诊断和治疗焦虑症的方法专利检索-经颅磁刺激疗法专利检索查询-专利查询网

诊断和治疗 焦虑症的方法

阅读：138发布：2020-10-27

专利汇可以提供诊断和治疗焦虑症的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且包括诊断和治疗焦虑症的方法和用途，其中诊断和治疗可以基于对代谢型谷氨酸受体(mGluR)网络基因的遗传改变的评估，并且其中治疗是使用mGluR的非特异性激活剂例如法索西坦。，下面是诊断和治疗焦虑症的方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.在受试者中治疗焦虑症的方法，其包括对受试者施用有效量的代谢型谷氨酸受体(mGluR)的非选择性活化剂，由此治疗焦虑症。
2.权利要求1的方法，其中所述受试者在mGluR网络基因中具有至少一种遗传改变。
3.治疗受试者中焦虑症的方法，其包括对在mGluR网络基因中具有至少一种遗传改变的受试者施用有效量的代谢型谷氨酸受体(mGluR)的非选择性活化剂，由此治疗焦虑症。
4.在受试者中治疗焦虑症的方法，其包括从确定受试者是否在mGluR网络基因中具有遗传改变的遗传筛选获得结果，并且，如果所述结果显示受试者在mGluR网络基因中具有至少一种遗传改变，通过施用有效量的mGluR的非选择性活化剂治疗所述受试者。
5.权利要求2-4任一项的方法，其中所述遗传改变是拷贝数变异(CNV)或单核苷酸变异(SNV)。
6.权利要求5的方法，其中所述遗传改变是CNV。
7.权利要求6的方法，其中所述CNV是重复或缺失。
8.权利要求1-7任一项的方法，其中所述mGluR的非选择性活化剂是法索西坦。
9.权利要求8的方法，其中法索西坦是法索西坦单水合物(NS-105或NFC-1)。
10.权利要求8或9的方法，其中以50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg或
400mg的剂量施用法索西坦，且其中所述剂量每日施用1次、2次或3次。
11.权利要求8或9的方法，其中以50-400mg、100-400mg或200-400mg的剂量施用法索西坦，且其中所述剂量每日施用1次、2次或3次。
12.权利要求8或9的方法，其中以200-400mg，如200mg、300mg或400mg的剂量施用法索西坦，且其中所述剂量每日施用2次。
13.权利要求1-12任一项的方法，其中所述受试者在至少2、3、4、5、6、7、8、9或10个mGluR网络基因中具有CNV。
14.权利要求5-13任一项的方法，其中mGluR网络基因中的CNV通过下述确定：
(a)从所述受试者获得包含核酸的样品并对所述样品进行筛选，所述筛选在第1层
mGluR网络基因的至少5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70或全部中评估CNV；或(b)获得描述所述遗传测试结果的报告，所述遗传测试在第1层mGluR网络基因的至少
5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70或全部中筛选CNV。
15.权利要求5-13任一项的方法，其中mGluR网络基因中的CNV通过下述确定：
(a)从所述受试者获得包含核酸的样品并对所述样品进行筛选，所述筛选在第2层
mGluR网络基因的至少50、至少100、至少150、至少175或全部中评估CNV；或
(b)获得描述所述遗传测试结果的报告，所述遗传测试在第2层mGluR网络基因的至少
50、至少100、至少150、至少175或全部中筛选CNV。
16.权利要求5-13任一项的方法，其中mGluR网络基因中的CNV通过下述确定：
(a)从所述受试者获得包含核酸的样品并对所述样品进行筛选，所述筛选在第3层
mGluR网络基因的至少50、至少100、至少200、至少300、至少400、至少500或全部中评估CNV；
或
(b)获得描述所述遗传测试结果的报告，所述遗传测试在第3层mGluR网络基因的至少
50、至少100、至少200、至少300、至少400、至少500或全部中筛选CNV。
17.权利要求3-16任一项的方法，其中所述筛选不在GRM1、GRM2、GRM3、GRM4、GRM5、GRM6、GRM7或GRM8的一项或多项中评估CNV。
18.权利要求1-17任一项的方法，其中所述受试者在GRM1、GRM2、GRM3、GRM4、GRM5、GRM6、GRM7或GRM8的一项或多项中不具有CNV。
19.权利要求1-18任一项的方法，其中所述焦虑症为下述一项或多项：广泛性焦虑症、恐惧症、社交焦虑症、社交恐惧症、恐慌症、惊恐发作、创伤后应激障碍、分离焦虑症、选择性缄默症、场所恐惧症或由物质/药物诱导或由另一种医疗病况导致的焦虑症。
20.权利要求1-19任一项的方法，其中所述受试者是儿童或青少年受试者。
21.权利要求20的方法，其中所述儿童或青少年受试者年龄在5-17、5-8、8-17、5-12、8-
12、12-18、13-18或12-17之间。
22.权利要求1-19任一项的方法，其中所述受试者是成人。
23.权利要求1-22任一项的方法，其中所述受试者已经历焦虑症状至少6个月。
24.权利要求1-23任一项的方法，其中所述mGluR的非选择性活化剂与另一种药物或非药物疗法组合施用。
25.权利要求24的方法，其中所述非药物疗法包括脑刺激，如迷走神经刺激、重复经颅磁刺激、磁性癫痫疗法和/或深部脑刺激。
26.权利要求24的方法，其中所述活化剂与抗焦虑药物组合施用。
27.权利要求26的方法，其中所述抗焦虑药物是苯二氮卓类、抗抑郁药、普瑞巴林或β-阻断剂。
28.权利要求1-27任一项的方法，其中在使用所述活化剂治疗至少1周，如至少2周，如至少2周，如至少3周，如至少4周后焦虑症状在所述受试者中减少。
29.权利要求1-28任一项的方法，其中在使用所述活化剂治疗至少1周，如至少2周，如至少3周，如至少4周后注意力不集中、多动和/或冲动的症状在所述受试者中减少。
30.在受试者中诊断焦虑症的方法，其包括：
(a)从受试者分离包含核酸的样品，
(b)在至少一个mGluR网络基因中分析所述样品遗传改变的存在或不存在，和
(c)如果所述受试者在mGluR网络基因中具有至少一个遗传改变则诊断焦虑症。
31.用于诊断受试者中焦虑症的方法，其包括
(a)获得遗传测试的结果，所述遗传测试筛选受试者在至少一个mGluR网络基因中遗传改变的存在或不存在，
并且
(b)如果所述结果表明所述受试者在mGluR网络基因中具有至少一种遗传改变则诊断焦虑症。
32.用于将受试者鉴定为具有焦虑症的方法，其包括从患者获得样品，任选从所述样品分离核酸，任选扩增所述核酸，并分析所述样品中所述核酸在至少一个mGluR网络基因中遗传改变如CNV的存在或不存在，其中如果在mGluR网络基因中检测到至少一种遗传改变如CNV，则将所述受试者鉴定为具有焦虑症。
33.在受试者中诊断焦虑症的方法，其包括分析关于一个或多个mGluR网络基因的遗传信息，将所述受试者的信息与不具有焦虑症的对照受试者比较，且如果所述遗传信息表明所述受试者在mGluR网络基因中具有至少一种遗传改变则诊断焦虑症。
34.在受试者中确认焦虑症诊断的方法，其包括：
(a)通过不包括检测或分析mGluR网络基因中遗传改变的方法从诊断患有焦虑症的受试者获得包含核酸的样品；
(b)任选扩增所述样品中的所述核酸；和
(c)确定所述受试者在mGluR网络基因中是否具有至少一种遗传改变，如CNV，且如果所述受试者在mGluR网络基因中具有至少一种遗传改变则确认焦虑症的诊断。
35.权利要求31-34任一项的方法，其中所述在mGluR网络基因中分析至少一种遗传改变的存在或不存在包括：微阵列、全基因组测序、外显子组测序、靶向测序、FISH、比较基因组杂交、基因组作图或其他使用下一代测序、Sanger测序、PCR或TaqMan技术的方法。
36.权利要求31-34任一项的方法，其中所述受试者在至少2个mGluR网络基因中具有CNV。
37.权利要求31-34任一项的方法，其中所述方法包括通过将所述样品进行筛选检测mGluR网络基因中的CNV，所述筛选在至少2、3、4、5、6、7、8、9或10mGluR网络基因中评估CNV。
38.权利要求31-37任一项的方法，其中mGluR网络基因中的CNV通过将所述样品进行筛选确定，所述筛选在第1层mGluR网络基因中的至少5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70或全部中评估CNV。
39.权利要求31-38任一项的方法，其中mGluR网络基因中的CNV通过将所述样品进行筛选确定，所述筛选在第2层mGluR网络基因中的至少50、至少100、至少150、至少175或全部中评估CNV。
40.权利要求31-39任一项的方法，其中mGluR网络基因中的CNV通过将所述样品进行筛选确定，所述筛选在第3层mGluR网络基因中的至少50、至少100、至少200、至少300、至少
400、至少500或全部中评估CNV。
41.权利要求31-40任一项的方法，其中所述焦虑症为下述一种或多种：广泛性焦虑症、恐惧症、社交焦虑症、社交恐惧症、恐慌症、惊恐发作、创伤后应激障碍、分离焦虑症、选择性缄默症、场所恐惧症或由物质/药物诱导或由另一种医疗病况导致的焦虑症。
42.权利要求31-41任一项的方法，其中所述受试者是儿童或青少年受试者，如年龄在
5-17、5-8、8-17、8-12、12-18、13-18或12-17之间的受试者。
43.权利要求31-41任一项的方法，其中所述受试者是成年受试者。
44.权利要求31-43任一项的方法，其中所述受试者已经历焦虑症状至少6个月。
45.权利要求31-44任一项的方法，其中在所述受试者中未评估GRM1、GRM2、GRM3、GRM4、GRM5、GRM6、GRM7或GRM8的一项或多项中的遗传改变或CNV。
46.权利要求31-45任一项的方法，其中所述确定至少一项mGluR网络基因遗传改变存在或不存在的方法包括使用下述方法：微阵列、全基因组测序、外显子组测序、靶向测序、FISH、比较基因组杂交、基因组作图或其他使用下一代测序、Sanger测序、PCR或TaqMan技术的方法。
47.权利要求31-46任一项的方法，其中在所述受试者中不具有GRM1、GRM2、GRM3、GRM4、GRM5、GRM6、GRM7或GRM8的一项或多项中的遗传改变或CNV。
48.权利要求31-47任一项的方法，进一步包括根据权利要求1-26任一项的方法使用代谢型谷氨酸受体(mGluR)的非选择性活化剂治疗诊断患有焦虑症的受试者，由此治疗所述受试者中的焦虑症。
49.权利要求1-48中任一项的方法，其中所述受试者患有焦虑症以及注意力缺陷多动障碍(ADHD)、对立违抗障碍(ODD)、行为障碍、图雷特氏综合征、恐惧症、强迫症(OCD)、难以控制愤怒、破坏性行为、抓搔症、发育障碍、情绪障碍、运动障碍或抑郁症。
50.权利要求1-48中任一项的方法，其中所述受试者不具有下述任何：ADHD、ODD、行为障碍、图雷特氏综合征、恐惧症、强迫症(OCD)、难以控制愤怒、破坏性行为、抓搔症、发育障碍、情绪障碍、运动障碍或抑郁症。
51.权利要求1-26或49任一项的方法，其中使用所述活化剂治疗至少1周如至少2周、至少3周或至少4周后所述受试者中恐惧症状、焦虑症状、惊恐发作和/或破坏性行为的频率和/或严重程度减少。
52.权利要求51的方法，其中所述症状通过临床医师使用儿科焦虑评定量表和/或临床总体印象评分评估。

