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一种获得用于发射穿颅聚焦超声的超声发射序列的方法及系统

阅读：864发布：2020-09-07

专利汇可以提供一种获得用于发射穿颅聚焦超声的超声发射序列的方法及系统专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种获得用于发射穿颅聚焦超声的超声发射序列的方法及系统，所述的获得用于发射穿颅聚焦超声的超声发射序列的方法包括：对动物或人的头部进行医学成像，生成图像数据；根据所述图像数据建立头部三维数字模型；根据超声换能器阵列的结构、密度及声学参数信息建立超声换能器阵列的三维数字模型；根据所述头部三维数字模型，所述超声换能器阵列的三维数字模型，颅骨和脑组织的结构、密度及声学参数，所述超声换能器阵列的结构、密度及声学参数生成第一超声发射序列；控制所述超声换能器阵列按照所述第一超声发射序列发射超声波，对待刺激的脑部神经核团实施超声深脑刺激。通过本发明，超声可以无创穿过颅骨聚焦于深脑区域。利用不同的超声发射序列，可以实现超声神经调控，并可对其作用机制进行研究。，下面是一种获得用于发射穿颅聚焦超声的超声发射序列的方法及系统专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种超声深部脑刺激系统，其特征在于，所述的超声深部脑刺激系统包括：医学影像设备、MRI系统、超声发射/接收控制系统、主控计算机、MRI控制系统及电源管理系统；所述的主控计算机连接所述的医学影像设备、超声发射/接收控制系统及MRI控制系统；MRI系统连接所述MRI控制系统；所述MRI系统内部设有超声换能器阵列、头部固定和定位装置，所述头部固定和定位装置用于固定头部，所述超声换能器阵列设置在所述头部固定和定位装置的周围，并连接所述超声发射/接收控制系统；
所述的医学影像设备用于拍摄头部图像，并根据所述头部图像重建出头部三维数字模型；
所述的主控计算机，根据超声换能器阵列的结构、密度及声学参数信息建立超声换能器阵列的三维数字模型，并根据所述头部三维数字模型及所述超声换能器阵列的三维数字模型生成超声发射序列，然后向所述超声发射/接收控制系统发出超声深脑刺激指令；
所述超声发射/接收控制系统接收所述超声深脑刺激指令，根据所述超声深脑刺激指令控制所述超声换能器阵列按照所述超声发射序列向待刺激的脑部神经核团发射超声波实施超声深脑刺激；
所述MRI控制系统控制所述MRI系统实时监测超声聚焦点的实际位置和形状，根据频率、脉冲持续时间、脉冲长度、脉冲重复频率及强度调整所述超声发射序列；
所述的超声深部脑刺激还系统包括：3D 打印机、水槽及声源；
所述3D打印机用于根据所述头部三维数字模型打印出颅骨模型；
所述水槽由于放置所述颅骨模型及超声换能器阵列；
所述声源放置在待聚焦位置，用于向放置于所述水槽中所述超声换能器阵列发出超声波。
2.根据权利要求1所述的超声深部脑刺激系统，其特征在于，所述超声换能器阵列的形状包括：平板、球面及弧面，同时所述超声换能器阵列与磁共振成像系统兼容。

说明书全文

一种获得用于发射穿颅聚焦超声的超声发射序列的方法及

系统

技术领域

[0001] 本发明是关于超声脑刺激技术，特别是关于一种获得用于发射穿颅聚焦超声的超声发射序列的方法及系统。

背景技术

[0002] 随着社会老龄化和日渐加深的心理压力等因素的影响，世界范围内包括帕金森病、肌张力失常、强迫症、抑郁症、癫痫等神经精神疾病患者的数量急剧增加，目前全球患者已逾五亿六千万。德国的科学家报道了电刺激下犬的大脑皮层可引发特定的躯体反应。这一重大发现，在此后的一个世纪催生了大脑电刺激、磁刺激、神经植入等系列干预技术，极大促进了人们对脑皮层功能定位的认识和脑疾病研究仪器的研发，并开启了情感、记忆、认知等脑功能调控和心理、精神疾病干预治疗的新篇章。

[0003] 神经系统是机体内起主导作用的系统。中枢神经系统介导情绪、注意、学习、记忆等高级功能的产生，参与感觉的产生以及随意运动的发起。神经元是神经系统发挥多种功能的功能单位，神经元之间通过突触形成网络，彼此联络，传递信息，形成感觉、运动等系统，每个系统又可分为若干子系统，如感觉中的视觉、嗅觉、听觉、味觉及体表触觉等，其功能的实施依赖于不同类型、处于神经系统不同部位细胞之间精准联系而形成的神经环路。神经环路是联系分子细胞功能与整体行为功能之间的桥梁，特定功能神经环路的研究有利于理解神经环路的形成与修饰，信息编码、加工与处理，以及其与行为间关系，从而可更深层次了解脑的工作原理。

[0004] 神经调控是研究神经环路的一种有效手段，脑深部电刺激(Deep brain stimulation,DBS)，亦称“脑起搏器”，是一种神经系统疾病外科与电子技术相结合的新疗法，采用立体定向手术，将微电极植入患者的脑内靶点，通过可控的电刺激抑制靶点细胞的异常功能，达到有效干预疾病的目的(参见中国专利CN 102470247 A，CN 102762253 A4】)。该技术是目前唯一能够与大脑深部直接接触并干预大脑活动、治疗大脑疾病的技术手段，自1987年首次被用于震颤的控制以来，全世界共有超过10万名患者植入了DBS装置，为众多难治性的脑疾病如抑郁症、帕金森病、难治性癫痫、肌张力失调、顽固性疼痛等提供了一种有效的新型干预方法【Halpem CH,Samadani U,Litt B,et a1.Deep brain stimulation for epilepsy.Neurotherapeutics,2008,5(1)：59-67.】。

