H), 8.35
(1H), 8.89 (1H), 9.34 (1H), 11.16 (1H), 12.30 (1H)。
(1H), 8.89 (1H), 9.34 (1H), 11.16 (1H), 12.30 (1H)。
[0685] 实施例1573-苯胺基-2-[2-({[rel-(1R,2R)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,
5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯
向rel-(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基)吡啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(136; 40 mg, 0.099 mmol)于吡啶(1.5 mL)中的混合
物中添加氯甲酸异丙酯(197 µL, 1M，于甲苯中, 0.20 mmol)，并将反应物在室温下搅拌1
小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标
题化合物(29.1 mg, 57%)。
5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯
向rel-(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基)吡啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(136; 40 mg, 0.099 mmol)于吡啶(1.5 mL)中的混合
物中添加氯甲酸异丙酯(197 µL, 1M，于甲苯中, 0.20 mmol)，并将反应物在室温下搅拌1
小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标
题化合物(29.1 mg, 57%)。
[0686] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.12-1.30 (7H), 1.65 (1H), 2.21 (1H), 4.03 (2H), 4.78 (2H), 4.83 (1H), 4.94 (1H), 6.56 (2H), 6.60 (1H), 7.03
(2H), 7.24 (1H), 7.44 (1H), 8.13 (1H), 8.31 (1H), 10.79 (1H), 12.26 (1H)。
(2H), 7.24 (1H), 7.44 (1H), 8.13 (1H), 8.31 (1H), 10.79 (1H), 12.26 (1H)。
[0687] 实施例1583-苯胺基-2-[2-({[(1RS)-2,2-二氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯
向(1RS)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2,2-二氟环丙烷甲酰胺(137; 40 mg, 0.094 mmol)于吡啶(1.4 mL)中的混合物
中添加氯甲酸异丙酯(189 µL, 1M，于甲苯中, 0.19 mmol)，并将反应物在室温下搅拌1小
时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题
化合物(30.5 mg, 60%)。
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯
向(1RS)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2,2-二氟环丙烷甲酰胺(137; 40 mg, 0.094 mmol)于吡啶(1.4 mL)中的混合物
中添加氯甲酸异丙酯(189 µL, 1M，于甲苯中, 0.19 mmol)，并将反应物在室温下搅拌1小
时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题
化合物(30.5 mg, 60%)。
[0688] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.22 (6H), 2.02 (2H), 3.00 (1H), 4.04 (2H), 4.78 (2H), 4.82 (1H), 6.56 (2H), 6.60 (1H), 7.02 (2H), 7.27 (1H),
7.45 (1H), 8.16 (1H), 8.27 (1H), 10.95 (1H), 12.26 (1H)。
7.45 (1H), 8.16 (1H), 8.27 (1H), 10.95 (1H), 12.26 (1H)。
[0689] 实施例1593-苯胺基-2-(2-{[(1-氟环丙基)羰基]氨基}吡啶-4-基)-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯
向N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-
基]-1-氟环丙烷甲酰胺(132; 40 mg, 0.099 mmol)于吡啶(1.4 mL)中的混合物中添加氯
甲酸异丙酯(197 µL, 1M，于甲苯中, 0.20 mmol)，并将反应物在室温下搅拌1小时。添加甲
醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物
(29.6 mg, 58%)。
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯
向N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-
基]-1-氟环丙烷甲酰胺(132; 40 mg, 0.099 mmol)于吡啶(1.4 mL)中的混合物中添加氯
甲酸异丙酯(197 µL, 1M，于甲苯中, 0.20 mmol)，并将反应物在室温下搅拌1小时。添加甲
醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物
(29.6 mg, 58%)。
[0690] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.22 (6H), 1.32 (2H), 1.46 (2H), 4.04 (2H), 4.78 (2H), 4.82 (1H), 6.57 (2H), 6.61 (1H), 7.03 (2H), 7.32 (1H),
7.47 (1H), 8.18 (1H), 8.21 (1H), 10.18 (1H), 12.26 (1H)。
7.47 (1H), 8.18 (1H), 8.21 (1H), 10.18 (1H), 12.26 (1H)。
[0691] 实施例160N-{4-[3-苯胺基-6-(1H-咪唑-5-基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-4-氟苯甲酰胺
向N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-
基]-4-氟苯甲酰胺(134; 50 mg, 0.113 mmol)于吡啶(4 mL)中的混合物中添加1H-咪唑-
5-磺酰氯(94 mg, 0.57 mmol)，并将反应物在60℃下搅拌2.5天。添加甲醇，并将混合物浓
缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，以得到标题化合物(26.8 mg, 39%)。
c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-4-氟苯甲酰胺
向N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-
基]-4-氟苯甲酰胺(134; 50 mg, 0.113 mmol)于吡啶(4 mL)中的混合物中添加1H-咪唑-
5-磺酰氯(94 mg, 0.57 mmol)，并将反应物在60℃下搅拌2.5天。添加甲醇，并将混合物浓
缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，以得到标题化合物(26.8 mg, 39%)。
[0692] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.83 (2H), 4.69 (2H), 6.49 (2H), 6.60 (1H), 7.04 (2H), 7.29 (1H), 7.32-7.40 (3H), 7.76 (1H), 7.81 (1H), 8.11
(2H), 8.22 (1H), 8.35 (1H), 10.79 (1H), 12.47 (2H)。
(2H), 8.22 (1H), 8.35 (1H), 10.79 (1H), 12.47 (2H)。
[0693] 实施例161N-{4-[3-苯胺基-6-(1H-咪唑-5-基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-1,3-噻唑-5-甲酰胺
向N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-
基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺(135; 75 mg, 0.174 mmol)于吡啶(5 mL)中的混合物中添加1H-
咪唑-5-磺酰氯(145 mg, 0.87 mmol)，并将反应物在60℃下搅拌2.5天。添加甲醇，并将混
合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，以得到标题化合物(34.3 mg, 33%)。
c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-1,3-噻唑-5-甲酰胺
向N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-
基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺(135; 75 mg, 0.174 mmol)于吡啶(5 mL)中的混合物中添加1H-
咪唑-5-磺酰氯(145 mg, 0.87 mmol)，并将反应物在60℃下搅拌2.5天。添加甲醇，并将混
合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，以得到标题化合物(34.3 mg, 33%)。
[0694] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.82 (2H), 4.69 (2H), 6.49 (2H), 6.60 (1H), 7.04 (2H), 7.30 (1H), 7.38 (1H), 7.75 (1H), 7.81 (1H), 8.23 (1H),
8.31 (1H), 8.89 (1H), 9.34 (1H), 11.16 (1H), 12.47 (2H)。
8.31 (1H), 8.89 (1H), 9.34 (1H), 11.16 (1H), 12.47 (2H)。
[0695] 实施例162N-{4-[3-苯胺基-6-(1H-咪唑-5-基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-2-氟-2-甲基丙酰胺
向N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-
基]-2-氟-2-甲基丙酰胺(130; 50 mg, 0.123 mmol)于吡啶(4 mL)中的混合物中添加1H-
咪唑-5-磺酰氯(102 mg, 0.61 mmol)，并将反应物在60℃下搅拌2.5天。添加甲醇，并将混
合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，以得到标题化合物(34.4 mg, 50%)。
c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-2-氟-2-甲基丙酰胺
向N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-
基]-2-氟-2-甲基丙酰胺(130; 50 mg, 0.123 mmol)于吡啶(4 mL)中的混合物中添加1H-
咪唑-5-磺酰氯(102 mg, 0.61 mmol)，并将反应物在60℃下搅拌2.5天。添加甲醇，并将混
合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，以得到标题化合物(34.4 mg, 50%)。
[0696] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.56 (3H), 1.62 (3H), 3.82 (2H), 4.68 (2H), 6.47 (2H), 6.60 (1H), 7.03 (2H), 7.28 (1H), 7.37 (1H), 7.74 (1H),
7.80 (1H), 8.14-8.22 (2H), 9.78 (1H), 12.47 (2H)。
7.80 (1H), 8.14-8.22 (2H), 9.78 (1H), 12.47 (2H)。
[0697] 实施例163rel-(1R,2R)-N-{4-[3-苯胺基-6-(1H-咪唑-5-基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-2-氟环丙烷甲酰胺
向rel-(1R,2R)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基)吡啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(136; 50 mg, 0.123 mmol)于吡啶(4 mL)中的混合物
中添加1H-咪唑-5-磺酰氯(103 mg, 0.62 mmol)，并将反应物在60℃下搅拌2.5天。添加甲
醇，并将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，以得到标题化合物(31.3 mg,
45%)。
吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-2-氟环丙烷甲酰胺
向rel-(1R,2R)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基)吡啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(136; 50 mg, 0.123 mmol)于吡啶(4 mL)中的混合物
中添加1H-咪唑-5-磺酰氯(103 mg, 0.62 mmol)，并将反应物在60℃下搅拌2.5天。添加甲
醇，并将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，以得到标题化合物(31.3 mg,
45%)。
[0698] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.19 (1H), 1.65 (1H), 2.21 (1H), 3.81 (2H), 4.67 (2H), 4.94 (1H), 6.47 (2H), 6.60 (1H), 7.03 (2H), 7.21 (1H),
7.34 (1H), 7.74 (1H), 7.80 (1H), 8.12 (1H), 8.27 (1H), 10.78 (1H), 12.45
(2H)。
7.34 (1H), 7.74 (1H), 7.80 (1H), 8.12 (1H), 8.27 (1H), 10.78 (1H), 12.45
(2H)。
[0699] 实施例164(1RS)-N-{4-[3-苯胺基-6-(1H-咪唑-5-基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-2,2-二氟环丙烷甲酰胺
向(1RS)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2,2-二氟环丙烷甲酰胺(137; 50 mg, 0.118 mmol)于吡啶(4 mL)中的混合物中
添加1H-咪唑-5-磺酰氯(98 mg, 0.59 mmol)，并将反应物在60℃下搅拌2.5天。添加甲醇，
并将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，以得到标题化合物(28.9 mg, 42%)。
[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-2,2-二氟环丙烷甲酰胺
向(1RS)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2,2-二氟环丙烷甲酰胺(137; 50 mg, 0.118 mmol)于吡啶(4 mL)中的混合物中
添加1H-咪唑-5-磺酰氯(98 mg, 0.59 mmol)，并将反应物在60℃下搅拌2.5天。添加甲醇，
并将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，以得到标题化合物(28.9 mg, 42%)。
[0700] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.02 (2H), 3.00 (1H), 3.82 (2H), 4.68 (2H), 6.46 (2H), 6.60 (1H), 7.03 (2H), 7.24 (1H), 7.35 (1H), 7.75 (1H),
7.81 (1H), 8.15 (1H), 8.23 (1H), 10.94 (1H), 12.21 (1H), 12.81 (1H)。
7.81 (1H), 8.15 (1H), 8.23 (1H), 10.94 (1H), 12.21 (1H), 12.81 (1H)。
[0701] 实施例165N-{4-[3-苯胺基-6-(1H-咪唑-5-基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-1-氟环丙烷甲酰胺
向N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-
基]-1-氟环丙烷甲酰胺(132; 50 mg, 0.123 mmol)于吡啶(4 mL)中的混合物中添加1H-咪
唑-5-磺酰氯(103 mg, 0.62 mmol)，并将反应物在60℃下搅拌2.5天。添加甲醇，并将混合
物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，以得到标题化合物(36.1 mg, 52%)。
c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-1-氟环丙烷甲酰胺
向N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-
基]-1-氟环丙烷甲酰胺(132; 50 mg, 0.123 mmol)于吡啶(4 mL)中的混合物中添加1H-咪
唑-5-磺酰氯(103 mg, 0.62 mmol)，并将反应物在60℃下搅拌2.5天。添加甲醇，并将混合
物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，以得到标题化合物(36.1 mg, 52%)。
[0702] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.32 (2H), 1.43 (1H), 1.48 (1H), 3.82 (2H), 4.68 (2H), 6.47 (2H), 6.60 (1H), 7.04 (2H), 7.29 (1H), 7.37 (1H),
7.75 (1H), 7.80 (1H), 8.14 (1H), 8.20 (1H), 10.18 (1H), 12.44 (2H)。
7.75 (1H), 7.80 (1H), 8.14 (1H), 8.20 (1H), 10.18 (1H), 12.44 (2H)。
[0703] 实施例166N-{4-[3-苯胺基-4-氧代-6-(哌啶-1-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)于吡啶(2 mL)中的混合物中添加哌啶-1-碳酰氯(35
µL, 0.28 mmol)，并将反应物在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备
型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(50 mg, 73%)。
啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)于吡啶(2 mL)中的混合物中添加哌啶-1-碳酰氯(35
µL, 0.28 mmol)，并将反应物在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备
型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(50 mg, 73%)。
[0704] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.45-1.60 (6H), 2.08 (3H), 3.16 (4H), 3.79 (2H), 4.60 (2H), 6.56 (2H), 6.59 (1H), 7.02 (2H), 7.20 (1H), 7.41
(1H), 8.12 (1H), 8.26 (1H), 10.41 (1H), 12.10 (1H)。
(1H), 8.12 (1H), 8.26 (1H), 10.41 (1H), 12.10 (1H)。
[0705] 实施例1672-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-N,N-二乙基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)于吡啶(2 mL)中的混合物中添加二乙基氨基甲酰氯
(35 µL, 0.28 mmol)，并将反应物在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过
制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(47 mg, 70%)。
[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)于吡啶(2 mL)中的混合物中添加二乙基氨基甲酰氯
(35 µL, 0.28 mmol)，并将反应物在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过
制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(47 mg, 70%)。
[0706] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.08 (6H), 2.08 (3H), 3.15 (4H), 3.76 (2H), 4.57 (2H), 6.55 (2H), 6.59 (1H), 7.01 (2H), 7.20 (1H), 7.42 (1H),
8.12 (1H), 8.25 (1H), 10.41 (1H), 12.09 (1H)。
8.12 (1H), 8.25 (1H), 10.41 (1H), 12.09 (1H)。
[0707] 实施例1682-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-N-甲基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)于吡啶(2 mL)中的混合物中添加甲基氨基甲酰氯
(26 mg, 0.28 mmol)，并将反应物在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过
制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(28 mg, 45%)。
3-c]吡啶-6-甲酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)于吡啶(2 mL)中的混合物中添加甲基氨基甲酰氯
(26 mg, 0.28 mmol)，并将反应物在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过
制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(28 mg, 45%)。
[0708] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.08 (3H), 2.58 (3H), 3.98 (2H), 4.70 (2H), 6.55 (2H), 6.59 (1H), 6.79 (1H), 7.02 (2H), 7.22 (1H), 7.39 (1H),
8.12 (1H), 8.27 (1H), 10.39 (1H), 12.19 (1H)。
8.12 (1H), 8.27 (1H), 10.39 (1H), 12.19 (1H)。
[0709] 实施例169N-{4-[3-苯胺基-4-氧代-6-(3,3,3-三氟丙酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 40 mg, 0.11 mmol)于吡啶(1.6 mL)中的混合物中添加3,3,3-三氟丙酰
氯(25 µL, 0.22 mmol)，并将反应物在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通
过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(17 mg, 32%)。
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 40 mg, 0.11 mmol)于吡啶(1.6 mL)中的混合物中添加3,3,3-三氟丙酰
氯(25 µL, 0.22 mmol)，并将反应物在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通
过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(17 mg, 32%)。
[0710] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.08 (3H), 3.81+3.93 (2H), 4.16 (2H), 4.82+4.88 (2H), 6.51-6.64 (3H), 7.02 (2H), 7.23 (1H), 7.42+7.45 (1H),
8.14 (1H), 8.28 (1H), 10.41 (1H), 12.28 (1H)。
8.14 (1H), 8.28 (1H), 10.41 (1H), 12.28 (1H)。
[0711] 实施例170N-[4-(3-苯胺基-6-异丁酰基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)
吡啶-2-基]乙酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 40 mg, 0.11 mmol)于吡啶(1.6 mL)中的混合物中添加2-甲基丙酰氯
(23 µL, 0.22 mmol)，并将反应物在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过
制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(36 mg, 72%)。
吡啶-2-基]乙酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 40 mg, 0.11 mmol)于吡啶(1.6 mL)中的混合物中添加2-甲基丙酰氯
(23 µL, 0.22 mmol)，并将反应物在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过
制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(36 mg, 72%)。
[0712] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.93-1.09 (6H), 2.08 (3H), 2.96 (1H), 4.14+4.19 (2H), 4.87+4.91 (2H), 6.56 (2H), 6.59 (1H), 7.02 (2H), 7.22+
7.23 (1H), 7.43 (1H), 8.13 (1H), 8.28 (1H), 10.40 (1H), 12.24 (1H)。
7.23 (1H), 7.43 (1H), 8.13 (1H), 8.28 (1H), 10.40 (1H), 12.24 (1H)。
[0713] 实施例171N-{4-[3-苯胺基-6-(异丙基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)于吡啶(2 mL)中的混合物中添加丙烷-2-磺酰氯(47
µL, 0.42 mmol)，并将反应物在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备
型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(34 mg, 49%)。
2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)于吡啶(2 mL)中的混合物中添加丙烷-2-磺酰氯(47
µL, 0.42 mmol)，并将反应物在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备
型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(34 mg, 49%)。
[0714] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.21 (6H), 2.08 (3H), 3.42 (1H), 3.94 (2H), 4.74 (2H), 6.57 (3H), 7.02 (2H), 7.24 (1H), 7.46 (1H), 8.14 (1H),
8.28 (1H), 10.42 (1H), 12.24 (1H)。
8.28 (1H), 10.42 (1H), 12.24 (1H)。
[0715] 实施例172N-{4-[3-苯胺基-6-(环丙基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 40 mg, 0.11 mmol)于吡啶(1.6 mL)中的混合物中添加环丙烷磺酰氯
(23 µL, 0.22 mmol)，并将反应物在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过
制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(36 mg, 66%)。
2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 40 mg, 0.11 mmol)于吡啶(1.6 mL)中的混合物中添加环丙烷磺酰氯
(23 µL, 0.22 mmol)，并将反应物在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过
制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(36 mg, 66%)。
[0716] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.85-0.96 (4H), 2.09 (3H), 2.48 (1H), 3.92 (2H), 4.74 (2H), 6.57 (2H), 6.60 (1H), 7.02 (2H), 7.25 (1H), 7.43
(1H), 8.14 (1H), 8.29 (1H), 10.42 (1H), 12.25 (1H)。
(1H), 8.14 (1H), 8.29 (1H), 10.42 (1H), 12.25 (1H)。
[0717] 实施例173N-{4-[3-苯胺基-4-氧代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)于吡啶(2 mL)中的混合物中添加四氢-2H-吡喃-4-
磺酰氯(51 mg, 0.28 mmol)，并将反应物在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩
并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(32 mg, 45%)。
[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)于吡啶(2 mL)中的混合物中添加四氢-2H-吡喃-4-
磺酰氯(51 mg, 0.28 mmol)，并将反应物在室温下搅拌2小时。添加甲醇，并将混合物浓缩
并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(32 mg, 45%)。
[0718] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.61 (2H), 1.84 (2H), 2.09 (3H), 3.31 (2H), 3.56 (1H), 3.91 (2H), 3.95 (2H), 4.74 (2H), 6.56 (2H), 6.60 (1H),
7.02 (2H), 7.24 (1H), 7.46 (1H), 8.14 (1H), 8.28 (1H), 10.42 (1H), 12.24
(1H)。
7.02 (2H), 7.24 (1H), 7.46 (1H), 8.14 (1H), 8.28 (1H), 10.42 (1H), 12.24
(1H)。
[0719] 实施例174N-{4-[3-苯胺基-6-(3,3-二甲基丁酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
将3,3-二甲基丁酸(32 mg, 0.28 mmol)和HATU (105 mg, 0,28 mmol)于DMA (1 mL)
中的溶液添加至N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基]吡啶-2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)和DIPEA (48 µL, 0.28 mmol)于DMA (1
mL)中的混合物中，并在室温下搅拌3小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯
化并用乙醚消化，以得到标题化合物(35 mg, 55%)。
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
将3,3-二甲基丁酸(32 mg, 0.28 mmol)和HATU (105 mg, 0,28 mmol)于DMA (1 mL)
中的溶液添加至N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基]吡啶-2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)和DIPEA (48 µL, 0.28 mmol)于DMA (1
mL)中的混合物中，并在室温下搅拌3小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯
化并用乙醚消化，以得到标题化合物(35 mg, 55%)。
[0720] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.96+0.99 (9H), 2.08 (3H), 2.32+2.38 (2H), 4.16+4.19 (2H), 4.89 (2H), 6.55 (2H), 6.59 (1H), 6.98-7.05 (2H),
7.21-7.25 (1H), 7.43 (1H), 8.11-8.16 (1H), 8.28 (1H), 10.41+10.42 (1H), 12.15
+12.24 (1H)。
7.21-7.25 (1H), 7.43 (1H), 8.11-8.16 (1H), 8.28 (1H), 10.41+10.42 (1H), 12.15
+12.24 (1H)。
[0721] 实施例175N-{4-[3-苯胺基-4-氧代-6-(1,3-噻唑-5-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
将1,3-噻唑-5-甲酸(36 mg, 0.28 mmol)和HATU (105 mg, 0,28 mmol)于DMA (1 mL)
中的溶液添加至N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基]吡啶-2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)和DIPEA (48 µL, 0.28 mmol)于DMA (1
mL)中的混合物中，并在室温下搅拌3小时。将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，
MeOH:DCM)纯化并用乙醚消化，以得到标题化合物(29 mg, 45%)。
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
将1,3-噻唑-5-甲酸(36 mg, 0.28 mmol)和HATU (105 mg, 0,28 mmol)于DMA (1 mL)
中的溶液添加至N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基]吡啶-2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)和DIPEA (48 µL, 0.28 mmol)于DMA (1
mL)中的混合物中，并在室温下搅拌3小时。将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，
MeOH:DCM)纯化并用乙醚消化，以得到标题化合物(29 mg, 45%)。
[0722] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.08 (3H), 4.33 (2H), 5.09 (2H), 6.58 (2H), 6.60 (1H), 7.03 (2H), 7.22 (1H), 7.45 (1H), 8.13 (1H), 8.27 (1H),
8.32 (1H), 9.31 (1H), 10.41 (1H), 12.17+12.23 (1H)。
8.32 (1H), 9.31 (1H), 10.41 (1H), 12.17+12.23 (1H)。
[0723] 实施例176N-{4-[3-苯胺基-6-(1,3-噁唑-5-基羰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
将1,3-噁唑-5-甲酸(31 mg, 0.28 mmol)和HATU (105 mg, 0,28 mmol)于DMA (1 mL)
中的溶液添加至N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基]吡啶-2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)和DIPEA (48 µL, 0.28 mmol)于DMA (1
mL)中的混合物中，并在室温下搅拌3小时。将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，
MeOH:DCM)纯化并用乙醚消化，以得到标题化合物(17 mg, 27%)。
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
将1,3-噁唑-5-甲酸(31 mg, 0.28 mmol)和HATU (105 mg, 0,28 mmol)于DMA (1 mL)
中的溶液添加至N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基]吡啶-2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)和DIPEA (48 µL, 0.28 mmol)于DMA (1
mL)中的混合物中，并在室温下搅拌3小时。将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，
MeOH:DCM)纯化并用乙醚消化，以得到标题化合物(17 mg, 27%)。
[0724] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.09 (3H), 4.36 (2H), 5.11 (2H), 6.57 (2H), 6.60 (1H), 7.02 (2H), 7.23 (1H), 7.45 (1H), 7.84 (1H), 8.14 (1H),
8.28 (1H), 8.65 (1H), 10.42 (1H), 12.26 (1H)。
8.28 (1H), 8.65 (1H), 10.42 (1H), 12.26 (1H)。
[0725] 实施例177N-{4-[3-苯胺基-6-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
将3-羟基-3-甲基丁酸(33 mg, 0.28 mmol)和HATU (105 mg, 0,28 mmol)于DMA (1
mL)中的溶液添加至N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)和DIPEA (48 µL, 0.28 mmol)于DMA (1
mL)中的混合物中，并在室温下搅拌3小时。将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，
MeOH:DCM)纯化并用乙醚消化，以得到标题化合物(30 mg, 46%)。
c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
将3-羟基-3-甲基丁酸(33 mg, 0.28 mmol)和HATU (105 mg, 0,28 mmol)于DMA (1
mL)中的溶液添加至N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)和DIPEA (48 µL, 0.28 mmol)于DMA (1
mL)中的混合物中，并在室温下搅拌3小时。将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，
MeOH:DCM)纯化并用乙醚消化，以得到标题化合物(30 mg, 46%)。
[0726] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.17+1.21 (6H), 2.08 (3H), 2.53+2.59 (2H), 4.16+4.23 (2H), 4.68+4.75 (1H), 4.89+4.95 (2H), 6.56 (2H), 6.59
(1H), 7.02 (2H), 7.22 (1H), 7.41+7.42 (1H), 8.13 (1H), 8.28 (1H), 10.40 (1H),
12.21+12.24 (1H)。
(1H), 7.02 (2H), 7.22 (1H), 7.41+7.42 (1H), 8.13 (1H), 8.28 (1H), 10.40 (1H),
12.21+12.24 (1H)。
[0727] 实施例178N-(4-{3-苯胺基-4-氧代-6-[(2RS)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酰基]-4,5,6,7-四氢-1H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺
将(2RS)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸(39 mg, 0.28 mmol)和HATU (105 mg, 0,28 mmol)
于DMA (1 mL)中的溶液添加至N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)和DIPEA (48 µL, 0.28
mmol)于DMA (1 mL)中的混合物中，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型
TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化并用正己烷消化，以得到标题化合物(41 mg, 61%)。
吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺
将(2RS)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸(39 mg, 0.28 mmol)和HATU (105 mg, 0,28 mmol)
于DMA (1 mL)中的溶液添加至N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)和DIPEA (48 µL, 0.28
mmol)于DMA (1 mL)中的混合物中，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型
TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化并用正己烷消化，以得到标题化合物(41 mg, 61%)。
[0728] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.23+1.29 (3H), 2.08 (3H), 4.17-4.37 (3H), 4.83-5.03 (2H), 6.56 (2H), 6.59 (1H), 6.99-7.05 (2H), 7.21-7.26
(1H), 7.45 (1H), 8.14 (1H), 8.26-8.32 (1H), 10.42 (1H), 12.26+12.29 (1H)。
(1H), 7.45 (1H), 8.14 (1H), 8.26-8.32 (1H), 10.42 (1H), 12.26+12.29 (1H)。
[0729] 实施例179N-{4-[3-苯胺基-6-(4,4-二甲基戊酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
将4,4-二甲基戊酸(36 mg, 0.28 mmol)和HATU (105 mg, 0,28 mmol)于DMA (1 mL)
中的溶液添加至N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基]吡啶-2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)和DIPEA (48 µL, 0.28 mmol)于DMA (1
mL)中的混合物中，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过用乙醇消化来纯化，以得
到标题化合物(55 mg, 83%)。
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
将4,4-二甲基戊酸(36 mg, 0.28 mmol)和HATU (105 mg, 0,28 mmol)于DMA (1 mL)
中的溶液添加至N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基]吡啶-2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)和DIPEA (48 µL, 0.28 mmol)于DMA (1
mL)中的混合物中，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过用乙醇消化来纯化，以得
到标题化合物(55 mg, 83%)。
[0730] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.87+0.91 (9H), 1.36-1.46 (2H), 2.08 (3H), 2.34+2.44 (2H), 4.13+4.16 (2H), 4.85+4.88 (2H), 6.57 (2H), 6.60
(1H), 7.02 (2H), 7.23 (1H), 7.43 (1H), 8.13 (1H), 8.28+8.29 (1H), 10.41 (1H),
12.21+12.23 (1H)。
(1H), 7.02 (2H), 7.23 (1H), 7.43 (1H), 8.13 (1H), 8.28+8.29 (1H), 10.41 (1H),
12.21+12.23 (1H)。
[0731] 实施例180N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-6-丙酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]乙酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 40 mg, 0.11 mmol)于吡啶(1.6 mL)中的混合物中添加丙酰氯(19 µL,
0.22 mmol)，并将反应物在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型
TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(32 mg, 65%)。
啶-2-基]乙酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 40 mg, 0.11 mmol)于吡啶(1.6 mL)中的混合物中添加丙酰氯(19 µL,
0.22 mmol)，并将反应物在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型
TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(32 mg, 65%)。
[0732] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.99+1.02 (3H), 2.08 (3H), 2.40+2.49 (2H), 4.13 (2H), 4.84+4.85 (2H), 6.56 (2H), 6.59 (1H), 7.02 (2H), 7.23