说明书全文

诊断和治疗 焦虑症的方法

[0001] 相关申请的交叉引用

[0002] 本申请要求以下四个美国临时专利申请的优先权，其各自于2015年9月8日提交：62/215,628；62/215633；62/215636；和62/215,673，它们中的每一篇通过引用整体并入本文。

[0003] 领域

[0004] 本申请涉及使用代谢型谷氨酸受体(mGluR)的非选择性激活剂对焦虑症的治疗，以及在一个或多个mGluR网络基因中具有遗传改变如拷贝数变异(CNV)的受试者中的焦虑症的诊断和治疗，。

[0005] 背景

[0006] 焦虑症是以过度、不合理的恐惧和畏惧为特征的一组疾病。焦虑症包括恐慌症、强迫症(OCD)、创伤后应激障碍(PTSD)、社交焦虑症/社交恐惧、分离焦虑症、恐惧症和广泛性焦虑症。

[0007] 焦虑症常常按至少6个月的持续时间分类。如果不治疗的话，由压力事件引发的压力和恐惧可能随着时间的推移发展成焦虑症。

[0008] 焦虑症每年影响约4000万美国人，相当于约18％的人口(参见National Institutes of Health(2009)：Anxiety Disorders，Publication No.09 3879)。在许多患者中，焦虑症与其他精神或身体疾病或伴随着酒精或物质滥用一起发生。焦虑症如恐慌症，可能会导致失能，患者对日常生活形成强烈的恐惧感，从而其变得足不出户。

[0009] 焦虑症还可能导致过度焦虑和紧张，干扰睡眠和注意力集中，并导致身体症状，如头痛、恶心、吞咽困难和头晕。焦虑症还可能导致难以执行简单的日常任务，并且经常伴随着药物滥用或抑郁症。

[0010] 目前，可以使用患者病史来诊断焦虑症，其可以包括多种评定量表(Ebell MH(2008)Am Fam Physician.78(4)：501-502)。标准量表可用于评估治疗反应和儿童焦虑缓解的疗效，例如儿科焦虑评定量表(PARS)，这是一种经过验证的临床医生评定症状严重程度和相关损害的评估，已用于评估广泛性焦虑症、社交恐怖症和分离焦虑症的治疗(参见Caporino NE(2013)J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 52(1)：57-67)。可用于儿科患者的相关或共病的评定量表包括儿童抑郁评定量表和儿童耶鲁-布朗强迫症量表。

[0011] 患有焦虑症的人可能会接受药物治疗和/或心理治疗。然而，治疗焦虑症的药物(如抗抑郁药、抗焦虑药和β-阻断剂)不能治愈这些病症，尽管它们可以帮助控制一些身体症状。

[0012] 抗抑郁药的起效很长，所以患者必须愿意继续用药，直到症状开始好转。

[0013] 苯二氮卓类药物是可以快速发挥作用的抗焦虑药物，但通常患者会对这些药物产生耐受性，需要增加剂量才能看到效果。β-阻断剂可以缓解身体焦虑症状，并可能有助于那些知道自己会产生焦虑活动的患者，但不一定会影响潜在的焦虑症。由于焦虑症的高发病率和现有药物治疗的局限性，需要新的治疗方案。

[0014] 精确或个性化医疗是一个关于预防和治疗策略的概念，将个体差异考虑在内。最近，一项基于精确药物的临床试验完成，报告在代谢型谷氨酸受体(mGluR)网络基因中至少有一处遗传改变的受试者中ADHD的成功治疗。在该研究中，用法索西坦(NFC-1)成功地治疗了mGluR网络基因中具有遗传改变的受试者，其已经在体外显示为针对所有类型的mGluR的非选择性激活剂(参见Hirouchi M，et al.(2000)European Journal of Pharmacology 387：9-17)。我们在此描述了患有焦虑症的患者，包括以mGluR网络基因的遗传改变为特征的患者，也可以受益于非选择性mGluR激活剂如NFC-1的治疗。

[0015] 概述

[0016] 发明人研究了超过900名被诊断患有焦虑症的患者的基因型，并发现这些患者在一个或多个代谢型谷氨酸受体(mGluR)网络基因中具有遗传改变的频率显着高于诊断患有恐惧症、强迫症(OCD)或抑郁症发热患者。mGluR网络基因中的遗传改变频率还在该焦虑症群体中明显高于没有其他神经心理障碍的对照群体。

[0017] 因此，本文提供了治疗受试者中的焦虑症的方法，其包括向受试者施用有效量的代谢型谷氨酸受体(mGluR)的非选择性活化剂，由此治疗焦虑症。在一些实施方案中，受试者在mGluR网络基因中具有至少一种遗传改变如拷贝数变异(CNV)。

[0018] 在一些实施方案中，提供了治疗受试者中的焦虑症的方法，其包括将有效量的代谢型谷氨酸受体(mGluR)的非选择性激活剂施用于具有焦虑症的一种症状且在mGluR网络基因中具有至少一种遗传改变的受试者，由此治疗焦虑症。在另一个实施方案中，提供了治疗受试者中的焦虑症的方法，其包括将有效量的代谢型谷氨酸受体(mGluR)的非选择性激活剂施用于具有一种焦虑症状的受试者，由此治疗焦虑症。该症状可以是本领域技术人员已知的任何症状，包括精神疾病诊断和统计手册第五版(DSM-5 2013)中提供的症状，包括但不限于恐惧和焦虑。

[0019] 本文还提供了治疗焦虑症的方法，其包括将有效量的代谢型谷氨酸受体(mGluR)的非选择性活化剂施用于在mGluR网络基因中具有至少一个遗传改变例如CNV的受试者，由此治疗焦虑症。在一些实施方案中，当受试者在mGluR网络基因中具有CNV时，CNV是重复或缺失。

[0020] 还提供了治疗受试者中焦虑症的方法，包括从遗传筛选获得结果，其确定受试者是否在mGluR网络基因中具有遗传改变，并且如果结果显示受试者在mGluR网络基因中具有至少一种遗传改变，通过施用有效量的mGluR的非选择性活化剂来治疗受试者。

[0021] 在上述方法的一些实施方案中，mGluR的非选择性活化剂是法索西坦，如法索西坦单水合物(NS-105或NFC-1)。在一些实施方案中，法索西坦以50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg或400mg的剂量施用，其中剂量每天施用一次、两次或三次。在一些实施方案中，法索西坦以50-400mg、100-400mg或200-400mg的剂量施用，并且每天施用一次、两次或三次。在一些实施方案中，法索西坦以200-400mg，如200mg、300mg或400mg的剂量施用，并且每天施用两次。

[0022] 在一些实施方案中，该方法包括考虑筛选的结果以确定受试者是否具有遗传改变，例如mGluR网络基因中的CNV。在上述方法的一些实施方案中，受试者在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个mGluR网络基因中具有CNV。在一些实施方案中，mGluR网络基因中的CNV通过从所述受试者获得包含核酸的样品并对所述样品进行筛选确定，所述筛选在第1层mGluR网络基因的至少5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70或全部中评估CNV。在一些实施方案中mGluR网络基因中的CNV通过从所述受试者获得包含核酸的样品并对所述样品进行筛选确定，所述筛选在第2层mGluR网络基因的至少50、至少100、至少150、至少175或全部中评估CNV。在一些实施方案中mGluR网络基因中的CNV通过从所述受试者获得包含核酸的样品并对所述样品进行筛选确定，所述筛选在第3层mGluR网络基因的至少50、至少100、至少200、至少300、至少400、至少500或全部中评估CNV。在一些实施方案中，所述筛选不在GRM1、GRM2、GRM3、GRM4、GRM5、GRM6、GRM7或GRM8的一项或多项中评估CNV。在一些实施方案中，所述受试者在GRM1、GRM2、GRM3、GRM4、GRM5、GRM6、GRM7或GRM8的一项或多项中不具有CNV。

[0023] 在上述方法的一些实施方案中，焦虑症是下述一种或多种：广泛性焦虑症、恐惧症、社交焦虑症、社交恐惧症、恐慌症、惊恐发作、创伤后应激障碍、分离焦虑症、选择性缄默症、场所恐惧症或由物质/药物诱导或由另一种医疗病况导致的焦虑症。在一些实施方案中，该方法降低了受试者中焦虑症的至少一种症状，例如恐惧、焦虑、分离焦虑和/或惊恐发作(例如发作的频率和严重程度)。在一些实施方案中，该方法减少其他行为症状，例如注意力不集中、多动，和/或冲动。在一些实施方案中，该方法还包括在施用期间或之后评估受试者中的下述症状：恐惧、焦虑、分离焦虑和/或惊恐发作及其发作的频率或严重程度，以及注意力不集中、多动，和/或冲动，例如以确定这些症状中的一个或多个在受试者中是否已减少。在一些方法中，这种评估可以基于儿童焦虑评定量表(PARS)进行。在一些实施方案中，所述方法进一步包括在施用期间或之后获得受试者的严重性或改善的临床总体印象。在一些实施方案中，这些方法可以改善受试者的临床整体改善评分。

[0024] 在一些实施方案中，受试者是儿童或青少年受试者，如年龄在5-17、5-8、8-17、8-12或12-18、13-18或12-17之间。在其他实施方案中，受试者是成人。在一些实施方案中，受试者已经历至少六个月的焦虑症状，而在其他实施方案中，焦虑症状持续少于六个月，但在受试者中已经诊断出焦虑症。

[0025] 在上述方法的一些实施方案中，mGluR的非选择性活化剂与另一种药物组合施用，如抗精神病药物或非药物疗法。在一些实施方案中，非药物疗法可以包括脑刺激，例如迷走神经刺激、重复经颅磁刺激、磁性癫痫疗法或深部脑刺激。在一些实施方案中，活化剂与抗焦虑剂如苯二氮卓类、抗抑郁药、普瑞巴林或β-阻断剂组合施用。

[0026] 本文还提供了在受试者中诊断焦虑症的方法，其包括从受试者分离包含核酸的样品，在至少一个mGluR网络基因中分析所述样品遗传改变的存在或不存在，和如果所述受试者在mGluR网络基因中具有至少一个遗传改变则诊断焦虑症。还提供了用于诊断受试者中焦虑症的方法，其包括从受试者分离包含核酸的样品，从所述样品分离核酸，分析所述样品中所述核酸在至少一个mGluR网络基因中遗传改变的存在或不存在，如果在mGluR网络基因中检测到至少一种遗传改变，则将所述受试者鉴定为具有焦虑症。还提供了用于将受试者鉴定为具有焦虑症的方法，其包括从患者获得样品，任选从所述样品分离核酸，任选扩增所述核酸，并分析所述样品中所述核酸在至少一个mGluR网络基因中遗传改变如CNV的存在或不存在，其中如果在mGluR网络基因中检测到至少一种遗传改变如CNV，则将所述受试者鉴定为具有焦虑症。此外，本发明还提供了在受试者中诊断焦虑症的方法，其包括分析关于一个或多个mGluR网络基因的遗传信息，任选将所述受试者的信息与不具有焦虑症的对照受试者比较，且如果所述遗传信息表明所述受试者在mGluR网络基因中具有至少一种遗传改变则诊断焦虑症。