[0005] 经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulatioin,tDCS)和经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)等技术是无痛无创的检测和治疗技术。前者经由两个盐水浸湿的头皮贴附电极片向颅内特定区域输入恒定电流，改变大脑表面神经元膜电位的去极化或超极化方向，从而改变自发神经活动的皮质兴奋性【CN 202538169 U】。TMS由放置于头皮上的磁性线圈产生的瞬时、高伏脉冲产生一个垂直于线圈平面的磁场域，几乎无衰减地通过头皮和颅骨，到达大脑的深部组织并产生感应电流，使神经细胞去极化并产生诱发电位。通过单脉冲、双脉冲和重复经颅磁刺激等模式，调控神经细胞的兴奋或抑制特性，从而调节皮层的功能(参见中国专利CN 102462892 A及美国专利US 6827681 B2以及Kirton A,Chen R,Friefeld S,Gunraj C,Pontigon A-M,et al.(2008)Contralesional repetitive transcranial magnetic stimulation for chronic hemiparesis in subcortical paediatric stroke:a randomised trial.The Lancet Neurology 7:507-513.)。两种技术均用于评价神经电生理传导通路，以及抑郁症、癫痫、中风、精神分裂症、自闭症等疾病的神经康复治疗。

[0006] 微量药物泵技术(Drug Delivery Pump)通过在精确位置植入泵装置直接给药的手段来实现神经调控(参见美国专利US 6609030 B1)。由于药物直接作用到局部，有效减少了用药剂量，减少了副作用。长期通过植入泵鞘内使用巴氯芬已经成为治疗难治性脊髓或者大脑起源的痉挛的基本方法。光感基因神经调控(Optogenetics)是探索神经环路的有力工具(参见中国专利CN 102283145 A及美国专利US 20140142664 A1)。其基本原理是将视蛋白基因加上特异启动子通过病毒转染导入特定的神经元类群，并通过不同参数的光刺激，来改变该神经元的生理活动，从而实现所属神经通路的调控。

[0007] 经颅超声神经调控是近年来出现的无创性脑刺激新技术，通过不同的强度、频率、脉冲重复频率、脉冲宽度、持续时间使刺激部位的中枢神经产生刺激或抑制效应，对神经功能产生双向调节的可逆性变化(参见美国专利US20130197401，US20110092800)。最近，亚利桑那州立大学小组通过小鼠脑海马片实验证明了低频低压超声波诱发神经调控，而且也提出可能的调控机制，即超声波影响电压门控的钠离子和钙离子通道【Tyler WJ,Tufail Y,Finsterwald M,Tauchmann ML,Olson EJ,et al.(2008)Remote excitation of neuronal circuits using low-intensity,low-frequency ultrasound.PLoS One 3:e3511.】。后来，该小组首次通过活体动物实验证明了利用低频低压超声波实现神经调控【Tufail Y,Matyushov A,Baldwin N,Tauchmann ML,Georges J,et al.(2010)Transcranial pulsed ultrasound stimulates intact brain circuits.Neuron 66:681-694.】。弗吉尼亚理工大学Carilion研究所的Legon Wynn等将低频低压超声波直接作用于脑部特定区域，能增强人们对触觉的分辨能力。这项发现第一次证明了低强度、经颅聚焦超声波能调节人类脑活动，提高觉察能力【Legon W,Sato TF,Opitz A,Mueller J,Barbour A,et al.(2014)Transcranial focused ultrasound modulates the activity of primary somatosensory cortex in humans.Nature neuroscience 17:322-329.】。

[0008] 尽管上述脑刺激和神经调控技术的临床或科学实验效果已得到肯定，但其作用机制尚不清楚。目前认为脑刺激改变了电压门控通道的活性，神经递质耗竭，从而阻碍了突触信息的传递，阻抑了电极周围的神经信号输出，对所刺激的核团产生了功能性损毁效应；刺激作用于与电极周围神经元有突触联系的轴突终末，间接调节神经信号的输出，进而改变了病理性神经网络功能。

[0009] 上述各种脑刺激装置仍存在多方面的局限性和技术挑战。例如，DBS是有创技术，装置和手术费用昂贵，存在一定的手术并发症、靶点耐受、排斥反应等风险，供电电池寿命为4-5年，电池耗尽后必须再次手术更换电池或者内部刺激器，给使用者造成更大的痛苦和经济负担，在很大程度上限制了DBS的普及。无创的tDCS和TMS技术外对操作者和实验条件要求较高，结果受治疗频率、刺激部位、刺激持续的时间、病情严重程度、药物治疗情况等因素影响，疗效评价尚有争议。光感基因神经调控存在局限性，如采用宽场刺激模式，虽可激活或抑制神经元，但它会把整个动物样品或整个神经环路激活，无法实现特定细胞或一群细胞选择性光刺激激活；如采用基于扫描镜、声光偏转器、发光二极管阵列、空间光调制器、液晶或微反射镜技术，虽可实现高时空分辨率的刺激激活细胞，但通常必须结合倒置或正置荧光显微镜上，只适用于培养细胞、脑切片的光刺激激活，存在光刺激范围小，不适合研究大的神经网络和调控活体动物的行为活动。这些限制了光感基因神经调控技术在神经环路研究中的应用。此外，上述装置与MRI的兼容性问题尚未妥善解决。

[0010] 经颅超声神经调控技术利用低频低压超声波实现了脑神经调控作用，但目前的超声调控装置简单，单点调控，而且目前超声神经调控的机制还不明确。

发明内容

[0011] 本发明提供一种获得用于发射穿颅聚焦超声的超声发射序列的方法及装置，以获得发射穿颅聚焦超声所需要的最优超声发射序列。

[0012] 为了实现上述目的，本发明提供一种获得用于发射穿颅聚焦超声的超声发射序列的方法，所述的获得用于发射穿颅聚焦超声的超声发射序列的方法包括：

[0013] 对动物或人的头部进行医学成像，生成图像数据；

[0014] 根据所述图像数据建立头部三维数字模型；

[0015] 根据超声换能器阵列的结构、密度及声学参数信息建立超声换能器阵列的三维数字模型；

[0016] 根据所述头部三维数字模型，所述超声换能器阵列的三维数字模型，颅骨和脑组织的结构、密度及声学参数，所述超声换能器阵列的结构、密度及声学参数生成第一超声发射序列；

