一种组合物及其在预防或治疗胰腺纤维化药物中的应用
阅读：1042发布：2020-08-17
专利汇可以提供一种组合物及其在预防或治疗胰腺纤维化药物中的应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及组合物、制备方法及其在制备 预防 或 治疗 胰腺 纤维 化药物上的用途。本发明公开了一种组合物及其制备方法。药理学实验表明，本发明的组合物具有预防或治疗胰腺纤维化的作用，具有开发预防或治疗胰腺纤维化药物的价值。，下面是一种组合物及其在预防或治疗胰腺纤维化药物中的应用专利的具体信息内容。
1.一种组合物，其特征为该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为75％和25％，
2.如权利要求1所述的组合物的制备方法，其特征为：将化合物III的粉末和化合物IV的粉末按照质量百分数分别为75％和25％充分混合。
3.一种如权利要求1所述的组合物在治疗胰腺纤维化药物中的应用。
4.如权利要求3所述的组合物在治疗胰腺纤维化药物中的应用，其特征为：所述组合物逆转胰腺纤维化所引起的胰脏脏器系数下降。
5.如权利要求3所述的组合物在治疗胰腺纤维化药物中的应用，其特征为：所述组合物逆转胰腺纤维化所引起的羟脯氨酸含量升高。
6.如权利要求3所述的组合物在治疗胰腺纤维化药物中的应用，其特征为：所述组合物逆转胰腺纤维化所引起的炎症细胞浸润升高。
一种组合物及其在预防或治疗胰腺纤维化药物中的应用
技术领域
[0001] 本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及组合物、制备方法及其用途。
背景技术
[0002] 胰腺纤维化是各种原因所致慢性胰腺炎的共同特征,同时也是与其伴随的组织病理学特点,表现为大量成纤维细胞增生和富含连接组织的细胞外基质。是多种原因导致胰腺损伤修复的结果，近期发现胰腺星状细胞和多种细胞因子与胰腺纤维化有关，胰腺纤维化目前发病率愈来愈高，急需研发高效低毒的抗胰腺纤维化药物。
[0003] 胰腺纤维化的治疗目前已有的药物存在毒性大、安全性低的问题，从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物最有重要价值。
[0004] 本发明涉及的化合物I是一个2011年发表(Antonella Maggio et al.,2011.Artalbic acid,a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba(Asteraceae)from Sicily.Tetrahedron Letters,52(2011)4543–4545)的化合物，我们对化合物I进行了结构修饰，获得了两个新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制备了组合物并对该组合物抗胰腺纤维化活性进行了评价，其具有抗胰腺纤维化活性。
发明内容
[0005] 本发明公开了一个新的组合物，该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为75％和25％。
[0006]
[0007] 本发明公开的组合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
[0008] 药效学实验表明，本发明的组合物具有较好的抗胰腺纤维化作用。本发明的药学上可接受的盐具有同样的药效。
具体实施方式
[0010] 实施例1化合物Artalbic acid的制备
[0011] 化合物Artalbic acid(I)的制备方法参照Antonella Maggio等人发表的文 献 (Antonella Maggio et al.,2011.Artalbic acid,a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba(Asteraceae)from Sicily.Tetrahedron Letters,52(2011)4543–4545)的方法。
[0012]
[0013] 实施例2 Artalbic acid的O-溴乙基衍生物(II)的合成
[0014] 将化合物I(266mg，1.00mmol)溶于10mL苯，向溶液中加入四丁基溴化铵(TBAB)(0.08g)，1,2-二溴乙烷(3.760g，20.00mmol)和6mL的50％氢氧化钠溶液。混合物在40摄氏度搅拌16h。16h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液。然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤5次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:1.0，v/v)，收集棕色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的棕色粉末(272mg，73％)。
[0015] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),6.06(s,1H),5.76(s,1H),4.99(s,1H),4.71(s,1H),4.56(s,1H),3.86(s,2H),3.54(s,2H),2.65(s,1H),2.43(s,2H),2.33(s,2H),2.10(s,1H),1.64(s,3H),1.54(s,1H),1.44(s,2H),0.95(s,3H).
[0016] 13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ201.95(s),175.93(s),149.13(s),148.15(s),117.05(s),109.43(s),81.86(s),70.27(s),57.68(s),41.26(s),39.07(s),38.86(s),35.69(s),33.36(s),30.72(s),20.44(s),18.42(s).
[0017] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C17H26BrO4:373.1014；found 373.1017.[0018]
[0019] 实施例3 Artalbic acid的O-(哌啶基)乙基衍生物(III)的合成
[0020] 将化合物II(187mg，0.5mmol)溶于20mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾(345mg，2.5mmol)，碘化钾(84mg，0.5mmol)和哌啶(852mg，10mmol)，混合物加热回流10h。反应结束后将反应液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有机相。依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:0.5，v/v)，收集棕色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物III的棕色粉末(118.76mg,63％)。
[0021] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.93(s,1H),δ6.13(s,1H),5.83(s,1H),4.74(s,1H),4.64(s,1H),3.97(s,1H),3.56(s,2H),2.71(s,1H),2.61(s,2H),2.51(d,J ＝ 4.4Hz,4H),2.46(s,4H),2.16(s,1H),1.69(s,3H),1.55(d,J ＝ 13.5Hz,6H),1.44(d,J ＝
12.0Hz,3H),1.03(s,3H).