[0027] 本文还提供了在受试者中确认焦虑症诊断的方法，其包括通过不包括检测或分析mGluR网络基因中遗传改变的方法从诊断患有焦虑症的受试者获得包含核酸的样品；任选扩增所述样品中的所述核酸；和确定所述受试者在mGluR网络基因中是否具有至少一种遗传改变，如CNV，且如果所述受试者在mGluR网络基因中具有至少一种遗传改变则确认焦虑症的诊断。

[0028] 在任何上述方法中，在mGluR网络基因中分析至少一种遗传改变的存在或不存在包括使用下述方法：微阵列、全基因组测序、外显子组测序、靶向测序、FISH、比较基因组杂交、基因组作图或其他使用下一代测序、Sanger测序、PCR或TaqMan技术的方法。

[0029] 在一些实施方案中，受试者在1个、2个或多个mGluR网络基因中具有CNV。在一些实施方案中，所述方法包括通过将所述样品进行筛选检测mGluR网络基因中的CNV，所述筛选在至少2、3、4、5、6、7、8、9或10mGluR网络基因中评估CNV。在一些实施方案中，mGluR网络基因中的CNV通过将所述样品进行筛选确定，所述筛选在第1层mGluR网络基因中的至少5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70或全部中评估CNV。在一些实施方案中，mGluR网络基因中的CNV通过将所述样品进行筛选确定，所述筛选在第2层mGluR网络基因中的至少50、至少
100、至少150、至少175或全部中评估CNV。在一些实施方案中，mGluR网络基因中的CNV通过将所述样品进行筛选确定，所述筛选在第3层mGluR网络基因中的至少50、至少100、至少
200、至少300、至少400、至少500或全部中评估CNV。

[0030] 在上述方法的一些实施方案中，焦虑症为下述一项或多项：广泛性焦虑症、恐惧症、社交焦虑症、社交恐惧症、恐慌症、惊恐发作、创伤后应激障碍、分离焦虑症、选择性缄默症、场所恐惧症或由物质/药物诱导或由另一种医疗病况导致的焦虑症。在一些实施方案中，受试者是儿童或青少年受试者，如年龄在5-17、5-8、8-17、8-12或12-18、13-18或12-17之间。在其他实施方案中，受试者是成人。在一些实施方案中，受试者已经经历了至少六个月的焦虑症状。

[0031] 在一些实施方案中，确定mGluR网络基因中至少一项遗传改变存在或不存在的筛选方法包括使用下述方法：微阵列、全基因组测序、外显子组测序、靶向测序、FISH、比较基因组杂交、基因组作图或其他使用下一代测序、Sanger测序、PCR或TaqMan技术的方法。

[0032] 在一些实施方案中，在所述受试者中未评估GRM1、GRM2、GRM3、GRM4、GRM5、GRM6、GRM7或GRM8的一项或多项中的遗传改变或CNV。在一些实施方案中，所述受试者在GRM1、GRM2、GRM3、GRM4、GRM5、GRM6、GRM7或GRM8的一项或多项中不具有CNV。在一些实施方案中，所述受试者在GRM1、GRM2、GRM3、GRM4、GRM5、GRM6、GRM7或GRM8的任何中不具有CNV。

[0033] 在本概述、权利要求或发明详述的前述段落中描述的任何方法和实施方案中，受试者可具有焦虑症以及一种或多种共病病况，例如注意力缺陷多动障碍(ADHD)、对立违抗障碍(ODD)、行为障碍、图雷特综合征、恐怖症、强迫症(OCD)、难以控制愤怒、破坏性行为症状、抓搔症、发育障碍、运动障碍、情绪障碍或抑郁症。在其他情况下，受试者不具有下述一项或多项：ADHD、ODD、行为障碍、图雷特综合征、恐怖症、强迫症(OCD)、难以控制愤怒、破坏性行为症状、抓搔症、发育障碍、运动障碍、情绪障碍或抑郁症。在其他情况下，受试者不具有下述任何：ADHD、ODD、行为障碍、图雷特综合征、恐怖症、强迫症(OCD)、难以控制愤怒、破坏性行为症状、抓搔症、发育障碍、运动障碍、情绪障碍或抑郁症。在一些实施方案中，焦虑症受试者不具有OCD、恐惧症或抑郁症。

[0034] 在本文所述的任何方法和实施方案中，在受试者中可以减少注意力不集中、过度活跃和/或冲动的症状。例如，在用激活剂治疗1周后，例如2周后，3周后或4周治疗后，这些症状可能减轻。

[0035] 在一些实施方案中，受试者患有ADHD的共病症状，并且在一些情况下，该方法减轻了ADHD症状。在一些实施方案中，受试者患有OCD，并且在一些情况下，该方法减轻OCD症状。在某些情况下，受试者患有抓搔症的共病症状如皮肤过度抓搔，并且该方法减轻了这些症状。在一些实施方案中，所述受试者患有一种或多种共病发育障碍，并且在一些情况下，所述方法降低与所述发育障碍相关的症状的严重程度。例如，在用激活剂治疗1周后，例如2周后，3周后或4周治疗后，这些症状可能减轻。

[0036] 在一些实施方案中，在用激活剂治疗至少1、2、3或4周后所述受试者可以具有以下一种或多种症状改变：(a)受试者具有愤怒控制且愤怒症状控制症状减轻；(b)受试者具有破坏性行为症状并且破坏性行为的症状减轻；(c)受试者的CGI-I减少至少1或至少2；(d)治疗1、2、3或4周后，受试者的CGI-I评分为1或2；(e)治疗1、2、3或4周后，受试者的CGI-S评分为1；(f)受试者患有ADHD并且受试者的ADHD评定量表评分降低至少25％，如至少30％，至少35％或至少40％；(g)受试者具有注意力不集中的症状并且注意力不集中症状减轻；(h)受试者具有多动症状并且多动症状减轻；(i)受试者具有冲动症状并且冲动症状减少；(j)受试者具有ODD症状，例如愤怒和烦躁、辩论和反抗和/或斗气，并且ODD症状减少；(k)受试者具有行为障碍症状并且行为障碍症状减轻；(1)受试者具有焦虑症状并且焦虑症状减轻；
(m)受试者具有OCD的症状，并且OCD症状减轻；(n)受试者患有自闭症的症状，并且自闭症的症状减轻；和(o)受试者具有除图雷特氏症之外的运动障碍症状，并且运动障碍症状减轻。
在本文描述的任何方法和实施例中，当临床医生指出受试者对做事更感兴趣和/或变得社会主动时，可以治疗受试者。在一个实施方案中，提供了用于诊断mGluR相关病症的方法，其中如果检测到mGluR网络基因中的至少一种遗传改变，则诊断受试者患有mGluR相关病症。

[0037] 附图简述

[0038] 图1显示了来自患有焦虑症、抑郁症、强迫症(OCD)和恐惧症的患者的样本数量，这些患者包括在旨在评估mGluR网络基因遗传改变的基因分型研究中。只有完全基因分型的患者样本才包括在数据分析中。

[0039] 图2显示了包含在第1层基因集中的mGluR网络基因。这些基因与基于Cytoscape Human Interactome的mGluR基因(GRM1-8)具有2度的蛋白质-蛋白质相互作用，Cytoscape Human Interactome是用于将生物分子相互作用网络与高通量数据整合的软件(如Shannon P(2003)Genome Research 13：2498-2504所述)。第1层基因组包括76个基因。在人类基因组版本18(hg18)和人类基因组版本19(hg19)中列出了第1层中每个基因的确切位置。另外，对于hg19，列出了确切的基因位置加上500千碱基(即，从感兴趣基因之前500千碱基到之后500千碱基之间的范围)。还列出了起始单核苷酸多态性(StartSNP)(即位于感兴趣基因之前500千碱基的SNP)和EndSNP(即位于感兴趣基因之后500千碱基的SNP)。mGluR的基因本身被称为“GRM”。扩展区域(即500kg上下游)常常含有调控元件，并且如果受到CNV的影响，可与CNV位于基因序列本身中对基因表达和功能具有相同的影响。

[0040] 图3显示了包括在第2层基因集中的mGluR网络基因。这些基因与基于Cytoscape Human Interactome的mGluR基因(GRM1-8)具有2度的蛋白质-蛋白质相互作用，但是排除了来自第1层的基因。第2层基因集包括197个基因。人类基因组版本18(hg18)和人类基因组版本19(hg19)中列出了第2层中每个基因的确切位置。另外，对于hg19，列出了确切的基因位置加上500千碱基(即，从感兴趣基因之前500千碱基到之后500千碱基之间的范围)。还列出了hg19中的起始单核苷酸多态性(StartSNP)(即位于感兴趣基因之前的500千碱基的SNP)和EndSNP(即位于感兴趣基因之后500千碱基的SNP)。

[0041] 图4显示了第3层基因集内的基因。包括使用互补基因查询与基于Cytoscape Human Interactome的mGluR基因具有2度蛋白质-蛋白质相互作用的基因。包含在第1层和第2层中的基因不包括在层3中。第3层基因集包括599个基因。第3层中每个基因的确切位置在人类基因组版本18(hg18)和人类基因组版本19(hg19)中均列出。另外，对于hg19，列出了确切的基因位置加上500千碱基(即，从感兴趣基因之前500千碱基到500千碱基之间的范围)。还列出了在hg19中的StartSNP(即位于目标基因之前500千碱基的SNP)和EndSNP(即位于目标基因之后500千碱基的SNP)。

[0042] 图5显示了来自完全基因分型的925名焦虑患者；完全基因分型的95位抑郁症患者；完全基因分型的150位OCD患者；和完全基因分型的55位恐惧症患者样品中含有层基因(mGluR网络基因)的拷贝数变异(CNV)出现的数目。需要注意的是，一些患者在层基因中具有一个以上的含有mGluR网络基因的CNV出现

[0043] 图6显示了具有在层1、层1+2或层1+2+3mGluR网络基因集合内具有CNV的具有焦虑、抑郁、OCD或恐惧症的完全基因分型的患者的百分比。

[0044] 实施方案的说明

[0045] 定义

[0046] “mGluR”或代谢型谷氨酸受体是指在神经组织中表达的称为mGluR1、mGluR2、mGluR3、mGluR4、mGluR5、mGluR6、mGluR7和mGluR8的八种谷氨酸受体之一。他们的基因缩写为GRM1至GRM8。mGluR蛋白是G蛋白偶联受体。它们通常被分为三个亚组，包括mGluR1和mGluR5的组I受体被归类为慢兴奋性受体。组II包括mGluR2和mGluR3。组III包括mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8。组II和III被归类为慢性抑制性受体。mGluR与离子型GluR或iGluR不同，它们是离子通道相关的谷氨酸受体，被归类为快速兴奋性受体。

[0047] 出于本发明的目的，“mGluR网络基因”不仅包含mGluR基因GRM1、GRM2、GRM3、GRM4、GRM5、GRM6、GRM7和GRM8，而且还包括本文在图2-4中列举的其他基因中的每一个以及图2-4中列举的调节基因的DNA区域。另外，“mGluR网络蛋白质”是由mGluR网络基因编码的蛋白质。