[0017] 控制所述超声换能器阵列按照所述第一超声发射序列发射超声波，对待刺激的脑部神经核团实施超声深脑刺激。

[0018] 在一实施例中，所述的获得用于发射穿颅聚焦超声的超声发射序列的方法还包括：选择一个或多个待刺激的脑部神经核团的位置，并在所述头部三维数字模型对所述待刺激的脑部神经核团的位置进行定位。

[0019] 在一实施例中，根据所述头部三维数字模型，所述超声换能器阵列的三维数字模型，颅骨和脑组织的结构、密度及声学参数，所述超声换能器阵列的结构、密度及声学参数生成第一超声发射序列，包括：

[0020] 在需要聚焦的一个或多个位置放置虚拟声源，并仿真所述虚拟声源所发出的超声波在所述头部三维数字模型中的传播状态；

[0021] 当所述超声波传播到所述超声换能器阵列所处的虚拟空间位置时，仿真所述超声换能器阵列的电压信号；

[0022] 对所述电压信号进行时间反演，生成第一时间反演信号，作为所述第一超声发射序列。

[0023] 在一实施例中，当所述超声波传播到所述超声换能器阵列所处的虚拟空间位置时，仿真所述超声换能器阵列的电压信号，包括：

[0024] 仿真所述超声波在超声换能器阵列表面的声强信号和声压信号，根据所述声强信号和声压信号以及所述超声换能器阵列的压电转换参数仿真出所述超声换能器阵列的电压信号。

[0025] 在一实施例中，所述的获得用于发射穿颅聚焦超声的超声发射序列的方法还包括：根据实际空间位置对所述头部三维数字模型及所述超声换能器阵列的三维数字模型的虚拟空间位置进行调整。

[0026] 在一实施例中，所述的获得用于发射穿颅聚焦超声的超声发射序列的方法还包括：根据所述颅骨和脑组织的结构及密度推算头部的声学参数。

[0027] 在一实施例中，所述的获得用于发射穿颅聚焦超声的超声发射序列的方法还包括：

[0028] 在无需刺激的聚焦区域放置所述虚拟声源，得到第二时间反演信号；

[0029] 对所述第二时间反演信号进行相位反转，生成反转信号；

[0030] 将所述反转信号与所述第以时间反演信号合并，作为第二超声发射序列；

[0031] 控制所述超声换能器阵列按照所述第二超声发射序列发射超声波，对待刺激的脑部神经核团实施超声深脑刺激。

[0032] 在一实施例中，所述的获得用于发射穿颅聚焦超声的超声发射序列的方法还包括：利用磁共振成像系统的成像序列获取超声穿颅后的声场焦点位置和形状，根据所述声场焦点位置和形状及所述头部三维数字模型，调整所述第一超声发射序列或第二超声发射序列，改变超声聚焦焦点的位置和形状。

[0033] 在一实施例中，利用磁共振功能成像技术获取超声深脑刺激结果，根据所述超声深脑刺激结果对超声聚焦位置进行微调。

[0034] 在一实施例中，所述对动物或人的头部进行医学成像，生成图像数据，包括：对动物或人的头部进行三维磁共振成像扫描及三维CT成像扫描，生成图像数据。

[0035] 在一实施例中，根据所述图像数据建立头部三维数字模型，包括：将所述图像数据进行三维重建和配准，建立动物或人的包括其颅骨和脑部组织结构、密度及声学参数的所述头部三维数字模型。

[0036] 在一实施例中，在需要聚焦的一个或多个位置放置虚拟声源，并仿真所述虚拟声源所发出的超声波在所述头部三维数字模型中的传播状态，包括：在需要聚焦的一个或多个位置放置虚拟声源，并利用线性波动方程、非线性波动方程、有限时间差分法或k空间虚拟频谱法仿真所述虚拟声源所发出的超声波在所述头部三维数字模型中的传播状态。

[0037] 在一实施例中，所述超声换能器阵列的形状包括：平板、球面及弧面，同时所述超声换能器阵列与磁共振成像系统兼容。

[0038] 在一实施例中，所述成像序列为观察超声声场所产生的组织位移的成像序列，或观察超声声场所产生的温度变化的成像序列。

[0039] 在一实施例中，对待刺激的脑部神经核团实施超声深脑刺激的方式包括：脉冲方式、多周期方式及编码方式。

[0040] 为了实现上述目的，本发明提供了一种获得用于发射穿颅聚焦超声的超声发射序列的方法，所述的获得用于发射穿颅聚焦超声的超声发射序列的方法包括：

[0041] 对动物或人的头部进行医学成像，生成图像数据；

[0042] 根据所述图像数据建立头部三维数字模型；

[0043] 将所述头部三维数字模型输入3D 打印机，生成超声发射序列；

[0044] 控制所述超声换能器阵列按照所述超声发射序列发射超声波，对待刺激的脑部神经核团实施超声深脑刺激。

[0045] 在一实施例中，所述的获得用于发射穿颅聚焦超声的超声发射序列的方法还包括：选择一个或多个待刺激的脑部神经核团的位置，并在所述头部三维数字模型对所述待刺激的脑部神经核团的位置进行定位。