(1H), 7.41+7.42 (1H), 8.13 (1H), 8.28 (1H), 10.40 (1H), 12.23 (1H)。
(1H), 7.41+7.42 (1H), 8.13 (1H), 8.28 (1H), 10.40 (1H), 12.23 (1H)。
[0733] 实施例181N-{4-[3-苯胺基-6-(2,2-二甲基丙酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 40 mg, 0.11 mmol)于吡啶(1.6 mL)中的混合物中添加2,2-二甲基丙酰
氯(27 µL, 0.22 mmol)，并将反应物在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通
过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(36 mg, 70%)。
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 40 mg, 0.11 mmol)于吡啶(1.6 mL)中的混合物中添加2,2-二甲基丙酰
氯(27 µL, 0.22 mmol)，并将反应物在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通
过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(36 mg, 70%)。
[0734] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.22 (9H), 2.09 (3H), 4.22 (2H), 4.97 (2H), 6.55 (2H), 6.59 (1H), 7.02 (2H), 7.22 (1H), 7.45 (1H), 8.13 (1H),
8.27 (1H), 10.42 (1H), 12.19 (1H)。
8.27 (1H), 10.42 (1H), 12.19 (1H)。
[0735] 实施例182N-(4-{3-苯胺基-4-氧代-6-[(3,3,3-三氟丙基)磺酰基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-2-基}吡啶-2-基)acetamideide
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 40 mg, 0.11 mmol)于吡啶(1.6 mL)中的混合物中添加3,3,3-三氟丙
烷-1-磺酰氯(28 µL, 0.22 mmol)，并将反应物在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合
物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(46 mg, 76%)。
[2,3-c]吡啶-2-基}吡啶-2-基)acetamideide
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 40 mg, 0.11 mmol)于吡啶(1.6 mL)中的混合物中添加3,3,3-三氟丙
烷-1-磺酰氯(28 µL, 0.22 mmol)，并将反应物在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合
物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(46 mg, 76%)。
[0736] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.09 (3H), 2.73 (2H), 3.49 (2H), 3.98 (2H), 4.74 (2H), 6.56 (2H), 6.60 (1H), 7.02 (2H), 7.24 (1H), 7.46 (1H),
8.15 (1H), 8.29 (1H), 10.43 (1H), 12.28 (1H)。
8.15 (1H), 8.29 (1H), 10.43 (1H), 12.28 (1H)。
[0737] 实施例1832-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-甲酸乙酯
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 40 mg, 0.11 mmol)于吡啶(1.6 mL)中的混合物中添加氯甲酸乙酯(21
µL, 0.22 mmol)，并将反应物在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备
型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(39 mg, 77%)。
啶-6-甲酸乙酯
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 40 mg, 0.11 mmol)于吡啶(1.6 mL)中的混合物中添加氯甲酸乙酯(21
µL, 0.22 mmol)，并将反应物在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备
型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(39 mg, 77%)。
[0738] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.22 (3H), 2.08 (3H), 4.05 (2H), 4.10 (2H), 4.79 (2H), 6.56 (2H), 6.60 (1H), 7.02 (2H), 7.22 (1H), 7.42 (1H),
8.13 (1H), 8.28 (1H), 10.41 (1H), 12.22 (1H)。
8.13 (1H), 8.28 (1H), 10.41 (1H), 12.22 (1H)。
[0739] 实施例1842-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-甲酸2-氟乙酯
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 40 mg, 0.11 mmol)于吡啶(1.6 mL)中的混合物中添加氯甲酸2-氟乙酯
(21 µL, 0.22 mmol)，并将反应物在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过
制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(39 mg, 74%)。
啶-6-甲酸2-氟乙酯
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 40 mg, 0.11 mmol)于吡啶(1.6 mL)中的混合物中添加氯甲酸2-氟乙酯
(21 µL, 0.22 mmol)，并将反应物在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过
制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(39 mg, 74%)。
[0740] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.09 (3H), 4.07 (2H), 4.32 (2H), 4.64 (2H), 4.83 (2H), 6.56 (2H), 6.60 (1H), 7.02 (2H), 7.23 (1H), 7.43 (1H),
8.13 (1H), 8.28 (1H), 10.41 (1H), 12.24 (1H)。
8.13 (1H), 8.28 (1H), 10.41 (1H), 12.24 (1H)。
[0741] 实施例1852-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-甲酸异丙酯
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 40 mg, 0.11 mmol)于吡啶(1.6 mL)中的混合物中添加氯甲酸异丙酯
(221 µL, 0.22 mmol; 1M，于甲苯中)，并将反应物在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(36 mg, 70%)。
啶-6-甲酸异丙酯
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 40 mg, 0.11 mmol)于吡啶(1.6 mL)中的混合物中添加氯甲酸异丙酯
(221 µL, 0.22 mmol; 1M，于甲苯中)，并将反应物在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(36 mg, 70%)。
[0742] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.22 (6H), 2.08 (3H), 4.03 (2H), 4.78 (2H), 4.83 (1H), 6.56 (2H), 6.60 (1H), 7.02 (2H), 7.22 (1H), 7.42 (1H),
8.13 (1H), 8.28 (1H), 10.41 (1H), 12.22 (1H)。
8.13 (1H), 8.28 (1H), 10.41 (1H), 12.22 (1H)。
[0743] 实施例1862-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-N-异丙基-N-甲基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 40 mg, 0.11 mmol)于吡啶(1.6 mL)中的混合物中添加异丙基(甲基)氨
基甲酰氯(27 µL, 0.22 mmol)，并将反应物在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓
缩并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(40 mg, 74%)。
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 40 mg, 0.11 mmol)于吡啶(1.6 mL)中的混合物中添加异丙基(甲基)氨
基甲酰氯(27 µL, 0.22 mmol)，并将反应物在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓
缩并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(40 mg, 74%)。
[0744] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.09 (6H), 2.08 (3H), 2.65 (3H), 3.75 (2H), 3.92 (1H), 4.56 (2H), 6.56 (2H), 6.59 (1H), 7.02 (2H), 7.19 (1H),
7.41 (1H), 8.11 (1H), 8.25 (1H), 10.40 (1H), 12.07 (1H)。
7.41 (1H), 8.11 (1H), 8.25 (1H), 10.40 (1H), 12.07 (1H)。
[0745] 实施例1872-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-N-甲基-4-氧代-N-丙基-1,4,5,7-四氢-6H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 40 mg, 0.11 mmol)于吡啶(1.6 mL)中的混合物中添加甲基(丙基)氨基
甲酰氯(28 µL, 0.22 mmol)，并将反应物在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩
并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(34 mg, 64%)。
咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 40 mg, 0.11 mmol)于吡啶(1.6 mL)中的混合物中添加甲基(丙基)氨基
甲酰氯(28 µL, 0.22 mmol)，并将反应物在室温下搅拌16小时。添加甲醇，并将混合物浓缩
并通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(34 mg, 64%)。
[0746] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.80 (3H), 1.51 (2H), 2.08 (3H), 2.79 (3H), 3.09 (2H), 3.76 (2H), 4.57 (2H), 6.55 (2H), 6.59 (1H), 7.01 (2H),
7.19 (1H), 7.41 (1H), 8.11 (1H), 8.25 (1H), 10.40 (1H), 12.08 (1H)。
7.19 (1H), 7.41 (1H), 8.11 (1H), 8.25 (1H), 10.40 (1H), 12.08 (1H)。
[0747] 实施例188N-(4-{3-苯胺基-6-[(2-羟基乙基)磺酰基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)于吡啶(2.5 mL)中的混合物中以三部分添加2-{[叔
丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙磺酰氯(1.43 g, 5.53 mmol)，并将反应物在室温下搅拌
2.5天。添加甲醇并将混合物浓缩。添加THF (6mL)、甲醇 (2 mL)和盐酸(346 µL, 4M，于二
氧杂环己烷中)并在室温下继续搅拌16小时。添加氨(25％，于水中)，将混合物浓缩并通过
制备型HPLC(碱性方法)和制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(9
mg, 14%)。
c]吡啶-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺
向N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-
2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)于吡啶(2.5 mL)中的混合物中以三部分添加2-{[叔
丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙磺酰氯(1.43 g, 5.53 mmol)，并将反应物在室温下搅拌
2.5天。添加甲醇并将混合物浓缩。添加THF (6mL)、甲醇 (2 mL)和盐酸(346 µL, 4M，于二
氧杂环己烷中)并在室温下继续搅拌16小时。添加氨(25％，于水中)，将混合物浓缩并通过
制备型HPLC(碱性方法)和制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(9
mg, 14%)。
[0748] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.09 (3H), 3.30 (2H), 3.76 (2H), 3.89 (2H), 4.67 (2H), 5.11 (1H), 6.56 (2H), 6.60 (1H), 7.02 (2H), 7.24 (1H),
7.43 (1H), 8.13 (1H), 8.29 (1H), 10.41 (1H), 12.26 (1H)。
7.43 (1H), 8.13 (1H), 8.29 (1H), 10.41 (1H), 12.26 (1H)。
[0749] 实施例189N-{4-[3-苯胺基-6-(3-羟基丙酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
将3-[(2RS)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基]丙酸(48 mg, 0.28 mmol)和HATU (105 mg, 0,
28 mmol)于DMA (1 mL)中的溶液添加至N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)和DIPEA (48 µL,
0.28 mmol)于DMA (1 mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩，添加THF
(5 mL)和盐酸(346 µL, 4M，于二氧杂环己烷中)并在室温下继续搅拌20小时。将混合物浓
缩并将残余物通过Biotage (SNAP二氧化硅10g, MeOH:DCM)、随后制备型TLC (含氨相,
MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(12 mg, 19%)。
2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
将3-[(2RS)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基]丙酸(48 mg, 0.28 mmol)和HATU (105 mg, 0,
28 mmol)于DMA (1 mL)中的溶液添加至N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)和DIPEA (48 µL,
0.28 mmol)于DMA (1 mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩，添加THF
(5 mL)和盐酸(346 µL, 4M，于二氧杂环己烷中)并在室温下继续搅拌20小时。将混合物浓
缩并将残余物通过Biotage (SNAP二氧化硅10g, MeOH:DCM)、随后制备型TLC (含氨相,
MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(12 mg, 19%)。
[0750] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.08 (3H), 2.54+2.62 (2H), 3.59-3.70 (2H), 4.10+4.14 (2H), 4.55+4.60 (1H), 4.83 (2H), 6.54-6.61 (3H), 7.02
(2H), 7.20 (1H), 7.34+7.37 (1H), 8.02-8.14 (1H), 8.30+8.33 (1H), 10.32+10.36
(1H), 12.22 (1H)。
(2H), 7.20 (1H), 7.34+7.37 (1H), 8.02-8.14 (1H), 8.30+8.33 (1H), 10.32+10.36
(1H), 12.22 (1H)。
[0751] 实施例190N-{4-[3-苯胺基-4-氧代-6-(4,4,4-三氟丁酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
将4,4,4-三氟丁酸(39 mg, 0.28 mmol)和HATU (105 mg, 0,28 mmol)于DMA (1 mL)
中的溶液添加至N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基]吡啶-2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)和DIPEA (48 µL, 0.28 mmol)于DMA (1
mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯
化，以得到标题化合物(39 mg, 55%)。
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
将4,4,4-三氟丁酸(39 mg, 0.28 mmol)和HATU (105 mg, 0,28 mmol)于DMA (1 mL)
中的溶液添加至N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基]吡啶-2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)和DIPEA (48 µL, 0.28 mmol)于DMA (1
mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯
化，以得到标题化合物(39 mg, 55%)。
[0752] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.08+2.09 (3H), 2.45-2.59 (2H), 2.71+2.81 (2H), 4.15+4.17 (2H), 4.87 (2H), 6.57 (2H), 6.60 (1H), 7.02 (2H),
7.23 (1H), 7.41+7.44 (1H), 8.13 (1H), 8.28+8.29 (1H), 10.41 (1H), 12.19+12.25
(1H)。
7.23 (1H), 7.41+7.44 (1H), 8.13 (1H), 8.28+8.29 (1H), 10.41 (1H), 12.19+12.25
(1H)。
[0753] 实施例191N-(4-{3-苯胺基-6-[(1-甲基哌啶-4-基)羰基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺
将1-甲基哌啶-4-甲酸(40 mg, 0.28 mmol)和HATU (105 mg, 0,28 mmol)于DMA (1
mL)中的溶液添加至N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)和DIPEA (48 µL, 0.28 mmol)于DMA (1
mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯
化，以得到标题化合物(32 mg, 45%)。
3-c]吡啶-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺
将1-甲基哌啶-4-甲酸(40 mg, 0.28 mmol)和HATU (105 mg, 0,28 mmol)于DMA (1
mL)中的溶液添加至N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)和DIPEA (48 µL, 0.28 mmol)于DMA (1
mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯
化，以得到标题化合物(32 mg, 45%)。
[0754] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.50-1.65 (4H), 1.84-1.95 (2H), 2.08+2.09 (3H), 2.13+2.15 (3H), 2.59-2.84 (3H), 4.14+4.19 (2H), 4.87+4.91
(2H), 6.56 (2H), 6.59 (1H), 7.02 (2H), 7.22 (1H), 7.43 (1H), 8.13 (1H), 8.28
(1H), 10.41+10.42 (1H), 12.18+12.25 (1H)。
(2H), 6.56 (2H), 6.59 (1H), 7.02 (2H), 7.22 (1H), 7.43 (1H), 8.13 (1H), 8.28
(1H), 10.41+10.42 (1H), 12.18+12.25 (1H)。
[0755] 实施例192N-(4-{3-苯胺基-6-[3-(甲基硫烷基)丙酰基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺
将3-(甲基硫烷基)丙酸(33 mg, 0.28 mmol)和HATU (105 mg, 0,28 mmol)于DMA (1
mL)中的溶液添加至N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)和DIPEA (48 µL, 0.28 mmol)于DMA (1
mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯
化，以得到标题化合物(36 mg, 54%)。
3-c]吡啶-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺
将3-(甲基硫烷基)丙酸(33 mg, 0.28 mmol)和HATU (105 mg, 0,28 mmol)于DMA (1
mL)中的溶液添加至N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)和DIPEA (48 µL, 0.28 mmol)于DMA (1
mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯
化，以得到标题化合物(36 mg, 54%)。
[0756] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.04-2.10 (6H), 2.62-2.82 (4H), 4.14+4.17 (2H), 4.87 (2H), 6.57 (2H), 6.60 (1H), 7.02 (2H), 7.23 (1H), 7.42+
7.44 (1H), 8.13 (1H), 8.28+8.29 (1H), 10.41+10.42 (1H), 12.20+12.25 (1H)。
7.44 (1H), 8.13 (1H), 8.28+8.29 (1H), 10.41+10.42 (1H), 12.20+12.25 (1H)。
[0757] 实施例193N-{4-[3-苯胺基-4-氧代-6-(1,2-噻唑-4-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
将1,2-噻唑-4-甲酸(36 mg, 0.28 mmol)和HATU (105 mg, 0,28 mmol)于DMA (1 mL)
中的溶液添加至N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基]吡啶-2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)和DIPEA (48 µL, 0.28 mmol)于DMA (1
mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯
化，以得到标题化合物(37 mg, 54%)。
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
将1,2-噻唑-4-甲酸(36 mg, 0.28 mmol)和HATU (105 mg, 0,28 mmol)于DMA (1 mL)
中的溶液添加至N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基]吡啶-2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)和DIPEA (48 µL, 0.28 mmol)于DMA (1
mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯
化，以得到标题化合物(37 mg, 54%)。
[0758] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.08 (3H), 4.14+4.34 (2H), 4.90+5.08 (2H), 6.58 (2H), 6.60 (1H), 7.03 (2H), 7.21 (1H), 7.45 (1H), 8.13 (1H),
8.23+8.29 (1H), 8.71+8.80 (1H), 9.35+9.45 (1H), 10.41 (1H), 12.07+12.36 (1H)。
8.23+8.29 (1H), 8.71+8.80 (1H), 9.35+9.45 (1H), 10.41 (1H), 12.07+12.36 (1H)。
[0759] 实施例194N-{4-[3-苯胺基-4-氧代-6-(1,3-噻唑-4-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
将1,3-噻唑-4-甲酸(36 mg, 0.28 mmol)和HATU (105 mg, 0,28 mmol)于DMA (1 mL)
中的溶液添加至N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基]吡啶-2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)和DIPEA (48 µL, 0.28 mmol)于DMA (1
mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯
化，以得到标题化合物(29 mg, 43%)。
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
将1,3-噻唑-4-甲酸(36 mg, 0.28 mmol)和HATU (105 mg, 0,28 mmol)于DMA (1 mL)
中的溶液添加至N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基]吡啶-2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)和DIPEA (48 µL, 0.28 mmol)于DMA (1
mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯
化，以得到标题化合物(29 mg, 43%)。
[0760] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.07+2.09 (3H), 4.34+4.47 (2H), 5.07+5.22 (2H), 6.57 (2H), 6.60 (1H), 7.02 (2H), 7.22 (1H), 7.42+7.45 (1H),
8.12 (1H), 8.24+8.34 (1H), 8.29 (1H), 9.21+9.30 (1H), 10.40+10.42 (1H), 12.18
+12.35 (1H)。
8.12 (1H), 8.24+8.34 (1H), 8.29 (1H), 9.21+9.30 (1H), 10.40+10.42 (1H), 12.18
+12.35 (1H)。
[0761] 实施例195N-{4-[3-苯胺基-6-(1,3-噁唑-4-基羰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
将1,3-噁唑-4-甲酸(31 mg, 0.28 mmol)和HATU (105 mg, 0,28 mmol)于DMA (1 mL)
中的溶液添加至N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基]吡啶-2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)和DIPEA (48 µL, 0.28 mmol)于DMA (1
mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯
化，以得到标题化合物(40 mg, 60%)。
吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
将1,3-噁唑-4-甲酸(31 mg, 0.28 mmol)和HATU (105 mg, 0,28 mmol)于DMA (1 mL)
中的溶液添加至N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基]吡啶-2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)和DIPEA (48 µL, 0.28 mmol)于DMA (1
mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯
化，以得到标题化合物(40 mg, 60%)。
[0762] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.08 (3H), 4.30+4.69 (2H), 5.03+5.43 (2H), 6.56 (2H), 6.60 (1H), 7.02 (2H), 7.23 (1H), 7.43 (1H), 8.13 (1H),
8.28 (1H), 8.54-8.74 (2H), 10.41 (1H), 12.29+12.32 (1H)。
8.28 (1H), 8.54-8.74 (2H), 10.41 (1H), 12.29+12.32 (1H)。
[0763] 实施例1963-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸(25 mg, 0.24 mmol)和HATU (91 mg, 0,24 mmol)于DMA
(1 mL)中的溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(13; 50 mg, 0.12 mmol)和DIPEA (42 µL, 0.24
mmol)于DMA (1 mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过HPLC(碱
性方法)纯化，以得到标题化合物(27 mg, 45%)。
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸(25 mg, 0.24 mmol)和HATU (91 mg, 0,24 mmol)于DMA
(1 mL)中的溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(13; 50 mg, 0.12 mmol)和DIPEA (42 µL, 0.24
mmol)于DMA (1 mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过HPLC(碱
性方法)纯化，以得到标题化合物(27 mg, 45%)。
[0764] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.19 (1H), 1.43 (9H), 1.65 (1H), 2.21 (1H), 4.00 (2H), 4.73+4.75 (2H), 4.93 (1H), 6.56 (2H), 6.60 (1H), 7.02
(2H), 7.24 (1H), 7.43 (1H), 8.13 (1H), 8.31 (1H), 10.79 (1H), 12.25 (1H)。
(2H), 7.24 (1H), 7.43 (1H), 8.13 (1H), 8.31 (1H), 10.79 (1H), 12.25 (1H)。
[0765] 实施例197(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺
向3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(196; 1.82 g, 3.60 mmol)于DCM (100
mL)中的溶液中添加TFA (4.16 mL)并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入氨
(25%，于水中)，用DCM/MeOH萃取，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过Biotage (SNAP 二氧化硅 100g，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(947 mg, 65%)。
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺
向3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(196; 1.82 g, 3.60 mmol)于DCM (100
mL)中的溶液中添加TFA (4.16 mL)并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入氨
(25%，于水中)，用DCM/MeOH萃取，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过Biotage (SNAP 二氧化硅 100g，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(947 mg, 65%)。
[0766] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.18 (1H), 1.64 (1H), 2.20 (1H), 3.25 (2H), 3.99 (2H), 4.94 (1H), 6.55-6.63 (3H), 7.02 (2H), 7.21 (1H), 7.38
(1H), 8.11 (1H), 8.27 (1H), 10.75 (1H), 11.99 (1H)。
(1H), 8.11 (1H), 8.27 (1H), 10.75 (1H), 11.99 (1H)。
[0767] 实施例198(1S,2S)-2-氟-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-6-丙酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺
向(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(197; 50 mg, 0.12 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添
加丙酰氯(21 µL, 0.25 mmol)，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型TLC
(EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(42 mg, 70%)。
3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺
向(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(197; 50 mg, 0.12 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添
加丙酰氯(21 µL, 0.25 mmol)，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型TLC
(EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(42 mg, 70%)。
[0768] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.92-1.06 (3H), 1.18 (1H), 1.65 (1H), 2.21 (1H), 2.39+2.48 (2H), 4.12 (2H), 4.81+4.83 (2H), 4.93 (1H), 6.57
(2H), 6.59 (1H), 7.02 (2H), 7.23 (1H), 7.41 (1H), 8.11 (1H), 8.32 (1H), 10.76
(1H), 12.27 (1H)。
(2H), 6.59 (1H), 7.02 (2H), 7.23 (1H), 7.41 (1H), 8.11 (1H), 8.32 (1H), 10.76
(1H), 12.27 (1H)。
[0769] 实施例199N-4-[6-(1,3-噁唑-2-基羰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺
将1,3-噁唑-2-甲酸(32 mg, 0.28 mmol)和HATU (105 mg, 0,28 mmol)于DMA (1 mL)
中的溶液添加至N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基]吡啶-2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)和DIPEA (48 µL, 0.28 mmol)于DMA (1
mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯
化，以得到标题化合物(39 mg, 59%)。
3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺
将1,3-噁唑-2-甲酸(32 mg, 0.28 mmol)和HATU (105 mg, 0,28 mmol)于DMA (1 mL)
中的溶液添加至N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基]吡啶-2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)和DIPEA (48 µL, 0.28 mmol)于DMA (1
mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯
化，以得到标题化合物(39 mg, 59%)。
[0770] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.08+2.09 (3H), 4.35+4.80 (2H), 5.07+5.55 (2H), 6.57 (2H), 6.60 (1H), 7.02 (2H), 7.23+7:24 (1H), 7.44 (1H),
7.51+7.57 (1H), 8.13 (1H), 8.29 (1H), 8.36+8.40 (1H), 10.40+10.42 (1H), 12.34
(1H)。
7.51+7.57 (1H), 8.13 (1H), 8.29 (1H), 8.36+8.40 (1H), 10.40+10.42 (1H), 12.34
(1H)。
[0771] 实施例200(1S,2S)-2-氟-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-6-(吡啶-4-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺
向(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(197; 50 mg, 0.12 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添
加异烟酰氯(44 mg, 0.25 mmol)，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型TLC
(EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(22 mg, 63%)。
吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺
向(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(197; 50 mg, 0.12 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添
加异烟酰氯(44 mg, 0.25 mmol)，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型TLC
(EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(22 mg, 63%)。
[0772] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.18 (1H), 1.63 (1H), 2.21 (1H), 3.96+4.34 (2H), 4.72+5.07 (2H), 4.93 (1H), 6.55-6.64 (3H), 7.03 (2H), 7.23
(1H), 7.37-7.53 (3H), 8.12+8.15 (1H), 8.23+8.33 (1H), 8.68-8.78 (2H), 10.78+
10.81 (1H), 12.04+12.41 (1H)。
(1H), 7.37-7.53 (3H), 8.12+8.15 (1H), 8.23+8.33 (1H), 8.68-8.78 (2H), 10.78+
10.81 (1H), 12.04+12.41 (1H)。
[0773] 实施例201(1S,2S)-2-氟-N-4-[6-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四
氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺
将3-羟基-3-甲基丁酸(29 mg, 0.25 mmol)和HATU (94 mg, 0,25 mmol)于DMA (1
mL)中的溶液添加至(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基)吡啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(197; 50 mg, 0.12 mmol) 50 mg, 0.12
mmol)和DIPEA (43 µL, 0.25 mmol)于DMA (1 mL)中的混合物中，并在室温下搅拌16小时。
将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)、随后制备型TLC (EtOH:DCM)纯化，以得到标
题化合物(33 mg, 51%)。
氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺
将3-羟基-3-甲基丁酸(29 mg, 0.25 mmol)和HATU (94 mg, 0,25 mmol)于DMA (1
mL)中的溶液添加至(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基)吡啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(197; 50 mg, 0.12 mmol) 50 mg, 0.12
mmol)和DIPEA (43 µL, 0.25 mmol)于DMA (1 mL)中的混合物中，并在室温下搅拌16小时。
将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)、随后制备型TLC (EtOH:DCM)纯化，以得到标
题化合物(33 mg, 51%)。
[0774] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.13-1.26 (7H), 1.65 (1H), 2.21 (1H), 2.53+2.58 (2H), 4.17+4.24 (2H), 4.67+4.74 (1H), 4.89+4.95 (2H), 4.94
(1H), 6.57 (2H), 6.60 (1H), 7.02 (2H), 7.24 (1H), 7.43+7.44 (1H), 8.14 (1H),
8.30 (1H), 10.78 (1H), 12.22+12.28 (1H)。
(1H), 6.57 (2H), 6.60 (1H), 7.02 (2H), 7.24 (1H), 7.43+7.44 (1H), 8.14 (1H),
8.30 (1H), 10.78 (1H), 12.22+12.28 (1H)。
[0775] 实施例202(1S,2S)-2-氟-N-4-[6-(3-羟基丙酰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺
将3-[(2RS)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基]丙酸(43 mg, 0.25 mmol)和HATU (94 mg,
0.25 mmol)于DMA (0.9 mL)中的溶液添加至(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-
四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(197; 50 mg, 0.12
mmol)和DIPEA (43 µL, 0.25 mmol)于DMA (0.9 mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌16小
时。将混合物浓缩，添加THF (5mL)和盐酸(308 µL, 4M)，并在室温下搅拌16小时。添加N,N-二乙基乙胺(172 µL, 1.23 mmol)，将混合物浓缩并通过用乙醚消化来纯化，以得到标题化
合物(22 mg, 36%)。
咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺
将3-[(2RS)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基]丙酸(43 mg, 0.25 mmol)和HATU (94 mg,
0.25 mmol)于DMA (0.9 mL)中的溶液添加至(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-
四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(197; 50 mg, 0.12
mmol)和DIPEA (43 µL, 0.25 mmol)于DMA (0.9 mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌16小
时。将混合物浓缩，添加THF (5mL)和盐酸(308 µL, 4M)，并在室温下搅拌16小时。添加N,N-二乙基乙胺(172 µL, 1.23 mmol)，将混合物浓缩并通过用乙醚消化来纯化，以得到标题化
合物(22 mg, 36%)。
[0776] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.19 (1H), 1.65 (1H), 2.21 (1H), 2.55+2.63 (2H), 3.59-3.70 (2H), 4.14+4.17 (2H), 4.53+4.61 (1H), 4.86+4.88
(2H), 4.94 (1H), 6.57 (2H), 6.60 (1H), 7.03 (2H), 7.24 (1H), 7.43+7.45 (1H),