[0048] mGluR网络基因分为三个子集：1级、2级和3级(见图2-4)。图2所示的第1层mGluR网络基因包含76个基因，包括一些GRM基因本身以及许多其他基因。如图3所示，第2层mGluR网络基因包含197个基因，并排除了第1层基因。

[0049] 第1层和第2层一起包括在“主要mGluR网络”中。mGluR基因的“主要网络”还包括基因4-Sep，LOC642393和LOC653098，总共276个基因。评估4-Sep、LOC642393和LOC653098基因目前存在技术困难。因此，它们不包括在层1和层2中，虽然它们被包括在本发明的基因的主要网络中。层1和层2的基因不同之处在于，在先前对患有精神障碍的受试者的基因分型研究中记录了层1基因的改变。

[0050] 如图4所示，第3层mGluR网络基因包含基于由Cytoscape软件提供的合并的人类相互作用组的mGluR网络远端部分的599个基因(Shannon P等(2003)Genome Research 13：2498-2504)，并排除了1层和2层基因。因此，层3基因是“远端mGluR网络”的一部分。除了层3基因，基因LOC285147、LOC147004和LOC93444也包含在“远端mGluR网络”中，尽管由于技术上的困难在本研究中尚未对其进行评估并且不包括在层3中。

[0051] 如本文所用的“遗传改变”意指基因的DNA中或在调节基因的DNA中的任何改变，例如，可以导致与从未改变的DNA产生的基因产物相比功能上改变的基因产物。例如，功能变化可以是不同的表达水平(上调或下调)或者一种或多种生物活动的损失或变化。遗传改变包括但不限于拷贝数变异(CNV)、单核苷酸变异(SNV)(在本文中也称为单核苷酸多态性(SNP))、移码突变或任何其他碱基对的取代、插入和缺失。

[0052] 与参照基因组相比，“拷贝数变异”或“CNV”是包含基因、多个基因、基因片段或调节基因的DNA区域的DNA片段的重复或缺失。在一些实施方案中，CNV基于来自正常二倍体状态的变化来确定。在一些实施方案中，CNV代表涉及1千碱基(kb)或更大的DNA片段的拷贝数变化。本文所述的CNV不包括由转座元件的插入/缺失引起的那些变体(例如，6-kb KpnI重复序列)。因此，CNV这个术语涵盖诸如大规模拷贝数变异体(LCV；Iafrate等人2004)、拷贝数多态性(CNP；Sebat等人2004)和中等大小变体(ISV；Tuzun等人2005)，但不是反转录转座子插入的术语。

[0053] “CNV缺失”或“缺失CNV”或类似术语是指其中基因或基因片段被缺失的CNV。“CNV复制”或“复制CNV”或类似术语是指与正常参照基因组中发现的单拷贝相比，基因或基因片段以至少两个，可能多于两个的拷贝存在的CNV。

[0054] 如本文所述，“样品”指来自受试者的样品，其可以被测试，例如，在一种或多种mGluR网络蛋白中CNV的存在。样品可以包含细胞，并且其可以包含体液，例如血液、血清、血浆、脑脊髓液、尿液、唾液、泪液、胸膜液等。

[0055] “精神疾病诊断与统计手册”第五版(DSM-5 2013)将“焦虑症”定义为一组具有持续性、过度恐惧和焦虑特征的疾病。焦虑症通常具有至少6个月的持续时间，尽管在本文的一些实施方案中，焦虑症在少于6个月的持续时间后被诊断。在儿童中，通常使用一种或多种评定量表来诊断焦虑症，例如儿科焦虑评定量表(PARS)，儿童抑郁评定量表以及儿童耶鲁-布朗强迫量表(Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale)。我们在此描述了诊断和治疗焦虑症的新方法。

[0056] 焦虑症包括但不限于“广泛性焦虑症”、“社交焦虑症”、“社交恐惧症”、“惊恐发作”、“恐慌症”、“创伤后应激障碍”、“分离焦虑症”、“分离焦虑症”、“由物质/药物诱导或由另一种医疗病况导致的焦虑症”和“选择性缄默症”。

[0057] “广泛性焦虑症”是对每天发生的多种日常问题的担忧，至少在6个月以上。“社交焦虑症”是对一种或多种社交情况的显着恐惧或焦虑，并且可与“社交恐惧症”互换。“恐慌发作”是与心悸、出汗、头晕或恶心等症状相关的强烈恐惧或不适的突然发作。在意外惊恐发作的患者中诊断为“恐慌症”。“创伤后应激障碍”(或“PTSD”)是一种可能发生在遭受实际或威胁性死亡，严重伤害或性暴力的人身上发生的情况，其中个体经历经常痛苦的回忆、闪回、心理遇险和/或对事件后线索的生理反应。“场所恐怖症”是一种情况，其中个体对如在公共场所，站在人群中或独自在家外的情况有明显的恐惧。“分离焦虑症”在发育上是不恰当的，并且与个体所依附的人分离时过度恐惧或焦虑。“选择性缄默症”是一种症状，其特征在于，尽管在其他情况下有发言能力，但在具有期望发言的特定社交情况下(例如，在学校)持续不能讲话。

[0058] 焦虑症患者也可能具有注意力不集中、多动、焦虑、情绪和睡眠障碍。

[0059] 术语“受试者”和“患者”可互换地用于指代人。术语“儿童受试者”或“儿童患者”可互换使用，指年龄小于18岁的人。“成人患者”或“成人受试者”是指18岁或以上的人。“青春期患者”或“青春期受试者”通常为约12至18岁，例如12至17岁或13至18岁。

[0060] 除包括在本小节中的定义，术语的进一步定义穿插在整个文本中。

[0061] 焦虑症的诊断方法

[0062] 在一些实施方案中，本发明包括诊断受试者的焦虑症的方法，其包括分析受试者的遗传信息以确定受试者是否在至少一种mGluR网络基因中具有遗传变异，并且如果发现遗传变异，则诊断该受试者具有焦虑症。在一些实施方案中，mGluR网络基因变异存在的筛选是执行诊断受试者的两个或更多个测试或评估中的一个。在一些实施方案中，受试者患有焦虑症但不具有下述：ADHD、ODD、行为障碍、自闭症、图雷特综合征、恐怖症、强迫症(OCD)、难以控制愤怒、破坏性行为症状、抓搔症、发育障碍、运动障碍、情绪障碍或抑郁症。在一些实施方案中，受试者患有焦虑症并且还有下述一项或多项：ADHD、ODD、行为障碍、自闭症、图雷特综合征、恐怖症、强迫症(OCD)、难以控制愤怒、破坏性行为症状、抓搔症、发育障碍、运动障碍、情绪障碍或抑郁症。在一些实施方案中，受试者不患有下述任何：ADHD、ODD、行为障碍、自闭症、图雷特综合征、恐怖症、强迫症(OCD)、难以控制愤怒、破坏性行为症状、抓搔症、发育障碍、运动障碍、情绪障碍或抑郁症。在一些实施方案中，受试者不具有下述任何：OCD、恐惧症或抑郁症。如果该病症的症状已经存在少于六个月，则该受试者具有焦虑而不是焦虑症。

[0063] 在其他实施方案中，本发明包括确认受试者焦虑症的诊断。如本文所用，“确认焦虑症的诊断”是指重新诊断已经诊断为焦虑症的受试者。在该一个实施方式中，确认焦虑症的诊断的方法包括通过不包括分析mGluR网络基因的方法分析被诊断为患有焦虑症的受试者的遗传信息，以确定受试者是否具在mGluR网络基因中具有至少一种遗传变异，以及如果发现至少一种mGluR网络基因的遗传变异，则确认焦虑症的诊断。在一些实施方案中，用于存在mGluR网络基因变异的筛选是为了确认受试者的诊断而执行的两个或更多个测试或评估中的一个。受试者患有焦虑症但不具有下述：ADHD、ODD、行为障碍、自闭症、图雷特综合征、恐怖症、强迫症(OCD)、难以控制愤怒、破坏性行为症状、抓搔症、发育障碍、运动障碍、情绪障碍或抑郁症。在一些实施方案中，受试者患有焦虑症并且还有下述一项或多项：ADHD、ODD、行为障碍、自闭症、图雷特综合征、恐怖症、强迫症(OCD)、难以控制愤怒、破坏性行为症状、抓搔症、发育障碍、运动障碍、情绪障碍或抑郁症。如果该病症的症状已经存在少于六个月，则该受试者具有焦虑而不是焦虑症。

[0064] 在另一个实施方案中，本发明包括确认受试者中焦虑症的诊断，所述受试者不具有下述：ADHD、ODD、行为障碍、自闭症、图雷特综合征、恐怖症、强迫症(OCD)、难以控制愤怒、破坏性行为症状、抓搔症、发育障碍、运动障碍、情绪障碍或抑郁症，其其包括通过不包括分析mGluR网络基因的方法分析被诊断为患有焦虑症的受试者的遗传信息，以确定受试者是否具有至少一种mGluR网络基因的遗传变异，以及如果发现至少一种mGluR网络基因的遗传变异，则确认焦虑症的诊断。

[0065] 在一个实施例中，如果检测到mGluR网络基因中的至少一个CNV、SNV、移码突变或任何其他碱基对取代、插入、缺失或重复，则焦虑症被诊断和/或确认。在其他实施方案中，如果检测到第1层mGluR网络基因中的至少一个CNV、SNV、移码突变或任何其他碱基对取代、插入、缺失或重复，则诊断和/或确认焦虑症。在另一个实施方案中，如果检测到第2层mGluR网络基因中存在至少一个CNV、SNV、移码突变或任何其他碱基对取代、插入、缺失或重复，则诊断和/或确认焦虑症。在其他实施方案中，如果检测到第3层mGluR网络基因中的至少一个CNV、SNV、移码突变或任何其他碱基对取代、插入、缺失或重复，则诊断和/或确认焦虑症。

[0066] 诊断焦虑症或确认焦虑症的诊断可基于或通过在层1、层2和/或层3mGluR网络基因中发现遗传改变来确认。遗传改变可能是CNV。CNV可能是含有编码和控制/调节mGluR网络基因的一些或全部DNA的DNA区域的复制或缺失。在一些实施方案中，诊断焦虑症或确认焦虑症的诊断在不具有下述任何的患者中进行：ADHD、ODD、行为障碍、自闭症、图雷特综合征、恐怖症、强迫症(OCD)、难以控制愤怒、破坏性行为症状、抓搔症、发育障碍、运动障碍、情绪障碍或抑郁症。在一些实施方案中，诊断焦虑症或确认焦虑症的诊断在具有焦虑症以及下述一项或多项的患者中进行：ADHD、ODD、行为障碍、自闭症、图雷特综合征、恐怖症、强迫症(OCD)、难以控制愤怒、破坏性行为症状、抓搔症、发育障碍、运动障碍、情绪障碍或抑郁症。

[0067] 在一些实施方案中，诊断焦虑症或确认焦虑症的诊断基于mGluR网络基因的拷贝数偏离正常二倍体状态的发现。在一些实施方案中，诊断焦虑症或确认焦虑症的诊断基于0或1的拷贝数，其指示CNV缺失。在一些实施方案中，诊断焦虑症或确认焦虑症的诊断基于3或更大的拷贝数，这表示CNV重复。在另一个实施方案中，在不具有下述的患者中通过存在0或1拷贝数、通过3或更大的拷贝数或通过任何二倍体状态的偏离对患者进行焦虑症的诊断或确认焦虑症的诊断：ADHD、ODD、行为障碍、自闭症、图雷特综合征、恐怖症、强迫症(OCD)、难以控制愤怒、破坏性行为症状、抓搔症、发育障碍、运动障碍、情绪障碍或抑郁症。