[0046] 在一实施例中，将所述头部三维数字模型输入3D打印机，生成超声发射序列，包括：

[0047] 将头部三维数字模型输入3D打印机，获得颅骨模型；

[0048] 将超声换能器阵列及所述颅骨模型放入一水槽中；

[0049] 所述超声换能器阵列接收放置在需聚焦位置的声源发出的超声波，根据所述超声波生成电压信号；

[0050] 对所述电压信号进行时间反演，生成时间反演信号，作为所述超声发射序列。

[0051] 在一实施例中，利用磁共振功能成像技术获取超声深脑刺激结果，根据所述超声深脑刺激结果对超声聚焦位置进行微调。

[0052] 在一实施例中，所述的获得用于发射穿颅聚焦超声的超声发射序列的方法还包括：利用磁共振成像系统的成像序列获取超声穿颅后的声场焦点位置和形状，根据所述声场焦点位置和形状及所述头部三维数字模型，调整所述超声发射序列，改变超声聚焦焦点的位置和形状。

[0053] 在一实施例中，利用磁共振功能成像技术获取超声深脑刺激结果，根据所述超声深脑刺激结果对超声聚焦位置进行微调。

[0054] 在一实施例中，所述对动物或人的头部进行医学成像，生成图像数据，包括：对动物或人的头部进行三维磁共振成像扫描及三维CT成像扫描，生成图像数据。

[0055] 在一实施例中，根据所述图像数据建立头部三维数字模型，包括：将所述图像数据进行三维重建和配准，建立动物或人的包括其颅骨和脑部组织结构、密度及声学参数的所述头部三维数字模型。

[0056] 在一实施例中，所述超声换能器阵列的形状包括：平板、球面及弧面，同时所述超声换能器阵列与磁共振成像系统兼容。

[0057] 在一实施例中，对待刺激的脑部神经核团实施超声深脑刺激的方式包括：脉冲方式、多周期方式及编码方式。

[0058] 为了实现上述目的，本发明提供一种超声深部脑刺激系统，所述的超声深部脑刺激系统包括：医学影像设备、MRI系统、超声发射/接收控制系统、主控计算机、MRI控制系统及电源管理系统；所述的主控计算机连接所述的医学影像设备、超声发射/接收控制系统及MRI控制系统；MRI系统连接所述MRI控制系统；所述MRI系统内部设有超声换能器阵列、头部固定和定位装置，所述头部固定和定位装置用于固定头部，所述超声换能器阵列设置在所述头部固定和定位装置的周围，并连接所述超声发射/接收控制系统；

[0059] 所述的医学影像设备用于拍摄头部图像，并根据所述头部图像重建出头部三维数字模型；

[0060] 所述的主控计算机，根据超声换能器阵列的结构、密度及声学参数信息建立超声换能器阵列的三维数字模型，并根据所述头部三维数字模型及所述超声换能器阵列的三维数字模型生成超声发射序列，然后向所述超声发射/接收控制系统发出超声深脑刺激指令；

[0061] 所述超声发射/接收控制系统接收所述超声深脑刺激指令，根据所述超声深脑刺激指令控制所述超声换能器阵列按照所述超声发射序列向待刺激的脑部神经核团发射超声波实施超声深脑刺激；

[0062] 所述MRI控制系统控制所述MRI系统实时监测超声聚焦点的实际位置和形状，根据频率、脉冲持续时间、脉冲长度、脉冲重复频率及强度调整所述超声发射序列。

[0063] 在一实施例中，所述的超声深部脑刺激还系统包括：3D打印机、水槽及声源；

[0064] 所述3D打印机用于根据所述头部三维数字模型打印出颅骨模型；

[0065] 所述水槽由于放置所述颅骨模型及超声换能器阵列；

[0066] 所述声源放置在待聚焦位置，用于向放置于所述水槽中所述超声换能器阵列发出超声波。

[0067] 在一实施例中，所述超声换能器阵列的形状包括：平板、球面及弧面。

[0068] 超声深脑刺激的系统与方法提供较高的空间分辨率(1～2mm)，可以无创穿过颅骨进入深脑区域。利用超声时间反演方法可以获得发射穿颅聚焦超声所需要的最优超声发射序列，并通过磁共振成像系统实时监测超声聚焦点的实际位置和形状，根据时间情况来调整发射序列(频率、脉冲持续时间、脉冲长度、脉冲重复频率、强度等)，实现对靶向区域调控。而对于一个给定的电磁铁TMS的空间分辨率是固定的。对于tDCS，仅仅电极的位置、类型、电流振幅和刺激持续时间能够改变。另外，利用不同的超声发射序列可以实现超声神经调控作用机制(声辐射力、声流、shock wave、空化效应等)研究。附图说明

[0069] 为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

[0070] 图1为本发明实施例的获得用于发射穿颅聚焦超声的超声发射序列的方法流程图；

[0071] 图2为本发明实施例的超声发射序列的生成方法流程图；

[0072] 图3为本发明实施例的聚焦区域消除处理方法流程图；

[0073] 图4为本发明另一实施例的获得用于发射穿颅聚焦超声的超声发射序列的方法；

[0074] 图5为本发明另一实施例的超声发射序列的生成方法流程图；

[0075] 图6为本发明实施例的超声深部脑刺激系统结构示意图；

[0076] 图7A及图7B为本发明实施例实现穿颅聚焦所需超声发射序列的方法的仿真实验结果示意图。

具体实施方式

[0077] 下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

[0078] 如图1所示，本发明提供一种获得用于发射穿颅聚焦超声的超声发射序列的方法，所述的获得用于发射穿颅聚焦超声的超声发射序列的方法包括：

[0079] S101：对动物或人的头部进行医学成像，生成图像数据；

[0080] S102：根据所述图像数据建立头部三维数字模型；

[0081] S103：根据超声换能器阵列的结构、密度及声学参数信息建立超声换能器阵列的三维数字模型；

[0082] S104：根据所述头部三维数字模型，所述超声换能器阵列的三维数字模型，颅骨和脑组织的结构、密度及声学参数，所述超声换能器阵列的结构、密度及声学参数生成第一超声发射序列；