12.0Hz,3H),1.03(s,3H).
[0022] 13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ201.95(s),175.95(s),149.17(s),148.18(s),117.10(s),109.45(s),81.87(s),67.09(s),57.73(s),54.60(d,J＝ 12.4Hz),41.31(s),39.09(s),38.87(s),35.72(s),30.78(s),24.60(s),23.47(s),20.46(s),18.45(s).[0023] HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C22H36NO4:378.2644；found:378.2639。
[0024]
[0025] 实施例4 Artalbic acid的O-(吗啉基)乙基衍生物(IV)的合成
[0026] 将化合物II(187mg，0.5mmol)溶于20mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾(345mg，2.5mmol)，碘化钾(84mg，0.5mmol)和吗啉(1742mg，20mmol)，混合物加热回流6h。反应结束后将反应液倒入30mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有机相。依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:0.5，v/v)，收集棕色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物IV的棕色粉末(108.0mg,57％)。
1
1
[0027] H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ16.75(s,1H),δ6.13(dt,J ＝4.0,1.9Hz,1H),5.83(dt,J ＝ 3.9,1.8Hz,1H),4.79–4.68(m,2H),4.68–
4.59(m,1H),3.58(dt,J ＝ 15.2,8.1Hz,6H),2.79–2.38(m,11H),2.03(dd,J ＝
24.7,17.8Hz,1H),1.70(t,J＝2.0Hz,3H),1.50(ddd,J＝20.4,17.8,4.5Hz,3H),1.02(s,
3H).
13
4.59(m,1H),3.58(dt,J ＝ 15.2,8.1Hz,6H),2.79–2.38(m,11H),2.03(dd,J ＝
24.7,17.8Hz,1H),1.70(t,J＝2.0Hz,3H),1.50(ddd,J＝20.4,17.8,4.5Hz,3H),1.02(s,
3H).
13
[0028] C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ201.95(s),175.95(s),149.18(s),148.19(s),117.12(s),109.45(s),81.88(s),67.10(s),66.88(s),57.72(s),54.57(s),53.02(s),41.31(s),39.09(s),38.90(s),35.72(s),30.78(s),20.47(s),18.46(s).
[0029] HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C21H34NO5:380.2437；found:380.2431。
[0030]
[0031] 实施例5组合物抗胰腺纤维化活性
[0032] 1材料
[0033] 1.1动物Wistar大鼠，雄性，体重180-200g。
[0034] 1.2组合物剂量：0.9mg/kg。
[0035] 组合物的制备：将研磨之后过200目网的75mg化合物III的粉末和研磨之后过200目网的25mg化合物IV的粉末装入带盖的小管中并用涡轮搅拌仪混合即得到100mg组合物，使用时用水溶解这100mg的组合物即得到组合物的溶液。
[0036] 2实验方法
[0038] 2.2分组及给药方法
[0039] 模型大鼠随机分为模型组，组合物0.9mg/kg组、化合物III 0.9mg/kg组和化合物IV 0.9mg/kg组，另设空白对照组。给药组于造模开始后给药，口服连续30天；60天时解剖动物。
[0040] 2.3检测指标
[0041] 2.3.1实验结束时取胰脏称重。
[0042] 2.3.2胰脏羟脯氨酸含量测定取100mg样本在水中匀浆，110℃10N HCl中水解20小时。HCl用氮气挥发，水解产物用双蒸水溶解后过滤。取0.5ml液体与3ml枸橼酸磷酸缓冲液(0.15M枸橼酸加0.6M磷酸氢二钠)和0.5ml溶于9M磷酸的1M过碘酸混合。加1.75ml提取缓冲液(5份甲苯：5份2-甲基-1-丙醇：2份1-丙醇)，震荡30min，离心。组,
织相(0.6ml)与Ehrlichs试剂混合放置15min。在565nm测定吸收度，用4-羟-1-脯氨酸制作标准曲线计算浓度，含量以ug/g组织表示。
织相(0.6ml)与Ehrlichs试剂混合放置15min。在565nm测定吸收度，用4-羟-1-脯氨酸制作标准曲线计算浓度，含量以ug/g组织表示。
[0044] 3结果
[0045] 3.1组合物对大鼠胰脏脏器系数的影响
[0046] 实验结束时，将大鼠处死、解剖，称量体重和胰脏重并计算其与体重的比值(胰脏脏器系数)，结果见表1。组合物对胰脏脏器系数的影响，与模型组比较有显著性差异。化合物III和化合物IV对胰脏脏器系数的影响，与模型组比较无显著性差异。
[0047] 表1
[0048]
[0049] *表示p<0.05，与模型组比较
[0050] 3.2胰脏羟脯氨酸含量测定
[0051] 实验结束时，对各组大鼠进行肺部羟脯氨酸含量测定，结果如表2。组合物对羟脯氨酸含量的影响，与模型组比较有显著性差异。化合物III和化合物IV对羟脯氨酸含量的影响，与模型组比较无显著性差异。
[0052] 表2
[0053]
[0054]
[0055] *表示p<0.05，与模型组比较
[0056] 3.3组织学检查
[0057] 实验结束时，将大鼠处死、解剖；标本常规包埋、固定、HE染色，镜检。
[0059] 组合物可减少炎症反应和纤维化。评分结果见表3。组合物对评分的影响，与模型
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