[0068] 在一些实施方案中，如果检测到mGluR网络基因中的至少两个CNV，则诊断或证实更严重形式的焦虑症。在一个实施方案中，如果检测到mGluR网络基因中的至少两个CNV，可诊断或确认不具有ADHD、ODD、行为障碍、自闭症、图雷特综合征、恐怖症、强迫症(OCD)、难以控制愤怒、破坏性行为症状、抓搔症、发育障碍、运动障碍、情绪障碍或抑郁症的患者中可诊断更严重形式的焦虑症。在一个实施方案中，如果检测到mGluR网络基因中的至少两个CNV，可诊断或确认具有下述至少一项的患者具有更严重形式的焦虑症：ADHD、ODD、行为障碍、自闭症、图雷特综合征、恐怖症、强迫症(OCD)、难以控制愤怒、破坏性行为症状、抓搔症、发育障碍、运动障碍、情绪障碍或抑郁症。

[0069] 在一个实施方案中，诊断和/或确认焦虑症的方法包括：从受试者获得含核酸样品；任选地扩增核酸；任选标记核酸样品；将所述核酸应用于包含mGluR网络基因的一个或多个核酸的固体支持物，其中所述核酸任选地包含mGluR网络基因的SNV；去除任何未结合的核酸样品；并检测已结合到固体支持物上的核酸的任何核酸，其中如果检测到结合的核酸，则诊断或确认受试者具有焦虑症。在一个实施方案中，所述方法还包括如果分析发现测试样品不同于对照或标准，则将任何结合的核酸与标准或对照进行比较并诊断或确认TS。在该方法的另一个实施方案中，焦虑症患者不具有下述：ADHD、ODD、行为障碍、自闭症、图雷特综合征、恐怖症、强迫症(OCD)、难以控制愤怒、破坏性行为症状、抓搔症、发育障碍、运动障碍、情绪障碍或抑郁症。在另一个实施方案中，焦虑症患者还具有下述至少一项：ADHD、ODD、行为障碍、自闭症、图雷特综合征、恐怖症、强迫症(OCD)、难以控制愤怒、破坏性行为症状、抓搔症、发育障碍、运动障碍、情绪障碍或抑郁症。

[0070] 在本发明的每种诊断、确认和治疗方法中，焦虑症可以是广泛性焦虑症、恐怖症、社交焦虑症、社交恐怖症、恐慌症、惊恐发作、创伤后应激障碍、分离焦虑症、选择性缄默症、场所恐怖症或由物质/药物诱导或由另一种医疗病况导致的焦虑症。在本发明的每种诊断、确认和治疗方法中，受试者可能患有焦虑症但不具有ADHD、ODD、行为障碍、自闭症、图雷特综合征、恐怖症、强迫症(OCD)、难以控制愤怒、破坏性行为症状、抓搔症、发育障碍、运动障碍、情绪障碍或抑郁症。在本发明的其他诊断、确认和治疗方法中，受试者患有焦虑症和一种或多种其他病症，例如ADHD、ODD、行为障碍、自闭症、图雷特综合征、恐怖症、强迫症(OCD)、难以控制愤怒、破坏性行为症状、抓搔症、发育障碍、运动障碍、情绪障碍或抑郁症。。

[0071] 治疗焦虑症的方法和用途

[0072] 本文包括治疗受试者中的焦虑症的方法，其包括施用有效量的非选择性mGluR激活剂。如本文所用，术语“治疗”包括任何给予受试者中疾病或病症的治疗剂的施用或应用，并且包括抑制疾病、阻止疾病发展、减轻疾病症状或防止疾病或疾病症状的发生或复发。

[0073] 通常将mGluR蛋白质置于三个亚组中，包括mGluR1和mGluR5的组I受体被归类为慢兴奋性受体。组II包括mGluR2和mGluR3。组III包括mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8。组II和III被归类为慢性抑制性受体。

[0074] mGluR与离子型GluR或iGluR不同，它们是离子通道相关的谷氨酸受体，被归类为快速兴奋性受体。

[0075] “mGluRs的非选择性激活剂”是指激活来自I、II和III类中多于一种的mGluR的分子。因此，mGluR的非选择性激活剂可以提供对mGluR网络的一般刺激。这与可能仅显着激活单个mGluR例如mGluR5的特定mGluR激活剂相反。非选择性mGluR激活剂包括例如非选择性mGluR激动剂。

[0076] 在一些实施方案中，非选择性mGluR激活剂是“法索西坦”。法索西坦是在体外研究中可以刺激组I和组II/III mGluR的促智(即认知增强)药物。(见Hirouchi M等(2000)European Joumal of Pharmacology 387：9-17)。法索西坦可以通过激活组I mGluR来刺激腺苷酸环化酶活性，同时它也可以通过刺激组II和III的mGluR抑制腺苷酸环化酶活性。(Oka M等，(1997)Brain Research 754：121-130)。已经观察到法索西坦的高生物利用度(79％-97％)，其中在以前的人类研究中具有5-6.5小时的半衰期(参见Malykh AG等人(2010)Drugs 70(3)：287-312)。法索西坦是共享五碳氧代吡咯烷酮环的化学物质的赛他坦家族的成员。

[0077] 法索西坦的结构是：

[0078]

[0079] 本文所用的术语“法索西坦”包括法索西坦分子的药学上可接受的水合物和任何固态、无定形或结晶形式。例如，这里的法索西坦这个术语包括如NFC-1的形式：法索西坦单水合物。除了NFC-1，法索西坦也被称为C-NS-105、NS105、NS-105和LAM-105。

[0080] NFC-1先前在痴呆相关认知障碍的I-III期临床试验中进行了研究，但在III期试验中对痴呆没有足够的疗效。这些试验证明NFC-1对于这些适应症通常安全且耐受性良好。III期数据表明，NFC-1对脑梗塞患者和具有脑血管疾病成人痴呆患者的精神症状表现出有益的作用。

[0081] 在治疗实施方案的每种方法中，代谢型谷氨酸受体正变构调节剂、代谢型谷氨酸受体负变构调节剂或速激肽-3/神经激肽-3受体(TACR-3/NK3R)拮抗剂可单独或与如mGluRs的非选择性激活剂组合施用，例如至mGluR网络基因中具有改变的受试者。在一些实施方案中，治疗剂包括ADX63365、ADX50938、ADX71149、AMN082、1-(杂)芳基-3-氨基-吡咯烷衍生物、LY341495、ADX48621、GSK1144814或SB223412。

[0082] 本文还包括治疗焦虑症的方法，其包括将法索西坦给予在至少一种mGluR网络基因中具有遗传改变的受试者。在一些实施方案中，该受试者患有焦虑症但不具有ADHD、ODD、行为障碍、自闭症、图雷特综合征、恐怖症、强迫症(OCD)、难以控制愤怒、破坏性行为症状、抓搔症、发育障碍、运动障碍、情绪障碍或抑郁症，而在其他实施方案中，受试者患有焦虑症以及下述下述至少一项：ADHD、ODD、行为障碍、自闭症、图雷特综合征、恐怖症、强迫症(OCD)、难以控制愤怒、破坏性行为症状、抓搔症、发育障碍、运动障碍、情绪障碍或抑郁症。

[0083] 在一些实施方案中，治疗方法包括鉴定或诊断受试者在至少一种mGluR网络基因中具有遗传改变，并将非选择性mGluR活化剂如法索西坦施用至所鉴定或诊断的受试者。在一些实施方案中，受试者患有焦虑症，但不具有ADHD、ODD、行为障碍、自闭症、图雷特综合征、恐怖症、强迫症(OCD)、难以控制愤怒、破坏性行为症状、抓搔症、发育障碍、运动障碍、情绪障碍或抑郁症。在其他实施方案中，受试者患有焦虑症以及一项或多项神经心理障碍如ADHD、ODD、行为障碍、自闭症、图雷特综合征、恐怖症、强迫症(OCD)、难以控制愤怒、破坏性行为症状、抓搔症、发育障碍、运动障碍、情绪障碍或抑郁症。

[0084] 在治疗本发明实施方案的每种方法中，焦虑症可以是广泛性焦虑症、恐怖症、社交焦虑症、社交恐怖症、恐慌症、惊恐发作、创伤后应激障碍、分离焦虑症、选择性缄默症、场所恐怖症或由物质/药物诱导或由另一种医疗病况导致的焦虑症。在治疗本发明实施方案的每种方法中，受试者可能患有焦虑症，但不具有一种或多种神经心理障碍，如ADHD、ODD、行为障碍、自闭症、图雷特综合征、恐怖症、强迫症(OCD)、难以控制愤怒、破坏性行为症状、抓搔症、发育障碍、运动障碍、情绪障碍或抑郁症。

[0085] 在治疗本发明实施方案的每种方法中，非选择性mGluR活化剂可以改善可能在患有焦虑症的患者中看到的注意力不集中、活动过度、焦虑、情绪和睡眠障碍的症状。

[0086] 在一个实施方案中，将非选择性mGluR活化剂(例如法索西坦)施用于具有焦虑症且已被证实在mGluR网络基因中具有至少一种遗传改变的受试者。遗传改变可能在第1层mGluR网络基因中。遗传改变可能在第2层mGluR网络基因中。遗传改变可能在第3层mGluR网络基因中。遗传改变可能是多于一个的遗传改变，并且多于一个的改变可能在层1、2或3中之一，或者以层的任何组合。

[0087] 一些实施方案包括治疗焦虑症的方法，其包括获得关于受试者的mGluR网络基因的遗传信息，并且如果受试者在mGluR网络基因中具有至少一个遗传改变例如CNV，则施用非选择性mGluR激活剂。其他实施方案包括治疗焦虑症的方法，其包括获得关于受试者的mGluR网络基因的遗传信息，并且如果受试者在第1层的mGluR网络基因中具有至少一个遗传改变如CNV，则施用非选择性mGluR激活剂。

[0088] 其他实施方案包括治疗焦虑症的方法，其包括获得关于受试者的mGluR网络基因的遗传信息，并且如果受试者在第2层mGluR网络基因中具有至少一种遗传改变如CNV。，则施用非选择性mGluR激活剂。

[0089] 其他实施方案还包括治疗焦虑症的方法，其包括获得关于受试者的mGluR网络基因的遗传信息，并且如果受试者在第3层mGluR网络基因中具有至少一个遗传改变如CNV，则施用非选择性mGluR激活剂。可以通过施用非选择性mGluR激活剂来治疗在任何一个层中或在任何三个层级的组合中具有超过一个CNV的受试者。在一些实施方案中，可治疗患有焦虑症但不具有下述的患者：ADHD、ODD、行为障碍、自闭症、图雷特综合征、恐怖症、强迫症(OCD)、难以控制愤怒、破坏性行为症状、抓搔症、发育障碍、运动障碍、情绪障碍或抑郁症。在本发明的其他治疗实施方案中，受试者可患有一种或多种神经心理疾病如ADHD、ODD、行为障碍、自闭症、图雷特综合征、恐怖症、强迫症(OCD)、难以控制愤怒、破坏性行为症状、抓搔症、发育障碍、运动障碍、情绪障碍或抑郁症。