[0083] S105：控制所述超声换能器阵列按照所述第一超声发射序列发射超声波，对待刺激的脑部神经核团实施超声深脑刺激。

[0084] 由图1所示的流程可知，本发明首先建立头部三维数字模型及超声换能器阵列的三维数字模型，根据头部三维数字模型及超声换能器阵列的三维数字模型得到超声发射序列，利用该超声发射序列，可以对待刺激的脑部神经核团实施超声深脑刺激。通过上述流程，可以无创穿过颅骨进入深脑区域，获得发射穿颅聚焦超声所需要的最优超声发射序列。

[0085] S101及S102具体实施时，可以利用医学影像设备对需要进行超声深脑刺激的动物或人进行头部三维磁共振成像扫描和三维CT成像扫描，得到图像数据，并将获得的图像数据进行三维重建和配准，建立起动物或人的包括颅骨和脑部组织结构、密度及声学参数的头部三维数字模型，然后将该头部三位数字模型导入主控计算机。

[0086] 在另一实施例中，除了头部三维磁共振成像扫描和三维CT成像扫描方法，也可以采用其他任何可对头部进行成像的医学影像设备进行成像，并将图像融合到头部三维数字模型中的方法，本发明不以此为限。

[0087] 在一实施例中，图1所示的获得用于发射穿颅聚焦超声的超声发射序列的方法还包括：选择一个或多个待刺激的脑部神经核团的位置，并在所述头部三维数字模型对所述待刺激的脑部神经核团的位置进行定位。该步骤只要在S102之后并在S105之前进行即可，本发明并不具体限定其与S103及S104的顺序关系。

[0088] 在S104之前，需要根据S102得到的头部三维数字模型，得到颅骨和脑组织的结构及密度，然后根据颅骨和脑组织的结构及密度推算头部的声学参数，该声学参数包括但不限于声速、衰减系数。

[0089] S104具体实施之前，可以在主控计算机中安装超声时间反演仿真软件，然后将S102及S103中得到的超声换能器阵列的三维数字模型，颅骨和脑组织的结构、密度及声学参数，超声换能器阵列的结构、密度及声学参数输入到超声时间反演仿真软件。

[0090] 如图2所示，S104具体实施时，包括如下步骤：

[0091] S201：根据实际空间位置对头部三维数字模型及所述超声换能器阵列的三维数字模型的虚拟空间位置进行调整，将头部三维数字模型及超声换能器阵列的三维数字模型的虚拟空间位置按照所希望采用的实际空间位置调整到位。

[0092] S202：在需要聚焦的一个或多个位置放置虚拟声源，并仿真所述虚拟声源所发出的超声波在所述头部三维数字模型中的传播状态。

[0093] S203：当所述超声波传播到所述超声换能器阵列所处的虚拟空间位置时，仿真所述超声换能器阵列的电压信号。具体地，当超声波传播到超声换能器阵列所处的虚拟空间位置(按照所希望采用的实际空间位置调整到位后的虚拟空间位置)时，仿真超声波在超声换能器阵列表面的声强信号和声压信号，根据声强信号和声压信号以及超声换能器阵列的压电转换参数仿真出超声换能器阵列的电压信号，即将声强信号和声压信号仿真出超声换能器经过压电转换后的电压信号。

[0094] S204：对所述电压信号进行时间反演，生成第一时间反演信号，作为所述第一超声发射序列。

[0095] 具体地，该电压信号进行的时间反演为按时间前后顺序的翻转，该方法可以称为时间反演方法。该电压信号按时间前后顺序翻转后，再用来激励超声换能器阵列，所产生的超声波会在S202中放置虚拟声源的一个或多个位置聚焦。因此，通过该超声时间反演仿真软件，本发明可以得到刺激指定的脑部神经核团所需要的，能够完成穿颅聚焦的超声发射序列。

[0096] S105具体实施时，首先要将需要进行超声深脑刺激的动物或人的头部，利用头部固定和定位装置固定在磁共振成像系统中的指定位置，同时将超声换能器阵列也按照预先设计好的位置固定好。通过主控计算机发出指令，利用超声发射/接收控制系统控制超声换能器阵列，按照超声发射序列进行超声发射。

[0097] 上述对待刺激的脑部神经核团实施超声深脑刺激的方式包括：脉冲方式、多周期方式及编码方式等，本发明不以此为限。

[0098] 此外，由于上述的时间反演方法会在非期望聚焦区域形成一定强度的声场分布，对这些不希望刺激的聚焦区域，如图3所示，可以通过如下方法进行消除处理：

[0099] S301：在无需刺激的聚焦区域放置虚拟声源，得到第二时间反演信号；

[0100] S302：对所述第二时间反演信号进行相位反转，生成反转信号；

[0101] S303：将所述反转信号与所述第以时间反演信号合并，作为第二超声发射序列；

[0102] S304：控制所述超声换能器阵列按照所述第二超声发射序列发射超声波，对待刺激的脑部神经核团实施超声深脑刺激。

[0103] 通过图3所示的方法，可以进一步提高靶向神经调控的准确性、有效性和安全性。

[0104] 按照第一超声发射序列或第二超声发射序列进行超声发射时，可能会出现聚焦焦点的位置发生偏移和形状发生变化的情况，为了解决该问题，可以利用磁共振成像系统的成像序列(特殊成像序列)获取超声穿颅后的声场焦点位置和形状，根据实测的声场焦点位置和形状，结合头部三维数字模型，调整第一超声发射序列或第二超声发射序列，改变超声聚焦焦点的位置和形状，使其满足超声深脑刺激的要求。该成像序列可以为观察超声声场所产生的组织位移的成像序列，或观察超声声场所产生的温度变化的成像序列。

[0105] S105之后，还可以利用磁共振功能成像技术获取超声深脑刺激结果(刺激效果)，对该刺激效果进行观测及分析，对超声聚焦位置进行微调。除了对刺激效果进行观测和评估的方法，磁共振脑功能成像外，还包括但不限于脑电图、超声脑功能成像等其他方法。

