用于治疗过增生症状和与血管生成有关疾病的缺氧诱导因子(HIF)抑制剂
阅读：790发布：2022-01-31
专利汇可以提供用于治疗过增生症状和与血管生成有关疾病的缺氧诱导因子(HIF)抑制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及新的杂芳基取代的吡唑化合物、含有该化合物的药物组合物和这些化合物或组合物作为单独的药物或在与其它活性成分或 治疗 方法结合中用于治疗过增生和/或血管生成症状的用途。，下面是用于治疗过增生症状和与血管生成有关疾病的缺氧诱导因子(HIF)抑制剂专利的具体信息内容。
1.具有下式的化合物：
或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：
A是任选被卤素或苯基取代的杂芳基，或是杂环基；
n是0-3的整数；
1 6 7 6 6
在 每 种 情 况 下 R 分 别 是 卤 素、-NRC(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)
6 6 6 6 6 6 7 6 7 6 7
R、-OR、-SR、-S(O)R、-SO2R、氰基、硝基、-C(O)NRR、-SO2NRR 或-NRR，或
1 6
R 分别是芳基、杂芳基、杂环基、烷基或环烷基，每个任选被一个或多个卤素、OR 或
6 7
NRR 基团取代；
2 8
当A是单-或双环杂芳基或单-或双环杂环基时，R 是任选被1、2或3个R 基团取代
8
的芳基或任选被1、2或3个R 基团取代的杂芳基，或
2
当A是双-或三环杂芳基或单-、双-或三环杂环基时，R 是氢、卤素、氰基、任选被至多3个氟原子取代的烷基、任选被至多3个氟原子取代的烷氧基、环烷基、芳氧基、芳酰基、任选被卤素取代的芳烷基或任选被烷基取代的杂环基；
3 4 6 6 6 7 6 6 6 7
R 和R 分别是氢、卤素、-OR、-SR、-NRR、任选被一个或多个卤素、R、-OR 或-NRR
6 6 6 7
基团取代的烷基或任选被一个或多个卤素、R、-OR 或-NRR 基团取代的环烷基；
5 6 6 7
R 是氢、氧代或任选被一个或多个卤素、-OR 或-NRR 基团取代的烷基；
6 7 9 9 10
每个R 或R 可以相同或不同，分别是氢或可任选被一个或多个氢、卤素、-OR 或-NRR基团取代的芳基、杂芳基、杂环基、烷基或环烷基；
8 9 10 9 10 9
每个R 可相同或不同，分别是氢、卤素、-NRC(O)R 、-NRC(O)OR 、-C(O)R、-C(O)
9 9 9 9 9 9 9 10 9 10 9 10
OR、-OC(O)R、-OR、-SR、-S(O)R、-SO2R、氰基、硝基、-C(O)NRR 、-SO2NRR 、-NRR ，或芳
11 9 9 10
基、杂芳基、杂环基、烷基或环烷基，每个可任选被一个或多个卤素、R 、-OR 或-NRR 基团取代；
9 10
每个R 和R 可相同或不同，分别是氢，或芳基、杂芳基、杂环基、烷基、环烷基、芳烷基或杂环基烷基，每个可任选被一个或多个氢、卤素、羟基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基、烷基、环烷基、烷基羰基或烷氧基羰基取代；
11
每个R 可相同或不同，分别是氢、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、烷基、环烷基、-C(O)
9 9 12 13 13 12 13 13
R、-C(O)OR、-NR C(O)R 、-N[C(O)R ]2、-NR C(O)OR 或-N[C(O)OR ]2；
12
R 是氢或烷基；和
13
R 是烷基。
2.权利要求1的化合物，其中
A是带有1-3个氮、0或1个氧和0或1个硫环杂原子的单-或双环杂芳基；
n是0-2的整数；
1 6 7 6 6 6
在每种情况下R 分别是氟、氯、溴、氰基、-NRC(O)R、-C(O)OR、-OR、-SR、-S(O)
6 6 6 7 6 7
R、-SO2R、-C(O)NRR 或-SO2NRR，或
1 6 6 7
R 分别是烷基、环烷基或杂环基，每个任选被一个或多个氟、OR 或NRR 基团取代；
2 8
当A是单-或双环杂芳基时，R 是任选被1或2个R 基团取代的苯基或任选被1或2
8
个R 基团取代的杂芳基，或
2
当A是双环杂芳基时，R 是环烷基、苯氧基、苯甲酰基或苯基烷基；
3 4
R 和R 分别是氢、烷氧基、氨基、烷基氨基、任选被一个或多个氟、羟基、烷氧基、氨基或烷基氨基取代的烷基或任选被一个或多个氟、羟基、烷氧基、氨基或烷基氨基取代的环烷基；
5
R 是氢或烷基；
6 7
每个R 或R 可以相同或不同，分别是氢或烷基、环烷基或杂环基，每个可任选被一个或
9 9 10
多个氢、氟、-OR 或-NRR 基团取代；
8 9 10 9 10
每个R 可相同或不同，分别是氢、氟、氯、氰基、-NRC(O)R 、-NRC(O)OR 、-C(O)
9 9 9 9 9 9 10 9 10 9 10
OR、-OR、-SR、-S(O)R、-SO2R、-C(O)NRR 、-SO2NRR 、-NRR ，或烷基、环烷基、杂环基或
11 9 9 10
杂芳基，每个可任选被一个或多个氟、氯、R 、-OR 或-NRR 基团取代；
9 10
每个R 和R 可相同或不同，分别是氢，或烷基、环烷基、杂环基或杂环基烷基，每个可任选被一个或多个氢、氟、氯、羟基、烷氧基、环烷氧基、氨基、烷基氨基、环烷基氨基、烷基、环烷基、烷基羰基或烷氧基羰基取代；
11
每个R 可相同或不同，分别是氢、氧代、烷基、环烷基、杂环基、苯基、杂芳基、-C(O)
9 9 12 13 12 13
R、-C(O)OR、-NR C(O)R 或-NR C(O)OR ；
12
R 是氢或烷基；和
13
R 是烷基。
3.权利要求1或2的化合物，其中
A是带有1-3个氮和0或1个氧环杂原子的单-或双环杂芳基；
n是0-2的整数；
1 6 7 6 6 6
在每种情况下R 分别是氟、氯、溴、氰基、-NRC(O)R、-C(O)OR、-OR、-SR、-S(O)
6 6 6 7 6 7
R、-SO2R、-C(O)NRR 或-SO2NRR，或
1
R 分别是烷基或环烷基，每个任选被一个或多个氟、羟基、烷氧基、氟烷氧基、氨基或烷基氨基取代；
2 8 8
R 是任选被1或2个R 基团取代的苯基或任选被1或2个R 基团取代的吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，
3
R 是氢；
4
R 是烷氧基、氨基、烷基氨基、环丙基、环丁基，或任选被一个或多个氟、羟基或甲氧基取代的烷基；
5
R 是氢或烷基；
6 7
每个R 或R 可以相同或不同，分别是氢，或烷基或环烷基，每个可任选被一个或多个氢、氟、羟基、烷氧基、氨基或烷基氨基取代；
8 9 10 9 10
每个R 可相同或不同，分别是氢、氟、氯、氰基、-NRC(O)R 、-NRC(O)OR 、-C(O)
9 9 9 9 9 9 10 9 10 9 10
OR、-OR、-SR、-S(O)R、-SO2R、-C(O)NRR 、-SO2NRR 、-NRR ，或烷基、环烷基、单环杂环
11 9 9 10
基或单环杂芳基，每个可任选被一个或多个氟、氯、R 、-OR 或-NRR 基团取代；
9 10
每个R 和R 可相同或不同，分别是氢，或烷基、环烷基、单环杂环基或单环杂环基甲基，每个可任选被一个或多个氢、氟、羟基、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、烷基羰基或烷氧基羰基取代；
11
每个R 可相同或不同，分别是氢、氧代、烷基、环烷基、单环杂环基、苯基、单环杂芳基、
13 13
烷基羰基、烷氧基羰基、-NH-C(O)R 或-NH-C(O)OR ；和
13
R 是烷基。
4.权利要求1、2或3的化合物，其中
A是咪唑-2，4-二基、1，3-噁唑-2，4-二基、1，3-噁唑-2，5-二基、1，2，4-噁二唑-3，
5-二基、1，3，4-噁二唑-2，5-二基、1H-苯并咪唑-2，5-二基、1，3-苯并噁唑-2，5-二基或
1，3-苯并噁唑-2，6-二基。
5.权利要求1、2或3的化合物，其中
n是0-2的整数；
1 6 7 6 6 6
在每种情况下R 分别是氟、氯、溴、氰基、-NRC(O)R、-C(O)OR、-OR、-SR、-S(O)
6 6 6 7 6 7
R、-SO2R、-C(O)NRR 或-SO2NRR，或
1
R 分别是烷基或环烷基，每个任选被一个或多个氟、羟基、烷氧基、氟烷氧基、氨基或烷基氨基取代；和
5 1
如果存在，相对于CR 基团的连接，R 位于苯环的间-和/或对位。
6.权利要求1、2或3的化合物，其中
2 8 8
R 是具有结构(a)、(b)、(c)或(d)的被1个R 基团取代的苯基或被1个R 基团取代的吡啶基，
其中*表示连接于基团A；
8 9 10 9 10 9 9 9
R 是 氟、 氯、 氰 基、-NRC(O)R 、-NRC(O)OR 、-C(O)OR、-OR、-SR、-S(O)
9 9 9 10 9 10 9 10
R、-SO2R、-C(O)NRR 、-SO2NRR 、-NRR ；或
8
R 是烷基、环烷基、单环杂环基或单环杂芳基，每个可任选被一个或多个氟、氯、
11 9 9 10
R 、-OR 或-NRR 基团取代；和
8
R 在3、4或5位连接于环碳原子；和
其中结构(a)、(b)、(c)和(d)的苯基和吡啶基可附加地被氟、氯或氰基取代。
7.权利要求1-6任何之一的化合物，其中
A是咪唑-2，4-二基、1，3-噁唑-2，4-二基、1，2，4-噁二唑-3，5-二基或1H-苯并咪唑-2，5-二基；
n是0或1的整数；
1
R 是氟、氯、氰基、羟基、烷氧基、氟烷氧基、烷基、氟烷基、烷氧基羰基或烷基羰基氨基；
和
5 1
如果存在，相对于CR 基团的连接，R 位于苯环的间-和/或对位；
2 8
R 是具有结构(a)的被1个R 基团取代的苯基，
其中*表示连接于基团A；
8 9 9 9 9
R 是-OR、-SR、-S(O)R 或-SO2R ；或
8
R 是烷基、环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基
11 9 9 10
或吗啉基，每个可任选被一个或多个氟、R 、-OR 或-NRR 基团取代；和
8
R 在3、4或5位连接于环碳原子；
3
R 是氢；
4
R 是烷基；
5
R 是氢；
9
每个R 可相同或不同，分别是氢、烷基或氟烷基；
10
R 是烷基；
11
每个R 可相同或不同，分别是氢、烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或三唑基。
8.权利要求1的化合物，其中：
A是杂芳基或杂环基；
n是0-3的整数；
1 6 7 6 6 6 6 6
在每种情况下R 分别是卤素、-NRC(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-OR、-SR、氰
6 7 6 7 6 7
基、硝基、-C(O)NRR、-SO2NRR 或-NRR，或
1 6
R 分别是芳基、杂芳基、杂环基、烷基或环烷基，每个任选被一个或多个卤素、OR 或
6 7
NRR 基团取代；
2 8 8
R 是任选被1、2或3个R 基团取代的芳基或任选被1、2或3个R 基团取代的杂芳基；
3 4 6 6 6 7 6 6 6 7
R 和R 分别是氢、卤素、-OR、-SR、-NRR、任选被一个或多个卤素、R、-OR 或-NRR
6 6 6 7
基团取代的烷基或任选被一个或多个卤素、R、-OR 或-NRR 基团取代的环烷基；
5 6 6 7
R 是氢、氧代或任选被一个或多个卤素、-OR 或-NRR 基团取代的烷基；
6 7 9 9 10
每个R 或R 可以相同或不同，分别是氢或可任选被一个或多个氢、卤素、-OR 或-NRR基团取代的芳基、杂芳基、杂环基、烷基或环烷基；
8 9 10 9 9
每个R 可相同或不同，分别是氢、卤素、-NRC(O)R 、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)
9 9 9 9 10 9 10 9 10
R、-OR、-SR、氰基、硝基、-C(O)NRR 、-SO2NRR 、-NRR ，或芳基、杂芳基、杂环基、烷基或
11 9 9 10
环烷基，每个可任选被一个或多个卤素、R 、-OR 或-NRR 基团取代；和
9 10
每个R 和R 可相同或不同，分别是氢，或芳基、杂芳基、杂环基、烷基或环烷基，每个可任选被一个或多个氢、卤素、羟基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、环烷基氨基或芳基氨基取代；
11
每个R 可相同或不同，分别是氢、卤素、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、环烷基氨基或芳基氨基。
1 6
9.权利要求8的化合物，其中每个R 分别是烷基、卤素或-OR。
4
10.权利要求8的化合物，其中R 是烷基。
3
11.权利要求8的化合物，其中R 是氢。
2 8
12.权利要求8的化合物，其中R 是任选被1、2或3个R 基团取代的芳基。
13.权利要求8的化合物，其中A是1，2，4-噁二唑-3，5-二基、1，3-苯并噁唑-2，5-二基、1H-苯并咪唑-2，5-二基、咪唑-2，4-二基或1，3-噁唑-2，4-二基。
14.权利要求8的化合物，其具有下式
15.权利要求8的化合物，其中
R1是氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R2是如权利要求8所定义的；和
R4是氢、氟、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、二甲基氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基甲基或甲氧基乙基。
16.权利要求15的化合物，其具有下式：
2 8
17.权利要求16的化合物，其中R 是任选被1、2或3个R 基团取代的芳基。
18.权利要求8的化合物，其具有下式：
19.权利要求18的化合物，其中
1
R 是氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
2
R 是权利要求8所定义的；和
4
R 是氢、氟、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、二甲基氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基甲基或甲氧基乙基。
20.权利要求19的化合物，其具有下式
2 8
21.权利要求20的化合物，其中R 是任选被1、2或3个R 基团取代的芳基。
22.权利要求8的化合物，其具有下式：
23.权利要求22的化合物，其中
1
R 是氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
2
R 是如权利要求8所定义的；和
4
R 是氢、氟、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、二甲基氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基甲基或甲氧基乙基。
24.权利要求23的化合物，其具有下式
2 8
25.权利要求24的化合物，其中R 是任选被1、2或3个R 基团取代的芳基。
26.权利要求8的化合物，其具有下式
27.权利要求26的化合物，其中
1
R 是氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
2
R 是如权利要求8所定义的；和
4
R 是氢、氟、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、二甲基氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基甲基或甲氧基乙基。
28.权利要求27的化合物，其具有下式
2 8
29.权利要求28的化合物，其中R 是任选被1、2或3个R 基团取代的芳基。
30.权利要求8的化合物，其具有下式
31.权利要求30的化合物，其中
R1是氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R2是如权利要求8所定义的；和
R4是氢、氟、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、二甲基氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基甲基或甲氧基乙基。
32.权利要求31的化合物，其具有下式
2 8
33.权利要求32的化合物，其中R 是任选被1、2或3个R 基团取代的芳基。
34.化合物，具有IUPAC名称：
5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，
4-噁二唑；
3-{4-[(4-氯苄基)氧基]苯基}-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，
2，4-噁二唑；
3-(4-溴苯基)-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑；
3-(4-叔丁基苯基)-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑；
5-[5-甲基-1-(4-甲 基苄基)-1H-吡 唑-3-基]-3-[4’-(三氟 甲氧基)联
苯-4-基]-1，2，4-噁二唑；
3-甲基-1-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二
唑-3-基}苯基)哌啶；
5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑；
3-(4-溴苯基)-5-{5-甲基-1-[1-(4-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基}-1，2，4-噁二唑；
5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-苯基-1，2，4-噁二唑；
3-(4-氟苯基)-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑；
4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}吡啶；
3-(3-溴-4-氟苯基)-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑；
3-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}吡啶；
5-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-(三氟甲基)吡啶；
3-(4-环己基苯基)-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑；
1-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-苯基)哌啶；
3-(4-碘苯基)-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑；
5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，
2，4-噁二唑；
3-[4-(环戊氧基)苯基]-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑；
3-(4-异丙氧基苯基)-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑；
4-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-苯基)吗啉；
5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1，2，4-噁二唑；
N，N-二乙基-4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二
唑-3-基}苯胺；
1-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-苯基)吡咯烷-2-酮；
3-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)-1、3-噁唑烷-2-酮；
4-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-苯基)吗啉-3-酮；
2-甲氧基-N-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二
唑-3-基}苯基)乙酰胺；
1-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-苯基)哌啶-2-酮；
或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体。
35.化合物，具有IUPAC名称：
2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-5-苯基-1，3-苯并噁唑；
2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-6-苯氧基-1，3-苯并噁唑；
2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-苯并噁唑；
2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-5-(1-甲基-1-苯基乙基)-1，3-苯并噁唑；
5-苄基-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-苯并噁唑；
5-(3-氟苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-苯并噁唑；
5-(2-氟苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-苯并噁唑；
5-(3-氯苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-苯并噁唑；
或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体。
36.化合物，具有IUPAC名称：
6-溴-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑；
2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑；
6-甲基-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑；
4-甲基-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑；
6-氯-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑；
2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶；
6-叔丁基-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑；
2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-6-苯基-1H-苯并咪唑；
{2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑-6-基}-(苯基)甲
酮；
2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-萘并[2，3-d]咪唑；
6-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，7-二氢咪唑并[4，5-f]吲唑；
2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-6-哌啶-1-基-1H-苯并咪唑；
2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑；
6-环己基-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑；
2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-[1]苯并呋喃并[2，3-f]-苯并咪唑；
2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑；
2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
2，2-二氟-6-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-5H-[1，3]二氧戊环并[4，
5-f]-苯并咪唑；
5-氯-6-氟-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑；
6-溴-4-甲基-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑；
6-(4-氟苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑；
6-(2-氟苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑；
6-(3-氟苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑；
6-(2-氯苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑；
6-(3-氯苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑；
6-(4-氯苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑；
2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-6-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑；
或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体。
37.化合物，具有IUPAC名称：
5-甲基-1-(4-甲基苄基)-3-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-1H-吡唑；
3-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基)-5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑；
3-(4-联苯-4-基-1H-咪唑-2-基)-5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑；
3-[4-(4-环己基苯基)-1H-咪唑-2-基]-5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑；
或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体。
38.化合物，具有IUPAC名称：
2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-4-苯基-1，3-噁唑；
4-(4-溴苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-噁唑；
4-(4’-氯联苯-4-基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-噁唑；
4-(4-叔丁基苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-噁唑；
2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噁唑；
1-(4-{2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-噁唑-4-基}-苯基)哌啶；
4-(4-环己-1-烯-1-基苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，
3-噁唑；
4-(4-环己-1-基苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-噁唑；
或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体。
39.药物组合物，其含有权利要求1的化合物或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体和可药用的稀释剂或载体。
40.权利要求39的药物组合物，其中化合物以治疗有效量存在。
41.权利要求40的药物组合物，其还含有至少一种其它活性化合物。
42.权利要求41的药物组合物，其中其它活性化合物是抗过增生药物。
43.包装的药物组合物，其包括容器、权利要求39的医药药物组合物和使用药物组合物在哺乳动物中治疗疾病或症状的说明书。
44.在细胞中调节HIF-1α途径的方法，其包括使细胞与一种或多种权利要求1的化合物接触。
45.在哺乳动物中治疗过增生症状的方法，其包括向所需的哺乳动物给药治疗有效量的一种或多种权利要求1的化合物。
46.权利要求45的方法，其中过增生症状是癌症。
47.权利要求46的方法，其中癌症是乳腺、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝、皮肤、头颈、甲状腺、副甲状腺癌和实体瘤的远端转移。
48.权利要求46的方法，其中癌症是淋巴瘤、肉瘤、黑素瘤或白血病。
49.权利要求45的方法，其中权利要求1的化合物与一种或多种其它治疗方法或药物治疗联合给药。
50.权利要求49的方法，其中其它治疗方法是手术或放射治疗。
51.在哺乳动物中治疗血管生成的方法，其包括向需要的哺乳动物给药治疗有效量的一种或多种权利要求1的化合物。
52.权利要求51的方法，其中血管生成症状是糖尿病视网膜病、缺血性视网膜静脉闭塞、早产视网膜病变、老年性黄斑变性(AMD)、新生血管性青光眼、牛皮癣、晶状体后纤维增生、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄或血管移植再狭窄。
53.在哺乳动物中治疗转录因子HIF传递的症状的方法，其包括向需要的哺乳动物给药治疗有效量的一种或多种权利要求1的化合物。
54.权利要求53的方法，其中转录因子HIF传递的症状是短暂或慢性局部缺血心血管疾病，例如尽力衰竭、心肌梗塞、心律失常和中风、肾或肺纤维变性疾病、外伤破碎或割断后的神经功能丧失或Chuwash红细胞增多症。
55.用于制备权利要求1化合物的方法。
用于治疗过增生症状和与血管生成有关疾病的缺氧诱导因
子(HIF)抑制剂
技术领域
背景技术
[0002] 癌症是由于组织的不正常生长引起的疾病，某些癌症具有侵入局部组织和转移至远处器官的能力。这些疾病会在各种不同的器官、组织和细胞类型中发作，因此，术语“癌症”是指超过一千种不同疾病的汇总。
[0003] 2002年全世界超过4.4百万人被确诊患有乳腺、结肠、卵巢、肺或前列腺癌，超过2.5百万人死于这些破坏性疾病(Globocan 2002 Report)。仅在美国，2005年估计出现超
过1.25百万的癌症新病例和500,000死于癌症。这些新病例主要是结肠癌(约100,000)、
肺癌(约170,000)、乳腺癌(约210,000)和前列腺癌(约230,000)。由平均1.4％的增
长率，预计在未来十年内癌症的发生和流行将增长约15％(American Cancer Society，
Cancer Facts和Figures 2005)。
过1.25百万的癌症新病例和500,000死于癌症。这些新病例主要是结肠癌(约100,000)、
肺癌(约170,000)、乳腺癌(约210,000)和前列腺癌(约230,000)。由平均1.4％的增
长率，预计在未来十年内癌症的发生和流行将增长约15％(American Cancer Society，
Cancer Facts和Figures 2005)。
[0004] 癌症治疗包括两种主要类型，即治疗的或减缓的。癌症的主要治疗法治疗是手术和放射，如果癌症在早期局部阶段被发现，这些治疗通常是成功的(Gibbs JB，2000)。一旦疾病发展到局部晚期癌症或转移癌症，这些治疗是不太有效的，治疗目的变成症状减轻和
保持良好生活质量。在两种治疗方式中最普遍的治疗方案包含了手术、放射治疗和/或化
学治疗的组合。
保持良好生活质量。在两种治疗方式中最普遍的治疗方案包含了手术、放射治疗和/或化
学治疗的组合。
[0005] 细胞毒素药物(也称为细胞减少药物)用于治疗癌症，作为治疗法处理或有助于延长生命或减轻症状。细胞毒素药物可与放射性治疗和/或手术结合，作为新的辅助治疗
(最初的化学疗法用于缩小肿瘤，从而使局部治疗，例如手术和放射治疗更有效)，或作为
辅助治疗(与手术和/或局部治疗结合或其后进行)。不同药物的联合通常比单一药物更
有效：它们会在对某些肿瘤增强的应答、降低的耐药物发展和/或增加的存活方面产生优
势。正因为如此，在许多癌症治疗中采用联合的细胞毒素疗法是非常普遍的。
(最初的化学疗法用于缩小肿瘤，从而使局部治疗，例如手术和放射治疗更有效)，或作为
辅助治疗(与手术和/或局部治疗结合或其后进行)。不同药物的联合通常比单一药物更
有效：它们会在对某些肿瘤增强的应答、降低的耐药物发展和/或增加的存活方面产生优
势。正因为如此，在许多癌症治疗中采用联合的细胞毒素疗法是非常普遍的。
[0006] 目前使用的细胞毒素药物采用不同机制以阻断增生和诱导细胞死亡，根据它们的作用机理它们可通常分类成如下组：微血管调节剂，它们干扰微血管的聚合或解聚(例如
多西他赛、紫杉醇、长春碱、长春瑞滨)；抗代谢物，包括核苷类似物和关健细胞代谢途径的其它抑制剂(例如卡培他滨、吉西他滨、甲氨蝶呤)；与DNA直接作用的药物(例如卡铂、环
磷酰胺)；干扰DNA聚合酶和拓朴异构酶II的蒽环类抗生素DNA嵌入剂(例如阿霉素、表
柔比星)；和拓朴异构酶II和I酶活性的非蒽环抑制剂(例如托泊替康、伊立替康和依托
泊苷)。尽管不同的细胞毒素药物经不同的作用机理作用，但每个通常都导致至少肿瘤的短暂缩小。
多西他赛、紫杉醇、长春碱、长春瑞滨)；抗代谢物，包括核苷类似物和关健细胞代谢途径的其它抑制剂(例如卡培他滨、吉西他滨、甲氨蝶呤)；与DNA直接作用的药物(例如卡铂、环
磷酰胺)；干扰DNA聚合酶和拓朴异构酶II的蒽环类抗生素DNA嵌入剂(例如阿霉素、表
柔比星)；和拓朴异构酶II和I酶活性的非蒽环抑制剂(例如托泊替康、伊立替康和依托
泊苷)。尽管不同的细胞毒素药物经不同的作用机理作用，但每个通常都导致至少肿瘤的短暂缩小。
[0007] 细胞毒素药物在肿瘤学家的武器库中持续代表用于对抗癌症的重要部分，目前进行新近II和III期临床试验的大多数药物聚焦于已知作用机理(微血管蛋白结合药剂、抗
代谢物、DNA处理)和已知药物种类的持续改善(例如紫杉烷类或喜树碱类)。最近出现了
基于新机理的少量细胞毒素药物，这些细胞毒素药物的作用模型包括包含于DNA修正中的
酶的抑制[例如组蛋白乙酰基转移酶(HDAC)]、包含于微血管运动和细胞循环进程中的蛋
白质的抑制(例如驱动蛋白、aurora激酶)和新型细胞凋亡途径诱导剂(例如bcl-2抑制
剂)。
代谢物、DNA处理)和已知药物种类的持续改善(例如紫杉烷类或喜树碱类)。最近出现了
基于新机理的少量细胞毒素药物，这些细胞毒素药物的作用模型包括包含于DNA修正中的
酶的抑制[例如组蛋白乙酰基转移酶(HDAC)]、包含于微血管运动和细胞循环进程中的蛋
白质的抑制(例如驱动蛋白、aurora激酶)和新型细胞凋亡途径诱导剂(例如bcl-2抑制
剂)。
[0008] 即使细胞毒素药物保持在研究的最前沿以治疗患有晚期实体瘤的患者，但它们有限的功效和狭窄的治疗指数导致明显的副作用。此外，针对癌症的基础研究导向于基于肿
瘤进程的特定机理中心较小毒性治疗的研究，该研究将产生有效治疗并改善癌症患者的生
活质量。因此，出现了新一类的治疗药物，称为抑制细胞药物。抑制细胞药物直接作用于肿瘤稳定性，通常伴随着更有限和较少恶化副作用的曲线。它们的研发产生于对包含在癌症
进程中特定基因变化的确认和对癌症中活化的蛋白质，例如酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸
激酶的了解。
瘤进程的特定机理中心较小毒性治疗的研究，该研究将产生有效治疗并改善癌症患者的生
活质量。因此，出现了新一类的治疗药物，称为抑制细胞药物。抑制细胞药物直接作用于肿瘤稳定性，通常伴随着更有限和较少恶化副作用的曲线。它们的研发产生于对包含在癌症
进程中特定基因变化的确认和对癌症中活化的蛋白质，例如酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸
激酶的了解。
[0009] 在过去几年已经批准了若干定向于不同分子目标的治疗癌症的新药物，伊马替尼是Abl酪氨酸激酶抑制剂，是批准治疗慢性骨髓白血病(CML)的第一个小分子酪氨酸激酶
抑制剂。根据伊马替尼对在胃肠基质肿瘤(GIST)中活化的受体酪氨酸激酶的附加活性，
c-KIT随后被批准用于治疗晚期GIST。厄洛替尼，一种小分子EGFR抑制剂，在2004年稍晚
时被批准用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。索拉非尼，一种多种激酶，包括c-Raf和VEGFR2
的抑制剂，在2005年12月被批准用于治疗晚期肾细胞癌(RCC)。最近，在2006年1月，舒
尼替尼，一种多种激酶抑制剂，被批准用于治疗难治的或耐药的GIST和晚期RCC。这些小分子抑制剂说明靶向途径用于治疗不同类型的癌症是成功的。
抑制剂。根据伊马替尼对在胃肠基质肿瘤(GIST)中活化的受体酪氨酸激酶的附加活性，
c-KIT随后被批准用于治疗晚期GIST。厄洛替尼，一种小分子EGFR抑制剂，在2004年稍晚
时被批准用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。索拉非尼，一种多种激酶，包括c-Raf和VEGFR2
的抑制剂，在2005年12月被批准用于治疗晚期肾细胞癌(RCC)。最近，在2006年1月，舒
尼替尼，一种多种激酶抑制剂，被批准用于治疗难治的或耐药的GIST和晚期RCC。这些小分子抑制剂说明靶向途径用于治疗不同类型的癌症是成功的。
[0010] 除直接抑制肿瘤细胞目标外，抑制细胞药物被开发用于阻断肿瘤血管生长过程，该过程向肿瘤提供现有和新的血管以支持持续的营养，因而有助于促进肿瘤生长。
[0011] 血管生成可由组织缺氧，一种实体瘤微环境的常见特性触发，癌细胞通过重新编程细胞代谢保存能量适应组织缺氧，在降低O2含量存在下产生ATP。为了在组织缺氧下生
存和繁殖，肿瘤细胞产生血管生成刺激因子，其促使由现有脉管系统中新血管形成以增加
O2供给。在组织缺氧下基因转录的适应调节主要通过诱导称为组织缺氧诱导因子(HIF)
的转录因子，一种组织缺氧响应基因的主要活化剂完成(Semenza和Wang 1992；Wang和
Semenza 1995)。
存和繁殖，肿瘤细胞产生血管生成刺激因子，其促使由现有脉管系统中新血管形成以增加
O2供给。在组织缺氧下基因转录的适应调节主要通过诱导称为组织缺氧诱导因子(HIF)
的转录因子，一种组织缺氧响应基因的主要活化剂完成(Semenza和Wang 1992；Wang和
Semenza 1995)。
[0012] HIF转录因子是α和β亚单位的异源二聚体，存在α亚单位的三种同型，它们与两种β同型形成异源二聚体(也称为ARNT1和ARNT2[芳基-烃-受体-核运输因子])。
两种亚单位是转录因子含有PER_ARNT_SIM(PAS)的基础螺旋-环-螺旋(HLH)域家族的成
员(Wang，Jiang等，1995)。HLH和PAS域在α和β亚单位间传递异源二聚体形成，这对DNA
结合和基因转录的反式激活是必需的(Jiang，Rue等，1996)。与HIF-1α和HIF-2α相反，
HIF-3α最有可能是负调节剂，它缺乏基因反式激活性质(Makino，Cao等，2001)。HIF-1α和HIF-2α显示最大的结构和功能相似性，每种蛋白质均是组织缺氧诱导的，并与HIF-1β
二聚，而HIF-1β是组成表达的，HIF-1α表达随O2浓度下降指数增长(Jiang，Semenza等，
1996)。为获得对组织缺氧的快速响应，细胞在含氧量正常条件下持续合成、遍在蛋白质化和降解HIF-1α和HIF-2α蛋白质。在HIF-1α和HIF-2α蛋白质的氧气依赖降解域(ODD)
内两种脯氨酰残基的羟基化作用传递与von Hippel-Lindau(VHL)E3遍在蛋白质连接酶配
合物的相互作用，将其作为蛋白酶体降解的目标(Maxwell，Wiesener等，1999)。
两种亚单位是转录因子含有PER_ARNT_SIM(PAS)的基础螺旋-环-螺旋(HLH)域家族的成
员(Wang，Jiang等，1995)。HLH和PAS域在α和β亚单位间传递异源二聚体形成，这对DNA
结合和基因转录的反式激活是必需的(Jiang，Rue等，1996)。与HIF-1α和HIF-2α相反，
HIF-3α最有可能是负调节剂，它缺乏基因反式激活性质(Makino，Cao等，2001)。HIF-1α和HIF-2α显示最大的结构和功能相似性，每种蛋白质均是组织缺氧诱导的，并与HIF-1β
二聚，而HIF-1β是组成表达的，HIF-1α表达随O2浓度下降指数增长(Jiang，Semenza等，
1996)。为获得对组织缺氧的快速响应，细胞在含氧量正常条件下持续合成、遍在蛋白质化和降解HIF-1α和HIF-2α蛋白质。在HIF-1α和HIF-2α蛋白质的氧气依赖降解域(ODD)
内两种脯氨酰残基的羟基化作用传递与von Hippel-Lindau(VHL)E3遍在蛋白质连接酶配
合物的相互作用，将其作为蛋白酶体降解的目标(Maxwell，Wiesener等，1999)。
[0013] 在包括结肠和非小细胞肺癌的大多数肿瘤类型中，HIF-1α过度表达与增加的微血管密度和/或VEGF表达有关(Hirota和Semenza 2006)。根据肿瘤类型，在裸鼠中
HIF-1α丧失功能经血管生长抑制和/或葡萄糖代谢改变肿瘤异种移植物生长的抑制程度
(Chen，Zhao等，2003；Stoeltzing，McCarty等.2004；Li，Lin等，2005；Mizukami，Jo等，
2005；Li，Shi等，2006)，因此，人们预计HIF途径抑制剂可用作抗癌治疗药物。
HIF-1α丧失功能经血管生长抑制和/或葡萄糖代谢改变肿瘤异种移植物生长的抑制程度
(Chen，Zhao等，2003；Stoeltzing，McCarty等.2004；Li，Lin等，2005；Mizukami，Jo等，
2005；Li，Shi等，2006)，因此，人们预计HIF途径抑制剂可用作抗癌治疗药物。
[0014] 尽管现有技术在进步，但人们仍需要癌症治疗和抗癌化合物。
[0016] 在 EP 0 908 456-A1、WO 01/57024、WO 02/100826、WO 03/051833、WO2004/058176、WO 2004/089303、WO 2006/088903、WO 2006/114313、WO 2007/002559和WO
2007/034279中，已经公开了各种3-芳基和/或3-杂芳基取代的吡唑衍生物和它们治疗疾
病的用途。
2007/034279中，已经公开了各种3-芳基和/或3-杂芳基取代的吡唑衍生物和它们治疗疾
病的用途。
[0017] 发明描述
[0018] 本发明的一项实施方案包括具有式(I)的化合物：
[0019]
[0020] 式I
[0021] 或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：
[0022] A是任选被卤素或苯基取代的杂芳基，或是杂环基；
[0023] n是0-3的整数；
[0024] 在 每 种 情 况 下R1分 别 是 卤 素、-NR6C(O)R7、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-OR6、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、氰基、硝基、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7或-NR6R7，或
[0025] R1分别是芳基、杂芳基、杂环基、烷基或环烷基，每个任选被一个或多个卤素、OR6或NR6R7基团取代；
[0026] 当A是单-或双环杂芳基或单-或双环杂环基时，R2是任选被1、2或3个R8基团取代的芳基或任选被1、2或3个R8基团取代的杂芳基，或
[0027] 当A是双-或三环杂芳基或单-、双-或三环杂环基时，R2是氢、卤素、氰基、任选被至多3个氟原子取代的烷基、任选被至多3个氟原子取代的烷氧基、环烷基、芳氧基、芳酰基、任选被卤素取代的芳烷基或任选被烷基取代的杂环基；
[0028] R3和R4分别是氢、卤素、-OR6、-SR6、-NR6R7、任选被一个或多个卤素、R6、-OR66 7 6 6 6 7
或-NRR 基团取代的烷基或任选被一个或多个卤素、R、-OR 或-NRR 基团取代的环烷基；
或-NRR 基团取代的烷基或任选被一个或多个卤素、R、-OR 或-NRR 基团取代的环烷基；
[0029] R5是氢、氧代或任选被一个或多个卤素、-OR6或-NR6R7基团取代的烷基；
[0030] 每个R6或R7可以相同或不同，分别是氢或可任选被一个或多个氢、卤素、-OR99 10
或-NRR 基团取代的芳基、杂芳基、杂环基、烷基或环烷基；
或-NRR 基团取代的芳基、杂芳基、杂环基、烷基或环烷基；
[0031] 每个R8可相同或不同，分别是氢、卤素、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR10、-C(O)R9、-C(O)9 9 9 9 9 9 9 10 9 10 9 10
OR、-OC(O)R、-OR、-SR、-S(O)R、-SO2R、氰基、硝基、-C(O)NRR 、-SO2NRR 、-NRR ，或芳
11 9 9 10
基、杂芳基、杂环基、烷基或环烷基，每个可任选被一个或多个卤素、R 、-OR 或-NRR 基团取代；
OR、-OC(O)R、-OR、-SR、-S(O)R、-SO2R、氰基、硝基、-C(O)NRR 、-SO2NRR 、-NRR ，或芳
11 9 9 10
基、杂芳基、杂环基、烷基或环烷基，每个可任选被一个或多个卤素、R 、-OR 或-NRR 基团取代；
[0032] 每个R9和R10可相同或不同，分别是氢，或芳基、杂芳基、杂环基、烷基、环烷基、芳烷基，或杂环基烷基，每个可任选被一个或多个氢、卤素、羟基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基、烷基、环烷基、烷基羰基或烷氧基羰基取代；
[0033] 每个R11可相同或不同，分别是氢、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、烷基、环烷9 9 12 13 13 12 13 13
基、-C(O)R、-C(O)OR、-NR C(O)R 、-N[C(O)R ]2、-NR C(O)OR 或-N[C(O)OR ]2；
基、-C(O)R、-C(O)OR、-NR C(O)R 、-N[C(O)R ]2、-NR C(O)OR 或-N[C(O)OR ]2；
[0034] R12是氢或烷基；和
[0035] R13是烷基。
[0036] 在另一项实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，其中
[0037] A是带有1-3个氮、0或1个氧和0或1个硫环杂原子的单-或双环杂芳基；
[0038] n是0-2的整数；
[0039] 在每种情况下R1分别是氟、氯、溴、氰基、-NR6C(O)R7、-C(O)OR6、-OR6、-SR6、-S(O)6 6 6 7 6 7
R、-SO2R、-C(O)NRR 或-SO2NRR，或
R、-SO2R、-C(O)NRR 或-SO2NRR，或
[0040] R1分别是烷基、环烷基或杂环基，每个任选被一个或多个氟、OR6或NR6R7基团取代；
[0041] 当A是单-或双环杂芳基时，R2是任选被1或2个R8基团取代的苯基或任选被18
或2个R 基团取代的杂芳基，或
或2个R 基团取代的杂芳基，或
[0042] 当A是双环杂芳基时，R2是环烷基、苯氧基、苯甲酰基或苯基烷基；
[0043] R3和R4分别是氢、烷氧基、氨基、烷基氨基、任选被一个或多个氟、羟基、烷氧基、氨基或烷基氨基取代的烷基或任选被一个或多个氟、羟基、烷氧基、氨基或烷基氨基取代的环烷基；
[0044] R5是氢或烷基；
[0045] 每个R6或R7可以相同或不同，分别是氢或烷基、环烷基或杂环基，每个可任选被一9 9 10
个或多个氢、氟、-OR 或-NRR 基团取代；
个或多个氢、氟、-OR 或-NRR 基团取代；
[0046] 每个R8可相同或不同，分别是氢、氟、氯、氰基、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR10、-C(O)9 9 9 9 9 9 10 9 10 9 10
OR、-OR、-SR、-S(O)R、-SO2R、-C(O)NRR 、-SO2NRR 、-NRR ，或烷基、环烷基、杂环基或
11 9 9 10
杂芳基，每个可任选被一个或多个氟、氯、R 、-OR 或-NRR 基团取代；
OR、-OR、-SR、-S(O)R、-SO2R、-C(O)NRR 、-SO2NRR 、-NRR ，或烷基、环烷基、杂环基或
11 9 9 10
杂芳基，每个可任选被一个或多个氟、氯、R 、-OR 或-NRR 基团取代；
[0047] 每个R9和R10可相同或不同，分别是氢，或烷基、环烷基、杂环基或杂环基烷基，每个可任选被一个或多个氢、氟、氯、羟基、烷氧基、环烷氧基、氨基、烷基氨基、环烷基氨基、烷基、环烷基、烷基羰基或烷氧基羰基取代；
[0048] 每个R11可相同或不同，分别是氢、氧代、烷基、环烷基、杂环基、苯基、杂芳9 9 12 13 12 13
基、-C(O)R、-C(O)OR、-NR C(O)R 或-NR C(O)OR ；
基、-C(O)R、-C(O)OR、-NR C(O)R 或-NR C(O)OR ；
[0049] R12是氢或烷基；和
[0050] R13是烷基。
[0051] 在优选实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，其中
[0052] A是带有1-3个氮和0或1个氧环杂原子的单-或双环杂芳基；
[0053] n是0-2的整数；
[0054] 在每种情况下R1分别是氟、氯、溴、氰基、-NR6C(O)R7、-C(O)OR6、-OR6、-SR6、-S(O)6 6 6 7 6 7
R、-SO2R、-C(O)NRR 或-SO2NRR，或
R、-SO2R、-C(O)NRR 或-SO2NRR，或
[0055] R1分别是烷基或环烷基，每个任选被一个或多个氟、羟基、烷氧基、氟烷氧基、氨基或烷基氨基取代；
[0056] R2是任选被1或2个R8基团取代的苯基或任选被1或2个R8基团取代的吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，
[0057] R3是氢；
[0058] R4是烷氧基、氨基、烷基氨基、环丙基、环丁基，或任选被一个或多个氟、羟基或甲氧基取代的烷基；
[0059] R5是氢或烷基；
[0060] 每个R6或R7可以相同或不同，分别是氢或烷基或环烷基，每个可任选被一个或多个氢、氟、羟基、烷氧基、氨基或烷基氨基取代；
[0061] 每个R8可相同或不同，分别是氢、氟、氯、氰基、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR10、-C(O)9 9 9 9 9 9 10 9 10 9 10
OR、-OR、-SR、-S(O)R、-SO2R、-C(O)NRR 、-SO2NRR 、-NRR ，或烷基、环烷基、单环杂环
11 9 9 10
基或单环杂芳基，每个可任选被一个或多个氟、氯、R 、-OR 或-NRR 基团取代；
OR、-OR、-SR、-S(O)R、-SO2R、-C(O)NRR 、-SO2NRR 、-NRR ，或烷基、环烷基、单环杂环
11 9 9 10
基或单环杂芳基，每个可任选被一个或多个氟、氯、R 、-OR 或-NRR 基团取代；
[0062] 每个R9和R10可相同或不同，分别是氢，或烷基、环烷基、单环杂环基或单环杂环基甲基，每个可任选被一个或多个氢、氟、羟基、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、烷基羰基或烷氧基羰基取代；
[0063] 每个R11可相同或不同，分别是氢、氧代、烷基、环烷基、单环杂环基、苯基、单环杂13 13
芳基、烷基羰基、烷氧基羰基、-NH-C(O)R 或-NH-C(O)OR ；和
芳基、烷基羰基、烷氧基羰基、-NH-C(O)R 或-NH-C(O)OR ；和
[0064] R13是烷基。
[0065] 在卓越的实施方案中，本发明包含式(I)化合物，其中
[0066] A是咪唑-2，4-二基、1，3-噁唑-2，4-二基、1，3-噁唑-2，5-二基、1，2，4-噁二唑-3，5-二基、1，3，4-噁二唑-2，5-二基、1H-苯并咪唑-2，5-二基、1，3-苯并噁唑-2，5-二基或1，3-苯并噁唑-2，6-二基。
[0067] 在另一卓越实施方案中，本发明包含式(I)化合物，其中
[0068] n是0-2的整数；
[0069] 在每种情况下R1分别是氟、氯、溴、氰基、-NR6C(O)R7、-C(O)OR6、-OR6、-SR6、-S(O)6 6 6 7 6 7
R、-SO2R、-C(O)NRR 或-SO2NRR，或
R、-SO2R、-C(O)NRR 或-SO2NRR，或
[0070] R1分别是烷基或环烷基，每个任选被一个或多个氟、羟基、烷氧基、氟烷氧基、氨基或烷基氨基取代；和
[0071] 如果存在，相对于CR5基团的连接，R1位于苯环的间-和/或对位。
[0072] 在另一卓越实施方案中，本发明包含式(I)化合物，其中
[0073] R2是具有结构(a)、(b)、(c)或(d)的被1个R8基团取代的苯基或被1个R8基团取代的吡啶基，
[0074]*
[0075] 其中 表示连接于基团A；8 9 10 9 10 9 9 9
[0076] R 是 氟、氯、氰 基、-NRC(O)R 、-NRC(O)OR 、-C(O)OR、-OR、-SR、-S(O)9 9 9 10 9 10 9 10
R、-SO2R、-C(O)NRR 、-SO2NRR 、-NRR ；或
8
R、-SO2R、-C(O)NRR 、-SO2NRR 、-NRR ；或
8
[0077] R 是烷基、环烷基、单环杂环基或单环杂芳基，每个可任选被一个或多个氟、氯、11 9 9 10
R 、-OR 或-NRR 基团取代；和
8
R 、-OR 或-NRR 基团取代；和
8
[0079] 其中结构(a)、(b)、(c)和(d)的苯基和吡啶基可附加地被氟、氯或氰基取代。