[0090] 确定遗传改变是否存在的方法

[0091] 任何生物样品都可用于确定mGluR网络基因改变的存在或不存在，包括但不限于血液、尿液、血清、洗胃液、CNS液体、任何类型的细胞(如脑细胞、白细胞、单核细胞)或身体组织。可以提取DNA的任何生物来源材料可以用于确定mGluR网络基因改变的存在或不存在。样本可能是新鲜收集的，或者样本可能以前已经收集用于任何用途/目的，并存储到遗传改变测试的时间。之前为不同目的而纯化的DNA也可以使用。

[0092] 已知用于确定遗传改变的各种方法，包括以下：

[0093] 单核苷酸变异(SNV)/单核苷酸多态性(SNP)基因分型

[0094] 在mGluR网络基因中确定患者是否具有遗传改变，例如CNV，可以通过SNV/SNP基因分型，使用SNV/SNP基因分型阵列(诸如可从Illumina或Affymetrix商购的那些)进行。本文中也可互换地称为“单核苷酸多态性(SNP)”的“单核苷酸变异(SNV)”是指其中DNA中的单个碱基不同于该位置处的通常碱基的变化。数百万的SNV已被编入人类基因组。一些SNV是基因组的正常变异，而另一些则与疾病有关。虽然特定SNV可能与疾病状态或易感性相关，但也可以进行高密度SNV基因分型，由此SNV的测序信息可用于确定个体的独特基因组成。

[0095] 在SNV基因分型中，可以通过将互补DNA探针与SNV位点杂交来确定SNV。SNV基因分型工具可以使用各种平台，以适应不同的样品通量、复用能力和化学性质。在高密度SNV阵列中，数十万个探针排列在小芯片上，使得在芯片上处理目标DNA时，可以同时询问多个SNV。通过确定样品中的靶DNA与阵列上的探针(或冗余探针)的杂交量，可以确定特定的SNV等位基因。使用阵列进行SNV基因分型可以对SNV进行大规模的询问。

[0096] 当分析CNV时，在分析了SNV之后，可以使用计算机程序来操纵SNV数据以获得CNV数据。然后PennCNV或类似程序可用于检测整个基因组中的信号模式并鉴定具有拷贝数变化的连续遗传标记。(参见Wang K等，(June 2008)Cold Spring Harb Protoc))。PennCNV允许检测CNV的千碱基分辨率。(参见Wang K等(Nov2007)Genome Res.17(11)：1665-74)。

[0097] 在CNV分析中，将SNV基因分型数据与正常二倍体DNA的行为进行比较。该软件使用SNV基因分型数据来确定信号强度数据和SNV等位基因比率分布，然后使用这些数据来确定何时偏离指示CNV的DNA正常二倍体条件。这部分通过使用log R Ratio(LRR)来完成，LRR是对SNV的两个等位基因的总信号强度的标准化测量(Wang 2008)。如果软件检测到强度(LRR)趋势低于0的连续SNV区域，则表明CNV缺失。如果软件检测到强度(LRR)趋势高于0的连续SNV区域，则表示CNV重复。如果与二倍体DNA的行为相比没有观察到LRR的变化，则该序列处于正常的二倍体状态而不存在CNV。该软件还使用B等位基因频率(BAF)，这是当CNV缺失或重复时等位基因丢失或获得而改变的两个等位基因的等位基因强度比的标准化测量。例如，CNV缺失通过LRR值的减少和BAF值中缺乏杂合体来指示。相比之下，CNV复制通过LRR值的增加和杂合基因型BAF簇分裂为两个不同的簇而表明。该软件自动计算LRR和BAF以检测全基因组SNV数据的CNV缺失和重复。同时分析强度和基因型数据准确定义了正常的二倍体状态并确定了CNV。

[0098] 阵列平台，如来自Illumina、Affymetrix和Agilent的那些可用于SNV基因分型。定制阵列也可以基于本文描述的数据来设计和使用。

[0099] 比较基因组杂交

[0100] 比较基因组杂交(CGH)是另一种可用于评估如CNV的遗传改变的方法。与使用竞争性荧光原位杂交(FISH)的参照样品相比，CGH是用于分析如CNV的遗传改变的分子细胞遗传学方法。从患者和参照源分离DNA，并在DNA变性后用荧光分子(即荧光团)独立标记。将荧光团与所得样品的杂交沿着每条染色体的长度进行比较以鉴定两个来源之间的染色体差异。颜色不匹配表示特定区域中测试样本中材料的获得或损失，而颜色的匹配表明遗传改变如特定区域的测试样本和参考样本之间的拷贝数没有差异。在某些实施方案中，荧光团不是天然存在的。

[0101] 比较基因组杂交

[0102] 全基因组测序、全外显子组测序或靶向测序也可用于分析遗传改变如CNV。全基因组测序(Whole genome sequencing)(也称为全基因组测序(full genome sequencing)、完整的基因组测序(complete genome sequencing)或全基因组测序(entire genome sequencing))涉及物种全基因组的测序，包括编码或不编码蛋白质的基因。相比之下，全外显子组测序仅对基因组中的蛋白质编码基因(大约1％的基因组)进行测序。靶向测序涉及仅选择基因组部分的测序。

[0103] 本领域技术人员知道使用从受试者纯化的DNA进行全基因组、全外显子组或靶向测序的广泛范围的技术。类似的技术可以用于不同类型的测序。用于全基因组测序的技术包括纳米孔技术、荧光团技术、DNA纳米球技术和焦磷酸测序(即通过合成测序)。特别是，下一代测序(NGS)涉及数百万个DNA小片段的测序，然后使用生物信息学分析将来自片段的测序数据拼接在一起。

[0104] 由于整个外显子组测序不需要像全基因组测序那样大量的DNA测序，因此可以使用更广泛的技术。整个外显子组测序的方法包括聚合酶链式反应方法、NGS方法、分子倒置探针、使用微阵列的杂交捕获、溶液内捕获和经典Sanger测序。靶向测序允许为特定基因提供序列数据而不是整个基因组，并且可以使用用于其他类型测序的任何技术，包括含有用于测序感兴趣基因测序的材料的专用微阵列。

[0105] 其他确定遗传改变的方法

[0106] 采用基因组图谱技术的BioNano或OpGen等专利方法也可用于评估遗传改变，如CNV。

[0107] 标准分子生物学方法如定量聚合酶链式反应(PCR)、液滴PCR和TaqMan探针(即设计用于增加定量PCR特异性的水解探针)可用于评估遗传改变如CNV。荧光原位杂交(FISH)探针也可用于评估遗传改变，如CNV。患者中存在的遗传改变如CNV的分析不受用于确定如CNV的遗传改变的确切方法的限制。

[0108] 基于CNV数据的焦虑症诊断方法

[0109] 在一些实施方案中，遗传改变是SNV或CNV。在mGluR网络基因中发现的与焦虑症相关的SNV或CNV如层1、层2或层3所列的基因或这些基因的集合示于图2-4。

[0110] 在一些实施方案中，使用mGluR网络基因的基因集合分析来自患有或怀疑患有焦虑症的患者的样品。在一些实施方案中，确定这些基因集合或组合中CNV重复或缺失的存在。在一些实施方案中，确定了图1所示的第1层基因中的CNV。在一些实施方案中，评估第1层基因的至少10、至少20、至少30、至少40、至少50、至少60、至少70或全部76个的组合的CNV的存在。在任何这样的基因组合中，可以从分析集合中排除个体、特定的第1层基因。例如，任何或所有的GRM1-8都可能被排除在组合之外。

[0111] 在一些实施方案中，分析如图3所示的层2基因遗传改变例如CNV的存在。第2层基因是那些与mGluR紧密相关，但不包含在第1层中的基因。

[0112] 在一些实施方案中，第2层基因与第1层基因一起评估。在一些实施方案中，评估了至少100个层2的基因，而在一些实施方案中，评估了至少150或197个层2的基因。在一些实施方案中，可以从用于评估的基因集合中排除个体，特定的第2层基因。

[0113] 在一些实施方案中，对图4所示的599个层3的基因进行遗传改变如CNV的评估。在一些实施方案中，方法3基因与第1层和/或第2层基因一起评估。在一些实施方案中，评估至少100个层3的基因，而在一些实施方案中，评估至少150、200、250、300、350、400、450或599个层3的基因。在一些实施方式中，可以从用于评估的基因集合中排除个体，特定的第3层基因。

[0114] 施用方法和组合疗法

[0115] 在一些实施方案中，调节mGluR信号的药物是法索西坦或法索西坦单水合物(也称为C-NS-105、NFC1、NS105或LAM-105)。

[0116] 剂量

[0117] 在一些实施方案中，法索西坦可作为法索西坦单水合物(NFC-1)施用。在一些实施方案中，法索西坦可经口施用(即口服)。在一些实施方案中，法索西坦可作为胶囊施用。在一些实施方案中，法索西坦胶囊可包含50、60、70、80、90、100、110、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195或200mg的法索西坦单水合物。在一些实施方案中，法索西坦可每日一次或每日两次给药。在一些实施方案中，每日法索西坦的剂量可以是50mg每日一次、100mg每日一次、200mg每日一次、400mg每日一次、50mg每日两次、
100mg每日两次、200mg每日两次或400mg每日两次。在一些实施方案中，使用一系列剂量递增调整法索西坦的剂量。在一些实施方案中，将药物水平或临床响应的药代动力学数据用于确定剂量的变化。在一些实施方案中，不使用法索西坦的剂量递增。在一些实施方案中，受试者以预期在没有剂量递增方案的情况下临床有效的剂量的法索西坦治疗。

[0118] 组合疗法

[0119] 在一些实施方案中，法索西坦与其他药物组合使用用于治疗焦虑症。与法索西坦组合使用的其他药物可以是抗焦虑药(例如例如巴比妥类、普瑞巴林或苯二氮卓类、包括利眠宁、氯氮卓、地西泮、氟西泮、氨氯地平、普拉西泮、劳拉西泮、洛美西泮、奥沙西泮、替马西泮、氯硝西泮、氟硝西泮、尼美西平、硝西泮或咪达唑仑)、抗抑郁药(例如氟西汀、依他普仑、安非他酮、米氮平、阿米替林、丙咪嗪、文拉法辛、舍曲林、帕罗西汀或三环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂、氧化酶抑制剂或批准用于抑郁症的其他药物)或β-阻断剂(如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、艾司洛尔、奈比洛尔、美托洛尔、卡托醇、喷布洛尔、吲哚洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔或β-肾上腺素受体的其他选择性或非选择性阻断剂)。

[0120] 在一些实施方案中、法索西坦可以与非药物治疗组合使用，如心理疗法或脑刺激疗法。在一些实施方案中，法索西坦与脑刺激组合使用，所述脑刺激可以是迷走神经刺激、重复经颅磁刺激、磁性癫痫疗法，深部脑刺激或任何其他涉及通过电、磁或植入物调节脑功能的疗法。

[0121] 制品

[0122] 在一些实施方案中，本发明包含可用于本文所述的方法和治疗中使用的制品。在一个实施方案中，制品是用于检测图1-3中列出的一些或全部mGluR网络基因(即层1-3)中的遗传改变的固体支持物或微阵列。(参见本文表1-3提供不同mGluR网络相关SNP的起始和终止位置。这些信息可能对构建微阵列有用。)在一些实施方案中，在相同的固体支持物或微阵列内评估包含在多层中的基因。在一些实施例中，排除某些mGluR网络基因。在一些实施方案中，GRM基因被排除。