[0106] 上述的超声时间反演软件用来仿真超声波传播所使用的算法，包括但不限于线性波动方程、非线性波动方程、有限时间差分法、k空间虚拟频谱法等。即S202具体实施时，在需要聚焦的一个或多个位置放置虚拟声源之后，可以并利用线性波动方程、非线性波动方程、有限时间差分法或k空间虚拟频谱法仿真所述虚拟声源所发出的超声波在所述头部三维数字模型中的传播状态。

[0107] 本发明的获得用于发射穿颅聚焦超声的超声发射序列的方法中使用的超声换能器阵列的形状可以包括很多种，如：平板、球面及弧面等，同时超声换能器阵列与磁共振成像系统能够兼容。

[0108] 如图4所示，本发明实施例提供一种获得用于发射穿颅聚焦超声的超声发射序列的方法，所述的获得用于发射穿颅聚焦超声的超声发射序列的方法包括：

[0109] S401：对动物或人的头部进行医学成像，生成图像数据；

[0110] S402：根据所述图像数据建立头部三维数字模型；

[0111] S403：将所述头部三维数字模型输入3D打印机，生成超声发射序列；

[0112] S404：控制所述超声换能器阵列按照所述超声发射序列发射超声波，对待刺激的脑部神经核团实施超声深脑刺激。

[0113] 由图4所示的流程可知，本发明首先建立头部三维数字模型，将头部三维数字模型输入3D打印机，生成超声发射序列，利用该超声发射序列，可以对待刺激的脑部神经核团实施超声深脑刺激。通过上述流程，可以获得发射穿颅聚焦超声所需要的最优超声发射序列。

[0114] S401及S402具体实施时，可以利用医学影像设备对需要进行超声深脑刺激的动物或人进行头部三维磁共振成像扫描和三维CT成像扫描，得到图像数据，并将获得的图像数据进行三维重建和配准，建立起动物或人的包括颅骨和脑部组织结构、密度及声学参数的头部三维数字模型，然后将该头部三位数字模型导入主控计算机。

[0115] 在另一实施例中，除了头部三维磁共振成像扫描和三维CT成像扫描方法，也可以采用其他任何可对头部进行成像的医学影像设备进行成像，并将图像融合到头部三维数字模型中的方法，本发明不以此为限。

[0116] 在一实施例中，图4所示的获得用于发射穿颅聚焦超声的超声发射序列的方法还包括：选择一个或多个待刺激的脑部神经核团的位置，并在所述头部三维数字模型对所述待刺激的脑部神经核团的位置进行定位。该步骤只要在S102之后并在S104之前进行即可，本发明并不具体限定其与S103的顺序关系。

[0117] 利用S102得到的头部三维数字模型，本发明可以得到颅骨和脑组织的结构及密度，然后根据颅骨和脑组织的结构及密度推算头部的声学参数，该声学参数包括但不限于声速、衰减系数。

[0118] 如图5所示，S403具体实施时，包括：

[0119] S501：将头部三维数字模型输入3D打印机，获得颅骨模型。

[0120] 具体实施时，需要将头部三维数字模型输入3D打印机，利用声学属性与颅骨相似的3D打印材料，将颅骨按照同样的尺寸和结构复制出来，获得一个颅骨模型。

[0121] S502：将超声换能器阵列及所述颅骨模型放入一水槽中。

[0122] S503：所述超声换能器阵列接收放置在需聚焦位置的声源发出的超声波，根据所述超声波生成电压信号。

[0123] S503具体实施时，在需要聚焦的位置放置超声换能器阵列或水听器作为声源，声源所发出的超声波传播到超声换能器阵列所处位置时，被超声换能器阵列接收，并经过压电转换后得到一系列电压信号。

[0124] S504：对所述电压信号进行时间反演，生成时间反演信号，作为所述超声发射序列。

[0125] S504具体实施时，该电压信号被超声发射/接收控制系统采集，超声发射/接收控制系统将该电压信号转换为数字信号，再进行时间反演后，用来激励超声换能器阵列，所产生的超声波会在上述放置声源的位置聚焦。因此，与图1所示的获得用于发射穿颅聚焦超声的超声发射序列的方法相比，通过图4所示的获得用于发射穿颅聚焦超声的超声发射序列的方法，也可以得到刺激指定的脑部神经核团所需要的，能够完成穿颅聚焦的超声发射序列。

[0126] 上述电压信号进行的时间反演为按时间前后顺序的翻转，该方法可以称为时间反演方法。

[0127] S404具体实施时，首先要将需要进行超声深脑刺激的动物或人的头部，利用头部固定和定位装置固定在磁共振成像系统中的指定位置，同时将超声换能器阵列也按照预先设计好的位置固定好。通过主控计算机发出指令，利用超声发射/接收控制系统控制超声换能器阵列，按照超声发射序列进行超声发射。

[0128] 上述对待刺激的脑部神经核团实施超声深脑刺激的方式包括：脉冲方式、多周期方式及编码方式等，本发明不以此为限。

[0129] S404之后，还可以利用磁共振功能成像技术获取超声深脑刺激结果(刺激效果)，对该刺激效果进行观测及分析，对超声聚焦位置进行微调。除了对刺激效果进行观测和评估的方法，磁共振脑功能成像外，还包括但不限于脑电图、超声脑功能成像等其他方法。

[0130] 按照S404的超声发射序列进行超声发射时，可能会出现聚焦焦点的位置发生偏移和形状发生变化的情况，为了解决该问题，可以利用磁共振成像系统的成像序列(特殊成像序列)获取超声穿颅后的声场焦点位置和形状，根据实测的声场焦点位置和形状，结合头部三维数字模型，调整超声发射序列，改变超声聚焦焦点的位置和形状，使其满足超声深脑刺激的要求。该成像序列可以为观察超声声场所产生的组织位移的成像序列，或观察超声声场所产生的温度变化的成像序列。