8.14 (1H), 8.30 (1H), 10.78+10.79 (1H), 12.22+12.28 (1H)。
(2H), 4.94 (1H), 6.57 (2H), 6.60 (1H), 7.03 (2H), 7.24 (1H), 7.43+7.45 (1H),
8.14 (1H), 8.30 (1H), 10.78+10.79 (1H), 12.22+12.28 (1H)。
[0777] 实施例203(1S,2S)-2-氟-N-4-[6-(甲基磺酰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯
并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺
向(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(197; 50 mg, 0.12 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添
加甲磺酰氯(19 µL, 0.25 mmol)，并在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过制备型TLC
(EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(43 mg, 68%)。
并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺
向(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(197; 50 mg, 0.12 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添
加甲磺酰氯(19 µL, 0.25 mmol)，并在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过制备型TLC
(EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(43 mg, 68%)。
[0778] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.19 (1H), 1.65 (1H), 2.22 (1H), 3.00 (3H), 3.88 (2H), 4.64 (2H), 4.94 (1H), 6.57 (2H), 6.60 (1H), 7.03 (2H),
7.27 (1H), 7.47 (1H), 8.15 (1H), 8.32 (1H), 10.80 (1H), 12.32 (1H)。
7.27 (1H), 7.47 (1H), 8.15 (1H), 8.32 (1H), 10.80 (1H), 12.32 (1H)。
[0779] 实施例204(1S,2S)-2-氟-N-4-[6-(1H-咪唑-5-基磺酰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四
氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺
向(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(197; 50 mg, 0.12 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添
加1H-咪唑-5-磺酰氯(151 mg, 0.91 mmol)，并在80℃下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过
制备型TLC (EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(23 mg, 33%)。
氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺
向(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(197; 50 mg, 0.12 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添
加1H-咪唑-5-磺酰氯(151 mg, 0.91 mmol)，并在80℃下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过
制备型TLC (EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(23 mg, 33%)。
[0780] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.19 (1H), 1.65 (1H), 2.21 (1H), 3.82 (2H), 4.68 (2H), 4.94 (1H), 6.46 (2H), 6.60 (1H), 7.03 (2H), 7.21 (1H),
7.34 (1H), 7.75 (1H), 7.81 (1H), 8.12 (1H), 8.27 (1H), 10.79 (1H), 12.18
(1H), 12.85 (1H)。
7.34 (1H), 7.75 (1H), 7.81 (1H), 8.12 (1H), 8.27 (1H), 10.79 (1H), 12.18
(1H), 12.85 (1H)。
[0781] 实施例2052-[2-([(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯
向(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(197; 50 mg, 0.12 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添
加氯甲酸甲酯(29 µL, 0.37 mmol)，并在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过制备型
TLC (EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(39 mg, 64%)。
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯
向(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(197; 50 mg, 0.12 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添
加氯甲酸甲酯(29 µL, 0.37 mmol)，并在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过制备型
TLC (EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(39 mg, 64%)。
[0782] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.19 (1H), 1.65 (1H), 2.21 (1H), 3.66 (3H), 4.04 (2H), 4.79 (2H), 4.94 (1H), 6.56 (2H), 6.60 (1H), 7.02 (2H),
7.24 (1H), 7.43 (1H), 8.14 (1H), 8.30 (1H), 10.79 (1H), 12.25 (1H)。
7.24 (1H), 7.43 (1H), 8.14 (1H), 8.30 (1H), 10.79 (1H), 12.25 (1H)。
[0783] 实施例2062-[2-([(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-
1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(197; 50 mg, 0.12 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添
加甲基氨基甲酰氯(23 mg, 0.25 mmol)，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制
备型TLC (EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(41 mg, 68%)。
1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(197; 50 mg, 0.12 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添
加甲基氨基甲酰氯(23 mg, 0.25 mmol)，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制
备型TLC (EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(41 mg, 68%)。
[0784] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.18 (1H), 1.64 (1H), 2.21 (1H), 2.58 (3H), 3.98 (2H), 4.69 (2H), 4.93 (1H), 6.56 (2H), 6.59 (1H), 6.78 (1H),
7.02 (2H), 7.23 (1H), 7.41 (1H), 8.13 (1H), 8.30 (1H), 10.77 (1H), 12.22
(1H)。
7.02 (2H), 7.23 (1H), 7.41 (1H), 8.13 (1H), 8.30 (1H), 10.77 (1H), 12.22
(1H)。
[0785] 实施例2072-[2-([(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨
基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(197; 50 mg, 0.12 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添
加二甲基氨基甲酰氯(27 mg, 0.25 mmol)，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过
制备型TLC (EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(40 mg, 64%)。
基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(197; 50 mg, 0.12 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添
加二甲基氨基甲酰氯(27 mg, 0.25 mmol)，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过
制备型TLC (EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(40 mg, 64%)。
[0786] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.19 (1H), 1.65 (1H), 2.21 (1H), 2.79 (6H), 3.77 (2H), 4.59 (2H), 4.94 (1H), 6.56 (2H), 6.60 (1H), 7.02 (2H),
7.21 (1H), 7.42 (1H), 8.12 (1H), 8.29 (1H), 10.78 (1H), 12.12 (1H)。
7.21 (1H), 7.42 (1H), 8.12 (1H), 8.29 (1H), 10.78 (1H), 12.12 (1H)。
[0787] 实施例208N-乙基-2-[2-([(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-
1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(197; 50 mg, 0.12 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添
加异氰酸根合乙烷(20 µL, 0.25 mmol)，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制
备型TLC (EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(43 mg, 69%)。
1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(197; 50 mg, 0.12 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添
加异氰酸根合乙烷(20 µL, 0.25 mmol)，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制
备型TLC (EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(43 mg, 69%)。
[0788] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.01 (3H), 1.18 (1H), 1.65 (1H), 2.21 (1H), 3.06 (2H), 3.99 (2H), 4.69 (2H), 4.94 (1H), 6.56 (2H), 6.59 (1H),
6.83 (1H), 7.02 (2H), 7.23 (1H), 7.42 (1H), 8.13 (1H), 8.30 (1H), 10.77 (1H),
12.22 (1H)。
6.83 (1H), 7.02 (2H), 7.23 (1H), 7.42 (1H), 8.13 (1H), 8.30 (1H), 10.77 (1H),
12.22 (1H)。
[0789] 实施例209(1S,2S)-2-氟-N-(4-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-
四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
向(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(197; 50 mg, 0.12 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添
加4-甲基哌嗪-1-碳酰氯(33 µL, 0.25 mmol)，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通
过制备型TLC (EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(34 mg, 49%)。
四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
向(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(197; 50 mg, 0.12 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添
加4-甲基哌嗪-1-碳酰氯(33 µL, 0.25 mmol)，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通
过制备型TLC (EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(34 mg, 49%)。
[0790] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.19 (1H), 1.65 (1H), 2.19 (3H), 2.21 (1H), 2.31 (4H), 3.19 (4H), 3.81 (2H), 4.62 (2H), 4.94 (1H), 6.56 (2H),
6.60 (1H), 7.02 (2H), 7.21 (1H), 7.42 (1H), 8.12 (1H), 8.29 (1H), 10.79 (1H),
12.13 (1H)。
6.60 (1H), 7.02 (2H), 7.21 (1H), 7.42 (1H), 8.12 (1H), 8.29 (1H), 10.79 (1H),
12.13 (1H)。
[0791] 实施例210N-(4-6-[3-(甲基磺酰基)丙酰基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-2-基吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(4-{3-苯胺基-6-[3-(甲基硫烷基)丙酰基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺(192; 30 mg, 0.07 mmol)于DMA (2 mL)中的混合
物中添加3-氯苯碳过氧酸(27 mg, 0.26 mmol)，并在室温下搅拌20小时。添加二乙基乙胺
(0.2 mL)，将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，以得到标题化合物(11 mg,
33%)。
[2,3-c]吡啶-2-基吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(4-{3-苯胺基-6-[3-(甲基硫烷基)丙酰基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺(192; 30 mg, 0.07 mmol)于DMA (2 mL)中的混合
物中添加3-氯苯碳过氧酸(27 mg, 0.26 mmol)，并在室温下搅拌20小时。添加二乙基乙胺
(0.2 mL)，将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，以得到标题化合物(11 mg,
33%)。
[0792] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.09 (3H), 2.90+3.01 (2H), 3.02+3.03 (3H), 3.30-3.40 (2H), 4.15+4.20 (2H), 4.87+4.89 (2H), 6.55-6.62 (3H),
7.02 (2H), 7.23 (1H), 7.42 (1H), 8.13 (1H), 8.28+8.30 (1H), 10.40 (1H), 12.24
(1H)。
7.02 (2H), 7.23 (1H), 7.42 (1H), 8.13 (1H), 8.28+8.30 (1H), 10.40 (1H), 12.24
(1H)。
[0793] 实施例211N-4-[6-(3-氟丙酰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺
将3-氟丙酸(25 mg, 0.28 mmol)和HATU (105 mg, 0,28 mmol)于DMA (1 mL)中的溶
液添加至N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡
啶-2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)和DIPEA (48 µL, 0.28 mmol)于DMA (1 mL)中
的混合物中，并在60℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)、随后制
备型TLC (EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(23 mg, 36%)。
啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺
将3-氟丙酸(25 mg, 0.28 mmol)和HATU (105 mg, 0,28 mmol)于DMA (1 mL)中的溶
液添加至N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡
啶-2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)和DIPEA (48 µL, 0.28 mmol)于DMA (1 mL)中
的混合物中，并在60℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)、随后制
备型TLC (EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(23 mg, 36%)。
[0794] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.08 (3H), 2.81-3.02 (2H), 4.16+4.17 (2H), 4.63+4.74 (2H), 4.87+4.88 (2H), 6.54-6.62 (3H), 7.02 (2H), 7.23
(1H), 7.42 (1H), 8.13 (1H), 8.28 (1H), 10.41 (1H), 12.25 (1H)。
(1H), 7.42 (1H), 8.13 (1H), 8.28 (1H), 10.41 (1H), 12.25 (1H)。
[0795] 实施例212(1S,2S)-N-4-[6-(环丙基羰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-2-氟环丙烷甲酰胺
向(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(197; 50 mg, 0.12 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添
加环丙烷碳酰氯(22 µL, 0.25 mmol)，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备
型TLC (EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(28 mg, 45%)。
3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-2-氟环丙烷甲酰胺
向(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(197; 50 mg, 0.12 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添
加环丙烷碳酰氯(22 µL, 0.25 mmol)，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备
型TLC (EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(28 mg, 45%)。
[0796] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.61-0.80 (4H), 1.17(1H), 1.64 (1H), 2.06 (1H), 2.21 (1H), 4.12+4.37 (2H), 4.86+5.07 (2H), 4.94 (1H), 6.55-
6.62 (3H), 7.02 (2H), 7.24 (1H), 7.39+7.42 (1H), 8.11 (1H), 8.31+8.35 (1H),
10.76 (1H), 12.39 (1H)。
6.62 (3H), 7.02 (2H), 7.24 (1H), 7.39+7.42 (1H), 8.11 (1H), 8.31+8.35 (1H),
10.76 (1H), 12.39 (1H)。
[0797] 实施例213(1S,2S)-N-4-[6-(2,2-二甲基丙酰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-2-氟环丙烷甲酰胺
向(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(197; 50 mg, 0.12 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添
加2,2-二甲基丙酰氯(30 µL, mg 0.25 mmol)，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通
过制备型TLC (EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(38 mg, 60%)。
咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-2-氟环丙烷甲酰胺
向(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(197; 50 mg, 0.12 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添
加2,2-二甲基丙酰氯(30 µL, mg 0.25 mmol)，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通
过制备型TLC (EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(38 mg, 60%)。
[0798] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.18 (1H), 1.22 (9H), 1.65 (1H), 2.22 (1H), 4.21 (2H), 4.93 (1H), 4.96 (2H), 6.56 (2H), 6.59 (1H), 7.02 (2H),
7.24 (1H), 7.46 (1H), 8.12 (1H), 8.31 (1H), 10.79 (1H), 12.22 (1H)。
7.24 (1H), 7.46 (1H), 8.12 (1H), 8.31 (1H), 10.79 (1H), 12.22 (1H)。
[0799] 实施例214(1S,2S)-2-氟-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-6-(丙-2-基磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺
向(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(197; 50 mg, 0.12 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添
加丙烷-2-磺酰氯(28 µL, 0.25 mmol)，并在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过制备
型TLC (EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(15 mg, 22%)。
吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基环丙烷甲酰胺
向(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(197; 50 mg, 0.12 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添
加丙烷-2-磺酰氯(28 µL, 0.25 mmol)，并在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过制备
型TLC (EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(15 mg, 22%)。
[0800] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.18 (1H), 1.22 (6H), 1.65 (1H), 2.22 (1H), 3.41 (1H), 3.95 (2H), 4.73 (2H), 4.94 (1H), 6.57 (2H), 6.60 (1H),
7.03 (2H), 7.26 (1H), 7.48 (1H), 8.14 (1H), 8.31 (1H), 10.80 (1H), 12.27
(1H)。
7.03 (2H), 7.26 (1H), 7.48 (1H), 8.14 (1H), 8.31 (1H), 10.80 (1H), 12.27
(1H)。
[0801] 实施例2152-[2-([(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸乙酯
向(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(197; 50 mg, 0.12 mmol)于吡啶(1.7 mL)中的混合物中添
加氯甲酸乙酯(35 µL, 0.37 mmol)，并在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过制备型
TLC (EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(39 mg, 63%)。
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸乙酯
向(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(197; 50 mg, 0.12 mmol)于吡啶(1.7 mL)中的混合物中添
加氯甲酸乙酯(35 µL, 0.37 mmol)，并在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过制备型
TLC (EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(39 mg, 63%)。
[0802] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.14-1.27 (4H), 1.65 (1H), 2.22 (1H), 4.05 (2H), 4.10 (2H), 4.78 (2H), 4.94 (1H), 6.56 (2H), 6.60 (1H), 7.03
(2H), 7.24 (1H), 7.44 (1H), 8.14 (1H), 8.31 (1H), 10.79 (1H), 12.26 (1H)。
(2H), 7.24 (1H), 7.44 (1H), 8.14 (1H), 8.31 (1H), 10.79 (1H), 12.26 (1H)。
[0803] 实施例2162-[2-([(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸丙-2-基酯
向(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(197; 50 mg, 0.12 mmol)于吡啶(1.7 mL)中的混合物中添
加氯甲酸异丙酯(370 µL, 0.37 mmol, 1M，于甲苯中)，并在室温下搅拌2小时。将混合物浓
缩并通过制备型TLC (EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(24 mg, 38%)。
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸丙-2-基酯
向(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(197; 50 mg, 0.12 mmol)于吡啶(1.7 mL)中的混合物中添
加氯甲酸异丙酯(370 µL, 0.37 mmol, 1M，于甲苯中)，并在室温下搅拌2小时。将混合物浓
缩并通过制备型TLC (EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(24 mg, 38%)。
[0804] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.14-1.88 (7H), 1.65 (1H), 2.22 (1H), 4.03 (2H), 4.78 (2H), 4.83 (1H), 4.93 (1H), 6.56 (2H), 6.60 (1H), 7.03
(2H), 7.24(1H), 7.44 (1H), 8.13 (1H), 8.31 (1H), 10.79 (1H), 12.26 (1H)。
(2H), 7.24(1H), 7.44 (1H), 8.13 (1H), 8.31 (1H), 10.79 (1H), 12.26 (1H)。
[0805] 实施例217N,N-二乙基-2-[2-([(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨
基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(197; 50 mg, 0.12 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添
加二乙基氨基甲酰氯(33 µL, 0.25 mmol)，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过
制备型TLC (EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(48 mg, 73%)。
基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(197; 50 mg, 0.12 mmol)于吡啶(1.8 mL)中的混合物中添
加二乙基氨基甲酰氯(33 µL, 0.25 mmol)，并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过
制备型TLC (EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(48 mg, 73%)。
[0806] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.08 (6H), 1.19 (1H), 1.65 (1H), 2.21 (1H), 3.15 (4H), 3.75 (2H), 4.57 (2H), 4.94 (1H), 6.56 (2H), 6.60 (1H),
7.02 (2H), 7.21 (1H), 7.43 (1H), 8.12 (1H), 8.28 (1H), 10.79 (1H), 12.11
(1H)。
7.02 (2H), 7.21 (1H), 7.43 (1H), 8.12 (1H), 8.28 (1H), 10.79 (1H), 12.11
(1H)。
[0807] 实施例218(1E/Z)-N'-羟基-2-[(4E/Z)-4-(羟基亚氨基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]乙脒
将包含[4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-基]乙腈(98; 30 mg, 0.09 mmol)、羟胺(24 µL, 0.39 mmol, 50%，于水中)和乙醇
(0.5 mL)的混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)、随
后用甲醇和乙醚消化来纯化，以得到标题化合物(5 mg, 13%)。
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]乙脒
将包含[4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-基]乙腈(98; 30 mg, 0.09 mmol)、羟胺(24 µL, 0.39 mmol, 50%，于水中)和乙醇
(0.5 mL)的混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱性方法)、随
后用甲醇和乙醚消化来纯化，以得到标题化合物(5 mg, 13%)。
[0808] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.08 (2H), 3.52 (2H), 3.62 (2H), 5.36 (2H), 6.55 (2H), 6.61 (1H), 7.05 (2H), 7.08 (1H), 7.46 (2H), 8.37 (2H),
9.08 (1H), 10.51 (1H), 11.59 (1H)。
9.08 (1H), 10.51 (1H), 11.59 (1H)。
[0809] 实施例219N-{4-[3-苯胺基-4-氧代-6-(4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
将4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酸(47 mg, 0.28 mmol)和HATU (105 mg, 0,28 mmol)于
DMA (1 mL)中的溶液添加至N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)和DIPEA (48 µL, 0.28 mmol)
于DMA (1 mL)中的混合物中，并在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱
性方法)纯化，以得到标题化合物(45 mg, 60%)。
咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
将4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酸(47 mg, 0.28 mmol)和HATU (105 mg, 0,28 mmol)于
DMA (1 mL)中的溶液添加至N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(24; 50 mg, 0.14 mmol)和DIPEA (48 µL, 0.28 mmol)
于DMA (1 mL)中的混合物中，并在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱
性方法)纯化，以得到标题化合物(45 mg, 60%)。
[0810] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.22 (3H), 1.24 (3H), 2.09 (3H), 2.63 (1H), 2.72 (1H), 4.17 (2H), 4.89 (2H), 6.56 (2H), 6.59 (1H), 7.02 (2H),
7.23 (1H), 7.43 (1H), 8.13 (1H), 8.28 (1H), 10.41 (1H), 12.19+12.25 (1H)。
7.23 (1H), 7.43 (1H), 8.13 (1H), 8.28 (1H), 10.41 (1H), 12.19+12.25 (1H)。
[0811] 实施例2203-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
220-1: 5-({[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-3-氧代-4-(苯基硫代氨基
甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将5-羟基-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2-2;
4.00 g, 11.5 mmol)和1-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]甲胺(4.32 g, 23.0 mmol)于
DMA (30 mL)中的溶液在120℃下加热2小时。将混合物浓缩并通过重复的Biotage (SNAP二
氧化硅340 g, MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(3.80 g, 64%)。
3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
220-1: 5-({[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-3-氧代-4-(苯基硫代氨基
甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将5-羟基-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2-2;
4.00 g, 11.5 mmol)和1-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]甲胺(4.32 g, 23.0 mmol)于
DMA (30 mL)中的溶液在120℃下加热2小时。将混合物浓缩并通过重复的Biotage (SNAP二
氧化硅340 g, MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(3.80 g, 64%)。
[0812] 3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将5-({[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰
基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(220-1; 3.59 g, 6.92 mmol)、过氧化氢(30%，于水
中, 1.4 mL, 13.8 mmol)于MeOH (110 mL)中的混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物浓
缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅110 g，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(1.31 g,
39%)。
将5-({[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰
基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(220-1; 3.59 g, 6.92 mmol)、过氧化氢(30%，于水
中, 1.4 mL, 13.8 mmol)于MeOH (110 mL)中的混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物浓
缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅110 g，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(1.31 g,
39%)。
[0813] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.44 (9H), 4.02 (2H), 4.40 (2H), 4.74 (2H), 6.29 (1H), 6.53 (2H), 6.57 (1H), 6.98 (2H), 7.33 (1H), 7.39 (1H),
8.16 (1H), 8.43 (1H), 11.64 (1H)。
8.16 (1H), 8.43 (1H), 11.64 (1H)。
[0814] 实施例2213-苯胺基-4-氧代-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
221-1: 3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-5-({[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]
甲基}氨基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将5-羟基-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2-2;
4.00 g, 11.5 mmol)和1-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]甲胺(4.73 g, 23.0 mmol)
于DMA (30 mL)中的溶液在120℃下加热2小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化
硅340 g, EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化合物(4.24 g, 69%)。
[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
221-1: 3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-5-({[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]
甲基}氨基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将5-羟基-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2-2;
4.00 g, 11.5 mmol)和1-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]甲胺(4.73 g, 23.0 mmol)
于DMA (30 mL)中的溶液在120℃下加热2小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化
硅340 g, EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化合物(4.24 g, 69%)。
[0815] 3-苯胺基-4-氧代-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-5-({[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]甲基}
氨基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(221-1; 4.13 g, 7.70 mmol)、过氧化氢(30%，于
水中, 1.57 mL, 15.4 mmol)于MeOH (120 mL)中的混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物
浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅110 g，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(1.61 g,
42%)。
将3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-5-({[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]甲基}
氨基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(221-1; 4.13 g, 7.70 mmol)、过氧化氢(30%，于
水中, 1.57 mL, 15.4 mmol)于MeOH (120 mL)中的混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物
浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅110 g，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(1.61 g,
42%)。
[0816] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.44 (9H), 4.02 (2H), 4.72 (2H), 4.88 (2H), 6.51 (2H), 6.57 (1H), 6.97 (2H), 7.31 (1H), 7.32 (1H), 8.18 (1H),
8.51 (1H), 11.67 (1H)。
8.51 (1H), 11.67 (1H)。
[0817] 实施例2223-苯胺基-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
222-1: 5-({[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-3-氧代-4-(苯基硫代氨基
甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将5-羟基-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2-2;
4.00 g, 11.5 mmol)和1-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]甲胺(4.18 g, 23.0 mmol)于
DMA (30 mL)中的溶液在120℃下加热2小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅
100 g, EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化合物(3.11 g, 53%)。
3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
222-1: 5-({[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-3-氧代-4-(苯基硫代氨基
甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将5-羟基-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2-2;
4.00 g, 11.5 mmol)和1-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]甲胺(4.18 g, 23.0 mmol)于