[0080] 在尤其优选的实施方案中，本发明包含式(I)的化合物，其中
[0081] A是咪唑-2，4-二基、1，3-噁唑-2，4-二基、1，2，4-噁二唑-3，5-二基或1H-苯并咪唑-2，5-二基；
[0082] n是0或1的整数；1
[0083] R 是氟、氯、氰基、羟基、烷氧基、氟烷氧基、烷基、氟烷基、烷氧基羰基或烷基羰基氨基；5 1
[0084] 和如果存在，相对于CR 基团的连接，R 位于苯环的间-和/或对位；2 8
[0085] R 是具有结构(a)的被1个R 基团取代的苯基，
[0086]
[0087] 其中*表示连接于基团A；
[0088] R8是-OR9、-SR9、-S(O)R9或-SO2R9；或
[0090] R8在3、4或5位连接于环碳原子；
[0091] R3是氢；
[0092] R4是烷基；
[0093] R5是氢；
[0094] 每个R9可相同或不同，分别是氢、烷基或氟烷基；
[0095] R10是烷基；
[0096] 每个R11可相同或不同，分别是氢、烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或三唑基。
[0097] 本发明的另一项实施方案包括具有式(I)的化合物，其中：
[0098] A是杂芳基或杂环基；
[0099] n是0-3的整数；
[0100] 在每种情况下R1分别是卤素、-NR6C(O)R7、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-OR6、-SR6、6 7 6 7 6 7
氰基、硝基、-C(O)NRR、-SO2NRR 或-NRR，或
氰基、硝基、-C(O)NRR、-SO2NRR 或-NRR，或
[0101] R1分别是芳基、杂芳基、杂环基、烷基或环烷基，每个任选被一个或多个卤素、OR66 7
或NRR 基团取代；
或NRR 基团取代；
[0102] R2是任选被1、2或3个R8基团取代的芳基或任选被1、2或3个R8基团取代的杂芳基；
[0103] R3和R4分别是氢、卤素、-OR6、-SR6、-NR6R7、任选被一个或多个卤素、R6、-OR66 7 6 6 6 7
或-NRR 基团取代的烷基或任选被一个或多个卤素、R、-OR 或-NRR 基团取代的环烷基；
或-NRR 基团取代的烷基或任选被一个或多个卤素、R、-OR 或-NRR 基团取代的环烷基；
[0104] R5是氢、氧代或任选被一个或多个卤素、-OR6或-NR6R7基团取代的烷基；
[0105] 每个R6或R7可以相同或不同，分别是氢或可任选被一个或多个氢、卤素、-OR99 10
或-NRR 基团取代的芳基、杂芳基、杂环基、烷基或环烷基；
或-NRR 基团取代的芳基、杂芳基、杂环基、烷基或环烷基；
[0106] 每个R8可相同或不同，分别是氢、卤素、-NR9C(O)R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)9 9 9 9 10 9 10 9 10
R、-OR、-SR、氰基、硝基、-C(O)NRR 、-SO2NRR 、-NRR ，或芳基、杂芳基、杂环基、烷基或
11 9 9 10
环烷基，每个可任选被一个或多个卤素、R 、-OR 或-NRR 基团取代；
R、-OR、-SR、氰基、硝基、-C(O)NRR 、-SO2NRR 、-NRR ，或芳基、杂芳基、杂环基、烷基或
11 9 9 10
环烷基，每个可任选被一个或多个卤素、R 、-OR 或-NRR 基团取代；
[0107] 每个R9和R10可相同或不同，分别是氢，或芳基、杂芳基、杂环基、烷基或环烷基，每个可任选被一个或多个氢、卤素、羟基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、环烷基氨基或芳基氨基取代；
[0108] 每个R11可相同或不同，分别是氢、卤素、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、环烷基氨基或芳基氨基。
[0109] 在另一实施方案中，本发明包含式(I)化合物，其中每个R1分别是烷基、卤素6
或-OR。
或-OR。
[0110] 在另一实施方案中，本发明包含式(I)化合物，其中R4是烷基。
[0111] 在另一实施方案中，本发明包含式(I)化合物，其中R3是氢。
[0112] 在另一实施方案中，本发明包含式(I)化合物，其中R2是任选被1、2或3个R8基团取代的芳基。
[0113] 在另一实施方案中，本发明包含式(I)化合物，其中A是1，2，4-噁二唑-3，5-二基、1，3-苯并噁唑-2，5-二基、1H-苯并咪唑-2，5-二基、咪唑-2，4-二基或1，3-噁唑-2，
4-二基。
4-二基。
[0114] 在卓越实施方案中，本发明包含式(1-a)化合物
[0115]
[0116] 式(1-a)
[0117] 在另一实施方案中，本发明包含式(1-a)化合物，其中
[0118] R1是氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
[0119] R2是如式(I)所定义的；和
[0120] R4是氢、氟、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、二甲基氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基甲基或甲氧基乙基。
[0121] 在另一实施方案中，本发明包含式(1-a)化合物，其中R1和R4是甲基。
[0122] 在另一卓越实施方案中，本发明包含式(1-b)化合物
[0123]
[0124] 式(1-b)
[0125] 在另一实施方案中，本发明包含式(1-b)化合物，其中
[0126] R1是氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
[0127] R2是如式(I)所定义的；和
[0128] R4是氢、氟、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、二甲基氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基甲基或甲氧基乙基。
[0129] 在另一实施方案中，本发明包含式(1-b)化合物，其中R1和R4是甲基。
[0130] 在另一卓越实施方案中，本发明包含式(1-c)化合物
[0131]
[0132] 式(1-c)
[0133] 在另一实施方案中，本发明包含式(1-c)化合物，其中
[0134] R1是氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
[0135] R2是如式(I)所定义的；和
[0136] R4是氢、氟、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、二甲基氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基甲基或甲氧基乙基。
[0137] 在另一实施方案中，本发明包含式(1-c)化合物，其中R1和R4是甲基。
[0138] 在另一卓越实施方案中，本发明包含式(1-d)化合物
[0139]
[0140] 式(1-d)
[0141] 在另一实施方案中，本发明包含式(1-d)化合物，其中
[0142] R1是氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
[0143] R2是如式(I)所定义的；和
[0144] R4是氢、氟、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、二甲基氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基甲基或甲氧基乙基。
[0145] 在另一实施方案中，本发明包含式(1-d)化合物，其中R1和R4是甲基。
[0146] 在另一卓越实施方案中，本发明包含式(1-e)化合物
[0147]
[0148] 式(1-e)
[0149] 在另一实施方案中，本发明包含式(1-e)化合物，其中
[0150] R1是氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
[0151] R2是如式(I)所定义的；和
[0152] R4是氢、氟、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、二甲基氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基甲基或甲氧基乙基。
[0153] 在另一实施方案中，本发明包含式(1-e)化合物，其中R1和R4是甲基。
[0154] 在另一实施方案中，本发明包含式(I)、(1-a)、(1-b)、(1-c)、(1-d)或(1-e)化合物，其中R2是任选被1、2或3个R8基团取代的芳基。
[0155] 在另一实施方案中，本发明包含下式的化合物：
[0156] 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑；
[0157] 3-{4-[(4-氯苄基)氧基]苯基}-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑；
[0158] 3-(4-溴苯基)-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑；
[0159] 3-(4-叔丁基苯基)-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑；
[0160] 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4’-(三氟甲氧基)联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑；
[0161] 3-甲基-1-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)哌啶；
[0162] 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑；
[0163] 3-(4-溴苯基)-5-{5-甲基-1-[1-(4-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基}-1，2，4-噁二唑；
[0164] 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-苯基-1，2，4-噁二唑；
[0165] 3-(4-氟苯基)-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑；
[0166] 4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}吡啶；
[0167] 3-(3-溴-4-氟苯基)-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑；
[0168] 3-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}吡啶；
[0169] 5-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-(三氟甲基)吡啶；
[0170] 3-(4-环己基苯基)-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑；
[0171] 1-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-苯基)哌啶；
[0172] 3-(4-碘苯基)-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑；
[0173] 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑；
[0174] 3-[4-(环戊氧基)苯基]-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑；
[0175] 3-(4-异丙氧基苯基)-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑；
[0176] 4-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-苯基)吗啉；
[0177] 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1，2，4-噁二唑；
[0178] N，N-二乙基-4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯胺；
[0179] 1-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-苯基)吡咯烷-2-酮；
[0180] 3-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮；
[0181] 4-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-苯基)吗啉-3-酮；
[0182] 2-甲氧基-N-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)乙酰胺；
[0183] 1-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-苯基)哌啶-2-酮；
[0184] 或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体。
[0185] 在另一实施方案中，本发明包含下式的化合物：
[0186] 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-5-苯基-1，3-苯并噁唑；
[0187] 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-6-苯氧基-1，3-苯并噁唑；
[0188] 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-苯并噁唑；
[0189] 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-5-(1-甲基-1-苯基乙基)-1，3-苯并噁唑；
[0190] 5-苄基-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-苯并噁唑；
[0191] 5-(3-氟苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-苯并噁唑；
[0192] 5-(2-氟苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-苯并噁唑；
[0193] 5-(3-氯苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-苯并噁唑；
[0194] 或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体。
[0195] 在另一实施方案中，本发明包含下式的化合物：
[0196] 6-溴-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑；
[0197] 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑；
[0198] 6-甲基-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑；
[0199] 4-甲基-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑；
[0200] 6-氯-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑；
[0201] 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶；
[0202] 6-叔丁基-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑；
[0203] 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
[0204] 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-6-苯基-1H-苯并咪唑；
[0205] {2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑-6-基}-(苯基)甲酮；
[0206] 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-萘并[2，3-d]咪唑；
[0207] 6-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，7-二氢咪唑并[4，5-f]吲唑；
[0208] 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-6-哌啶-1-基-1H-苯并咪唑；
[0209] 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑；
[0210] 6-环己基-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑；
[0211] 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-[1]苯并呋喃并[2，3-f]-苯并咪唑；
[0212] 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑；
[0213] 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
[0214] 2，2-二氟-6-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-5H-[1，3]二氧戊环并[4，5-f]-苯并咪唑；
[0215] 5-氯-6-氟-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑；
[0216] 6-溴-4-甲基-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑；
[0217] 6-(4-氟苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑；
[0218] 6-(2-氟苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑；
[0219] 6-(3-氟苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑；
[0220] 6-(2-氯苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑；
[0221] 6-(3-氯苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑；
[0222] 6-(4-氯苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑；
[0223] 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-6-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑；
[0224] 或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体。
[0225] 在另一实施方案中，本发明包含下式的化合物：
[0226] 5-甲 基-1-(4- 甲 基 苄 基 )-3-{4-[4-(三 氟 甲 氧 基) 苯 基 ]-1H- 咪唑-2-基}-1H-吡唑；
[0227] 3-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基)-5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑；
[0228] 3-(4-联苯-4-基-1H-咪唑-2-基)-5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑；
[0229] 3-[4-(4-环己基苯基)-1H-咪唑-2-基]-5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑；
[0230] 或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体。
[0231] 在另一实施方案中，本发明包含下式的化合物：
[0232] 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-4-苯基-1，3-噁唑；
[0233] 4-(4-溴苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-噁唑；
[0234] 4-(4’-氯联苯-4-基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-噁唑；
[0235] 4-(4-叔丁基苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-噁唑；
[0236] 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噁唑；
[0237] 1-(4-{2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-噁唑-4-基}-苯基)哌啶；
[0238] 4-(4-环 己-1-烯 -1-基 苯 基 )-2-[5-甲 基 -1-(4-甲 基 苄 基)-1H- 吡唑-3-基]-1，3-噁唑；
[0239] 4-(4-环己-1-基苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-噁唑；
[0240] 或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体。
[0241] 定义
[0242] 术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘基团。
[0243] 术语“烷基”是指直链或支链烃链基团，仅含有碳和氢原子，含有1-8个碳原子，并通过单键连接于分子的其余部分，实例为甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基和1，1-二甲基乙基(叔丁基)。
[0244] 术语“环烷基”是指非芳香(即饱和或部分不饱和)单-或多环环系，含有3-14个碳原子，例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基和环庚基。多环环烷基的实例包括十氢萘基。桥接环烷基或螺环烷基的实例包括金刚烷基、降冰片基或螺[4.4]壬
基。
基。
[0245] 术语“烷氧基”是指经氧链连接分子其余部分的本文定义的烷基，这些基团的代表性实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。
[0246] 术语“环烷氧基”是指经氧链连接分子其余部分的本文定义的环烷基，这些基团的代表性实例是环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基和环庚氧基。
[0247] 术语“氟代烷基”是指本文定义的烷基，其一个或多个氢原子被氟原子取代，其包括全氟取代，其中各个烷基的所有氢原子被氟原子取代。这些基团的代表性实例是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基和五氟乙基。
[0248] 术语“氟代烷氧基”是指本文定义的烷氧基，其一个或多个氢原子被氟原子取代，其包括全氟取代，其中各个烷氧基的所有氢原子被氟原子取代。这些基团的代表性实例是氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。
[0249] 术语“芳基”是指具有6-14个碳原子芳基基团，例如苯基、萘基、茚满基和联苯基。
[0250] 术语“芳氧基”是指经氧链连接于分子其余部分的本文定义的芳基，这些基团的代表性实例是苯氧基和萘氧基。
[0251] 术语“芳酰基”是指经羰基链连接于分子其余部分的本文定义的芳基，这些基团的代表性实例是苯甲酰基和萘甲酰基。
[0252] 术语“芳烷基”是指经二价烷基链连接于分子其余部分的本文定义的芳基，这些基团的代表性实例是苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、2-苯基-2-丙基、3-苯基-1-丙基和4-苯基-1-丁基。
[0253] 术语“杂芳基”是指稳定的5-13元芳香杂环，其带有1-4个选自氮、磷、氧和硫的杂原子，该环或环系可经碳原子或氮原子连接，如果存在这样的原子。用于本发明，杂芳基环可以是单环、双环或三环环系。该杂芳基的实例是：吡啶基、吡啶基N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、indolicenyl、吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、喹唑啉基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、三唑基、苯并咪唑基、咪唑并[4，5-c]吡啶基、萘并[2，3-d]咪唑基和咪唑并[4，5-f]吲唑基。
[0254] 术语“杂环基”是指稳定的3-13元饱和或部分不饱和杂环，其具有1-4个科教片氮、磷、氧和硫的杂原子，环或环系可经碳原子或氮原子连接，如果存在这样的原子。用于本发明，杂环可以是单环、双环或三环环系，它可包括稠合的、桥接的或螺环系。该杂环基的实例是：四氢吡喃基、氮丙啶基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂卓基、唑啉基、噻唑啉基和1，4-二氮杂卓基。
[0255] 术语“杂环基烷基”是指经二价烷基连接分子其余部分的本文定义的杂环基。该基团的代表性实例是：四氢呋喃-2-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、四氢吡喃-4-基甲基、哌
啶-2-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-4-基)乙基、2-(吗啉-4-基)乙基、3-(吗
啉-4-基)丙基、哌嗪-2-基甲基和2-(哌嗪-1-基)乙基。
啶-2-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-4-基)乙基、2-(吗啉-4-基)乙基、3-(吗
啉-4-基)丙基、哌嗪-2-基甲基和2-(哌嗪-1-基)乙基。
[0256] 术语“烷基氨基”是指经氨基连接于分子其余部分的本文定义的烷基，术语烷基氨基还包括二烷基氨基，其中本文定义的二个烷基经共有的氨基连接于分子的其余部分。这些基团的代表性实例包括甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基。
[0257] 术语“环烷基氨基”是指经氨基连接于分子其余部分的本文定义的环烷基，这些基团的代表性实例是环丙基氨基和环戊基氨基。
[0258] 术语“芳基氨基”是指经氨基连接于分子其余部分的本文定义的芳基，这些基团的代表性实例是苯基氨基和萘基氨基。
[0259] 术语“烷基羰基”是指经羰基连接于分子其余部分的本文定义的烷基，这些基团的代表性实例是乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、新戊酰基和正己酰基。
[0260] 术语“烷基羰基氨基”是指经氨基连接于分子其余部分的在其羰基连接的本文定义的烷基，这些基团的代表性实例是乙酰氨基、丙酰氨基、正丁酰氨基、异丁酰氨基、正戊酰氨基、新戊酰氨基和正己酰氨基。
[0261] 术语“烷氧基羰基”是指经羰基连接于分子其余部分的本文定义的烷氧基，这些基团的代表性实例是：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
[0262] 当复数形式的词化合物、盐、多型变体、水合物、溶剂化物等用于本文时，它同样是指单一的化合物、盐、多型变体、水合物、溶剂化物等。
[0263] 本发明的化合物根据所需的各种取代基的位置和性质，可含有一个或多个不对称中心，不对称碳原子可以(R)或(S)构型存在，在单不对称中心的情况下产生外消旋混合
物，在多个不对称中心情况下产生非对映体。在某些情况下，还由于围绕给定键，例如连接特定化合物的两个取代的芳环的中心键的限制旋转存在不对称。环上的取代基还存在顺式
或反式形式。可以预期所有这类构型(包括对映体和非对映体)都包括在本发明的范围内。
优选的化合物是产生最合乎需要生物活性的那些化合物。本发明化合物的分离的、纯化或
部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋或非对映体混合物也包括在本发明的范围内。该
物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术完成。
物，在多个不对称中心情况下产生非对映体。在某些情况下，还由于围绕给定键，例如连接特定化合物的两个取代的芳环的中心键的限制旋转存在不对称。环上的取代基还存在顺式
或反式形式。可以预期所有这类构型(包括对映体和非对映体)都包括在本发明的范围内。
优选的化合物是产生最合乎需要生物活性的那些化合物。本发明化合物的分离的、纯化或
部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋或非对映体混合物也包括在本发明的范围内。该
物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术完成。
[0264] 旋光异构体可根据常规方法拆分外消旋混合物得到，例如通过用旋光酸或碱形成非对映异构体盐或形成共价非对映体。合适酸的实例是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映体混合物可根据其物理和/或化学差异通过本领域的已知方
法分离成单个非对映体，例如通过色谱法或分馏结晶法。随后，由分离的非对映体盐释放旋光碱或酸。用于分离旋光异构体的不同方法包括使用手性色谱法(例如手性HPLC柱)，使
用或不用常规衍生作用，最佳地选择以最大化对映体的分离。合适手性HPLC柱由Daicel
生产，例如Chiracel OD和ChiracelOJ，与许多其它柱一样，均是常规可选择的。酶分离过程，使用或不同衍生作用，同样是有用的。本发明的旋光化合物同样可以通过使用旋光原料或催化剂的手性合成得到。
法分离成单个非对映体，例如通过色谱法或分馏结晶法。随后，由分离的非对映体盐释放旋光碱或酸。用于分离旋光异构体的不同方法包括使用手性色谱法(例如手性HPLC柱)，使
用或不用常规衍生作用，最佳地选择以最大化对映体的分离。合适手性HPLC柱由Daicel
生产，例如Chiracel OD和ChiracelOJ，与许多其它柱一样，均是常规可选择的。酶分离过程，使用或不同衍生作用，同样是有用的。本发明的旋光化合物同样可以通过使用旋光原料或催化剂的手性合成得到。
[0265] 本发明还涉及本文披露的化合物有用形式，例如实施例的所有化合物的可药用的盐、共沉淀物、代谢物、水合物、溶剂化物和前药。术语“可药用的盐”是指本发明化合物的相对无毒、无机或有机酸加成盐，例如，参见S.M.Berge等，“Pharmaceutical Salts”J.Pharm.Sci.1977，66，1-19。可药用的盐包括通过使起碱功能的主化合物与无机或有机酸反应以
形成盐，例如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸的盐。可药用的盐还包括其中起酸功能的主化合物与合适碱反应形成的盐，例如钠、钾、钙、镁、铵和chorine盐。本领域技术人员将理解权利要求化合物的酸加成盐可经许多已知方法的任何
一种通过使化合物与合适的无机或有机酸反应制备。或者，本发明的酸性化合物的碱金属
和碱土金属盐可经各种已知方法的任何一种通过使本发明的化合物与合适的碱反应制备。
形成盐，例如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸的盐。可药用的盐还包括其中起酸功能的主化合物与合适碱反应形成的盐，例如钠、钾、钙、镁、铵和chorine盐。本领域技术人员将理解权利要求化合物的酸加成盐可经许多已知方法的任何
一种通过使化合物与合适的无机或有机酸反应制备。或者，本发明的酸性化合物的碱金属
和碱土金属盐可经各种已知方法的任何一种通过使本发明的化合物与合适的碱反应制备。
[0266] 本发明化合物的代表性盐包括例如由无机或有机酸或碱通过本领域已知方法形成的常规无毒盐和季铵盐。例如，酸加成盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、肉桂酸盐、环戊烷-丙酸盐、葡糖酸氢盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、衣康酸盐、乳酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。
[0267] 碱性盐包括碱金属盐，例如钾盐和钠盐、碱土金属盐，例如钙和镁盐，和与有机碱，例如二环己基胺和N-甲基-D-葡糖胺的铵盐。此外，碱性含氮基团可用试剂，例如低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物、二烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基和二丁基硫酸酯和二戊基硫酸酯、长链卤化物，例如癸基、十二烷基、十四烷基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物、芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基溴化物等季铵化。
[0269] 本发明化合物的药物组合物
[0270] 本发明还涉及含有一种或多种本发明化合物的药物组合物。这些组合物可通过向需要的患者给药用于获得所需的药理学效果。用于本发明，患者是需要治疗具体症状或疾
病的哺乳动物，包括人。因此，本发明包括药物组合物，其由可药用的载体和治疗有效量的本发明化合物或其盐组成。可药用的载体优选是载体，其在与活性成分的有效活性相符合
的浓度下对患者是无毒和无害的，载体的任何副作用不损害活性成分的有益效果。化合物
的治疗有效量优选是对所治疗的特定症状产生结果或施加影响的数量。本发明的化合物可
与本领域已知的可药用载体一起以任何有效的常规剂量单位形式给药，包括立即、缓慢和
定时释放制剂、口服、胃肠外、局部、鼻、眼部、眼睛、舌下、直肠、阴道等。
病的哺乳动物，包括人。因此，本发明包括药物组合物，其由可药用的载体和治疗有效量的本发明化合物或其盐组成。可药用的载体优选是载体，其在与活性成分的有效活性相符合
的浓度下对患者是无毒和无害的，载体的任何副作用不损害活性成分的有益效果。化合物
的治疗有效量优选是对所治疗的特定症状产生结果或施加影响的数量。本发明的化合物可
与本领域已知的可药用载体一起以任何有效的常规剂量单位形式给药，包括立即、缓慢和
定时释放制剂、口服、胃肠外、局部、鼻、眼部、眼睛、舌下、直肠、阴道等。
[0271] 用于口服给药，化合物可配制成固体或液体制剂，例如胶囊、丸剂、片剂、含片、锭剂、熔化物、粉剂、溶液、悬浮液或乳剂，可根据本领域已知的生产药物组合物的方法制备。固体单位剂量形式可以是胶囊，它可以是常规硬壳或软壳胶囊，含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填料，例如乳糖、蔗糖、磷酸钠和玉米淀粉。
[0272] 在另一实施方案中，本发明的化合物可用常规片剂基质，例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉，与粘合剂，例如阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶、用于在给药后有助于分裂和解散片剂的崩解剂，例如马铃薯和藻酸、玉米淀粉和瓜耳胶、黄芪胶、阿拉伯树胶、用于改善片剂造粒过程流动和预防片剂材料与片剂模和压印机粘连的润滑剂，例如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、钙或锌、用于提高片剂的美观质量和使其更易于让患者接受的染料、色彩和香料剂，例如薄荷油、冬青油或樱桃香料混合压片。用于口服液体剂量形式的合适赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂，例如水和醇，例如乙醇、苯甲醇和聚乙二醇，含有或不含附加的可药用的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。可存在各种其它物质，作为涂层剂或用于改善剂量单位的物理形式。例
如，片剂、丸剂或胶囊可用虫漆、糖或两者涂层。
如，片剂、丸剂或胶囊可用虫漆、糖或两者涂层。
[0273] 可分散粉末和颗粒适用于制备含水悬浮液，它们提供与分散或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散或润湿剂和悬浮剂是如上列举的。也可存
在其它赋形剂，例如如上所述的增甜、矫味和着色剂。
在其它赋形剂，例如如上所述的增甜、矫味和着色剂。
[0274] 本发明的药物组合物还可以是水包油乳液形式，油相可以是植物油，例如液体石蜡或植物油的混合物。合适的乳化剂可以是(1)天然胶，例如阿拉伯树胶和黄蓍树胶，(2)
天然磷脂，例如大豆和卵磷脂，(3)由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯和部分酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液还可含有增甜和调味剂。
天然磷脂，例如大豆和卵磷脂，(3)由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯和部分酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液还可含有增甜和调味剂。
[0275] 油质悬浮液可通过将活性成分悬浮在植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或矿物油，例如液体石蜡中配制。油质悬浮液还可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六烷基醇。悬浮液还可含有一种或多种防腐剂，例如乙基或正丙基对羟基苯甲酸酯；一种或多种矫味剂和一种或多种增甜剂，例如蔗糖或糖精。
[0276] 糖浆和酏剂可用增甜剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制，该制剂还可含有缓和剂和防腐剂，例如甲基和丙基对羟苯甲酸酯类及调味和着色剂。
[0277] 作为在优选生理学可接受的稀释剂与制药载体中的化合物可注射剂量，本发明化合物还可肠胃外，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜内给药，所述载体可以是无菌液体或液体的混合物，例如水、盐水、含水葡萄糖和相关糖溶液、醇，例如乙醇、异丙醇或十六烷基醇、二醇，例如丙二醇或聚乙二醇、甘油缩酮，例如2，2-二甲基-1，1-二氧戊环-4-甲醇、醚，例如聚(乙二醇)400、油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或酰基化脂肪酸甘油酯，加入或不加可药用表面活性剂，例如皂或洗涤剂、悬浮剂，例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素、或乳化剂和其它制药辅料。
[0278] 可用于本发明肠胃外制剂的油的实例是石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、石油和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸酯是，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙基酯。合适的皂包括脂肪酸碱金属、铵和三链烷醇酰胺盐，合适洗涤剂包括阳离子洗涤剂，例如二甲基烷基卤化铵烷基吡啶卤化物和烷基胺乙酸酯；阴离子表面活性剂，例如烷基、芳基和烯烃磺酸盐、烷基、烯烃、醚和甘油单酸酯硫酸盐和磺基琥珀酸盐；非离子表面活性剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸链烷醇酰胺和聚(氧乙烯-氧丙烯)或环氧乙烷或环氧丙烷共聚物；和两性洗涤剂，例如烷基-β-氨基丙酸酯和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及混合物。
[0279] 本发明的肠胃外组合物在溶液中通常含有按重量计0.5％-约25％活性成分，还可有利地使用防腐剂和缓冲剂以最小化或消除注射位置的刺激，该组合物可含有亲水亲油
平衡(HBL)优选约12-约17的非离子表面活性剂。在该制剂中表面活性剂的质量优选为
按重量计约5％-约15％，表面活性剂可以具有如上HLB的单一组分或可以是具有所需HLB
的两种或多种组分的两种或多种组分的混合物。
平衡(HBL)优选约12-约17的非离子表面活性剂。在该制剂中表面活性剂的质量优选为
按重量计约5％-约15％，表面活性剂可以具有如上HLB的单一组分或可以是具有所需HLB
的两种或多种组分的两种或多种组分的混合物。
[0280] 用于肠胃外制剂的表面活性剂的举例是聚乙烯山梨聚糖脂肪酸酯，例如司盘80和环氧乙烷与通过环氧丙烷与丙二醇缩合形成的疏水基的高分子加合物。
[0281] 药物组合物可以是无菌注射含水悬浮液，该悬浮液可根据已知方法配制，例如使用合适的分散或润湿剂和悬浮液，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯树胶；分散或润湿剂，它可以是天然的磷脂，例如卵磷脂、烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七环氧乙烷十六醇、环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合
产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯
的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。
产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯
的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。
[0282] 无菌注射制剂还可以是在无毒肠胃外可接受稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液。可使用的稀释剂和溶剂是，例如水、Ringer溶液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。此外，无菌不挥发油常规地用作溶剂或悬浮介质。为此用途，可使用任何温和的不挥发油，包括合成单-或二甘油酯。此外，脂肪酸，例如油酸可用于注射制剂。
[0283] 本发明的组合物还可以用于直接给药的栓剂形式给药，这些组合物可通过混合药物与在常温下是固体但在直肠温度下是液体的，从而在直肠中熔融释放药物的合适非刺激
赋形剂制备，该材料是，例如可可脂和聚乙二醇。
赋形剂制备，该材料是，例如可可脂和聚乙二醇。
[0284] 应用于本发明方法的其它制剂采用皮肤输送装置(“贴片”)，该皮肤贴片可用于控制数量的本发明化合物的连续或不连续输送。用于输送药物的皮肤贴片的结构和使用是
本领域已知的(参见，如US5,023,252，1991年6月11日颁布，列为本文参考文献)。该贴
片可构造成连续、搏动或按要求输送药物。
本领域已知的(参见，如US5,023,252，1991年6月11日颁布，列为本文参考文献)。该贴
片可构造成连续、搏动或按要求输送药物。
[0286] 人们想要或需要经机械输送装置向患者输入药物组合物，用于输送药物的机械输送装置的结构和使用是本领域已知的。用于例如直接向大脑给药的直接技术通过包含在患
者的心室系统中放置药物输送导管以旁路血脑屏障。一种用于向身体的特定解剖学区域输
送药物的可移植输送系统在US 5,011,472(1991年4月30日颁布)中描述。
者的心室系统中放置药物输送导管以旁路血脑屏障。一种用于向身体的特定解剖学区域输
送药物的可移植输送系统在US 5,011,472(1991年4月30日颁布)中描述。
[0287] 根据需要或想要，本发明的组合物还可含有通常称作载体或稀释剂的其它常规可药用混合组分，可采用制备合适剂量形式的组合物的常规方法。该组分和方法包括在
如下参考文献中描述的那些，均列为本文参考文献：Powell，M.F.等，“Compendium of
Excipients for ParenteralFormulations”PDA Joumal of Pharmaceutical Science
& Technology 1998，52(5)，238-311；Strickley，R.G“Parenteral Formulations of
Small MoleculeTherapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1”PDA
Joumal ofPharmaceutical Science & Technology 1999，53(6)，324-349；和Nema，S.等，“Excipients and Their Use in Injectable Products”PDA Joumal ofPharmaceutical Science & Technology 1997，51(4)，166-171。
如下参考文献中描述的那些，均列为本文参考文献：Powell，M.F.等，“Compendium of
Excipients for ParenteralFormulations”PDA Joumal of Pharmaceutical Science
& Technology 1998，52(5)，238-311；Strickley，R.G“Parenteral Formulations of
Small MoleculeTherapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1”PDA
Joumal ofPharmaceutical Science & Technology 1999，53(6)，324-349；和Nema，S.等，“Excipients and Their Use in Injectable Products”PDA Joumal ofPharmaceutical Science & Technology 1997，51(4)，166-171。
[0288] 可适合用于制备所需给药途径的组合物的常规使用的制药成分包括：
[0291] 吸收剂(实例包括，但不限于粉末纤维素或活性碳)；
[0292] 气溶胶推进物(实例包括，但不限于二氧化碳、CCI2F2、F2CIC-CCIF2和CCIF3)；空气转换剂(实例包括，但不限于氮和氩)；
[0293] 抗真菌防腐剂(实例包括，但不限于苯甲酸、丁基对羟苯甲酸酯、乙基对羟苯甲酸酯、甲基对羟苯甲酸酯、丙基对羟苯甲酸酯、苯甲酸钠)；
[0294] 抗细菌防腐剂(实例包括，但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、十六烷基吡啶吡啶氯化物、氯丁醇、苯酚、苯基乙醇、苯基硝酸汞和硫柳汞)；
[0297] 缓冲剂(实例包括，但不限于聚偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和柠檬酸钠二混合物)；
[0298] 运送剂(实例包括，但不限于金合欢属糖浆、芳香糖浆、芳香酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、橙皮糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、芝麻油、抑菌氯化钠注射和注射用抑菌水)；
[0299] 螯合剂(实例包括，但不限于依地酸二钠和依地酸)；
[0300] 色素(实例包括，但不限于FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C OrangeNo.5、D&C Red No.8、焦糖和红氧化铁)；
[0302] 乳化剂(实例包括，但不限于阿拉伯树胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、司盘80、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；
[0303] 包胶剂(实例包括，但不限于凝胶和乙酸纤维素邻苯二甲酸酯)；
[0304] 香料(实例包括，但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷脑、橙油、薄荷素油和香草醛)；
[0305] 湿润剂(实例包括，但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；
[0307] 油(实例包括，但不限于落花生油、矿物油、橄榄油、花生油、芝麻油和植物油)；
[0308] 软膏基质(实例包括，但不限于羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、矿脂、亲水矿脂、白软膏、黄软膏和玫瑰水软膏)；
[0309] 经皮吸收促进剂(穿皮给药)(实例包括，但不限于单羟基或多羟基醇、单或多价醇、饱和或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酯、饱和或不饱和二羧酸、芳香油类、磷脂酰衍生物、萜烯、酰胺、醚、酮或脲)；
[0310] 成形剂(实例包括，但不限于二乙基邻苯二甲酸酯和甘油)；
[0311] 溶剂(实例包括，但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯化水、注射水、无菌注射水和无菌灌洗水)；
[0312] 硬化剂(实例包括，但不限于十六烷基烷、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；
[0313] 栓剂基质(实例包括，但不限于可可脂和聚乙二醇类(混合物))；
[0314] 表面活性剂(实例包括，但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、oxtoxynol9、聚山梨醇80、十二烷基硫酸钠和脱水山梨醇单棕榈酸酯)；
[0316] 甜味剂(实例包括，但不限于阿司巴特、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨醇或蔗糖)；
[0317] 片剂抗粘着剂(实例包括，但不限于硬脂酸镁和滑石)；
[0318] 片剂粘合剂(实例包括，但不限于阿拉伯树胶、海藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、凝胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯基吡咯烷酮和预胶化淀粉)；
[0319] 片剂和胶囊稀释剂(实例包括，但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉末纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；
[0320] 片剂包衣剂(实例包括，但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素和紫胶)；
[0321] 片剂直接压片赋形剂(实例包括，但不限于磷酸氢钙)；
[0322] 片崩解剂(实例包括，但不限于海藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、polacrillin钾、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、淀粉羟乙酸钠和淀粉)；
[0323] 片剂助流剂(实例包括，但不限于胶体硅胶、玉米淀粉和滑石)；
[0324] 片剂润滑剂(实例包括，但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油硬脂酸和硬脂酸锌)；
[0326] 片抛光剂(实例包括，但不限于棕榈蜡和白蜡)；
[0327] 增稠剂(实例包括，但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；
[0328] 张度剂(实例包括，但不限于葡萄糖和氯化钠)；
[0329] 粘度增加剂(实例包括，但不限于海藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠和黄蓍胶)；和
[0330] 湿润剂(实例包括，但不限于十七环氧乙烷十六醇、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
[0331] 本发明的药物组合物可举例如下：
[0332] 无菌静脉注射溶液：本发明所需化合物的5mg/mL溶液可用无菌注射水制备，如果需要，调节pH。给药时溶液用无菌5％葡萄糖稀释至1-2mg/mL，在60分钟内通过静脉输液
给药。
给药。
[0333] 用于静脉给药的冻干粉末：无菌制剂可用(i)100-1000mg本发明所需化合物冻干粉末，(ii)32-327mg/mL柠檬酸钠和(iii)300-3000mg Dextran40制备。制剂用无菌注射盐
水或5％葡萄糖复原至10-20mg/mL浓度，它进一步用盐水或5％葡萄糖稀释至0.2-0.4mg/
mL，经静脉推注或在15-60分钟内静脉输液给药。
水或5％葡萄糖复原至10-20mg/mL浓度，它进一步用盐水或5％葡萄糖稀释至0.2-0.4mg/
mL，经静脉推注或在15-60分钟内静脉输液给药。
[0334] 肌内注射悬浮液：可制备如下溶液或悬浮液用于肌内注射：
[0335] 50mg/mL本发明所需的水不溶性化合物
[0336] 5mg/mL羧甲基纤维素钠
[0337] 4mg/mL TWEEN 80
[0338] 9mg/mL氯化钠
[0339] 9mg/mL苄基醇
[0340] 硬壳胶囊：大多数单位胶囊通过填充标准双片硬冻肉卷胶囊制备，每个胶囊含有100mg粉末活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁。