[0123] 因此，例如，在测定mGluR网络基因以确定一种或多种基因中是否存在遗传改变(例如CNV)的一些实施方案中，使用包含适当探针的固体支持物或微阵列如芯片上来确定10、20、30、40、50、60、70或所有层1基因中的遗传改变的存在。在某些实施方案中，标记是非天然存在的。在一些实施方案中，固体支持物或微阵列还可以包括适当的探针用于确定至少10、20、30、50、100、150或全部层2基因中遗传改变的存在。在一些实施方案中，其可进一步包括适当的探针用于确定至少10、20、50、100、200、300、400、500或所有层3基因中遗传改变的存在。例如，可以使用这种固体支持物、微阵列或芯片来确定层1、层1+2或层1+2+
3mGluR基因网络中遗传改变如CNV或SNV的存在，作为治疗ADHD或22q缺失和/或重复患者的方法的一部分。

[0124] 在一些实施例中，制品是针对来自层1、2和/或3的感兴趣的mGluR网络基因的一组探针。在一些实施方案中，探针是标记的。类似地，可以制造一组探针用于确定10、20、30、40、50、60、70或所有的层1基因中遗传改变的存在。在一些实施方案中，可检测的标记是非天然存在的。在一些实施方案中，可以制造探针以确定至少10、20、30、50、100、150或所有层
2基因中遗传改变的存在。在一些实施方案中，探针可进一步包括用于确定至少10、20、50、
100、200、300、400、500或所有层3基因中遗传改变的存在的那些。这些各种探针组可以用于确定层1、层1+2或层1+2+3mGluR基因网络中遗传改变如CNV或SNV的存在，作为治疗ADHD或
22q缺失和/或重复患者的方法的一部分。
实施例

[0125] 实施例1.焦虑症来自患有TS的患者样品中包含CNV出现的mGluR网络基因的富集[0126] 在患有焦虑、恐惧症、抑郁症和强迫症(OCD)的患者中进行了mGluR网络基因潜在富集的研究。鉴于mGluR及其信号网络的关键作用，mGluR网络基因拷贝数的变化可能为精神疾病的诊断或治疗提供新的方法。之前，如Elia et al.，Nature Genetics，44(1)：78-84(2012))所述，进行了在ADHD患者中富集的拷贝数变异的大规模基因组关联研究。Elia的研究纳入了约2,493名ADHD患者和约9222名对照者，他们都是欧洲裔，年龄介于6至18岁之间。这项研究指出，对照组中含有mGluR网络基因的CNV的发生率为1.2％，并且该发生率在ADHD患者中升高至11.3％。

[0127] 本研究样本是根据ICP-9代码选择，用于诊断费城儿童医院(CHOP)接受电子健康记录的儿童和青少年。所有受试者都由进入焦虑症、抑郁症、强迫症(OCD)或恐怖症诊断的小儿精神病专家进行评估。图1显示了在每个焦虑症、抑郁症、强迫症和恐怖症组中分析的患者样本数量。如图1所示，每组的某些患者被完全基因分型。来自完全基因分型的患者的数据被用于分析。

[0128] 使用单核苷酸变体(SNV)/单核苷酸多态性(SNP)基因型数据来确定CNV。SNV基因分型提供了使用大量SNV标记物来提供高密度SNV基因分型数据的个体的基因指纹(参见Wang K，et al.(Nov 2007)Genome Res.17(11)：1665-74)。在本研究中使用HumanHap550Genotyping BeadChipTM(Illumina)或Human610-Quad v1.0 BeadChipTM(Illumina)。对于这两个芯片，分析了相同的520个SNV；因此，这两款芯片的数据是可以互换的。标准的生产商方案用于所有基因分型测定。Illumina读取器用于所有实验。

[0129] 用PennCNV软件分析来自每个完全基因分型的患者样品的SNV基因分型数据以确定信号强度数据和SNV等位基因比率分布。这些数据然后经由同时分析强度和基因型数据来确定CNV(如之前在Wang2008中所述)。使用该分析，指示连续SNV丢失的区域的数据导致CNV缺失的出现。指示连续SNV的获得的区域的数据导致CNV重复的出现。一个人可能有多种CNV缺失/重复，或可能没有任何CNV。

[0130] 如前所述，开发了3层的mGluR网络基因。图2-4显示了包含在三个基因集合中的基因-图2中的第1层(76个基因)、图3中的第2层(197个基因)和图4中的第3层(599个基因)。注意这些基因集合是非包含的，所以一个基因只包含在一个单独的层中。

[0131] 图5显示不同患者组的每个mGluR基因层中CNV出现数量的数据。CNV可能是重复或缺失。数据表明，与患有抑郁症、OCD和恐惧症的患者相比，来自患有焦虑症的患者的样品中每个mGluR网络基因基因集合的CNV出现的数量更大。

[0132] 图6显示了每个mGluR网络基因集合中的CNV出现(重复或缺失)的患者百分比。这些数据表明，与抑郁症、恐惧症或OCD患者相比，在每个mGluR网络基因集合中具有相当高百分比的焦虑患者具有CNV出现。具有在mGluR网络基因中的CNV的患者的控制频率之前已经在一项对欧洲血统的9,000多名对照进行的大型研究中估计为1.2％(参见Elia)，这支持了焦虑症患者CNV中mGluR网络基因富集的特异性。根据本研究中的数据，OCD、恐惧症或抑郁症患者层1基因集合的CNV频率低于1.6％，而对于层1，焦虑患者的CNV的患者频率为7.91％，对于层1和层2为12.20％，且对于层1、2和3为26.65％。见图6。

[0133] 如图5-6所示，焦虑症患者mGluR网络基因改变显着富集。因此，重点调节mGluR基因网络的诊断和治疗在患有焦虑症的患者中可以是特别有效的。

[0134] 实施例2.来自焦虑症患者样品的CNV中含有的mGluR网络基因的分析

[0135] 我们接下来分析了来自925名完全基因分型的患有焦虑症的患者的基因分型数据，以鉴定与CNV相关的基因。包含在这组925位患者的CNV中的mGluR网络基因作为mGluR网络中包含在CNV内的基因的实例呈现为重复或缺失。

[0136] 表1显示来自焦虑症患者的代表性CNV的数据，其中第1层mGluR网络基因位于患者样品中的CNV内或其附近。CNV可导致影响位于CNV外但在CNV附近的基因转录的结构改变。因此，分析中纳入了位于CNV的500,000个碱基对内的一个层内的mGluR网络基因。当列出的CNV中包含mGluR网络基因时，将其标记为“与基因距离”值为0。当mGluR网络基因包含在靠近CNV但不在其中的位置时，将以“与基因距离”值大于0给出。

[0137] 表1列出了CNV所在的染色体，其起始和终止位置与人类基因组19版(hg19)相关。位于CNV内的SNV(SNP)的数目被标记为“Num SNP”，并且CNV的长度以碱基对记录。还提供了CNV的StartSNP和EndSNP。

[0138] “状态，CN”栏表示CNV导致的拷贝数。由于正常的人类DNA(即没有CNV)应该是二倍体的，并且将具有2的“状态，CN”。具有0或1的“状态，CN”的CNV表示拷贝数缺失。相反，具有三个或更多“状态，CN”的CNV表示拷贝数重复。

[0139] 置信度值表示CNV出现正确的相对置信度。此分析中包含的所有CNV都具有正的置信度值，表明CNV出现的正确的可能性很高。对于大多数CNV，观察到15或更大的值，并且基于qPCR和Taqman基因分型验证被认为在CNV出现中具有极高的置信度。

[0140] 在表1中，“mGluR基因”栏列出了所列CNV内第1层内的特定mGluR网络基因。对表1进行分类以显示包含给定第1层mGluR网络基因中的所有CNV。本研究中一些第1层基因可能来自不同患者的多个CNV，导致这些特定mGluR网络基因的多行。一些第1层基因可能不是来自这个特定患者群体的CNV中。

[0141] 表2显示了来自特定CNV的数据，其中包含第1层或第2层mGluR网络基因。表2的组织遵循表1。“mGluR基因”栏列出了所列CNV内包含的层1或层2内的特定mGluR网络基因。对表2进行分类以显示包括给定的第1层或第2层mGluR网络基因的所有CNV。在研究中，一些层1或层2的基因可能来自不同患者的多个CNV中，导致这些特定基因的多行。一些层1或层2基因可能不是来自这个特定患者群体的CNV中。

[0142] 表3显示了来自特定CNV的数据，其中包含层1、2或3mGluR网络基因。表3的组织遵循表1和表2中的内容。“mGluR基因”栏列出了列出的CNV内包含的层1、层2或层3内的特定mGluR网络基因。对表3进行分类以显示包括给定的层1、2或3mGluR网络基因的所有CNV。在研究中，一些层1、2或3的基因可能来自不同患者的多个CNV，导致这些特定mGluR网络基因的多行。一些层1、2或3的基因可能不是来自这个特定患者群体的CNV中。

[0143] 总之，表1-3中的数据表明，焦虑症患者的CNV中存在各层中包含的各种mGluR网络基因。如果对一个更大的焦虑表型患者群体进行基因分型，层1、层2或层3中的所有基因都会显示焦虑患者中CNV的富集。

[0144] 实施例3.在给予法索西坦单水合物(NFC-1)的ADHD患者中焦虑/情绪的改善[0145] 进行了一项开放标签的Ib期临床试验以调查NFC-1(法索西坦单水合物)在12至17岁之间的青少年受试者中的安全性、药代动力学和疗效，所述受试者之前被诊断患有ADHD，其在mGluR网络基因中具有至少有一个遗传改变。

[0146] 该研究包括30名年龄在12岁至17岁之间，任何祖先或种族，体重在其年龄的第5至第95百分位之内的ADHD受试者，并且其他被判断为处于良好的医疗健康状况。如果受试者mGluR网络基因中至少有一个拷贝数变异(缺失或重复)形式的遗传改变，可能破坏该基因的功能，则对受试者进行基因分型并包括在试验中。30名受试者中有17名具有第1层mGluR网络基因中的CNV，而7名受试者在第2层基因中具有CNV并且6名在第3层基因中。在入选时，基于父母进行的Vanderbilt量表项目19-47的结果，一些试验受试者显示了共病的表型的证据，如焦虑和情绪障碍。

[0147] 排除标准包括患有精神或身体上临床上重大疾病的受试者(研究者认为，这可能会混淆研究结果或可能阻止他们完成研究)、妊娠或护理受试者、对非法药物测试呈阳性具有药物滥用史的受试者、服用含酒精饮料的受试者或调查人员对其遵从性或适用性感到顾虑的受试者。

[0148] 包含法索西坦单水合物作为活性成分的50mg或200mg的NFC-1胶囊和包含微纤维素的安慰剂胶囊用于研究。试验设计为电话筛查(1天)，入选阶段(1至2天)，目前处于ADHD药物治疗的洗出阶段(1-14天)，药代动力学(PK)评估(2天)，随后是剂量递增阶段(35天)和最后一次剂量后约4周的电话随访，最长持续127天。所有ADHD药物在研究前的洗出阶段都停止使用。刺激剂的洗出期为2-3天，阿托西汀或去甲肾上腺素能激动剂的洗出期为10-12天。研究期间未开始新的ADHD药物治疗。