[0131] 图4所示的获得用于发射穿颅聚焦超声的超声发射序列的方法中使用的超声换能器阵列的形状可以包括很多种，如：平板、球面及弧面等，同时超声换能器阵列与磁共振成像系统能够兼容。

[0132] 如图6所示，本发明实施例提供一种超声深部脑刺激系统，所述的超声深部脑刺激系统包括：医学影像设备601、MRI系统602、超声发射/接收控制系统603、主控计算机604、MRI控制系统605及电源管理系统606。

[0133] 电源管理系统606为医学影像设备601、MRI系统602、超声发射/接收控制系统603、主控计算机604及MRI控制系统605供电。

[0134] 主控计算机604连接医学影像设备601、超声发射/接收控制系统603及MRI控制系统605，MRI系统602连接MRI控制系统605。

[0135] MRI系统602内部设有超声换能器阵列607、头部固定和定位装置608，头部固定和定位装置608用于固定头部，超声换能器阵列607设置在头部固定和定位装置608的周围，并连接超声发射/接收控制系统603。

[0136] 医学影像设备601用于拍摄人或动物的头部图像，并根据人或动物的头部图像重建出头部三维数字模型。具体地，利用医学影像设备601对需要进行超声深脑刺激的动物或人进行头部三维磁共振成像扫描和三维CT成像扫描，得到图像数据，并将获得的图像数据进行三维重建和配准，建立起动物或人的包括颅骨和脑部组织结构、密度及声学参数的头部三维数字模型，然后将该头部三位数字模型导入主控计算机604。

[0137] 主控计算机604可以根据该头部三维数字模型，得到颅骨和脑组织的结构及密度，然后根据颅骨和脑组织的结构及密度推算头部的声学参数，该声学参数包括但不限于声速、衰减系数。

[0138] 主控计算机604还可以根据超声换能器阵列的结构形状和声学参数信息，建立超声换能器阵列的三维数字模型。

[0139] 主控计算机604中安装有超声时间反演仿真软件，将超声换能器阵列的三维数字模型，颅骨和脑组织的结构、密度及声学参数，超声换能器阵列的结构、密度及声学参数输入到超声时间反演仿真软件，得到超声发射序列具体如下：

[0140] 根据实际空间位置对头部三维数字模型及所述超声换能器阵列的三维数字模型的虚拟空间位置进行调整，在需要聚焦的一个或多个位置放置虚拟声源，并仿真所述虚拟声源所发出的超声波在头部三维数字模型中的传播状态，当超声波传播到超声换能器阵列所处的虚拟空间位置时，仿真超声波在超声换能器阵列表面的声强信号和声压信号，根据声强信号和声压信号以及超声换能器阵列的压电转换参数仿真出超声换能器阵列的电压信号。对所述电压信号进行时间反演，生成第一时间反演信号，作为超声发射序列。该电压信号按时间前后顺序翻转后，再用来激励超声换能器阵列，所产生的超声波会在放置虚拟声源的一个或多个位置聚焦。

[0141] 得到该超声发射序列之后，主控计算机604向超声发射/接收控制系统603发出超声深脑刺激指令。

[0142] 超声发射/接收控制系统603接收该超声深脑刺激指令，根据该超声深脑刺激指令控制超声换能器阵列按照超声发射序列向待刺激的脑部神经核团发射超声波实施超声深脑刺激。

[0143] MRI控制系统605控制MRI系统602实时监测超声聚焦点的实际位置和形状，根据频率、脉冲持续时间、脉冲长度、脉冲重复频率及强度，可以调整超声发射序列。

[0144] 在一实施例中，图6中所示的超声深部脑刺激还系统包括：3D打印机、水槽及声源，图中未示出。3D打印机用于根据所述头部三维数字模型打印出颅骨模型，水槽由于放置所述颅骨模型及超声换能器阵列，声源放置在待聚焦位置，用于向放置于水槽中超声换能器阵列发出超声波。

[0145] MRI系统602采用了射频线圈609及梯度线圈610。对于射频子系统(射频线圈)，需要用到基于多通道射频发射和接收的快速并行成像技术。对于梯度子系统(梯度线圈)，相对于临床系统需要显著提高其梯度强度、梯度上升率，同时具有良好的稳定性和较低的噪声。

[0146] 在一实施例中，超声换能器阵列的形状包括：平板、球面及弧面等，本发明不以此为限。

[0147] 图1及图4所示的获得用于发射穿颅聚焦超声的超声发射序列的方法均可以用于该超声深部脑刺激系统，图1所示的获得用于发射穿颅聚焦超声的超声发射序列的方法无需用到3D打印机及水槽，图4所示的获得用于发射穿颅聚焦超声的超声发射序列的方法需要用到3D打印机及水槽。

[0148] 本发明提出一种新的安全有效、非入侵超声深脑刺激方法及系统，可以实现定点特异性神经网络调控、多点网络神经调控以及神经调控的物理机制研究，有助于开发中枢神经疾病的潜在疗法，也为探索正常人脑功能，理解认知、决策与思维、精确掌握神经环路活动带来了强有力的新工具。因此，超声深脑刺激方法及系统有望成为神经科学和脑疾病研究的重要科学仪器。

[0149] 本发明的超声深脑刺激系统可以与MRI成像系统兼容，利用fMRI实时监测超声神经调控信息(焦点、结构功能、Bold信号等)，同时实现定点特异性神经网络调控、多点网络神经调控，进一步实现超声神经调控对神经回路的调控作用及调控机制(声辐射力、声流、shock wave、空化效应等)研究。

[0150] 本发明超声深脑刺激方法及系统可以实现超声神经调控物理机制研究：通过调整超声参数(频率、PRF、强度、脉冲持续时间等)实现不同的神经调控功能(实现不同程度的刺激或抑制神经兴奋性，通过神经调控实现所期望的人体身体或情绪上的不同反应，对不同的神经性疾病产生针对性的治疗效果等).