[0341] 软胶囊：制备活性成分在可消化油，例如大豆油、棉籽油或橄榄油中的水合物，通过容积式泵注射入软明胶中形成含有100mg活性成分的软胶囊。将胶囊洗涤和干燥，活性成分可溶解在聚乙二醇、甘油和山梨糖醇中以制备水易混合的药混合物。
[0342] 片剂：大多数片剂通过常规方法制备，计量单位是100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可施加合适的含水和
非水涂层以增加适口性、改善优雅和稳定性或延缓吸收。
非水涂层以增加适口性、改善优雅和稳定性或延缓吸收。
[0343] 直接释放片剂/胶囊：这些是通过常规和新方法制备的固体口服剂型，这些单位口服，无需用于药物即时溶解和输送的水。在包含成分，例如蔗糖、明胶、果胶和增甜剂的液体中混合活性成分，液体通过冻干和固态提取技术固化成固体片剂或胶囊。不需要水，药物化合物可用粘弹性和热弹性糖和聚合物或泡腾组分一起压制以生产立即释放所需的疏松
基质。
基质。
[0344] 治疗过增生症状的方法
[0345] 本发明涉及使用本发明化合物和其组合物治疗哺乳动物过增生症状的方法。化合物可用于抑制、阻断、减少、降低等的细胞增殖和/或细胞分裂，和/或产生凋亡。该方法包括向需要的哺乳动物，包括人，给药对治疗症状有效量的本发明化合物或其可药用的盐、异构体、多型变体、代谢物、水合物、溶剂化物或酯等。过增生症状包括，但不限于牛皮癣，疤痕疙瘩和其它影响皮肤的增生、良性前列腺增生(BPH)、实体瘤，例如乳腺、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝、皮肤、头颈、甲状腺，副甲状腺癌和其远端转移，这些症状还包括淋巴瘤，肉瘤和白血病。
[0346] 乳腺癌的实例包括，但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
[0347] 呼吸道癌的实例包括，但不限于小细胞和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
[0348] 脑癌的实例包括，但不限于脑干和hypophtalmic胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层和松果体瘤。
[0349] 男性生殖器官肿瘤包括，但不限于前列腺和睾丸癌。女性生殖器官肿瘤包括，但不限于子宫内膜、宫颈、卵巢、阴道和外阴癌，以及子宫肉瘤。
[0350] 消化道肿瘤包括，但不限于直肠、结肠、结肠直肠、食道、胆囊、胃、胰脏、直肠、小肠和唾液腺癌。
[0351] 泌尿道肿瘤包括，但不限于膀胱、阴茎、肾、肾盂、输尿管、尿道和人乳突肾癌。
[0352] 眼癌包括，但不限于眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤。
[0353] 肝癌的实例包括，但不限于肝细胞癌(有或没有纤维层变异体的肝细胞癌)、胆管上皮癌(肝内胆管癌)和混合肝细胞性胆管上皮癌。
[0354] 皮肤癌包括，但不限于鳞状细胞癌、卡波西内瘤、恶性黑色素瘤、梅克尔细胞皮肤癌和非黑色素瘤皮肤癌。
[0356] 淋巴瘤包括，但不限于AIDS相关的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病和中枢神经系统淋巴瘤。
[0357] 肉瘤包括，但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
[0358] 白血病包括，但不限于急性髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病和毛细胞白血病。
[0359] 这些症状已在人体中充分表征，但在其它哺乳动物中也存在类似病原学，可通过给药本发明的药物组合物治疗。
[0360] 全文提及的术语“治疗”是按惯例使用的，例如处置或护理患者以对抗、减轻、减小、救助、改善疾病或症状，例如肿瘤的情况。
[0361] 治疗HIF转录症状的方法
[0362] 本发明还提供治疗与HIF转录因子，尤其是HIF-1α和HIF-2α转录因子的病理学或异常表达有关的症状。
[0363] 有效量的本发明化合物可用于治疗该症状，包括在如上背景部分提及的那些疾病(例如癌症)，但是，该癌症和其它疾病能够用本发明的化合物治疗，与它们的作用机理和/或转录因子和症状间的关系无关。
[0364] 短语“HIF转录因子的异常表达”或“HIF-1α转录因子的异常表达”包括编码转录因子的基因或其编码的多肽的任何异常表达或活性。该异常活性的实例包括，但不限于，基因或多肽的过度表达、基因扩增、产生组成性激活或活动过强的转录因子活性的突变、基因突变、缺失、取代、加成等。
[0365] HIF-1α和HIF-2α是调节超过100个基因的转录因子，除生成血管相关因子外，还包括那些与葡萄糖、脂质和氨基酸代谢、细胞迁移、转移和DNA修复相关的因子。因而肿瘤改变功能组织成对细胞生长、抑制细胞凋亡的需求，这增加突变的概率，有利于转移克隆的出现。
[0366] 经HIF，还诱导了肿瘤组织中免疫应答的抑制，以新出现的抗原，抑制HIF将降低免疫系统对新衍生的癌细胞克隆的承受力。
[0367] 此外，存在对干细胞，尤其是肿瘤干细胞存在影响，据报导，它具有正调节HIF途径，因此，一类肿瘤细胞将受HIF抑制剂影响，但由于癌干细胞不剧烈增生，不太受细胞毒性药物的影响。
[0368] HIF引起的细胞代谢的这种改变对癌症并不是唯一的，但也会在短暂和慢性缺血性过程中发生。因此，HIF抑制剂可用于在细胞适应缺氧情形过程中产生的附加损害产生
的疾病，缺氧情形导致相应细胞的不适当功能，而不是自然死亡。该情形在心血管疾病中
发现，其中由于血栓栓塞性事件、炎症、受创、中毒或其它原因，在心脏和大脑中出现局部缺血，导致变化，如不适当的动作电位传导，导致心律失常或心力衰竭(CHF)，该事件还可能是短暂的，但慢性发生in apnoe。
的疾病，缺氧情形导致相应细胞的不适当功能，而不是自然死亡。该情形在心血管疾病中
发现，其中由于血栓栓塞性事件、炎症、受创、中毒或其它原因，在心脏和大脑中出现局部缺血，导致变化，如不适当的动作电位传导，导致心律失常或心力衰竭(CHF)，该事件还可能是短暂的，但慢性发生in apnoe。
[0370] 由于HIF-1促进上皮细胞向间质细胞的转换，因此疾病，尤其是与纤维变性有关的肾和肺病，也是HIF途径抑制剂的目标，其抑制纤维变性疾病的发生或减缓加重。
[0372] 本发明还提供调节HIF途径，尤其是HIF-1α途径的方法，其包括给药有效量的本发明化合物，包括其盐、多型变体、代谢物、水合物、溶剂化物、前药(例如酯)和其非对映异构体形式。HIF-1途径可在细胞中(例如体外)或在需要治疗的哺乳动物患者，尤其是人类
患者的细胞中调节。
患者的细胞中调节。
[0373] 治疗血管生成症状的方法
[0374] 本发明还提供治疗与过度和/或异常血管生成有关的症状和疾病。
[0375] 血管生成的不适当和异位表达对生物体是有害的。许多病理学症状与外来血管生长有关，其包括，例如糖尿病视网膜病，缺血性视网膜静脉闭塞和早产视网膜病变(Aiello等New Engl.J.Med.1994，331，1480；Peer等Lab.Invest.1995，72，638)，老年性黄斑变性(AMD；参见Lopez等Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996，37，855)、新生血管性青光
眼，牛皮癣，晶状体后纤维增生、血管纤维瘤，炎症，类风湿性关节炎(RA)、再狭窄，支架内(in-stent)再狭窄，血管移植再狭窄等。同样在移植过程中，会发生局部缺血，激烈损伤的组织细胞的存活会导致相对于间质细胞，组织细胞的缓慢恢复，增加瘢痕形成，这在损坏或甚至折断的神经再生过程中是尤其重要的。此外，增加的癌和瘤形成组织的血液供给促进
生长，导致快速的肿瘤扩大和转移。此外，在肿瘤中新血管和淋巴管的生长提供变节细胞的逃逸途径，促进癌症的转移和扩散。新血管和淋巴管对在免疫限制位置，如眼中的同种异体移植也是有害的，导致例如角膜移植排斥。因此，通过抑制和/或降低血管形成、通过抑制、阻断、减小、降低等内皮细胞增殖或包含在血管生成中的其它类型以及引起细胞死亡或该
细胞类型凋亡，本发明的化合物可用于治疗和/或预防任一上述血管生成症状。
眼，牛皮癣，晶状体后纤维增生、血管纤维瘤，炎症，类风湿性关节炎(RA)、再狭窄，支架内(in-stent)再狭窄，血管移植再狭窄等。同样在移植过程中，会发生局部缺血，激烈损伤的组织细胞的存活会导致相对于间质细胞，组织细胞的缓慢恢复，增加瘢痕形成，这在损坏或甚至折断的神经再生过程中是尤其重要的。此外，增加的癌和瘤形成组织的血液供给促进
生长，导致快速的肿瘤扩大和转移。此外，在肿瘤中新血管和淋巴管的生长提供变节细胞的逃逸途径，促进癌症的转移和扩散。新血管和淋巴管对在免疫限制位置，如眼中的同种异体移植也是有害的，导致例如角膜移植排斥。因此，通过抑制和/或降低血管形成、通过抑制、阻断、减小、降低等内皮细胞增殖或包含在血管生成中的其它类型以及引起细胞死亡或该
细胞类型凋亡，本发明的化合物可用于治疗和/或预防任一上述血管生成症状。
[0376] 剂量和给药
[0377] 根据已知标准实验技术评价用于治疗过增生症状和血管生成症状的化合物，用标准毒性试验和标准药理学试验测定哺乳动物中上述症状的治疗，通过这些结果和用于治疗
这些症状的已知药物的结果比较，可容易地确定治疗各种所需适应症的本发明化合物的有
效剂量。在治疗一种症状中给药的活性成分数量可根据诸多考虑，如所使用的特定化合物
和剂量单位、给药方式、治疗周期、所治疗患者年龄和性别和所治疗症状的性质和程度宽泛变化。
这些症状的已知药物的结果比较，可容易地确定治疗各种所需适应症的本发明化合物的有
效剂量。在治疗一种症状中给药的活性成分数量可根据诸多考虑，如所使用的特定化合物
和剂量单位、给药方式、治疗周期、所治疗患者年龄和性别和所治疗症状的性质和程度宽泛变化。
[0378] 所给药的活性成分的总量通常在每天约0.001mg/kg至约200mg/kg体重，优选每天约0.01mg/kg至约20mg/kg体重。临床使用的给药方案将是1-3次日剂量至每4周剂量
1次。此外，对某一时期不向患者给药的“休药期”对药理学效果和耐受性之间的总平衡是有益的。计量单位可含有约0.5mg至约1500mg活性成分，可每天给药1次或多次，或少于1
天1次。经注射，包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射和采用灌输技术给药的平均日剂量优选为0.01-200mg/kg总体重。平均日直肠剂量制度优选为0.01-200mg/kg总体重。平均
日阴道剂量制度优选为0.01-200mg/kg总体重。平均日局部剂量制度优选为0.01-200mg，
每天给药1-4次。经皮浓度将优选需要保持0.01-200mg/kg的日剂量。平均日吸入剂量制
度优选为0.01-100mg/kg总体重。
1次。此外，对某一时期不向患者给药的“休药期”对药理学效果和耐受性之间的总平衡是有益的。计量单位可含有约0.5mg至约1500mg活性成分，可每天给药1次或多次，或少于1
天1次。经注射，包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射和采用灌输技术给药的平均日剂量优选为0.01-200mg/kg总体重。平均日直肠剂量制度优选为0.01-200mg/kg总体重。平均
日阴道剂量制度优选为0.01-200mg/kg总体重。平均日局部剂量制度优选为0.01-200mg，
每天给药1-4次。经皮浓度将优选需要保持0.01-200mg/kg的日剂量。平均日吸入剂量制
度优选为0.01-100mg/kg总体重。
[0379] 当然，对于每个患者特定的最初和持续剂量制度将根据主治诊断医生确定的症状性质和严重程度、所使用的特定化合物的活性、患者年龄和一般情况、药物分泌速率、药物联合等变化。本发明化合物或其可药用的盐或酯或组合物的所需治疗方式和用药量可由本
领域技术人员用常规治疗试验确定。
领域技术人员用常规治疗试验确定。
[0380] 联合治疗
[0381] 本发明化合物可作为唯一的药物制剂或与一种或多种其它药物制剂联合给药，其中联合不产生不可接受的副作用。例如本发明的化合物可与已知抗过增生或其它适应症
的药物等结合，作为其混合物和联合。本发明化合物与用于癌症治疗和/或放射治疗的其
它药物制剂的联合显示尤其有效的，这是由于组织缺氧的肿瘤区域对常规治疗不能良好响
应，然而，本发明的化合物在肿瘤的这些区域中是尤其有效的。
的药物等结合，作为其混合物和联合。本发明化合物与用于癌症治疗和/或放射治疗的其
它药物制剂的联合显示尤其有效的，这是由于组织缺氧的肿瘤区域对常规治疗不能良好响
应，然而，本发明的化合物在肿瘤的这些区域中是尤其有效的。
[0382] 其它的药物可以是阿地白介素、阿仑磷酸、alfaferone、阿利维A酸、别嘌呤醇、别嘌醇、帕洛诺司琼、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、anzmet、达贝泊汀、arglabin、三氧化二砷、阿诺新、5-氮杂胞啶、硫唑嘌呤、BCG或tice BCG、苯丁抑制素、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、贝沙罗汀、硫酸博来霉素、溴尿苷、硼替佐米、白消安、降钙素、卡帕什、卡培他滨、卡铂、康士得、cefesone、西莫白介素、柔红霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、枸橼酸柔红霉素脂质体、地塞米松、地塞米松磷酸钠、戊酸雌二醇、地尼白介素、diftitox、甲基氢化泼尼松、地洛瑞林、右雷佐生、二乙基己烯雌酚、大扶康、多西紫杉醇、去氧氟尿苷、多柔比星、屈大麻酚、DW-166HC、醋酸亮丙瑞林、elitek、ellence、止敏吐胶囊、表柔比星、阿法依伯汀、依伯汀、依他铂、左旋咪唑、雌二醇制剂、雌二醇、雌莫司汀磷酸钠、炔雌醇、氨磷汀、羟乙磷酸、凡毕复、依托泊苷、法倔唑、farston、非格司亭、非那雄胺、来格司亭、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、5-氟脱氧尿苷一磷酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睾酮、氟他胺、福美坦、fosteabine、福莫司汀、氟维司群、gammagard、吉西他滨、吉姆单抗、格列卫、卡氮芥糯米纸胶囊、戈舍瑞林、盐酸格拉司琼、组氨瑞林、和美新、氢化可的松、赤藓羟基壬基腺嘌呤、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、α干扰素、干扰素-α2、干扰素α-2α、干扰素α-2B、干扰素α-n1、干扰素α-n3、β干扰素、干扰素γ-1α、白细胞介素-2、甘乐能、吉非替尼、伊立替康、凯特瑞、磷酸香菇多糖、来曲唑、亚叶酸钙、亮丙瑞林、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、左亚叶酸钙盐、左甲状腺素钠、左甲状腺素钠制剂、洛莫司汀、Ionidamine、屈大麻酚、氮芥、甲钴胺、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、menest、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、美特维克、米替福新、米诺环素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、曲洛司坦、Myocet、奈达铂、neulasta、neumega、优保津、尼鲁米特、诺瓦得士、NSC-631570、OCT-43、奥曲肽、盐酸昂丹司琼、泼尼松龙、奥沙利铂、紫杉醇、泼尼松磷酸钠制剂、培门冬酶、派罗欣、喷司他丁、溶链菌制剂、盐酸毛果芸香碱、吡柔比星、普利霉素、卟吩姆钠、泼尼氮芥、泼尼松龙、泼尼松、倍美力、丙卡巴肼、重组人类红细胞生成素α、雷替曲塞、利比、铼-186依替膦酸盐、利妥昔单抗、罗荛愫、罗莫肽、盐酸毛果芸香碱片剂、善宁、沙格司亭、司莫司汀、西左非兰、索布佐生、甲强龙、磷乙天冬氨酸、干细胞疗法、链脲菌素、氯化锶-89、左甲状腺素钠、他莫昔芬、坦洛新、他索那敏、睾内酯、多西他赛、替西白介素、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、甲睾酮胶囊、硫鸟嘌呤、塞替派、促甲状腺素、替鲁膦酸、托泊替坎、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、trexall、三甲基蜜胺、三甲曲沙、醋酸曲普瑞林、曲普瑞林双羟奈酸盐、UFT、尿苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、维鲁利秦、右雷佐生、净司他丁斯酯、枢复宁、ABI-007、阿考比芬、干扰素γ-1b、affinitak、氨基蝶呤、阿佐昔芬、asoprisnil、阿他美坦、阿曲生坦、BAY 43-9006(索拉非尼)，阿瓦斯丁、CCI-779、CDC-501、塞来昔布胶囊、西妥昔单抗、克立那托、醋酸环丙孕酮、地西他滨、DN-101、多柔比星-MTC、dSLIM、度他雄胺、edotecarin、二氟甲基乌氨酸、依沙替康、芬维a胺、二盐酸组胺、组氨瑞林水凝胶植入物、钬-166DOTMP、伊班膦酸、γ干扰素、内含子-PEG、伊沙匹隆、钉形贝血蓝蛋白、L-651582、兰瑞肽、拉索昔芬、libra、lonafamib、米泼昔芬、米诺膦酸、MS-209、脂质体MTP-PE、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、诺拉曲塞、奥利默森、肿瘤-TCS、osidem、紫杉醇多聚谷胺酸、帕米膦酸二钠、PN-401、QS-21、夸西泮、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、
13-顺-维甲酸、沙铂、西奥骨化醇、T-138067、塔西法、taxoprexin、胸腺素α-1、噻唑呋林、tipifarnib、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、反式MID-107R、伐司朴达、伐普肽、瓦他拉尼、维替泊芬、长春氟宁、Z-100、唑来膦酸或其组合。
13-顺-维甲酸、沙铂、西奥骨化醇、T-138067、塔西法、taxoprexin、胸腺素α-1、噻唑呋林、tipifarnib、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、反式MID-107R、伐司朴达、伐普肽、瓦他拉尼、维替泊芬、长春氟宁、Z-100、唑来膦酸或其组合。
[0383] 可加入组合物的任选抗过增生药物包括，但不限于在第11版MerckIndex，(1996)(列为本文参考文献)的癌症化学治疗用药法中所列的化合物，例如天冬酰胺酶、博来霉
素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、左旋门冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、多柔霉素(adriamycine)、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲基蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、甲酰四氢叶酸、洛莫司汀、氮芥、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨嘌呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、链脲菌素、他莫昔芬、硫鸟嘌呤、托泊替坎、长春碱、长春新碱和长春地辛。
素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、左旋门冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、多柔霉素(adriamycine)、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲基蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、甲酰四氢叶酸、洛莫司汀、氮芥、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨嘌呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、链脲菌素、他莫昔芬、硫鸟嘌呤、托泊替坎、长春碱、长春新碱和长春地辛。
[0384] 其他适用于本发明组合物的抗过增生药物包括，但不限于，在Goodman andGilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)，编辑Molinoff等，
McGraw-Hill出版，1225-1287页(1996)(列为本文参考文献)中已知用于治疗肿瘤病的
那些化合物，例如氨基格鲁米特、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷克拉屈滨、白消安、二乙基己烯雌酚、2’，2’-二氟脱氧胞苷、多西他赛、赤藓羟基壬基腺嘌呤、炔雌醇、5-氟脱氧尿苷、5-氟脱氧尿苷一磷酸、磷酸氟达拉滨、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、喷司他丁、N-膦酰基乙酰基-L-天门冬氨酸酯(PALA)、普利霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、塞替派、三甲基蜜胺、尿苷和长春瑞滨。
McGraw-Hill出版，1225-1287页(1996)(列为本文参考文献)中已知用于治疗肿瘤病的
那些化合物，例如氨基格鲁米特、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷克拉屈滨、白消安、二乙基己烯雌酚、2’，2’-二氟脱氧胞苷、多西他赛、赤藓羟基壬基腺嘌呤、炔雌醇、5-氟脱氧尿苷、5-氟脱氧尿苷一磷酸、磷酸氟达拉滨、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、喷司他丁、N-膦酰基乙酰基-L-天门冬氨酸酯(PALA)、普利霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、塞替派、三甲基蜜胺、尿苷和长春瑞滨。
[0385] 适用于本发明组合物的其它抗过增生药物包括，但不限于，其它抗癌药物，例如epothilone及其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬和托泊替坎。
[0386] HIF途径抑制剂在与直接针对血管生成的其它靶向治疗，如阿瓦斯丁、索拉非尼、DAST、舒尼替尼、阿西替尼或AZD 2171(目前在开发中)联合中尤其提供积极效果。由于靶向治疗的有益副作用曲线，与蛋白酶体和mTOR抑制剂、抗激素或类固醇代谢酶抑制剂的联
合对患者是尤其有利的。
合对患者是尤其有利的。
[0387] 与本发明化合物或组合物联合，使用细胞毒性和/或杀细胞药通常用作：
[0388] (1)与给药任一单一的药物相比，在降低肿瘤生长或甚至消除肿瘤方面产生更好的效力，
[0389] (2)提供较少给药量的化学疗法药物，
[0390] (3)与单一药物化学疗法药物和其它联合治疗相比，提供患者良好忍受的化学疗法治疗，有较少有害药理学并发症，
[0391] (4)给哺乳动物，尤其是人提供治疗更广谱的不同癌症类型，
[0392] (5)在所治疗的患者中提供更高应答速率，
[0393] (6)与标准化学疗法治疗相比，提供所治疗患者更长的存活时间，
[0394] (7)对肿瘤进展提供更长的时间，和/或
[0395] (8)与已知其它癌症药物联合产生的拮抗作用的情况相比，提供有效和耐受性结果，至少与单独使用的药物一样好。
[0396] 实验
[0397] 缩写和首字母缩写
[0398] 本领域普通熟练的有机化学家使用的缩写的全部列表发表于TheACS StyleGuide(第3版)或Guidelines for Authors for the Joumal ofOrganic Chemistry中。在
上述列表中包含的缩写和本领域普通熟练的有机化学家使用的所有缩写列为本文参考文
献。用于本发明，化学元素根据Periodic Table of the Elements，CAS version，Handbook of Chemistryand Physics，第67版，1986-87确定。
上述列表中包含的缩写和本领域普通熟练的有机化学家使用的所有缩写列为本文参考文
献。用于本发明，化学元素根据Periodic Table of the Elements，CAS version，Handbook of Chemistryand Physics，第67版，1986-87确定。
[0400] bs 宽单峰
[0401] d 双重峰
[0402] DCl-MS 化学离子化质谱
[0403] dd 双重双重峰
[0404] DME 1，2-二甲氧基乙烷
[0405] DMF N，N-二甲基甲酰胺
[0406] DMSO 二甲基亚砜
[0407] EDCl 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
[0408] ES-MS 电子喷射质谱
[0409] Et2O 二乙醚
[0410] EtOAc 乙酸乙酯
[0411] HOBT 羟基苯并三唑
[0412] HPLC 高性能/高压液相色谱
[0413] m 多重峰
[0414] MPLC 中压液相色谱
[0415] NMR 核磁共振
[0416] Ph3P 三苯基膦
[0417] quart 四重峰
[0418] RT 滞留时间(HPLC)
[0419] rt 室温
[0420] s 单峰
[0421] t 三重峰
[0422] THF 氢呋喃
[0423] Tf2O 三氟甲磺酸酐
[0424] TFA 三氟乙酸
[0425] tlc 薄层色谱法
[0426] 在如下实施例中报道的百分收率基于以最低摩尔量使用的起始组分。空气和水分敏感液体和溶液用注射器或套管转移，经橡皮隔片加入反应容器。使用商业组调节剂和溶
剂，除非另有说明。术语“减压浓缩”是指在约15mmHg下使用Buchi旋转蒸发器。所有温度以摄氏度(℃)报道，未校准。薄层色谱法(tlc)用预涂玻璃衬板硅胶60A F-254 250μm
板进行。
剂，除非另有说明。术语“减压浓缩”是指在约15mmHg下使用Buchi旋转蒸发器。所有温度以摄氏度(℃)报道，未校准。薄层色谱法(tlc)用预涂玻璃衬板硅胶60A F-254 250μm
板进行。
[0427] 本发明化合物的结构用一种或多种如下方法证实。
[0428] NMR
[0429] 获得了每个化合物的NMR光谱，与所示的结构一致。
[0430] 常规单向NMR光谱学用300或400MHz Mercury-+分光计进行，样品溶解在氘化溶剂中，化学位移以ppm等级记录，并参考合适的溶剂信号，例如用于1H光谱
2.49ppm(DMSO-d6)、1.93ppm(CD3CN)、3.30ppm(CD3OD)、5.32ppm(CD2CI2)和7.26ppm(CDCl3)。
2.49ppm(DMSO-d6)、1.93ppm(CD3CN)、3.30ppm(CD3OD)、5.32ppm(CD2CI2)和7.26ppm(CDCl3)。
[0431] LC/MS
[0432] 除非另有说明，所有滞留时间由LC/MS得到，相应于分子离子。高压液相色谱-电子喷雾质谱(LC/MS)用如下之一方法得到：
[0433] 方法A
[0434] Hewlett-Packard 1100HPLC配备四级泵、设定在254nm的可变波长检测器、Waters Sunfire C18柱(2.1×30mm，3.5μm)、Gilson自动取样器和带有电子喷雾离子化
的Finnigan LCQ离子捕集质谱计。光谱在120-1200amu扫描，根据来源中离子的数目使用
可变离子时间。洗脱液是A：2％在水中的乙腈，含0.02％TFA和B：2％在乙腈中的水，含
0.018％TFA。梯度洗脱在3.5分钟内由10％B至95％B，流量1.0mL/分钟，最初保持0.5
分钟，最终在95％B保持0.5分钟，总试验时间为6.5分钟。
的Finnigan LCQ离子捕集质谱计。光谱在120-1200amu扫描，根据来源中离子的数目使用
可变离子时间。洗脱液是A：2％在水中的乙腈，含0.02％TFA和B：2％在乙腈中的水，含
0.018％TFA。梯度洗脱在3.5分钟内由10％B至95％B，流量1.0mL/分钟，最初保持0.5
分钟，最终在95％B保持0.5分钟，总试验时间为6.5分钟。
[0435] 方法B
[0436] Agilent 1100HPLC系统。Agilent 1100HPLC系统配备Agilent 1100自动取样器、四级泵、设定在254nm的可变波长检测器。使用的HPLC柱是Waters Sunfire C-18柱
(2.1×30mm，3.5μm)。HPLC洗脱液直接连接，不与带有电子喷雾离子化的Finnigan LCQ
DECA离子捕集质谱计分开。光谱在140-1200amu扫描，根据来源中离子的数目，采用正模
式，使用可变离子时间。洗脱液是A：2％在水中的乙腈，含0.02％TFA和B：2％在乙腈中的水，含0.02％TFA。梯度洗脱在3.0分钟内由10％B至90％B，流量1.0mL/分钟，最初保持
1.0分钟，最终在95％B保持1.0分钟，总试验时间为7.0分钟。
(2.1×30mm，3.5μm)。HPLC洗脱液直接连接，不与带有电子喷雾离子化的Finnigan LCQ
DECA离子捕集质谱计分开。光谱在140-1200amu扫描，根据来源中离子的数目，采用正模
式，使用可变离子时间。洗脱液是A：2％在水中的乙腈，含0.02％TFA和B：2％在乙腈中的水，含0.02％TFA。梯度洗脱在3.0分钟内由10％B至90％B，流量1.0mL/分钟，最初保持
1.0分钟，最终在95％B保持1.0分钟，总试验时间为7.0分钟。
[0437] 方法C
[0438] Agilent 1100HPLC系统。Agilent 1100HPLC系统配备Agilent 1100自动取样器、四级泵和二极管排列。使用的HPLC柱是Waters Sunfire C18柱(2.1×30mm，3.5μm)。
HPLC洗脱液以1∶4split与带有电子喷雾离子化的Finnigan LTQ DECA离子捕集质谱计
直接连接。光谱在50-800amu扫描，根据来源中离子的数目，采用正或负模式，使用可变离子时间。洗脱液是A：含0.1％甲酸的水和B：含0.1％甲酸的乙腈。梯度洗脱在3.0分钟内
由10％B至90％B，流量1.0mL/分钟，最初保持2.0分钟，最终在95％B保持1.0分钟，总
试验时间为8.0分钟。
HPLC洗脱液以1∶4split与带有电子喷雾离子化的Finnigan LTQ DECA离子捕集质谱计
直接连接。光谱在50-800amu扫描，根据来源中离子的数目，采用正或负模式，使用可变离子时间。洗脱液是A：含0.1％甲酸的水和B：含0.1％甲酸的乙腈。梯度洗脱在3.0分钟内
由10％B至90％B，流量1.0mL/分钟，最初保持2.0分钟，最终在95％B保持1.0分钟，总
试验时间为8.0分钟。
[0439] 方法D
[0440] HPLC系统：HP 1100系列；UV DAD；柱：Phenomenex Gemini 3μ30mm×3.00mm；洗脱液A：1L水+0.5mL 50％甲酸，洗脱液B：1L乙腈+0.5mL 50％甲酸；梯度：0.0分钟90％A→2.5分钟30％A→3.0分钟5％A→4.5分钟5％A；流量：0.0分钟1mL/分钟，2.5分
钟/3.0分钟/4.5分钟2mL/分钟；Oven：50℃；UV-检测：210nm；MS系统：Micromass ZQ；
电子喷雾离子化。
钟/3.0分钟/4.5分钟2mL/分钟；Oven：50℃；UV-检测：210nm；MS系统：Micromass ZQ；
电子喷雾离子化。
[0441] 方法E
[0442] HPLC系统：Waters Alliance 2795；柱：Phenomenex Synergi 2.5μmAX-RP 100A Mercury 20mm×4mm；洗脱液A：1L水+0.5mL 50％甲酸，洗脱液B：1L乙腈+0.5mL 50％甲酸；梯度：0.0分钟90％A→0.1分钟90％A→3.0分钟5％A→4.0分钟5％A→4.01
分钟90％A；流量：2mL/分钟；Oven：50℃；UV-检测：210nm；MS系统：Micromass ZQ；电子喷雾离子化。
分钟90％A；流量：2mL/分钟；Oven：50℃；UV-检测：210nm；MS系统：Micromass ZQ；电子喷雾离子化。
[0443] 方法F
[0444] HPLC系统：Agilent系列1100；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ20×4mm；洗脱液A：1L水+0.5mL 50％甲酸；洗脱液B：1L乙腈+0.5mL 50％甲酸；梯度：0.0分钟100％
A→3.0分钟10％A→4.0分钟10％A→4.01分钟100％A→5.00分钟100％A；流量：
2.5mL/分钟；Oven：50℃；UV-检测：210nm；MS系统：Micromass Quattro Micro MS；电子喷雾离子化。
A→3.0分钟10％A→4.0分钟10％A→4.01分钟100％A→5.00分钟100％A；流量：
2.5mL/分钟；Oven：50℃；UV-检测：210nm；MS系统：Micromass Quattro Micro MS；电子喷雾离子化。
[0445] 方法K
[0446] HPLC系统：Waters UPLC Acquity；柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ50mm×1mm；洗脱液A：1L水+0.5mL 50％甲酸；洗脱液B：1L乙腈+0.5mL 50％甲酸；梯度：0.0分钟90％A→0.1分钟90％A→1.5分钟10％A→2.2分钟10％A；流量：0.33mL/分钟；Oven：50℃；
UV-检测：210nm；MS系统：Micromass Quattro Premier；电子喷雾离子化。
UV-检测：210nm；MS系统：Micromass Quattro Premier；电子喷雾离子化。
[0447] 分析HPLC和MS
[0448] 方法G
[0449] HPLC系 统：HP1100，配 备 DAD检 测；柱：Kromasil 100RP-18，60mm×2.1mm，3.5μm；洗脱液：A＝5mL HClO4(70％)/L H2O，B＝乙腈；梯度：0分钟2％B，0.5分钟2％
B，4.5分钟90％B，9分钟90％B，9.2分钟2％B，10分钟2％B；流量：0.75mL/分钟；Oven：
30℃；检测：UV 210nm。MS系统：M-40；化学离子化(NH3)。
B，4.5分钟90％B，9分钟90％B，9.2分钟2％B，10分钟2％B；流量：0.75mL/分钟；Oven：
30℃；检测：UV 210nm。MS系统：M-40；化学离子化(NH3)。
[0450] 方法H
[0451] HPLC系统：HP1100，配备DAD检测；柱：Kromasil100 RP-18，60mm×2.1mm，3.5μm；洗脱液：A＝5mL HClO4(70％)/L H2O，B＝乙腈；梯度：0分钟2％B，0.5分钟2％B，4.5分
钟90％B，9分钟90％B，9.2分钟2％B，10分钟2％B；流量：0.75mL/分钟；Oven：30℃；检测：UV 210nm.MS系统：ZQ3；电子喷雾离子化。
钟90％B，9分钟90％B，9.2分钟2％B，10分钟2％B；流量：0.75mL/分钟；Oven：30℃；检测：UV 210nm.MS系统：ZQ3；电子喷雾离子化。
[0452] 方法I
[0453] HPLC系 统：HP1100，配 备 DAD检 测；柱：Kromasil 100RP-18，60mm×2.1mm，3.5μm；洗脱液：A＝5mL HClO4(70％)/L H2O，B＝乙腈；梯度：0分钟2％B，0.5分钟2％
B，4.5分钟90％B，6.5分钟90％B，6.7分钟2％B，7.5分钟2％B；流量：0.75mL/分钟；
Oven：30℃；检测：UV 210nm.MS系统：M-40；化学离子化(NH3)
B，4.5分钟90％B，6.5分钟90％B，6.7分钟2％B，7.5分钟2％B；流量：0.75mL/分钟；
Oven：30℃；检测：UV 210nm.MS系统：M-40；化学离子化(NH3)
[0454] 方法J
[0455] HPLC系 统：HP 1100，配 备DAD检 测；柱：Kromasil 100RP-18，60mm×2.1mm，3.5μm；洗脱液：A＝5mL HClO4(70％)/L H2O，B＝乙腈；梯度：0分钟2％B，0.5分钟2％
B，4.5分钟90％B，6.5分钟90％B，6.7分钟2％B，7.5分钟2％B；流量：0.75mL/分钟；
Oven：30℃；检测：UV210nm.MS系统：ZQ3；电子喷雾离子化。
B，4.5分钟90％B，6.5分钟90％B，6.7分钟2％B，7.5分钟2％B；流量：0.75mL/分钟；
Oven：30℃；检测：UV210nm.MS系统：ZQ3；电子喷雾离子化。
[0456] 制备性HPLC：
[0457] 制备性HPLC以逆相模式进行，通常用配备两个Gilson 322泵、Gilson 215自动取样器、Gilson二极管排列检测器和C-18柱(例如YMCPro 20×150mm，120A)。使用梯度洗
脱，溶剂A为含有0.1％TFA的水，溶剂B为含有0.1％TFA的乙腈。在作为溶液注射入柱
中后，化合物通常用混合溶剂梯度，例如10-90％在溶剂A中的溶剂B，15分钟，流量25mL/
分钟。含有所需产物的馏分由254或220nm检测的UV收集。
脱，溶剂A为含有0.1％TFA的水，溶剂B为含有0.1％TFA的乙腈。在作为溶液注射入柱
中后，化合物通常用混合溶剂梯度，例如10-90％在溶剂A中的溶剂B，15分钟，流量25mL/
分钟。含有所需产物的馏分由254或220nm检测的UV收集。
[0458] 制备性MPLC：
[0459] 制备性中压液相色谱(MPLC)用标准硅胶“快速色谱法”技术(例如，Still，W.C.等，J.Org.Chem.1978，43，2923-5)进行，或用硅胶弹药筒或装置，例如Biotage Flash系统进行。如实验方法中所述，使用各种洗脱溶剂。
[0460] 一般制备方法
[0461] 在用于本发明实施方案中使用的化合物的制备中采用的特定方法取决于所需的特定化合物，随特定取代基的选择，这样的因素在制备本发明特定化合物中采用的途径中
起作用，这些因素是本领域技术人员容易认识到的。
起作用，这些因素是本领域技术人员容易认识到的。
[0462] 本发明的化合物可用已知的化学反应和方法制备，然而，介绍如下一般制备方法有助于读者结合在如下描述加工实施例的实验部分介绍的更具体的特定实施例合成本发
明的化合物。
明的化合物。
[0463] 本发明的化合物可根据常规化学方法和/或如下描述方法，由商业可获得的或根据常规化学方法可制备的原料制备。如下给出用于制备化合物的一般方法，代表性化合物
的制备方法在实施例中具体说明。
的制备方法在实施例中具体说明。
[0464] 在本发明的化合物合成中和在本发明化合物的合成中所包含的中间体合成中采用的合成转化是已知的或本领域技术人员可获得的。合成转化过程的汇总可在汇编中找
到，例如：
到，例如：
[0465] J.March.Advanced Organic Chemistry，4th ed.；John Wiley：NewYork(1992)
[0466] R.C.Larock.Comprehensive Organic Transformations，2nd ed.；Wiley-VCH：New York(1999)
[0467] F.A.Carey；R.J.Sundberg.Advanced Organic Chemistry，2nd ed.；PlenumPress：New York(1984)
[0468] T.W.greene；P.G.M.Wuts.Protectivegroups in Organic Synthesis，3rded.；John Wiley：New York(1999)
[0469] L.S.Hegedus.Transition Metals in the Synthesis of ComplexOrganicMolecules，2nd ed.；University Science Books：Mill Valley，CA(1994)
[0470] L.A.Paquette，Ed.The Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis；John Wiley：New York(1994)
[0471] A.R.Katritzky；O.Meth-Cohn；CW.Rees，Eds.ComprehensiveOrganic Functional Group Transformations；Pergamon Press：Oxford，UK(1995)
[0472] G.Wilkinson；F.g A.Stone；E.W.Abel，Eds.ComprehensiveOrganometallicChemistry；Pergamon Press：Oxford，UK(1982)
[0473] B.M.Trost；l.Fleming.Comprehensive Organic Synthesis；PergamonPress：Oxford，UK(1991)
[0474] A.R.Katritzky；CW.Rees Eds.Comprehensive Heterocylic Chemistry，Pergamon Press：Oxford，UK(1984)
[0475] A.R.Katritzky；C.W.Rees；E.F.V.Scriven，Eds.ComprehensiveHeterocylicChemistry II；Pergamon Press：Oxford，UK(1996)
[0476] C.Hansch；P.g.Sammes；J.B.Taylor，Eds.Comprehensive MedicinalChemistry.Pergamon Press：Oxford，UK(1990)。
[0477] 此外，合成方法论和相关主题的回顾包括Organic Reactions；JohnWiley：NewYork；Organic Syntheses；John Wiley：New York；Reagents forOrganic Synthesis：
John Wiley：New York；The Total Synthesis of NaturalProducts；John Wiley：New
York；The Organic Chemistry of Drug Synthesis；John Wiley：New York；Annual
Reports in Organic Synthesis；AcademicPress：San Diego CA；和 Methoden der
OrganischenChemie(Houben-Weyl)；Thieme：Stuttgart，Germany。此外，合成转化方法的数据库包括Chemical Abstracts，它可用CAS OnLine或SciFinder检索，或Handbuch der
Organischen Chemie(Beilstein)，它可用SpotFire和REACCS检索。
John Wiley：New York；The Total Synthesis of NaturalProducts；John Wiley：New
York；The Organic Chemistry of Drug Synthesis；John Wiley：New York；Annual
Reports in Organic Synthesis；AcademicPress：San Diego CA；和 Methoden der
OrganischenChemie(Houben-Weyl)；Thieme：Stuttgart，Germany。此外，合成转化方法的数据库包括Chemical Abstracts，它可用CAS OnLine或SciFinder检索，或Handbuch der
Organischen Chemie(Beilstein)，它可用SpotFire和REACCS检索。
[0478] 通常，式I化合物可通过使用式VI中间体化合物和式VII化合物制备，其制备过程示于如下反应方案1中。根据Meyer的方法，肼基甲酸叔丁基酯(II)与丙酮在脱水剂，
例如硫酸镁存在下反应以得到式III化合物(Meyer，K.G.Synlett 2004，2355-2356)。生成的丙酮加合物(III)用苄基卤化物，例如任选取代的苄基溴，在碱，例如氢氧化钾存在下，在溶剂，例如甲苯中，优选在高温下处理得到式IV化合物。式IV化合物脱保护得到式V化
合物的过程通常在酸性条件下，使用酸，例如盐酸水溶液进行，通常在有机溶剂，例如四氢呋喃中进行。生成的肼盐(V)与1，3-二羰基化合物(例如1，3-二酮、β-酮基酯)，例如
乙酰基丙酮酸甲酯的环化通常在溶剂，例如乙酸中，优选在高温下进行，得到式VI化合物。
酯(VI)用在有机溶剂，例如乙醇中的碱，例如氢氧化钠的水溶液，在碱性条件下消解。以通常方式酸性加工得到式VII化合物。
例如硫酸镁存在下反应以得到式III化合物(Meyer，K.G.Synlett 2004，2355-2356)。生成的丙酮加合物(III)用苄基卤化物，例如任选取代的苄基溴，在碱，例如氢氧化钾存在下，在溶剂，例如甲苯中，优选在高温下处理得到式IV化合物。式IV化合物脱保护得到式V化
合物的过程通常在酸性条件下，使用酸，例如盐酸水溶液进行，通常在有机溶剂，例如四氢呋喃中进行。生成的肼盐(V)与1，3-二羰基化合物(例如1，3-二酮、β-酮基酯)，例如
乙酰基丙酮酸甲酯的环化通常在溶剂，例如乙酸中，优选在高温下进行，得到式VI化合物。
酯(VI)用在有机溶剂，例如乙醇中的碱，例如氢氧化钠的水溶液，在碱性条件下消解。以通常方式酸性加工得到式VII化合物。
[0479] 反应方案1
[0480]
[0481] 式Ia化合物一般合成法在如下反应方案2中说明。式VII化合物与N’-羟基脒在偶合试剂，例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCl)存在下，任选在
促进剂，例如1-羟基苯并三唑(HOBt)存在下，优选在高温下反应得到噁二唑化合物(Ia)。
或者，式VII化合物可用卤化试剂，例如磺酰氯转化为相应的酰卤，随后与N’-羟基脒，优选在高温下反应得到噁二唑化合物(Ia)。
促进剂，例如1-羟基苯并三唑(HOBt)存在下，优选在高温下反应得到噁二唑化合物(Ia)。
或者，式VII化合物可用卤化试剂，例如磺酰氯转化为相应的酰卤，随后与N’-羟基脒，优选在高温下反应得到噁二唑化合物(Ia)。
[0482] 反应方案2
[0483]
[0484] 通常，根据如下反应方案3中所示的方法，由式VII化合物合成式Ib化合物。将任选取代的2-氨基苯酚和式VII化合物悬浮和/或溶解在三甲基甲硅烷基聚磷酸酯中，混
合物在高温下搅拌，在含水加工后，得到式Ib的苯并噁唑化合物。
合物在高温下搅拌，在含水加工后，得到式Ib的苯并噁唑化合物。
[0485] 反应方案3
[0486]
[0487] 可根据如下反应方案4中的反应顺序合成式Ic化合物。用还原剂，例如氢化物试剂，或更具体地，用试剂，例如氢化锂铝处理式VII化合物得到醇(VIII)。根据本领域技术人员熟悉的方法，通过用氧化剂氧化式VIII化合物得到醛(IX)。氧化剂和氧化条件的非限
制举例包括：二氧化锰、Dess-Martin氧化剂、Swern氧化、TEMPO氧化和三氧化铬-吡啶配
合物。式IX化合物与任选取代的2-氨基苯胺的反应通常在溶剂，例如N，N’-二甲基甲酰
胺中，在氧化剂，例如亚硫酸氢钠存在下，优选在高温下进行以合成式Ic的苯并咪唑化合
物。
制举例包括：二氧化锰、Dess-Martin氧化剂、Swern氧化、TEMPO氧化和三氧化铬-吡啶配
合物。式IX化合物与任选取代的2-氨基苯胺的反应通常在溶剂，例如N，N’-二甲基甲酰
胺中，在氧化剂，例如亚硫酸氢钠存在下，优选在高温下进行以合成式Ic的苯并咪唑化合
物。
[0488] 反应方案4
[0489]
[0490] 或者，根据反应方案5中所示的途径合成式Id苯并咪唑化合物。如上所述，式IX化合物与卤素取代的2-氨基苯胺的反应通常在溶剂，例如N，N’-二甲基甲酰胺中，在氧
化剂，例如亚硫酸氢钠存在下，优选在高温下进行以得到式X的苯并咪唑化合物。通过用
[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基氯(SEMCl)在碱，例如N，N’-二异丙基乙胺存在下处
理式X化合物，用合适的保护基团，例如[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基(SEM)保护
游离苯并咪唑N-H以得到式XI化合物。随后，通过在Suzuki型条件下，例如在钯催化剂，
例如四(三苯基膦)钯(0)存在下，使用碱，例如含水碳酸钠，在有机溶剂，例如二噁烷中和优选在高温下，偶合式XI化合物和任选取代的硼酸合成式XII的苯基取代的苯并咪唑。在
酸性条件，例如在二氯甲烷/三氟乙酸溶液中进行式XII苯并咪唑的脱保护，得到式Id化
合物
化剂，例如亚硫酸氢钠存在下，优选在高温下进行以得到式X的苯并咪唑化合物。通过用
[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基氯(SEMCl)在碱，例如N，N’-二异丙基乙胺存在下处
理式X化合物，用合适的保护基团，例如[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基(SEM)保护
游离苯并咪唑N-H以得到式XI化合物。随后，通过在Suzuki型条件下，例如在钯催化剂，
例如四(三苯基膦)钯(0)存在下，使用碱，例如含水碳酸钠，在有机溶剂，例如二噁烷中和优选在高温下，偶合式XI化合物和任选取代的硼酸合成式XII的苯基取代的苯并咪唑。在
酸性条件，例如在二氯甲烷/三氟乙酸溶液中进行式XII苯并咪唑的脱保护，得到式Id化
合物
[0491] 反应方案5
[0492]
[0493] 通常，根据反应方案6中所示的顺序合成式Ie化合物。首先，式VII化合物用任选取代的2-溴乙基酮和碱，例如碳酸铯处理，得到的混合物随后在溶剂，例如甲苯中，与过量乙酸铵，优选在回流下搅拌得到式Ie化合物。
[0494] 反应方案6
[0495]
[0496] 式If和式Ig的化合物的一般合成方法显示于如下反应方案7中。式VII化合物与任选取代的2-氨基乙醇在偶合试剂，例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓PF6存在下和在碱，例如三乙胺存在下反应，得到式XIII化合物。酰胺(XIII)环
化生产式If噁唑啉化合物的过程用环化试剂，例如碳甲氧基磺酰氨基三乙基铵氢氧化物
内盐(Burgess试剂)，在溶剂，例如THF和优选在高温下进行。式If化合物向式Ig化合物
的转化用氧化剂，例如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)或二氧化锰，在溶剂，例如二噁烷或THF中和优选在高温下进行。
化生产式If噁唑啉化合物的过程用环化试剂，例如碳甲氧基磺酰氨基三乙基铵氢氧化物
内盐(Burgess试剂)，在溶剂，例如THF和优选在高温下进行。式If化合物向式Ig化合物
的转化用氧化剂，例如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)或二氧化锰，在溶剂，例如二噁烷或THF中和优选在高温下进行。
[0497] 反应方案7
[0498]
[0499] 或者，根据反应方案8所示的途径合成式Ii噁二唑化合物。如上所述(参见反应方案2)，式VII化合物与卤素取代的N’-羟基苯并脒的反应在偶合试剂，例如1-(3-二甲
基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCl)存在下，任选在促进剂，例如1-羟基苯并
三唑(HOBt)存在下，优选在高温下进行得到噁二唑化合物(Ih)。随后通过偶合式Ih化合
8 8 8
物与式R-H的各种化合物合成式Ii的苯基取代的噁二唑。R-H可以是醇，其中R-H的氢
8 8
连接氧；同样，R-H可以是胺或酰胺，在这种情况下，氢连接所述胺或酰胺的氮。如果R-H
是如上所述的醇，则偶合反应在强碱，例如氢化钠和铜(I)盐，优选碘化铜(I)存在下，在惰
8
性溶剂，如DMF中在高温下进行。或者，醇R-H本身用作溶剂，在碳酸铯作为碱存在下，采用
8
由碘化铜(I)和邻二氮杂菲组成的催化剂体系。如果R-H是如上所述的胺，它与式Ih化合
物在由钯源组成的钯催化剂，例如三(二次苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)或氯化钯(II)和
配位体，如2-(二环己基膦酰基)-2’，4’，6’-三叔丁基-1，1’-联苯或2-(二环己基膦酰基)-1，1’-联苯和碱，如碳酸钾或磷酸钾存在下，在溶剂，如DMF、叔丁醇、1，2-二甲氧基乙
8
烷或其混合物中在高温下反应。如果R-H是如上所述的酰胺，与Ih化合物的反应在铜(I)
盐，优选碘化铜(I)、1，2-二氨基乙烷衍生物，例如N，N’-二亚甲基乙二胺(DMEDA)、碱，如磷酸钾存在下，在惰性溶剂，优选1，4-二噁烷中，在高温下进行。
基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCl)存在下，任选在促进剂，例如1-羟基苯并
三唑(HOBt)存在下，优选在高温下进行得到噁二唑化合物(Ih)。随后通过偶合式Ih化合
8 8 8
物与式R-H的各种化合物合成式Ii的苯基取代的噁二唑。R-H可以是醇，其中R-H的氢
8 8
连接氧；同样，R-H可以是胺或酰胺，在这种情况下，氢连接所述胺或酰胺的氮。如果R-H
是如上所述的醇，则偶合反应在强碱，例如氢化钠和铜(I)盐，优选碘化铜(I)存在下，在惰
8
性溶剂，如DMF中在高温下进行。或者，醇R-H本身用作溶剂，在碳酸铯作为碱存在下，采用
8
由碘化铜(I)和邻二氮杂菲组成的催化剂体系。如果R-H是如上所述的胺，它与式Ih化合
物在由钯源组成的钯催化剂，例如三(二次苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)或氯化钯(II)和
配位体，如2-(二环己基膦酰基)-2’，4’，6’-三叔丁基-1，1’-联苯或2-(二环己基膦酰基)-1，1’-联苯和碱，如碳酸钾或磷酸钾存在下，在溶剂，如DMF、叔丁醇、1，2-二甲氧基乙
8
烷或其混合物中在高温下反应。如果R-H是如上所述的酰胺，与Ih化合物的反应在铜(I)
盐，优选碘化铜(I)、1，2-二氨基乙烷衍生物，例如N，N’-二亚甲基乙二胺(DMEDA)、碱，如磷酸钾存在下，在惰性溶剂，优选1，4-二噁烷中，在高温下进行。
[0500] 反应方案8
[0501]
[0502] 合成式Ia化合物的另一途径如反应方案9中所述。它包括式XIV吡唑羧酸与N’-羰基脒在偶合试剂，例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCl)
存在下，任选在促进剂，例如1-羟基苯并三唑(HOBt)存在下，优选在高温下反应得到噁二
唑化合物(XV)。这些噁二唑进一步转化为式Ia最终产物的过程用其中X表示离去基团的
芳基化试剂，例如溴化物或氯化物，在强碱，例如叔丁醇钾存在下，在惰性溶剂，例如THF中进行。