DMA (30 mL)中的溶液在120℃下加热2小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅
100 g, EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化合物(3.11 g, 53%)。
[0818] 3-苯胺基-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将5-({[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰
基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(222-1; 2.90 g, 5.66 mmol)、过氧化氢(30%，于水
中, 1.16 mL, 11.3 mmol)于MeOH (90 mL)中的混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物浓
缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅110 g，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(1.26 g,
47%)。
将5-({[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰
基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(222-1; 2.90 g, 5.66 mmol)、过氧化氢(30%，于水
中, 1.16 mL, 11.3 mmol)于MeOH (90 mL)中的混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物浓
缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅110 g，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(1.26 g,
47%)。
[0819] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.44 (9H), 3.36 (3H), 3.73 (2H), 4.02 (2H), 4.30 (2H), 4.74 (2H), 6.54 (2H), 6.58 (1H), 7.00 (2H), 7.34 (1H),
7.36 (1H), 8.09 (1H), 8.43 (1H), 11.56 (1H)。
7.36 (1H), 8.09 (1H), 8.43 (1H), 11.56 (1H)。
[0820] 实施例2233-苯胺基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
223-1: 5-({[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲
酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将5-羟基-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2-2;
4.00 g, 11.5 mmol)和1-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]甲胺(4.09 g, 23.0 mmol)于DMA
(30 mL)中的溶液在120℃下加热2小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅100
g, EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化合物(3.66 g, 63%)。
c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
223-1: 5-({[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲
酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将5-羟基-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2-2;
4.00 g, 11.5 mmol)和1-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]甲胺(4.09 g, 23.0 mmol)于DMA
(30 mL)中的溶液在120℃下加热2小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅100
g, EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化合物(3.66 g, 63%)。
[0821] 3-苯胺基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将5-({[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰
基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(223-1; 3.45 g, 6.78 mmol)、过氧化氢(30%，于水
中, 1.39 mL, 13.6 mmol)于MeOH (100 mL)中的混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物浓
缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅110 g，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(1.09 g,
34%)。
将5-({[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰
基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(223-1; 3.45 g, 6.78 mmol)、过氧化氢(30%，于水
中, 1.39 mL, 13.6 mmol)于MeOH (100 mL)中的混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物浓
缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅110 g，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(1.09 g,
34%)。
[0822] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.34 (2H), 0.54 (2H), 1.28 (1H), 1.44 (9H), 3.99 (2H), 4.01 (2H), 4.74 (2H), 6.54 (2H), 6.57 (1H), 6.99 (2H),
7.32 (2H), 8.07 (1H), 8.37 (1H), 11.61 (1H)。
7.32 (2H), 8.07 (1H), 8.37 (1H), 11.61 (1H)。
[0823] 实施例2243-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-4-酮
向3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(220; 1.30 g, 2.68 mmol)于DCM (75 mL)中的溶液中添加
TFA (3.1 mL)并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入氨(25%，于水中)中并用DCM/
甲醇萃取。将有机层用水洗涤并经硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，将残余物通过Biotage
(SNAP二氧化硅110 g, EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(529 mg, 51%)。
啶-4-酮
向3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(220; 1.30 g, 2.68 mmol)于DCM (75 mL)中的溶液中添加
TFA (3.1 mL)并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入氨(25%，于水中)中并用DCM/
甲醇萃取。将有机层用水洗涤并经硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，将残余物通过Biotage
(SNAP二氧化硅110 g, EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(529 mg, 51%)。
[0824] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.22 (3H), 3.95 (2H), 4.36 (2H), 6.29 (1H), 6.52-6.59 (3H), 6.97 (2H), 7.31 (1H), 7.36 (1H), 8.13 (1H), 8.40
(1H), 11.34 (1H)。
(1H), 11.34 (1H)。
[0825] 实施例2253-苯胺基-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮
向3-苯胺基-4-氧代-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯
并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(221; 1.60 g, 3.18 mmol)于DCM (90 mL)中的溶液中添加
TFA (3.7 mL)并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入氨(25%，于水中)中并用DCM/
甲醇萃取。将有机层用水洗涤并经硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，将残余物通过Biotage
(SNAP二氧化硅110 g, EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(511 mg, 40%)。
吡啶-4-酮
向3-苯胺基-4-氧代-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯
并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(221; 1.60 g, 3.18 mmol)于DCM (90 mL)中的溶液中添加
TFA (3.7 mL)并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入氨(25%，于水中)中并用DCM/
甲醇萃取。将有机层用水洗涤并经硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，将残余物通过Biotage
(SNAP二氧化硅110 g, EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(511 mg, 40%)。
[0826] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.22 (2H), 3.93 (2H), 4.85 (2H), 6.53 (2H), 6.56 (1H), 6.97 (2H), 7.28 (1H), 7.30 (1H), 8.16 (1H), 8.48 (1H),
11.35 (1H)。
11.35 (1H)。
[0827] 实施例2263-苯胺基-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-4-酮
向3-苯胺基-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(222; 1.25 g, 2.61 mmol)于DCM (75 mL)中的溶液中添加
TFA (3.0 mL)并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入氨(25%，于水中)中并用DCM/
甲醇萃取。将有机层用水洗涤并经硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，将残余物通过Biotage
(SNAP二氧化硅110 g, EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(367 mg, 37%)。
啶-4-酮
向3-苯胺基-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(222; 1.25 g, 2.61 mmol)于DCM (75 mL)中的溶液中添加
TFA (3.0 mL)并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入氨(25%，于水中)中并用DCM/
甲醇萃取。将有机层用水洗涤并经硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，将残余物通过Biotage
(SNAP二氧化硅110 g, EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(367 mg, 37%)。
[0828] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.21 (2H), 3.38 (3H), 3.74 (2H), 3.95 (2H), 4.30 (2H), 6.54-6.60 (3H), 6.99 (2H), 7.31-7.35 (2H), 8.06 (1H),
8.40 (1H), 11.22 (1H)。
8.40 (1H), 11.22 (1H)。
[0829] 实施例2273-苯胺基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
4-酮
向3-苯胺基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(223; 1.08 g, 2.28 mmol)于DCM (65 mL)中的溶液中添加TFA
(2.6 mL)并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入氨(25%，于水中)中并用DCM/甲醇
萃取。将有机层用水洗涤并经硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，将残余物通过Biotage (SNAP
二氧化硅110 g, EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(325 mg, 38%)。
4-酮
向3-苯胺基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(223; 1.08 g, 2.28 mmol)于DCM (65 mL)中的溶液中添加TFA
(2.6 mL)并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入氨(25%，于水中)中并用DCM/甲醇
萃取。将有机层用水洗涤并经硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，将残余物通过Biotage (SNAP
二氧化硅110 g, EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(325 mg, 38%)。
[0830] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.34 (2H), 0.56 (2H), 1.28 (1H), 3.21 (2H), 3.92-3.99 (4H), 6.53-6.59 (3H), 6.98 (2H), 7.27-7.31 (2H), 8.05
(1H), 8.34 (1H), 11.31 (1H)。
(1H), 8.34 (1H), 11.31 (1H)。
[0831] 实施例2286-乙酰基-3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮(224; 50 mg, 130 µmol)于吡啶(53 µL)和THF (2.0 mL)中的溶液中添加乙酰
氯(18 µL, 260 µmol)，并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通
过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(25 mg, 42%)。
[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮(224; 50 mg, 130 µmol)于吡啶(53 µL)和THF (2.0 mL)中的溶液中添加乙酰
氯(18 µL, 260 µmol)，并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通
过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(25 mg, 42%)。
[0832] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.10+2.16 (3H), 4.14+4.15 (2H), 4.40 (2H), 4.83+4.84 (2H), 6.27+6.29 (1H), 6.54 (2H), 6.57 (1H), 6.98 (2H),
7.34 (1H), 7.38+4.39 (1H), 8.15+8.17 (1H), 8.43+8.44 (1H), 11.65 (1H)。
7.34 (1H), 7.38+4.39 (1H), 8.15+8.17 (1H), 8.43+8.44 (1H), 11.65 (1H)。
[0833] 实施例2296-乙酰基-3-(苯基氨基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-苯胺基-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-4-酮(225; 50 mg, 124 µmol)于吡啶(50 µL)和THF (2.0 mL)中的溶液中添加乙
酰氯(18 µL, 260 µmol)，并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物
通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(26 mg, 45%)。
吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-苯胺基-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-4-酮(225; 50 mg, 124 µmol)于吡啶(50 µL)和THF (2.0 mL)中的溶液中添加乙
酰氯(18 µL, 260 µmol)，并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物
通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(26 mg, 45%)。
[0834] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.09+2.15 (3H), 4.14+4.15 (2H), 4.81+4.83 (2H), 4.88 (2H), 6.53 (2H), 6.57 (1H), 6.98 (2H), 7.30+7.32 (1H),
7.33 (1H), 8.17-8.20 (1H), 8.51 (1H), 11.68 (1H)。
7.33 (1H), 8.17-8.20 (1H), 8.51 (1H), 11.68 (1H)。
[0835] 实施例2306-乙酰基-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-苯胺基-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮(226; 70 mg, 185 µmol)于吡啶(75 µL)和THF (3.0 mL)中的溶液中添加乙酰
氯(26 µL, 370 µmol)，并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通
过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(37 mg, 46%)。
咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-苯胺基-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮(226; 70 mg, 185 µmol)于吡啶(75 µL)和THF (3.0 mL)中的溶液中添加乙酰
氯(26 µL, 370 µmol)，并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通
过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(37 mg, 46%)。
[0836] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.09+2.17 (3H), 3.36 (3H), 3.73 (2H), 4.13+4.15 (2H), 4.30 (2H), 4.83+4.85 (2H), 6.55 (2H), 6.58 (1H), 7.00
(2H), 7.30-7.37 (2H), 8.08-8.11 (1H), 8.42+8.43 (1H), 11.54+11.58 (1H)。
(2H), 7.30-7.37 (2H), 8.08-8.11 (1H), 8.42+8.43 (1H), 11.54+11.58 (1H)。
[0837] 实施例2316-乙酰基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯
并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-苯胺基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-4-酮(227; 50 mg, 134 µmol)于吡啶(54 µL)和THF (2.0 mL)中的溶液中添加乙酰氯
(19 µL, 267 µmol)，并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过
制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(26 mg, 45%)。
并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-苯胺基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-4-酮(227; 50 mg, 134 µmol)于吡啶(54 µL)和THF (2.0 mL)中的溶液中添加乙酰氯
(19 µL, 267 µmol)，并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过
制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(26 mg, 45%)。
[0838] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.34 (2H), 0.55 (2H), 1.28 (1H), 2.09+2.16 (3H), 3.96-4.02 (2H), 4.14+4.15 (2H), 4.83+4.85 (2H), 6.55 (2H),
6.57 (1H), 6.99 (2H), 7.29-7.36 (2H), 8.05-8.09 (1H), 8.37+8.38 (1H), 11.62
(1H)。
6.57 (1H), 6.99 (2H), 7.29-7.36 (2H), 8.05-8.09 (1H), 8.37+8.38 (1H), 11.62
(1H)。
[0839] 实施例2323-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-6-(甲基磺酰基)-1,5,6,7-四氢-4H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮(224; 50 mg, 130 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加甲基磺酰氯(20 µL,
260 µmol)，并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(29 mg, 46%)。
吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮(224; 50 mg, 130 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加甲基磺酰氯(20 µL,
260 µmol)，并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(29 mg, 46%)。
[0840] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.02 (3H), 3.89 (2H), 4.42 (2H), 4.64 (2H), 6.28 (1H), 6.54 (2H), 6.58 (1H), 7.00 (2H), 7.37 (1H), 7.41 (1H),
8.17 (1H), 8.45 (1H), 11.71 (1H)。
8.17 (1H), 8.45 (1H), 11.71 (1H)。
[0841] 实施例2336-(甲基磺酰基)-3-(苯基氨基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四
氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-苯胺基-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-4-酮(225; 50 mg, 124 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加甲基磺酰氯(19 µ
L, 249 µmol)，并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(32 mg, 50%)。
氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-苯胺基-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-4-酮(225; 50 mg, 124 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加甲基磺酰氯(19 µ
L, 249 µmol)，并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(32 mg, 50%)。
[0842] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.00 (3H), 3.89 (2H), 4.62 (2H), 4.90 (2H), 6.52 (2H), 6.57 (1H), 6.99 (2H), 7.32-7.37 (2H), 8.20 (1H), 8.53
(1H), 11.76 (1H)。
(1H), 11.76 (1H)。
[0843] 实施例2342-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-6-(甲基磺酰基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-
4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-苯胺基-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮(226; 70 mg, 185 µmol)于吡啶(2.0 mL)中的溶液中添加甲基磺酰氯(29 µL,
370 µmol)，并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(38 mg, 43%)。
4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-苯胺基-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮(226; 70 mg, 185 µmol)于吡啶(2.0 mL)中的溶液中添加甲基磺酰氯(29 µL,
370 µmol)，并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(38 mg, 43%)。
[0844] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.02 (3H), 3.34 (3H), 3.72 (2H), 3.88 (2H), 4.30 (2H), 4.64 (2H), 6.54 (2H), 6.58 (1H), 7.01 (2H), 7.34 (1H),
7.38 (1H), 8.11 (1H), 8.44 (1H), 11.65 (1H)。
7.38 (1H), 8.11 (1H), 8.44 (1H), 11.65 (1H)。
[0845] 实施例2352-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-6-(甲基磺酰基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-
4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-苯胺基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-4-酮(227; 50 mg, 134 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加甲基磺酰氯(21 µL,
267 µmol)，并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(33 mg, 53%)。
4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-苯胺基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-4-酮(227; 50 mg, 134 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加甲基磺酰氯(21 µL,
267 µmol)，并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(33 mg, 53%)。
[0846] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.34 (2H), 0.55 (2H), 1.28 (1H), 3.02 (3H), 3.88 (2H), 4.00 (2H), 4.64 (2H), 6.55 (2H), 6.58 (1H), 7.00 (2H),
7.33-7.37 (2H), 8.09 (1H), 8.39 (1H), 11.69 (1H)。
7.33-7.37 (2H), 8.09 (1H), 8.39 (1H), 11.69 (1H)。
[0847] 实施例2362-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯
并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯
向3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮(224; 50 mg, 130 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加氯甲酸甲酯(20 µL,
260 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(34 mg, 55%)。
并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯
向3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮(224; 50 mg, 130 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加氯甲酸甲酯(20 µL,
260 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(34 mg, 55%)。
[0848] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.68 (3H), 4.07 (2H), 4.40 (2H), 4.79 (2H), 6.29 (1H), 6.53 (2H), 6.57 (1H), 6.98 (2H), 7.35 (1H), 7.39 (1H),
8.16 (1H), 8.43 (1H), 11.63 (1H)。
8.16 (1H), 8.43 (1H), 11.63 (1H)。
[0849] 实施例2372-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮(224; 50 mg, 130 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加甲基氨基甲酰氯(24
mg, 260 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备
型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(26 mg, 44%)。
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮(224; 50 mg, 130 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加甲基氨基甲酰氯(24
mg, 260 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备
型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(26 mg, 44%)。
[0850] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.59 (3H), 3.99 (2H), 4.38 (2H), 4.69 (2H), 6.28 (1H), 6.53 (2H), 6.57 (1H), 6.79 (1H), 6.98 (2H), 7.34 (1H),
7.36 (1H), 8.15 (1H), 8.42 (1H), 11.60 (1H)。
7.36 (1H), 8.15 (1H), 8.42 (1H), 11.60 (1H)。
[0851] 实施例2382-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮(224; 50 mg, 130 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加二甲基氨基甲酰氯
(24 µL, 260 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过
制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(16 mg, 26%)。
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮(224; 50 mg, 130 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加二甲基氨基甲酰氯
(24 µL, 260 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过
制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(16 mg, 26%)。
[0852] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.79 (6H), 3.80 (2H), 4.38 (2H), 4.58 (2H), 6.30 (1H), 6.53 (2H), 6.57 (1H), 6.97 (2H), 7.33 (1H), 7.38 (1H),
8.14 (1H), 8.41 (1H), 11.52 (1H)。
8.14 (1H), 8.41 (1H), 11.52 (1H)。
[0853] 实施例2392-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-6-(吗啉-4-基羰基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四
氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮(224; 50 mg, 130 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加吗啉-4-碳酰氯(30 µ
L, 260 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(34 mg, 49%)。
氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮(224; 50 mg, 130 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加吗啉-4-碳酰氯(30 µ
L, 260 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(34 mg, 49%)。
[0854] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.20 (4H), 3.60 (4H), 3.85 (2H), 4.37 (2H), 4.63 (2H), 6.29 (1H), 6.52 (2H), 6.57 (1H), 6.97 (2H), 7.33 (1H),
7.41 (1H), 8.15 (1H), 8.41 (1H), 11.56 (1H)。
7.41 (1H), 8.15 (1H), 8.41 (1H), 11.56 (1H)。
[0855] 实施例2402-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3-(苯基氨基)-1,
5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮(224; 50 mg, 130 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加4-甲基哌嗪-1-碳酰
氯(35 µL, 260 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通
过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(35 mg, 49%)。
5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮(224; 50 mg, 130 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加4-甲基哌嗪-1-碳酰
氯(35 µL, 260 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通
过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(35 mg, 49%)。
[0856] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.19 (3H), 2.29-2.35 (4H), 3.20 (4H), 3.83 (2H), 4.37 (2H), 4.61 (2H), 6.30 (1H), 6.52 (2H), 6.57 (1H), 6.97
(2H), 7.33 (1H), 7.38 (1H), 8.15 (1H), 8.41 (1H), 11.55 (1H)。
(2H), 7.33 (1H), 7.38 (1H), 8.15 (1H), 8.41 (1H), 11.55 (1H)。
[0857] 实施例2412-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-3-(苯基氨基)-6-(丙-2-基磺酰基)-1,5,6,7-四
氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮(224; 50 mg, 130 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加丙烷-2-磺酰氯(29 µ
L, 260 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(38 mg, 56%)。
氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮(224; 50 mg, 130 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加丙烷-2-磺酰氯(29 µ
L, 260 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(38 mg, 56%)。
[0858] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.23 (6H), 3.41 (1H), 3.97 (2H), 4.42 (2H), 4.74 (2H), 6.30 (1H), 6.54 (2H), 6.58 (1H), 6.99 (2H), 7.36 (1H),
7.42 (1H), 8.16 (1H), 8.44 (1H), 11.64 (1H)。
7.42 (1H), 8.16 (1H), 8.44 (1H), 11.64 (1H)。
[0859] 实施例2424-氧代-3-(苯基氨基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,4,5,7-四氢-6H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯
向3-苯胺基-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-4-酮(225; 50 mg, 124 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加氯甲酸甲酯(20 µ
L, 260 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(27 mg, 45%)。
咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯
向3-苯胺基-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-4-酮(225; 50 mg, 124 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加氯甲酸甲酯(20 µ
L, 260 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(27 mg, 45%)。
[0860] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.67 (3H), 4.07 (2H), 4.78 (2H), 4.88 (2H), 6.52 (2H), 6.57 (1H), 6.98 (2H), 7.31 (1H), 7.34 (1H), 8.18 (1H),
8.52 (1H), 11.66 (1H)。
8.52 (1H), 11.66 (1H)。
[0861] 实施例243N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向3-苯胺基-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-4-酮(225; 50 mg, 124 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加甲基氨基甲酰氯
(23 mg, 249 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过
制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(25 mg, 42%)。
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向3-苯胺基-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-4-酮(225; 50 mg, 124 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加甲基氨基甲酰氯
(23 mg, 249 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过
制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(25 mg, 42%)。
[0862] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.59 (3H), 3.99 (2H), 4.68 (2H), 4.86 (2H), 6.51 (2H), 6.56 (1H), 6.78 (1H), 6.97 (2H), 7.28 (1H), 7.32 (1H),
8.18 (1H), 8.50 (1H), 11.62 (1H)。
8.18 (1H), 8.50 (1H), 11.62 (1H)。
[0863] 实施例244N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,4,5,7-
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向3-苯胺基-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-4-酮(225; 50 mg, 124 µmol)于吡啶(1.4 mL)中的溶液中添加二甲基氨基甲酰氯
(23 µL, 249 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过
制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(23 mg, 37%)。
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向3-苯胺基-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-4-酮(225; 50 mg, 124 µmol)于吡啶(1.4 mL)中的溶液中添加二甲基氨基甲酰氯
(23 µL, 249 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过
制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(23 mg, 37%)。
[0864] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.79 (6H), 3.80 (2H), 4.57 (2H), 4.86 (2H), 6.52 (2H), 6.56 (1H), 6.97 (2H), 7.30 (1H), 7.32 (1H), 8.17 (1H),
8.50 (1H), 11.53 (1H)。
8.50 (1H), 11.53 (1H)。
[0865] 实施例2456-(吗啉-4-基羰基)-3-(苯基氨基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-
四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-苯胺基-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-4-酮(225; 50 mg, 124 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加吗啉-4-碳酰氯(29
µL, 249 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备
型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(33 mg, 49%)。
四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-苯胺基-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-4-酮(225; 50 mg, 124 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加吗啉-4-碳酰氯(29
µL, 249 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备