[0151] 本发明超声深脑刺激方法及系统可以实现个性化特异性神经调控：同一种神经性疾病即使在不同患者身上也会有所差别，单一的神经调控措施并不能全部适用，本发明通过整合磁共振、CT等医学影像信息，建立个性化的头部三维数字模型指导神经调控过程(定位和导航等)，并利用各种功能性医学影像方法对调控效果进行观测、评估和调节，因此可以实现对患者的个性化特异性神经调控。

[0152] 本发明超声深脑刺激方法及系统可以实现多点环路水平调控：所使用的利用超声时间反演原理获得实现穿颅聚焦的超声发射序列的方法，创新性的可以实现对神经环路上多个关键节点的同时或先后刺激，或者对整个神经环路实现一片连续区域上的同时或先后刺激。

[0153] 本发明的超声深脑刺激方法及系统可以实现精确控制神经调控刺激范围：由于时间反演方法依然会在非期望聚焦区域形成一定强度的声场分布，对这些不希望刺激的区域，可以通过上述方法，先放置虚拟声源以得到时间反演信号，再发射负相位的时间反演超声信号，对该区域的声场强度进行消除处理，可以进一步提高靶向神经调控的准确性、有效性和安全性。

[0154] 本发明的超声深脑刺激系统可以实现拥有远远超过常见超声成像设备的硬件规模，可实现1万通道超声信号的发射和接收，每个通道独立控制，且突破性的采用任意波形激励发射完成对超声信号的时间反演。

[0155] 本发明基于磁共振成像的超声焦点定位技术特点，使用1维成像技术，可以避免宏观运动对位移监测造成干扰；运动敏感梯度要与超声作用同步，运动敏感梯度可以加在空间中任意方向；位移图精度正比于图像信噪比。

[0156] 本发明采用磁共振图像引导和无创温度测量技术，决定了超声深脑刺激与调控效果的精度。本发明对于射频子系统(射频线圈)，用到了基于多通道射频发射和接收的快速并行成像技术。对于梯度子系统(梯度线圈)，相对于临床系统需要显著提高其梯度强度、梯度上升率，同时具有良好的稳定性和较低的噪声。

[0157] 综上所述，本发明的超声深脑刺激方法及系统，可以提供较高的空间分辨率(1～2mm)，可以无创穿过颅骨进入深脑区域。利用超声时间反演方法可以获得发射穿颅聚焦超声所需要的最优超声发射序列，并通过磁共振成像系统实时监测超声聚焦点的实际位置和形状，根据时间情况来调整发射序列(频率、脉冲持续时间、脉冲长度、脉冲重复频率、强度等)，实现对靶向区域调控。

[0158] 本发明在二维平面中利用超声时间反演软件获得了实现穿颅聚焦所需超声发射序列的方法的仿真实验。实验结果如图7A及图7B所示，图7A中(0，40)处的小圆点为虚拟声源的初始位置，图7B为利用时间反演方法仿真实现的超声聚焦效果；图上边框为1024阵元线阵超声换能器阵列。图7A及图7B中灰色部分为由CT扫描图像重建出的颅骨模型，并根据颅骨和脑组织的结构及密度推算头部的声学参数，然后导入仿真软件中设置为二维平面对应计算节点的相应数值。从仿真结果看，尽管经过时间反演发射后，超声聚焦点的横向和纵向尺寸都比原声源尺寸有所增加，但能量大部分依然集中在预计位置，可以满足精确定点刺激和保证周围其他区域受到较小影响的双重要求。只要将该方法从二维平面扩展到三维空间数字模型中，即可满足本发明的需要。

[0159] 在超声刺激小鼠颅脑诱导动作响应的实验方面：麻醉后的小鼠，头颅顶部去毛，固定于脑立体定位仪。超声换能器阵列由脑立体定位仪精确定位，并贴近颅骨向运动皮层辐射脉冲超声。超声的刺激，能同步诱发小鼠产生肢体动作响应。

[0160] 本领域内的技术人员应明白，本发明的实施例可提供为方法、系统、或计算机程序产品。因此，本发明可采用完全硬件实施例、完全软件实施例、或结合软件和硬件方面的实施例的形式。而且，本发明可采用在一个或多个其中包含有计算机可用程序代码的计算机可用存储介质(包括但不限于磁盘存储器、CD-ROM、光学存储器等)上实施的计算机程序产品的形式。

[0161] 本发明是参照根据本发明实施例的方法、设备(系统)、和计算机程序产品的流程图和/或方框图来描述的。应理解可由计算机程序指令实现流程图和/或方框图中的每一流程和/或方框、以及流程图和/或方框图中的流程和/或方框的结合。可提供这些计算机程序指令到通用计算机、专用计算机、嵌入式处理机或其他可编程数据处理设备的处理器以产生一个机器，使得通过计算机或其他可编程数据处理设备的处理器执行的指令产生用于实现在流程图一个流程或多个流程和/或方框图一个方框或多个方框中指定的功能的装置。

[0162] 这些计算机程序指令也可存储在能引导计算机或其他可编程数据处理设备以特定方式工作的计算机可读存储器中，使得存储在该计算机可读存储器中的指令产生包括指令装置的制造品，该指令装置实现在流程图一个流程或多个流程和/或方框图一个方框或多个方框中指定的功能。

[0163] 这些计算机程序指令也可装载到计算机或其他可编程数据处理设备上，使得在计算机或其他可编程设备上执行一系列操作步骤以产生计算机实现的处理，从而在计算机或其他可编程设备上执行的指令提供用于实现在流程图一个流程或多个流程和/或方框图一个方框或多个方框中指定的功能的步骤。

[0164] 本发明中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

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