存在下，任选在促进剂，例如1-羟基苯并三唑(HOBt)存在下，优选在高温下反应得到噁二
唑化合物(XV)。这些噁二唑进一步转化为式Ia最终产物的过程用其中X表示离去基团的
芳基化试剂，例如溴化物或氯化物，在强碱，例如叔丁醇钾存在下，在惰性溶剂，例如THF中进行。
[0503] 反应方案9
[0504]
[0505] 式Ij化合物的一般合成示于如下反应方案10中。式VII化合物通过氯化试剂，如草酰氯或磺酰基氯的作用，在惰性溶剂，如二氯甲烷中转化为酰氯，随后酰氯与铵在合适的溶剂，如THF或1，4-二噁烷中反应转化为相应的酰胺，得到式XVI的伯酰胺。通过用三氯
甲磺酸酐(Tf2O)，在碱，例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺存在下，在惰性溶剂，如二氯甲烷中在室温或以下，例如0℃脱水，得到式XVII的腈。通过羟胺加成得到式XVIII的N’-羟
基脒，反应最好在醇溶剂，例如乙醇中，在高温下进行。反应顺序用式XVIII化合物与酰氯
2
RC(O)Cl，在碱，例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺存在下，在惰性溶剂，如二氯甲烷、THF或乙酸乙酯中，在-10℃至室温的温度下的反应终止。在最初的酰基化步骤完成后，除去所有挥发物，通过在合适溶剂，如DMSO或DMF中加热到约140℃温度实现噁二唑的环化，得到式
Ij化合物。
甲磺酸酐(Tf2O)，在碱，例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺存在下，在惰性溶剂，如二氯甲烷中在室温或以下，例如0℃脱水，得到式XVII的腈。通过羟胺加成得到式XVIII的N’-羟
基脒，反应最好在醇溶剂，例如乙醇中，在高温下进行。反应顺序用式XVIII化合物与酰氯
2
RC(O)Cl，在碱，例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺存在下，在惰性溶剂，如二氯甲烷、THF或乙酸乙酯中，在-10℃至室温的温度下的反应终止。在最初的酰基化步骤完成后，除去所有挥发物，通过在合适溶剂，如DMSO或DMF中加热到约140℃温度实现噁二唑的环化，得到式
Ij化合物。
[0506] 反应方案10
[0507]1 3 4
[0508] 具有式Im的本发明某些化合物可由式Ik的化合物制备，其前提是基团R、R、R5
和R 不包含官能团，例如羟基，它与如下反应方案11中所示的化学转变不相容。式Ik化
合物通过与四溴甲烷和三苯基膦在惰性溶剂，如二氯甲烷或TFH中在室温或稍低(0℃)下
9 10 11
反应转化为式XIX溴化物。由这些溴化物，通过与胺H-NRR 或H-R 在强碱，例如氢化钠
11
存在下反应得到式Im化合物。在此情况下，化合物H-R 是环胺，即含氮杂芳基或杂环基基
11 11
团，而H-R 的氢连接基团R 的氮原子。反应最好在质子惰性极性溶剂，如DMF、N-甲基吡
咯烷酮或DMSO中，在0℃到室温的温度下进行。
和R 不包含官能团，例如羟基，它与如下反应方案11中所示的化学转变不相容。式Ik化
合物通过与四溴甲烷和三苯基膦在惰性溶剂，如二氯甲烷或TFH中在室温或稍低(0℃)下
9 10 11
反应转化为式XIX溴化物。由这些溴化物，通过与胺H-NRR 或H-R 在强碱，例如氢化钠
11
存在下反应得到式Im化合物。在此情况下，化合物H-R 是环胺，即含氮杂芳基或杂环基基
11 11
团，而H-R 的氢连接基团R 的氮原子。反应最好在质子惰性极性溶剂，如DMF、N-甲基吡
咯烷酮或DMSO中，在0℃到室温的温度下进行。
[0509] 反应方案11
[0510]
[0511] 为更好地理解本发明，给出如下实施例，这些实施例仅用于举例说明，并不以任何方式构成对发明范围的限制。本文提及的所有出版物全文列为本文参考文献。
[0512] 中间体
[0513] 中间体A
[0514] 制备5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
[0515]
[0516] 步骤1：制备2-次异丙基肼羧酸叔丁基酯
[0517]
[0518] 向肼基甲酸叔丁基酯(450g，3.4mol)在丙酮(2.5L)中的机械搅拌溶液中加入硫酸镁(100g，0.83mol)和100滴乙酸，混合物温热到回流，搅拌3.5h。在冷却到室温后，混合物过滤，部分浓缩，此时，产物由过度饱和的溶剂中结晶。过滤出结晶，真空干燥过夜得到标
1
题化合物无色针状物(463g，79％)：H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.40(s，9H)，1.75(s，3H)，
1.83(s，3H)。
1
题化合物无色针状物(463g，79％)：H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.40(s，9H)，1.75(s，3H)，
1.83(s，3H)。
[0519] 步骤2：制备2-次异丙基-1-(4-甲基苄基)肼羧酸叔丁基酯
[0520]
[0521] 向2-次异丙基-1-(4-甲基苄基)-肼羧酸叔丁基酯(步骤1，77.6g，450mmol)在甲苯(1800mL)中的机械搅拌溶液中加入粉末氢氧化钾(32.8g，585mmol)和四酰基硫酸氢
铵(15.3g，45mmol)。混合物剧烈搅拌，温热到50℃，此时分批加入对甲苯苄基溴(91.7g，
495mmol)，混合物再温热到80℃，搅拌3h。在冷却到室温后，混合物用水(3×500mL)和盐水
1
(1×500mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩至浅黄色油，它无需附加纯化：H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.38(s，9H)，1.65(s，3H)，1.89(s，3H)，2.25(s，3H)4.49(s，2H)，7.09-7.11(m，
4H)。
铵(15.3g，45mmol)。混合物剧烈搅拌，温热到50℃，此时分批加入对甲苯苄基溴(91.7g，
495mmol)，混合物再温热到80℃，搅拌3h。在冷却到室温后，混合物用水(3×500mL)和盐水
1
(1×500mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩至浅黄色油，它无需附加纯化：H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.38(s，9H)，1.65(s，3H)，1.89(s，3H)，2.25(s，3H)4.49(s，2H)，7.09-7.11(m，
4H)。
[0522] 步骤3：制备(4-甲基苄基)肼二盐酸盐
[0523]
[0524] 将2-次异丙基-1-(4-甲基苄基)肼羧酸叔丁基酯(步骤2的粗产物)在THF(950mL)和HCl(3N，含水，360mL)中的机械搅拌溶液温热到回流，在搅拌3h后，将黄色溶液冷却到室温，浓缩成白色固体。粗物质在高真空下干燥过夜，悬浮在Et2O中，过滤得到标
1
题化合物结晶白色固体(87.8g，2个步骤87％)：H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.27(s，3H)，
4.00(s，2H)，7.17(d，2H)，7.29(d，2H)。
1
题化合物结晶白色固体(87.8g，2个步骤87％)：H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.27(s，3H)，
4.00(s，2H)，7.17(d，2H)，7.29(d，2H)。
[0525] 步骤4：制备5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
[0526]
[0527] 将(4-甲基苄基)肼二盐酸盐(步骤3，81.8g，391mmol)和乙酰基丙酮酸甲酯(51.2g，356mmol)在乙酸(825mL)中的机械搅拌悬浮液温热到90℃，搅拌4h。固体逐渐溶
解，得到橙色溶液。在冷却到室温后，反应混合物浓缩至橙色油，有机残余物用EtOAc稀释，用水(1×250mL)、NaHCO3(1×250mL)和盐水(1×250mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩成
橙色油。用ISCO CombiFlash Companion纯化，使用在己烷中的0％-30％EtOAc梯度得到
1
标题化合物黄-橙色油(39g，45％)：HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.20(s，3H)，2.24(s，3H)，+
3.75(s，3H)，5.31(s，2H)，6.56(s，1H)，7.01(d，2H)，7.12(d，2H)。ES-MS m/z 245.0(MH)，HPLC RT(方法A)3.13分钟。
解，得到橙色溶液。在冷却到室温后，反应混合物浓缩至橙色油，有机残余物用EtOAc稀释，用水(1×250mL)、NaHCO3(1×250mL)和盐水(1×250mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩成
橙色油。用ISCO CombiFlash Companion纯化，使用在己烷中的0％-30％EtOAc梯度得到
1
标题化合物黄-橙色油(39g，45％)：HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.20(s，3H)，2.24(s，3H)，+
3.75(s，3H)，5.31(s，2H)，6.56(s，1H)，7.01(d，2H)，7.12(d，2H)。ES-MS m/z 245.0(MH)，HPLC RT(方法A)3.13分钟。
[0528] 中间体B
[0529] 制备5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-羧酸
[0530]
[0531] 向5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(中间体A，16.3g，66.7mmol)在乙醇(500mL)中的溶液中加入NaOH(1N含水，133mL，133mmol)，混合物在70℃加热16h。
真空蒸发有机溶剂，残余物用HCl(1N含水，150mL)酸化，直到白色固体完全由溶液沉淀。过滤出固体，用水(1.5L)洗涤，在真空烘箱中干燥得到标题化合物白色固体(14.6g，95％)：
1
H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.0(d，2H)，7.08(d，2H)，6.56(s，1H)，5.35(s，2H)，2.30(s，3H)，+
2.27(s，3H)；ES-MSm/z231.0(MH)，HPLC RT(方法B)3.12分钟。
真空蒸发有机溶剂，残余物用HCl(1N含水，150mL)酸化，直到白色固体完全由溶液沉淀。过滤出固体，用水(1.5L)洗涤，在真空烘箱中干燥得到标题化合物白色固体(14.6g，95％)：
1
H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.0(d，2H)，7.08(d，2H)，6.56(s，1H)，5.35(s，2H)，2.30(s，3H)，+
2.27(s，3H)；ES-MSm/z231.0(MH)，HPLC RT(方法B)3.12分钟。
[0532] 中间体C
[0533] 制备5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑
[0534]
[0535] 向5-甲基-7H-吡唑-3-羧酸(15.3g，0.121mol)在无水DMF(600mL)中的搅拌溶液中加入EDCl(23.3g，0.121mol)、HOBT(16.4g，0.121mol)和N’-羟基-4-(三氟甲氧基)
苯甲脒(26.7g，0.121mol)。混合物在室温下搅拌2小时，随后温热到140℃，搅拌5小时。
在冷却到室温后，混合物用水(2L)稀释，用乙酸乙酯提取。有机提取物依次用水和盐水洗
涤，真空除去溶剂，残余物用MPLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯5∶1→1∶1)纯化。合并合
适馏分，部分浓缩，此时产物由过度饱和溶剂中结晶。得到两次固体，合并两次固体，真空干
1
燥得到标题化合物无色固体(19.7g，52％)：HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.75(b，1H)，8.24(d，+
2H)，7.34(d，2H)，6.81(s，1H)，2.46(s，3H)；ES-MSm/z 311(MH) ；HPLC RT(方法H)4.72分钟。
苯甲脒(26.7g，0.121mol)。混合物在室温下搅拌2小时，随后温热到140℃，搅拌5小时。
在冷却到室温后，混合物用水(2L)稀释，用乙酸乙酯提取。有机提取物依次用水和盐水洗
涤，真空除去溶剂，残余物用MPLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯5∶1→1∶1)纯化。合并合
适馏分，部分浓缩，此时产物由过度饱和溶剂中结晶。得到两次固体，合并两次固体，真空干
1
燥得到标题化合物无色固体(19.7g，52％)：HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.75(b，1H)，8.24(d，+
2H)，7.34(d，2H)，6.81(s，1H)，2.46(s，3H)；ES-MSm/z 311(MH) ；HPLC RT(方法H)4.72分钟。
[0536] 中间体D
[0537] 制备5-乙基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-羧酸
[0538]
[0539] 步骤1：制备2，4-二氧代己酸乙酯
[0540]
[0541] 在0℃向氢化钠(44g，1.10mol，60％矿物油)悬浮液中滴加无水乙醇(318mL，5.44mol)，加完后10分钟，仍然在0℃，滴加2-丁酮(90mL，1.0mol)和草酸二乙酯(136mL，
1.0mol)的混合物，反应混合物在室温下搅拌过夜，随后加入硫酸(4N，含水，550mL，
1.1mol)。粗产物用乙醚提取，在用水和盐水洗涤后，有机提取物在无水硫酸镁上干燥，过滤和蒸发溶剂。残余物真空蒸馏，在68-78℃(2.2-2.6mbar)沸点，得到产物无色液体(68.4g，
1
40％)：H NMR(400MHz，CDCl3)δ14.40(b，1H)，6.38(s，1H)，4.36(quart，2H)，2.53(quart，+ +
2H)，1.38(t，3H)，1.17(t，3H)；DCl(NH3)-MS m/z 173(MH)，190(M+NH4) ；HPLC RT( 方 法I)4.02分钟。
1.0mol)的混合物，反应混合物在室温下搅拌过夜，随后加入硫酸(4N，含水，550mL，
1.1mol)。粗产物用乙醚提取，在用水和盐水洗涤后，有机提取物在无水硫酸镁上干燥，过滤和蒸发溶剂。残余物真空蒸馏，在68-78℃(2.2-2.6mbar)沸点，得到产物无色液体(68.4g，
1
40％)：H NMR(400MHz，CDCl3)δ14.40(b，1H)，6.38(s，1H)，4.36(quart，2H)，2.53(quart，+ +
2H)，1.38(t，3H)，1.17(t，3H)；DCl(NH3)-MS m/z 173(MH)，190(M+NH4) ；HPLC RT( 方 法I)4.02分钟。
[0542] 步骤2：制备5-乙基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
[0543]
[0544] 2，4-二氧代己酸乙酯(步骤1，2.0g，11.6mmol)和4-(甲基苄基)-肼二盐酸盐(步骤3中间体A，2.67g，12.8mmol)在乙酸(15mL)中的溶液在90℃搅拌4小时。在除去
溶剂(旋转蒸发器)后，残余物进行MPLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯5∶1)，得到标题化合
1
物高粘度油(1.93g，61％)：HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.10(d，2H)，6.98(d，2H)，6.62(s，1H)，
5.33(s，2H)，4.40(quart，2H)，2.48(quart，2H)，2.31(s，3H)，1.40(t，3H)，1.18(t，3H)；
+
DCl(NH3)-MS m/z 273(MH) ；HPLC RT(方法I)4.75分钟。
溶剂(旋转蒸发器)后，残余物进行MPLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯5∶1)，得到标题化合
1
物高粘度油(1.93g，61％)：HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.10(d，2H)，6.98(d，2H)，6.62(s，1H)，
5.33(s，2H)，4.40(quart，2H)，2.48(quart，2H)，2.31(s，3H)，1.40(t，3H)，1.18(t，3H)；
+
DCl(NH3)-MS m/z 273(MH) ；HPLC RT(方法I)4.75分钟。
[0545] 步骤3：制备5-乙基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-羧酸
[0546]
[0547] 向5-乙基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(步骤2，1.85g，6.79mmol)在乙醇(43mL)中的溶液中加入NaOH(1N，含水，13.6mL，13.6mmol)，混合物在70℃加热3
小时。真空蒸发有机溶剂，残余物在0℃用HCl(3N，含水)酸化直到由溶液完全沉淀出白
色固体。过滤出固体，用水洗涤，真空烘箱干燥得到标题化合物白色固体(1.53g，92％)：
1
HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.07(d，2H)，6.94(d，2H)，6.63(s，1H)，5.23(s，2H)，2.47(quart，+ +
2H)，2.30(s，3H)，1.17(t，3H)；ES-MS m/z 245(MH)，262(M+NH4) ；HPLC RT(方法I)4.12分钟。
小时。真空蒸发有机溶剂，残余物在0℃用HCl(3N，含水)酸化直到由溶液完全沉淀出白
色固体。过滤出固体，用水洗涤，真空烘箱干燥得到标题化合物白色固体(1.53g，92％)：
1
HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.07(d，2H)，6.94(d，2H)，6.63(s，1H)，5.23(s，2H)，2.47(quart，+ +
2H)，2.30(s，3H)，1.17(t，3H)；ES-MS m/z 245(MH)，262(M+NH4) ；HPLC RT(方法I)4.12分钟。
[0548] 中间体E
[0549] 制备5-乙基-4-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-羧酸
[0550]
[0551] 步骤1：制备5-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯盐酸盐
[0552]
[0553] 向5-乙基-4-甲基-IH-吡唑-3-羧酸(1.0g，6.49mmol)在无水甲醇(30mL)中的机械搅拌悬浮液中加入氯三甲基硅烷(2.5mL，19.5mmol)，反应混合物回流加热过夜。在冷却到室温后，真空除去溶剂，残余物在乙醚(20mL)中搅拌1小时。在过滤和真空干燥后，
1
得到标题化合物白色结晶(832mg，63％)：H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.55(b，1H)，4.00(s，+
3H)，2.91(quart，2H)，2.32(s，3H)，1.35(t，3H)；ES-MSm/z 169(MH) ；HPLC RT(方法F)1.52分钟。
1
得到标题化合物白色结晶(832mg，63％)：H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.55(b，1H)，4.00(s，+
3H)，2.91(quart，2H)，2.32(s，3H)，1.35(t，3H)；ES-MSm/z 169(MH) ；HPLC RT(方法F)1.52分钟。
[0554] 步骤2：制备5-乙基-4-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-羧酸
[0555]
[0556] 向5-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯盐酸盐(步骤1，825mg，4.03mmol)在无水乙醇(20mL)中的机械搅拌溶液中加入叔丁醇钾(1.18g，10.5mmol)和4-甲基苄基溴
(1.12g，6.05mmol)在无水乙醇(20mL)中的溶液。反应混合物在60℃搅拌过夜，在冷却到
室温后，加入LiOH(0.5N，含水，40.3mL，20.1mmol)，混合物在40℃再搅拌3小时。在冷却到室温后，反应混合物用水(200mL)稀释，用HCl(2N，含水，12.1mL，24.2mmol)酸化。用二氯甲烷提取，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂，随后用制备性HPLC纯化，得到标题化合物白色固体(183mg，18％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12(d，2H)，7.01(d，2H)，5.30(s，2H)，
2.53(quart，2H)，2.32(s，3H)，2.22(s，3H)，0.98(t，3H)；ES-MSm/z259(MH)+；HPLC RT(方法D)2.13分钟。
(1.12g，6.05mmol)在无水乙醇(20mL)中的溶液。反应混合物在60℃搅拌过夜，在冷却到
室温后，加入LiOH(0.5N，含水，40.3mL，20.1mmol)，混合物在40℃再搅拌3小时。在冷却到室温后，反应混合物用水(200mL)稀释，用HCl(2N，含水，12.1mL，24.2mmol)酸化。用二氯甲烷提取，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂，随后用制备性HPLC纯化，得到标题化合物白色固体(183mg，18％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12(d，2H)，7.01(d，2H)，5.30(s，2H)，
2.53(quart，2H)，2.32(s，3H)，2.22(s，3H)，0.98(t，3H)；ES-MSm/z259(MH)+；HPLC RT(方法D)2.13分钟。
[0557] 中间体F
[0558] 制备5-(5-硝基-1H-吡唑-3-基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑
[0559]
[0560] 向5-硝基-1H-吡唑-3-羧酸(1.0g，6.24mmol)在无水DMF(50mL)中的机械搅拌溶液中加入EDCl(1.20g，6.24mmol)、HOBT(0.84g，6.24mmol)和N’-羟基-4-(三氟甲氧
基)苯甲脒(1.37g，6.24mmol)。混合物在室温下搅拌2小时，随后温热到140℃，再搅拌2
小时。在冷却到室温后，混合物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯提取，有机提取物依次用水和盐水洗涤。在用无水硫酸镁干燥和过滤后，真空除去溶剂，残余物重新溶解在温热的乙腈(3mL)中，向其中加入叔丁基甲基醚(2mL)。沉淀出标题化合物，在过滤、叔丁基甲基醚洗涤
1
和真空干燥后得到白色固体(1.2g，56％)：HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.20(d，2H)，7.58(d，
2H)，7.34(s，1H)；ES-MSm/z340(M-H)-；HPLC RT(方法J)4.87分钟。
基)苯甲脒(1.37g，6.24mmol)。混合物在室温下搅拌2小时，随后温热到140℃，再搅拌2
小时。在冷却到室温后，混合物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯提取，有机提取物依次用水和盐水洗涤。在用无水硫酸镁干燥和过滤后，真空除去溶剂，残余物重新溶解在温热的乙腈(3mL)中，向其中加入叔丁基甲基醚(2mL)。沉淀出标题化合物，在过滤、叔丁基甲基醚洗涤
1
和真空干燥后得到白色固体(1.2g，56％)：HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.20(d，2H)，7.58(d，
2H)，7.34(s，1H)；ES-MSm/z340(M-H)-；HPLC RT(方法J)4.87分钟。
[0561] 中间体G
[0562] 制备5-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑
[0563]
[0564] 将5-(5-硝基-1H-吡唑-3-基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑(中间体F，342mg，1.0mmol)在乙酸乙酯(43mL)中的溶液用H-Cube流动反应器(Thales Nano，
Budapest，Hungary)(10％Pd/C，30×4mm，1bar H2，25℃，1mL/分钟)进行氢化。在蒸发溶剂后，粗产物用MPLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯1∶1)纯化得到标题化合物固体(322mg，
1
93 ％ )：HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.49(s，1H)，8.19(d，2H)，7.49(d，2H)，5.93(s，1H)，+
5.44(s，2H)；ES-MS m/z 312(MH) ；HPLC RT(方法E)1.76分钟。
Budapest，Hungary)(10％Pd/C，30×4mm，1bar H2，25℃，1mL/分钟)进行氢化。在蒸发溶剂后，粗产物用MPLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯1∶1)纯化得到标题化合物固体(322mg，
1
93 ％ )：HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.49(s，1H)，8.19(d，2H)，7.49(d，2H)，5.93(s，1H)，+
5.44(s，2H)；ES-MS m/z 312(MH) ；HPLC RT(方法E)1.76分钟。
[0565] 中间体H
[0566] 制备3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5-[(5-三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
[0567]
[0568] 向5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-羧酸(1.0g，5.55mmol)在无水DMF(50mL)中的机械搅拌溶液中加入EDCl(1.07g，5.55mmol)、HOBT(0.75g，5.55mmol)和N’-羟基-4-(三氟
甲氧基)苯甲脒(1.22g，5.55mmol)。混合物在室温下搅拌2小时，随后温热到140℃，再搅
拌2小时。在冷却到室温后，混合物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯提取。有机提取物依
次用NaOH(0.5N，含水)、水和盐水洗涤。在无水硫酸镁干燥和过滤后，真空除去溶剂，残余物用MPLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯3∶1)纯化得到标题化合物白色固体(1.12g，55％)：
1
H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.73(b，1H)，8.19(d，2H)，7.38(d，2H)，7.37(s，1H)；ES-MSm/z +
365(MH) ；HPLC RT(方法E)2.41分钟。
甲氧基)苯甲脒(1.22g，5.55mmol)。混合物在室温下搅拌2小时，随后温热到140℃，再搅
拌2小时。在冷却到室温后，混合物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯提取。有机提取物依
次用NaOH(0.5N，含水)、水和盐水洗涤。在无水硫酸镁干燥和过滤后，真空除去溶剂，残余物用MPLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯3∶1)纯化得到标题化合物白色固体(1.12g，55％)：
1
H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.73(b，1H)，8.19(d，2H)，7.38(d，2H)，7.37(s，1H)；ES-MSm/z +
365(MH) ；HPLC RT(方法E)2.41分钟。
[0569] 中间体I
[0570] 制备N’-羟基-4-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲脒甲酸氢盐
[0571]
[0572] 步骤1：制备4-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲腈
[0573]
[0574] 在-40℃向4-碘苯甲腈(5.0g，21.8mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中滴加2-丙基氯化镁(2M乙醚溶液，11mL，21.8mmol)。在此温度下搅拌1.5小时后，反应混合物冷却到-78℃，随后经套管加入同样冷却到-78℃的4-氧代四氢-2H-吡喃(3.28g，32.8mmol)
在无水THF(100mL)中的溶液中。在缓慢加完格利雅试剂后，反应混合物在-78℃再搅拌
10分钟，随后在0℃搅拌2小时，最后在室温下搅拌30分钟。加入几毫升饱和含水NH4Cl，
蒸发大部分溶剂。残余物在水和乙酸乙酯(每次200mL)间分配，分离后，水层用乙酸乙酯
提取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤，在用无水硫酸镁干燥后，蒸发溶剂，粗产物用
MPLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯2∶1→1∶1)纯化，得到标题化合物高粘性油(1.19g，
27 ％ )：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80(d，2H)，7.70(d，2H)，5.30(s，1H)，3.81-3.70(m，
4H)，2.02-1.94(m，2H)，1.51-1.48(m，2H)；DCl(NH3)-MS m/z 204(MH)+，221(M+NH4)+；HPLC RT(方法I)3.35分钟。
在无水THF(100mL)中的溶液中。在缓慢加完格利雅试剂后，反应混合物在-78℃再搅拌
10分钟，随后在0℃搅拌2小时，最后在室温下搅拌30分钟。加入几毫升饱和含水NH4Cl，
蒸发大部分溶剂。残余物在水和乙酸乙酯(每次200mL)间分配，分离后，水层用乙酸乙酯
提取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤，在用无水硫酸镁干燥后，蒸发溶剂，粗产物用
MPLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯2∶1→1∶1)纯化，得到标题化合物高粘性油(1.19g，
27 ％ )：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80(d，2H)，7.70(d，2H)，5.30(s，1H)，3.81-3.70(m，
4H)，2.02-1.94(m，2H)，1.51-1.48(m，2H)；DCl(NH3)-MS m/z 204(MH)+，221(M+NH4)+；HPLC RT(方法I)3.35分钟。
[0575] 步骤2：制备N’-羟基-4-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲脒甲酸氢盐
[0576]
[0577] 将4-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲腈(步骤1，200mg，0.984mmol)，盐酸胲(150mg，2.17mmol)和三乙胺(219mg，2.17mmol)在乙醇(5mL)中的溶液搅拌和回流加热
4小时。在冷却到室温后，反应混合物进行制备性HPLC，得到纯标题化合物(278mg，99％)：
1
H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.71(b，1H)，9.58(s，1H)，7.62(d，2H)，7.48(d，2H)，7.22(b，
1H)，5.78(s，2H)，5.07(s，1H)，3.80-3.75(m，2H)，3.72-3.68(m，2H)，2.00-1.93(m，2H)，+
1.53-1.49(m，2H)；ES-MSm/z 237(MH) ；HPLC RT(方法F)0.72分钟。
4小时。在冷却到室温后，反应混合物进行制备性HPLC，得到纯标题化合物(278mg，99％)：
1
H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.71(b，1H)，9.58(s，1H)，7.62(d，2H)，7.48(d，2H)，7.22(b，
1H)，5.78(s，2H)，5.07(s，1H)，3.80-3.75(m，2H)，3.72-3.68(m，2H)，2.00-1.93(m，2H)，+
1.53-1.49(m，2H)；ES-MSm/z 237(MH) ；HPLC RT(方法F)0.72分钟。
[0578] 中间体J
[0579] 制备4-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-N’-羟基-苯甲脒
[0580]
[0581] 步骤1：制备4-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲腈
[0582]
[0583] 在-78℃温度下向4-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲腈(中间体I步骤1，4
300mg，1.48mmol)在二氯甲烷(28mL)中的悬浮液中滴加N-乙基-N-(三氟-λ-硫烷基)
乙胺(586mg，1.77mmol，溶解在2mL二氯甲烷中)。在此温度下30分钟后，反应产物通过用
水/冰浴在30秒内迅速温热到-20℃，随后加入NaOH(1N，含水，10mL)，反应混合物温热到
室温。混合物用水(100mL)稀释，用乙醚提取。有机提取物用无水硫酸镁干燥，过滤。蒸
发溶剂后，粗产物用MPLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯20∶1→4∶1)纯化，得到纯标题化
1
合物(267mg，88％)：H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(d，2H)，7.50(d，2H)，3.98-3.83(m，4H)，
2.23-2.05(m，2H)，1.91-1.85(m，2H)。
300mg，1.48mmol)在二氯甲烷(28mL)中的悬浮液中滴加N-乙基-N-(三氟-λ-硫烷基)
乙胺(586mg，1.77mmol，溶解在2mL二氯甲烷中)。在此温度下30分钟后，反应产物通过用
水/冰浴在30秒内迅速温热到-20℃，随后加入NaOH(1N，含水，10mL)，反应混合物温热到
室温。混合物用水(100mL)稀释，用乙醚提取。有机提取物用无水硫酸镁干燥，过滤。蒸
发溶剂后，粗产物用MPLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯20∶1→4∶1)纯化，得到纯标题化
1
合物(267mg，88％)：H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(d，2H)，7.50(d，2H)，3.98-3.83(m，4H)，
2.23-2.05(m，2H)，1.91-1.85(m，2H)。
[0584] 步骤2：制备4-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-N’-羟基-苯甲脒
[0585]
[0586] 将4-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲腈(步骤1，180mg，0.877mmol)，盐酸胲(134mg，1.93mmol)和三乙胺(196mg，1.93mmol)在乙醇(4.5mL)中的溶液搅拌和回流加热
4小时。在冷却到室温后，反应混合物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯提取。有机提取物依
次用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。在过滤和蒸发溶剂后，得到标题化合物(201mg，76％)：
1HNMR(500MHz，DMSOd6)δ9.64(s，1H)，7.70(d，2H)，7.44(d，2H)，5.81(s，2H)，3.88-3.83(m，
2H)，3.73-3.67(m，2H)，2.23-2.06(m，2H)，1.87-1.81(m，2H)；DCl(NHa)-MSm/z 239(MH)+；
HPLC RT(方法I)3.13分钟。
4小时。在冷却到室温后，反应混合物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯提取。有机提取物依
次用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。在过滤和蒸发溶剂后，得到标题化合物(201mg，76％)：
1HNMR(500MHz，DMSOd6)δ9.64(s，1H)，7.70(d，2H)，7.44(d，2H)，5.81(s，2H)，3.88-3.83(m，
2H)，3.73-3.67(m，2H)，2.23-2.06(m，2H)，1.87-1.81(m，2H)；DCl(NHa)-MSm/z 239(MH)+；
HPLC RT(方法I)3.13分钟。
[0587] 中间体K
[0588] 制备N’-羟基-4-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)-苯甲脒
[0589]
[0590] 步骤1：制备4-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲腈
[0591]
[0592] 在约5℃温度下向4-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲腈(中间体I步骤1，300mg，1.48mmol)在DMF(6.5mL)中的溶液中加入氢化钠(60％矿物油悬浮液，65mg，
1.62mmol)。反应混合物在此温度下搅拌1小时，随后加入甲基碘(110μL，1.77mmol)。在
室温下持续搅拌过夜后，混合物用水稀释，用乙醚提取。有机提取物用无水硫酸镁干燥和
过滤，在蒸发溶剂后，粗产物用MPLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯20∶1→4∶1)纯化，以
1
纯的形式得到标题化合物(238mg，74％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.68(d，2H)，7.51(d，
2H)，3.89-3.82(m，4H)，2.99(s，3H)，2.03-1.98(m，2H)，1.94-1.91(m，2H)；DCl(NH3)-MS m/+
z 235(M+NH4) ；HPLC RT(方法I)3.99分钟。
1.62mmol)。反应混合物在此温度下搅拌1小时，随后加入甲基碘(110μL，1.77mmol)。在
室温下持续搅拌过夜后，混合物用水稀释，用乙醚提取。有机提取物用无水硫酸镁干燥和
过滤，在蒸发溶剂后，粗产物用MPLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯20∶1→4∶1)纯化，以
1
纯的形式得到标题化合物(238mg，74％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.68(d，2H)，7.51(d，
2H)，3.89-3.82(m，4H)，2.99(s，3H)，2.03-1.98(m，2H)，1.94-1.91(m，2H)；DCl(NH3)-MS m/+
z 235(M+NH4) ；HPLC RT(方法I)3.99分钟。
[0593] 步骤2：制备N’-羟基-4-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)-苯甲脒
[0594]
[0595] 将4-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲腈(步骤1，200mg，0.921mmol)、盐酸胲(141mg，2.03mmol)和三乙胺(205mg，2.03mmol)在乙醇(5mL)中的溶液搅拌和回流加热
4小时。在冷却到室温后，反应混合物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯提取。有机提取物依次
1
用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。在过滤和蒸发溶剂后，得到标题化合物(229mg，99％)：H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.63(s，1H)，7.68(d，2H)，7.39(d，2H)，5.80(s，2H)，3.71-3.67(m，+
4H)，2.88(m，2H)，1.93-1.89(m，4H)；DCl(NH3)-MSm/z 251(MH) ；HPLC RT(方法G)2.95分钟。
4小时。在冷却到室温后，反应混合物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯提取。有机提取物依次
1
用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。在过滤和蒸发溶剂后，得到标题化合物(229mg，99％)：H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.63(s，1H)，7.68(d，2H)，7.39(d，2H)，5.80(s，2H)，3.71-3.67(m，+
4H)，2.88(m，2H)，1.93-1.89(m，4H)；DCl(NH3)-MSm/z 251(MH) ；HPLC RT(方法G)2.95分钟。
[0596] 中间体L
[0597] 制备5-甲基-1-苄基-1H-吡唑-3-羧酸
[0598]
[0599] 将乙酰基丙酮酸甲酯(1.0g，6.94mmol)和苄基肼二盐酸盐(1.49g，7.63mmol)在乙酸(7mL)中的溶液在90℃搅拌4小时，在除去溶剂(旋转蒸发器)后，残余物进行
MPLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯10∶1→2∶1，随后是二氯甲烷/甲醇10∶1)。用二氯甲烷
/甲醇得到的洗脱液含有标题化合物粗产物，在蒸发溶剂后，馏分进一步用制备性HPLC纯
1
化得到标题化合物(260mg，17％)：H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.57(s，1H)，7.37-7.27(m，
3H)，7.12(d，2H)，6.53(s，1H)，5.36(s，2H)，2.22(s，3H)。
MPLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯10∶1→2∶1，随后是二氯甲烷/甲醇10∶1)。用二氯甲烷
/甲醇得到的洗脱液含有标题化合物粗产物，在蒸发溶剂后，馏分进一步用制备性HPLC纯
1
化得到标题化合物(260mg，17％)：H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.57(s，1H)，7.37-7.27(m，
3H)，7.12(d，2H)，6.53(s，1H)，5.36(s，2H)，2.22(s，3H)。
[0600] 中间体M
[0601] 制备[4-(溴甲基)苯氧基][三(1-甲基乙基)]甲硅烷
[0602]
[0603] 步骤1：制备4-{[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]氧基}苯甲酸乙酯
[0604]
[0605] 在0℃向4-羟基苯甲酸乙酯(5.0g，30.1mmol)和咪唑(2.4g，35.4mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液中滴加氯三异丙基甲硅烷(6.8mL，31mmol)，混合物在室温下搅拌16小
时。随后加入水(100mL)，产物用乙醚(3×100mL)提取。合并的有机提取物用盐水洗涤，
用无水硫酸镁干燥。在过滤和蒸发溶剂后，残余的粗产物用MPLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯
1
10∶1→1∶1)纯化得到标题化合物(9.66g，99％)：H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(d，
2H)，6.89(d，2H)，4.33(quart，2H)，1.38(t，3H)，1.27(m，1H)，1.10(d，18H)；DCl(NH3)-MS +
m/z 323(MH) ；HPLC RT(方法G)6.19分钟。
时。随后加入水(100mL)，产物用乙醚(3×100mL)提取。合并的有机提取物用盐水洗涤，
用无水硫酸镁干燥。在过滤和蒸发溶剂后，残余的粗产物用MPLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯
1
10∶1→1∶1)纯化得到标题化合物(9.66g，99％)：H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(d，
2H)，6.89(d，2H)，4.33(quart，2H)，1.38(t，3H)，1.27(m，1H)，1.10(d，18H)；DCl(NH3)-MS +
m/z 323(MH) ；HPLC RT(方法G)6.19分钟。
[0606] 步骤2：制备(4-{[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]氧基}苯基)甲醇
[0607]
[0608] 向75mL无水乙醚中加入氢化锂铝(4M乙醚溶液，14mL，55.8mmol)，将溶液冷却到0℃，保持温度低于5-10℃，滴加4-{[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]氧基}苯甲酸乙酯(步
骤1，9.0g，27.9mmol)在无水乙醚(90mL)中的溶液。加完后，在0℃持续搅拌反应混合物1
小时，随后，仍然在此温度，仔细地加入硫酸钠饱和水溶液(60mL)。在温热到室温后，过滤除去形成的沉淀，残余物用乙醚洗涤。由滤液分离有机层，水层用乙醚提取。合并的有机提取物用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，真空除去溶剂。由此得到的粗产物用
MPLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯5∶1→1∶1)纯化，得到纯标题化合物(7.38g，94％)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，2H)，6.87(d，2H)，4.60(d，2H)，1.56(t，1H)，1.23(m，1H)，
1.10(d，18H)；EI-MSm/z 280(M)+；HPLC RT(方法H)5.33分钟。
骤1，9.0g，27.9mmol)在无水乙醚(90mL)中的溶液。加完后，在0℃持续搅拌反应混合物1
小时，随后，仍然在此温度，仔细地加入硫酸钠饱和水溶液(60mL)。在温热到室温后，过滤除去形成的沉淀，残余物用乙醚洗涤。由滤液分离有机层，水层用乙醚提取。合并的有机提取物用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，真空除去溶剂。由此得到的粗产物用
MPLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯5∶1→1∶1)纯化，得到纯标题化合物(7.38g，94％)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，2H)，6.87(d，2H)，4.60(d，2H)，1.56(t，1H)，1.23(m，1H)，
1.10(d，18H)；EI-MSm/z 280(M)+；HPLC RT(方法H)5.33分钟。
[0609] 步骤3：制备[4-(溴甲基)苯氧基][三(1-甲基乙基)]甲硅烷
[0610]
[0611] 向(4-{[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]氧基}苯基)甲醇(步骤2，1.0g，3.56mmol)在乙醚(20mL)和乙腈(7.5mL)中的溶液中加入三苯基膦(0.94g，3.57mmol)和
咪唑(243mg，3.57mmol)。在冷却到0℃后，滴加溴(184μL，3.56mmol)在乙醚(2.5mL)中
的溶液，反应混合物在室温下搅拌过夜。随后加入水，用乙酸乙酯提取。有机提取物用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。在蒸发溶剂后，粗物质用戊烷处理，过滤除去沉淀的三苯基膦氧化物(TPPO)。真空蒸发溶剂，得到的产物(1.42g)仍含有部分TPPO(通过tlc
判断)，但无需进一步纯化，用于下一步骤。
咪唑(243mg，3.57mmol)。在冷却到0℃后，滴加溴(184μL，3.56mmol)在乙醚(2.5mL)中
的溶液，反应混合物在室温下搅拌过夜。随后加入水，用乙酸乙酯提取。有机提取物用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。在蒸发溶剂后，粗物质用戊烷处理，过滤除去沉淀的三苯基膦氧化物(TPPO)。真空蒸发溶剂，得到的产物(1.42g)仍含有部分TPPO(通过tlc
判断)，但无需进一步纯化，用于下一步骤。
[0612] 中间体N
[0613] 制备1-(溴甲基)-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯
[0614]
[0615] 步骤1：制备4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯甲酸乙酯
[0616]
[0617] 向4-羟基苯甲酸乙酯(2.0g，12.04mmol)在无水DME(50mL)中的溶液中加入碳酸钾(3.33g，24.07mmol)、碘化钾(100mg，0.602mmol)和1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷
(3.6mL，24.07mmol)。混合物回流搅拌2天，在冷却到室温后，过滤除去固体，真空蒸发溶剂。残余的粗产物用MPLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯5∶1)纯化，得到标题化合物(2.17g，
1
67 ％ )：HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(d，2H)，6.93(d，2H)，4.33(quart，2H)，4.19(t，
2H)，3.88(t，2H)，3.72(t，2H)，3.57(t，2H)，3.39(s，3H)，1.37(t，3H)；DCl(NH3)-MSm/z +
286(M+NH4) ；HPLC RT(方法1)4.14分钟。
(3.6mL，24.07mmol)。混合物回流搅拌2天，在冷却到室温后，过滤除去固体，真空蒸发溶剂。残余的粗产物用MPLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯5∶1)纯化，得到标题化合物(2.17g，
1
67 ％ )：HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(d，2H)，6.93(d，2H)，4.33(quart，2H)，4.19(t，
2H)，3.88(t，2H)，3.72(t，2H)，3.57(t，2H)，3.39(s，3H)，1.37(t，3H)；DCl(NH3)-MSm/z +
286(M+NH4) ；HPLC RT(方法1)4.14分钟。
[0618] 步骤2：制备{4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}甲醇
[0619]
[0620] 在0℃向4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯甲酸乙酯(步骤1，1.0g，3.73mmol)在18mL无水THF中的溶液中滴加氢化锂铝(1M THF溶液，5.6mL，5.59mmol)。在加完后，在
室温下持续搅拌反应混合物。随后加入1g Celite，仔细地加入5mL水。在加入氢氧化钠
后，过滤除去已形成的沉淀。在用乙酸乙酯稍洗涤沉淀后，由滤液分离有机层，水层再用乙酸乙酯提取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，真空溶剂，得到标
1
题化合物(710mg，84％)：H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(d，2H)，6.90(d，2H)，4.61(s，2H)，
4.14(t，2H)，3.86(t，2H)，3.72(t，2H)，3.58(t，2H)13.39(s，3H)。
室温下持续搅拌反应混合物。随后加入1g Celite，仔细地加入5mL水。在加入氢氧化钠
后，过滤除去已形成的沉淀。在用乙酸乙酯稍洗涤沉淀后，由滤液分离有机层，水层再用乙酸乙酯提取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，真空溶剂，得到标
1