型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(33 mg, 49%)。
[0866] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.19 (4H), 3.60 (4H), 3.85 (2H), 4.62 (2H), 4.86 (2H), 6.51 (2H), 6.56 (1H), 6.97 (2H), 7.31 (1H), 7.32 (1H),
8.17 (1H), 8.50 (1H), 11.58 (1H)。
8.17 (1H), 8.50 (1H), 11.58 (1H)。
[0867] 实施例2466-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3-(苯基氨基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-
1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-苯胺基-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-4-酮(225; 50 mg, 124 µmol)于吡啶(1.4 mL)中的溶液中添加4-甲基哌嗪-1-碳
酰氯(34 µL, 249 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物
通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(36 mg, 52%)。
1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-苯胺基-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-4-酮(225; 50 mg, 124 µmol)于吡啶(1.4 mL)中的溶液中添加4-甲基哌嗪-1-碳
酰氯(34 µL, 249 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物
通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(36 mg, 52%)。
[0868] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.19 (3H), 2.32 (4H), 3.19 (4H), 3.82 (2H), 4.60 (2H), 4.86 (2H), 6.51 (2H), 6.56 (1H), 6.97 (2H), 7.29-7.33
(2H), 8.17 (1H), 8.50 (1H), 11.56 (1H)。
(2H), 8.17 (1H), 8.50 (1H), 11.56 (1H)。
[0869] 实施例2473-(苯基氨基)-6-(丙-2-基磺酰基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-
四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-苯胺基-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-4-酮(225; 50 mg, 124 µmol)于吡啶(1.4 mL)中的溶液中添加丙烷-2-磺酰氯(28
µL, 249 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备
型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(31 mg, 46%)。
四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-苯胺基-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-4-酮(225; 50 mg, 124 µmol)于吡啶(1.4 mL)中的溶液中添加丙烷-2-磺酰氯(28
µL, 249 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备
型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(31 mg, 46%)。
[0870] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.21 (6H), 3.29-3.44 (1H), 3.97 (2H), 4.72 (2H), 4.89 (2H), 6.52 (2H), 6.57 (1H), 6.98 (2H), 7.33-7.36 (2H),
8.18 (1H), 8.52 (1H), 11.68 (1H)。
8.18 (1H), 8.52 (1H), 11.68 (1H)。
[0871] 实施例2482-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯
并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯
向3-苯胺基-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮(226; 70 mg, 185 µmol)于吡啶(2.0 mL)中的溶液中添加氯甲酸甲酯(29 µL,
370 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(29 mg, 34%)。
并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯
向3-苯胺基-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮(226; 70 mg, 185 µmol)于吡啶(2.0 mL)中的溶液中添加氯甲酸甲酯(29 µL,
370 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(29 mg, 34%)。
[0872] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.35 (3H), 3.68 (3H), 3.72 (2H), 4.06 (2H), 4.30 (2H), 4.79 (2H), 6.54 (2H), 6.58 (1H), 6.97-7.02 (2H), 7.33
(1H), 7.36 (1H), 8.10 (1H), 8.43 (1H), 11.56 (1H)。
(1H), 7.36 (1H), 8.10 (1H), 8.43 (1H), 11.56 (1H)。
[0873] 实施例2492-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向3-苯胺基-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮(226; 70 mg, 185 µmol)于吡啶(2.0 mL)中的溶液中添加甲基氨基甲酰氯(35
mg, 370 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备
型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(38 mg, 44%)。
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向3-苯胺基-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮(226; 70 mg, 185 µmol)于吡啶(2.0 mL)中的溶液中添加甲基氨基甲酰氯(35
mg, 370 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备
型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(38 mg, 44%)。
[0874] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.59 (3H), 3.37 (3H), 3.73 (2H), 3.99 (2H), 4.30 (2H), 4.70 (2H), 6.53 (2H), 6.57 (1H), 6.80 (1H), 6.99 (2H),
7.31 (1H), 7.35 (1H), 8.09 (1H), 8.42 (1H), 11.50 (1H)。
7.31 (1H), 7.35 (1H), 8.09 (1H), 8.42 (1H), 11.50 (1H)。
[0875] 实施例2502-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯
向3-苯胺基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-4-酮(227; 50 mg, 134 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加氯甲酸甲酯(21 µL,
267 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(30 mg, 49%)。
[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯
向3-苯胺基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-4-酮(227; 50 mg, 134 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加氯甲酸甲酯(21 µL,
267 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(30 mg, 49%)。
[0876] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.34 (2H), 0.55 (2H), 1.28 (1H), 3.68 (3H), 3.99 (2H), 4.06 (2H), 4.80 (2H), 6.54 (2H), 6.57 (1H), 6.96-7.19
(2H), 7.30-7.35 (2H), 8.07 (1H), 8.38 (1H), 11.60 (1H)。
(2H), 7.30-7.35 (2H), 8.07 (1H), 8.38 (1H), 11.60 (1H)。
[0877] 实施例2512-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向3-苯胺基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-4-酮(227; 50 mg, 134 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加甲基氨基甲酰氯(25
mg, 267 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备
型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(30 mg, 50%)。
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向3-苯胺基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-4-酮(227; 50 mg, 134 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加甲基氨基甲酰氯(25
mg, 267 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备
型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(30 mg, 50%)。
[0878] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.34 (2H), 0.55 (2H), 1.28 (1H), 2.59 (3H), 3.96-4.01 (4H), 4.70 (2H), 6.54 (2H), 6.57 (1H), 6.78 (1H), 6.98
(2H), 7.29 (1H), 7.32 (1H), 8.07 (1H), 8.36 (1H), 11.57 (1H)。
(2H), 7.29 (1H), 7.32 (1H), 8.07 (1H), 8.36 (1H), 11.57 (1H)。
[0879] 实施例2522-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3-(苯基氨基)-1,5,
6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-苯胺基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-4-酮(227; 50 mg, 134 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加4-甲基哌嗪-1-碳酰氯
(36 µL, 267 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过
制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(30 mg, 42%)。
6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向3-苯胺基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-4-酮(227; 50 mg, 134 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加4-甲基哌嗪-1-碳酰氯
(36 µL, 267 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过
制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(30 mg, 42%)。
[0880] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.34 (2H), 0.55 (2H), 1.28 (1H), 2.19 (3H), 2.32 (4H), 3.20 (4H), 3.82 (2H), 3.97 (2H), 4.62 (2H), 6.53 (2H),
6.57 (1H), 6.98 (2H), 7.29-7.34 (2H), 8.06 (1H), 8.36 (1H), 11.51 (1H)。
6.57 (1H), 6.98 (2H), 7.29-7.34 (2H), 8.06 (1H), 8.36 (1H), 11.51 (1H)。
[0881] 实施例2532-2-[(4-氟-3-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将4-氟-3-甲氧基苯甲酸(2.03 g, 11.9 mmol)和HATU (4.53 g, 11.9 mmol)于DMA
(40 mL)中的溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(13; 2.00 g, 4.77 mmol)和DIPEA (2.08 mL, 11.9
mmol)于DMA (40 mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过Biotage
(SNAP NH 110g, EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(2.24 g, 82%)。
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将4-氟-3-甲氧基苯甲酸(2.03 g, 11.9 mmol)和HATU (4.53 g, 11.9 mmol)于DMA
(40 mL)中的溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(13; 2.00 g, 4.77 mmol)和DIPEA (2.08 mL, 11.9
mmol)于DMA (40 mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过Biotage
(SNAP NH 110g, EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(2.24 g, 82%)。
[0882] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.43 (9H), 3.95 (3H), 4.02 (2H), 4.76 (2H), 6.56-6.63 (3H), 7.03 (2H), 7.32 (1H), 7.37 (1H), 7.47 (1H), 7.66
(1H), 7.87 (1H), 8.24 (1H), 8.40 (1H), 10.85 (1H), 12.30 (1H)。
(1H), 7.87 (1H), 8.24 (1H), 8.40 (1H), 10.85 (1H), 12.30 (1H)。
[0883] 实施例254N-4-[6-(二甲基氨磺酰)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺
向N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-
基乙酰胺(24; 50 mg, 138 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加二甲基氨磺酰氯(30 µ
L, 249 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(42 mg, 62%)。
啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺
向N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-
基乙酰胺(24; 50 mg, 138 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加二甲基氨磺酰氯(30 µ
L, 249 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(42 mg, 62%)。
[0884] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.08 (3H), 2.70 (6H), 3.88 (2H), 4.69 (2H), 6.56 (2H), 6.59 (1H), 7.02 (2H), 7.23 (1H), 7.45 (1H), 8.13 (1H),
8.28 (1H), 10.41 (1H), 12.22 (1H)。
8.28 (1H), 10.41 (1H), 12.22 (1H)。
[0885] 实施例255N-4-[6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]羰基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四
氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺
255-1: 2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酸4-硝基苯酯
向N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-
基乙酰胺(24; 100 mg, 277 µmol)于吡啶(4.0 mL)中的溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(67
mg, 332 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。粗产物不经进一步
纯化即使用。
氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺
255-1: 2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酸4-硝基苯酯
向N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-
基乙酰胺(24; 100 mg, 277 µmol)于吡啶(4.0 mL)中的溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(67
mg, 332 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。粗产物不经进一步
纯化即使用。
[0886] N-4-[6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]羰基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基乙酰胺
将包含2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-6-甲酸4-硝基苯酯(255-1; 140 mg, 266 µmol)、碳酸钾(110 mg)、DMA (3.0 mL)
和(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉(66 µL)的混合物在60℃下搅拌16小时。将粗产物通过制备型
HPLC(碱性方法)纯化并从甲醇结晶，以得到标题化合物(31 mg, 22%)。
将包含2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-6-甲酸4-硝基苯酯(255-1; 140 mg, 266 µmol)、碳酸钾(110 mg)、DMA (3.0 mL)
和(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉(66 µL)的混合物在60℃下搅拌16小时。将粗产物通过制备型
HPLC(碱性方法)纯化并从甲醇结晶，以得到标题化合物(31 mg, 22%)。
[0887] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.07 (6H), 2.08 (3H), 2.51 (2H), 3.44-3.60 (4H), 3.81 (2H), 4.62 (2H), 6.55 (2H), 6.59 (1H), 7.01 (2H), 7.19
(1H), 7.40 (1H), 8.11 (1H), 8.25 (1H), 10.39 (1H), 12.09 (1H)。
(1H), 7.40 (1H), 8.11 (1H), 8.25 (1H), 10.39 (1H), 12.09 (1H)。
[0888] 实施例2562-2-[(4-氟-3-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-1-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,
4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
向2-2-[(4-氟-3-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(253; 67 mg, 116 µmol)于THF (2.0 mL)中
的溶液中添加氢化钠(4.7 mg, 60%)，随后添加碘甲烷(81 µL)。将混合物在室温下搅拌16
小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(36 mg, 50%)。
4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
向2-2-[(4-氟-3-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(253; 67 mg, 116 µmol)于THF (2.0 mL)中
的溶液中添加氢化钠(4.7 mg, 60%)，随后添加碘甲烷(81 µL)。将混合物在室温下搅拌16
小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(36 mg, 50%)。
[0889] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.46 (9H), 3.65 (3H), 3.95 (3H), 4.02 (2H), 4.81 (2H), 6.51 (2H), 6.53 (1H), 6.96 (2H), 7.13 (1H), 7.28 (1H),
7.35 (1H), 7.65 (1H), 7.85 (1H), 8.18 (1H), 8.34 (1H), 10.96 (1H)。
7.35 (1H), 7.65 (1H), 7.85 (1H), 8.18 (1H), 8.34 (1H), 10.96 (1H)。
[0890] 实施例2574-氟-3-甲氧基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺
向2-2-[(4-氟-3-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(253; 2.23 g, 3.90 mmol)于DCM (100 mL)
中的溶液中添加TFA (4.5 mL)并在室温下搅拌16小时。将混合物倒入氨水(25%)中，用DCM/
MeOH萃取并经硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，将残余物从乙醇结晶，以得到标题化合物
(1.21 g, 66%)。
2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺
向2-2-[(4-氟-3-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(253; 2.23 g, 3.90 mmol)于DCM (100 mL)
中的溶液中添加TFA (4.5 mL)并在室温下搅拌16小时。将混合物倒入氨水(25%)中，用DCM/
MeOH萃取并经硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，将残余物从乙醇结晶，以得到标题化合物
(1.21 g, 66%)。
[0891] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.24 (2H), 3.95 (3H), 3.99 (2H), 6.58-6.64 (3H), 7.04 (2H), 7.29 (1H), 7.36 (1H), 7.42 (1H), 7.65 (1H), 7.86
(1H), 8.21 (1H), 8.37 (1H), 10.80 (1H), 12.01 (1H)。
(1H), 8.21 (1H), 8.37 (1H), 10.80 (1H), 12.01 (1H)。
[0892] 实施例258N-4-[6-乙酰基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]
吡啶-2-基-4-氟-3-甲氧基苯甲酰胺
向4-氟-3-甲氧基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺(257; 50 mg, 106 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加乙
酰氯(15 µL, 212 µmol)，并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物
通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(32 mg, 56%)。
吡啶-2-基-4-氟-3-甲氧基苯甲酰胺
向4-氟-3-甲氧基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺(257; 50 mg, 106 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加乙
酰氯(15 µL, 212 µmol)，并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物
通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(32 mg, 56%)。
[0893] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.08+2.17 (3H), 3.94 (3H), 4.12+4.14 (2H), 4.85 (2H), 6.56-6.63 (3H), 7.03 (2H), 7.28-7.40 (2H), 7.46 (1H),
7.64 (1H), 7.86 (1H), 8.23 (1H), 8.40 (1H), 10.83 (1H), 12.30 (1H)。
7.64 (1H), 7.86 (1H), 8.23 (1H), 8.40 (1H), 10.83 (1H), 12.30 (1H)。
[0894] 实施例259N-4-[6-(二甲基氨磺酰)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基-4-氟-3-甲氧基苯甲酰胺
向4-氟-3-甲氧基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺(257; 50 mg, 106 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加二
甲基氨磺酰氯(23 µL, 212 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。
将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(41 mg, 63%)。
啶-2-基]吡啶-2-基-4-氟-3-甲氧基苯甲酰胺
向4-氟-3-甲氧基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺(257; 50 mg, 106 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加二
甲基氨磺酰氯(23 µL, 212 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。
将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(41 mg, 63%)。
[0895] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.71 (6H), 3.89 (2H), 3.95 (3H), 4.70 (2H), 6.57-6.63 (3H), 7.03 (2H), 7.31-7.39 (2H), 7.51 (1H), 7.65 (1H),
7.86 (1H), 8.23 (1H), 8.40 (1H), 10.85 (1H), 12.30 (1H)。
7.86 (1H), 8.23 (1H), 8.40 (1H), 10.85 (1H), 12.30 (1H)。
[0896] 实施例2604-氟-3-甲氧基-N-4-[6-(吗啉-4-基羰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺
向4-氟-3-甲氧基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺(257; 50 mg, 106 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加吗
啉-4-碳酰氯(25 µL, 212 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过从MeOH中结晶来纯化，以得到标题化合物(61 mg, 93%)。
吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺
向4-氟-3-甲氧基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺(257; 50 mg, 106 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加吗
啉-4-碳酰氯(25 µL, 212 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过从MeOH中结晶来纯化，以得到标题化合物(61 mg, 93%)。
[0897] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.20 (4H), 3.60 (4H), 3.85 (2H), 3.95 (3H), 4.66 (2H), 6.59-6.64 (3H), 7.04 (2H), 7.33-7.42 (2H), 7.57 (1H),
7.64 (1H), 7.84 (1H), 8.25 (1H), 8.28 (1H), 11.06 (1H), 12.29 (1H)。
7.64 (1H), 7.84 (1H), 8.25 (1H), 8.28 (1H), 11.06 (1H), 12.29 (1H)。
[0898] 实施例261N-4-[6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]羰基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四
氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-4-氟-3-甲氧基苯甲酰胺
261-1: 3-苯胺基-2-{2-[(4-氟-3-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基}-4-氧代-1,4,
5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸4-硝基苯酯
向4-氟-3-甲氧基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺(257; 75 mg, 159 µmol)于吡啶(2.3 mL)中的溶液中添加氯
甲酸4-硝基苯酯(38 mg, 191 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合
物。粗产物不经进一步纯化即使用。
氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-4-氟-3-甲氧基苯甲酰胺
261-1: 3-苯胺基-2-{2-[(4-氟-3-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基}-4-氧代-1,4,
5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸4-硝基苯酯
向4-氟-3-甲氧基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺(257; 75 mg, 159 µmol)于吡啶(2.3 mL)中的溶液中添加氯
甲酸4-硝基苯酯(38 mg, 191 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合
物。粗产物不经进一步纯化即使用。
[0899] N-4-[6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]羰基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-4-氟-3-甲氧基苯甲酰胺
将包含3-苯胺基-2-{2-[(4-氟-3-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基}-4-氧代-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸4-硝基苯酯(261-1; 101 mg, 159 µmol)、碳酸钾
(66 mg)、DMA (1.7 mL)和(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉(39 µL)的混合物在60℃下搅拌16小
时。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(37 mg,
36%)。
将包含3-苯胺基-2-{2-[(4-氟-3-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基}-4-氧代-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸4-硝基苯酯(261-1; 101 mg, 159 µmol)、碳酸钾
(66 mg)、DMA (1.7 mL)和(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉(39 µL)的混合物在60℃下搅拌16小
时。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(37 mg,
36%)。
[0900] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.08 (6H), 2.51 (2H), 3.45-3.58 (4H), 3.83 (2H), 3.95 (3H), 4.64 (2H), 6.56-6.62 (3H), 7.02 (2H), 7.29 (1H),
7.36 (1H), 7.46 (1H), 7.64 (1H), 7.86 (1H), 8.22 (1H), 8.38 (1H), 10.84 (1H),
12.16 (1H)。
7.36 (1H), 7.46 (1H), 7.64 (1H), 7.86 (1H), 8.22 (1H), 8.38 (1H), 10.84 (1H),
12.16 (1H)。
[0901] 实施例2624-氟-3-甲氧基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-6-(吡咯烷-1-基羰基)-4,5,6,7-四氢-
1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺
向4-氟-3-甲氧基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺(257; 50 mg, 106 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加吡
咯烷-1-碳酰氯(23 µL, 212 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。
将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(49 mg, 78%)。
1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺
向4-氟-3-甲氧基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺(257; 50 mg, 106 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加吡
咯烷-1-碳酰氯(23 µL, 212 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。
将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(49 mg, 78%)。
[0902] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.76 (4H), 3.30 (4H), 3.83 (2H), 3.94 (3H), 4.64 (2H), 6.56-6.62 (3H), 7.03 (2H), 7.29 (1H), 7.36 (1H), 7.44
(1H), 7.65 (1H), 7.86 (1H), 8.21 (1H), 8.38 (1H), 10.83 (1H), 12.15 (1H)。
(1H), 7.65 (1H), 7.86 (1H), 8.21 (1H), 8.38 (1H), 10.83 (1H), 12.15 (1H)。
[0903] 实施例2632-2-[(4-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将4-氟-2-甲基苯甲酸(230 mg, 1.49 mmol)和HATU (567 mg, 1.49 mmol)于DMA (5
mL)中的溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯
并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(13; 250 mg, 0.60 mmol)和DIPEA (260 µL, 1.49 mmol)
于DMA (5 mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP
55g, EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化合物(195 mg, 56%)。
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将4-氟-2-甲基苯甲酸(230 mg, 1.49 mmol)和HATU (567 mg, 1.49 mmol)于DMA (5
mL)中的溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯
并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(13; 250 mg, 0.60 mmol)和DIPEA (260 µL, 1.49 mmol)
于DMA (5 mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP
55g, EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化合物(195 mg, 56%)。
[0904] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.43 (9H), 2.38 (3H), 4.01 (2H), 4.76 (2H), 6.58 (2H), 6.60 (1H), 7.03 (2H), 7.10 (1H), 7.16 (1H), 7.30 (1H),
7.47 (1H), 7.50 (1H), 8.18 (1H), 8.35 (1H), 10.71 (1H), 12.27 (1H)。
7.47 (1H), 7.50 (1H), 8.18 (1H), 8.35 (1H), 10.71 (1H), 12.27 (1H)。
[0905] 实施例2644-氟-2-甲基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基]吡啶-2-基苯甲酰胺
向2-2-[(4-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(263; 117 mg, 212 µmol)于DCM (6.0 mL)中的
溶液中添加TFA (245 µL)并在室温下搅拌16小时。将混合物倒入氨水(25%)中，用DCM/MeOH
萃取并经硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，将残余物从乙醚/己烷结晶，以得到标题化合物(91 mg, 89%)。
基]吡啶-2-基苯甲酰胺
向2-2-[(4-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(263; 117 mg, 212 µmol)于DCM (6.0 mL)中的
溶液中添加TFA (245 µL)并在室温下搅拌16小时。将混合物倒入氨水(25%)中，用DCM/MeOH
萃取并经硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，将残余物从乙醚/己烷结晶，以得到标题化合物(91 mg, 89%)。
[0906] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.38 (3H), 3.21 (2H), 3.97 (2H), 6.56-6.63 (3H), 7.02 (2H), 7.10 (1H), 7.15 (1H), 7.26 (1H), 7.41 (1H), 7.49
(1H), 8.15 (1H), 8.31 (1H), 10.65 (1H), 11.97 (1H)。
(1H), 8.15 (1H), 8.31 (1H), 10.65 (1H), 11.97 (1H)。
[0907] 实施例265N-4-[6-乙酰基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]
吡啶-2-基-4-氟-2-甲基苯甲酰胺
向4-氟-2-甲基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺(264; 35 mg, 77 µmol)于THF (1.2 mL)和吡啶(31 µL)中的溶
液中添加乙酰氯(11 µL, 154 µmol)，并在室温下搅拌0.5小时。添加MeOH，并浓缩反应混合
物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(26 mg,
66%)。
吡啶-2-基-4-氟-2-甲基苯甲酰胺
向4-氟-2-甲基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺(264; 35 mg, 77 µmol)于THF (1.2 mL)和吡啶(31 µL)中的溶
液中添加乙酰氯(11 µL, 154 µmol)，并在室温下搅拌0.5小时。添加MeOH，并浓缩反应混合
物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(26 mg,
66%)。
[0908] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.08+2.17 (3H), 2.38+2.39 (3H), 4.13+4.15 (2H), 4.85 (2H), 6.57-6.63 (3H), 7.03 (2H), 7.10 (1H), 7.16 (1H),
7.30 (1H), 7.46 (1H), 7.50 (1H), 8.18 (1H), 8.36 (1H), 10.70 (1H), 12.28
(1H)。
7.30 (1H), 7.46 (1H), 7.50 (1H), 8.18 (1H), 8.36 (1H), 10.70 (1H), 12.28
(1H)。
[0909] 实施例2662-2-[(4-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将4-甲氧基-2-甲基苯甲酸(248 mg, 1.49 mmol)和HATU (567 mg, 1.49 mmol)于THF
(5 mL)中的溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(13; 250 mg, 0.60 mmol)和DIPEA (260 µL, 1.49
mmol)于THF (5 mL)中的混合物中，并在120℃下加热3.5小时。将混合物浓缩并通过
Biotage (SNAP 28g, EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化合物(82 mg, 23%)。
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将4-甲氧基-2-甲基苯甲酸(248 mg, 1.49 mmol)和HATU (567 mg, 1.49 mmol)于THF
(5 mL)中的溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(13; 250 mg, 0.60 mmol)和DIPEA (260 µL, 1.49
mmol)于THF (5 mL)中的混合物中，并在120℃下加热3.5小时。将混合物浓缩并通过
Biotage (SNAP 28g, EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化合物(82 mg, 23%)。
[0910] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.43 (9H), 2.29 (3H), 3.77 (3H), 4.01 (2H), 4.76 (2H), 6.58 (2H), 6.60 (1H), 6.94 (1H), 7.00 (1H), 7.03 (2H),
7.19 (1H), 7.29 (1H), 7.46 (1H), 8.18 (1H), 8.36 (1H), 10.65 (1H), 12.27
(1H)。
7.19 (1H), 7.29 (1H), 7.46 (1H), 8.18 (1H), 8.36 (1H), 10.65 (1H), 12.27
(1H)。
[0911] 实施例2674-甲氧基-2-甲基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺
向2-2-[(4-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(266; 81 mg, 143 µmol)于DCM (4.1 mL)
中的溶液中添加TFA (165 µL)并在室温下搅拌16小时。将混合物倒入氨水(25%)中，用DCM/
MeOH萃取并经硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，将残余物从乙醚结晶，以得到标题化合物(61
mg, 86%)。
啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺
向2-2-[(4-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(266; 81 mg, 143 µmol)于DCM (4.1 mL)
中的溶液中添加TFA (165 µL)并在室温下搅拌16小时。将混合物倒入氨水(25%)中，用DCM/
MeOH萃取并经硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，将残余物从乙醚结晶，以得到标题化合物(61
mg, 86%)。
[0912] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.39 (3H), 3.21 (2H), 3.79 (3H), 3.96 (2H), 6.56-6.63 (3H), 6.77-6.86 (2H), 7.03 (2H), 7.24 (1H), 7.39 (1H),
7.45 (1H), 8.13 (1H), 8.31 (1H), 10.44 (1H), 11.96 (1H)。
7.45 (1H), 8.13 (1H), 8.31 (1H), 10.44 (1H), 11.96 (1H)。
[0913] 实施例2682-2-[(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将5-氟-2-甲基苯甲酸(184 mg, 1.19 mmol)和HATU (453 mg, 1.19 mmol)于DMA (4
mL)中的溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯
并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(13; 200 mg, 477 µmol)和DIPEA (208 µL, 1.19 mmol)于
DMA (4 mL)中的混合物中，并在50℃下加热16小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP
55g, EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化合物(20 mg, 7%)。
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将5-氟-2-甲基苯甲酸(184 mg, 1.19 mmol)和HATU (453 mg, 1.19 mmol)于DMA (4
mL)中的溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯
并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(13; 200 mg, 477 µmol)和DIPEA (208 µL, 1.19 mmol)于
DMA (4 mL)中的混合物中，并在50℃下加热16小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP
55g, EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化合物(20 mg, 7%)。
[0914] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.43 (9H), 2.32 (3H), 4.01 (2H), 4.76 (2H), 6.58 (2H), 6.60 (1H), 7.03 (2H), 7.19-7.34 (4H), 7.47 (1H), 8.19
(1H), 8.35 (1H), 10.77 (1H), 12.28 (1H)。
(1H), 8.35 (1H), 10.77 (1H), 12.28 (1H)。
[0915] 实施例2695-氟-2-甲基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基]吡啶-2-基苯甲酰胺
向2-2-[(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(268; 130 mg, 235 µmol)于DCM (6.7 mL)中的
溶液中添加TFA (272 µL)并在室温下搅拌16小时。将混合物倒入氨水(25%)中，用DCM/MeOH
萃取并经硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，将残余物从乙醚/己烷结晶，以得到标题化合物(79 mg, 70%)。
基]吡啶-2-基苯甲酰胺
向2-2-[(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(268; 130 mg, 235 µmol)于DCM (6.7 mL)中的
溶液中添加TFA (272 µL)并在室温下搅拌16小时。将混合物倒入氨水(25%)中，用DCM/MeOH
萃取并经硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，将残余物从乙醚/己烷结晶，以得到标题化合物(79 mg, 70%)。
[0916] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.32 (3H), 3.21 (2H), 3.97 (2H), 6.56-6.64 (3H), 7.03 (2H), 7.19-7.34 (4H), 7.41 (1H), 8.16 (1H), 8.31 (1H),
10.72 (1H), 11.98 (1H)。
10.72 (1H), 11.98 (1H)。
[0917] 实施例2702-2-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将4-甲氧基苯甲酸(181 mg, 1.19 mmol)和HATU (453 mg, 1.19 mmol)于DMA (4 mL)
中的溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(13; 200 mg, 477 µmol)和DIPEA (208 µL, 1.19 mmol)于
DMA (4 mL)中的混合物中，并在50℃下加热16小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP
55g, EtOAc:己烷)和制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(22 mg,
8%)。
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将4-甲氧基苯甲酸(181 mg, 1.19 mmol)和HATU (453 mg, 1.19 mmol)于DMA (4 mL)
中的溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(13; 200 mg, 477 µmol)和DIPEA (208 µL, 1.19 mmol)于
DMA (4 mL)中的混合物中，并在50℃下加热16小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP
55g, EtOAc:己烷)和制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(22 mg,
8%)。
[0918] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.43 (9H), 3.84 (3H), 4.01 (2H), 4.75 (2H), 6.55-6.62 (3H), 6.99-7.07 (4H), 7.29 (1H), 7.46 (1H), 8.05 (2H),
8.20 (1H), 8.39 (1H), 10.57 (1H), 12.28 (1H)。
8.20 (1H), 8.39 (1H), 10.57 (1H), 12.28 (1H)。
[0919] 实施例271N-4-[6-乙酰基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]
吡啶-2-基-4-氟苯甲酰胺
向N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-
基]-4-氟苯甲酰胺(134; 83 mg, 187 µmol)于THF (2.8 mL)和吡啶(76 µL)中的溶液中添
加乙酰氯(27 µL, 374 µmol)，并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗
产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(51 mg, 54%)。
吡啶-2-基-4-氟苯甲酰胺
向N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-
基]-4-氟苯甲酰胺(134; 83 mg, 187 µmol)于THF (2.8 mL)和吡啶(76 µL)中的溶液中添
加乙酰氯(27 µL, 374 µmol)，并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗
产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(51 mg, 54%)。
[0920] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.08+2.17 (3H), 4.13+4.14 (2H), 4.85 (2H), 6.56-6.63 (3H), 7.03 (2H), 7.28-7.39 (3H), 7.47 (1H), 8.11 (2H),
8.23 (1H), 8.39 (1H), 10.79 (1H), 12.30 (1H)。
8.23 (1H), 8.39 (1H), 10.79 (1H), 12.30 (1H)。
[0921] 实施例272(1S,2S)-N-4-[6-(二甲基氨磺酰)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-2-氟环丙烷甲酰胺
向(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(197; 50 mg, 123 µmol)于吡啶(1.4 mL)中的溶液中添加二
甲基氨磺酰氯(26 µL, 247 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。
将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(48 mg, 72%)。
[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-2-氟环丙烷甲酰胺
向(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(197; 50 mg, 123 µmol)于吡啶(1.4 mL)中的溶液中添加二
甲基氨磺酰氯(26 µL, 247 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。
将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(48 mg, 72%)。
[0922] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.18 (1H), 1.64 (1H), 2.21 (1H), 2.69 (6H), 3.88 (2H), 4.68 (2H), 4.93 (1H), 6.57 (2H), 6.60 (1H), 7.02 (2H),
7.25 (1H), 7.47 (1H), 8.13 (1H), 8.30 (1H), 10.79 (1H), 12.25 (1H)。
7.25 (1H), 7.47 (1H), 8.13 (1H), 8.30 (1H), 10.79 (1H), 12.25 (1H)。
[0923] 实施例273N-4-[6-(二甲基氨磺酰)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基-1-氟环丙烷甲酰胺
向N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-
基]-1-氟环丙烷甲酰胺(132; 40 mg, 99 µmol)于吡啶(1.2 mL)中的溶液中添加二甲基氨
磺酰氯(21 µL, 197 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产
物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(42 mg, 78%)。
啶-2-基]吡啶-2-基-1-氟环丙烷甲酰胺
向N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-
基]-1-氟环丙烷甲酰胺(132; 40 mg, 99 µmol)于吡啶(1.2 mL)中的溶液中添加二甲基氨
磺酰氯(21 µL, 197 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产
物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(42 mg, 78%)。
[0924] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.32 (2H), 1.44 (2H), 2.70 (6H), 3.88 (2H), 4.68 (2H), 6.57 (2H), 6.60 (1H), 7.03 (2H), 7.33 (1H), 7.50 (1H),
8.17 (1H), 8.21 (1H), 10.18 (1H), 12.25 (1H)。
8.17 (1H), 8.21 (1H), 10.18 (1H), 12.25 (1H)。
[0925] 实施例2744-氧代-3-(苯基氨基)-2-2-[(1H-1,2,3-三唑-5-基羰基)氨基]吡啶-4-基-1,4,5,7-
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(135 mg, 1.19 mmol)和HATU (453 mg, 1.19 mmol)于DMA
(4 mL)中的溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(13; 200 mg, 477 µmol)和DIPEA (208 µL, 1.19
mmol)于DMA (4 mL)中的混合物中，并在50℃下加热16小时。将混合物浓缩并通过Biotage
(SNAP 55g, EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化合物(113 mg, 44%)。
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(135 mg, 1.19 mmol)和HATU (453 mg, 1.19 mmol)于DMA
(4 mL)中的溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(13; 200 mg, 477 µmol)和DIPEA (208 µL, 1.19
mmol)于DMA (4 mL)中的混合物中，并在50℃下加热16小时。将混合物浓缩并通过Biotage
(SNAP 55g, EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化合物(113 mg, 44%)。
[0926] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.43 (9H), 4.01 (2H), 4.75 (2H), 6.57-6.62 (4H), 7.03 (2H), 7.31 (1H), 7.47 (1H), 8.21 (1H), 8.40 (1H), 8.58
(1H), 10.04 (1H), 12.33 (1H)。
(1H), 10.04 (1H), 12.33 (1H)。
[0927] 实施例275N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-
基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺
向4-氧代-3-(苯基氨基)-2-2-[(1H-1,2,3-三唑-5-基羰基)氨基]吡啶-4-基-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(274; 170 mg, 331 µmol)于DCM (9.4 mL)
中的溶液中添加TFA (382 µL)并在室温下搅拌16小时。将混合物倒入氨水(25%)中，将水层
调节至pH 5，用DCM萃取并经硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，将残余物从乙醚/己烷结晶，以
得到标题化合物(53 mg, 37%)。
基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺
向4-氧代-3-(苯基氨基)-2-2-[(1H-1,2,3-三唑-5-基羰基)氨基]吡啶-4-基-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(274; 170 mg, 331 µmol)于DCM (9.4 mL)
中的溶液中添加TFA (382 µL)并在室温下搅拌16小时。将混合物倒入氨水(25%)中，将水层
调节至pH 5，用DCM萃取并经硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，将残余物从乙醚/己烷结晶，以
得到标题化合物(53 mg, 37%)。
[0928] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.65 (2H), 4.41 (2H), 6.57-6.63 (3H), 7.03 (2H), 7.16 (1H), 7.29 (1H), 7.37 (1H), 7.41 (1H), 7.54 (1H), 8.25
(1H), 8.41 (1H), 8.67 (1H), 10.12 (1H),
实施例276
2-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
276-1: 5-[({3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-4-基}甲基)氨基]-3-氧代-4-(苯基硫
代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将5-羟基-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2-2;
357 mg, 1.02 mmol)和2-{[4-(氨基甲基)吡啶-3-基]氧基}-N,N-二甲基乙胺(400 mg,
2.05 mmol)于DMA (3 mL)中的溶液在120℃下加热1小时。将混合物浓缩并通过Biotage
(SNAP 110g, EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(438 mg, 81%)。
(1H), 8.41 (1H), 8.67 (1H), 10.12 (1H),
实施例276
2-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
276-1: 5-[({3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-4-基}甲基)氨基]-3-氧代-4-(苯基硫
代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将5-羟基-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2-2;
357 mg, 1.02 mmol)和2-{[4-(氨基甲基)吡啶-3-基]氧基}-N,N-二甲基乙胺(400 mg,
2.05 mmol)于DMA (3 mL)中的溶液在120℃下加热1小时。将混合物浓缩并通过Biotage
(SNAP 110g, EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(438 mg, 81%)。
[0929] 2-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将5-[({3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-4-基}甲基)氨基]-3-氧代-4-(苯基硫代氨
基甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(276-1; 100 mg, 190 mmol)、过氧化氢
(30%，于水中, 78 µL, 761 µmol)、TFA (29 µL, 380 µmol)于MeOH (3.5 mL)中的混合物
在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到
标题化合物(25 mg, 25%)。
将5-[({3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-4-基}甲基)氨基]-3-氧代-4-(苯基硫代氨
基甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(276-1; 100 mg, 190 mmol)、过氧化氢
(30%，于水中, 78 µL, 761 µmol)、TFA (29 µL, 380 µmol)于MeOH (3.5 mL)中的混合物
在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到
标题化合物(25 mg, 25%)。
[0930] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.44 (9H), 2.34 (6H), 2.74 (2H), 4.02 (2H), 4.42 (2H), 4.75 (2H), 6.57 (2H), 6.60 (1H), 7.02 (2H), 7.44 (1H),
7.50 (1H), 8.02 (1H), 8.49 (1H), 12.64 (1H)。
7.50 (1H), 8.02 (1H), 8.49 (1H), 12.64 (1H)。
[0931] 实施例2772-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-4-基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-4-酮
向2-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(276; 600 mg, 1.22 mmol)于DCM (35 mL)中的溶
液中添加TFA (1.41 mL)并在室温下搅拌16小时。将混合物倒入氨水(25%)中，用DCM/MeOH
萃取并经硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，将残余物通过Biotage (SNAP 100g, EtOH:DCM)纯
化，以得到标题化合物(265 mg, 55%)。
[2,3-c]吡啶-4-酮
向2-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(276; 600 mg, 1.22 mmol)于DCM (35 mL)中的溶
液中添加TFA (1.41 mL)并在室温下搅拌16小时。将混合物倒入氨水(25%)中，用DCM/MeOH
萃取并经硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，将残余物通过Biotage (SNAP 100g, EtOH:DCM)纯
化，以得到标题化合物(265 mg, 55%)。
[0932] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.31 (6H), 2.71 (2H), 3.22 (2H), 3.96 (2H), 4.41 (2H), 6.56-6.62 (3H), 7.01 (2H), 7.39 (1H), 7.46 (1H), 7.98
(1H), 8.46 (1H), 12.35 (1H)。
(1H), 8.46 (1H), 12.35 (1H)。
[0933] 实施例2786-乙酰基-2-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-4-基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-
4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向2-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-4-基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-4-酮(277; 50 mg, 128 µmol)于THF (1.8 mL)中的溶液中添加吡啶(52 µ
L)、乙酰氯(18 µL, 255 µmol)，并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(22 mg, 37%)。
4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-酮
向2-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-4-基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-4-酮(277; 50 mg, 128 µmol)于THF (1.8 mL)中的溶液中添加吡啶(52 µ
L)、乙酰氯(18 µL, 255 µmol)，并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(22 mg, 37%)。
[0934] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.09+2.19 (3H), 2.33+2.34 (6H), 2.73 (2H), 4.13+4.15 (2H), 4.41+4.42 (2H), 4.84 (2H), 6.53-6.62 (3H), 7.01
(2H), 7.43 (1H), 7.48 (1H), 8.02 (1H), 8.48 (1H), 12.63+12.68 (1H)。
(2H), 7.43 (1H), 7.48 (1H), 8.02 (1H), 8.48 (1H), 12.63+12.68 (1H)。
[0935] 实施例2792-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-4-基-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-磺酰胺
向2-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-4-基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-4-酮(277; 50 mg, 128 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加二甲基氨磺
酰氯(27 µL, 255 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物
通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(38 mg, 56%)。
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-磺酰胺
向2-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-4-基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-4-酮(277; 50 mg, 128 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加二甲基氨磺
酰氯(27 µL, 255 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物
通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(38 mg, 56%)。
[0936] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.31 (6H), 2.69-2.76 (8H), 3.90 (2H), 4.40 (2H), 4.68 (2H), 6.57 (2H), 6.59 (1H), 7.02 (2H), 7.44 (1H), 7.51
(1H), 8.03 (1H), 8.48 (1H), 12.59 (1H)。
(1H), 8.03 (1H), 8.48 (1H), 12.59 (1H)。
[0937] 实施例2802-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-磺酰胺
向3-苯胺基-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮(226; 75 mg, 198 µmol)于吡啶(2.3 mL)中的溶液中添加二甲基氨磺酰氯(43
µL, 396 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备
型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(24 mg, 24%)。
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-磺酰胺
向3-苯胺基-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮(226; 75 mg, 198 µmol)于吡啶(2.3 mL)中的溶液中添加二甲基氨磺酰氯(43
µL, 396 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备
型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(24 mg, 24%)。
[0938] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.71 (6H), 3.33 (3H), 3.72 (2H), 3.89 (2H), 4.30 (2H), 4.69 (2H), 6.54 (2H), 6.57 (1H), 6.97-7.02 (2H), 7.33-
7.38 (2H), 8.09 (1H), 8.42 (1H), 11.56 (1H)。
7.38 (2H), 8.09 (1H), 8.42 (1H), 11.56 (1H)。
[0939] 实施例2813-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-磺酰胺
向3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮(224; 50 mg, 130 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加二甲基氨磺酰氯(28
µL, 260 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备
型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(32 mg, 48%)。
6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-磺酰胺
向3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮(224; 50 mg, 130 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加二甲基氨磺酰氯(28
µL, 260 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备
型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(32 mg, 48%)。
[0940] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.70 (6H), 3.90 (2H), 4.42 (2H), 4.70 (2H), 6.31 (1H), 6.54 (2H), 6.57 (1H), 6.98 (2H), 7.35 (1H), 7.41 (1H),
8.15 (1H), 8.44 (1H), 11.63 (1H)。
8.15 (1H), 8.44 (1H), 11.63 (1H)。
[0941] 实施例2822-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-磺酰胺
向3-苯胺基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-4-酮(227; 50 mg, 134 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加二甲基氨磺酰氯(29 µ
L, 267 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(31 mg, 46%)。
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-磺酰胺
向3-苯胺基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-4-酮(227; 50 mg, 134 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加二甲基氨磺酰氯(29 µ
L, 267 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(31 mg, 46%)。
[0942] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.33 (2H), 0.53 (2H), 1.27 (1H), 2.70 (6H), 3.90 (2H), 4.00 (2H), 4.70 (2H), 6.55 (2H), 6.57 (1H), 6.99 (2H),
7.31-7.39 (2H), 8.06 (1H), 8.38 (1H), 11.61 (1H)。
7.31-7.39 (2H), 8.06 (1H), 8.38 (1H), 11.61 (1H)。
[0943] 实施例2832-2-[(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将3-氟-4-甲氧基苯甲酸(2.03 g, 11.9 mmol)和HATU (4.53 g, 11.9 mmol)于DMA
(40 mL)中的溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(13; 2.0 g, 4.77 mmol)和DIPEA (2.08 mL, 11.9
mmol)于DMA (40 mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过Biotage
(SNAP 340g, EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(1.60 g, 58%)。
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将3-氟-4-甲氧基苯甲酸(2.03 g, 11.9 mmol)和HATU (4.53 g, 11.9 mmol)于DMA
(40 mL)中的溶液添加至2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(13; 2.0 g, 4.77 mmol)和DIPEA (2.08 mL, 11.9
mmol)于DMA (40 mL)中的混合物中，并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过Biotage
(SNAP 340g, EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(1.60 g, 58%)。
[0944] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.43 (9H), 3.93 (3H), 4.01 (2H), 4.75 (2H), 6.56-6.63 (3H), 7.03 (2H), 7.31 (2H), 7.46 (1H), 7.90-7.97 (2H),
8.21 (1H), 8.38 (1H), 10.68 (1H), 12.29 (1H)。
8.21 (1H), 8.38 (1H), 10.68 (1H), 12.29 (1H)。
[0945] 实施例2843-氟-4-甲氧基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺
向2-2-[(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(283; 791 mg, 1.38 mmol)于DCM (35 mL)中
的溶液中添加TFA (1.6 mL)并在室温下搅拌16小时。将混合物倒入氨水(25%)中，用DCM/
MeOH萃取并经硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，将残余物通过从EtOH/乙醚结晶来纯化，以得
到标题化合物(520 mg, 76%)。
2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺
向2-2-[(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(283; 791 mg, 1.38 mmol)于DCM (35 mL)中
的溶液中添加TFA (1.6 mL)并在室温下搅拌16小时。将混合物倒入氨水(25%)中，用DCM/
MeOH萃取并经硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，将残余物通过从EtOH/乙醚结晶来纯化，以得
到标题化合物(520 mg, 76%)。
[0946] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.21 (2H), 3.93 (3H), 3.97 (2H), 6.58-6.64 (3H), 7.04 (2H), 7.27-7.33 (2H), 7.41 (1H), 7.90-7.96 (2H), 8.19
(1H), 8.34 (1H), 10.65 (1H), 11.99 (1H)。
(1H), 8.34 (1H), 10.65 (1H), 11.99 (1H)。
[0947] 实施例285N-4-[6-乙酰基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]
吡啶-2-基-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺
向2-2-[(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(283; 50 mg, 106 µmol)于THF (1.5 mL)中
的溶液中添加吡啶(43 µL)、乙酰氯(15 µL, 212 µmol)并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，
并浓缩反应混合物。将粗产物通过从MeOH中结晶来纯化，以得到标题化合物(47 mg, 82%)。
吡啶-2-基-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺
向2-2-[(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(283; 50 mg, 106 µmol)于THF (1.5 mL)中
的溶液中添加吡啶(43 µL)、乙酰氯(15 µL, 212 µmol)并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，
并浓缩反应混合物。将粗产物通过从MeOH中结晶来纯化，以得到标题化合物(47 mg, 82%)。
[0948] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.09+2.17 (3H), 3.94 (3H), 4.14+4.16 (2H), 4.87 (2H), 6.61-6.67 (3H), 7.06 (2H), 7.34 (1H), 7.44 (1H), 7.70
(1H), 7.88-7.96 (2H), 8.22 (1H), 8.27+8.29 (1H), 11.19 (1H), 12.53 (1H)。
(1H), 7.88-7.96 (2H), 8.22 (1H), 8.27+8.29 (1H), 11.19 (1H), 12.53 (1H)。
[0949] 实施例2862-2-[(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-1-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,
4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
向2-2-[(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(283; 250 mg, 437 µmol)于THF (7.5 mL)中
的溶液中添加氢化钠(17 mg, 60%)，随后添加碘甲烷(272 µL)。将混合物在室温下搅拌16
小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(86 mg, 32%)。
4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
向2-2-[(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-1,4,5,7-
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(283; 250 mg, 437 µmol)于THF (7.5 mL)中
的溶液中添加氢化钠(17 mg, 60%)，随后添加碘甲烷(272 µL)。将混合物在室温下搅拌16
小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(86 mg, 32%)。
[0950] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.45 (9H), 3.63 (3H), 3.92 (3H), 4.01 (2H), 4.80 (2H), 6.48-6.54 (3H), 6.95 (2H), 7.11 (1H), 7.24-7.32 (2H),
7.89-7.95 (2H), 8.15 (1H), 8.32 (1H), 10.80 (1H)。
7.89-7.95 (2H), 8.15 (1H), 8.32 (1H), 10.80 (1H)。
[0951] 实施例2873-氟-4-甲氧基-N-4-[1-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺
向2-2-[(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-1-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-
1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(286; 235 mg, 401 µmol)于DCM
(11 mL)中的溶液中添加TFA (618 µL)并在室温下搅拌16小时。将混合物倒入氨水(25%)
中，用DCM/MeOH萃取并经硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，将残余物通过制备型TLC (二氧化
硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(60 mg, 29%)。
c]吡啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺
向2-2-[(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-1-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-
1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(286; 235 mg, 401 µmol)于DCM
(11 mL)中的溶液中添加TFA (618 µL)并在室温下搅拌16小时。将混合物倒入氨水(25%)
中，用DCM/MeOH萃取并经硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，将残余物通过制备型TLC (二氧化
硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(60 mg, 29%)。
[0952] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.22 (2H), 3.58 (3H), 3.92 (3H), 4.06 (2H), 6.49-6.54 (3H), 6.94 (2H), 7.10 (1H), 7.22 (1H), 7.29 (1H), 7.89-
7.95 (2H), 8.14 (1H), 8.29 (1H), 10.78 (1H)。
7.95 (2H), 8.14 (1H), 8.29 (1H), 10.78 (1H)。
[0953] 实施例288N-4-[6-乙酰基-1-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺
向3-氟-4-甲氧基-N-4-[1-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺(287; 35 mg, 72 µmol)于THF (1.0 mL)中的溶液中
添加吡啶(19 µL)、乙酰氯(10 µL, 144 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过从MeOH中结晶来纯化，以得到标题化合物(26 mg, 65%)。
啶-2-基]吡啶-2-基-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺
向3-氟-4-甲氧基-N-4-[1-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺(287; 35 mg, 72 µmol)于THF (1.0 mL)中的溶液中
添加吡啶(19 µL)、乙酰氯(10 µL, 144 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过从MeOH中结晶来纯化，以得到标题化合物(26 mg, 65%)。
[0954] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.11+2.22 (3H), 3.65+3.67 (3H), 3.92 (3H), 4.12+4.15 (2H), 4.89+4.93 (2H), 6.47-6.55 (3H), 6.95 (2H), 7.11
(1H), 7.24-7.33 (2H), 7.89-7.95 (2H), 8.15 (1H), 8.33 (1H), 10.81 (1H)。
(1H), 7.24-7.33 (2H), 7.89-7.95 (2H), 8.15 (1H), 8.33 (1H), 10.81 (1H)。
[0955] 实施例289N-4-[6-(二甲基氨磺酰)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺
向3-氟-4-甲氧基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺(284; 50 mg, 106 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加二
甲基氨磺酰氯(23 µL, 212 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。
将粗产物通过从MeOH中结晶来纯化，以得到标题化合物(54 mg, 83%)。
啶-2-基]吡啶-2-基-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺
向3-氟-4-甲氧基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺(284; 50 mg, 106 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加二
甲基氨磺酰氯(23 µL, 212 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。
将粗产物通过从MeOH中结晶来纯化，以得到标题化合物(54 mg, 83%)。
[0956] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.72 (6H), 3.91 (2H), 3.94 (3H), 4.72 (2H), 6.60-6.66 (3H), 7.06 (2H), 7.34 (1H), 7.43 (1H), 7.70 (1H), 7.88-
7.96 (2H), 8.23 (1H), 8.28 (1H), 11.14 (1H), 12.51 (1H)。
7.96 (2H), 8.23 (1H), 8.28 (1H), 11.14 (1H), 12.51 (1H)。
[0957] 实施例290N-4-[6-(二甲基氨磺酰)-1-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺
向3-氟-4-甲氧基-N-4-[1-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺(287; 35 mg, 72 µmol)于吡啶(1.0 mL)中的溶液中
添加二甲基氨磺酰氯(15 µL, 144 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混
合物。将粗产物通过从MeOH中结晶来纯化，以得到标题化合物(29 mg, 64%)。
[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺
向3-氟-4-甲氧基-N-4-[1-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺(287; 35 mg, 72 µmol)于吡啶(1.0 mL)中的溶液中
添加二甲基氨磺酰氯(15 µL, 144 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混
合物。将粗产物通过从MeOH中结晶来纯化，以得到标题化合物(29 mg, 64%)。
[0958] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.76 (6H), 3.65 (3H), 3.89 (2H), 3.92 (3H), 4.76 (2H), 6.48-6.55 (3H), 6.95 (2H), 7.12 (1H), 7.26-7.32 (2H),
7.88-7.95 (2H), 8.15 (1H), 8.33 (1H), 10.81 (1H)。
7.88-7.95 (2H), 8.15 (1H), 8.33 (1H), 10.81 (1H)。
[0959] 实施例2913-氟-4-甲氧基-N-4-[6-(吗啉-4-基羰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺
向3-氟-4-甲氧基-N-4-[1-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺(287; 50 mg, 106 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中
添加吗啉-4-碳酰氯(25 µL, 212 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混
合物。将粗产物通过从MeOH中结晶来纯化，以得到标题化合物(58 mg, 89%)。
吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺
向3-氟-4-甲氧基-N-4-[1-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺(287; 50 mg, 106 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中
添加吗啉-4-碳酰氯(25 µL, 212 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混
合物。将粗产物通过从MeOH中结晶来纯化，以得到标题化合物(58 mg, 89%)。
[0960] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.20 (4H), 3.60 (4H), 3.85 (2H), 3.93 (3H), 4.66 (2H), 6.60-6.65 (3H), 7.04 (2H), 7.31-7.38 (2H), 7.62 (1H),
7.88-7.94 (2H), 8.20-8.26 (2H), 11.03 (1H), 12.33 (1H)。
7.88-7.94 (2H), 8.20-8.26 (2H), 11.03 (1H), 12.33 (1H)。
[0961] 实施例292N-4-[6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]羰基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四
氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺
292-1: 3-苯胺基-2-{2-[(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基}-4-氧代-1,4,
5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸4-硝基苯酯
向3-氟-4-甲氧基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺(284; 75 mg, 159 µmol)于吡啶(2.3 mL)中的溶液中添加氯
甲酸4-硝基苯酯(38 mg, 191 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合
物。粗产物不经进一步纯化即使用。
氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺
292-1: 3-苯胺基-2-{2-[(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基}-4-氧代-1,4,
5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸4-硝基苯酯
向3-氟-4-甲氧基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺(284; 75 mg, 159 µmol)于吡啶(2.3 mL)中的溶液中添加氯
甲酸4-硝基苯酯(38 mg, 191 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合
物。粗产物不经进一步纯化即使用。
[0962] N-4-[6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]羰基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺
将包含3-苯胺基-2-{2-[(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基}-4-氧代-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸4-硝基苯酯(292-1; 101 mg, 159 µmol)、碳酸钾
(66 mg)、DMA (1.7 mL)和(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉(39 µL)的混合物在60℃下搅拌16小
时。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(25 mg,
24%)。
将包含3-苯胺基-2-{2-[(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基}-4-氧代-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸4-硝基苯酯(292-1; 101 mg, 159 µmol)、碳酸钾
(66 mg)、DMA (1.7 mL)和(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉(39 µL)的混合物在60℃下搅拌16小
时。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(25 mg,
24%)。
[0963] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.08 (6H), 2.53 (2H), 3.49 (2H), 3.55 (2H), 3.82 (2H), 3.93 (3H), 4.64 (2H), 6.56-6.62 (3H), 7.02 (2H), 7.26-
7.33 (2H), 7.45 (1H), 7.90-7.97 (2H), 8.20 (1H), 8.35 (1H), 10.68 (1H), 12.16
(1H)。
7.33 (2H), 7.45 (1H), 7.90-7.97 (2H), 8.20 (1H), 8.35 (1H), 10.68 (1H), 12.16
(1H)。
[0964] 实施例2933-氟-4-甲氧基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-6-(吡咯烷-1-基羰基)-4,5,6,7-四氢-
1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺
向3-氟-4-甲氧基-N-4-[1-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺(287; 50 mg, 106 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中
添加吡咯烷-1-碳酰氯(23 µL, 212 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应
混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(48 mg,
76%)。
1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺
向3-氟-4-甲氧基-N-4-[1-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺(287; 50 mg, 106 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中
添加吡咯烷-1-碳酰氯(23 µL, 212 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应
混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(48 mg,
76%)。
[0965] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.78 (4H), 3.30 (4H), 3.83 (2H), 3.93 (3H), 4.64 (2H), 6.56-6.62 (3H), 7.03 (2H), 7.26-7.33 (2H), 7.45 (1H),
7.90-7.96 (2H), 8.20 (1H), 8.35 (1H), 10.68 (1H), 12.14 (1H)。
7.90-7.96 (2H), 8.20 (1H), 8.35 (1H), 10.68 (1H), 12.14 (1H)。
[0966] 实施例2942-(2-氨基吡啶-4-基)-3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
294-2: 5-羟基-4-[(4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基]-3-氧代-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲
酸叔丁酯
向1-苄基哌啶-3,5-二酮(8.00 g, 37.5 mmol)和1-异硫氰酸根合-4-甲基苯(8.40 g,
56.3 mmol)于MeCN (67 mL)中的溶液中添加DBU (10 mL)，并将混合物在室温下搅拌16小
时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅340g, EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化
合物(3.76 g, 26%)。
3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
294-2: 5-羟基-4-[(4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基]-3-氧代-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲
酸叔丁酯
向1-苄基哌啶-3,5-二酮(8.00 g, 37.5 mmol)和1-异硫氰酸根合-4-甲基苯(8.40 g,
56.3 mmol)于MeCN (67 mL)中的溶液中添加DBU (10 mL)，并将混合物在室温下搅拌16小
时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅340g, EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化
合物(3.76 g, 26%)。
[0967] 294-1: 5-{[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]氨基}-4-[(4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基]-3-氧代-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将5-羟基-4-[(4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基]-3-氧代-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔
丁酯(294-2; 3.48 g, 9.59 mmol)和4-(甲基氨基)吡啶(2.36 g, 19.2 mmol)于DMA (52
mL)中的溶液在120℃下加热2小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅100g,
EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化合物(3.01 g, 67%)。
将5-羟基-4-[(4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基]-3-氧代-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔
丁酯(294-2; 3.48 g, 9.59 mmol)和4-(甲基氨基)吡啶(2.36 g, 19.2 mmol)于DMA (52
mL)中的溶液在120℃下加热2小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅100g,
EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化合物(3.01 g, 67%)。
[0968] 2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将5-{[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]氨基}-4-[(4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基]-3-氧代-
3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(294-1; 79 mg, 169 mmol)、过氧化氢(30%，于水中, 35
µL, 338 µmol)、TFA (26 µL, 338 µmol)于MeOH (2.6 mL)中的混合物在50℃下搅拌16小
时。添加硫代硫酸钠水溶液和TEA (49 µmol)，并浓缩混合物。将残余物通过Biotage (SNAP NH 10g, MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(24 mg, 31%)。
将5-{[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]氨基}-4-[(4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基]-3-氧代-
3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(294-1; 79 mg, 169 mmol)、过氧化氢(30%，于水中, 35
µL, 338 µmol)、TFA (26 µL, 338 µmol)于MeOH (2.6 mL)中的混合物在50℃下搅拌16小
时。添加硫代硫酸钠水溶液和TEA (49 µmol)，并浓缩混合物。将残余物通过Biotage (SNAP NH 10g, MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(24 mg, 31%)。
[0969] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.42 (9), 2.13 (3H), 3.97 (2H), 4.71 (2H), 5.87 (2H), 6.47 (2H), 6.59 (1H), 6.70 (1H), 6.83 (2H), 7.12 (1H),
7.78 (1H), 11.98 (1H)。
7.78 (1H), 11.98 (1H)。
[0970] 实施例2952-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯
并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
向2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(294; 16 mg, 36 µmol)于THF (1.0 mL)中的溶液中添加吡啶
(21 µL, 268 µmol)、乙酰氯(10 µL, 144 µmol)并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，并浓缩
反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(13
mg, 69%)。
并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
向2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(294; 16 mg, 36 µmol)于THF (1.0 mL)中的溶液中添加吡啶
(21 µL, 268 µmol)、乙酰氯(10 µL, 144 µmol)并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，并浓缩
反应混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(13
mg, 69%)。
[0971] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.42 (9H), 2.08 (3H), 2.12 (3H), 3.99 (2H), 4.73 (2H), 6.47 (2H), 6.83 (2H), 7.18 (1H), 7.23 (1H), 8.10 (1H),
8.26 (1H), 10.39 (1H), 12.18 (1H)。
8.26 (1H), 10.39 (1H), 12.18 (1H)。
[0972] 实施例2962-(2-氨基吡啶-4-基)-3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
296-2: 4-[(4-氟苯基)硫代氨基甲酰基]-5-羟基-3-氧代-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸
叔丁酯
向1-苄基哌啶-3,5-二酮(8.00 g, 37.5 mmol)和1-氟-4-异硫氰酸根合苯(6.0 g,
39.4 mmol)于MeCN (67 mL)中的溶液中添加DBU (10 mL)，并将混合物在室温下搅拌16小
时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅340g, EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化
合物(3.69 g, 24%)。
c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
296-2: 4-[(4-氟苯基)硫代氨基甲酰基]-5-羟基-3-氧代-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸
叔丁酯
向1-苄基哌啶-3,5-二酮(8.00 g, 37.5 mmol)和1-氟-4-异硫氰酸根合苯(6.0 g,
39.4 mmol)于MeCN (67 mL)中的溶液中添加DBU (10 mL)，并将混合物在室温下搅拌16小
时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅340g, EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化
合物(3.69 g, 24%)。
[0973] 296-1: 5-{[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]氨基}-4-[(4-氟苯基)硫代氨基甲酰基]-3-氧代-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将4-[(4-氟苯基)硫代氨基甲酰基]-5-羟基-3-氧代-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁
酯(296-2; 3.23 g, 8.18 mmol)和4-(甲基氨基)吡啶(2.17 g, 17.6 mmol)于DMA (48
mL)中的溶液在120℃下加热2小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅100g,
EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化合物(2.92 g, 70%)。
将4-[(4-氟苯基)硫代氨基甲酰基]-5-羟基-3-氧代-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁
酯(296-2; 3.23 g, 8.18 mmol)和4-(甲基氨基)吡啶(2.17 g, 17.6 mmol)于DMA (48
mL)中的溶液在120℃下加热2小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅100g,
EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化合物(2.92 g, 70%)。
[0974] 2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将5-{[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]氨基}-4-[(4-氟苯基)硫代氨基甲酰基]-3-氧代-3,
6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(296-1; 79 mg, 168 mmol)、过氧化氢(30%，于水中, 34 µ
L, 335 µmol)、TFA (26 µL, 335 µmol)于MeOH (2.6 mL)中的混合物在50℃下搅拌16小
时。添加硫代硫酸钠水溶液和TEA (49 µmol)，并浓缩混合物。将残余物通过Biotage (SNAP NH 10g, MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(24 mg, 31%)。
将5-{[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]氨基}-4-[(4-氟苯基)硫代氨基甲酰基]-3-氧代-3,
6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(296-1; 79 mg, 168 mmol)、过氧化氢(30%，于水中, 34 µ
L, 335 µmol)、TFA (26 µL, 335 µmol)于MeOH (2.6 mL)中的混合物在50℃下搅拌16小
时。添加硫代硫酸钠水溶液和TEA (49 µmol)，并浓缩混合物。将残余物通过Biotage (SNAP NH 10g, MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(24 mg, 31%)。
[0975] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.42 (9H), 3.97 (2H), 4.71 (2H), 5.91 (2H), 6.54 (2H), 6.60 (1H), 6.71 (1H), 6.87 (2H), 7.30 (1H), 7.81 (1H),
12.01 (1H)。
12.01 (1H)。
[0976] 实施例2972-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
向2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(296; 15 mg, 35 µmol)于THF (1.0 mL)中的溶液中添加吡啶(21
µL, 268 µmol)、乙酰氯(10 µL, 144 µmol)并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，并浓缩反应
混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(9 mg,
51%)。
[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
向2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(296; 15 mg, 35 µmol)于THF (1.0 mL)中的溶液中添加吡啶(21
µL, 268 µmol)、乙酰氯(10 µL, 144 µmol)并在室温下搅拌2小时。添加MeOH，并浓缩反应
混合物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(9 mg,
51%)。
[0977] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.42 (9H), 2.07 (3H), 3.99 (2H), 4.74 (2H), 6.54 (2H), 6.86 (2H), 7.21 (1H), 7.40 (1H), 8.14 (1H), 8.27 (1H),
10.39 (1H), 12.21 (1H)。
10.39 (1H), 12.21 (1H)。
[0978] 实施例2984-氧代-3-(苯基氨基)-2-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
298-1: 3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-5-({[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}氨
基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将5-羟基-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2-2;
300 mg, 861 µmol)和1-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲胺(429 mg, 1.72 mmol)于DMA (2.6
mL)中的溶液在100℃下加热1.5小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅25g,
EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化合物(329 mg, 75%)。
c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
298-1: 3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-5-({[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}氨
基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将5-羟基-3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2-2;
300 mg, 861 µmol)和1-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲胺(429 mg, 1.72 mmol)于DMA (2.6
mL)中的溶液在100℃下加热1.5小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅25g,
EtOAc:己烷)纯化，以得到标题化合物(329 mg, 75%)。
[0979] 4-氧代-3-(苯基氨基)-2-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将包含3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-5-({[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}氨
基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(298-1; 325 mg, 642 µmol)、DMA (13 mL)、TFA
(49 µL, 642 µmol)和炭载钯(10%, 683 mg, 642 µmol)的混合物在120℃下加热16小时。
添加TEA (200 µL)，将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH 28g, EtOH:DCM)和制备型TLC
(二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(22 mg, 7%)。
将包含3-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-5-({[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}氨
基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(298-1; 325 mg, 642 µmol)、DMA (13 mL)、TFA
(49 µL, 642 µmol)和炭载钯(10%, 683 mg, 642 µmol)的混合物在120℃下加热16小时。
添加TEA (200 µL)，将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH 28g, EtOH:DCM)和制备型TLC
(二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(22 mg, 7%)。
[0980] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.44 (9H), 4.01 (2H), 4.71 (2H), 6.48-6.54 (3H), 6.94 (2H), 7.29 (1H), 7.41 (1H), 8.73 (1H), 8.96 (1H), 11.70
(1H)。
(1H)。
[0981] 实施例2993-(苯基氨基)-2-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1,7-二氢硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-4
(5H)-酮
299-1: 3-氧代-N-苯基-5-({[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-3,6-二氢-2H-硫
代吡喃-4-硫代甲酰胺
将5-羟基-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-硫代甲酰胺(4-1; 300 mg,
1.13 mmol)和1-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲胺(415 mg, 1.58 mmol)于DMA (3.0 mL)中
的溶液在80℃下加热1小时。将混合物浓缩，将残余物用乙醚消化，以得到标题化合物(130
mg, 26%)。
(5H)-酮
299-1: 3-氧代-N-苯基-5-({[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-3,6-二氢-2H-硫
代吡喃-4-硫代甲酰胺
将5-羟基-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-硫代甲酰胺(4-1; 300 mg,
1.13 mmol)和1-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲胺(415 mg, 1.58 mmol)于DMA (3.0 mL)中
的溶液在80℃下加热1小时。将混合物浓缩，将残余物用乙醚消化，以得到标题化合物(130
mg, 26%)。
[0982] 3-(苯基氨基)-2-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1,7-二氢硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮
将包含3-氧代-N-苯基-5-({[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-3,6-二氢-2H-硫
代吡喃-4-硫代甲酰胺(299-1; 125 mg, 295 µmol)、DMA (5.3 mL)和炭载钯(10%, 314
mg, 295 µmol)的混合物在120℃下加热3小时。将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化
硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(11 mg, 9%)。
将包含3-氧代-N-苯基-5-({[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-3,6-二氢-2H-硫
代吡喃-4-硫代甲酰胺(299-1; 125 mg, 295 µmol)、DMA (5.3 mL)和炭载钯(10%, 314
mg, 295 µmol)的混合物在120℃下加热3小时。将混合物浓缩并通过制备型TLC (二氧化
硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(11 mg, 9%)。
[0983] 1H-NMR (400 MHz, CD2Cl2), δ [ppm]= 3.47 (2H), 3.92 (2H), 6.69 (2H), 6.73 (1H), 7.01 (2H), 7.29 (1H), 7.62 (1H), 8.36 (1H), 8.50 (1H), 8.87 (1H)。
[0984] 实施例3003-(苯基氨基)-2-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮
300-1: 3-氧代-N-苯基-5-({[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-3,6-二氢-2H-吡
喃-4-硫代甲酰胺
将5-羟基-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺(6-2; 250 mg, 1.00
mmol)和1-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲胺(500 mg, 2.00 mmol)于DMA (3.0 mL)中的溶液
在85℃下加热2小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅25g, EtOAc:己烷)纯
化，以得到标题化合物(307 mg, 75%)。
300-1: 3-氧代-N-苯基-5-({[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-3,6-二氢-2H-吡
喃-4-硫代甲酰胺
将5-羟基-3-氧代-N-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺(6-2; 250 mg, 1.00
mmol)和1-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲胺(500 mg, 2.00 mmol)于DMA (3.0 mL)中的溶液
在85℃下加热2小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅25g, EtOAc:己烷)纯
化，以得到标题化合物(307 mg, 75%)。
[0985] 3-(苯基氨基)-2-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1,7-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4(5H)-酮
将包含3-氧代-N-苯基-5-({[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-3,6-二氢-2H-吡
喃-4-硫代甲酰胺(300-1; 203 mg, 498 µmol)、DMA (10 mL)、TFA (38 µL, 498 µmol)和
炭载钯(10%, 530 mg, 498 µmol)的混合物在125℃下加热16小时。添加TEA (100 µL)，将
混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH 28g, EtOH:DCM)和制备型TLC (二氧化硅，EtOH:
DCM)纯化，以得到标题化合物(26 mg, 14%)。
将包含3-氧代-N-苯基-5-({[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-3,6-二氢-2H-吡
喃-4-硫代甲酰胺(300-1; 203 mg, 498 µmol)、DMA (10 mL)、TFA (38 µL, 498 µmol)和
炭载钯(10%, 530 mg, 498 µmol)的混合物在125℃下加热16小时。添加TEA (100 µL)，将
混合物浓缩并通过Biotage (SNAP NH 28g, EtOH:DCM)和制备型TLC (二氧化硅，EtOH:
DCM)纯化，以得到标题化合物(26 mg, 14%)。
[0986] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 4.06 (2H), 4.87 (2H), 6.49-6.56 (3H), 6.96 (2H), 7.31 (1H), 7.42 (1H), 8.76 (1H), 8.97 (1H), 11.64 (1H)。
[0987] 实施例3012-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-6-硫代甲酸S-叔丁酯
向N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基]
乙酰胺(24; 50 mg, 138 µmol)于吡啶(2.0 mL)中的溶液中添加硫代氯甲酸S-叔丁酯(44
µL, 277 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备
型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(46 mg, 66%)。
啶-6-硫代甲酸S-叔丁酯
向N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基]
乙酰胺(24; 50 mg, 138 µmol)于吡啶(2.0 mL)中的溶液中添加硫代氯甲酸S-叔丁酯(44
µL, 277 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过制备
型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(46 mg, 66%)。
[0988] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.46 (9H), 2.08 (3H), 4.11 (2H), 4.87 (2H), 6.53-6.61 (3H), 7.02 (2H), 7.22 (1H), 7.43 (1H), 8.13 (1H), 8.28
(1H), 10.41 (1H), 12.25 (1H)。
(1H), 10.41 (1H), 12.25 (1H)。
[0989] 实施例302N-(4-{3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}吡
啶-2-基)乙酰胺
向2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯
并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(297; 533 mg, 1.11 mmol)于DCM (31 mL)中的溶液中添加
TFA (1.3 mL)并在室温下搅拌16小时。将混合物倒入氨水(25%)中，用DCM/MeOH萃取并经硫
酸钠干燥。在过滤和浓缩后，将残余物从乙醚结晶，以得到标题化合物(331 mg, 78%)。
啶-2-基)乙酰胺
向2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯
并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(297; 533 mg, 1.11 mmol)于DCM (31 mL)中的溶液中添加
TFA (1.3 mL)并在室温下搅拌16小时。将混合物倒入氨水(25%)中，用DCM/MeOH萃取并经硫
酸钠干燥。在过滤和浓缩后，将残余物从乙醚结晶，以得到标题化合物(331 mg, 78%)。
[0990] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.06 (3H), 3.19 (2H), 3.94 (2H), 6.53-6.59 (2H), 6.85 (2H), 7.18 (1H), 7.34 (1H), 8.11 (1H), 8.23 (1H), 10.35
(1H), 11.91 (1H)。
(1H), 11.91 (1H)。
[0991] 实施例303N-(4-{3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}
吡啶-2-基)乙酰胺
向2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(295; 570 mg, 1.20 mmol)于DCM (33 mL)中的溶液中添
加TFA (1.4 mL)并在室温下搅拌16小时。将混合物倒入氨水(25%)中，用DCM/MeOH萃取并经
硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，将残余物从乙醚结晶，以得到标题化合物(377 mg, 84%)。
吡啶-2-基)乙酰胺
向2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(295; 570 mg, 1.20 mmol)于DCM (33 mL)中的溶液中添
加TFA (1.4 mL)并在室温下搅拌16小时。将混合物倒入氨水(25%)中，用DCM/MeOH萃取并经
硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，将残余物从乙醚结晶，以得到标题化合物(377 mg, 84%)。
[0992] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.07 (3H), 2.12 (3H), 3.19 (2H), 3.94 (2H), 6.49 (2H), 6.83 (2H), 7.14 (1H), 7.18 (1H), 8.07 (1H), 8.22 (1H),
10.35 (1H), 11.88 (1H)。
10.35 (1H), 11.88 (1H)。
[0993] 实施例3043-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-硫代甲酸S-叔丁酯
向3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮(224; 50 mg, 130 µmol)于吡啶(1.8 mL)中的溶液中添加硫代氯甲酸S-叔丁酯
(41 µL, 260 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过
制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(35 mg, 51%)。
3-c]吡啶-6-硫代甲酸S-叔丁酯
向3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-4-酮(224; 50 mg, 130 µmol)于吡啶(1.8 mL)中的溶液中添加硫代氯甲酸S-叔丁酯
(41 µL, 260 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。将粗产物通过
制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(35 mg, 51%)。
[0994] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.47 (9H), 4.13 (2H), 4.40 (2H), 4.87 (2H), 6.28 (1H), 6.52 (2H), 6.57 (1H), 6.98 (2H), 7.35 (1H), 7.39 (1H),
8.15 (1H), 8.43 (1H), 11.66 (1H)。
8.15 (1H), 8.43 (1H), 11.66 (1H)。
[0995] 实施例3053-苯胺基-2-{2-[(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基}-4-氧代-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-硫代甲酸S-叔丁酯
向3-氟-4-甲氧基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺(284; 50 mg, 106 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加硫
代氯甲酸S-叔丁酯(33 µL, 212 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合
物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(57 mg,
86%)。
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-硫代甲酸S-叔丁酯
向3-氟-4-甲氧基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺(284; 50 mg, 106 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加硫
代氯甲酸S-叔丁酯(33 µL, 212 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合
物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(57 mg,
86%)。
[0996] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.47 (9H), 3.94 (3H), 4.15 (2H), 4.91 (2H), 6.61-6.66 (3H), 7.05 (2H), 7.34 (1H), 7.43 (1H), 7.69 (1H), 7.89-
7.96 (2H), 8.23 (1H), 8.28 (1H), 11.17 (1H), 12.55 (1H)。
7.96 (2H), 8.23 (1H), 8.28 (1H), 11.17 (1H), 12.55 (1H)。
[0997] 实施例3063-苯胺基-2-{2-[(4-氟-3-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基}-4-氧代-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-硫代甲酸S-叔丁酯
向4-氟-3-甲氧基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺(257; 50 mg, 106 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加硫
代氯甲酸S-叔丁酯(33 µL, 212 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合
物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(43 mg,
65%)。
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-硫代甲酸S-叔丁酯
向4-氟-3-甲氧基-N-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基]吡啶-2-基苯甲酰胺(257; 50 mg, 106 µmol)于吡啶(1.5 mL)中的溶液中添加硫
代氯甲酸S-叔丁酯(33 µL, 212 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合