[0149] 在初始的洗出期和PK及初始安全性评估后，运行了5周的试验的剂量递增阶段。在第1周期间，所有受试者每天两次给予安慰剂胶囊。安慰剂治疗一周后，患者开始接受50mg bid NFC-1达1周。如果来自法索西坦先前剂量水平的安全性和响应性数据显示适宜，则将受试者升级至下一个较高剂量(100、200或400mg)。在试验的剩余3周内，对50mg bid剂量表现出耐受性的受试者以及对该药物的响应将维持在该水平。显示耐受但对50mg bid剂量没有响应或部分响应的受试者在接下来的一周内被移至下一个较高剂量的100mg。在100mg时显示耐受但没有响应或部分响应的受试者将在下一周移至200mg剂量，而那些在100mg下显示耐受和响应的受试者将在剩余试验中保持在100mg bid。类似地，显示耐受性和响应的移至200mg剂量的受试者在试验的最后一周保持在200mg，而显示耐受但缺乏响应或部分响应的那些在最后一周移至400mg剂量。30名试验受试者中，3人接受最大剂量100mg，9人接受最大剂量200mg，其余18人接受最大剂量400mg。

[0150] 研究中的某些受试者根据入选时和第1周记录的信息还显示了其他共病表型，如焦虑、抑郁症、情绪障碍和睡眠障碍如失眠。入选时，两名受试者在3项与焦虑相关的Vanderbilt评分项目(编号41、42和47)的2项中具有3的最大分数。在第5周，这些受试者在全部3项的评分都为3。

[0151] 还对所有30名受试者的焦虑/情绪评分变化分析了BRIEF量表结果。由父母执行的BRIEF量表包括一组与焦虑和情绪有关的项目，具体如下：

[0152] 1.对小问题过度反应；

[0153] 6.不满新的情况；

[0154] 7.爆炸性愤怒爆发；

[0155] 12..因计划变更而感到不安；

[0156] 13.受到教师/班级变化的影响；

[0157] 20.容易流泪；

[0158] 23.抵制常规、食物、计划的改变；

[0159] 25.毫无理由的爆发；

[0160] 26.情绪经常变化；

[0161] 30.无法适应新的情况；

[0162] 45.与其他孩子相比，情境反应更强烈；

[0163] 50.情绪容易受情况影响；

[0164] 62.愤怒或含泪的爆发激烈，但突然结束；

[0165] 64.小事件引发大反应；和

[0166] 70.太容易变得不安。

[0167] 这些问题的答案被评分为“从未”、“有时”或“经常”。在入选时和从安慰剂周至第5周剂量递增治疗的每周后再次施用BRIEF测试。在入选和第5周，全部30名受试者对每个上述问题的评分叠加，每个“从不”或“常常”评分给予1分。结果发现，入选时所有受试者的所有问题的总“从不”评分为125分，第5周为191分，表明有改善的趋势。同样，入选时总“经常”评分为154，而第5周总“常”评分为77，再次显示焦虑和情绪症状改善的趋势。

[0168] 实施例4.使用法索西坦单水合物(NFC-1)治疗在mGluR网络基因中具有CNV的ADHD患者以及对强迫症状的影响

[0169] 在实施例2中描述的开放标签的Ib期临床试验中测试的30名ADHD受试者中，8个具有强迫症(OCD)的症状。其中一个患有抽搐和OCD症状。在所有8名受试者中，用NFC-1治疗期间OCD症状改善。

[0170] 一名OCD患者也有耳刮(即皮肤抓搔症)的病史，导致溃疡出血。NFC-1治疗期间出血溃疡愈合，表明在NFC-1治疗期间受试者的抓搔症症状的减少。

[0171] 实施例5：与mGluR网络CNV相关的表型研究

[0172] 共有1,000名6至17岁的ADHD患者参加了试验，以考虑可能与1层或2层mGluR网络基因中的CNV相关的表型。研究地点收集唾液用于DNA样品。然后对每个DNA样品进行DNA提取，基因测序和将DNA保存在生物库。

[0173] 基因测序结果与病史一起用于评估基因型(基于基因测序)和表型(基于由临床医师与受试者的父母/监护人进行的访谈)。受试者具有精神疾病诊断与统计手册第5版(DSM-V)定义的ADHD。

[0174] 单一临床医生向受试者的父母或法定监护人提供了一系列与可能的行为或健康表型相关的问题。对于每一个人的表型，父母/监护人都被问到：“这是目前的问题吗？”并且收集到是或否的答案。临床医生确定是和否响应的频率以生成表型数据。

[0175] 该研究发现，具有1层或2层mGluR网络基因CNV的ADHD受试者中父母认为将愤怒控制作为目前问题的流行率为58.9％，而没有这种mGluR网络基因CNV的ADHD受试者仅为47.4％。该差异是统计学显著的(比值比为1.59，P＝0.003)。这种比值比大于1意味着比不具有该CNV的那些当前愤怒控制问题在具有1层或2层mGluR网络基因CNV的ADHD受试者中父母认为更高的流行率。

[0176] 在具有1层或2层mGluR网络基因CNV的ADHD受试者中破坏性行为作为目前父母关心的问题的流行率为57.1％，在没有这种mGluR网络基因CNV的ADHD受试者中为43.9％。这种差异也具有统计学意义(比值比为1.70，P＜0.001)，表明相比不具有突变的那些，具有mGluR网络基因突变的ADHD受试者中父母认为目前破坏性行为问题更高的流行率。

[0177] 实施例6：具有共病病症的ADHD受试者中mGluR网络基因的拷贝数变异

[0178] 对来自2707名已知ADHD儿科受试者(平均年龄约10-10.5岁)的样品在550/610 Illumina芯片上进行基因分型以确定它们是否在1层或2层基因中具有一个或多个CNV。2707名受试者包括759名女性和1778名非裔美国人或白种人男性(分别为1063和1483人)。
2707名受试者中有430名(16.9％)在mGluR 1层或2层基因中至少有一个CNV。

[0179] 根据世界卫生组织国际疾病分类第9版(ICD-9)，还对2707名受试者的记录进行了检查，以确定他们是否有共病诊断。在2707名受试者中，1902名(约70％)具有共病，而805名没有。1902名具有共病的受试者中，约30％有多种共病，约20％有两种以上共病，而较小百分比具有多种共病。

[0180] 表10列出了最常见的共病，每种共病发生在多于100名受试者中。表格列出了ICD-9代码中的共病，并提供了2707名受试者(标题为“N”)和每种共病症状或障碍的名称。

[0181] 表4

[0182]

[0183]

[0184] 表10中的共病倾向于聚集成几个不同的群体：与焦虑、抑郁或情绪有关的障碍；流行的发育障碍；不太普遍的发育障碍；和自闭症及相关病症。

[0185] 然后合并基因型数据和共病数据以确定在1层或2层mGluR网络基因中具有CNV的受试者多少还具有共病。发现有316名患有这种CNV的受试者也至少有一种共病(约18％的CNV阳性受试者或约12％的总受试者)，而114名在1层或2层mGluR网络基因中不具有CNV的受试者具有至少一种共病(约15％的CNV阴性受试者或约4％的总受试者)。这一差异显示P值为0.118。因此，共病在CNV阳性中总体上比在CNV阴性受试者中更常见。当只考虑识别白种人的受试者时，mGluR CNV与ADHD共病之间存在高度显着的相关性。具体而言，1483名受试者中有218名在1层或2层mGluR网络基因中至少有1种CNV，而在218名受试者中，169名也有共病，而49名没有。该差异显示P值为0.004。

[0186] 前述书面说明书被认为足以使本领域技术人员能够实施这些实施方案。前面的说明和实施例详述了某些实施方式并描述了发明人所设想的最佳模式。然而，应该理解的是，无论文本中如何详述上述内容，该实施例可以以许多方式实践并且应该根据所附权利要求及其任何等同来解释。

[0187] 如本文所使用的，术语“约”是指数值，包括例如整数，评分和百分比，无论是否明确指出。术语“通常”指的是本领域普通技术人员将认为等同于所述值的数值范围(例如，所述范围的+/-5-10％)(例如，具有相同的功能或结果)。当诸如至少和之前的术语在数值或范围列表的前面时，这些术语修改列表中提供的所有值或范围。在某些情况下，术语“约”可能包括四舍五入到最接近的有效数字的数值。

[0188]

[0189]

[0190]

[0191]

[0192]

[0193]

[0194]

[0195]

[0196]

[0197]

[0198]

[0199]

[0200]

[0201]

[0202]

[0203]

[0204]

[0205]

[0206]

[0207]

[0208]

[0209]

[0210]

[0211]

[0212]

[0213]

[0214]

[0215]

[0216]

[0217]

[0218]

[0219]

[0220]

[0221]

[0222]

[0223]

[0224]

[0225]

[0226]

[0227]

[0228]

[0229]

[0230]

[0231]

[0232]

[0233]

[0234]

[0235]

[0236]

[0237]

[0238]

[0239]

[0240]

[0241]

[0242]

[0243]

[0244]

[0245]

[0246]

[0247]

[0248]

[0249]

[0250]

[0251]

[0252]

[0253]

[0254]

[0255]

[0256]

[0257]

[0258]

[0259]

[0260]

[0261]

[0262]

[0263]

[0264]

[0265]

[0266]

[0267]

[0268]

[0269]

[0270]

[0271]

[0272]

[0273]

[0274]

[0275]

[0276]

[0277]

[0278]

[0279]

[0280]

[0281]

[0282]

[0283]

[0284]

[0285]

[0286]

[0287]

[0288]

[0289]

[0290]

[0291]

[0292]

[0293]

[0294]

[0295]

[0296]

[0297]

[0298]

[0299]

[0300]

[0301]

[0302]

[0303]

[0304]

[0305]

[0306]

[0307]

[0308]

[0309]

[0310]

[0311]

[0312]

[0313]

[0314]

[0315]

[0316]

[0317]

[0318]

[0319]

[0320]

[0321]

[0322]

[0323]

[0324]

[0325]

[0326]

[0327]

[0328]

[0329]

[0330]

[0331]

[0332]

[0333]

[0334]

[0335]

[0336]

[0337]

[0338]

[0339]

[0340]

[0341]

[0342]

[0343]

[0344]

[0345]

[0346]

[0347]

[0348]

[0349]

[0350]

[0351]

[0352]

[0353]

[0354]

标题	发布/更新时间	阅读量
一种用于经颅磁刺激的中空铁芯线圈	2020-05-21	510
经颅磁刺激装置用线圈装置	2020-05-22	907
使用经颅磁刺激进行认知映射	2020-05-22	161
经颅磁刺激头罩	2020-05-11	333
一种经颅磁刺激治疗设备	2020-05-19	584
经颅磁刺激再定位卡套	2020-05-11	358
经颅磁刺激导航系统及经颅磁刺激线圈定位方法	2020-05-17	10
用于经颅磁刺激的磁结构和定时方案	2020-05-18	475
经颅磁力刺激系统	2020-05-12	880
一种用于经颅磁刺激诊疗的摄像系统	2020-05-18	7

诊断和治疗焦虑症的方法

诊断和治疗焦虑症的方法

该功能需要专业版企业版VIP权限，您可以：