题化合物(710mg，84％)：H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(d，2H)，6.90(d，2H)，4.61(s，2H)，
4.14(t，2H)，3.86(t，2H)，3.72(t，2H)，3.58(t，2H)13.39(s，3H)。
[0621] 步骤3：制备1-(溴甲基)-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯
[0622]
[0623] 在0℃，向{4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}甲醇(步骤2，500mg，2.21mmol)在10mL二氯甲烷中的溶液中滴加三溴化磷(210μL，2.21mmol)。加完后，反应
混合物在相同温度持续搅拌1小时，随后仔细地加入水，用乙酸乙酯提取。合并的有机层
用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，真空除去溶剂，得到粗产物，用MPLC(硅胶，
1
环己烷/乙酸乙酯10∶1)纯化，得到纯标题化合物(530mg，83％)：HNMR(400MHz，CDCl3)
δ7.31(d，2H)，6.88(d，2H)，4.50(s，2H)，4.13(t，2H)，3.85(t，2H)，3.71(t，2H)，3.58(t，+
2H)，3.40(s，3H)；DCl(NH3)-MS m/z 306/308(M+NH4) ；HPLC RT(方法I)3.20分钟。
混合物在相同温度持续搅拌1小时，随后仔细地加入水，用乙酸乙酯提取。合并的有机层
用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，真空除去溶剂，得到粗产物，用MPLC(硅胶，
1
环己烷/乙酸乙酯10∶1)纯化，得到纯标题化合物(530mg，83％)：HNMR(400MHz，CDCl3)
δ7.31(d，2H)，6.88(d，2H)，4.50(s，2H)，4.13(t，2H)，3.85(t，2H)，3.71(t，2H)，3.58(t，+
2H)，3.40(s，3H)；DCl(NH3)-MS m/z 306/308(M+NH4) ；HPLC RT(方法I)3.20分钟。
[0624] 中间体O
[0625] 制备4-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-N’-羟基苯甲脒
[0626]
[0627] 步骤1：制备4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯甲腈
[0628]
[0629] 向4-碘苯甲腈(5.0g，21.8mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中在-40℃滴加2-丙基氯化镁(2M乙醚溶液，11mL，21.8mmol)。在此温度下搅拌1.5小时后，反应混合物冷却到-78℃，随后经套管加入同样冷却到-78℃的3-氧代氧杂环丁烷(在二氯甲烷中80％，
2.95g，32.7mmol；在G.Wuitschik等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.45(46)，7736-7739(2006)中描述制备方法)在无水THF(100mL)中的溶液中。在缓慢加完格利雅试剂后，反应混合物
在-78℃再搅拌10分钟，随后在0℃搅拌2小时，最后在室温下搅拌30分钟。加入几毫升
饱和含水NH4Cl，随后蒸发大部分溶剂。残余物在水和乙酸乙酯(每次200mL)间分配，分
离后，水层用乙酸乙酯提取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤，在用无水硫酸镁干燥后，
1
蒸发溶剂，粗产物由环己烷/乙酸乙酯10∶1结晶，得到纯标题化合物(2.42g，63％)：H
NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(d，2H)，7.80(d，2H)，6.63(s，1H)，4.79(d，2H)，4.65(d，2H)；
+
DCl(NH3)-MS m/z 193(M+NH4) ；HPLC RT(方法I)3.09分钟。
2.95g，32.7mmol；在G.Wuitschik等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.45(46)，7736-7739(2006)中描述制备方法)在无水THF(100mL)中的溶液中。在缓慢加完格利雅试剂后，反应混合物
在-78℃再搅拌10分钟，随后在0℃搅拌2小时，最后在室温下搅拌30分钟。加入几毫升
饱和含水NH4Cl，随后蒸发大部分溶剂。残余物在水和乙酸乙酯(每次200mL)间分配，分
离后，水层用乙酸乙酯提取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤，在用无水硫酸镁干燥后，
1
蒸发溶剂，粗产物由环己烷/乙酸乙酯10∶1结晶，得到纯标题化合物(2.42g，63％)：H
NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(d，2H)，7.80(d，2H)，6.63(s，1H)，4.79(d，2H)，4.65(d，2H)；
+
DCl(NH3)-MS m/z 193(M+NH4) ；HPLC RT(方法I)3.09分钟。
[0630] 步骤2：制备4-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)苯甲腈
[0631]
[0632] 在-78℃温度下向4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯甲腈(步骤1，600mg，3.43mmol)在二氯甲烷(50mL)中的悬浮液中滴加N-乙基-N-(三氟-λ4-硫烷基)乙胺
(662mg，4.11mmol，溶解在5mL二氯甲烷中)。在此温度下30分钟后，反应产物用水/冰浴
在30秒内迅速温热到-20℃，随后加入NaOH(1N，含水，20mL)，反应混合物温热到室温。混合物用水(150mL)稀释，用乙醚(3×50mL)提取。有机提取物用无水硫酸镁干燥，过滤。蒸发
溶剂后，粗产物用MPLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯8∶1)纯化，得到纯标题化合物(495mg，
82 ％ )：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(d，2H)，7.73(d，2H)，5.15(dd，2H)，4.81(dd，2H)；
ES-MS m/z 178(MH)+；HPLC RT(方法F)1.59分钟。
(662mg，4.11mmol，溶解在5mL二氯甲烷中)。在此温度下30分钟后，反应产物用水/冰浴
在30秒内迅速温热到-20℃，随后加入NaOH(1N，含水，20mL)，反应混合物温热到室温。混合物用水(150mL)稀释，用乙醚(3×50mL)提取。有机提取物用无水硫酸镁干燥，过滤。蒸发
溶剂后，粗产物用MPLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯8∶1)纯化，得到纯标题化合物(495mg，
82 ％ )：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(d，2H)，7.73(d，2H)，5.15(dd，2H)，4.81(dd，2H)；
ES-MS m/z 178(MH)+；HPLC RT(方法F)1.59分钟。
[0633] 步骤3：制备4-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-N’-羟基苯甲脒
[0634]
[0635] 将4-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)苯甲腈(步骤2，450mg，2.54mmol)，盐酸胲(388mg，5.59mmol)和三乙胺(779μL，5.59mmol)在乙醇(12.5mL)中的溶液搅拌，回流
加热过夜。在冷却到室温后，反应混合物用水(75mL)稀释，其后产物沉淀。过滤，用水洗
涤，真空烘箱干燥得到第一批标题化合物(360mg，67％)。在滤液浓缩后得到第二批产物
1
(122mg，21％，纯度90％)：HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.71(s，1H)，7.77(d，2H)，7.54(d，+
2H)，5.87(bs，2H)，4.97(dd，2H)，4.91(dd，2H)；DCl(NH3)-MS m/z 211(MH) ；HPLCRT(方法I)2.64分钟。
加热过夜。在冷却到室温后，反应混合物用水(75mL)稀释，其后产物沉淀。过滤，用水洗
涤，真空烘箱干燥得到第一批标题化合物(360mg，67％)。在滤液浓缩后得到第二批产物
1
(122mg，21％，纯度90％)：HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.71(s，1H)，7.77(d，2H)，7.54(d，+
2H)，5.87(bs，2H)，4.97(dd，2H)，4.91(dd，2H)；DCl(NH3)-MS m/z 211(MH) ；HPLCRT(方法I)2.64分钟。
[0636] 中间体P
[0637] 制备N’-羟基-4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯甲脒
[0638]
[0639] 步骤1：制备4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯甲腈
[0640]
[0641] 向4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯甲腈(中间体O步骤1，600mg，3.43mmol)在DMF(12.5mL)中的溶液中在约5℃温度下加入氢化钠(60％矿物油悬浮液，151mg，
3.77mmol)。反应混合物在此温度下搅拌1小时，随后加入甲基碘(256μL，4.11mmol)。在
室温下持续搅拌过夜后，混合物用水稀释，用乙醚提取。有机提取物用无水硫酸镁干燥和过滤，在蒸发溶剂后，粗产物用MPLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯20∶1→4∶1)纯化，以纯
1
的形式得到标题化合物：(566mg，87％)：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.93(d，2H)，7.68(d，+
2H)，4.81(d，2H)，4.73(d，2H)，3.05(s，3H)；ES-MS m/z 190(MH) ；HPLC RT(方法E)1.22分钟。
3.77mmol)。反应混合物在此温度下搅拌1小时，随后加入甲基碘(256μL，4.11mmol)。在
室温下持续搅拌过夜后，混合物用水稀释，用乙醚提取。有机提取物用无水硫酸镁干燥和过滤，在蒸发溶剂后，粗产物用MPLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯20∶1→4∶1)纯化，以纯
1
的形式得到标题化合物：(566mg，87％)：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.93(d，2H)，7.68(d，+
2H)，4.81(d，2H)，4.73(d，2H)，3.05(s，3H)；ES-MS m/z 190(MH) ；HPLC RT(方法E)1.22分钟。
[0642] 步骤2：制备N’-羟基-4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯甲脒
[0643]
[0644] 将4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯甲腈(步骤1，500mg，2.64mmol)，盐酸胲(403mg，5.81mmol)和三乙胺(810μL，5.81mmol)在乙醇(12.5mL)中的溶液搅拌和回流加
热2小时。在冷却到室温后，反应混合物蒸发至干。得到的物质用水(5mL)和乙醚(0.5mL)
混合物处理。过滤分离固体，用少量冷水洗涤，在真空烘箱中干燥得到标题化合物无色固体
1
(520mg，86％)：H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.67(s，1H)，7.73(d，2H)，7.43(d，2H)，5.84(bs，+
2H)，4.79-4.75(m，4H)，3.01(s，3H)；DCl(NHa)-MS m/z 223(MH) ；HPLC RT(方法I)2.54分钟。
热2小时。在冷却到室温后，反应混合物蒸发至干。得到的物质用水(5mL)和乙醚(0.5mL)
混合物处理。过滤分离固体，用少量冷水洗涤，在真空烘箱中干燥得到标题化合物无色固体
1
(520mg，86％)：H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.67(s，1H)，7.73(d，2H)，7.43(d，2H)，5.84(bs，+
2H)，4.79-4.75(m，4H)，3.01(s，3H)；DCl(NHa)-MS m/z 223(MH) ；HPLC RT(方法I)2.54分钟。
[0645] 中间体Q
[0646] 制备4-(2-氟丙-2-基)-N’-羟基苯甲脒
[0647]
[0648] 步骤1：制备4-(2-氟丙-2-基)苯甲腈
[0649]
[0650] 在0℃温度下向4-(2-羟基丙-2-基)苯甲腈(1.00g，6.20mmol；由4-(丙-2-基)苯甲腈根据文献方法：Synth.Comm.2006，36，2145-2155得到)在二氯甲烷(20mL)中的溶
液中加入二乙基氨基三氟化硫(DAST；1.20g，7.44mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时，随后用水稀释，用二氯甲烷提取。有机提取物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。在蒸
发溶剂后，粗产物用MPLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯95∶5)纯化得到标题化合物(675mg，
67％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(d，2H)，7.48(d，2H)，1.72(s，3H)，1.68(s，3H)；ES-MS m/z 163，HPLC RT(方法F)2.12分钟。
液中加入二乙基氨基三氟化硫(DAST；1.20g，7.44mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时，随后用水稀释，用二氯甲烷提取。有机提取物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。在蒸
发溶剂后，粗产物用MPLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯95∶5)纯化得到标题化合物(675mg，
67％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(d，2H)，7.48(d，2H)，1.72(s，3H)，1.68(s，3H)；ES-MS m/z 163，HPLC RT(方法F)2.12分钟。
[0651] 步骤2：制备4-(2-氟丙-2-基)-N’-羟基苯甲脒
[0652]
[0653] 将4-(2-氟丙-2-基)苯甲腈(步骤1，675mg，4.14mmol)，盐酸胲(632mg，9.10mmol)和三乙胺(1.27mL，9.10mmol)在乙醇(20mL)中的溶液搅拌和回流加热1小时。
在冷却到室温后，反应混合物蒸发至干。得到的物质用乙酸乙酯处理，过滤出固体。乙酸
乙酯溶液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥和过滤。在蒸发溶剂后，得到标
1
题化合物(756mg，93％)：H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(d，2H)，7.41(d，2H)，4.89(bs，2H)，
1.72(s，3H)，1.68(s，3H)；ES-MS m/z 197，HPLC RT(方法F)1.04分钟。
在冷却到室温后，反应混合物蒸发至干。得到的物质用乙酸乙酯处理，过滤出固体。乙酸
乙酯溶液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥和过滤。在蒸发溶剂后，得到标
1
题化合物(756mg，93％)：H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(d，2H)，7.41(d，2H)，4.89(bs，2H)，
1.72(s，3H)，1.68(s，3H)；ES-MS m/z 197，HPLC RT(方法F)1.04分钟。
[0654] 中间体R
[0655] 制备N’-羟基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)甲基]苯甲脒
[0656]
[0657] 步骤1：制备4-[(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)甲基]苯甲腈
[0658]
[0659] 向氢化钠(60％矿物油悬浮液；490mg，12.2mmol)在THF(10mL)中的悬浮液中在室温下加入四氢-2H-吡喃-4-醇(1.20g，12.2mmol)在THF(2mL)中的溶液。反应混合物
在室温下搅拌几分钟，随后加热回流15分钟。在冷却到室温后，加入4-(溴甲基)苯甲腈
(2.00g，10.2mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯，混合物用水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂后，粗产物用MPLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯7∶3)
1
纯化，得到标题化合物(1.57g，71％)：H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(d，2H)，7.45(d，2H)，
4.61(s，2H)，4.00-3.92(m，2H)，3.65-3.58(m，1H)，3.49-3.41(m，2H)，1.99-1.92(m，2H)，
1.72-1.62(m，2H)；ES-MS m/z 218，HPLC RT(方法D)1.86分钟。
在室温下搅拌几分钟，随后加热回流15分钟。在冷却到室温后，加入4-(溴甲基)苯甲腈
(2.00g，10.2mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯，混合物用水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂后，粗产物用MPLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯7∶3)
1
纯化，得到标题化合物(1.57g，71％)：H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(d，2H)，7.45(d，2H)，
4.61(s，2H)，4.00-3.92(m，2H)，3.65-3.58(m，1H)，3.49-3.41(m，2H)，1.99-1.92(m，2H)，
1.72-1.62(m，2H)；ES-MS m/z 218，HPLC RT(方法D)1.86分钟。
[0660] 步骤2：制备N’-羟基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)甲基]苯甲脒
[0661]
[0662] 将4-[(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)甲基]苯甲腈(步骤1，1.50g，6.90mmol)，盐酸胲(1.06g，15.2mmol)和三乙胺(2.11mL，15.2mmol)在乙醇(35mL)中的溶液搅拌和
回流加热1小时。在冷却到室温后，反应混合物蒸发至干。得到的物质用乙酸乙酯处理，
过滤出固体。乙酸乙酯溶液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥和过滤。在蒸
发溶剂后，得到标题化合物(556mg，32％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(d，2H)，7.38(d，
2H)，4.85(bs，2H)，4.60(s，2H)，4.00-3.92(m，2H)，3.62-3.55(m，1H)，3.49-3.40(m，2H)，
1.96-1.90(m，2H)，1.72-1.60(m，2H)；ES-MSm/z 251，HPLC RT(方法K)0.34分钟。
回流加热1小时。在冷却到室温后，反应混合物蒸发至干。得到的物质用乙酸乙酯处理，
过滤出固体。乙酸乙酯溶液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥和过滤。在蒸
发溶剂后，得到标题化合物(556mg，32％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(d，2H)，7.38(d，
2H)，4.85(bs，2H)，4.60(s，2H)，4.00-3.92(m，2H)，3.62-3.55(m，1H)，3.49-3.40(m，2H)，
1.96-1.90(m，2H)，1.72-1.60(m，2H)；ES-MSm/z 251，HPLC RT(方法K)0.34分钟。
[0663] 中间体S
[0664] 制备4-{[4-(N’-羟基肼基甲酰氨基)苄基]氧基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯
[0665]
[0666] 步骤1：制备4-[4-(N’-氰基苄基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯
[0667]
[0668] 在室温下向氢化钠(60％矿物油悬浮液；490mg，12.2mmol)在THF(10mL)中的悬浮液中加入4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(2.46g，12.2mmol)在THF(2mL)中的溶液。反应混
合物在室温下搅拌几分钟，随后回流加热15分钟。在冷却到室温后，加入4-(溴甲基)苯
甲腈(2.00g，10.2mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯，混合物用水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥并过滤。除去溶剂，粗产物直接用于步骤2。
合物在室温下搅拌几分钟，随后回流加热15分钟。在冷却到室温后，加入4-(溴甲基)苯
甲腈(2.00g，10.2mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯，混合物用水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥并过滤。除去溶剂，粗产物直接用于步骤2。
[0669] 步骤2：制备4-{[4-(N’-羟基肼基甲酰氨基)苄基]氧基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯
[0670]
[0671] 将4-{[4-(N’-羟基肼基甲酰氨基)苄基]氧基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯(步骤1，1.47g，4.22mmol，纯度91％)、盐酸胲(646mg，9.30mmol)和三乙胺(1.30mL，9.30mmol)在乙醇(35mL)中的溶液搅拌和回流加热1小时。在冷却到室温后，反应混合物蒸发至干。
得到的物质用乙酸乙酯处理，过滤出固体。乙酸乙酯溶液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用
无水硫酸镁干燥和过滤。蒸发溶剂后，粗产物在叔丁基甲基醚中搅拌15分钟，过滤得到标
1
题化合物(116g，78％)：H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，2H)，7.38(d，2H)，4.86(s，2H)，
4.58(s，2H)，3.84-3.72(m，2H)，3.60-3.51(m，1H)，3.15-3.06(m，2H)，1.91-1.81(m，2H)，
1.65-1.50(m，2H)，1.45(s，9H)；ES-MS m/z 350，HPLC RT(方法F)1.15分钟。
得到的物质用乙酸乙酯处理，过滤出固体。乙酸乙酯溶液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用
无水硫酸镁干燥和过滤。蒸发溶剂后，粗产物在叔丁基甲基醚中搅拌15分钟，过滤得到标
1
题化合物(116g，78％)：H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，2H)，7.38(d，2H)，4.86(s，2H)，
4.58(s，2H)，3.84-3.72(m，2H)，3.60-3.51(m，1H)，3.15-3.06(m，2H)，1.91-1.81(m，2H)，
1.65-1.50(m，2H)，1.45(s，9H)；ES-MS m/z 350，HPLC RT(方法F)1.15分钟。
[0672] 中间体T
[0673] 制备N’-羟基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲脒
[0674]
[0675] 步骤1：制备4-[(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)甲基]苯甲腈
[0676]
[0677] 向4-羟基苯甲腈(665mg，5.59mmol)和碳酸铯(2.00g，6.14mmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(1.00g，5.59mmol)，反应混合物在80℃下搅拌
过夜。在冷却到室温后，将反应混合物倾入水。在搅拌几分钟后，过滤收集常常，用水洗涤，
1
真空干燥得到标题化合物(785mg，65％)：H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(d，2H)，7.92(d，
2H)，4.05-4.00(dd，2H)，3.82(d，2H)，3.48-3.41(m，2H)，2.15-2.02(m，1H)，1.78-1.72(dd，
2H)，1.52-1.41(m，2H)；ES-MSm/z 218，HPLC RT(方法D)2.09分钟。
过夜。在冷却到室温后，将反应混合物倾入水。在搅拌几分钟后，过滤收集常常，用水洗涤，
1
真空干燥得到标题化合物(785mg，65％)：H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(d，2H)，7.92(d，
2H)，4.05-4.00(dd，2H)，3.82(d，2H)，3.48-3.41(m，2H)，2.15-2.02(m，1H)，1.78-1.72(dd，
2H)，1.52-1.41(m，2H)；ES-MSm/z 218，HPLC RT(方法D)2.09分钟。
[0678] 步骤2：制备N’-羟基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲脒
[0679]
[0680] 向4-[(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)甲基]苯甲腈(步骤1，780mg，3.59mmol)、盐酸胲(549mg，7.90mmol)和三乙胺(1.10mL，7.90mmol)在乙醇(20mL)中的溶液搅拌和
回流加热1小时。在冷却到室温后，反应混合物蒸发至干。得到的物质用乙酸乙酯处理，
过滤出固体。乙酸乙酯溶液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥和过滤。蒸
1
发溶剂后，粗产物在己烷中搅拌并过滤，蒸发溶剂后，得到标题化合物(857mg，95％)：H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，2H)，7.40(d，2H)，4.81(s，2H)，4.06-3.99(dd，2H)，3.81(d，
2H)，3.48-3.40(m，2H)，2.15-2.02(m，1H)，1.78-1.72(dd，2H)，1.52-1.40(m，2H)；ES-MS m/z 251，HPLC RT(方法E)0.56分钟。
回流加热1小时。在冷却到室温后，反应混合物蒸发至干。得到的物质用乙酸乙酯处理，
过滤出固体。乙酸乙酯溶液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥和过滤。蒸
1
发溶剂后，粗产物在己烷中搅拌并过滤，蒸发溶剂后，得到标题化合物(857mg，95％)：H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，2H)，7.40(d，2H)，4.81(s，2H)，4.06-3.99(dd，2H)，3.81(d，
2H)，3.48-3.40(m，2H)，2.15-2.02(m，1H)，1.78-1.72(dd，2H)，1.52-1.40(m，2H)；ES-MS m/z 251，HPLC RT(方法E)0.56分钟。
[0681] 中间体U
[0682] 制备4-{[4-(N’-羟基肼基甲酰氨基)苯氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯
[0683]
[0684] 步骤1：制备4-[(4-氰基苯氧基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯
[0685]
[0686] 向氢化钠(60％矿物油悬浮液；316mg，7.91mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液中分批加入4-羟基苯甲腈(856mg，7.19mmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入4-(溴甲基)哌
啶-1-羧酸叔丁基酯(2.00g，7.19mmol)，反应混合物在80℃搅拌1小时，再在150℃搅拌1
小时。在冷却到室温后，加入水，混合物搅拌15分钟。过滤出固体后，再次加入水，混合物再搅拌15分钟，再次过滤。再重复程序一次。最后，得到的固体经真空干燥得到标题化合
物(1.47g，59％)：ES-MS m/z 317，HPLC RT(方法F)2.54分钟。
啶-1-羧酸叔丁基酯(2.00g，7.19mmol)，反应混合物在80℃搅拌1小时，再在150℃搅拌1
小时。在冷却到室温后，加入水，混合物搅拌15分钟。过滤出固体后，再次加入水，混合物再搅拌15分钟，再次过滤。再重复程序一次。最后，得到的固体经真空干燥得到标题化合
物(1.47g，59％)：ES-MS m/z 317，HPLC RT(方法F)2.54分钟。
[0687] 步骤2：制备4-{[4-(N’-羟基肼基甲酰氨基)苯氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯
[0688]
[0689] 将4-[(4-氰基苯氧基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(步骤1，1.47g，4.22mmol，纯度91％)，盐酸胲(646mg，9.30mmol)和三乙胺(1.30mL，9.30mmol)在乙醇(24mL)中
的溶液搅拌和回流加热1小时。在冷却到室温后，反应混合物蒸发至干。得到的物质用
乙酸乙酯处理，过滤出固体。乙酸乙酯溶液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干
燥和过滤。蒸发溶剂后，粗产物在叔丁基甲基醚中搅拌，过滤出固体，真空干燥得到标题
1
化合物(1.16g，78％)：H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(d，2H)，6.89(d，2H)，4.82(s，2H)，
4.22-4.08(bm，2H)，3.81(d，2H)，2.81-2.66(m，2H)，2.02-1.90(m，1H)，1.85-1.78(d，2H)，
1.46(s，9H)，1.35-1.18(m，2H)；ES-MSm/z 350，HPLC RT(方法D)1.56分钟。
的溶液搅拌和回流加热1小时。在冷却到室温后，反应混合物蒸发至干。得到的物质用
乙酸乙酯处理，过滤出固体。乙酸乙酯溶液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干
燥和过滤。蒸发溶剂后，粗产物在叔丁基甲基醚中搅拌，过滤出固体，真空干燥得到标题
1
化合物(1.16g，78％)：H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(d，2H)，6.89(d，2H)，4.82(s，2H)，
4.22-4.08(bm，2H)，3.81(d，2H)，2.81-2.66(m，2H)，2.02-1.90(m，1H)，1.85-1.78(d，2H)，
1.46(s，9H)，1.35-1.18(m，2H)；ES-MSm/z 350，HPLC RT(方法D)1.56分钟。
[0690] 通过使用如中间体U所示的方法和通过替代合适的原料(它们可由商业来源购买或根据文献所述方法合成)，类似地合成如下表格中的中间体V-FF。
[0691]
[0692]
[0693]
[0694]
[0695] 中间体GG
[0696] 制备3-[4-(2-氟丙-2-基)苯基]-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，2，4-噁二唑
[0697]
[0698] 向5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(1.59g，12.64mmol)在无水DMF(64mL)中的机械搅拌溶液中加入EDCl(2.42g，12.64mmol)、HOBT(1.71g，12.64mmol)和4-(2-氟
丙-2-基)-N’-羟基苯甲脒(中间体Q，2.48g，12.64mmol)。混合物在室温下搅拌2小时，随后加热到140℃，再搅拌1小时。在冷却到室温后，减压除去溶剂。加入乙酸乙酯(150mL)和
2％含水柠檬酸溶液(150mL)，分离有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)和饱和氯化钠
水溶液洗涤。在用无水硫酸镁干燥并过滤后，真空除去溶剂，残余物用MPLC(硅胶，环己烷/
1
乙酸乙酯3∶1)纯化得到标题化合物(2.48g，64％)：HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.54(bs，
1H)，8.08(d，2H)，7.62(d，2H)，6.81(s，1H)，2.33(s，3H)，1.72(s，3H)，1.68(s，3H)；ES-MS +
m/z 287(MH) ；HPLCRT(方法F)2.19分钟。
丙-2-基)-N’-羟基苯甲脒(中间体Q，2.48g，12.64mmol)。混合物在室温下搅拌2小时，随后加热到140℃，再搅拌1小时。在冷却到室温后，减压除去溶剂。加入乙酸乙酯(150mL)和
2％含水柠檬酸溶液(150mL)，分离有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)和饱和氯化钠
水溶液洗涤。在用无水硫酸镁干燥并过滤后，真空除去溶剂，残余物用MPLC(硅胶，环己烷/
1
乙酸乙酯3∶1)纯化得到标题化合物(2.48g，64％)：HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.54(bs，
1H)，8.08(d，2H)，7.62(d，2H)，6.81(s，1H)，2.33(s，3H)，1.72(s，3H)，1.68(s，3H)；ES-MS +
m/z 287(MH) ；HPLCRT(方法F)2.19分钟。
[0699] 通过使用如上中间体GG所述的方法和通过替代合适的原料，具体地，通过使用5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸和N’-羟基-4-[(三氟甲基)磺酰基]苯甲脒(中间体Y)或
4-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-N’-羟基苯甲脒(中间体J)或N’-羟基-4-(3-甲氧基氧
杂环丁烷-3-基)苯甲脒(中间体P)作反应原料，类似地制备如下表格中的中间体HH-JJ。
4-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-N’-羟基苯甲脒(中间体J)或N’-羟基-4-(3-甲氧基氧
杂环丁烷-3-基)苯甲脒(中间体P)作反应原料，类似地制备如下表格中的中间体HH-JJ。
[0700]
[0701]
[0702] 中间体KK
[0703] 制备N’-羟基-5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-甲脒
[0704]
[0705] 步骤1：制备5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
[0706]
[0707] 向5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-羧酸(中间体B，500mg，2.17mmol)在二氯甲烷(15mL)中的机械搅拌溶液中滴加草酰氯(950μL，10.9mmol)和1滴DMF。在室温
下搅拌1小时后，真空除去所有挥发物。将由此得到粗酰氯重新溶解在二噁烷(10mL)中，
在0℃滴加氨水(33％，6.4mL)。在加完后，反应混合物在室温下搅拌30分钟，过滤收集形
成的白色沉淀，用水洗涤。真空干燥后，得到标题化合物(436mg，89％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.37(b s，1H)，7.14(d，2H，和 bs，1H)，7.02(d，2H)，6.43(s，1H)，5.28(s，2H)，+
2.27(s，3H)，2.19(s，3H)；ES-MSm/z 230(MH) ；HPLC RT(方法E)1.39分钟。
下搅拌1小时后，真空除去所有挥发物。将由此得到粗酰氯重新溶解在二噁烷(10mL)中，
在0℃滴加氨水(33％，6.4mL)。在加完后，反应混合物在室温下搅拌30分钟，过滤收集形
成的白色沉淀，用水洗涤。真空干燥后，得到标题化合物(436mg，89％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.37(b s，1H)，7.14(d，2H，和 bs，1H)，7.02(d，2H)，6.43(s，1H)，5.28(s，2H)，+
2.27(s，3H)，2.19(s，3H)；ES-MSm/z 230(MH) ；HPLC RT(方法E)1.39分钟。
[0708] 步骤2：制备5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-甲腈
[0709]
[0710] 向5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(步骤1，200mg，0.872mmol)和N，N-二异丙基乙胺(760μL，4.36mmol)在二氯甲烷(10mL)中的机械搅拌溶液中在0℃滴
加三氟甲磺酸酐(266μL，1.57mmol)。在此温度下搅拌30分钟后，真空除去所有挥发物。随后在第一纯化步骤中，粗产物进行制备性HPLC，随后进行第二纯化步骤，用MPLC(硅胶，二
1
氯甲烷)，得到纯标题化合物(140mg，76％)：HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(d，2H)，7.02(d，+
2H)，6.43(s，1H)，5.27(s，2H)，2.33(s，3H)，2.21(s，3H)；ES-MSm/z 211(M) ；HPLC RT(方法J)4.54分钟。
加三氟甲磺酸酐(266μL，1.57mmol)。在此温度下搅拌30分钟后，真空除去所有挥发物。随后在第一纯化步骤中，粗产物进行制备性HPLC，随后进行第二纯化步骤，用MPLC(硅胶，二
1
氯甲烷)，得到纯标题化合物(140mg，76％)：HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(d，2H)，7.02(d，+
2H)，6.43(s，1H)，5.27(s，2H)，2.33(s，3H)，2.21(s，3H)；ES-MSm/z 211(M) ；HPLC RT(方法J)4.54分钟。
[0711] 步骤3：制备N’-羟基-5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-甲脒
[0712]
[0713] 以类似于中间体J步骤2中所述的方法，将5-甲基-1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-3-甲腈(步骤2，148mg，0.701mmol)转化为标题化合物(150mg，88％)：
1
H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12(d，2H)，6.97(d，2H)，6.95(b，1H)，6.33(s，1H)，5.23(s，2H)，+
5.17(bs，2H)，2.31(s，3H)，2.17(s，3H)；DCl(NH3)-MS m/z 245(MH) ；HPLC RT(方法I)3.67分钟。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12(d，2H)，6.97(d，2H)，6.95(b，1H)，6.33(s，1H)，5.23(s，2H)，+
5.17(bs，2H)，2.31(s，3H)，2.17(s，3H)；DCl(NH3)-MS m/z 245(MH) ；HPLC RT(方法I)3.67分钟。
[0714] 中间体LL
[0715] 制备3-[4-(溴甲基)苯基]-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
[0716]
[0717] 向(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)甲醇(实施例110，1.50g，4.16mmol)在二氯甲烷(60mL)中的机械搅拌溶液中加入四溴
甲烷(1.66g，5.00mmol)和三苯基膦(1.64g，6.24mmol)。混合物在室温下搅拌5小时，随后减压部分浓缩。过滤出形成的固体，减压干燥得到标题化合物。滤液浓缩，用MPLC(硅胶，环
1
己烷/乙酸乙酯9∶1)纯化，得到另一批标题化合物(合并，1.55g，88％)：H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07(d，2H)，7.66(d，2H)，7.17(d，2H)，7.12(d，2H)，6.90(s，1H)，5.42(s，2H)，+
4.70(s，2H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)；ES-MSm/z 423(MH) ；HPLC RT(方法D)3.05分钟。
实施例
甲烷(1.66g，5.00mmol)和三苯基膦(1.64g，6.24mmol)。混合物在室温下搅拌5小时，随后减压部分浓缩。过滤出形成的固体，减压干燥得到标题化合物。滤液浓缩，用MPLC(硅胶，环
1
己烷/乙酸乙酯9∶1)纯化，得到另一批标题化合物(合并，1.55g，88％)：H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07(d，2H)，7.66(d，2H)，7.17(d，2H)，7.12(d，2H)，6.90(s，1H)，5.42(s，2H)，+
4.70(s，2H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)；ES-MSm/z 423(MH) ；HPLC RT(方法D)3.05分钟。
实施例
[0718] 实施例1
[0719] 制备5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑
[0720]
[0721] 在室温下将5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-羧酸(中间体B，3.8g，16.5mmol)、EDCl(3.80g，19.8mmol)和HOBT(2.68g，19.80mmol)在DMF(100mL)中的混合物
搅拌30分钟。加入N’-羟基-4-(三氟甲氧基)苯脒(4.36g，19.80mmol)，混合物在室温
下搅拌1小时，随后反应混合物加热到140℃2小时。将反应混合物冷却，加入水(400mL)
和乙酸乙酯(300mL)。分层，有机层用水(2×200mL)洗涤，随后用硫酸镁干燥。蒸发溶
剂，残余物用硅胶纯化，梯度洗脱由100％己烷至在己烷中40％乙酸乙酯，得到标题化合物
1
白色固体(3.0g，44％)：HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(d，2H)，7.60(d，2H)，7.18(d，2H)，+
7.10(d，2H)，6.92(s，1H)，5.44(s，2H)，2.38(s，3H)，2.32(s，3H)；ES-MSm/z 415.02(MH)，HPLC RT(方法B)4.20分钟。
搅拌30分钟。加入N’-羟基-4-(三氟甲氧基)苯脒(4.36g，19.80mmol)，混合物在室温
下搅拌1小时，随后反应混合物加热到140℃2小时。将反应混合物冷却，加入水(400mL)
和乙酸乙酯(300mL)。分层，有机层用水(2×200mL)洗涤，随后用硫酸镁干燥。蒸发溶
剂，残余物用硅胶纯化，梯度洗脱由100％己烷至在己烷中40％乙酸乙酯，得到标题化合物
1
白色固体(3.0g，44％)：HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(d，2H)，7.60(d，2H)，7.18(d，2H)，+
7.10(d，2H)，6.92(s，1H)，5.44(s，2H)，2.38(s，3H)，2.32(s，3H)；ES-MSm/z 415.02(MH)，HPLC RT(方法B)4.20分钟。
[0722] 采用实施例2中所述的方法，通过替代合适的原料，类似地制备如下表格中的实施例2-13。
[0723]
[0724]
[0725]
[0726] 实施例14
[0727] 制备4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}吡啶
[0728]
[0729] 步骤1：制备5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-羰酰氯
[0730]
[0731] 将5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-羧酸(中间体B，390mg，1.69mmol)溶解在二氯甲烷(26mL)中，冷却到0℃。加入草酰氯(0.79mL，8.47mmol)和1滴DMF，移走冰
浴，混合物在室温下搅拌30分钟，随后蒸发溶剂。残余物用于下一步骤，无需进一步纯化或表征。
浴，混合物在室温下搅拌30分钟，随后蒸发溶剂。残余物用于下一步骤，无需进一步纯化或表征。
[0732] 步骤2：制备4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}吡啶
[0733]
[0734] 在0℃向5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-羰酰氯(步骤1，65mg，0.26mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入N’-羟基吡啶-4-脒(43mg，0.31mmol)和三乙胺
(0.073mL)。混合物在室温下搅拌16小时，混合物蒸发至干，加入DMF(3mL)和EDCl(75mg，
0.392mmol)，混合物在140℃搅拌2小时。将反应混合物冷却，加入水(100mL)和乙酸乙酯
(100mL)。分层，有机层用水(2×200mL)洗涤，随后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残余物用ISCO CombiFlash Companion纯化，使用由100％己烷至在己烷中40％乙酸乙酯的梯度洗脱，得
1
到标题化合物白色固体(65mg，75％)：H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ8.80(d，2H)，8.20(d，2H)，+
7.20(d，2H)，7.10(d，2H)，6.82(s，1H)，5.40(s，2H)，2.35(m，6H)；ES-MSm/z 332.25(MH)，HPLC RT(方法B)3.34分钟。
(0.073mL)。混合物在室温下搅拌16小时，混合物蒸发至干，加入DMF(3mL)和EDCl(75mg，
0.392mmol)，混合物在140℃搅拌2小时。将反应混合物冷却，加入水(100mL)和乙酸乙酯
(100mL)。分层，有机层用水(2×200mL)洗涤，随后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残余物用ISCO CombiFlash Companion纯化，使用由100％己烷至在己烷中40％乙酸乙酯的梯度洗脱，得
1
到标题化合物白色固体(65mg，75％)：H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ8.80(d，2H)，8.20(d，2H)，+
7.20(d，2H)，7.10(d，2H)，6.82(s，1H)，5.40(s，2H)，2.35(m，6H)；ES-MSm/z 332.25(MH)，HPLC RT(方法B)3.34分钟。
[0735] 采用上述实施例14的方法，通过替代合适原料，类似地制备如下表格中实施例15-17。
[0736]
[0737]
[0738] 实施例18
[0739] 制备5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑
[0740]
[0741] 将2，2，2-三氟乙醇(175mg，1.75mmol)在DMF(2ml)中的溶液加入氢化钠(117mg60％矿物油悬浮液，2.94mmol)中，混合物在50℃下搅拌15分钟，随后加入3-(4-碘苯
基)-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑(实施例13，200mg，
0.44mmol)和碘化铜(I)(167mg，0.88mmol)，反应混合物在110℃搅拌1小时。将反应混合
物冷却，加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)。分层，有机层用水和盐水洗涤，随后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残余物首先用制备性HPLC，随后用快速色谱法(硅胶，梯度洗脱，环己烷/
1
乙酸乙酯10∶1至3∶1)纯化，得到标题化合物白色固体(33mg，18％)：H NMR(400MHz，
CDCl3)δ8.19(d，2H)，7.13(d，2H)，7.07(d，2H)，7.03(d，2H)，6.78(s，1H)，5.42(s，2H)，+
4.42(quart，2H)，2.32(s，3H)，2.26(s，3H)；ES-MS m/z 429(MH)，HPLC RT(方法D)3.19分钟。
基)-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑(实施例13，200mg，
0.44mmol)和碘化铜(I)(167mg，0.88mmol)，反应混合物在110℃搅拌1小时。将反应混合
物冷却，加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)。分层，有机层用水和盐水洗涤，随后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残余物首先用制备性HPLC，随后用快速色谱法(硅胶，梯度洗脱，环己烷/
1
乙酸乙酯10∶1至3∶1)纯化，得到标题化合物白色固体(33mg，18％)：H NMR(400MHz，
CDCl3)δ8.19(d，2H)，7.13(d，2H)，7.07(d，2H)，7.03(d，2H)，6.78(s，1H)，5.42(s，2H)，+
4.42(quart，2H)，2.32(s，3H)，2.26(s，3H)；ES-MS m/z 429(MH)，HPLC RT(方法D)3.19分钟。
[0742] 采用上述实施例18的方法，通过替代合适的原料，类似地制备如下表格中的实施例19。
[0743]
[0744] 实施例20
[0745] 制备3-(4-异丙氧基苯基)-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
[0746]
[0747] 在微波反应器(CEM Discover)中，将3-(4-碘苯基)-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑(实施例13，200mg，0.44mmol)、2-丙醇(1ml，
13.06mmol)、碘化铜(I)(8.4mg，0.04mmol)、邻二氮杂菲(16mg，0.09mmol)和碳酸铯
(286mg，0.88mmol)的混合物在100℃搅拌5小时。将反应混合物冷却，加入水(50mL)和乙
酸乙酯(50mL)。分层，有机层用水和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残余物用制备
1
性HPLC纯化得到标题化合物白色固体(30mg，16％)：H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(d，2H)，
7.13(d，2H)，7.07(d，2H)，6.97(d，2H)，6.79(S，1H)，5.41(s，2H)，4.63(sept，1H)，2.33(s，+
3H)，2.26(s，3H)，1.38(d，6H)；ES-MS m/z 389(MH)，HPLC RT(方法E)2.67分钟。
13.06mmol)、碘化铜(I)(8.4mg，0.04mmol)、邻二氮杂菲(16mg，0.09mmol)和碳酸铯
(286mg，0.88mmol)的混合物在100℃搅拌5小时。将反应混合物冷却，加入水(50mL)和乙