物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(43 mg,
65%)。
[0998] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.47 (9H), 3.95 (3H), 4.13 (2H), 4.89 (2H), 6.56-6.63 (3H), 7.03 (2H), 7.32 (1H), 7.35 (1H), 7.48 (1H), 7.65
(1H), 7.86 (1H), 8.24 (1H), 8.40 (1H), 10.85 (1H), 12.32 (1H)。
(1H), 7.86 (1H), 8.24 (1H), 8.40 (1H), 10.85 (1H), 12.32 (1H)。
[0999] 实施例3073-苯胺基-2-(2-{[(1-氟环丙基)羰基]氨基}吡啶-4-基)-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-硫代甲酸S-叔丁酯
向N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-
基]-1-氟环丙烷甲酰胺(132; 50 mg, 123 µmol)于吡啶(1.8 mL)中的溶液中添加硫代氯
甲酸S-叔丁酯(39 µL, 247 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。
将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(54 mg, 79%)。
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-硫代甲酸S-叔丁酯
向N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-
基]-1-氟环丙烷甲酰胺(132; 50 mg, 123 µmol)于吡啶(1.8 mL)中的溶液中添加硫代氯
甲酸S-叔丁酯(39 µL, 247 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合物。
将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(54 mg, 79%)。
[1000] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.32 (2H), 1.44 (2H), 1.46 (9H), 4.12 (2H), 4.87 (2H), 6.56 (2H), 6.60 (1H), 7.02 (2H), 7.31 (1H), 7.47 (1H),
8.17 (1H), 8.21 (1H), 10.18 (1H), 12.28 (1H)。
8.17 (1H), 8.21 (1H), 10.18 (1H), 12.28 (1H)。
[1001] 实施例3083-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-1,4,5,7-
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-硫代甲酸S-叔丁酯
向(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(197; 50 mg, 123 µmol)于吡啶(1.8 mL)中的溶液中添加硫
代氯甲酸S-叔丁酯(39 µL, 247 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合
物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(47 mg,
69%)。
四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-硫代甲酸S-叔丁酯
向(1S,2S)-N-[4-(3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡
啶-2-基]-2-氟环丙烷甲酰胺(197; 50 mg, 123 µmol)于吡啶(1.8 mL)中的溶液中添加硫
代氯甲酸S-叔丁酯(39 µL, 247 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，并浓缩反应混合
物。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(47 mg,
69%)。
[1002] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.18 (1H), 1.46 (9H), 1.64 (1H), 2.21 (1H), 4.11 (2H), 4.86 (2H), 4.94 (1H), 6.55 (2H), 6.59 (1H), 7.02 (2H),
7.24 (1H), 7.44 (1H), 8.13 (1H), 8.30 (1H), 10.79 (1H), 12.27 (1H)。
7.24 (1H), 7.44 (1H), 8.13 (1H), 8.30 (1H), 10.79 (1H), 12.27 (1H)。
[1003] 实施例3092-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(吡啶-2-基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-
c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
309-2: 5-羟基-3-氧代-4-(吡啶-2-基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸
叔丁酯
在0℃下向1-苄基哌啶-3,5-二酮(12.0 g, 56.3 mmol)和2-异硫氰酸根合吡啶(10.7
g, 78.8 mmol)于MeCN (140 mL)中的溶液中添加DBU (15 mL)，并将混合物在室温下搅拌
16小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅340g, EtOAc:己烷)纯化，以得到标
题化合物(2.05 g, 10%)。
c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
309-2: 5-羟基-3-氧代-4-(吡啶-2-基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸
叔丁酯
在0℃下向1-苄基哌啶-3,5-二酮(12.0 g, 56.3 mmol)和2-异硫氰酸根合吡啶(10.7
g, 78.8 mmol)于MeCN (140 mL)中的溶液中添加DBU (15 mL)，并将混合物在室温下搅拌
16小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅340g, EtOAc:己烷)纯化，以得到标
题化合物(2.05 g, 10%)。
[1004] 309-1: 5-{[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-4-(吡啶-2-基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将5-羟基-3-氧代-4-(吡啶-2-基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
(309-2; 2.04 g, 5.8 mmol)和4-(甲基氨基)吡啶(1.44 g, 11.7 mmol)于DMA (31 mL)中
的溶液在120℃下加热2小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅50g, MeOH:
DCM)纯化，以得到标题化合物(1.32 g, 37%)。
将5-羟基-3-氧代-4-(吡啶-2-基硫代氨基甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
(309-2; 2.04 g, 5.8 mmol)和4-(甲基氨基)吡啶(1.44 g, 11.7 mmol)于DMA (31 mL)中
的溶液在120℃下加热2小时。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅50g, MeOH:
DCM)纯化，以得到标题化合物(1.32 g, 37%)。
[1005] 2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(吡啶-2-基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将5-{[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-4-(吡啶-2-基硫代氨基甲酰基)-3,6-
二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(309-1; 1.32 g, 2.9 mmol)、过氧化氢(30%，于水中, 593 µ
L, 5.8 mmol)、TFA (670 µL, 1.5 mmol)于MeOH (45 mL)中的混合物在50℃下搅拌16小
时。添加硫代硫酸钠水溶液和TEA (1.3 mL)，并浓缩混合物。将残余物通过Biotage (SNAP
NH 50g, MeOH:DCM)和制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(48 mg,
4%)。
将5-{[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-氧代-4-(吡啶-2-基硫代氨基甲酰基)-3,6-
二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(309-1; 1.32 g, 2.9 mmol)、过氧化氢(30%，于水中, 593 µ
L, 5.8 mmol)、TFA (670 µL, 1.5 mmol)于MeOH (45 mL)中的混合物在50℃下搅拌16小
时。添加硫代硫酸钠水溶液和TEA (1.3 mL)，并浓缩混合物。将残余物通过Biotage (SNAP
NH 50g, MeOH:DCM)和制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(48 mg,
4%)。
[1006] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.42 (9H), 3.95 (2H), 4.71 (2H), 5.84 (2H), 6.35 (1H), 6.55 (1H), 6.62 (1H), 6.73 (1H), 7.36 (1H), 7.82 (1H),
7.89 (1H), 7.93 (1H), 11.99 (1H)。
7.89 (1H), 7.93 (1H), 11.99 (1H)。
[1007] 实施例3102-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(吡啶-2-基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
向2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(吡啶-2-基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(309; 47 mg, 0.11 mmol)于吡啶(91 µL)和THF (3.1 mL)中的混
合物中添加乙酰氯(36 µL, 0.5 mmol)并在室温下搅拌16小时。添加MeOH，将混合物浓缩并
通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物连同双乙酰化产物(34 mg,
最大66%)。
[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
向2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(吡啶-2-基氨基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(309; 47 mg, 0.11 mmol)于吡啶(91 µL)和THF (3.1 mL)中的混
合物中添加乙酰氯(36 µL, 0.5 mmol)并在室温下搅拌16小时。添加MeOH，将混合物浓缩并
通过制备型TLC (二氧化硅，EtOH:DCM)纯化，以得到标题化合物连同双乙酰化产物(34 mg,
最大66%)。
[1008] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.43 (9H), 2.07 (3H), 3.91-4.08 (2H), 4.60-4.85 (2H), 6.42 (1H), 6.55 (1H), 7.29 (1H), 7.37 (1H), 7.90 (1H),
8.02 (1H), 8.16 (1H), 8.28 (1H), 10.40 (1H), 12.21 (1H)。
8.02 (1H), 8.16 (1H), 8.28 (1H), 10.40 (1H), 12.21 (1H)。
[1009] 实施例311N-(4-(3-[(4-氟苯基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(4-{3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}
吡啶-2-基)乙酰胺(302; 50 mg, 132 µmol)于吡啶(1.9 mL)中的混合物中添加甲基磺酰
氯(30 mg, 264 µmol)，并在室温下搅拌16小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过Biotage (SNAP NH 10g，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(44 mg,
70%)。
3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(4-{3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}
吡啶-2-基)乙酰胺(302; 50 mg, 132 µmol)于吡啶(1.9 mL)中的混合物中添加甲基磺酰
氯(30 mg, 264 µmol)，并在室温下搅拌16小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过Biotage (SNAP NH 10g，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(44 mg,
70%)。
[1010] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.08 (3H), 3.00 (3H), 3.87 (2H), 4.63 (2H), 6.56 (2H), 6.86 (2H), 7.23 (1H), 7.44 (1H), 8.16 (1H), 8.28 (1H),
10.41 (1H), 12.27 (1H)。
10.41 (1H), 12.27 (1H)。
[1011] 实施例312N-(4-(6-乙酰基-3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡
啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(4-{3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}
吡啶-2-基)乙酰胺(302; 40 mg, 105 µmol)于吡啶(1.3 mL)中的混合物中添加乙酰氯(15
µL, 211 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过Biotage (SNAP NH 10g，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(32 mg, 68%)。
啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(4-{3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}
吡啶-2-基)乙酰胺(302; 40 mg, 105 µmol)于吡啶(1.3 mL)中的混合物中添加乙酰氯(15
µL, 211 µmol)，并在室温下搅拌1小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过Biotage (SNAP NH 10g，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(32 mg, 68%)。
[1012] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.07+2.16 (6H), 34.11+4.13 (2H), 4.82 (2H), 6.55 (2H), 6.86 (2H), 7.21 (1H), 7.39+7.42 (1H), 8.15 (1H), 8.27+
8.28 (1H), 10.39 (1H), 12.22 (1H)。
8.28 (1H), 10.39 (1H), 12.22 (1H)。
[1013] 实施例3132-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-3-[(4-氟苯基)氨基]-N-甲基-4-氧代-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向N-(4-{3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}
吡啶-2-基)乙酰胺(302; 50 mg, 132 µmol)于吡啶(1.9 mL)中的混合物中添加甲基氨基
甲酰氯(30 mg, 264 µmol)，并在室温下搅拌16小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过Biotage (SNAP NH 10g，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(43 mg,
70%)。
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向N-(4-{3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}
吡啶-2-基)乙酰胺(302; 50 mg, 132 µmol)于吡啶(1.9 mL)中的混合物中添加甲基氨基
甲酰氯(30 mg, 264 µmol)，并在室温下搅拌16小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过Biotage (SNAP NH 10g，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(43 mg,
70%)。
[1014] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.07 (3H), 2.57 (3H), 3.97 (2H), 4.69 (2H), 6.54 (2H), 6.78 (1H), 6.85 (2H), 7.20 (1H), 7.38 (1H), 8.14 (1H),
8.26 (1H), 10.38 (1H), 12.17 (1H)。
8.26 (1H), 10.38 (1H), 12.17 (1H)。
[1015] 实施例3142-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯
向N-(4-{3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}
吡啶-2-基)乙酰胺(302; 50 mg, 132 µmol)于吡啶(1.9 mL)中的混合物中添加氯甲酸甲
酯(25 mg, 264 µmol)，并在室温下搅拌16小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过Biotage (SNAP NH 10g，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(37 mg,
61%)。
咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯
向N-(4-{3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}
吡啶-2-基)乙酰胺(302; 50 mg, 132 µmol)于吡啶(1.9 mL)中的混合物中添加氯甲酸甲
酯(25 mg, 264 µmol)，并在室温下搅拌16小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过Biotage (SNAP NH 10g，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(37 mg,
61%)。
[1016] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.07 (3H), 3.66 (3H), 4.04 (2H), 4.78 (2H), 6.55 (2H), 6.86 (2H), 7.20 (1H), 7.40 (1H), 8.15 (1H), 8.26 (1H),
10.40 (1H), 12.21 (1H)。
10.40 (1H), 12.21 (1H)。
[1017] 实施例315N-(4-(3-[(4-氟苯基)氨基]-6-(甲基氨磺酰)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,
3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(4-{3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}
吡啶-2-基)乙酰胺(302; 50 mg, 132 µmol)于吡啶(1.9 mL)中的混合物中添加甲基氨磺
酰氯(34 mg, 264 µmol)，并在室温下搅拌16小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过Biotage (SNAP NH 10g，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(27 mg,
41%)。
3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(4-{3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}
吡啶-2-基)乙酰胺(302; 50 mg, 132 µmol)于吡啶(1.9 mL)中的混合物中添加甲基氨磺
酰氯(34 mg, 264 µmol)，并在室温下搅拌16小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过Biotage (SNAP NH 10g，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(27 mg,
41%)。
[1018] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.07 (3H), 2.47 (3H), 3.80 (2H), 4.60 (2H), 6.55 (2H), 6.86 (2H), 7.21 (1H), 7.42 (1H), 7.45 (1H), 8.15 (1H),
8.27 (1H), 10.40 (1H), 12.20 (1H)。
8.27 (1H), 10.40 (1H), 12.20 (1H)。
[1019] 实施例3162-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡
咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸丙-2-基酯
向N-(4-{3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}
吡啶-2-基)乙酰胺(302; 50 mg, 132 µmol)于吡啶(1.9 mL)中的混合物中添加氯甲酸异
丙酯(32 mg, 264 µmol)，并在室温下搅拌16小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过Biotage (SNAP NH 10g，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(36 mg,
55%)。
咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸丙-2-基酯
向N-(4-{3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}
吡啶-2-基)乙酰胺(302; 50 mg, 132 µmol)于吡啶(1.9 mL)中的混合物中添加氯甲酸异
丙酯(32 mg, 264 µmol)，并在室温下搅拌16小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过Biotage (SNAP NH 10g，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(36 mg,
55%)。
[1020] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.21 (6H), 2.07 (3H), 4.03 (2H), 4.77 (2H), 4.82 (1H), 6.55 (2H), 6.86 (2H), 7.21 (1H), 7.41 (1H), 8.15 (1H),
8.27 (1H), 10.40 (1H), 12.21 (1H)。
8.27 (1H), 10.40 (1H), 12.21 (1H)。
[1021] 实施例3172-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向N-(4-{3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基}吡啶-2-基)乙酰胺(303; 50 mg, 133 µmol)于吡啶(1.9 mL)中的混合物中添加二甲基
氨基甲酰氯(29 mg, 264 µmol)，并在室温下搅拌16小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过Biotage (SNAP NH 10g，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(44 mg, 71%)。
7-四氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向N-(4-{3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基}吡啶-2-基)乙酰胺(303; 50 mg, 133 µmol)于吡啶(1.9 mL)中的混合物中添加二甲基
氨基甲酰氯(29 mg, 264 µmol)，并在室温下搅拌16小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过Biotage (SNAP NH 10g，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(44 mg, 71%)。
[1022] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.08 (3H), 2.12 (3H), 2.78 (6H), 3.77 (2H), 4.57 (2H), 6.47 (2H), 6.83 (2H), 7.15 (1H), 7.22 (1H), 8.09 (1H),
8.24 (1H), 10.38 (1H), 12.05 (1H)。
8.24 (1H), 10.38 (1H), 12.05 (1H)。
[1023] 实施例318N-(4-(3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-6-(丙-2-基磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯
并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(4-{3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基}吡啶-2-基)乙酰胺(303; 50 mg, 133 µmol)于吡啶(1.9 mL)中的混合物中添加丙烷-
2-磺酰氯(38 mg, 266 µmol)，并在室温下搅拌16小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过Biotage (SNAP NH 10g，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(38
mg, 57%)。
并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(4-{3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基}吡啶-2-基)乙酰胺(303; 50 mg, 133 µmol)于吡啶(1.9 mL)中的混合物中添加丙烷-
2-磺酰氯(38 mg, 266 µmol)，并在室温下搅拌16小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过Biotage (SNAP NH 10g，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(38
mg, 57%)。
[1024] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.21 (6H), 2.08 (3H), 2.12 (3H), 3.41 (1H), 3.94 (2H), 4.72 (2H), 6.48 (2H), 6.83 (2H), 7.20 (1H), 7.28 (1H),
8.12 (1H), 8.26 (1H), 10.41 (1H), 12.19 (1H)。
8.12 (1H), 8.26 (1H), 10.41 (1H), 12.19 (1H)。
[1025] 实施例319N-(4-(6-乙酰基-3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(4-{3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基}吡啶-2-基)乙酰胺(303; 40 mg, 107 µmol)于吡啶(1.3 mL)中的混合物中添加乙酰氯
(17 mg, 213 µmol)，并在室温下搅拌16小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合
物。将粗产物通过Biotage (SNAP NH 10g，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(25 mg,
53%)。
吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(4-{3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基}吡啶-2-基)乙酰胺(303; 40 mg, 107 µmol)于吡啶(1.3 mL)中的混合物中添加乙酰氯
(17 mg, 213 µmol)，并在室温下搅拌16小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合
物。将粗产物通过Biotage (SNAP NH 10g，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(25 mg,
53%)。
[1026] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.05-2.12 (9H), 4.11+4.12 (2H), 4.82 (2H), 6.48 (2H), 6.83 (2H), 7.19 (1H), 7.24 (1H), 8.11 (1H), 8.26+8.27
(1H), 10.39 (1H), 12.19 (1H)。
(1H), 10.39 (1H), 12.19 (1H)。
[1027] 实施例3202-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N-甲基-3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向N-(4-{3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基}吡啶-2-基)乙酰胺(303; 50 mg, 133 µmol)于吡啶(1.9 mL)中的混合物中添加甲基氨
基甲酰氯(25 mg, 266 µmol)，并在室温下搅拌16小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过Biotage (SNAP NH 10g，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(51
mg, 85%)。
氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向N-(4-{3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基}吡啶-2-基)乙酰胺(303; 50 mg, 133 µmol)于吡啶(1.9 mL)中的混合物中添加甲基氨
基甲酰氯(25 mg, 266 µmol)，并在室温下搅拌16小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过Biotage (SNAP NH 10g，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(51
mg, 85%)。
[1028] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.08 (3H), 2.12 (3H), 2.57 (3H), 3.97 (2H), 4.69 (2H), 6.47 (2H), 6.78 (1H), 6.82 (2H), 7.17 (1H), 7.21 (1H),
8.10 (1H), 8.25 (1H), 10.38 (1H), 12.14 (1H)。
8.10 (1H), 8.25 (1H), 10.38 (1H), 12.14 (1H)。
[1029] 实施例3212-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯
向N-(4-{3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基}吡啶-2-基)乙酰胺(303; 50 mg, 133 µmol)于吡啶(1.9 mL)中的混合物中添加氯甲酸
甲酯(25 mg, 266 µmol)，并在室温下搅拌16小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过Biotage (SNAP NH 10g，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(26 mg,
43%)。
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯
向N-(4-{3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基}吡啶-2-基)乙酰胺(303; 50 mg, 133 µmol)于吡啶(1.9 mL)中的混合物中添加氯甲酸
甲酯(25 mg, 266 µmol)，并在室温下搅拌16小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过Biotage (SNAP NH 10g，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(26 mg,
43%)。
[1030] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.08 (3H), 2.12 (3H), 3.66 (3H), 4.04 (2H), 4.78 (2H), 6.47 (2H), 6.83 (2H), 7.18 (1H), 7.24 (1H), 8.11 (1H),
8.25 (1H), 10.40 (1H), 12.18 (1H)。
8.25 (1H), 10.40 (1H), 12.18 (1H)。
[1031] 实施例322N-(4-(3-[(4-甲基苯基)氨基]-6-(甲基氨磺酰)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并
[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(4-{3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基}吡啶-2-基)乙酰胺(303; 50 mg, 133 µmol)于吡啶(1.9 mL)中的混合物中添加甲基氨
磺酰氯(35 mg, 266 µmol)，并在室温下搅拌16小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过Biotage (SNAP NH 10g，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(37 mg,
57%)。
[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
向N-(4-{3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基}吡啶-2-基)乙酰胺(303; 50 mg, 133 µmol)于吡啶(1.9 mL)中的混合物中添加甲基氨
磺酰氯(35 mg, 266 µmol)，并在室温下搅拌16小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过Biotage (SNAP NH 10g，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(37 mg,
57%)。
[1032] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.08 (3H), 2.12 (3H), 2.46 (3H), 3.79 (2H), 4.59 (2H), 6.48 (2H), 6.83 (2H), 7.19 (1H), 7.25 (1H), 7.45 (1H),
8.12 (1H), 8.26 (1H), 10.40 (1H), 12.18 (1H)。
8.12 (1H), 8.26 (1H), 10.40 (1H), 12.18 (1H)。
[1033] 实施例3232-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸丙-2-基酯
向N-(4-{3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基}吡啶-2-基)乙酰胺(303; 50 mg, 133 µmol)于吡啶(1.9 mL)中的混合物中添加氯甲酸
异丙酯(33 mg, 266 µmol)，并在室温下搅拌16小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过Biotage (SNAP NH 10g，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(40 mg,
62%)。
吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸丙-2-基酯
向N-(4-{3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-
基}吡啶-2-基)乙酰胺(303; 50 mg, 133 µmol)于吡啶(1.9 mL)中的混合物中添加氯甲酸
异丙酯(33 mg, 266 µmol)，并在室温下搅拌16小时。添加MeOH，随后添加甲苯，并浓缩反应混合物。将粗产物通过Biotage (SNAP NH 10g，MeOH:DCM)纯化，以得到标题化合物(40 mg,
62%)。
[1034] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.21 (6H), 2.08 (3H), 2.12 (3H), 4.03 (2H), 4.77 (2H), 4.82 (1H), 6.47 (2H), 6.83 (2H), 7.18 (1H), 7.24 (1H),
8.11 (1H), 8.26 (1H), 10.40 (1H), 12.19 (1H)。
8.11 (1H), 8.26 (1H), 10.40 (1H), 12.19 (1H)。
[1035] 生物学研究可以使用以下测定来举例说明根据本发明的化合物的商业用途。
[1036] 在所选的生物测定中测试诸实施例一次或多次。当测试多于一次时，数据被报告为平均值或中值，其中：
• 平均值，也称为算术平均值，其表示所获得的值的总和除以所测试的次数，并且
• 中值表示当以升序或降序排列时数值组的中位数。如果在数据集中的数值的数目为
奇数，则中值为中间的数值。如果在数据集中的数值的数目为偶数，则中值为两个中间的数
值的算术平均值。
• 平均值，也称为算术平均值，其表示所获得的值的总和除以所测试的次数，并且
• 中值表示当以升序或降序排列时数值组的中位数。如果在数据集中的数值的数目为
奇数，则中值为中间的数值。如果在数据集中的数值的数目为偶数，则中值为两个中间的数
值的算术平均值。
[1037] 合成诸实施例一次或多次。当合成多于一次时，来自生物测定的数据表示利用由测试一个或多个合成批次所获得的数据集计算的平均值。
[1038] Bub1激酶测定使用时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)激酶测定定量本发明中所述的化合物的Bub1-
抑制活性，所述时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)激酶测定测量通过人类Bub1的(重组)催
化结构域(氨基酸704-1085)对购自例如Biosyntan (Berlin, Germany)的合成肽生物素-
Ahx-VLLPKKSFAEPG (C-端为酰胺形式)的磷酸化，所述人类Bub1的(重组)催化结构域(氨基
酸704-1085)在Hi5昆虫细胞中表达，其具有N-端His6-标签并通过亲合- (Ni-NTA)和尺寸
排阻色谱法来纯化。
抑制活性，所述时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)激酶测定测量通过人类Bub1的(重组)催
化结构域(氨基酸704-1085)对购自例如Biosyntan (Berlin, Germany)的合成肽生物素-
Ahx-VLLPKKSFAEPG (C-端为酰胺形式)的磷酸化，所述人类Bub1的(重组)催化结构域(氨基
酸704-1085)在Hi5昆虫细胞中表达，其具有N-端His6-标签并通过亲合- (Ni-NTA)和尺寸
排阻色谱法来纯化。
[1039] 在典型的测定中，在相同的微量滴定板内一式两份测试11种不同浓度的各化合物(0.1 nM、0.33 nM、1.1 nM、3.8 nM、13 nM、44 nM、0.15 µM、0.51 µM、1.7 µM、5.9 µM和20 µM)。为此，事先通过在透明的低容量384-孔源微量滴定板(Greiner Bio-One,
Frickenhausen, Germany)中系列稀释(1:3.4) 2 mM储液来制备100倍浓缩的化合物溶液
(在DMSO中)，由其将50 nl化合物转移至来自相同供应商的黑色低容量测试微量滴定板。随
后，将水性测定缓冲液[50 mM Tris/HCl pH 7.5、10 mM氯化镁(MgCl2)、200 mM氯化钾
(KCl)、1.0 mM二硫苏糖醇(DTT)、0.1 mM原钒酸钠、1% (v/v)甘油、0.01 % (w/v)牛血清白
蛋白(BSA)、0.005% (v/v) Trition X-100 (Sigma)、1x完全不含EDTA的蛋白酶抑制剂混合
物(Roche)]中的2 µl的Bub1 (根据酶批次的活性调整Bub1的最终浓度以在测定的线性动
力学范围内：通常使用 200 ng/mL)添加至测试板中的化合物中，并且将混合物在22℃下
~
培育15 min以允许推定的酶-抑制剂复合物在激酶反应开始之前预平衡，通过添加3 µl腺
苷三磷酸(ATP，10 µM最终浓度)和肽底物(1 µM最终浓度)的1.67倍浓缩溶液(在测定缓冲
液中)来起始激酶反应。将所得的混合物(5 µl最终体积)在22℃下培育60 min.，并且通过
添加5 µl的EDTA水溶液(50 mM EDTA，在100 mM HEPES pH 7.5和0.2 % (w/v)牛血清白蛋
白中)来终止反应，所述EDTA水溶液还含有TR-FRET检测试剂(0.2 µM链霉抗生物素蛋白-
XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France]和1 nM抗-磷酸-丝氨酸抗体[Merck
Millipore, 目录号35-002]和0.4 nM LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-
Elmer，产品号AD0077，或者，可以使用来自Cisbio Bioassays的铽穴状化合物标记的抗小
鼠IgG抗体])。将终止的反应混合物在22℃下进一步培育1 h以允许在肽和检测试剂之间形
成复合物。随后，通过测量从识别磷酸丝氨酸残基的Eu-螯合物-抗体复合物至结合至肽的
生物素部分的链霉抗生物素蛋白-XL665的共振能量转移来评估产物的量。为此，在TR-FRET
酶标仪如Rubystar或Pherastar (两者均来自BMG Labtechnologies, Offenburg,
Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer)中测量在330-350 nm处激发之后在620 nm和665 nm
处的荧光发射，并且发射比(665 nm/622 nm)用作磷酸化底物的量的指示。使用高- (=没有
抑制剂的酶反应= 0 % =最小抑制)和低- (=没有酶的所有测定组分= 100 % =最大抑制)
Bub1活性的两组对照孔将数据归一化。通过将归一化的抑制数据拟合至4-参数逻辑方程
(最小，最大，IC50，Hill；Y = Max + (Min - Max) / (1 + (X/IC50)Hill))来计算IC50值。
Frickenhausen, Germany)中系列稀释(1:3.4) 2 mM储液来制备100倍浓缩的化合物溶液
(在DMSO中)，由其将50 nl化合物转移至来自相同供应商的黑色低容量测试微量滴定板。随
后，将水性测定缓冲液[50 mM Tris/HCl pH 7.5、10 mM氯化镁(MgCl2)、200 mM氯化钾
(KCl)、1.0 mM二硫苏糖醇(DTT)、0.1 mM原钒酸钠、1% (v/v)甘油、0.01 % (w/v)牛血清白
蛋白(BSA)、0.005% (v/v) Trition X-100 (Sigma)、1x完全不含EDTA的蛋白酶抑制剂混合
物(Roche)]中的2 µl的Bub1 (根据酶批次的活性调整Bub1的最终浓度以在测定的线性动
力学范围内：通常使用 200 ng/mL)添加至测试板中的化合物中，并且将混合物在22℃下
~
培育15 min以允许推定的酶-抑制剂复合物在激酶反应开始之前预平衡，通过添加3 µl腺
苷三磷酸(ATP，10 µM最终浓度)和肽底物(1 µM最终浓度)的1.67倍浓缩溶液(在测定缓冲
液中)来起始激酶反应。将所得的混合物(5 µl最终体积)在22℃下培育60 min.，并且通过
添加5 µl的EDTA水溶液(50 mM EDTA，在100 mM HEPES pH 7.5和0.2 % (w/v)牛血清白蛋
白中)来终止反应，所述EDTA水溶液还含有TR-FRET检测试剂(0.2 µM链霉抗生物素蛋白-
XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France]和1 nM抗-磷酸-丝氨酸抗体[Merck
Millipore, 目录号35-002]和0.4 nM LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-
Elmer，产品号AD0077，或者，可以使用来自Cisbio Bioassays的铽穴状化合物标记的抗小
鼠IgG抗体])。将终止的反应混合物在22℃下进一步培育1 h以允许在肽和检测试剂之间形
成复合物。随后，通过测量从识别磷酸丝氨酸残基的Eu-螯合物-抗体复合物至结合至肽的
生物素部分的链霉抗生物素蛋白-XL665的共振能量转移来评估产物的量。为此，在TR-FRET
酶标仪如Rubystar或Pherastar (两者均来自BMG Labtechnologies, Offenburg,
Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer)中测量在330-350 nm处激发之后在620 nm和665 nm
处的荧光发射，并且发射比(665 nm/622 nm)用作磷酸化底物的量的指示。使用高- (=没有
抑制剂的酶反应= 0 % =最小抑制)和低- (=没有酶的所有测定组分= 100 % =最大抑制)
Bub1活性的两组对照孔将数据归一化。通过将归一化的抑制数据拟合至4-参数逻辑方程
(最小，最大，IC50，Hill；Y = Max + (Min - Max) / (1 + (X/IC50)Hill))来计算IC50值。
[1040] 表 1：Bub1激酶的抑制
[1041] 表1 (续)：Bub1激酶的抑制
[1042] 表1 (续)：Bub1激酶的抑制
[1043] 表1 (续)：Bub1激酶的抑制
[1044] 表1 (续)：Bub1激酶的抑制nd：未测定。
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