酸乙酯(50mL)。分层，有机层用水和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残余物用制备
1
性HPLC纯化得到标题化合物白色固体(30mg，16％)：H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(d，2H)，
7.13(d，2H)，7.07(d，2H)，6.97(d，2H)，6.79(S，1H)，5.41(s，2H)，4.63(sept，1H)，2.33(s，+
3H)，2.26(s，3H)，1.38(d，6H)；ES-MS m/z 389(MH)，HPLC RT(方法E)2.67分钟。
[0748] 实施例21
[0749] 制备4-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-苯基)吗啉
[0750]
[0751] 在80℃将3-(4-碘苯基)-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑(实施例13，200mg，0.44mmol)、吗啉(76μl，0.88mmol)、碳酸钾(121mg，
0.88mmol)、三(二次苄基丙酮)二钯(13mg，0.014mmol)、2-(二环己基磷酰基)-2’，4’，
6’-三叔丁基-1，1’-联苯(21mg 0.044mmol)、DMF(1ml)和叔丁醇(4ml)的混合物搅拌
15分钟。将反应混合物冷却，加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)。分层，有机层用水和盐
水洗涤，随后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残余物首先用制备性HPLC，随后用快速色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯10∶1→2∶1)纯化，得到标题化合物白色固体(37mg，20％)：
1
H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(d，2H)，7.13(d，2H)，7.07(d，2H)，6.97(d，2H)，6.78(s，1H)，+
5.41(s，2H)，3.88(m，4H)，3.28(m，4H)，2.33(s，3H)，2.25(s，3H)；ES-MSm/z 416(MH)，HPLC RT(方法D)2.95分钟。
0.88mmol)、三(二次苄基丙酮)二钯(13mg，0.014mmol)、2-(二环己基磷酰基)-2’，4’，
6’-三叔丁基-1，1’-联苯(21mg 0.044mmol)、DMF(1ml)和叔丁醇(4ml)的混合物搅拌
15分钟。将反应混合物冷却，加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)。分层，有机层用水和盐
水洗涤，随后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残余物首先用制备性HPLC，随后用快速色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯10∶1→2∶1)纯化，得到标题化合物白色固体(37mg，20％)：
1
H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(d，2H)，7.13(d，2H)，7.07(d，2H)，6.97(d，2H)，6.78(s，1H)，+
5.41(s，2H)，3.88(m，4H)，3.28(m，4H)，2.33(s，3H)，2.25(s，3H)；ES-MSm/z 416(MH)，HPLC RT(方法D)2.95分钟。
[0752] 采用上述实施例21的方法，通过替代合适的原料，类似地制备如下表格中的实施例22。
[0753]
[0754] 实施例23
[0755] 制备N，N-二乙基-4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯胺
[0756]
[0757] 在80℃将3-(4-碘苯基)-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑(实施例13，250mg，0.55mmol)、二乙胺(113μl，1.1mmol)、叔丁醇钠(74mg，
0.77mmol)、乙酸钯(II)(25mg，0.11mmol)、2-(二环己基磷酰基)-1，1’-联苯(19mg，
0.06mmol)和甲苯(3ml)的混合物搅拌15小时。将反应混合物冷却，加入水(100mL)和乙
酸乙酯(100mL)。分层，有机层用水和盐水洗涤，随后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残余物首先用制备性HPLC，随后用快速色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯10∶1→1∶1)纯化，得
1
到标题化合物白色固体(42mg，19％)：H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(d，2H)，7.12(d，2H)，
7.07(d，2H)，6.78(s，1H)，6.71(d，2H)，5.40(s，2H)，3.41(quart，4H)，2.32(s，3H)，2.25(s，+
3H)，1.20(t，6H)；ES-MS m/z 402(MH)，HPLC RT(方法E)2.68分钟。
0.77mmol)、乙酸钯(II)(25mg，0.11mmol)、2-(二环己基磷酰基)-1，1’-联苯(19mg，
0.06mmol)和甲苯(3ml)的混合物搅拌15小时。将反应混合物冷却，加入水(100mL)和乙
酸乙酯(100mL)。分层，有机层用水和盐水洗涤，随后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残余物首先用制备性HPLC，随后用快速色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯10∶1→1∶1)纯化，得
1
到标题化合物白色固体(42mg，19％)：H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(d，2H)，7.12(d，2H)，
7.07(d，2H)，6.78(s，1H)，6.71(d，2H)，5.40(s，2H)，3.41(quart，4H)，2.32(s，3H)，2.25(s，+
3H)，1.20(t，6H)；ES-MS m/z 402(MH)，HPLC RT(方法E)2.68分钟。
[0758] 实施例24
[0759] 制备1-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-苯基)吡咯烷-2-酮
[0760]
[0761] 在70℃将3-(4-碘苯基)-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑(实施例13，200mg，0.44mmol)、吡咯烷酮(67μl，0.88mmol)、磷酸钾(186mg，
0.88mmol)、碘化铜(I)(25mg，0.13mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(28μl，0.26mmol)和1，
4-二噁烷(4ml)的混合物搅拌15小时。将反应混合物冷却，加入水(100mL)和乙酸乙酯
(100mL)。分层，有机层用水和盐水洗涤，随后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残余物用制备性
1
HPLC纯化，得到标题化合物白色固体(73mg，40％)：H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(d，2H)，
7.79(d，2H)，7.13(d，2H)，7.08(d，2H)，6.79(S，1H)，5.41(s，2H)，3.93(t，2H)12.65(t，2H)，+
2.33(s，3H)，2.26(s，3H)，2.20(quint，2H)；ES-MSm/z414(MH)，HPLC RT(方法E)4.82分钟。
0.88mmol)、碘化铜(I)(25mg，0.13mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(28μl，0.26mmol)和1，
4-二噁烷(4ml)的混合物搅拌15小时。将反应混合物冷却，加入水(100mL)和乙酸乙酯
(100mL)。分层，有机层用水和盐水洗涤，随后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残余物用制备性
1
HPLC纯化，得到标题化合物白色固体(73mg，40％)：H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(d，2H)，
7.79(d，2H)，7.13(d，2H)，7.08(d，2H)，6.79(S，1H)，5.41(s，2H)，3.93(t，2H)12.65(t，2H)，+
2.33(s，3H)，2.26(s，3H)，2.20(quint，2H)；ES-MSm/z414(MH)，HPLC RT(方法E)4.82分钟。
[0762] 采用如上实施例24的方法，通过替代合适的原料，类似地制备在如下表格中的实施例25-28。
[0763]
[0764]
[0765] 实施例29
[0766] 制备2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-5-苯基-1，3-苯并噁唑
[0767]
[0768] 包含5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-羧酸(中间体B，5.0g，21.7mmol)、3-氨基联苯-4-醇(4.0g，21.7mmol)和三甲基甲硅烷基多磷酸酯(40g)的烧瓶在180℃加
热30分钟，随后反应混合物倾入水(1L)中。混合物搅拌1小时，用二氯甲烷(2L)提取。
分层，有机层用盐水(2×1L)洗涤，用硫酸钠分层。分层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干
燥。除蒸发溶剂，残余物用ISCO CombiFlash Companion纯化，用100％己烷至在己烷中的
1
20％乙酸乙酯的洗脱，得到标题化合物白色固体：(2.19g，27％)：H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ7.94(d，1H)，7.66(m，4H)，7.48(t，2H)，7.39(m，1H)，7.14(dd，4H)，6.82(s，1H)，5.37(s，+
2H)，2.34(s，3H)，2.32(s，3H)；ES-MSm/z 380.2(MH)，HPLC RT(方法A)4.25分钟。
热30分钟，随后反应混合物倾入水(1L)中。混合物搅拌1小时，用二氯甲烷(2L)提取。
分层，有机层用盐水(2×1L)洗涤，用硫酸钠分层。分层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干
燥。除蒸发溶剂，残余物用ISCO CombiFlash Companion纯化，用100％己烷至在己烷中的
1
20％乙酸乙酯的洗脱，得到标题化合物白色固体：(2.19g，27％)：H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ7.94(d，1H)，7.66(m，4H)，7.48(t，2H)，7.39(m，1H)，7.14(dd，4H)，6.82(s，1H)，5.37(s，+
2H)，2.34(s，3H)，2.32(s，3H)；ES-MSm/z 380.2(MH)，HPLC RT(方法A)4.25分钟。
[0769] 采用如上实施例29的方法，用合适的原料，以类似方法制备在如下表格给出的实施例30-36。
[0770]
[0771]
[0772]
[0773] 实施例37
[0774] 制备6-溴-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑
[0775]
[0776] 步骤1：制备[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-]甲醇
[0777]
[0778] 在0℃向5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(中间体A，5.0g，20.5mmol)在THF(100mL)中的溶液中滴加氢化锂铝溶液(15.4mL，30.7mmol，2.0M THF溶
液)。混合物在室温下搅拌1小时，向混合物中加入 (3g)，随后滴加水(5mL)和氢
氧化钠(1.0N，5mL)。混合物通过 垫过滤，用乙酸乙酯充分洗涤。合并的有机物用
乙酸乙酯稀释，用水(1×150mL)和盐水(1×150mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩至干，
1
得到标题化合物浅黄色固体(4.2g，95％)：HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.10(d，2H)，6.96(d，
2H)，5.98(s，1H)，5.14(s，2H)，4.89(t，1H)，4.29(d，2H)，2.24(s，3H)，2.14(s，3H)；ES-MS m/z 217.03，HPLC RT(方法A)2.96分钟。
液)。混合物在室温下搅拌1小时，向混合物中加入 (3g)，随后滴加水(5mL)和氢
氧化钠(1.0N，5mL)。混合物通过 垫过滤，用乙酸乙酯充分洗涤。合并的有机物用
乙酸乙酯稀释，用水(1×150mL)和盐水(1×150mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩至干，
1
得到标题化合物浅黄色固体(4.2g，95％)：HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.10(d，2H)，6.96(d，
2H)，5.98(s，1H)，5.14(s，2H)，4.89(t，1H)，4.29(d，2H)，2.24(s，3H)，2.14(s，3H)；ES-MS m/z 217.03，HPLC RT(方法A)2.96分钟。
[0779] 步骤2：制备5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-甲醛
[0780]
[0781] 在-78℃，在10分钟内向草酰氯(1.69mL，19.4mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中滴加DMSO(3.45mL，18.6mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。向此反应混合物中在30
分钟内滴加[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]甲醇(步骤1，4.2g，19.42mmol)
在二氯甲烷(50mL)中的溶液。混合物在-78℃搅拌1.5h，滴加在二氯甲烷(5mL)中的三乙
胺(13.5mL，97.1mmol)。得到的混合物温热到0℃，搅拌20分钟，向此混合物滴加水(25mL)，随后加入二氯甲烷(100mL)。分离有机层，水层用二氯甲烷(1×100mL)提取，合并的有机提
取物用HCl(0.5M，含水，1×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和过滤。有机层通过硅胶小塞，用乙
1
酸乙酯作洗脱液，减压浓缩得到标题化合物黄色油(3.7g，89％)：H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，7.12(d，2H)，7.03(d，2H)，6.57(s，1H)，5.36(s，2H)，2.25(s，3H)，2.23(s，
3H)：ES-MSm/z 214.98，HPLC RT(方法A)3.33分钟。
分钟内滴加[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]甲醇(步骤1，4.2g，19.42mmol)
在二氯甲烷(50mL)中的溶液。混合物在-78℃搅拌1.5h，滴加在二氯甲烷(5mL)中的三乙
胺(13.5mL，97.1mmol)。得到的混合物温热到0℃，搅拌20分钟，向此混合物滴加水(25mL)，随后加入二氯甲烷(100mL)。分离有机层，水层用二氯甲烷(1×100mL)提取，合并的有机提
取物用HCl(0.5M，含水，1×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和过滤。有机层通过硅胶小塞，用乙
1
酸乙酯作洗脱液，减压浓缩得到标题化合物黄色油(3.7g，89％)：H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，7.12(d，2H)，7.03(d，2H)，6.57(s，1H)，5.36(s，2H)，2.25(s，3H)，2.23(s，
3H)：ES-MSm/z 214.98，HPLC RT(方法A)3.33分钟。
[0782] 步骤3：制备6-溴-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑
[0783]
[0784] 向5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-甲醛(步骤2，700mg，3.27mmol)在DMF(25mL)中的溶液中加入4-溴-o-苯二胺(1.2g，6.53mmol)，随后加入硫酸氢钠(679mg，
6.53mmol)，得到的混合物在110℃加热5小时。在冷却到室温后，反应混合物用水稀释，水相用乙酸乙酯(3×50mL)提取，合并的有机物用水(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，干
燥(Na2SO4)和过滤，浓缩至干。粗物质用ISCO CombiFlash Companion纯化，用在己烷中的
0％至50％EtOAc洗脱梯度，得到标题化合物区域异构体混合物浅黄色固体(600mg，48％)：
1
H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.76(m，1H)，11.60(s，1H)，7.35-7.77(m，2H)，7.27-7.30(m，
1H)，7.13(d，2H)，7.04(d，2H)，6.69(s，1H)，5.36(s，2H)，2.27(s，3H)，2.24(s，3H)；ES-MSm/z 381.20，HPLC RT(方法B)3.20分钟。
6.53mmol)，得到的混合物在110℃加热5小时。在冷却到室温后，反应混合物用水稀释，水相用乙酸乙酯(3×50mL)提取，合并的有机物用水(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，干
燥(Na2SO4)和过滤，浓缩至干。粗物质用ISCO CombiFlash Companion纯化，用在己烷中的
0％至50％EtOAc洗脱梯度，得到标题化合物区域异构体混合物浅黄色固体(600mg，48％)：
1
H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.76(m，1H)，11.60(s，1H)，7.35-7.77(m，2H)，7.27-7.30(m，
1H)，7.13(d，2H)，7.04(d，2H)，6.69(s，1H)，5.36(s，2H)，2.27(s，3H)，2.24(s，3H)；ES-MSm/z 381.20，HPLC RT(方法B)3.20分钟。
[0785] 采用上述实施例37的方法，通过替代合适原料，类似地制备如下表格中的实施例38-58。
[0786]
[0787]
[0788]
[0789]
[0790]
[0791]
[0792]
[0793] 实施例59
[0794] 制备6-(4-氟苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑
[0795]
[0796] 步骤1：制备6-溴-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑
[0797]
[0798] 向6-溴-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑(实施例37，600mg，1.57mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.82mL，
4.72mmol)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.36mL，2.36mmol)，得到的混合物在
室温下搅拌16小时。随后加入水，混合物用二氯甲烷(1×50mL)提取，用Na2SO4干燥，过
滤和浓缩至干。残余物用ISCO CombiFlash Companion纯化，用在己烷中的0％至30％
EtOAc洗脱梯度，得到标题化合物白色固体(560mg，70％，两种区域异构体的混合物)：异
1
构体1(较小极性)：H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.05(d，1H)，7.78(d，1H)，7.60-7.63(dd，
1H)，7.31-7.36(m，4H)，6.95(s，1H)，6.34(s，2H)，5.57(s，2H)，3.61(t，2H)，2.50(s，3H)，
2.46(s，3H)，0.91(t，2H)，0.00(s，9H)；ES-MS m/z 512.21，HPLC RT(方法C)4.05分钟。异
1
构体2(较大极性)：HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.05(d，1H)，7.79(d，1H)，7.59-7.62(dd，
1H)，7.31-7.34(m，4H)，6.94(s，1H)，6.35(s，2H)，5.57(s，2H)，3.61(t，2H)，2.50(S13H)，
2.47(s，3H)，0.92(t，2H)，0.00(s，9H)；ES-MS m/z 512.11，HPLC RT(方法B)4.03分钟。
4.72mmol)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.36mL，2.36mmol)，得到的混合物在
室温下搅拌16小时。随后加入水，混合物用二氯甲烷(1×50mL)提取，用Na2SO4干燥，过
滤和浓缩至干。残余物用ISCO CombiFlash Companion纯化，用在己烷中的0％至30％
EtOAc洗脱梯度，得到标题化合物白色固体(560mg，70％，两种区域异构体的混合物)：异
1
构体1(较小极性)：H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.05(d，1H)，7.78(d，1H)，7.60-7.63(dd，
1H)，7.31-7.36(m，4H)，6.95(s，1H)，6.34(s，2H)，5.57(s，2H)，3.61(t，2H)，2.50(s，3H)，
2.46(s，3H)，0.91(t，2H)，0.00(s，9H)；ES-MS m/z 512.21，HPLC RT(方法C)4.05分钟。异
1
构体2(较大极性)：HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.05(d，1H)，7.79(d，1H)，7.59-7.62(dd，
1H)，7.31-7.34(m，4H)，6.94(s，1H)，6.35(s，2H)，5.57(s，2H)，3.61(t，2H)，2.50(S13H)，
2.47(s，3H)，0.92(t，2H)，0.00(s，9H)；ES-MS m/z 512.11，HPLC RT(方法B)4.03分钟。
[0799] 步 骤 2：制 备6-(4- 氟 苯 基 )-2-[5-甲 基-1-(4- 甲 基 苄 基 )-1H- 吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑
[0800]
[0801] 向6-溴-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(步骤1，150mg，0.29mmol)在二噁烷(5mL)中的溶
液中加入(4-氟苯基)硼酸(49mg，0.35mmol)，随后加入硫酸钠溶液(2.0M，含水，0.44mL，
0.88mmol)，得到的混合物通过向溶液鼓泡氮气缓慢气流10分钟隔离氧气。随后加入四(三
苯基膦)钯(0)(34mg，0.03mmol)，混合物重新回流5小时。在冷却到室温后，混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(1×25mL)洗涤。合并的有机物经干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。
得到的粗物质悬浮在二氯甲烷(2mL)中，加入TFA(2mL)，混合物在室温下搅拌16小时。减
压除去挥发物，粗产物用HPLC纯化，用在含0.1％TFA的水中的20％至80％乙腈梯度洗脱。
合并的馏分随后用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3溶液(1×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤
1
和减压浓缩得到标题化合物浅黄色固体(44mg，38％)：H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.75(bs，
1H)，7.63-7.69(m，3H)，7.52(dd.1H)，7.11-7.20(m，6H)，6.78(s，1H)，5.40(s，2H)，2.30(s，
6H)；ES-MS m/z 397.22，HPLC RT(方法B)3.21分钟。
液中加入(4-氟苯基)硼酸(49mg，0.35mmol)，随后加入硫酸钠溶液(2.0M，含水，0.44mL，
0.88mmol)，得到的混合物通过向溶液鼓泡氮气缓慢气流10分钟隔离氧气。随后加入四(三
苯基膦)钯(0)(34mg，0.03mmol)，混合物重新回流5小时。在冷却到室温后，混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(1×25mL)洗涤。合并的有机物经干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。
得到的粗物质悬浮在二氯甲烷(2mL)中，加入TFA(2mL)，混合物在室温下搅拌16小时。减
压除去挥发物，粗产物用HPLC纯化，用在含0.1％TFA的水中的20％至80％乙腈梯度洗脱。
合并的馏分随后用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3溶液(1×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤
1
和减压浓缩得到标题化合物浅黄色固体(44mg，38％)：H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.75(bs，
1H)，7.63-7.69(m，3H)，7.52(dd.1H)，7.11-7.20(m，6H)，6.78(s，1H)，5.40(s，2H)，2.30(s，
6H)；ES-MS m/z 397.22，HPLC RT(方法B)3.21分钟。
[0802] 采用上述实施例59的方法，通过替代合适原料，类似地制备如下表格中的实施例60-64。
[0803]
[0804]
[0805] 实施例65
[0806] 制备5-甲基-1-(4-甲基苄基)-3-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-1H-吡唑
[0807]
[0808] 向5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-羧酸(中间体B，150mg，0.65mmol)在乙醇(4mL)中的溶液中加入碳酸铯(212mg，0.65mmol)。混合物在室温下搅拌30分钟，随后
减压蒸发。向生成的盐在DMF(8mL)的溶液中加入2-溴-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酮
(184mg，0.65mmol)。混合物在室温下搅拌2小时，减压浓缩。残余物悬浮在乙酸乙酯(10mL)中，混合物过滤，固体用乙酸乙酯充分洗涤。滤液减压浓缩，粗物质溶解在二甲苯(15mL)
中，加入乙酸铵(502mg，6.5mmol)。得到的混合物在配备Dean-Stark捕集器的烧瓶中回
流加热2小时，在冷却到室温后，混合物用水稀释，水相用乙酸乙酯(1×50mL)提取，干燥
(Na2SO4)，粗物质用ISCO CombiFlash Companion纯化，使用在己烷中的0％至50％EtOAc的
1
洗脱梯度，得到标题化合物黄色固体(140mg，52％)：H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.53(s，
1H)，7.88(d，2H)，7.64(s，1H)，7.29(d，2H)，7.14(d，2H)，7.01(d，2H)16.52(s，1H)，5.30(s，
2H)，2.24(s，3H)，2.23(s，3H)；ES-MS m/z 413.22，HPLC RT(方法B)3.13分钟。
减压蒸发。向生成的盐在DMF(8mL)的溶液中加入2-溴-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酮
(184mg，0.65mmol)。混合物在室温下搅拌2小时，减压浓缩。残余物悬浮在乙酸乙酯(10mL)中，混合物过滤，固体用乙酸乙酯充分洗涤。滤液减压浓缩，粗物质溶解在二甲苯(15mL)
中，加入乙酸铵(502mg，6.5mmol)。得到的混合物在配备Dean-Stark捕集器的烧瓶中回
流加热2小时，在冷却到室温后，混合物用水稀释，水相用乙酸乙酯(1×50mL)提取，干燥
(Na2SO4)，粗物质用ISCO CombiFlash Companion纯化，使用在己烷中的0％至50％EtOAc的
1
洗脱梯度，得到标题化合物黄色固体(140mg，52％)：H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.53(s，
1H)，7.88(d，2H)，7.64(s，1H)，7.29(d，2H)，7.14(d，2H)，7.01(d，2H)16.52(s，1H)，5.30(s，
2H)，2.24(s，3H)，2.23(s，3H)；ES-MS m/z 413.22，HPLC RT(方法B)3.13分钟。
[0809] 采用上述实施例65的方法，通过替代合适原料，类似地制备如下表格中的实施例66-68。
[0810]
[0811]
[0812] 实施例69
[0813] 制备2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-4-苯基-4，5-二氢-1，3-噁唑
[0814]
[0815] 步骤1：制备N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-5-甲基-1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
[0816]
[0817] 向5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-羧酸(中间体B，250mg，1.08mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓
PF6(619mg，1.63mmol)，混合物在室温下搅拌30分钟。随后向该反应混合物中加入在
DMF(5mL)中的(D)-(-)-2-苯基glycinol(198mg，2.17mmol)，随后加入三乙胺(1.21mL，
8.69mmol)，混合物在室温下搅拌16小时。加入水(10mL)，混合物用乙酸乙酯(1×25mL)
提取，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩至干。粗物质用ISCO CombiFlashCompanion纯化，使用
1
在己烷中的20％至100％EtOAc的洗脱梯度，得到标题化合物白色固体(370mg，97％)：H
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.14(d，1H)，7.19-7.34(m，5H)，7.12(d，2H)，6.98(d，2H)，6.44(s，
1H)，5.32(s，2H)，4.93-4.96(m，2H)，3.64-3.68(m，2H)，2.25(s，3H)，2.17(s，3H)；ES-MS m/z350.11，HPLC RT(方法B)3.32分钟。
PF6(619mg，1.63mmol)，混合物在室温下搅拌30分钟。随后向该反应混合物中加入在
DMF(5mL)中的(D)-(-)-2-苯基glycinol(198mg，2.17mmol)，随后加入三乙胺(1.21mL，
8.69mmol)，混合物在室温下搅拌16小时。加入水(10mL)，混合物用乙酸乙酯(1×25mL)
提取，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩至干。粗物质用ISCO CombiFlashCompanion纯化，使用
1
在己烷中的20％至100％EtOAc的洗脱梯度，得到标题化合物白色固体(370mg，97％)：H
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.14(d，1H)，7.19-7.34(m，5H)，7.12(d，2H)，6.98(d，2H)，6.44(s，
1H)，5.32(s，2H)，4.93-4.96(m，2H)，3.64-3.68(m，2H)，2.25(s，3H)，2.17(s，3H)；ES-MS m/z350.11，HPLC RT(方法B)3.32分钟。
[0818] 步骤2：制备2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-4-苯基-4，5-二氢-1，3-噁唑
[0819]
[0820] 在70℃将N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-5-甲基-1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(步骤1，350mg，1.0mmol)和羧甲氧基氨磺酰基三乙基铵氢氧化物内盐
(Burgess试剂，310mg，1.03mmol)在THF(20mL)中的混合物加热1小时。在冷却至室温后，
混合物用水(10mL)稀释，有机相用乙酸乙酯(1×25mL)提取，用盐水(1×25mL)洗涤，干
燥(Na2SO4)，过滤和浓缩至干。粗物质用ISCO CombiFlash Companion纯化，使用在己烷中
1
的0％至50％EtOAc的洗脱梯度，得到标题化合物黄色油(230mg，69％)：HNMR(300MHz，
DMSO-d6)δ7.31-7.34(m，2H)，7.24-7.28(m，3H)，7.12(d，2H)，7.01(d，2H)，6.52(s，1H)，
5.27-5.32(m，1H)，5.29(s，2H)，4.69-4.75(m，1H)，4.06-4.12(m，1H)，2.25(s，3H)，2.22(s，
3H)；ES-MS m/z 332.20，HPLC RT(方法B)3.20分钟。
(Burgess试剂，310mg，1.03mmol)在THF(20mL)中的混合物加热1小时。在冷却至室温后，
混合物用水(10mL)稀释，有机相用乙酸乙酯(1×25mL)提取，用盐水(1×25mL)洗涤，干
燥(Na2SO4)，过滤和浓缩至干。粗物质用ISCO CombiFlash Companion纯化，使用在己烷中
1
的0％至50％EtOAc的洗脱梯度，得到标题化合物黄色油(230mg，69％)：HNMR(300MHz，
DMSO-d6)δ7.31-7.34(m，2H)，7.24-7.28(m，3H)，7.12(d，2H)，7.01(d，2H)，6.52(s，1H)，
5.27-5.32(m，1H)，5.29(s，2H)，4.69-4.75(m，1H)，4.06-4.12(m，1H)，2.25(s，3H)，2.22(s，
3H)；ES-MS m/z 332.20，HPLC RT(方法B)3.20分钟。
[0821] 采用上述实施例69的方法，通过替代合适原料，类似地制备如下表格中的实施例70-73。
[0822]
[0823]
[0824] 实施例74
[0825] 制备2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-4-苯基-1，3-噁唑
[0826]
[0827] 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-4-苯基-4，5-二氢-1，3-噁唑(实施例69，100mg，0.3mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，
4-苯并苯醌(137mg，0.6mmol)处理，得到的混合物回流加热16小时。在冷却到室温后，混
合物用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(1×25mL)提取，用NaOH(0.5N，含水，1×25mL)和盐水
(1×25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干。粗物质用HPLC纯化，使用在含有0.1％
TFA的水中的20％至80％甲腈洗脱，合并的馏分随后用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3(饱和水
溶液，1×25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和减压浓缩，得到标题化合物白色固体(15mg，15％)：
1
H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.19(s，1H)，7.73(d，2H)，7.29-7.35(m，2H)，7.21-7.25(m，1H)，
7.04(d，2H)，6.95(d，2H)，6.62(s，1H)15.28(s，2H)，2.20(s，3H)，2.18(s，3H)；ES-MS m/z
330.12，HPLC RT(方法B)3.89分钟。
4-苯并苯醌(137mg，0.6mmol)处理，得到的混合物回流加热16小时。在冷却到室温后，混
合物用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(1×25mL)提取，用NaOH(0.5N，含水，1×25mL)和盐水
(1×25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干。粗物质用HPLC纯化，使用在含有0.1％
TFA的水中的20％至80％甲腈洗脱，合并的馏分随后用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3(饱和水
溶液，1×25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和减压浓缩，得到标题化合物白色固体(15mg，15％)：
1
H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.19(s，1H)，7.73(d，2H)，7.29-7.35(m，2H)，7.21-7.25(m，1H)，
7.04(d，2H)，6.95(d，2H)，6.62(s，1H)15.28(s，2H)，2.20(s，3H)，2.18(s，3H)；ES-MS m/z
330.12，HPLC RT(方法B)3.89分钟。
[0828] 采用上述实施例74所述的方法，通过替代合适的原料，类似地制备如下表格中的实施例75和76。
[0829]
[0830] 实施例77
[0831] 制备4-(4-叔丁基苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-噁唑
[0832]
[0833] 将4-(4-叔丁基苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-4，5-二氢-1，3-噁唑(实施例70，100mg，0.26mmol)在THF(2mL)中的溶液用二氧化锰处理，反应
混合物搅拌回流。在2.5和4.5小时后，加入另一部分的二氧化锰(45mg和90mg)。在总共
6.5小时后，混合物冷却到室温，用2mlTHF稀释，用celite垫过滤。滤液真空浓缩，重新溶解在二氯甲烷中，依次用含水HCl(1.0N)和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。粗产物用快速色谱法(硅胶)纯化，用环己烷/乙酸乙酯2∶1洗脱，合并的产物馏分进一步用制
1
备性HPLC纯化得到标题化合物白色固体(49mg，50％)：H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58(s，
1H)，7.75(d，2H)，7.47(d，2H)，7.18(d，2H)，7.08(d，2H)，6.67(s，1H)，5.37(s，2H)，2.29(s，
3H)，2.28(s，3H)，1.31(s，9H)；ES-MS m/z 386，HPLC RT(方法E)2.81分钟。
混合物搅拌回流。在2.5和4.5小时后，加入另一部分的二氧化锰(45mg和90mg)。在总共
6.5小时后，混合物冷却到室温，用2mlTHF稀释，用celite垫过滤。滤液真空浓缩，重新溶解在二氯甲烷中，依次用含水HCl(1.0N)和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。粗产物用快速色谱法(硅胶)纯化，用环己烷/乙酸乙酯2∶1洗脱，合并的产物馏分进一步用制
1
备性HPLC纯化得到标题化合物白色固体(49mg，50％)：H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58(s，
1H)，7.75(d，2H)，7.47(d，2H)，7.18(d，2H)，7.08(d，2H)，6.67(s，1H)，5.37(s，2H)，2.29(s，
3H)，2.28(s，3H)，1.31(s，9H)；ES-MS m/z 386，HPLC RT(方法E)2.81分钟。
[0834] 采用上述实施例77的方法，通过替代合适的原料，类似地制备如下表格中的实施例78。
[0835]
[0836] 实施例79
[0837] 制 备 1-(4-{2-[5- 甲 基 -1-(4- 甲 基 苄 基 )-1H-吡 唑 -3-基 ]-1，3- 噁唑-4-基}-苯基)哌啶
[0838]
[0839] 将4-(4-溴苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-噁唑(实施例75，150mg，0.37mmol)、哌啶(44μl，0.44mmol)、磷酸钾(156mg，0.74mmol)、氯化钯(II)(3.3mg，0.02mmol)和2-(二环己基磷酰基)-1，1’-联苯(9.7mg，0.03mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(3ml)中的混合物回流加热18小时。在冷却到室温后，混合物通过celite垫过
滤。滤液用乙酸乙酯稀释，依次用1.0N含水HCl和水洗涤，有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。粗产物用制备性HPLC纯化，合并的产物馏分随后进一步用快速色谱法(硅胶)纯化，
1
用环己烷/乙酸乙酯5∶1洗脱，得到标题化合物白色固体(17mg，11％)：H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ8.42(s，1H)，7.63(d，2H)，7.17(d，2H)，7.08(d，2H)，6.98(d，2H)，6.65(s，1H)，
5.35(s，2H)，3.19(m，4H)，2.28(s，6H)，1.64-1.52(m，6H)；ES-MS m/z 413，HPLCRT( 方 法D)2.65分钟。
滤。滤液用乙酸乙酯稀释，依次用1.0N含水HCl和水洗涤，有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。粗产物用制备性HPLC纯化，合并的产物馏分随后进一步用快速色谱法(硅胶)纯化，
1
用环己烷/乙酸乙酯5∶1洗脱，得到标题化合物白色固体(17mg，11％)：H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ8.42(s，1H)，7.63(d，2H)，7.17(d，2H)，7.08(d，2H)，6.98(d，2H)，6.65(s，1H)，
5.35(s，2H)，3.19(m，4H)，2.28(s，6H)，1.64-1.52(m，6H)；ES-MS m/z 413，HPLCRT( 方 法D)2.65分钟。
[0840] 实施例80
[0841] 制备4-(4-环己-1-烯-1-基苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-噁唑
[0842]
[0843] 将4-(4-溴苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-噁唑(实施例75，200mg，0.49mmol)、2-环己-1-烯-1-基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(158μl，0.74mmol)、碳酸钠(0.49ml，2M含水溶液，0.98mmol)和四(三苯基磷酰
基)钯(0)(57mg，0.05mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(3ml)中的混合物回流加热18小时。在
冷却到室温后，混合物通过celite垫过滤。滤液用乙酸乙酯稀释，依次用1.0N含水HCl和
水洗涤，有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。粗产物用制备性HPLC纯化，得到标题化合物白色固体(115mg，57％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60(s，1H)，7.78(d，2H)，7.49(d，
2H)，7.17(d，2H)，7.08(d，2H)，6.67(s，1H)，6.23(m，1H)，5.37(s，2H)，2.41-2.37(m，2H)，
2.28(s，3H)，2.27(s，3H)，2.22-2.17(m，2H)，1.77-1.70(m，2H)，1.64-1.59(m，2H)；ES-MS m/z 410，HPLC RT(方法D)3.48分钟。
基)钯(0)(57mg，0.05mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(3ml)中的混合物回流加热18小时。在
冷却到室温后，混合物通过celite垫过滤。滤液用乙酸乙酯稀释，依次用1.0N含水HCl和
水洗涤，有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。粗产物用制备性HPLC纯化，得到标题化合物白色固体(115mg，57％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60(s，1H)，7.78(d，2H)，7.49(d，
2H)，7.17(d，2H)，7.08(d，2H)，6.67(s，1H)，6.23(m，1H)，5.37(s，2H)，2.41-2.37(m，2H)，
2.28(s，3H)，2.27(s，3H)，2.22-2.17(m，2H)，1.77-1.70(m，2H)，1.64-1.59(m，2H)；ES-MS m/z 410，HPLC RT(方法D)3.48分钟。
[0844] 实施例81
[0845] 制备4-(4-环己-1-基苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-噁唑
[0846]
[0847] 在室温下在连续流动反应器(H-cube，Thales Nano，Hungary)中，将4-(4-环己-1-烯-1-基苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-噁唑(实施例
80，30mg，0.073mmol)在乙醇(1.5ml)中的溶液在1bar氢压下以1ml/分钟流量氢化，使用
钯(10％/碳)作固定相。在蒸发溶剂后，粗物质用制备性HPLC纯化得到标题化合物白色固
1
体(13mg，43％)：HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(s，1H)，7.72(d，2H)，7.29(d，2H)，7.17(d，
2H)，7.07(d，2H)，6.67(s，1H)，5.36(s，2H)，3.51-3.40(m，1H)，2.29(s，3H)，2.28(s，3H)，
1.82-1.69(m，4H)，1.48-1.22(m，6H)；ES-MS m/z 412，HPLC RT(方法D)3.52分钟。
80，30mg，0.073mmol)在乙醇(1.5ml)中的溶液在1bar氢压下以1ml/分钟流量氢化，使用
钯(10％/碳)作固定相。在蒸发溶剂后，粗物质用制备性HPLC纯化得到标题化合物白色固
1
体(13mg，43％)：HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(s，1H)，7.72(d，2H)，7.29(d，2H)，7.17(d，
2H)，7.07(d，2H)，6.67(s，1H)，5.36(s，2H)，3.51-3.40(m，1H)，2.29(s，3H)，2.28(s，3H)，
1.82-1.69(m，4H)，1.48-1.22(m，6H)；ES-MS m/z 412，HPLC RT(方法D)3.52分钟。
[0848] 采用上述实施例1的方法，通过替代合适的原料，类似地制备如下表格中的实施例82-114。
[0849]
[0850]
[0851]
[0852]
[0853]
[0854]
[0855]
[0856]
[0857]
[0858]
[0859] 采用上述实施例18的方法，通过替代合适的原料，类似地制备如下表格中的实施例115和116。
[0860]
[0861] 采用上述实施例21的方法，通过替代合适的原料，类似地制备如下表格中的实施例117。
[0862]
[0863] 实施例118
[0864] 制备3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
[0865]
[0866] 在氩惰性气氛下，将3-(4-碘苯基)-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑(实施例13，250mg，0.548mmol)、咪唑(56mg，0.822mmol)、碳
酸铯(197mg，0.603mmol)、三氟甲磺酸铜(I)(15mg，0.027mmol)、二次苄基丙酮(6.7mg，
0.027mmol)和1，10-邻二氮杂菲(99mg，0.548mmol)在甲苯(1mL)中的悬浮液回流加热
过夜。为增加溶解性，加入DMF(100μL)，在120℃持续搅拌24小时。在冷却到室温，加
入水(5mL)，产物用乙酸乙酯提取。在有机提取物用盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤
1
和真空浓缩。残余物进行制备性HPLC，得到纯标题化合物(20mg，9％)：H NMR(400MHz，
CDCl3)δ8.33(d，2H)，7.98(bs，1H)，7.53(d，2H)，7.38(bs，1H)，7.26(bs，1H，部分被CHCl3信号遮掩)，7.14(d，2H)，7.08(d，2H)，6.81(s，1H)，5.41(s，2H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)；
ES-MSm/z 397，HPLC RT(方法K)1.06分钟。
酸铯(197mg，0.603mmol)、三氟甲磺酸铜(I)(15mg，0.027mmol)、二次苄基丙酮(6.7mg，
0.027mmol)和1，10-邻二氮杂菲(99mg，0.548mmol)在甲苯(1mL)中的悬浮液回流加热
过夜。为增加溶解性，加入DMF(100μL)，在120℃持续搅拌24小时。在冷却到室温，加
入水(5mL)，产物用乙酸乙酯提取。在有机提取物用盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤
1
和真空浓缩。残余物进行制备性HPLC，得到纯标题化合物(20mg，9％)：H NMR(400MHz，
CDCl3)δ8.33(d，2H)，7.98(bs，1H)，7.53(d，2H)，7.38(bs，1H)，7.26(bs，1H，部分被CHCl3信号遮掩)，7.14(d，2H)，7.08(d，2H)，6.81(s，1H)，5.41(s，2H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)；
ES-MSm/z 397，HPLC RT(方法K)1.06分钟。
[0867] 实施例119
[0868] 制备4-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯酚
[0869]
[0870] 步骤1：制备5-[5-甲基-1-(4-{[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]氧基}苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑
[0871]
[0872] 在0℃，向5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-1，2，4-噁二唑(中间体C，600mg，1.93mmol)和[4-(溴甲基)-苯氧基][三(1-甲基乙基)]甲硅烷(中
间体M，1.11g，2.90mmol)在无水THF(15mL)中的机械搅拌溶液中加入叔丁醇钾(239mg，
2.13mmol)。移去冷却浴，反应混合物在室温下搅拌过夜。在加入水(75mL)后，粗产物用乙酸乙酯(3×75mL)提取。合并的有机提取物依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，随后
过滤和蒸发溶剂。残余物进行制备性HPLC标题化合物(519mg，47％)，和附加地，通过在酸性HPLC条件下硅-氧键断裂形成的相当数量的下一步骤的产物(180mg，22％)。
间体M，1.11g，2.90mmol)在无水THF(15mL)中的机械搅拌溶液中加入叔丁醇钾(239mg，
2.13mmol)。移去冷却浴，反应混合物在室温下搅拌过夜。在加入水(75mL)后，粗产物用乙酸乙酯(3×75mL)提取。合并的有机提取物依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，随后
过滤和蒸发溶剂。残余物进行制备性HPLC标题化合物(519mg，47％)，和附加地，通过在酸性HPLC条件下硅-氧键断裂形成的相当数量的下一步骤的产物(180mg，22％)。
[0873] 步骤2：制备4-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯酚
[0874]
[0875] 在0℃，向5-[5-甲基-1-(4-{[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]氧基}苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑(步骤1，500mg，0.873mmol)在
THF(20mL)中的溶液加入四丁基氟化铵溶液(1MTHF溶液，960μl，0.96mmol)。移去冷却浴，接活在室温下搅拌1小时。在加入水(100μL)后，真空除去大部分有机溶剂，用甲醇(1mL)
1
替代。粗混合物进行制备性HPLC得到纯标题化合物(416mg，67％)：HNMR(400MHz，CDCl3)
δ8.24(d，2H)，7.32(d，2H)，7.07(d，2H)，6.79(d，2H)，6.78(s，1H)15.61(b，1H)，5.35(s，
2H)，2.28(s，3H)；ES-MS m/z 417，HPLC RT(方法J)4.78分钟。
THF(20mL)中的溶液加入四丁基氟化铵溶液(1MTHF溶液，960μl，0.96mmol)。移去冷却浴，接活在室温下搅拌1小时。在加入水(100μL)后，真空除去大部分有机溶剂，用甲醇(1mL)
1
替代。粗混合物进行制备性HPLC得到纯标题化合物(416mg，67％)：HNMR(400MHz，CDCl3)
δ8.24(d，2H)，7.32(d，2H)，7.07(d，2H)，6.79(d，2H)，6.78(s，1H)15.61(b，1H)，5.35(s，
2H)，2.28(s，3H)；ES-MS m/z 417，HPLC RT(方法J)4.78分钟。
[0876] 实施例120
[0877] 制备5-[1-(4-氯苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑
[0878]
[0879] 在0℃，向5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-1，2，4-噁二唑(中间体C，60mg，0.193mmol)和1-(溴甲基)-4-氯苯(53mg，0.215mmol)在无
水THF(2mL)中的机械搅拌溶液中加入叔丁醇钾(24mg，0.213mmol)。移去冷却浴，反应混
合物在室温下搅拌过夜。在加入DMF(1mL)后，全部反应混合物进行制备性HPLC，得到纯标
1
题化合物(68mg，81％)：H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(d，2H)，7.33(d，2H)，7.31(d，2H)，
7.11(d，2H)，6.82(s，1H)，5.42(s，2H)，2.27(s，3H)；ES-MS m/z 435，HPLC RT(方法K)1.63分钟。
水THF(2mL)中的机械搅拌溶液中加入叔丁醇钾(24mg，0.213mmol)。移去冷却浴，反应混
合物在室温下搅拌过夜。在加入DMF(1mL)后，全部反应混合物进行制备性HPLC，得到纯标
1
题化合物(68mg，81％)：H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(d，2H)，7.33(d，2H)，7.31(d，2H)，
7.11(d，2H)，6.82(s，1H)，5.42(s，2H)，2.27(s，3H)；ES-MS m/z 435，HPLC RT(方法K)1.63分钟。
[0880] 采用上述实施例120的方法，通过替代合适的原料，类似地制备如下表格中的实施例121-135。
[0881]
[0882]
[0883]
[0884]
[0885] 实施例136
[0886] 制备5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-{4-[(三氟甲基)亚硫酰基]苯基}-1，2，4-噁二唑
[0887]
[0888] 在0℃，向5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}-1，2，4-噁二唑(实施例105，570mg，1.32mmol)在二氯甲烷(215mL)中的
机械搅拌溶液中加入3-氯苯氧基苯甲酸(408mg，1.66mmol)。反应混合物在相同温度下搅
拌过夜，随后加入碳酸氢钠溶液(80mL)，混合物用二氯甲烷(3×30mL)提取。合并的有机提
取物用无水硫酸钠干燥，在过滤和蒸发溶剂后，在用MPLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯4∶1)
纯化，得到标题化合物白色固体(346mg，59％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(d，2H)，
8.11(d，2H)，7.18(d，2H)，7.12(d，2H)，6.92(s，1H)，5.43(s，2H)，2.32(s，3H)，2.27(s，3H)；
ES-MSm/z 447，HPLC RT(方法E)2.44分钟。
机械搅拌溶液中加入3-氯苯氧基苯甲酸(408mg，1.66mmol)。反应混合物在相同温度下搅
拌过夜，随后加入碳酸氢钠溶液(80mL)，混合物用二氯甲烷(3×30mL)提取。合并的有机提
取物用无水硫酸钠干燥，在过滤和蒸发溶剂后，在用MPLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯4∶1)
纯化，得到标题化合物白色固体(346mg，59％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(d，2H)，
8.11(d，2H)，7.18(d，2H)，7.12(d，2H)，6.92(s，1H)，5.43(s，2H)，2.32(s，3H)，2.27(s，3H)；
ES-MSm/z 447，HPLC RT(方法E)2.44分钟。
[0889] 采用上述实施例136的方法，通过替代合适的原料，类似地制备在如下表格中的实施例137。
[0890]
[0891] 实施例138
[0892] 制备5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(苯基亚硫酰基)苯基]-1，2，4-噁二唑
[0893]
[0894] 向5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(苯基硫烷基)苯基]-1，2，4-噁二唑(实施例114，350mg，0.798mmol)在THF(3mL)中的机械搅拌溶液中加
入三氯化钒(6mg，0.04mmol)和过氧化氢(30％水溶液，82μL，0.798mmol)。反应混合物在室温下搅拌5小时，随后加入另外40μL(0.4mmol)过氧化氢，在室温下持续搅拌过夜。随
后加入水(30mL)，混合物用乙酸乙酯(3×30mL)提取，合并的有机提取物用无水硫酸钠干
燥。在过滤和蒸发溶剂后，粗产物用MPLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯3∶1)纯化，随后用乙
腈/水3∶1沉淀得到第一批标题化合物(29mg，8％)，母液经制备性HPLC后得到第二批产
1
物(26mg，7％)：H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39(s，1H)，8.18(d，1H)，7.96(d，1H)，7.81(d，
2H)，7.78-7.74(m，1H)，7.60-7.50(m，3H)，7.18(d，2H)，7.12(d，2H)，6.94(s，1H)，5.44(s，
2H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)；ES-MSm/z 455，HPLC RT(方法D)2.78分钟。
入三氯化钒(6mg，0.04mmol)和过氧化氢(30％水溶液，82μL，0.798mmol)。反应混合物在室温下搅拌5小时，随后加入另外40μL(0.4mmol)过氧化氢，在室温下持续搅拌过夜。随
后加入水(30mL)，混合物用乙酸乙酯(3×30mL)提取，合并的有机提取物用无水硫酸钠干
燥。在过滤和蒸发溶剂后，粗产物用MPLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯3∶1)纯化，随后用乙
腈/水3∶1沉淀得到第一批标题化合物(29mg，8％)，母液经制备性HPLC后得到第二批产
1
物(26mg，7％)：H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39(s，1H)，8.18(d，1H)，7.96(d，1H)，7.81(d，
2H)，7.78-7.74(m，1H)，7.60-7.50(m，3H)，7.18(d，2H)，7.12(d，2H)，6.94(s，1H)，5.44(s，
2H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)；ES-MSm/z 455，HPLC RT(方法D)2.78分钟。
[0895] 实施例139
[0896] 制备1-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)甲胺
[0897]
[0898] 向(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)亚酰氨基焦碳酸叔丁基酯(实施例98，2.73g，4.88mmol)在二氯甲烷(37mL)中的机
械搅拌溶液中加入三氟乙酸(3.7mL，48.8mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时后，加入
水(50mL)，用二氯甲烷(3×30mL)提取。通过加入碳酸钾使水相变为碱性(pH10)，用二氯
甲烷(3×30mL)提取。合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和蒸发溶剂后，得到标题
1
化合物(1.28g，73％)：H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(d，2H)，7.55(d，2H)，7.18(d，2H)，
7.11(d，2H)，6.90(s，1H)，5.43(s，2H)，3.85(s，2H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)；ES-MS m/z
360，HPLC RT(方法D)1.56分钟。
械搅拌溶液中加入三氟乙酸(3.7mL，48.8mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时后，加入
水(50mL)，用二氯甲烷(3×30mL)提取。通过加入碳酸钾使水相变为碱性(pH10)，用二氯
甲烷(3×30mL)提取。合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和蒸发溶剂后，得到标题
1
化合物(1.28g，73％)：H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(d，2H)，7.55(d，2H)，7.18(d，2H)，
7.11(d，2H)，6.90(s，1H)，5.43(s，2H)，3.85(s，2H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)；ES-MS m/z
360，HPLC RT(方法D)1.56分钟。
[0899] 实施例140
[0900] 制备5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(1H-吡咯-1-基-甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑
[0901]
[0902] 向乙酸(348μL，6.08mmol)在水(194μL)中的溶液中依次加入吡啶(491μL，6.08mmol)、1-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}
苯基)甲胺(实施例139，130mg，0.362mmol)和2，5-二甲氧基四氢呋喃(47μL，
0.362mmol)，反应混合物加热至100℃20小时。在冷却到室温后，加入水(50mL)，混合物用乙酸乙酯(3×30mL)提取。合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，在过滤和蒸发溶剂后，粗
产物首先进行MPLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯4∶1)，随后进行制备性HPLC，得到标题化
合物白色固体(48mg，31％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(d，2H)，7.35(d，2H)，7.18(d，
2H)，7.11(d，2H)，6.91(s，1H)，6.86(t，2H)，6.05(t，2H)，5.42(s，2H)，5.21(s，2H)，2.32(s，
3H)，2.27(s，3H)；ES-MS m/z 410，HPLCRT(方法K)1.54分钟。
苯基)甲胺(实施例139，130mg，0.362mmol)和2，5-二甲氧基四氢呋喃(47μL，
0.362mmol)，反应混合物加热至100℃20小时。在冷却到室温后，加入水(50mL)，混合物用乙酸乙酯(3×30mL)提取。合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，在过滤和蒸发溶剂后，粗
产物首先进行MPLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯4∶1)，随后进行制备性HPLC，得到标题化
合物白色固体(48mg，31％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(d，2H)，7.35(d，2H)，7.18(d，
2H)，7.11(d，2H)，6.91(s，1H)，6.86(t，2H)，6.05(t，2H)，5.42(s，2H)，5.21(s，2H)，2.32(s，
3H)，2.27(s，3H)；ES-MS m/z 410，HPLCRT(方法K)1.54分钟。
[0903] 实施例141
[0904] 制备3-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑烷-4-酮
[0905]
[0906] 步骤1：制备4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯胺
[0907]
[0908] 向(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例101，1.0g，2.25mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中
加入三氟乙酸(5mL)。反应混合物在室温下搅拌1小时，真空除去溶剂，残余物重新溶解
在乙酸乙酯中。在用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，除去溶剂，得到标题化合物灰白色固
体(770mg，99％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(d，2H)，7.13(d，2H)，7.07(d，2H)，6.76(s，
1H)，6.73(d，2H)，5.40(s，2H)，3.92(b，2H)，2.32(s，3H)，2.23(s，3H)；ES-MS m/z 346，HPLC RT(方法D)2.48分钟。
加入三氟乙酸(5mL)。反应混合物在室温下搅拌1小时，真空除去溶剂，残余物重新溶解
在乙酸乙酯中。在用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，除去溶剂，得到标题化合物灰白色固
体(770mg，99％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(d，2H)，7.13(d，2H)，7.07(d，2H)，6.76(s，
1H)，6.73(d，2H)，5.40(s，2H)，3.92(b，2H)，2.32(s，3H)，2.23(s，3H)；ES-MS m/z 346，HPLC RT(方法D)2.48分钟。
[0909] 步骤2：制备2-溴-N-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)乙酰胺
[0910]
[0911] 在0℃，向4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯胺(步骤1，150mg，0.434mmol)和N，N-二异丙基乙胺(113μL，0.651mmol)
在二氯甲烷(5mL)中的溶液中滴加溴乙酰基溴(46μL，0.521mmol)。5分钟后，使反应混合
物温热到室温，2小时后，反应混合物用等体积的二氯甲烷稀释，加入20mL水。在由水层分离有机层后，有机相用无水硫酸钠干燥，随后过滤和蒸发溶剂，在用环己烷搅拌后，得到纯
1
标题化合物(195mg，96％)：H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，8.03(d，2H)，7.80(d，
2H)，7.18(d，2H)，7.10(d，2H)，6.90(s，1H)，5.44(s，2H)，4.09(S，2H)，2.32(s，3H)，2.28(s，
3H)；ES-MS m/z 466/468，HPLC RT(方法F)2.45分钟。
在二氯甲烷(5mL)中的溶液中滴加溴乙酰基溴(46μL，0.521mmol)。5分钟后，使反应混合
物温热到室温，2小时后，反应混合物用等体积的二氯甲烷稀释，加入20mL水。在由水层分离有机层后，有机相用无水硫酸钠干燥，随后过滤和蒸发溶剂，在用环己烷搅拌后，得到纯
1
标题化合物(195mg，96％)：H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，8.03(d，2H)，7.80(d，
2H)，7.18(d，2H)，7.10(d，2H)，6.90(s，1H)，5.44(s，2H)，4.09(S，2H)，2.32(s，3H)，2.28(s，
3H)；ES-MS m/z 466/468，HPLC RT(方法F)2.45分钟。
[0912] 步骤3：制备3-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑烷-4-酮
[0913]
[0914] 向2-溴-N-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)乙酰胺(步骤2，190mg，0.407mmol)在乙醇(4mL)中的溶液中加入六亚
甲基四胺(286mg，2.04mmol)。反应混合物搅拌和回流加热2.5小时，在冷却到室温后，蒸
发溶剂，残余物进行制备性HPLC。由此得到的粗产物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液的
混合物处理，分层，水层用乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，随后过滤
1
和蒸发溶剂，在用环己烷搅拌后，得到纯标题化合物(84mg，50％)：HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(d，2H)，7.70(d，2H)，7.13(d，2H)，7.07(d，2H)，6.79(s，1H)，5.40(s，2H)，4.92(s，
2H)，3.69(s，2H)，2.32(s，3H)，2.25(s，3H)；ES-MSm/z 415，HPLC RT(方法E)1.62分钟。
甲基四胺(286mg，2.04mmol)。反应混合物搅拌和回流加热2.5小时，在冷却到室温后，蒸
发溶剂，残余物进行制备性HPLC。由此得到的粗产物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液的
混合物处理，分层，水层用乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，随后过滤
1
和蒸发溶剂，在用环己烷搅拌后，得到纯标题化合物(84mg，50％)：HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(d，2H)，7.70(d，2H)，7.13(d，2H)，7.07(d，2H)，6.79(s，1H)，5.40(s，2H)，4.92(s，
2H)，3.69(s，2H)，2.32(s，3H)，2.25(s，3H)；ES-MSm/z 415，HPLC RT(方法E)1.62分钟。
[0915] 采用上述实施例120的方法，通过替代合适的原料，类似地制备如下表格中的实施例142-164。
[0916]
[0917]
[0918]
[0919]
[0920]
[0921]
[0922]
[0923] 实施例165
[0924] 制备3-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑
[0925]
[0926] 在0℃，向N’-羟基-5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-甲脒(中间体KK，110mg，0.45mmol)和三乙胺(18μL，1.35mmol)在二氯甲烷(4mL)中的机械搅拌溶液中
加入4-(三氟甲氧基)苯甲酰基氯(101mg，0.45mmol)。在室温下搅拌1小时后，HPLC分
析显示原料完全转化，真空除去所有挥发物。残余物重新溶解在DMSO(6mL)中，在微波炉
(CEM Discover)中在140℃加热30分钟。随后反应混合物用几毫升甲醇稀释，进行制备
性HPLC，得到纯标题化合物(110mg，59％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(d，2H)，7.37(d，
2H)，7.12(d，2H)，7.05(d，2H)，6.71(s，1H)，5.40(s，2H)，2.31(s，3H)，2.23(s，3H)；ES-MS m/z 415(MH)+；HPLC RT(方法K)1.58分钟。
加入4-(三氟甲氧基)苯甲酰基氯(101mg，0.45mmol)。在室温下搅拌1小时后，HPLC分
析显示原料完全转化，真空除去所有挥发物。残余物重新溶解在DMSO(6mL)中，在微波炉
(CEM Discover)中在140℃加热30分钟。随后反应混合物用几毫升甲醇稀释，进行制备
性HPLC，得到纯标题化合物(110mg，59％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(d，2H)，7.37(d，
2H)，7.12(d，2H)，7.05(d，2H)，6.71(s，1H)，5.40(s，2H)，2.31(s，3H)，2.23(s，3H)；ES-MS m/z 415(MH)+；HPLC RT(方法K)1.58分钟。
[0927] 实施例166
[0928] 制备1-甲基-3-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑烷-4-酮
[0929]
[0930] 在室温下将3-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑烷-4-酮(实施例141，50mg，0.12mmol)和甲醛水溶液(37％，0.09mL，
1.21mmol)在乙酸(0.5mL)中的混合物搅拌15分钟，随后冷却到0℃。加入三乙酰氧基硼
氢化钠(384mg，1.81mmol)，混合物在0℃搅拌1小时，随后在室温下搅拌过夜。加入二氯甲烷，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液提取两次，随后用硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物进行制备性HPLC(RP-18柱；乙腈/水梯度，含有0.1％三氟乙酸)。合并含产物馏分，部分除去溶
剂，产生固体沉淀。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液形成中性pH，混合物搅拌30分钟，随后过
1
滤出固体，减压干燥，得到标题化合物(30mg，59％)：H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(d，2H)，
7.69(d，2H)，7.12(d，2H)，7.08(d，2H)，6.80(s，1H)，5.41(s，2H)，4.61(s，2H)，3.48(s，2H)，+
2.58(s，3H)，2.33(s，3H)，2.27(s，3H)；ES-MS m/z 429(MH)，HPLC RT(方法D)2.31分钟。
1.21mmol)在乙酸(0.5mL)中的混合物搅拌15分钟，随后冷却到0℃。加入三乙酰氧基硼
氢化钠(384mg，1.81mmol)，混合物在0℃搅拌1小时，随后在室温下搅拌过夜。加入二氯甲烷，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液提取两次，随后用硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物进行制备性HPLC(RP-18柱；乙腈/水梯度，含有0.1％三氟乙酸)。合并含产物馏分，部分除去溶
剂，产生固体沉淀。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液形成中性pH，混合物搅拌30分钟，随后过
1
滤出固体，减压干燥，得到标题化合物(30mg，59％)：H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(d，2H)，
7.69(d，2H)，7.12(d，2H)，7.08(d，2H)，6.80(s，1H)，5.41(s，2H)，4.61(s，2H)，3.48(s，2H)，+
2.58(s，3H)，2.33(s，3H)，2.27(s，3H)；ES-MS m/z 429(MH)，HPLC RT(方法D)2.31分钟。
[0931] 实施例167
[0932] 制备1-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)哌啶
[0933]
[0934] 在0℃，向哌啶(24mg，0.28mmol)在DMF(1.5mL)中的机械搅拌溶液中加入氢化钠(60％矿物油悬浮液，11.3mg，0.28mmol)，混合物在0℃搅拌30分钟。加入3-[4-(溴
甲基)苯基]-5-[5-甲基-1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑(中间
体LL，100mg，0.24mmol)，混合物在室温下搅拌过夜，随后直接进行制备性HPLC(RP-18柱；
乙腈/水梯度，含0.1％三氟乙酸)。合并含有产物的馏分，部分除去溶剂，加入饱和碳
酸氢钠水溶液形成中性pH，混合物用乙酸乙酯(每次20mL)提取三次。合并的有机馏分
1
用硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩得到标题化合物(62mg，61％)：H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ8.01(d，2H)，7.50(d，2H)，7.17(d，2H)，7.12(d，2H)，6.90(s，1H)，5.42(s，2H)，3.50(s，
2H)，2.42-2.30(m，4H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)，1.55-1.47(m，4H)，1.44-1.35(m，2H)；
+
ES-MS m/z 428(MH) ；HPLCRT(方法K)1.10分钟。
甲基)苯基]-5-[5-甲基-1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑(中间
体LL，100mg，0.24mmol)，混合物在室温下搅拌过夜，随后直接进行制备性HPLC(RP-18柱；
乙腈/水梯度，含0.1％三氟乙酸)。合并含有产物的馏分，部分除去溶剂，加入饱和碳
酸氢钠水溶液形成中性pH，混合物用乙酸乙酯(每次20mL)提取三次。合并的有机馏分
1
用硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩得到标题化合物(62mg，61％)：H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ8.01(d，2H)，7.50(d，2H)，7.17(d，2H)，7.12(d，2H)，6.90(s，1H)，5.42(s，2H)，3.50(s，
2H)，2.42-2.30(m，4H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)，1.55-1.47(m，4H)，1.44-1.35(m，2H)；
+
ES-MS m/z 428(MH) ；HPLCRT(方法K)1.10分钟。
[0935] 采用上述实施例167的方法，通过替代合适的原料，类似地制备如下表格中的实施例168-171。
[0936]
[0937]
[0938] 如上表格的化合物的IUPAC名称：
[0939]实施例号 IUPAC名称
1 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基)
苯基]-1，2，4-噁二唑
2 3-{4-[(4-氯苄基)氧基]苯基}-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-
吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
3 3-(4-溴苯基)-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，2，4-噁二唑
4 3-(4-叔丁基苯基)-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，2，4-噁二唑
5 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4’-(三氟甲氧
基)联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑
6 3-甲基-1-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)哌啶
7 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲基)苯
基]-1，2，4-噁二唑
8 3-(4-溴苯基)-5-{5-甲基-1-[1-(4-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-
基}-1，2，4-噁二唑
9 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-苯基-1，2，4-噁二
唑
10 3-(4-氟苯基)-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，2，4-噁二唑
11 3-(4-环己基苯基)-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，2，4-噁二唑
12 1-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
-3-基}-苯基)哌啶
13 3-(4-碘苯基)-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，2，4-噁二唑
实施例号 IUPAC名称
14 4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-
基}吡啶
15 3-(3-溴-4-氟苯基)-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，2，4-噁二唑
16 3-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-
基}吡啶
17 5-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-
基}-2-(三氟甲基)吡啶
18 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(2，2，2-三氟乙
氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑
19 3-[4-(环戊氧基)苯基]-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，2，4-噁二唑
20 3-(4-异丙氧基苯基)-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，2，4-噁二唑
21 4-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
-3-基}-苯基)吗啉
22 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-(4-吡咯烷-1-基
苯基)-1，2，4-噁二唑
23 N，N-二乙基-4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯胺
24 1-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
-3-基}-苯基)吡咯烷-2-酮
25 3-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
-3-基}苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮
26 4-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
-3-基}-苯基)吗啉-3-酮
实施例号 IUPAC名称
27 2-甲氧基-N-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)乙酰胺
28 1-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
-3-基}-苯基)哌啶-2-酮
29 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-5-苯基-1，3-苯并噁
唑
30 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-6-苯氧基-1，3-苯并
噁唑
31 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-苯并噁唑
32 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-5-(1-甲基-1-苯基
乙基)-1，3-苯并噁唑
33 5-苄基-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-苯并噁
唑
34 5-(3-氟苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-
苯并噁唑
35 5-(2-氟苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-
苯并噁唑
36 5-(3-氯苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-
苯并噁唑
37 6-溴-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑
38 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑
39 6-甲基-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪
唑
40 4-甲基-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪
唑
实施例号 IUPAC名称
41 6-氯-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑
42 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3H-咪唑并[4，5-c]
吡啶
43 6-叔丁基-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并
咪唑
44 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-6-(三氟甲基)-1H-
苯并咪唑
45 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-6-苯基-1H-苯并咪
唑
46 {2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑-6-
基}-(苯基)甲酮
47 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-萘并[2，3-d]咪
唑
48 6-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，7-二氢咪唑并
[4，5-f]吲唑
49 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-6-哌啶-1-基-1H-苯
并咪唑
50 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-6-(4-甲基哌嗪-1-
基)-1H-苯并咪唑
51 6-环己基-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并
咪唑
52 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-[1]苯并呋喃并
[2，3-f]-苯并咪唑
53 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-6-吗啉-4-基-1H-苯
并咪唑
实施例号 IUPAC名称
54 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑-6-甲
腈
55 2，2-二氟-6-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-5H-[1，3]
二氧戊环并[4，5-f]-苯并咪唑
56 5-氯-6-氟-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并
咪唑
57 6-溴-4-甲基-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯
并咪唑
58 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-6-(三氟甲氧
基)-1H-苯并咪唑
59 6-(4-氟苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-
苯并咪唑
60 6-(2-氟苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-
苯并咪唑
61 6-(3-氟苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-
苯并咪唑
62 6-(2-氯苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-
苯并咪唑
63 6-(3-氯苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-
苯并咪唑
64 6-(4-氯苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-
苯并咪唑
65 5-甲基-1-(4-甲基苄基)-3-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑
-2-基}-1H-吡唑
66 3-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基)-5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡
唑
实施例号 IUPAC名称
67 3-(4-联苯-4-基-1H-咪唑-2-基)-5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡
唑
68 3-[4-(4-环己基苯基)-1H-咪唑-2-基]-5-甲基-1-(4-甲基苄
基)-1H-吡唑
69 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-4-苯基-4，5-二氢
-1，3-噁唑
70 4-(4-叔丁基苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-4，5-二氢-1，3-噁唑
71 4-异丙基-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-4，5-二氢
-1，3-噁唑
72 4-(4-氯苄基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-4，5-
二氢-1，3-噁唑
73 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-4-[4-(三氟甲氧基)
苯基]-4，5-二氢-1，3-噁唑
74 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-4-苯基-1，3-噁唑
75 4-(4-溴苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，3-噁唑
76 4-(4’-氯联苯-4-基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，3-噁唑
77 4-(4-叔丁基苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，3-噁唑
78 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-4-[4-(三氟甲氧基)
苯基]-1，3-噁唑
79 1-(4-{2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-噁唑-4-
基}-苯基)哌啶
实施例号 IUPAC名称
80 4-(4-环己-1-烯-1-基苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡
唑-3-基]-1，3-噁唑
81 4-(4-环己-1-基苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，3-噁唑
82 3-[4-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄
基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
83 3-[4-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-5-[5-甲基-1-(4-甲
基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
84 3-(4-叔丁基苯基)-5-[5-乙基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，2，4-噁二唑
85 4-(4-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
-3-基苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇
86 5-(1-苄基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯
基]-1，2，4-噁二唑
87 5-[5-乙基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基)
苯基]-1，2，4-噁二唑
88 5-[5-乙基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲基)苯
基]-1，2，4-噁二唑
89 3-(4-溴苯基)-5-[5-乙基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，2，4-噁二唑
90 4-5-[5-乙基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-
基苯甲酸甲酯
91 5-[5-乙基-4-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟
甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑
92 5-[5-乙基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-(4-硝基苯
基)-1，2，4-噁二唑
实施例号 IUPAC名称
93 3-4-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄
基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
94 4-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-
基苯磺酰胺
95 2-(4-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
-3-基苯基)丙-2-醇
96 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲基)磺
酰基]苯基-1，2，4-噁二唑
97 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(甲基硫烷基)
苯基]-1，2，4-噁二唑
98 (4-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-
基苄基)亚酰氨基焦碳酸二叔丁基酯
99 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(甲基磺酰基)
苯基]-1，2，4-噁二唑
100 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(苯基磺酰基)
苯基]-1，2，4-噁二唑
101 (4-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-
基苯基)氨基甲酸叔丁基酯
102 4-羟基-4-(4-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，2，4-噁二唑-3-基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
103 3-[4-(1-氟-1-甲基乙基)苯基]-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-
吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
104 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-4-[(四氢-2H-吡
喃-4-基氧基)甲基]苯基-1，2，4-噁二唑
105 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-4-[(三氟甲基)硫
烷基]苯基-1，2，4-噁二唑
实施例号 IUPAC名称
106 4-[(4-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
-3-基苄基)氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
107 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(四氢-2H-吡
喃-4-基甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑
108 4-[(4-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
-3-基苯氧基)甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
109 N，N-二甲基-4-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，2，4-噁二唑-3-基苯氧基-磺酰胺
110 (4-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-
基苯基)甲醇
111 3-[4-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)苯基]-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄
基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
112 3-[4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基]-5-[5-甲基-1-(4-甲基
苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
113 (4-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-
基苄基)氨基甲酸叔丁基酯
114 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(苯基硫烷基)
苯基]-1，2，4-噁二唑
115 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(四氢-2H-吡
喃-4-基氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑
116 3-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-
吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
117 N-(2-甲氧基乙基)-4-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，2，4-噁二唑-3-基苯胺
118 3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡
唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
实施例号 IUPAC名称
119 4-[(5-甲基-3-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基-1H-
吡唑-1-基)甲基]苯酚
120 5-[1-(4-氯苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯
基]-1，2，4-噁二唑
121 4-[(5-甲基-3-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基-1H-
吡唑-1-基)甲基]苯甲腈
122 5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲氧
基)苯基]-1，2，4-噁二唑
123 5-[5-甲基-1-(3-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基)
苯基]-1，2，4-噁二唑
124 5-[1-(3-氟-4-甲基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲
氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑
125 5-[1-(4-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯
基]-1，2，4-噁二唑
126 1-(4-甲基苄基)-3-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-
基-1H-吡唑-5-胺
127 5-(1-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苄基-5-甲基-1H-吡唑-3-
基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑
128 5-[1-(4-甲基苄基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-3-[4-(三氟
甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑
129 5-[1-(4-氯苄基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-3-[4-(三氟甲
氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑
130 4-[3-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基-5-(三氟甲
基)-1H-吡唑-1-基]甲基-苯甲腈
131 5-[1-(3-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯
基]-1，2，4-噁二唑
实施例号 IUPAC名称
132 5-[5-甲基-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基)
苯基]-1，2，4-噁二唑
133 5-[1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯
基]-1，2，4-噁二唑
134 4-[(5-甲基-3-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基-1H-
吡唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯
135 5-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑-3-基-3-[4-(三氟甲
氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑
136 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-{4-[(三氟甲基)
亚硫酰基]苯基)-1，2，4-噁二唑
137 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(甲基亚硫酰
基)苯基]-1，2，4-噁二唑
138 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(苯基亚硫酰
基)苯基]-1，2，4-噁二唑
139 1-(4-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
-3-基苯基)甲胺
140 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(1H-吡咯-1-
基-甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑
141 3-(4-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
-3-基苯基)咪唑烷-4-酮
142 5-[1-(4-氯苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-3-4-[(三氟甲基)磺酰
基]苯基-1，2，4-噁二唑
143 N-(4-[5-甲基-3-(3-4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基-1，2，4-噁二唑
-5-基)-1H-吡唑-1-基]-甲基苯基)乙酰胺
144 4-[5-甲基-3-(3-4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基-1，2，4-噁二唑-5-
基)-1H-吡唑-1-基]甲基-苯甲腈
实施例号 IUPAC名称
145 5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-3-4-[(三氟甲基)
磺酰基]苯基-1，2，4-噁二唑
146 5-1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基-3-4-[(三氟
甲基)磺酰基]苯基-1，2，4-噁二唑
147 3-[5-甲基-3-(3-4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基-1，2，4-噁二唑-5-
基)-1H-吡唑-1-基]甲基苯甲酸甲酯
148 5-[1-(4-氯苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-氟丙-2-基)苯
基]-1，2，4-噁二唑
149 N-4-[(3-3-[4-(2-氟丙-2-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基-5-甲基
-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基乙酰胺
150 4-[(3-3-[4-(2-氟丙-2-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基-5-甲基-1H-
吡唑-1-基)甲基]-苯甲腈
151 3-[4-(2-氟丙-2-基)苯基]-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡
唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
152 5-1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基-3-[4-(2-氟
丙-2-基)苯基]-1，2，4-噁二唑
153 3-[(3-3-[4-(2-氟丙-2-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基-5-甲基-1H-
吡唑-1-基)甲基]-苯甲酸甲酯
154 3-[(3-3-[4-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基
-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯
155 4-[(3-3-[4-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基
-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈
156 3-[4-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-
甲基-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
157 5-[1-(4-氯苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-氟四氢-2H-
吡喃-4-基)苯基]-1，2，4-噁二唑
实施例号 IUPAC名称
158 3-[(5-甲基-3-3-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基
-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯
159 5-[1-(4-氯苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-甲氧基氧杂
环丁烷-3-基)苯基]-1，2，4-噁二唑
160 5-1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基-3-[4-(4-氟
四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-1，2，4-噁二唑
161 5-1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基-3-[4-(三氟
甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑
162 N-4-[(3-3-[4-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-
基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基乙酰胺
163 N-4-[(3-3-[4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基]-1，2，4-噁二唑
-5-基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基乙酰胺
164 5-[1-(4-碘苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯
基]-1，2，4-噁二唑
165 3-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-5-[4-(三氟甲氧基)
苯基]-1，2，4-噁二唑
166 1-甲基-3-(4-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，2，4-噁二唑-3-基苯基)咪唑烷-4-酮
167 1-(4-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
-3-基苄基)哌啶
168 4-(4-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
-3-基苄基)吗啉
169 3-[4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苯基]-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄
基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
170 N-(4-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
-3-基苄基)-N-(丙-2-基)-丙-2-胺
实施例号 IUPAC名称
171 N-甲基-N-(4-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，2，4-噁二唑-3-基苄基)丙-2-胺
1 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基)
苯基]-1，2，4-噁二唑
2 3-{4-[(4-氯苄基)氧基]苯基}-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-
吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
3 3-(4-溴苯基)-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，2，4-噁二唑
4 3-(4-叔丁基苯基)-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，2，4-噁二唑
5 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4’-(三氟甲氧
基)联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑
6 3-甲基-1-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)哌啶
7 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲基)苯
基]-1，2，4-噁二唑
8 3-(4-溴苯基)-5-{5-甲基-1-[1-(4-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-
基}-1，2，4-噁二唑
9 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-苯基-1，2，4-噁二
唑
10 3-(4-氟苯基)-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，2，4-噁二唑
11 3-(4-环己基苯基)-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，2，4-噁二唑
12 1-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
-3-基}-苯基)哌啶
13 3-(4-碘苯基)-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，2，4-噁二唑
实施例号 IUPAC名称
14 4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-
基}吡啶
15 3-(3-溴-4-氟苯基)-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，2，4-噁二唑
16 3-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-
基}吡啶
17 5-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-
基}-2-(三氟甲基)吡啶
18 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(2，2，2-三氟乙
氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑
19 3-[4-(环戊氧基)苯基]-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，2，4-噁二唑
20 3-(4-异丙氧基苯基)-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，2，4-噁二唑
21 4-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
-3-基}-苯基)吗啉
22 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-(4-吡咯烷-1-基
苯基)-1，2，4-噁二唑
23 N，N-二乙基-4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯胺
24 1-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
-3-基}-苯基)吡咯烷-2-酮
25 3-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
-3-基}苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮
26 4-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
-3-基}-苯基)吗啉-3-酮
实施例号 IUPAC名称
27 2-甲氧基-N-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)乙酰胺
28 1-(4-{5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
-3-基}-苯基)哌啶-2-酮
29 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-5-苯基-1，3-苯并噁
唑
30 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-6-苯氧基-1，3-苯并
噁唑
31 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-苯并噁唑
32 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-5-(1-甲基-1-苯基
乙基)-1，3-苯并噁唑
33 5-苄基-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-苯并噁
唑
34 5-(3-氟苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-
苯并噁唑
35 5-(2-氟苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-
苯并噁唑
36 5-(3-氯苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-
苯并噁唑
37 6-溴-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑
38 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑
39 6-甲基-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪
唑
40 4-甲基-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪
唑
实施例号 IUPAC名称
41 6-氯-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑
42 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3H-咪唑并[4，5-c]
吡啶
43 6-叔丁基-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并
咪唑
44 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-6-(三氟甲基)-1H-
苯并咪唑
45 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-6-苯基-1H-苯并咪
唑
46 {2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑-6-
基}-(苯基)甲酮
47 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-萘并[2，3-d]咪
唑
48 6-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，7-二氢咪唑并
[4，5-f]吲唑
49 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-6-哌啶-1-基-1H-苯
并咪唑
50 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-6-(4-甲基哌嗪-1-
基)-1H-苯并咪唑
51 6-环己基-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并
咪唑
52 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-[1]苯并呋喃并
[2，3-f]-苯并咪唑
53 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-6-吗啉-4-基-1H-苯
并咪唑
实施例号 IUPAC名称
54 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并咪唑-6-甲
腈
55 2，2-二氟-6-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-5H-[1，3]
二氧戊环并[4，5-f]-苯并咪唑
56 5-氯-6-氟-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯并
咪唑
57 6-溴-4-甲基-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-苯
并咪唑
58 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-6-(三氟甲氧
基)-1H-苯并咪唑
59 6-(4-氟苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-
苯并咪唑
60 6-(2-氟苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-
苯并咪唑
61 6-(3-氟苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-
苯并咪唑
62 6-(2-氯苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-
苯并咪唑
63 6-(3-氯苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-
苯并咪唑
64 6-(4-氯苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1H-
苯并咪唑
65 5-甲基-1-(4-甲基苄基)-3-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑
-2-基}-1H-吡唑
66 3-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基)-5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡
唑
实施例号 IUPAC名称
67 3-(4-联苯-4-基-1H-咪唑-2-基)-5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡
唑
68 3-[4-(4-环己基苯基)-1H-咪唑-2-基]-5-甲基-1-(4-甲基苄
基)-1H-吡唑
69 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-4-苯基-4，5-二氢
-1，3-噁唑
70 4-(4-叔丁基苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-4，5-二氢-1，3-噁唑
71 4-异丙基-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-4，5-二氢
-1，3-噁唑
72 4-(4-氯苄基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-4，5-
二氢-1，3-噁唑
73 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-4-[4-(三氟甲氧基)
苯基]-4，5-二氢-1，3-噁唑
74 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-4-苯基-1，3-噁唑
75 4-(4-溴苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，3-噁唑
76 4-(4’-氯联苯-4-基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，3-噁唑
77 4-(4-叔丁基苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，3-噁唑
78 2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-4-[4-(三氟甲氧基)
苯基]-1，3-噁唑
79 1-(4-{2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-噁唑-4-
基}-苯基)哌啶
实施例号 IUPAC名称
80 4-(4-环己-1-烯-1-基苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡
唑-3-基]-1，3-噁唑
81 4-(4-环己-1-基苯基)-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，3-噁唑
82 3-[4-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄
基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
83 3-[4-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-5-[5-甲基-1-(4-甲
基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
84 3-(4-叔丁基苯基)-5-[5-乙基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，2，4-噁二唑
85 4-(4-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
-3-基苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇
86 5-(1-苄基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯
基]-1，2，4-噁二唑
87 5-[5-乙基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基)
苯基]-1，2，4-噁二唑
88 5-[5-乙基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲基)苯
基]-1，2，4-噁二唑
89 3-(4-溴苯基)-5-[5-乙基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，2，4-噁二唑
90 4-5-[5-乙基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-
基苯甲酸甲酯
91 5-[5-乙基-4-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟
甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑
92 5-[5-乙基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-(4-硝基苯
基)-1，2，4-噁二唑
实施例号 IUPAC名称
93 3-4-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄
基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
94 4-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-
基苯磺酰胺
95 2-(4-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
-3-基苯基)丙-2-醇
96 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲基)磺
酰基]苯基-1，2，4-噁二唑
97 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(甲基硫烷基)
苯基]-1，2，4-噁二唑
98 (4-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-
基苄基)亚酰氨基焦碳酸二叔丁基酯
99 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(甲基磺酰基)
苯基]-1，2，4-噁二唑
100 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(苯基磺酰基)
苯基]-1，2，4-噁二唑
101 (4-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-
基苯基)氨基甲酸叔丁基酯
102 4-羟基-4-(4-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，2，4-噁二唑-3-基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
103 3-[4-(1-氟-1-甲基乙基)苯基]-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-
吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
104 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-4-[(四氢-2H-吡
喃-4-基氧基)甲基]苯基-1，2，4-噁二唑
105 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-4-[(三氟甲基)硫
烷基]苯基-1，2，4-噁二唑
实施例号 IUPAC名称
106 4-[(4-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
-3-基苄基)氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
107 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(四氢-2H-吡
喃-4-基甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑
108 4-[(4-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
-3-基苯氧基)甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
109 N，N-二甲基-4-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，2，4-噁二唑-3-基苯氧基-磺酰胺
110 (4-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-
基苯基)甲醇
111 3-[4-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)苯基]-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄
基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
112 3-[4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基]-5-[5-甲基-1-(4-甲基
苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
113 (4-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-
基苄基)氨基甲酸叔丁基酯
114 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(苯基硫烷基)
苯基]-1，2，4-噁二唑
115 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(四氢-2H-吡
喃-4-基氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑
116 3-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-
吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
117 N-(2-甲氧基乙基)-4-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，2，4-噁二唑-3-基苯胺
118 3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡
唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
实施例号 IUPAC名称
119 4-[(5-甲基-3-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基-1H-
吡唑-1-基)甲基]苯酚
120 5-[1-(4-氯苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯
基]-1，2，4-噁二唑
121 4-[(5-甲基-3-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基-1H-
吡唑-1-基)甲基]苯甲腈
122 5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲氧
基)苯基]-1，2，4-噁二唑
123 5-[5-甲基-1-(3-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基)
苯基]-1，2，4-噁二唑
124 5-[1-(3-氟-4-甲基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲
氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑
125 5-[1-(4-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯
基]-1，2，4-噁二唑
126 1-(4-甲基苄基)-3-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-
基-1H-吡唑-5-胺
127 5-(1-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苄基-5-甲基-1H-吡唑-3-
基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑
128 5-[1-(4-甲基苄基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-3-[4-(三氟
甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑
129 5-[1-(4-氯苄基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-3-[4-(三氟甲
氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑
130 4-[3-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基-5-(三氟甲
基)-1H-吡唑-1-基]甲基-苯甲腈
131 5-[1-(3-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯
基]-1，2，4-噁二唑
实施例号 IUPAC名称
132 5-[5-甲基-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基)
苯基]-1，2，4-噁二唑
133 5-[1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯
基]-1，2，4-噁二唑
134 4-[(5-甲基-3-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基-1H-
吡唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯
135 5-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑-3-基-3-[4-(三氟甲
氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑
136 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-{4-[(三氟甲基)
亚硫酰基]苯基)-1，2，4-噁二唑
137 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(甲基亚硫酰
基)苯基]-1，2，4-噁二唑
138 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(苯基亚硫酰
基)苯基]-1，2，4-噁二唑
139 1-(4-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
-3-基苯基)甲胺
140 5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(1H-吡咯-1-
基-甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑
141 3-(4-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
-3-基苯基)咪唑烷-4-酮
142 5-[1-(4-氯苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-3-4-[(三氟甲基)磺酰
基]苯基-1，2，4-噁二唑
143 N-(4-[5-甲基-3-(3-4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基-1，2，4-噁二唑
-5-基)-1H-吡唑-1-基]-甲基苯基)乙酰胺
144 4-[5-甲基-3-(3-4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基-1，2，4-噁二唑-5-
基)-1H-吡唑-1-基]甲基-苯甲腈
实施例号 IUPAC名称
145 5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-3-4-[(三氟甲基)
磺酰基]苯基-1，2，4-噁二唑
146 5-1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基-3-4-[(三氟
甲基)磺酰基]苯基-1，2，4-噁二唑
147 3-[5-甲基-3-(3-4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基-1，2，4-噁二唑-5-
基)-1H-吡唑-1-基]甲基苯甲酸甲酯
148 5-[1-(4-氯苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-氟丙-2-基)苯
基]-1，2，4-噁二唑
149 N-4-[(3-3-[4-(2-氟丙-2-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基-5-甲基
-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基乙酰胺
150 4-[(3-3-[4-(2-氟丙-2-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基-5-甲基-1H-
吡唑-1-基)甲基]-苯甲腈
151 3-[4-(2-氟丙-2-基)苯基]-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡
唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
152 5-1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基-3-[4-(2-氟
丙-2-基)苯基]-1，2，4-噁二唑
153 3-[(3-3-[4-(2-氟丙-2-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基-5-甲基-1H-
吡唑-1-基)甲基]-苯甲酸甲酯
154 3-[(3-3-[4-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基
-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯
155 4-[(3-3-[4-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基
-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈
156 3-[4-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-
甲基-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
157 5-[1-(4-氯苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-氟四氢-2H-
吡喃-4-基)苯基]-1，2，4-噁二唑
实施例号 IUPAC名称
158 3-[(5-甲基-3-3-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基
-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯
159 5-[1-(4-氯苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-甲氧基氧杂
环丁烷-3-基)苯基]-1，2，4-噁二唑
160 5-1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基-3-[4-(4-氟
四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-1，2，4-噁二唑
161 5-1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基-3-[4-(三氟
甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑
162 N-4-[(3-3-[4-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-
基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基乙酰胺
163 N-4-[(3-3-[4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基]-1，2，4-噁二唑
-5-基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基乙酰胺
164 5-[1-(4-碘苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯
基]-1，2，4-噁二唑
165 3-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-5-[4-(三氟甲氧基)
苯基]-1，2，4-噁二唑
166 1-甲基-3-(4-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，2，4-噁二唑-3-基苯基)咪唑烷-4-酮
167 1-(4-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
-3-基苄基)哌啶
168 4-(4-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
-3-基苄基)吗啉
169 3-[4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苯基]-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄
基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
170 N-(4-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-噁二唑
-3-基苄基)-N-(丙-2-基)-丙-2-胺
实施例号 IUPAC名称
171 N-甲基-N-(4-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-
基]-1，2，4-噁二唑-3-基苄基)丙-2-胺
[0940]
[0941]
[0942]
[0943]
[0944]
[0945]
[0946]
[0947]
[0948]
[0949]
[0950]
[0951] 生物学评价
[0952] 本发明化合物活性的测定可通过本领域已知的体外、生物体外和体内试验完成，例如为测定本发明化合物的活性，可采用如下试验。
[0953] 生物学试验
[0954] HIF-荧光素酶试验
[0955] 将用荧光素酶报道基因在控制的HIF应答要素下稳定转染的HCT-116细胞分别在50μL/孔培养基(RPMI，含有10％胎牛血清和100μg/mL潮霉素)中以30,000或5,000细
胞/孔放置在白色96-或384-孔板中。细胞在正常氧气中在含有5％CO2的潮湿培养器中
在37℃培养过夜，第二天，在孔中以不同浓度(0-10μM，0.1％最终DMSO浓度)加入试验化
合物，放置在1％氧气的缺氧室中。在暴露于缺氧条件下，在孔中加入50μL/孔的Bright
Glo试剂(Promega，Wisconsin，USA)，5分钟后测量发光。在正常含氧含量下培养的细胞用途背景对照。在此试验中，IC50≤1μM的化合物包括实施例1、2、3、4、5、6、7、9、10、11、12、
14、17、18、20、21、24、25、26、27、29、30、31、34、35、36、37、44、45、46、49、51、52、55、58、59、
60、61、62、63、64、65、67、68、74、75、76和77的化合物。IC50值在1μM至10μM的化合物包括实施例8、16、38、39、40、41、42、43、47、48、53、54、56、57、66、69和72的化合物。具有测量的IC50值＞10μM的化合物包括实施例15、32、33、50、70和71的化合物。某些代表性实施例的各自IC50值在如下表格中列出。
胞/孔放置在白色96-或384-孔板中。细胞在正常氧气中在含有5％CO2的潮湿培养器中
在37℃培养过夜，第二天，在孔中以不同浓度(0-10μM，0.1％最终DMSO浓度)加入试验化
合物，放置在1％氧气的缺氧室中。在暴露于缺氧条件下，在孔中加入50μL/孔的Bright
Glo试剂(Promega，Wisconsin，USA)，5分钟后测量发光。在正常含氧含量下培养的细胞用途背景对照。在此试验中，IC50≤1μM的化合物包括实施例1、2、3、4、5、6、7、9、10、11、12、
14、17、18、20、21、24、25、26、27、29、30、31、34、35、36、37、44、45、46、49、51、52、55、58、59、
60、61、62、63、64、65、67、68、74、75、76和77的化合物。IC50值在1μM至10μM的化合物包括实施例8、16、38、39、40、41、42、43、47、48、53、54、56、57、66、69和72的化合物。具有测量的IC50值＞10μM的化合物包括实施例15、32、33、50、70和71的化合物。某些代表性实施例的各自IC50值在如下表格中列出。
[0956] 表：在HIF荧光素酶试验
[0957]实施例编号 IC50[μmol/L]
1 0.03
4 0.005
18 0.03
24 0.08
59 0.005
64 0.003
67 0.008
68 0.006
77 0.02
81 0.05
103 0.01
105 0.03
120 0.02
121 0.03
140 0.04
1 0.03
4 0.005
18 0.03
24 0.08
59 0.005
64 0.003
67 0.008
68 0.006
77 0.02
81 0.05
103 0.01
105 0.03
120 0.02
121 0.03
140 0.04
[0958] MSD总HIF-1αSingleplex试验：
[0959] 将HCT-116细胞在胶原涂覆的96孔培养板(每孔3×104细胞)中培养24小时，加入在培养基中稀释至合适浓度的化合物(100μl/孔)，细胞在常压下在1％氧气浓度下再培
养24小时，对照组在正常含氧量条件下培养。除去细胞培养基，用缓冲液洗涤，用含有洗涤剂的溶胞缓冲液溶胞。将80μl溶胞产物加入预先涂覆抗HIF-1α抗体并用150μl/孔阻断溶
液阻断的MSD检测板。在室温下1小时后，孔用200μl Tris洗涤缓冲液洗涤4次，以10nM
加入25μl HIF-1α的SULFO-TAG检测抗体。在用洗涤缓冲液洗涤4次后，加入150μl READ Buffer T，用氧化还原测量装置(SECTOR)测量信号。用本领域的标准方法分析IC50浓度。
养24小时，对照组在正常含氧量条件下培养。除去细胞培养基，用缓冲液洗涤，用含有洗涤剂的溶胞缓冲液溶胞。将80μl溶胞产物加入预先涂覆抗HIF-1α抗体并用150μl/孔阻断溶
液阻断的MSD检测板。在室温下1小时后，孔用200μl Tris洗涤缓冲液洗涤4次，以10nM
加入25μl HIF-1α的SULFO-TAG检测抗体。在用洗涤缓冲液洗涤4次后，加入150μl READ Buffer T，用氧化还原测量装置(SECTOR)测量信号。用本领域的标准方法分析IC50浓度。
[0960] 体内功效研究：分时期的人异种移植物模型
[0961] 在小鼠或大鼠中生长的分时期从异种移植物模型用于评价化合物功效。为产生肿瘤，由mid-log阶段培养物或由体内传代的肿瘤片断收获的细胞s.c.注射在无胸腺小鼠或
大鼠的侧面。当每个实验所有小鼠建立了肿瘤时开始p.o.或i.v.给药治疗。监测动物的
全面健康，每日记录死亡率。从治疗第一天开始每周记录2-3次肿瘤尺寸和体重，肿瘤重量用方程式(2)/2计算，其中l和w是指在每次测量中记录的较大和较小尺寸。抗肿瘤功效
x
用肿瘤生长抑制(TGI)测量。TGI通过方程式[1-(T/C)]100计算，其中T和C分别表示在
治疗结束时治疗(T)和非治疗或赋形剂对照(C)组的平均肿瘤尺寸。
大鼠的侧面。当每个实验所有小鼠建立了肿瘤时开始p.o.或i.v.给药治疗。监测动物的
全面健康，每日记录死亡率。从治疗第一天开始每周记录2-3次肿瘤尺寸和体重，肿瘤重量用方程式(2)/2计算，其中l和w是指在每次测量中记录的较大和较小尺寸。抗肿瘤功效
x
用肿瘤生长抑制(TGI)测量。TGI通过方程式[1-(T/C)]100计算，其中T和C分别表示在
治疗结束时治疗(T)和非治疗或赋形剂对照(C)组的平均肿瘤尺寸。
[0962] 可以相信，本领域技术人员，用前述信息和本领域可获得的信息，可利用本发明至最完全的程度。本领域技术人员将理解本发明可在公开的结构、物质、组合物和方法变化时实施，而不违背本文说明的发明精神或范围，该变化被看作在本发明的范围内。在实施例描述的化合物用于本发明的举例说明，应理解，发明范围不受实施例范围的限制。上述的主题标题用于在申请中可找到的某些信息的指引，而不是用来说明在申请中可以找到该主题的信息的唯一来源。如上引用的所有出版物和专利列为本文参考文献。
[0963] 参考文献
[0964] ·Globocan 2002Report
[0965] IARC Intemational Agency for Research on Cancer：Globocan 2002，http://www-dep.iarc.fr/globocan/downloads.htm
[0966] ·American Cancer Society，Cancer Facts and Figures 2005
[0967] American Cancer Society：Cancer Facts and Figures 2007，
[0968] http://www.cancer.org/docroot/STT/content/STT_1x_Cancer_Facts_Figures_2007.asp
[0969] ·Gibbs JB，2000
[0970] Gibbs JB：Mechanism-based target identification and drug discoveryincancer research，Science 2000，287(5460)，1969-1973.
[0971] ·Semenza和Wang，1992
[0972] Semenza GL，Wang GL：A nuclear factor induced by hypoxia via denovoprotein synthesis binds to the human erythropoietin gene enhancer at asite
required for transcriptional activation，Mol.Cell.Biol.1992，12(12)，5447-5454.[0973] ·Wang和Semenza，1995
required for transcriptional activation，Mol.Cell.Biol.1992，12(12)，5447-5454.[0973] ·Wang和Semenza，1995
[0974] Wang GL，Semenza GL ：Purification and characterizationofhypoxia-inducible factor 1，J.Biol.Chem.1995，270(3)，1230-1237.
[0975] ·Wang，Jiang等，1995
[0976] Wang GL，Jiang BH，Rue EA，Semenza GL：Hypoxia-inducible factor 1is abasic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2tension，PNAS
1995，92(12)，5510-5514.
1995，92(12)，5510-5514.
[0977] ·Jiang，Rue等，1996
[0978] Jiang BH，Rue E，Wang GL，Roe R，Semenza GL：Dimerization，DNAbinding，and transactivation properties of hypoxia-inducible factor 1，J.Biol.Chem.1996，
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
放射治疗热门专利
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